PT2287155E - Composto de aciltioureia ou um seu sal, e sua utilização - Google Patents

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PT2287155E
PT2287155E PT97304406T PT09730440T PT2287155E PT 2287155 E PT2287155 E PT 2287155E PT 97304406 T PT97304406 T PT 97304406T PT 09730440 T PT09730440 T PT 09730440T PT 2287155 E PT2287155 E PT 2287155E
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phenoxy
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Yoshimitsu Suda
Kosuke Egami
Hidenori Fujita
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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Description

ΕΡ 2 287 155/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Composto de aciltioureia ou vim seu sal, e sua utilização"
Campo do invento 0 presente invento refere-se a um novo composto de aciltioureia ou um seu sal, e à sua utilização.
Antecedentes do invento A enzima c-Met é uma tirosina-quinase receptora identificada como a proto-oncogene e exibe a sua função fisiológica quando ligada a HGF servindo como ligando. Em tecidos normais, a c-Met desempenha um papel na regeneração, cicatrização de feridas e formação de órgãos. No entanto, em muitas células de cancro (cancro de células do rim, cancro do estômago, cancro do pulmão, cancro colo-rectal, cancro pancreático, cancro ovariano, cancro de células do fígado, cancro da cabeça e pescoço, melanoma, etc.), a ocorrência de sobre-expressão, mutação ou translocação de c-Met é promovida, conduzindo a um estado excessivamente activado (Documento não de patente 1). Sob tais condições, a c-Met desempenha um papel na proliferação celular, infiltração/metástase, tumorigénese, neovascularização e anti-apoptose (ver Documentos não de patente 2, 3 e 4) . Além disso, muitos estudos revelaram que a sobre-expressão e a elevação no nível de activação de c-Met em células de cancro estão negativamente correlacionadas com o prognóstico, e a c-Met é conhecida por ser um factor associado com um mau prognóstico de cancro (ver Documentos não de patente 5 e 6).
Portanto, se for administrado um fármaco que inibe especificamente a c-Met em células de cancro/tumor em que a c-Met é activada através da sobre-expressão, a proliferação, infiltração e metástase das células de cancro seria inibida mais específica e intensamente, pelo que será expectável que o fármaco contribua para o tratamento do cancro, prolongamento da vida dos pacientes, e melhoria na qualidade de vida. Entretanto, em terapia real, dado que o nível de expressão e nível de activação de c-Met servem como índices para a estratificação dos pacientes, os pacientes podem receber uma 2 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ terapia apropriada, ο que é altamente preferível de um ponto de vista ético.
Até agora, foi amplamente estudada a utilização de compostos de aciltioureia como agentes farmacêuticos ou outros agentes (ver, por exemplo, Documentos de Patente 1 a 7). No entanto, nunca foi reportado o composto de aciltioureia do presente invento representado pela fórmula (I), possuindo o composto um grupo aminocarbonilo servindo como substituinte na posição 6 da anel quinolina e um grupo alcoxi servindo como substituinte na posição 7 do anel quinolina.
Documentos da técnica relacionada
Documentos nao de patente
Documento nao de patente 1: Câncer Letters, 225, pp. 1-26 (2005) Documento não de patente 2: J. Cell Biol., 111, pp. 2097-2108 (1990)
Documento não de patente 3: Semin Câncer Biol, 11, pp. 153-165 (2001)
Documento não de patente 4: Am. J. Pathol., 158, pp. 1111-1120 (2001)
Documento não de patente 5: Jpn. J. Câncer Res., 87, pp. 1063- 1069 (1996)
Documento não de patente 6: Câncer, 85(9), pp. 1894-1902 (1999)
Documentos de patente 1 WO 2001 / 047890 2 WO 2002 / 032872 3 WO 2003 / 000660 4 WO 2005 / 030140 5 WO 2005 / 121125 6 WO 2006 / 104161 7 WO 2006 / 108059
Documento de patente Documento de patente Documento de patente Documento de patente Documento de patente Documento de patente Documento de patente
Sumário do invento
Problemas a resolver pelo invento
Um objecto do presente invento é proporcionar um agente antitumoral que exiba um excelente efeito inibidor de c-Met e 3 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ que atenue os efeitos secundários pelo facto de provocar selectivamente danos nas células de cancro em que a c-Met está expressa especificamente.
Meios para solucionar os problemas
Os presentes inventores realizaram estudos intensivos de modo a solucionar o problema anteriormente referido, e constataram que, quando comparado com compostos convencionais que possuem um efeito inibidor de c-Met, um composto de aciltioureia do presente invento representado pela fórmula (1) , possuindo o composto um grupo aminocarbonilo servindo como substituinte na posição 6 do anel quinolina e um grupo alcoxi servindo como substituinte na posição 7 do anel quinolina, (1) tem um efeito inibidor de c-Met equivalente ou superior ao dos compostos convencionais em estudos in vitro, (2) exibe um maior dano selectivo para células de tumor em que a c-Met está sobre-expressa ou altamente activada, quando comparado com células de tumor em que a c-Met está expressa a baixo nivel e com células normais, e (3) atenua os efeitos secundários e exibe uma potente regressão tumoral em estudos in vivo utilizando modelos de xeno-enxerto. Por outras palavras, os inventores constataram que o composto de aciltioureia representado pela fórmula (I), que actua selectivamente sobre células de tumor em que a c-Met está expressa especificamente, atenua os efeitos secundários e é útil como um excelente agente antitumoral. 0 presente invento foi conseguido com base nesta constatação.
Em conformidade, o presente invento proporciona um composto de aciltioureia representado pela fórmula (I):
em que 4 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ r1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_3; R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente substituído, um grupo hidrocarboneto C6_i4 aromático opcionalmente substituído, ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituído, ou R1 e R2 podem formar, juntamente com um átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel heterocíclico contendo azoto opcionalmente substituído; R3 representa um grupo alquilo Ci_6; R4 representa um átomo de halogéneo; e R5 e R6, que podem ser idênticos ou diferentes entre si, representam um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-6 que pode possuir um átomo de halogéneo como substituinte, ou um grupo alcoxi C1-3, ou um seu sal. 0 presente invento também proporciona um agente farmacêutico que contém, como ingrediente activo, um composto de aciltioureia representado pela fórmula (I) ou um seu sal. 0 presente invento também proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de aciltioureia representado pela fórmula (I) ou um seu sal, e um suporte farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento também proporciona a utilização de um composto de aciltioureia representado pela fórmula (I) ou um seu sal para a produção de um agente antitumoral.
Também é descrito um método para o tratamento de cancro, que compreende a administração a um sujeito com essa necessidade, uma quantidade eficaz de um composto de aciltioureia representado pela fórmula (I) ou um seu sal. 5 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ
Efeitos do invento 0 Documento de patente 6 divulga um composto similar ao composto do presente invento, possuindo o composto divulgado um anel quinolina e uma estrutura de aciltioureia. No entanto, o Documento de patente 6 não divulga um tal composto possuindo um grupo aminocarbonilo como substituinte na posição 6 do anel quinolina, cujo substituinte é uma particularidade caracteristica do presente invento. Como se mostra nos Exemplos de teste descritos em seguida, o composto do presente invento, caracterizado por possuir um grupo aminocarbonilo como substituinte na posição 6 do anel quinolina, exibe nos testes in vitro uma actividade inibidora da c-Met quinase equivalente ou superior à do composto similar divulgado no Documento de patente 6 (composto comparativo 1). No entanto, muito surpreendentemente, quando administrado a uma dose à qual o composto comparativo 1 seria tóxico, o composto do presente invento não exibiu toxicidade (isto é, perda de peso corporal). Como tal, a dose do composto pode ser aumentada, e um potente efeito de redução do tumor foi observado em ratinhos nus sujeitos a testes in vivo.
Como anteriormente descrito, o composto (I) do presente invento ou um seu sal possui uma excelente acção inibidora de c-Met em testes in vitro, tendo a acção inibidora de c-Met uma elevada selectividade para células de tumor em que a c-Met está especificamente expressa, e exibe um potente efeito redutor de tumor em testes in vivo. Assim, o composto do invento é um agente antitumoral útil que atenua efeitos secundários.
As doenças tratadas através da administração de um fármaco contendo o composto do presente invento incluem, por exemplo, tumores malignos tais como cancro da cabeça e pescoço, cancro esofágico, cancro do estômago, cancro do cólon, cancro rectal, cancro do fígado, cancro da vesícula/ducto biliar, cancro do tracto biliar, cancro pancreático, cancro do pulmão, cancro da mama, cancro do ovário, cancro do colo do útero, cancro uterino, cancro do rim, cancro da bexiga, cancro da próstata, cancro do testículo, sarcoma ósseo e de tecido mole, leucemia, linfoma maligno, mieloma múltiplo, cancro de pele, cancro cerebral e 6 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ mesotelioma. Além disso, o composto do invento é particularmente eficaz para o tratamento de doenças proliferativas que envolvem indução de diferenciação e proliferação de células (por exemplo, doenças de pele malignas proliferativas e imunológicas envolvendo cornificação ou inflamação, tal como psoríase); é útil como imunossupressor no tratamento de doenças imunológicas tais como reumatismo; e em transplante de órgãos.
Breve descrição das figuras [Fig. 1]: Gráfico que mostra os efeitos dos compostos do presente invento e os dos compostos comparativos, sobre o peso corporal de ratinhos.
[Fig. 2]: Gráfico que mostra os efeitos antitumorais dos compostos do presente invento e de um composto comparativo em testes in vivo.
Descrição detalhada do invento
No presente invento, quando a expressão "opcionalmente substituído" foi adicionada a informação estrutural, refere-se a que a estrutura relevante pode possuir um ou mais substituintes numa posição quimicamente substituível. 0 tipo, número, e localização do(s) substituinte(s) presente(s) na estrutura não são particularmente limitados. Quando estão presentes dois ou mais substituintes, podem ser idênticos ou diferentes entre si. Na prática o substituinte é seleccionado do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alcanoílo Ci-6, um grupo alquilo Ci_6, um grupo cicloalquilo C3_io, um grupo alcenilo C2-6, um grupo alcoxi C1-6, um grupo amino, um grupo alquilamino C1-6, um grupo alcanoílamino C1-6, um grupo alquilaminocarbonilo Ci_6, um grupo alquilsulfonilo Ci—6 , um grupo hidrocarboneto aromático Ce-n, um grupo heterocíclico saturado ou insaturado, um grupo heterocíclico-carbonilo saturado ou insaturado, e um grupo oxo. Quando o(s) substituinte(s) está(ão) presente(s), o seu número é tipicamente de 1 a 3. 7 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ
Na fórmula (I), ο "grupo alquilo CqV' no "grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído" representado como R2 é um grupo alquilo Cl a C6 linear ou ramificado. Exemplos do grupo alquilo incluem grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, e iso-hexilo.
Na fórmula (I), o "grupo cicloalquilo C3-10" no "grupo cicloalquilo C3^i0 opcionalmente substituído" representado como R2 é um grupo cicloalquilo C3 a CIO. Exemplos incluem grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo.
Na fórmula (I), o "grupo hidrocarboneto aromático Ce-n" no "grupo hidrocarboneto aromático C6-i4 opcionalmente substituído" representado como R2 é um grupo hidrocarboneto aromático C6 a C14. Exemplos incluem grupos fenilo e naftilo.
Na fórmula (I), o "grupo heterocíclico saturado ou insaturado" no "grupo heterocíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituído" representado como R2 é um grupo heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou insaturado possuindo um ou dois átomos seleccionados de um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre. Exemplos incluem grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, homopiperidinilo, tetra- hidrotienilo, imidazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, pirazolinilo, pirimidinilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazilo, piridazilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, benzofuranilo, di-hidrobenzofuranilo, benzoimidazolilo, benzoxazole, benzotiazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo e quinoxalilo. Entre estes, são preferidos os heterociclos saturados de 5 a 7 membros possuindo cada um ou dois átomos de azoto, por exemplo grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperidinilo e tetra-hidrotienilo.
Na fórmula (I), exemplos do "anel heterocíclico contendo azoto" no "anel heterocíclico contendo azoto opcionalmente substituído" formado a partir de R1 e R2 juntamente com o 8 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ átomo de azoto ao qual estão ligados incluem grupos heterociclicos saturados contendo azoto, tais como grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo e morfolino. Destes, os grupos pirrolidinilo e piperidinilo são preferidos.
Na fórmula (I), exemplos do "grupo alquilo Ci-e" representado como R3 incluem os grupos alquilo anteriormente mencionados. Destes, são preferidos grupos alquilo C1-3, sendo o grupo metilo o mais preferido.
Na fórmula (I), exemplos do átomo de halogéneo representado como R4, R5 ou R6 incluem um átomo de flúor, um átomo de bromo, um átomo de cloro e um átomo de iodo. Destes, são preferidos um átomo de flúor e um átomo de cloro.
Na fórmula (I), o "grupo alquilo Cis" representado como R5 ou R6 inclui os grupos alquilo anteriormente mencionados. Destes, é preferido o grupo metilo.
Na fórmula (I), o "grupo alcoxi C1-3" representado como R5 ou R6 é um grupo alcoxi Cl a C3 linear ou ramificado. Exemplos incluem grupos metoxi, etoxi, n-propiloxi e iso-propiloxi. Destes, é mais preferido um grupo metoxi.
Detalhes dos substituintes anteriormente mencionados são descritos em seguida. Exemplos do átomo de halogéneo incluem os átomos de halogéneo anteriormente mencionados. Exemplos do grupo alcanoilo Ci~6 incluem grupos formilo, acetilo, propionilo e butililo. Exemplos do grupo alquilo Ci_6 incluem os grupos alquilo Ci_6 anteriormente mencionados. Exemplos do grupo cicloalquilo C3_i0 incluem os grupos cicloalquilo C3-10 anteriormente mencionados. Exemplos do grupo alcenilo C2-6 incluem grupos vinilo e 2-propenilo. Exemplos do grupo alcoxi Ci_6 incluem os grupos alcoxi C1-6 anteriormente mencionados. Exemplos do grupo alquilamino Ci_6 incluem os grupos alquilamino C1-6 anteriormente mencionados. Exemplos do grupo alcanoilamino C1-6 incluem grupos amino, cada um substituído com os grupos alcanoilo C1-6 anteriormente mencionados. Exemplos do grupo alquilaminocarbonilo Ci_6 incluem grupos aminocarbonilo, cada um mono- ou di-substituídos com o grupo alquilo Ci_6 anteriormente mencionado. Exemplos do grupo 9 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ alquilsulfonilo Ci_6 incluem grupos sulfonilo, cada um substituído com o grupo alquilo Ci_6 anteriormente mencionado. Exemplos do grupo hidrocarboneto aromático C6_i4 incluem os grupos hidrocarboneto aromático C6-14 anteriormente mencionados. Exemplos do grupo heterocíclico saturado ou insaturado incluem o grupo heterocíclico saturado ou insaturado anteriormente mencionado. R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_3, sendo mais preferidos um átomo de hidrogénio e metilo. Entre estes, um átomo de hidrogénio é particularmente preferido. R2 é preferivelmente um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído, um grupo hidrocarboneto aromático C6-i4 opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituído. 0 grupo alquilo Ci_6 representado como R2 é mais preferivelmente um grupo alquilo Ci_4, sendo os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo e sec-butilo particularmente preferidos. Os substituintes do grupo alquilo Ci-6 representado como R2 serão agora descritos com detalhe. 0 substituinte é preferivelmente seleccionado entre um grupo hidroxilo, um grupo cicloalquilo C3_i0, um grupo alcoxi Ci_6, um grupo alquilamino Ci-6, um grupo alcanoí lamino Ci_6, um grupo alquilsulf onilo Ci_6, um grupo hidrocarboneto aromático, um grupo heterocíclico saturado ou insaturado, um grupo alquilaminocarbonilo Ci-6, e um grupo heterocíclico-carbonilo saturado ou insaturado. 0 grupo cicloalquilo C3-10 é mais preferivelmente um grupo ciclo-hexilo. 0 grupo alcoxi C1-6 é mais preferivelmente um grupo alcoxi Ci_3, sendo os grupos metoxi, etoxi e isopropiloxi particularmente preferidos. 0 grupo alcoxi C1-6 pode ainda possuir um substituinte. Um tal substituinte é preferivelmente um grupo hidroxilo. 0 grupo alquilamino Ci_6 é mais preferivelmente um grupo dietilamino. 0 grupo alcanoilamino Ci_6 é mais preferivelmente um grupo acetilamino. 0 grupo alquilsulf onilo C1-6 é mais preferivelmente um grupo metilsulfonilo. 0 grupo hidrocarboneto aromático é mais preferivelmente um grupo fenilo. 0 grupo heterocíclico saturado ou insaturado é mais preferivelmente um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros possuindo 1 a 4 átomo(s) de azoto e/ou átomo(s) de oxigénio, 10 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ sendo os grupos pirrolidinilo, morfolino, dioxolanilo, tetra-hidropiranilo, piridilo e tetrazolilo particularmente preferidos. O grupo heterocíclico saturado ou insaturado pode ainda possuir um substituinte. Um tal substituinte é preferivelmente um grupo alquilo Ci_6 (particularmente um grupo metilo) ou um grupo oxo. 0 grupo alquilaminocarbonilo Ci_6 é mais preferivelmente etilaminocarbonilo, dimetilamino ou metilbutilamino. 0 grupo alquilaminocarbonilo Ci-6 pode ainda possuir um substituinte. Um tal substituinte é preferivelmente um grupo hidroxilo ou um grupo alcoxi Ci_6 (particularmente um grupo metoxi). 0 grupo heterocíclico-carbonilo saturado ou insaturado é mais preferivelmente um grupo heterociclico-carbonilo de 5 a 7 membros saturado possuindo 1 ou 2 átomo(s) de azoto e/ou átomo(s) de oxigénio, sendo os grupos pirrolidinilcarbonilo e morfolinocarbonilo particularmente preferidos. O grupo heterociclico-carbonilo saturado ou insaturado pode ainda possuir um substituinte. Um tal substituinte é preferivelmente um átomo de halogéneo (particularmente um átomo de flúor) ou um grupo alquilo Ci_6 (particularmente um grupo metilo) , que pode possuir um grupo hidroxilo. 0 grupo hidrocarboneto aromático Ce-i4 representado como R2 é mais preferivelmente um grupo fenilo. Uma concretização especifica do substituinte do grupo hidrocarboneto aromático Ce-14 representado como R2 é preferivelmente um grupo alquilo Ci—6, sendo o grupo metilo mais preferido. 0 grupo heterocíclico saturado ou insaturado representado como R2 é um heterociclo saturado de 5 a 7 membros possuindo 1 ou 2 átomo(s) de azoto ou átomo(s) de enxofre, sendo mais preferidos os grupos piperidinilo, homopiperidinilo e tetra-hidrotienilo. Uma concretização específica do substituinte do grupo heterocíclico saturado ou insaturado representado como R2 é preferivelmente um grupo hidroxilo, um grupo alcanoílo Ci_6, um grupo alcoxicarbonilo Ci_6, um grupo alquilaminocarbonilo Ci-6 ou um grupo oxo, sendo mais preferidos um grupo hidroxilo, um grupo acetilo, um grupo etilaminocarbonilo, um grupo tert-butiloxicarbonilo e um grupo oxo. R2 é particular e preferivelmente um grupo metilo, metoxietilo, morfolinoetilo, morfolinocarbonilmetilo, 2-hidroxi-n-butilo, 2-hidroxi-2-metil-n-propilo ou 1-hidroxi- 11 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ n-butan-2-ilo. No caso do grupo l-hidroxi-n-butan-2-ilo, a forma (S)- é particularmente preferida.
R4 é um átomo de halogéneo, sendo particularmente preferidos um átomo de flúor e um átomo de cloro. A localização de R4 é preferivelmente a posição 2 ou posição 3, sendo a posição 2 particularmente preferida.
Cada um de R5 e R6 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído ou um grupo alcoxi C1-3. 0 substituinte do grupo alquilo C1-6 representado como R5 ou R6 é um átomo de halogéneo, sendo preferido um átomo de flúor.
Num caso preferido, um de R5 e R6 é um átomo de hidrogénio, e o outro é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo trifluorometilo ou um grupo metoxi. Numa concretização mais preferida, um de R5 e R6 é um átomo de hidrogénio, e o outro é um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo. Quando um de R5 e R6 é um átomo de hidrogénio e o outro é um átomo de halogéneo, a localização de R6 é preferivelmente a posição 2 ou posição 4.
No presente invento, os compostos de aciltioureia seguintes e seus sais são particularmente preferidos. • 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolina-6-carboxamida • 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(metoxietil)quinolina-6-carboxamida • 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(2-morfolinoetil)quinolina-6-carboxamida • 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(2-morfolino-2-oxoetil)quinolina-6-carboxamida • 4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)tioureido)-fenoxi)-N-(2-hidroxibutil)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida • 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N- (2-hidroxi-2-metilpropil)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida • (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N-(l-hidroxibutan-2-il)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida • 4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)tioureido)-fenoxi)-7-metoxi-N-(2-morfolinoetil)quinolina-6-carboxamida 12 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ • (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)tioureido)-fenoxi)-N-(l-hidroxibutan-2-il)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida • (S)-4-(2 — fluoro-4-(3-(2-(2-fluorofenil)acetil)tioureido)-fenoxi)-N-(l-hidroxibutan-2-il)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida • (S)—4—(4—(3—(2—(4-clorofenil)acetil)tioureido)-2-fluoro-fenoxi)-N-(l-hidroxibutan-2-il)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida 0 composto de aciltioureia do presente invento representado como fórmula (I) também engloba um seu estereoisómero, um seu isómero óptico e um seu solvato, tal como um hidrato. 0 composto de aciltioureia do presente invento representado como fórmula (I) pode ser um sal. 0 sal é preferivelmente um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos do sal incluem sais de base inorgânica, sais de base orgânica, sais com ácido inorgânico, sais com ácido orgânico, sais com aminoácido acidico e sais com aminoácido básico.
Exemplos específicos dos sais de base inorgânica incluem sais de metal alcalino (por exemplo, sódio ou potássio) e sais de metal alcalino-terroso (por exemplo, magnésio ou cálcio) .
Exemplos da base orgânica formadora dos sais incluem trimetilamina, trietilamina, piridina, N-metilpiridina, N-metilpirrolidona, etanolamina, dietanolamina, trietanol-amina e diciclo-hexilamina.
Exemplos do ácido inorgânico incluem ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido nítrico e ácido fosfórico.
Exemplos do ácido orgânico incluem ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico e ácido metano-sulfónico. 13 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ
Exemplos do aminoácido acídico incluem ácido glutâmico e ácido aspártico, e exemplos do aminoácido básico incluem lisina, asparagina e ornitina. 0 composto de aciltioureia do presente invento representado como fórmula (I) pode ser um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável. Não é imposta nenhuma limitação particular sobre o pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, e pode ser empregue qualquer pró-fármaco, desde que o pró-fármaco possa ser transformado num composto representado como fórmula (I) sob condições fisiológicas in vivo (ácido gástrico ou enzima) via hidrólise, oxidação ou redução. Exemplos do pró-fármaco incluem compostos de éster tais como éster metilico, éster etílico, éster propílico, éster fenílico, éster carboxioximetílico e éster etoxicarbonílico, que modificam um grupo carboxilo. Exemplos de pró-fármacos típicos são compostos que são transformados em compostos (I) sob condições fisiológicas que são descritas em "Development of Drugs", vol. 7, pp. 163-198" publicado por Hirokawa Shoten (1990) . O composto de aciltioureia do presente invento representado como fórmula (I) ou um seu sal também engloba um seu hidrato, um seu solvato e um seu molimorfo cristalino. O composto do presente invento pode ser produzido por meio do esquema descrito em seguida. As matérias-primas requeridas para a síntese do composto do presente invento podem ser produtos comerciais ou que podem ser produzidos através de um processo descrito na literatura. No esquema, os substituintes são utilizados com o mesmo significado tal como definido na fórmula (I). 14 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ
No esquema, L representa um grupo lábil, P representa um grupo alquilo inferior ou um grupo benzilo possuindo um substituinte, especificamente grupos metilo, etilo, metoximetilo, tert-butilo, benzilo, 4-nitrobenzilo, 4-metoxi-benzilo, etc. Outros grupos são os mesmos tal como definido na fórmula (I).
Passo 1
No Passo 1, o composto (1-2) é produzido a partir do composto (1-1). Especificamente, o composto (1-1), que pode ser produzido de acordo com o procedimento divulgado em WO 2002-032872, é tratado em cloreto de tionilo, oxicloreto de fósforo, etc. servindo como solvente, para desse modo introduzir um halogeneto como um grupo lábil L. A temperatura reaccional é de 0°C à temperatura de refluxo, preferivelmente de 80°C à temperatura de refluxo. O tempo de reacção é de 0,1 a 100 horas, preferivelmente de 1 a 24 horas. Se requerido, podem ser adicionados de 0,001 a 1 volumes, preferivelmente de 0,002 a 0,1 volumes de N,N-dimetilformamida, em relação ao composto (1-1). 15 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ
Após completação da anterior reacção, para além do grupo lábil L, o grupo carboxilo na posição 6 é também convertido num halogeneto de ácido. Assim, o halogeneto de ácido é reagido com álcool P-OH, opcionalmente na presença de uma base, para assim introduzir um grupo protector P, pelo que pode ser produzido o composto (1-2). Nenhuma limitação particular é imposta ao solvente, desde que o solvente não seja reactivo com o halogeneto de ácido, e pode ser empregue uma base como solvente. Exemplos do álcool P-OH incluem metanol, etanol, tert-butanol, álcool benzilico, álcool 4-nitrobenzílico e álcool 4-metoxibenzílico. 0 álcool pode ser utilizado numa quantidade de 1 equivalente para uma quantidade equivalente de solvente, preferivelmente 10 equivalentes para uma quantidade equivalente de solvente. Exemplos da base incluem aminas orgânicas tais como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropil- etilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)-piridina, lutidina e colidina; hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de sódio, etóxido de potássio e tert-butóxido de potássio. A base pode ser utilizada numa quantidade relativa de 1 a 200, preferivelmente 1,5 a 100, em relação ao composto (I — 1) . A temperatura reaccional é de -30°C a temperatura de refluxo, preferivelmente de 0 a 50°C. O tempo de reacção é de 0,1 a 100 horas, preferivelmente de 1 a 24 horas.
Passo 2 O Passo 2 envolve uma reacção de acoplamento entre o composto (1-2) e o composto (1-3), para desse modo produzir o composto (1-4) . O composto (1-3) pode ser utilizado numa quantidade relativa de 1 a 100 equivalentes, preferivelmente de 1,1 a 10 equivalentes, em relação ao composto (1-2). A reacção de acoplamento é realizada preferivelmente na presença de uma base. Exemplos da base incluem aminas orgânicas tais como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, lutidina e colidina; e bases inorgânicas tais como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio. A base pode ser utilizada numa quantidade relativa de 1 a 100 equivalentes, preferivelmente de 2 a 10 equivalentes. Nenhuma 16 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ limitação particular é imposta ao solvente empregue na reacção, desde que o solvente não reaja prontamente com os compostos (1-2), (1-3) e (1-4), etc. Exemplos do solvente incluem N,N-dimetilacetamida, éter difenilico, clorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno, N-metilpirrolidin-2-ona e dimetil- sulfóxido. Estes solventes podem ser utilizados isoladamente ou em combinação. A temperatura reaccional é de -30 a 300°C, preferivelmente de 30 a 200°C. O tempo de reacção é de 0,1 a 100 horas, preferivelmente de 0,5 a 24 horas.
Passo 3
No Passo 3, o grupo nitro do composto (1-4) é reduzido para desse modo produzir o composto (1-5). A redução do grupo nitro pode ser realizada com um agente redutor tal como ferro-cloreto de amónio ou ferro-ácido acético. Se o composto (1-4) não inclui Cl, Br ou I, ou um grupo funcional tal como benzilo, 4-nitrobenzilo ou 4-metoxibenzilo, como grupo P, pode ser seleccionada hidrogenação catalítica. Quando é utilizado ferro-cloreto de amónio, podem ser utilizados como solvente água, metanol, etanol, 2-propanol, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, diclorometano; clorofórmio, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, dimetilsulfóxido, etc.. Estes solventes podem ser utilizados isolados ou em combinação. A temperatura reaccional é de 0 a 200°C, preferivelmente de 30 a 100°C. O tempo de reacção é de 0,1 a 100 horas, preferivelmente de 0,5 a 24 horas.
Quando é empregue hidrogenação catalítica, exemplos do catalisador empregue na reacção incluem 5-10% Pd-C e hidróxido de paládio. O catalisador pode ser usado numa quantidade relativa de 0,01 a 10, preferivelmente de 0,02 a 5, em relação ao composto (1-4). A fonte de hidrogénio, por exemplo, ácido fórmico, formato de amónio, ciclo-hexeno ou diciclo-hexeno, pode ser usada numa quantidade de 1 a 200 equivalentes, preferivelmente de 1,1 a 100 equivalentes. Quando é empregue hidrogénio, a pressão de hidrogénio pode ser de 0,01 a 3,0 MPa e é preferivelmente de 0,1 a 1,0 MPa. Exemplos do solvente incluem metanol, etanol, tetra-hidrofurano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida e dimetilformamida, e estes solventes podem ser utilizados isolados ou em combinação. 17 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ
Passo 4
No Passo 4, o composto (1-7) é produzido a partir do composto (1-5) através do uso de um tioisocianato (1-6). 0 tioisocianato (1-6) pode ser produzido separadamente através do procedimento divulgado em WO 2005-082855 a partir de um halogeneto ácido ou um ácido carboxilico. O composto (1-6) pode ser utilizado numa quantidade de 1 a 100 equivalentes em relação ao composto (1-5), preferivelmente de 1,1 a 30 equivalentes. Nenhuma limitação particular é imposta ao solvente empregue na reacção, e podem ser utilizados hexano, tolueno, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, N,N-dimetil-formamida, N-metilpirrolidin-2-ona, metanol, etanol, isopropanol, etc.. Estes solventes podem ser utilizados isolados ou em combinação. A temperatura reaccional é de -30 a 200°C, preferivelmente de 0 a 100°C. O tempo de reacção é de 0,1 a 100 horas, preferivelmente de 0,5 a 24 horas.
Passo 5
No Passo 5, é produzido um ácido carboxilico (1-8) a partir do éster (1-7). A reacção pode ser realizada sob condições básicas ou acidicas, ou pode ser uma hidrogenação catalítica, através da qual o éster é convertido no ácido carboxilico.
Quando o grupo P é metilo ou etilo, a desprotecção é preferivelmente realizada sob condições básicas. Exemplos da base incluem hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio. A base pode ser utilizada numa quantidade de 1 a 100 equivalentes, preferivelmente de 1,1 a 30 equivalentes. Exemplos do solvente incluem água, metanol, etanol, isopropanol, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e N, N-dimetilformamida. Estes solventes podem ser utilizados isolados ou em combinação.
Quando o grupo P é, por exemplo, tert-butilo, a desprotecção é realizada preferivelmente sob condições acidicas. Exemplos do ácido incluem ácido clorídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico e ácido tosílico. O ácido pode ser utilizado de IN até uma quantidade 18 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ equivalente de solvente, preferivelmente de 2N até uma quantidade equivalente de solvente. Exemplos do solvente incluem água, metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano e clorofórmio. Estes solventes podem ser utilizados isolados ou em combinação.
Quando o grupo P é, por exemplo, benzilo, 4-nitrobenzilo ou 4-metoxibenzilo, a desprotecção é realizada preferivelmente através de hidrogenação catalítica na presença de um catalisador. 0 catalisador de hidrogenação pode ser Pd-C a 5-10% ou hidróxido de paládio. O catalisador pode ser usado numa quantidade relativa de 0,01 a 10 em relação ao composto (1-7), preferivelmente de 0,02 a 5. A fonte de hidrogénio, por exemplo, hidrogénio, ácido fórmico, formato de amónio, ciclo-hexeno ou 1,4-diciclo-hexeno, pode ser utilizada numa quantidade de 1 a 200 equivalentes, preferivelmente de 1,1 a 100 equivalentes. Exemplos do solvente incluem metanol, etanol, isopropanol, tetra-hidrofurano, acetato de etilo e N,N-dimetilformamida, e estes solventes podem ser utilizados isolados ou em combinação.
Em qualquer combinação, a temperatura reaccional é de -30 a 200°C, preferivelmente de 0 to 100°C, e o tempo de reacção é de 0,1 a 100 horas, preferivelmente de 0,5 a 24 horas.
Passo 6 O Passo 6 envolve uma reacção de condensação entre o ácido carboxílico (1-8) e uma amina (1-9). O Passo 6, para produzir o composto (I), pode ser realizado via um halogeneto ácido a partir do ácido carboxílico (1-8) ou através do uso de um agente de condensação geralmente empregue.
No procedimento via halogeneto ácido, em primeiro lugar, o ácido carboxílico (1-8) é convertido no seu cloreto de ácido pelo uso de cloreto de tionilo, oxicloreto de fósforo, etc., numa quantidade equivalente de solvente. A temperatura reaccional é de -30 a 200°C, preferivelmente de 0 a 100°C. O tempo de reacção é de 0,1 a 100 horas, preferivelmente de 1 a 24 horas. 19 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ
Depois, através da introdução de uma amina (1-9) no assim formado halogeneto de ácido, o composto (I) pode ser produzido. Se requerido, pode ser utilizada uma base. Exemplos da base incluem aminas orgânicas tais como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropil-etilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)-piridina, lutidina e colidina; e bases inorgânicas tais como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de sódio, etóxido de potássio e tert-butóxido de potássio. A amina (1-9) pode ser utilizada numa quantidade de 1 a 100 equivalentes, preferivelmente de 1,1 a 50 equivalentes. Exemplos do solvente empregue na reacção incluem tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, diclorometano, clorofórmio, acetonitrilo, N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetilacetamida e dimetilsulfóxido.
Alternativamente, pode ser utilizado um agente de condensação na produção do composto (I). Exemplos do agente de condensação incluem N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), N, N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), difenilfosforilazida (DPPA), hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxitris-(dimetilamino)fosfónio (BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxitripirrolidinofosfónio (PyBOP), fosfato de 7-azabenzotriazol-l-il-oxitris(pirrolidino)fosfónio (PyAOP), hexafluorofosfato de bromotris(pirrolidino)fosfónio (BroP), hexafluorofosfato de clorotris(pirrolidin-l-il)-fosfónio (PyCroP), 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,Ν',N'-tetrametilurónio (HATU) e cloridrato de 4-(5,6-dimetoxi-l,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolina (DMTMM). Em combinação com o agente de condensação, podem ser utilizados aditivos tais como 1-hidroxibenzotriazole (HOBt), l-hidroxi-7-azabenzotriazole (HOAt) e N-hidroxisuccinimida (HOSu). Estes aditivos podem ser utilizados em quantidades de O, 1 a 100 equivalentes, preferivelmente de 1 a 10 equivalentes. Se requerido, pode ser utilizada uma base tal como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, lutidina ou colidina numa quantidade 20 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ de 0,1 a 100 equivalentes, preferivelmente de 1 a 10 equivalentes. A amina (1-9) pode ser usada na mesma quantidade tal como mencionado anteriormente. Nenhuma limitação particular é imposta ao solvente, e podem ser empreques áqua, metanol, etanol, 2-propanol, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, diclorometano, clorofórmio, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, etc.. A temperatura reaccional é de -30 a 200°C, preferivelmente de 0 a 100°C. O tempo de reacção é de 0,1 a 100 horas, preferivelmente de 0,5 a 24 horas.
Para além dos procedimentos anteriormente mencionados, o composto (1-5) pode ser transformado na sua amida de acordo com os Passos 5 e 6, e depois o composto (I) pode ser produzido de acordo com o Passo 4. Quando o grupo P é metilo, o composto (1-5) pode ser transformado na sua amida através de uma técnica geralmente conhecida, tal como aminólise, e depois o composto (I) pode ser produzido de acordo com o Passo 4. 0 assim produzido composto do presente invento e os intermediários de síntese para esse fim podem ser isolados e purificados através de meios de isolamento/purificação geralmente conhecidos (por exemplo, recristalização, cristalização, destilação ou cromatografia em coluna). Em geral, o composto do presente invento e os intermediários de síntese para esse fim podem ser transformados em seus sais farmaceuticamente aceitáveis através de um método conhecido, e os sais podem ser transformados nas suas formas livres.
Quando empregue como um fármaco, o composto (I) do presente invento é misturado com um suporte farmacêutico opcional, e a mistura pode ser conformada numa variedade de formas de dosagem de acordo com os propósitos profiláticos ou terapêuticos. Podem ser empregues quaisquer formas de dosagem, e exemplos incluem agentes orais, líquidos para injecção, supositórios, unguentos e cataplasmas. Destas, são empregues preferivelmente os agentes orais. Estas formas de dosagem podem ser produzidas através de métodos geralmente conhecidos e empregues na técnica.
Como suportes farmacêuticos, pode ser utilizada uma variedade de substâncias de suporte orgânicas e inorgânicas que são geralmente empregues para formar formulações. 21 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ
Exemplos do suporte para formulações sólidas incluem um excipiente, um ligante, um desintegrante, um lubrificante e um corante, e exemplos do suporte para formulação liquida incluem um solvente, um agente solubilizante, um agente de suspensão, um agente de tonicidade, um tampão e um agente calmante. Se requerido, podem também ser utilizados aditivos de formulação tais como um conservante, um anti-oxidante, um corante, um agente edulcorante e um estabilizante.
Uma forma sólida perorai pode ser preparada através de mistura do composto do presente invento com um excipiente, e com um excipiente, ligante, desintegrante, lubrificante, corante, agente aromatizante/desodorizante opcional, etc., e conformando a mistura em comprimidos, comprimidos revestidos, grânulos, pós, cápsulas, etc., através de um método conhecido na técnica.
Exemplos do excipiente incluem lactose, sacarose, D-manitol, glucose, amido, carbonato de cálcio, caulino, celulose microcristalina e ácido silicico anidro.
Exemplos do ligante incluem água, etanol, 1-propanol, 2-propanol, xarope simples, glucose liquida, α-amido liquido, gelatina liquida, D-manitol, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilamido, metilcelulose, etilcelulose, goma-laca, fosfato de cálcio e polivinil-pirrolidona.
Exemplos do desintegrante incluem amido seco, alginato de sódio, ágar pulverizado, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de cálcio, laurilsulfato de sódio, estearato de monoglicerilo e lactose.
Exemplos do lubrificante incluem talco purificado, estearato de sódio (sal), estearato de magnésio, bórax e polietilenoglicol.
Exemplos do corante incluem óxido de titânio e óxido de ferro.
Exemplos do agente aromatizante/desodorizante incluem sacarose, casca de laranja, ácido cítrico e ácido tartárico. 22 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ
Uma formulação líquida oral pode ser preparada por mistura do composto do presente invento com um agente aromatizante, tampão, estabilizante, desodorizante, etc., e conformando a mistura num agente líquido interno, xarope, elixir, etc., através de um método conhecido na técnica. 0 agente aromatizante/desodorizante empregue na preparação pode ser qualquer um dos membros anteriormente mencionados. Exemplos do tampão incluem citrato de sódio. Exemplos do estabilizante incluem goma adragante, goma arábica e gelatina. Se requerido, a formulação oral pode ser revestida por meio de um método conhecido com um material de revestimento entérico ou um material de revestimento para manutenção do seu efeito. Exemplos de um tal material de revestimento incluem hidroxipropilmetilcelulose, etilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, polioxietileno-glicol e Tween 80 (marca registada).
As soluções para injecção podem ser preparadas através de mistura do composto do presente invento com aditivos tais como um regulador de pH, tampão, estabilizante, agente de tonicidade e agente anestésico local, e conformando a mistura através de um método conhecido na técnica, para desse modo proporcionar líquidos para injecção subcutânea, intramuscular e intravenosa. Exemplos do regulador de pH e tampão incluem citrato de sódio, acetato de sódio e fosfato de sódio. Exemplos do estabilizante incluem pirossulfito de sódio, EDTA, ácido tioglicólico e ácido tioláctico. Exemplos do anestésico local incluem cloridrato de procaína e cloridrato de lidocaína. Exemplos do agente de tonicidade incluem cloreto de sódio, glucose, D-manitol e glicerina.
Os supositórios podem ser preparados por mistura do composto do presente invento com um suporte para formulação conhecido na técnica, tal como polietilenoglicol, lanolina, manteiga de cacau, e triglicérido de ácido gordo, e com um tensioactivo opcional tal como Tween 80 (marca registada), e conformando a mistura em supositórios através de um método conhecido na técnica.
Os unguentos podem ser preparados através de mistura do composto do presente invento com aditivos opcionais 23 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ geralmente empregues na técnica tais como uma base, estabilizante, hidratante e conservante, e conformando a mistura em unguentos através de um método conhecido na técnica. Exemplos da base incluem parafina liquida, vaselina branca, cera de abelha branca, álcool octildodecilico e parafina. Exemplos do conservante incluem p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo e p-hidroxibenzoato de propilo.
As cataplasmas podem ser preparadas por aplicação dos anteriormente mencionados unguento, creme, gel, pasta, etc. a um suporte geralmente empregue, através de um método de rotina. Exemplos de suportes apropriados incluem tecidos tecidos e não tecidos feitos de algodão, fibra de grampo ou fibra química, e película e folha de espuma feitas de cloreto de vinilo mole, polietileno, poliuretano, etc. A quantidade do composto do presente invento incorporado em qualquer das anteriormente mencionadas formas de dosagem varia de acordo com a forma do fármaco e os sintomas do paciente a quem o composto é administrado. No entanto, geralmente numa forma de dosagem unitária a quantidade é preferivelmente de cerca de 0,05 a 1000 mg (agente oral), de cerca de 0,01 a 500 mg (solução para injecção) ou de cerca de 1 a 1000 mg (supositório). A dose diária do fármaco que possui qualquer das anteriores formas de dosagem varia de acordo com os sintomas, peso corporal, idade, sexo, etc. de um paciente e não pode ser determinada inequivocamente. No entanto, a dose diária para um adulto (peso corporal: 50 kg) é geralmente de cerca de 0,05 a 5000 mg, preferivelmente de 0,1 a 1000 mg. O fármaco é preferivelmente administrado a uma dose diária única ou de uma maneira dividida (por exemplo, 2 ou 3 doses).
Exemplos presente invento são e Exemplos de teste ser interpretados como
Concretizações detalhadas do descritas por via de Exemplos farmacológico, os quais não devem limitando o invento aos mesmos.
Exemplo 1 4-cloro-7-metoxiguinolina-6-carboxilato de tert-butilo (la) Ácido 4-hidroxi-7-metoxiquinolina-6-carboxilico (divulgado em WO 2002/032872) (25 g) foi dissolvido em cloreto de tionilo (100 mL) , e juntou-se N,N-dimetilformamida (5 mL) à solução, seguindo-se refluxo sob aquecimento durante 2 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e azeotropada com tolueno. O produto foi adicionado a uma solução de tert-butoxipotássio (150 g, quantidade sêxtupla) em tert-butanol (300 mL) num banho de gelo, seguida de agitação durante 17 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e juntou-se água (300 mL) num banho de gelo, seguida de extracção com n-hexano (300 mL) . A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada (300 mL) e seca sobre sulfato de sódio, seguindo-se concentração sob pressão reduzida, para desse modo proporcionar o Composto la (10,5 g, rendimento: 31%). 1H-RMN (CDC13) δ: 8,73 (1H, d, J=4,2Hz), 8,50 (1H, s) , 7,49 (1H, s), 7,38 (1H, d, J=4, 8Hz) , 4,03 (3H, s) , 1,64 (9H, s) ; ESI-MS m/z 294 (MH+) . 4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-7-metoxiguinolina-6-carboxilato de tert-butilo (lb) O Composto la (3,60 g) foi dissolvido em N-metil- pirrolidin-2-ona (14 mL) , e juntaram-se diisopropiletilamina (6,55 mL) e 2-fluoro-4-nitrofenol (2,89 g) à solução. A mistura foi aquecida a 140°C e agitada durante 4 horas. À mistura reaccional juntou-se água destilada num banho de gelo, e o precipitado foi filtrado, para desse modo proporcionar o Composto lb (4,71 g, rendimento: 93%). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 8,75 (1H, d, J=4,8Hz), 8,47 (1H, dd, J=10,4Hz, 2,8Hz), 8,38 (1H, s), 8,23 (1H, ddd, J=8,8Hz, 1,2Hz, 1,2Hz) , 7,74 (1H, t, J=8,0Hz), 7,55 (1H, s), 6,78 (1H, d, J=5,2Hz), 3,99 (3H, s), 1,54 (9H, s); ESI-MS m/z 415 (MH+) . 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-7-metoxiguinolina-6-carboxilato de tert-butilo (lc) O Composto lb (400 mg) foi dissolvido numa mistura de água-etanol (1:1) (10 mL) , e juntou-se ferro em pó (1,0 g) e 25 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ cloreto de amónio (1,0 g), seguindo-se agitação a 80°C durante 2 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de Celite para assim remover o ferro em pó, e juntou-se água (100 mL) ao filtrado, seguindo-se extracção com acetato de etilo (50 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada (100 mL) e seca sobre sulfato de sódio, seguida de concentração sob pressão reduzida, para desse modo proporcionar o Composto lc (335 mg, rendimento: 93%). XH-RMN (DMSO-d6) δ: 8,65 (1H, d, J=5,2Hz), 8,40 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,10 (1H, t, J=9,2Hz), 6,55 (1H, dd, J=13,2Hz, 2,8Hz), 6, 48-6, 44 (2H, m) , 5,51 (2H, s), 3,96 (3H, s), 1,55 (9H, s); ESI-MS m/z 385 (MH+) . 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-quinolina-6-carboxilato de tert-butilo (ld)
Cloreto de fenilacetilo (1,10 mL) e tiocianato de potássio (1,21 g) foram dissolvidos em acetonitrilo (15 mL), seguindo-se agitação a 70°C durante 2 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Subsequentemente, o produto foi separado com solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (100 mL) e acetato de etilo (50 mL) . A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada (100 mL) e seca sobre sulfato de sódio, seguindo-se concentração sob pressão reduzida, para desse modo proporcionar tioisocianato de fenilacetilo. Este produto (tioisocianato de fenilacetilo) não foi sujeito a purificação adicional e dissolveu-se em tolueno (8 mL). Uma solução (12 mL) do Composto lc em tolueno-etanol (5:1) foi adicionada à solução de tolueno, seguindo-se agitação a temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: 100% de acetato de etilo), para desse modo proporcionar o Composto ld (620 mg, rendimento: 53%). -RMN (CDC13) δ : 12,62 (1H, s), 8, 70 \—1 s) , 8,58 (1H, s) , 8, 09 (1H, dd, J= =11,8Hz, 2,0Hz), 7, 81 (1H, S) , 7,51- 7,30 (7H, m) , 6,71 (1H, s CD \—1 (3H, s), 3, 78 (2H, S) , 1,64 (6H, s) ; ESI-MS m/z 562 (MH+) . 26 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ ácido 4-(2 — fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)-tioureido)fenoxi)-7- metoxiquinolina-6-carboxílico, cloridrato (le) 0 Composto ld (88,0 mg) foi dissolvido numa solução de HC1 4N-dioxano, seguindo-se agitação a 70°C durante 1 hora. O precipitado na mistura reaccional foi filtrado, para desse modo proporcionar o Composto le (67,1 mg, rendimento: 79%). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 12,54 (1H, s), 11,86 (1H, s) , 8,98 (1H, d, J=6,4Hz) , 8,70 (1H, s), 8,11 (1H, d, J=12,4Hz), 7,74-7,73 (1H, m) , 7,65-7,60 (2H, m), 7,37-7,32 (4H, m), 7, 30-7, 25 (1H, m), 6,91 (1H, d, J=6,0Hz), 4,04 (3H, s), 3,83 (2H, s); ESI-MS m/z 506 (MH+) . 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N-(3-isopropiloxipropil)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida (1) O Composto le (13,2 mg), 3-isopropoxipropilamina (9,11 pL) e cloridrato de 4-(5,6-dimetoxi-l,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolina, n-hidrato (daqui em diante referido como DMTMM·n-hidrato) (8,67 mg) foram dissolvidos em tetra-hidro-furano (1 mL), seguindo-se agitação a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional foi destilada sob pressão reduzida e juntou-se água ao resíduo. O precipitado foi filtrado, para assim proporcionar o Composto 1 em título (11,6 mg, rendimento: 79%). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 12,51 (1H, s), 11,83 (1H, s) , 8,69 (1H, d, J=5,6Hz) 8,54 (1H, s), 8,39 (1H, t, J=4,8Hz), 8,04 (1H, dd, J=12,4Hz, J=2,0Hz), 7, 58-7, 49 (3H, m) , 7,39-7,34 (4H, m) , 7,32-7, 27 (1H, m) , 6,53 (1H, d, J=5,2Hz), 4,02 (3H, s), 3,84 (2H, s), 3,58-3, 50 (1H, m) , 3,45 (2H, t, J=6,0Hz), 3,40-3,36 (2H, m) , 1, 79-1,68 (2H, m), 1,09 (6H, d, J=6,0Hz); ESI-MS m/z 605 (MH+) .
Exemplo 2 N-((2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metil)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida (2)
De um modo similar ao da síntese do Exemplo 1, a partir do Composto le (19,4 mg), (2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il) -metanoamina (13,5 pL) e DMTMM-n-hidrato (11,9 mg), foi proporcionado o Composto 2 em título (9,3 mg, rendimento: 42%). 27 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ -RMN (CDC13) δ: 12,50 (1H, s) , 9, 26 (1H, s) , 8,66 (1H, dd, J= 5, 4Hz , 0,8Hz ) , 8,52 (1H, s) , 8,23 (1H, t, J =5, 6H z) , 7, 96 (1H, dd , J=11,2Hz, J=2, 8Hz) , 7, 53 i (1H , s) , 7, 46- -7,37 (4H, m) , 7, 32 -7, 28 (3H, m) , 6, 44 (1H, dd, J=7, 2Hz) , 4, 43- -4, 38 (1H, m) , 4, 13 -4, 09 (1H, m) , 4, 12 (3H, s) , 3, 79 -3, 71 (3H, m) , 2 , 42 (2H, t, J = 8, 0Hz), 3 , 76 (2H, S) , 1,49 (3H, s) , 1,43 (1H, S) , 1,39 (2Η, s); ESI-MS m/z 619 (ΜΗ+) .
Exemplo 3 Ν-(2,3-di-hidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil) -tioureido)fenoxi)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida (3)
De um modo similar ao da síntese do Exemplo 1, a partir do Composto le (20,1 mg), 3-amino-l,2-propanodiol (8,45 mg) e DMTMM-n-hidrato (12,3 mg), proporcionou-se o Composto 3 em título (5,1 mg, r rendimento : 24% ) . 1H-RMN (DMSO-de) δ: 12,50 (1H, s), 11,82 (1H, s) t 8, 69 (1H, s) , 8, 69 (1H, d, J=5,2Hz) , 8,48 (1H, t, J=5,6Hz) 1 , 8,39 (1H, t, J = 4 ,8Hz), 8, ,04 (1H, dd, J=12 ,0Hz, J=2, 4Hz) , 7, 58- -7, 50 (3H, m) , 7, , 37-7,33 (4H, m), 7, 31- 7,26 (1H, m) , 6, 52 (1H , d, J=5, 4H z), 4,92 (1H, br), 4,65 (1H, br), 4, 03 (3H, s) , 3,82 (2H, s ), 3,65 (1H, t, J=5, ,6Hz), 3,52-3,46 (1H, m ) , 3, 43- -3,3 7 (3H, m, J=6,0Hz) ; ESI-MS m/z 579 (MH+) .
Exemplo 4 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(piridin-3-ilmetil)quinolina-6-carboxamida (4)
De modo similar ao da síntese do Exemplo 1, a partir do Composto le (16,7 mg), 3-picolilamina (7,79 pL) e DMTMM·n-hidrato (10,2 mg), proporcionou-se o Composto 4 em titulo (8,1 mg, rendimento: 44%). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 12,50 (1H, s) , 11,81 (1H, s), 9,01 (1H, t, <T| II > 6Hz) , 8,69 (1H , d, J=5,2Hz), 8, 58 (1H, d, J=l, 6Hz ), 8,57 \—1 s) , 8,45 (1H, dd, J=4,8Hz, 1 ,0Hz), 8, 02 (1H , dd, , J= =12, 8Hz, 1, 6H z) , 7, 77 (1H, d, J=8,0Hz), 7,56-7, ,48 (4H, m), 7, 39- 7,33 (6H, m) , 7,31- 7,26 (1H, m), 6,52 (1H, d, J=5 , 6Hz ), 4, , 55 (2H , d, J=6, 0Hz) , 4,03 (3H, s), 3,82 (2H, s); ESI-MS m/ z 596 (MH+ ) . 28 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ
Exemplo 5 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(3-(2-oxopirrolidin-l-il)propil)quinolina-6-carboxamida (5)
De modo similar ao da síntese do Exemplo 1, a partir do Composto le (18,8 mg), N-(3'-aminopropil)-2-pirrolidinona (12,2 pL) e DMTMM-n-hidrato (11,5 mg), proporcionou-se o Composto 5 em título (5,5 mg, rendimento: 25%). -RMN (CDC13) δ: 12 ,53 ( 1H, s), 9, 24 (1H, s), 8, 76 (1H, s) , 8, 65 (1H, d, J=5, 6H: z) , 8 ,53 (1H, t , J=6,0Hz), 7, 95 (1H, dd, J= :12, 0Hz, J=2 , 4Hz ) , 7,52 (1H, s), 7, 45-7,37 (4H, m) , 7 ,32- 7, 30 (2H, m) , 7,23 (1H, d, J=8,4Hz ), 6,42 (1H , dd, J=5, 2Hz, 1, 2Hz ), 4 ,17 (3H, s ), 3, 76 (2 H, s) , 3,52-3,42 (6H, m) , 2, 42 (2H, t, J=8, 0Hz) r 2,06 (2H, tt, J=7,6Hz), 1,86 (2H, tt, J = 6,0Hz) ; ESI-LRMS m/z 630 (MH+) .
Exemplo 6 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilguinolina-6-carboxamida (6)
De modo similar ao da síntese do Exemplo 1, o Composto le (20 mg), solução aquosa a 40% de metilamina (5 pL) e DMTMM·n-hidrato (22 mg) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (1 mL), seguindo-se agitação a 30°C durante 1 hora, para desse modo proporcionar o Composto 6 em título (18,4 mg, rendimento: 96%). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 12,51 (1H, s) , 11,83 (1H, s) , 8,69 (1H, d, J=4,8Hz), 8,60 (1H, s) , 8,38 (1H, d, J=4,8Hz), 8,03 (1H, dd, J=12,4Hz, J=2,0Hz), 7, 58-7, 50 (4H, m) , 7,39-7, 34 (4H, m) , 6,53 (1H, d, J=5,2Hz), 4,03 (3H, s), 3,84 (2H, s), 2,84 (3H, d, J=4,8Hz); ESI-MS m/z 518 (MH+) .
Exemplo 7 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(metoxietil)quinolina-6-carboxamida (7)
De modo similar ao da síntese do Exemplo 1, o Composto le (20 mg), 2-metoxietilenoamina (6 mg) e DMTMM·n-hidrato (22 mg) foram dissolvidos em etanol (1 mL) , seguindo-se agitação a 30°C durante 1 hora, para desse modo proporcionar o Composto 7 em título (17,3 mg, rendimento: 83%). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 12,51 (1H, s), 11,83 (1H, s), 8,71-8,69 29 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ 29 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ (1H, dd, m), 7,32-3,84 (2H, (MH+) . (1Η, m) , 8,62 (1Η, s), 8,54-8,44 (1Η, m) , 8,04 J=12,4Hz, 1,6Hz), 7,58-7,50 (3Η, m), 7,36-7,34 (4Η, 7,27 (1Η, m), 6,53 (1Η, d, J=4,8Hz), 4,04 (3Η, s), s), 3,50-3,48 (4H, m), 3,30 (3H, s) ; ESI-MS m/z 562
Exemplo 8 N-(2-(dietilamino)etil)-4-(2—fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)-tioureido)fenoxi)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida (8)
De modo similar ao da síntese do Exemplo 1, a partir do Composto le (22,6 mg), 2-(dietilamino)etilamina (14,8 pL) e DMTMM·n-hidrato (13,8 mg), proporcionou-se o Composto 8 em título (12,3 mg, rendimento: 49%). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 12,50 (1H, s), 11,83 (1H, s), 8,73-8,70 (1H, m) , 8,72 (1H, s) , 8,51 (1H, t, J=5,2Hz), 8,04 (1H, dd, J=12,8Hz, 1,6Hz), 7,58-7,50 (3H, m), 7,38-7,33 (4H, m), 7,31-7,27 (1H, m) , 6,53 (1H, d, J=6,0Hz), 4,05 (3H, s), 3,84 (2H, s), 3,42-3,37 (2H, m), 2,67-2,53 (6H, m), 1,01 (6H, t, J = 7,2Hz) ; ESI-MS m/z 604 (MH+) .
Exemplo 9 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(2-morfolinoetil)guinolina-6-carboxamida (9)
De modo similar ao da síntese do Exemplo 1, a partir do Composto le (9,6 mg), 2-morfolinoetilamina (5,77 pL) e DMTMM-n-hidrato (5,88 mg), proporcionou-se o Composto 9 em título (3,3 mg, rendimento: 30%). 1H-RMN (CDCls) δ: 12,53 (1H, s), 9,26 (1H, s), 9,08 (1H, t, J=3,6Hz), 8,72 (1H, s), 8,66 (1H, d, J=5,0Hz), 7,95 (1H, dd, J=11,6Hz, 2,4Hz), 7,55 (1H, s), 7,45-7,36 (4H, m) , 7,32-7,24 (3H, m), 6,44 (1H, dd, J=5,2Hz, 0,8Hz), 4,37 (2H, d, J=4,0Hz), 4,18 (3H, s), 3,79-3,72 (7H, m), 3,77 (2H, s), 3,52 (2H, t, J = 4, 8Hz ) ; ESI-MS m/z 618 (MH+) .
Exemplo 10 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida (10)
De modo similar ao da síntese do Exemplo 1, a partir do Composto le (9,7 mg), 2-(2-aminoetoxi)etanol (4,44 pL) e DMTMM-n-hidrato (5,94 mg), proporcionou-se o Composto 10 em 30 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ título (3,0 mg, rendimento: 28%). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 12,51 (1H, s), 11,83 (1H, s), 8,70 (1H, d, J=5,2Hz), 8,64 (1H, s) , 8,49 (1H, t, J=5,2Hz), 8,04 (1H, d, J=12,2Hz), 7,58-7,50 (3H, m), 7,38-7,34 (4H, m) , 7,31-7,27 (1H, m) , 6,52 (1H, d, J=5,2Hz), 4,62 (1H, t, J=5,2Hz), 4,04 (3H, s), 3,84 (2H, s), 3,58 (2H, t, J=5,6Hz), 3,54-3,47 (6H, m); ESI-MS m/z 592 (MH+) .
Exemplo 11 N-(2-acetamidoetil)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)-tioureido)fenoxi)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida (11)
De modo similar ao da síntese do Exemplo 1, a partir do Composto le (207 mg), N-acetiletilenodiamina (9,75 mg) e DMTMM-n-hidrato (12,7 mg), proporcionou-se o Composto 11 em título (5 , 4 mg, rendimento: 20%) . 1H-RMN (DMSO-de) δ: 12,< 19 ( :ih, s: ) , 11, 82 (1H, s) , 8, 68 (1H, dd, J=5,2Hz, 2, 8Hz) , 8 , 63 (1H, d, J= =2, 4Hz) , 8,48 (1H, t, J=5, 6Hz) , 8,02 (1H, d, J= 12,4Hz ) , 7,í )8 (1H, s) , 7, , 56- 7, 49 (3H, m) , 7,36-7, , 32 (4H, m) , 7,30 -7, 26 (1H, m) , 6,51 (1H , d, J=5, 2Hz) , 4, 02 (3H, s) , 3 ,82 ( 2H, s) t 3,38- 3,35 ( 2H, m) , 3,28 -3,22 (2H, ε 0, 1 , 82 (3H , s) ; ESI -MS m/z 590 (MH+) .
Exemplo 12 N-(1,3-di-hidroxipropan-2-il)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)-tioureido)fenoxi)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida (12)
De modo similar ao da síntese do Exemplo 1, a partir do Composto le (37,1 mg), 2-amino-l,3-propanodiol (15,6 mg) e DMTMM·n-hidrato (22,7 mg), proporcionou-se o Composto 12 em título (11,5 mg, rendimento: 29%). 1H-RMN (DMSO-dg) δ: 12,50 (1H, s), 11,82 (1H, s), 8, 74 (1H, s), 8,69 (1H, d, J=5,2Hz) , 8,29 (1H, d, J=8,0Hz), 8, 03 (1H, dd, J=12, 0Hz, 2, 0Hz) , 7, 57-7, 50 (3H, m) , 7,35-7,33 (4H, m) , 7, 31-7, 26 (1H, m), 6,52 (1H, d, J=5,2Hz), 4,80 (2H, t, J=5,2Hz), 4, 04 (3H, s), 3, 99-3,94 (1H, m) , 3,83 (2H, s) , 3,61-3,56 (2H, m; ), 3,54-3,47 (2H, m); ESI -MS m/z 579 (MH+) 1 . 31 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ
Exemplo 13 4-(4-(2-fluorο-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi) -7-metoxiguinolina-6-carboxamido)-6-carboxamido)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (13)
De modo similar ao da sintese do Exemplo 1, a partir do Composto le (750 mg), 4-amino-l-Boc-piperidina (332 mg), trietilamina (230 pL) e DMTMM·n-hidrato (459 mg), foi proporcionado o Composto 13 em titulo (446 mg, rendimento: 52%). 1H-RMN (CDC13) δ: 12,50 (1H, s) , 9,24 (1H, s), 8,66 (1H, d, J=5,4Hz), 8,49 (1H, s), 7,96 (1H, dd, J=ll,6Hz, 2,4Hz), 7,83 (1H, d, J=7,6Hz), 7,53 (1H, s), 7, 47-7, 37 (4H, m) , 7,33-7,29 (3H, m) , 6,44 (1H, d, J=5,0Hz, 1,2Hz), 4,23 (1H, br) , 4,11 (3H, s), 4,03-4,01 (1H, m) , 3,76 (2H, s) , 3,04 (3H, t, J=12,0Hz) , 2,92 (1H, t, J=10,8Hz), 2, 09-1, 98 (3H, m) , 1,48 (9H, s); ESI-MS m/z 688 (MH+) .
Exemplo 14 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(piperidin-4-il)guinolina-6-carboxamida, dicloridrato (14) 0 Composto 13 (446 mg) foi dissolvido numa solução de HC1 4N-dioxano, seguindo-se agitação a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi azeotropado com tolueno, para desse modo proporcionar o Composto 14 em título (406 mg, rendimento: 95%). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 12,50 (1H, s), 11,82 (1H, s), 8,67 (1H, d, J=5,2Hz), 8,44 (1H, s), 8,30 (1H, d, J=7,6Hz), 8,02 (1H, dd, J=12,8Hz, 1,6Hz), 7,57-7, 44 (3H, m) , 7,37-7, 33 (4H, m) , 7,31-7,26 (1H, m), 6,51 (1H, d, J=5,2Hz), 4,04-3,96 (1H, br), 3,99 (3H, s), 3,93 (2H, s), 3, 96-3, 79 (4H, m) , 3,83 (2H, s) , 2,92 (2H, br), 1,83 (1H, m); ESI-MS m/z 588 (MH+) .
Exemplo 15 N-(1-(etilcarbamoíl)piperidin-4-il)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenil-acetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxiguinolina-6-carboxamida (15) O Composto 14 (335 mg) foi suspenso em tetra-hidrofurano (5 mL) e juntaram-se trietilamina (212 pL) e isocianato de etilo (71,2 pL) à suspensão, seguindo-se agitação a temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura reaccional 32 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ foi concentrada sob pressão reduzida e o sólido formado foi filtrado, para desse modo proporcionar o Composto 15 em titulo (271 mg, rendimento: 81%). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 12,50 (1H, s), 11,82 (1H, s), 8,67 (1H, d, J=5,6Hz), 8,44 (1H, s), 8,28 (1H, d, J=8,0Hz), 8,02 (1H, d, J=12,8Hz), 7,56-7,48 (3H, m), 7,35-7,28 (5H, m), 6,51 (1H, d, J=4,8Hz), 6,45 (1H, t, J=4,8Hz), 3,99 (4H, s), 3,88 (2H, d, J=12,8Hz) , 3,82 (2H, s), 3,06-2, 99 (2H, m), 2,82 (3H, t,
J=12,0Hz) , 1,43-1,34 (3H, m) , 0,99 (3H, t, J=7,2Hz); ESI-MS m/z 659 (MH+) .
Exemplo 16 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(2-oxoazepan-3-il)quinolina-6-carboxamida (16)
De modo similar ao da síntese do Exemplo 1, a partir do
Composto le (260 mg), DL-a-amino-s-caprolactama (73,7 mg), trietilamina (134 pL) e DMTMM-n-hidrato (159 mg), proporcionou- se o Composto 16 em título 1H-RMN (DMSO-de) δ: 12,50 d, J=6,0Hz) , 8,90 (1H, s) (2H, m) , 7,60-7,51 (3H, m) m) , 6,53 (1H, d, J=4,4Hz) 3,96 (2H, s), 3,83 (2H, s) (1H, m), 1,79-1,69 (2H, m) m); ESI-MS m/z 616 (MH+) . (221 mg, rendimento: 75%). (1H, s), 11,82 (1H, s), 9,19 (1H, , 8,71 (1H, d, J=5,2Hz), 8,05-7,96 , 7,37-7, 33 (4H, m) , 7,31-7,26 (1H, , 4,65-4,61 (1H, m), 4,10 (3H, s) , , 2,07 (1H, d, J=12,8Hz), 1,94-1,90 , 1,47-1,38 (1H, m), 1,29-1,20 (1H,
Exemplo 17 4- (2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(2-oxo-2-(pirrolidin-l-il)etil)quinolina-6-carboxamida (17)
De modo similar ao da síntese do Exemplo 1, a partir do Composto le (304 mg), cloridrato de 2-amino-l-(pirrolidin-1-il)etanona (120 mg), trietilamina (235 pL)m e DMTMM·n-hidrato (186 mg), foi proporcionado o Composto 17 em título (220 mg, rendimento: 64%). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 12,50 (1H, s), 11,82 (1H, s), 8,83 (2H, d, J=l,2Hz), 8,71 (1H, dd, J=5,2Hz, 1,6Hz), 8,05-7,99 (1H, m) , 7, 60-7, 53 (3H, m) , 7,35-7,33 (4H, m), 7,30-7,28 (1H, m), 6,53 (1H, d, J=5,2Hz), 4,14 (2H, d, J=4,0Hz), 4,08 (3H, d, J=l,2Hz), 3,83 (2H, s), 3,48-3,44 (2H, m), 3,39-3,24 (2H, m) , 1, 94-1, 88 (2H, m) , 1,83-1, 76 (2H, m) ; ESI-MS m/z 616 (MH+) . 33 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ
Exemplo 18 Ν-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)-tioureido)fenoxi)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida (18)
De modo similar ao da sintese do Exemplo 1, a partir do Composto le (14,3 mg), cloridrato de 1-(4-aminopiperidin-1-il)etanona (5,66 mg), trietilamina (9,21 pL) e DMTMM·n-hidrato (8,76 mg), foi proporcionado o Composto 18 em titulo (6,0 mg, rendimento: 36%). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 12,50 (1H, s) , 11,82 (1H, s), 8,67 (2H, d, J=5,2Hz), 8,45 (1H, s), 8,02 (1H, dd, J=12,4Hz, 2,4Hz), 7,56- 7,49 (3H, m), 7,37-7,33 (4H, m), 7,31-7,26 (1H, m), 6,52 (1H, d, J=5,2Hz), 4,23 (1H, d, J=13,2Hz), 4,10-3,98 (1H, br), 4,00 (3H, s), 3,83 (2H, s), 3,78 (1H, d, J=14,4Hz), 3,21-3,15 (2H, m) , 2,78 (1H, t, J=10,8Hz), 2,68-2,65 (1H, m) , 2,00 (3H, s) , 1,93-1, 88 (1H, m), 1,86-1,81 (1H, m); ESI-MS m/z 630 (MH+) .
Exemplo 19 4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxiguinolina-6-carboxilato de tert-butilo (19a) Ácido 4-fluorofenilacético (900 mg) foi dissolvido em cloreto de tionilo (5 mL) e a solução foi levada a refluxo sob aquecimento durante 2 horas. O sistema reaccional foi concentrado sob pressão reduzida e azeotropado com tolueno, para desse modo proporcionar cloreto de 4-fluorofenilacetilo como produto em bruto. Este cloreto de ácido foi dissolvido em acetonitrilo (20 mL) e juntou-se tioisocianato de potássio (851 mg) à solução, seguindo-se agitação a 70°C durante 5 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Subsequentemente o produto foi separado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 mL) e acetato de etilo (50 mL) . A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada (100 mL) e seca sobre sulfato de sódio, seguindo-se concentração sob pressão reduzida, para desse modo proporcionar tioisocianato de 4-fluorofenilacetilo. Este tioisocianato não foi sujeito a purificação ulterior e dissolveu-se em tetra-hidrofurano (20 mL). Juntou-se uma solução (20 mL) do Composto lc (374 mg) em tetra-hidrofurano à solução de 34 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ tioisocianato e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o sólido formado foi filtrado, para desse modo proporcionar o Composto 19a (452 mg, rendimento: 79%). XH -RMN (CDC13) δ: 12,47 (1H, s), 11,82 (1H, s) , 8, 73 (1H, s) , 8, 65 (1H, d, J=4,4Hz), 7,95 (1H, dd, J=ll, , 2Hz, , 2,8Hz), 7, 49 (1H, s) , 7, 43- -7,40 (1H, m) , 7,31-7,25 (3H, m) , 7, 15 (2H, m) , 6, 42 (1H, dd, J=5,2Hz, 1,2Hz), 4,03 (3H, s) , 3, 74 (2H, s) , 1, 64 (9H, s) ; ESI-MS m/: z 580 (MH+) . ácido 4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)tioureido)-fenoxi)-7-metoxiquinolina-6-carboxílico, cloridrato (19b) 0 Composto 19a (385 mg) foi dissolvido em solução de HC1 4N-dioxano (10 mL), e a solução foi agitada a 80°C durante 4 horas. O precipitado na mistura reaccional foi filtrado, para assim proporcionar o Composto 19b (245 mg, rendimento: 66%). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 12,52 (1H, s), 11,85 (1H, s), 8,94 (1H, d, J=6,0Hz) , 8,68 (1H, s), 8,11 (1H, d, J=12,4Hz), 7,66 (1H, s), 7,62 (1H, d, J=3,4Hz) , 7,39 (2H, dd, J=8,4Hz, 5,6Hz), 7,19 (2H, t, J=8,8Hz), 6,85 (1H, d, J=6,0Hz), 4,04 (3H, s), 3,84 (2H, s); ESI-MS m/z 524 (MH+) . 4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(2-oxoazepan-3-il)quinolina-6-carboxamida (19)
De modo similar ao da sintese do Exemplo 1, a partir do Composto 19b (53,0 mg), DL-a-amino-s-caprolactama (14,3 mg), trietilamina (38,9 pL) e DMTMM-n-hidrato (30,9 mg), proporcionou-se o Composto 19 em titulo (16,9 mg, rendimento: 29%). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 12,47 (1H, s), 11,81 (1H, s), 9,20 (1H, d, J=5, 6Hz) , 8,90 (1H, s) , 8,71 (1H, d, J=5,2Hz), 8,04-7,96 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,57-7,51 (2H, m), 7,39-7,36 (2H, m), 7,20-7,15 (2H, m) , 6,53 (1H, d, J=5,2Hz), 4,65-4,61 (1H, m) , 4,10 (3H, s), 3,83 (2H, s), 3,48-3,44 (2H, m), 2,08-2,05 (1H, m) , 1, 94-1,90 (1H, m) , 1,79-1, 72 (2H, m) , 1, 44-1,40 (1H, m) , 1,29-1,19 (1H, m). 35 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ
Exemplo 20 2-(3—£luoropirrolidin-l-il)-2-oxoetilcarbamato de (S)-tert-butilo (20a)
Cloridrato de (S)-3-fluoropirrolidina (535 mg), N-Boc-glicina (746 mg), cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida (1,41 g), 1-hidroxibenzotriazole (993 mg) e trietilamina (1,19 mL) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (5 mL) , e a solução foi agitada a 70°C durante 1 hora. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e juntou-se ao resíduo uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) , seguida de extracção com acetato de etilo (10 mL). A fase orgânica foi lavada sequencialmente com HC1 0,1N (10 mL) e salmoura saturada (10 mL) e seca sobre sulfato de sódio, seguindo-se concentração sob pressão reduzida, para desse modo proporcionar o Composto 20a (98,1 mg, rendimento: 9,3%). 1H-RMN (CDC13) δ: 5,45 (1H, br), 5,40-5,19 (1H, m) , 4,00-3,82 (3H, m) , 3, 72-3,49 (3H, m), 4,10 (3H, s), 3,83 (2H, s) , 3,48-3,44 (2H, m) , 2,41-2,24 (1H, m) , 2,19-1,91 (1H, m) ; FAB-MS m/z 247 (MH+) . cloridrato de (S)-2-amino-l-(3-fluoropirrolidin-l-il)etanona (20b) O Composto 20a (98,1 mg) foi dissolvido numa solução de HC1 4N-1,4-dioxano, e a solução foi agitada a temperatura ambiente durante 4 horas, para desse modo proporcionar o Composto 20b (33,5 mg, rendimento: 46%). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 8,28 (3H, br) , 5, 48-5, 22 (1H, m) , 3,88- 3,27 (6H, m), 2,29-1,89 (2H, m). (S)-4-(2—fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N-(2-(3-fluoropirrolidin-l-il)-2-oxoetil)-7-metoxiguinolina-6-carboxamida (20)
De modo similar ao da síntese do Exemplo 1, a partir do Composto le (35,3 mg), Composto 20b (14,3 mg), trietilamina (22,7 pL) e DMTMM·n-hidrato (21,6 mg), foi proporcionado o Composto 20 em título (15,1 mg, rendimento: 37%). 1H-RMN (DMSO-dg) δ: 12,50 (1H, s), 11,82 (1H, s), 8,83 (1H, t, J=4,4Hz) , 8,81 (1H, s), 8,71 (1H , d, J=5,2Hz), 7,59 (1H, 36 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ s), 7,57-7,51 (2 Η, m), 7,37-7,33 (5Η, m), 7,31-7,25 (1Η, m), 6,53 (1Η, d, J=5,6Ηζ) , 5, 49-27 (1Η, m) , 4,27-4,13 (2Η, m) , 4,08 (3Η, s), 3,82 (2Η, s), 3,86-3,63 (3Η, m), 2,32-2,05 (3Η, m); ESI-MS m/z 634 (ΜΗ+) .
Exemplo 21 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(2-morfolino-2-oxoetil)quinolina-6-carboxamida (21)
De modo similar ao da síntese do Exemplo 1, a partir do Composto le (24,2 mg), cloridrato de 2-amino-l-morfolino-etanona (sintetizado de acordo com J. Med. Chem., 1988, 31(11), 2145-2152) (9,67 mg), trietilamina (18,7 pL) e DMTMM·n-hidrato (14,8 mg), foi proporcionado o Composto 21 em título (18,4 mg, rendimento: 65%). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 12,50 (1H, s), 11,82 (1H, s), 8,85-8,83 (1H, m) , 8,82 (1H, s), 8,71 (1H, dd, J=5,2Hz), 8,03 (1H, d, J=12,0Hz) , 7,60 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,55-7,50 (1H, m) , 7,35-7,28 (5H, m), 6,52 (1H, d, J=5,2Hz), 4,24 (2H, d, J=4,8Hz), 4,08 (2H, s), 3,96 (3H, s), 3,82 (2H, s), 3,59 (2H,
d, J=13,2Hz), 3,53-3,48 (2H, m) , 3,15-3,00 (2H, m) ; ESI-MS m/z 632 (MH+) .
Exemplo 22 N-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil) tioureido)fenoxi)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida (22)
De modo similar ao da síntese do Exemplo 1, a partir do Composto le (37,0 mg), cloridrato de 2-amino-N,N-dimetilacetamida (11,4 mg), DMTMM·n-hidrato (22,7 mg) e trietilamina (23,8 pL) , foi proporcionado o Composto 22 em titulo (6,8 mg, rendimento: 17%). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 12,51 (1H, s), 11,82 (1H, s), 8,87-8,84 (2H, m) , 8,72 (1H, dd, J=5,4Hz, 0,6Hz), 7, 60-7, 52 (3H, m) , 7,38-7,33 (4H, m), 7,31-7,26 (1H, m) , 6,54 (1H, d, J=4,8Hz), 4,21 (2H, d, J=4,8Hz), 4,09 (3H, s), 3,83 (2H, s), 3,00 (3H, s), 2,89 (3H, m); ESI-MS m/z 590 (MH+) . 37 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ
Exemplo 23 4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)tioureido)fenoxi)-N-(2-hidroxibutil)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida (23)
De modo similar ao da sintese do Exemplo 1, a partir do Composto 19b (25,0 mg), l-amino-2-butanol (10,6 pL) e DMTMM·n-hidrato (14,8 mg), foi proporcionado o Composto 23 em titulo (14,2 mg, rendimento: 53%). -RMN (DMSO-de) δ : 12,47 (1H, s ) , 11 ,81 (1H, s), 8,69 (1H d, J=4, 0Hz), 8,65 (1H, s), , 8,39 (1H, t, J =8,8Hz), 8, 02 (1H d, J=1 1,2Hz), 7,55-7,49 (3H, m), 7 ,37 (2H, dd, J=7 , 0Hz 6, 0Hz) , 7,17 (2H, t, J=8, 8Hz) , 6,52 (1H, d, J=5,4Hz), 4,8 (1H, d, J=4,8Hz), 4,03 (3H, s), 3,86 (2H, s), 3,82 (2H , s) 1, 51-1, 45 (2H, m) , 1,39-1, 31 (2H , m) , 0,90 (3H, t, J=7, 2Hz) ESI-MS m/z 595 (MH+) .
Exemplo 24 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida (24)
De modo similar ao da sintese do Exemplo 1, a partir do Composto le (49,1 mg), l-amino-2-metilpropan-2-ol (sintetizado de acordo com Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46(25), 4751-4753) (20,2 mg) e DMTMM-n-hidrato (30,1 mg), foi proporcionado o Composto 24 em titulo (36,1 mg, rendimento: 69%). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 12,50 (1H, s), 11,80 (1H, s), 8,69 (1H, d, J=5,6Hz), 8,66 (1H, s), 8,34 (1H, t, J=6,0Hz), 8,02 (1H, d, J=11,2Hz) , 7, 57-7,52 (3H, m) , 7,37-7,33 (4H, m) , 7,30-7,27 (1H, m) , 6,52 (1H, d, J=5,6Hz), 4,63 (1H, s) , 4,04 (3H, s) , 3,83 (2H, s), 3,81 (1H, d, J=2,4Hz), 1,55 (1H, s), 1,14 (6H, s); ESI-MS m/z 577 (MH+)
Exemplo 25 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N-((1-hidroxiciclo-hexil)metil)-7-metoxiguinolina-6-carboxamida (25)
De modo similar ao da sintese do Exemplo 1, a partir do Composto le (17,9 mg), cloridrato de 1-(aminometil)ciclo-hexanol (sintetizado de acordo com J. Org. Chem., 1989, 54(24), 5651-5654) (6,57 mg) e DMTMM·n-hidrato (11,0 mg), foi proporcionado o Composto 25 em titulo (8,2 mg, rendimento: 40%) . 38 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ 1H-RMN (CDC13) δ : 12,51 (1Η, s), 9,25 (1Η, s), 8,66 (1H, d, J=5,2Hz), 8,55 (1H, s), 8,23 (1H, t, J=5,4Hz), 7,96 (1H, dd, J=ll,6Hz, 2,4Hz), 7,53 (1H, s), 7,46-7,37 (4H, m) , 7,33-7,23 (3H, m) , 6,44 (1H, dd, J=5,2Hz, 0,8Hz), 4,12 (3H, s), 3,76 (2H, s), 3,58 (1H, d, J=5,8Hz), 1,65-1,52 (10H, m), 1,37 (1H, br); ESI-MS m/z 617 (MH+) .
Exemplo 26 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N-( (4-hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida (26)
De modo similar ao da síntese do Exemplo 1, a partir do Composto le (241 mg), cloridrato de 4-(aminoetil)tetra-hidro-2H-piran-4-ol (sintetizado de acordo com US 2005/0696358 Al) (89,4 mg), trietilamina (155 pL) e DMTMM·n-hidrato (147 mg), foi proporcionado 0 Composto 26 em título (236 mg, rendimento: 86%). 1H-RMN (CDCI3) δ: 12,51 (1H, s), 9,26 (1H, s) , 8, 67 (1H t d, LO II •d 4Hz) , 8,45 (1H, s) , 8,26 (1H, t, J=6, 0Hz) , • 7, 96 (1H f d, J=11 , 6Hz, 2,4Hz), 7,55 (1H, s), 7,47-7 ,38 (4H, m), r 7, 33- -7, 24 (3H, m) , 6,52 (1H, dd, J=5,2Hz, 0,8Hz), 4,13 (3H , s) , 3, 83- -3, 78 (4H, m) , 3,76 (2H, s), 3,61 (2H, d, J= =6, 4Hz) , 3,30 (1H, br) , 1, 78 (2H, m) , 1,64 (2H, d, J=12,8Hz); ESI-MS m/ z 619 (MH+ ) .
Exemplo 27 4- (2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(2-(metilsulfonil)etil)quinolina-6-carboxamida (27)
De modo similar ao da síntese do Exemplo 1, o Composto le (25 mg), 2-(metilsulfonil)etanoamina (6 mg), trietilamina (19 pL) e DMTMM·n-hidrato (20 mg) foram dissolvidos em etanol (1 mL) , e a solução foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, para desse modo proporcionar o Composto 27 em título (20,6 mg, rendimento: 73%). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 12,50 (1H, s), 11,83 (1H, s), 8,77 (1H, t, J=5,6Hz), 8,70-8,69 (2H, m), 8,03 (1H, dd, J=12,2Hz, 1,8Hz), 7,57-7, 50 (4H, m) , 7,38-7,34 (4H, m) , 7,31-7,26 (1H, m) , 6,53 (1H, d, J=5,6Hz) , 4,03 (3H, s), 3,83 (2H, s), 3,76 (2H, dt, J=6,2Hz), 3,42 (2H, d, J=6,8Hz), 3,07 (3H, s); ESI- MS m/z 611 (MH+) . 39 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ
Exemplo 28 4-(2—fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-o-tolilguinolina-6-carboxamida (28)
De modo similar à síntese do Composto 1, a partir do Composto le (32 mg), o-toluidina (7,59 pL) e DMTMM-n-hidrato (19,6 mg), foi proporcionado o Composto 28 em título (19,8 mg, rendimento: 56%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) δ: 12,51 (1H, s), 11,82 (1H, s), 9,96 (1H, s), 8,76 (1H, s), 8,72 (2H, d, J=5,2Hz), 7,64 (1H, s), 7.81 (1H, d, J=7,2Hz), 7,58-7,52 (2H, m), 7,36-7,33 (4H, m) , 7,30-7,21 (3H, m), 7,12 (1H, t, J=7,6Hz), 6,55 (1H, d,
J=5,6Hz), 4,12 (3 H, s), 3,83 (2H, s) , 2,34 (3H, s); ESI-MS m/z 595 (MH+) .
Exemplo 29 (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N-(2-hidroxi-l-feniletil)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida (29)
De modo similar ao da síntese do Composto 1, a partir do Composto le (44 mg), (S)-2-amino-2-feniletanol (15,5 mg) e DMTMM-n-hidrato (19,1 mg), foi proporcionado o Composto 29 em título (47,0 mg, rendimento: 86%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) δ: 12,50 (1H, s), 11,82 (1H, s), 8,83 (1H, d, J=8,0Hz) , 8,69 (1H, d, J=5,2Hz), 8,58 (1H, s) , 8,02 (1H, dd, J=11,6Hz, 1,6Hz), 7,57 (1H, s), 7, 57-7, 49 (2H, m) , 7,41-7,31 (7H, m) , 7, 29-7,22 (3H, m) , 6,52 (1H, d, J=5,2Hz), 5,09 (1H, q, J=7,6Hz), 5,02 (1H, t, J= 5,6Hz), 4,06 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3,70-3,67 (2H, m); ESI-MS m/z 625 (MH+)
Exemplo 30 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N-(2-hidroxi-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)etil)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida (30)
De modo similar ao da síntese do Composto 1, a partir do Composto le (30,0 mg), 2-amino-l-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)etanol (12,7 mg) e DMTMM-n-hidrato (19,7 mg), foi proporcionado o Composto 30 em titulo (31,2 mg, rendimento: 83%) . 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) δ: 12,50 (1H, s), 11,82 (1H, s), 8,68 (1H, d, J=5,2Hz), 8,64 (1H, s), 8,58-8,53 (1H, m), 8,03 (1H, 40 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ d, J=ll,6Hz), 7,57-7,52 (3Η, m), 7,36-7,33 (4H, m), 7,30-7,26 (1H, m) , 6,52 (1H, d, J=5,6Hz), 6,07 (1H, d, J=6,4Hz), 4,34 (3H, s), 4,00 (3H, s), 3,83-3,82 (3H, m), 3,78-3,70 (2H, m); ESI-MS m/z 649 (MH+)
Exemplo 31 (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N-(1-hidroxibutan-2-il)-7-metoxiguinolina-6-carboxamida (31)
De modo similar ao da síntese do Composto 1, a partir do Composto le (81,7 mg), (S)-2-aminobutan-l-ol (22,8 pL) e DMTMM-n-hidrato (53,7 mg), foi proporcionado o Composto 31 em título (89,6 mg, rendimento: 96%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) δ: 12,50 (1H, s), 11,82 (1H, s), 8,68 (1H, d, J=5,1Hz) , 8,55 (1H, s), 8,12 (1H, d, J=8,6Hz), 8,02 (1H, dd, J=12,0Hz, 1,4Hz), 7, 58-7, 48 (3H, m) , 7,36-7,25 (4H, m) , 7,31-7,25 (1H, m) , 6,51 (1H, d, J=5,4Hz), 4,75 (1H, t, J=5,6Hz), 4,01 (3H, s), 3,92-3,85 (1H, m), 3,82 (2H, s), 3,52-3,47 (1H, m) , 3,45-3,38 (1H, m) , 1, 78-1, 70 (1H, m) , 1,50-1,40 (1H, m), 0,92 (3H, t, J=7,6Hz); ESI-MS m/z 577 (MH+)
Exemplo 32 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N-(1-hidroxi-tetra-hidrotiofen-3-il)-7-metoxiguinolina-6-carboxamida (32)
De modo similar ao da síntese do Composto 1, a partir do Composto le (25,7 mg), cloridrato de 4-aminotetra-hidro-tiofen-3-ol (16,9 mg), DMTMM·n-hidrato (11,5 mg) e trietilamina (14,2 pL) , foi proporcionado o Composto 32 em título (30,2 mg, rendimento: 93%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) δ: 12,50 (1H, s), 11,82 (1H, s), 8,81 (1H, s), 8,71 (1H, d, J=5,2Hz) , 8,57 (1H, d, J=7,2Hz), 8,03 (1H, dd, J=13,2Hz, 2,4Hz) , 7,58 (1H, s), 7, 57-7, 50 (2H, m), 7,36-7,25 (5H, m), 6,54 (1H, dd, J=5,2Hz, 0,8Hz), 4,37 (2H, d, J=4,8Hz), 4,06 (3H, s), 3,83 (2H, s), 3,10 (1H, dd, J=12,0Hz, 4,4Hz), 3,02 (1H, dd, J=9,6Hz, 7,2Hz), 2,80-2,62 (3H, m); ESI-MS m/z 625 (MH+) 41 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ
Exemplo 33 2-(4-(2-fluorο-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi) -7-metoxiquinolina-6-carboxamido)acetato de tert-butilo (33a)
De modo similar ao da síntese do Composto 1, a partir do Composto le (65,2 mg), cloridrato de éster tert-butílico de glicina (18,9 mg), DMTMM·n-hidrato (39,9 mg) e trietilamina (42,1 pL), foi proporcionado o Composto 33a (67,2 mg, rendimento: 90%). 1H-RMN (400Hz, CDC13) δ: 12,51 (1H, s), 9,28 (1H, d, J=4,8Hz), 8,66 (1H, d, J=5,6Hz), 8,59 (1H, br), 8,51 (1H, dd, J=4,8Hz), 7,95 (1H, dd, J=12,0Hz, 2,4Hz), 7,46-7,36 (5H, m) , 7,32-7,23 (3H, m) , 6,44 (1H, d, J=4,8Hz, 1,2Hz), 4,24 (2H, d, J=4,8Hz), 4,16 (3H, s), 3,76 (2H, s), 1,53 (9H, s); ESI-MS m/z 619 (MH+) . ácido 2-(4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxiquinolina-6-carboxamido)acético, cloridrato (33b)
De modo similar ao da síntese do Composto le, a partir do Composto 33a (55,7 mg) foi proporcionado o Composto 33b (37,2 mg, rendimento: 63%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-de) δ: 12,55 (1H, s), 11,86 (1H, s), 8,98 (1H, d, J=6,0Hz) , 8,87 (1H, dd, J=5,6Hz), 8,76 (1H, s), 8,12 (1H, dd, J=12,4Hz, 1, 2Hz) , 7,74 (1H, s) , 7, 64-7, 62 (2H, m) , 7, 36-7, 34 (5H, m) , 7,32-7,27 (1H, m) , 6,91 (1H, d, J=6,4Hz), 4,09 (3H, s), 4,01 (2H, d, J=5,6Hz), 3,83 (2H, s); ESI-MS m/z 563 (MH+) . 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(2-(2-metoxietilamino)-2-oxoetil)quinolina-6-carboxamida (33)
De modo similar ao da síntese do Composto 1, a partir do Composto 33b (50 mg), 2-metoxietanoamina (11 pL) , DMTMM-n- hidrato (34,6 mg) e N-metilmorfolina (18,4 pL) , foi proporcionado o Composto 33 em título (12,0 mg, rendimento: 23%) . 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) δ: 12,51 (1H, s), 11,83 (1H, s), 8,76 (1H, s), 8,75 (1H, t, J=5,4Hz), 8,71 (1H, d, J=5,4Hz), 8,06-8,00 (2H, m) , 7,59 (1H, s) , 7, 57-7, 50 (2H, m) , 7,38-7, 26 (5H, m), 6,53 (1H, d, J=5,4Hz), 4,07 (3H, s), 3,97 (2H, d, J=5,4Hz), 3,84 (2H, s), 3,39-3,35 (2H, m) , 3,30-3,27 (2H, m) , 3,25 (3H, s); ESI-MS m/z 620 (MH+) . 42 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ
Exemplo 34 (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N-(2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-l-il)-2-oxoetil)-7-metoxi-quinolina-6-carboxamida (34)
De modo similar ao da síntese do Composto 1, a partir do Composto 33b (50 mg), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (11 pL) , DMTMM-n-hidrato (30 mg) e N-metilmorfolina (24 pL), foi proporcionado o Composto 34 em título (32 mg, rendimento: 60%) . 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) δ: 12,51 (1H, brs), 11,83 (1H, brs), 8,88-8,83 (2H, m), 8,72 (1H, d, J=5,lHz), 8,04 (1H, d, J=12,2Hz), 7,63-7,51 (3H, m), 7,39-7,26 (5H, m), 6,54 (1H, d, J=5,1Hz), 4,74 (1H, t, J=5,5Hz), 4,39-4,22 (1H, m), 4,18-4,13 (1H, m), 4,10 (3H, s), 4,05-3,95 (1H, m), 3,84 (2H, s), 3,56-3,41 (3H, m), 2, 02-1, 76 (5H, m) ; ESI-MS m/z 646 (MH+) .
Exemplo 35 N-(2-(etil(2-hidroxi-2-metilpropil)amino)-2-oxoetil)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-quinolina-6-carboxamida (35)
De modo similar ao da síntese do Composto 1, a partir do Composto 33b (35,0 mg), 1-(etilamino)-2-metilpropan-2-ol (17,1 mg) e DMTMM·n-hidrato (19,4 mg), foi proporcionado o Composto 35 em título (12,3 mg, rendimento: 32%). 1H-RMN (400Hz, DMSO- -d6) δ: 12, 50 (1H, s), 11,82 (1H, s) , 8, 86 (1H, sbr) , 8,8 54 (1H, , d, J= =2, 7Hz) , 8, 71 (1H, d, J=5,4Hz), 8, 03 (1H, dd, J=ll , 7Hz, 2,0Hz) , 7 ,59 (1H, s) , 7, 57- -7, 52 (2H, , m ·), 7,37· -7, 32 (4H, m) , 7, 21 -7( , 25 (1H, r m) , 6,53 (1H , d, J=5, 6Hz ) , 4,32· -4, 27 (2H m), 4, ,09, 4, 07 (3H, s) , 3, 82 (2H, s) , 3,50 -3, 20 (4H, m) , 1,18-1,13 (5H, m) , 1,09-1,01 (5H, m) ; ESI-MS m/z 662 (MH+) .
Exemplo 36 2-(4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxiquinolina-6-carboxamido)propanoato de tert-butilo (36a)
De modo similar ao da síntese do Composto 1, a partir do Composto le (100 mg), cloridrato de éster tert-butílico de alanina (47 mg) e DMTMM-n-hidrato (71 mg), foi proporcionado 43 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ ο Composto 36a (109 mg, rendimento: 87%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) δ: 12,57 (1H, s), 11,89 (1H, s), 8,76 (1H, d, J=5,2Hz), 8,65 (1H, s), 8,61 (1H, t, J=5,2Hz), 8,10 (1H, d, J=12,4Hz) , 7, 60-7,30 (8H, m) , 6,60 (1H, d, J=5,2Hz), 4,08 (3H, s), 3,90 (2H, s), 3,57 (2H, td, J=6,5Hz, J=6,5Hz), 2,57 (2H, t, J=6,5Hz), 1,47 (9H, s); ESI-MS m/z 633 (MH+) . ácido 2-(4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxiguinolina-6-carboxamido)propanóico, cloridrato (36b)
De modo similar ao da síntese do Composto le, a partir do Composto 36a (95 mg), foi proporcionado o Composto 36b (92 mg, rendimento: 100%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) δ: 12,55 (1H, s) , 11,86 (1H, s), 8,94 (1H, d, J=5,9Hz), 8, 68 (1H, s) , 8, 65 (1H, t t J=5,9Hz), 8,11 (1H, d, J=12,4Hz), 7 ,69· -7,58 (3H, m) , 7,38-7, 25 (5H, m) , 6,87 (1H, d, J=5,9Hz), 4, 05 (3H, s) , 3, 84 (2H, s ), 3, 54 (2H, td, J=6, 7Hz, J=6,7Hz), 2, 55 (2H, t, J= =6, 7Hz ); ESI- MS m/z 577 (MH+) . N- (3 -(dimetilamino) 1 -. 3-oxopropil) - -4- (2- fluoro- 4- (3-(2 -fenil- acetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida (36)
De modo similar ao da síntese do Exemplo 1, a partir do Composto 36b (30 mg), cloridrato de dimetilamina (6,0 mg), DMTMM-n-hidrato (20 mg) e N-metilmorfolina (16 pL), foi proporcionado o Composto 36 em título (21,2 mg, rendimento: 68%) . 1H-RMN (400Hz, DMSO-de) δ: 12,51 (1H, s), 11,83 (1H, s), 8,72 (1H, s), 8,70 (1H, d, J=5,2Hz), 8,66 (1H, t, J=5,9Hz), 8,04 (1H, d, J=12,2Hz), 7,58-7,25 (8H, m) , 6,53 (1H, d, J=5,2Hz), 4,04 (3H, s), 3,84 (2H, s), 3,54 (2H, td, J=6,4Hz, J=6,4Hz), 2,97 (3H, s), 2,85 (3H, s), 2,61 (2H, t, J=6,4Hz); ESI-MS m/z 604 (MH+) .
Exemplo 37 4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(2-morfolinoetil)quinolina-6-carboxamida (37)
De modo similar ao da síntese do Exemplo 1, a partir do Composto 19b (523 mg), 2-morfolinoetanoamina (171 mg) e DMTMM-n-hidrato (360 mg), foi proporcionado o Composto 37 em título (462 mg, rendimento: 73%). 44 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) δ: 12,47 (1H, s), 11,82 (1H, s), 8,70 (1H, d, J=5,2Hz), 8,70 (1H, s), 8,53-8, 48 (1H, m) , 8,02 (1H, d, J=13,0Hz), 7,59-7,48 (3H, m) , 7, 43-7,33 (2H, m), 7,24-7,13 (2 H, m) , 6,53 (1H, d, J=5,2Hz), 4,07 (3H, s), 3,84 (2H, s), 3,63-3,59 (4H, m) , 3,49-3,32 (6H, m) , 2,50-2, 40 (2H, m) ; ESI-MS m/z 636 (MH+) .
Exemplo 38 (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)tioureido)-fenoxi)-N-(l-hidroxibutan-2-il)-7-metoxiguinolina-6-carboxamida (38)
De modo similar ao da síntese do Exemplo 1, a partir do Composto 19b (50 mg), (S)-2-aminobutan-l-ol (12 pL) e DMTMM·n-hidrato (34 mg), foi proporcionado o Composto 38 em título (25 mg, rendimento: 45%). 1H-RMST (400Hz, DMSO-de) δ: 12,48 (1H, sbr) , 11,82 (1H, sbr) , 8,69 (1H, d, J=5,2Hz), 8,57 (1H, s), 8,13 (1H, d, J=8,3Hz), 8,03 (1H, d, J=13,2Hz), 7,58-7,50 (3H, m) , 7,39 (2H, dd, J=8,5Hz, J=5,6Hz), 7,22-7,15 (2H, m) , 6,52 (1H, d, J=5,2Hz), 4,77 (1H, t, J=5,6Hz) , 4,03 (3H, s), 3, 93-3, 86 (1H, m) , 3,84 (2H, s) , 3,55- 3,48 (1H, m), 3, 45-3, 40 (1H, m) , 1, 72-1,63 (1H, m) , 1,53-1,42 (1H, m) , 0,93 (3H, t, J=7,4Hz); ESI-MS m/z 595 (MH+) .
Exemplo 39 4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-7-metoxiquinolina-6-carboxilato de metilo (39a) A partir de 4-cloro-7-metoxiquinolina-6-carboxilato de metilo (sintetizado de acordo com WO 2005/080377) (1,00 g) , 2-fluoro-4-nitrofenol (936 mg) e N,N-diisopropiletilamina (1,35 mL), foi proporcionado o Composto 39a (1,38 g, rendimento: 93%) . 1H-RMN (CDCls) δ: 8,74 (1H, s), 8,73 (1H, d, J=5,2Hz), 7,54 (1H, s), 7, 45-7, 40 (3H, m) , 6,49 (1H, dd, J=5,0Hz, 1,4Hz), 4,06 (3H, s), 3,98 (3H, s); ESI-MS m/z 373 (MH+) . 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-7-metoxiquinolina-6-carboxilato de metilo (39b)
De modo similar ao da síntese do Composto lb, a partir do Composto 39a (275 mg), ferro em pó (206 mg) e cloreto de 45 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ amónio (275 mg), foi proporcionado o Composto 39b (188 mg, rendimento: 74%). 1H-RMN (400Hz, CDC13) δ: 8,83 (1H, s), 8,63 (1H, d, J=5,2Hz), 7,48 (1H, s), 7,03 (1H, t, J=8,4Hz), 6,56 (1H, dd, J=ll,6Hz, 2,8Hz), 6,50 (1H, ddd, J=8,8Hz, 2,6Hz, 1,0Hz), 6,41 (1H, dd, J=5,0Hz, 1,2Hz), 4,04 (3H, s), 3,97 (3H, s), 3,84 (2H, sbr); ESI-MS m/z 343 (MH+) . ácido 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-7-metoxiguinolina-6-carboxílico (39c) O Composto 39b (1,0 g) foi adicionado a metanol (10 mL), e juntaram-se depois hidróxido de sódio aquoso 4M (650 pL) e água (400 pL) , seguindo-se agitação a temperatura ambiente durante 2 horas. Após completação da reacção, juntou-se ácido clorídrico aquoso 6N à mistura reaccional, para desse modo ajustar o pH a 3, e o precipitado foi filtrado, tendo sido proporcionado o Composto 39c (862 mg, rendimento: 90%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) δ: 8,66 (1H, d, J=5,4Hz), 8,54 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,09 (1H, dd, J=8,8Hz), 6,55 (1H, dd, J=13,0Hz, 2, 7Hz) , 6,48-6,43 (2H, m) , 5,55 (1H, sbr), 3,96 (3H, s); ESI-MS m/z 329 (MH+) . ácido_4-(4-(3-(2-(2-fluorofenil)acetiltioureido)-2-fluoro fenoxi) -7-metoxiquinolina-6-carboxílico (39d)
De modo similar ao da síntese do Composto ld, a partir do Composto 39c (1,79 g), tioisocianato de 2-fluorofenilacetilo (1,97 g) e uma mistura solvente de N,N-dimetilacetamida (30 mL) , tolueno (30 mL) e etanol (6 mL) , foi proporcionado o ácido carboxílico 39d como um produto em bruto (1,89 g, rendimento: 89%). O produto em bruto foi empregue numa reacção subsequente sem purificação adicional. 4-(2-fluoro-4-(3-(2-(2-fluorofenil)acetil)tioureido)fenoxi)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7-metoxiguinolina-6-carboxamida (39)
De modo similar ao da síntese do Composto 1, a partir do Composto 39d (126 mg), DMTMM·n-hidrato (87 mg) e l-amino-2- metilpropan-2-ol (37 mg), foi proporcionado o Composto 39 em título (89 mg, rendimento: 62%). 1H-RMN (400Hz, CDC13) δ: 12,43 (1H, s), 9,26 (1H, s), 8,67 46 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ (1Η, d, J=5, 1Hz) , 8,59 (1Η, m) , 8,26 (1H, m) , 7,97 (1H, dd, J=11,5Hz, 2,4Hz), 7,54 (1H, s), 7,44-7,15 (6H, m), 6,44 (1H, dd, J=5,4Hz, 1,2Hz), 4,13 (3H, s), 3,79 (2H, s) , 3,57 (2H, d, J=5,8Hz), 2,57 (1H, s), 1,33 (6H, s); ESI-MS m/z 595 (MH+) .
Exemplo 40 (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-(2-fluorofenil)acetil)tioureido)fenoxi)-N-(l-hidroxibutan-2-il)-7-metoxiguinolina-6-carboxamida (40)
De modo similar ao da síntese do Composto 1, a partir do Composto 3 9d (121 mg), DMTMM · n-hidrato (83 mg) e (S) —2 — aminobutan-l-ol (28 mg), foi proporcionado o Composto 40 em título (84 mg, rendimento: 61%). 1H-RMN ( 400Hz, CDC13) δ: 12,44 (1H, s) , 9,25 (1H, s) , 8,67 (1H, d, J=5,1Hz), 8,64 (1H, s), 8,03 (1H, . d, J=7,6Hz), 7,97 (1H, dd, J=ll, 6Hz, 2,6Hz) , 7,54 (1H, S) , 7,44-7,14 (6H, m) , 6,45 (1H , dd, J=5, 1Hz, 1, 2Hz), 4,12 (3H, s), 3,86 (1H, m) , 3, 79 (2H , s) , 3, 75 (1H, m ), 3,07 (1H, t, J=5,5Hz), 1, 82- -1,60 (2H, m) , 1,07 (3H, t, J=7, 5Hz); ESI-MS m/z 595 (MH+) φ
Exemplo 41 (S)-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-N-(l-hidroxibutan-2-il)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida (41a)
De modo similar ao da síntese do Composto 1, a partir do Composto 39c (300 mg), DMTMM-n-hidrato (329 mg) e (S) —2 — aminobutan-l-ol (113 pL) , foi proporcionado o Composto 41a (297 mg, rendimento: 81%). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 8,64 (1H, d, J=5,lHz), 8,56 (1H, s) , 8,12 (1H, d, J=8,3Hz) , 7,51 (1H, s) , 7,09 (1H, t, J=9,0Hz), 6,56 (1H, dd, J=13,3Hz, J=2,3Hz), 6,50-6, 43 (2H, m) , 5,52 (2H, s), 4,78 (1H, t, J=5,5Hz), 4,01 (3H, s), 3,95-3,85 (1H, m), 3,56-3,48 (1H, m), 3,46-3,38 (1H, m) , 1,74-1,62 (1H, m), 1,54-1,41 (1H, m) , 0,93 (3H, t, J=7,4Hz); ESI-MS m/z 400 (MH+) . (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-(3-fluorofenil)acetil)tioureido)fenoxi)-N-(l-hidroxibutan-2-il)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida (41)
De modo similar ao da síntese do Composto ld, a partir do Composto 41a (100 mg) e tioisocianato de 3-fluorofenil- acetilo (73 mg), foi proporcionado o Composto 41 em título 47 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ (115 mg, rendimento: 78%). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 12,44 (1H, s), 11,83 (1H, s), 8,69 (1H, d, J=5,3Hz), 8,57 (1H, s), 8,13 (1H, d, J=8,3Hz), 8,03 (1H, d, J=12,2Hz) , 7, 59-7, 49 (3H, m) , 7, 44-7,36 (1H, m) , 7,23-7,09 (3H, m) , 6,52 (1H, d, J=5,3Hz), 4,77 (1H, t, J=5,5Hz), 4,03 (3H, s), 3,93-3,84 (1H, m), 3,88 (2H, s), 3,54-3,48 (1H, m), 3,45-3,38 (1H, m), 1, 72-1,62 (1H, m), 1,54-1,43 (1H, m) , 0,93 (3H, t, 7,4Hz) ; ESI-MS m/z 595 (MH+) .
Exemplo 42 4- ( 4-amino-2-fluorofenoxi)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7-metoxiguinolina-6-carboxamida (42a)
De modo similar ao da síntese do Composto 1, a partir do Composto 39c (103 mg), DMTMM·n-hidrato (104 mg) e l-amino-2- metilpropan-2-ol (42 mg), foi proporcionado o Composto 42a (66,3 mg, rendimento: 53%). 1H-RMN (400Hz, CDC13) δ: 9,27 (1H, s) , 8,64 (1H, d, J=5,2Hz), 8,26 (1H, sbr) , 7,52 (1H, s) , 7,02 (1H, dd, J=8,4Hz), 6,56 (1H, dd, J=12,0Hz, 2,8Hz), 6,50 (1H, ddd, J=8,8Hz, 2,8Hz, 0,8Hz), 6,42 (1H, dd, J=5,4Hz, 1,2Hz), 4,12 (3H, s), 3,82 (1H, br), 3,57 (2H, d, J=6,0Hz), 2,70 (1H, sbr), 1,33 (6H, s) ; ESI-MS m/z 400 (MH+) . 4- (4-(3-(2-(4-clorofenil)acetil)tioureido)-2-fluorofenoxi)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida (42)
De modo similar ao da síntese do Composto ld, a partir do Composto 42a (55 mg) e tioisocianato de 4-clorofenilacetilo (43,7 mg), foi proporcionado o Composto 42 em título (41,3 mg, rendimento: 49%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) δ: 12,45 (1H, s), 11,82 (1H, s), 8,71 (1H, d, J=5,4Hz), 8,67 (1H, s), 8,35 (1H, t, J=6, 1Hz) , 8,02 (1H, d, J=11,0Hz), 7, 58- -7, 49 (3H, m) , 7, 43-7, 32 (4H, m) , 6,55 (1H, d, J=5,4Hz), 4, 04 (3H, s), 3,84 (2H, s), 3,36-3,30 (2H, m) , 1, 98 (1H, br), 1,15 (6H, s); ESI-MS m/z 611, 613 (MH+ ) · 48 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ
Exemplo 43 (S)-4-(4-(3-(2-(4-clorofenil)acetil)tioureido)-2-fluorofenoxi)-N-(l-hidroxibutan-2-il)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida (43)
De modo similar ao da síntese do Composto ld, a partir do Composto 41a (63,0 mg) e tioisocianato de 4-clorofenil- acetilo (50,1 mg), foi proporcionado o Composto 43 em título (29,9 mg, rendimento: 31%). 1H-RMN (400Hz, CD3OD) δ: 8,85 (1H, s), 8,63 (1H, d, J=5,6Hz), 8,07 (1H, dd, J=12,0Hz, 2,4Hz), 7,52 (1H, s), 7,50-7,30 (7H, m) , 6,60 (1H, dd, J=5,4Hz, 1,0Hz), 4,11 (3H, s), 4,08-4,02 (1H, mbr), 3,76 (2H, s), 3,67 (2H, dd, 4,6Hz), 3,27-3,22 (1H, m), 1, 80-1, 73 (1H, m) , 1,65-1,57 (1H, m), 1,18 (2H, s), 1,04 (3H, t, J=7,6Hz); ESI-MS m/z 611, 613 (MH+) .
Exemplo 44 ácido 4-(4-(3-(2-(2,6-difluorofenil)acetil)tioureido)-2-fluoro-fenoxi)-7-metoxiquinolina-6-carboxílico (44a)
De modo similar ao da síntese do Composto ld, a partir do Composto 39c (98 mg), tioisocianato de 2,6-difluoro- fenilacetilo (128 mg) e uma mistura solvente de N,N-dimetilacetamida (1,5 mL) , tolueno (1,5 mL) e etanol (300 yL) , foi proporcionado o Composto 44a como um produto em bruto (143 mg, rendimento: 89%). 4-(4-(3-(2-(2,6-difluorofenil)acetiltioureido)-2-fluorofenoxi)-7-metoxi-N-(2-morfolinoetil)quinolina-6-carboxamida (44)
De modo similar ao da síntese do Composto 1, a partir do Composto 44a (143 mg), DMTMM·n-hidrato (95 mg), 2-morfolino-etanoamina (51 mg) e N, N-dimet ilacetamida (1 mL), foi proporcionado o Composto 44 em título (103 mg, rendimento: 60%) . 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) δ: 12,35 (1H, sb), 11,98 (1H, sbr), 8,70 (1H, d, J=5,3Hz), 8,70 (1H, s), 8,50 (1H, t, J=5,4Hz), 8,03 (1H, dbr, J=13,5Hz), 7,57 (1H, s), 7,61-7,39 (3H, m) , 7,18-7,10 (2H, m), 6,53 (1H, d, J=5,3Hz), 4,07 (3H, s), 3,98 (2H, s), 3,62-3,58 (4H, m), 3,50-3,47 (2H, m), 3,47-3,20 (4H, m) , 2,50-2, 47 (2H, m) ; ESI-MS m/z 654 (MH+) . 49 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ
Exemplo 45 4-(4-(3-(2-(2,6-difluorofenil)acetiltioureido)-2-fluorofenoxi)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida (45)
De modo similar ao da síntese do Composto 1, a partir do Composto 44a (101 mg), N,N-dimetilacetamida (600 pL) , DMTMM·n-hidrato (68 mg) e l-amino-2-metilpropan-2-ol (31 mg), foi proporcionado o Composto 45 em título (74 mg, rendimento: 65%) . (1H, s), 8,69 7,97 (1H, dd, m) , 7,04-6,96 (3H, s), 3,84 1,33 (6H, s); 1H-RMN (400Hz, CDC13) δ: 12,38 (1H, s), 9,26 (1H, sbr), 8,67 (1H, d, J=5,4Hz), 8,26 (1H, m), J=11,5Hz, 2,7Hz), 7,54 (1H, s), 7,43-7,32 (2H, (3H, m) , 6,44 (1H, dd, J=5,2Hz, 1,1Hz), 4,13 (2H, s), 3,57 (2H, d, J=5,9Hz), 2,58 (1H, s), ESI-MS m/z 613 (MH+) .
Exemplo 46 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolina-6- carboxamida (46a) O Composto 39b (100 mg) foi dissolvido em N-metil-piperidin-2-ona (250 pL) e juntou-se uma solução de metilamina em metanol a 40% (250 pL) , seguida de agitação a 40 °C durante 16 horas. Subsequentemente, juntou-se água à mistura reaccional, e o precipitado foi filtrado, para desse modo proporcionar o Composto 46a (63,7 mg, rendimento: 64%). 1H-RMN (400Hz, CDCI3) δ: 9,28 (1H, s), 8,63 (1H, d, J=5,4Hz), 7,84 (1H, br), 7,50 (1H, s), 7,02 (1H, t, J=8,6Hz), 6,56 (1H, dd, J=12,0Hz, 2,4Hz), 6,50 (1H, ddd, J=8,4Hz, 2,8Hz, 0,8Hz), 6,43 (1H, dd, J=5,2Hz, 1,2Hz), 4,11 (3H, s), 3, 83-3, 80 (2H, br), 3,08 (3H, d, J=5,0Hz); ESI-MS m/z 342 (MH+) . 4-(2-fluoro-4-(3-(2-(3-metoxifenil)acetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilguinolina-6-carboxamida (46)
De modo similar ao da síntese do Composto ld, a partir do Composto 46a (50,0 mg) e isotiocianato de 3-metoxifenil- acetilo (45,5 mg), foi proporcionado o Composto 46 em título (40,1 mg, rendimento: 50%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-de) δ: 12,49 (1H, s) , 11,79 (1H, 8,70 (1H, d, J=5, 4Hz) , 8,59 (1H, s), 8,37 (1H, d, J=4,2Hz), 8,03 50 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ (1Η, dd, J=12,0Hz, 2,4Ηζ), 7, 58-7, 49 (3Η, m) , 7, 42-7,33 (2Η, m) , 7,22-7,17 (2Η, m) , 6,54 (1Η, d, J=4,4Hz), 4,02 (3Η, s) , 3,79 (2Η, s), 3,75 (3Η, s), 2,83 (3H, d, J=4,8Hz); ESI-MS m/z 549 (MH+) .
Exemplo 47 4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-trifluorometilfenil)acetil)tioureido)-fenoxi)-7-metoxi-N-metilguinolina-6-carboxamida (47)
De modo similar ao da síntese do Composto ld, a partir do Composto 46a (50,0 mg) e isotiocianato de 4-trifluoro- metilfenilacetilo (53,9 mg), foi proporcionado o Composto 47 em título (41,2 mg, rendimento: 48%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) δ: 12,42 (1H, s), 11,87 (1H, s), 8,69 (1H, d, J=5,2Hz), 8,59 (1H, s), 8,36 (1H, d, J=4,8Hz), 8,02 (1H, dd, J=12,0Hz, 2,0Hz), 7,72 (2H, d, J=8,4Hz), 7,60-7,47 (5H, m) , 6,52 (1H, d, J=5,2Hz), 4,02 (3H, s), 3,96 (2H, s) , 2,83 (3H, d, J=4,8Hz); ESI-MS m/z 587 (MH+) .
Exemplo 48 4-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-7-metoxiguinolina-6-carboxilato de metilo (48a)
De modo similar ao da síntese do Composto la, a partir de 4-cloro-7-metoxiquinolina-6-carboxilato de metilo (350 mg), 2-cloro-4-nitrofenol (240 mg), N,N-diisopropiletilamina (484 pL) e N-metilpirrolidin-2-ona (1,5 mL), foi proporcionado o Composto 48a (130 mg, rendimento: 24%). 1H-RMN (400Hz, CDC13) δ : 8, 73 (1H, r S) , 8, 73 (1H, d, J=5, 2Hz ) , 8,48 (1H, d, J=2,8Hz), 8, 25 (1H , dd, J=8, 8Hz, 2, 4Hz) , 7, 55 (1H, s), 7,35 (1H, d, J=8 , 8Hz :) , 6,42 (1H, d, J= = 4, 8Hz) , 4, 07 (3H, s) , 3,98 (3H, s); ESI- -MS m/ z 389, 391 (MH+) . 4-(4-amino-2-clorofenoxi)-7-metoxiguinolina-6-carboxilato de metilo (48b)
De modo similar ao da síntese do Composto lc, a partir do Composto 48a (111 mg), uma mistura de água-metanol-tetra-hidrofurano (1:1:1) (5 mL) , ferro em pó (49,7 mg) e cloreto de amónio (111 mg), foi proporcionado o Composto 48b como um produto em bruto (31,2 mg, rendimento: 31%). ESI-MS m/z 359, 361 (MH+) . 51 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ 4-(4-amino-2-clorofenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolina-6-carboxamida (48c)
De modo similar ao da síntese do Composto 46a, a partir do Composto 48b (29,0 mg), solução aquosa de metilamina a 40% (200 pL) e N-metilpirrolidin-2-ona (200 pL) , foi proporcionado o Composto 48c (27,1 mg, rendimento: 94%). 1H-RMN (400Hz, CDC13) δ: 9,30 (1H, s), 8,61 (1H, d, J=5,6Hz), 7,84 (1H, br), 7,51 (1H, s), 7,02 (1H, d, J=8,4Hz), 6,83 (1H, d, J=2,8Hz), 6,64 (1H, dd, J=8,4Hz, 2,8Hz), 6,32 (1H, dd, J=5,4Hz), 4,11 (3H, s), 3,78 (2H, br), 3,08 (3H, d, J=6,0Hz); ESI-MS m/z 358, 360 (MH+) . 4-(2-cloro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-met ilguino1ina-6-carboxamida (48)
De modo similar ao da síntese do Composto ld, a partir do Composto 48c (24,0 mg) e tioisocianato de fenilacetilo (17,8 mg), foi proporcionado o Composto 48 em título (28,1 mg, rendimento: 79%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-de) δ: 12,49 (1H, s), 11,85 (1H, s), 8,94 (1H, d, J=6, 0Hz) , 8,69 (1H, s), 8,47 (1H, d, J=4,8Hz), 8,21 (1H, d, J=1,6Hz), 7,78 (1H, dd, J=8,6Hz, 2,0Hz), 7,61 (1H, d, J=8, 8Hz) , 7,59 (1H, s) , 7,35-7,13 (5H, m) , 6,69 (1H, d, J=5,8Hz), 4,07 (3H, s), 3,83 (2H, s), 2,84 (3H, d, J=4,4Hz); ESI-MS m/z 535, 537 (MH+) .
Exemplo 49 4- (3-fluoro-4-nitrofenoxi)-7-metoxiquinolina-6-carboxilato de metilo (49a)
De modo similar ao da síntese do Composto la, a partir de 4-cloro-7-metoxiquinolina-6-carboxilato de metilo (300 mg), 3-fluoro-4-nitrofenol (225 mg), N,N-diisopropiletilamina (415 pL) e N-metilpirrolidin-2-ona (1,5 mL) , foi proporcionado o Composto 49a (112 mg, rendimento: 25%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-dg) δ: 8,82 (1H, d, J=5,lHz), 8,45 (1H, s), 7,67 (1H, dd, J=12,2Hz, 2,7Hz), 7,59 (1H, s) , 7,32 (1H, dd, J=8,8Hz, 2, 7Hz) , 6, 83-6, 74 (1H, m) , 3,98 (3H, s) , 3,84 (3H, s); ESI-MS m/z 373 (MH+) . 52 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-7-metoxiquinolina-6-carboxilato de metilo (49b)
De modo similar ao da síntese do Composto lb, a partir do Composto 49a (102 mg), ferro em pó (76,5 mg) e cloreto de amónio (100 mg), foi proporcionado o Composto 49b (59,7 mg, rendimento: 64%). 1H-RMN (400Hz, CDC13) δ: 8,79 (1H, s) , 8,63 (1H, d, J=5,2Hz), 7,49 (1H, s), 6,91-6,80 (3H, m) , 6,44 (1H, d, J=5,2Hz), 4,05 (3H, s), 3,97 (3H, s), 3,78-3,75 (2H, br); ESI-MS m/z 343 (MH+) 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolina-6-carboxamida (49c)
De modo similar ao da síntese do Composto 46a, a partir do Composto 49b (50,5 mg), solução aquosa de metilamina a 40% (500 pL) e N-metilpirrolidin-2-ona (500 pL), foi proporcionado o Composto 49c (31,2 mg, rendimento: 62%). 2η -RMN (400Hz, CDC13) δ: 9,24 (1H, s) , 8,62 (1H, d, J=5,6Hz) , 7, 86 (1H, sbr) , 7,50 (1H, s), 6,79 (3H, m) , 6,46 (1H, d, J= :5,2Hz ) , 4, 11 (3H, s), 3,76-3,74 (2H, br), 3,08 (3H, d, J= : 5, 0 H z ) ; ESI-MS m/z 342 (MH+) . 4-(3-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolina-6-carboxamida (49)
De modo similar ao da síntese do Composto ld, a partir do Composto 49c (25,0 mg) e tioisocianato de fenilacetilo (19,5 mg), foi proporcionado o Composto 49 em título (13,5 mg, rendimento: 36%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) δ: 12,51 (1H, s), 11,89 (1H, s), 8,71 (1H, d, J=4, 8Hz) , 8,55 (1H, s), 8,34 (1H, d, J=4,8Hz), 8,06 (1H, dd, J=8, 8Hz) , 7,53 (1H, s) , 7,42 (1H, dd, J=10,8Hz, 2,8Hz), 7,37-7, 25 (5H, m) , 7,19-7,15 (1H, m) , 6,62 (1H, d, J=5,6Hz), 4,01 (3H, s), 3,83 (2H, s), 2,82 (3H, d, J=4,8Hz); ESI-MS m/z 519 (MH+) . 53 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ
Exemplo 50 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N,N-dimetilguinolina-6-carboxamida (50)
De modo similar ao da síntese do Composto 1, a partir do Composto le (285 mg), solução aquosa de dimetilamina a 50% (147 pL) e DMTMM · n-hidrato (174 mg), foi proporcionado o Composto 50 em título (256 mg, rendimento: 91%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) δ: 12,49 (1H, s), 11,81 (1H, s), 8,66 (1H, dd, J=5,4Hz, 1,2Hz), 8,06 (1H, d, J=l,0Hz), 8,01 (1H, d, J=12,4Hz) , 7,56-7, 47 (2H, m) , 7,52 (1H, s), 7, 38-7,32 (4H, m) , 7,31-7,25 (1H, m) , 6,52 (1H, d, J=5,lHz), 3,97 (3H, d, J=0,8Hz), 3,83 (2H, s), 3,01 (3H, d, J=l,0Hz), 2,79 (3H, d, J =1,2Hz) ; ESI-MS m/z 533 (MH+) .
Exemplo 51 N-(3-fluoro-4-(7-metoxi-6-(4-(pirrolidin-l-il)piperidina-1-carbonil)quinolin-4-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (51)
De modo similar ao da síntese do Composto 1, a partir do Composto le (27,6 mg), 4-(pirrolidin-l-il)piperidina (13,8 mg) e DMTMM·n-hidrato (18,1 mg), foi proporcionado o Composto 51 em título (14,1 mg, rendimento: 39%). 1H-RMN (400Hz, DMSO- -d6) δ: 12,50 (1H, s), 11, 83 (1H, s) , 8, 68 (1H, d, J=5,1Hz), 8, 08 (1H, d, J=14, 1Hz) r 8,02 (1H, d, J=12 ,4Hz), 7,58 -7,45 (2H, m) , 7, 53 (1H, s ), 7, 40 -7, 33 (4H, m) , 7, 33 -7,26 (1H, m) , 6 , 53 (1H, dd, J=4, 6Hz) r 4,40 (1H, d, J=11 ,7Hz), 3,98 (3H( . d, J= = 9,3Hz) , 3,84 (2H, s) 1 f 3,10- 2, 90 (2H, m) , 2,75-2,60 (4H, m) , 2, 05-1,S >2 (1H, m) , 1, 85- -1,67 (6H, m) , 1,55-1, 20 (3H, m) ; ESI-MS m/z 656 (MH+) .
Exemplo 52 N-(3-fluoro-4-(6-(3-hidroxipirrolidina-l-carbonil)-7-metoxi-guinolin-4-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (52)
De modo similar ao da síntese do Composto 1, a partir do Composto le (20,0 mg), pirrolidin-3-ol (9,3 mg) e DMTMM·n-hidrato (11,8 mg), foi proporcionado o Composto 52 em titulo (15,0 mg, rendimento: 71%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) δ: 12,51 (1H, s) , 11,85 (1H, s), 8,93 (1H, d, J=6, 4Hz) , 8,31 (1H, s) , 8,10 (1H, d, J=12,4Hz), 7,71 (1H, s), 7,61-7,47 (2H, m) , 7,40-7,18 (5H, m) , 6,87 (1H, d, 54 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ J=6,1Hz) , 4,33 (1Η, br), 4,23 (1H, br) , 4,03 (3H, s) , 3,83 (2H, s), 2, 00-1, 80 (4H, m) , 1, 77-1, 72 (2H, m) ; ESI-MS m/z 575 (MH+) .
Exemplo comparativo 1 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi) -6, 7-dimetoxi-quinolina-6-carboxamida (Composto comparativo 1) O composto em título foi sintetizado de acordo com a descrição de WO 2006/104161.
Exemplo de teste 1
Teste de determinação da actividade inibidora de c-Met (in vitro) A actividade inibidora de compostos contra a c-Met quinase foi determinada através dos procedimentos sequintes. ΊΜ Método A) Ensaio inibidor de c-Met utilizando AlphaScreen
Foi empregue como substrato um péptido biotinilado incluindo um local fosforilado de Pyk2 (Tyr402), que é referido como um bio-substrato em Clin. Câncer Res.r vol. 8, (2), pp. 620-7 (2002). Na presença do composto do presente invento, o substrato, c-Met (08-051, Carna bio Co., Ltd), e ATP (concentração final: 20 μΜ) foram adicionados a um tampão reaccional (HEPES 60 mM (pH: 7,5), MgCl2 5 mM, MnCl2 5 mM, Na3V04 3 μΜ, e DTT 1,25 mM) . A mistura foi deixada reagir à temperatura ambiente durante 20 minutos. Juntou-se EDTA à mistura reaccional até uma concentração final de 50 mM, para desse modo terminar a reacção. Adicionou-se á mistura reaccional um líquido de detecção, que tinha sido preparado segundo o protocolo do kit de ensaio de fosfotirosina (P-Tyr-100) AlphaScreen™ (ligado a anti-corpo reconhecedor de fosfotirosina, 6760620C, Perkin Elmer). A reacção foi levada a cabo durante uma hora a temperatura ambiente. Em seguida mediu-se a intensidade de fluorescência a partir da mistura
TM reaccional, utilizando um contador multi-marcador (EnVision , Perkin Elmer). A concentração do composto que produz 50% de inibição da formação de produto fosforilado foi definida como IC50 (μΜ) e os resultados são mostrados nas Tabelas seguintes. Método B) Ensaio inibidor de c-Met utilizando DeskTop Profiler
Um cocktail de inibidor de enzima de desfosforilação (PhosSTOP, #4906837, produto de Roche) e um cocktail de 55 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ inibidor de protease (Complete, Mini, sem EDTA, #1836170; produto de Roche) foram adicionados a um tampão reaccional (HEPES 100 mM (pH: 7,5), MgCl2 10 mM, Brij-35 a 0,003%, Tween a 0,04% e DTT 1 mM). Na presença do composto do presente invento, c-Met recombinante (produto purificado de Taiho
Pharmaceutical Co., Ltd.), péptido de substrato de c-Met fluorescência-marcado (FL-Péptido 2, #760346, Caliper Life
Sciences) (concentração final: 1,5 μΜ) e ATP (concentração final: 43 μΜ) foram adicionados e a mistura foi deixada reagir a 28°C durante 90 minutos. Juntou-se EDTA à mistura reaccional até uma concentração final de 10 mM, para desse modo terminar a reacção. Pela utilização de DeskTop Profiler (#119900, Caliper Life Sciences), foi determinada cada intensidade de fluorescência do substrato e a do produto fosforilado, pelo que foi determinada a quantidade de produto fosforilado formado. A concentração de composto que produz 50% de inibição da formação de produto fosforilado foi definida como IC5o (μΜ) , e os resultados são mostrados nas Tabelas seguintes. 56 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ
Tabela 1
XÕrVct' Rs Ex. R1 R2 R3 R4 R5 R6 IC50 de c-Met (μΜ) IC50 método 1 H CHj CH3 2-F H H 0,210 A 2 H H3C>f0Y^ CH3 2-F H H 0,167 A 3 H OH CH3 2-F H H 0,062 A 4 H cr CH3 2-F H H 0, 140 A 5 H 0 CH3 2-F H H 0, 116 A 6 H h3c^ CH3 2-F H H 0, 104 A 7 H h3c/0--^\ CH3 2-F H H 0, 050 A 8 H h3c^ CH3 2-F H H 0,106 A 9 H CH3 2-F H H 0,102 A 10 H CH3 2-F H H 0,068 A 11 H H Η3θ^Ν^\ T 0 CH3 2-F H H 0,145 A 12 H no CH3 2-F H H 0,052 A 13 H BocN'^Vsi kA CH3 2-F H H N,D, A 14 H d X CH3 2-F H H 0, 157 A 15 H o CH3 2-F H H 0,138 A 16 H hÇk o CH3 2-F H H 0,177 A 17 H O CH3 2-F H H 0,030 A 18 H Άχ CH3 2-F H H 0,300 A 19 H HÇd 0 CH3 2-F H 4-F 0,338 A 57 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ
Tabela 2
. XfYror 'boò , R3 20 H F,'e"r- 0 CH3 2-F H H 0,107 A 21 H o 0 CH3 2-F H H 0,118 A 22 H ch3 O CH3 2-F H H 0,250 A 23 H Η3ο^γ^ OH CH3 2-F H 4-F 0,250 A 24 H h3c CH3 2-F H H 0,033 A 25 H OH CP CH3 2-F H H 0,072 A 26 H OH cr CH3 2-F H H 0, 125 A 27 H 0 II H>c1^ CH3 2-F H H 0,059 A 28 H ch3 CH3 2-F H H 0, 094 A 29 H 9 "Ο·., CH3 2-F H H 0,234 A 30 H h3c m-n N » . OH CH3 2-F H H 0,040 A 31 H h3c. HO^k CH3 2-F H H 0,026 B 32 H OH CH3 2-F H H 0, 056 B 33 H H H3C-0-— O CH3 2-F H H 0,012 B 34 H 0 CH3 2-F H H 0,022 B 35 H H°ch1CHj CH3 2-F H H 0,031 B 58 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ
Tabela 3
. xrYmQr R3 36 H çh3 o CH3 2—F H H 0, 052 B 37 H <r> k-N--- CH3 2—F H 4-F 0, 035 B 38 H h3c. CH3 2—F H 4-F 0, 032 B 39 H H3V^ H0 ch3 CH3 2—F H 2-F 0, 029 B 40 H h3c HO^-k CH3 2—F H 2-F 0, 027 B 41 H h3c. HO^.-k CH3 2—F H 3-F 0, 034 B 42 H h3c ho>C CH3 2-F H 4-C1 0, 045 B 43 H H3c HO^-k CH3 2-F H 4-C1 0, 050 B 44 H O CH3 2-F 2-F 6-F 0, 101 B 45 H H3C »°k CH3 2-F 2-F 6-F 0, 056 B 46 H h3cn CH3 2-F H 3-MeO 0, 085 B 47 H HaCv CH3 2-F H 4-CF3 0, 203 B 48 H / % X CH3 2-C1 H H 0, 034 B 49 H CH3 3-F H H 0, 062 B 50 H3C^ HsCv CH3 2-F H H 0, 139 B 51 CnhCn CH3 2-F H H 0, 134 A 52 PN HcP' CH3 2-F H H 0, 142 A Comp. Ex. 1 3?rYrO MeVrSF 0,207 A
Também foi testado um composto comparativo (Composto comparativo 1). 0 Composto comparativo 1 possui uma estrutura similar à do composto do presente invento (divulgado nos Exemplos do Documento de patente 6) e é conhecido por ter utilidade como fármaco (referido em Bioorg. Med. Chem. Lett., 18 (2008), 2793-2798). 0 teste revelou que o composto do 59 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ presente invento exibe uma actividade inibidora de c-Met que é igual ou superior à do Composto comparativo 1.
Exemplo de teste 2
Ensaio inibidor de proliferação celular contra células NUGC4 (estirpe de células de cancro gástrico humano em que c-Met é sobre-expressa e altamente activada), teste in vitro
Uma suspensão de células NUGC4 (num meio RPMI 1640 contendo 10% de FBS (produto de Wako Pure Chemical Industries Ltd.) ou um meio DMEM contendo FBS (produto de Nacalai Tesque, Inc.)) foi inoculada a cada poço de uma microplaca (fundo plano) de 96 poços, numa quantidade de 2xl03 células (0,1 mL), e a placa foi incubada num incubador sob atmosfera de 5% de CO2 gás a 3 7°C durante um dia. Cada um dos compostos do presente invento e o Composto comparativo 1 foram dissolvidos em dimetilsulfóxido até uma concentração de 30 mM. A solução foi diluída com meio RPMI 1640 contendo 10% de FBS ou meio DMEM, até uma concentração final de composto de teste de 60, 20, 6, 2, 0,6 ou 0,2 μΜ. A solução de composto de teste assim preparada foi adicionada a cada poço da placa de cultura de células NUGC4 a 0,1 mL/poço, e a placa foi incubada num incubador sob atmosfera de 5% de C02 gás a 37°C durante 3 dias. Após cultura, adicionou-se uma solução aquosa de glutaraldeido a 25% (produto de Nacalai Tesque, Inc.) a cada poço a 20 pL, e a placa foi deixada em repouso a temperatura ambiente durante 20 minutos, pelo que as células foram fixadas. Depois, a placa foi lavada com água da rede e seca. Juntou-se depois uma solução aquosa de violeta de genciana a 0,05%/metanol a 20% (produto de Wako Pure Chemical Industries Ltd.) a cada poço a 100 pL/poço, e a placa foi deixada em repouso a temperatura ambiente durante 20 minutos, pelo que as células foram coradas. Posteriormente, a placa foi lavada com água da rede e seca. A cada poço juntou-se NaH2PC>4 0,05M/ etanol (l/l=v/v) (100 pL) , para desse modo extrair o violeta de genciana. A absorvância do violeta de genciana extraído foi medida a 540 nm utilizando um leitor de microplacas, e a absorvância foi empregue como índice para a contagem de células vivas. A percentagem de inibição foi calculada através da equação seguinte, e foi calculada a concentração de composto de teste que produz 50% de inibição (IC50 (pM)). 60 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ
Percentagem de inibição (%) = (C - T) / C χ 100 T: Absorvância do poço a que foi adicionado composto de teste C: Absorvância do poço a que não foi adicionado composto de teste
Tabela 4
Linha celular NUGC4 HCT-116 HAOSMC HMEC Tipo Cancro Cancro Normal Normal Status de c-Met ( + ) ( - ) ( - ) ( - ) ^--__ IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) razão IC50 (μΜ) razão IC50 (μΜ) razão Composto 5 0,03 29 857 >30 >879 23 681 Composto 15 0,02 >3 0 >1584 >30 >1584 >30 >1584 Composto 19 0,01 >3 0 >3000 >30 >3000 18 3000 Composto 21 0,01 >3 0 >3000 >30 >3000 5 3000 Composto 22 0,01 >3 0 >3000 >30 >3000 >30 >3000 Composto 24 0,02 23 1181 >30 >1552 16 1552 Composto 27 0,02 11 714 >30 >1893 14 1894 Composto 34 0,02 >3 0 >2000 - - - - Composto 37 0,01 >3 0 >3000 - - - - Composto 38 0,04 >3 0 >719 - - - - Composto Comparativo 1 0,20 17 82 24 120 15 74
Como é evidente a partir da Tabela 4, o composto do presente invento exibiu uma actividade inibidora de proliferação celular superior à do Composto comparativo 1, contra NUGC4 (estirpe de células de cancro gástrico humano em que a c-Met está sobre-expressa e altamente activada). Assim, o composto do presente invento foi confirmado como exibindo uma excelente actividade antitumoral. 0 mesmo teste in vitro de inibição de proliferação celular foi realizado contra células de tumor de baixa expressão de c-Met (HCT-116), células normais (HAOSMC (células de músculo liso da aorta humana)) e células normais (HMEC (células endoteliais microvasculares de pele humana)) . 0 Composto comparativo 1 exibiu uma IC5o de 15 a 24 μΜ para estas estirpes celulares, ao passo que a maior parte dos compostos do presente invento exibiram uma IC50 de -30 μΜ. Como tal, os compostos do invento confirmaram a exibição de uma actividade inibidora de proliferação celular que é igual ou inferior à do Composto comparativo 1, contra estirpes de células de baixa expressão de c-Met. Por outras palavras, quando comparada com o Composto comparativo 1, a diferença 61 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ (razão) entre a IC50 do composto do presente invento contra células de baixa expressão de c-Met ou células normais e a contra células de cancro que sobre-expressam c-Met é consideravelmente grande. Com base nesta constatação, ficou confirmado que o composto do presente invento exibe uma actividade inibidora de proliferação celular com elevada especificidade celular.
Exemplo de teste 3
Estudo de determinação da dose para avaliação do efeito antitumoral (in vivo)
Para determinar a dose para a avaliação do efeito antitumoral, cada um dos compostos do presente invento e o Composto comparativo 1 foram administrados por via perorai a ratinhos nus (n = 3 a 5/grupo) para 14 dias contínuos (uma vez por dia) . A dose tolerada máxima foi calculada com base na variação de peso corporal dos ratinhos.
Durante o periodo de administração, foi calculada a variação percentual no peso corporal dos ratinhos (BWC%). Quando se observou uma redução álO% no BWC médio num grupo com administração do composto, a dose nesse caso foi determinada como uma dose de expressão de toxicidade do fármaco. Assim, o meio-valor da dose de expressão de toxicidade foi seleccionada como uma dose tolerada máxima. O BWC dos ratinhos foi calculado através da seguinte equação, e a variação no BWC médio de cada grupo durante o periodo de administração é mostrada na Fig. 1. BWC (%) = ([(peso corporal do ratinho no dia da pesagem) - (peso corporal do ratinho no agrupamento)] / (peso corporal do ratinho no agrupamento)) x 100
Como é evidente a partir da Fig. 1, não foi observada diminuição no peso corporal no grupo de administração do Composto comparativo 1 (100 mg/kg) durante o periodo de administração, mas um aumento >10% no BWC foi observado no grupo de administração do Composto comparativo 1 (200 mg/kg). Assim, a dose de expressão de toxicidade do Composto comparativo 1 foi determinada como sendo de 200 mg/kg, e a 62 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ dose tolerada máxima foi determinada como 100 mg/kg. No Exemplo de teste 4 (avaliação do efeito antitumoral), a dose do Composto comparativo 1 foi ajustada a 100 mg/kg.
Entretanto, não foi observada perda de peso corporal no grupo a que foi administrado o composto do presente invento (200 mg/kg) . Além disso, como se mostra na Fig. 1, não foi observada perda de peso corporal no grupo de administração (400 mg/kg). Assim, a dose do composto do presente invento foi ajustada a 400 mg/kg no Exemplo de teste 4 (avaliação do efeito antitumoral).
Exemplo de teste 4
Avaliação do efeito antitumoral contra modelos de xenoenxerto subcutâneo usando estirpe de cancro gástrico humano (NUGC4) (in vivo) Células de cancro gástrico humano (NUGC4) (obtidas em ATCC) foram transplantadas subcutaneamente para ratinhos nus. Quando o volume do tumor nos ratinhos nus com tumor formado atingiu cerca de 100 a cerca de 300 mm3, os ratinhos foram distribuídos por grupos (5 ou 6/grupo) por distribuição aleatória estratificada de tal modo que os volumes de tumor médios de cada grupo foram equalizados (dia 1) . Cada um dos compostos do presente invento e Composto comparativo 1 foram administrados por via perorai uma vez por dia durante 14 dias consecutivos.
Com base nos resultados do Exemplo de teste 3, a dose do Composto comparativo 1 foi ajustada a 100 mg/kg/dia, que é a dose tolerada máxima durante o período de 14 dias de administração do Exemplo de teste 4 (isto é, uma dose máxima que resulta numa diminuição do peso corporal <10% durante o período de administração). A dose do composto do presente invento foi ajustada a 400 mg/kg/dia.
Para comparar as alterações dependentes do tempo no perfil de proliferação tumoral entre os compostos de teste administrados, o volume de tumor relativo (RTV) em comparação com um volume de tumor no momento de distribuição por grupos foi calculado através da seguinte equação. As variações no RTV médio de cada grupo são mostradas na Fig. 2. 63 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ RTV = (volume do tumor no dia da medição do volume do tumor) / (volume do tvimor na distribuição por grupos)
No caso em que o RTV médio de um grupo a que foi administrado um composto do invento no dia de avaliação final era menor que o do grupo a que foi administrado o Composto comparativo 1 e que era estatisticamente significativo (teste t de Student), verificava-se que o composto do presente invento era significativamente mais eficaz que o Composto comparativo 1. Na Fig. 2, uma significância estatística é marcada com *.
Como é evidente a partir da Fig. 2, o composto do presente invento induz uma potente redução do tumor dentro de uma semana a partir do início da administração, exibindo um efeito antitumoral mais significativo que o do Composto comparativo 1.
Como anteriormente descrito, o composto do presente invento exibiu um efeito inibidor de c-Met que é igual ou superior ao do Composto comparativo 1 (Exemplo de teste 1), e exibiu uma excelente especificidade no efeito inibidor de proliferação celular (Exemplo de teste 2), indicando que é pequena a toxicidade para células não de alvo, incluindo células normais. No teste de determinação da dose empregando ratinhos nus, o composto do presente invento não exibiu diminuição no peso corporal, mesmo quando era administrado a uma dose de 400 mg/kg, o que é superior à dose de expressão de toxicidade (200 mg/kg) do Composto comparativo 1, indicando que o composto do invento possuía baixa toxicidade (Exemplo de teste 3) . Alem disso, o composto do presente invento concluiu a administração a uma dose elevada (400 mg/kg), que é muito superior à da dose tolerada máxima (100 mg/kg) do Composto comparativo 1. Assim, o composto do invento exibiu uma excelente regressão do tumor (efeito antitumoral) (Exemplo de teste 4).
Lisboa, 2013-07-19

Claims (10)

  1. ΕΡ 2 287 155/ΡΤ 1/5 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de aciltioureia representado pela fórmula (I)
    em que R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-3; R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilo C3_io opcionalmente substituído, um grupo hidrocarboneto C6_i4 aromático opcionalmente substituído, ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituído, ou R1 e R2 podem formar, juntamente com um átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel heterocíclico contendo azoto opcionalmente substituído; em que o substituinte dos grupos ou estruturas opcionalmente substituídos é seleccionado do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alcanoílo Ci-6? um grupo alquilo Ci-6, um grupo cicloalquilo C3_io, um grupo alcenilo C2-6, um grupo alcoxi Ci_6, um grupo amino, um grupo alquilamino Ci_6, um grupo alcanoí lamino Ci_6, um grupo alquilaminocarbonilo C1-6, um grupo alquilsulf onilo C1-6, um grupo hidrocarboneto aromático C6-14, um grupo heterocíclico saturado ou insaturado, um grupo heterocíclico-carbonilo saturado ou insaturado, e um grupo oxo; R3 representa um grupo alquilo Ci-6; R4 representa um átomo de halogéneo; e R5 e R6, que podem ser idênticos ou diferentes entre si, representam um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo C1-6 que pode possuir um átomo de halogéneo como substituinte, ou um grupo alcoxi Ci_3, ou um seu sal. ΕΡ 2 287 155/ΡΤ 2/5
  2. 2. Composto de aciltioureia de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal, em que R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído, um grupo hidrocarboneto aromático C6—14 opcionalmente substituído, ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituído, ou R1 e R2 podem formar, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um grupo heterocíclico saturado contendo azoto opcionalmente substituído; R3 é um grupo alquilo C1-3; e cada um de R5 e R6, que são iguais ou diferentes, é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci_3 que pode possuir um átomo de halogéneo como substituinte ou um grupo alcoxi C1-3.
  3. 3. Composto de aciltioureia de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal, em que R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R2 é um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído, um grupo fenilo opcionalmente substituído, ou um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros opcionalmente substituído que possui 1 ou 2 átomo (s) de azoto ou átomo (s) de enxofre, ou R1 e R2 formam, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um grupo pirrolidinilo opcionalmente substituído ou um grupo piperidinilo opcionalmente substituído; R3 é um grupo metilo; R4 é um átomo de flúor ou um átomo de cloro; R5 é um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo; e R6 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo trifluorometilo ou um grupo metoxi.
  4. 4. Composto de aciltioureia de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal, em que R1 é um átomo de hidrogénio; R2 é um grupo alquilo Ci_6 que pode possuir um substituinte, sendo o referido substituinte um grupo hidroxilo, um grupo cicloalquilo C3-1CU um grupo alcoxi 10 1 1—1 0 opcionalmente substituído, um grupo alquilamino Cl—6 opcionalmente substituído, um grupo alcanoílamino Cl-6 r um grupo alquilsulfonilo C1-6, um grupo hidrocarboneto aromático C6-14 opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico-carbonilo saturado ou insaturado opcionalmente substituído, um grupo alquilaminocarbonilo C1-6 opcionalmente substituído, ou um grupo heterocíclico-carbonilo saturado ou insaturado ΕΡ 2 287 155/ΡΤ 3/5 opcionalmente substituído; R3 é um grupo metilo; R4 é um átomo de flúor ou um átomo de cloro; R5 é um átomo de hidrogénio; e R1 é um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor ou um átomo de cloro.
  5. 5. Composto de aciltioureia de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal, em que R2 é um grupo alquilo Ci_4 que pode possuir um substituinte, sendo o referido substituinte um grupo hidroxilo, um grupo ciclo-hexilo, um grupo alcoxi C1-3, um grupo alquilamino Ci_6, um grupo acetilamino, um grupo metilsulfonilo, um grupo fenilo, um grupo heterociclico de 5 a 7 membros que possui 1 a 4 átomo(s) de azoto e/ou oxigénio, um grupo alquilaminocarbonilo Ci_6, ou um grupo heterocíclico-carbonilo de 5 a 7 membros possuindo 1 ou 2 átomo(s) de azoto e/ou oxigénio, em que o referido grupo alcoxi C4_3 pode ainda possuir um grupo hidroxilo como substituinte; o referido grupo alquilaminocarbonilo C1-6 pode ainda possuir como substituinte um grupo hidroxilo ou um grupo alcoxi Ci_6,' o referido grupo heterociclico pode ainda possuir como substituinte um grupo alquilo Ci-6 ou um grupo oxo; e o referido grupo heterocíclico-carbonilo pode ainda possuir um grupo alquilo Ci^6 como substituinte, possuindo o referido grupo alquilo Ci_6 opcionalmente um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxilo. 1 Composto de aciltioureia de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal, em que R2 é um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo n-propilo, um grupo isopropilo, um grupo n-butilo, ou um grupo sec-butilo, em que o substituinte de qualquer um dos referidos grupos alquilo é um grupo hidroxilo, um grupo ciclo-hexilo, um grupo metoxi, um grupo etoxi, um grupo isopropiloxi, um grupo dietilamino, um grupo acetilamino, um grupo metilsulfonilo, um grupo fenilo, um grupo pirrolidinilo, um grupo morfolino, um grupo dioxolanilo, um grupo tetra-hidropiranilo, um grupo piridilo, um grupo triazolilo, um grupo etilaminocarbonilo, um grupo dimetilaminocarbonilo, um grupo metilbutilaminocarbonilo, um grupo pirrolidinilcarbonilo ou um grupo morfolinocarbonilo; o referido grupo alcoxi pode ainda possuir um grupo hidroxilo como substituinte; o referido grupo heterociclico pode ainda possuir como substituinte um grupo metilo ou um grupo oxo; o referido grupo alquilaminocarbonilo pode ainda possuir como substituinte um ΕΡ 2 287 155/ΡΤ 4/5 grupo hidroxilo ou um grupo metoxi; e o referido grupo heterocíclico-carbonilo pode ainda possuir como substituinte um átomo de flúor ou um grupo metilo possuindo opcionalmente um grupo hidroxilo.
  6. 7. Composto de aciltioureia de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal, o qual é seleccionado a partir do grupo que consiste em: • 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolina-6-carboxamida; • 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(metoxietil)quinolina-6-carboxamida; • 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(2-morfolinoetil)quinolina-6-carboxamida; • 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(2-morfolino-2-oxoetil)quinolina-6-carboxamida; • 4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)tioureido)-fenoxi)-N-(2-hidroxibutil)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida; • 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida; • (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N-(l-hidroxibutan-2-il)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida; • 4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)tioureido)-fenoxi)-7-metoxi-N-(2-morfolinoetil)quinolina-6-carboxamida; • (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)tioureido)-fenoxi)-N-(l-hidroxibutan-2-il)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida; • (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-(2-fluorofenil)acetil)tioureido)-fenoxi)-N-(l-hidroxibutan-2-il)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida; e • (S)—4—(4—(3—(2—(4-clorofenil)acetil)tioureido)-2-fluoro-fenoxi)-N-(l-hidroxibutan-2-il)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida.
  7. 8. Agente farmacêutico que contém, como ingrediente activo, o composto de aciltioureia de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou um seu sal.
  8. 9. Agente antitumoral que contém, como ingrediente activo, o composto de aciltioureia de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 to 7 ou um seu sal. ΕΡ 2 287 155/ΡΤ 5/5
  9. 10. Composição farmacêutica que compreende o composto de aciltioureia de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou um seu sal, e um suporte farmaceuticamente aceitável.
  10. 11. Utilização do composto de aciltioureia de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou um seu sal, para a produção de um agente antitumoral. Lisboa, 2013-07-19 ΕΡ 2 287 155/ΡΤ 1/1 Fig. 1
    Fig. 2 ο > π ο ο £ ο σ ω £ ο >
    Dias
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