BRPI0615250A2 - 1h-imidazopiridinas substituÍdas por hidràxi, composiÇço farmacÊutica contendo as mesmas, bem como seus usos - Google Patents
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Abstract
1H-IMIDAZOPIRIDINAS SUBSTITUIDAS POR HIDRàXI, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA CONTENDO AS MESMAS, BEM COMO SEUS USOS. São descritos 1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminas substituidas por hidróxi, com um substituinte de hidróxi na posição 2, composições farmacêuticas contendo estes compostos, métodos de preparação dos compostos, intermediários, e métodos de uso dos mesmos compostos como imunomoduladores, para induzir a biossíntese de citocina em animais, e no tratamento de doenças incluindo doenças virais e neoplásicas.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ΛΗ-IMIDAZOPIRIDINAS SUBSTITUÍDAS POR HIDRÓXI, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA CONTENDO AS MESMAS, BEM COMO SEUS USOS".
Referência Cruzada a Pedidos Relacionados
A presente invenção reivindica prioridade para o PedidoProvisório dos Estados Unidos Número de Série 60/713.704, depositado em2 de setembro de 2005, que é aqui incorporado por referência.Antecedentes
Certos compostos foram descobertos serem úteis comomodificadores de resposta imune (IRMs)1 tornando-os úteis no tratamento deuma variedade de distúrbios. Entretanto, nesse contexto continua a existirinteresse em, e uma necessidade de compostos que têm a capacidade demodular a resposta imune, por indução de biossíntese de citocina ou outrosmétodos.
Sumário da Invenção
Foi descoberto atualmente que certas 2-hidróxi-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminas modulam biossíntese de citocina. Em um aspecto, a presenteinvenção fornece compostos, que são das seguintes Fórmulas I, II, e III:
<formula>formula see original document page 2</formula>em que Ri, Ra, Rb, Gi, e G2 são como definidos abaixo; e saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os compostos ou sais de Fórmulas I, II, e Ill são úteis comoIRMs devido à sua capacidade de modular biossíntese de citocina (porexemplo, induzem a biossíntese ou produção de uma ou mais citocinas) e deoutro modo modular a resposta imune quando administrados a animais. Emalgumas modalidades, compostos ou sais de Fórmula I podem ser especial-mente úteis como modificadores de resposta imune devido à sua capacidadede seletivamente induzir interferon (a) (IFN-a) desse modo fornecendo umbenefício sobre compostos que também induzem citocinas pró-inflamatórias(por exemplo, TNF-α) ou que induzem citocinas pró-inflamatórias em níveismais elevados. A capacidade para modular biossíntese de citocina torna oscompostos úteis no tratamento de uma variedade de condições tais comodoenças virais e doenças neoplásicas, que são responsáveis por tais mu-danças na resposta imune.
Em outro aspecto, a presente invenção também fornece compo-sições farmacêuticas contendo os compostos de Fórmulas I, II, e/ou III, emétodos de induzir a biossíntese de citocina em células animais, seletiva-mente induzindo IFN-α em células animais, tratando uma doença viral em ananimal, e/ou tratando uma doença neoplásica em um animal administrandoao animal um ou mais compostos das Fórmulas I, II, e/ou III, e/ou sais far-maceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em outro aspecto, a invenção fornece métodos de sintetizar oscompostos de Fórmulas I, II, e Ill e compostos intermediários úteis na sínte-se dos mesmos compostos.
Como aqui usado, "um,uma (a)", " um,uma (an)", "o,a", "pelomenos um", e "um ou mais" são usados alternadamente.
O termo "compreendendo" e variações do mesmo não têm umsignificado Iimitante onde estes termos aparecem na descrição e reivindica-ções.
O sumário acima da presente invenção não destina-se a des-crever cada modalidade descrita ou toda implementação da presente inven-ção. A descrição que segue mais particularmente exemplifica modalidadesilustrativas. Orientação é também fornecida aqui por meio de listas de exem-plos, que podem ser usadas em várias combinações. Em cada caso, a listamencionada serve apenas como um grupo representativo e não deve serinterpretada como uma lista exclusiva.
Descrição Detalhada de Modalidades Ilustrativas da Invenção
A presente invenção fornece compostos das seguintes FórmulasI, II, e III:
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R1, Ra, Rb, G1, e G2 são como definidos abaixo; e saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece um compostoda seguinte Fórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que:Ra e Rb são cada qual independentemente selecionados dogrupo consistindo em:
hidrogênio,
halogênio,
alquenila,
amino,
-Rn,
-0-Rn,
-S-R11, e
-N(R9a)(R11);
R11 é selecionado do grupo consistindo em alquila, alcoxialquile-nila, hidroxialquilenila, arila, arilalquilenila, heteroarila, heteroarilalquilenila,heterociclila, e heterociclilalquilenila, cada das quais é não-substituída ousubstituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados dogrupo consistindo em alquila; alcóxi; hidróxi; hidroxialquila; arila; arilóxi; arilal-quilenoóxi; heteroarila; heteroarilóxi; heteroarilalquilenoóxi; halogênio; haloal-quila; haloalcóxi; mercapto; nitro; ciano; heterociclila; amino; alquilamino; dial-quilamino; e, no caso de alquila, heterociclila, e heterociclilalquilenila, oxo;
Rga é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C^4 al-quila;
R11 é selecionado do grupo consistindo em:
-R4.
-X-R4,
-X-Y-R4,
-X-Y-X-Y-R4,
-X-R5,
-N(R1')-Q-R4,
-N(R1')-X1-Y1-R4, e-N(R-I1)-X-I-R5a;
X é selecionado do grupo consistindo em grupos alquileno, al-quenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, e heterociclileno em que o al-quileno, alquenileno, e alquinileno podem ser opcionalmente interrompidosou terminados por arileno, heteroarileno ou heterociclileno e opcionalmenteinterrompidos por um ou mais grupos -O-;
X1 é C2-20 alquileno;
Y é selecionado do grupo consistindo em:
-O-N(R8)-Q-,
-O-N=C(R4)-,
-C(=N-0-R8)-,
-CH(-N(-0-R8)-Q-R4)-,
<formula>formula see original document page 6</formula>
-S(O)0-2-,
-S(O)2-N(R8)-,
-C(R6)-,
-C(R6)-O-,
-O-C(R6)-,
-O-C(O)-O-,
-N(R8)-Q-,
-C(R6)-N(R8)-,
-O-C(R6)-N(R8)-,
-C(R6)-N(OR9)-,
Y1 é selecionado do grupo consistindo em -O-, -S(O)0-2-, -S(O)2-
N(R8)-,-N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, e V ;Ri1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-20 alquila,
hidróxi-C2-2o alquilenila, e alcóxi-C2-2oalquilenila;
R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila,alquenila, alquinila, arila, arilalquilenila, ariloxialquilenila, alquilarilenila, hete-roarila, heteroarilalquilenila, heteroariloxialquilenila, alquilheteroarilenila, eheterociclila em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquileni-la, ariloxialquilenila, alquilarilenila, heteroarila, heteroarilalquilenila, heteroari-loxialquilenila, alquilheteroarilenila, e heterociclila podem ser não-substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes independentemen-te selecionados do grupo consistindo em alquila; alcóxi; hidroxialquila; halo-alquila; haloalcóxi; halogênio; nitro; hidróxi; mercapto; ciano; arila; arilóxi;arilalquilenoóxi; heteroarila; heteroarilóxi; heteroarilalquilenoóxi; heterociclila;amino; alquilamino; dialquilamino; (dialquilamino)alquilenoóxi; e, no caso dealquila, alquenila, alquinila, e heterociclila, oxo;
Rs é selecionado do grupo consistindo em:
<formula>formula see original document page 7</formula>
R5a é selecionado do grupo consistindo em:
<formula>formula see original document page 7</formula>
R6 é selecionado do grupo consistindo em =O e =S;
R7 é C2-7 alquileno;
R8 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Cm0 al-quila, C2-10 alquenila, Ndroxi-C1-I0 alquilenila, Cm0 alcóxi-Ci-10 alquilenila, aril-C1.10 alquilenila, e heteroaril-Ci-i0 alquilenila;Rg é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila;
"10 e C3 -β alquileno;
A é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -O-, -C(O)-,
-S(0)o-2-, e
-N(-Q-R4)-;
A' é selecionado do grupo consistindo em -O-, -S(0)o-2-, -N(-Q-R4)-, e -CH2-;
Q é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, -C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-,
-S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S-, e-C(R6)-N(OR9)-;
V é selecionado do grupo consistindo em -C(R6)-, -O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-, e
-S(O)2-;
W é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, -C(O)-, e-S(O)2-; e
a e b são independentemente números inteiros de 1 a 6 com acondição de que a + b é ^ 7;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece um compostoda seguinte Fórmula II, que é um pró-fármaco:
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que:
G1 é selecionado do grupo consistindo em:
-C(O)-R',
a-aminoacila,
a-aminoacil-a-aminoacila,-C(O)-O-R',
-C(O)-N(Rm)R',
-C(=NY')-R',
-CH(OH)-C(O)-OY',
-CH(OCi-4alquil)Y0,
-CH2Y2, e
-CH(CH3)Y2;
R' e R" são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em Ci-10 alquila, C3-7 cicloalquila, fenila, e benzila, cada das quais podeser não-substituída ou substituída por um ou mais substituintes independen-temente selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, nitro, cia-no, carbóxi, Ci-6 alquila, C1-4 alcóxi, arila, heteroarila, aril-C 1-4 alquilenila, he-teroaril-Ci-4 alquilenila, halo-Ci-4 alquilenila, halo-Ci-4 alcóxi, -0-C(0)-CH3,-C(O)-O-CH3, -C(O)-NH2, -O-CH2-C(O)-NH2, -NH2, e -S(O)2-NH2, com a con-dição de que R" possa também ser hidrogênio;
α-aminoacila é um grupo α-aminoacila derivado de um aminoá-cido selecionados do grupo consistindo em D-, e L-aminoácidos, racêmicos;
Y' é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alqui-la, e benzila;
Yo é selecionado do grupo consistindo em Ci-6 alquila, carbóxi-C1-6 alquilenila, amino-Ci-4 alquilenila, mono-A/-Ci-6 alquilamino-Ci-4 alquileni-la, e
di-A/,A/-Ci-6 alquilamino-Ci-4 alquilenila;
Y2 é selecionado do grupo consistindo em moho-A/-Ci-6 alquila-mino,
di-/V,/V-Ci.6alquilamino, morfolin-4-ila, piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, e
4-C-m alquilpiperazin-1 -ila;
Ra e Rb são cada qual independentemente selecionados dogrupo consistindo em:
hidrogênio,
halogênio,alquenila,
amino,
-R11.
-O-R11,
-S-R11, e
-N(R9a)(Rn);
R11 é selecionado do grupo consistindo em alquila, alcoxialqui-lenila, hidroxialquilenila, arila, arilalquilenila, heteroarila, heteroarilalquilenila,heterociclila, e heterociclilalquilenila, cada das quais é não-substituída ousubstituída por um ou mais substituintes independentemente selecionadosdo grupo consistindo em alquila; alcóxi; hidróxi; hidroxialquila; arila; arilóxi;arilalquilenoóxi; heteroarila; heteroarilóxi; heteroarilalquilenoóxi; halogênio;haloalquila; haloalcóxi; mercapto; nitro; ciano; heterociclila; amino; alquilami-no; dialquilamino; e, no caso de alquila, heterociclila, e heterociclilalquilenila,oxo;
Rga é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C^4 al-quila;
R1 é selecionado do grupo consistindo em:
-R4,
-X-R4,
-X-Y-R4,
-X-Y-X-Y-R4,
-X-R5,
-N(RV)-Q-R4,
-N(RV)-X1-Y1-R4, e
-N(R^)-X1-R5a;
X é selecionado do grupo consistindo em grupos alquileno, al-quenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, e heterociclileno em que o al-quileno, alquenileno, e alquinileno podem ser opcionalmente interrompidosou terminados por arileno, heteroarileno ou heterociclileno e opcionalmenteinterrompidos por um ou mais grupos -O-;
X1 é C2-20 alquileno;Y é selecionado do grupo consistindo em:-O-,
-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,
-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,
-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-,-O-N(R8)-Q-,-O-N=C(R4)-,-C(=N-0-R8)-,
-CH(-N(-0-R8)-Q-R4)-,N-Q--N-C(R6)-N-W--N- R7-N-Q-
-V-N
VR- ιβ
N-C(R6)-Nr J v^Rio
Yi é selecionado do grupo consistindo em -O-, -S(O)0-2-, -S(0)2-
N(R8)-,
-V-N
V R
-N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, e Ri° ;
Ri1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-20 al-quita, hidróxi-C2-2o alquilenila, e alcóxi-C2-2o alquilenila;
R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila,alquenila, alquinila, arila, arilalquilenila, ariloxialquilenila, alquilarilenila, hete-roarila, heteroarilalquilenila, heteroariloxialquilenila, alquilheteroarilenila, eheterociclila em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquileni-la, ariloxialquilenila, alquilarilenila, heteroarila, heteroarilalquilenila, heteroari-loxialquilenila, alquilheteroarilenila, e heterociclila podem ser não-substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes independentemen-te selecionados do grupo consistindo em alquila; alcóxi; hidroxialquila; halo-alquila; haloalcóxi; halogênio; nitro; hidróxi; mercapto; ciano; arila; arilóxi;arilalquilenoóxi; heteroarila; heteroarilóxi; heteroarilalquilenoóxi; heterociclila;amino; alquilamino; dialquilamino; (dialquilamino)alquilenoóxi; e, no caso dealquila, alquenila, alquinila, e heterociclila, oxo;
R5 é selecionado do grupo consistindo em:
<formula>formula see original document page 12</formula>
R5a é selecionado do grupo consistindo em:
<formula>formula see original document page 12</formula>
Rô é selecionado do grupo consistindo em =O e =S;
R7 é C2-7 alquileno;
R8 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Cmo al-quila, C2-io alquenila,
Ndroxi-C1--I0 alquilenila, Cmo alcóxi-Ci-i0 alquilenila, aril-CMo al-quilenila, e
heteroaril-Ci -10 alquilenila;
Rg é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila;
é C3.8 alquileno;A é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -O-, -C(O)-,-S(0)o-2-, e
-N(O-R4)-;
A' é selecionado do grupo consistindo em -O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4Ke-CH2-;
Q é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, -C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-,
-S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S-, e-C(R6)-N(OR9)-;
V é selecionado do grupo consistindo em -C(R6)-, -O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-, e
-S(O)2-;
W é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, -C(O)-, e-S(O)2-; e
a e b são independentemente números inteiros de 1 a 6 com acondição de que a + b é ^ 7;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compos-to da seguinte Fórmula III:
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que:
G2 é selecionado do grupo consistindo em:
-X2-C(O)-R',
a-aminoacila,
a-aminoacil-a-aminoacila,
-X2-C(O)-O-R',
-C(O)-N(Rm)R', e
-S(O)2-R';X2 é selecionado do grupo consistindo em uma ligação; -CH2-O-;-CH(CH3)-O-;
-C(CH3)2-O-; e, no caso de -X2-C(O)-O-R', -CH2-NH-;R1 e R" são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em Ci-i0alquila, C3.7 cicloalquila, fenila, e benzila, cada das quais podeser não-substituída ou substituída por um ou mais substituintes independen-temente selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, nitro, cia-no, carbóxi, Ci-6 alquila, C1-4 alcóxi, arila, heteroarila, aril-Ci-4 alquilenila, he-teroaril-Ci-4 alquilenila, halo-C^ alquilenila, halo-Ci-4 alcóxi, -O-C(O)-CH3,-C(O)-O-CH3, -C(O)-NH2, -O-CH2-C(O)-NH2, -NH2, e -S(O)2-NH2, com a con-dição de que R" possa também ser hidrogênio;
α-aminoacila é um grupo α-aminoacila derivado de um aminoá-cido selecionados do grupo consistindo em D-, e L-aminoácidos, racêmicos;
Ra e Rb são cada qual independentemente selecionados dogrupo consistindo em:hidrogênio,halogênio,alquenila,amino,
-R11,-O-R11,-S-R11, e-N(R9a)(Rn);
R11 é selecionado do grupo consistindo em alquila, alcoxialqui-lenila, hidroxialquilenila, arila, arilalquilenila, heteroarila, heteroarilalquilenila,heterociclila, e heterociclilalquilenila, cada das quais é não-substituída ousubstituída por um ou mais substituintes independentemente selecionadosdo grupo consistindo em alquila; alcóxi; hidróxi; hidroxialquila; arila; arilóxi;arilalquilenoóxi; heteroarila; heteroarilóxi; heteroarilalquilenoóxi; halogênio;haloalquila; haloalcóxi; mercapto; nitro; ciano; heterociclila; amino; alquilami-no; dialquilamino; e, no caso de alquila, heterociclila, e heterociclilalquilenila,oxo;Rga é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4 al-quila;
Ri é selecionado do grupo consistindo em:
-R4,-X-R4,-X-Y-R4,-X-Y-X-Y-R4,-X-Rs,
-N(Rt)-Q-R4,-N(R^)-X1-Y1-R4, e-N(R^)-X1-R5a;
X é selecionado do grupo consistindo em grupos alquileno, al-quenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, e heterociclileno em que o al-quileno, alquenileno, e alquinileno podem ser opcionalmente interrompidosou terminados por arileno, heteroarileno ou heterociclileno e opcionalmenteinterrompidos por um ou mais grupos -O-;
X1 é C2 -20 alquileno;
Y é selecionado do grupo consistindo em:-O-,
-S(0)o-2-,
-S(O)2-N(R8)-,
-C(R6)-,
-C(R6)-O-,
-O-C(R6)-,
-O-C(O)-O-,
-N(R8)-O-,
-C(R6)-N(R8)-,
-O-C(R6)-N(R8)-,
-C(R6)-N(OR9)-,
-O-N(R8)-O-,
-O-N=C(R4)-,
-C(=N-0-R8)-,<formula>formula see original document page 16</formula>
Y1 é selecionado do grupo consistindo em -O-, -S(O)0-2-, -S(0)2-
-V-N
V R
-N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, e Rl° ;
R1' é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-20 al-hidróxi-C2-2oalquilenila, e alcóxi-C2-2oalquilenila;R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila,alquenila, alquinila, arila, arilalquilenila, ariioxialquilenila, alquilarilenila, hete-roarila, heteroarilalquilenila, heteroariloxialquilenila, alquilheteroarilenila, eheterociclila em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquileni-la, ariioxialquilenila, alquilarilenila, heteroarila, heteroarilalquilenila, heteroari-loxialquilenila, alquilheteroarilenila, e heterociclila podem ser não-substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes independentemen-te selecionados do grupo consistindo em alquila; alcóxi; hidroxialquila; halo-alquila; haloalcóxi; halogênio; nitro; hidróxi; mercapto; ciano; arila; arilóxi;arilalquilenoóxi; heteroarila; heteroarilóxi; heteroarilalquilenoóxi; heterociclila;amino; alquilamino; dialquilamino; (dialquilamino)alquilenoóxi; e, no caso dealquila, alquenila, alquinila, e heterociclila, oxo;
R5 é selecionado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 17</formula>R5a é selecionado do grupo consistindo em:
<formula>formula see original document page 17</formula>R6 é selecionado do grupo consistindo em =O e =S;R7 é C2-7 alquileno;
R8 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Cm0 al-quila, C2-ioalquenila, hidróxi-Ci-ioalquilenila, Ci-ioalcóxi-Ci-i0alquilenila, aril-Ci-i0alquilenila, e
heteroaril-Ci-10 alquilenila;
Rg é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila;R10 é C3 -β alquileno;
A é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -O-, -C(O)-,
-S(O)0*-, e
-N(O-R4)-;
A1 é selecionado dõ grupo consistindo em -O-, -S(0)o-2-, -N(-Q-R4)-, e -CH2-;
Q é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, -C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-,
-S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S-, e-C(R6)-N(OR9)-;
V é selecionado do grupo consistindo em -C(R6)-, -O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-, e
-S(O)2-;
W é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, -C(O)-, e
-S(O)2-; e
a e b são independentemente números inteiros de 1 a 6 com acondição de que a + b é £ 7;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, compostos de Fórmula Ill são pró-fármacos.
Para qualquer dos compostos apresentados aqui, cada uma dasseguintes variáveis (por exemplo, Ril Ra, G1, G2, R4, Rn, Χ, Χι, Y, Yi, A, Q,e assim em diante) em qualquer de suas modalidades pode ser combinadacom qualquer uma ou mais das outras variáveis em qualquer de suas moda-lidades e associada com qualquer uma das Fórmulas descritas aqui, comoseria entendido por alguém versado na técnica. Cada das combinações re-sultantes de variáveis é uma modalidade da presente invenção.
Para certas modalidades, por exemplo, de Fórmula II, Gi é sele-cionado do grupo consistindo em -C(O)-R', α-aminoacila, a-aminoacil-a-aminoacila, -C(O)-O-R',
-C(O)-N(Rn)R', -C(=NY')-R', -CH(0H)-C(0)-OYV-GH(0Ci-4 al-quil)Y0, -CH2Y2, e
-CH(CH3)Y2. Para certas destas modalidades, R' e R" são inde-pendentemente selecionados do grupo consistindo em Cm0 alquila, C3.7 ci-cloalquila, fenila, e benzila, cada das quais pode ser não-substituída ousubstituída por um ou mais substituintes independentemente selecionadosdo grupo consistindo em halogênio, hidróxi, nitro, ciano, carbóxi, Ci-6 alquila,C1-4 alcóxi, arila, heteroarila, aril-Ci-4 alquilenila, heteroaril-Ci-4 alquilenila,halo-Ci-4 alquilenila, halo-Ci-4 alcóxi, -O-C(O)-CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-NH2,-O-CH2-C(O)-NH2, -NH2, e -S(O)2-NH2, com a condição de que R" possatambém ser hidrogênio;
α-aminoacila é um grupo α-aminoacila derivado de um aminoá-cido selecionados do grupo consistindo em D-, e L-aminoácidos, racêmicos;
Y' é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-6 alquila, e benzila;
Yo é selecionado do grupo consistindo em C^6 alquila, carbóxi-Ci-6 alquilenila, amino-Ci.4 alquilenila, mono-/V-Ci.6 alquilamino-Ci-4 alquileni-la e di-A/,/N/-Ci-6alquilamino-Ci.4 alquilenila; eY2 é selecionado do grupo consistindo em mono-/V-Ci-6 alquila-mino, di-/V,A/-Ci-6 alquilamino, morfolin-4-ila, piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila e4-C1-4 alquilpiperazin-1-ila.
Para certas modalidades, incluindo qualquer uma das modalida-des acima de Fórmula II, Gi é selecionado do grupo consistindo em -C(O)-R1, α-aminoacila, e
-C(O)-O-R'.
Para certas modalidades, incluindo qualquer uma das modalida-des acima de Fórmula II, Gi é selecionado do grupo consistindo em -C(O)-R1, a-amino-C2-ii acila, e
-C(O)-O-R'. a-Amino-C2-n acila inclui α-aminoácidos contendo atotal de pelo menos 2 átomos de carbono e um total de até 11 átomos decarbono, e pode também incluir um ou mais heteroátomos selecionados dogrupo consistindo em O1 S1 e N.Para certas modalidades, por exemplo, de Fórmula III, G2 é se-
lecionado do grupo consistindo em -X2-C(O)-R', α-aminoacila, a-aminoacil-a-aminoacila, -X2-C(O)-O-R', -C(O)-N(R11)R', e -S(O)2-R'. Para certas destasmodalidades, X2 é selecionado do grupo consistindo em uma ligação; -CH2-O-; -CH(CH3)-O-; -C(CH3)2-O-; e, no caso de -X2-C(O)-O-R', -CH2-NH-;R' e R" são independentemente selecionados do grupo consis-
tindo em C1-10 alquila, C3.7 cicloalquila, fenila, e benzila, cada das quais podeser não-substituída ou substituída por um ou mais substituintes independen-temente selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, nitro, cia-no, carbóxi, Ci-6 alquila, C1.4 alcóxi, arila, heteroarila, aril-Ci-4 alquilenila, he-teroaril-Ci-4 alquilenila, halo-Ci-4 alquilenila, halo-Ci-4 alcóxi, -O-C(O)-CH3,-C(O)-O-CH3, -C(O)-NH2, -O-CH2-C(O)-NH2, -NH2, e -S(O)2-NH2, com a con-dição de que R" possa também ser hidrogênio; e
α-aminoacila é um grupo α-aminoacila derivado de um aminoá-cido selecionados do grupo consistindo em D-, e L-aminoácidos, racêmicos.Para certas modalidades, incluindo qualquer uma das modalida-
des acima que inclui um grupo α-aminoacila, α-aminoacila é um grupo a-aminoacila derivado de aminoácidos de ocorrência natural selecionados dogrupo consistindo em D-, e L-aminoácidos, racêmicos.
Para certas modalidades, incluindo qualquer uma das modalida-des acima que inclui um grupo a-aminoacila, α-aminoacila é um grupo a-aminoacila derivado de um aminoácido encontrado em proteínas, em que oaminoácido é selecionado do grupo consistindo em D-, e L-aminoácidos,racêmicos.
Para certas modalidades, incluindo qualquer uma das modalida-des acima de Fórmula III, G2 é selecionado do grupo consistindo em a-amino-C2-5 alcanoíla, C2-6 alcanoíla, Ci-6 alcoxicarbonila, e Ci-6 alquilcarbamo-íla.
Para certas modalidades, o átomo de hidrogênio do substituintede 2-hidróxi de Fórmula Il é substituído por G2, em que G2 é definido comoem qualquer uma das modalidades acima contendo G2.
Para certas modalidades, incluindo qualquer uma das modalida-des acima de Fórmula I, II, ou III, Ra e Rb são cada qual independentementeselecionados do grupo consistindo em: hidrogênio, halogênio, alquenila, a-mino,-Rn,-O-R11,-S-Rn, e-N(R9a)(Rn).
Para certas modalidades, quando Ra e Rb ou qualquer de Ra ouRb é -R11, R11 é selecionado do grupo consistindo em alquila, alcoxialquileni-la, hidroxialquilenila, arilalquilenila, heteroarilalquilenila, e heterociclilalquile-nila, cada dos quais é não-substituído ou substituído por um ou mais substi-tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila;alcóxi; hidróxi; hidroxialquila; arila; arilóxi; arilalquilenoóxi; heteroarila; hete-roarilóxi; heteroarilalquilenoóxi; halogênio; haloalquila; haloalcóxi; mercapto;nitro; ciano; heterociclila; amino; alquilamino; dialquilamino; e, no caso dealquila, heterociclila, e heterociclilalquilenila, oxo.
Para certas modalidades, incluindo qualquer uma das modalida-des acima de Fórmula I, II, ou III, Ra e Rb são independentemente selecio-nados do grupo consistindo em hidrogênio, -R11, -O-Rn, e -NHRn, em queR11 é alquila, alcoxialquilenila, ou hidroxialquilenila.
Para certas destas modalidades, Ra e Rb são independentemen-te selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1 alquila, -O-C1-4 al-quila, C1-4 alquil-O-Cn-4 alquilenila, e -NH-C1-4 alquila.
Para certas destas modalidades, Ra e Rb são independentemen-te selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-5 alquila, -O-C1-4 al-quila, e -NH-C1-4 alquila.
Para certas destas modalidades, Ra é selecionado do grupoconsistindo em hidrogênio e C1-5 alquila, e Rb é selecionado do grupo consis-tindo em C1-5 alquila, -O-C1-4 alquila, e -NH-C1-4 alquila. Para certas destasmodalidades, exceto onde Ra e Rb não pode ser alquila, Ra e Rb são inde-pendentemente hidrogênio ou alquila.
Para certas destas modalidades, Ra é hidrogênio ou metila. Paracertas destas modalidades, Ra é hidrogênio. Para certas destas modalida-des, Rb é C1.5 alquila. Para certas destas modalidades, exceto onde Ra éhidrogênio, Ra e Rb são cada qual metila.
Para certas modalidades, incluindo qualquer uma das modalida-des acima de Fórmula I, II, ou III, Ri é selecionado do grupo consistindo em -R4, -X-R4, -X-Y-R4, -X-Y-X-Y-R4, e -X-R5.
Para certas modalidades, incluindo qualquer uma das modalida-des acima de Fórmula I, II, ou III, Ri é -R4 ou -X-R4.
Para certas modalidades, incluindo qualquer uma das modalida-des acima de Fórmula I, II, ou III, Ri é selecionado do grupo consistindo emaril-Ci-4 alquilenila e heteroaril-Ci-4 alquilenila, em que o grupo arila ou hete-roarila é não-substituído ou substituído por um ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo consistindo em alquila, alcóxi, hidro-xialquila, haloalquila, haloalcóxi, halogênio, nitro, hidróxi, mercapto, ciano,arila, arilóxi, arilalquilenoóxi, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilalquilenoóxi,heterociclila, amino, alquilamino, dialquilamino, e (dialquilamino)alquilenoóxi.Para certas destas modalidades, Ri é benzila, que é não-substituído ousubstituído por um ou mais substituintes independentemente selecionadosdo grupo consistindo em alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, e halogênio.
Para certas destas modalidades, Ri é benzila ou 4-fluorobenzila.
Para certas destas modalidades, incluindo qualquer uma dasmodalidades acima de Fórmula I, II, ou Ill onde R1 é ou inclui -X-R4, -X- é<formula>formula see original document page 22</formula>
-(CH2)4-. Alternativamente, X é -C1.4 alquileno-0-Ci-4 alquileno-. Para certasdestas modalidades, X é -(CH2)2-O-(CH2)3-.
Para certas modalidades, incluindo qualquer uma das modalida-des acima de Fórmula I, II, ou III, onde não excluído, Ri é tetraidro-2H-piran--4-ilmetila.
Para certas modalidades, incluindo qualquer uma das modalida-des acima de Fórmula I, II, ou III, onde não excluído, Ri é piridin-3-ilmetila,isoxazol-5-ilmetila, isoxazol-3-ilmetila, [3-metilisoxazol-5-il]metila, [5-(4-fluorofenil)isoxazol-3-il]metila, ou [3-(4-fluorofenil)isoxazol-5-il]metila.
Para certas destas modalidades, Ri é piridin-3-ilmetila, isoxazol-5-ilmetila, isoxazol-3-ilmetila, [5-(4-fluorofenil)isoxazol-3-il]metila, ou [3-(4-fluorofenil)isoxazol-5-il]metila.
Para certas modalidades, incluindo qualquer uma das modalida-des acima de Fórmula I, II, ou III, exceto onde R1 é -R4 ou -X-R4, Ri é -X-Y-R4. Para certas destas modalidades, Ri é -C2.5 alquilenil-S(0)2-Ci.3 alquila.Alternativamente, para certas destas modalidades, Ri é
Alternativamente, para certas destas modalidades,R1 é -C2.5 alquilenil-NH-Q-R4. Para certas destas modalidades onde Q estápresente, Q é -C(O)-, S(O)2-, ou -C(O)-NH-, e R4 é C1^alquila.
Para certas modalidades, incluindo qualquer uma das modalida-des acima de Fórmula I, II, ou III, onde não excluído, R1 é selecionado dogrupo consistindo em -N(RV)-Q-R4, -N(RV)-X1-Y1-R4, e -N(RV)-X1-R5a.
Para certas modalidades, incluindo qualquer uma das modalida-des acima de Fórmula I, II, ou III, onde não excluído, R1 é -N(RV)-Q-R4.
Para certas destas modalidades, R1' é hidrogênio, Q é uma liga-ção, e R4 é arila, heteroarila, aril-Ci-3alquilenila, ou heteroaril-C^salquilenila.
Para certas modalidades, R1' é selecionado do grupo consistin-do em hidrogênio, C1^oalquila, hidróxi-C2.20 alquilenila, e alcóxi-C2.20 alquile-nila.Para certas modalidades, FV é hidrogênio ou metila.
Para certas modalidades, Ri1 é hidrogênio.
Para certas modalidades, R4 é selecionado do grupo consistindoem hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquilenila, ariloxialquile-nila, alquilarilenila, heteroarila, heteroarilalquilenila, heteroariloxialquilenila,alquilheteroariíenila, e heterociclila em que os grupos alquila, alquenila, al-quinila, arila, arilalquilenila, ariloxialquilenila, alquilarilenila, heteroarila, hete-roarilalquilenila, heteroariloxialquilenila, alquilheteroariíenila, e heterociclilapodem ser não-substituídos ou substituídos por um ou mais substituintesindependentemente selecionados do grupo consistindo em alquila; alcóxi;hidroxialquila; haloalquila; haloalcóxi; halogênio; nitro; hidróxi; mercapto; cia-no; arila; arilóxi; arilalquilenoóxi; heteroarila; heteroarilóxi; heteroarilalquile-noóxi; heterociclila; amino; alquilamino; dialquilamino; (dialquilami-no)alquilenoóxi; e, no caso de alquila, alquenila, alquinila, e heterociclila, o-xo.
Para certas modalidades, R4 é selecionado do grupo consistindo
em
aril-Ci-4 alquilenila e heteroaril-Ci-4 alquilenila, em que o grupoarila ou heteroarila é não-substituído ou substituído por um ou mais substitu-intes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila, al-cóxi, hidroxialquila, haloalquila, haloalcóxi, halogênio, nitro, hidróxi, mercap-to, ciano, arila, arilóxi, arilalquilenoóxi, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilal-quilenoóxi, heterociclila, amino, alquilamino, dialquilamino, e (dialquilami-no)alquilenoóxi.
Para certas modalidades, R4 é benzila, que é não-substituído ousubstituído por um ou mais substituintes independentemente selecionadosdo grupo consistindo em alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, e halogênio.
Para certas modalidades, R4 é benzila.
Para certas modalidades, R4 é tetraidro-2/-/-piran-4-ilmetila.Para certas modalidades, R4 é arila, heteroarila, aril-C1-3 alquile-nila, ou
heteroaril-Ci-3 alquilenila.Para certas modalidades, R4 é isoxazol-3-ila, isoxazol-5-ila, outiazol-2-ila, cada dos quais é não-substituído ou substituído por metila ou 4-fluorofenila.
Para certas modalidades, R4 é fenila.Para certas modalidades, R4 é Ci.6a|quila.Para certas modalidades, R4 é Ci-3alquila.Para certas modalidades, R5a é selecionado do grupo consistin-do em:
<formula>formula see original document page 24</formula>
<formula>formula see original document page 24</formula>Para certas modalidades, Rsa é "7 ou 7 .
Para certas modalidades, R5a é (CH2)b-^y .
Para certas modalidades, R5 é selecionado do grupo consistindoem:
<formula>formula see original document page 24</formula>R J (CH2)b S
Para certas modalidades, R5 é
<formula>formula see original document page 24</formula>Para certas modalidades, R6 é selecionado do grupo consistindoem =O e =S.
Para certas modalidades, R6 é =0.Para certas modalidades, R7 é C2-7 alquileno.Para certas modalidades, R7 é C2-4 alquileno.Para certas modalidades, R7 é etileno.
Para certas modalidades, Re é selecionado do grupo consistindoem hidrogênio, Cm0 alquila, C2-10 alquenila, hidróxi-Ci-10 alquilenila, Cm0 al-cóxi-Ci-10 alquilenila, aril-Ci-i0 alquilenila, e heteroaril-Ci-10 alquilenila.
Para certas modalidades, R8 é hidrogênio ou C1-4 alquila.
Para certas modalidades, Re é hidrogênio.
Para certas modalidades, R9a é selecionado do grupo consistin-do em hidrogênio e C1-4 alquila.
Para certas modalidades, R9a é hidrogênio.
Para certas modalidades, R9 é selecionado do grupo consistindoem hidrogênio e alquila.
Para certas modalidades, R10 é C3-8 alquileno.
Para certas modalidades, R10 é pentileno.
Para certas modalidades, Rn é selecionado do grupo consistin-do em alquila, alcoxialquilenila, hidroxialquilenila, arila, ariialquilenila, hetero-arila, heteroarilalquilenila, heterociclila, e heterociclilalquilenila, cada dasquais é não-substituída ou substituída por um ou mais substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em alquila; alcóxi; hidróxi;hidroxialquila; arila; arilóxi; arilalquilenoóxi; heteroarila; heteroarilóxi; heteroa-rilalquilenoóxi; halogênio; haloalquila; haloalcóxi; mercapto; nitro; ciano; he-terociclila; amino; alquilamino; dialquilamino; e, no caso de alquila, heteroci-clila, e heterociclilalquilenila, oxo.
Para certas modalidades, Rn é selecionado do grupo consistin-do em alquila, alcoxialquilenila, hidroxialquilenila, ariialquilenila, heteroarilal-quilenila, e heterociclilalquilenila, cada dos quais é não-substituído ou substi-tuído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do gru-po consistindo em alquila; alcóxi; hidróxi; hidroxialquila; arila; arilóxi; arilalqui-lenoóxi; heteroarila; heteroarilóxi; heteroarilalquilenoóxi; halogênio; haloalqui-la; haloalcóxi; mercapto; nitro; ciano; heterociclila; amino; alquilamino; dial-quilamino; e, no caso de alquila, e heterociclilalquilenila, oxo.
Para certas modalidades, Rn é alquila, alcoxialquilenila, ou hi-droxialquilenila.
Para certas modalidades, Rn é pentila.
Para certas modalidades, A é selecionado do grupo consistindoem -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2-, e -N(O-R4)-. Para certas modalidades, A é -O-.
Para certas modalidades, A' é selecionado do grupo consistindoem -O-, -S(O)0-2-, -N(O-R4)-, e -CH2-.
Para certas modalidades, Q é selecionado do grupo consistindoem uma ligação, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S-, e -C(R6)-N(OR9)-.
Para certas modalidades, Q é -C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-, ou -S(O)2-.Para certas modalidades, Q é -C(O)-N(H)-, -C(O)-, ou -S(O)2-- Para certasmodalidades, Q é -C(R6)-N(R8)-. Para certas modalidades, Q é -C(O)-NH-.Para certas modalidades, Q é -S(O)2-. Para certas modalidades, Q é -C(R6)-.Para certas modalidades, Q é -C(O)-. Para certas modalidades, Q é umaligação.
Para certas modalidades, V é selecionado do grupo consistindoem -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)-, e -S(O)2-. Para certas modalidades, Vé -N(R8)-C(O)-.
Para certas modalidades, W é selecionado do grupo consistindoem uma ligação, -C(O)-, e -S(O)2-. Para certas modalidades, W é uma liga-ção.
Para certas modalidades, X é selecionado do grupo consistindoem grupos alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, e hete-rociclileno em que o alquileno, alquenileno, e alquinileno podem ser opcio-nalmente interrompidos ou terminados por arileno, heteroarileno ou heteroci-clileno e opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos -O-.Para certas modalidades, X é Ci-4 alquileno.
Para certas modalidades, -X- é
<formula>formula see original document page 26</formula>
Para certas modalidades, X é metileno.
Para certas modalidades, X é -Ci-4 alquileno-0-Ci-4 alquileno-
Para certas destas modalidades, X é -(CH2)2-O-(CH2)3-.Para certas modalidades, Xi é C2-20 alquileno. Para certas moda-lidades, Xi é C2^alquileno.
Para certas modalidades, Y é selecionado do grupo consistindoem -O-, -S(O)wr, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -O-N(R8)-Q-, -O-
<formula>formula see original document page 27</formula>N=C(R4)-, -C(=N-0-R8)-, -CH(-N(-0-R8)-Q-R4)-, Π1°
N-C(R6) -IShW -N-R-M-Q- _V_N
N-C(R6)-N
<formula>formula see original document page 27</formula>Para certas modalidades, Y é -N(R8)-C(O)-, -N(R8)-S(O)2-,-N(R8)-C(R6)-N(R8)-, -N(R8)-C(R6)-N(R8)-C(O)-, -N(R8)-C(R6)-O-,N-Q- —N—R7-f)l-Q—
<formula>formula see original document page 27</formula>Para certas modalidades, Y é -S(O)2-.Para certas modalidades, Y é -NH-Q-.
<formula>formula see original document page 27</formula>Para certas modalidades, Y é 10
<formula>formula see original document page 27</formula>
Para certas modalidades, Y é
Para certas modalidades, Yi é selecionado do grupo consistindo
-S(0)o-2-, -S(O)2-N(R8)-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-
-V-N
<formula>formula see original document page 27</formula>
Para certas modalidades, a e b são independentemente núme-ros inteiros de 1 a 6 com a condição de que a + b é £ 7.
Para certas modalidades, a e b são cada qual 2.Para certas modalidades, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamen-te eficaz de um composto ou sal de qualquer uma das modalidades acimade Fórmulas I, II, e III, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Para certas modalidades, a presente invenção fornece um mé-todo de induzir biossíntese de citocina em um animal compreendendo admi-nistrar uma quantidade eficaz de um composto ou sal de qualquer uma dasmodalidades acima de Fórmulas I, II, e III, ou uma composição farmacêuticacompreendendo uma quantidade eficaz de qualquer uma das modalidadesacima de Fórmulas I, II, e Ill ao animal.
Para certas destas modalidades, a citocina é selecionada dogrupo consistindo em IFN-α, TNF-a, IL-6, e IL-10.
Para certas destas modalidades, a citocina é IFN-α ou IFN-α eTNF-a. Para certas destas modalidades, a citocina é IFN-α.Para certas modalidades, a presente invenção fornece um mé-todo de seletivamente induzir a biossíntese de IFN-α em um animal compre-endendo administrar uma quantidade eficaz de um composto ou sal de qual-quer uma das modalidades acima de Fórmulas I, II, e III, ou uma composiçãofarmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de qualquer uma dasmodalidades acima de Fórmulas I, II, e Ill ao animal.
Para certas modalidades, a presente invenção fornece um mé-todo de tratar uma doença viral em um animal compreendendo administraruma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal de qualqueruma das modalidades acima de Fórmulas I, II, e III, ou uma composição far-macêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz dequalquer uma das modalidades acima de Fórmulas I, II, e Ill ao animal.
Para certas modalidades, a presente invenção fornece um mé-todo de tratar uma doença viral em um animal compreendendo administraruma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal de qualqueruma das modalidades acima de Fórmulas I, II, e III, ou uma composição far-macêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz dequalquer uma das modalidades acima de Fórmulas I, II, e Ill ao animal; eseletivamente induzir a biossíntese de IFN-α no animal.
Para certas modalidades, a presente invenção fornece um mé-todo de tratar uma doença neoplásica em um animal compreendendo admi-nistrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal dequalquer uma das modalidades acima de Fórmulas I, II, e III, ou uma com-posição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de qualquer uma das modalidades acima de Fórmulas I, II, e Ill aoanimal.
Para certas modalidades, a presente invenção fornece um mé-todo de tratar uma doença neoplásica em um animal compreendendo admi-nistrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal dequalquer uma das modalidades acima de Fórmulas I, II, e III, ou uma com-posição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de qualquer uma das modalidades acima de Fórmulas I, II, e Ill aoanimal; e seletivamente induzir a biossíntese de IFN-α no animal.
Como aqui usado, os termos "alquila", "alquenila", "alquinila" e oprefixo "alq-" são inclusive de ambos os grupos de cadeia linear e cadeiaramificada e de grupos cíclicos, por exemplo, cicloalquila e cicloalquenila. Amenos que de outro modo especificado, estes grupos contêm de 1 a 20 á-tomos de carbono, com grupos alquenila contendo de 2 a 20 átomos de car-bono, e grupos alquinila contendo de 2 a 20 átomos de carbono. Em algu-mas modalidades, estes grupos têm um total de até 10 átomos de carbono,até 8 átomos de carbono, até 6 átomos de carbono, ou até 4 átomos de car-bono. Grupos cíclicos podem ser monocíclicos ou policíclicos e preferivel-mente têm de 3 a 10 átomos de carbono de anel. Grupos cíclicos exempla-res incluem ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclobutila, ciclobutilmetila, ciclo-pentila, ciclopentilmetila, cicloexila, cicloexilmetila, adamantila, e bornila,norbornila, e norbornenila substituída e não-substituída.
A menos que de outro modo especificado, "alquileno","-alquileno-", "alquenileno", "-alquenileno-", "alquinileno", e "-alquinileno-"são as formas divalentes dos grupos "alquila", "alquenila", e "alquinila" defi-nidos acima. Os termos "alquilenila", "alquenilenila", e "alquinilenila" sãousados quando "alquileno", "alquenileno", e "alquinileno", respectivamente,são substituídos. Por exemplo, um grupo arilalquilenila compreende umaporção "alquileno" à qual um grupo arila é ligado.
O termo "haloalquila" é inclusive de grupos alquila que são subs-tituídos por um ou mais átomos de halogênio, incluindo grupos perfluorina-dos. Isto é também real de outros grupos que incluem o prefixo "halo-".Exemplos de grupos haloalquila adequados são clorometila, trifluorometila esemelhantes.
O termo "arila" como aqui usado inclui anéis aromáticos carbo-cíclicos ou sistemas de anel. Exemplos de grupos arila incluem fenila, naftila,bifenila, fluorenila e indenila.
A menos que de outro modo indicado, o termo "heteroátomo" re-fere-se aos átomos O, S, ou N.
O termo "heteroarila" inclui anéis aromáticos ou sistemas de a-nel que contêm pelo menos um heteroátomo de anel (por exemplo, O, S, N).Em algumas modalidades, o termo "heteroarila" inclui um anel ou sistema deanel que contém 2 a 12 átomos de carbono, 1 a 3 anéis, 1 a 4 heteroátomos,e O, S, e/ou N como os heteroátomos. Os grupos de heteroarila adequadosincluem furila, tienila, piridila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, isoindolila,triazolila, pirrolila, tetrazolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, benzo-furanila, benzotiofenila, carbazolila, benzoxazolila, pirimidinila, benzimidazoli-la, quinoxalinila, benzotiazolila, naftiridinila, isoxazolila, isotiazolila, purinila,quinazolinila, pirazinila, 1-oxidopiridila, piridazinila, triazinila, tetrazinila, oxa-diazolila, tiadiazolila, e assim em diante.
O termo "heterociclila" inclui anéis não-aromáticos ou sistemasde anel que contêm pelo menos um heteroátomo de anel (por exemplo, O,S, N) e inclui todos os derivados totalmente saturados e parcialmente insatu-rados dos grupos heteroarila acima mencionados. Em algumas modalidades,o termo "heterociclila" inclui um anel ou sistema de anel que contém 2 a 12átomos de carbono, 1 a 3 anéis, 1 a 4 heteroátomos, e O, S, e N como osheteroátomos. Grupos heterociclila exemplares incluem pirrolidinila, tetrai-drofuranila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxotiomorfolinila, piperidinila, pi-perazinila, tiazolidinila, imidazolidinila, isotiazolidinila, tetraidropiranila, quinu-clidinila, homopiperidinil (azepanila), 1,4-oxazepanila, homopiperazinila (dia-zepanila), 1,3-dioxolanila, aziridinila, azetidinila, diidroisoquinolin-(1H)-ila,octaidroisoquinolin-(1 H)-ila, diidroquinolin-(2H)-iIa, octaidroquinolin-(2H)-ila,diidro-1 H-imidazolila, 3-azabiciclo[3,2,2]non-3-ila e semelhantes.
O termo "heterociclila" inclui sistemas heterocíclicos bicíclicos etricíclicos de anel. Tais sistemas de anel incluem anéis e espiro anéis fundi-dos e/ou em ponte. Anéis fundidos podem incluir, além de um anel saturadoou parcialmente saturado, um anel aromático, por exemplo, um anel benze-no. Espiro anéis incluem dois anéis unidos por um espiro átomo e três anéisunidos por dois espiro átomos.
Quando "heterociclila" contém um átomo de nitrogênio, o pontode união do grupo heterociclila pode ser o átomo de nitrogênio.
Os termos "arileno", "heteroarileno", e "heterociclileno" são asformas divalentes dos grupos "arila", "heteroarila", e "heterociclila" definidosacima. Os termos, "arilenila", "heteroarilenila", e "heterociclilenila" são usa-dos quando "arileno", "heteroarileno", e "heterociclileno", respectivamente,são substituídos. Por exemplo, um grupo alquilarilenila compreende umaporção arileno à qual um grupo alquila é ligado.
Quando um grupo (ou substituinte ou variável) está presentemais do que uma vez em qualquer fórmula descrita aqui, cada grupo (ousubstituinte ou variável) é independentemente selecionado, se explicitamen-da grupo R7 é independentemente selecionado. Em outro exemplo, quandomais do que um grupo Y está presente, cada grupo Y é independentementeselecionado. Em um outro exemplo, quando mais do que um grupo -N(R8)-C(R6)-N(R8)- está presente (por exemplo, mais do que um grupo Y está pre-sente, e ambos contêm um grupo -N(R8)-C(R6)-N(R8)-) cada grupo R8 é in-dependentemente selecionados e cada grupo R6 é independentemente sele-cionado.
A invenção é inclusive dos compostos descritos aqui (incluindote estabelecido ou não. Por exemplo, para a fórmulaintermediários) em qualquer de suas formas farmaceuticamente aceitáveis,incluindo isômeros (por exemplo, diastereômeros e enantiômeros), sais, sol-vatos, polimorfos, pró-fármacos e semelhantes. Em particular, se um com-posto é oticamente ativo, a invenção especificamente inclui cada dos enanti-ômeros dos compostos, bem como misturas racêmicas e escalêmicas dosenantiômeros. Deve-se entender que o termo "composto" inclui qualquer outodas as tais formas, se explicitamente estabelecido ou não (embora às ve-zes, "sais" sejam explicitamente estabelecidos).
O termo "pró-fármaco" significa um composto que pode sertransformado in vivo para produzir um composto modificador de respostaimune, incluindo quaisquer formas de sal, solvato, polimórficas, ou isoméri-cas acima descritas. O pró-fármaco, propriamente dito, pode ser um com-posto modificador da resposta imune, incluindo qualquer das formas de sal,solvato, polimórfica, ou isomérica descrita acima. A transformação pode o-correr por vários mecanismos, tal como por meio de uma biotransformaçãoquímica (por exemplo, solvólise ou hidrólise, por exemplo, no sangue) ouenzimática. uma descrição do uso de pró-fármacos é fornecida por T. Higu-chi e W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 dos A. C. S.Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. EdwardB. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.Preparação dos Compostos
Compostos da invenção podem ser sintetizados por rotinas sin-téticas que incluem processos análogos àqueles bem conhecidos nas técni-cas químicas, particularmente levando em consideração a descrição contidaaqui. Os materiais de partida estão geralmente disponíveis de fontes comer-ciais tal como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wisconsin1 USA) ou são facil-mente preparados usando métodos bem conhecidos por aqueles versadosna técnica (por exemplo, preparados por métodos geralmente descritos emLouis F. Fieser e Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wi-ley, Nova Iorque, (1967-1999 ed.); Alan R. Katritsky, Otto Meth-Cohn, Char-les W. Rees, Comprehensive Organic Functionai grupo Transformations, ν 1-6, Pergamon Press, Oxford, England, (1995); Barry M. Trost e Ian Fleming,Comprehensive Organic Synthesis, ν. 1-8, Pergamon Press, Oxford, En-gland, (1991); ou Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. Ed.Springer-Verlag, Berlin, Alemanha, incluindo suplementos (também disponí-veis por meio da base de dados on-line Beilstein)).
Para os propósitos ilustrativos, os esquemas de reação repre-sentados abaixo fornecem rotinas potenciais para sintetizar os compostos dapresente invenção, bem como intermediários. Para descrição mais detalhadadas etapas de reação individuais, veja a seção EXEMPLOS abaixo. Aquelesversados na técnica apreciarão que outras rotinas sintéticas podem ser usa-das para sintetizar os compostos da invenção. Embora materiais de partidaespecíficos e reagentes sejam representados nos esquemas de reação edescritos abaixo, outros materiais de partida e reagentes podem ser facil-mente substituídos para fornecer uma variedade de derivado e/ou condiçõesde reação. Além disso, muitos dos compostos preparados pelos métodosdescritos abaico podem ser também modificados considerando esta descri-ção usando métodos convencionais bem conhecidos por aqueles versadosna técnica.
Na preparação de compostos da invenção pode algumas vezesser necessário proteger uma funcionalidade particular, ao mesmo tempo quereagindo outros grupos funcionais em um intermediário. A necessidade detal proteção variará dependento da natureza dos grupos funcionais particula-res e as condições da etapa de reação. Os grupos de proteção de aminoadequados incluem acetila, trifluoroacetila, terc-butoxicarbonila (Boc), benzi-loxicarbonila, e 9-fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc). Os grupos de proteção dehidróxi adequados incluem grupos acetila e silila tais como o grupo dimetilsi-Iila de terc-butila. Para a descrição geral de grupos de proteção e seu uso,veja T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective grupos in Organic Synthesis,John Wiley & Sons, Nova Iorque, USA, 1991.
Métodos e técnicas convencionais de separação e purificaçãopodem ser usados para isolar compostos da invenção ou sais farmaceutica-mente aceitáveis dos mesmos, bem como vários intermediários relacionadoscom eles. Tais técnicas podem incluir, por exemplo, todos os tipos de croma-tografia (cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), cromatografiade coluna usando absorventes tais como sílica-gel, e cromatografia de ca-mada fina, recristalização, e técnicas diferenciais (isto é, líquido-líquido).
Compostos da invenção podem ser preparados de acordo com oEsquema de Reação I1 em que Ra, Rb, Gi, G2, e Ri são como definidos aci-ma, e Bn é benzila, p-metoxibenzila, p-metilbenzila, ou 2-furanilmetila. Naetapa (1) do Esquema de Reação I, uma 2,4-dicloro-3-nitropiridina de Fór-mula V é reagida com uma amina de Fórmula RrNH2. A reação pode serconvenientemente realizada adicionando-se a amina a uma solução de umcomposto de Fórmula V na presença de uma base tal como trietilamina. Areação é realizada em um solvente adequado, tal como diclorometano, cloro-fórmio, ou W,/V-dimetilformamida (DMF) e pode ser realizada em temperaturaambiente, uma temperatura sub-ambiente tal como 0°C, ou uma temperaturaelevada tal como a temperatura de refluxo dos solventeses. Muitas 2,4-dicloro-3-nitropiridinas de Fórmula V são conhecidas ou podem ser prepara-das por métodos conhecidos; veja, por exemplo, Patente dos Estados Uni-dos n° 6.525.064 (Dellaria e outro). Por exemplo, elas são facilmente prepa-radas por cloração de 4-hidróxi-3-nitro-2(1/-/)-piridonas com um agente decloração tal como oxicloreto de fósforo(lll). Muitas 4-hidróxi-3-nitro-2(1H)-piridonas são conhecidas ou podem ser preparadas por métodos conheci-dos; veja, por exemplo, Patente dos Estados Unidos ns 5.446.153 (Lindstrome outro) e as referências citadas aqui. Outras 2,4-dicloro-3-nitropiridinas deFórmula V podem ser preparadas de acordo com os métodos descritos no
Esquema de Reação II.
Numerosas aminas de Fórmula RrNH2 são comercialmente dis-poníveis; outras podem ser preparadas por métodos conhecidos. Por exem-plo, uma variedade de substituída e não-substituída alquil e arilalquilenil a-minas, (aminometil)piridinas isoméricas, e hidrazinas de alquila, arila, ou ari-Ialquilenila ou sais de hidrazina são comercialmente disponíveis. Em certasmodalidades preferidas, R1 é um grupo (5-substituído-isoxazol-3-il)metila. (5-Substituído-isoxazol-3-il)metilaminas pode ser preparado pelo seguinte mé-todo de quatro etapas. Na Parte (i), um amino-aldeído protegido de Fórmula(PG)2-X-CH=O1 em que PG é um grupo de proteção de nitrogênio e X é co-mo definido acima, é convertido em uma aldoxima de Fórmula (PG)2-X-CH=N-OH usando métodos convencionais. Por exemplo, um aldeído podeser combinado com cloridrato de hidroxilamina na presença de base tal co-mo trietilamina em um solvente adequado tal como diclorometano. A reaçãopode ser realizada em temperatura ambiente. Amino-aldeídos protegidospodem ser preparados Usando métodos convencionais. Por exemplo, acetalde dietila de ftalimidoacetaldeído é um composto comercialmente disponívelque pode ser tratado com ácido para fornecer um aldeído de Fórmula (PG)2-X-CH=O. Na Parte (ii), uma aldoxima de Fórmula (PG)2-X-CH=N-OH é con-vertida em uma α-cloroaldoxima de Fórmula (PG)2-X-C(CI)=N-OH por trata-mento com /V-clorossuccinimida em solvente adequado tal como DMF. Areação pode ser realizada inicialmente abaixo da temperatura ambiente, aO0C por exemplo, e em seguida aquecida em uma temperatura elevada nafaixa de 40°C a 50°C. A α-cloroaldoxima de Fórmula (PG)2-X-C(CI)=N-OHpode opcionalmente ser isolada antes dela ser convertida na Parte (iii) parauma (5-substituído-isoxazol-3-il)metilamina protegida por tratamento comuma base tal como trietilamina para gerar um óxido de nitrila na presença deuma alcina em um solvente adequado tal como diclorometano em tempera-tura ambiente. O óxido de nitrila e alcina sofre uma reação de [3+2] cicloadi-ção para fornecer um (5-substituído-isoxazol-3-il)metilamina protegida, que éem seguida desprotegida na Parte (iv) usando métodos convencionais.Quando um grupo de proteção de ftalimida é usado, a desproteção pode serrealizada combinando-se a (5-substituído-isoxazol-3-il)metilamina protegidapor ftalimida com hidrazina ou hidrato de hidrazina em um solvente adequa-do tal como etanol ou mistura solvente tal como etanol/THF. A reação dedesproteção pode ser realizada em temperatura ambiente ou em temperatu-ra elevada tal como a temperatura de refluxo dos solventes.
Algumas aminas da Fórmula H2N-R1 podem ser preparadas deacordo com os seguintes métodos. Para algumas modalidades, Ri é umgrupo 1-hidroxicicloalquilmetila, um grupo (4-hidroxitetraidro-2H-piran-4-il)metila, ou um grupo derivado de um grupo [1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metila. As correspondentes aminas de Fórmula H2N-R1podem ser preparadas combinando-se uma cetona cíclica, tal como ciclo-pentanona, ciclobutanona, tetraidro-4H-piran-4-ona, e 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de terc-butila, com excesso de nitrometano em um sol-vente adequado tal como etanol ou metanol na presença de uma quantidadecatalítica de base tal como etóxido de sódio ou hidróxido de sódio e reduzin-do o composto substituído por nitrometila resultante usando condições dehidrogenação heterogênea convencional. A hidrogenação é tipicamente rea-lizada na presença de um catalisador tal como hidróxido de paládio sobrecarbono, paládio sobre carbono, ou níquel Raney em um solvente adequadotal como etanol. Tanto a reação com nitrometano quanto a redução podemser realizadas em temperatura ambiente, uma ampla variedade de cetonascíclicas pode ser obtida de fontes comerciais; outras podem ser sintetizadasusando métodos sintéticos conhecidos.
Na etapa (2) de Esquema de Reação I, o grupo cloro em uma pi-ridina de Fórmula Vl é deslocado por uma amina de Fórmula HN(Bn)2 parafornecer uma piridina de Fórmula VII. O deslocamento é convenientementerealizado combinando-se uma amina de Fórmula HN(Bn)2 e um composto deFórmula Vl em um solvente adequado tal como tolueno ou xilenos na pre-sença de uma base tal como trietilamina e aquecendo em uma temperaturaelevada tal como a temperatura de refluxo dos solventes.
Na etapa (3) de Esquema de Reação I, um composto de Fórmu-la Vll é reduzido para fornecer uma piridina-2,3,4-triamina de Fórmula VIII. Aredução pode ser realizada usando boreto de níquel preparado em situ deboroidreto de sódio e cloreto de níquel(ll). A redução é convenientementerealizada adicionando-se uma solução de uma piridina de Fórmula Vll emum solvente adequado ou mistura de solventes tal como diclorometa-no/metanol a uma mistura de excesso de boroidreto de sódio e cloreto deníquel(ll) catalítico ou estequiométrico em metanol. A reação pode ser reali-zada em temperatura ambiente.
Na etapa (4) de Esquema de Reação I, a piridina-2,3,4-triaminade Fórmula Vlll é ciclizada para fornecer um 1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol deFórmula IX. A ciclização pode ser convenientemente realizada aquecendouma piridina-2,3,4-triamina de Fórmula Vlll com carbonila de diimidazol emum solvente adequado tal como tetraidrofurano (THF), éter de metila de terc-butila, diclorometano, ou DMF. A reação pode ser realizada em temperaturaambiente ou, preferivelmente, em uma temperatura elevada tal como a tem-peratura de refluxo dos solventes.
são removidos de 4-amina de um 1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol de Fórmula IXpara fornecer a 1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol de Fórmula I. Para certas moda-lidades, a desproteção pode ser convenientemente realizada em um apare-lho Parr sob condições de hidrogenólise usando um catalisador heterogêneoadequado tal como paládio sobre carbono em um solvente tal como etanol.Alternativamente, quando Bn é p-metoxibenzila, a etapa (5) pode ser reali-zada combinando-se ácido trifluoroacético e um composto de Fórmula IX eagitando em temperatura ambiente ou aquecendo em uma temperatura ele-vada tal como 50°C a 70°C.
Fórmula Vl que contêm um grupo funcional ou grupo funcional protegido quepode ser transformado em uma etapa subseqüente para fornecer compostosde Fórmula I com uma variedade de diferente grupos R1. Por exemplo, dia-minas protegidas de Fórmula Boc-N(R8)-X-NH2,
mente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos; veja,por exemplo, Patente dos Estados Unidos ns 6.797.718 (Dellaria e outro) eCarceller, E. e outro, J. Med. Chem., 39, pp,487-493 (1996). O grupo de a-mino protegido por Boc pode ser submetido às condições de reação de eta-pas (2) a (4) de Esquema de Reação I. O Grupo de proteção de Boc podeser removido em etapa (5) se as condições acídicas forem usadas, ou podeser removido por métodos convencionais após a etapa (5). O composto re-sultante de Fórmula I tendo um grupo -X-N(R8)H,
Na etapa (5) de Esquema de Reação I, os grupos de proteçãoCertas aminas de Fórmula R1-NH2 fornece um composto decomercial-<formula>formula see original document page 38</formula>
Rl° ,ou n7' na posição Ri pode ser
convertido em um composto tendo um grupo -X-N(R8)-Q-FU,
<formula>formula see original document page 38</formula>
Rl° , ou fV usando métodosconhecidos; veja, por exemplo, Dellaria e outro nas Patentes dos EstadosUnidos n55 6.525.064, 6.545.016, 6.545.017, e 6.7979.718. Em outros exem-plos, ésteres de amino de Fórmula H2N-X-C(0)-0-alquila ou sais de cloridra-to do mesmo podem ser usados na etapa (1), e o composto resultante deFórmula Vl pode ser convertido nas etapas subseqüentes em um compostode Fórmula I tendo um grupo
-X-C(R6)-R4, -X-C(R6)-N(OR9)-R4, ou -X-C(=N-0-R8)-R4 na po-sição Ri usando os métodos descritos nas Publicações Internacionais nosW02005/051317 (Krepski e outro) e W02005/051324. (Krepski e outro).Compostos de Fórmula Vl preparados de ésteres de amino podem tambémser usados para preparar compostos de Fórmula I tendo um grupo -X-C(R6)-N(R8)-R4 na posição R1 usando condições de reação de transferência deacila convencionais. Álcoois de amino de Fórmula H2N-X-OH podem ser u-sados para preparar compostos de Fórmula VI, que podem ser convertidosnas etapas subseqüentes em um composto de Fórmula I tendo um grupo-X-S(O)0-2-R4, -X-S(0)O-2-N(R8)-R4, -X-O-N(R8)-Q-R4, -X-O-N=C(R4)-R4,-X-CH(-N(-0-R8)-Q-R4)-R4 usando métodos descritos na Patente dos Esta-dos Unidos ne 6.797.718 (Dellaria e outro) e Publicações Internacionais nosW02005/066169 (Bonk e Dellaria), W02005/018551 (Kshirsagar e outro),W02005/018556 (Kshirsagar e outro), e W02005/051324 (Krepski e outro),respectivamente.
A amina usada na etapa (1) pode ser carbazato de terc-butila, eo resultante 2-(2-cloro-3-nitropiridin-4-il)hidrazinacarboxilato de terc-butilapode ser submetido às condições de etapas (2) a (4). O composto de Fórmu-la IX em que R1 é um grupo de amino protegido por Boc pode ser desprote-gido para fornecer um composto de 1 -amino ou a sal (Por exemplo, sal decloridrato) do mesmo. A desproteção pode ser realizada aquecendo ao reflu-xo uma solução de um composto de Fórmula IX em cloreto de hidrogênioetanólico. O composto resultante de Fórmula IX em que Ri é um grupo ami-no pode tratado com uma cetona, aldeído, ou correspondente cetal ou acetaldo mesmo, sob condições acídicas. Por exemplo, uma cetona pode ser adi-cionada a uma solução do sal de cloridrato de um composto de Fórmula IXem que Ri é um grupo amino em um solvente adequado tal como isopropa-nol ou acetonitrila na presença de um ácido tal como sulfonato de p-toluenode piridínio ou ácido acético, ou uma resina de ácido, por exemplo, a resinade ácido DOWEX W50-X1. A reação pode ser realizada em uma temperatu-ra elevada. A imina resultante pode ser reduzida para fornecer um compostode Fórmula IX em que Ri é -N(R^)-Q-R4, em que Q é uma ligação o reduçãopode ser realizada em temperatura ambiente com boroidreto de sódio emum solvente adequado, por exemplo, metanol. A desproteção mostrada naetapa (5) pode em seguida ser realizada para fornecer um composto deFórmula I. Um 2-(2-cloro-3-nitropiridin-4-il)hidrazinacarboxilato de terc-butilade Fórmula Vl pode também ser manipulado em etapas subseqüentes usan-do os métodos descritos na Publicação Internacional ns W02006/026760(Stoermer e outro) para fornecer outros compostos de Fórmula I, em que R1é -N(R^)-Q-R4, -N(Rt1)-X1-Yi-R4, ou -N(R^)-X1-R5b.
Em certas modalidades preferidas, R1 é um grupo (3-substituído-isoxazol-5-il)metila. Este grupo pode ser preparado usando ami-na de propargila como a amina de Fórmula R1-NH2 na etapa (1) de Esquemade Reação I para fornecer um composto de Fórmula Vl em que R1 é -CH2-CsCH. Antes da etapa (5) de Esquema de Reação I, o grupo de alcina naposição R1 sofre uma reação de cicloadição com um óxido de nitrila formadode uma α-cloroaldoxima para fornecer em 1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol subs-tituído por isoxazol de Fórmula I. α-Cloroaldoximas podem ser preparadastratando-se uma aldoxima com A/-clorossuccinimida em um solvente ade-quado tal como DMF. A reação pode ser realizada inicialmente abaixo datemperatura ambiente, a O0C por exemplo, e em seguida aquecida em umatemperatura elevada na faixa de 40°C a 50°C. As aldoximas são comercial-mente disponíveis ou podem ser preparadas de aldeídos por métodos bemconhecidos por alguém versado na técnica. A ot-cloroaldoxima resultantepode opcionalmente ser isolada antes dela ser combinada com um compos-to de Fórmula IX, em que R1 é -CH2-CsCH, na presença de uma base talcomo trietilamina para gerar um oxido de nitrila in situ e realizar a reação decicloadição. A reação com uma α-cloroaldoxima pode ser realizada em tem-peratura ambiente em um solvente adequado tal como diclorometano. Ou-tras aminas de Fórmula NH2-X-CH=CH2 ou NH2-X-C^C-H podem tambémser usadas em etapa (1) de Esquema de Reação I para fornecer compostosde Fórmula I em que R1 é um grup (3-substituído-isoxazol-5-il)alquila ou umgrupo (3-substituído-4,5-diidroisoxazol-5-il)alquila.
Elaboração sintética pode também ser realizada na posição Raou Rb de um composto de Fórmula I ou um intermediário de Fórmula V a IX.Por exemplo, os compostos de Fórmula V em que Rb é um grupo metila sãoconhecidos e podem ser tratados de acordo com as etapas (1) a (4) de Es-quema de Reação I para preparar 1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-óis protegidosde Fórmula IX. O grupo metila na posição Rb pode em seguida ser bromina-do usando /V-bromosuccinimida de acordo com o método de Rama Rao, A.V. e outro Tetrahedron Lett., 34, p. 2665, (1993) ou Clive, D. L. J. e outro J.Am. Chem. Soc., 116, p. 11275, (1994). O bromo pode em seguida ser re-movido com uma variedade de aminas primárias ou grupos de alcóxido u-sando métodos convencionais, e subseqüentemente etapa (5) pode ser se-guida para fornecer compostos de Fórmula I em que Rb é um grupo metilaque é substituído por alquilamino, alcóxi, arilóxi, arilalquilenoóxi, heteroariló-xi, ou heteroarilalquilenoóxi.
Em outro exemplo, os compostos de Fórmula IX em que Rb écloro ou bromo, que pode ser preparado usando os métodos descritos emRousseau, R. J., Robins, R. K., J. HeterocycL Chem., 2, 196 (1965), podemser convertidos nos correspondentes compostos em que Rb é alquilaminoatravés de acoplamento catalizado por paládio com várias aminas (Wagaw,S., Buchwald, S. L., J. Org. Chem., 61, 7240, (1996)). Igualmente, os corres-pondentes compostos em que Rb é alcóxi podem ser preparados por aco-plamento catalisado por paládio com o álcool desejado (Palucki, M., Wolfe,J. P., Buchwald, S. L., J. Am. Chem. Soc., 119, 3395, (1997)). O desloca-mento do grupo 6-cloro com um ânion de alcóxido pode também fornecer oscorrespondentes derivados de 6-alcóxi (Patente Japonesa n9 04018073(Tenma e outro)).
Os compostos de Fórmula IX em que Rb é cloro e Ra é hidrogê-nio podem alternativamente ser preparados de acordo com o Esquema deReação I, usando os compostos de Fórmula Vll em que Rb é cloro e Ra éhidrogênio. Tais compostos de Fórmula Vll podem ser avaliados reagindoum 2,6-dicloro-3-nitropiridin-4-amina substituído da Fórmula Cl NHRlcom uma amina da Fórmula (Bn)2NH. A 2,6-dicloro-3-nitropiridin-4-aminasubstituída pode ser preparada reagindo 2,6-dicloro-3-nitropiridin-4-aminacom um composto substituído por halogênio da Fórmula RiX na presença deuma base, tal como trietilamina. A 2,6-dicloro-3-nitropiridin-4-amina pode serpreparada nitratando 2,6-dicloropiridin-4-amina na presença de ácido sulfúri- co /ácido nítrico concentrado (10/90) em uma temperatura reduzida, por e-xemplo, a 0°C para formar 2,6-dicloro-4-nitraminopiridina,
que pode ser convertido em 2,6-dicloro-3-nitropiridin-4-amina na presença de ácido sulfúrico concentrado em uma temperatura ele-vada, tal como aquecendo em um banho de vapor (Rousseau, R. J., Robins,R. K., J. HeterocycL Chem., 2, 196 (1965)). Os compostos de Fórmula IX emque Rb é cloro podem em seguida ser convertidos nos correspondentescompostos em que Rb é alquilamino ou alcóxi como descrito acima.
Alternativamente, os compostos de Fórmula IX em que Rb é al-cóxi podem ser preparados de acordo com o Esquema de Reação I usandocompostos de Fórmula Vll em que Rb é cloro e Ra e Ri são ambos hidrogê-nio. Os compostos de Fórmula Vll em que Rb é cloro podem ser convertidosnos correspondentes compostos em que Rb é alcóxi removendo o grupo clo-ro usando um alcóxido de metal, tal como a alcóxido de sódio. A reação po-de ser realizada adicionando-se a 4-amino-6-cloro-3-nitropiridina de FórmulaVII, onde Rb é cloro e Ra e Ri são ambos hidrogênio, em um solvente ade-quado, tal como tetraidrofurano, a uma solução de alcóxido de metal emuma temperatura reduzida, tal como em temperatura de banho de gelo, e emseguida aquecendo em uma temperatura elevada, por exemplo, a 85°C apósconclusão da adição. Na etapa (3) de Esquema de Reação I, o resulting 4-amino-6-alcóxi-3-nitropiridina de Fórmula VII, onde Rb é alcóxi e Ra e R1 sãoambos hidrogênio, pode em seguida ser reduzida para uma 3,4-diamino-6-alcoxipiridina de Fórmula VIII, onde Rb é alcóxi e Ra e Ri são ambos hidro-gênio. A redução é convenientemente realizada adicionando-se hidrossulfitode sódio aquoso a uma 4-amino-6-alcóxi-3-nitropiridina de Fórmula Vll emum solvente adequado ou solvente mistura tal como etanol/acetonitrila. Areação pode ser realizada em temperatura ambiente. Na etapa (4) de Es-quema de Reação I, uma 3,4-diamino-6-alcoxipiridina de Fórmula Vlll podeser ciclizada para fornecer uma 6-alcóxi-1,3-diidroimidazo[4,5-c]piridin-2-ona,que é o tautômero de ceto de Fórmula IX, onde R1 é hidrogênio. A ciclizaçãopode ser convenientemente realizada aquecendo uma 3,4-diamino-6-alcoxipiridina de Fórmula Vlll com 1,1'-carbonildíimidazol em um solventeadequado tal como tetraidrofurano (THF), éter de metila de terc-butila, diclo-rometano, ou DMF. A reação pode ser realizada em temperatura ambienteou, preferivelmente, em uma temperatura elevada tal como a temperatura derefluxo dos solventes. A posição 1 dos tautômeros de ceto de Fórmula IXpode ser substituída por reação com um composto da Fórmula X-R-i em queX é a halogênio, tal como um grupo bromo, e R1 é diferente de hidrogênio. Areação pode ser realizada aquecendo um tautômero de ceto de Fórmula IXcom um composto de Fórmula X-R1 em um solvente adequado, tal comoDMF, em uma temperatura elevada, por exemplo, 80°C para formar umcomposto de Fórmula IX, substituído na posição 1 com R1.
Igualmente, compostos de Fórmula IX em que Rb é alquilaminopodem ser preparados de acordo com o Esquema I usando compostos deFórmula Vll em que Rb é cloro e Ra e Ri são ambos hidrogênio. Os compos-tos de Fórmula Vll em que Rb é cloro podem ser convertidos nos correspon-dentes compostos em que Rb é alquilamino removendo o grupo cloro usan-do um excesso, tal como cinco equivalentes, de uma alquilamina, tal como,por exemplo, n-butilamina. A reação pode ser realizada adicionando-se uma4-amino-6-cloro-3-nitropiridina de Fórmula VII, onde Rb é cloro e Ra e Ri sãoambos hidrogênio, em um solvente adequado, tal como trifluoroetanol, auma solução das alquilamina desejada e em seguida aquecendo em umatemperatura elevada, por exemplo, a 130°C em um tubo selado durante umperíodo de tempo, por exemplo, dezoito a vinte e quatro horas. As etapas (3)e (4) de Esquema de Reação I e a instalação de um grupo R1 diferente dehidrogênio podem em seguida ser realizadas como descrito acima para for-necer um composto de 6-alquilamino 1-substituído de Fórmula IX.
Em uma outra alternativa, compostos de Fórmula IX em que Rbé alcóxi podem ser avaliados por O-alquilação da correspondente 6-oxo-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ilamina por métodos de O-alquilação utilizandouma base tal como carbonato de césio em um solvente tal como DMF (Meu-rer, L. e outro, Bioorg. Med. Chem. Lett., 15(3) 645, (2005)). Além disso, aO-alquilação deve ser realizada sob condições Mitsunobu (Li, Q. e outro,Bioorg. Med. Chem. Lett., 16(6), 1679 (2006)).
A Etapa (6) de Esquema de Reação I pode ser usada para pre-parar um composto de Fórmula II. O grupo amino de uma piridina de Fórmu-la I pode ser convertido por métodos convencionais em um grupo funcionaltal como uma amida, carbamato, uréia, amidina, ou outro grupo hidrolizável.Um composto do mesmo tipo pode ser preparado pela substituição de umátomo de hidrogênio em um grupo amino com um grupo tal como -C(O)-R',α-aminoacila, a-aminoacil-a-aminoacila, -C(O)-O-R', -C(O)-N(Rn)-R',-C(=NY')-R', -CH(OH)-C(O)-OY', -CH(OCi-4 alquil)Y0, -CH2Y1, ou-CH(CH3)Y1; em que R1 e R" são cada qual independentemente C1--Ioalquila,C3-7 cicloalquila, fenila, ou benzila, cada dos quais pode ser não-substituídoou substituído por um ou mais substituintes independentemente seleciona-dos do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, nitro, ciano, carbóxi, C1^alquila, C^4 alcóxi, arila, heteroarila, arilCi-4 alquilenila, heteroarilC^ alquile-nila, haloC^ alquilenila, haloC^ alcóxi, -O-C(O)-CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-NH2, -O-CH2-C(O)-NH2, -NH2, e -S(O)2-NH2; com a condição de que R" pos-sa também ser hidrogênio; cada grupo α-aminoacila é independentementeselecionado de D, ou L-aminoácidos racêmicos; Y1 é hidrogênio, C1-6 alquila,ou benzila; Y0 é C1-6 alquila, carbóxiC1-6alquilenila, aminoC1-4alquilenila, mo-no-N-C1-6 alquilaminoC1-4 alquilenila, ou di-N,N-C1-6 alquilaminoCi-4 alquileni-la; e Yi é mono-N-C1-6 alquilamino, di-N,N-C1-6 alquilamino, morfolin-4-ila,piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, ou 4-C1-4 alquilpiperazin-1-ila. Os compostosparticularmente úteis de Fórmula II são amidas derivadas de ácidos carboxí-licos contendo um a dez átomos de carbono, amidas derivadas de aminoáci-dos, e carbamatos contendo um a dez átomos de carbono. A reação podeser realizada, por exemplo, combinando-se um composto de Fórmula I comum cloroformiato ou cloreto de ácido, tal como cloroformiato de etila ou clore-to de acetila, na presença de uma base tal como trietilamina em um solventeadequado tal como diclorometano em temperatura ambiente.
A Etapa (6a) de Esquema de Reação f pode ser usada parapreparar um composto de Fórmula III. O átomo de hidrogênio do grupo deálcool de Fórmula I pode ser substituído usando métodos convencionais comum grupo tal como C1-6 alcanoiloximatila, 1-(C1-6 alcanoilóxi)etila, 1-metil-1-(C1-6 alcanoilóxi)etila, C1-6 alcoxicarboniloximatila, N-(C1-6 alcoxicarbo-nil)aminometila, sucinoíla, C1-6 alcanoíla, a-aminoCi-4 alcanoíla, arilacila,-P(O)(OH)2, -P(0)(0-C1-6 alquil)2, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbamoíla,e α-aminoacila ou a-aminoacil-oc-aminoacila, onde cada grupo a-aminoacilagrupo é independentemente selecionado de D, e L-aminoácidos racêmicos.Os compostos particularmente úteis de Fórmula III são ésteres preparadosde ácidos carboxílicos contendo um a seis átomos de carbono, ésteres deácido benzóico não-substituído ou substituído, ou ésteres preparados deaminoácidos de ocorrência natural.Esquema de Reação I
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Certos compostos de Fórmula V podem ser preparados deacordo com Esquema de Reação II, em que Rn e Boc são como definidosacima, Rbx é alquenila, -Rn, ou um grupo carbóxi, e RBa é alquenila, -R11 ou -NHR11. Uma 4-hidróxi-2H-piran-2-ona de Fórmula X em que Rbx é alquenilaou -R11 pode ser preparado de β,γ-dicetoésteres de acordo com o método deLygo1 B., Tetrahedron, 51, pp, 12859-12868, (1995) ou Song, D. e outro, Te-trahedron, 59, pp. 6899-6904, (2003). O composto de Fórmula X em que RBxé metila é comercialmente disponível e pode sofrer reações de litiação-substituição usando o método de Poulton, G. A., e Cyr, T. D., Can. J. Chem.58, p. 2158, (1980) para fornecer compostos de Fórmula X em que Rbx é -R11-O composto de Fórmula X em que Rbx é um grupo carbóxi pode serpreparado pelo método de Stetter1 H. e Schellhammer, C.-W., Chem. Ber.,90, p. 755 (1957).
Na etapa (1) de Esquema de Reação II, uma 4-hidróxi-2H-piran-2-ona de Fórmula X é convertida em um piridin-2,4-diol de Fórmula XI. A re-ação pode ser realizada aquecendo um composto de Fórmula X em hidróxi-do de amônio aquoso em uma temperatura de 80°C a 130°C, preferivelmen-te em uma temperatura de cerca de 100°C a cerca de 120°C.
Na etapa (2) de Esquema de Reação II, um composto de Fór-mula Xl em que Rbx é um grupo carbóxi é tratado com azida de difenilfosfori-Ia para fornecer uma azida de Fórmula XII, que sofre uma redisposição Cur-tius em etapa (3) para fornecer um piridin-2,4-diol substituído por carbamatode Fórmula XIII. A redisposição Curtius na etapa (3) pode ser realizada a-quecendo em uma temperatura elevada tal como 70°C a 11 OcC em um sol-vente adequado tal como terc-butanol para fornecer o terc-butila carbamatode Fórmula XIII.
Na etapa (4) de Esquema de Reação II, um piridin-2,4-diol subs-tituído por carbamato de Fórmula Xlll é desprotegido usando métodos con-vencionais. Por exemplo, o grupo Boc pode ser removido tratando-se comácido trifluoroacético em temperatura ambiente para fornecer um piridin-2,4-diol amino-substituído de Fórmula XIV.
Na etapa (5) de Esquema de Reação II, um piridin-2,4-diol ami-no-substituído de Fórmula XIV reage com um aldeído ou cetona para forne-cer uma imina. Numerosos aldeídos e cetonas são comercialmente disponí-veis; outros podem ser facilmente preparados usando métodos sintéticosconhecidos. A reação pode ser convenientemente realizada combinando-seo aldeído ou cetona com um composto de Fórmula XIV em um solvente a-dequado tal como metanol. A reação pode ser realizada em temperaturaambiente, ou em uma temperatura elevada. Opcionalmente, um ácido talcomo cloridrato piridina pode ser adicionado. A imina é em seguida reduzidapara fornecer um piridin-2,4-diol amino-substituído de Fórmula XV. A redu-ção é convenientemente realizada tratando-se a oxima com excesso de cia-noboroidreto de sódio em um solvente adequado ou mistura solvente tal co-mo metanol/ácido acético. Opcionalmente, ácido clorídrico pode ser adicio-nado. A reação pode ser realizada em temperatura ambiente ou em umatemperatura elevada.Nas etapas (6) e (7) de Esquema de Reação II, um composto deFórmula Xl ou XV é convertido em uma 2,4-dicloro-3-nitropiridina de FórmulaVa tratando-se primeiro com ácido nítrico e em seguida com oxicloreto defósforo(lll) de acordo com métodos conhecidos. Veja, por exemplo, os méto-dos nas Patentes dos Estados Unidos nos 5.446.153 (Lindstrom e outro) e6.525.064 (Deilaria e outro).
Esquema dé Reação Il
Compostos da invenção podem também ser preparados usandovariações das rotinas sintéticas mostradas nos Esquemas de Reação I e Ilque seriam evidentes para alguém versado na técnica, incluindo variaçõesdescritas nos EXEMPLOS abaixo.
Composições Farmacêuticas e Atividade Biológica
Composições Farmacêuticas da invenção contêm uma quanti-dade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal da invenção comodescrito acima em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Os termos "uma quantidade terapeuticamente eficaz" e "quanti-dade eficaz" significam uma quantidade do composto ou sal suficiente parainduzir um efeito terapêutico ou profilático, tal como indução de citocina, ini-bição de citocina, imunomodulação, atividade antitumor, e/ou atividade anti-viral. A quantidade exata de composto ou sal usada em uma composiçãofarmacêutica da invenção variará de acordo com fatores conhecidos por a-queles versados na técnica, tal como a natureza física ou química dos com-postos ou sais, a natureza dos veículos, e o regime de dosagem pretendido.Em algumas modalidades, as composições da invenção conte-rão suficiente ingrediente ativo ou pró-fármaco para fornecer uma dose decerca de 100 nanogramas por quilograma (ng/kg) a cerca de 50 milligramaspor quilograma (mg/kg), preferivelmente cerca de 10 microgramas por quilo-grama (pg/kg) a cerca de 5 mg/kg, do composto ou sal ao indivíduo.
Em outras modalidades, as composições da invenção conterãosuficiente ingrediente ativo ou pró-fármaco para fornecer uma dose, por e-xemplo, de cerca de 0,01 mg/m2 a cerca de 5,0 mg/m2, computada de acor-do com o método Dubois, em que a área de superfície do corpo de um indi-víduo (m2) é computada usando o peso do corpo do indivíduo: m2 = (pesokg0,425 χ altura cm0,725) χ 0,007184, embora em algumas modalidades os mé-todos possam ser realizados administrando-se um composto ou sal ou com-posição em uma dose fora desta faixa. Em algumas destas modalidades, ométodo inclui administrar suficiente composto para fornecer uma dose decerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 2,0 mg/m2 ao indivíduo, por exemplo, umadose de cerca de 0,4 mg/m2 a cerca de 1,2 mg/m2.
Uma variedade de formas de dosagem pode ser usada, tal comocomprimidos, lozangos, cápsulas, formulações parenterais, xaropes, cremes,ungüentos, formulações aerossóis, emplastros transdérmicos, emplastrostransmucosais e os semelhantes. Estas formas de dosagem podem ser pre-paradas com veículos e aditivos farmaceuticamente aceitáveis convencio-nais usando métodos convencionais, que geralmente incluem a etapa detrazer o ingrediente ativo em associação com o veículo.
Os compostos ou sais da invenção podem ser administradoscomo o agente terapêutico único no regime de tratamento, ou os compostosou sais descritos aqui podem ser administrados em combinação com umoutro ou com outros agentes ativos, incluindo modificadores de resposta i-mune adicionais, antivirais, antibióticos, anticorpos, proteínas, peptídeos,oligonucleotídeos, etc.
Compostos ou sais da invenção foram mostrados induzir a pro-dução de certas citocinas em experimentos realizados de acordo com ostestes mencionados abaixo. Estes resultados indicam que os compostos ousais são úteis para modular uma resposta imune de diversas maneiras dife-rentes, tornando-os úteis no tratamento de uma variedade de distúrbios.
Em algumas modalidades, os compostos ou sais de Fórmula Ipodem ser especialmente úteis como modificadores de resposta imune devi-do a sua capacidade de seletivamente induzir IFN-α. Como aqui usado, "se-letivamente induzir IFN-α" significa, que quando testados de acordo com osmétodos teste descritos aqui, a concentração mínima eficaz (do compostoou sal) para indução de IFN-α é menor do que a concentração mínima eficazpara indução de TNF-α. Em algumas modalidades, a concentração mínimaeficaz para indução de IFN-α é pelo menos 3 vezes menor do que a concen-tração mínima eficaz para a indução de TNF-α. Em algumas modalidades, aconcentração mínima eficaz para indução de IFN-α é pelo menos 6-vezesmenor do que a concentração mínima eficaz para indução de TNF-α. Emoutras modalidades, a concentração mínima eficaz para indução de IFN-α épelo menos 10-vezes menor do que a concentração mínima eficaz para aindução de TNF-α. Em outras modalidades, a concentração mínima eficazpara indução de IFN-α é pelo menos 100-vezes menor do que a concentra-ção mínima eficaz para indução de TNF-α. Em algumas modalidades, quan-do testado de acordo com os métodos de teste descritos aqui, a quantidadeTNF-α induzidas pelos compostos da invenção está em ou abaixo do nívelde base de TNF-α no método de teste. Compostos ou sais da invenção po-dem, portanto, fornecer um benefício, por exemplo, uma resposta inflamató-ria reduzida, particularmente quando administrados sistemicamente, sobreos compostos que também induzem citocinas pró-inflamatórias (por exem-pio, TNF-α) ou que induzem citocinas pró-inflamatórias em níveis mais elevados.
As citocinas cuja produção pode ser induzida pela administraçãode compostos ou sais da invenção geralmente incluem interferon-a (IFN-α) efator-a de necrose de tumor (TNF-α) bem como certas interleucinas (IL). Ascitocinas cuja biossíntese pode ser induzida por compostos ou sais da in-venção incluem IFN-α, TNF-α, IL-I, IL-6, IL-10 e IL-12, e uma variedade deother citocinas. Entre outros efeitos, estas e outras citocinas podem inibir aprodução de vírus e crescimento de célula de tumor, tornando os compostosou sais úteis no tratamento de doenças virais e doenças neoplásicas. Con-seqüentemente, a invenção fornece um método de induzir biossíntese decitocina em um animal compreendendo administrar uma quantidade eficazde um composto ou sal ou composição da invenção ao animal. O animal aoqual o composto ou sal ou composição é administrado para indução de bios-síntese de citocina pode ter uma doença como descrito infra, por exemplouma doença viral ou uma doença neoplásica, e a administração dos com-posto ou sal pode fornecer tratamento terapêutico. Alternativamente, o com-posto ou sal pode ser administrado ao animal antes do animal adquirir a do-ença, de modo que a administração dos composto ou sal pode fornecer umtratamento profilático.
Além da capacidade de induzir a produção de citocinas, com-postos ou sais descrito inclusos podem afetar outros aspectos da respostaimune inata. Por exemplo, a atividade de célula exterminadora natural podeser estimulada, um efeito que pode ser devido à indução de citocina. Oscompostos ou sais podem também ativar os macrófagos, que por sua vezestimulam a secreção de oxido nítrico e a produção de citocinas adicionais.Além disso, os compostos ou sais podem causar a proliferação e diferencia-ção de B-linfócitos.
Compostos ou sais da invenção podem também ter um efeitosobre a resposta imuno-adquirida. Por exemplo, a produção da citocinaIFN-γ auxiliar T tipo 1 (TH1) pode ser induzida indiretamente e a produçãodas citocinas auxiliares T tipo 2 (TH2) IL-4, IL-5 e IL-13 pode ser inibida naadministração dos compostos ou sais.
Se para a profilaxia ou tratamento terapêutico de uma doença, ese para afetar a imunidade inata ou adquirida, o composto ou sal ou compo-sição pode ser administrado sozinho ou em combinação com um ou maiscomponentes ativos como, por exemplo, em um adjuvante de vacina. Quan-do administrados com outros componentes, o composto ou sal e outro com-ponente ou componentes podem ser administrados separadamente; juntosporém independentemente, tal como em uma solução; ou juntos e associa-dos com um outro tal como (a) covalentemente ligados ou (b) não-covalentemente associados, por exemplo, em uma suspensão coloidal.
Condições para as quais os compostos ou sais identificados a-qui podem ser usados como tratamentos incluem, porém não estão limitados a:
(a) doenças virais tais como, por exemplo, doenças que resul-tam de infecção por um adenovírus, um herpesvírus (por exemplo, HSV-I,HSV-II, CMV, ou VZV), um poxvírus (por exemplo, um ortopoxvírus tal comovaríola ou vacínia, ou molusco contagioso), um piconavírus (por exemplo,rinovírus ou enterovírus), um ortomixovírus (por exemplo, influenzavírus), umparamixovírus (por exemplo, parainfluenzavírus, vírus da cachumba, vírus dosarampo, e vírus sincicial respiratório (RSV)), um coronavírus (por exemplo,SARS), um papovavírus (por exemplo, papilomaviroses, tal como aquelasque causam verrugas genitais, verrugas comuns, ou verrugas plantares), ahepadnavírus (por exemplo, vírus da hepatite B), um flavivírus (por exemplo,vírus da hepatite C ou vírus da Dengue), ou um retrovírus (por exemplo, umlentivírus tal como HIV);
(b) doenças bacterianas tais como, por exemplo, doenças queresultam de infecção por bactéria de, por exemplo, o gênero Escherichia,Enterobacter, Salmonella, Staphylococcus, Shigella, Listería, Aerobacter,Helicobacter, Klebsiellal Proteus, Pseudomonas, Streptococcus, Clamídias,Mycoplasma, Pneumococcus, Neisseria, Clostridium, Bacillus, Corynebacte-rium, Mycobacterium, Campylobacter, Vibrio, Serratia, Providencia, Chromo-bacterium, Brucella, Yersinia, Haemophilus, ou Bordetellay
(c) outras doenças infecciosas, tal como clamídias, doençasfúngicas incluindo, porém não limitadas a candidíase, aspergilose, histo-plasmose, meningite criptocócica, ou doenças parasíticas incluindo, porémnão limitadas a malária, pneumonia pneumocystis carnii, leishmaniose, crip-tosporidiose, toxoplasmose, e infecção por tripanossoma;
(d) doenças neoplásicas, tal como neoplasias intra-epiteliais,displasia cervicais, ceratose actínica, carcinoma de célula basal, carcinomade célula escamosa, carcinoma de célula renal, sarcoma de Kaposi, mela-noma, Ieucemias incluindo porém não limitadas à leucemia mielóide aguda,leucemia linfocítica aguda, leucemia mielóide crônica, leucemia linfocíticacrônica, mieloma múltiplo, Iinfoma de Hodgkin, Iinfoma de não-Hodgkin, Iin-foma de célula T cutânea, Iinfoma de célula B, e leucemia de célula pilosa, eoutros cânceres;
(e) Doenças atópicas mediadas por TH2, tal como dermatite oueczema atópico, eosinofilia, asma, alergia, rinite alérgica, e síndrome deOmmen;
(f) Certas doenças auto-imunes tal como lúpus sistêmico erite-matoso, trombocitemia essencial, esclerose múltipla, lúpus discóide, alopé-cia em áreas; e
(g) doenças associadas com reparo de ferimento tais como, porexemplo, inibição de formação de quelóide e outros tipos de cicatrização(por exemplo, realçando a cicatrização de ferimento, incluindo ferimentoscrônicos).
Adicionalmente, um composto ou sal da presente invenção podeser útil como adjuvante de vacina para uso em conjunto com qualquer mate-rial que aumenta a resposta imune mediada por humoral e/ou célula, taiscomo, por exemplo, imunógenos virais, bacterianos ou parasíticos vivos;imunógenos inativados virais, derivados de tumor, protozoários, derivadosde organismo, fúngico, ou bacterianos; toxóides; toxinas; auto-antígenos;polissacarídeos; proteínas; glicoproteínas; peptídeos; vacinas celulares; va-cinas de DNA; vacinas autólogas; proteínas recombinantes; e similares, parauso com relação a, por exemplo, BCG, cólera, Peste, tifóide, hepatite A, he-patite B, hepatite C, gripe A, gripe B, parainfluenza, polio, raivas, sarampo,cachumba, rubéola, febre amarela, tétano, difteria, hemophilus influenza b,tuberculose, vacinas meningocócicas e pneumocócicas, adenovírus, HIV,varicela, citomegalovírus, dengue, leucemia felina, Peste aviária, HSV-1 eHSV-2, cólera suína, encefalite Japonesa, vírus sincicial respiratório, rotaví-rus, papiloma vírus, febre amarela, e Doença de Alzheimer.
Compostos ou sais da presente invenção podem ser particular-mente úteis em indivíduos tendo função imune comprometida. Por exemplo,compostos ou sais pode ser usada para tratar infecções oportunísticas e tu-mores que ocorrem após supressão de imunidade mediada por célula, porexemplo, em pacientes de transplante, pacientes de câncer e pacientes deHIV.
Desse modo, uma ou mais das doenças acima ou tipos de do-enças, por exemplo, uma doença viral ou uma doença neoplásica pode sertratada em um animal em necessidade disso (tendo a doença) administrandouma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal de FórmulaI, II, III, qualquer das modalidades descritas aqui, ou uma combinação domesmo ao animal.
Um animal pode também ser vacinado por administrar umaquantidade eficaz de um composto ou sal de Fórmula I, II, III, qualquer dasmodalidades aqui descritas, ou uma combinação do mesmo ao animal comoum adjuvante de vacina. Em uma modalidade, é fornecido método de vaci-nar um animal compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umcomposto ou sal descrito aqui ao animal como um adjuvante de vacina.
Uma quantidade de um composto ou sal eficaz para induzir abiossíntese de citocina é uma quantidade suficiente para causar um ou maistipos celulares, tal como monócitos, macrófagos, células dentríticas e célulasB para produzir uma quantidade de uma ou mais citocinas tais como, porexemplo, IFN-ct, TNF-α, IL-I, IL-6, IL-IOe IL-12 que é aumentada (induzida)em um nível de base de tais citocinas. A quantidade precisa variará de acor-do com fatores conhecidos na técnica, porém é suposta ser uma dose decerca de 100 ng/kg a cerca de 50 mg/kg, preferivelmente cerca de 10 pg/kga cerca de 5 mg/kg. Em outras modalidades, a quantidade é suposta seruma dose de, por exemplo, cerca de 0,01 mg/m2 a cerca de 5,0 mg/m2,(computada de acordo com o método Dubois como descrito acima) emboraem algumas modalidades a indução ou inibição de biossíntese de citocinapossa ser realizada administrando-se um composto ou sal em uma dose foradesta faixa. Em algumas destas modalidades, o método inclui administrarcomposto suficiente ou sal ou composição para fornecer uma dose de cercade 0,1 mg/m2 a cerca de 2,0 mg/m2 ao indivíduo, por exemplo, uma dose decerca de 0,4 mg/m2 a cerca de 1,2 mg/m2.
A invenção também fornece um método de tratar a infecção viralem um animal e um método de tratar uma doença neoplásica em um animalcompreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto ou salou composição da invenção ao animal. Uma quantidade eficaz para tratar ouinibir a infecção viral é uma quantidade que causará uma redução em umaou mais das manifestações de infecção viral, tal como lesões virais, cargaviral, taxa de produção de vírus, e mortalidade quando comparadas aos a-nimais de controle não tratados. A quantidade precisa que é eficaz para taltratamento variará de acordo com fatores conhecidos na técnica, porém su-põe-se ser uma dose de cerca de 100 ng/kg a cerca de 50 mg/kg, preferi-velmente cerca de 10 pg/kg a cerca de 5 mg/kg. Uma quantidade de umcomposto ou sal eficaz para tratar uma condição neoplásica é uma quanti-dade que causará uma redução em tamanho de tumor ou no número de fo-cos de tumor. Novamente, a quantidade precisa variará de acordo com fato-res conhecidos na técnica, porém supõe-se ser uma dose de cerca de 100mg/kg a cerca de 50 mg/kg, preferivelmente cerca de 10 pg/kg a cerca de 5mg/kg. Em outras modalidades, a quantidade é suposta ser uma dose de,por exemplo, cerca de 0,01 mg/m2 a cerca de 5,0 mg/m2, (computada deacordo com o método Dubois como descrito acima) embora em algumasmodalidades qualquer dos mesmos métodos pode ser realizado adminis-trando-se um composto ou sal em uma dose fora desta faixa. Em algumasdestas modalidades, o método inclui administrar composto ou sal suficientepara fornecer uma dose de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 2,0 mg/m2 ao in-divíduo, por exemplo, uma dose de cerca de 0,4 mg/m2 a cerca de 1,2mg/m2.
Os métodos da invenção podem ser realizados em qualquer in-divíduo adequado. Os indivíduos adequados incluem porém não estão limi-tados a animais tal como porém não limitados a humanos, primatas não-humanos, roedores, cães, gatos, cavalos, porcos, ovelhas, cabras, ou vacas.
Além das formulações e usos descritos especificamente aqui,outras formulações, usos, e dispositivos de administração adequados paracompostos da presente invenção são descritos, por exemplo, nas Publica-ções Internacionais Nos WO 03/077944 e WO 02/036592, Patente dos Esta-dos Unidos ne 6.245.776, e Publicação dos Estados Unidos nos2003/0139364, 2003/185835, 2004/0258698, 2004/0265351, 2004/076633, e2005/0009858.
Objetos e vantagens desta invenção são também ilustrados pe-los seguintes exemplos, porém os materiais e quantidades particulares dosmesmos mencionados nestes exemplos, bem como outras condições e deta-lhes, não devem ser construídos para indevidamente limitar esta invenção.
Exemplos
Nos exemplos abaixo cromatografia instantânea automatizadafoi realizada usando um sistema HORIZON HPFC (um produto de purifica-ção instantânea de desempenho elevado automatizada disponível de Biota-ge, Inc1 Charlottesville, Virgínia, USA). Para algumas destas purificações, ouum cartucho de sílica INSTANTÂNEA 40+M ou um cartucho de sílica INS-TANTÂNEA 25+M (ambos disponíveis de Biotage, Inc, Charlottesville, Virgí-nia, USA) foi usado. Em algumas separações cromatográficas, a misturasolvente 80/18/2 v/v/v clorofórmio/metanol/hidróxido de amônio concentrado(CMA) foi usada como um componente polar dos eluentes. Nestas separa-ções, CMA foi misturado com clorofórmio na relação indicada.
Preparação de /V./V-Bis(4-metoxibenzil)amina
Parte A
4-Metoxibenzilamina (40 g, 290 mmols) foi resfriada para 0°C, ep-anisaldeído (39,7 g, 292 mmols) foi adicionado em gotas. A reação foi agi-tada em temperatura ambiente durante duas horas, concentrada sob pres-são reduzida, e ainda seca sob vácuo elevado durante a noite para fornecer97 g de A/-(4-metoxibenzil)-/V-[(4-metoxifenil)metilideno]amina como um sóli-do ceroso, branco.
Parte B
Uma solução do material de Parte A em etanol (300 mL) foi res-friada para 0°C e agitada rapidamente. Boroidreto de sódio sólido (22,1 g,584 mmols) foi adicionado lentamente durante um período de diversos minu-tos, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas.Água (300 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi agitada e deixadadescansar durante a noite. A mistura foi extraída com éter de dietila (3 χ 100mL), e os extratos combinados foram lavados com água (200 mL), secossobre sulfato de magnésio, filtrados por meio de uma camada de agente fil-trante CELITE, concentradas sob pressão reduzida, e ainda seca sob vácuoelevado para fornecer 67 g de A/,/\/-bis(4-metoxibenzil)amina como um sólidobranco.
Exemplo 1
<formula>formula see original document page 56</formula>
Parte A
Uma solução de ácido hexanóico (2,51 mL, 0,0200 mol) em di-clorometano (5 mL) foi resfriada para 0°C, e cloreto de oxalila (8,7 mL, 0,10mol) foi adicionada. A solução foi deixada aquecer para a temperatura ambi-ente e agitada durante 20 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. O solven-te foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em hexano(50 mL). A solução foi resfriada para O0C, e trietilamina (3,1 mL, 22 mmols) e2-metilaziridina (1,57 mL de 90% material puro, 20 mmols) foram seqüenci-almente adicionadas. A mistura resultante foi agitada durante uma hora sobuma atmosfera de nitrogênio, diluída com acetato de etila (50 mL), e filtradospor meio de uma camada de agente filtrante CELITE. O filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia ins-tantânea em sílica-gel (eluindo com 11 % de acetato de etila em hexano) pa-ra fornecer 1,91 g de 1-hexanoil-2-metilaziridina como um óleo amarelo.Parte B
Hidreto de sódio (537 mg de uma dispersão a 60% em óleo mi-neral, 13,4 mmols) foi lavado três vezes com hexanos e em seguida suspen-so em tetraidrofurano (THF) (30 mL). uma solução de acetoacetato de terc-butila (1,94 g, 12,2 mmols) em THF (10 mL) foi adicionado em gotas à sus-pensão, e a mistura foi agitada durante 30 minutos e em seguida resfriadapara 0°C. Solução de n-butil lítio (8,4 mL de uma solução de 1,6 M em hexa-no) foi adicionada, e a solução resultante amarelo-laranja foi agitada em 0°Cdurante 20 minutos. Uma solução de 1-hexanol-2-metilaziridina (1,90 g, 12,2mmols) em THF (10 mL) foi adicionada, e a reação foi agitada a 0°C durante1,5 hora. Cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado, e a mistura foiextraída com acetato de etila (3 χ 40 mL). Os extratos combinados foramsecos sobre sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados sob pressão re-duzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em síli-ca-gel (eluindo com 5% de acetato de etila em hexano) para fornecer 1,95 gde 3,5-dioxodecanoato de terc-butila como um óleo incolor.
Parte C
Ácido trifluoroacético (16 mL) foi adicionado a uma solução de3,5-dioxodecanoato de terc-butila (1,95 g, 7,61 mmols) em diclorometano (45mL), e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas.Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvidoem anidrido acético (44 mL). A solução foi agitada durante a noite em tempe-ratura ambiente, e o anidrido acético foi removido sob pressão reduzida.O resíduo foi dissolvido em metanol (30 mL), e carbonato de potássio (105mg, 0,76 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada durante três horas emtemperatura ambiente, e uma análise por cromatografia líquida de alto de-sempenho (HPLC) indicou que a reação estava incompleta. Mais carbonatode potássio (100 mg) foi adicionado, e a reação foi agitada durante uma horaem temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzi-da, e o resíduo foi dividido entre cloreto de amônio aquoso saturado e diclo-rometano. A camada aquosa foi separada e extraída com diclorometano (3 χ50 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato demagnésio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 4-hidróxi-6-pentil-2H-piran-2-ona como um óleo laranja que solidificou-se emrepouso.Parte D
Uma suspensão de 4-hidróxi-6-pentil-2H-piran-2-ona (0,750 g,4,12 mmols) em hidróxido de amônio aquoso concentrado (10 ml_) foi aque-cida a 100°C durante seis horas e deixada resfriar para temperatura ambien-te. Um precipitado estava presente e foi isolado por filtração, triturado commetanol, e isolado por filtração para fornecer 0,700 g de 4-hidróxi-6-pentilpiridin-2(1/-/)-ona como um sólido castanho.
Parte E
Ácido nítrico fumegante (20 ml_) foi cuidadosamente adicionadoa uma suspensão do material de Parte D em água (5 ml_), e a reação foi a-quecida a 80°C durante 30 minutos, deixada resfriar para temperatura ambi-ente, e despejada em água gelada. Um pouco da água foi removido sobpressão reduzida, e um precipitado formou-se. A mistura foi resfriada paraaproximadamente 0°C, e o precipitado foi coletado por filtração e seco sobvácuo elevado para fornecer 0,620 g de 3-nitro-6-pentilpiridina-2,4-diol comoum sólido amarelo pálida.
Parte F
Uma solução de 3-nitro-6-pentilpiridina-2,4-diol (1,00 g, 4,42mmols) em oxicloreto de fósforo(lll) (15 ml_) foi aquecida a 80°C durantequatro horas. O excesso de oxicloreto de fósforo(lll) foi removido sob pres-são reduzida, e bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado paraajustar o resíduo ao pH 10. A mistura básica foi extraída diversas vezes comacetato de etila, e os extratos combinados foram lavados com salmoura, se-cos sobre sulfato de magnésio, filtrados por meio de uma camada de agentefiltrante CELITE, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foipurificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluindo com 25% deacetato de etila em hexano) para fornecer 0,780 g de 2,4-dicloro-3-nitro-6-pentilpiridina como um óleo castanho.
Parte G
Trietilamina (1,77 mL, 12,7 mmols) e benzilamina (0,83 mL, 7,6mmols) foram adicionadas a uma solução de 2,4-dicloro-3-nitro-6-pentilpiridina (2,22 g, 8,44 mmols) em /V,A/-dimetilformamida (DMF) (50 mL),e a solução foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A DMF foiremovida sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido entre bicarbonato desódio aquoso saturado e diclorometano. A camada aquosa foi separada eextraída com diclorometano, e as frações orgânicas combinadas foram Iava-das com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentra-das sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografiainstantânea em sílica-gél (eluindo com 1% a 3% de acetato de etila em he-xanos) para fornecer 1,39 g de /V-benzil-2-cloro-3-nitro-6-pentilpiridin-4-amina.
Parte H
Trietilamina (1,44 ml_, 10,3 mmols) e /V,/V-bis(4-metoxibenzil)-amina (2,65 g, 10,3 mmols) foram adicionadas a uma solução de N-benzil-2-cloro-3-nitro-6-pentilpiridin-4-amina (2,30 g, 6,89 mmols) em tolueno (100mL), e a solução amarela foi aquecida ao refluxo durante a noite sob umaatmosfera de nitrogênio. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida,e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e bicarbonato de sódio aquososaturado. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila, eas frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobresulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida parafornecer A/4-benzil-/\^,/V2-bis(4-metoxibenzil)-3-nitro-6-pentilpiridina-2,4-diamina, que foi usado sem purificação.
Parte I
Boroidreto de sódio (0,150 g, 3,97 mmols) foi adicionado a umamistura de hexaidrato de cloreto de níquel(ll) (0,820 g, 3,45 mmols) em me-tanol (60 mL), e a mistura foi agitada durante 15 minutos, uma solução deA/4-benzil-A^,/\^-bis(4-metoxibenzil)-3-nitro-6-pentilpiridina-2,4-diamina (3,82g, 6,89 mmols) em metanol (50 mL) e diclorometano (25 mL) foi adicionada.
Mais boroidreto de sódio (0,319 g, 8,43 mmols) foi adicionado em porçõesdurante um período de dez minutos, e a mistura foi agitada durante uma ho-ra em temperatura ambiente. Uma análise por HPLC indicou a presença dematerial de partida, e hexaidrato de cloreto de níquel(ll) adicional (0,800 g,3,37 mmols) e boroidreto de sódio (0,250 g, 6,61 mmols) foram adicionados.A reação foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas e em se-guida filtrada por meio de uma camada de agente filtrante CELITE. A massafiltrante foi lavada com diclorometano, e o filtrado foi concentrado sob pres-são reduzida. O resíduo foi dividido entre bicarbonato de sódio aquoso satu-rado e diclorometano, e o procedimento de preparação descrito em Parte Gfoi seguido. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea emsílica-gel (eluindo com 2% a 4% metanol em diclorometano) para fornecer3,45 g de /V4-benzil-A^,/\^-bis(4-metoxibenzil)-6-pentilpiridina-2,3,4-triaminacomo um óleo escuro, espesso.
Parte J
Diimidazol carbonila (1,60 g, 9,86 mmols) foi adicionado a umasolução de /\^-benzil-/\^,/\^-bis(4-metoxibenzil)-6-pentilpiridina-2,3,4-triamina(3,45 g, 6,58 mmols) em THF (50 ml_), e a solução verde escuro foi aquecidaao refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio durante duas horas. Os voláteisforam removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por croma-tografia instantânea em sílica-gel (eluindo com 2% metanol em diclorometa-no) para fornecer 3,52 g de 1-benzil-4-[bis(4-metoxibenzil)amino]-6-pentil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol como um óleo amarelo espesso que solidificou-se em repouso.
Parte K
Uma solução de 1-benzil-4-[bis(4-metoxibenzil)amino]-6-pentil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol (3,52 g, 6,39 mmols) em ácido trifluoroacético(15 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante cinco horas e em se-guida diluída com água. A mistura resultante foi ajustada para aproximada-mente pH 9 com a adição de carbonato de sódio sólido. A camada aquosafoi separada e extraída diversas vezes com diclorometano e diclorometano/metanol. As frações orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato demagnésio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O sólido brancoresultante foi triturado com acetonitrila/metanol e isolado por filtração parafornecer 1,08 g de 4-amino-1-benzil-6-pentil-1/-/-imidazo[4,5-c]piridin-2-olcomo um sólido cristalino branco, ponto de fusão 260-262°C.
1H RMN (300 MHz1 d4-MeOH) δ 7,57-7,51 (m, 5H), 6,57 (s, 1H),5,26 (s, 2Η), 2,77 (dd, J= 7,4, 7,8 Hz, 2Η), 1,82 (m, 2Η), 1,53-1,48 (m, 4Η),1,10 (t, J = 7,0 Hz, 3H);
MS (APCI) m/z 311 (Μ + H+);
Análise Calculada para Ci8H22N4O O,67 CF3CO2H: C, 60,06; H,5,91; N, 14,48. Encontrado: C, 59,72; H, 6,30; N, 14,57.
Exemplo 2
4-Amino-6-pentil-1-(2-feniletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol
<formula>formula see original document page 61</formula>
Parte A
Fenetilamina (0,86 ml_, 6,8 mmols) foi adicionado a uma soluçãoagitada de 2,4-dicloro-3-nitro-6-pentilpiridina (2,0 g, 7,6 mmols) e trietilamina(1,6 mL, 11 mmols) em DMF (38 mL), e a reação foi agitada por três horasem temperatura ambiente. Água (200 mL) foi adicionada, e a mistura foi ex-traída com acetato de etila (2 χ 50 mL). As frações orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas,e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cro-matografia de coluna em sílica-gel (eluindo com 10% de acetato de etila emhexano) para fornecer 1,1 g de (2-cloro-3-nitro-6-pentilpiridin-4-il)fenetilaminacomo um óleo amarelo.
Parte B
Trietilamina (0,66 mL, 4,7 mmols) e N,N-bis(4-metoxibenzil)-amina (1,2 g, 4,7 mmols) foram adicionadas a uma solução de (2-cloro-3-nitro-6-pentilpiridin-4-il)fenetilamina (1,1 g, 3,2 mmols) em tolueno (32 mL), ea solução amarela foi aquecida ao refluxo durante três horas, agitada duran-te a noite em temperatura ambiente, e aquecida ao refluxo durante duas ho-ras. O procedimento de preparação descrito em Parte H de Exemplo 1 foiseguido para fornecer N,N-bis(4-metoxibenzil)-3-nitro-6-pentil-N,-(2-feniletil)piridina-2,4-diamina como um óleo.Parte C
Boroidreto de sódio (0,070 g, 1,85 mmol) foi adicionado a umamistura de hexaidrato de cloreto de níquel(ll) (0,38 g, 1,6 mmol) em metanol(25 mL), e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Uma solução do materi-al de Parte B em metanol (25 mL) e diclorometano (11 mL) foi adicionada.Mais boroidreto de sódio (0,150 g, 3,97 mmols) foi adicionado em porções, ea mistura foi agitada durante uma hora em temperatura ambiente. Uma aná-lise por cromatografia de camada fina (TLC) indicou a presença de materialde partida, e mais boroidreto de sódio (0,10 g, 2,6 mmols) foi adicionado. Areação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação esta-va ainda incompleta, e boroidreto de sódio foi adicionado em porções (0,10 ge 0,20 g) até o material de partida ser consumido. A mistura de reação foifiltrada por meio de uma camada de agente filtrante CELITA. A massa filtran-te foi lavada com diclorometano até o filtrado ficar incolor, e o filtrado foi emseguida concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificadopor cromatografia instantânea em sílica-gel (eluindo seqüencialmente com30% de acetato de etila em hexano e 50% de acetato de etila em hexano)para fornecer 0,40 g de A^A^-bis^-metoxibenziO-e-pentlN/V4-^-feniletil)piridina-2,3,4-triamina como um óleo amarelo.
Parte D
Carbonila de diimidazol (0,18 g, 1,1 mmol) foi adicionada a umasolução de /\^,/\^-bis(4-metoxibenzil)-6-pentil-/\/4-(2-feniletil)piridina-2,3,4-triamina (0,40 g, 0,74 mmol) em THF (4 mL), e a solução laranja foi aquecidaao refluxo durante uma hora e deixada resfriar para temperatura ambiente.Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificadopor cromatografia instantânea em sílica-gel (eluindo seqüencialmente com30% de acetato de etila em hexano e 50% de acetato de etila em hexano)para fornecer 0,36 g de 4-[bis(4-metoxibenzil)amino]-6-pentil-1-(2-feniletil)-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol como um óleo que solidificou-se em repouso.
Parte E
Uma solução de 4-[bis(4-metoxibenzil)amino]-6-pentil-1-(2-feniletil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol (0,36 g, 0,64 mmol) em ácido trifluoroa-cético (1,6 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante cinco horas eem seguida diluída com água (20 mL). A mistura resultante foi ajustada paraaproximadamente pH 13 com a adição de hidróxido de sódio aquoso (50%peso/peso) e agitada durante uma hora. Um sólido estava presente e foi co-letado por filtração, lavado com água, e recristalizado de acetonitrila (20 mL)e etanol (5 mL). Os cristais foram lavados com acetonitrila e secos sob vá-cuo durante 18 horas a 65°C para fornecer 0,10 g de 4-amino-6-pentil-1-(2-feniletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol como um pó cristalino branco, ponto defusão 238-240°C.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ 10,10 (bs, 1H), 7,28-7,17 (m,5H), 6,24 (s, 1H), 5,50 (bs, 2H), 3,92 (t, J= 7,5 Hz, 2H) 2,90 (t, J = 7,5 Hz,2H), 2,44 (t-, J = 7,5 Hz, 2H), 1,55 (penteto, J= 7,5 Hz, 2H), 1,31-1,21 (m,4H), 0,87 (t, J= 7,5 Hz, 3H);
MS (APCI) m/z 325 (M + H)+;
Análise Calculada para C19H24N4O: C, 70,34; H, 7,46: N, 17,27.Encontrado: C, 70,21; H, 7,50; N, 17,31.
Exemplo 3
4-Amino-1 -(2-hidróxi-2-metilpropil)-6-pentil-1 H-imidazo{4,5-c]piridin-2-ol
Parte A
1-Ami.no-2-metilpropan-2-ol (0,64 g, 7,2 mmols) foi adicionado auma solução agitada de 2,4-dicloro-3-nitro-6-pentilpiridina (2,1 g, 8,0 mmols)e trietilamina (1,7 mL, 12 mmols) em DMF (40 mL). A reação foi agitada por18 horas em temperatura ambiente e dividida entre água (200 mL) e acetatode etila (50 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (50mL),
seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzi-da. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel(eluindo com 30% de acetato de etila em hexano) para fornecer 1,1 g de 1-[(2-cloro-3-nitro-6-pentilpiridin-4-il)amino]-2-metilpropan-2-ol como um óleoamarelo brilhante.Parte B
1-[(2-Cloro-3-nitro-6-pentilpiridin-4-il)amino]-2-metilpropan-2-ol(1,1 g, 3,5 mmols), trietilamina (0,7 mL, 5 mmols), e /V,A/-bis(4-metoxibenzil)amina (1,3 g, 5,2 mmols) foram reagidos de acordo com o mé-todo de Parte B de Exemplo 2 com a modificação de que a reação foi aque-cida ao refluxo durante seis horas em tolueno (35 mL) e em seguida agitadaem temperatura ambiente durante a noite para fornecer 1-({2-[bis(4-metoxibenzil)amino]-3-nitro-6-pentilpiridin-4-il}amino)-2-metilpropan-2-ol a-pós o procedimento de preparação.
Parte C
Boroidreto de sódio (0,100 g, 2,64 mmols) foi adicionado a umamistura de hexaidrato de cloreto de níquel(ll) (0,41 g, 1,7 mmol) em metanol(30 mL), e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Uma solução do materi-al de Parte B em metanol (28 mL) e diclorometano (12 mL) foi adicionada.Mais boroidreto de sódio (0,140 g, 3,70 mmols) foi adicionado em porções, ea mistura foi agitada durante uma hora em temperatura ambiente. Uma aná-lise por TLC indicou a presença de material de partida, e mais boroidreto desódio foi adicionado em porções (0,12 g e 0,12 g). A mistura de reação foiagitada rapidamente e em seguida filtrada por meio de uma camada de a-gente filtrante CELITE. A massa filtrante foi lavada com diclorometano até ofiltrado ficar incolor, e o filtrado foi em seguida concentrado sob pressão re-duzida. O produto bruto foi agitado com diclorometano e filtrado novamentepor meio de agente filtrante CELITE. O filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida para fornecer 1-({3-amino-2-[bis(4-metoxibenzil)amino]-6-pentilpiridin-4-il}amino)-2-metilpropan-2-ol como um óleo verde.
Parte D
O material de Parte C foi tratado com carbonila de diimidazol(0,85 g, 5,2 mmols) de acordo com o método descrito em Parte D de Exem-plo 2 com a modificação de que purificação cromatográfica foi realizada elu-indo seqüencialmente com 50% de acetato de etila em hexano e em seguidaacetato de etila. 4-[Bis(4-metoxibenzil)amino]-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-6-pentil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol (1,4 g) foi obtido como um óleo incolor.
Parte E
Uma solução de 4-[bis(4-metoxibenzil)amino]-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-6-pentil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol (1,4 g, 2,6 mmols) em ácidotrifluoroacético (7 ml_) foi agitada em temperatura ambiente durante três ho-ras e em seguida diluída com água (20 mL). A mistura resultante foi ajustadapara aproximadamente pH 13 com a adição de hidróxido de sódio aquoso(50% de peso/peso) e agitada durante uma hora. Um sólido estava presentee foi coletado por filtração e lavado com água para fornecer 0,8 g de um só-lido branco. O filtrado foi deixado descansar durante três dias, e mais sólidoformou-se. O segundo sólido foi isolado por filtração e lavado com água.O primeiro sólido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (e-Iuindo com 10% de metanol em diclorometano) e em seguida combinadocom o segundo sólido. Os sólidos combinados foram recristalizados de ace-tonitrila. Os cristais foram lavados com acetonitrila e secos sob vácuo duran-te 17 horas a 65°C para fornecer 0,35 g de 4-amino-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-6-pentil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol como placas cristalinasbrancas, ponto de fusão 240-243°C.
1H RMN (300 MHz1 DMSO-cfe) δ 10,16 (bs, 1H), 6,48 (s, 1H),5,53 (bs, 2H), 4,58 (s, 1H), 3,59 (bs, 2H), 2,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,59 (pen-teto, J = 7,5 Hz, 2H), 1,31-1,24 (m, 4H), 1,11 (bs, 6H), 0,85 (t, J= 7,5 Hz,3H);
MS (APCI) m/z 293 (M + H)+;
Análise Calculada para C15H24N4O2: C, 61,62; H, 8,27: N, 19,16.Encontrado: C, 61,49; H, 8,57; N, 19,25.Exemplo 4
4-Amino-6-pentil-1-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol
<formula>formula see original document page 66</formula>
Parte A
Cloridrato de tetraidro-2H-piran-4-ilmetilamina sólido (veja a Pu-blicação do Pedido de Patente dos Estados Unidos nQ 2004/0147543 (Hayse outro) Exemplos 477-480, 0,78 g, 5,1 mmols) foi adicionado a uma soluçãoagitada de 2,4-dicloro-3-nitro-6-pentilpiridina (1,5 g, 5,7 mmols) e trietilamina(2,0 mL, 14 mmols) em DMF (29 mL). A reação foi agitada por 18 horas emtemperatura ambiente. Os procedimentos de preparação e purificação des-critos em Parte A de Exemplo 3 foram seguidos para fornecer 1,0 g de 2-cloro-3-nitro-6-pentil-/V-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)piridin-4-amina.
Parte B
2-Cloro-3-nitro-6-pentil-A/-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)piridin-4-amina (1,0 g, 2,9 mmols), trietilamina (0,61 mL, 4,4 mmols), e A/,A/-bis(4-metoxibenzil)amina (1,1 g, 4,4 mmols) foram reagidos de acordo com o mé-todo de Parte B de Exemplo 2 com a modificação de que a reação foi aque-cida ao refluxo durante 14 horas em tolueno (29 mL) para fornecer Λ^,Λ^-bis(4-metoxibenzil)-3-nitro-6-pentil-/V1-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)piridina-2,4-diamina como um óleo amarelo após o procedimento de preparação.
Parte C
O método descrito em Parte C de Exemplo 3 foi usado para re-duzir o material de Parte B para /\^,A^-bis(4-metoxibenzil)-6-pentil-/V1-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)piridina-2,3,4-triamina, que foi obtido como umóleo verde-escuro.
Parte D
O material de Parte C foi tratado com carbonila de diimidazol(0,71 g, 4,4 mmols) de acordo com o método descrito em Parte D de Exem-pio 2 com a modificação de que purificação cromatográfica foi realizada u-sando um sistema de cromatografia instantânea automatizado com um car-tucho de 40+M sílica e eluindo com 40% a 80% de acetato de etila em hexa-no. 4-[Bis(4-metoxibenzil)amino]-6-pentil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol (0,75 g) foi obtido como um óleo que solidificou-seem repouso.
Parte E
Uma solução de 4-[bis(4-metoxibenzil)amino]-6-pentil-1-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol (0,75 g, 1,3 mmol)em ácido trifluoroacético (3 ml_) foi agitada em temperatura ambiente duran-te 18 horas e em seguida diluída com água (20 ml_). A mistura resultante foiajustada para aproximadamente pH 13 com a adição de hidróxido de sódioaquoso (50% de peso/peso) e agitada durante uma hora. Um sólido estavapresente e foi coletado por filtração e lavado com água para fornecer 0,5 gde um sólido branco. O filtrado foi deixado descansar durante três dias, emais sólido formou-se. O segundo sólido foi isolado por filtração. O primeirosólido foi purificado por cromatografia instantânea automatizada (cartucho de25+M sílica, eluindo com 0% a 15% de metanol em diclorometano) e em se-guida combinado com o segundo sólido. Os sólidos combinados (0,27 g)foram recristalizados de acetonitrila (50 mL) e etanol (8 mL). Os cristais fo-ram lavados com acetonitrila e secos sob vácuo durante 17 horas a 65 9Cpara fornecer 0,24 g de 4-amino-6-pentil-1-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol como placas cristalinas brancas, ponto de fusão>250°C.
1H RMN (300 MHz, DMSO-.cfe) δ 10,13 (bs, 1H), 6,43 (s, 1H),5,54 (bs, 2H), 3,83-3,79 (m, 2H), 3,58 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,25-3,18 (m, 2H),2,50-2,46 (m, 2H), 1,99-1,94 (m, 1H), 1,60 (penteto, J = 7,5 Hz, 2H), 1,47-1,43 (m, 2H), 1,32-1,22 (m, 6H), 0,86 (t, J = 6,9 Hz, 3H);
MS (APCI) m/z 319 (M + H)+;
Análise Calculada para C17H26N4O2; C, 64,13; H, 8,23: N, 17,60.Encontrado: C, 64,08; H, 8,11; N, 17,64.Exemplo 5
4-Amino-6-pentil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-im
<formula>formula see original document page 68</formula>
Parte A
3-(Aminometil)piridina (0,52 mL, 5,1 mmols) foi adicionado auma solução agitada de 2,4-dicloro-3-nitro-6-pentilpiridina (1,5 g, 5,7 mmols)e trietilamina (2,0 mL, 14 mmols) em DMF (29 mL), e os métodos descritosem Parte A de Exemplo 3 foram seguidos com a modificação de que o pro-duto bruto foi purificado por cromatografia instantânea automatizada (cartu-cho de 40+M, eluindo com 0% a 30% de acetato de etila em hexano) parafornecer 1,0 g de 2-cloro-3-nitro-6-pentil-A/-(piridin-3-ilmetil)piridin-4-aminacomo um óleo amarelo.
Parte B
Trietilamina (0,63 mL, 4,5 mmols) e /V,/V-bis(4-metoxibenzil)-amina (1,2 g, 4,5 mmols) foram adicionadas a uma solução de 2-cloro-3-nitro-6-pentil-A/-(piridin-3-ilmetil)piridin-4-amina (1,0 g, 3,0 mmols) em tolueno(30 mL), e a solução amarela foi aquecida ao refluxo durante 14 horas, dei-xada resfriar para temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzi-da para fornecer A^,/\^-bis(4-metoxibenzil)-3-nitro-6-pentil-A/4-(piridin-3-ilmetil)piridina-2,4-diamina.
Parte C
Boroidreto de sódio (0,20 g, 5,4 mmols) foi adicionado a umamistura de hexaidrato de cloreto de níquel(ll) (0,36 g, 1,5 mmol) em metanol(20 mL), e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Uma solução do materi-al de Parte B em metanol (50 mL) e diclorometano (11 mL) foi adicionada, ea reação foi agitada durante 30 minutos. Mais boroidreto de sódio (0,20 g,5,4 mmols) foi adicionado, e uma análise por TLC indicou a presença de ma-terial de partida. Mais boroidreto de sódio foi adicionado (0,10 g), e em se-guida a reação foi completada. A mistura de reação foi agitada rapidamentee em seguida filtrada por meio de uma camada de agente filtrante CELITE.A massa filtrante foi lavada com diclorometano até o filtrado ficar incolor, e ofiltrado foi em seguida concentrado sob pressão reduzida. O produto brutofoi agitado com diclorometano e filtrado novamente por meio de agente fil-trante CELITE. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer/V2,A^-bis(4-metoxibenzil)-6-pentil-/\/4-(piridin-3-ilmetil)piridina-2,3,4-tricomo um óleo verde.
Parte D
O material de Parte C foi tratado com carbonila de diimidazol(0,73 g, 4,5 mmols) de acordo com o método descrito em Parte D de Exem-plo 2 com a modificação de que purificação cromatográfica foi realizada u-sando um sistema de cromatografia instantânea automatizado com um car-tucho de 40+M sílica e eluindo com um gradiente de 70% de acetato de etilaem hexano para 100% de acetato de etila. 4-[Bis(4-metoxibenzil)amino]-6-pentil-1-(piridin-3-ilmetil)-1/-/-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol (1,3 g) foi obtido comoum óleo que solidificou-se um pouco em repouso.
Parte E
Uma solução de 4-[bis(4-metoxibenzil)amino]-6-pentil-1 -(piridin-3-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol (1,3 g, 2,4 mmols) em ácido trifluoroa-cético (6 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas e emseguida diluída com água (20 mL). A mistura resultante foi ajustada paraaproximadamente pH 13 com a adição de hidróxido de sódio aquoso (50%de peso/peso) e agitada durante duas horas. Um sólido estava presente e foicoletado por filtração e lavado com água para fornecer 1 g de um sólidobranco. O sólido foi purificado por cromatografia instantânea automatizada(cartucho de 40+M sílica, eluindo com 0% a 20% de metanol em diclorome-tano) seguido por recristalização de etanol (10 mL). Os cristais foram lava-dos com etanol e secos sob vácuo durante quatro horas a 65°C para forne-cer 4-amino-6-pentil-1-(piridin-3-ilmetil)-1 AV-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol comoum pó cristalino branco, ponto de fusão 243 - 245°C.
1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6) δ 10,28 (bs, 1H), 8,57 (d, J= 2,5Hz, 1H), 8,48-8,47 (m, 1H), 7,68-7,66 (m, 1H), 7,37 - 7,34 (m, 1H), 6,41 (s,1 Η), 5,59 (bs, 2Η), 4,96 (bs, 2Η), 2,45 (t, J = 7,5 Hz, 2Η), 1,56 (penteto, J =7,5 Hz, 2Η), 1,28-1,19 (m, 4Η), 0,83 (t, J = 6,9 Hz1 3H);
MS (APCI) m/z 312 (Μ + Η)+;
Análise Calculada para Ci7H2iN500,25 H2O: C1 64,64; Η, 6,86:Ν, 22,17. Encontrado: C, 64,32; Η, 7,14; Ν, 22,16.
Exemplo 6
4-Amino-1 -benzil-6-metil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol
<formula>formula see original document page 70</formula>
4-Amino-1-benzil-6-metil-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol foi prepa-rado de acordo com os métodos gerais descritos em Partes G até K de E-xemplo 1 usando 2,4-dicloro-6-metil-3-nitropiridina em lugar de 2,4-dicloro-3-nitro-6-pentilpiridina em Parte G. O produto bruto foi purificado por cromato-grafia instantânea automatizada (cartucho de 40+M, eluindo com 0% a 15%de metanol em diclorometano) seguido por recristalização de metanol parafornecer 4-amino-1-benzil-6-metil-1/-/-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol como um só-lido cristalino, ponto de fusão > 300°C. Análise Calculada para C14H14N4O:C, 66,13; H, 5,55; N, 22,03. Encontrado: C, 66,22; H, 5,33; N, 22,03.
Exemplo 7
4-Amino-6-pentil-1 -{2-[3-[(1,3-tiazol-2-il)propóxi]etil}-1 H-imidazo-[4,5-c]piridin-2-ol
<formula>formula see original document page 70</formula>
4-Amino-6-pentil-1 -{2-[3-[(1,3-tiazol-2-il)propóxi]etil}-1 H-imidazo-[4,5-c]piridin-2-ol foi preparado de acordo com os métodos gerais descritosem Partes A até e de Exemplo 2 usando 2-[3-[(1,3-tiazol-2-il)propóxi]etil-amina (veja Patente dos Estados Unidos n9 6.797.718 (Dellaria e outro) E-xemplo 82) em lugar de Fenetilamina em Parte A. O produto bruto foi purifi-cado por cromatografia instantânea automatizada (cartucho de 40+M, eluin-do com 0% a 20% de metanol em diclorometano) seguido por recristalizaçãode acetonitrila para fornecer 4-amino-6-pentil-1-{2-[3-[(1,3-tiazol-2-il)propóxi]-etil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol como um sólido cristalino, ponto de fusão177,0 - 178, 0°C. Análise Calculada para Ci9H27N5O2S: C, 58,59; H, 6,99; N117,98. Encontrado: C, 58,66; H, 6,86; N, 18,03.
Exemplo 8
A/-[3-(4-Amino-2-hidróxi-6-pentil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)propil]metanossulfonamida
Parte A
3-Aminopropilcarbamato de terc-butila (2,4 g, 13,68 mmols) foiadicionado a uma solução de 2,4-dic!oro-3-nitro-6-pentilpiridina (4 g, 15,2mmols) e trietilamina (3,8 g, 38,0 mmols) em DMF (76 mL). A mistura de re-ação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e em seguidadividida entre acetato de etila (50 mL) e água (200 mL). A camada orgânicafoi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e emseguida concentrada sob pressão reduzida para fornecer produto bruto co-mo um óleo amarelo brilhante. Este material foi purificado por cromatografiainstantânea automatizada (cartucho de 40+M, eluindo com 10% a 50% deacetato de etila em hexanos) para fornecer 3 g de 3-[(2-cloro-3-nitro-6-pentilpiridin-4-il)amino]propilcarbamato de íerc-butila como um óleo amarelo.
Parte B
Uma solução do material de Parte A (3 g, 7,48 mmols), N,N-bis(4-metoxibenzil)amina (2,9 g, 11,22 mmols), e trietilamina (1,1 g, 11,22mmols) em tolueno (75 mL) foi aquecida ao refluxo durante 18 horas e emseguida concentrada sob pressão reduzida para fornecer 4,6 g de 3-({2-[bis(4-metoxibenzil)amino]-3-nitro-6-pentilpiridin-4-il}amino)propilcarbamatode ferc-butila bruto.
Parte C
Boroidreto de sódio sólido (0,25 g, 6,6 mmols) foi adicionado emuma porção única a uma solução de hexaidrato de cloreto de níquel(ll) (0,9g, 3,7 mmols) em metanol (50 mL) e a suspensão resultante foi agitada du-rante 15 minutos. Uma solução do material de Parte B (cerca de 7,5 mmols)em uma mistura de diclorometano (27 mL) e metanol (75 mL) foi adicionadaem uma porção única à suspensão. Boroidreto de sódio (0,26 g, 6,9 mmols)foi adicionado. Após 30 minutos mais boroidreto de sódio (0,2 g, 5 mmols) foiadicionado. Pequenas porções de boroidreto de sódio foram adicionadas atéanálise por cromatografia de camada fina indicar que todo o material de par-tida tinha sido consumido. A mistura de reação foi filtrada por meio de umacamada de agente filtrante CELITE e a massa filtrante foi lavada com diclo-rometano até a lavagem ficar clara. O filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida para fornecer cerca de 4,4 g de 3-({3-amino-2-[bis(4-metoxibenzil)amino]-6-pentilpiridin-4-il}amino)propilcarbamato de terc-butilacomo um óleo verde.
Parte D
Uma solução do material de Parte C (cerca de 7,5 mmols) e car-bonildiimdazol (1,8 g, 11 mmols) em THF (37 mL) foi aquecida ao refluxodurante uma hora, resfriada para temperatura ambiente, e em seguida con-centrada sob pressão reduzida para fornecer produto bruto. Este material foipurificado por cromatografia instantânea automatizada (cartucho de 40+M,eluindo com 70% a 100% de acetato de etila em hexanos) para fornecer 3 gde 3-{4-[bis(4-metoxibenzil)amino]-2-hidróxi-6-pentil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il}propilcarbamato de terc-butila como um sólido.
Parte E
Uma solução do material de Parte D em ácido trifluoroacético(12 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. Água (20mL) foi adicionada e um precipitado branco formou-se. O pH foi ajustadopara cerca de 13 com 50% de hidróxido de sódio e a suspensão foi agitadaem temperatura ambiente durante 96 horas. O sólido foi removido por filtra-ção e a massa filtrante foi enxagüada com água. O filtrado foi concentradosob pressão reduzida para fornecer um sólido. Este material foi suspensocom clorofórmio (100 mL) durante uma hora. O sólido foi removido por filtra-ção. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer produtobruto como uma espuma marrom. A espuma foi purificada por cromatografiainstantânea automatizada (cartucho de 40+M, eluindo com 30% a 60% deCMA em clorofórmio) para fornecer 0,6 g de 4-amino-1-(3-aminopropil)-6-pentil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol como um sólido ceroso, branco.
Parte F
Cloreto de metanossulfonila (0,12 g, 1,08 mmol) foi adicionado auma suspensão de material de Parte e (0,25 g, 0,90 mmol) em trietilamina(0,31 mL) e diclorometano (5 mL). A solução resultante foi agitada em tem-peratura ambiente durante uma hora e em seguida dividida entre diclorome-tano (50 mL) e cloreto de amônio aquoso saturado (50 mL). A camada orgâ-nica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e em seguida concentrada sobpressão reduzida para fornecer produto bruto como um sólido. Este materialfoi purificado por cromatografia instantânea automatizada (cartucho de25+M, eluindo com 0% a 10% de metanol em diclorometano) seguido porrecristalização de uma mistura de acetonitrila (15 mL) e etanol (2 mL) parafornecer 0,2 g de /N/-[3-(4-amino-2-hidróxi-6-pentil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]metanossulfonamida como sólido cristalino, ponto de fusão 174,Ο-Ι 76,0°C. Análise Calculada para Ci5H25N5O3S: C, 50,68; H, 7,09; N, 19,70.Encontrado: C, 50,76; H, 7,42; N, 19,85.Exemplo 9
A/-[3-(4-amino-2-hidróxi-6-pentil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 ■il)propil]-/V'-cicloexiluréia
<formula>formula see original document page 74</formula>
Isocianato de cicloexila (0,1 g, 0,8 mmol) foi adicionado a umasuspensão de 4-amino-1-(3-aminopropil)-6-pentil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol (0,2 g, 0,7 mmol) em diclorometano (4 mL). A solução resultante foi agita-da em temperatura ambiente durante duas horas e em seguida concentradasob pressão reduzida para fornecer produto bruto. Este material foi purifica-do por cromatografia instantânea automatizada (cartucho de 25+M, eluindocom 0% a 10% de metanol em diclorometano) seguido por recristalização deuma mistura de acetonitrila (15 mL) e etanol (8 mL) para fornecer 0,2 g de Λ/-[3-(4-amino-2-hidróxi-6-pentil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-A/'-cicloexil-uréia como um sólido cristalino, ponto de fusão 202,0-204,00C. Análise Cal-culada para C2IH34N6O2: C, 62,66; H, 8,51; N, 20,88. Encontrado: C, 62,55;H, 8,88; N, 20,86.
Exemplo 10
A/-[3-(4-amino-2-hidróxi-6-pentil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)propil]acetamida
<formula>formula see original document page 74</formula>
Cloreto de acetila (0,05 g, 0,60 mmol) foi adicionado em gotas auma suspensão de 4-amino-1-(3-aminopropil)-6-pentil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol (0,15 g, 0,54 mmol) em trietilamina (0,19 mL, 1,5 mmol) e diclo-rometano (3 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambientedurante duas horas e em seguida dividida entre diclorometano (50 mL) ecloreto de amônio aquoso saturado (50 mL). A camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio, filtrada, e em seguida concentrada sob pressão redu-zida para fornecer produto bruto como um óleo. Este material foi purificadopor cromatografia instantânea automatizada (cartucho de 25+M, eluindo com0% á 15% de metanol em diclorometano) seguido por recristalização de umamistura de acetonitrila (15 mL) e etanol (3 mL) para fornecer 0,1 g de N-[3-(4-amino-2-hidróxi-6-pentil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)propil]acetamida co-mo um sólido cristalino, ponto de fusão 189,0-191,0°C. Análise Calculadapara Ci6H25N5O2: C, 60,17; H, 7,89; N, 21,93. Encontrado: C, 59,96; H, 7,95;N1 21,98.Exemplo 11
4-Amino-6-pentil-1 -(piperidin-4-ilmetil)-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol
<formula>formula see original document page 75</formula>
Parte A
Uma solução de 4-(aminometil)piperidina (10 g, 87,6 mmols) emclorofórmio (60 mL) foi resfriada em um banho de água gelada. Uma soluçãode dicarbonato de di-terc-butila (9,6 g, 43,8 mmols) em clorofórmio (37 mL)foi adicionada em gotas durante um período de 30 minutos. O banho de gelofoi removido e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente du-rante o fim de semana. A reação foi saciada com água (100 mL). A camadaorgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e em seguida concentradasob pressão reduzida para fornecer 9 g de 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila.Parte B
4-(Aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,2 g, 10,3mmols) foi adicionado em gotas a uma solução de 2,4-dicloro-3-nitro-6-pentilpiridina (3 g, 11,4 mmols) e trietilamina (1,7 g, 17,1 mmols) em DMF(57 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante18 horas em seguida saciada com água (200 ml) e extraída com acetato deetila (2 χ 50 mL). Os orgânicos foram combinados, lavados com salmoura(50 mL), secos sobre sulfato de sódio, filtrados, e em seguida concentradossob pressão reduzida para fornecer produto bruto como um óleo. Este mate-rial foi purificado por cromatografia instantânea automatizada (cartucho de40+M, eluindo com 0% a 10% de acetato de etila em hexanos) para fornecer2,9 g de 4-{[(2-cloro-3-nitro-6-pentilpiridin-4-il)amino]metil}piperidina-1-carbo-xilato de terc-butila.Parte C
Uma solução do material de Parte B (2,9 g, 6,58 mmols), N1N-bis(4-metoxibenzil)amina (2,5 g, 9,87 mmols), e trietilamina (1 g, 9,87mmols) em tolueno (66 mL) foi aquecida ao refluxo durante 22 horas e emseguida concentrada sob pressão reduzida para fornecer cerca de 4,4 g de4-[({2-[bis(4-metoxibenzil)amino]-3-nitro-6-pentilpiridin-4-il}amino)metil]piperi-dina-1-carboxilato de terc-butila.
Parte D
Boroidreto de sódio sólido (0,2 g, 5 mmols) foi adicionado emuma porção única a uma solução de hexaidrato de cloreto de níquel(ll)(0,78 g, 3,3 mmols) em metanol (50 mL) e a suspensão resultante foi agitadadurante 15 minutos. Uma solução do material de Parte C (cerca de 6,6mmols) em uma mistura de diclorometano (24 mL) e metanol (60 mL) foi adi-cionada em uma porção única à suspensão. Boroidreto de sódio (0,25 g, 6,6mmols) foi adicionado. Após 30 minutos mais boroidreto de sódio (0,2 g, 5mmols) foi adicionado. Pequenas porções de boroidreto de sódio foram adi-cionadas até análise por cromatografia de camada fina indicar que todo omaterial de partida foi consumido. A mistura de reação foi filtrada por meiode uma camada de agente filtrante CELITE e a massa filtrante foi lavadacom diclorometano até a lavagem ficar clara. O filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi triturado com diclorometano em seguida fil-trado por meio de uma camada de agente filtrante CELITE. O filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida para fornecer cerca de 4,2 g de 4-[({3-amino-2-[bis(4-metoxibenzil)amino]-6-pentilpiridin-4-il}amino)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um óleo verde.Parte E
Uma solução do material de Parte D (cerca de 6,6 mmols) e car-bonildiimdazol (1,6 g, 9,9 mmols) em THF (33 mL) foi aquecida ao refluxodurante uma hora, resfriada para temperatura ambiente, e em seguida con-centrada sob pressão reduzida para fornecer produto bruto. Este material foipurificado por cromatografia instantânea automatizada (cartucho de 40+M,eluindo com 60% a 100% de acetato de etila em hexanos) para fornecer 4 gde 4-({4-[bis(4-metoxibenzil)amino]-2-hidróxi-6-pentil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il}metil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila como um sólido.
Parte F
Uma solução do material de Parte e em ácido trifluoroacético (15mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Água (20 mL) foiadicionada e o pH foi ajustado para cerca de 14 com 50% de hidróxido desódio. A mistura foi neutralizada (pH 7) com 1M de ácido clorídrico. A sus-pensão resultante foi agitada durante uma hora. O sólido foi isolado por fil-tração, lavado com água, e seco. Este material foi purificado por cromatogra-fia instantânea automatizada (cartucho de 40+M, eluindo com 50% a 100%de CMA em clorofórmio) seguido por recristalização de etanol (22 mL) parafornecer 1,2 g de 4-amino-6-pentil-1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol como um sólido cristalino, ponto de fusão 246,0 - 249,0°C. Aná-lise Calculada para Ci7H27N5O: C, 64,32; H, 8,57; N, 22,06. Encontrado: C,64,10; H, 8,62; N, 21,87.
Exemplo 12
4-Amino-1 -{[1 -(metilsulfonil)piperidin-4-il]metil}-6-pentil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol
<formula>formula see original document page 77</formula>
Anidrido metanossulfônico sólido (0,31 g, 1,78 mmol) foi adicio-nado em uma porção única a uma suspensão de 4-amino-6-pentil-1-(piperidin-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol (0,47 g, 1,48 mmol) em diclorometano(6 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente duranteduas horas. Mais anidrido metanossulfônico (0,05 g) foi adicionado. A misturade reação foi agitada por mais 30 minutos e em seguida saciada com carbo-nato de sódio aquoso saturado (20 mL) e deixada agitar durante a noite.O sólido foi isolado por filtração, lavado com água, e em seguida recristalizadode etanol para fornecer 0,4 g de 4-amino-1-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]metil}-6-pentil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol como um sólido, ponto de fusão228,0 - 231,0°C. Análise Calculada para Ci8H29N5O3S: C, 54,66; H1 7,39; N,17,71. Encontrado: C, 54,45; H, 7,38; N, 17,65.
Exemplo 13
1 -[(1 -Acetilpiperidin-4-il)metil]-4-amino-6-pentil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol
Cloreto de acetila (0,15 g, 1,91 mmol) foi adicionado a uma sus-pensão de 4-amino-6-pentil-1 -(piperidin-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol (0,55 g, 1,73 mmol) e trietilamina (0,44 g, 4,33 mmols) em diclorometano(9 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente duranteduas horas. A mistura de reação foi carregada diretamente sobre um cartu-cho de sílica e purificada por cromatografia instantânea automatizada (cartu-cho de 25+M, eluindo com 0% a 15% de metanol em diclorometano) parafornecer o produto como um sólido branco. Este material foi recristalizado deacetoniMIa para fornecer 0,23 g de 1-[(1-acetilpiperidin-4-il)metil]-4-amino-6-pentil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol como um sólido cristalino, ponto de fusão228,0 - 231,0°C. Análise Calculada para C19H29N5O2: C, 63,48; H, 8,13; N,19,48. Encontrado: C, 63,22; H, 8,21; N, 19,33.Exemplo 14
4-Amino-1 -{[1 -(etilsulfonil)piperidin-4-il]metil}-6-pentil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol
<formula>formula see original document page 79</formula>
Cloreto de etanossulfonila (0,15 g, 1,13 mmol) foi adicionado auma suspensão de 4-amino-6-pentil-1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol (0,3 g, 0,94 mmol) e trietilamina (0,24 g, 2,36 mmols) em diclo-rometano (5 ml_). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambientedurante duas horas. A mistura de reação foi saciada com metanol, que trou-xe todos os sólidos em solução. A solução foi carregada diretamente sobreum cartucho de sílica e purificada por cromatografia instantânea automatiza-da (cartucho de 25+M, eluindo com 0% a 10% de metanol em diclorometa-no) para fornecer 0,13 g do produto como um sólido branco. Este material foirecristalizado de etanol (7 ml_) para fornecer 0,1 g de 4-amino-1-{[1-(etilsulfonil)piperidin-4-il]metil}-6-pentil-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol como umsólido cristalino, ponto de fusão 222,0 - 225,00C. Análise Calculada paraC19H31N5O3S: C, 55,72; H, 7,63; N1 17,10. Encontrado: C, 55,91; H, 7,53; N,17,04.Exemplo 15
4-Amino-1 -{[1 -(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]metil}-6-pentil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol
<formula>formula see original document page 79</formula>
Cloreto de ciclopropanecarbonila (0,12 g, 1,13 mmol) foi adicio-nado em gotas a uma suspensão de 4-amino-6-pentil-1-(piperidin-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol (0,3 g, 0,94 mmol) e trietilamina (0,24 g, 2,36mmols) em diclorometano (5 mL). A mistura de reação foi agitada em tempe-ratura ambiente durante uma hora. A mistura de reação foi saciada com me-tanol, que trouxe todos os sólidos em solução. A solução foi carregada dire-tamente sobre um cartucho de sílica e purificada por cromatografia instantâ-nea automatizada (cartucho de 25+M, eluindo com 0% a 10% de metanolem diclorometano) para fornecer 0,13 g de produto como um sólido branco.Este material foi recristalizado de etanol (7 mL) para fornecer 0,2 g de4-amino-1 -{[1 -(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]metil}-6-pentil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol como um sólido cristalino, ponto de fusão 205,0 - 207,0°C. Aná-lise Calculada para C21H31N5O2: C1 65,43; H, 8,11; N, 18,17. Encontrado: C165,30; H, 8,03; N1 18,22.
Exemplo 16
Parte A
4-(Metilsulfonil)butan-1-amina (1,9 g de 50% de material puro)foi adicionada a uma solução de 2,4-dicloro-3-nitro-6-pentilpiridina (1,5 g,5,70 mmols) e trietilamina (1,4 g, 14,2 mmols) em DMF (29 mL). A misturade reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e em se-guida dividida entre acetato de etila "(50 mL) e água (200 mL). A camada or-gânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtra-da, e em seguida concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produtobruto como um óleo amarelo brilhante. Este material foi purificado por cro-matografia instantânea automatizada (cartucho de 40+M, eluindo com 30% a80% de acetato de etila em hexanos) para fornecer 1,3 g de 2-cloro-/V-[4-(metilsulfonil)butil]-3-nitro-6-pentilpiridin-4-amina como um óleo amarelo.
4-Amino-1-[4-(metilsulfonil)butil]-6-pentil-1 H-imidazo[4,5-c]piri-
din-2-ol
<formula>formula see original document page 80</formula>Parte B
Uma solução do material de Parte A (1,3 g, 3,44 mmols), N1N-bis(4-metoxibenzil)amina (1,3 g, 5,16 mmols), e trietilamina (0,5 g, 5,16mmols) em tolueno (34 mL) foi aquecida ao refluxo durante 22 horas e emseguida concentrada sob pressão reduzida para fornecer cerca de 2,1 g deA/2-bis(4-metoxibenzil)-A^-[4-(metilsulfonil)butil]-3-nitro-6^entilpiridina-^diamina.
Parte C
Boroidreto de sódio sólido (0,1 g, 2,6 mmols) foi adicionado emuma porção única a uma solução de hexaidrato de cloreto de níquel(ll) (0,41g, 1,7 mmol) em metanol (30 mL) e a suspensão resultante foi agitada du-rante 15 minutos. Uma solução do material de Parte B (cerca de 3,4 mmols)em uma mistura de diclorometano (12 mL) e metanol (27 mL) foi adicionadaem uma porção única à suspensão. Boroidreto de sódio (0,13 g, 3,3 mmols)foi adicionado. Após 30 minutos mais boroidreto de sódio (0,2 g, 5 mmols) foiadicionado. Pequenas porções de boroidreto de sódio foram adicionadas atéanálise por cromatografia de camada fina indicar que todo o material de par-tida foi consumido. A mistura de reação foi filtrada por meio de uma camadade agente filtrante CELITE e a massa filtrante foi lavada com diclorometanoaté a lavagem ficar clara. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.O resíduo foi triturado com diclorometano em seguida filtrado por meio deuma camada de agente filtrante CELITE. O filtrado foi concentrado sob pres-são reduzida para fornecer cerca de 2 g de A/2,/y/-bis(4-metoxibenzil)-/\/4-[4-(metilsulfonil)butil]-6-pentilpiridina-2,3,4-triamina como um óleo verde.
Parte D
Uma solução do material de Parte C (cerca de 3,4 mmols) e car-bonildiimdazol (0,84 g, 5,2 mmols) em THF (17 mL) foi aquecida ao refluxodurante uma hora, resfriada para temperatura ambiente, e em seguida con-centrada sob pressão reduzida para fornecer produto bruto. Este material foipurificado por cromatografia instantânea automatizada (cartucho de 40+M,eluindo com 0% a 5% de metanol em diclorometano) para fornecer um óleo.O óleo foi purificado por cromatografia instantânea automatizada (cartuchode 40+M, eluindo com 70% a 100% de acetato de etila em hexanos) parafornecer 1,6 g de 4-[bis(4-metoxibenzil)amino]-1-[4-(metilsulfonil)butil]-6-pentil-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol como um sólido branco.
Parte E
Uma solução do material de Parte D em ácido trifluoroacético (7mL) foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. Água (20 mL)foi adicionada e o pH foi ajustado para cerca de 12 com 50% de hidróxido desódio. A suspensão resultante foi agitada durante uma hora. O sólido foi iso-lado por filtração e lavado com água para fornecer cerca de 1 g de produtobruto como um sólido. Este material foi purificado por cromatografia instan-tânea automatizada (cartucho de 40+M, eluindo com 0% a 10% de metanolem diclorometano) seguido por recristalização de acetonitrila para fornecer0,56 g de 4-amino-1-[4-(metilsulfonil)butil]-6-pentil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol como um sólido cristalino, ponto de fusão 188,0 - 189,0°C. Análise Calcu-lada para Ci6H26N4O3S: C, 54,21; H, 7,39; N, 15,81. Encontrado: C, 54,08;H, 7,51; N, 15,77.
Exemplo 17
4-Amino-1-[2-(metilsulfonil)etil]-6-pentil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol
<formula>formula see original document page 82</formula>
4-Amino-1-[2-(metilsulfonil)etil]-6-pentil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol foi preparado de acordo com os métodos descritos nas Partes A. até ede Exemplo 16 usando 2-(metilsulfonil)etan-1-amina em lugar de 4-(metilsulfonil)butan-l-amina na Parte A. O produto bruto foi purificado porcromatografia instantânea automatizada (cartucho de 40+M, eluindo com 0%a 15% de metanol em diclorometano) seguido por recristalização de acetoni-trila para fornecer 0,65 g de 4-amino-1-[2-(metilsulfonil)etil]-6-pentil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol como um sólido cristalino, ponto de fusão 223,0 -225,0°C. Análise Calculada para C14H22N4O3S: C, 51,51; H, 6,79; N, 17,16.Encontrado: C, 51,80; H, 6,95; N, 17,20.Exemplo 18
4-Amino-6-(2-etoxietil)-1-[4-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol
Parte A
A uma solução de ácido 3-etoxipropiônico (35,0 g, 296 mmols) e1 -(metilsulfonil)benzotriazol (58,3 g, 296 mmols) em THF (400 mL) foi adi-cionada trietilamina (57,7 mL, 414 mmols). A solução resultante foi aquecidaao refluxo durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. Na manhã se-guinte, os solventes foram removidos por meio de evaporação giratória, e oresíduo foi dividido entre CH2CI2 e 1N de HCI aquoso. A fase aquosa foi ex-traída com CH2CI2 (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom salmoura e secas sobre MgSO4, em seguida filtradas por meio de umtampão de sílica-gel, eluindo com 1L de 2% de MeOH/CH2CI2. Remoção dossolventes por evaporação giratória forneceu cerca de 65 g de 1-(3-etoxipropanoil)-1H-1,2,3-benzotriazol como um óleo amarelo pálido aue soli-dificou-se em repouso. Análise por 1H RMN revelou produto de pureza sufi-ciente para prosseguir sem purificação adicional.
Parte B
Um frasco de base redonda de 1L foi carregado com hidreto desódio (11,7 g de uma dispersão a 60% em óleo, 293 mmols). O hidreto desódio foi lavado com hexanos (2x); em seguida THF (300 mL) foi adicionadoao frasco. Uma solução de acetoacetato de etila (34,6 g, 266 mmols) emTHF (100 mL) foi em seguida adicionada em gotas por meio de um funil deadição sob uma atmosfera de nitrogênio. Um precipitado branco espessoformou-se neste ponto. Após agitação durante uma hora, uma solução de 1-(3-etoxipropanoil)-1 H-1,2,3-benzotriazol (58,3 g, 266 mmols) em THF (100mL) foi adicionada por meio de um funil de adição. A solução tornou-se ho-mogênea, em seguida eventualmente uma mistura amarela turva. Esta mis-tura foi deixada agitar em temperatura ambiente sob uma atmosfera de ni-trogênio durante a noite. Na manhã seguinte, uma solução de cloreto deamônio (47,0 g, 878 mmols) e hidróxido de amônio (11,2 mL) em água desi-onizada (50 mL) foi adicionada, e a solução resultante foi aquecida ao reflu-xo durante duas horas. Os solventes voláteis foram em seguida removidospor evaporação giratória, e a camada aquosa restante foi ajustada para pH 4pela adição de 1N de HCI aquoso. A camada aquosa foi em seguida ex-traída com EtOAc (4 χ 200 mL), e as camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas em umóleo amarelo. Este material foi purificado por cromatografia de filtro de suc-ção em sílica-gel, eluindo com 3/1 de hexano/EtOAc, para fornecer 40,2 g(80% de produção) de 5-etóxi-3-oxopentanoato de etila como um óleo ama-relo. Análise por 1H RMN revelou material de pureza suficiente para prosse-guir.
Parte C
A uma solução de 5-etóxi-3-oxopentanoato de etila (40,2 g, 214mmols) em metanol (80 mL) foi adicionado acetato de amônio (82,3 g, 1,07mol). A solução resultante foi deixada agitar em temperatura ambiente du-rante 72 horas. O metanol foi em seguida removido por evaporação giratória,e clorofórmio foi adicionado ao resíduo. O precipitado branco que formou-sefoi removido por meio de filtração através de um funil de vidro de frita, e ofiltrado foi lavado com água (2x) e salmoura (1x), em seguida seco sobreMgSO4, filtrado, e concentrado para fornecer 41 g de 3-amino-5-etoxipent-2-enoato de etila como um óleo amarelo. Análise do mesmo material por 1HRMN revelou ele ser produto claro, o que foi realizada sem outra purificação.
Parte D
Uma solução de 3-amino-5-etoxipent-2-enoato de etila (40,1 g,214 mmols) e piridina (20,3 g, 257 mmols) em THF (400 mL) foi resfriada emum banho de gelo, e uma solução de cloreto de metil malonila (32,2 g, 236mmols) em THF (100 mL) foi adicionado em gotas por meio de um funil deadição sob uma atmosfera de nitrogênio. Na conclusão da adição, a misturaresultante foi aquecida para a temperatura ambiente e deixada agitar duran-te a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. Na manhã seguinte, a mistura foidiluída com água e extraída com EtOAc (3 χ 200 mL). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas, econcentradas para fornecer cerca de 62 g de 5-etóxi-3-[(3-metóxi-3-oxopropanoil)amino]pent-2-enoato de etila como um óleo amarelo. Análisedo mesmo material por 1H RMN revelou o produto desejado, juntamente comimpurezas não identificadas. O material foi realizado sem outra purificação.
Parte E
Um frasco de base redonda de 1 L foi carregado com hidreto desódio (17,1 g de uma dispersão a 60% em óleo, 428 mmols). O hidreto desódio foi lavado com hexanos (2x); em seguida THF (400 mL) foi adicionadoao frasco. Uma solução de 5-etóxi-3-[(3-metóxi-3-oxopropanoil)amino]pent-2-enoato de etila (61,5 g, 214 mmols) em THF (150 mL) foi em seguida adi-cionada em gotas por meio de um funil de adição sob uma atmosfera de ni-trogênio. Evolução de hidrogênio ficou evidente, tempo após o qual a misturatornou-se um gel espesso. Mais THF (100 mL) foi adicionado, e a mistura dereação foi aquecida ao refluxo durante 4 horas sob uma atmosfera de nitro-gênio. A reação foi em seguida resfriada para a temperatura ambiente e sa-ciada por adição cuidadosa de metanol. A mistura foi em seguida diluídacom água, e o pH foi ajustado para cerca de 4 pela adição de 1N de HCI a-quoso. Esta mistura foi extraída com diclorometano (4 χ 200 mL), e as ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobreMgSO4, filtradas, e concentradas para fornecer um sólido amarelo. Este ma-terial foi triturado com 1/1 de hexano/EtOAc para fornecer 23,4 g (43% deprodução) de 2-(2-etoxietil)-4-hidróxi-6-oxo-1,6-diidropiridina-3-carboxilato deetila como um sólido amarelo claro. Pureza foi estabilizada por 1H RMN.
Parte F
O material de Parte e (23,4 g, 91,7 mmols) foi dissolvido em 70mL de 3N de HCI aquoso, e a solução resultante foi aquecida ao refluxo du-rante 24 horas. Em resfriamento para temperatura ambiente, o pH da solu-ção foi ajustado para 7 pela adição de hidróxido de amônio. A água foi re-movida por evaporação giratória, e metanol foi adicionado ao resíduo. A mis-tura foi filtrada por meio de uma camada de agente filtrante CELITE, e ossolventes foram removidos por evaporação giratória. O resíduo foi absorvidosobre sílica-gel e colocado sobre o topo de um tampão de sílica-gel curto.O produto desejado foi estimulado por meio desta coluna, elevando o eluen-te de 10 - 30% de MeOH em CH2CI2. Isto forneceu 2,70 g (16% de produ-ção) de 6-(2-etoxietil)piridina-2,4-diol como um sólido amarelo pálido. Purezafoi estabilizada por 1H RMN.
Parte G
O material de Parte F (2,70 g, 14,7 mmols) foi dissolvido em áci-do acético (10 ml_), e ácido nítrico (1,4 mL, 22,1 mmols) foi adicionado pormeio de seringa. A solução escura resultante foi aquecida em um banho deóleo a 85°C durante duas horas, tempo durante o qual a cor tornou-se umverde-amarelo claro. Após resfriamento para temperatura ambiente, tolueno(15 mL) foi adicionado à solução, e solventes foram removidos por meio deevaporação giratória. O resíduo foi dissolvido em MeOH, e o pH foi ajustadopara 7 - 8 pela adição de hidróxido de amônio. Sílica-gel foi adicionada àsolução, e solventes foram removidos por evaporação giratória. A sílica-gelcontendo o produto absorvido foi carregada sobre uma coluna de sílica-gel,e o produto foi eluído com um sistema solvente elevado de 3/1 para 1/1 deCH2CI2/MeOH. Isto forneceu 1,93 g (58% de produção) de 6-(2-etoxietil)-3-nitropiridina-2,4-diol como um sólido amarelo. Pureza foi estabilizada por LC-MS (229 = M+H) e 1H RMN.
Parte H
6-(2-Etoxietil)-3-nitropiridina-2,4-diol (2,42 g, 10,6 mmols) foi dis-solvido em POCI3 (36,0 mL, 386 mmols), e a solução amarela resultante foiaquecida em um banho de óleo a 80°C. Durante diversas horas, a soluçãolentamente tornou-se de cor escura. O volume de POCI3 foi removido porevaporação giratória, e o resíduo foi saciado por cuidadosa adição de água.O pH foi ajustado para 9 pela adição de Na2CO3, e a mistura foi em seguidaextraída com CH2CI2 (3 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas em umóleo escuro. Purificação por meio de cromatografia instantânea em sílica-gel(4/1 de eluente de hexano/EtOAc) forneceu 1,23 g (44% de produção) de2,4-dicloro-6-(2-etoxietil)-3-nitropiridina como um óleo ligeiramente castanhoque foi bastante purificado por análise de 1H RMN.
Parte I
O material de Parte H (1,23 g, 4,64 mmols) foi dissolvido emCH2CI2 (100 mL), e 4-(metilsulfonil)butan-1-amina (1,54 g, 10,2 mmols) etrietilamina (1,62 mL, 11,6 mmols) foram adicionadas. A solução resultantefoi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite sob uma atmos-fera de nitrogênio. Na manhã seguinte, a solução foi lavada com NaHCO3aquoso saturado e salmoura, em seguida seca sobre MgSO4, filtrada, e con-centrada em um óleo amarelo. Purificação por meio de cromatografia instan-tânea em sílica-gel (elevar eluente de 2 - 3% de MeOH em CH2CI2) forneceu1,13 g (64% de produção) de 2-cloro-6-(2-etoxietil)-/V-[4-(metilsulfonil)butil]-3-nitropiridin-4-amina como um óleo amarelo espesso que foi purificado poranálise de 1H RMN.Parte J
O material de Parte I (1,13 g, 2,97 mmols) foi dissolvido em tolu-eno (60 mL), e trietilamina (0,62 mL, 4,5 mmols) e benzilamina de di-para-metóxi (1,15 g, 4,46 mmols) foram adicionadas. A solução resultante foi a-quecida ao refluxo durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. Na ma-nhã seguinte, os solventes foram removidos por evaporação giratória, e oresíduo foi dividido entre CH2CI2 e NaHCO3 aquoso saturado. A fase orgâni-ca foi seca sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em um óleo laranja. Purifi-cação por meio de cromatografia instantânea em sílica-gel (2% de MeOH emeluente de CH2CI2) forneceu 820 mg (46% de produção) de 6-(2-etoxietil)-A^-bis(4-metoxibenzil)-/V,-[4-(metilsulfonil)butil]-3-nitropiridina-2,4-diaminacomo um óleo laranja espesso que foi purificado por análise de 1H RMN.
Parte K
A uma solução do material de Parte J (820 mg, 1,37 mmol) emuma mistura de 2:1 de CH2CI2/MeOH (50 mL) foram adicionados hexaidratode cloreto de níquel(ll) (162 mg, 0,68 mmol) e NaBH4 (93 mg, 2,5 mmols). Asolução instantaneamente tornou-se preta com alguma espuma. Após 1 ho-ra, a solução de reação foi filtrada por meio de agente filtrante CELITE e amassa filtrante foi lavada com mais CH2CI2. O filtrado foi em seguida lavadocom NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, seco sobre MgSO4, filtrado, econcentrado para fornecer 760 mg (97% de produção) de 6-(2-etoxietil)-N2,N2-bis(4-metoxibenzil)-/\/4-[4-(metilsulfonil)butil]piridina-2,3,4-triamina co-mo um óleo incolor claro que análise de 1H RMN mostrou ser de pureza sufi-ciente para prosseguir sem outra purificação.
Parte L
A uma solução do material de Parte K (760 mg, 1,33 mmol) emTHF (50 mL) foi adicionado Λ/,Λ/'-carbonila de diimidazol (324 mg, 2,00mmol). A solução verde-escura resultante foi aquecida ao refluxo durante anoite sob uma atmosfera de nitrogênio. Na manhã seguinte, os solventesforam removidos por evaporação giratória, e o resíduo foi purificado por meiode cromatografia instantânea em sílica-gel (2% de MeOH em eluente deCH2CI2) para fornecer 720 mg (91% de produção) de 4-[bis(4-metoxibenzil)amino]-6-(2-etoxietil)-1-[4-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol como um óleo amarelo espesso que solidificou-se em repouso.Análise de 1H RMN indicou produto muito purificado.
Parte M
O material de Parte L (720 mg, 1,21 mmol) foi dissolvido emTFA (15 mL), e a solução violeta carregada resultante foi deixada agitar emtemperatura ambiente durante a noite. Na manhã seguinte, o TFA foi remo-vido por meio de evaporação giratória, e o resíduo foi diluído com água desi-onizada. O pH foi em seguida ajustado para 8 - 9 pela adição de Na2CO3, ea solução foi extraída com CH2CI2 (2 χ 50 mL) e uma mistura de 3:1 deCH2CI2/MeOH (60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas em um sólidocastanho. Purificação por meio de cromatografia de coluna instantânea emsílica-gel (elevar eluente de 4 - 10% de MeOH em CH2CI2) forneceu 250 mg(58% de produção) de 4-amino-6-(2-etoxietil)-1-[4-(metilsulfonil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol como um sólido branco, ponto de fusão 203 -206°C. 1H RMN (300 MHz, Cl6-DMSO) δ 10,2 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,61 (s,2H), 3,73 (m, 2H), 3,63 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,42 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,33 (s,3H), 3,16 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,74 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 1,71 (m, 4H), 1,09 (t,J= 7,0 Hz, 3H). MS m/z 357 (M + H+); Análise Calculada para Ci5H24N4O4S:C, 50,54; H, 6,79; N, 15,72. Encontrado: C, 50,47; H, 6,68; N, 15,57.
Exemplo 19
4-Amino-1 -{[3-(4-fluorofenil)isoxazol-5-il]mietil}-6,7-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol
<formula>formula see original document page 89</formula>
Parte A
A uma solução de 2-cloro-5,6-dimetil-3-nitro-A/-prop-2-inilpiridin-4-amina (10,0 g, 41,7 mmols), veja Publicação Internacional n9W02006/065280 (Moser e outro) Exemplo 18, em tolueno (200 mL) foramadicionadas benzilamina de di-para-metóxi (16,1 g, 62,6 mmols) e trietilami-na (8,7 mL, 62,6 mmols). A solução resultante foi aquecida ao refluxo duran-te 58 horas. Em resfriamento, os solventes foram removidos por evaporaçãogiratória, e o resíduo foi dividido entre CH2CI2 e NaHCO3 aquoso saturado. Afase aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 χ 100 mL), e as camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas, econcentradas para fornecer um sólido vermelho ceroso. Purificação por meiode cromatografia de filtro por sucção em sílica-gel (3/1 de eluente de hexa-no/EtOAc) forneceu 18,5 g (96% de produção) de A^,/\^-bis(4-metoxibenzil)-õ.e-dimetil-S-nitro-A^-prop^-inilpiridina^^-diamina como um sólido laranjabrilhante que foi bastante puro por análise de 1H RMN.
Parte B
N-N-bis(4-metoxibenzil)-5,6-dimetil-3-nitro-N4-prop-2-inilpiridina-2,4-diamina (11,5 g, 25,0 mmols) foi dissolvido em uma misturade 1:1 de EtOH/CH3CN (300 mL), e uma solução de ditionito de sódio (21,7g, 125 mmols) em água desionizada (100 mL) foi adicionada. Um precipitadoformou-se imediatamente, e a mistura resultante foi deixada agitar em tem-peratura ambiente durante 45 minutos. O precipitado foi em seguida removi-do por filtração por meio de uma almofada de agente filtrante CELITE e amassa filtrante foi lavada com CH2CI2. Os solventes voláteis foram removi-dos por evaporação giratória, e o resíduo restante foi dividido entre NaHCO3aquoso saturado e EtOAc. A fase aquosa foi extraída com mais EtOAc (3 χ100 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas para fornecer 7,13 g (66% deprodução) de A/8,A/2-bis(4-metoxibenzil)-5,6-dimetil-A/4-prop-2-inilpiridina-2,3,4-triamina como um sólido amarelo. Análise por 1H RMN revelou produtode pureza suficiente para prosseguir sem mais purificação.
Etapa C
A uma solução do material de Parte B (7,13 g, 16,6 mmols) emTHF (100 mL) foi adicionada Λ/,Λ/'-carbonila de diimidazol (4,03 g, 24,8mmols). A solução resultante foi aquecida ao refluxo durante 24 horas sobuma atmosfera de nitrogênio. Em resfriamento, os solventes foram removi-dos por evaporação giratória, e o resíduo foi dividido entre CH2CI2 e 1N deHCI aquoso. A fase orgânica foi subseqüentemente lavada com salmoura,seca sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em um sólido laranja. Purificaçãoinicial por meio de cromatografia de filtro por sucção em sílica-gel (1/1 deeluente de EtOAc/CH2CI2) removeu impurezas não polares; Subseqüentecristalização de EtOAc forneceu 1,5 g de 4-[bis(4-metoxibenzil)amino]-6,7-dimetil-1-prop-2-inil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol como um sólido cristalinobranco, juntamente com mais 5 g de material que requereu outra purificação.
Parte D
Uma solução de oxima de 4-fluorobenzaldeído (0,97 g, 7,0mmols), veja Publicação Internacional n9 W02006/065280 (Moser e outro)Exemplo 11, em DMF (14 mL) foi resfriada em um banho de gelo/água. N-Clorossuccinimida (0,93 g, 7,0 mmols) foi adicionada em uma porção única.O banho de gelo foi removido; a solução foi agitada em temperatura ambien-te durante duas horas e em seguida dividida entre acetato de etila (50 mL) eágua (50 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraídacom acetato de etila (2 χ 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavadoscom salmoura (50 mL), secos sobre sulfato de sódio, filtrados, e em seguidaconcentrados sob pressão reduzida para fornecer cerca de 1,2 g de cloretode 4-flúor-A/-hidroxibenzenocarboximidoíla como um sólido amarelo-claro.
Parte E
A suspensão do material de Parte D (cerca de 7 mmols) em clo-rofórmio (23 mL) foi resfriada em um banho de gelo/água. 4-[Bis(4-metoxibenzil)amino]-6,7-dimetil-1 -prop-2-inil-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridin-2-olsólido (1,3 g, 2,8 mmols) foi adicionado, seguido por trietilamina (1,5 mL,10,5 mmols). O banho de gelo foi removido e a suspensão foi agitada emtemperatura ambiente durante 18 horas, tempo no qual uma solução foi obti-da. A reação foi saciada com cloreto de amônio aquoso saturado (30 mL).A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e em seguidaconcentrada sob pressão reduzida para fornecer um óleo. Este material foipurificado por cromatografia instantânea automatizada (cartucho de 40+M,eluindo com 20 a 60% de acetato de etila em hexanos) para fornecer 0,84 gde 4-[bis(4-metoxibenzil)amino]-1 -{[3-(4-fluorofenil)isoxazol-5-il]metil}-6,7- dimetil-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol.
Parte F
Uma solução do material de Parte e em ácido trifluoroacético (4mL) foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. A reação foisaciada com água (20 mL) e um precipitado branco formou-se. O pH dasuspensão foi ajustado para cerca de 13 com 50% de hidróxido de sódioaquoso. A mistura foi agitada durante uma hora. O sólido foi isolado por fil-tração, lavado com água, e em seguida purificado por cromatografia instan-tânea automatizada (cartucho de 40+M, eluindo com 0 a 15% de metanol emdiclorometano) para fornecer um sólido. O sólido foi combinado com etanol(60 mL) e aquecido até o refluxo. A mistura foi deixada resfriar. O sólido foiisolado por filtração, lavado com etanol, e em seguida seco sob vácuo a 650C para fornecer 0,3 g de 4-amino-1-{[3-(4-fluorofenil)isoxazol-5-il]metil}-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol como um sólido cristalino, ponto de fu-são 250,0°C. Análise Calculada para C18H16F N5O2: C, 61,18; H, 4,56; N,19,82. Encontrado: C, 60,99; H, 4,62; N, 19,55.
Exemplo 20
4-Amino-6,7-dimetil-1 -[(3-metilisoxazol-5-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol
<formula>formula see original document page 92</formula>
Parte A
Uma solução de acetaldoxima (0,43 g, 7,4 mmols) e N-cloros-succinimida (0,98 g, 7,4 mmols) em DMF (22 mL) foi aquecida a 50°C duran-te duas horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura am-biente; em seguida ela foi saciada com água (150 mL) e extraída com aceta-to de etila (2 χ 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com sal-moura (50 mL), secos sobre sulfato de sódio, filtrados, e em seguida concen-trados sob pressão reduzida para fornecer 0,45 g de cloreto de N-hidroxietanimidoíla como um óleo claro.
Parte B
Uma solução do material de Parte A (4,8 mmols) em diclorome-tano (25 mL) foi resfriada em um banho de gelo/água. 4-[Bis(4-metoxibenzil)amino]-6,7-dimetil-1-prop-2-inil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-olsólido (1,8 g, 3,9 mmols) foi adicionado, seguido por trietilamina (0,82 mL,5,9 mmols). O banho de gelo foi removido. A solução de reação foí agitadaem temperatura ambiente durante 68 horas e em seguida concentrada sobpressão reduzida para fornecer produto bruto como um óleo. Este materialfoi purificado por cromatografia instantânea automatizada (cartucho de40+M, eluindo com 0% a 5% de metanol em diclorometano) para fornecer0,58 g de 4-[bis(4-metoxibenzil)amino]-6,7-dimetil-1-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol como um sólido branco.Parte C
Uma solução do material de Parte B em ácido trifluoroacético (3mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi sa-ciada com água (20 mL). O pH foi ajustado para cerca de 14 com 50% dehidróxido de sódio aquoso e em seguida a mistura foi neutralizada (pH 7)com 1M de ácido clorídrico aquoso. A suspensão resultante foi agitada du-rante uma hora. O sólido foi isolado por filtração, lavado com água, e seco.Este material foi purificado por cromatografia instantânea automatizada (car-tucho de 25+M, eluindo com 50% a 100% de CMA em clorofórmio) seguidopor recristalização de metanol para fornecer 0,13 g de 4-amino-6,7-dimetil-1-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol como um sólido cris-talino, ponto de fusão >300°C. Análise Calculada para Ci3H15N5O2: C, 57,13;H, 5,53; N, 25,63. Encontrado: C, 57,15; H, 5,75; N, 25,81.
Exemplo 21
4-Amino-6-pentil-1 -[(1 S)-1 -feniletil]-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol
<formula>formula see original document page 93</formula>
Parte A
Uma solução de 2,4-dicloro-3-nitro-6-pentilpiridina (1,11 g, 4,22mmols) dissolvido em 10 mL de A/,A/-dimetilformamida foi tratada com trieti-Iamina (1,17 mL, 8,44 mmols) e (D)-(+)-Fenetilamina (536 mL, 4,22 mmols).Após agitação durante 6 horas em temperatura ambiente, a mistura de rea-ção foi aquecida a 40°C durante uma hora e em seguida concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 50 mL de acetato de etila elavado sucessivamente com H2O (3x) e salmoura. A porção orgânica foi se-ca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada para fornecer óleo amarelo. Croma-tografia de coluna (SiO2, 3 -15% de terc-butiléter de metila (MTBE)/hexanos)forneceu 2-cloro-3-nitro-6-pentil-N-[(1 S)-1 -feniletil]piridin-4-amina (715 mg)como um xarope amarelo.Parte B
Uma solução de 2-cloro-3-nitro-6-pentil-A/-[(1S)-1-feniletil]piridin-4-amina (715 mg, 2,05 mmols) dissolvida em 20 ml_ de tolueno foi tratadacom trietilamina (0,57 ml_, 4,1 mmols) e di-p-metoxibenzilamina (581 mg,2,26 mmols) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura dereação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em50 mL de acetato de etila e lavado sucessivamente com H2O e salmoura.A porção orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada para forne-cer óleo marrom. Cromatografia de coluna (SiO2, 3 - 15% de MT-BE/hexanos) forneceu a A^,/\^-bis(4-metoxibenzil)-3-nitro-6-pentil-A/4-[(1S)-1-feniletil]piridina-2,4-diamina (1,10 g) como um xarope amarelo-escuro.
Parte C
Uma solução agitada de hexaidrato de Ni(II)Cloreto (230 mg)dissolvida em 10 mL de metanol foi tratada com NaBH4 (74 mg). Uma solu-ção de /\^,A^-bis(4-metoxibenzil)-3-nitro-6-pentil-A/4-[(1S)-1-feniletil]piridina-2,4-diamina (1,10 g, 1,94 mmol), dissolvida em 10 mL de uma mistura de 1:1de metanol/CH2C!2, foi em seguida adicionada à solução agitada. Porçõesadicionais de 20 mg de NaBH4 (cerca de 8) foram em seguida adicionadasdurante 30 minutos até a mistura de reação tornar-se de amarela-marrompara transparente. Cromatografia de camada fina mostrou o completo con-sumo de material de partida. A mistura de reação foi em seguida filtrada pormeio de uma camada de agente filtrante CELITE. A massa filtrante foi enxa-guada com mais CH2CI2 e os filtrados combinados foram concentrados sobpressão reduzida. O material resultante foi em seguida filtrado por meio deuma coluna curta de SiO2, eluindo com 5 - 10% de metanol/CHCI3 para for-necer A^,/\^-bis(4-metoxibenzil)-6-pentil-/V*-[(1 S)-1 -feniletil]piridina-2,3,4-triamina (979 mg) como um sólido marrom-claro.
Parte D
Uma solução de /\^,/\^-bis(4-metoxibenzil)-6-pentil-/V4-[(1S)-1-feniletil]piridina-2,3,4-triamina (979 mg, 1,82 mmol) dissolvida em 10 mL deTHF foi tratada com carbonila de diimidazol (590 mg, 3,64 mmols) e a mistu-ra foi aquecida ao refluxo. Após 90 minutos, a mistura de reação foi tratadacom uma porção adicional (200 mg) de carbonila de diimidazol e aquecimen-to foi continuado durante uma hora. A mistura de reação foi resfriada e trata-da com 10 mL de H2O. Após agitação durante 10 minutos, a mistura de rea-ção foi diluída com 30 mL de acetato de etila. As camadas foram separadase a porção orgânica foi lavada sucessivamente com H2O e salmoura. A por-ção orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada para fornecerum óleo púrpura. Cromâtografia de coluna (SiO2, 0 - 5% de metanol/CH2CI2)forneceu o 4-[bis(4-metoxibenzil)amino]-6-pentil-1 -[(1 S)-1 -feniletil]-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol (977 mg) como um xarope púrpura.
Parte E
Uma solução de 4-[bis(4-metoxibenzil)amino]-6-pentil-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol (977 mg, 1,73 mmol) dissolvido em 10mL de ácido trifluoroacético (TFA) foi agitado durante a noite. A mistura dereação foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resul-tante foi dividido entre NH4OH diluído e CH2CI2. As camadas foram separa-das e a porção aquosa foi extraída com duas porções adicionais de CH2CI2.As porções orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, econcentradas sob pressão reduzida. Cromatografia de coluna (SiO2, 10 -35% de CMA/CHCb) forneceu o composto do título, que foi novamente puri-ficado por cristalização de 10 mL de acetonitrila quente. Os cristais foramisolados por filtração e secos sob vácuo elevado para fornecer 4-amino-6-pentil-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol (340 mg) como cristaisrosados: ponto de fusão 146,7-147,7°C; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 10,90(br s, 1H), 7,22-7,39 (m, 5H), 6,02 (s, 1H), 5,74 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,92 (s,2H), 2,48 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,89 (d, J = 7,2 Hz1 1H), 1,53 (m, 2H), 1,17-1,29(m, 4H), 0,84 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 13C RMN (125 MHz1 CDCI3) δ 154,9, 154,0,142,7, 139,4, 136,0, 128,7, 127,7, 126,4, 108,4, 96,5, 51,0, 38,4, 31,5, 29,8,22,5, 17,8, 14,0; MS m/z 325 (M + H)+. Análise Calculada para Ci9H24N4O:C, 70,34; H, 7,46; N, 17,27. Encontrado: C, 70,30; H, 7,51; N, 17,22. Rota-ção ótica [a]=-58,6 (c=1,33 mg/mL, CH2CI2).Exemplo 22
4-Amino-6-pentil-1 -[(1R)-1 -feniletil]-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol
<formula>formula see original document page 96</formula>
4-Amino-6-pentil-1 -[(1R)-1 -feniletil]-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-olfoi preparado de acordo com os métodos descritos nas Partes A até e deExemplo 21 usando (L)-(-)-fenetilamina em lugar de (D)-(+)-fenetilamina emParte A. Ponto de fusão 147,1 - 148,0°C; Análise Calculada para Ci9H24N4O:C1 70,34; H, 7,46; N, 17,27. Encontrado: C, 70,41; H, 7,51; N, 17,40. Rota-ção ótica [a]=+61,5 (c=1,82 mg/mL, CH2Cl2).
Exemplo 23
4-amino-1 -benzil-6-butóxi-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol
<formula>formula see original document page 96</formula>
Parte A
4-Amino-2,6-dicloropiridina (1,30 g, 7,98 mmols) foi cuidadosa-mente adicionada a 6,5 mL de ácido sulfúrico concentrado. A mistura foi res-friada em um banho de gelo, e 2,6 mL de ácido nítrico fumegante foram adi-cionados em gotas por meio de pipeta. A solução foi aquecida para tempera-tura ambiente, agitada durante uma hora, e em seguida despejada sobre 26g de gelo esmagado, resultando na formação de um precipitado branco.A mistura foi armazenada a -10°C durante a noite. O precipitado branco foicoletado por filtração usando um funil Buchner, lavado com água gelada, eseco sob vácuo para fornecer 1,66 g de 2,6-dic!oro-4-nitraminopiridina, quefoi prosseguida sem mais purificação.
Parte B
2,6-Dicloro-4-nitraminopiridina (1,66 g, 7,98 mmols) foi adicionadaa 11 mL de ácido sulfúrico concentrado, e a solução resultante foi aquecidaem um banho de vapor durante 30 minutos. Após resfriamento para tempera-tura ambiente, a solução foi despejada sobre 28 g de gelo esmagado, resul-tando na formação de um precipitado castanho. A mistura foi resfriada em umbanho de gelo, e hidróxido de amônio concentrado foi adicionado até o pH 7ser atingido. A suspensão resultante foi armazenada a -10°C durante a noite.
O precipitado foi coletado por filtração usando um funil Buchner, lavado comágua gelada, e seco sob vácuo para fornecer 4-amino-2,6-dicloro-3-nitropiridina (1,30 g, 78% de produção) como um sólido castanho claro.
Parte C
Uma solução de 4-amino-2,6-dicloro-3-nitropiridina (1,08 g, 5,19mmols) de Parte B e trietilamina (1,09 ml_, 7,79 mmols) em diclorometano(20 mL) foi resfriada em um banho de gelo, e bis(4-metoxibenzil)amina (1,34g, 5,19 mmols) foi adicionada em uma porção. A solução resultante foi dei-xada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante a noite sobuma atmosfera de nitrogênio. Os solventes foram removidos por evaporaçãogiratória, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea(sílica-gel, eluente de diclorometano) para fornecer Λ^,Λ^-bis(4-metoxibenzil)-6-cloro-3-nitropiridina-2,4-diamina (1,82 g, 82% de produção)como um óleo amarelo viscoso que espumou sob vácuo.
Parte D
Butóxido de sódio foi preparado adicionando-se metal de sódio(207 mg, 9,00 mmols) a 1-butanol (7 mL). Após o metal de sódio ter sidocompletamente consumido, a solução resultante foi resfriada em um banhode gelo, e uma solução de A^,A^-bis(4-metoxibenzil)-6-cloro-3-nitropiridina-2,4-diamína (1,29 g, 3,00 mmols) de Parte C em THF (10 mL) foi adicionadaem gotas por meio de um funil de adição. A soiução resultante foi aquecidaem um banho de óleo a 85°C durante cinco horas. Em resfriamento paratemperatura ambiente, a mistura de reação foi saciada pela adição de HCIaquoso diluído e extraída com diclorometano (3 χ 50 mL). As camadas orgâ-nicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgS04, filtra-das, e concentradas em um óleo vermelho. Purificação por meio de croma-tografia instantânea (sílica-gel, eluente de diclorometano) forneceu Λ^,Λ^-bis(4-metoxibenzil)-6-butóxi-3-nitropiridina-2,4-diamina (1,14 g, 81% de pro-dução) como um óleo laranja viscoso que espumou sob vácuo.
Parte E
N2,N2-Bis(4-metoxibenzil)-6-butóxi-3-nitropiridina-2I4-diamina(1,10 g, 2,36 mmols) de Parte D foi dissolvido em 40 mL de uma mistura de1:1 de etanol/acetonitrila, e uma solução de hidrossulfito de sódio, Na2S2O4,(2,05 g, 11,8 mmols) em H2O (10 mL) foi adicionada por meio de pipeta, re-sultando na formação de um precipitado branco. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante duas horas, tempo durante o qual a cor Iaran-ja-amarela desbotou. A mistura foi em seguida filtrada por meio de uma al-mofada de agente filtrante CELITE, a massa filtrante foi lavada com dicloro-metano, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dilu-ído com acetato de etila (150 mL), lavado com bicarbonato de sódio aquososaturado (1 χ 50 mL) e salmoura (1 χ 25 mL), seco sobre sulfato de magné-sio, filtrado, e concentrado para fornecer /\^,/\^-bis(4-metoxibenzil)-6-butóxi-piridina-2,3,4-diamina como um óleo amarelo. Este material foi proseguidosem mais purificação.
Parte F
A uma solução de /S^,/\^-bis(4-metoxibenzil)-6-foutóxi-piridina-2,3,4-diamina (1,03 g, 2,35 mmols) de Parte e em THF (25 mL) foi adiciona-do 1,1'-carbonildiimidazol (496 mg, 3,06 mmols). A solução resultante foi a-quecida ao refluxo durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. Os sol-ventes foram removidos por evaporação giratória, e o resíduo foi purificadopor meio de cromatografia instantânea (sílica-gel, elevar eluente de 2/1 para1/2 de hexano/acetato de etila) para fornecer 6-butóxi-4-[di(4-metoxibenzil)-amino]-1,3-diidroimidazo[4,5-c]piridin-2-ORa (630 mg, 58% de produção emduas etapas) como um óleo rosa claro que espumou sob vácuo.
Parte G
O 6-butóxi-4-[di(4-metoxibenzil)amino]-1,3-diidroimidazo[4,5-c]piridin-2-ona (630 mg, 1,36 mmol) de Parte F foi dissolvido em DMF (8 mL),e carbonato de potássio sólido (225 mg, 1,63 mmol) foi adicionado. Uma solu-ção de brometo de benzila (257 mg, 1,50 mmol) em DMF (2 mL) foi em segui-da adicionada por meio de pipeta, e a solução resultante foi aquecida a 80°Cem um banho de óleo durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. Amistura de reação foi diluída com acetato de etila (150 mL), lavada com água(4 χ 25 mL) e salmoura (4 χ 25 mL), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada,e concentrada para fornecer um óleo. Purificação por cromatografia instantâ-nea (sílica-gel, elevar eluente de 2/1 para 1/2 de hexano/acetato de etila) for-neceu 1 -benzÍI-6-butóxi-4-[di(4-metoxibenzil)amino]-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol (80 mg, 11% de produção) como um óleo castanho.
Parte H
Ao 1 -benzil-6-butóxi-4-[di(4-metoxibenzil)amino]-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol (80 mg, 0,15 mmol) de Parte G foi adicionado TFA (5 mL), for-mando uma solução violeta carregada, que foi deixada agitar em temperatu-ra ambiente durante a noite. O TFA foi removido por meio de evaporaçãogiratória, e o resíduo foi diluído com água (10 mL). Carbonato de sódio sóli-do foi adicionado para ajustar o pH para cerca de 8 - 9. A camada aquosa foiextraída com diclorometano (3 χ 25 mL). As camadas orgânicas combinadasforam secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas para forne-cer um sólido castanho. O sólido castanho foi purificado por cromatografiainstantânea (sílica-gel, 6% de metanol em eluente de diclorometano) parafornecer 4-amino-1-benzil-6-butóxi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ol (30 mg, 66%de produção) como um sólido castanho claro, ponto de fusão 205 - 208°C.1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 9,41 (s, 1H), 7,47-7,24 (m, 5H), 5,99 (s, 1H),5,22 (s, 2H), 4,08 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,44 (m, 2H),0,94 (t, J= 7,1 Hz, 3H). MS m/z 313 (M + H+).
Compostos Exemplares
Certos compostos exemplares, incluindo alguns daqueles descri-tos acima nos Exemplos, têm a seguinte Fórmula (Ia) e um substituinte Rimostrado na seguinte tabela, em que cada linha das tabelas é comparadacom a Fórmula (Ia) para representar uma modalidade específica da invenção.
<formula>formula see original document page 99</formula><table>table see original document page 100</column></row><table>
Compostos da invenção foram descobertos modularem a bios-síntese de citocina induzindo à produção de interferon a, ou interferon a efator α de necrose de tumor em células humanas quando testados usandoum dos métodos descritos abaixo.
Indução Citocina em Células Humanas
Um sistema de célula sangüínea humana in vitro é usado paraavaliar indução de citocina. A atividade é baseada em uma avaliação de in-terferon (a) e fator de necrose de tumor (a) (IFN-a e TNF-a, respectivamen-te) secretados em meios de cultura como descrito por Testerman e outro em"Cytocin Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Jour-nal de Leukocyte Biology, 58, 365-372 (September, 1995).
Preparação de Célula Sangüínea para Cultura
Sangue total de doadores humanos sadios é coletado por veni-punção em tubos vacutainer ou seringas contendo EDTA. Células mononu-cleares de sangue periférico (PBMC) são separadas de sangue total porcentrifugação gradiente de densidade usando HISTOPAQUE-1077 (Sigma,St. Louis, MO) ou Ficoll-Paque Plus (Amersham Biosciences Piscataway,NJ). Q sangue é diluído 1:1 com Salina Tamponada por Fosfato da Dulbecco(DPBS) ou Solução de Sal Balanceada de Hank (HBSS). Alternadamente, osangue total é colocado em tubos de frita centrífugos Accuspin (Sigma) ouLeucoSep (Greiner Bio-One, Inc., Longwood, FL) contendo meio gradientede densidade. A camada de PBMC é coletada e lavada duas vezes comDPBS ou HBSS e ressuspensa em 4 χ 106células/mL em RPMI completo. Asuspensão de PBMC é adicionada às placas de cultura de tecido estéril debase plana de 96 cavidades contendo um volume igual de meio completo deRPMI contendo o composto teste.
Preparação de Composto
Os compostos são solubilizados em sulfóxido de dimetila (DM-SO). A concentração de DMSO não deve exceder a uma concentração finalde 1% durante a adição às cavidades de cultura. Os compostos são geral-mente testados em concentrações que variam de 30 - 0,014 μΜ. Os contro-les incluem amostras celulares com meios apenas, amostras celulares comDMSO apenas (nenhum composto), e amostras celulares com o compostode referência.
Incubacão
A solução de composto teste é adicionada a 60 μΜ à primeiracavidade contendo RPMI completo e diluições seriais de 3 vezes são feitasnas cavidades. A suspensão de PBMC é em seguida adicionada às cavida-des em um volume igual, trazendo as concentrações de composto teste paraa faixa desejada (usualmente 30 - 0,014 μΜ). A concentração final de sus-pensão de PBMC é 2 χ 106 células/mL. As placas são revestidas com tam-pas de plástico estéreis, suavemente misturadas e em seguida incubadasdurante 18 a 24 horas a 37°C em uma atmosfera de dióxido de carbono a5%.
Separação
Seguindo a incubação as placas são centrifugadas durante 10minutos a 1000 rpm (aproximadamente 200 χ g) a 4°C. O sobrenadante decultura livre de célula é removido e transferido para tubos de polipropilenoestéreis. As amostras são mantidas a -30 a -70°C até a análise. As amostrassão analisadas quanto a IFN-α por ELISA e quanto a TNF-α por EnsaioIGEN/BioVeris.
Análise de Interferon (g) e Fator (g) de Necrose de Tumor
A concentração de IFN-g é determinada com um ELISA sanduí-che colorimétrico de múltiplos subtipo humano (Catálogo Número 41105) dePBL Biomedical Laboratories, Piscataway, NJ. Os resultados são expressospg/mL.
A concentração de TNF-g é determinada por Imunoensaio SérieORIGEN M- e lida em um analisador IGEN M-8 de BioVeris Corporation, an-teriormente conhecido como IGEN International, Gaithersburg, MD. O imu-noensaio emprega um par de anticorpo de captura e detecção de TNF-ahumano (Catálogos Números AHC3419 e AHC3712) de Biosource Internati-onal, Camarillo, CA. Os resultados são expressos em pg/mL.
Dados de Ensaio e Análise
Em total, a emissão de dados dos ensaios consiste em valoresde concentração de TNF-α e IFN-a (eixo-y) como uma função de concentra-ção de composto (eixo-x).
A análise dos dados tem duas etapas. Primeiro, o maior dosDMSO médios (cavidades de controle de DMSO) ou a base experimental(usualmente 20 pg/mL para IFN-α e 40 pg/mL para TNF-α) é subtraída decada leitura. Se qualquer valor negativo resulta de subtração de base, a lei-tura é reportada como " * ", e é observada como não seguramente detectá-vel. Em cálculos subseqüentes e estatísticas, " *", é tratado como um zero.Em segundo lugar, todos os valores subtraídos de base são multiplicadospor uma relação de ajuste único para diminuir a experiência para variabilida-de de experiência. A relação de ajuste é a área do composto de referênciana nova experiência dividida pela área esperada do composto de referênciacom base nas últimas 61 experiências (leituras não ajustadas). Isto resultana representação das leituras (eixo-y) para os novos dados sem alterar aforma da curva de resposta de dose. O composto de referência usado é hi-drato de 2-[4-amino-2-etoximatil-6,7,8,9-tetraidro-a,a-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -iljetanol (Patente dos Estados Unidos n9 5.352.784; Exemplo 91)e a área esperada é a soma dos valores de dose médios das últimas 61 ex-periências.
A concentração eficaz mínima é calculada com base nos resul-tados ajustados à referência, subtraídos da base para uma determinada ex-periência e composto. A concentração eficaz mínima (pmolar) é a menor dasconcentrações dos compostos testados que induzem uma resposta sobreuma concentração de citocina fixa para a citocina testada (usualmente 20pg/mL para IFN-α e 40 pg/mL para TNF-α). A resposta máxima é a quanti-dade máxima de citocina (pg/ml) produzida na resposta de dose.
Indução de Citocina em Células Humanas
(Avaliação de Alta Produtividade)
O método de teste de INDUÇÃO DE CITOCINA EM CÉLULASHUMANAS descrito acima foi modificado como segue para avaliação de altaprodutividade.
Preparação de Célula Sangüínea para Cultura ι
O sangue total de doadores humanos sadios é coletado por ve-nipunção em tubos vacutainer ou seringas contendo EDTA. Células mono-nucleares de sangue periférico (PBMC) são separadas de sangue total porcentrifugação gradiente de densidade usando HISTOPAQUE-1077 (Sigma,St. Louis, MO) ou Ficoll-Paque Plus (Amersham Biosciences Piscataway,NJ). Sangue total é colocado em tubos de frita centrífugos Accuspin (Sigma)ou LeucoSep (Greiner Bio-One, Inc., Longwood, FL) contendo meio gradien-te de densidade. A camada de PBMC é coletada e lavada duas vezes comDPBS ou HBSS e ressuspensa a 4 χ 106 células/mL em RPMI completo (2-vezes a densidade celular final). A suspensão de PBMC é adicionado a pla-cas de cultura e tecido estéreis de base plana de 96 cavidades.
Preparação de Composto
Os compostos são solubilizados em sulfóxido de dimetila (DM-SO). Os compostos são geralmente testados em concentração que variamde 30 - 0,014 μΜ. Os controles incluem amostras celulares com meios ape-nas, amostras celulares com DMSO apenas (no composto), e amostras celu-lares com um composto de referência hidrato 2-[4-amino-2-etoximatil-6,7,8,9-tetraidro-oc,a-dimetil-1 H-imiçíazo[4,5-c]quinolin-1 -iljetanol (Patentedos Estados Unidos ne 5.352.784; Exemplo 91) em cada placa. A solução decomposto teste é adicionada a 7,5 mM à primeira cavidade da placa de do-sagem e diluições de 3 vezes seriais são preparadas para as 7 concentra-ções subseqüentes em DMSO. Os meios completos de RPMI é em seguidaadicionado às diluições de composto teste para atingir uma concentração decomposto final de duas vezes maior (60 - 0,028 μΜ) do que a faixa de con-centração testada final.Incubacão
A solução de composto é em seguida adicionada às cavidadescontendo a suspensão de PBMC trazendo as concentrações de compostoteste para a faixa desejada (usualmente 30 - 0,014 μΜ) e a concentração deDMSO para 0,4%. A concentração final de suspensão de PBMC é de 2x106células/mL. As placas são cobertas com tampas de plástico estéreis, mistu-radas suavemente e em seguida incubadas durante 18 a 24 horas a 37°Cem uma atmosfera de dióxido de carbono a 5%.
Separação
Seguindo a incubação as placas são centrifugadas durante 10minutos a 1000 rpm (aproximadamente 200 g) a 4°C. Placas de 96 cavida-des MSD MULTI-SPOT de Grupo Humano 4-plex são pré-revestidas comanticorpos de captura apropriados por MesoScaIe Discovery, Inc. (MSD, Gai-thersburg, MD). Os sobrenadantes de cultura livre de célula são removidos etransferidos para as placas MSD. Amostras frescas são tipicamente testa-das, embora elas possam ser mantidas a -30 a -70°C até a análise.
Análise de Interferon-g e Fator-α de Necrose de Tumor
As placas MSD MULTI-SPOT contêm dentro de cada cavidadeanticorpos de captura para TNF-α humano e IFN-α humano que foram pré-revestidos sobre manchas específicas. Cada cavidade contém quatro man-chas: uma mancha de anticorpo de captura de TNF-α humano (MSD), umamancha de anticorpo de captura de IFN-α humano (PBL Biomedical Labora-tories, Piscataway, NJ), e duas manchas de albumina de soro bovino inativo.O par de anticorpo de captura e detecção de TNF-α humano é de MesoSca-Ie Discovery. O anticorpo de múltiplos subtipos de IFN-α humano (PBL Bio-medical Laboratories) captura todos os subtipos de IFN-α exceto IFN-α F(IFNA21). Os padrões consistem em TNF-α (R&D Systems, Minneapolis,MN) e IFN-α (PBL Biomedical Laboratories) humanos recombinantes. Amos-tras e padrões separados são adicionados no momento da análise a cada30 placa de MSD. Dois anticorpos de detecção de IFN-α humano (Cat. Nes21112 & 21100, PBL) são usados em uma relação de dois para um (pe-so:peso) de um para o outro para determinar as concentrações de IFN-α. Osanticorpos de detecção específicos de citocina são rotulados com o reagenteSULFO-TAG (MSD). Após adicionar os anticorpos de detecção rotulados porSULFO-TAG às cavidades, cada um dos níveis eletro-quimioluminescentesda cavidade é lido usando MSD's SECTOR HTS READER. Os resultadossão expressos em pg/mL no cálculo com padrões de citocina conhecidos.
Dados de Ensaio e Análise
No total, a emissão de dados dos ensaiqs consiste em valoresde concentração de TNF-α ou IFN-a (eixo-y) como uma função de concen-tração de composto (eixo-x).
A representação em placas é realizada em uma determinadaexperiência alvejada em redução de variabilidade de placa a placa associa-da na mesma experiência. Primeiro, o maior dos DMSO médios (cavidadesde controle de DMSO) ou a base experimental (usualmente 20 pg/mL paraIFN-α e 40 pg/mL para TNF-α) é subtraído de cada leitura. Valores negati-vos que podem resultar de subtração de base são fixados em zero. Cadaplaca dentro de uma determinada experiência tem um composto de referên-cia que serve como um controle. Este controle é usado para calcular umaárea média esperada sob a curva através de todas as placas no ensaio. Umfator de representação em placas é calculado para cada placa como umarelação da área do composto de referência sobre a placa particular para aárea média esperada para a experiência inteira. Os dados de cada placa sãoem seguida multiplicados pelo fator de representação em placas para todasas placas. Apenas os dados de placas transportando um fator de represen-tação entre 0,5 e 2,0 (para ambas as citocinas IFN-a, TNF-α) são reporta-dos. Os dados de placas com fatores de representação fora do inteiValo a-cima mencionado são re-testados até eles transportarem fatores de repre-sentação dentro do intervalo acima mencionado. O método acima produzuma representação dos valores-y sem alterar a forma da curva. O compostode referência usado é hidrato de 2-[4-amino-2-etoximatil-6,7,8,9-tetraidro-a,a-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etanol (Patente dos Estados Uni-dos ne 5.352.784; Exemplo 91). A área média esperada é a área média atra-vés de todas as placas que são parte de uma determinada experiência.Uma segunda representação pode também ser realizada parareduzir a variabilidade de interexperiência (através de múltiplas experiên-cias). Todos os valores subtraídos da base são multiplicados por uma únicarelação de ajuste para diminuir a variabilidade de experiência-para-experiência. A relação de ajuste é a área do composto de referência na novaexperiência dividida pela área esperada do composto de referência com ba-se em uma média de experiências anteriores (leituras não ajustadas). Istoresulta na representação das leituras (eixo-y) para os novos dados sem alte-rar a forma da curva de resposta de dose. O composto de referência usado éhidrato de 2-[4-amino-2-etoximatil-6)7,8,9-tetraidro-a,a-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etanol (Patente dos Estados Unidos ne 5.352.784;
Exemplo 91) e a área esperada é a soma dos valores de dose médios deuma média de experiências anteriores.
A concentração eficaz mínima é calculada com base nos resul-tados ajustados de referência, subtraídos da base para uma determinadaexperiência e composto. A concentração eficaz mínima (MmoIar) é a menordas concentrações dos compostos testados que induz uma resposta duranteuma concentração de citocina fixa para a citocina testada (usualmente 20pg/mL para IFN-α e 40 pg/mL para TNF-α). A resposta máxima é a quanti-dade máxima de citocina (pg/ml) produzida na resposta de dose.
As descrições completas das patentes, documentos de patente,e publicações citados aqui são incorporados por referência em sua totalida-de como se cada fosse individualmente incorporado. Várias modificações ealterações a esta invenção tornar-se-á evidente para aqueles versados natécnica sem afastar-se do escopo e espírito desta invenção. Deve ser enten-dido que esta invenção não destina-se a ser indevidamente limitada pelasmodalidades ilustrativas e exemplos mencionados aqui e que tais exemplose modalidades são apresentadas por meio de exemplo apenas com o esco-po da invenção destinado ser limitado apenas pelas reivindicações mencio-nadas aqui como segue.
Claims (26)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula<formula>formula see original document page 107</formula>em que:Ra e R8 são cada qual independentemente selecionados dogrupo consistindo em:hidrogênio,halogênio,alquenila,amino,-R11,-O-R11,-S-R11, e-N(R9a)(Rn);R11 é selecionado do grupo consistindo em alquila, alcoxial-quilenila, hidroxialquilenila, arila, arilalquilenila, heteroarila, heteroarilal-quilenila, heterociclila, e heterociclilalquilenila, cada das quais é não-substituída ou substituída por um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em alquila; alcóxi; hidróxi; hidroxialquila;arila; arilóxi; arilalquilenoóxi; heteroarila; heteroarilóxi; heteroarilalquilenoóxi;halogênio; haloalquila; haloalcóxi; mercapto; nitro; ciano; heterociclila; amino;alquilamino; dialquilamino; e, no caso de alquila, heterociclila, e heterociclilal-quilenila, oxo;Rga é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1^alquila;R1 é selecionado do grupo consistindo em:-R4,-X-R4.-X-Y-R4,-X-Y-X-Y-R4,-X-R5,-N(R1')-Q-R4,-N(R^)-X1-Y1-R4, e-N(RV)-X1-R5a;X é selecionado do grupo consistindo em grupos alquileno,alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, e heterociclileno em que oalquileno, alquenileno, e alquinileno podem ser opcionalmente interrompidosou terminados por arileno, heteroarileno ou heterociclileno e opcionalmenteinterrompidos por um ou mais grupos -O-;X1 é C2-20 alquileno;Y é selecionado do grupo consistindo em:-O-,-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-,-O-N(R8)-Q-,-O-N=C(R4)-,-C(=N-0-R8)-,-CH(-N(-0-R8)-Q-R4)-,-C N-Q-<formula>formula see original document page 109</formula>Y1 é selecionado do grupo consistindo em -O-, -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-,<formula>formula see original document page 109</formula>-N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, e R10 -R-T é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C10alquila, hidróxi-C2-20alquilenila, e alcóxi-C2-2oalquilenila;R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila,alquenila, alquinila, arila, arilalquilenila, ariloxialquilenila, alquilarilenila,heteroarila, heteroarilalquilenila, heteroariloxialquilenila, alquilheteroarilenila,e heterociclila em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, arila,arilalquilenila, ariloxialquilenila, alquilarilenila, heteroarila,heteroarilalquilenila, heteroariloxialquilenila, alquilheteroarilenila, eheterociclila podem ser não-substituídos ou substituídos por um ou maissubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo emalquila; alcóxi; hidroxialquila; haloalquila; haloalcóxi; halogênio; nitro; hidróxi;mercapto; ciano; arila; arilóxi; arilalquilenoóxi; heteroarila; heteroarilóxi;heteroarilalquilenoóxi; heterociclila; amino; alquilamino; dialquilamino;(dialquilamino)alquilenoóxi; e, no caso de alquila, alquenila, alquinila, eheterociclila, oxo;R5 é selecionado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 109</formula><formula>formula see original document page 110</formula>R5a é selecionado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 110</formula>R6 é selecionado do grupo consistindo em =O e =S;R7 é C2-7 alquileno;Re é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Cmoalquila, C2-10 alquenila, hidróxi-CMo alquilenila, Cm0 alcóxi-CMo alquilenila,ari!-Ci-io alquilenila, e heteroaril-Ci-10 alquilenila;Rg é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila;R10 é C3-8 alquileno;A é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -O-, -C(O)-,-S(O)0-Z-,e-Ni-Q-R4)-;A' é selecionado do grupo consistindo em -O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)-, e -CH2-;Q é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, -C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S-,e-C(R6)-N(OR9)-;V é selecionado do grupo consistindo em -C(R6)-, -O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-, e -S(O)2-;W é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, -C(O)-, e-S(O)2-; e a e b são independentemente números inteiros de 1 a 6 com acondição de que a + b é < 7;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;em que são excluídos os compostos de fórmula I nos quais R é H ou metilae ambos Ra e Rb são H.
2. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que Ra e Rb são independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, -R11, -O-R11, e -NHR11,em que R11 é alquila, alcoxialquilenila, ou hidroxialquilenila.
3. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que Ra é selecionado do grupo consistindo emhidrogênio e C1-5 alquila, e Rb é selecionado do grupo consistindo em C1-5alquila, -O-C1-4 alquila, e -NH-C1-4 alquila.
4. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que Ra é hidrogênio.
5. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que Rb é C1-5 alquila.
6. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que Ra e Rb são cada qual metila.
7. Composto ou sal de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado dogrupo consistindo em:- R4,- X-R4,- X-Y-R4,- X-Y-X-Y-R4, e- X-R5-
8. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de que R1 é -R4 ou -X-R4.
9. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que -X- é:<formula>formula see original document page 111</formula>
10. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo emaril-C-1-4 alquilenila e heteroaril-C1-4 alquilenila, em que o grupo arila ouheteroarila é não-substituído ou substituído por um ou mais substituintesindependentemente selecionados do grupo consistindo em alquila, alcóxi,hidroxialquila, haloalquila, haloalcóxi, halogênio, nitro, hidróxi, mercapto,ciano, arila, arilóxi, arilalquilenoóxi, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilal-quilenoóxi, heterociclila, amino, alquilamino, dialquilamino, e (dialquilamino)alquilenoóxi.
11. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de que R1 é benzila, que é não-substituído ousubstituído por um ou mais substituintes independentemente selecionadosdo grupo consistindo em alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, e halogênio.
12. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que Ri é benzila ou 4-fluorobenzila.
13. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que Ri é tetraidro-2H-piran-4-ilmetila.
14. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que R1 é piridin-3-ilmetila, isoxazol-5-ilmetila,isoxazol-3-ilmetila, [5-(4-fluorofenil)isoxazol-3-il]metila, ou [3-(4-fluorofenil)isoxazol-5-il]metila.
15. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de que R1 é -X-Y-R4.
16. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que R1 é -C2-SalquiIeniI-S(O)2-Cl-SaIquiIa.
17. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que R1 é:<formula>formula see original document page 112</formula>
18. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que R1 é -C2-SaIquiIeniI-NH-Q-R4.
19. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 17 ou 18,caracterizado pelo fato de que Q é -C(O)-, S(O)2-, ou -C(O)-NH- e R4 é C1.-6alquila.
20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ousal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, e um veículofarmaceuticamente aceitável.
21. Uso de um composto ou sal como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que é para produziruma composição farmacêutica para induzir a biossíntese de citocina em umanimal.
22. Uso de um composto ou sal como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que é para produziruma composição farmacêutica para induzir seletivamente a biossíntese deIFN-α em um animal.
23. Uso de um composto ou sal como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que é para produziruma composição farmacêutica para tratar uma doença viral em um animal.
24. Uso de um composto ou sal como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que é para produziruma composição farmacêutica para tratar uma doença viral em um animal eseletivamente induzir a biossíntese de IFN-α no animal.
25. Uso de um composto ou sal como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que é para produziruma composição farmacêutica para tratar uma doença neoplásica em umanimal.
26. Uso de um composto ou sal como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que é para produziruma composição farmacêutica para tratar uma doença neoplásica em umanimal e seletivamente induzir a biossíntese de IFN-α no animal.
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