JP2009507036A - ヒドロキシ置換1h−イミダゾピリジンおよび方法 - Google Patents
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Abstract
Description
RAおよびRBは、それぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
アルケニル、
アミノ、
−R11、
−O−R11、
−S−R11、および
−N(R9a)(R11)
からなる群から選択され、
R11は、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、さらにアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキレニルの場合にはオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されており、
R9aは、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−Y−X−Y−R4、
−X−R5、
−N(R1’)−Q−R4、
−N(R1’)−X1−Y1−R4、および
−N(R1’)−X1−R5a
からなる群から選択され、
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン、もしくはヘテロシクリレンにより介在されるか、または終端されていてもよいし、場合により1個または複数の−O−基により介在されていてもよく、
X1は、C2〜20アルキレンであり、
Yは、
−O−、
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
−O−N(R8)−Q−、
−O−N=C(R4)−、
−C(=N−O−R8)−、
−CH(−N(−O−R8)−Q−R4)−、
R1’は、水素、C1〜20アルキル、ヒドロキシ−C2〜20アルキレニル、およびアルコキシ−C2〜20アルキレニルからなる群から選択され、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換でも、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、さらにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合にはオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R5は、
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R7は、C2〜7アルキレンであり、
R8は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、ヒドロキシ−C1〜10アルキレニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、アリール−C1〜10アルキレニル、およびヘテロアリール−C1〜10アルキレニルからなる群から選択され、
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
R10は、C3〜8アルキレンであり、
Aは、−CH2−、−O−、−C(O)−、−S(O)0〜2−、および−N(−Q−R4)−からなる群から選択され、
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群から選択され、
aおよびbは、それぞれ独立に1〜6の整数であり、但し、a+bは≦7である。]
または薬学的に許容できるその塩を提供する。
G1は、
−C(O)−R’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−C(O)−O−R’、
−C(O)−N(R”)R’、
−C(=NY’)−R’、
−CH(OH)−C(O)−OY’、
−CH(OC1〜4アルキル)Y0、
−CH2Y2、および
−CH(CH3)Y2
からなる群から選択され、
R’およびR”は、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群からそれぞれ独立に選択され、これらはそれぞれ、非置換でも、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1〜4アルキレニル、ヘテロアリール−C1〜4アルキレニル、ハロ−C1〜4アルキレニル、ハロ−C1〜4アルコキシ、−O−C(O)−CH3、−C(O)−O−CH3、−C(O)−NH2、−O−CH2−C(O)−NH2、−NH2、および−S(O)2−NH2からなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、但し、R”は水素になる場合もあり、
α−アミノアシルは、ラセミ体、D体、およびL体のアミノ酸からなる群から選択されるアミノ酸から派生するα−アミノアシル基であり、
Y’は、水素、C1〜6アルキル、およびベンジルからなる群から選択され、
Y0は、C1〜6アルキル、カルボキシ−C1〜6アルキレニル、アミノ−C1〜4アルキレニル、モノ−N−C1〜6アルキルアミノ−C1〜4アルキレニル、およびジ−N,N−C1〜6アルキルアミノ−C1〜4アルキレニルからなる群から選択され、
Y2は、モノ−N−C1〜6アルキルアミノ、ジ−N,N−C1〜6アルキルアミノ、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、および4−C1〜4アルキルピペラジン−1−イルからなる群から選択され、
RAおよびRBは、それぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
アルケニル、
アミノ、
−R11、
−O−R11、
−S−R11、および
−N(R9a)(R11)
からなる群から選択され、
R11は、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、さらにアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキレニルの場合にはオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されており、
R9aは、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−Y−X−Y−R4、
−X−R5、
−N(R1’)−Q−R4、
−N(R1’)−X1−Y1−R4、および
−N(R1’)−X1−R5a
からなる群から選択され、
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン、もしくはヘテロシクリレンにより介在されるか、または終端されていてもよいし、場合により1個または複数の−O−基により介在されていてもよく、
X1は、C2〜20アルキレンであり、
Yは、
−O−、
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
−O−N(R8)−Q−、
−O−N=C(R4)−、
−C(=N−O−R8)−、
−CH(−N(−O−R8)−Q−R4)−、
R1’が、水素、C1〜20アルキル、ヒドロキシ−C2〜20アルキレニル、およびアルコキシ−C2〜20アルキレニルからなる群から選択され、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換でも、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、さらにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合にはオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R5は、
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R7は、C2〜7アルキレンであり、
R8は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、ヒドロキシ−C1〜10アルキレニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、アリール−C1〜10アルキレニル、およびヘテロアリール−C1〜10アルキレニルからなる群から選択され、
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
R10は、C3〜8アルキレンであり、
Aは、−CH2−、−O−、−C(O)−、−S(O)0〜2−、および−N(−Q−R4)−からなる群から選択され、
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群から選択され、
aおよびbは、それぞれ独立に1〜6の整数であり、但し、a+bは≦7である。]
または薬学的に許容できるその塩を提供する。
G2は、
−X2−C(O)−R’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−X2−C(O)−O−R’、
−C(O)−N(R”)R’、および
−S(O)2−R’
からなる群から選択され、
X2は、結合、−CH2−O−、−CH(CH3)−O−、−C(CH3)2−O−、さらに−X2−C(O)−O−R’の場合には−CH2−NH−からなる群から選択され、
R’およびR”は、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群からそれぞれ独立に選択され、これらはそれぞれ、非置換でも、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1〜4アルキレニル、ヘテロアリール−C1〜4アルキレニル、ハロ−C1〜4アルキレニル、ハロ−C1〜4アルコキシ、−O−C(O)−CH3、−C(O)−O−CH3、−C(O)−NH2、−O−CH2−C(O)−NH2、−NH2、および−S(O)2−NH2からなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、但し、R”は水素である場合もあり、
α−アミノアシルは、ラセミ体、D体、およびL体のアミノ酸からなる群から選択されるアミノ酸から派生するα−アミノアシル基であり、
RAおよびRBは、それぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
アルケニル、
アミノ、
−R11、
−O−R11、
−S−R11、および
−N(R9a)(R11)
からなる群から選択され、
R11は、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、さらにアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキレニルの場合にはオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されており、
R9aは、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−Y−X−Y−R4、
−X−R5、
−N(R1’)−Q−R4、
−N(R1’)−X1−Y1−R4、および
−N(R1’)−X1−R5aからなる群から選択され、
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン、もしくはヘテロシクリレンにより介在されるか、または終端されていてもよいし、場合により1個または複数の−O−基により介在されていてもよく、
X1は、C2〜20アルキレンであり、
Yは、
−O−、
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
−O−N(R8)−Q−、
−O−N=C(R4)−、
−C(=N−O−R8)−、
−CH(−N(−O−R8)−Q−R4)−、
R1’は、水素、C1〜20アルキル、ヒドロキシ−C2〜20アルキレニル、およびアルコキシ−C2〜20アルキレニルからなる群から選択され、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換でも、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、さらにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合にはオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R5は、
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R7は、C2〜7アルキレンであり、
R8は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、ヒドロキシ−C1〜10アルキレニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、アリール−C1〜10アルキレニル、およびヘテロアリール−C1〜10アルキレニルからなる群から選択され、
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
R10は、C3〜8アルキレンであり、
Aは、−CH2−、−O−、−C(O)−、−S(O)0〜2−、および−N(−Q−R4)−からなる群から選択され、
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群から選択され、
aおよびbは、それぞれ独立に1〜6の整数であり、但し、a+bは≦7である。]
または薬学的に許容できるその塩を提供する。
α−アミノアシルは、ラセミ体、D体、およびL体のアミノ酸からなる群から選択されるアミノ酸から派生するα−アミノアシル基であり、
Y’は、水素、C1〜6アルキル、およびベンジルからなる群から選択され、
Y0は、C1〜6アルキル、カルボキシ−C1〜6アルキレニル、アミノ−C1〜4アルキレニル、モノ−N−C1〜6アルキルアミノ−C1〜4アルキレニル、およびジ−N,N−C1〜6アルキルアミノ−C1〜4アルキレニルからなる群から選択され、
Y2は、モノ−N−C1〜6アルキルアミノ、ジ−N,N−C1〜6アルキルアミノ、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、および4−C1〜4アルキルピペラジン−1−イルからなる群から選択される。
R’およびR”は、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群からそれぞれ独立に選択され、これらはそれぞれ、非置換でも、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1〜4アルキレニル、ヘテロアリール−C1〜4アルキレニル、ハロ−C1〜4アルキレニル、ハロ−C1〜4アルコキシ、−O−C(O)−CH3、−C(O)−O−CH3、−C(O)−NH2、−O−CH2−C(O)−NH2、−NH2、および−S(O)2−NH2からなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、但し、R”は水素である場合もあり、
α−アミノアシルは、ラセミ体、D体、およびL体のアミノ酸からなる群から選択されるアミノ酸から派生するα−アミノアシル基である。
本発明の化合物は、化学分野でよく知られているものと類似の方法を含む合成経路によって、特に本明細書に含まれる記述に照らして合成することができる。出発材料は、一般に、Aldrich Chemicals(米国ウィスコンシン州ミルウォーキー)などの民間の供給元から入手可能であり、または当業者にはよく知られている方法を使用して容易に調製される(たとえば、一般に、増刊を含めて、(Beilsteinオンラインデータベースからも入手可能な)Louis F.FieserおよびMary Fieser、Reagents for Organic Synthesis、第1〜19巻、Wiley、米国ニューヨーク(1967〜1999年編集)、Alan R.Katritsky、Otto Meth−Cohn、Charles W.Rees、Comprehensive Organic Functional Group Transformations、第1〜6巻、Pergamon Press、英国オックスフォード(1995年)、Barry M.TrostおよびIan Fleming、Comprehensive Organic Synthesis、第1〜8巻、Pergamon Press、英国オックスフォード(1991年)、またはBeilsteins Handbuch der organischen Chemie、第4版、Springer−Verlag編、ドイツ国ベルリンに記載の方法によって調製される)。
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と組み合わされた上述のような本発明の化合物または塩を治療有効量含有する。
(a)たとえば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス(たとえば、HSV−I、HSV−II、CMV、またはVZV)、ポックスウイルス(たとえば、痘瘡やワクシニアなどのオルソポックスウイルス、または伝染性軟属腫)、ピコルナウイルス(たとえば、ライノウイルスまたはエンテロウイルス)、オルソミクソウイルス(たとえば、インフルエンザウイルス)、パラミキソウイルス(たとえば、パラインフルエンザウイルス、おたふく風邪ウイルス、はしかウイルス、および呼吸器シンシチウムウイルス(RSV))、コロナウイルス(たとえば、SARS)、パポバウイルス(たとえば、陰部疣贅、尋常性疣贅、または足底疣贅を引き起こすものなどのパピローマウイルス)、ヘパドナウイルス(たとえば、B型肝炎ウイルス)、フラビウイルス(たとえば、C型肝炎ウイルスまたはデングウイルス)、またはレトロウイルス(たとえば、HIVなどのレンチウイルス)による感染の結果として生じる疾患などのウイルス性疾患、
(b)たとえば、たとえば、大腸菌属、エンテロバクター属、サルモネラ属、ブドウ球菌属、赤痢菌属、リステリア属、好気菌属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、プロテウス属、シュードモナス属、ストレプトコッカス属、クラミジア属、マイコプラズマ属、肺炎球菌属、ナイセリア属、クロストリジウム属、桿菌属、コリネバクテリウム属、マイコバクテリウム属、カンピロバクター属、ビブリオ属、セラチア属、プロビデンシア属、クロモバクテリウム属、ブルセラ属、エルシニア属、ヘモフィルス属、またはボルデテラ属の細菌による感染の結果として生じる疾患などの細菌性疾患、
(c)クラミジア;カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコッカス髄膜炎を含むがこの限りでない真菌疾患;またはマラリア、ニューモシスチスカリニ肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラスマ症、およびトリパノソーマ感染を含むがこの限りでない寄生虫病などの他の感染症、
(d)上皮内腫瘍、子宮頸部異形成、光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、黒色腫;急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、およびヘアリーセル白血病を含むがこの限りでない白血病、ならびに他の癌などの腫瘍疾患、
(e)アトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、およびOmmen症候群などの、TH2によって媒介されるアトピー性疾患、
(f)全身性エリテマトーデス、特発性血小板血症、多発性硬化症、円板状ループス、円形脱毛症などのある種の自己免疫疾患、ならびに
(g)たとえば、ケロイド生成および他のタイプの瘢痕の抑制(たとえば、慢性の創傷を含む創傷の治癒を強化する)などの、創傷修復に関連する疾患。
パートA
4−メトキシベンジルアミン(40g、290mmol)を0℃に冷却し、p−アニスアルデヒド(39.7g、292mmol)を滴下した。反応液を周囲温度で2時間攪拌し、減圧下で濃縮し、さらに高真空中で終夜乾燥させて、97gのN−(4−メトキシベンジル)−N−[(4−メトキシフェニル)メチリデン]アミンを白色の蝋様固体として得た。
パートAからの材料のエタノール(300mL)溶液を0℃に冷却し、すばやく攪拌した。固体の水素化ホウ素ナトリウム(22.1g、584mmol)を数分間かけてゆっくりと加え、反応液を周囲温度で2時間攪拌した。水(300mL)を加え、得られる混合物を振盪し、一晩静置した。混合物をジエチルエーテル(3×100mL)で抽出し、抽出物を合わせて水(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、CELITE濾過剤層で濾過し、減圧下で濃縮し、さらに高真空中で乾燥させて、67gのN,N−ビス(4−メトキシベンジル)アミンを白色固体として得た。
4−アミノ−1−ベンジル−6−ペンチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール
ヘキサン酸(2.51mL、0.0200mol)のジクロロメタン(5mL)溶液を0℃に冷却し、塩化オキサリル(8.7mL、0.10mol)を加えた。溶液を室温に温め、窒素雰囲気中で20時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をヘキサン(50mL)に溶解させた。溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(3.1mL、22mmol)および2−メチルアジリジン(純度90%の材料1.57mL、20mmol)を順次加えた。得られる混合物を窒素雰囲気中で1時間攪拌し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、CELITE濾過剤層で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を(11%のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする)シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1.91gの1−ヘキサノイル−2−メチルアジリジンを黄色の油状物として得た。
水素化ナトリウム(60%鉱油中分散液537mg、13.4mmol)をヘキサンで3回洗浄し、次いでテトラヒドロフラン(THF)(30mL)に懸濁させた。懸濁液にアセト酢酸t−ブチル(1.94g、12.2mmol)のTHF(10mL)溶液を滴下し、混合物を30分間攪拌し、次いで0℃に冷却した。n−ブチルリチウム(1.6Mのヘキサン溶液8.4mL)を加え、得られる黄色−橙色の溶液を0℃で20分間攪拌した。1−ヘキサノイル−2−メチルアジリジン(1.90g、12.2mmol)のTHF(10mL)溶液を加え、反応液を0℃で1.5時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、混合物を酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を(5%のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする)シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1.95gの3,5−ジオキソデカン酸t−ブチルを無色の油状物として得た。
3,5−ジオキソデカン酸t−ブチル(1.95g、7.61mmol)のジクロロメタン(45mL)溶液にトリフルオロ酢酸(16mL)を加え、溶液を室温で2時間攪拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、残渣を無水酢酸(44mL)に溶解させた。溶液を終夜室温で攪拌し、減圧下で無水酢酸を除去した。残渣をメタノール(30mL)に溶解させ、炭酸カリウム(105mg、0.76mmol)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって分析すると、反応が不完全であることが示しされた。追加の炭酸カリウム(100mg)を加え、反応液を室温で1時間攪拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、残渣を塩化アンモニウム飽和水溶液とジクロロメタンとに分配した。水層を分離し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機画分を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、4−ヒドロキシ−6−ペンチル−2H−ピラン−2−オンを橙色の油状物として得たが、静置すると凝固した。
4−ヒドロキシ−6−ペンチル−2H−ピラン−2−オン(0.750g、4.12mmol)を濃水酸化アンモニウム水溶液(10mL)に懸濁させた懸濁液を100℃で6時間加熱し、室温に冷ました。沈殿が存在したので、濾過によって単離し、メタノールで摩砕し、濾過によって単離して、0.700gの4−ヒドロキシ−6−ペンチルピリジン−2(1H)−オンを黄褐色の固体として得た。
パートDからの材料を水(5mL)に懸濁させた懸濁液に、発煙硝酸(20mL)を慎重に加え、反応液を80℃で30分間加熱し、室温に冷まし、氷水中に注いだ。水の一部を減圧下で除去すると、沈殿が生成した。混合物を約0℃に冷却し、沈殿を濾過によって収集し、高真空中で乾燥させて、0.620gの3−ニトロ−6−ペンチルピリジン−2,4−ジオールを淡黄色の固体として得た。
3−ニトロ−6−ペンチルピリジン−2,4−ジオール(1.00g、4.42mmol)のオキシ塩化リン(III)(15mL)溶液を80℃で4時間加熱した。過剰なオキシ塩化リン(III)を減圧下で除去し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えて、残渣をpH10に調整した。塩基性の混合物を酢酸エチルで数回抽出し、抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた、CELITE濾過剤層で濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を(25%のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする)シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.780gの2,4−ジクロロ−3−ニトロ−6−ペンチルピリジンを黄褐色の油状物として得た。
2,4−ジクロロ−3−ニトロ−6−ペンチルピリジン(2.22g、8.44mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(50mL)溶液に、トリエチルアミン(1.77mL、12.7mmol)およびベンジルアミン(0.83mL、7.6mmol)を加え、溶液を室温で終夜攪拌した。減圧下でDMFを除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とジクロロメタンとに分配した。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出し、有機画分を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、(1%〜3%のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする)シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1.39gのN−ベンジル−2−クロロ−3−ニトロ−6−ペンチルピリジン−4−アミンを得た。
N−ベンジル−2−クロロ−3−ニトロ−6−ペンチルピリジン−4−アミン(2.30g、6.89mmol)のトルエン(100mL)溶液に、トリエチルアミン(1.44mL、10.3mmol)およびN,N−ビス(4−メトキシベンジル)アミン(2.65g、10.3mmol)を加え、黄色の溶液を窒素雰囲気中で終夜加熱還流した。減圧下で揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とに分配した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出し、有機画分を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、N4−ベンジル−N2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−3−ニトロ−6−ペンチルピリジン−2,4−ジアミンを得、これを精製せずに使用した。
塩化ニッケル(II)六水和物(0.820g、3.45mmol)をメタノール(60mL)に混ぜた混合物に水素化ホウ素ナトリウム(0.150g、3.97mmol)を加え、混合物を15分間攪拌した。N4−ベンジル−N2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−3−ニトロ−6−ペンチルピリジン−2,4−ジアミン(3.82g、6.89mmol)をメタノール(50mL)およびジクロロメタン(25mL)に溶かした溶液を加えた。追加の水素化ホウ素ナトリウム(0.319g、8.43mmol)を数回に分けて10分間かけて加え、混合物を室温で1時間攪拌した。HPLCによって分析すると出発材料の存在が示されたので、追加の塩化ニッケル(II)六水和物(0.800g、3.37mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(0.250g、6.61mmol)を加えた。反応液を室温で2時間攪拌し、次いでCELITE濾過剤層で濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とジクロロメタンとに分配し、パートGに記載の後処理手順に従った。粗生成物を、(2%〜4%のジクロロメタン中メタノールを溶離液とする)シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3.45gのN4−ベンジル−N2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−6−ペンチルピリジン−2,3,4−トリアミンを濃厚な暗色の油状物として得た。
N4−ベンジル−N2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−6−ペンチルピリジン−2,3,4−トリアミン(3.45g、6.58mmol)のTHF(50mL)溶液に、カルボニルジイミダゾール(1.60g、9.86mmol)を加え、濃緑色の溶液を窒素雰囲気中で2時間加熱還流した。減圧下で揮発性物質を除去し、残渣を、(2%のジクロロメタン中メタノールを溶離液とする)シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3.52gの1−ベンジル−4−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−6−ペンチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オールを濃厚な黄色の油状物として得たが、静置すると凝固した。
1−ベンジル−4−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−6−ペンチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール(3.52g、6.39mmol)のトリフルオロ酢酸(15mL)溶液を室温で5時間攪拌し、次いで水で希釈した。得られる混合物を、固体炭酸ナトリウムの添加によってpH約9に調整した。水層を分離し、ジクロロメタンおよびジクロロメタン/メタノールで数回抽出した。有機画分を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られる白色固体をアセトニトリル/メタノールで摩砕し、濾過によって単離して、1.08gの4−アミノ−1−ベンジル−6−ペンチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オールを白色の結晶固体、融点260〜262℃として得た。
1H NMR(300MHz、d4−MeOH)δ7.57〜7.51(m,5H)、6.57(s,1H)、5.26(s,2H)、2.77(dd,J=7.4,7.8Hz,2H)、1.82(m,2H)、1.53〜1.48(m,4H)、1.10(t,J=7.0Hz,3H);
MS(APCI)m/z311(M+H+);
C18H22N4O・0.67CF3CO2Hの解析的計算値:C,60.06;H,5.91;N,14.48。実測値:C,59.72;H,6.30;N,14.57。
4−アミノ−6−ペンチル−1−(2−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール
2,4−ジクロロ−3−ニトロ−6−ペンチルピリジン(2.0g、7.6mmol)およびトリエチルアミン(1.6mL、11mmol)をDMF(38mL)に溶かした攪拌溶液に、フェネチルアミン(0.86mL、6.8mmol)を加え、反応液を室温で3時間攪拌した。水(200mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機画分を合わせてブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、(10%のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする)シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.1gの(2−クロロ−3−ニトロ−6−ペンチルピリジン−4−イル)フェネチルアミンを黄色の油状物として得た。
(2−クロロ−3−ニトロ−6−ペンチルピリジン−4−イル)フェネチルアミン(1.1g、3.2mmol)のトルエン(32mL)溶液に、トリエチルアミン(0.66mL、4.7mmol)およびN,N−ビス(4−メトキシベンジル)アミン(1.2g、4.7mmol)を加え、黄色の溶液を3時間加熱還流し、室温で終夜攪拌し、2時間加熱還流した。実施例1のパートHに記載の後処理手順に従って、N2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−3−ニトロ−6−ペンチル−N4−(2−フェニルエチル)ピリジン−2,4−ジアミンを油状物として得た。
塩化ニッケル(II)六水和物(0.38g、1.6mmol)をメタノール(25mL)に混ぜた混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(0.070g、1.85mmol)を加え、混合物を15分間攪拌した。パートBからの材料をメタノール(25mL)およびジクロロメタン(11mL)に溶かした溶液を加えた。追加の水素化ホウ素ナトリウム(0.150g、3.97mmol)を数回に分けて加え、混合物を室温で1時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー(TLC)によって分析すると出発材料の存在が示されたので、追加の水素化ホウ素ナトリウム(0.10g、2.6mmol)を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。反応がそれでも不完全であったので、出発材料が消費されるまで、水素化ホウ素ナトリウムを数回に分けて(0.10gおよび0.20g)加えた。反応混合物をCELITE濾過剤の層で濾過した。濾液が無色になるまで濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、次いで濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、(順次30%のヘキサン中酢酸エチルおよび50%のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする)シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.40gのN2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−6−ペンチル−N4−(2−フェニルエチル)ピリジン−2,3,4−トリアミンを黄色の油状物として得た。
N2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−6−ペンチル−N4−(2−フェニルエチル)ピリジン−2,3,4−トリアミン(0.40g、0.74mmol)をTHF(4mL)に溶かした溶液に、カルボニルジイミダゾール(0.18g、1.1mmol)を加え、橙色の溶液を1時間加熱還流し、室温に冷ました。減圧下で揮発性物質を除去し、残渣を、(順次30%のヘキサン中酢酸エチルおよび50%のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする)シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.36gの4−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−6−ペンチル−1−(2−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オールを油状物として得たが、静置すると凝固した。
4−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−6−ペンチル−1−(2−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール(0.36g、0.64mmol)のトリフルオロ酢酸(1.6mL)溶液を室温で5時間攪拌し、次いで水(20mL)で希釈した。得られる混合物を、水酸化ナトリウム水溶液(50%w/w)の添加によってpH約13に調整し、1時間攪拌した。固体が存在したので、濾過によって収集し、水で洗浄し、アセトニトリル(20mL)およびエタノール(5mL)から再結晶化した。結晶をアセトニトリルで洗浄し、真空中にて65℃で18時間乾燥させて、0.10gの4−アミノ−6−ペンチル−1−(2−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オールを白色の結晶粉末、融点238〜240℃として得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ10.10(bs,1H)、7.28〜7.17(m,5H)、6.24(s,1H)、5.50(bs,2H)、3.92(t,J=7.5Hz,2H)2.90(t,J=7.5Hz,2H)、2.44(t,J=7.5Hz,2H)、1.55(五重線,J=7.5Hz,2H)、1.31〜1.21(m,4H)、0.87(t,J=7.5Hz,3H);
MS(APCI)m/z325(M+H)+;
C19H24N4Oの解析的計算値:C,70.34;H,7.46;N,17.27。実測値:C,70.21;H,7.50;N,17.31。
4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−ペンチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール
2,4−ジクロロ−3−ニトロ−6−ペンチルピリジン(2.1g、8.0mmol)およびトリエチルアミン(1.7mL、12mmol)をDMF(40mL)に溶かした攪拌溶液に、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(0.64g、7.2mmol)を加えた。反応液を室温で18時間攪拌し、水(200mL)と酢酸エチル(50mL)とに分配した。有機層を分離し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、(30%のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする)シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.1gの1−[(2−クロロ−3−ニトロ−6−ペンチルピリジン−4−イル)アミノ]−2−メチルプロパン−2−オールを鮮黄色の油状物として得た。
反応物をトルエン(35mL)中で6時間加熱還流し、次いで室温で終夜攪拌するという点を変更して実施例2パートBの方法に従い、1−[(2−クロロ−3−ニトロ−6−ペンチルピリジン−4−イル)アミノ]−2−メチルプロパン−2−オール(1.1g、3.5mmol)、トリエチルアミン(0.7mL、5mmol)、およびN,N−ビス(4−メトキシベンジル)アミン(1.3g、5.2mmol)を反応させて、後処理手順後に1−({2−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−3−ニトロ−6−ペンチルピリジン−4−イル}アミノ)−2−メチルプロパン−2−オールを得た。
塩化ニッケル(II)六水和物(0.41g、1.7mmol)のメタノール(30mL)中混合物に水素化ホウ素ナトリウム(0.100g、2.64mmol)を加え、混合物を15分間攪拌した。パートBからの材料をメタノール(28mL)およびジクロロメタン(12mL)に溶かした溶液を加えた。追加の水素化ホウ素ナトリウム(0.140g、3.70mmol)を数回に分けて加え、混合物を室温で1時間攪拌した。TLCによって分析すると、出発材料の存在が示されたので、追加の水素化ホウ素ナトリウムを数回に分けて(0.12gおよび0.12g)加えた。反応混合物を少しの間攪拌し、次いでCELITE濾過剤の層で濾過した。濾液が無色になるまで濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、次いで濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンで攪拌し、再びCELITE濾過剤で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、1−({3−アミノ−2−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−6−ペンチルピリジン−4−イル}アミノ)−2−メチルプロパン−2−オールを緑色の油状物として得た。
50%のヘキサン中酢酸エチル、次いで酢酸エチルを順次溶離液とするクロマトグラフィー精製を実施するという点を変更して実施例2パートDに記載の方法に従い、パートCからの材料をカルボニルジイミダゾール(0.85g、5.2mmol)で処理した。4−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−ペンチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール(1.4g)を無色の油状物として得た。
4−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−ペンチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール(1.4g、2.6mmol)のトリフルオロ酢酸(7mL)溶液を室温で3時間攪拌し、次いで水(20mL)で希釈した。得られる混合物を水酸化ナトリウム水溶液(50%w/w)の添加によってpH約13に調整し、1時間攪拌した。固体が存在したので濾過によって収集し、水で洗浄して、0.8gの白色固体を得た。濾液を3日間静置すると、さらに固体が生成した。その2番目の固体を濾過によって単離し、水で洗浄した。最初の固体を、(10%のジクロロメタン中メタノールを溶離液とする)シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで2番目の固体と合わせた。合わせた固体をアセトニトリルから再結晶化した。結晶をアセトニトリルで洗浄し、65℃の真空中で17時間乾燥させて、0.35gの4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−ペンチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オールを白色の板状結晶、融点240〜243℃として得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ10.16(bs,1H)、6.48(s,1H)、5.53(bs,2H)、4.58(s,1H)、3.59(bs,2H)、2.47(t,J=7.5Hz,2H)、1.59(五重線,J=7.5Hz,2H)、1.31〜1.24(m,4H)、1.11(bs,6H)、0.85(t,J=7.5Hz,3H);
MS(APCI)m/z293(M+H)+;
C15H24N4O2の解析的計算値:C,61.62;H,8.27;N,19.16。実測値:C,61.49;H,8.57;N,19.25。
4−アミノ−6−ペンチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール
2,4−ジクロロ−3−ニトロ−6−ペンチルピリジン(1.5g、5.7mmol)およびトリエチルアミン(2.0mL、14mmol)をDMF(29mL)に溶かした攪拌溶液に、固体のテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチルアミン塩酸塩(米国特許出願公開第2004/0147543号(Haysら)の実施例477〜480を参照されたい、0.78g、5.1mmol)を加えた。反応液を室温で18時間攪拌した。実施例3パートAに記載の後処理および精製手順に従って、1.0gの2−クロロ−3−ニトロ−6−ペンチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−4−アミンを得た。
反応物をトルエン(29mL)中で14時間加熱還流するという点を変更して実施例2パートBの方法に従い、2−クロロ−3−ニトロ−6−ペンチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−4−アミン(1.0g、2.9mmol)、トリエチルアミン(0.61mL、4.4mmol)、およびN,N−ビス(4−メトキシベンジル)アミン(1.1g、4.4mmol)を反応させて、後処理手順後にN2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−3−ニトロ−6−ペンチル−N4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2,4−ジアミンを黄色の油状物として得た。
実施例3パートCに記載の方法を使用して、パートBからの材料をN2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−6−ペンチル−N4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2,3,4−トリアミンに還元したが、これは濃緑色の油状物として得られた。
40%〜80%のヘキサン中酢酸エチルを溶離液としながら40+Mシリカカートリッジを用いる自動化されたフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用してクロマトグラフィー精製を実施するという点を変更して実施例2パートDに記載の方法に従い、パートCからの材料をカルボニルジイミダゾール(0.71g、4.4mmol)で処理した。4−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−6−ペンチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール(0.75g)が油状物として得られたが、静置すると凝固した。
4−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−6−ペンチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール(0.75g、1.3mmol)のトリフルオロ酢酸(3mL)溶液を室温で18時間攪拌し、次いで水(20mL)で希釈した。得られる混合物を水酸化ナトリウム水溶液(50%w/w)の添加によってpH約13に調整し、1時間攪拌した。固体が存在したので、濾過によって収集し、水で洗浄して、0.5gの白色固体を得た。濾液を3日間静置すると、さらに固体が生成した。その2番目の固体を濾過によって単離した。最初の固体を、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー(25+Mシリカカートリッジ、0%〜15%のジクロロメタン中メタノールを溶離液とする)によって精製し、次いで2番目の固体と合わせた。合わせた固体(0.27g)をアセトニトリル(50mL)およびエタノール(8mL)から再結晶化した。結晶をアセトニトリルで洗浄し、65℃の真空中で17時間乾燥させて、0.24gの4−アミノ−6−ペンチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オールを白色の板状結晶、融点>250℃として得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ10.13(bs,1H)、6.43(s,1H)、5.54(bs,2H)、3.83〜3.79(m,2H)、3.58(d,J=7.5Hz,2H)、3.25〜3.18(m,2H)、2.50〜2.46(m,2H)、1.99〜1.94(m,1H)、1.60(五重線,J=7.5Hz,2H)、1.47〜1.43(m,2H)、1.32〜1.22(m,6H)、0.86(t,J=6.9Hz,3H);
MS(APCI)m/z319(M+H)+;
C17H26N4O2の解析的計算値;C,64.13;H,8.23;N,17.60。実測値:C,64.08;H,8.11;N,17.64。
4−アミノ−6−ペンチル−1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール
2,4−ジクロロ−3−ニトロ−6−ペンチルピリジン(1.5g、5.7mmol)およびトリエチルアミン(2.0mL、14mmol)をDMF(29mL)に溶かした攪拌溶液に、3−(アミノメチル)ピリジン(0.52mL、5.1mmol)を加え、粗生成物を自動化されたフラッシュクロマトグラフィー(40+Mカートリッジ、0%〜30%のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする)によって精製するという点を変更して実施例3パートAに記載の方法に従って、1.0gの2−クロロ−3−ニトロ−6−ペンチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)ピリジン−4−アミンを黄色の油状物として得た。
2−クロロ−3−ニトロ−6−ペンチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)ピリジン−4−アミン(1.0g、3.0mmol)のトルエン(30mL)溶液に、トリエチルアミン(0.63mL、4.5mmol)およびN,N−ビス(4−メトキシベンジル)アミン(1.2g、4.5mmol)を加え、黄色の溶液を14時間加熱還流し、室温に冷まし、減圧下で濃縮して、N2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−3−ニトロ−6−ペンチル−N4−(ピリジン−3−イルメチル)ピリジン−2,4−ジアミンを得た。
塩化ニッケル(II)六水和物(0.36g、1.5mmol)のメタノール(20mL)中混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(0.20g、5.4mmol)を加え、混合物を15分間攪拌した。パートBからの材料をメタノール(50mL)およびジクロロメタン(11mL)に溶かした溶液を加え、反応液を30分間攪拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム(0.20g、5.4mmol)を加え、TLCによって分析すると出発材料の存在が示された。追加の水素化ホウ素ナトリウムを加え(0.10g)、次いで反応を完了した。反応混合物を少しの間攪拌し、次いでCELITE濾過剤の層で濾過した。濾液が無色になるまで濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、次いで濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンと共に攪拌し、再びCELITE濾過剤で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、N2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−6−ペンチル−N4−(ピリジン−3−イルメチル)ピリジン−2,3,4−トリアミンを緑色の油状物として得た。
70%のヘキサン中酢酸エチル〜100%の酢酸エチルの勾配で溶出する40+Mシリカカートリッジを用いる自動化されたフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用してクロマトグラフィー精製を実施するという点を変更して、実施例2パートDに記載の方法に従い、パートCからの材料をカルボニルジイミダゾール(0.73g、4.5mmol)で処理した。4−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−6−ペンチル−1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール(1.3g)を油状物として得たが、静置すると多少凝固した。
4−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−6−ペンチル−1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール(1.3g、2.4mmol)のトリフルオロ酢酸(6mL)溶液を室温で2時間攪拌し、次いで水(20mL)で希釈した。得られる混合物を水酸化ナトリウム水溶液(50%w/w)の添加によってpH約13に調整し、2時間攪拌した。固体が存在したので濾過によって収集し、水で洗浄して、1gの白色固体を得た。固体を、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー(40+Mシリカカートリッジ、0%〜20%のジクロロメタン中メタノールを溶離液とする)によって精製した後、エタノール(10mL)から再結晶化した。結晶をエタノールで洗浄し、65℃の真空中で4時間乾燥させて、4−アミノ−6−ペンチル−1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オールを白色の結晶粉末、融点243〜245℃として得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ10.28(bs,1H)、8.57(d,J=2.5Hz,1H)、8.48〜8.47(m,1H)、7.68〜7.66(m,1H)、7.37〜7.34(m,1H)、6.41(s,1H)、5.59(bs,2H)、4.96(bs,2H)、2.45(t,J=7.5Hz,2H)、1.56(五重線,J=7.5Hz,2H)、1.28〜1.19(m,4H)、0.83(t,J=6.9Hz,3H);
MS(APCI)m/z312(M+H)+;
C17H21N5O・0.25・H2Oの解析的計算値:C,64.64;H,6.86;N,22.17。実測値:C,64.32;H,7.14;N,22.16。
4−アミノ−1−ベンジル−6−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール
4−アミノ−6−ペンチル−1−{2−[3−[(1,3−チアゾロ−2−イル)プロポキシ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール
N−[3−(4−アミノ−2−ヒドロキシ−6−ペンチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロピル]メタンスルホンアミド
2,4−ジクロロ−3−ニトロ−6−ペンチルピリジン(4g、15.2mmol)およびトリエチルアミン(3.8g、38.0mmol)のDMF(76mL)溶液に、3−アミノプロピルカルバミン酸t−ブチル(2.4g、13.68mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で18時間攪拌し、次いで酢酸エチル(50mL)と水(200mL)とに分配した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を鮮黄色の油状物として得た。この材料を、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー(40+Mカートリッジ、10%〜50%のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする)によって精製して、3gの3−[(2−クロロ−3−ニトロ−6−ペンチルピリジン−4−イル)アミノ]プロピルカルバミン酸t−ブチルを黄色の油状物として得た。
パートAからの材料(3g、7.48mmol)、N,N−ビス(4−メトキシベンジル)アミン(2.9g、11.22mmol)、およびトリエチルアミン(1.1g、11.22mmol)のトルエン(75mL)溶液を18時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮して、4.6gの粗製3−({2−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−3−ニトロ−6−ペンチルピリジン−4−イル}アミノ)プロピルカルバミン酸t−ブチルを得た。
塩化ニッケル(II)六水和物(0.9g、3.7mmol)のメタノール(50mL)溶液に、固体の水素化ホウ素ナトリウム(0.25g、6.6mmol)を一度に加え、得られる懸濁液を15分間攪拌した。パートBからの材料(約7.5mmol)をジクロロメタン(27mL)とメタノール(75mL)の混合物に溶かした溶液を、この懸濁液に一度に加えた。水素化ホウ素ナトリウム(0.26g、6.9mmol)を加えた。30分後、さらに水素化ホウ素ナトリウム(0.2g、5mmol)を加えた。薄層クロマトグラフィーによる分析によって出発材料がすべて消費されたことが示されるまで、水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ加えた。反応混合物をCELITE濾過剤の層で濾過し、洗液が透明になるまで濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、約4.4gの3−({3−アミノ−2−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−6−ペンチルピリジン−4−イル}アミノ)プロピルカルバミン酸t−ブチルを緑色の油状物として得た。
パートCからの材料(約7.5mmol)およびカルボニルジイミダゾール(1.8g、11mmol)のTHF(37mL)溶液を1時間加熱還流し、周囲温度に冷却し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この材料を、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー(40+Mカートリッジ、70%〜100%のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする)によって精製して、3gの3−{4−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシ−6−ペンチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル}プロピルカルバミン酸t−ブチルを固体として得た。
パートDからの材料のトリフルオロ酢酸(12mL)溶液を周囲温度で2時間攪拌した。水(20mL)を加えると、白色の沈殿が生成した。50%の水酸化ナトリウムでpHを約13に調整し、懸濁液を周囲温度で96時間攪拌した。固体を濾過によって除去し、濾過ケーキを水ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、固体を得た。この材料をクロロホルム(100mL)で1時間かけてスラリー化した。固体を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色の泡沫として得た。この泡沫を、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー(40+Mカートリッジ、30%〜60%のクロロホルム中CMAを溶離液とする)によって精製して、0.6gの4−アミノ−1−(3−アミノプロピル)−6−ペンチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オールを白色の蝋様固体として得た。
パートEからの材料(0.25g、0.90mmol)をトリエチルアミン(0.31mL)およびジクロロメタン(5mL)に懸濁させた懸濁液に、塩化メタンスルホニル(0.12g、1.08mmol)を加えた。得られる溶液を周囲温度で1時間攪拌し、次いでジクロロメタン(50mL)と塩化アンモニウム飽和水溶液(50mL)とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を固体として得た。この材料を、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー(25+Mカートリッジ、0%〜10%のジクロロメタン中メタノールを溶離液とする)によって精製した後、アセトニトリル(15mL)とエタノール(2mL)の混合物から再結晶化して、0.2gのN−[3−(4−アミノ−2−ヒドロキシ−6−ペンチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロピル]メタンスルホンアミドを結晶固体、融点174.0〜176.0℃として得た。C15H25N5O3Sの解析的計算値:C,50.68;H,7.09;N,19.70。実測値:C,50.76;H,7.42;N,19.85。
N−[3−(4−アミノ−2−ヒドロキシ−6−ペンチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロピル]−N’−シクロヘキシル尿素
N−[3−(4−アミノ−2−ヒドロキシ−6−ペンチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロピル]アセトアミド
4−アミノ−6−ペンチル−1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール
4−(アミノメチル)ピペリジン(10g、87.6mmol)のクロロホルム(60mL)溶液を氷水浴中で冷却した。二炭酸ジ−t−ブチル(9.6g、43.8mmol)のクロロホルム(37mL)溶液を30分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、反応混合物を週末にかけて周囲温度で攪拌した。反応液を水(100mL)でクエンチした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、9gの4−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルを得た。
2,4−ジクロロ−3−ニトロ−6−ペンチルピリジン(3g、11.4mmol)およびトリエチルアミン(1.7g、17.1mmol)のDMF(57mL)溶液に、4−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル(2.2g、10.3mmol)を滴下した。反応混合物を周囲温度で18時間攪拌し、次いで水(200ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を油状物として得た。この材料を、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー(40+Mカートリッジ、0%〜10%のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする)によって精製して、2.9gの4−{[(2−クロロ−3−ニトロ−6−ペンチルピリジン−4−イル)アミノ]メチル}ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルを得た。
パートBからの材料(2.9g、6.58mmol)、N,N−ビス(4−メトキシベンジル)アミン(2.5g、9.87mmol)、およびトリエチルアミン(1g、9.87mmol)のトルエン(66mL)溶液を22時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮して、約4.4gの4−[({2−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−3−ニトロ−6−ペンチルピリジン−4−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルを得た。
塩化ニッケル(II)六水和物(0.78g、3.3mmol)のメタノール(50mL)溶液に、固体の水素化ホウ素ナトリウム(0.2g、5mmol)を一度に加え、得られる懸濁液を15分間攪拌した。パートCからの材料(約6.6mmol)をジクロロメタン(24mL)とメタノール(60mL)の混合物に溶かした溶液を、この懸濁液に一度に加えた。水素化ホウ素ナトリウム(0.25g、6.6mmol)を加えた。30分後、さらに水素化ホウ素ナトリウム(0.2g、5mmol)を加えた。薄層クロマトグラフィーによる分析によって出発材料がすべて消費されたことが示されるまで、水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ加えた。反応混合物をCELITE濾過剤の層で濾過し、洗液が透明になるまで濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで摩砕し、次いでCELITE濾過剤の層で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、約4.2gの4−[({3−アミノ−2−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−6−ペンチルピリジン−4−イル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルを緑色の油状物として得た。
パートDからの材料(約6.6mmol)およびカルボニルジイミダゾール(1.6g、9.9mmol)のTHF(33mL)溶液を1時間加熱還流し、周囲温度に冷却し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この材料を、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー(40+Mカートリッジ、60%〜100%のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする)によって精製して、4gの4−({4−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシ−6−ペンチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル}メチル)ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルを固体として得た。
パートEからの材料のトリフルオロ酢酸(15mL)溶液を周囲温度で18時間攪拌した。水(20mL)を加え、50%水酸化ナトリウムでpHを約14に調整した。混合物を1M塩酸で中和した(pH7)。得られる懸濁液を1時間攪拌した。固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥させた。この材料を、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー(40+Mカートリッジ、50%〜100%のクロロホルム中CMAを溶離液とする)によって精製した後、エタノール(22mL)から再結晶化して、1.2gの4−アミノ−6−ペンチル−1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オールを結晶固体、融点246.0〜249.0℃として得た。C17H27N5Oの解析的計算値:C,64.32;H,8.57;N,22.06。実測値:C,64.10;H,8.62;N,21.87。
4−アミノ−1−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−ペンチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール
1−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)メチル]−4−アミノ−6−ペンチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール
4−アミノ−1−{[1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−ペンチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール
4−アミノ−1−{[1−(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−ペンチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール
4−アミノ−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−6−ペンチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール
2,4−ジクロロ−3−ニトロ−6−ペンチルピリジン(1.5g、5.70mmol)およびトリエチルアミン(1.4g、14.2mmol)のDMF(29mL)溶液に、4−(メチルスルホニル)ブタン−1−アミン(純度50%の材料1.9g)を加えた。反応混合物を周囲温度で18時間攪拌し、次いで酢酸エチル(50mL)と水(200mL)とに分配した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を鮮黄色の油状物として得た。この材料を、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー(40+Mカートリッジ、30%〜80%のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする)によって精製して、1.3gの2−クロロ−N−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−3−ニトロ−6−ペンチルピリジン−4−アミンを黄色の油状物として得た。
パートAからの材料(1.3g、3.44mmol)、N,N−ビス(4−メトキシベンジル)アミン(1.3g、5.16mmol)、およびトリエチルアミン(0.5g、5.16mmol)のトルエン(34mL)溶液を22時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮して、約2.1gのN2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−N4−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−3−ニトロ−6−ペンチルピリジン−2,4−ジアミンを得た。
塩化ニッケル(II)六水和物(0.41g、1.7mmol)のメタノール(30mL)溶液に、固体の水素化ホウ素ナトリウム(0.1g、2.6mmol)を一度に加え、得られる懸濁液を15分間攪拌した。パートBからの材料(約3.4mmol)をジクロロメタン(12mL)とメタノール(27mL)の混合物に溶かした溶液を、この懸濁液に一度に加えた。水素化ホウ素ナトリウム(0.13g、3.3mmol)を加えた。30分後、さらに水素化ホウ素ナトリウム(0.2g、5mmol)を加えた。薄層クロマトグラフィーによる分析によって出発材料がすべて消費されたことが示されるまで、水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ加えた。反応混合物をCELITE濾過剤の層で濾過し、洗液が透明になるまで濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで摩砕し、次いでCELITE濾過剤の層で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、約2gのN2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−N4−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−6−ペンチルピリジン−2,3,4−トリアミンを緑色の油状物として得た。
パートCからの材料(約3.4mmol)およびカルボニルジイミダゾール(0.84g、5.2mmol)のTHF(17mL)溶液を1時間加熱還流し、周囲温度に冷却し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この材料を、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー(40+Mカートリッジ、0%〜5%のジクロロメタン中メタノールを溶離液とする)によって精製して、油状物を得た。この油状物を、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー(40+Mカートリッジ、70%〜100%のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする)によって精製して、1.6gの4−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−6−ペンチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オールを白色固体として得た。
パートDからの材料のトリフルオロ酢酸(7mL)溶液を周囲温度で2時間攪拌した。水(20mL)を加え、50%水酸化ナトリウムでpHを約12に調整した。得られる懸濁液を1時間攪拌した。固体を濾過によって単離し、水で洗浄して、約1gの粗生成物を固体として得た。この材料を、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー(40+Mカートリッジ、0%〜10%のジクロロメタン中メタノールを溶離液とする)によって精製した後、アセトニトリルから再結晶化して、0.56gの4−アミノ−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−6−ペンチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オールを結晶固体、融点188.0〜189.0℃として得た。C16H26N4O3Sの解析的計算値:C,54.21;H,7.39;N,15.81。実測値:C,54.08;H,7.51;N,15.77。
4−アミノ−1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−6−ペンチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール
4−アミノ−6−(2−エトキシエチル)−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール
3−エトキシプロピオン酸(35.0g、296mmol)および1−(メチルスルホニル)ベンゾトリアゾール(58.3g、296mmol)のTHF(400mL)溶液に、トリエチルアミン(57.7mL、414mmol)を加えた。得られる溶液を、窒素雰囲気中で終夜加熱還流した。翌朝、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をCH2Cl2と1N HCl水溶液とに分配した。水相をCH2Cl2(2回)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、次いで1Lの2%MeOH/CH2Cl2で溶出しながらシリカゲル充填物で濾過した。回転蒸発によって溶媒を除去すると、約65gの1−(3−エトキシプロパノイル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾールが透明な淡黄色の油状物として得られたが、静置すると凝固した。1H NMRによる分析では、追加の精製なしで先に進むのに十分な純度の生成物であることが示された。
1L容丸底フラスコに水素化ナトリウム(60%油中分散液11.7g、293mmol)を装入した。水素化ナトリウムをヘキサン(2回)で洗浄し、次いでTHF(300mL)をフラスコに加えた。次いで、窒素雰囲気中で、アセト酢酸エチル(34.6g、266mmol)のTHF(100mL)溶液を添加漏斗から滴下した。その時点で密集した白色の沈殿が生成した。1時間攪拌した後、1−(3−エトキシプロパノイル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール(58.3g、266mmol)のTHF(100mL)溶液を添加漏斗から加えた。溶液は、均一に、次いで最終的に濁った黄色の混合物になった。この混合物を室温の窒素雰囲気中で終夜攪拌した。翌朝、塩化アンモニウム(47.0g、878mmol)および水酸化アンモニウム(11.2mL)の脱イオン水(50mL)溶液を加え、得られる溶液を2時間加熱還流した。次いで、揮発性溶媒を回転蒸発によって除去し、1N HCl水溶液を加えて残りの水層をpH4〜5に調整した。次いで、水層をEtOAc(4×200mL)で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状物とした。この材料を、3/1のヘキサン/EtOAcを溶離液とするシリカゲルでの吸引フィルタークロマトグラフィーによって精製して、40.2g(収率80%)の5−エトキシ−3−オキソペンタン酸エチルを黄色の油状物として得た。1H NMRによる分析にでは、先に進むのに十分な純度の材料であることが示された。
5−エトキシ−3−オキソペンタン酸エチル(40.2g、214mmol)のメタノール(80mL)溶液に、酢酸アンモニウム(82.3g、1.07mol)を加えた。得られる溶液を室温で72時間攪拌した。次いで、メタノールを回転蒸発によって除去し、残渣にクロロホルムを加えた。生成した白色の沈殿をフリットガラス漏斗での濾過によって除去し、濾液を水(2回)およびブライン(1回)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、41gの3−アミノ−5−エトキシペント−2−エン酸エチルを黄色の油状物として得た。この材料を1H NMRによって分析すると、きれいな生成物であることが示され、これをそれ以上精製せずに持ち越した。
3−アミノ−5−エトキシペント−2−エン酸エチル(40.1g、214mmol)およびピリジン(20.3g、257mmol)のTHF(400mL)溶液を氷浴で冷却し、窒素雰囲気中でメチルマロニルクロリド(32.2g、236mmol)のTHF(100mL)溶液を添加漏斗から滴下した。加え終えた後直ちに、得られる混合物を室温に温め、窒素雰囲気中で終夜攪拌した。翌朝、混合物を水で希釈し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、約62gの5−エトキシ−3−[(3−メトキシ−3−オキソプロパノイル)アミノ]ペント−2−エン酸エチルを黄色の油状物として得た。この材料を1H NMRによって分析すると、所望の生成物が特定されていない不純物と共に示された。この材料をそれ以上精製せずに持ち越した。
1L容丸底フラスコに水素化ナトリウム(60%油中分散液17.1g、428mmol)を装入した。水素化ナトリウムをヘキサン(2回)で洗浄し、次いでTHF(400mL)をフラスコに加えた。次いで、窒素雰囲気中で、5−エトキシ−3−[(3−メトキシ−3−オキソプロパノイル)アミノ]ペント−2−エン酸エチル(61.5g、214mmol)のTHF(150mL)溶液を添加漏斗から滴下した。水素放出が明白になり、その後混合物が濃厚なゲルになった。追加のTHF(100mL)を加え、反応混合物を窒素雰囲気中で4時間加熱還流した。次いで、反応液を室温に冷却し、メタノールを慎重に加えてクエンチした。次いで、混合物を水で希釈し、1N HCl水溶液を加えてpHを約4に調整した。この混合物をジクロロメタン(4×200mL)で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固体を得た。この材料を1/1のヘキサン/EtOAcで摩砕して、23.4g(収率43%)の2−(2−エトキシエチル)−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルを淡黄色の固体として得た。1H NMRによって純度を確立した。
パートEからの材料(23.4g、91.7mmol)を70mLの3N HCl水溶液に溶解させ、得られる溶液を24時間加熱還流した。室温に冷却した後直ちに、水酸化アンモニウムを加えて溶液のpHを7に調整した。回転蒸発によって水を除去し、残渣にメタノールを加えた。混合物をCELITE濾過剤の層で濾過し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、短いシリカゲル充填物の上部に載せた。所望の生成物を、10〜30%のCH2Cl2中MeOH溶離液に勾配をつけて、このカラムを通してフラッシュした。これによって、2.70g(収率16%)の6−(2−エトキシエチル)ピリジン−2,4−ジオールが淡黄色の固体として得られた。1H NMRによって純度を確立した。
パートFからの材料(2.70g、14.7mmol)を酢酸(10mL)に溶解させ、硝酸(1.4mL、22.1mmol)をシリンジで加えた。得られる暗色の溶液を85℃の油浴で2時間加熱し、その間色が淡黄色から緑色になった。室温に冷却した後、溶液にトルエン(15mL)を加え、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣をMeOHに溶解させ、水酸化アンモニウムを加えてpHを7〜8に調整した。溶液にシリカゲルを加え、溶媒を回転蒸発によって除去した。吸着された生成物を含むシリカゲルをシリカゲルカラムに装入し、生成物を、3/1〜1/1のCH2Cl2/MeOHの勾配をつけた溶媒系で溶出した。これによって、1.93g(収率58%)の6−(2−エトキシエチル)−3−ニトロピリジン−2,4−ジオールが黄色の固体として得られた。LC−MS(229=M+H)および1H NMRによって純度を確立した。
6−(2−エトキシエチル)−3−ニトロピリジン−2,4−ジオール(2.42g、10.6mmol)をPOCl3(36.0mL、386mmol)に溶解させ、得られる黄色の溶液を80℃の油浴で加熱した。数時間かけて、溶液の色がゆっくりと暗色になった。POCl3の大部分を回転蒸発によって除去し、水を慎重に加えて残渣をクエンチした。Na2CO3を加えてpHを9に調整し、次いで混合物をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗色の油状物とした。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(4/1のヘキサン/EtOAc溶離液)によって精製すると、1.23g(収率44%)の2,4−ジクロロ−6−(2−エトキシエチル)−3−ニトロピリジンがかすかに黄褐色の油状物として得られたが、これは1H NMR分析によるとまったく純粋であった。
パートHからの材料(1.23g、4.64mmol)をCH2Cl2(100mL)に溶解させ、4−(メチルスルホニル)ブタン−1−アミン(1.54g、10.2mmol)およびトリエチルアミン(1.62mL、11.6mmol)を加えた。得られる溶液を室温の窒素雰囲気中で終夜攪拌した。翌朝、溶液をNaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油状物とした。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(2〜3%のCH2Cl2中MeOHの勾配溶離液)によって精製すると、1.13g(収率64%)の2−クロロ−6−(2−エトキシエチル)−N−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−3−ニトロピリジン−4−アミンが濃厚な黄色の油状物として得られたが、これは1H NMR分析によると純粋であった。
パートIからの材料(1.13g、2.97mmol)をトルエン(60mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.62mL、4.5mmol)およびジ−p−メトキシベンジルアミン(1.15g、4.46mmol)を加えた。得られる溶液を窒素雰囲気中で終夜加熱還流した。翌朝、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をCH2Cl2とNaHCO3飽和水溶液とに分配した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色の油状物とした。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(2%のCH2Cl2中MeOH溶離液)によって精製すると、820mg(収率46%)の6−(2−エトキシエチル)−N2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−N4−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−3−ニトロピリジン−2,4−ジアミンが濃厚な橙色の油状物として得られたが、これは1H NMR分析によると純粋であった。
パートJからの材料(820mg、1.37mmol)を2:1のCH2Cl2/MeOH混合物(50mL)に溶かした溶液に、塩化ニッケル(II)六水和物(162mg、0.68mmol)およびNaBH4(93mg、2.5mmol)を加えた。溶液は直ちに黒色になり、若干の泡立ちを伴った。1時間後、反応液をCELITE濾過剤で濾過し、濾過ケーキを追加のCH2Cl2で洗浄した。次いで、濾液をNaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、760mg(収率97%)の6−(2−エトキシエチル)−N2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−N4−[4−(メチルスルホニル)ブチル]ピリジン−2,3,4−トリアミンを透明な無色の油状物として得たが、1H NMR分析では、それ以上精製せずに先に進むのに十分な純度であることが示された。
パートKからの材料(760mg、1.33mmol)のTHF(50mL)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(324mg、2.00mmol)を加えた。得られる濃緑色の溶液を窒素雰囲気中で終夜加熱還流した。翌朝、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(2%のCH2Cl2中MeOH溶離液)によって精製して、720mg(収率91%)の4−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−6−(2−エトキシエチル)−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オールを濃厚な黄色の油状物として得たが、静置すると凝固した。1H NMR分析では、非常に純粋な生成物であることが示された。
パートLからの材料(720mg、1.21mmol)をTFA(15mL)に溶解させ、得られる濃青紫色の溶液を室温で終夜攪拌した。翌朝、TFAを回転蒸発によって除去し、残渣を脱イオン水で希釈した。次いで、Na2CO3を加えてpHを8〜9に調整し、溶液をCH2Cl2(2×50mL)および3:1のCH2Cl2/MeOH混合物(60mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色の固体とした。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(4〜10%のCH2Cl2中MeOHの勾配溶離液)によって精製すると、250mg(収率58%)の4−アミノ−6−(2−エトキシエチル)−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オールが白色固体、融点203〜206℃として得られた。1H NMR(300MHz、d6−DMSO)δ10.2(s,1H)、6.50(s,1H)、5.61(s,2H)、3.73(m,2H)、3.63(t,J=7.2Hz,2H)、3.42(q,J=7.0Hz,2H)、3.33(s,3H)、3.16(m,2H)、2.93(s,3H)、2.74(t,J=7.2Hz,2H)、1.71(m,4H)、1.09(t,J=7.0Hz,3H)。MSm/z357(M+H+);C15H24N4O4Sの解析的計算値:C,50.54;H,6.79;N,15.72。実測値:C,50.47;H,6.68;N,15.57。
4−アミノ−1−{[3−(4−フルオロフェニル)イソキサゾール−5−イル]メチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール
2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロ−N−プロポ−2−イニルピリジン−4−アミン(10.0g、41.7mmol、国際公開第WO2006/065280号(Moserら)の実施例18を参照のこと)のトルエン(200mL)溶液に、ジ−p−メトキシベンジルアミン(16.1g、62.6mmol)およびトリエチルアミン(8.7mL、62.6mmol)を加えた。得られる溶液を58時間加熱還流した。冷却した後直ちに、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をCH2Cl2とNaHCO3飽和水溶液とに分配した。水相をCH2Cl2(3×100mL)で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、蝋様の赤色固体を得た。シリカゲルでの吸引フィルタークロマトグラフィー(3/1のヘキサン/EtOAc溶離液)によって精製すると、18.5g(収率96%)のN2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−5,6−ジメチル−3−ニトロ−N4−プロポ−2−イニルピリジン−2,4−ジアミンが鮮橙色の固体として得られたが、これは1H NMR分析によるとかなり純粋であった。
N2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−5,6−ジメチル−3−ニトロ−N4−プロポ−2−イニルピリジン−2,4−ジアミン(11.5g、25.0mmol)を1:1のEtOH/CH3CN混合物(300mL)に溶解させ、亜ジチオン酸ナトリウム(21.7g、125mmol)の脱イオン水(100mL)溶液を加えた。直ちに沈殿が生成し、得られる混合物を室温で45分間攪拌した。次いで、CELITE濾過剤パッドでの濾過によって沈殿を除去し、濾過ケーキをCH2Cl2で洗浄した。揮発性溶媒を回転蒸発によって除去し、残りの残渣をNaHCO3飽和水溶液とEtOAcとに分配した。水相を追加のEtOAc(3×100mL)で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、7.13g(収率66%)のN2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−5,6−ジメチル−N4−プロポ−2−イニルピリジン−2,3,4−トリアミンを黄色の固体として得た。1H NMRによる分析では、さらに精製することなく先に進むのに十分な純度の生成物であることが示された。
パートBからの材料(7.13g、16.6mmol)のTHF(100mL)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(4.03g、24.8mmol)を加えた。得られる溶液を窒素雰囲気中で24時間加熱還流した。冷却した後直ちに、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をCH2Cl2と1N HCl水溶液とに分配した。その後有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色の固体とした。最初にシリカゲルでの吸引フィルタークロマトグラフィー(1/1のEtOAc/CH2Cl2溶離液)によって精製すると、非極性の不純物が除去され、その後EtOAcから結晶化すると、さらに精製する必要のある追加の5gの材料と共に、1.5gの4−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−6,7−ジメチル−1−プロポ−2−イニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オールが白色の結晶固体として得られた。
4−フルオロベンズアルデヒドオキシム(0.97g、7.0mmol、国際公開第WO2006/065280号(Moserら)の実施例11を参照のこと)のDMF(14mL)溶液を氷/水浴で冷却した。N−クロロスクシンイミド(0.93g、7.0mmol)を一度に加えた。氷浴を取り外し、溶液を周囲温度で2時間攪拌し、次いで酢酸エチル(50mL)と水(50mL)とに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせてブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、約1.2gの4−フルオロ−N−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイル塩化物を淡黄色の固体として得た。
パートDからの材料(約7mmol)のクロロホルム(23mL)懸濁液を氷/水浴で冷却した。固体の4−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−6,7−ジメチル−1−プロポ−2−イニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール(1.3g、2.8mmol)を加えた後、トリエチルアミン(1.5mL、10.5mmol)を加えた。氷浴を取り外し、懸濁液を周囲温度で18時間攪拌したが、それまでに溶液が得られた。反応液を塩化アンモニウム飽和水溶液(30mL)でクエンチした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、油状物を得た。この材料を自動化されたフラッシュクロマトグラフィー(40+Mカートリッジ、20〜60%のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とする)によって精製して、0.84gの4−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−1−{[3−(4−フルオロフェニル)イソキサゾール−5−イル]メチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オールを得た。
パートEからの材料のトリフルオロ酢酸(4mL)溶液を周囲温度で2時間攪拌した。反応液を水(20mL)でクエンチすると、白色の沈殿が生成した。懸濁液のpHを50%水酸化ナトリウム水溶液で約13に調整した。混合物を1時間攪拌した。固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、次いで自動化されたフラッシュクロマトグラフィー(40+Mカートリッジ、0〜15%のジクロロメタン中メタノールを溶離液とする)によって精製して、固体を得た。固体をエタノール(60mL)と合わせ、加熱還流した。混合物を冷ました。固体を濾過によって単離し、エタノールで洗浄し、次いで65℃の真空中で乾燥させて、0.3gの4−アミノ−1−{[3−(4−フルオロフェニル)イソキサゾール−5−イル]メチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オールを結晶固体、融点250.0℃として得た。C18H16FN5O2の解析的計算値:C,61.18;H,4.56;N,19.82。実測値:C,60.99;H,4.62;N,19.55。
4−アミノ−6,7−ジメチル−1−[(3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール
アセトアルドキシム(0.43g、7.4mmol)およびN−クロロスクシンイミド(0.98g、7.4mmol)のDMF(22mL)溶液を50℃で2時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷まし、次いで水(150mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせてブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、0.45gの塩化N−ヒドロキシエタンイミドイルを透明な油状物として得た。
パートAからの材料(4.8mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液を氷/水浴で冷却した。固体の4−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−6,7−ジメチル−1−プロポ−2−イニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール(1.8g、3.9mmol)を加えた後、トリエチルアミン(0.82mL、5.9mmol)を加えた。氷浴を取り外した。反応液を周囲温度で68時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を油状物として得た。この材料を、自動化されたフラッシュクロマトグラフィー(40+Mカートリッジ、0%〜5%のジクロロメタン中メタノールを溶離液とする)によって精製して、0.58gの4−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−6,7−ジメチル−1−[(3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オールを白色固体として得た。
パートBからの材料のトリフルオロ酢酸(3mL)溶液を周囲温度で18時間攪拌した。反応を水(20mL)でクエンチした。pHを50%水酸化ナトリウム水溶液で約14に調整し、次いで混合物を1M塩酸水溶液で中和した(pH7)。得られる懸濁液を1時間攪拌した。固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥させた。この材料を自動化されたフラッシュクロマトグラフィー(25+Mカートリッジ、50%〜100%のクロロホルム中CMAを溶離液とする)によって精製した後、メタノールから再結晶化して、0.13gの4−アミノ−6,7−ジメチル−1−[(3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オールを結晶固体、mp>300℃として得た。C13H15N5O2の解析的計算値:C,57.13;H,5.53;N,25.63。実測値:C,57.15;H,5.75;N,25.81。
4−アミノ−6−ペンチル−1−[(1S)−1−フェニルエチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール
2,4−ジクロロ−3−ニトロ−6−ペンチルピリジン(1.11g、4.22mmol)を10mLのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を、トリエチルアミン(1.17mL、8.44mmol)および(D)−(+)−フェネチルアミン(536mL、4.22mmol)で処理した。周囲温度で6時間攪拌した後、反応混合物を1時間かけて40℃に加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を50mLの酢酸エチルに溶解させ、H2O(3回)およびブラインで順次洗浄した。有機部分をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、3〜15%のメチルt−ブチルエーテル(MTBE)/ヘキサン)にかけると、2−クロロ−3−ニトロ−6−ペンチル−N−[(1S)−1−フェニルエチル]ピリジン−4−アミン(715mg)が黄色のシロップとして得られた。
2−クロロ−3−ニトロ−6−ペンチル−N−[(1S)−1−フェニルエチル]ピリジン−4−アミン(715mg、2.05mmol)を20mLのトルエンに溶解させた溶液を、トリエチルアミン(0.57mL、4.1mmol)およびジ−p−メトキシベンジルアミン(581mg、2.26mmol)で処理し、混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を50mLの酢酸エチルに溶解させ、H2Oおよびブラインで順次洗浄した。有機部分をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、3〜15%のMTBE/ヘキサン)にかけると、N2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−3−ニトロ−6−ペンチル−N4−[(1S)−1−フェニルエチル]ピリジン−2,4−ジアミン(1.10g)が濃黄色のシロップとして得られた。
塩化Ni(II)六水和物(230mg)を10mLのメタノールに溶解させた攪拌溶液を、NaBH4(74mg)で処理した。次いで、その攪拌溶液に、N2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−3−ニトロ−6−ペンチル−N4−[(1S)−1−フェニルエチル]ピリジン−2,4−ジアミン(1.10g、1.94mmol)をメタノール/CH2Cl2の1:1混合物10mLに溶解させた溶液を加えた。次いで、反応混合物が黄褐色から透明になるまで、追加の20mgずつのNaBH4(約8回分)を30分間かけて加えた。薄層クロマトグラフィーによって、出発材料が完全に消費されたことが示された。次いで、反応混合物をCELITE濾過剤の層で濾過した。濾過ケーキを追加のCH2Cl2ですすぎ、濾液を合わせて減圧下で濃縮した。次いで、得られる材料を、5〜10%のメタノール/CHCl3で溶出しながら短いSiO2カラムで濾過して、N2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−6−ペンチル−N4−[(1S)−1−フェニルエチル]ピリジン−2,3,4−トリアミン(979mg)を淡褐色の固体として得た。
N2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−6−ペンチル−N4−[(1S)−1−フェニルエチル]ピリジン−2,3,4−トリアミン(979mg、1.82mmol)を10mLのTHFに溶解させた溶液を、カルボニルジイミダゾール(590mg、3.64mmol)で処理し、混合物を加熱還流した。90分後、反応混合物を追加分(200mg)のカルボニルジイミダゾールで処理し、加熱を1時間続けた。反応混合物を冷却し、10mLのH2Oで処理した。10分間攪拌した後、反応混合物を30mLの酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機部分をH2Oおよびブラインで順次洗浄した。有機部分をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、紫色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜5%のメタノール/CH2Cl2)にかけると、4−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−6−ペンチル−1−[(1S)−1−フェニルエチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール(977mg)が紫色のシロップとして得られた。
4−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−6−ペンチル−1−[(1S)−1−フェニルエチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール(977mg、1.73mmol)を10mLのトリフルオロ酢酸(TFA)に溶解させた溶液を終夜攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られる残渣を希NH4OHとCH2Cl2とに分配した。層を分離し、水性部分を2回分の追加のCH2Cl2で抽出した。有機部分を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、10〜35%のCMA/CHCl3)にかけると、表題化合物が得られ、これを10mLの熱アセトニトリルから結晶化してさらに精製した。結晶を濾過によって単離し、高真空中で乾燥させて、4−アミノ−6−ペンチル−1−[(1S)−1−フェニルエチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール(340mg)を桃色がかった結晶として得た。融点146.7〜147.7℃;1H NMR(500MHz、CDCl3)δ10.90(brs,1H)、7.22〜7.39(m,5H)、6.02(s,1H)、5.74(q,J=7.2Hz,1H)、4.92(s,2H)、2.48(t,J=7.7Hz,2H)、1.89(d,J=7.2Hz,1H)、1.53(m,2H)、1.17〜1.29(m,4H)、0.84(t,J=7.1Hz,3H);↑13C NMR(125MHz、CDCl3)δ154.9、154.0、142.7、139.4、136.0、128.7、127.7、126.4、108.4、96.5、51.0、38.4、31.5、29.8、22.5、17.8、14.0;MSm/z325(M+H)+。C19H24N4Oの解析的計算値:C,70.34;H,7.46;N,17.27。実測値:C,70.30;H,7.51;N,17.22。旋光度[α]=−58.6(c=1.33mg/mL、CH2Cl2)。
4−アミノ−6−ペンチル−1−[(1R)−1−フェニルエチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール
4−アミノ−1−ベンジル−6−ブトキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール
4−アミノ−2,6−ジクロロピリジン(1.30g、7.98mmol)を、6.5mLの濃硫酸に慎重に加えた。混合物を氷浴で冷却し、2.6mLの発煙硝酸をピペットで滴下した。溶液を室温に温め、1時間攪拌し、次いで26gの砕いた氷上に注ぐと、白色の沈殿が生成した。混合物を−10℃で一晩保存した。ブフナー漏斗を使用する濾過によって白色の沈殿を収集し、氷冷水で洗浄し、真空中で乾燥させて、1.66gの2,6−ジクロロ−4−ニトロアミノピリジンを得、これをさらに精製することなく先に進めた。
2,6−ジクロロ−4−ニトロアミノピリジン(1.66g、7.98mmol)を11mLの濃硫酸に加え、得られる溶液を水蒸気浴で30分間加熱した。室温に冷却した後、この溶液を28gの砕いた氷上に注ぐと、黄褐色の沈殿が生成した。混合物を氷浴で冷却し、pH7に到達するまで濃水酸化アンモニウムを加えた。得られるスラリーを−10℃で一晩保存した。ブフナー漏斗を使用する濾過によって沈殿を収集し、氷冷水で洗浄し、真空中で乾燥させて、4−アミノ−2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン(1.30g、収率78%)を淡い黄褐色の固体として得た。
パートBからの4−アミノ−2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン(1.08g、5.19mmol)およびトリエチルアミン(1.09mL、7.79mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を氷浴で冷却し、ビス(4−メトキシベンジル)アミン(1.34g、5.19mmol)を一度に加えた。得られる溶液を室温に温め、窒素雰囲気中で終夜攪拌した。溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン溶離液)によって精製して、N2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−6−クロロ−3−ニトロピリジン−2,4−ジアミン(1.82g、収率82%)を粘稠性の黄色の油状物として得たが、これは真空中で泡状になった。
1−ブタノール(7mL)にナトリウム金属(207mg、9.00mmol)を加えてナトリウムブトキシドを調製した。ナトリウム金属が完全に消費された後、得られる溶液を氷浴で冷却し、パートCからのN2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−6−クロロ−3−ニトロピリジン−2,4−ジアミン(1.29g、3.00mmol)のTHF(10mL)溶液を添加漏斗から滴下した。得られる溶液を85℃の油浴で5時間加熱した。室温に冷却した後直ちに、希HCl水溶液を加えて反応混合物をクエンチし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、赤色の油状物とした。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン溶離液)によって精製すると、N2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−6−ブトキシ−3−ニトロピリジン−2,4−ジアミン(1.14g、収率81%)が粘稠性の橙色の油状物として得られたが、これは真空中で泡状になった。
パートDからのN2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−6−ブトキシ−3−ニトロピリジン−2,4−ジアミン(1.10g、2.36mmol)を1:1のエタノール/アセトニトリル混合物40mLに溶解させ、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、すなわちNa2S2O4(2.05g、11.8mmol)のH2O(10mL)溶液をピペットで加えると、白色の沈殿が生成した。混合物を室温で2時間攪拌し、その間橙色から黄色の呈色が消失した。次いで、混合物をCELITE濾過剤のパッドで濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(150mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(1×50mL)およびブライン(1×25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、N2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−6−ブトキシ−ピリジン−2,3,4−ジアミンを黄色の油状物として得た。この材料をさらに精製することなく先に進めた。
パートEからのN2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−6−ブトキシ−ピリジン−2,3,4−ジアミン(1.03g、2.35mmol)のTHF(25mL)溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(496mg、3.06mmol)を加えた。得られる溶液を窒素雰囲気中で終夜加熱還流した。溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2/1〜1/2のヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離液)によって精製すると、6−ブトキシ−4−[ジ(4−メトキシベンジル)アミノ]−1,3−ジヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オン(630mg、2ステップで収率58%)を淡いピンク色の油状物として得たが、これは真空中で泡状になった。
パートFからの6−ブトキシ−4−[ジ(4−メトキシベンジル)アミノ]−1,3−ジヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オン(630mg、1.36mmol)をDMF(8mL)に溶解させ、固体の炭酸カリウム(225mg、1.63mmol)を加えた。次いで、臭化ベンジル(257mg、1.50mmol)のDMF(2mL)溶液をピペットで加え、得られる溶液を、窒素雰囲気中にて80℃の油浴で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(4×25mL)およびブライン(4×25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2/1〜1/2のヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離液)によって精製すると、1−ベンジル−6−ブトキシ−4−[ジ(4−メトキシベンジル)アミノ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール(80mg、収率11%)が黄褐色の油状物として得られた。
パートGからの1−ベンジル−6−ブトキシ−4−[ジ(4−メトキシベンジル)アミノ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール(80mg、0.15mmol)に、TFA(5mL)を加えて濃青紫色の溶液を生成し、これを室温で終夜攪拌した。TFAを回転蒸発によって除去し、残渣を水(10mL)で希釈した。固体の炭酸ナトリウムを加えて、pHを約8〜9に調整した。水層をジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色の固体を得た。黄褐色の固体をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、6%のジクロロメタン中メタノール溶離液)によって精製して、4−アミノ−1−ベンジル−6−ブトキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オール(30mg、収率66%)を淡い黄褐色の固体、融点205〜208℃として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ9.41(s,1H)、7.47〜7.24(m,5H)、5.99(s,1H)、5.22(s,2H)、4.08(t,J=7.1Hz,2H)、3.98(s,2H)、1.70(m,2H)、1.44(m,2H)、0.94(t,J=7.1Hz,3H)。MSm/z313(M+H+)。
好例となる特定の化合物は、上記実施例に記載したものの一部を含めて、以下の式(Ia)および以下の表に示すR1置換基を有し、表の各行は、式(Ia)と組み合わされて、本発明の特定の実施形態となる。
in vitroヒト血液細胞系を使用して、サイトカイン誘発を評価する。活性は、Testermanらの「Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S−27609」、Journal of Leukocyte Biology、第58巻、365〜372ページ(1995年9月)に記載されているような、培地中に分泌されるインターフェロン(α)および腫瘍壊死因子(α)(それぞれIFN−αおよびTNF−α)の測定に基づく。
健常人ドナーからの全血を、静脈穿刺によって、EDTAを含むvacutainer管またはシリンジに収集した。HISTOPAQUE−1077(Sigma、米国ミズーリ州セントルイス)またはFicoll−Paque Plus(Amersham Biosciences、米国ニュージャージー州Piscataway)を使用する密度勾配遠心分離によって、全血から末梢血単核球(PBMC)を分離する。血液をダルベッコリン酸緩衝溶液(DPBS)またはハンクス液(HBSS)で1:1希釈する。あるいは、全血を、密度勾配培地を含むAccuspin(Sigma)またはLeucoSep(Greiner Bio−One,Inc.、米国フロリダ州ロングウッド)遠心フリット管に入れる。PBMC層を収集し、DPBSまたはHBSSで2回洗浄し、RPMI完全培地に4×106細胞/mLで再懸濁する。このPBMC懸濁液を、試験化合物を含有する等体積のRPMI完全培地を含む96ウェル平底無菌組織培養プレートに加える。
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に可溶化する。DMSO濃度は、培養ウェルに加えるための最終濃度1%を上回るべきでない。化合物は一般に、30〜0.014μMの範囲の濃度で試験する。対照には、培地のみの細胞サンプル、DMSOのみ(化合物なし)の細胞サンプル、および基準化合物を加えた細胞サンプルが含まれる。
試験化合物の溶液を、RPMI完全培地を含む最初のウェルに60μMで加え、そのウェルで3倍段階希釈を行う。次いで、等体積のPBMC懸濁液をウェルに加え、試験化合物濃度を所望の範囲(通常は30〜0.014μM)にする。PBMC懸濁液の最終濃度は2×106細胞/mLとする。プレートに無菌のプラスチック製のふたをかぶせ、穏やかに混合し、次いで37℃の5%二酸化炭素雰囲気中で18〜24時間インキュベートする。
インキュベートした後、プレートを4℃で10分間、1000rpm(約200×g)で遠心分離する。無細胞の培養上清を除去し、無菌のポリプロピレン管に移す。サンプルは、分析するまで−30〜−70℃で保つ。サンプルのIFN−αをELISAによって、TNF−αをIGEN/BioVerisアッセイによって分析する。
IFN−α濃度は、PBL Biomedical Laboratories、米国ニュージャージー州Piscatawayのヒトマルチサブタイプ比色サンドイッチELISA(カタログ番号41105)を用いて測定する。結果はpg/mLで示す。
アッセイの出力データは、全体として、化合物濃度(x軸)に対するTNF−αおよびIFN−αの濃度値(y軸)からなる。
(高処理量スクリーニング)
上述のヒト細胞におけるサイトカイン誘発の試験法を、高処理量スクリーニング向けに以下のように変更した。
健常人ドナーからの全血を、静脈穿刺によって、EDTAを含むvacutainer管またはシリンジに収集した。HISTOPAQUE−1077(Sigma、米国ミズーリ州セントルイス)またはFicoll−Paque Plus(Amersham Biosciences、米国ニュージャージー州Piscataway)を使用する密度勾配遠心分離によって、全血から末梢血単核球(PBMC)を分離する。全血を、密度勾配培地を含むAccuspin(Sigma)またはLeucoSep(Greiner Bio−One,Inc.、米国フロリダ州ロングウッド)遠心フリット管に入れる。PBMC層を収集し、DPBSまたはHBSSで2回洗浄し、RPMI完全培地に4×106細胞/mLで再懸濁する(最終細胞密度の2倍)。このPBMC懸濁液を、96ウェル平底無菌組織培養プレートに加える。
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に可溶化する。化合物は一般に、30〜0.014μMの範囲の濃度で試験する。各プレートにおいて、対照には、培地のみの細胞サンプル、DMSOのみ(化合物なし)の細胞サンプル、および基準化合物の2−[4−アミノ−2−エトキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エタノール水和物(米国特許第5352784号、実施例91)を加えた細胞サンプルが含まれる。試験化合物の溶液を、計量プレートの最初のウェルに7.5mMで加え、その後の7段階のDMSO中濃度については3倍段階希釈を行う。次いで、最終化合物濃度を、試験する最終濃度範囲の2倍(60〜0.028μM)にするために、その試験化合物希釈物にRPMI完全培地を加える。
次いで、化合物溶液を、PBMC懸濁液を含むウェルに加え、試験化合物濃度を所望の範囲(通常は30〜0.014μM)にし、DMSO濃度を0.4%にする。PBMC懸濁液の最終濃度は、2×106細胞/mLとする。プレートに無菌のプラスチック製のふたをかぶせ、穏やかに混合し、次いで37℃の5%二酸化炭素雰囲気中で18〜24時間インキュベートする。
インキュベートした後、プレートを4℃で10分間、1000rpm(約200g)で遠心分離する。4−plex Human Panel MSDMULTI−SPOT96ウェルプレートを、MesoScale Discovery,Inc.(MSD、米国メリーランド州ゲイサーズバーグ)による適切な捕捉抗体で予めコートする。無細胞の培養上清を除去し、MSDプレートに移す。分析まで−30〜−70℃で維持しておくこともできるが、通常は新鮮なサンプルを試験する。
MSD MULTI−SPOTプレートは、各ウェル内に、特定のスポットに予めコートされているヒトTNF−αおよびヒトIFN−αの捕捉抗体を含んでいる。各ウェルは、4箇所のスポット、すなわち、1箇所のヒトTNF−α捕捉抗体(MSD)スポット、1箇所のヒトIFN−α捕捉抗体(PBL Biomedical Laboratories、米国ニュージャージー州Piscataway)スポット、および2箇所の不活性なウシ血清アルブミンスポットを含む。ヒトTNF−α捕捉および検出抗体対は、MesoScale Discoveryからのものである。ヒトIFN−αマルチサブタイプ抗体(PBL Biomedical Laboratories)は、IFN−αF(IFNA21)を除くすべてのIFN−αサブタイプを捕捉する。標準物質は、組換え型のヒトTNF−α(R&D Systems、米国ミネソタ州ミネアポリス)およびIFN−α(PBL Biomedical Laboratories)からなる。サンプルおよび別個の標準物質を分析時に各MSDプレートに加える。2種のヒトIFN−α検出抗体(カタログ番号21112および21100、PBL)を互いに2対1の比(重量:重量)で使用して、IFN−α濃度を測定する。サイトカインに特異的な検出抗体をSULFO−TAG試薬(MSD)で標識する。SULFO−TAG標識された検出抗体をウェルに加えた後、MSDのSECTOR HTS READERを使用して各ウェルの電気化学発光レベルを読む。既知のサイトカイン標準物質を用いて算出した結果をpg/mLで示す。
アッセイの出力データは、全体として、化合物濃度(x軸)に対するTNF−αまたはIFN−αの濃度値(y軸)からなる。
Claims (30)
- 式Iの化合物
RAおよびRBは、それぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
アルケニル、
アミノ、
−R11、
−O−R11、
−S−R11、および
−N(R9a)(R11)
からなる群から選択され、
R11は、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、さらにアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキレニルの場合にはオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されており、
R9aは、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−Y−X−Y−R4、
−X−R5、
−N(R1’)−Q−R4、
−N(R1’)−X1−Y1−R4、および
−N(R1’)−X1−R5a
からなる群から選択され、
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン、もしくはヘテロシクリレンにより介在されるか、または終端されていてもよいし、場合により1個または複数の−O−基により介在されていてもよく、
X1は、C2〜20アルキレンであり、
Yは、
−O−、
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
−O−N(R8)−Q−、
−O−N=C(R4)−、
−C(=N−O−R8)−、
−CH(−N(−O−R8)−Q−R4)−、
Y1は、−O−、−S(O)0〜2−、−S(O)2−N(R8)−、−N(R8)−Q−、−C(R6)−N(R8)−、−O−C(R6)−N(R8)−、および
R1’は、水素、C1〜20アルキル、ヒドロキシ−C2〜20アルキレニル、およびアルコキシ−C2〜20アルキレニルからなる群から選択され、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換でも、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、さらにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合にはオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R5は、
R5aは、
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R7は、C2〜7アルキレンであり、
R8は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、ヒドロキシ−C1〜10アルキレニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、アリール−C1〜10アルキレニル、およびヘテロアリール−C1〜10アルキレニルからなる群から選択され、
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
R10は、C3〜8アルキレンであり、
Aは、−CH2−、−O−、−C(O)−、−S(O)0〜2−、および−N(−Q−R4)−からなる群から選択され、
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群から選択され、
aおよびbは、それぞれ独立に、1〜6の整数であり、但し、a+bは≦7である。]
または薬学的に許容できるその塩。 - 式IIの化合物
G1は、
−C(O)−R’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−C(O)−O−R’、
−C(O)−N(R”)R’、
−C(=NY’)−R’、
−CH(OH)−C(O)−OY’、
−CH(OC1〜4アルキル)Y0、
−CH2Y2、および
−CH(CH3)Y2
からなる群から選択され、
R’およびR”は、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群からそれぞれ独立に選択され、これらはそれぞれ、非置換でも、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1〜4アルキレニル、ヘテロアリール−C1〜4アルキレニル、ハロ−C1〜4アルキレニル、ハロ−C1〜4アルコキシ、−O−C(O)−CH3、−C(O)−O−CH3、−C(O)−NH2、−O−CH2−C(O)−NH2、−NH2、および−S(O)2−NH2からなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、但し、R”は水素になる場合もあり、
α−アミノアシルは、ラセミ体、D体、およびL体のアミノ酸からなる群から選択されるアミノ酸から派生するα−アミノアシル基であり、
Y’は、水素、C1〜6アルキル、およびベンジルからなる群から選択され、
Y0は、C1〜6アルキル、カルボキシ−C1〜6アルキレニル、アミノ−C1〜4アルキレニル、モノ−N−C1〜6アルキルアミノ−C1〜4アルキレニル、およびジ−N,N−C1〜6アルキルアミノ−C1〜4アルキレニルからなる群から選択され、
Y2は、モノ−N−C1〜6アルキルアミノ、ジ−N,N−C1〜6アルキルアミノ、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、および4−C1〜4アルキルピペラジン−1−イルからなる群から選択され、
RAおよびRBは、それぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
アルケニル、
アミノ、
−R11、
−O−R11、
−S−R11、および
−N(R9a)(R11)
からなる群から選択され、
R11は、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、さらにアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキレニルの場合にはオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されており、
R9aは、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−Y−X−Y−R4、
−X−R5、
−N(R1’)−Q−R4、
−N(R1’)−X1−Y1−R4、および
−N(R1’)−X1−R5a
からなる群から選択され、
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン、もしくはヘテロシクリレンにより介在されるか、または終端されていてもよいし、場合により1個または複数の−O−基により介在されていてもよく、
X1は、C2〜20アルキレンであり、
Yは、
−O−、
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
−O−N(R8)−Q−、
−O−N=C(R4)−、
−C(=N−O−R8)−、
−CH(−N(−O−R8)−Q−R4)−、
Y1は、−O−、−S(O)0〜2−、−S(O)2−N(R8)−、−N(R8)−Q−、−C(R6)−N(R8)−、−O−C(R6)−N(R8)−、および
R1’は、水素、C1〜20アルキル、ヒドロキシ−C2〜20アルキレニル、およびアルコキシ−C2〜20アルキレニルからなる群から選択され、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換でも、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、さらにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合にはオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R5は、
R5aは、
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R7は、C2〜7アルキレンであり、
R8は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、ヒドロキシ−C1〜10アルキレニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、アリール−C1〜10アルキレニル、およびヘテロアリール−C1〜10アルキレニルからなる群から選択され、
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
R10は、C3〜8アルキレンであり、
Aは、−CH2−、−O−、−C(O)−、−S(O)0〜2−、および−N(−Q−R4)−からなる群から選択され、
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群から選択され、
aおよびbは、それぞれ独立に、1〜6の整数であり、但し、a+bは≦7である。]
または薬学的に許容できるその塩。 - G1が、−C(O)−R’、α−アミノ−C2〜11アシル、および−C(O)−O−R’からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物または塩。
- 式IIIの化合物
G2は、
−X2−C(O)−R’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−X2−C(O)−O−R’、
−C(O)−N(R”)R’、および
−S(O)2−R’
からなる群から選択され、
X2は、結合、−CH2−O−、−CH(CH3)−O−、−C(CH3)2−O−、さらに−X2−C(O)−O−R’の場合には−CH2−NH−からなる群から選択され、
R’およびR”は、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群からそれぞれ独立に選択され、これらはそれぞれ、非置換でも、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1〜4アルキレニル、ヘテロアリール−C1〜4アルキレニル、ハロ−C1〜4アルキレニル、ハロ−C1〜4アルコキシ、−O−C(O)−CH3、−C(O)−O−CH3、−C(O)−NH2、−O−CH2−C(O)−NH2、−NH2、および−S(O)2−NH2からなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、但し、R”は水素である場合もあり、
α−アミノアシルは、ラセミ体、D体、およびL体のアミノ酸からなる群から選択されるアミノ酸から派生するα−アミノアシル基であり、
RAおよびRBは、それぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
アルケニル、
アミノ、
−R11、
−O−R11、
−S−R11、および
−N(R9a)(R11)
からなる群から選択され、
R11は、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、さらにアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキレニルの場合にはオキソからなる群からそれぞれ独立に選択され1個または複数の置換基で置換されており、
R9aは、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−Y−X−Y−R4、
−X−R5、
−N(R1’)−Q−R4、
−N(R1’)−X1−Y1−R4、および
−N(R1’)−X1−R5a
からなる群から選択され、
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン、もしくはヘテロシクリレンにより介在されるか、または終端されていてもよいし、場合により1個または複数の−O−基により介在されていてもよく、
X1は、C2〜20アルキレンであり、
Yは、
−O−、
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
−O−N(R8)−Q−、
−O−N=C(R4)−、
−C(=N−O−R8)−、
−CH(−N(−O−R8)−Q−R4)−、
Y1は、−O−、−S(O)0〜2−、−S(O)2−N(R8)−、−N(R8)−Q−、−C(R6)−N(R8)−、−O−C(R6)−N(R8)−、および
R1’は、水素、C1〜20アルキル、ヒドロキシ−C2〜20アルキレニル、およびアルコキシ−C2〜20アルキレニルからなる群から選択され、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換でも、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、さらにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合にはオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R5は、
R5aは、
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R7は、C2〜7アルキレンであり、
R8は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、ヒドロキシ−C1〜10アルキレニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、アリール−C1〜10アルキレニル、およびヘテロアリール−C1〜10アルキレニルからなる群から選択され、
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
R10は、C3〜8アルキレンであり、
Aは、−CH2−、−O−、−C(O)−、−S(O)0〜2−、および−N(−Q−R4)−からなる群から選択され、
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群から選択され、
aおよびbは、それぞれ独立に、1〜6の整数であり、但し、a+bは≦7である。]
または薬学的に許容できるその塩。 - G2が、α−アミノ−C2〜5アルカノイル、C2〜6アルカノイル、C1〜6アルコキシカルボニル、およびC1〜6アルキルカルバモイルからなる群から選択される、請求項4に記載の化合物または塩。
- RAおよびRBが、水素、−R11、−O−R11、および−NHR11からなる群からそれぞれ独立に選択され、R11がアルキル、アルコキシアルキレニル、またはヒドロキシアルキレニルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- RAが、水素およびC1〜5アルキルからなる群から選択され、RBが、C1〜5アルキル、−O−C1〜4アルキル、および−NH−C1〜4アルキルからなる群から選択される、請求項6に記載の化合物または塩。
- RAが水素である、請求項7に記載の化合物または塩。
- RBがC1〜5アルキルである、請求項8に記載の化合物または塩。
- RAおよびRBがそれぞれメチルである、請求項7に記載の化合物または塩。
- R1が、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−Y−X−Y−R4、および
−X−R5
からなる群から選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - R1が−R4または−X−R4である、請求項11に記載の化合物または塩。
- R1が、アリール−C1〜4アルキレニルおよびヘテロアリール−C1〜4アルキレニルからなる群から選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリール基が、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、および(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されている、請求項12に記載の化合物または塩。
- R1がベンジルであり、そのベンジルが、非置換であり、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されている、請求項14に記載の化合物または塩。
- R1がベンジルまたは4−フルオロベンジルである、請求項15に記載の化合物または塩。
- R1がテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチルである、請求項12に記載の化合物または塩。
- R1がピリジン−3−イルメチル、イソキサゾール−5−イルメチル、イソキサゾール−3−イルメチル、[5−(4−フルオロフェニル)イソキサゾール−3−イル]メチル、または[3−(4−フルオロフェニル)イソキサゾール−5−イル]メチルである、請求項12に記載の化合物または塩。
- R1が−X−Y−R4である、請求項11に記載の化合物または塩。
- R1が−C2〜5アルキレニル−S(O)2−C1〜3アルキルである、請求項19に記載の化合物または塩。
- R1が−C2〜5アルキレニル−NH−Q−R4である、請求項19に記載の化合物または塩。
- Qが−C(O)−、S(O)2−、または−C(O)−NH−であり、R4がC1〜6アルキルである、請求項21または22に記載の化合物または塩。
- 治療有効量の請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物または塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
- 動物においてサイトカイン生合成を誘発する方法であって、動物に、請求項1から23のいずれか一項に記載の有効量の化合物もしくは塩、または請求項24に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- 動物においてIFN−αの生合成を選択的に誘発する方法であって、動物に、請求項1から23のいずれか一項に記載の有効量の化合物もしくは塩、または請求項24に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- 動物におけるウイルス性疾患の治療方法であって、動物に、請求項1から23のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物もしくは塩、または請求項24に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- 動物におけるウイルス性疾患の治療方法であって、動物に、請求項1から23のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物もしくは塩、または請求項24に記載の医薬組成物を投与することと、動物においてIFN−αの生合成を選択的に誘発することとを含む方法。
- 動物における腫瘍疾患の治療方法であって、動物に、請求項1から23のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物もしくは塩、または請求項24に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- 動物における腫瘍疾患の治療方法であって、動物に、請求項1から23のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物もしくは塩、または請求項24に記載の医薬組成物を投与することと、動物においてIFN−αの生合成を選択的に誘発することとを含む方法。
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