BRPI0612287A2 - composição para uso farmacêutico no tratamento de doenças através da medicina nuclear e métodos de uso e para modulação de atividade de receptor nuclear - Google Patents

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Shao-Po Lu
Richard D Martin
Michael Charles Nyman
Edwin Schweiger
William C Stevens
Tie-Lin Wang
Yinong Xie
Brenton T Flatt
Xiao-Hui Gu
Raju Mohan
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Abstract

COMPOSIçãO PARA USO FARMACêUTICO NO TRATAMENTO DE DOENçAS ATRAVéS DA MEDICINA NUCLEAR E MéTODOS DE USO E PARA MODULAçãO DE ATIVIDADE DE RECEPTOR NUCLEAR. O presente pedido apresenta fórmulas de compostos da invenção tais como as fórmulas lIa, IIb, Ilc ou IId, e seus, farmaceuticamente aceitáveis, sais, isómeros e produtos deles derivados, úteis como moduladores de atividade do receptores X do fígado, onde R˜, R, R˜, R e G são definidos. Composições farmacêuticas que os contenham e os métodos de preparo e uso são também revelados.

Description

COMPOSIÇÃO PARA USO FARMACÊUTICO NO TRATAMENTO DE DOENÇASATRAVÉS DA MEDICINA NUCLEAR E MÉTODOS DE USO E PARAMODULAÇÃO DE ATIVIDADE DE RECEPTOR NUCLEARREFERÊNCIAS CRUZADAS PARA APLICAÇÕES AFINS
Este pedido reivindica benefícios do Pedidos Provisórios Números 60/694,372 e60/736,120, depositado nos EUA1 em 27 de junho de 2005 e em 10 de novembro de 2005,cujos conteúdos estão incorporados a este por referência.
Campo da Invenção
Esta invenção relata compostos que modulam a atividade dos receptores X do fígado(LXRs). A invenção também relata composições farmacêuticas incluindo os compostos dainvenção e métodos de utilização destas composições para modulação da atividade doreceptor X do fígado. Em particular, isômeros imidazol e derivados são providos paramodulação da atividade do LXRs.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Receptores Nucleares
Receptores nucleares é a super família de proteínas reguladoras que são afinsestruturalmente e funcionalmente e são receptores, por ex.: esteróides, retinóides, vitamina De hormônios da tireóide (ver, ex., Evans (1988) Science 240:889-895). Estas proteínascombinam, no lado próximo, elemento ativo nos promotores de seus genes alvos e generegulador, manifestada na resposta dos Iigandos para os receptores.
Receptores nucleares podem ser classificados com base em suas propriedades deligação do DNA (ver, ex., Evans, supra e Glass (1994) Endocr. Rev.15:391-407). Porexemplo, uma classe de receptores nucleares inclue o glicocorticóide, estrogênio, erogênio,progestina e mineralocóide receptores que ligam, tanto homo-dímeros para elemento deresposta de hormônios (HREs) organizados, como para repetições invertidas (ver, ex.,Glass, supra). A segunda classe de receptores inclui aqueles ativados por ácido retinóico,hormônio da tireóide, vitamina D3, ácido graxo, proliferados de peroxissomo (i.e., receptoresativado de proliferados de peroxissomo ou PPARs) e ecdisone, ligado para HREs comohétero-dímeros com um associado comum, o receptor retinoso X (isto é, RXRs, tambémcomo a 9-eis ácido retinóico receptores; ver, ex., Levin et ai. (1992) Nature 355:359-361 eHeyman et ai. (1992) Ceii 68:397^06).
RXRs são os únicos entre os receptores nucleares que ligam DNA como um homo-dímero e são requeridos como um hétero-dimérico associado para um número dereceptores nucleares para ligar DNA (see, ex., Mangelsdorf et ai. (1995) Ceii 83:841-850). Osúltimos receptores denominam a classe Il de sub família de receptores nucleares, incluimuitos que são estabelecidos ou comprometidos com importantes reguladores da expressãodo gene.
Existem três genes RXR (ver, ex., Mangelsdorf et al. (1992) Genes Dev. 6:329-344),codificados para RXRa1 P, e y, todos que são habilitados para hétero^ímeroize comqualquer dos receptores classes II, embora estes apareçam para ser preferência paradistintos RXR subtipos por receptor associado in vivo (ver, ex.. Chiba ef a/. (1997) Mol. Cell.S/o/. 77:3013-3020). No fígado adulto, RXRcx é o mais abundante dos três RXRs (ver, ex.,Mangelsdorf eí a/. (1992) Genes Dev. 6:329-344), que pode ter um proeminente papel nasfunções hepáticas que envolvem regulação por receptores nucleares da classe II. Vertambém, Wan et al. (2000) Mol. Cell. Biol. 20:4436^444.
Receptores Nucleares não Comercializados
Incluído na super família de receptores nucleares, as proteínas reguladoras sãoreceptores nucleares para os quais o ligando é conhecido e aqueles ligam os conhecidosligandos. Receptores nucleares que estão incluídos na última categoria são referidos comomedicamentos receptores nucleares. A pesquisa para ativadores para medicamentoreceptor conduz para a descoberta antecipadamente de caminhos desconhecidos (ver, ex.,Levin et al.. (1992), supra e Heyman et al., (1992), supra). Por exemplo, está relatado que osácidos biliares, que estão envolvidos em processo fisiológico tal como catabolismo docolesterol, são ligandos para o receptor X farneseno (FXR).
Como é conhecido que produtos de metabolismo de ação intermediária atua comoregulador transcritivo em bactéria e em levedura, tais moléculas podem fornecer funçõessimilares em organismos grandes (ver, ex., Tomkins (1975) Science 189;.760-763 e 0'Malley(1989) Endocnnology 125:1119-1120). Por exemplo, um caminho biosintético em eucariotasgrandes é o caminho mevalônico, que conduz para a síntese do colesterol, ácidos biliares,porfirina, dolicol, ubiquinona, carotenóides, retinóides, vitamina D, hormônios ésteróide eproteínas farnesiladas.
LXRg e LXR3
O LXRa é predominantemente encontrado no fígado, encontrado em níveis baixosnos rins, intestinos, baço e tecido adrenal (ver, ex., Willy, et al. (1995) Gene Dev. 9(9):1033-1045) LXR[3 é onipresente em mamíferos e foi encontrado em quase todos os tecidosexaminados. Os LXRs são ativados por ocorrências naturalmente seguras, derivadas deoxidação do colesterol (ver, ex., Lehmann, et al. (1997) J. Biol. Chem. 272(6): 3137-3140). OLXRu é ativado por oxicolesterol e promotor do metabolismo do colesterol (Peet et al. (1998)Cell 93:693-704). Estes LXRs aparecem para executar a função, ex., metabolismo docolesterol (ver, ex., Janowski, et al. (1996) Nature 383:728-731).
Receptor nuclear e Doença
Receptor nuclear ativo implica em uma variedade de doenças e desordens, incluindo,mas não limitando para, hiper colesterolemia (ver, ex., International Patent ApplicationPublication No. WO 00/57915), osteoporose e deficiência de vitamina (ver, ex., U.S. PatentNo. 6,316,5103), hiperlipoproteinemia (ver, ex., International Patent Application PublicationNo. WO 01/60818), hipertrigliceridemia, Iipodistrofia, hiperglicemia e diabetes mellitus (ver,ex., International Patent Application Publication No. WO 01/82917), aterosclerose e cálculobiliar (ver, ex., International Patent Application Publication No. WO 00/37077), desordens dapele e membrana mucosa (ver, ex., U.S. Patent Nos. 6,184,215 e 6,187,814, e InternationalPatent Application Publication No. WO 98/32444), acne (ver, ex., International PatentApplication Publication No. WO 00/49992), e câncer, doença de Parkinson e doença deAlzheimer (see ex., International Patent Application Publication No. WO 00/17334).Atividades de receptores nucleares incluem LXRs1 FXRs e PPARs e remédio receptornuclear implicados no processo fisiológico incluindo, mas não limitando para, biosíntese doácido biliar, metabolismo ou catabolismo do colesterol e modulação do colesterol7a-hyiroxilase gene (CYP7A1) transcrição (ver, ex., Chiang et al. (2000) J. BioL Chem.275:10918-10924), HDL metabolismo (ver, ex., Urizar et al. (2000) J. Biol. Chem.275:39313-39317 e International Patent Application Publication No. WO 01/03705), eacréscimo do efluxo do colesterol e da expressão da bandagem de ATP cassetetransportados por proteína (ABC1) (ver, ex., International Patent Application Publication No.WO 00/78972).
Portanto, existe a necessidade de processos para modular a atividade de receptoresnucleares para compostos e composições, incluindo LXRs1 FXRs1 PPARs e remédiosreceptores nucleares. Tais compostos são usados no tratamento, prevenção, inibição oumelhoria de um ou mais sintomas das doenças ou desordens na qual o receptor nuclearestá envolvido.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a presente invenção relata um composto de acordo com as fórmulasseguintes: lla-d,4
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OU um sal farmaceuticamente aceitável, isômero, ou dele produz,do, que são usadosusualmente como modulatores da atividade do receptor X do fígado (LXR)1 onde R1, R2, R21,R31 e G são definidos neste documento.
Compostos para uso em composições e processos para modular a atividade dereceptores nucleares.são fornecidos, em particular, compostos da invenção que sãoconvenientes para modular receptores X do fígado, LXRa e LXRP, .FXR1PPAR e/ou remédioreceptor nuclear.
Em uma concretização, os compostos apresentados são agonistas do LXR. Emoutra concretização, os compostos apresentados são antagonistas do LXR. Agonistas queapresentam eficácia baixa são, em certas concretizações, antagonistas.
Um outro aspecto desta invenção direciona para processos de tratamento,prevenção, inibição, ou melhoria dos sintomas da doença ou desordens que émodulada ou afetada por atividade do receptor nuclear ou nas quais a atividade doreceptor nuclear está envolvida, compreendendo administração para o indivíduo quedisto necessita de quantidade terapeuticamente efetiva dos compostos das fórmulaslia, Ilb1 llc, ou Ild1 ou seus derivados aceitáveis farmaceuticamente.
Um outro aspecto desta invenção está direcionado para processos de redução dosr níveis de colesterol, consistindo em administrar para o indivíduo que disto necessita dequantidade dos compostos das fórmulas lia, Ilb1 Ilc ou lld, ou seus derivados aceitáveisfarmaceuticamente para uma efetiva redução do nível de colesterol
Um outro aspecto desta invenção está direcionado para processos de tratamento,prevenção, inibição. ou melhoria de um ou mais sintomas de doença ou desordem que éafetada por colesterol, triglicerídeo, ou níveis de ácido biliar, consistindo em administrar parao indivíduo que disto necessita de uma quantidade terapeuticamente efetiva do compostodas fórmulas lia, Ilb1 Ilc ou lld, ou seus derivados aceitáveis farmaceuticamente.
Um outro aspecto desta invenção está direcionado para processos de modulação daatividade do receptor nuclear, compreendendo por em contato o receptor nuclear com umcomposto das fórmulas lia, Mb, Ilc ou lld, ou seus derivados aceitáveis farmaceuticamenteUm outro aspecto desta invenção está d.rec.onado para processos de modulação dometabolismo do colesterol, abrangendo administrar uma quantidade efetiva para amodulação do metabolismo do colesterol do composto das fórmulas lia, llb, Ilc ou lld, ouseus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
Um outro aspecto desta invenção está direcionado para processos de tratamento,prevenção, inibição, melhoria de um ou mais sintomas de hipocolesterolemia em indivíduoque disto necessita, compreendendo adm.nistrar uma quantidade terapeuticamente efetivado composto das fórmulas lia, Nb, Ilc ou lld, ou seus derivados farmaceuticamenteaceitáveis.
Um outro aspecto desta invenção está direcionado para processos de ampliação doefluxo do colesterol de células de um órgão, compreendendo administrar uma quantidadeefetiva para ampliação do efluxo do colesterol do composto das fórmulas lia, llb, Ilc ou lld, ouseus derivados farmaceuticamente aceitáveis. Um outro aspecto desta invenção estádirecionado para processar o aumento da expressão do ATP-Ligando Cassette (ABC1) nascélulas do órgão, compreendendo administrar uma quantidade efetiva para aumentar aexpressão ABC1 do composto das fórmulas lia, llb, Ilc ou lld, ou seus derivadosfarmaceuticamente aceitáveis.
Um outro aspecto desta invenção está direcionado para processos in vitro paraalteração da atividade do receptor nuclear, compreendendo contactar o receptor nuclear comum composto das fórmulas lia, llb, Ilc ou lld, ou seus derivados farmaceuticamenteaceitáveis.
Outro aspecto desta invenção está direcionado para processos de redução dosníveis de colesterol num indivíduo que disto necessita, que compreende em administrar umaquantidade, do composto das fórmulas lia, llb, Ile ou lld, ou seus derivadosfarmaceuticamente aceitáveis que seja efetiva para redução do nível de colesterol.
Um outro aspecto desta invenção está direcionado para composições farmacêuticasconsistindo de um portador aceitável farmaceuticamente, excipiente e/ou diluente e umcomposto das fórmulas lia, llb, Ilc ou lld.
Um outro aspecto desta invenção está direcionado para ordenar o transporte decolesterol e vias com sinal inflamatório que implicam em patologia de doença humanaincluindo aterosclerose e doenças associadas tais como infarto do miocárdio e isquemiaacidente vascular celebrai no indivíduo que disto necessita, compreendendo em administraruma,quantidade do composto das fórmulas lia, llb, Ilc ou lld, ou seus derivadosfarmaceuticamente aceitáve.s que seja efetiva para regular o transporte de colesterol e viascom sinal inflamatório.
Um outro aspecto desta invenção está direcionado para tratamento da síndrome dometabolismo que compreende o conjunto de desordens do metabolismo do corpo incluindoobesidade, hipertensão e resistência à insulina e diabetes incluindo tratamento de doençasresultantes do compromisso entre metabolismo e imunidade incluindo aterosclerose ediabetes tão bem quanto desordens auto -imune e doenças num indivíduo que distonecessita, compreendendo administrar a quantidade terapeuticamente efetiva do compostodas fórmulas lia, Mb, Ilc ou Ild1 ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis."
DFSCRICÀO DETAI HADA DA INVENÇÃO
Na primeira concretização, a presente invenção proporciona um composto de acordocom uma das seguintes fórmulas,
<formula>formula see original document page 7</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, isômero, ou pró-medicamento desses, aquiapresentados,
(A) R1 é-L1-R5, onde
L1 é a ligação L5-L6-L5-, ou -L6-L5-L6-, onde
cada L5 é independentemente-[C(R15)2Im-, onde
cada R15 é independentemente hidrogênio, halógeno, (C1-C6) alcil, (C3-C6)cicloalcil, ou (C1-C6) haloalcill; e
cada L6 é independentemente -CS-, -CO-, -SO2-, -O-, -CON(R11)-,-CONR11N(R11)-, -C(=NR11)-, -C(=NOR11)-, ou -C(=NN(R11)2)-, -aril-, -C3-C8
cicloalcil-, -heteroaril-, ou -heterociclo-,
onde o aril, cicloalcil, heteroaril, ou heterociclo I é opcionalmentesubstituído com um ou mais R14;
ou cada L6 é independentemente C2-C6 alidil,
onde a cadeia alidil é opcionalmente interrompido por -C(R )2-,-C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C(R11)2NR11-, -C=C-,-O-, -S-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -CON(R10)-, -CO-, -CO2-, -0C(=0)-,-0C(=0)N(R10)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, ou -SO2N(R10)i eé aril, heterociclo I, heteroaril, -(C3-C6) cicloalcil, -C, ou -B-C, ondeB é-[C(R15)2]m-ou-C3-C8 Cicloalcil-; e
C é halôgeno, -C1-C6 a.cl, -C1-C6 haloalcil, -SO2R11, -SR11, -S02N(R )2,-SO2NR11COR11, -C=N1 -C(O)OR11, -CON(R11)2, OU -N(R11)2,R5 é opcionalmente substituído com um ou mais R5a, onde
cada R5a é independentemente halógeno, nitro, heteroaril, heterociclo I, C2-C6alcênio, C2-C6 alcinil, C3-C8 cicloalcil, (C3-C8 cicloalcil)-CrC6 alcil-, (C3-C8cicloalcênio)-CrC6 alcil-, (C3-C8 cicloaIciD-C2-C6 alcênio-, aril, arilalcil, ariloxi,ariloxiariyl, arilC^ alcoxi, C1-C6 alcil, C1-C6 haloalcil, SO2R11, OR11, SR11, N3,SO2R11 COR11, SO2N(R11)2, S02NR11C0R11, C=N, C(O)OR11, CON(R11)2,CON(R11)OR11, OCON(R11)2, NR11COR11, NRi1CON(R11)2, NR11COOR11, ouN(R11)2lOnde
cada R5a é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que sãoindependentemente -alógeno, -CrC6 alcil, ariloxi Cm alcilSO.R11, Cw5alcilCOOR11, Cw alcoxiaril, CrC6 haloalci -SO2R111 -OR111 -SR11, -N3,-SO2R11, -CORii1-SO2N(R11)2, -SO2NRi1CORi11-CsN1-C(O)OR111-CON(R11)2, .CON(Rii)OR111 -OCON(R11)2, -NR11COR11, -NRi1CON(R11)2,-NR11COOR11,ou-N(R11)2;R2 e R21 SaoL3-R71 onde
cada L3 é independentemente a ligação ou-(CH2)m-V1-(CH2)n-, onde(RV -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-. -C(R11)2NR11--C=C-, -O-, -S-, -NR11-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -OCO-, -CO-, -CS--CONR10- -C(=N-R11)-, -C(=N-OR11)-, -C[=N-N(R11)2], -CO2-. -0C(=0)--0C(=0)N(R10)-, -SO2-. -N(R10)SO2-, -S02N(R10)-, -NR10CONR10--NR10CSNR10-, C3-C6Cido alcil, ou C3-C6 ciclohaloalcil;
ou cada L3 é independentemente C2-C6 alidil,
onde a cadeia alidil é opcionalmente interrompida por -C(R11)2-C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C(R11)2NR11-, -C=C-, -O-, -S-N(R10)CO-. -N(R10)CO2-, -NR11-, -CON(R10)-, -CO-, -CO2-, -OC(=0)-0C(=0)N(R10)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, ou -SO2N(R1c)-; ecada R7 é independentemente hidrogênio, halógeno, mtro, aril, heteroaril, heterocclo,-Z1-Y-Z, ou -X-Y-Z, onde
X é-O-;
Y é-[C(R15)2]m-, C2-C6alcênio, ou -C3-C8cicloalcil; e
Z é-H halógeno, -OR11, -C(=0)R11, -C(=0)0R11, -C(=0)N(R11)2, -N(R11)2,-C(=N-OH)R11, -C(^S)N(R11)2, -CN, -S(^O)2N(R11)2, -C(^O)N(R11)N(R11)2,-C(=0)N(R11)(0R11), -0C(=0)-R11, ou -0C(=0)-N(R11)2,onde R7 é opcionalmente substituído com um ou mais R7a1 onde
R7a é halógeno, haloaril, ariloxi, aralkiloxi, ariloxialcil, arilC0-C6 alcilcarboxi,C(Ri1)=C(R11)-COOH, aril, heteroaril, heterociclol, heterocicloloxi, heteroariloxi,
-Z', -Y1-Z', ou -X'-Y'-Z', onde
X' é-O-;
Y' é-[C(R15)2]m- ou -C3-C8cicloalcil; e
Z ê-H, halógeno, -OR11, -SR11, -S(=0)2R11, -C(=0)R11, -C(=0)0R11,-C(=0)N(R11)2, -N(R11)2, -N(R11)C(=0) R11, -S(=0)2N(R11)C(=0)R11,-CN, -S(=0)2N(R11)2, -C(=0)N(R11)N(R11)2, -C(=0)N(R11)(0R11),-0C(=0)-R11, -0C(=0)-0R11, -N(R11)C(=0)-R11, ou -N(R11)S(0=)2R11,
onde cada R7a é opcionalmente substituído com um ou mais R8
onde cada R8 é independentemente halógeno, C1-C6 alcil, C1-C6 alcoxi, C1-C6haloalcil C1-C6 haloalcil(OR11), C0-C6 alcilOR11, C0-C6 alcilCON(R11)2, C0-C6
alcilCOR11, C0-C6 alcilCOOR11, ou C0-C6 alcilS02R11,transmitido que R2 e R21 não são simultaneamente hidrogênio,
R3 é-L-R6, onde
L é uma ligação, -X3-(CH2)n-X3-, -(CH2)m-X3-(CH2)n- ou -(CH2WY3-(CH2V, onden é 0-6; cada w é independentemente O - 5; e
cada X3 é independentemente a ligação, -C(R11)2-, -C(R )aC(R )2-,-C(R11)=C(R11)-, -C=C-, -CO-, -CS-, -CONR10-, -C(=N)(R11)-, -C(=N-OR11)-,-Cf=N-N(R11)2], -CO2-, -SO2-, ou -SO2N(R1d)-; e
Y^ é-O-, -S-, -NR7-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -OCO-, -0C(=0)N(R10)-,-NR10CONR10-,-N(R10)SO2-, ou-NRi0CSNR10-;
ou L éCw cafeia alidil onde a cadeia alidil é opcionalmente interrompida por -C(R11)2-,-C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C(R11)2NR11-, -C=C-, -O-, -S-,-N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -CON(R10)-, -CO-, -CO2-, -0C(=0)-, -0C(=0)N(R1 )-, -SO2-,
-N(R10)SO2-, ou -SO2N(R1q); eR6 éCrC6 alai C1-C6 haloalc.l, aril, C3-C8 cicloalcil, heteroaril, heterocclol, -CN1
-C(=0)R11, -C(=0)0R11, -C(=0)N(R11)2, -N(R11)2, -SO2R111 -S(^O)2N(R11)2,
-C(^O)N(R11)N(R11)2,-C(-0)N(R11)(0R11), ondeo aril, heteroaril, cicloalcl, ou heterocclol é opcionalmente substituído com um oumais R6a1 onde
cada R6a é independentemente -Z1-Y-Z1 ou -X -Y -Z, ondeX" é-0-;
Y é-[C(R15)2]m-, -C2-C6 alcênio, C3-C8 cicloalcil, heterociclo, aril, ou heteroari,onde
o aril, heteroari, cicloalcil, ou heterociclol é opcionalmente substituídocom pelo menos um grupo que é cada um independentemente Z";Z é-H -CN halógeno, -OR11, -C(O)R111 -C(=0)0R11, -C(O)N(R11)2l
-N(R11)2, -N3, -SO2R111 -S(O)2N(R11)2l . -C(O)N(R11)N(R11)2,
-N(R11)C(O)N(R11)2l -OC(O)-OR11, -C(O)N(R11)(OR11)1 -OC(O)-R111-OC(O)-N(R11)2l ou -N(R11)COORi1; eG é um grupo da fórmula,
(R4)q , onde
J é aril, heteroaril, ou ausente;
K é aril, heteroaril, ou ausente;
definido que
(i) se K é ausente, então q é 1 e R4 é diretamente ligado para L ; e
cada R4 e R41 é independentemente halógeno, oxo, nitro, CR11=CR1 COOR ,ariloxi, aralkloxi, ariloxialcil, arilC0-C6 alcilcarboxi, aril, heteroaril, heterociclol,heteroariloxi, heterocicliloxi, -G11-E-G1 ,ou-D-E-G11 onde
D é-0-;
E é-[C(R15)2]m- ou -C3-C8cicloalcil; e
G1 é-CrC6alcil, -CrCehaloalcil, -COR111 -COOR111 -CON(R11)2, -C=N1 -OR111-OCON(R11)21 -OCOOR11, -N3, -NRi1COR111 -NR11SO2R111 -N(R11)2,-NRi1COOR11, -SO2R11, -S02NR11C0R11, -SO2N(R11)2, -SOR111 ou -SR111onde cada R4 é opcionalmente substituído com um ou mais R a,
onde cada R4a é independentemente halógeno, ariloxi, aralciloxi,ariloxialcil, C1-C6 alcoxiaril, arilC0-C6 alcilcarboxi, -G', -E'-G\ ou -D1-E-G11 onde
D' é-O-,
E' é-[C(R15)2]m- ou -C3-C8cicloalcil-; e
G' é-H, -alógeno, -COR11, -COOR11, CsN, -OR11,-NR11SO2R11, -SO2R11, -SO2N(R11)2, ou -SR11,
L2 é uma ligação ou -[C(R15)2]m-V2-[C(R15)2]n-, onde
V2 é independentemente -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R>C(R11)-,-C(R11)2O-, -C(R11)2NR11-, -CsC-, -O-, -S-, -SO2-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2-,-CON(R10)- -C0N(R11)-, -CON(R11)O-, -CO-, -CS-, -CO2-, -0C(=0)-,-0C(=0)N(R10)-, -N(R10)SO2-, -SO2N(R1d)-, -NRi0CONR10-, -NRi0CSNR10-,C3-C6Cido alcil-, ou C3-C6 ciclohaloalcil,ou V2 éC2.6 alidil,
onde cadeia alidil é opcionalmente interrompido por -C(R )2-,-C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C(R11)2NR11-, -C(R11)2NR11-,-CsC-, -O-, -S-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -CON(R10)-, -CON(R11)-,-CON(R11)O-, -CO-, -CO2-, JOOrOh -OC(=0)N(R10)-, -SO2-, -N(R10)SO2- ou-SO2N(R1d)-;
ou V2 é aril, heteroaril, ou heterociclol, cada um dos quais é opcionalmentesubstituído com um ou mais R91 onde
cada R9 é independentemente halógeno, CrC6 haloalcil, CrC6 alcil,CrC6 alciloxi, C0-C6 alcil ou C1-C6 alcilCOOR ;cada mé 0,1,2, 3,4, 5, ou 6;qé O, 1,2, 3, 4, ou 5,
definido que q é O se e somente se K não é fenil; eq'éO, 1,2, 3, ou 4,
cada R10 é independentemente -R111 -C(=0)R11, -CO2R11, ou -SO2R11;cada R11 é independentemente -hidrogênio, -C1-C6 alcil, C2-C6 alcênio, C2-C6 alcinil, C3-C8cicloalcil, (C3-C8 cicloalcil)-CrC6 alcil-, (C3-C8 cicloalcênio^-Ce alcil-, (C3-C8 cicloalcil)-C2-C6alcênio-, -C1-C6 haloalcil, -N(R12)2, aril, -(CrC^alcil-aril, heteroaril, -(CrC^alcil-heteroaril,heterociclol, ou -(CrC6)alcil-heterociclol,onde qualquer dos R11 é opcionalmente substituído com um ou mais de R ;
cada R12 é independentemente halógeno; CrC6haloalcil, C1-C6 alcil, C1-C6alcoxi (C0-C6 alcil)C=0(0R13); C0-C6 alcilOR13, C0-C6 alcilCOR13, C0-C6alcilS02R13, C0-C6 alc.lCON(R13)2, C0-C6 alcilCONR13OR13, C0-C6
alcilS02N(R13)2, C0-C6 alcilSR13, C0-C6 haloalcilOR13, arilox.^ ara.ciloxi,ariloxialcil, C^alkoxiaril1 arilCM alcilcarboxi, -C0-C6 alcilN(R13)2, -NR13SO2 R13,ou -OCm alcilCOOR13;
cada R13 é independentemente hidrogênio, C1-C6 alcil, C2-C6 alcênio, C2-C6 alcinil, C3-C8cicloalcil, (C3-C8 CicloalciD-C1-C6 alcil-, (C3-C8 cicloalcên,o)-CrC6 alcil-, ou (C3-C8 cicloalcil)-C2-C6 alcênio-;
cada R14 é independentemente C1-C6 alcil, C1-C6 alcoxi, halógeno, C1-C6 haloalc.l, C0-C6alcilCON(R11)2, C0-C6 alcilCONR11OR11, C0-C6 alcilOR11, ou C0-C6 alcilCOOR11; e
(B) definido que .
(i) quando L2 é a ligação, ambos J e K não são ausentes;
(jj) se o composto se define pela fórmula lia, então
a. se J é fenil e K é tienil, furil, ou tiiazoil e q é O, então R1 não é 4-(NH2S02)fenil,4-(NH2S02)-3-fluorofenil, p-(CH3S02)fenil-, ou 4p-(CH3S02)-3-fluorofenil-; e
b. se R5 épiridil ou fenil opcionalmente substituído com um ou mais R5a e L1 é aligação, então G não é p-(NH2S02)fenil ou p-(CH3S02)fenil-;
(iii) se o composto é definido pela fórmula Ilc ou Ild1 então G não è p-(NH2S02)fenil oup-(CH3S02)fenil-;
(iv) o composto não é l-(bifeniW-yl)-2,5^iifenil-1H-imidazol.
Em uma concretização, a invenção descreve o composto de acordo com a fórmulaIla1 Ilb1 Ilc1 ou Ild1 onde:
R1 é-L1-R5, onde
L1 é uma ligação, L5, L61 -L5-L6-L5-, ou -L6-L5-L6-, onde
cada L5 é independentemente -[C(R15)2]m-, onde
m é O , 1,2, 3,ou4;e
cada R15 é independentemente hidrogênio, halógeno, (Ci-C6)alcil, ou(CrC6)haloalcil; e
L6 é-CO-, -SO2-, -O-, -CON(R11)-, -C3-C6cicloalcil-, ou -heterociclol-,
onde o cicloalcil, ou heterociclol é opcionalmente substituído com um oumais R14; e
R5 é aril, heterociclol, heteroaril, -C1 ou -B-C1 ondeB MC(R15).2]m- ou -C3-C6cicloalcil-; e
C é halógeno, -CrCealcil, ou -CrC6haloalcil;
onde R5 è opcionalmente substituído com um ou mais R5s, onde
cada R5a é independentemente halógeno, nítro, heteroaril, heterociclol, C2-C6alcênio, C2-C6 alcinil, (C3-C8 cicloalcil)-CrC6 alcil-, (C3-C8 cicloalcênio)-CrC6alcil-, (C3-C8 cicloalcil)-C2-C6 alcênio-; aril, arilalcil, ariloxi, ariloxiaril, arilC^alcoxi, C1-C6 alcil, C1-C6 haloalcil, C3-C6cicloalcil, SO2R11, OR111 SR11, N3,SO2R11, COR11, SO2N(R11)2, S02NR11C0R11, C^N, C(O)OR11, CON(R11)2,CON(R11)OR11, OCON(R11)2, NR11COR11, NR1iCON(R11)2, NR11COOR11, ouN(R11)2lOnde
cada R5a é opcionalmente substituído com um ou mais grupos queindependentemente são -alógeno, -C1-C6 alcil, ariloxi Cw5 alcilS02R ,Co6 alcilCOOR11, Cos alcoxiaril, -C1-C6 haloalcil, -SO2R111-OR111-SR11,-N3, -SO2R11, -COR111 -SO2N(R11)2, -S02NR11C0R11, -C=N1-C(O)OR11, -CON(R11)2l -CON(R11)OR11, -OCON(R11)2, -NRi1COR111
-NR1iCON(R11)2,-NR11COOR11, ou-N(R11)2;
R2 é-L3-R7, onde L3 é a ligação; e
R7 é halógeno, aril, heteroaril, heterociclol, -Z1 ou -Y-Z1 ondeY é-[C(R15)2]m- ou -C3-C6cicloalcil; e
Z é-H, halógeno, -OR111 -C(=0)R11, -C(=0)0R11, -C(=0)N(R11)2l -N(R11)2l-C(=N-OH)R11, -C(=S)N(R11)2l -CN1 -S(=0)2N(R11)2i -C(=0)N(R11)N(R11)2i ou
-C(=0)N(R11)(0R11);onde R7 é opcionalmente substituído com um oumaia R7a1 onde
R7a é halógeno-Z',-Y'-Z', ou-X-Y-Z', ondeX' é-0-,
Y'é-[C(R15)2]m-ou-C3-C6cicloalcil; e
Z é-H, halógeno, -OR11, -SR11, -S(=0)2R1\ -C(=0)R11, -C(=0)0R11-C(=0)N(R11)2l -N(R11)21 -N(R11)C(=0)R11, -CN1 -S(=0)2N(R11)2l-C(=0)N(R11)(0R11), ou -N(R11)S(0=)2R11;R21 e R3 são cada um independentemente hidrogênio, halógeno, C1-Cealcil, ou C1
Cehaloalcil; eG é um grupo da fórmula,<formula>formula see original document page 14</formula>
J é aril ou heteroaril;
K é aril ou heteroaril; e cada R4 e R41 é independentemente halógeno, ariloxi,aralciloxi, ariloxialcil, arilC0-C6 alcilcarboxi, aril, heteroaril, heterociclol, heteroariloxi,heterocicloloxi,-G1,-E-G11 ou-D-E-G1, onde
D é-O-,
E é-[C(R15)2]m-ou-C3-C6cicloalcil; e
G1 é-CrC6alcil, -CrCehaloalcil, -COR11, -COOR11, -CON(R11)2, -C=N, -OR11,-OCON(R11)2, -NR11COR11, -NR11SO2R11, -N(R11)2, -NRi1COOR11, -SOR11,
W -SO2R11, -S02NR11C0R11, -SO2N(R11)2, ou -SR11,
L2 é uma ligação;
q é1, 2, ou 3; e
q'é O, 1,2, ou 3;
cada R10 é independentemente -R11, -C(O)R11, -CO2R11, ou -SO2R11;cada R11 é independentemente -hidrogênio, -C1-C6 alcil, C2-C6 alcênio, C2-C6 alcinil, (C3-C8CiCloalCiD-C1-C6 alcil-, (C3-C8 cicloalcênio)-CrC5 alcil-, ou (C3-C8 cicloalcil)-C2-C6 alcênio-; C1.C6 alcil, C2-C6 alcênio, C2-C6 alcinil, (C3-C8 cicloalcil)-CrC6 alcil-, (C3-C8 c,doalcên,o)-CrC6alcil-, (C3-C8 cicloalcil)-C2-C6 alcênio-, -C3-C8 cicloaIciI, -C1-C6 haloalcil, -N(R12)2, aril,-(CrC6)alcil-aril, heteroaril, -(CrC6)alcil-heteroaril, heterociclol, ou -(CrC^alcil-heterociclol, ^onde qualquer dos R11 é opcionalmente substituído com um ou mais radicais de R12;cada um R12 é independentemente halógeno, Co-CeaIciIN(R13)2, C1-Cehaloalcil,C1-C6 alcil, C1-C6 alcoxi, (C0-C6 alcil)CO(OR13); C0-C6 alcilOR13, C0-C6alcilCOR13, C0-C6 alcilS02R13, C0-C6 alcilCON(R13)2, C0-C6 alcilCONR13OR13,C0-C6 alcilS02N(R13)2, C0-C6 alcilSR13, C0-C6 haloalcilOR13, ariloxi, aralciloxi,ariloxialcil, C^alkoxiaril, arilC^ alcilcarboxi, C0-C6 alcil, -NR SO2 R , ou-OCo6 alcilCOOR13;
cada R13 é independentemente hidrogênio, C1-C6 alcil, C2-C6 alcênio, C2-C6 alcinil, (C3-C8CiCloalCiD-C1-C6 alcil-, (C3-C8 cicloalcênio)-C1-C6 alcil-, ou (C3-C8 cicloalcil)-C2-C6 alcênio-; ecada R14 é independentemente C1-C6 alcil, C1-C6 alcoxi, halógeno, C1-C6 haloalcil, C0-C6alcilCON(R11)2, C0-C6 alcilCONR11OR11, C0-C6 alcilOR11, ou C0-C6 alcilCOOR11.Em outra concretização, a invenção descreve o composto de acordo com a fórmulaIla, Ilb, Ilc1 ou Ild1 onde:
R1 é-L'-R5 onde
L1 é uma ligação,-C3-C8 Cicloalcil-ou L5, onde
Cada L5 é independentemente-[C(R15)2Im-, ondeméO, 1,2, ou3;e
cada R15 é independentemente hidrogênio, halógeno, (CrC6)alcil, ou(CrC6)haloalcil; e
R5 é aril, heterociclol, heteroaril, -C, ou -B-C1 ondeB é-[C(R15)2]m-ou-C3-C6cicloalcil-; e
C é-CrC6alcil ou -C1-CehaIoaIciI;
onde R5 é opcionalmente substituído com um oumaia R5a1 onde
cada R5a é independentemente halógeno, nitro, heteroaril, heterociclol, C2-C6alcênio, C2-C6 alcinil, (C3-C8 cicloalcil)-CrC6 alcil-, (C3-C8 cicloalcênio)-CrC6alcil-, (C3-C8 cicloalcil)-C2-C6 alcênio-, aril, arilalcil, ariloxi, ariloxiaril, arilC^alcoxi, C1-C6 alcil, C1-C6 haloalcil, C3-C6cicloalcil, SO2R111 OR11, SR11, N3lSO2R11, COR11, SO2N(R11)2, S02NR11C0R11, C^N, C(O)OR11, CON(R11)2lCON(R11)OR11 , OCON(R11)2, NR11COR11, NR1iCON(R11)2, NR11COOR11, ouN(R11)2lOnde
cada R5a é opcionalmente substituído com um ou mais grupos queindependentemente são -alógeno, -C1-C6 alcil, ariloxi, Ca6 alcilS02R11,C06 alcilCOOR11, Cm alcoxiaril, -C1-C6 haloalcil, -SO2R111-OR111-SR11,-N3l -SO2R111 -COR111 SO2N(R11)2l -S02NR11C0R11, -C=N1-C(O)OR111 -CON(R11)2, .CON(R11)OR11, -OCON(R11)2, -NRi1COR111
-NRi1CON(R11)2,-NR11COOR1l,ou-N(R11)2;R2 é-L3-R7, onde L3 é a ligação; eR7 é-Z ou-Y-Z1 onde
Y é-[C(R15)2]m- ou -C3-C6cicloalcil; e
Z é-H, halógeno, -OR111 -C(=0)R11, -C(^O)OR111 -C(^O)N(R11)2, -N(R11)2,-C(=N-OH)R11, -C(^S)N(R11)21 -CN1 -S(=0)2N(R11)2l -0C(=0)-R11, ou
-0C(=0)-N(R1l)2;
R21 e R3 são cada um independentemente hidrogênio, halógeno, C1-C6 alcil, ou C1-C6haloalcil; eG é um grupo da fórmula,
<formula>formula see original document page 16</formula>
onde
J é aril ou heteroaril;K é aril ou heteroaril;
cada R4 e R41 é independentemente halógeno, heteroaril, heterociclol, - G1, -E- G1, ou-D-E-G1,ondeD é-0-;
E é-[C(R15)2]m- ou -C3-C6CicIoaIciI; e
G1 é-C.-Cealcil, -CrC6haloalcil, -COR11, -COOR11, -CON(R11)2, -C^N, -OR11, -SOR111-SO2R111-SO2N(R11)2, ou-SR11;' L2 é uma ligaçãoq 1,2, ou 3; eq'éO, 1,2 ou 3;
cada R10 é independentemente -R111 -C(=0)R11, -CO2R111 ou -SO2R11;5 cada R11 é independentemente -hidrogênio, -C1-C6 alcil, C2-C6 alcênio. C2-C6 alcinil. (C3-C8cicloalcil)-CrC6 alcil-, (C3-C8 cicloalcênioKVC. alcil-, (C3-C8 cicloalcil)-C2-C6 alcênio-, -C3-C8cicloald, -(C1-C6)aIcil-(C3-C8)CicloalciI, -C1-C6 haloalcil, -N(R12)2, aril, -(CrC^alcl-anl,heteroaril, -(CrC^alcil-heteroaril, heterociclol, ou -(CrC6)alcil-heterociclol,
onde qualquer dos R11 é opcionalmente substituído com um ou mais radicais deR12;
cada R12 é independentemente halógeno, OR131 N(R13)2, CrC6haloalc.l,C1-C6 alcil, C1-C6 alcoxi, (C0-C6 alcil)C=0(0R13); C0-C6 alcilOR13, C0-C6alcilCOR13, C0-C6 alcilS02R13, C0-C6 alcilCON(R13)2, C0-C6 alcilCONR13OR13,C0-C6 alcilS02N(R13)2, C0-C6 alcilSR13, C0-C6 haloalcilOR13, ariloxi, aralciloxi,
ariloxialcil, C^alkoxiaril, arilC^ alcilcarboxi, C0-C6 alcil, -NR13SO2 R13, ou-OCm alcilCOOR13;
cada R13 é independentemente hidrogênio C1-C6 alcil, C2-C6 alcênio, C2-C6 alcinil, (C3-C8CicloalciO-C1-C6 alcil-, (C3-C8 cicloalcênio)-CrC6 alcil-, ou (C3-C8 cicloalcil)-C2-C6 alcênio-;cada R14 é independentemente C1-C6 alcil, C1-C6 alcoxi, halógeno, C1-C6 haloalcil, C0-C6alcilCON(R11)2, C0-C6 alcilCONR11OR11, C0-C6 alcilOR11, ou C0-C6 alcilCOOR11.Em uma concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula Ilaou Ilb, onde:
R1 é-L1-R5, onde
L1 é uma ligação, L51 L6 -L5-L6-L5-, ou -L6-L5-L6-, ondecada L5 é independentemente -[C(R15)2Im-, onde
m é 0, 1, 2, 3, ou 4; e
cada R15 é independentemente hidrogênio, halógeno, (CrC6)alcil, ou
(CrC6)haloalcil; eL6 é-CO-, -SO2-, -O-, -CON(R11)-, -C3-C6cicloalcil-, ou -heterociclol-,
onde o cicloalcil, ou heterociclol é opcionalmente substituído com um oumais R14; e
R5 é aril, heterociclol, heteroaril, -C1 ou -B-C, onde
B é—[C(R15)2]m_ ou -C3-C6cicloalcil-; e
C é halógeno, -CrC6alcil, ou -CrC6haloalcil;onde R5 é opcionalmente substituído com um oumaia R5a1 onde
cada R5a é independentemente halógeno, nitro, heteroaril, heterociclol, C2-C6alcênio, C2-C6 alcinil, (C3-C8 cicloalcil)-CrC6 alcil-, (C3-C8 cicloalcênio)-CrC6alcil-, (C3-C8 cicloalcil)-C2-C6 alcênio-, aril, arilalcil, ariloxi, ariloxiaril, arilC^alcoxi, C1-C6 alcil, C1-C6 haloalcil, C3-C6cicloalcil, SO2R11, OR11, SR11, N3,SO2R11, COR11, SO2N(R11)2, S02NR11C0R11, C=N, C(O)OR11, CON(R11)2,CON(R11)OR11, OCON(R11)2, NR11COR11, NR1iCON(R11)2, NRi1COOR11, ouN(R11)2lOnde
cada R5a é opcionalmente substituído por um ou mais grupos queindependentemente são-alógeno,-CrC6 alcil, ariloxi Cm alcilS02R11,
Cw5 alcilCOOR11, Cm alcoxiaril, -C1-C6 haloalcil, -SO2R111-OR11, -SR11,-N3l -SO2R111 -COR11, -SO2N(R11)2, -SO2NR11COR111 -C=N1-C(O)OR111 -CON(R11)2l .CON(R11)OR11, -OCON(R11)2, -NR11COR11,-NR1iCON(R11)2, -NR11COOR11,ou-N(R11)2;
R2 é-L3-R7, onde
L3 é uma ligação; e
R7 é halógeno, aril, heteroaril, heterociclol, -Z1 ou -Y-Z1 ondeY é-[C(R15)2]m- ou -C3-C6cicloalcil; eZ e-H halógeno, -OR11, -C(=0)R- -C(=0)0R". -C(^O)N(R11)2, -N(R-C(=N-OH)R11, -C(^S)N(R11)2, -CN, -S(^O)2N(R11)2, -C(=0)N(R11)N(R )2, ou
-C(=0)N(R11)(0R11);
onde R7 é opcionalmente substituído por um oumaia R7a, onde
R7a é halógeno, -Z' -Y-Z', ou -X'-Y'-Z', ondeX' &-0-;
Y1 é-[C(R15)2]m- ou -CrCecicloalcil; e
Z é-H halógeno, -OR11, -SR11, -S(=0)2R11, -C(=0)R11, -C(^O)OR ,-C(=0)N(R11)2, -N(R11)2, -N(R11)C(=0)R11, -CN, -S(^O)2N(R11)2, -
-C(=0)N(R11)(0R11), OU -N(R11)S(0=)2R11;
R21 é hidrogênio, halógeno, CrCeaIciI1 ou CrCehaloalcil; e
G é um grupo da fórmula,
<formula>formula see original document page 18</formula>
onde
J é aril ou heteroaril;
K é aril ou heteroaril;
cada R4 e R41 é independentemente halógeno, ariloxi, aralciloxi, ariloxialcl, ar.lC0-C6alcilcarboxi, aril, heteroanl, heterociclol, heteroari.oxi, heterocicloloxi, - G1, -E- G , ou -
D-E-G1,onde
D é-O-,
E é-[C(R15)2]m- ou -C3-C6cicloalcil; e ^
G1 é-CrC6alcil, -CrC6ha.oalcil, -COR11, -COOR11, -CON(R11)2, ^C-N, OR-OCON(R11)2, -NR11COR11, -NRl1SO2R11l -N(R11)2, -NR11COOR11, -SOR ,
-SO2R111-S02NR11C0R11,-SO2N(R11)2, ou-SR11,
L2 é uma ligação;
q é 1, 2, ou 3; e
q' é O, 1,2, ou 3; ^
cada R10 é independentemente -R111 -C(=0)R11, -CO2R111 ou -SO2R ;cada R11 é independentemente -hidrogênio, -C1-C6 alcil, C2-C6 alcênio, C2-C6 alcn.l, (C3-C8cicloa.cil)-CrC6 alai-, (C3-C8 cicloalcênio^-C. aleil-, (C3-C8 cicloalc«)-C2-C6 aleênio-, -C3-C8cicloalcil, -C1-C6 haloale,!, -N(R12)2, a* -(C.-C^eil-aril, heteroaril, -(C.-C^aleil-heteroa,,heterociclol, ou -(CrC6)alcil-heterociclol,onde qualquer dos R11 é opcionalmente substituído por um ou mais radicais de R1 ;cada R12 é independentemente halógeno, C0-C6aIciIN(R13)2, CrC6haloalcil,C1-C6 alcil, C1-C6 alcoxi, (C0-C6 alcil)C=0(0R13); C0-C6 alcilOR13, C0-C6alcilCOR13, C0-C6 alcilS02R13, C0-C6 alcilCON(R13)2, C0-C6 alcilCONR13OR13,C0-C6 ale,ISO2N(R13)2, C0-C6 alcilSR13, C0-C6 haloalcilOR13, anbxi, aralc.lox,,ariloxialcil, CMaIkoxiariI1 arilCw alcilcarboxi, C0-C6 alcil, -NR13SO2 R13, ou-OCo6 alcilCOOR13;
cada R13 é independentemente hidrogênio C1-C6 alcil, C2-C6 alcênio, C2-C6 alcinil, (C3-C8cicloalc,D-C1-C6 alcil-, (C3-C8 c,cloalcên,o)-CrC6 alcil-, ou (C3-C8 cicloalcil)-C2-C6 alcênio-; ecada R14 é independentemente C1-C6 alcil, C1-C6 alcox, halógeno, C1-C6 haloalcil, C0-C6alcilCON(R11)2, Co-C6 alcilCONR11OR11, C0-C6 alcilOR11, ou C0-C6 alcilCOOR11.
Em uma concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula Ilaou llb, onde:
R1 é-L1-R5, onde
L1 é uma ligação,-C3-C8 cicloalcil-, ou L51 ondecada L5 é independentemente-[C(R15)2Im-onde
méO, 1, 2, ou 3; e
cada R15 independentemente hidrogênio, halógeno, (CrC6)alcil, ou(CrC6)haloalcil; e
R5 é aril, heterociclol, heteroaril,-C, ou-B-C1 onde
B é-{C(R15)2]m- ou -C3-C6cicloalcil-; eq é-CrC6alcil ou -C1-CehaIoaIciI;
onde R5 é opcionalmente substituído por um oumaia R5a1 onde
cada R5a é independentemente halógeno, nitro, heteroaril, heterociclol, C2-C6alcênio, C2-C6 alcinil, (C3-C8 cicloalcil)-CrC6 alcil-, (C3-C8 cicloalcênio)-CrC6alcil-, (C3-C8 cicloalcil)-C2-C6 alcênio, aril, arilalcil, ariloxi, ariloxiaril, arilC^alcoxi, C1-C6 alcil, C1-C6 haloalcil, C3-C6cicloalcil, SO2R11, OR11, SR111 N3,SO2R11, COR111 SO2N(R11)21 S02NR11C0R11, C=N, C(O)OR111 CON(R11)2,CON(R11)OR11, OCON(R11)2, NR11COR11, NR11CON(R^1)2, NR11COOR111 ouN(R11)2, onde
cada R5a é opcionalmente substituído por um ou mais grupos queindependentemente são -alógeno, -C1-C6 alcil, ariloxi, Cm alcilS02R ,Cqs alcilCOOR11, Cw5 alcoxiaril, -C1-C6 haloalcil, -SO2R111-OR111-SR111-N3, -SO2R11, -COR11, SO2N(R11)2, -S02NR11C0R11, -C=N1-C(O)OR11, -CON(R11)2, CON(R11)OR11, -OCON(R11)2, -NR11COR11,
-NR1iCON(R11)2,-NR11COOR11, ou-N(R11)2,
R2 é-L3-R7, onde L3 é uma ligação; eR7 é-Z ou -Y-Z1 onde
Y é-[C(R15)2]m-ou-C3-C6cicloalcil; e
Z é—H1 halógeno, -OR111 -C(=0)R11, -C(=0)0R11, -C(=0)N(R11)2l -N(R11)2,-C(^N-OH)R111 -C(^S)N(R11)2, -CN1 -S(O)2N(R11)2l -0C(=0)-R11, ou
-0C(=0)-N(R11)2;
R21 é hidrogênio, halógeno, C1-C6 alcil, ou C1-C6 haloalcil; eG é um grupo da fórmula,
<formula>formula see original document page 20</formula>
, onde
J é aril ou heteroaril;
K é aril ou heteroaril;
cada R4 e R41 é independentemente halógeno, heteroaril, heterociclol, - G11-E- G ,ou-D-E-G1,onde
D é-O-;
e é-[C(R15)2]m-ou-C3-C6cicloalcil; e
G1 é-CrC.alcil, -C1-CahaIoaIciIl -Cori11-CooR111-Con(R11)2, -C^n1 -or111-
sor111-so2r11,-so2n(r11)2, ou-sr11;
L2 é uma ligação;
q é 1, 2, ou 3; e
q' é O11, 2 ou 3;
cada R10 é independentemente -R111 -C(=0)R11, -CO2R111 ou -SO2R11;cada R11 é independentemente -hidrogênio, -C1-C6 alcil, C2-C6 alcênio, C2-C6 alcinil, (C3-C8cicloalciD-CrCe alcil-, (C3-C8 cicloalcênio)-CrC6 alcil-, (C3-C8 cicloalcil)-C2-C6 alcênio-C3-C8cicloalcil, -C1-C6 haloalcil, -N(R12)2, aril, -(CrC6)alcil-anl, heteroaril, -(CrC6)alcil-heteroanl,
heterocicíol, ou -(CrC6)alcil-heterociclol,
onde qualquer dos R11 é opcionalmente substituído com um ou mais radicais de R12;cada R12 é independentemente halógeno, OR13, N(R13)2 CrC6haloalcil, C1-C6alcil, C1-C6 alcoxi, (C0-C6 alcil)C=0(0R13); C0-C6 alcilOR13, C0-C6 alcilCOR13,C0-C6 alei,SO2R" C0-Ce a,c,ICON(R")2, C0-C6 alei,CONR OR , C0-C6alcilS02N(R»), C0-C6 alcilSR13, C0-C6 haloalci,OR« ariloxi, aralolox,.ariloxialcil, CMalkoxiaril, arilCM alcilcarboxi, C0-C6 alcil, -NR SO2 R . ou-OC06 aleilCOOR13;
cada R13 é independentemente hidrogênio, C1-C6 alcil, C2-C6 alcênio, C2-C6 alcin.l, (C3-C8cicloalcil)-CrC6 alcil-, (C3-C6 cicloalcênio,-CrC6 alcil-, ou (C3-C8 CicIoalciD-C2-C6 aleen,o-,cada R» é independentemente C1-C6 alcil, C1-C6 aleoxi, halôgeno, C1-C6 haloalal, C0-C6a,eilCON(R")2, Co-C6 alcilCONR"OR", C0-C6 alcilOR", ou C0-C6 aleilCOOR'
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a formula lia,Mb Ilc e lld, onde R' éL<-R°. onde L' é uma ligação, e R2, R». R3, R5, e G são comodefinidas nas fônmulas lla-d;desta maneira,, os compostos daqui para frente são designadosfórmulas llla-d.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as formulaslla-d, onde R1 é L1-R51 5a
onde L1 é uma ligação; e R5 é aril opcionalmente substituído com um ou ma,s R ,e R2, R21, R3, e G são como definido pelas fórmulas. Ila-d;desta maneira,, os compostosdaqui para frente são designados fórmulas IVa-d.
Em outra concretização, a invenção define o composto da fórmula IV,
<formula>formula see original document page 21</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, isômero, ou de.e produzido, onde R1 é comodefinido para as fórmulas IVa-d, e R2, R21, R4, R41. J. K. L21 q, e q' são as definido for fórmulalla"d' Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula IV,onde L2 é uma ligação,
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fon^ula IV,onde K é fenil. ,, . 1X/
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fonnula IV,onde L2 é uma ligação e K é fenil.Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula IV,onde L2 é uma ligação e J è fenil.
Em outra oonorefeação, a ,nvenção define o composto de acordo com a formula IV,onde J é fenil. - . IX/
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a formula IV,onde J éfenil, eKéfenil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a formula IV,onde J é fenil, K é fenil, e L2 é uma ligação.
Em outra concretização, a invenção define o composto da fórmula V,
<formula>formula see original document page 22</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, isômero, ou dele produzido, onde R1 é como definidopara as fórmulas IVa-d, e R21 R21, R4, R41, q, e q' são como definido para a fórmula Ha-d.
Em outra concretização, a invenção define o composto da fórmula VII,
<formula>formula see original document page 22</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, isômero, ou pró-medicamento dele, onde R21 é-H,-halógeno, -CrC6alcil, ou -CrC6haloalcil; R1 é como definido para a fórmula IVa-d; e R , R ,R41 q e q' são como definido para a fórmula lla-d.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula VII,
<formula>formula see original document page 22</formula>
onde cada R41 é independentemente halógeno, -G1'-E-G1'ou-D-E-G1, ondeD é-O-;
Eé-[C(R15)2]m-;
G1 é-CrC6alcil, -C1-CehaloalciI, halógeno, -COR11, -COOR11, -CON(R )2, -C.N,-OR11 -NR11COR11,-NR11SO2R11,-N(R11)2,-SO2R11, ou-SO2N(R11)2.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula VII,onde cada R41 é independentemente halógeno, -G1ou-E-G11 ondeE é-[C(R15)2]m-,
onde cada R15 é independentemente hidrogênio ou halogeno,
e
G1 é-C,-C6alcil,-CrC6haloalcil, ou halôgeno,desta maneira, os compostos daqui para frente SaodesignadosformUla Vila.
Em outra concre„zação. a ,nvançâo define o composto de acordo com a fo^ula VII,onde cada Ri é independentemente halôgeno, aril, heteroanl, heterocidol, -G , ou -E-G ,
onde
Eé-[C(R15)2]m-;e
G1 é-CrC6alcil, -CrC6haloalcil, halôgeno, -COR , -COOR ,-CON(R11)2, -C=N1 -OR11, -N(R11)2, -SO2R11, -SO2N(R11)2, ou -SR11.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acôrdo com a fórmula VII,onde cada R4 é independentemente halôgeno, aril, heteroaril, heterocidol, G --E-G , onde
E é-[C(R15)2]m-, ondecada R15 é independentemente hidrogênio ou halôgeno; e
G1 é-CrCealcil, -CrC6haloalcil, halôgeno, -OR11, ou -SO2R11,desta maneira, os compostos daqui para frente são designados fórmula VHb.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a formula Vil,onde R2 é-L3-R7, onde L3 é uma ligação; e
R7 é hidrogênio, halôgeno, nitro, aril, heteroaril, heterocidol, -Z, ou -Y-Z1 ondeY é-[C(R15)2]m- -(C3-C6)cicloalcil-, ou C2-C6alcênio;
Z é-H. halôgeno, -OR11, -C(=0)R11, -C^OR11, -C(=0)N(R )2, -N(R )2,_C(=N-OH)R11, -C(=S)N(R11)2, -CN, -S(^O)2N(R11)2, -C(=0)N(Rl1)N(R )2,_C(=0)N(R11)(OR11), -0C(=0)-R11, ou -0C(=0)-N(R11)2-
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula Vil,onde R2 é-L3-R7, onde L3 é uma ligação; e
R7 é hidrogênio, halôgeno,-Z1 ou-Y-Z, onde
Y é-[C(R15)2]m-, -(C3-C6)cicloalcil-, ou C2-C6alcênio,
onde cada R15 é independentemente H1 halôgeno, ou (CrC6)alcil; eZ é_Hl halôgeno, -OR11, -C(=0)R11, -C(^O)OR11, -C(=0)N(R11)2,
-C(=N-OH)R11, ou -C(=S)N(R11)2,desta maneira, os compostos daqui para frente são designados fórmula Vllc.Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula Vila,onde cada R4 é ,ndependentemente halógeno, aril, heteroanl, heteroaclol, -G1'ou-E-G , onde
E é-[C(R15)2]m-, onde
cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; e
G1 é-CrCealcil, -C1-CehaIoaIciI, halógeno, -OR111 ou -SO2R11,desta maneira, os compostos daqui para frente são designados fórmula Vlld.
Em outra concretização, a ,nvenção define o composto de acordo com a fórmula Vllb1
onde R2 é-L3-R7, onde L3 é uma ligação; e
R7 é hidrogênio, halógeno, -Z1 ou -Y-Z1 onde
Y é-[C(R15)2]m-, -(C3-C6)CiCloalCiI-, ou C2-C6alcênio,
onde cada R15 é independentemente H1 halógeno, ou (CrC6)alcil; e
Z ^H1 halógeno, -OR111 -C(=0)R11, -C(^O)OR111 -C(=0)N(R11)2l
-C(=N-OH)R11, ou -C(=S)N(R11)2ldesta maneira, os compostos daqui para frente são designados fórmula Vlle.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula Vllc1onde cada R41 é independentemente halógeno, -G1ou-E-G11 onde
E é-[C(R15)2]m-,
onde cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; e
G1 é-CrC6alcil, -C1-CehaIoaIciIl ou halógeno,desta maneira, os compostos daqui para frente são designados fórmula Vllf.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula Vlld1onde R2 é-L3-R7, onde L3 é uma ligação; e
R7 é hidrogênio, halógeno,-Z1 oü-Y-Z1 onde
Y é-[C(R15)2]m-, -(C3-C6)CiCloalCiI-, ou C2-C6alcênio,onde cada R15 é independentemente H, halógeno, ou (CrC6)alcil; e
Z é-H, halógeno, -OR111 -C(=0)R11, -C(=0)0R11, -
C(=0)N(R11)2,-C(=N-OH)R11, ou-C(=S)N(R11)2,desta maneira, os compostos daqui para frente são designados fórmula Vllg.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula Vlle,onde cada R5a é independentemente halógeno, C1-C6 alcil, C1-C6 haloalcil, C3-C8CicIoaIcI,OR11 -SO2R11 -CORii1-SO2N(R11)2i -C=N, -C(O)OR11, -CON(R11)2, .NR11COR11, °u-N(R11)2.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula Vlle,onde cada R5a é independentemente halógeno, C1-C6 alcil. C1-C6 haloalcil. C3-C8CieIoalCiI1OR111 .SO2R", -COR",-SO2N(R11)2, -CN, -C(O)OR". -CON(R"), .nr1iCOR--N(R11)2,
Em outra concretização, a ,nvençâo define o composto de acordo com a fòmnula Vll.,onde cada R5a é independentemente halògeno, C1-C6 alcil, ou C1-C6 haloalcil.
Em outra concretização, a ,nvençâo define o composto de acordo com a farnub VI,f,onde cada R- é ,dependentemente ha,ógeno, C1-C6 a,Ci,, ou C1-C6 haloatt e R e-H.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fonnula V,onde cada R- é independentemente ha,ógeno, C1-C6 alei,. C1-C6 haloalci,, C3-C8Odoaici,OR", -SO2R", -COR", -SO2N(R11)2, -C=N, -C(O)OR11, -CON(R11)2, -NR11COR1 , ou
"N<R, >Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fómnula VI,,onde cada R5a é independentemente halògeno, C1-C6 alcil, ou C1-C6 haloalcil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a formula VII.onde cada R5a é ,dependentemente halògeno, C1-C6 alcil ou C1-C6 ha,oa,c„; e R e-R
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula Vllg,onde cada R5" é independentemente halògeno, C1-C6 alcil, ou C1-Cehaloalcl. ^
Em outra concretização, a invento define o composto de acordo com a formula Vllg.onde cada R-é independentemente halògeno. C,-C,alcil. ou C1-C6 hatoalcl; e R
Em outra concretoção, a invenção define o imposto de acordo com a formula Xffl,onde R21 é hidrogênio, halògeno, nto, ciano, ari,. heteroaril, heterociclol, -C1-C6alcil-heterocic, oi, -C1-C6 a,ci,-heteroaril, -C1-C6 alcil-aril, -Z, -Y-Z, ou -X-Y-Z, ondeX é-0-;
Y (MC(R15)2In1-. -C2-C6 alcênio, ou C3-C6 cicloalcil;e
z é-H, -CN, halògeno, -OR", -Ct=OlR11, -C(=0)0R", -C(=0)N(R ),_n(r-)2 .CN, -N3, -SO2R11, -St=OJ2N(R11)2. -C(=0)N(R )N(R )2,C(=0)N(R11)(OR"), -0c(=0)-r", -0C(=0)-N(R11)2. ou -N(Rll)COOR11
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a formula VII,onde R21 é hidrogênio, halògeno, nitro, ciano, C1-C6alcil, ou CrC6haloalcl,
Em outra concrefeação, a invenção define o composto de acordo com qualquer dasfórmulas VIIa-VIIg1 onde R2' é hidrogênio, halògeno, nftro, ciano, C1-C6aIciI, ou CrC6ha,oalcl.
Em outra concretização, a invenção define o composto da fómnute VIII,<formula>formula see original document page 26</formula>
ou um
sal farmaceuticamente aceitável, isômero, ou dele produzido, onde R1 é comodefinido pelas fórmulas IVa-d, e R2,R21,R4,R41,J,K,L2 e q1 sao como definidos pelas fórmulas lla-d.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com afórmula Vlllonde K éfenil ou piridil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula Vlllonde K é fenil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula Vlllonde K é piridil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula Vlllonde J é fenil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula Vlllonde J é fenil e K é fenil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula IX,
<formula>formula see original document page 26</formula>
ou um sal aceitável farmaceuticamente, isômero, ou dele produzido, onde R1 é definido deacordo com as ffirmulas IVa-d, e R2, R21, R4, R41, L2, q. è q" são como definido pelas fórmulaslla-d.
Em outra concretização, a invenção define o composto da fórmula X,
<formula>formula see original document page 26</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, isômero, ou dele produzido, onde R1 é comodefinido para as formulas IVa-d, e K , K , k , k , l , m, e mfórmulas lla-d.
Em outra concret.zação, a invenção define o composto de acordo com a fórmula X,onde L2 é uma ligação; cada compostos daqui para frente são designados como fórmula XI.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula Xl,.onde cada R5a é independentemente halógeno, C1-C6 alcil, C1-C6 haloalcil, C3-C8cicloalcil,-OR11 -SO2R11, -COR11, -SO2N(R11)2Z-C=N, -C(O)OR11, -CON(R11)2, -NR11COR11, ou-N(R11)2.
O Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula XI,onde cada R5a é independentemente halógeno, C1-C6 alcil, ou C1-C6 haloalcil,todos os compostos são designados daqui para frente como fórmula Xla.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula XI,onde R2 é-L3-R7, onde L3 é uma ligação; e
R7 é hidrogênio, halógeno, nitro, aril, heteroaril, heterociclol, -Z1 ou -Y-Z1 ondey é-[C(R15)2]m-, -(C3-C6)cicloalcil-, ou C2-C6alcênio;
Z é—H1 halógeno, -OR11, -C(O)R111 -C(O)OR11, -C(O)N(R11)2l -N(R11)2,-C(=N-0H)R11, -C(=S)N(R11)2, -CN1 -S(O)2N(R11)2l -C(O)N(R11)N(R11)2,-C(O)N(R11)(OR11)1 -0C(=0)-R11, ou -0C(=0)-N(R11)2.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula XI,onde R2 é-L3-R7, onde L3 é uma ligação; e
R7 é hidrogênio, halógeno, -Z1 ou -Y-Z1 ondeY é-[C(R15)2]m-, -(C3-C6)CiCloalCiI-, ou C2-C6alcênio;
onde cada R15 é independentemente H, halógeno, ou (CrC6)alcil; e
Z é-H, halógeno. -OR111 -C(O)R111 -C(O)OR11, -C(O)N(R11)2l-C(=N-OH)R11, ou -C(=S)N(R11)2,cada composto são designados daqui para frente como fórmula Xlb.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula Xl1onde cada R4 é independentemente halógeno, aril, heteroaril, heterociclol, -G1ou-E-G1, ondeEé-[C(R15)2]m-;e
G1 é-CrCealcil, -CrCshaloalcil, halógeno, -COR11, -COOR11, -CON(R11)2, -C=N,-OR111 -N(R11)2, -SO2R111-SO2N(R11)2i OU -SR11.Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula XI,onde cada4 é independentemente halógeno, anl, heteroaril, heterociclol, -G1ou-E-G1, onde
E é-[C(R1s)2]m:, onde
cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; e
G1 é-CrC6alcil,-CrCehaloalcil, halógeno,-OR11, ou-SO2R11.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula Xla,onde R2 é-L3-R7, onde L3 é uma ligação, e
R7 é hidrogênio, halógeno, -Z, ou -Y-Z1 onde
Y é-[C(R15)2]m-,-(C3-C6)cicloalcil-, ou C2-C6alcênio;
onde cada15 é independentemente H, halógeno, ou (CrC6)alcil; eZ é-H, halógeno, -OR11, -C(O)R11, -C(O)OR111 -C(O)N(R11)2,-C(=N-OH)R11, ou -C(=S)N(R11)2,todos os compostos são designados daqui para frente como fórmula Xld.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula Xlb1onde cada R4 é independentemente halógeno, aril, heteroaril, heterociclol, -G1'ou-E-G1, onde
E é-[C(R15)2]m-, onde
cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; e
G1 é-Ci-C6alcil,-CrCehaloalcil, halógeno,-OR111 ou-SO2R11.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula Xld1onde cada R4 é independentemente halógeno, aril, heteroaril, heterociclol, -G1'ou-E-G1, onde
E é-[C(R15)2]m-, onde
cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; e
G1 é-CrC6alcil, -CrCehaloalcil, halógeno, -OR11, ou -SO2R11.Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula Xl1onde R21 é hidrogênio, halógeno, nitro, ciano, aril, heteroaril, heterociclol, -C1-C6alcil-heterociclol, -C1-C6 alcil-heteroaril, -C1-C6 alcil-aril, -Z1-Y-Z1 ou -X-Y-Z, ondeX é-0-;
Y é-[C(R15)2]m-, -(C3-C6)cicloalcil-, -C2-C6 alcênio, ou C3-C8 cicloalcil; eZ é-H, -CN,' halógeno, -OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)2,-N(R11)2, -CN, -N3, -SO2R111 -S(O)2N(R11)21 -C(O)N(R11)N(R11)2,-C(O)N(R11)(OR11)1 -OC(O)-R111 -OC(O)-N(R11)2, ou -N(R11)COORi1.Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula Xl1onde R21 é hidrogênio, halógeno, nitro, ciano, C1-Cealcil, ou CrC6haloalcil.Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com qualquer dasfórmulas Xla-Xld1 onde R21 é hidrogênio, halógeno, nitro, ciano, CrC6alcil, ou CrC6haloalcil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula VIII,onde J étienil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula VIII,onde J é tienil e K é fenil.
Em outra concretização, a invenção define o composto da fórmula XII,
<formula>formula see original document page 29</formula>
ou sal farmaceuticamente aceitável, isômero, ou dele produzido, onde R1 é como definidopara fórmula IVa-d, e R2, R21, R4, R41, L2, q, e q' são como definido para a fórmula lla-d.
Em outra concretização, a invenção define o composto da fórmula XIII,
<formula>formula see original document page 29</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, isômero, ou dele produzido, onde R1 é comodefinido para a fórmula IVa-d, e R21 R211 R4, R41, L2, q, e q' são como definido para a fórmulalla-d.
Em outra concretização, a invenção define o composto da fórmula XIV,
<formula>formula see original document page 29</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, isômero, ou dele produzido, onde R1 é comodefinido para as fórmulas IVa-d, e R2, R211 R4, K41, L21 q, e q' são como definido para afórmula lla-d.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula XIV,onde L2 é uma ligação, e cada composto é designado daqui para frente como fórmula XV.Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula XV,onde cada R- é ,dependentemente haiógeno, C1-C5 a,d, C1-C6 ^^^OR11 -SO2R" -COR11, SO2N(R11)2, -CsN1 -C(O)OR11, -CON(R )2, .NR COR , -N(R ),
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula XV,onde cada R5a é .dependentemente halógeno, C1-C6 alei.,, ou C1-C6 haloa.cil, todos oscompostos são designados daqu, para frente como fórmula XVa.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a formu.a XV,onde R2 é-L3-R7, onde L3 é uma ligação; e
R7 é hidrogênio, halógeno, nitro, aril, heteroaril, heterociclol, -Z, ou -Y-Z1 ondeY é-[C(R15)2]m-, -(C3-C6)cicloalcil-, ou C2-C6 alcênio;
Z é—H halógeno, -OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)2, -N(R )2,_C(=N-OH)R11, -C(=S)N(R11)2, -CN, -S(=0)2N(R11)2, -C(=0)N(R11)N(R11)2,-C(O)N(R11)(OR11)1 -OC(O)-R111 OU-OC(O)-N(R11)2.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula XV,onde R2 é-L3-R7, onde L3 é uma ligação; e
R7 é hidrogênio, halógeno, -Z1 ou -Y-Z1 onde
Y é-[C(R15)2]m-, -(C3-C6)cicloalcil-, ou C2-C6alcênio,onde cada R15 é independentemente H1 halógeno, ou (C1-C6)aIciI; e
Z ^H1 halógeno, -OR11, -C(O)R111 -C(O)OR111 -C(O)N(R11)2l-C(=N-OH)R11, ou -C(=S)N(R11)2l
todos os compostos são designados daqui para frente como fórmula XVb.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula XV1onde cada R4 é independentemente halógeno, aril, heteroaril, heterociclol, -G1ou-E-G , ondeEé-[C(R15)2]m-;e
G1 é-CrC6alcil, -C1-C6 ha.oa.ci., ha.ógeno, -COR111 -COOR111 -CON(R )2l .C*.-OR11 -N(R11)2,-SO2R11,-SO2N(R11)2l ou-SR11.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fómnu.a XV1onde cada R4 é independentemente halógeno, aril, heteroaril, heterociclol, -G1ou-E-G , ondeE é-[C(R15)2]m-, onde
cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; eG1 é-CrCealcil, -CrCehaloalcil, halógeno, -OR111 ou -SO2R11.Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula XVa,
R2 é-L3-R7, onde L3 é uma ligação; eR7 é hidrogênio, halógeno, -Z1 ou -Y-Z1 onde
Y é-[C(R15)2]m-, -(C3-C6)CicIoaIciI-, ou C2-C6alcênio,
onde cada R15 é independentemente H, halógeno, ou (C1-C6)alcil; e
Z é—H, halógeno, -OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)2,
-C(=N-OH)R11, ou -C(=S)N(R11)2,todos os compostos são designados daqui para frente como fórmula XVd.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXVb, onde cada R4 é independentemente halógeno, aril, heteroaril, heterociclol, -G1'ou-E-G1,
onde
E é-[C(R15)2]m-, onde
cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; e
G1 é-CrC6alcil,-C1-CehaIoaIciI, halógeno,-OR111 ou-SO2R11.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXVd, onde cada R4 é independentemente halógeno, aril, heteroaril, heterociclol, -G1'ou-E-G1,
onde
E é-[C(R15)2]m-, onde
cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; eG1 ê-CrCealcil,-CrCehaloalcil, halógeno,-OR111 ou-SO2R11.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula XV,onde R21 é hidrogênio, halógeno, nitro, ciano, aril, heteroaril, heterociclol, -C1-C6alcil-heterociclol, -C1-C6 alcil-heteroaril, -C1-C6 alcil-aril, -Z, -Y-Z1 ou -X-Y-Z1 onde
X é-0-,
Y é-[C(R15)2]m- -C2-C6 alcênio, ou C3-C8 cicloalcil; e
Z é-H -CN1 halógeno, -OR111 -C(O)R111 -C(O)OR11, -C(O)N(R11)2,-N(R11)2, -CN1 -N3, -SO2R111-S(O)2N(R11)2, -C(O)N(R11)N(R11)2,-C(O)N(R11)(OR11)1 -OC(O)-R111 -OC(O)-N(R11)2l ou -N(R1i)COOR11.Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula XV,onde R21 é hidrogênio, halógeno, nitro, ciano, CrC6alcil, ou CrCehaloalcil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com qualquer dasfórmulas XVa-XVd, onde R21 é hidrogênio, halógeno, nitro, ciano, C1-Cealcil, ou C1-Ce haloalcil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula VIII,onde K é piridinil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula XVI,<formula>formula see original document page 32</formula>
OU sal farmaceuticamente aceitável, isômero, ou dele produzido, onde R' é como definidopara ttmub IN/W. e R2. R». R4, R41. L2..q. e <f são como definido pela fórmula lla-d.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a formula XVII,
<formula>formula see original document page 32</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, isômero, ou ou dele produzido, onde R1 é comodefinido para a fórmula IVa-d, e R2 R2V*. L>..q. e q" são como definido para a formulalla_d' Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula XVIII,
<formula>formula see original document page 32</formula>
OU um sal farmaceuticamente aceitável isômero, ou dele produzido, onde R1 é comodefinido para a fóm.u.a IVa-d, e R2, R21, R4 R41. L2, q, e <f são como definido para a formula lla-d.
Em outra concretização, a invenção define o composto de aoordo com a fórmulaXVIII, onde L2 é uma ligação, oada composto são designados daqui para frente comofórmula XIX.
Em outra concretização, a invenção define o composto de aoordo com a formula XIX,onde cada R- é independentemente halógeno, C1-C6 alal, CrC6 haloalcil, C3-C8 cdoald,0R" .SO2R" -COR11, -SO2N(R11)2, -C=N, -C(O)OR11, -CON(R11)2, -NR COR ,-N(R11)2-Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula XIX,onde cada R5a é independentemente halógeno, CrC6 alcil, ou CrC6 haloalcil, todos oscompostos são designados daqui para frente como fórmula XIXa
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula XIX,onde R2 é-L3-R7, onde L3 é uma ligação; e
R7 é hidrogênio, halógeno, nitro, aril, heteroaril, heterociclol, -Z1 ou -Y-Z1 onde
Y é-[C(R15)2]m-, -(C3-C6)cicloalcil-, ou C2-C6alcênio; e
Z é-H, halógeno, -OR11, -C(=0)R11, -C(=0)0R11, -C(=0)N(R11)2,-N(R11)2l-C(=N-OH)R11, -C(=S)N(R11)2, -CN, -S(^O)2N(R11)2, -C(=0)N(R11)N(R11)2,-C(=0)N(R11)(0R11),-0C(=0)-R11,0u-0C(=0)-N(R11)2.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula XIX,onde R2 é-L3-R7, onde L3 é uma ligação; e
R7 é hidrogênio, halógeno, -Z, ou -Y-Z, onde
Y é-[C(R15)2]m-,-(C3-C6)cicloalcil-, ou C2-C6alcênio; e
onde cada R15 é independentemente H1 halógeno, ou (Ci-C6)alcil; e
Z é-H, halógeno, -OR11, -C(=0)R11, -C(=0)0R11, -C(=0)N(R11)2l-C(=N-OH)R11, ou -C(=S)N(R11)2,todos os compostos são designado daqui para frente como fórmula XIXb.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula XIX,onde cada R4 é independentemente halógeno, aril, heteroaril, heterociclol, -G1ou-E-G1, onde
Eé-[C(R15)2]m-;e
G1 é-CrC6alcil, -C1-C6 haloalcil, halógeno, -COR11, -COOR11,-CON(R11)2,-C=N,-OR111-N(R11)2,-SO2R111-SO2N(R11)2, ou-SR11.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula XIX,onde cada R4 é independentemente halógeno, aril, heteroaril, heterociclol, -G1, ou-E-G11 onde
E é-[C(R15)2]m-, onde
cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; eG1 é-CrC6alcil,-C1-CehaIoaIciI, halógeno,-OR11, ou-SO2R11.Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula
XIXa, onde R2 é-L3-R7, onde L3 é uma ligação; e
R7 é hidrogênio, halógeno, -Z, ou -Y-Z, ondeY é-[C(R15)2]m-, -(C3-C6)cicloalcil-,ou C2-C6 alcênio,
onde cada R15 é independentemente H, halógeno, ou (CrC6)alcil; eZ é-H, halógeno, -OR11, -C(=0)R11, -C(^O)OR111 -C(=0)N(R11)2,-C(=N-OH)R11, ou-C(^S)N(R11)2todos os compostos são designados daqui para frente como fórmula XIXd
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXIXb, onde cada R4éindePendentemente halógeno, aril, heteroaril, heterociclol, -G1'ou -E-G1, onde Eé-[C(R15)2]m-, onde
cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; eG1 é-Ci-C6alcii, -C1-C6haloalcil, halógeno, -OR111 ou -SO2R11.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXIXd1 onde cada R4 é independentemente halógeno, aril, heteroaril, heterociclol, -G1 ·ou -E-G1,onde E é-[C(R15)2]m-, onde
cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; eG1 é-CrC6alcil, -C1-CehaIoaIciI, halógeno, -OR111 ou -SO2R11.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula XIX,onde R21 é hidrogênio, halógeno, nitro, ciano, aril, heteroaril, heterociclol, -CrC6alcil-heterociclol, -CrC6 alcil-heteroaril, -C1-C6 alcil-aril, -Z1-Y-Z1 ou -X-Y-Z1 ondeX é-O-;
Y é-[C(R15)2]m-, -C2-C6 alcênio, ou C5-C8 cicloalcil; e
Z é-H, -CN1 halógeno, -OR111 -C(=0)R11, -C(=0)0R11, -C(=0)N(R11)2l
-N(R11)2l -CN1 -N3, -SO2R111 -S(=0)2N(R11)2, - -C(=0)N(R11)N(R11)2l-C(=0)N(R11)(0R11),-0C(=0)-R11,-0C(=0)-N(R11)2l ou-N(R11)COOR11.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula XIX1onde R21 é hidrogênio, halógeno, nitro, ciano, C1-Cealcill ou C1-C6 haloalcil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com quaisquer dasfórmulas XIXa-XIXd1 onde R21 é hidrogênio, halógeno, nitro, ciano, C1-C6 alcil, ou C1-C6haloalcil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulallla-d, onde R1 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais R5a.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulallla-d, onde R1 é tinil, furil, pirrolil, piridinil, pirimidinil, pirazidinil, pirazolil, quinolinil, ouisoquinolinil, todos são opcionalmente substituídos com um ou mais R5a,
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulallla-d, onde R1 é tienil, furil, pirrolil, piridinil, pirimidinil, pirazidinil, pirazolil, quinolinil, ouisoquinolinil, todos são opcionalmente substituídos com um ou mais R5a; e J é fenil.Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulallla-d, onde R1 é tienil, furil, pirrolil, piridinil, pirimidinil, pirazidinil, pirazolil, quinolinil, ouisoquinolinil, todos são opcionalmente substituídos com um ou mais R5a; e K é fenil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulallla-d, onde R1 é tienil, furil, pirrolil, piridinil, pirimidinil, pirazidinil, pirazolil, quinolinil, ouisoquinolinil, todos são opcionalmente substituídos com um ou mais R5a; J é fenil; e K é fenil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulallla-d, onde R1 é tienil, furil, pirrolil, piridinil, pirimidinil, pirazidinil, pirazolil, quinolinil, ouisoquinolinil, todos são opcionalmente substituídos com um ou mais R5a; J é fenil; K é fenil; eL2 é uma ligação.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulallla-d, onde R1 é tienil, furil, pirrolil, piridinil, pirimidinil, pirazidinil, pirazolil, quinolinil, ouisoquinolinil, todos são opcionalmente substituídos com pelo menos um ou mais R5a;
J é fenil; K é fenil; L2 é uma ligação;
e R2 é-L3-R7, onde L3 é uma ligação; e
R7 é hidrogênio, halógeno, -Z, ou -Y-Z, onde
Y é-[C(R15)2]m-, -(C3-C6)CiCloalCiI-, ou C2-C6 alcênio,
onde cada R15 é independentemente H, halógeno, ou (C1-Ce)SlciI; e
Z é-H, halógeno, -OR11, -C(=0)R11, -C(O)OR11, -C(=0)N(R11)2,-C(=N-0H)R11, ou -C(=S)N(R11)2.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulallla-d, onde R1 é tienil, furil, pirrolil, piridinil, pirimidinil, pirazidinil, pirazolil, quinolinil, ouisoquinolinil, todos são opcionalmente substituídos com um ou mais R5a;
J é fenil; K é fenil; L2 é uma ligação;
A e cada R é independentemente halógeno, aril, heteroaril, heterqciclol, -G ou -E-G ,onde E é-[C(R15)2]m-, onde ,
cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; eG1 é-C-i-C 6alcil, -C1-C6 haloalcil, halógeno, -OR11, ou -SO2R11.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulallla-d, onde R1 é tienil, furil, pirrolil, piridinil, pirimidinil, pirazidinil, pirazolil, quinolinil, ouisoquinolinil, todos são opcionalmente substituídos com um ou mais R5a;
J é fenil; K é fenil; L2 é uma ligação;
e cada R41 é independentemente halógeno, -G1, ou -E-G11 ondeE é-[C(R15)2]m-,onde cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; eG1 é-Ci-C6alcil, -C1-C6 haloatcil, ou halógeno.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulallla-d, onde R1 é tienil, furil, pirrolil,. piridinil, pirimidinil, pirazidinil, pirazolil, quinolinil, ouisoquinolinil, todos são opcionalmente substituídos com um ou mais R5a;J é fenil; K é fenil; L2 é uma ligação;
e R21 é hidrogênio, halógeno, nitro, ciano, CrCeaIciI, ou Ci-C6haloalcil.Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulalla-d, onde L1 is-[C(R15)2]m- ou -C3-C8 cicloalcil, onde
m'é qualquer de 1 até 4; e
cada R15 é independentemente hidrogênio, halógeno, (CrC6)alcil, ou(CrC6)haloalcil,
e R2, R211 R3, R51 e G são como definido pela fórmula lla-d.
Em outra concretização, a invenção define o composto da fórmula XX,
<formula>formula see original document page 36</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, isômero, ou pró-medicamento deste, ondeL1 is-[C(R15)2]m- ou -C3-C8 cicloalcil, ondem' é qualquer de 1 até 3; e
cada R15 é independentemente hidrogênio, halógeno, (CrC6)alcil, ou(CrC6)haloalcil,
e R21 R21, R41 R411 R51 L21 J1 K1 q, e q' são definidos pela fórmula lla-d.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula XX,onde J é fenil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula XX,onde K é fenil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula XX,onde J é fenil e K é fenil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula XX,onde J é fenil; K é fenil; e L2 é uma ligação.Em outra concretização, a invenção define o composto da fórmula XXI,
<formula>formula see original document page 37</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, isômero, ou dele produzido, onde L1 é definido deacordo com a fórmula XX, e R21 R211R41 R411 R51 q, e q' são definidos de acordo com afórmula lla-d.
Em outra concretização, a invenção define õ composto de acordo com a fórmulaXXII,
<formula>formula see original document page 37</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, isômero, ou dele produzido, onde L1 é como definidona fórmula XX, e R21 R21, R41 R41, R5, q, e q' são como definido pela fórmula lla-d.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXII, onde cada R15 é independentemente -H ou -(Ci-C2)alcil; m' é1 ou 2; e R5 é fenilopcionalmente substituído com um ou mais R5a,
todos os compostos são designados daqui para frente como fórmula XXIII.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXIII, onde R2 é-L3-R7, onde L3 é uma ligação; e
R7 é hidrogênio, halógeno, -Z, ou -Y-Z, ondeY é-[C(R15)2]m- -(C3-C6)CiCloalCiI-, ou C2-C6 alcênio,
onde cada R15 é independentemente H, halógeno, -(C3-C6)cicloalcil-,ou (Ci-C6)alcil; e
Z é-H, halógeno, -OR111 -C(=0)R11, -C(O)OR11, -C(=0)N(R11)2l-C(=N-OH)R11, ou -C(=S)N(R11)2.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXIII, onde cada R4 é independentemente halógeno, aril, heteroaril, heterociclol, -G1i0u-E-G1londe E é-[C(R15)2]m-, onde .cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; eG1 é-CrC6alcil, -C1-C6haloalcil, halógeno, -OR11, ou -SO2R11.Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXIII, onde cada R41 é independentemente halógeno, -G1'ou-E-G1, ondeEé-[C(R15)2]m-,
onde cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; eG1 é-CrC6alcil, -CrC6 haloalcil, ou halógeno.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXIII, onde R21 é hidrogênio, halógeno, nitro, ciano, CrC6alcil, ou C1-C6 haloalcil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXII, onde R15 é-H; m é1, 2, ou 3; e R5 é heterociclol opcionalmente substituído com um oumais R5a,
todos os compostos são designados daqui para frente como fórmula XXIV.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXIV, onde R2 é-L3-R7, onde L3 é uma ligação; e
R7 ehidrogênio, halógeno, -Z1 ou -Y-Z, ondeY é-[C(R15)2]m-, -(C3-C6)cicloalcil-, ou C2-C6 alcênio,
onde cada R15 é independentemente H, halógeno, -(C3-C6)cicloalcil-,ou (CrC6)alcil; e
Z é-H, halógeno, -OR11, -C(=0)R11, -C(=0)0R11, -C(=0)N(R11)2,-C(=N-OH)R11, ou-C(=S)N(R11)2.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXIV, onde cada R4 é independentemente halógeno, aril, heteroaril, heterociclol, -G1i0u-E-Gt1onde E é-[C(R15)2]m-, onde
cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; e
G1 é-CrC6alcil, -CrC6haloalcil, halógeno, -OR11, ou -SO2R11.Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXIV, onde cada R41 éindePendentemente halógeno, -G1i0u-E-G1, ondeE é-[C(R15)2]m-,
onde cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; e
G1 é-Ci-C6 alcil, -CrC6 haloalcil, ou halógeno.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXIV, onde R21 é hidrogênio, halógeno, nitro, ciano, C1-C6 alcil, ou C1-C6 haloalcil.Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXII, onde cada R15 é independentemente -H ou -(CrC2)alcil; m é 1, 2, 3, ou 4; e R5 éheterociclol opcionalmente substituído com um ou mais R5a, todos os compostos sãodesignados daqui para frente como fórmula XXIVa.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXIVa, onde R2 é-L3-R7, onde L3 é uma ligação; e
R7 é hidrogênio, halógeno, -Z1 ou -Y-Z, onde
Y é-[C(R15)2]m-, -(C3-C6)cicloalcil-, ou C2-C6 alcênio,
onde cada R15 é independentemente H, halógeno, ou (CrC6)alcil; eZ é-H, halógeno, -OR111 -C(^O)R111 -C(^O)OR111 -C(O)N(R11)2l-C(=N-OH)R11, ou -C(=S)N(R11)2.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXIVa, onde cada ^independentemente ha|ógen0i ari| heteroaril, heterociclol, -G1'ou-E-G1, onde
E é-[C(R15)2]m-, onde
cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; eG1 é-CrCealcil,-C1-C6 haloalcil, halógeno,-OR111 ou-SO2R11.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXIVa1 onde cada R41 é independentemente halógeno, -G1, ou-E-G11 ondeE é-[C(R15)2]m-,
onde cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; eG1 é-CrC6alcil,-CrC6 haloalcil ou halógeno.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXIVa, onde R21 é hidrogênio, halógeno, nitro, ciano, C1-Cealcill ou C1-Cehaloalcil.
Em outra concretização, a invenção define o composto da fórmula XXVI1
<formula>formula see original document page 39</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, isômero, ou pró-medicamento dele, ondeL1 é-[C(R15)2]m-ou -C3-C8 cicloalcil, ondem' é qualquer de 1 a 3; ecada R15 é independentemente hidrogênio, halógeno, (Ci-C6)alcil,(C3-C6)CiCloalCiI1 ou (CrC6)haloalcil,OR21R2i1R4lR4i1R51L21J1K1Q1BqlSaocomodefinidonaformuIaIIa^.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVI, onde J é aril.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVI, onde J é fenil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVI, onde J é heteroaril, todos os compostos são referidos daqui para frente comocompostos da fórmula XXVIa.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVIa onde K é aril.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVIa onde K é fenil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVI, onde K é aril.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVI, onde K é heteroaril, todos os compostos são referidos daqui para frente comocompostos da fórmula XXVIb. Em outra concretização, a invenção define o composto deacordo com a fórmula XXVIb onde J é aril.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVIb onde J é fenil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVI, onde K é fenil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVI, onde J é fenil e K é fenil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVI, onde J é fenil; K é fenil; e L2 é uma ligação.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVII,<formula>formula see original document page 41</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, isômero, ou dele produzido, onde L1 é como definidona fórmula XXVI, e R2, R21, R41 R41, R5 q, e q' são como definido pela fórmula lla-d.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula XXVIII,
<formula>formula see original document page 41</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, isômero, ou dele produzido, onde L1 é como definidona fórmula XXVI, e R2, R21, R4, R411 R51 q, e q'são como definido pela fórmula lla-d.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVIII, onde R2 é-L3-R7, onde L3 é uma ligação; e
R7 é hidrogênio, halógeno,-Z, ou-Y-Z, ondeY é-[C(R15)2]m-, -(C3-C6)CicIoaIciI-, ou C2-C6 alcênio,
onde cada R15 é independentemente H, halógeno, -(C3-C6)cicloalcil-,ou (Ci-C6)alcil; e
Z é-H, halógeno, -OR111 -C(=0)R11, -C(=0)0R11, -C(=0)N(R11)2l-C(=N-OH)R11, ou -C(=S)N(R11)2.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVIII, onde cada R4 é independentemente halógeno, aril, heteroaril, heterociclol, -G1, ou-E-G1, onde E é-[C(R15)2]m-, onde
cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; eG1 é-CrC6alcil, -C1-Ce haIoaIciI, halógeno, -OR111 ou -SO2R11.
Em outra concretização, á invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVIII, onde cada R41 é independentemente halógeno, -G1, ou -E-G11 ondeE é-[C(R15)2]m-,
onde cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; eG1 é-Ci-C6alcil, -CrC6 haloalcil, ou halógeno.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVII, onde cada R15 é independentemente -H, -(CrC6)alcil, Ou -(C3-C6)cicloalcil; m' é1 ou2; e R5 é fenil opcionalmente substituído com um ou mais R5a, todos os compostos sãodesignados daqui para frente como fórmula XXIX.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXIX, onde R2 é-L3-R7, onde L3 é uma ligação; e
R7 é hidrogênio, halógeno, -Z', ou -Y-Z1 onde
Y é-[C(R15)2]m-, -(C3-C6)cicloalcil-, ou C2-C6alcênio,onde cada R15 é independentemente H1 halógeno, -(C3-C6)cicloalcil-,ou (CrC6)alcil; e
Z é-H, halógeno, -OR11, -C(=0)R11, -C(=0)0R11, -C(O)N(R11)2,-C(=N-OH)R11, ou -C(=S)N(R11)2.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXIX, onde cada R4 é independentemente halógeno, aril, heteroaril, heterociclol, -G1, ou -E-G1,onde E é-[C(R15)2]m-, onde
cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; eG1 é-CrC6 alcil, -CrC6 haloalcil, halógeno, -OR11, ou -SO2R11.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXIX, onde cada R41 é independentemente halógeno, -G1, ou-E-G1, ondeE é-[C(R15)2]m-,
onde cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; eG1 é-CrC6alcil,-CrCehaIoaIciI, ou halógeno.Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXIX, onde R21 é hidrogênio, halógeno, nitro, ciano, CrC6alcil, ou CrCehaIoaIciI.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVIII, onde R15 é-H; m é 1, 2, ou 3; e R5 e heterociclol opcionalmente substituído com umou mais R5a1 todos os compostos são designados daqui para frente como fórmula XXX.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXX, onde R2 é-L3-R7, onde L3 é uma ligação; e
R7 é hidrogênio, halógeno, -Z, ou -Y-Z, onde
Y é-[C(R15)2]m-, -(C3-C6)cicloalcil-, ou C2-C6 alcênio,
onde cada R15 é independentemente H, halógeno, -(C3-Ce)cicloalcil-,ou (CrC6)alcil; eZ é—Η, halógeno, -OR11, -C(O)R111 -C(O)OR11, -C(O)N(R11)2,-C(=N-OH)R11, ou -C(O)N(R11)2.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXX, onde cada R4 é independentemente halógeno, aril, heteroaril, heterociclol, -G1'ou -E-G1,onde E é-[C(R15)2]m-, onde
cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; eG1 é-Ci-C6alcil, -C1-C6 haloalcil, halógeno, -OR11, ou -SO2R11.Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXX, onde cada R41 é independentemente halógeno, -G1'ou-E-G1, onde
E é-[C(R15)2],
onde cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; eG1 é-CrC6 alcil,-C1-C6 haloalcil, ou halógeno.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXX, onde R21 é hidrogênio, halógeno, nitro, ciano, C1-C6 alcil, ou C1-C6 haloalcil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVIII, onde cada R15 é independentemente -H ou -(CrC2)alcil; m é 1, 2, 3, ou 4; e R5 éheterociclol opcionalmente substituído com um ou mais R5a, cada composto são designadosdaqui para frente como fórmula XXXI.
Em outra concretização, a invènção define o composto de acordo com a fórmulaXXXI, onde R2 é-L3-R7, onde L3 é urna ligação; e
R7 é hidrogênio, halógeno, -Z1 ou -Y-Z, ondeY é-[C(R15)2]m- -(C3-C6)CicIoaIciI-, ou C2-C6 alcênio,
onde cada R15 é independentemente H, halógeno, -(Ca-C6)CicIoaIciI-,ou (CrC6)alcil; e
Z é-H, halógeno, OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)2,-C(=N-OH)R11, ou-C(O)N(R11)2.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXXI, onde cada R4é independentemente halógeno, aril, heteroaril, heterociclol, -G1, ou-E-G11onde E é-[C(R15)2]m-, onde
cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; eG1 é-CrC6 alcil, -C1-C6 halo alcil, halógeno, -OR11, ou -SO2R11.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXXI, onde cada R41 é independentemente halógeno, -G1, ou-E-G11 ondeEé-[C(R15)2]m-,onde cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; eG1 é-CrC6alcil, -CrC6haloalcil ou halógeno.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXXI, onde R21 é hidrogênio, halógeno, nitro, ciano, C1-Cealcil, ou C1-C6 haloalcil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXII, onde cada R15 é independentemente -H ou -(CrC2)alcil; m' é 1 ou 2; e R5 é heteroarilopcionalmente substituído com um ou mais R5a
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXII, onde cada R15 é independentemente -H ou -(CrC2)alcil; m' é 1 ou 2; R5 é heteroarilopcionalmente substituído com um ou mais R5a; e R2 é-L3-R7, ondeL3é uma ligação; e
R7 é hidrogênio, halógeno, -Z1 ou -Y-Z, ondeY é-[C(R15)2]m- ou C2-C6alcênio,
onde cada R15 é independentemente H, halógeno, ou (C-i-C6)alcil; eZ é-H, halógeno, -OR111 -C(=0)R11, -C(O)OR11, -C(=0)N(R11)2,-C(=N-OH)R11, ou -C(=S)N(R11)2. .
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com fórmula XXII,onde cada R15 é independentemente -H ou -(CrC2)alcil; m' é1 ou 2;
R5 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais R5a; e
cada R4 é independentemente halógeno, aril, heteroaril, heterociclol, -G1, ou-E-G1,onde
Eé-[C(R15)2]m-,onde
cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; eG1 é-CrC6alcil, -C1-C6 haloalcil, halógeno, -OR11, ou -SO2R11.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXII, onde cada R15 é independentemente -H ou -{CrC2)alcil; m' é 1 ou 2; R5 é heteroarilopcionalmente substituído com um ou mais R5a; e cada R41 é independentemente halógeno,-G1,ou-E-G1,onde
Eé-[C(R15)2]m-,
onde cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; eG1 é-CrC6alcil, -C1-CehaIoaIciI, ou halógeno.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVII, onde cada R15 é independentemente -H ou -(CrC2)alcil; m' é 1 ou 2; e R5 éheteroaril opcionalmente substituído com um ou mais R5a.Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVII, onde cada R15 é independentemente -H ou -{CrC2)alcil; m" é 1 ou 2; R5 é heteroarilopcionalmente substituído com um ou mais R5a; e
R2 é-L3-R7, onde
L3 é uma ligação; e
R7 é hidrogênio, halógeno,-Z1 ou-Y-Z, onde
Y é-[C(R15)2]m- ou C2-C6 alcênio,
onde cada R15 é independentemente H, halógeno, ou (CrC6)alcil; e
Z é-H, halógeno, -OR11, -C(=0)R11, -C(=0)0R11, -C(=0)N(R11)2,-C(=N-OH)R11, ou -C(=S)N(R11)2.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVII, onde cada R15 é independentemente -H ou -{Ci-C2)alcil; m' é 1 ou 2; R5 é heteroarilopcionalmente substituído com um ou mais R5a; e cada R4 é independentemente halógeno,aril, heteroaril, heterociclol,-G11 ou-E-G11 onde
E é-[C(R15)2]m-, onde
cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; eG1 é-CrC6alcil,-C1-CehaIoaIciI, halógeno,-OR111 ou-SO2R11.Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVII, onde cada R15 é independentemente -H ou -(CrC2)alcii; m' é 1 ou 2; R5 é heteroarilopcionalmente substituído com um ou mais R5a; e
cada R41 è independentemente halógeno, -G1, ou -E-G1, ondeE é-[C(R15)2]m-,
onde cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno;e
G1 é-CrCealcil,-CrC6 haloalcil, ou halógeno.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXIIe XXXIII,
<formula>formula see original document page 45</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, isômero, ou dele produzido, onde R3 é hidrogênio,C1-C6 alcil, ou Ci-C6 haloalcil, e R11 R21 R41 R41, L2, q, e q' são como definidos pelas fórmulaslla-d.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXII e XXXIII, onde J é aril; K é aril; e L2 é uma ligação.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXII e XXXIII, onde J é fenil; K é fenil; e L2 é uma ligação.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXII e XXXIII, onde J é fenil; K é fenil; L2 é uma ligação; e R1 é fenil opcionalmentesubstituído com um ou mais R5a.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXII e XXXIII, onde J é fenil; K é fenil; L2 é uma ligação; R1 é fenil opcionalmentesubstituído com um ou mais R5a; e cada R4 é independentemente halógeno, aril, heteroaril,heterociclol,-G1ou-E-G1, onde
Eé-[C(R15)2]m-;e
G1 é-CrC6 alcil, -C1-C6 haloalcil, halógeno, -COR11, -COOR11, -CON(R11)2,-C=N1-OR11,-N(R11)2,-SO2R111-SO2N(R11)2, ou-SR11.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXII e XXXIII, onde J é fenil; K é fenil; L2 e uma ligação; R1 é fenil opcionalmente substituídocom um ou mais R5a; e cada R41 é independentemente halógeno, -G1, ou -E-G1, onde
®Eé-[C(R15)2]m-,
onde cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; e
G1 é-CrC6alcil,-C1-C6 haloalcil, ou halógeno.
Em outra concretização; a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXII e XXXIII, onde J é fenil; K é fenil; L2 é uma ligação; R1 é fenil opcionalmente substituídocom um ou mais R5a; e R2 é-L3-R7, ondeL3 é uma ligação; e
R7 é hidrogênio, halógeno, -Z1 ou -Y-Z, ondeY é-[C(R15)2]m-, -(C3-C6)cicloalcil-, ou C2-C6 alcênio,,
onde cada R15 é independentemente H, halógeno, ou (CrC6)alcil; e
Z é-H, halógeno, -OR11, -C(=0)R11, -C(=0)0R11, -C(^O)N(R11)2,-C(^N-OH)R11, ou -C(=S)N(R11)2.Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXII e XXXIII, onde J é fenil; K é fenil; L2 é uma ligação; R1 é fenil opcionalmente substituídocom um ou mais R5a; e cada R5a é independentemente halógeno, C1-C6 alcil, C1-C6 alcoxi,ou C1-C6 haloalcil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXII e XXXIII, onde J é heteroaril; K é aril; e L2 é uma ligação.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXII e XXXIII, onde J é tienil, pirrolil, furanil, piridil, pirimidil, ou prazinil; K é fenil; e L2 é umaligação.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasφ XXXII e XXXIII, onde J é tienil, pirrolil, furanil, piridil, pirimidil, ou pirazinil; K é fenil; L2 é umaligação; e R1 é fenil opcionalmente substituído com um ou mais R5a.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXII e XXXIII, onde J é tienil, pirrolil, furanil, piridil, pirimidil, ou pirazinil; K é fenil; L2 é umaligação; R1 é fenil opcionalmente substituído com um ou mais R5a; e cada R4 éindependentemente halógeno, aril, heteroaril, heterociclol, -G1i0u-E-G1l ondeEé-[C(R15)2]m-;e
G1 é-CrC6 alcil, -CrC6 haloalcil, halógeno, -COR11, -COOR11, -CON(R11)2,-C^N,-OR11,-N(R11)2,-SO2R11,-SO2N(R11)2, ou-SR11.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulas
XXXII e XXXIII, onde J é tienil, pirrolil, furanil, piridil, pirimidil, ou pirazinil; K é fenil; L2 é umaligação; R1 é fenil opcionalmente substituído com um ou mais R5a; e cada R41 éindependentemente halógeno,-G1ou-E-G1, onde
E é-[C(R15)2]m-,
onde cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; e
G1 é-CrC6 alcil,-C1-C6 haloalcil, ou halógeno.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXII e XXXIII, onde J é tienil, pirrolil, furanil, piridil, pirimidil, ou pirazinil; K é fenil; L2 é umaligação; R1 é fenil opcionalmente substituído com um ou mais R5a; e R2 é-L3-R7, onde
L3 é uma ligação; e
R7 é hidrogênio, halógeno, -Z1 ou -Y-Z, ondeY é-[C(R15)2]m-, -(C3-C6)cicloalcil-, ou C2-C6 alcênio, ,
onde cada R15 é independentemente H, halógeno, ou (CrC6)alcil; eZ é-H, halógeno, -OR111 -C(=0)R11, -C(=0)0R11, -C(=0)N(R11)2,-C(=N-OH)R11, ou -C(=S)N(R11)2.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXII e XXXIII, onde J é tienil, pirrolil, furanil, piridil, pirimidil, ou pirazinil; K é fenil; L2 é umaligação; R1 é fenil opcionalmente substituído· com um ou mais R5a; e cada R5a éindependentemente halógeno, C1-C6 alcil, C1-C6 alcoxi, ou C1-C6 haloalcil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXII e XXXIII, onde J é heteroaril; K é heteroaril; e L2 é uma ligação.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXII e XXXIII, onde J é tienil, pirrolil, furanil, piridil, pirimidil, ou pirazinil; K é piridil, pirimidil, oupirazinil; e L2 é uma ligação.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXII e XXXIII, onde J é tienil, pirrolil, furanil, piridil, pirimidil, ou pirazinil; K é piridil, pirimidil, oupirazinil; L2 é uma ligação; e R1 é fenil opcionalmente substituído com um ou mais R5a.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXII e XXXIII, onde J é tienil, pirrolil, furanil, piridil, pirimidil, ou pirazinil; K é piridil, pirimidil, oupirazinil; L2 é uma ligação; R1 é fenil opcionalmente substituído com um ou mais R5a; e cadaR4 é independentemente halógeno, aril, heteroaril, heterociclol, -G1 ,ou-E-G11 ondeE é-[C(R15)2]mS e
G1 é-CrC6 alcil, -C1-C6 haloalcil, halógeno, -COR11, -COOR11, -CON(R11)2,-CsN, -OR111 -N(R11)2, -SO2R111 -SO2N(R11)2, ou -SR11.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXII e XXXIII, onde J é tienil, pirrolil, furanil, piridil, pirimidil, ou pirazinil; K é piridil, pirimidil, oupirazinil; L2 é uma ligação; R1 é fenil opcionalmente substituído com um ou mais R5a; e cadaR41 é independentemente halógeno, -G11 ou-E-G11 onde
E é-[C(R15)2]m-,
onde cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; eG1 é-CrC6 alcil,-C1-CehaIoaIciI, ou halógeno.
Em outra concretização, ã invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXII e XXXIII,.onde J é tienil, pirrolil, furanil, piridil, pirimidil, ou pirazinil; K é piridil, pirimidil, oupirazinil; L2 é uma ligação; R1 é fenil opcionalmente substituído com um ou mais R5a, e R2
é-L3-R7, onde
L3 é uma ligaçao, eR7 é hidrogênio, halógeno, -Z, ou -Y-Z1 ondeYé-[C(R15)2jm-, -(C3-C6)CicIoaIdI- ou C2-C6 alcênio,,
onde cada R15 é independentemente H1 halógeno, ou (CrC6)alcil; eZ é-H, halógeno, -OR111 -C(=0)R11, -C(O)OR111 -C(=0)N(R11)2,-C(=N-OH)R11, ou -C(=S)N(R11)2.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXII e XXXIII, onde J é tienil, pirrolil, furanii, piridil, pirimidil, ou pirazinil; K é piridil, pirimidil, oupirazinil; L2 é uma ligação; R1 é fenil opcionalmente substituído com um ou mais R5a; e cada
R5a é independentemente halógeno, CrC6 alcil, CrC6 alcoxi, ou CrC6 haloalcil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo, com as fórmulasXXXIVe XXXV,
<formula>formula see original document page 49</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, isômero, ou pró-medicamento dele, onde R3 éhidrogênio, C1-C6 alcil, ou C1-C6 haloalcil, e R11 R21 R41 R411 L21 q, e q' são como definido pelafórmula lla-d.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXIV e XXXV, onde J é aril; K é aril; e L2 é uma ligação.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXIV e XXXV, onde J é fenil; K é fenil; e L2 é uma ligação.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXIV e XXXV, onde J é fenil, K é fenil; e L2 é uma ligação; cada R15 é independentemente-H ou -(CrC2)alcil; m é 1 ou 2; e R5 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou maisR5a
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXIV e XXXV, onde J é fenil, K é fenil; e L2 é uma ligação; cada R15 é independentemente-H ou -(CrC2)alcil; m' é 1 ou 2; R5 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou maisR5a; e R2 é-L3-R7, onde
L3 é uma ligação; e
R7 é hidrogênio, halógeno, -Z1 ou -Y-Z1 ondeY é-[C(R15)2]m- OU C2-C6alcênio,
onde cada R15 é independentemente H, halógeno, ou (CrC6)alcil; eZ é-H, halógeno, -OR111 -C(=0)R11, -C(=0)0R11, -C(=0)N(R11)2,-C(=N-OH)R11, ou-C(=S)N(R11)2.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXIV e XXXV, onde J é fenil; K é fenil; e L2 é uma ligação; cada R15 é independentemente-H ou -(CrC2)alcil; m' é 1 ou 2; R5 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou maisR5a; e cada R4 é independentemente halógeno, aril, heteroaril, heterociclil, -G11 ou -E-G11onde
E é-[C(R15)2]m-, onde
cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; e
F G1 é-CrC6alcil, -Ci-C6haloalcil, halógeno, -OR111 ou -SO2R11.
Em outra concretização, a invenção define o composto dé acordo com as fórmulasXXXIV e XXXV, onde J é fenil; K é fenil; e L2 é uma ligação; cada R15 é independentemente-H ou -(CrC2)alcil; m' é 1 ou 2; R5 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou maisR5a; e cada R41 é independentemente halógeno, -G1, ou -E-G1, onde
E é-[C(R15)2]m-,
onde cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno;e
G1 é-CrC6alcil, -CrC6haloalcil, ou halógeno.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXIV e XXXV, onde J é fenil; K é fenil, L2 é uma ligação; e cada R15 é independentemente-H ou -(C1-C2)Slcil; m' é 1 ou 2; e R5 é fenil opcionalmente substituído com um ou mais R5a.Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXIV e XXXV, onde J é fenil; K é fenil; L2 é uma ligação; cada R15 é independentemente -H ou -(CrC2)alcil; m' é 1 ou 2; e R5 é fenil opcionalmente substituído com um ou mais R5a; ecada R4 é independentemente halógeno, aril, heteroaril, heterociclil, -G1, ou -E-G11 ondeE é-[C(R15)2]m-; e
G1 é-CrC6alcil, -CrC6haloalcil, halógeno, -COR11, -COOR11, -CON(R11)2,-CsN, -OR11, -N(R11)2, -SO2R111 -SO2N(R11)2, ou -SR11.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXIV e XXXV, onde J é fenil; K é fenil; L2 é uma ligação; cada R15 é independentemente -H ou —(Ci-C2)atcil; m' é 1 ou 2; e R5 é fenil opcionalmente substituído com um ou mais R5a; ecada R41 é independentemente halógeno, -G1, ou-E-G1, ondeEé-[C(R15)2]m-,
onde cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; e
G1 é-Ci-C6alcil, -CrCehaloalcil, ou halógeno.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXIV e XXXV, onde J é fenil; K é fenil; L2 é uma ligação; cada R15 é independentemente -H ou -(Ci-C2)alcil; m' é 1 ou 2; e R5 é fenil opcionalmente substituído com um ou mais R5a; eR2 é-L3-R7, onde L3 é uma ligação; e
R7 é hidrogênio, halógeno, -Z1 ou -Y-Z, onde
Y é-[C(R15)2]m-, -(C3-C6)cicloalcil-, ou C2-C6alcênio,
onde cada R15 é independentemente H, halógeno, ou (CrC6)alcil; eZ é-H, halógeno, -OR111 -C(=0)R11, -C(=0)0R11, -C(=0)N(R11)2,-C(=N-OH)R11, ou -C(=S)N(R11)2.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXIV e XXXV, onde J é fenil; K é fenil; L2 é uma ligação; cada R15 é independentemente -H ou -{CrC2)alcil; m' é 1 ou 2; e R5 é fenil opcionalmente substituído com um ou mais R5a; ecada R5a é independentemente halógeno, C1-C6 alcil, CrC6 alcoxi, ou Ci-C6 haloalcil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXIV e XXXV, onde J é fenil; K é fenil; L2 é uma ligação; R15 é-H; m é 1, 2, ou 3; e R5 éheterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R5a.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXIV e XXXV, onde J é fenil; K é fenil; L2 é uma ligação; R15 é-H; m é 1, 2, ou 3;R5 é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R5a; e cada R4 éindependentemente halógeno, aril, heteroaril, heterociclil, -G1i0u-E-G1, onde
E é-[C(R15)2]m-; e
G1 é-CrC6alcil, -C1-CehaIoaIciI, halógeno, -COR11, -COOR11, -CON(R11)2,-C=N, -OR11, -N(R11)2, -SO2R11, -SO2N(R11)2, ou -SR11.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXIV e XXXV, onde J é fenil; K é fenil; L2 é uma ligação; R15 é-H; m é 1, 2, ou 3; R5 éheterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R5a; e cada R41 éindependentemente halógeno,-G1ou-E-G1, onde
Eé-[C(R15)2]m-,onde cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; eG1 é-CrC6alcil, -CrC6haloalcil, ou halógeno.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXIVeXXXV, onde J éfenil; Kéfenil; L2éuma ligação; R15é-H; me 1, 2, ou 3;
R5 é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R5a; e R2 é-L3-R7, ondeL3 é uma ligação; e
R7 é hidrogênio, halógeno, -Z, ou -Y-Z1 ondeY é-[C(R15)2]m-, -(C3-C6)cicloalcil-, ou C2-C6alcênio,,
onde cada R15 é independentemente H1 halógeno, ou (CrC6)alcil; e
Z é-H, halógeno, -ORu, -C(=0)R11, -C(=0)0R11, -C(=0)N(R11)2,-C(=N-OH)R11, ou-C(=S)N(R11)2.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulasXXXIV e XXXV, onde J é fenil; K é fenil; L2 é uma ligação; R15 é-H; m é 1, 2, ou 3; R5 éheterociclil opcionalmente substituído com um ou mais R5a; e cada R5a éindependentemente halógeno, CrC6 alcil, CrCe alcoxi, ou C1-C6 haloalcil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulalla-d, onde J é aril ou heteroaril.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulalla-d, onde J é fenil, piridil, tienil, pirrolil, furanil, pirimidinil, pirazinil, imidazoil, pirazoil, oxazoil,tíazoil, isoxazoil, isotiazoil, tríazoil, triaziniil, tetrazoil, ou
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulalla-d, onde J é fenil, piridil, tienil, pirrolil, ou furanil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulalla-d, onde J é fenil, piridil, ou tienil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulalla-d, onde J é fenil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulalla-d, onde J é piridil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulalla-d, onde J é tienil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulalla-d, onde K é aril ou heteroaril.Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulalla-d, onde K é fenil, piridii, tienil, pirrolil, furanil, pirimidinil, pirazinil, imidazoil, pirazoil, oxazoil,tiazoil, isoxazoil, isotiazoil, triazoil, triazinill, tetrazoil, ou tetrazinil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulalla-d, onde K é fenil, piridii, tienil, pirrolil, ou furanil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulalla-d, onde K é fenil ou piridii.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulalla-d, onde K é piridii.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulalla-d, onde K é fenil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulalla-d, onde L2 é uma ligação.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulalla-d, onde J é aril ou heteroaril; e Ké aril ou heteroaril.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulalla-d, onde J é aril ou heteroaril; K é aril ou heteroaril; e L2 é uma ligação.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulalla-d, onde
J é fenil, piridii, tienil, pirrolil, furanil, pirimidinil, pirazinil, imidazoil, pirazoil,oxazoil, tiazoil, isoxazoil, isotiazoil, triazoil, triazinill, tetrazoil, ou tetrazinil;K é fenil, piridii, tienil, pirrolil, furanil, pirimidinil, pirazinil, imidazoil, pirazoil,oxazoil, tiazoil, isoxazoil, isotiazoil, triazoil, triazinill, tetrazoil, ou tetrazinil; eL2 é uma ligação.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulalla-d, onde J é fenil, piridii, tienil, pirrolil, ou furanil; K é fenil, piridii, tienil, pirrolil, ou furanil; e L2é uma ligação.
Em outra concretização, a invenção define o composto, de acordo com a fórmulalla-d, onde J é fenil, piridii, ou tienil; K é fenil ou piridii; e L2 é uma ligação.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulalla-d, onde J é fenil; K é fenil; e L2 é uma ligação.
Em outra concretização, a invenção define o.composto de acordo com a fórmulalla-d, onde J é piridii; K é fenil; e L2 é uma ligação.Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulalla-d, onde J é tienil; K é fenil; e L2 é uma ligação.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulalla-d, onde J é fenil; K é piridil; e L2 é uma ligação.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulalla-d, onde J é piridil; K é piridil; e L2 é uma ligação.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulalla-d, onde J é tienil; K é piridil; e L2 é uma ligação.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulalla-d, onde R5 é aril, heterociclil, ou heteroaril, onde R5 é opcionalmente substituído com umou mais R5a.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulalla-d, onde R5 é aril ou heteroaril, onde R5 é opcionalmente substituído com um ou mais R5a.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulalla-d, onde R5 é fenil, piridil, tienil, pirrolil, furanil, pirimidinil, pirazinil, imidázoil, pirazoil, oxazoil,tiazoil, isoxazoil, isotiazoil, triazoil, triazinill, tetrazoil, ou tetrazinil onde R5 é opcionalmentesubstituído com um ou mais R5a.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula.lla-d, onde L1 é uma ligação; e R5 é fenil, piridil, tienil, pirrolil, furanil, pirimidinil, pirazinil,imidázoil, pirazoil, oxazoil, tiazoil, isoxazoil, isotiazoil, triazoil, triazinill, tetrazoil, ou tetrazinil,onde R5 é opcionalmente substituído com um ou mais R5a.
R Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulalla-d, onde L1 é uma ligação; e R5 é fenil, piridil, tienil, pirrolil, ou furanil, onde R5 éopcionalmente substituído com um ou mais R5a.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulalla-d, onde L1 é uma ligação; e R5 é fenil opcionalmente substituído com um ou mais R5a.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulalla-d, ondeL1 é uma ligação; e R5 é piridil opcionalmente substituído com um ou mais R5a.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulalla-d, onde L1 é uma ligação; e R5 é tienil opcionalmente substituído com um ou mais R5a.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula lla-donde R21 é hidrogênio, halógeno, nitro, ciano, aril, heteroaril, heterociclil, -C1-C6alcil-heterociclil, -CrC6 alcil-heteroaril, -C1-C6 alcil-aril, -Z1-Y-Z, ou -X-Y-Z, ondeX é-O-,Y é-[C(R15)2]m-, -C2-C6 alcênio, ou C3-C8 cicloalcil; e
Z é-H, -CN1 halógeno, -OR111 -C(O)R11, -C(O)OR111 -C(O)N(R11)2,-N(R11)2, -CN1 -N3, -SO2R11, -S(O)2N(R11)2, -C(O)N(R11)N(R11)2l-C(O)N(R11)(OR11)1 -OC(O)-R111 -OC(O)-N(R11)2l ou -N(R11)COORi1.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula lla-donde R21 é hidrogênio, halógeno, nitro, ciano, CrC6alcil, ou CrC6haloalçil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula lla-donde R3 é hidrogênio, aril, heteroaril, heterociclil, -C1-C6 alcil-heterociclil, -C1-C6 alcil-heteroaril,-C1-C6 alcil-aril, -Z1 ou -Y-Z onde
Y é-[C(R15)2]m-,-C2-C6 alcênio, ou C3-C8 cicloalcil; e
Z é-H, -CN1 halógeno, -OR111 -C(O)R111 -C(O)OR111 -C(O)N(R11)2lIP -N(R11)2, -CN, -N3, -SO2R11, -S(O)2N(R11)2, -C(O)N(R11)N(R11)2,-C(O)N(R11)(OR11)1 -OC(O)-R111 -OC(O)-N(R11)2l ou -N(R1i)COOR11.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula lla-donde R3 é hidrogênio, CrC6alcil, ou CrC6haloalcil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com qualquer dasfórmulas lla-d, llla-d, IVa-d, IV-XXIV, e XXVI-XXXV onde R2 é-L3-R7, onde
L3 é uma ligação; e
R7 é hidrogênio, halógeno, -Z, ou -Y-Z, onde
Y é-[C(R15)2]m-, -(C3-C6)CicIoaIciI-, ou C2-C6alcênio,onde cada R15 é independentemente H1 halógeno, ou(CrC6)alcil; e
Z é-H, halógeno, OR111 -C(O)R111 -C(O)OR111-C(O)N(R11)2l-C(=N-OH)R11, ou-C(O)N(R11)2.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com qualquer das
fórmulas lla-d, llla-d, IVa-d, IV-XXIV, e XXVI-XXXV, onde R2 é-L3-R7, ondeL3 é uma ligação; e
R7 é hidrogênio, halógeno, ou -[C(R15)2]-Z, ondecada R15 é independentemente H, halógeno, ou (CrC2)alcil; e
Z é-H, halógeno, OR11", -C(O)R11", -C(O)OR11", -C(O)N(R1r)2,-C(=N-OH)R11", ou-C(=S)N(R11")2,
onde R11" è-H ou -(C1-C6 alcil).Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com qualquer dasfórmulas lla-d, llla-d, IVa-d, IV-XXIV, e XXVI-XXXV, onde R2 é-halógeno, -CF3, -CH2OH1 -CH2SO2Me1 -C(CH3)2OH1 ou -C(CH3)2SO2Me.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com qualquer dasfórmulas lla-d, llla-d, IVa-d, IV-XXIV, e XXVI-XXXV, onde R2 é-halógeno, -CF3, -CH2OH1 ou-C(CH3)2OH.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com qualquer dasfórmulas lla-d, llla-d, IVa-d, IV-XXIV, e XXVI-XXXV, onde R2 é-CF3 ou -C(CH3)2OH.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com qualquer dasfórmulas lla-d, llla-d, IVa-d, IV-XXIV, e XXVI-XXXV, onde
cada R4 é independentemente halógeno, aril, heteroaril, heterociclil, -G1' ou -E-G11onde
E é-[C(R15)2]m-, onde
cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; e
G1 é-CrCealcil,-CrC6haloalcil, halógeno, -OR111 ou -SO2R11.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com qualquer dasfórmulas lla-d, llla-d, IVa-d, IV-XXIV, e XXVI-XXXV, onde
cada R4 é independentemente halógeno, -CH2- G1, -C(H)(F)- G1, -CF2- G11 ondeG1 é-CrC6alcil,-C1-CehaIoaIciI,-F1-OR11', ou-SO2R11'
onde R1r6-H ou-Ci-Cealcil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com qualquer dasfórmulas lla-d, llla-d, IVa-d, IV-XXIV, e XXVI-XXXV, onde cada R4 é independentemente-CH3, -CF3, -CF2H, -CH2F1-OH1 -OMe, -CH2OH, ou -S02(CrC3alcil).
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com qualquer dasfórmulas lla-d, llla-d, IVa-d, IV-XXIV1 e XXVI-XXXV, onde
cada R41 é independentemente halógeno, -G1l0u-E-G1, ondeE é-[C(R15)2]m-,
onde cada R é independentemente hidrogênio ou halógeno;
e
G1 é-CrC6alcil, -CrC6haloalcil, ou halógeno.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com asfórmulaslla-d, llla-d, Iva-d, IV-XXIV, e XXVI-XXXV, onde onde cada R41 é independentementehalógeno, metil ou trifluormetil.Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulas lla-d,llla-d, IVa-d, IV-XXIV, e XXV1-XXXV, onde R21 é hidrogênio, halógeno, nitro, ciano, aril,heteroaril, heterociclil, -C1-C6 alcil-heterociclil, -CrC6 alcil-heteroaril, -CrC6 alcil-aril, -Z1-Y-Z1ou -X-Y-Z, onde
Xé-O-;
Y é-[C(R15)2]m-· -C2-C6 alcênio, ou C3-C8 cicloalcil;
Z é-H, -CN1 halógeno, -OR111 -C(=0)R11, -C(=0)0R11, -C(=0)N(R11)2,-N(R11)2l -CN1 -N3l -SO2R111 -S(O)2N(R11)2l -C(=0)N(R11)N(R11)2,-C(O)N(R11)(OR11)1 OC(O)-R11, -OC(O)-N(R11)2, ou -N(R1i)COOR11;
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com as fórmulaslla-d, llla-d, IVa-d, IV-XXIV, e XXVI-XXXV, onde R21 é hidrogênio, halógeno, nitro, ciano, C1-£ C6alcil, ou CrC6haloalcil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulalla-d, onde R1 é-L1-R5, onde L1 é uma ligação, -[C(R15)2]m-, ou -C3-C8 cicloalcil-; e
R5 é fenil ou piridil, cada um opcionalmente substituído com um ou dois R5a,
onde
cada R5a é independentemente -halógeno, -C1-C6aIcOxil -CrC6aIcii, ou-C1-C6 haloalcil;
R2, R21, e R3 são cada um independentemente -H1 -[C(R15)2Jm-OHl -C1-C6aIdi, -C1-C6haloalcil, halógeno,-C(O)N(R11)2l ou-COOR11;
L2 é uma ligação;J é fenil, piridil, ou tienil;K é fenil, ou piridil;cada R41 é-halógeno, -C1 -Οθ aicíi. ou C1-C6 -haloalcil; e
cada R4 é-halógeno, -[C(R15)2]m-OH, -SO2R111 -SO2N(R11)2l -C(O)N(R11)2, -COOR111-C1-C6 aidi, ou-C1-C6 haloalcil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmula IVa-d, onde
R1 é-L1-R5, onde
L1 é uma ligação, -[C(R15)2]m-, ou -C3-C8 cicloalcil-; e
R5 é fenil ou piridil, cada um opcionalmente substituído com um ou dois R5a1onde
cada R5a é independentemente -halógeno, -C1-C6aIcOxi, -C1-C6 aiai, ou-C1-C6 haloalcil;R21 R211 e R3 são cada um independentemente -H1 -[C(R15)2]m-OH, -CrC6 aidi, -CrC6haloalcil, halógeno, -C(O)N(R11)2, ou -COOR11;
L2 é uma ligação;
J é fenil, piridil, ou tienil;
K é fenil, ou piridil;
cada R41 é-halógeno,-CrC6 aidi, ou CrC6-haloalcil; e
cada R4 é-halógeno, -{C(R15)2]m-OH, -SO2R11, -SO2N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -COOR11,-C1-C6aIdi, ou-C1-C6 haloalcil.
Em um segundo aspecto, a invenção define compostos intermediários de acordocom uma das formulas XXVa-d,
<formula>formula see original document page 58</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitávet, isômero, ou por ele produzido, onde,R1 é-L1-R5, onde
L1 é uma ligação, L5, L6, -L5-L6-L5-, ou -L6-L5-L6-, onde
cada L5 é independentemente -[C(R15)2]m-, onde
cada R15 é independentemente hidrogênio, halógeno, (CrC6)alcil, ou(CrC6)haloalcil; e
cada L6 é independentemente -CS-, -CO-, -SO2-, -O-, -CON(R11)-,-CONR11N(R11)-, -C(=NR11)-, -C(=NOR11)-, ou -C(=NN(R11)2)-, -aril-,-C3-C8CicIoaIciI-,-heteroaril-, ou-heterociclil-;
onde the aril, cicloalcil, heteroaril, ou heterociclil é opcionalmentesubstituído com um ou mais R14;
ou cada L6 é independentemente C2-C6 alidil,
onde a cadeia alidil é opcionalmente interrompida por -C(R11)2-,-C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C(R11)2NR11-, -C^C-,-O-, -S-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -CON(R10)-, -CO-, -CO2-, -OC(O)-,-0C(=0)N(R10)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, ou -SO2N(R1q); eR5 é aril, heterociclil, heteroaril, -C, ou -B-C,
ondeB é-[C(R15)2]m- ou -C3-C8 cicloalcil-; e
C é halógeno, -C1-CeaIciI, -CrC6haloalcil, -SO2R11, -SR111 -SO2N(R11)2,-S02NR11C0R11,-C=N1-C(O)OR111-CON(R11)2, ou-N(R11)2,onde R5 é opcionalmente substituído com um ou mais R5a1 onde
cada R5a é independentemente halógeno, nitro, heteroaril, heterociclil, C2-C6alcênio, C2-C6 alcinil, C3-C8 cicloalcil, (C3-C8 cicloalcil)-CrC6 alcil-, (C3-C8cicloalcênio)-CrC6 alcil-, (C3-C8 ciclòalcil)-C2-C6 alcênio-, aril, arilalcil, ariloxi,ariloxiaril, arilC^ alcoxi, CrC6 alcil, CrC6 haloalcil, SO2R111 OR111 SR111 N3lSO2R111 COR11, SO2N(R11)2, S02NR11C0R11, C=N1 C(O)OR11, CON(R11)2,CON(R11)OR11 OCON(R11)2, NR11COR11, NR1iCON(R11)2, NR11COOR11, ou
N(R11)2, onde
cada R5a é opcionalmente substituído com um ou mais grupos queindependentemente são-halógeno,-CrC6 alcil, ariloxi Coe alcilS02R11,Co6 alcilCOOR11, C05 alcoxiaril, CrC6 haloalcil, -SO2R111-OR11, -SR11,
-N3, -SO2R1i1-COR111 "S02N(R11)2i -SO2NRl1COR11l -CdMl
-C(O)OR111 -CON(R11)2, .CON(Rii)OR111 -OCON(R11)2, -NR1iCOR111-NR1iCON(R11)2,-NRi1COOR11, ou-N(R11)2;
R2 e R21 são-L3-R71 onde
cada L3 é independentemente uma ligação ou -(CH2)m-V1-(CH2)n- Onde
η é 0-6; e
V1 é-C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C(R11)2NR11-,-C=C-, -O-, -S-, -NR11-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -OCO-, -CO-, -CS-,-CONR10-, -C(=N-R11)-, -C(=N-OR11)-, -Q=N-N(R11)2], -CO2-, -0C(=0)-,-0C(=0)N(R10)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, -SO2N(R1q)-, -NR10CONR10-,
-NRi0CSNR10-, C3-C6cicloalcil, ou C3-C6 ciclohaloalcil;
ou cada L3 é independentemente C2-C6 alidil,
onde a cadeia alidil é opcionalmente interrompida por -C(R11)2-,-C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)20-, -C(R11)2NR11-, -C=C-, -O-, -S-,-N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -NR11-, -CON(R10)-, -CO-, -CO2-, -0C(=0)-,
-0C(=0)N(R1°)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, ou -S02N(R10)-; e
cada R7 é independentemente hidrogênio, halógeno, nitro, aril, heteroaril, heterociclil,-Z,-Y-Z1 ou-X-Y-Z1 ondeX é-0-,Y é-[C(R15)2]m- ou C2-C6alcênio, -C3-C8cicloalcil; e
Z é-H, halógeno, -OR111 -C(=0)R11, -C(=0)0R11, -C(O)N(R11)2, -N(R11)2,-C(=N-OH)R11, -C(=S)N(R11)2, -CN1 -S(O)2N(R11)2, -C(O)N(R11)N(R11)2,-C(O)N(R11)(OR11)1 -OC(O)-R111 ou -OC(O)-N(R11)2,
onde R7 é opcionalmente substituído com um ou mais R7a1 ondeR7a é halógeno, haloaril, ariloxi, aralciloxi, ariloxialcil, arilCo-C6 alcilcarboxi,C(Ri1)=C(R11)-COOH, aril, heteroaril, heterociclil, heterocicliloxi, heteroariloxi,-Z', -Υ'-Ζ, ou -Χ'-Υ'-Ζ', ondeX' é-O-;
Y' é-[C(R15)2]m- ou -C3-C8cicloalcil; e
Ζ' é-H, halógeno, -OR111-SR111 -S(O)2R11, -C(=0)R11, -C(=0)0R11,I -C(O)N(R11)2, -N(R11)2, -N(R11)C(O) R111 -S(=0)2N(R11)C(=0)R11,
-CN, -S(=0)2N(R11)2l -C(O)N(R11)N(R11)2l -C(O)N(R11)(OR11)1-OC(O)-R111-OC(O)-ORi1, -N(R11)C(O)-R11, ou -N(R11)S(0=)2R11,
onde cada R7a é opcionalmente substituído com um ou mais R8,
onde cada R8 é independentemente halógeno, Ct-C6 alcil, C1-C6 alcoxi, CrC6haloalcil, C1-C6 haloalcil(OR11), C0-C6 alcilOR11, C0-C6 alcilCON(R11)2, C0-C6alcilCOR11, C0-C6 alcilCOOR11, ou C0-C6 alcilS02R11,desde que R2 e R21 não sejam ao mesmo tempo hidrogênioR3 é-L-R6, onde
L é uma ligação, -X3-(CH2)n-X3-, -(CH2)m-X3-(CH2)n- ou -(CH2WY3-(CH2V ondeη é 0-6; cada w é independentemente O - 5; e
cada X3 é independentemente uma ligação, -C(R11)2- -C(R11)2C(R11)2-,-C(R11)=C(R11)-, -C=C-, -CO-, -CS-, -CONR10-, -C(=N)(R11)-, -C(=N-OR11)-,-C[=N-N(R11)2],-CO2-,-SO2-, ou-SO2N(R10)-;e
Y3 é-O-, -S-, -NR7-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -OCOtOC(O)N(R1d)-,-NRi0CONR10-, -N(R10)SO2-, ou -NRi0CSNR10-;ou L é C2-e cadeia alidil na qual a cadeia alidil é opcionalmente interrompida por-C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)0(R11)-, -C(R11)2O-, -C(R11)2NR11-, -C=C-, -O-, -S-,-N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -CON(R10)-, -CO-, -CO2-, -OC(O)-, -0C(=0)N(R10)-, -SO2-,-N(R10)SO2-, ou -SO2N(R10)1 eR6 é CrC6 alcil, C1-C6 haloalcil, aril, C3-C8 cicloalcil, heteroaril, heterociclil, -CN,-C(=0)R11, -C(=0)0R11, -C(=0)N(R11)2, -N(R11)2, -SO2R111 -S(=0)2N(R11)2i-C(O)N(R11)N(R11)2, ou -C(=0)N(R11)(0R11), onde
o aril, heteroaril, cicloalcil, ou heterociclil é opcionalmente substituído com um ou maisR6a1Onde
cada R6a é independentemente -Z, -Y -Z, ou -X -Y -Z, onde
X'é-0-;
Y" é-[C(R15)2] m-, -C2-C6 alcênio, C3-Cs cicloalcil, heterociclil, aril, ou heteroaril,
onde
o aril, heteroaril, cicloalcil, ou heterociclil é opcionalmente substituídocom pelo menos um grupo que é cada um independentemente Z";
Z é-H, -CN, halógeno, -OR111 -C(=0)R11, -C(=0)0R11, -C(=0)N(R11)2l-N(R11)2, -N3, -SO2R11, -S(=0)2N(R11)2, -C(=0)N(R11)N(R11)2,-N(R11)C(=0)N(R11)2, -0C(=0)-0R11, -C(=0)N(R11)(0R11), -0C(=0)-R11,-0C(=0)-N(R11)2, ou -N(R11)COORi1; e
G é um grupo da fórmula,
Hal
(R41)q' onde
Hal é halógeno;
J é aril ou heteroaril;
cada R41 é independentemente -halógeno, nitro, CR11 =CR11COOR11, ariloxi,aralciloxi, ariloxialcil, arilC0-C6 alcilcarboxi, aril, heteroaril, heterociclil, heteroariloxi,heterocicliloxi,-G1-E-G1ou-D-E-G1l onde
D é-0-;
E é-[C(R15)2]m-ou-C3-C8cicloalcil; e
G1 é-CrC6alcil, -CrC6haloalcil, -COR11, -COOR11, -CON(R11)2, -CsN1 -OR11,-OCON(R11)2, -OCOOR11, -N3, -NR11COR11, -NR11SO2R11, -N(R11)2,-NR11COOR11, -SOR11, -SO2R11, -S02NR11C0R11, -SO2N(R11)2, ou -SR11;onde cada R4 é opcionalmente substituído com um ou mais R4a,
onde cada R4a é independentemente halógeno, ariloxi, aralciloxi,ariloxialcil, C1-C6 alcoxiaril, árilC0-C6 alcilcarboxi, -G', -E1-G', ou -D-E-G11OndeD'é-0-;
E' é-[C(R15)2]m- ou -C3-C8cicloalcil-; e
G1 é-H, -halógeno, -COR111 -COOR11, O=N1 -OR111-NR11SO2R11, -SO2R11, -SO2N(R11)2, ou -SR11;
cada m éO, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; e
q'éO, 1,2, 3, ou 4,
cada R10 é independentemente -R111 -C(=0)R11, -CO2R111 ou -SO2R11;cada R11 é independentemente -hidrogênio, -C1-Ce alcil, C2-Ce alcênio, C2-Ce alcinil, C3-Cecicloalcil, (C3-C8 cicioalcil)-CrC6 alcil-, (C3-C8 cicloalcênio)-CrC6 alcil-, (C3-C8 cicloalcil)-C2-C8alcênio-, -C1-C6 haloalcil, -N(R12)2l aril, -(Ci-C6)alcil-aril, heteroaril, -(C1-C6)alcil-heteroaril,heterociclil, ou -(CrC6)alcil-heterociclil,
onde qualquer dos R11 é opcionalmente substituído com um ou mais radicais de R12;
cada R12 é independentemente halógeno, CrC6haloalcil, C1-Ce alcil, C1-C6alcoxi, (C0-C6 alcil)C=0(0R13); C0-C6 alcilOR13, C0-C6 alcilCOR13, C0-C6alcilS02R13, C0-C6 alcilCON(R13)2, C0-C6 alcilCONR13OR13, C0-C6alcilS02N(R13)2, C0-C6 alcilSR13, C0-C6 haloalcilOR13, ariloxi, aralciloxi,ariloxialcil, CMalkoxiaril, arilC^ alcilcarboxi, -C0-C6 alcilN(R13)2, -NR13SO2 R131"ou -OCoe alcilCOOR13;
cada R13 é independentemente hidrogênio, C1-C6 alcil, C2-C6 alcênio, C2-C6 alcinil, C3-C8cicloalcil, (C3-C8 CicIoaIciO-C1-C6 alcil-, (C3-C8 cicloalcênio)-CrC6 alcil-, ou (C3-C8 cicloalcil)-C2-C6 alcênio-;
cada R14 é independentemente C1-C6 alcil, C1-C6 alcoxi, halógeno, CrC6 haloalcil, C0-C6alcilCON(R11)2l C0-C6 alcilCONR11OR11, C0-C6 alcilOR11, ou C0-C6 alcilCOOR11.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVa-d, onde Hal é—Cl1 -Br, ou -I.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVa-d, onde Hal é-CÍ.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVa-d, onde Hal é-Br.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVa-d, onde Hal é-l.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVa-d, onde J é aril ou heteroaril.Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVa-d, onde J é fenil, piridil, tienil, pirrolil, furanil, pirimidinil, pirazinil, imidazoil, pirazoil,oxazoil, tiazoil, isoxazoil, isotiazoil, triazoil, triazinil tetrazoil, ou tetrazinil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVa-d, onde J é fenil, piridil, tienil, pirrolil, ou furanil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVa-d, onde J é fenil, piridil, ou tienil.
Em outra concretização, · a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVa-d, onde J é fenil. -
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVa-d, onde J é piridil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVa-d, onde J é tienil.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVa-d, onde R5 é aril, heterociclil, ou heteroaril, onde R5 é opcionalmente substituído comum ou mais R5a.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVa-d, onde R5 é aril ou heteroaril, onde R5 é opcionalmente substituído com um ou maisR5a.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVa-d, onde R5 é fenil, piridil, tienil, pirrolil, furanil, pirimidinil, pirazinil, imidazoil, pirazoil,oxazoil, tiazoil, isoxazoil, isotiazoil, triazoil, triazinill, tetrazoil, ou tetrazinil onde R5 éopcionalmente substituído com um ou mais R5a.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVa-d, onde L1 é uma ligação.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVa-d, onde L1 é uma ligação; e R5 é fenil, piridil, tienil, pirrolil, furanil, pirimidinil, pirazinil,imidazoil, pirazoil, oxazoil, tiazoil, isoxazoil, isotiazoil, triazoil, triazinill, tetrazoil, ou tetrazinil,onde R5 é opcionalmente substituído com um ou mais R5a.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVa-d, onde L1 é uma ligação; e R5 é fenil, piridil, tienil, pirrolil, ou furanil, onde R5 éopcionalmente substituído com um ou mais R5a.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVa-d, onde L1 é uma ligação; e R5 é fenil opcionalmente substituído com um ou mais R5a.Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVa-d, onde L1 é uma ligação; e R5 é piridil opcionalmente substituído com um ou mais R5a.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVa-d, onde L1 é uma ligação; e R5 é tienil opcionalmente substituído com um ou mais R5a.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVa-d, onde R2 é-L3-R7, onde L3 é uma ligação; e
R7 é hidrogênio, halógeno, -Z1 ou -Y-Z, ondeY é-[C(R15)2]m-, -(C3-C6)cicloalcil-, ou C2-C6alcênio,
onde cada R15 é independentemente H, halógeno, ou (Ci-C6)alcil; e
Z é-H, halógeno, -OR111 -C(O)R111 -C(=0)0R11, -C(=0)N(R11)2,-C(=N-OH)R11, ou -C(=S)N(R11)2.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVa-d, onde R2 é-L3-R7, onde L3 é uma ligação; e
R7 é hidrogênio, halógeno, ou -[C(R15)2J-Z, ondecada R15 é independentemente H, halógeno, ou (C1-C2)alcil; e
Z é-H, halógeno, -OR11", -C(=0)R11", -C(=0)0R11",-C(=0)N(R11")2, -C(=N-OH)R11", ou -C(=S)N(R11")2,onde R11" é-H ou-(C1-C6 alcil).
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVa-d, onde R2 é-halógeno, -CF3, -CH2OH1 -CH2SO2Me, ^C(CH3)2OH, ou -C(CH3)2SO2Me.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVa-d, onde R2 é-halógeno, -CF3l -CH2OH1 ou -C(CH3)2OH.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVa-d, onde R2 é-CF3 ou-C(CH3)2OH.
Em uma concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVa-d, onde cada R41 é independentemente halógeno, -G1, ou-E-G11 ondeE é-[C(R15)2]m-,
onde cada R15 é independentemente hidrogênio ou halógeno; e
G1 é-CrC6alcil, -CrC6haloalcil, ou halógeno!
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVa-d, onde R1 éL1-R5, onde L1 é uma ligação; e
R5 é fenil ou piridil, cada um opcionalmente substituído com um ou dois R5a1ondecada R5a é independentemente -halógeno, -CH3, ou -CF3;R2 é-H, -C(R20)2OH1 -CH3, -CF3, ou halógeno, onde
cada R20 é independentemente -H1-F1 -CH3l ou -CF3;J é fenil, piridil, ou tienil; e
cada R41 é-halógeno, -CH3, -CH2CH3l -CF3, -CF2CF3l ou -CH2CF3.Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVa-d, onde q' é O ou 1; R1 eL1-R5l onde L1 é uma ligação; e
R5 é fenil opcionalmente substituído com um ou dois R5a1 ondecada R5a é independentemente -halógeno, -CH3l ou -CF3;
cada R2 é-H,-C(R20)2OH1-CH3,-CF3l ou halógeno, onde
cada R20 é independentemente-H1-F1-CH3l ou-CF3; e
R41 é-halógeno, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CF2CF3, ou -CH2CF3.
Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com a fórmulaXXVa-d, onde onde cada R41 é independentemente halógeno, metil ou trifluormetil.Em outraconcretização, a invenção define o composto de acordo com quisquer das anterioresconcretizações onde R21 é hidrogênio.
Em um terceiro aspecto, a invenção define uma composição farmacêutica incluindoum composto de qualquer das fórmulas lla-d, llla-d, IVa-d, XXVa-d, ou IV-XXXV, ou umderivado destes farmaceuticamente aceitável, em um portador farmaceuticamente aceitável.
Em outra concretização, a invenção define uma composição farmacêutica incluindoum composto da fórmula IV, ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em umportador farmaceuticamente aceitável.
Em outra concretização, a invenção define uma composição farmacêutica incluindoum composto da fórmula V, ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em umaterportador farmaceuticamente aceitável.
Em outra concretização, a invenção define uma composição farmacêutica incluindoum composto da fórmula VI, ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em umportador farmaceuticamente aceitável.
Em outra concretização, a invenção define uma composição farmacêutica incluindoum composto da fórmula VII, ou, um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em umportador farmaceuticamente aceitável.
Em outra concretização, a invenção define uma composição farmacêutica incluindoum composto da fórmula lla-d, ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em umportador farmaceuticamente aceitável.Em um quarto aspecto, a invenção define um kit, contendo um material empacotadoe um composto de qualquer fórmula lla-d, llla-d, IVa-d, XXVa-d,ou IV-XXXV, ou um derivadodestes farmaceuticamente aceitável, que é efetivo para modular a atividade do receptornuclear ou para tratamento, prevenção, inibição, ou melhoria de um ou mais sintomas dedoenças ou desordens do mediador do receptor nuclear.
Em outra concretização, a invenção define um kit, contendo um material empacotadoe um composto da fórmula lla-d, ou um derivado destes farmaceuticamente aceitável, que éefetivo para modular a atividade do receptor nuclear ou para tratamento, prevenção, inibição,ou melhoria de um ou mais sintomas de doenças ou desordens do mediador do receptornuclear.
Em outra concretização, a invenção define um kit, contendo um materialempacotado, um composto da fórmula lla-d, ou um derivado destes farmaceuticamenteaceitável, que é efetivo para modular a atividade do receptor nuclear ou para tratamento,prevenção, inibição, ou melhoria de um ou mais sintoma de doenças ou desordens domediador do receptor nuclear, além disso contendo um rótulo que indica que o composto dafórmula lla-d, ou o derivado deste farmaceuticamente aceitável, é usado para modular aatividade do receptor nuclear ou tratamento, prevenção, inibição, ou melhoria dè um ou maissintomas de doenças ou desordens do mediador do receptor nuclear, ou doenças oudesordens na qual o receptor nuclear é envolvido.
Em um sexto aspecto, a invenção define um processo de tratamento, prevenção,inibição, ou melhoria de um ou mais sintomas de doenças ou desordens que é modulado oude outro modo afetado por atividade do receptor nuclear ou na qual o receptor nuclear éenvolvido, compreendendo administrar para o paciente que disto necessita uma quantidadeterapeuticamente efetiva de qualquer composto da fórmula lla-d, llla-d, IVa-d, XXVa-d,ouIV-XXXV.
Em uma preferencial concretização do sexto aspecto, a invenção define um processode tratamento, prevenção, inibição, ou melhoria de um ou mais sintomas de doenças oudesordens que é modulado ou de outro modo afetado por atividade do receptor nuclear ouna qual o receptor nuclear é envolvido compreendendo administrar para o paciente que distonecessita uma quantidade terapeuticamente efetiva de qualquer composto de acordo com aparte (A) das fórmulas lla-d.
Quando a parte (A) das fórmulas lla-d é referida aqui com relação aosprocessos de uso de compostos da invenção, como para tratamento, prevenção,inibição, ou melhoria de doença, ou para uso na preparação de medicamentos parao tratamento, prevenção, ou melhoria de doença, significa que todos os compostosdefinidos pela parte (A) são incluídos e a prescrição da parte (B) das mesmasfórmulas não são consideradas quando determinado o escopo dos compostosdefinidos para o uso aqui.
Em uma preferencial concretização do sexto aspecto, a invenção define o processoonde a doença ou desordem é hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia,lipodistrofia, hiperglicemia, diabetes mellitus, dislipidemia, aterosclerose, doença do cálculobiliar (colelitíase), acne simples, condições da pele acneiforme, diabetes, doença deParkinson, câncer, doença de Alzheimer inflamações, desordens imunológicas, desordensdo lipídio, condições de obesidade, condições caracterizadas por perturbação da função dabarreira epidermal, condições de distúrbio da diferenciação ou excesso da proliferação daepiderme ou membrana mucosa.ou desordens cardiovasculares.
Em um sétimo aspecto, a invenção define um processo de redução dosníveis de colesterol em um paciente que disto necessita, compreendendoadministrar uma quantidade efetiva para reduzir ò nível de colesterol do compostode qualquer fórmula lla-d, llla-d, IVa-d, XXVa-d,ou IV-XXXV..
Em uma preferencial concretização do sétimo aspecto, a invenção define umprocesso de redução dos níveis de colesterol em um paciente que disto necessita,compreendendo administrar uma quantidade efetiva para reduzir o nível decolesterol do composto de acordo com a parte (A) das fórmulas lla-d.
Em um oitavo aspecto, a invenção define um processo de tratamento, prevenção, oumelhoria de um ou mais sintomas da doença ou desordem que é afetada por colesterol,triglicerídeo, ou níveis de ácido biliar, compreendendo administrar para o paciente que distonecessita uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto de quaisquer das fórmulaslla-d, llla-d, IVa-d, XXVa-d,ou IV-XXXV.
Em uma preferencial concretização do oitavo aspecto, a invenção define umprocesso de tratamento, prevenção, ou melhoria de um ou mais sintomas da doença oudesordem que é afetada por colesterol, triglicerídeo, ou níveis de ácido biliar,compreendendo administrar para o paciente que disto necessita de uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a parte (A) da fórmula lla-d.
Em um nono aspecto, a invenção define um processo de modulação da atividade doreceptor nuclear, compreendendo contactar o receptor nuclear com um composto dequaisquer das fórmulas lla-d, llla-d, IVa-d, XXVa-d,ou IV-XXXV.Em uma preferencial concretização do nono aspecto, a invenção define um processode modulação da atividade do receptor nuclear, compreendendo contactar o receptornuclear com um composto de acordo com a parte (A) da fórmula lla-d.
Em uma concretização do nono aspecto, a invenção define ó processo onde oreceptor nuclear é um receptor nuclear não comercializado.
Em uma concretização do nono aspecto, a invenção define o processo onde oreceptor nuclear é um receptor X do fígado. -
Em uma preferencial concretização do nono aspecto, a invenção define o processoonde o receptor nuclear é um receptor X do fígado, onde o receptor χ do fígado é LXRa òuLXRp.
Em um décimo-primeiro aspecto, a invenção define a processo de modulação dometabolismo do colesterol, compreendendo administrar uma quantidade efetiva paramodulação do metabolismo do colesterol de um composto de quaisquer das fórmulas lla-d,llla-d, IVa-d, XXVa-d,ou IV-XXXV.
Em uma preferencial concretização do décimo-primeiro aspecto, a invenção defineum processo de modulação do metabolismo do colesterol, compreendendo administrar umaquantidade efetiva para modulação do metabolismo do colesterol de um composto deacordo com a parte (A) da fórmula lla-d.
Em um décimo-segundo aspecto, a invenção define um processo de tratamento,prevenção ou melhoria de um ou mais sintomas de hipocolesterolemia Em um paciente quedele necessita, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de umcomposto de quaisquer das fórmulas lla-d, llla-d, IVa-d, XXVa-d,ou IV-XXXV.
Em uma preferencial concretização do décimo-segundo aspecto, a invenção define umprocesso de tratamento, prevenção ou melhoria de um ou mais sintomas dehipocolesterolemia em um paciente que disto necessita, compreendendo administrar umaquantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a parte (A) da fórmulalla-d.
Em um décimo-terceiro aspecto, a invenção define um processo de acréscimo do efluxodo colesterol da célula de um órgão, compreendendo administrar uma quantidade efetivapara acréscimo do efluxo do colesterol de um composto de quaisquer das fórmulas lla-d,llla-d, IVa-d, XXVa-d,ou IV-XXXV.
Em uma preferencial concretização do décimo-terceiro aspecto, a invenção define umprocesso de acréscimo do efluxo do colesterol para as células de um órgão, compreendendoadministrar uma quantidade efetiva para acréscimo do efluxo de colesterol de um compostode acordo com a parte (A) da fórmula lla-d.
Em um décimo-quarto aspecto, a invenção define um processo de acréscimo daexpressão do ATP-Binding Cassette (ABC1) na célula de um órgão, compreendendoadministrar uma quantidade efetiva para acréscimo da expressão ABC1 de um composto dequaisquer das fórmulas lla-d, llla-d, IVa-d, XXVa-d,ou IV-XXXV.
Nas seguintes concretizações do primeiro aspecto, è entendido que se aplicam asseguintes condições:
quando L2 é uma ligação, ambos JeK não são ausentes;se o composto embora definido pela fórmula Ilaaj então
a. se J é fenil e K é tienil, furyl, ou tiazoil e q é 0, então R1 não é4-(NH2S02)fenil, 4-(NH2S02)-3-fluorfenil, p-(CH3S02)fenil-, ou4p-(CH3S02)-3-fluorfenil-; e
b. se R5 é piridil ou fenil opcionalmente substituído com um ou maisR5a e L1 é uma ligação, então G não é p-(NH2S02)fenil oup-(CH3S02)fenil-;
se o composto embora definido pela fórmula Ilcc ou lldd, então Gnão é p-(NH2S02)fenil ou p-(CH3S02)fenil-o composto não é 1-(bifeniW-yl)-2,5-difenil-1 H-imidazol.
Uma concretização da invenção refere se para compostos representados pelas fórmulasIIaa, LIbb, llcc ou lldd:
<formula>formula see original document page 69</formula>
Como um isômero, uma mistura de estereoisômeros, uma mistura racêmica destesestereoisômeros, ou como um tautômero; ou como um sal farmaceuticamente aceitável,pró-medicamento, solvato ou polimorfos destes.
Cada R1 substituído é independentemente selecionado do grupo constituído de R5 e-L1-R5
Em outra concretização, R1 é substituído por R5; preferencialmente R5 é selecionadodo grupo consistindo de 5-12 ramos do anel aromático ou não aromático, 5-12 ramosheterociclil ou heteroaril tendo um ou mais heteroátomos Ν, O ou S; R5 é opcionalmentesubstituído na posição de substituível com um ou mais radicais de R5a1R5 épreferencialmente tienil, furanil, piperidinil, pirrolidinil, piperazinil, morfolinil, tiazolil, indolil,oxazolil, isoxazolil, piridinil, pirimidinil, imidazolil e fenil.
Exemplos de R5a grupos incluindo halógeno, C1^ haloalcil, hidroxi, nitro, Ci^ grupoalifático, C1^ aIcoxi, Cm alcilOR11, OCOR11, OCON(R11)2, NR11COR11, NR1iCON(R11)2, CmalcilS02R11, Cm alcil SR11, Ca6 alcil SO2N(R11)2; arilalcil, ariloxiaril, aril C1^ alcoxi, OC1^alcilCOR11, OC1-6 alcilN(R1l)2, Cm alcilN(R11)2; Cm alcilOR11, Cm alcilN(R11)2, CmalcilCOOR11, Cm alcil COON(R11)2, Cm alcilCON(R11)2; Cm alcilC=N, OCm alcilCOOR11,Cm alcilOCON(R11)2, ou Ci^ alcilOC^ alcil. R5a é opcionalmente substituído para a posiçãode substituto com SO2R11, Cm alcoxiaril, 5-12 ramos do anel aromático ou não aromático, ou5-12 ramos heterociclil ou heteroaril tendo um ou mais heteroátomos Ν, O ou S.Preferencialmente, R5a é Cl, Br, F1 C^ alcil, C^ haloalcil, C^ alcoxi, OCm alcilCOOR11,NR11COR11, Cm alcilCON(R-1)2, NO2, e OC^ alcilCON(R11)2. Exemplos de R5a incluemOCH2C(CH3)3, Cl, F, Br, OCH2CH(CH3)2, OCH2CH3, CF3, COOH1 OCH3, OH, NO2,OCOCH(CH3)2, OCOC(CH3)3, NHCOCH3, OCON(CH3)2, OCONHCH3, OCON (CH2)2CH3,OCONHCH(CH3)2, O(CH2)2l CONH2l O(CH)(CH3)2l C1^ alcil, OCH2COOH,OCH2COOC(CH3)3, O(CH2)2N(CH2CH3)2, OC(CH3)2COOC(CH3)3i ou OCH2CH2OH. Maispreferencialmente, R5a é Cl, F1 ou CF3,
Em outra concretização, R1 é substituído por-LrR5. Preferencialmente R5 éselecionado de um grupo consistindo de 5 a 12 ramos do anel aromático ou não aromático,5-12 ramos heterociclil ou heteroaril tendo um ou mais heteroátomos N1 O ou S; R5 éopcionalmente substituído para posição de substituíveis com um ou mais radicais de R5a.Exemplos de preferencial R5. inclui fenil, piridinil, oxazolil, tienil, tiazolil, morfolinil, furanil,imidazolil, piperazinil, pirimidinil, isoxazolil ou piperidinil, preferencialmente, oxazolil, piridinil,fenil, furanil, tienil ou tiazolil.
Concretizações para L1 incluindo uma ligação direta, Ci^alkoxi1 carbonila, SO2, CS1CON(R11)2, CONR11OR11, CONR11N(R11)2, -C(=NR11)-, -C(=NOR11)-, -C(=NN(R11)2)-, 5-12ramos do anel aromático ou não aromático; 5-12 ramos heteroaril ou heterociclil tendo um oumais heteroátomos N, O, ou S que é opcionalmente substituído para uma posição desubstituíveis com um ou mais radicais de R14.. Outra concretização para L
é-(CH2)m-V-(CH2)n-,Ou V-(CH2)n-V; m é 0-6; η é 0-6; V é independentemente -C(R11)2-,-C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C(R11)2NR11-, -C=C-, -O-, -S-, -N(R10)CO-,-N(R10)CO2 -, -CON(R10)-, -CO-, -CO2-, -0C(=0), -0C(=0)N(R1°)-, -CONRiiOR11-,-CONR11NR11-, -CONR11-, -SO2-, -N(R10)SO2-, -SO2N(R1g)-, cicloCM alcil, -NR10CSNR10-,cicloCMhaloalcil ou -NRi0CONR10-. A preferencial L1 é selecionado de um grupo consistindode C0NH, C1-6 alidil, CO, SO2l CH2, CH2O, CH2CH2, C=O1 CONH, CONHC(CH3)2,COnH(CH2)3OCH2, OCH2CH2, OCH2CO1 OCH2CH2N(CH3)2, e CONHCH2CH2N(CH3)2.
Preferencial Li é selecionado de um grupo consistindo de CH2, CH2O, CH2CH2, C=O, SO2,CONH, CONHC(CH3)2, CONH(CH2)3OCH2i CONHCH2CH2N(CH3)2i OCH2 e OCH2CH2.
Preferencialmente R5 é selecionado de um grupo consistindo de fenil, piridinil, oxazolil, tienil,tiazolil, furanil, morfolinil, imidazolil, piperazinil, pirimidinil, isoxazolil e piperidinil. Outropreferencial R5a inclui halógeno, haloalcil, OCH2CON(CH3)2, OCH2COOC(CH3)3iOCH2CH2N(CH2CH3)2, OCH2COOH, OC(CH3)2COOC(CH3)2, OCON(CH3)2, OCONHCH3iOCH2CH2OH, OCONHCH2CHCH3, ou NHCOCH3.
Em outra concretização, R2 é independentemente selecionado de um grupoconsistindo de R7e L3-R7; cada R7 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1^ alcil,halógeno, C1^ haloalcil, C1^ alcoxi, C1^ haloalcilOR11, CM alcilCOOR11, CM alcilCON(R11)2,CO6 alcilN(R11)2l Cm alcilOR11, Cm alcilC=N, cicloCM alcilC^N, Ca6 alcil CONR11N(R11)2l CmalcilCONR11OR111 Cm alcilOCOR11, Cm alcilS02N(R11)2, cicloCM alcil, cicloCM alcilOR11,Cm alcilCOR11; 5-12 ramos do anel aromático ou não aromático; ou 5-12 ramos heteroaril eheterociclil tendo um ou mais heteroátomos Ν, O ou S; R7 é opcionalmente substituído parauma posição de substituíveis com um ou mais radicais de R7a;
Outra concretização é que R2 é R71 selecionado de grupo consistindo 5-12 ramos doanel aromático ou não aromático; 5-12 ramos heteroaril e heterociclil tendo um ou maisheteroátomos Ν, O ou S. R7 é opcionalmente substituído para uma posição de substituíveiscom um ou mais radicais de R7a;
Preferencialmente R7 é fenil, piridinil, tienil, furanil, piperidinil, pirrolidinil, piperazinil,morfolinil, tiazolil, indolil, oxazolil, piridinil, isoxazolil, pirimidinil, naftil, hidrogênio, CF3, C1^alcilCsN, CH2OH, COOCH3, COON(R11)2 ou COOR11. Outros exemplos de R7 incluitrifluormetil, CH2C=N1 C(CH3)2C=N, COOCH3, CH2OH1 CONHCH2CH3,CONHOCH2CH(OH)CH2OH, CONHCH2CH2N(CH3)2, CONHCH2CH2OCH3,
CONHCH2CH2OCH3, CH2COOCH3, CON(CH3)2, COOCH(CH3)2, CONHCH2CH2CH2OCH3,OCOCH(CH3)2, OCH2CON(CH3)2, CH2CONHCH2(CH3), C(CH3)2OH1 COOH1 nitro, cicloCMalcil, cicloC^ alcilOR11, cicloC^ alcilC=N, ou COOCH(CH3)2. Melhor ainda, R7 é CF3,COOCH3, COOH, ou CONHCH2CH3. Quando R7 é fenil ou piridinil, preferencial R7a éselecionado de grupo consistindo de halógeno, C1^alcil, Ci_6 alcoxi, e C1-6 haloalcil. Exemplosde R7a inclui halógeno, trifluormetil, C15alcil, C15alkoxi, CH=CHC00H, CH2COOH1OCH2COOH, OCONHCH(CH3)2, NHCOCH3, OH1 OCH3, COOH1 COOCH3l OCH2C(CH3)3,OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2OCOCH(CH3)2l OCONHCH3i OCH2CH3, e OCH(CH3)2.
Outra concretização é que R2 é L3-R7. Um preferencial L3 é independentementeselecionado de uma ligação direta, -CS-, -CO-, -CONH-, -CONR11-, -C(=NR11)-,-C(=NOR11)-, -C(^NN(R11)2)-; (CH2)m-V1-(CH2)n- ou -V1-(CH2)n-V1-; m é 0-6; η é 0-6; V1 éindependentemente -C(R11)2- -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C(R11)2NR11-,-C=C-, -O-, -S-, -NR11-, -CR11NR11-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2, -CON(R10)-, -OCO-, -CO-,-CO2-, -0C(=0)-,' -OC(O)N(R1q)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, -NR10CONR10-, CiCloC35 alcil,-NR10CSNR10-, cicloC^haloalcil ou -SO2N(Rra). Melhor ainda, L3 é CH2, CO, OCH2,CH2OCH2, CONH, CH2OCOH2, CH2NHCH2, CH2NC(CH3)2, CH2N(CH3)CH2, CH2COCH3,CH2N(CH3)2CH2, ciclohexamina ou ciclopropanamina.
Cada R7a é independentemente um halógeno, C1^ alcil, CR11=CR11COOR11, C15alcoxi, Ca5 alcilOR11, C05 alcilOCOOR11, Ca6 alcilNR11COR11, Ca6 alcil SO2NCOR11, Ca6alcilS02N(R11)2; C05 alcilSR11, (C05 alcil)C=0(0R11), OVOR111C15 haloalcil, OC15 haloalcil,haloaril, ariloxi, aralciloxi, ariloxialcil, C15 alcoxiaril, arilC^ alcilcarboxi, NR11SO2 R11, OC15alcil, OC05 alcilCOOR11, C05 alcoxiheteroaril, Coealkoxiheterociclil, cicloC^alcilCOOR11,cicloC^alcilamina; 5 a 12 ramos do anel aromático ou não aromático, ou 5 a 12 ramosheteroaril ou heterociclil tendo um ou mais heteroátomos Ν, O ou S; Exemplos de R7a éselecionado de grupo consistindo de halógeno, trifluormetil, C15alcil, C15alkoxi,CH=CHCOOH1 CH2COOH, OCH2COOH, OCONHCH(CH3)2, NHCOCH3, OH, OCH3,COOH1 COOCH3l OCH2C(CH3)3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2OCOCH(CH3)2, OCONHCH3,OCH2CH3, e OCH(CH3)2.
Cada R7a pode ser substituído para posição de substituiveis com um ou maisradicais de R8; cada R8 é independentemente C15 alcil, Ci5 alcoxi, C1^ haloalcil, C15haloalcilOR11, C05 alcilOR11, C05 alcilCON(R11)2, C05 alcilCOR11, C05 alcilCOOR11,NRl1CooRl1lOuca5Slciiso2R11.
Exemplos de R7a são selecionados de grupo consistindo de halógeno, trifluormetil,C15alcil, C15alkoxi, CHOHCOOH, CH2COOH1 OCH2GOOH, OCONHCH(CH3)2lNHCOCH3l OH1 OCH3l COOH1 COOCH3, OCH2C(CH3)3, OCH2CH(CH3)2lOCH(CH3)2OCOCH(CH3)2, OCONHCH3; OCH2CH3, e OCH(CH3)2.
Cada R3 é independentemente selecionado de grupo consistindo de R6 e -L-R6.
Uma concretização é que R3 é R6 e é independentemente hidrogênio, C15 alcil, C15 alcoxi,C145 haloalcil, Cm haloalcilOR11, Cm alcilOR11, Cm alcilCON(R11)2, OCON(R11)2, Ca6alcilCOR11, CONR11OR11, C0-6 alcilCOOR11; 5-12 ramos do anel aromático ou não aromático;5-12 ramos heteroaril ou heterociclil tendo um ou mais heteroátomos Ν, O ou S; cada R6pode ser substituído para posição de substituíveis com um ou mais radicais de R6a;preferencialmente R6 é hidrogênio ou opcionalmente substituído porfenil.
Cada R6a é independentemente halógeno, C1^ alcil, C1^ alcoxi, C1^ haloalcil, CmhaloalcilOR11, CON(R11)2, CONR11OR11, Cm alcilCOOR11, CR11OR11COOR11, CoealcilOR11, Cm alcilCOR11, Cm alcilS02 R111 Cm alcilOCOOR11, Cm alcilNR11OR111 Cm alei!S02NR11C0R11· Cm alcil SO2N(R11)2; Cm alcilSR11, (CM alcil)C=0(0R11), OVOR11, OC1-Shaloalcil, ariloxi, aralciloxi, ariloxialcil, C1VaicoxiariIl arilCM alcilcarboxi, NR11SO2 R111 OC1^alcil, OCm alcilCOOR11, CM alcoxiheteroaril,CMalkoxiheterociclil, cicloalcilCOOR11.
Outra concretização é que R3 é L-R61 L é independentemente selecionado da ligaçãodireta, -CO-, -CONH-, -CONR11-, -C(=NR11)-, -C(=NOR11)-, -CS-, -C(=NN(R11)2)-; C2^ cadeiaalidil onde a cadeia alidil é opcionalmente interrompida por -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-,-C(R11)=C(R11)-, -C=C-, -O-, -S-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2, -NR11-, -OR11-, -CON(R10)-, -CO-,-CO2-, -OC(O)-, -OC(O)N(R1g)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, ou -SO2N(R10)S -(CH2)m-V0-(CH2)n- ou-V0-(CH2)n-Vo-; m é 0-6; η é 0-6; V0 é independentemente -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-,-C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C(R11)2NR11-, -C=C-, -O-, -S-, -NR11-, -CR11NR11-, -N(R10)CO-,-N(R10)CO2-, -CON(R10)-, -OCO-, -COR11-, - COOR11-, -CO-, -CO2, -OC(O)1-OC(O)N(R1q)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, -NR10COR10-, -NRi0CSNR10-, cicloCMhaloalcil ou-SO2N(R1d)-. Exemplos de L inclui O, CH2, CH2O1 CH2CH2l CO1 SO2l CONH1CONHC(CH3)2l CONH(CH2) 3OCH2l CoNHCH2CH2N(CH3)2 ou OCH2CH2.
Cada R4 é independentemente selecionado de C1^ alcil, CR11OR11COOH, C1^alcoxi, Cm alcilOR11, Cm alcilCOR11, Cm alcilS02R11, CM alcilOCOOR11, CmalcilNR11COR11, Cm alcilS02NR11C0R11, Cm alcilS02N(R11)2, Cm alcilSR11, (CMalcil)C=0(0R11), OVOR11, halógeno, C1^haloalql, Cm alcilC^N, OC1^ haloalcil, ariloxi,aralciloxi, ariloxialcil, C1^ alcoxiaril, arilCM alcilCOOR11, NR11SO2R11, OC1^ alcil, 0CMalcilCOOR11, Cm alcoxiheteroaril,CMalkoxiheterociclil, cicloalcilCOOR11, a 5-12 ramo do anelaromático ou não-aromático, ou 5-12 ramos heteroaril ou heterociclil tendo um ou maisheteroátomos Ν, O ou S. Preferencial R4 é selecionado do grupo consistindo de OH1 CN,C(CH3)2OH, SO2CH3, SO2C(CH3)3, SO2CH2CH3, SCH2CH3, SCH3, OCH3l C1* alcil,CH2COOH. C(CH3)2COOH1 NHSO2CH3, F1 Cl1 Br1 ciclobutane-COOH, OC(CH3)2COOH1CF3, C(CH3)2COOH1 CH2COOCH3, CH2CH2COOH1 OCH2COOCH3, e COCH3.Preferencialmente, R4 é SO2CH3, SO2CH2CH3, SCH2CH3, ou SCH3.
Cada R4 é opcionalmente substituído para a posição de substituíveis com um oumais radicais de R4a. cada R4a é independentemente selecionado de C1.6 alcil, (C1^alcil)C=0(0R11); Cv6 alcoxi, Cm alcilOR11, C05 alcilCOR11, Co6 alcilS02R11, Cm alcilSO2N(R11)2; Cm alcilSR11, (Co6 alcil)C=0(0R11), halógeno, C145 haloalcil, ariloxi, aralciloxi,ariloxialcil, C1^ alcoxiaril, arilCM alcilCOOR11, Co6 alcilC=N, NR11SO2R11, OC1^ alcil, ou OCo6alcilCOOR11.
Cada R10 é independentemente selecionado de R111 C(=0)R11, CO2R111 SO2R11.
Cada R11 é independentemente selecionado de hidrogênio ou substituído ou não
W substituído C^ grupo alifático; Ci^haloalcil; N(R12)2; 5 a12 ramos do anel aromático ou nãoaromático, ou 5 a12 ramos heteroaril ou heterociclil tendo um ou mais heteroátomos N1 S ouO; que é opcionalmente substituído pela posição de substituíveis com um ou mais Radicaisde R12
Cada R12 é independentemente halógeno, Ci-ehaloalcil, C1^ alcil, Ci^ alcoxi, (C1^alcil)C=0(0R13); Ca6 alcilCOR13, Cm alcilS02R13, C06 alcilCON(R13)2, Cm alcilCONR13OR13,Coe alcilOR13, Co-6 alcil SO2N(R13)2l Cm alcilSR13, (CM alcil)C=0(0R13), Cm haloalcilOR13,ariloxi, aralciloxi, ariloxialcil, Cm alcoxiaril, arilCM alcilcarboxi, Cm alcilNR13S02 R131 OC^alcil, ou OC1^ alcilCOOH.
Cada R13 é independentemente hidrogênio ou substituído ou não substituído C1^grupo alifático.
Cada R14 é independentemente C^6 alcil, C1^ alcoxi, halógeno, C1^ haloalcil, CMalcilCON(R11)2, Cm alcil CONR11OR11, Cm alcilOR11, ou Cm alcilCOOR11.
Outra concretização da invenção é que G é independentemente G1, G2 ou G3;
Cada Anel J ou Anel K pode ser independentemente ausente, iguais ou diferentes eé independentemente selecionado de 5-12 ramos do anel aromático ou não aromático, ou5-12 ramos heterociclil ou heteroaril tendo um ou mais heteroátomos, N, S ou O.
Cada Anel J ou Anel K independentemente é opcionalmente substituído para aposição de substituíveis com um ou mais radicais de R4. Anel J é preferencialmente um anelfenil ou 5-6 ramos do anel heteroaril. Exemplos de Anel J incluem fenil, piridinil, tienil, furanil,morfolinil, tiazolil, indolil, oxazolil, bifenil, naftil, piperidinil, piperazinil, ou imidazolil. Umpreferencial Anel J é tienil ou fenil. O Anel J é opcionalmente substituído para a posição desubstituíveis com um ou mais radicais de R4. Apropriado Anel J substituto designado comoR4 inclui metilsulfonil, ou C1^ alifático grupo ou substituto selecionado de um grupoconsistindo de CR11=CR11COOR11, C1^ alcil, C1^ alcoxi, CMalcilOR11, C1^ alcilCOR11, CcwalcilS02R11, Cw5 alcilOCOOR11, Cw5 alcilCON(R11)2,OC1^5 alcilCON(R11)2, Cm alcilCsN, CmalcilNR11COR111 Cm alcilS02NR11COR11, Cw5 alcil SO2N(R11)2j Cw5 alcilSR11, (Ca6 alcil)C=O(OR11)1 OVOR111 halógeno, C1^haloalcill OC1^ haloalcil, ariloxi, aralciloxi, ariloxialcil, C1^alcoxiaril, BriICw3 alcilCOOR11, NR11SO2R11, OC1^ alcil, OCw alcilCOOR11, Cmalcoxiheteroaril,Co6alkoxiheterociclil, cicloalcilCOOR11,5-12 ramos de Anel aromático ou Anelnão-aromático, e 5-12 ramos heteroaril ou heterociclil tendo um ou mais heteroátomos N1 Oou S. Exemplos de preferencial R4 inclui OH1 CN1 C(CH3)2OH1 SO2CH3, SO2NH2lSO2CH2CH3, SO2C(CH3)3l SCH2CH3, SCH3, OCH3l C1* alcil, CH2COOH1 C(CH3)2COOH1NHSO2CH3l F1 Cl, Br, C(CH2CH3)2COOH, CH2COOCH3, C(CH3)2COOCH3, CH2CH2COOH,Ch=CHCOOH1 OCh2COOCh3, COCH3l OCH3, COOC(CH3)3, ciclobutane-COOH,OC(CH3)2COOH, CH2CH3, CH3, CH(CH3)2l CH2COOCH3, OCON(CH2CH3)2l NHCOCH3l ouCF3.
Exemplos de Anel K inclui fenil, piridinil, tienil, furanil, morfolinil, tiazolil, indolil, oxazolil,bifenil, naftil, piperidinyl, piperazinil, isoxazolil, pirimidinil, ou imidazolil. Anel K é opcionalmentesubstituído para a posição de substituível com um ou mais radicais de R4. Adequado Anel Ksubstituto designado como R4 inclui metilsulfonil, ou C1^ grupo alifático ou substitutoselecionado de grupo consistindo de CR11=CR11COOR11, C1^ alcil, C1^ alcoxi, Cm alcilOR11,C1-6 alcilCOR11, Cw5 alcilS02R11, Cw5 alcilOCOOR11, Cw5 aícilNR11COR11, CmalcilS02NR11C0R11, Cm alcilS02N(R11)2, Cm alcilSR11, (CM alcil)C=0(0R11), OVOR111halógeno, Ci^haloalcil, OC1^ haloalcil, Cm alcilC^N, ariloxi, aralciloxi, ariloxialcil, C1^alcoxiaril, arilCM alcilcarboxi, NR11SO2R11, OC1^ alcil, OCm alcilCOOR11, CMalcoxiheteroaril,CMalkoxiheterociclil, cicloalcil COOR11, 5-12 ramos aromático ounão-aromático do anel, e 5-12 ramos heteroaril ou heterociclil tendo um ou maisheteroátomos Ν, O ou S. Preferencialmente, Anel K é fenil, piridinil, tienil, furanil, morfolinil,tiazolil, indolil, oxazolil, bifenil, naftil, piperidinyl, piperazinil, isoxazolil, pirimidinil, ou imidazolil.Quando o Anel K é um fenil ou piridinil, é preferencialmente substituído pelo metilsulfonil.Exemplos de preferenciais grupos R4 inclui OH1 CN1 C(CH3)2OH, SO2CH3, SO2NH2, l
SO2CH2CH3, SO2C(CH3) 3, SCH2CH3l SCH3, OCH3l C1^ alcil, CH2COOH1 C(CH3)2COOH1NHSO2CH3, F1 Cl1 Br1 C(CH2CH3)2COOH1 CH2COOCH3, C(CH3)2COOCH3, CH2CH2COOH1CH=CHCooH1 OCh2COOCh3, COCH3, OCH3, COOC(CH3)3, ciclobutano-COOH,OC(CH3)2COOH1 CH2CH3, CH3, CH(CH3)2, CH2COOCH3, OCON(CH2CH3)2, NHCOCH3, ouCF3.
-L2 é-(CH2WV2-(CH2)n- ou -V2-(CH2)m-V2-; m é 0-6; η é 0-6; V2 é independentemente-C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C(R11)2NR11-, -C^C-, -O-, -S--N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -CON(R10)-, -CON(R11)-, -CON(R11)O-, -CO-, -CO2-, -OR11N-,-OR11COO-, -0C(=0)-, -0C(=0)N(R1°)-, -SO2-, -N(R10)SOr, -NR10CONR10-, cicloC^ alcil,-NR10CSNR10-, cicloC^haloalcil oü -SO2N(R1c)-; Cm alidil onde a cadeia alidil éopcionalmente interrompida pela -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-,-C=C-, -O-, -S-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -CON(R10)-, -CON(R11)-, -CON(R11)O-, -CO-,-CO2-, -0C(=0)-, -0C(=0)N(R10)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, cicloC^alcil ou -SO2N(R1q)-; 5-12ramos do anel aromático ou não aromático, 5-12 ramos heteroaril ou heterociclil tendo um oumais heteroátomos, N1 S ou O onde é opcionalmente substituído para a posição desubstituível com um ou mais radicais de R9. Alternativamente, L2 é uma ligação direta, -CS-,-C1^ alcil-, -C1^ alcoxi-, -Ctw5 alcilCOO-, -CH=CHCOO-, -C0^ alcilCONR11-, -OC^alcilCOO-,-Ca^aIciISO2-, -C^alkyNÍR11)-, -Cw5 alcilN(R11)-, -Cw5 alcilCO-, -cicloalcilamina-, -C(=NR11)-,-C(=NOR11)-, -C(=NN(R11)2)-; 5-12 ramos do anel aromático ou não aromático, ou 5-12ramos heteroaril ou heterociclil tendo um ou mais heteroátomos, N1 S ou O onde éopcionalmente substituído para a posição de substituível com um ou mais radicais de R9.Preferencial L2 é selecionado de um grupo consistindo de -CONH-, -CONHCH2-, -CH2O-,-OCH2COOCH2-,-CONHCH2-, e-C=C-.
Em outra concretização onde G é G1, R1 é R5 e R2 é R7. Quando G das fórmulasIlaa, llbb, llcc, ou Ildd é G1, a mais preferencial concretização desta invenção descreve umcomposto tendo uma ou mais características, selecionado de um grupo consistindo de:
a) R1 é fenil, piridinil, tienil, furanil, morfolinil, tiazolil, indolil, oxazolil, isoxazolil,pirimidinil, ou imidazolil; R5 é opcionalmente substituído para a posição desubstituível com um ou mais radicais de R5a;
b) R5a é halógeno, trifluormetil, OCONHCH(CH3)2, NHCOCH3l OH1 OCH3l COOH,COOCH3, OCH2C(CH3)3, OCH2CH(CH3)2, OCH2CH2N(CH3)2,OCH(CH3)2OCOCH(CH3)2, OCONHCH3, OCH2CH3, ou OCH(CH3)2;c) R2 é trifluormetil, COOCH3, CH2OH, CONHCH2CH3, CONHOCH2CH(OH)CH2OH1 CONHCH2CH2N(CH3)2, CONHCH2CH2OCH3i CONHCH2CH2OCH3,CH2COOCH3, CON(CH3)2, COOCH(CH3)2, CONHCH2CH2CH2OCH3,OCOCH(CH3)2, OCH2CON(CH3)2, CH2CONHCH2(CH3), C(CH3)2OH, COOH1nitro ou COOCH(CH3)2;
d) R3 é hidrogênio ou opcionalmente substituído fenil;
e) Anel J é tienil, tiazolil, furanil, piridinil ou fenil;
a) Anel K é opcionalmente substituído fenil ou piridinil; e
b) R4 é OH1 CN1 C(CH3)2OH, SO2CH3, SO2C(CH3)3, CH3, SO2NH2l SO2CH2CH3lSCH2CH3l SCH3l OCH3l CF3, OCF3l CH2CF3, C^ alcil, halógeno ou CH2COOH.
Em outra concretização onde G é G1, R1 é R5 e R2 é R7. Quando G das fórmulasllaa, Ilbb1 Ilcc1 ou Ildd é G1, a mais preferencial concretização desta invenção descreve umcomposto tendo uma ou mais características selecionadas de um grupo consistindo de:
a) R1 é tienil, furanil, morfolinil, tiazolil, indolil, oxazolil, piridinil, imidazolil, isoxazolil,pirimidinil ou fenil; R5 é opcionalmente substituído para a posição de substituíveiscom um ou mais radicais de R5a;
b) R5a é halógeno, trifluormetil, OCONH(CH2)2CH3i OCONH(CH2CH3)2i NHCOCH3,OH1 OCH3l COOH1 COOCH3, OCH2C(CH3)3, OCH2CH(CH3)2,OCH(CH3)2OCOCH(CH3)2l OCONHCH3, OCH2CH3, ou OCH(CH3)2;
c) R2 é R7 independentemente selecionado de CH2C=N1 C(CH3)2C=N1. cicloC^alcilC^N, tienil, furanil, morfolinil, tiazolil, indolil, oxazolil, piridinil, imidazolil,isoxazolil, pirimidinil ou fenil; R7 é opcionalmente substituído para a posição desubstuiveis com um ou mais radicais de R7a;
d) R7a é selecionado de grupo consistindo de halógeno, trifluormetil, C1^alcil,C1-alkoxi, CH=CHCOOH, CH2COOH, OCH2COOH, OCONHCH(CH3)2,
NHCOCH3, OH1 OCH3, COOH, COOCH3, OCH2C(CH3)3, OCH2CH(CH3)2,OCH(CH3)2OCOCH(CH3)2, OCONHCH3i OCH2CH3, e OCH(CH3)2;
e) R3 é hidrogênio ou opcionalmente substituído fenil;
f) Anel J é tienil, tiazolil, furanil, piridinil, ou fenil;
g) Anel K é opcionalmente substituído fenil ou piridinil; e
h) R4 éOH, CN, C(CH3)2OH1 CH=CHCooH1 SO2CH3, SO2NH2, SO2CH2CH3,SCH2CH3, SO2C(CH3) 3, SCH3, OCH3, C1^ alcil, CF3, F, Cl1 ou Br.Outra concretização é que G é G1, R1 é L1-R5 e R2 é R7. Onde G nas fórmulas Ilaa1Ilbb1 llcc, ou Ildd é G1, a preferencial concretização desta invenção descreve o compostotendo uma ou mais características selecionada de grupo compreendida de:
a) R1 é Li-R5' R5 é fenil, piridiriil, morfolinil, oxazolil, furanil, tiazolil ou tienil; R5 éopcionalmente substituído por R5a;
b) R5a é halógeno ou trifluormetil;
c) L1 éCS, CH2l CH2O1 CH2CH2l C=O1 SO2l CONH1 CONHC(CH3)2lCONH(CH2)3OCH2i OCH2l OCH2CO1 ou OCH2CH2;
d) R2 é trifluormetil, CONHCH2CH2N(CH3)2l ConHCH2CH2CH2N(CH3)2, ouCONHCH2CH2CH2 OCH3.
e) R3 é hidrogênio ou fenil opcionalmente substituído por R6a;
f) Anel J é tienil, piridinil, furanil, tiazolil ou fenil; Anel K é substituído por fenil oupiridinil; e
g) R4 é SO2CH3l SO2NH2l SO2CH2CH3, SCH2CH3, SCH3l OCH3l C1^ alcil, halógenoou CH2COOH
Outra concretização é que G éG1, R1 é R5 e R2 é L3R7. Quando G das fórmulas Ilaa1Ilbb, Ilcc, ou Ildd é G1, uma preferencial concretização desta invenção descreve o compostotendo uma ou mais característica selecionada de grupo consistindo de:
a) R1 é R5 selecionados de grupo consistindo de tienil, furanil, morfolinil, tiazolil,índolil, oxazolil, piridinil, imidazolil, isoxazolil, pirimidinil ê fenil; R5 é opcionalmentesubstituído para posição de substituível com um ou mais radicais de R5a;
b) R5a é OCH2C(CH3)3, Cl, F, Br, OCH2CH(CH3)2, OCH2CH3, CF3, COOH, OCH3,OH1 NO2l OCOCH(CH3)2, NHCOCH3, OCONHCH(CH3)2, O(CH2)2, CONH2lO(CH)(CH3)2, C1^ alcil, OCH2COOH, OCH2COOC(CH3)3, O(CH2)2N(CH2CH3)2,OCOC(CH3)3, OC(CH2)2COOH, OCONH(CH3)2l OCONCH3,OCONHCH2CH2CH3l OC(CH3)2COOC(CH3)3i e O(CH2)2OH.
c) R2 é L3-R7; R7 é fenil, piridinil, tienil, furanil, morfolinil, tiazolil, oxazolil, piperidinil,imidazolil, piperazinil, ou piridinil;
d) L3 é-CO-, -C-,* alidil-, -CONH-, -CONR11-, -CONR11NR11-, -CH2OCH2-,-CH2OCH2CH2-, -OCH2-, -CH2N(CH3)2-, -CH2NHCH2-, -CONR11O-,-CH2OCOCH2-, -CH3N(CH3)(CH2)-, -CH2N(ciclopropane)CH2-,-CH2NC(CH3)2CH2-, -CH2N(CiClohexane)CH2-, -CH2NCH(CH3)2CH2-,-CH2N(CF3)(CH2)2-, -CH2N(CH3)(CH2)CH2OCOCH2CH2-,-CONHCH2CH2N(CH3)2-, ou -CH2N(CH2C=N)CH2-, -CS-;
e) R7a é selecionado de grupo consistindo de halógeno, C1^alcil, C-i-6 alcoxi, CF3,OCh2Ch2COOh, CH2COOH1 COOCH3, CH2OH e OCH3.
f) R3 é hidrogênio ou fenil opcionalmente substituído por R6a;
g) Anel J é tienil, piridinil, tiazolil ou fenil;
h) Anel K é substituído por fenil ou piridinil; e
i) R4 é SO2CH3, SO2CH2CH3, SCH2CH3, SCH3, SO2NH2l OCH3, C1^ alcil,CH2CooH1C(CH3)2CooH1NHso2CH31F1CI1Br1CF3OuCoCH3;
Outra concretização é que G é G1, R1 é LrR5 e R2 é L3-R7. Quando G das fórmulasllaa, llbb, llcc, ou Ildd é G1, uma preferencial concretização desta invenção descreve umcomposto tendo uma ou mais características selecionadas do grupo consistindo:
a) R5 é L1-R5; R5 é selecionado dè grupo consistindo de tienil, furanil, morfolinil,tiazolil, indolil, imidazolil, piperazinil, piperidinil, oxazolil, piridinil, isoxazolil,pirimidinil, imidazolil e fenil; R5 é opcionalmente substituído para a posição desubstituível com um ou mais radicais de R5a;
b) R5a é C-i.6 alcil, C1-6 alcoxi, COOH, halógeno ou trifluormetil;
c) 'Li- é CS, CH2l CH2O, CH2CH2, OCH2CH2, OCH2CO, C=O1 SO2, CONH1CONHC(CH3)2, COnH(CH2)3OCH2, ou CONHCH2CHN(CH3)2;
d) R2 é L3-R7; R7 é selecionado de um grupo consistindo de fenil, piridinil, tienil,furanil, morfolinil, tiazolil, oxazolil, piridinil, isoxazolil, pirimidinil, imidazolil, CF3lCiCloC3^ alcilCsN, Ca6 alcilCsN e COOCH3; R7 Opcionalmente substituído para aposição de substituível com um ou mais radicais de R7a1
e) L3 é CH2, CS1 CH2OCH2l NC(CH3)2, CH2NH(CH2)2l CONH1 CO1 CONR111 OCH2,CH2N(CH3)2CH2, CH2OCOCH2l CH2CONHCH2i CH2CONHCH2CH2lciCloalcilamina, CH2N(CH3)CH2l ou CH2NCH(CH3)2CH2;
f) R7a é selecionado de grupo consistindo de halógeno, trifluormetil, C^alcil,C1^alkoxi, CH=CHCOOH, CH2COOH, OCH2COOH, OCONHCH(CH3)2lNHCOCH3, OH1 OCH3l COOH1 COOCH3l OCH2C(CH3)3l OCH2CH(CH3)2,OCH(CH3)2OCOCH(CH3)2l OCONHCH3, OCH2CH3l CH2N(CH2)CH2CF3l eOCH(CH3)2;
g) R3 é hidrogênio ou fenil opcionalmente substituído com R6a;h) Anel J é tienil, tiazolil, piridinil, furanil ou fenil; Anel K é opcionalmente substituídopor fenil ou piridinil; e
i) R4 é SO2CH3, SO2CH2CH3l SCH2CH3l SCH3l OCH3, C1^ alcil, CH2COOH1C(CH3)2COOH1 NHSO2CH3, F1 Cl1 ou Br.
Outra concretização é que G é G2 e R1 é R5 e R2 é R7. Quando G das fórmulas Haa1Ilbb, Ilcc, ou Ildd é G2, preferencialmente concretização desta invenção relata compostotendo uma ou mais características selecionado de grupo consistindo de:
a) R1 é R5 selecionado de grupo consistindo de tienil, furanil, morfolinil, tiazolil, indolil,oxazolil, piridinil, isoxazolil, pirimidinil, imidazolil e fenil; R5 é opcionalmentesubstituído para uma posição de substituível com um ou mais radicais de R5a;
b) R2 é R7 selecionado de grupo consistindo de fenil, piridinil, tienil, furanil, morfolinil,tiazolil, oxazolil, piridinil, isoxazolil, pirimidinil, imidazolil, CF3, cicloC^ alcilC=N, Co-6alcilC^N, e COOCH3; R7 substituído para uma posição de substituível com umou mais radicais de R7a;
c) R3 é hidrogênio ou opcionalmente substituído por fenil;
d) L2 é selecionado do grupo consistindo de -CONH-, -CONHCH2-, -CH2O-,-OCH2COOCH2-, -O-, C=C-, -OCH2CH2-,e -C0NH0CH2CH(0H)CH20-, -CS-;
e) Anel J ou K é substituído por fenil, bifenil, piridinil, piperidinyl, piperazinil, morfolinil,furanil, tienil, ou naftil; e
f) R4 é selecionado do grupo consistindo de OH1 CN, C(CH3)2OH1 SO2CH3,SO2CH2CH3, SO2CH2 CH2CH3, SCH2CH3, SCH3, OCH3, C1* alcil, CH2COOH1C(CH3)2COOH, NHSO2CH3, F, Cl, Br, C(CH3)2COOH, CH2COOCH3,C(CH3)2COOCH3, CH2CH2COOH, OCH2CON(R11)2, OCH2CH2N(CH3)2lOCH2COOH, OCH2COOCH3i CH2OH1 COCH3l COOC(CH3)3lciclobutane-COOH, OC(CH3)2COOH e CF3.
Outra concretização é que G é G2, R1 é L1-R5 e R2 é R7. Quando G das fórmulas llaa,Ilbb, Ilcc, ou Ildd é G2, uma preferencial concretização desta invenção descreve umcomposto tendo uma ou mais características selecionadas do grupo consistindo de:
a) R1 é L1-R5; R5 é substituído por fenil ou piridinil;
b) R5a é halógeno,. trifluormetil, C1^ alcil, C1^ haloalcil, nitro, C1^ alcoxi, ouOCON(C^ alcil)2;
c) L1 è CH2, CH2O1 CH2CH2, C=O, SO2, CONH, CONHC(CH3)2,CONH(CH2)3OCH2, CoNHCH2CH2N(CH3)2 ou OCH2CH2, -CS-;d) R2 é R7 é selecionado do grupo consistindo de fenil, piridinil, tienil, furanil,morfolinil, tiazolil, oxazolil, piridinil, CF3, CidoC36 alcilC^N, Ca6 alcilCsN ouCOOCH3;
e) R3 é hidrogênio ou fenil opcionalmente substituído por R6a;
f) Anel J ou K é substituído por fenil, tienil, furanil, piperazinil, piperidinil ou piridinil;
g) L2 é CONH, CONHCH2, CH2O, OCH2COOCH2, O, C=C, -CS-, OCH2CH2 ouC0NH0CH2CH(0H)CH20; e
h) R4 é selecionado do grupo consistindo de halógeno, C1-6 haloalcil, C1^alcilCOOR11, e metil sulfonil.
Outra concretização é que G G2, R1 é R5 e R2 é L3R7. Quando G das fórmulas Ilaa1llbb, Ilcc, ou Ildd éG2, uma preferencial concretização desta invenção descreve umcomposto tendo uma ou mais características selecionadas do grupo consistindo de:
a) R1 é R5 selecionado do grupo consistindo de tienil, furanil, morfolinil, tiazolil, indolil,oxazolil, piridinil, imidazolil, isoxazolil, pirimidinil e fenil; R5 é opcionalmentesubstituído para uma posição dé substituível com um ou mais radicais de R5a;
b) R5a é halógeno ou trifluormetil;
c) R2 é L3-R7; R7 é selecionado do grupo consistindo de fenil, piridinil, tienil, furanil,morfolinil, tiazolil, oxazolil, piridinil, fenil, imidazolil, isoxazole, pirimidinil, CF3lCidoC^6 alcilC^N, Cos alcilC^N e COOCH3; R7 é opcionalmente substituído parauma posição de substituível com um ou mais radicais de R7a;
d) L3 é-CS-, CH2, CH2OCH2, NCH2 (CH2)2, CH2N(CH2)2, CH2CN, CONH, CO1 ouCONHCH2;
e) R3 é hidrogênio ou opcionalmente substituído por fenil;
f) AneIJouK é substituído por fenil, furanil, tienil, piridinil, bifenil ou naftil;
g) L2 é CONH, CS, CONHCH2, CH2O, OCH2COOCH2, OCH2CH2, oror OCH2;and
h) R4 é SO2CH3l SO2CH2CH3, SCH2CH3, CH2COOH, C(CH3)2COOH, NHSO2CH3lF1 Cl, Br, SCH3, OCH3, C^ alcil, COOCH2CO, OCH3l CH2COOH1 CH2COOCH3lCH(CH3)2COOH, OC(CH3)2COOH, COOC(CH3)3, ciclobutane-COOH,C(CH3)2COOH, OCH2COOCH3, e CF3.
Outra concretização é que G é G3, R1 é R5 e R2 é R7. Quando G das fórmulas llaa,llbb, Ilcc, ou Ildd é G3,uma preferencial concretização desta invenção descreve umcomposto tendo uma ou mais características selecionadas do grupo consistindo de.a) R1 é R5 selecionado do grupo consistindo de tienil, furanil, morfolinil, tiazolil, indolil,oxazolil, piridinil, imidazolil, isoxazole, pirimidinil e fenil; R5 é opcionalmentesubstituído para uma posição de substituível com um ou mais radicais de R5a;
b) R2 é R7 selecionado do grupo consistindo de fenil, piridinil, tienil, furanil, morfolinil,tiazolil, oxazolil, piridinil, imidazolil, isoxazole, pirimidinil, CF3, halógeno, ciclóC^alcilC=N, Cos alcilCsN e COOCH3; R7 é opcionalmente substituído para umaposição de substituível com um ou mais radicais de R7a;
c) R3 é hidrogênio ou opcionalmente substituído por fenil;
d) L2 é selecionado do grupo consistindo de -CONH-, -CONHCH2-, -CS-, -CH2O-,-OCH2COOCH2-, -COOCH2-, -CO-, -OCH2-, -OCO-, -NHCON-, -O-, -OCH2CH2-,-OCON-, e-SO2-;
e) Anel J ou K é substituído por fenil, bifenil, piridinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil,tienil, pirimidinil ou
f) R4 é metilsulfonil, halógeno, haloalcil, CH2COOH, 0CH2-fenil, CH2COO-fenil,OCH2COOH, ou OCH2CHN(CH3)2; e
g) R5a é OCH2C(CH3)3, Cl, F, Br, OCH2CH(CH3)2, OCH2CH3, CF3, COOH1 OCH3,OH, NO2, OCOCH(CH3)2, NHCOCH3, OCONHCH(CH3)2, O(CH2)2, CONH2,O(CH)(CH3)2, Ci-6 alcil, OCH2COOH1 OCH2COOC(CH3)3, O(CH2)2N(CH2CH3)2,OCOC(CH3)3l OC(CH2)2COOH1 OCONH(CH3)2, OCONCH3,OCONHCH2CH2CK3, OC(CH3)2COOC(CH3)3, e O(CH2)2OH.
Outra concretização é que G é G3, R1 é LrR5 e R2 é R7. Quando G das fórmulasIlaa1 Ilbb1 Ilcc1 ou Ildd é G3, uma preferencial concretização desta invenção descreve umcomposto tendo uma ou mais características selecionadas do grupo consistindo de:
a) R1 é LrR5; R5 é substituído por fenil ou piridinil;
b) R5a é halógeno ou trifluormetil;
c) L1 é CH2, CH2O1 CH2CH2, C=O1 . SO2, CONH1 CONHC(CH3)2l CS1CONH(CH2)3OCH2i CONHCH2CH2N(CH3)2 ou OCH2CH2;
d) R2e halógeno, C1^ alcil, C1^ alcoxi, C1-6 carboxialcil, ou CF3;
e) R3 é hidrogênio ou fenil opcionalmente substituído por R6a;
f) Anel J ou K é fenil, piridinil, tienil, furanil, piperidinil, pirrolidinil, piperazinil, morfolinil,tiazolil, indolil, oxazolil, isoxazolil, pirimidinil, imidazolil, ou bifenil; e
g) L2 é CS, CONH1 CONHCH2l CH2O1 OCH2COOCH2i OCH2 ou OCH2CH2;h) R4 é selecionado do grupo consistindo de halógeno, C1* haloalcil, C1*alcilCOOR11, e metil sulfonil.
Outra concretização é que G é G3, R1 é R5 e R2 é L3R7. Quando G das fórmulas llaa,Ilbb, llcc, ou Ildd é G3, uma preferencial concretização desta invenção descreve umcomposto tendo uma ou mais características selecionadas do grupo consistindo de:
a) R1 é selecionado do grupo consistindo de tienil, furanil, morfolinil, tiazolil, indolil,oxazolil, piridinil, isoxazolil, imidazolil, pirimidinil e fenil; R5 é opcionalmentesubstituído para uma posição de substituível com um ou mais radicais de R5a;
b) R2 é L3-R7; R7 é fenil, piridinil, tienil, furanil, morfolinil, tiazolil, oxazolil, piperidinil,imidazolil, piperazinil, piridinil, isoxazolil, imidazolil, pirimidinil, CF3, cicloC**alcilCsN, Co* alcilCsN e COOCH3; R7 é opcionalmente substituído para umaposição de substituível com um ou mais radicais de R7a;
c) L3 é-CO-, -CS-, -C1* alidil-, -CONH-, -CONR11-, -CONR11NR11-, -CH2OCH2-,-CH2OCH2CH2-, -OCH2-, -CH2N(CH3)2-, -CH2NHCH2-, -CONR11O-,-CH2OCOCH2-, -CH3N(CH3)(CH2)-, -CH2N(CiClopropane)CH2-,-CH2NC(CH3)2CH2-, -CH2N(CiClohexane)CH2-,. -CH2NCH(CH3)2CH2-,-CH2N(CF3)(CH2)2-, -CH2N(CH3)(CH2)CH2OCOCH2CH2-,-CONHCH2CH2N(CH3)2-, ou -CH2N(CH2C=N)CH2-;
d) R3 é hidrogênio ou opcionalmente substituído por fenil;
e) Anel J ou K é substituído por fenil, furanil, tienil, piridinil, bifenil ou naftil; e
f) L2 é CONH, CONHCH2, CH2O, OCH2COOCH2, CS ou CONHCH2;
g) R4 é SO2CH3, SO2CH2CH3, SCH2CH3, SCH3, SO2NH2, OCH3, C1* alcil,CH2COOH, C(CH3)2COOH, NHSO2CH3, F, Cl, Br, CF3 ou COCH3.
Outra concretização desta invenção descreve uma composição compreendendo umcomposto da presente invenção ou um tautômero ou um sal deste farmaceuticamenteaceitável , e um portador farmaceuticamente aceitável. Será valorizado que o compostosdesta invenção pode ser derivado de grupos funcionais para prover pró-medicamentosderivativos que são capazes de reconversão para o composto original in vivo. Exemplos detais pró-medicamentos inclui o aceitável fisiologicamente e metabolicamente instávelderivativo de éter, tais como éteres metox,metil, éteres met,Itiometil1 ou éteres p,valo,Ioximetilderivados" de um grupo hidroxil do composto ou metade de uma porção de carbamoilderivados de um grupo amino do composto. Adicionalmente, quaisquer equivalentesfisiologicamente aceitáve.s dos compostos da presente invenção, similar parametabolicamente instável éteres ou carbamatos, que são capazes de produzir os compostosoriginais da presente invenção in vivo, estão dentro do escopo desta invenção.
Outra concretização desta invenção descreve os compostos representados pelasfórmulas llaa-1, llaa-2, llaa-3 ou llaa-4 (Concretização llaa):
<formula>formula see original document page 84</formula>
Outra concretização desta invenção descreve os compostos representados pelasfórmulas llbb-1, llbb-2, llbb-3, ou llbb-4 (Concretização llb):
<formula>formula see original document page 84</formula>
Outra concretização desta invenção descreve os compostos representados pelasfórmulas Ilo-I, llcc-2, llcc-3, ou llcc-4 (Concretização llcc):
<formula>formula see original document page 84</formula>
Outra concretização desta invenção descreve os compostos representados pelasfórmulas lldd-1, lldd-2, lldd-3, ou lldd-4 (Concretização lldd):
<formula>formula see original document page 84</formula>
Das concretizações acima Ilaa-Ildd1 R1 é R5 selecionado do grupo consistindo defenil, furanil, morfolinil, tiazolil, indolil, oxazolil, piridinil, isoxazolil, pirimidinil, imidazolil, e fenil;R5 é opcionalmente substituído de uma posição de substituível com um ou mais radicais deR5a. Preferencial R5 é fenil ou piridinil opcionalmente substituído com R5a.
R2 é R7 selecionado do grupo consistindo de trifluormetil, COOCH3, CH2OH1CONHCH2CH3, CONHOCH2CH(OH)CH2OH, CONHCH2CH2N(CH3)2i C0NHCH2CH20CH3iCONHCH2CH2OCH3, CH2COOCH3, CON(CH3)21 COOCH(CH3)2, CONHCH2CH2CH2OCH3,OCOCH(CH3)2, OCH2CON(CH3)2, CH2CONHCH2(CH3), C(CH3)2OH, C00H, nitro ouCOOCH(CH3)2, CH2C=N, C(CH3)2C=N, cicloC^ alcilC=N, tienil, furanil, morfolinil, tiazolil,indolil, oxazolil, piridinil, imidazolil, isoxazolil, pirimidinil e fenil; R7 é opcionalmente substituídoda posição de substituível com um ou mais radicais de R7a.
L1 é independentemente selecionado de ligação direta, -CO-, -CONH-, -CONR -,-C(=NR11)-, -C(=NOR11)-, -C(=NN(R11)2)-; Cm cadeia alidil onde a cadeia alidil éopcionalmente interrompida por -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)0(R11)-, -C=C-, -O-, -S-,-N(R10)CO-, -N(R10)CO2, -NR11-, -OR11-, -CON(R10)-, -CO-, -CO2-, -0C(=0)-,-0C(=0)N(R10)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, ou -SO2N(R1q)-; -(CH2)m-V0-(CH2)n- ou -V0-(CH2)n-Vo-; mé 0-6; η éO-6; V0 é independentemente -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -- C(R11)2O-, -C(R11)2NR11-, -C=C-, -O-, -S-, -NR11-, -CR11NR11-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2-,-CON(R10)-, -OCO-, -COR11-, -COOR11-, -CO-, -CO2, -0C(=0), -0C(=0)N(R10)-, -SO2-,-N(R10)SO2-, -NR10COR10-, -NRi0CSNR10-, cicloC^haloalcil ou -SO2N(R1q)-; Maisespecificamente, L1 é selecionado do grupo consistindo de -CONH-, -C1^ alcil-, -C1^ alcoxi-,-CO-, -SO2-, -CH2-, -CH2O-, -CH2CH2-, -C=O-, -CONH-, -CONHC(CH3)2-,-CONH(CH2)3OCH2-, -OCH2CH2-, -OCH2CH2N(CH3)2-, e -CoNHCH2CH2N(CH3)2-.
L3 é independentemente selecionado de ligação direta, -CO-, -CONH-, -CONR -,-C(=NR11)-, -C(=NOR11)-, -C(=NN(R11)2)-; C2* cadeia alidil onde a cadeia alidil éopcionalmente interrompida por -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C=C-, -O-, -S-,-N(R10)CO-, -n(r10)CO2, -NR11-, -OR11-, -CON(R10)-, -CO-, -CO2-, -OC(O)-,-0C(=0)N(R10)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, ou -SO2N(R1q)-; -(CH2)m-V0-(CH2)n- ou -V0-(CH2)n-V0-; mé 0-6; η é 0-6; V0 é independentemente -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C(R11)2NR11-, -C=C-, -O-, -S-, -NR11-, -CR11NR11-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2-,-CON(R10)-, -OCO-, -COR11-, -COOR11-, -CO-, -CO2, --OC(O)1 -0C(O)N(R10)-, -SO2-,-N(R10)SO2-, -NR10COR10-, -NR10CSNR10-, cicloC^haloalcil ou -S02N(R10)-. Maisespecificamente, L3 é-CO-, -C1, alidil-, -CONH-, -CONR11-, -CONR11NR11-, -CH2OCH2-,-CH2QCH2CH2-, -OCH2-, -CH2N(CH3)2-, -CH2NHCH2-, .CONR11O-, -CH2OCOCH2-, -CH3N(CH3)(CH2)-, -CH2N(ciclopropane)CH2-, -CH2NC(CH3)2CH2-, -CH2N(ciclohexane)CH2-,-CH2NCH(CH3)2CH2-, -CH2N(CF3)(CH2)2-, -CH2n(CH3)(CH2)CH2OCOCH2CH2-,-CoNHCH2CH2N(CH3)2-, ou -CH2N(CH2C=N)CH2-.
R7a é selecionado do grupo consistindo de halógéno, trifluormetil, C1^alcil, C1^alkoxi,CH=CHC00H, CH2COOH, OCH2COOH, 0C0NHCH(CH3)2, NHCOCH3, OH, OCH3,COOH1 COOCH3l OCH2C(CH3)3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2OCOCH(CH3)2l 0C0NHCH3,OCH2CH3, ou OCH(CH3)2.
L2 é independentemente selecionado de ligação direta, -CO-, -CONH-, -CONR-C(=NR1-1)-, -C(=NOR11)-, -Ci=NN(R11)2)-; C2^ cadeia alidil onde a cadeia alidil éopcionalmente interrompida por -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-. -C(R11)=C(R11)-, -OC-, -O-, -S-,-N(R10)CO-, -N(R10)CO2l -NR11-, -OR11-, -CON(R10)-, -CO-, -CO2-, -0C(=0)-,-0C(=0)N(R10)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, ou -SO2N(R1q)-; -(CH2)m-V0-(CH2)n- ou -Vo-(CH2)n-V0-; mé 0-6; η é 0-6; V0 é independentemente -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)r, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C(R11)2NR11-, -CsC-, -O-, -S-, -NR11-, -CR11NR11-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2-,-CON(R10)-, -OCO-, -COR11-, - COOR11-, -CO-, -CO2, -0C(=0), -0C(=0)N(R10)-, -SO2-,-N(R10)SO2-, -NR10COR10-, -NRi0CSNR10-, cicloC^haloalcil ou -SO2N(R1q)-. Maisespecificamente, L2 é selecionado do grupo consistindo de -CONH-, -CONHCH2-, -CH2O-,-OCH2COOCH2-, -O-, C=C-, -OCH2CH2l e -C0NH0CH2CH(0H)CH20-.
R5a é independentemente selecionado de grupo consistindo de OCH2C(CH3)3, Cl,F1Br, OCH2CH(CH3)2, OCH2CH3, CF3, COOH, OCH3, OH1 NO2, OCOCH(CH3)2lOCOC(CH3)3, NHCOCH3, OCON(CH3)2, OCONHCH3, OCON (CH2)2CH3,OCONHCH(CH3)2, O(CH2)2, CONH2l O(CH)(CH3)2, Cu alcil, OCH2COOH1OCH2COOC(CH3)3i O(CH2)2N(CH2CH3)2, OC(CH3)2COOC(CH3)3, e OCH2CH2OH R4 éselecionado do grupo consistindo de SO2CH3, SO2C(CH3)3, SO2NH2, SO2CH2CH3,SCH2CH3, SCH3, OCH3, C«s alcil, CH2COOH1 C(CH3)2COOH, NHSO2CH3, F1 Cl1 Br,C(CH3)2COOH, CH2COOCH3l C(CH3)2COOCH3, CH2CH2COOH, OCH2COOCH3, COCH3,COOC(CH3)3, ciclobutane-COOH, OC(CH3)2COOH, COOCH2CH3, OCF3, e CF3.
Outra concretização desta invenção descreve os compostos como descritos acimaonde G é selecionado do grupo consistindo de:
<formula>formula see original document page 86</formula>
Dos compostos acima, R é selecionado do grupo consistindo de C0^ cadeia alidilonde a cadeia alidil é opcionalmente interrompida por -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-,-C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C(R11)2NR11-, -C=C-, -O-, -S-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2-,-CON(R10)-, -CO-, -CO2-, -0C(=0)-, -0C(=0)N(R1°)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, ou -SO2N(R1q)-.
Cada R4 é independentemente selecionado de, C^ alcil, CR11=CR11COOR11, C1^alcoxi, Cm alcilOR11, Cm alcilCOR11, Cm alcilS02R11, Cm alcilOCOOR11, CmalcilNR11COR11, Cm alcilS02NR11C0R11, Cm alcil SO2N(R11)2, Cm alcilSR11, (CMalcil)C=0(0R11), OVOR11, halógeno, C^haloalcil, C^haloalcilOR11, OC1^haIoaIciI, ariloxi,aralciloxi, ariloxialcil, C1^ alcoxiaril, arilCM alcilcarboxi, NR11SO2R111 OC^ alcil, OCmalcilCOOR11, Cm alcilC^N, Cm alcoxiheteroaril,CMalkoxiheterociclil, cicloalcilCOOR11, a 5-12ramos aromáticos ou não aromáticos do Anel, ou 5-12 ramos heteroaril ou heterociclil tendoum ou mais heteroátomos Ν, O ou S. Preferencial R4 é selecionado do grupo consistindo de® SO2CH3, SO2C(CH3)3, SO2CH2CH3, SCH2CH3, SCH3, OCH3, C1^ alcil, CH2COOH,C(CH3)2COOH1 NHSO2CH3l F1 Cl1 Br, ciclobutane-COOH, OC(CH3)2COOH, CF3,C(CH3)2COOH1 CH2COOCH3l CH2CH2COOH1 OCH2COOCH3i e COCH3. Melhor ainda, R4é SO2CH3l SO2CH2CH3, SCH2CH3, ou SCH3.
X é selecionado do grupo consistindo de S1 NR11 e O.
Cada R4 é opcionalmente substituído da posição de substituível com um ou maisradicais de R4a; cada R4a é independentemente selecionado de, C1^ alcil, (C^alcil)C=0(0R11); C1^ alcoxi, Cm alcilOR11, Cm alcilCOR11, Cm alcilS02R11, CmalcilS02N(R11)2; Cm alcilSR11, (CM alcil)0C=0(0R11), halógeno, C1^ haloalcil, ariloxi,aralciloxi, ariloxialcil, C^ alcoxiaril, arilCM alcilcarboxi, NR11SO2R11, OC^ alcil, Cm alcilC=N,ou OCm alcilCOOR11.
As definições seguintes utilizadas para os termos usados neste documento, a não serque expressamente declarado o contrário. Assim, por exemplo, "alcil" é definido comocontendo de 1 até 12 átomos de carbono, mas uma definição substituta C1^alcil é limitadapara uma porção de alcil de 1 até 6 carbono. Todas seleções de quaisquer variáveis naconecção com quaisquer das estruturas gerais ou fórmulas aqui definidas são entendidaspara ser correta só quando a dita seleção produzir uma estável estrutura química comoreconhecida por uma experiência na matéria.
Quando concretizações particulares são referênciadas só por estruturas, de outromodo não mencionadas, todos os grupos químicos são caracterizados pelas estruturascomo definidas em cada concretização individual daquela estrutura. Então, por exemplo,quando é condição, "Em outra concretização, a invenção define o composto de acordo com
Definiçõesqualquer uma das fórmulas la-d, onde K é fenil ou piridil," é significa que outra concretizaçãode uma invenção compreende cada concretização de qualquer uma das fórmulas la-ddescritas na especificação, na qual K é fenil ou piridil e todas as outras porções são comodefinidas nas particulares concretizações.
Por simplicidade, porções químicas são definidas e referidas completamenteprincipalmente como porções químicas univalentes (ex., alcil, aril, etc.). Todavia, destamaneira termos são também usados para transmitir correspondentes multivalentes porçõessobre a apropriada estrutura, clara condição para estas experiências no método. Porexemplo/quando uma porção "alcil" geralmente refere-se para um radical monovalente (ex..CH3-CH2-), em certas circunstâncias uma porção bivalente pode ser "alcil," em cujos casosestes experientes na matéria entenderão o alcil como sendo um radical divalente (ex., -CH2-CH2-), que é equivalente para o termo "alcilene." (Similarmente, na circunstância na qualuma porção divalente é requirida e é declarado como sendo "aril," estas experiências namatéria será entendido que o termo "aril" refere-se para a correspondente porção divalente,arilene.) Todos os átomos são ententidos para ter seu número normal de valência porformação de ligação (i.e., 4 para carbono, 3 para N, 2 para O, e 2, 4, ou 6 para S,dependendo da condição de oxidação do S). Conforme ocasião uma porção pode serdefinida, por exemplo, como (A)a-B-, onde a é 0 ou 1. Em cada caso, quando a é 0 a porçãoé B- e quando a é 1 a porção é A-B-. Similarmente, Cm alcilOR11 inclui ambos -OR11 e C1-C6-OR11, e -[C(R15)2Im- é a ligação quando m é 0. Em casos quando a porção é um radicaldivalente, não há limitações incluídas sobre a locação de duas ligações conectando umradical de ligação para suas duas unidades químicas de suporte. Por exemplo, para umradical divalente ciclohexil, o ciclohexil pode ser conectado cada um através de duas ligaçõesquímicas separadas para dois distintos átomos de carbono sem o Anel; ou as duas ligaçõespodem ser conectadas ao mesmo átomo de carbono no Anel. Em um ilustrativo exemplo, seum radical divalente ciclopropil conecta dois Anéis fenil juntos, esta definição encerra ambasas unidades 1,2-difenilciclopropil e 1,1-difenilciclopropl.
Como usado aqui, as formas singulares "um", "uma" e "o" incluem diferentesplurais, exceto se o contexto claramente ordenar de outra forma. Por exemplo, "umcomposto" refere -se para um ou mais de cada composto, enquanto "a enzima"inclui uma particular enzima, tanto quanto outros ramos da família e equivalentesdestes como conhecidos para estas experiências na matéria. Como usado naespecificação e revmdicações anexas, a menos que especificado em contrário, ostermos seguintes têm o significado indicado.O termo "ausente" como usado significa que o grupo é substituído por uma ligaçãosimples. Se o grupo substituído com a ligação resultar em duas porções conectadas ambasdefinidas como ligações, então grupos -ligação-ligação- são entendidos para reduzir parauma ligação simples.
O termo "interrompido por" como usado significa que o grupo especificado é
intercalado em qualquer ponto dentro da cadeia especificada, mas não nas fronteiras. Porexemplo, se uma C3-cadeia alcil, como definida, é interrompida por -O-, então os gruposseguintes podem ser fechados: -CH2-O-CH2CH2-, -CH2CH2-O-CH2, -CH(CH3)-O-CH2-, e -CH2-O-CH(CH3)-.
Os termos "alifático" e "grupo alifático" como usado significa ramo da cadeia plana, oucíclica CrC12 (a menos que definido de outra maneira) radicais de hidrocarbonoeto que sãocompletamente saturados ou que contém um ou mais unidades de insaturação, mas quesão não aromáticos. Por exemplo, adequados grupos alifáticos incluem substituído ouinsubstituído linear, ramo ou cíclico alcil, alcênio, grupos alcinil e híbridos destes tais como(cicloalcil)alcil, (cicloalcênio)alcil ou (cicloalcil)alcênio.
Os termos "alcil", "alkoxi", "hidroxialcil", "alkoxialcil", e "alkoxicarbonila", usadosisolados oü como parte de uma grande porção inclui ambos puro e ramo de cadeia contendoum até doze átomos de carbono.
Os termos "alcênio" e "alcinil" usados isolados ou como parte de uma grande porçãoinclui ambos puro e ramo de cadeia contendo dois ou doze átomos de carbono.
Ό termo "alkoxi" refere se para um -O-alcil radical, onde alcil é definido aqui.
O "Alcil" refere-se para um radical puro ou ramo da cadeia de hidrocarbonetoconsistindo unicamente de átomos carbono e hidrogênio, todos não saturados, tendo de umaté doze átomos de carbono, preferencialmente um até oito, e que é conectado com o restoda molécula por uma ligação simples, ex., metil, etil, n-propil, 1 -metiletil (iso-propil), n-butil, n-pentil, 1,1-dimetiletil (f-butil), e o equivalente. A menos que definido de outra maneira naespecificação, o radical alcil é opcionalmente substituído por um ou mais substituentes,selecionado do grupo consistindo de halo, ciano, nitro, -OR11, -N(R11)2, -COR11, -COOR , -CON(R11)2, -N(R11)COOR10 -N(R11)COR11, -NSO2 R11, -N(R11)SO2 R11, -SO2OR11, -SO2R11,e -SO2N(R11)2 onde cada R10 e R11 são como definido acima no primeiro aspecto dainvenção. A menos que definido de outra maneira na especificação, é entendido que pararadicais, como definido acima, que contém um substituído grupo alcil que a substituição podeocorrer sem nenhum carbono do grupo alcil.O "Alcênio" refere-se a um radical puro ou ramo da cadeia de hidrocarbonetoconsistindo unicamente de átomos carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligaçãodupla, tendo de dois até oito átomos de carbono, e que é conectado para o restante damolécula por uma ligação simples ou uma ligação dupla, ex„ etenil, prop-1-enil, but-1-enil,pent-1-enil, penta-1,4-dienil, e o equivalente. A menos que definido de outra maneira naespecificação, o radical alcênio é opcionalmente substituído por um ou mais substituentesselecionado do grupo consistindo de halo,· dano, nitro, -OR111 -N(R11)2, -COR11, -COOR , -CON(R11)2, -N(R11)COORi0, -N(R11)COR11, -NSO2R11, -N(R11)SO2R11, -SO2OR111-SO2Ri1, e-SO2N(R11)2 onde cada R10 e R11 são como definido acima no primeiro aspecto da invenção.
A menos que definido de outra maneira especificamente na especificação, é entendido quepara radicais, como definido acima, que contenham um substituído grupo alcênio que asubstituição pode ocorrer sem nenhum carbono do grupo alcênio.
O "Aril" refere-se para sistema do Anel aromático monocíclico ou multicíclicocontendo de 6 até 19 átomos de carbono, onde o sistema do Anel é opcionalmenteparcialmente ou completamente saturado. Grupos aril incluem, mas não são limitados paragrupos tais como fluorenil, fenil e naftil. A menos que definido de outra maneiraespecificamente na especificação, o termo "aril" significa incluir radicais aril opcionalmentesubstituído por um ou mais substituentes selecionados do grupo consistindo de alcil, alcênio,halógeno, haloalcil, haloalcênio, ciano, nitro, aril, aralcil, cicloalcil, cicloalcilalcil, heteroaril,heteroarilalcil, heterociclil, heterociclilalcil, R0-OR11, R0 -N(R11)2-, R0 -COR11, R0-COOR11, R0-CON(R11)2, R0-N(R11)COORi0, R0-N(R11)COR11, R0-NSO2R11, R0-N(R11)SO2R11, R0-SO2OR11, R0-SO2R11, e R0-SO2N(R11)2 onde cada R°é independentemente selecionado deum substituído ou um insubstituído grupo alifático, um insubstituído Anel heteroaril ouheterocíclico, fenil (Ph), substituído Ph, -OPh1 substituído -OPh, ou substituído -CH2Ph.
Exemplos de substitutentes do grupo alifático ou Anel fenil de R0 inclui amino, alcilamino,dialcilamino, aminocarbonila, halógeno, alcil, alcilaminocarbonila, dialcilaminocarbonila,alcilaminocarbonilaoxi, dialcilaminocarbonilaoxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonila,alcilcarbonila, hydroxi, haloalkoxi ou haloalcil.
Um grupo alifático ou Anel não-aromático heterocíclico pode conter um ou maissubstituentes. Exemplos de adequados substituentes de carbono saturado de um grupoalifático ou de Anel heterocíclico não-aromático inclui estes listados acima para carbono não-saturado de um grupo aril ou heteroaril e incluem o seguinte =0, =S, =NNHR01 =NN(R0)2,=N-, =NNHC(O)R01 =NNHCO2 (alcil), =NNHS02(alcil), ou =NR01 onde R0 éindependentemente selecionado de hidrogênio, insubstituído ou substituído grupo alifático,um insubstituído Anel heteroaril ou heterocíclico, fenil (Ph)1 substituído Ph1 -OPh1 substituído_OPh, -CH2Ph ou substituído -CH2Ph. Exemplos de substitutentes do grupo alifáticoincluem amino, alcilamino, dialcilamino, aminocarbonila, halógeno, alcil, alcilaminocarbonila,dialcilaminocàrbonila, alcilaminocarbonilaoxi, dialcilaminocarbonilaoxi, alcoxi, nitro, cyano,carboxi, alcoxicarbonila, alcilcarbonila, hidroxi, haloalcoxi ou haloalcil.
Adequados substituentes de nitrogênio de um Anel heterociclo não-aromático inclui -R0 -N(R0)2, -C(O)R01 C02R°, -C(O)C(O)R01 -SO2R1 -SO2N(R0)2l -C(=S)N(R°)2l -C(=NH)-N(R0)2, e NR0RSO2R0 onde cada R0 é independentemente selecionado de hidrogênio,insubstituído ou substituído grupo alifático, um insubstituído Anel heteroaril ou heterociclo,fenil (Ph)1 substituído Ph1 -OPh1 substituído -OPh1 ou substituído -CH2Ph. Exemplos desubstitutentes do grupo alifático ou o Anel fenil inclui amino, alcilamino, dialcilamino,aminocarbonila, halógeno, alcil, alcilaminocarbonila, dialcilaminocarbonila,alcilaminocarbonilaoxi, dialcilaminocarbonilaoxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonila,alcilcarbonila, hidroxi, haloalkoxi ou haloalcil.
O termo "alcoxiaril" como é usado significa um grupo aril, como definido aqui,substituído com um ou mais grupos alcoxi, como definido. Exemplos de grupos alcoxiarilincluem, mas não estão limitados para grupos tais como metoxifenil, butiloxifenil, edimetoxinaftil.
"Aralcil" ou "arilalcil" refere-se para um radical da fórmula - RaRb onde Ra é um alcilradical como definido acima e Rb é um ou mais radicais aril como definido acima, ex„benzila, difenilmetil e o equivalente; 0(s) radical(s) aril e o radical alcil é opcionalmentesubstituído como descrito acima.
O termo "aralciloxi" ou "arilalkoxi" como usado significa um grupo aralcil, comodefinido, anexada com a molécula fonte através de um átomo de oxigênio. Exemplos dearalciloxi incluem, mas não são limitados para grupos tais como benzilaoxi, 2-feniletoxi, 4-fenilbutoxi, 9-fluorenilmetoxi, e o equivalente.
O termo "arilalcilcarboxi" como é usado significa um grupo arilalcil, como definido,anexada com a molécula fonte através de um grupo carboxi, como definido. O grupo carboxipode ser ligado em qualquer sentido; ou com a ligação carbonila carbono para o grupoarilalcil e o oxigênio ligado com a molécula origem; ou a ligação carbonila para a moléculafonte e a ligação oxigênio para o grupo arilalcil. Exemplos de grupos arilalcilcarboxi incluem,mas não são limitados para grupos tais como benzilaacetoxi, (benzilaoxi) carbonila, (2-fenilethoxi) carbonila, fenil-acetiloxi, e 1-oxo-5-fenil-pentiloxi.O termo "ariloxi" como é usado significa um grupo aril, como definido, anexada parauma molécula fonte através de átomo de oxigênio. Exemplos de grupos "ariloxi" incluem,mas não são limitados para grupos tais como phenoxi, 1-naftiloxi, e 2-naftiloxi.
Os "Alcilene" e "cadeia alcilene" referem-se para uma cadeia pura ou ramo da cadeiadivalente hidrocarboneto, ligando o resto da molécula para um grupo radical, consistindounicamente de carbono e hidrogênio, não contendo não saturação e tendo de um até dozeátomos de carbono, preferencialmente tendo de um até oito átomos de carbono, ex„metilene, etilene, propilene, n-butilene, e o equivalente. A cadeia alcilene pode ser conectadapara o resto da molécula e para o grupo radical através de um carbono fora da cadeia ouatravés de quaisquer dois carbonos fora da cadeia. A cadeia alcilene é opcionalmentesubstituída por um ou mais substituentes selecionado do grupo consistindo de halo, ciáno,nitro, -OR11, -N(R11)2, -COR11, -COOR11, -CON(R11)2, -N(R11)COORi0, -N(R11)COR11,-NSO2R11, -N(R11)SO2R11, -SO2OR11, -SO2R11, e -SO2N(R11)2 onde cada R10 e R11 são comodefinido acima no primeiro aspecto da invenção. A cadeia alcilene pode ser conectada parao resto da molécula através de quaisquer dois carbonos fora da cadeia.
"Alcenioene" e "cadeia alcenioene" referem-se para uma cadeia pura ou ramodivalente de hidrocarboneto, ligando o resto da molécula para um grupo radical consistindounicamente de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma dupla ligação tendo de doisaté doze átomos de carbono, ex„ etenilene, propenilene, n-butenilene, e o equivalente. Acadeia alcenioene é conectada para o resto da molécula através de uma ligação simples e ogrupo radical através de uma ligação dupla ou uma ligação simples. O ponto de contato dacadeia do alcenioene para o resto da molécula e para o grupo radical pode ser através deum carbono ou quaisquer dois carbonos fora da cadeia. A cadeia alcenioene éopcionalmente substituída por um ou mais substituentes selecionados do grupo consistindode halo, ciano, nitro, -OR11, -N(R11)2, -COR11, -COOR11, -CON(R11)2, -N(R11)COORi0,-N(R11)COR11, -NSO2R11, -N(R11)SO2R11, -SO2OR11, -SO2R111 e -SO2N(R11)2 onde cada R10
e R11 são como definido acima no primeiro aspecto da invenção.
O termo "ariloxialcil" como é usado significa um grupo alcil anexado para moléculafonte, onde o grupo alcil é substituído com um grupo ariloxi, como definido. Exemplos degrupos ariloxialcil incluem, mas não são limitados, para grupos tais como fenoximetil,naftiloxibutil, e fenoxihexil.
O termo "ariloxiaril" como é usado significa um grupo aril anexada para a moléculafonte, onde o grupo aril é substituído com um grupo ariloxi, como definido. Exemplos degrupos ariloxiaril incluem, mas não são limitados, para grupos tais como fenoxifenil,naftiloxifenil, e fenoxinaftil.
O termo "carbonila" como é usado significa um grupo -C(=0)-.
O termo "carboxi" como é usado significa um grupo -C(=0)0-.
O "Cicloalcil" refere-se para um radical de hidrocarbonoeto estável monovalentemonocíclico ou bicíclico consistindo unicamente de átomos carbono e hidrogênio, tendo detrês até 10 átomos de carbono (a menos que definido de outro modo), e que é saturado ouincluem um ou mais unidades não-saturadas (mas é não-aromático) e é conectado para oresto da molécula por uma ligação simples, ex„ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, cic|opentil-1-enil, ciclohexi], ciclohex-2,4-dienil, decalinil e o equivalente. A menos que definido de outramaneira especificamente na especificação, O termo "cicloalcil" inclui radicais cicloalcil quesão opcionalmente substituído por um ou mais substituentes independentementeselecionados do grupo consistindo de alcil, alcênio, halo, haloalcil, haloalcênio, ciano, nitro,aril, aralcil, cicloalcil, cicloalcilalcil, heterociclil, heterociclilalcil, heteroaril, heteroarilalcil, -OR11,-N(R11)2, -COR11, -COOR11, - CON(R11)2, -N(R11)COORi0, -N(R11)COR11, -NSO2R11,-N(R11)SO2R11, -SO2OR11, -SO2R111 e -SO2N(R11)2 onde cada R10 e R11 são como definidoacima no primeiro aspecto da invenção.
O "Cicloalcilalcil" refere-se para um radical da fórmula -RaRd onde Ra é um radicalalcil como definido acima e Rd é um radical cicloalcil como definido acima. O radical alcil e oradical cicloalcil podem ser opcionalmente substituídos como definido acima.
O termo "ciclohaloalcil" como usado significa um grupo cicíoalcil, como definido que ésubstituído por um ou mais grupos halo, como definido. Exemplos de grupos"ciclohaloalcil"incluem, mas não são limitados,para grupos tais como bromociclohexil, trifluorciclopentil,diclorociclohexil e o equivalente.
"Halo" ou "Halógeno" refere-se para bromo, cloro, flúor ou iodo."Haloalcil" refere-se para um radical alcil, como definido acima, que é substituído porum ou mais radicais halo, como definido acima, ex:, trifluormetil, difluormetil, trichlorometil,2,2,2-trifluoretil, 1-fluormetil-2-fluoretil, 3-bromo-2-fluorpropil, 1-bromometil-2-bromoetil, e oequivalente.
"Haloalcênio" refere-se para um radical alcênio, como definido acima, que ésubstituído por um ou mais radicais halo, como definido acima, ex„ 2-bromoetenil, 3-bromoprop-1 -enil, e o equivalente.
O termo "haloaril" como é usado significa um grupo aril, como definido, substituídocom um ou mais grupos halos. Exemplos de grupos haloaril incluem, mas não são limitados,para grupos tais como bromofenil, fluorfenil, pentafluorfenil, chloronaftil, cloro-iodofenil, e oequivalente.
"Heterooiclil" refere-se para um estável 3- a 18- ramos do Anel radical não-aromáticoque consiste de átomos de carbono e de um até cinco heteroátomos selecionados do grupoconsistindo de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Para o propósito desta invenção, o radicalheterociclil pode ser um sistema de Anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, quepode incluir sistemas de Anel fundido ou em ponte "fused ou bridged"; e os átomos denitrogênio, carbono ou enxofre no radical heterociclil é opcionalmente oxidado; o átomo denitrogênio é opcionalmente quaternizado; e o radical heterociclil pode ser parcialmente outotalmente saturado. Exemplos de tais radicais de heterociclil incluem, mas não sãolimitados, para grupos tais como dioxolanil, decahidroisoquinolil, imidazolinil, imidazolidinil,isothiazolidinil, isoxazolidinil, morfolinil, octahidroindolil, octahidroisoindolil, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirrolidinil, oxazolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirrolidinil,pirazolidinil, thiazolidinil, tetrahidrofuranil, trithianil, tetrahidropiranil, thiomorfolinil, tiamorfolinil,1-oxo-tiomorfolinil, e 1,1-dioxo-tiomorfolinil. A menos que definido de outra maneiraespecificamente na especificação, o termo "heterociclil" significa incluir radicais heterociclilcomo definido acima que são opcionalmente substituído por um ou mais substituentesselecionado do grupo consistindo de alcil, alcênio, halo, haloalcil, haloalcênio, nitro, aril,aralcil, cicloalcil, cicloalcilalcil, heterociclil, heterociclilalcil, heteroaril, heteroarilalcil, -OR11, -N(R11)2-, -COR11, -COOR11, -CON(R11)2, -N(R11)COORi0, -N(R11)COR11, -NSO2R11, -N(R11)SO2R11, -SO2OR11, -SO2R11, e -SO2N(R11)2 onde cada R10 e R11 são como definidoacima no primeiro aspecto da invenção,
O "Heterociclilalcil" refere-se para um radical da fórmula -RaRe onde Ra é um radicalalcil como definido acima e Re é um radical heterociclil como definido acima, e se oheterociclil é um nitrogênio-contendo heterociclil, o heterociclil pode serconectado para oradical alcil do átomo de nitrogênio. O radical heterociclil e o radical alcil são opcionalmentesubstituídos como definido acima.
O termo "heterocicliloxi" como usado significa um grupo heterociclil, como definido,anexada para uma molécula fonte através de um átomo de oxigênio. Exemplos de grupos"heterocicliloxi" incluem, mas não são limitados, para grupos tais como piperidiniloxi,tetrahidrofuraniloxi, tetrahidrotheiniloxi tetrahidropiraniloxi, dihidropiraniloxi, pirrolidiniloxi,oxetaniloxi, e oxiraniloxi.
O "Heteroaril" refere-se para 3- até 18-ramos do radical do Anel aromático queconsiste de átomos de carbono e de um até cinco heteroátomos selecionados do grupoconsistindo de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Por propósitos desta invenção, o radicalheteroaril pode ser um sistema de Anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, quepode incluir sistema de Anel "fused ou bridged"; e os átomos de nitrogênio, carbono ouenxofre no radical heteroaril é opcionalmente oxidado; o átomo de nitrogênio éopcionalmente quaternizao. Exemplos incluem, mas não são limitados, para grupos taiscomo azepinil, acridinil, benzimidazoül, benztiazolil, benzindolil, benzothiadiazolil,benzonafthofuranil, benzoxazolil, benzodioxolil, benzodioxinil, benzopiranil, benzopiranonil,benzofuranil, benzofuranonil, benzotienil (benzothiofenil), benzotriazòlil,benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinil, carbazolil, cinnolinil, dibenzofuranil, furanil, furanonil,isotiazolil, imidazolil, indolil, indazolil, isoindolil, indolinil, isoindolinil, indolizinil, isoxazolil,naftiridinil, oxadiazolil, 2-oxoazepinil, oxazolil, oxiranil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil,ftalazinil, ftalimidil pteridinil, purinil, pirrolil, pirazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil,quinazolinil, quinoxalinil, quinolinil, quinuclidinil, isoquínolinil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil,tetrazolil, triazinill, e tiofenil. A menos que definido de outra maneira especificamente naespecificação, o termo "heteroaril" significa incluir radicais heteroaril como definido acima quesão opcionalmente substituídos por um ou mais substituentes selecionado do grupoconsistindo de alcil, alcênio, halo, haloalcil, haloalcênio, nitro, aril, aralcil, cicloalcil,cicloalcilalcil, heterociclil, heterocicliialcil, heteroaril, heteroarilalcil, -OR111 -N(R11)2-, -COR1 , -COOR11, -CON(R11)2, -N(R11)COORi0, -N(R11)COR11, -NSO2R11, -N(R11)SO2R11, -SO2OR11,-SO2R11, e -SO2N(R11)2 cada R10 e R11são como definido acima no primeiro aspecto dainvenção. Por propósitos desta invenção, o termo "/V-heteroaril" refere-se para radicaisheteroaril como definido acima contendo pelo menos um átomo de nitrogênio no Anel.
O termo "heteroariloxi" como é usado significa um grupo heteroaril, como definidoacima, anexada com uma molécula fonte através de um átomo de oxigênio. Exemplos degrupos "heteroariloxi" incluem, mas não são limitados, para grupos tais como piridiloxi,indoliloxi, e quinoliloxi.
"Heteroarilalcil" refere-se para um radical da fórmula -RaRf onde Ra é um radical alcilcomo definido acima e Rf é um radical heteroaril como definido acima, e se o heteroaril é umnitrogênio-contendo heteroaril, o heteroaril pode ser conectado para o radical alcil do átomode nitrogênio. O radical heteroaril e o radical alcil radical são opcionalmente substituídoscomo definido acima.
O termo "grupo ligador" ou "ligador" significa uma porção orgânica que conecta duaspartes de um composto. Ligadores são tipicamente compreendidos de um átomo tal comooxigênio ou enxofre, a unidade tal como -NH-, -CH2-, -CO-, -CONH-, ou uma cadeia deátomos, tal como uma cadeia alidiil. A massa molecular de um Iigador está tipicamente nointervalo de cerca de 14 até 200, preferencialmente no intervalo de 14 até 96 com umcomprimento de aproximadamente seis átomos. Exemplos de Iigadores incluem umacadeia Cv6 alidi Isaturada ou não saturada, que é opcionalmente substituída, e aqui um oudois carbono saturados da cadeia são opcionalmente trocados por -CO-, -COCO-, -CONH-, -CONHNH-, -CO2-, -NHCO2-, -O-, -NHCONhh -OCONH-' -NHNH-, -NHCO-, -S-, -S0-, -SO2-,-NH-,-SO2NH-, ou-NHSO2-.
O termo "alidil" ou "cadeia alidil" refere-se para um opcionalmente substituído, umacadeia pura ou ramo de carbono que pode ser completamente saturado ou ter um ou maisunidades de não-saturados. Os opcionais substituentes são como descritos acima para umgrupo alifático. Cadeia alidi Iusada aqui pode incluir cadeia alidi Icontendo O^ flúorsubstituentes. Um "agonista para receptor nuclear é um agente que, quando limitado para oreceptor nuclear, ativa a atividade do receptor nuclear de ativar ou suprimir funções do gene.Em alguns casos, receptores nucleares podem agir através do segundo mensageiro da viade sinalização, e a invenção pode aplicar estas ações ainda mais. A ativação pode sersimilar em degraus para de tal modo suprir um hormônio natural para o receptor, ou podeser forte (opcionalmente referido como "agonista forte"), ou pode ser fraco (opcionalmentereferido como um "agonista fraco" ou "agonista parcial"). Um exemplo de hormônio parareceptor nuclear é hormônio da tireóide, que é um natural hormônio para o receptor datireóide. O "agonista suposto" é um agente para ser testado para atividade agonista.
Agonistas ou antagonistas parciais ligam os receptores e permitem uma respostamenor que de um agonista completo ligando concentrações saturadas. Um agonista parcialbloqueará a ligação de um agonista completo e inibirá a atividade do receptor para o nível deindução de um isolado agonista parcial. Por exemplo, agonistas parciais ligam os receptorese induzem só parte das trocas nos receptores que são induzidos por agonistas. Asdiferenças podem ser qualitativas ou quantitativas. Portanto, um agonistaa parcial podeinduzir algumas trocas de configuração induzidas por agonistaas, mas não outras, ou podesó induzir certas trocas para uma amplitude limitada. Alguns destes compostos sãoproduzidos. Naturalmente, por exemplo, algumas plantas de estrogênios (fitotoestrogênios),tal como genistein, podem agir como agonistaas parciais de receptor de estrogênio.
Um "antagonista para um receptor nuclear é um agente que reduz ou bloqueiaatividades mediadas pelo receptor na resposta para um agonistaa do receptor. A atividadedo angonistaa pode ser mediada, ex., por bloqueio do agonistaa para o receptor, ou poralteração da configuração do receptor e/ou atividade do receptor. Um "antagonista suposto"é um agente para ser testado para atividade do angonistaa.
O "receptor nuclear" é um receptor que ativa ou suprime transcrição de um ou maisgenes nos núcleos (mas pode também ser segundo mensageiro da ação de sinalização),tipicamente na conjunção com outros fatores de transcrição. O receptor nuclear é ativadopelo ligando cognato natural para o receptor. Receptores nucleares são ordinariamenteencontrados no citoplasma ou núcleo, melhor que presente no limite da membrana.
Receptor nuclear é um membro da super família de proteinaas reguladoras que sãoreceptores por, ex., eteróides, retinóides, vitamina D e hormônios da tireóide. Estasproteinaas combinam, no lado próximo, elementos ativos nos promotores de seus genesalvos e genes reguladores manifestação na resposta dos Iigandos para isto. Receptoresnucleares podem ser classificados baseado em suas propriedades de ligação do DNA. Porexemplo, glicocorticóide, estrogênio, androgênio, progestina e mineralocorticóide sãoreceptores de ligação como homo-dímeros para elementos de resposta do hormônio (HREs)organizada como repetidor invertido. Outro exemplo são os receptores, incluindo estesativados por ácido retinóico, hormônio da tireóide, vitamina D3, ácido graxo/peroxissomoproliferativos e descamativos, que ligam para HREs como hetero-dímeros com umassociado comum, o retinóide receptor X (RXR). Entre os últimos está LXR.
Como usado aqui um receptor nuclear órfão é um receptor nuclear para o qual oligando natural é desconhecido.
Como usado aqui um receptor X do fígado ou LXR refere-se para um receptornuclear implicado na biosíntese do. colesterol. Como usado o termo LXR refere-se paraambos LXRa e LXRp, duas formas de proteínas achadas em mamíferos. Receptor-α X dofígado ou LXRa refere-se para o receptor descrito na U.S. Pat. Nos. 5,571,696, 5,696,233 e5,710,004, e Willy et al. (1995) Gene Dev. 9(9): 1033-1045. Liver X receptor-β ou LXRprefere-se para um receptor descrito na Peet et al. (1998) Curr. Opin. Genet. Dev. 8(5):571-575; Song et al. (1995) Ann. N.Y. Acad. Sei. 761:38^9; Alberti et al. (2000) Gene 243(1-2):93-103; e referências citadas aqui; e na U.S. Pat. Nos. 5,571,696, 5,696,233 e 5,710,004.
Como usado, compostos que são "disponíveis comercialmente" podem ser obtidosde fontes comerciais padrão incluindo Acros Organics (Pittsburgh PA), Aldrich Química(Milwaukee Wl1 incluindo Sigma Química e Fluka), Apin Químicas Ltd. (Milton Park UK),Avocado Research (Lancashiré U.K.), BDH Inc. (Toronto, Canada), Bionet (Cornwall, U.K.),Chemservice Inc. (West Cheter PA), Crescent Química Co. (Hauppauge NY), EastmanOrganic Químicas, Eastman Kodak Company (Rocheter NY), Fisher Scientific Co. ^(Pittsburgh PA), Fisons Químicas (Leicétereshire UK), Frontier Scientific (Logan UT), ICNBiomedicals, Inc. (Costa Mesa CA), Key Organics (Cornwall U.K.), Lancaster Síntese(Windham NH), Maybridge Química Co. Ltd. (Cornwall U.K.), Parish Química Co. (Orem UT),Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury CN), Polyorganix (Houston TX), Pierce Química Co.(Rockford IL), Riedel de Haen AG (Hannover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc.(New Brunswick, NJ), TCI America (Portland OR), Trans World Químicas, Inc. (RockvilleMD), e Wako Químicas USA, Inc. (Richmond VA).
Como usado, "condições adequadas" para realizar uma etapa sintética sãoexplicitamente fornecidas aqui ou pode ser obtida por referência diretamente em publicaçõespara processos usados em química orgânica para sintético. Os livros de referência e oconjunto dos quatro tratados acima que detalha a síntese de reagentes benéficos napreparação de compostos da presente invenção, também fornecerão adequadas condiçõespara realizar uma etapa sintética de acordo com a presente invenção.
Como usado, "processos conhecidos para uma experiência comum na máteria" podeser identificada através de vários livros de referência e base de dados. Adequado livro dereferência e tratados que detalham a síntese de reagentes benéficos na preparação decompostos da presente invenção, ou prover referências de artigos que descreve apreparação, incluindo, por exemplo, "Sintético Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc.,New York; S. R. Sandler et ai, "Organic funcional grupo Preparations," 2nd Ed., Academic : . .· 'Press, New York, 1983; H. O. House, "Modem Sintético Reactions", 2nd Ed., W. A.Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterociclo Chemistry", 2nd Ed., JohnWiley & Sons, New York, 1992; J. March1 "Advanced Organic Chemistry: Reactions,Mechanisms e Estrutura", 4th Ed., Wiley-lnterscience, New York, 1992. Específicos ereagentes análogos podem também ser identificados através de índice de químicaconhecido e preparado pelo "Chemical Abstract Service of the American Chemical Society",que são disponíveis na maioria das universidades e bibliotecas públicas, tão bem quantoatravés de linhas de base de dados (a American Chemical Society, Washington, D.C. podeser contactada para mais detalhes). Químicas que são conhecidas mas não comercialmenteaceitas em catálogos podem ser preparadas por estabelecimentos que trabalham sobencomenda na química de síntese, onde vários dos padrões químicos são fornecidos porestes estabelecimentos (e.g., esta listagem acima) provem do serviço de síntese porencomenda."Pró-medicamentos" significa um composto que pode ser convertido sobre condiçõesfisiológica ou por solvolisis para um composto biologicalmente ativo da invenção. Destemodo, o termo "pró-medicamentos" refere-se para um metabólico precursor de umcomposto da invenção que é farmaceuticamente aceitável. O pró-medicamentos pode serinativo quando administrado para um paciente que disto necessita, mas é convertido in vivopara um composto ativo da invenção. Pró-medicamentos são caracteristicamentetransformados rapidamente in vivo para permitir o composto origem da invenção, porexemplo, por hidrólises no sangue. O pró-medicamentos composto freqüentemente oferecevantagens de solubilidade, compatilidade do tecido ou liberação retardada em um organismomamífero (see, Bundgard1 H., Design of Pró-medicamentos (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier,Amsterdam). A discussão de pró-medicamentos é estabelecida no Higuchi, T., et ai, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, e no BioreversiblePortadors in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association ePergamon Press, 1987, ambos dos quais são incorporados completamente por referênciaaqui. O termo "pró-medicamentos" também significa incluir qualquer portador de ligaçãocovalente que libera a atividade do composto da invenção in vivo quando tal-medicamento éadministrado para um organismo mamífero. Pró-medicamentos do composto da invençãopode ser preparado por modificação de grupos funcionais presentes no composto dainvenção para um método que as modificações são divididas ou na manipulação de rotinaou in vivo, para o composto original da invenção. Por eficiência do conhecimento deprocessos farmacodinâmica e metabolismo da droga in vivo, este conhecimento nestamatéria, logo que um composto ativo farmaceuticamente é conhecido, pode designar pró-medicamentos do composto (ver, ex., Nogrady (1985) Medicinal Chèmistry A Bioquímicavisão, Ôxford University Press, New York, pages 388-392). Pró-medicamentos incluemcompostos da invenção um hidroxi, amino ou grupo mercapto é ligado para qualquer grupoque, quando o pró-medicamentos do composto da invenção é administrado para umorganismo mamífero, dividem para formas hidroxi livre, amino livre ou grupo mercapto livre,respectivamente. Exemplos de pró-medicamentos incluem, mas não são limitados, paragrupos tais como acetato, formato e benzoato derivativos do álcool e grupos funcional aminanos compostos da invenção e o equivalente.
"Polimorfos" refere-se para diferentes formas de cristal de um composto, resultanteda possibilidade de pelo menos dois diferentes arranjos das moléculas do composto noestado sólido. Polimorfos de um dado composto serão diferentes na estrutura de cristal masidênticos no estado liquido ou vapor. Diferentes formas polimórficas de uma dada substânciapodem diferir uma da outra com respeito a uma ou mais propriedades físicas, tais comosoiubilidade e dissociação, densidade constante, forma de cristal, modo de compactação,propriedade do fluxo, e/ou estabilidade do estado sólido.
"Composto estável" e "estrutura estável" são maneiras para indicar um composto queé suficientemente robusto para sobreviver isolado para um benéfico grau de pureza de umamistura da reação, e formulação num agente terapêutico eficaz.
"Mamíferos" incluem humanos e animais domésticos, tal como gatos, cachorros,porcos, gado, carneiros, cabras, cavalos, coelhos, e equivalentes.
"Opcional" ou "opcionalmente" significa que o descrito subseqüentemente evento decircunstância pode ou não ocorrer que a descrição inclui exemplos onde dito evento oucircunstância ocorre e exemplos no qual estes não ocorrem. Por exemplo, "opcionalmentesubstituído aril" significa que o radical aril pode ou não ser substituído e que a descrição incluiambos substituído radical aril como definido e radical aril não sendo substitutído.
"Farmaceuticamente aceitável portador, diluente ou excipiente "diluente ouexcipiente" incluem sem limitação qualquer adjuvante, portador, excipiente, glidante, agenteadoçante, diluente, preservativo, corante/colorante, aroma realçador, surfactante, agenteumidificante, agente dispersante, agente suspensor, estabilizador, agente isotônico,solventee, ou emulsificador que são aprovados pelo "United States Food and DrugAdministration" como aceitável para uso em humanos ou animais domésticos.
"Sal farmaceuticamente aceitável" incluem ambos sal com adição ácido ou base.
"Farmaceuticamente aceitável sal com adição de ácido" refere-se para aqueles saisque retém a eficiência biológica e propriedade livre de base, que não são biologicamentre oude outra maneira indesejável, e que são formados com ácidos inorgânicos tal como ácidoclorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nitríço, ácido fosfórico e o equivalente, eácidos orgânicos tais como ácido acético , ácido trifluoracético, ácido propiônico, ácidoglicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleíco, ácido malônico, ácido sucínico, ácidofumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico,ácido metanosulfônico, ácido etanosulfônico, p-toluenesulfônico, ácido salicílico e oequivalente.
"Sal farmaceuticamente aceitável com adição de base" refere-se para aqueles saisque retém a eficiência biológica e propriedades livre de ácidos, que não são biologicamenteou de outra maneira indesejáveis. Estes sais são preparados com adição de uma baseinorgânica ou uma base orgânica para ser livre de ácido. Sais derivados de basesinorgânicas incluem, mas não são limitados, sais de sódio, potássio, litio, amônia, cálcio,magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio, sais e o equivalente. Preferenciais saisinorgânicos são o amônio, sódio, potássio, cálcio, e magnésio. Sais derivados de basesorgânicas incluem, mas não são limitados, sais de aminas primária, secundária e terciária,substituído aminas incluem naturalmente acontecem substituído aminas, aminas cíclicas eíon básico trocado por resinas, tal como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina,tripropilamina, ethanolamina, 2-dimetilaminoethanol, 2-dietilaminoethanol, diciclohexilamina,lisine, arginine, histidine, cafeína, procaine, hyirabamina, colina, betaina, etilenediamina,glucosamina, metilglucamina, teobromine, purines, piperazine, píperidine, N-etilpiperidine,poliamina resinsa e o equivalente. Particularmente preferenciais bases orgânicas sãoisopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina e cafeína.
"Derivados farmaceuticamente aceitáveis" refere-se para sais farmaceuticamenteaceitáveis como definido e também inclui éteres, pró-medicamentos, solvatos e polimorfosdos compostos da invenção.
"Quantidade terapeuticamente efetiva" refere-se para aquela quantidade docomposto da invenção que, quando administrado para um manífero, preferencialmente umhumano, é suficiente para tratamento efetivo, como definido acima, para um estado dadoença associado com atividade receptor nuclear. A quantidade do composto da invençãoque constitue a" quantidade terapeuticamente efetiva" variará dependendo do composto, dacondição e sua severidade, e a idade do mamífero para ser tratado, mas pode serdeterminada rotineiramente por um conhecedor experiente no material tendo atençaõ paraseu próprio conhecimento para esta descoberta.
"Modulação" ou "modular" refere-se para o tratamento, prevenção, supressão,acréscimo ou indução da função ou condição. Por exemplo, os compostos da presenteinvenção pode modular hiperlipídioemia por diminuição do colesterol em um humano, destemodo suprimindo hiperlipídioemia.
"Tratar" ou "Tratamento" como usado cobre o tratamento da doença ou condiçãoassociada com a atividade do receptor nuclear como descrito, Em um mamíferos,preferencialmente um humano, e incluí:
i. prevenção da doença ou condição associada com a atividade do receptor nuclearde ocorrência em um mamífero, em particular, quando tal mamífero é predispostopara a doença ou condição mas não foi ainda diagnosticada como tendo isto;
ii. inibição de uma doença ou condição, associada com a atividade do receptornuclear, /.e., impedindo seu desenvolvimento; ouiii. auxiliar a doença ou oondiçâo associada com a atividde do receptor nuclear, ,.e„causando regressão da condição.
Os compostos das fórmulas llaa, Ubb, llcc, ou Ildd ou seus sais fa^aceuficamenteaceitáveis podem conter um ou mais centros assimétricos e podem então dar aumento paraenantiômero, diastereómero e outros formas estereoisômero que podem serZos de estereoquímica absoluta . oomo (K)- ou (S)- ou, como (D)- ou (L)- para aadosamino. A presente invenção significa para inclusão todos tais possíveisquanto suas formas racêmica e ópticamente puras, Oticamente alva <+) e (-), (R)- β (S)-,D)- e (L)- isômeros podem ser preparados usando sintomas de quira, ou reagente de qu,ral,ou resolver usando técnicas convencionais, tal fase reveja HPLC. Quando os compostosdescritos contém ligação dupla de olefin ou outro centro de simetria geométrica, e a menosque especificada de outra maneira, é entendido que os compostos incluem ambos Hisômeros geométricos. Será aparentemente uma experiência na matéria, que certcompostos deste invenção podem exis„r na fama* tautoménco, todas as formastautomérico dos compostos estão dentro do escopo da mvençao.
A menos que definido de outra maneira, estmturas desertas aqu, sao tambémmaneiras de incluir compostos que só dtferem na presença de um ou mais átomosisotopicamente ennquecdos. Por exemplo, compostos tendo a presente estrutu,, excepela substituição de um átomo de hidrogênio por um deutirio ou tricio, ou a subs«u,çao deum átomo decarbono por um 13C- ou 14C-Carbono enriquecido são o escopo ^^
A quimica chamada de protocolo e diagramas de estrutura usada aqu, empregada econfiada na quim,ca chamada característica como utilizada por "ChemDraw p^m(avaliado por Cambridgesoft Corp.. Cambridge, MA). Particuiarmente, o comp sto nom doíoi derivado de estruturas usando o 'Autonom program" como utilizado por "Chemdraw UtaOU ISIS base (MDL Corp.)"·
O termo "aterosclerose" refere-se para o processo onde placas aterosclerot,casformam dentro das paredes internas das artérias conduzindo para doenças ^^^^^Aterosc,eróticas. Doenças card—es ateroscleróticas podem ser «^s eentendidas por práticas fisicas no relevante campo da medicina, e ,ndu, sem !,mrtaçao.restenoses doe ça coronária do coração(também conhecida como doença coronana dasarerias do coração ou esquem,a doença do coração), doença cerebrovascuiar ,ndu.ndoesquemia ac,dente vascular cerebra,, multnnMo demência e doença perifénça dos vasos,incluindo claudicação intermitente e disfunção erétil.O temo "dislipídemia" refere-se para níveis anormais de Iipoproteinas no plasma dosangue ,nduindo ambos níveis abaixado e/ou elevado de Iipoproteinss (e,, nível elevado deDensidade Baixa de Lipoproteína, (LDL)1 Densidade Muto Baixa de Lipoproteina (VLDL) enível baixo de Densidade Afta de Lipoproteína (HDL) (menos que 40 mg/dL)).
Como usado "EC50" refere-se para a dosagemm, concentração ou quanfidade de umparticular composto de teste que extrai uma dose-dependente de resposta de 50% daexpressão máxima da particular resposta que é induzida, provocado ou potencializado peloparticular composto de teste.
O temo "colesteroi" refere-se para um álcool esteróide que é um componenteessencial das membranas celulares e bainha mielina e, como é usada aqui, incorpora seususos comum. colesteroi também sen,e como um precursor para homrônios do estero.de eácidos biliares.
O temo 'triglicerideo(S)" ('TGs"), como é usado, incorpora seus usos comuns. TGsconsiste de três moléculas de ácido graxo é esterificada para uma molécula dé gUcerol eserve para amrazenar ácido graxo que são usados pelas células do músculo para produz,energia ou são retiradas e armazenadas em um tecido adiposo.
O termo "hiperiipemia" refere-se para a presença de um anomtalmente elevado n,vede lipídios no sangue. Hiperiipemia pode aparecer em pelo menos três para MS (ES):hipercolesterolemia, um elevado nível de colesteroi LDL (acima de120 mgdL),hipertriglicerídemia, um elevado nível de triglicrídeo; (acima de 150 mg^dL) e (3)hiperiipemia combinada, ia. a combinação de hipercolesterolemia e hiPertrig„cer,dem,a.Exemplarmente Hiperiipemia Primária inclui, mas nâo são limtedos, aos seguintes:
m Hiperquilomicronemia Familiar, uma rara desordem genética que causa umadeficiência em uma enzima, Hpase LP ,que quebra moléculas de gorduras. Adeficiência de Irpase LP pode causar acumulação de grande quantidade de gorduraOU lipoproteinas no sangue;
(2) Hypercolesteroiemia Familiar, uma relativamente comum desordem genetrcacausada quando a drsfunção essencial é uma série de mutações no gene doreceptor LDL que resulta em mal funcionamento dos receptores LDL e/ou ausêncado receptor LDL Isto induz pouco a pouco ineficiente liberação de LDL para osreceptores LDL resultando em elevado nível de LDL no plasma e de colesteroi total ,
(3) Hiperiipemia Combinada Familiar, também conhecida como l,poprote,na-mOltipla tipo hiperi.pemia; uma desordem hereditária onde pacientes e seus parentesde primeiro grau afetado podem por várias vezes manifestar alto colesterol e altotriglicerídeos. Níveis de colesterol HDL são freqüentemente moderadamente baixo;(4) Deficiência de Apolipoproteina B-100 Familiar é uma relativamente comumanormalidade genética do autossômico dominante. A disfunção é causada por uma mutaçãosimples do nucleotídes que produz uma substituição da glutamina por arginina que podecausar redução da afinidade de partículas de LDL para o receptor LDL Consequentemente,estes podem causar altos níveis de LDL no plasma e de colesterol total;Disbetalipoproteinemia Familiar, também referida como Hiperlipoproteinemia Tipo III, é umaincomum desordem hereditária resultando na moderada para severa elevação dotriglicerídeo no soro (TG) e níveis de colesterol com anormal função da apolipoproteina eníveis de HDL são usualmente normais; e
1 Hipertriglicerídeomia Familial é uma comum desordem hereditária na qual a concentração deplasma VLDL é elevada. Isto pode causar branda para moderada elevação dos níveis detriglicerídeo (e usualmente não elevação dos níveis de colesterol) e pode freqüentemente serassociado com baixo nível de HDL no plasma.
Fatores de risco no exemplar Hiperlipemia Secundária inclui, mas não sãolimitados, os seguintes: (1) fatores de risco da doença, tal como uma história dadiabetes tipo 1, diabetes tipo 2, smdrome de Cushing1 hipotireoideismo e certostipos de deficiência; (2) fatores de risco da droga, que inclui, pílulasanticoncepicional; hormônios, tais como estrogênio, e corticoesteróides; certosdiuréticos· e vários bloquiadores beta, (3) fatores de riscos dietéticos inclui entradade gordura dietética por calorias total maior que 40%; entrada de gordura saturadapor total de calorias maior que 10%; entrada de colesterol maior que 300 mg por d,a;habitual e excessivo uso de álcool; e obesidade; e (4) não-genética dislipídioemias.
os processos da presente invenção podem ser usados efetivamente em combinaçaocom um ou mais adicionais agentes ativos da diabetes dependendo do alvo desejado daterapia (ver ex., Turner, N. et al. Prog. Drug Res. (1998) 51:33-94; Haffner, S. Diabetes Care(1998) 21" 160178; e DeFronzo, R. et al. (eds.), Diabetes Reviews (1997) Vol. 5 No. 4). Umnúmero de estudos tem investigado os benefícios da. combinação de terapias com agentesora,s (ver ex., Mahler, R., J. Clm. Endocnnol. Metab. (1999)84:1165-71; United KingdomProspective Diabetes Study grupo: UKPDS 28, Diabetes Care (1998)21:87-92; Bardin,CW(ed) CURRENT THERAPY IN ENDOCRINOLOGY e METABOLISM, 6th Edition(Mosby-Year Book, Inc., St. Louis, Mo. 1997); Chiasson, J. et al., Ann. Intern. Med. (1994)121· 928-935- Coniff, R. et al., CHaTher. (1997) 19: 16-26; Coniff, R. et al., Am. J. Med.(1995) 98· 443-451; e Iwamoto, Y. et al, Diabet. Med. (1996)13: 365-370; Kwiterovich1 P.Am J Cardiol (1998) 82(12A):3U-17U). Estes estudos indicam que modulação da diabetesβ hiperlipemia podem ser mais favorecidos pela adição de um segundo agente para oregime terapêutico.Como é usado, "IC50" refere-se para uma quantidade, de concentraçãoou dosagemm do particular composto de teste que realiza uma inibição de 50% de respostamáxima, tal como modulação do receptor nuclear, incluindo atividade do LXRa ou LXRp, emuma análise que mede cada resposta.
Como é usado, "LXRa" (LXR alfa) refere-se para todas as formas mamíferas de cadareceptor incluindo, por exemplo, isoformas união alternativa e naturalmente ocorrendoO isoformas. Representativa espécie de LXRa inclui, sem limitação, o rato (Genbank Acesso} NM_031627), o camundongo (Genbank Acesso BC012646), e humanos (GenBank AcessoNo. U22662) como formas do receptor.
Como é usado, "LXRP" (LXR beta) refere-se para todas as formas de mamíferos detal receptor incluindo, por exemplo, isoformas união alternativa e naturalmente ocorrendoisoformas. Representativa espécie de LXRP s inclui, sem limitação, formas do receptor orato (GenBank Acesso NM_031626), o camundongo (Genbank Acesso NM_009473), ehumanos (GenBank Acesso No. U07132).
Como é usado, "LXR" ou "LXRs" refere-se para ambos LXRa e LXRp.
O termo "obeso" e "obesidade" refere-se para um índice de Massa do Corpo (BMI)maior que 27.8 kg/m2 para homem e 27.3 kg/m2 para mulher (BMI iguais peso(kg)/(altura)2(m2).
Uso dos compostos da invenção
Os compostos da invenção exibem valiosas propriedades farmacológicas emmamíferos e são particularmente benéficas como seletivos agonistaas LXR, angonistaas,agonistaas inverso, agonistaa parcial e angonistaas, para o tratamento, ou prevenção dedoenças associadas com, ou sintomas surgidos -das complicações de alteraçao dotransporte do colesteroí, transporte inverso do colesteroí, metabolismo do ácido graxo,absorção do colesteroí, reabsorção do colesteroí, secreção do colesteroí, excreção docolesteroí, ou metabolismo do colesteroí.
Estas doenças incluem, por exemplo, hiperlipemia, dislipidemia, hipercolesterolemia,aterosclerose, doença cardiovascular aterosclerótica, hiperlipoproteinemia, (ver, ex„ PatentApplication PubHcation Nos. WO 00/57915 e WO 00/37077), hiperglicemia, resistênc.a àinsulina, diabetes, üpodstrof». obesidade, sindrome X (US Patent Application No.20030073614, .nternational Patent Application Publication No. WO 01/82917), depósitoexcessivo de lipídio na periferia de tecidos tais como pele (xantomas) (ver, ex., U.S. PatentNos 6 184 215 e 6,187,814), acidente vascular cerebral, doença oclusiva perifénca, perdade memória (BrBin Research (1997), Vol. 752, pp. 189-196), patologias do nervo e retmaóptica (/.e., degeneração macular, retinite pigmentosa), restauração de dano traumático parao sistema nervoso central ou periférico (Trenós in Neurosciences (1994), Vol. 17, pp. 525-530) prevenção de processo degenerativo devido ao envelhecimento CAmeriean Joumal ofPathology (1997), Vol. 151, pp. 1371-1377), doença de Parkinson ou doença de Alzheimer(ver ex International Patent Application Publication No. WO 00/17334; Trends ,nNeuroseienees (1994), Vol. 17, pp. 525-530), prevenção de neuropatia degenerat.vaocorrendo em doenças tais como diabetes (ver, ex., International Patent App..cat,onPublication No. WO 01/82917), esclerose múltipla (Annals of Clinicai Biochem. (1996), Vol.33, No. 2, pp. 148-150), e doenças auto imune (J. Lipidio Res. (1998), Vol. 39, pp. 1740-1743).
Também prover processos de acréscimo da expressão do ATP-Bind.ng Cassette(ABCA1) (ver ex., International Patent Application Publication No. WO 00/78972) destemodo incrementa transporte reverso do colesterol em células mamíferas usando oscompostos e composições reivindicadas.
De acordo com outro aspecto, a invenção também inclui processos para removerformas de colesterol depositado no tecido tal como placas aterosderóticas ou xantomas. Emum paciente com ateroscierose ou aterosclerótico cardiovascular, doença manifestada porsinais clínicos de cada doença, onde os processos compreendem administrar para opaciente a quantidade terapeuticamente efetiva do composto ou composição da presenteinvenção Adicionalmente, o exemplo da invenção também define um processo paraprevenção ou redução do risco da primeira ou subsequente ocorrência de doença deacdente cardiovascular aterosclerótico incluindo doença isquemia do coração, ,squenmaacidente vascular cerebral, demência, infarto múltiplo, e intermitente claudicaçaocompreendendo a administração de uma quantidade praticamente efetiva do compostoou composição da presente invenção para um paciente de risco para cada um dosacidentes O paciente pode já ter doença aterosclerótico cardiovascular na época daadministração, ou pode ter nsco para desenvolvimento disto. Fatores de r,sco paradesenvolver a doença de acidentes cardiovascular aterosclerótico inclui idade avançada(mais de 65) sexo masculino, a historia familiar de doenças de acidentes cardiovascularaterosclerótico, alto colesterol no sangue (especialmente LDL ou colesterol "ruim" de 100mg/dL), fumar cigarro e exposição ao fumo de tobaco, pressão sanguínia elevda, diabetes,obesidade e inatividade física.
Também contemplado aqui é o uso do composto da invenção, ou umfarmaceuticamente aceitável derivativo deste, em combinação com um ou mais dosseguintes agentes terapêuticos no tratamento de aterosclerose: agentesantihiperlipídemiante, agentes para reduzir HDL no plasma, agentesantihipercolesterolemiante, inibidor da biosíntese do colesterol (tais como HMG CoA .n.bidorredutase, tais como lovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina erivastatina), coenzima acil Um inibidor acitransferase do colesterol o (ACAT), probucol,raloxifene, ácido nicotínico, niacinamide, inibidor de absorção do colesterol, ácido biliarsequetrante (tal como troca de resina de anion, ou aminas quaternária (ex„ colestiramina oucolestipol)), densidade baixa de induzidores do receptor de lipoproteina, clofibrato,fenofibrato, benzofibrato, cipofibrato, genfibrizol, vitamina B6, vitamina B12, vitaminas ant.-oxidantes, bloqueadores β, agentes antkiiabetes, angonistaas angiotensina II, inibidores deenzima de conversão de angiotensina, inibidores de agregação de plaquetas, angonistasreceptor fibrinogênio, aspirina ou derivados de ácido fibric.
Em uma concretização, compostos da invenção são usados em combinação comum inibidor da biosíntese do colesterol, particularmente um inibidor HMG-CoA redutase. Otermo inibidor HMG-CoA redutase é entendido para incluir todos sais aceitáveisfarmaceuticamente, éter, livre de ácido e formas de Iactona dos compostos que têmatividade no inibidor HMG-CoA redutase e, em conseqüência, o uso de tais sais, ésters, livrede ácidos e formas de Iactona é incluído no escopo desta invenção. Compostos que têminibidores da atividade do HMG-CoA redutase podem ser prontamente identificados usandoensaios bem conhecidos na mátena. Por exemplo, adequados ensaios são descritos ourevelados na U S Patent No. 4,231,938 e WO 84/02131. Exemplos de adequado inibidorHMG-CoA redutase inclui, mas não são limitados, lovastatina (MEVACOR®; ver, U.S. PatentNo. 4,231,938); sinvastatina (ZOCOR®; ver, U.S. Patent No. 4,444,784); pravastatina sódio(PRAVACHOL®; ver, U.S. Patent No. 4,346,227); sódio de fluvastatina (LESCOL®; ver, U.S.Patent No. 5,354,772); cálcio de atorvastatina (LIPITOR®; ver, U.S. Patent No. 5,273,995) erivastatina (também conhecida como cerivastatina; ver, U.S. Patent No. 5,177,080). Asfórmulas estruturais destes e adicional inibidor HMG-CoA redutase que podem ser usadosem combinação com os compostos da invenção são descritos na página 87 de M. Yalpani1"Colesterol LoweAneI Drugs," Chem.stry & Industry, pp. 85-89 (5 February 1996). Napresentemente preferencial concretizações, o inibidor HMG-CoA redutase é selecionado delovastatina e sinvastatina.
Os compostos da presente invenção podem também ser usados nos processos parareduzir hiperglicemia e resistência à insulina, ,.e„ nos processos para tratamento da diabetes(International Patent Application Publication No. WO 01/82917), e nos processos detratamento, prevenção, ou melhoria das desordens afins ou surgidas com complicações dadiabetes hiperglicemia ou resistência à insulina incluindo o cluster do estado da doença,condições ou desordens que compõem "Syndrome X" (See US Patent Application20030073614) compreendendo a administração da quantidade terapeuticamente efetiva docomposto ou composição da presente invenção para um paciente que necessita de taltratamento. Adicionalmente, a presente invenção também define um processo paraprevenção ou redução do risco de desenvolver hiperglicemia, resistência à insulina, diabetesou sindrome X em um paciente, compreendendo a administração de uma quantidadeprofilaticamente efetiva de um composto ou composição da presente invenção para umpaciente de risco para tais ocorrências.
Diabetes mellitus, comumente chamada diabetes, refere-se para um proceso dedoença derivado de múltiplos fatores causadores e caracterizado por elevados níveis deaçúcar
Existem duas principais formas de diabetes: tipo 1 diabetes (formalmente referidacomo diabetes dependente de insulina ou IDEM); e tipo r no plasma, refere-se comohiperglicemia. Ver, ex., LeRoith, D. et al, (eds.), DIABETES MELLITUS (Lippincott-RavenPublishers, Philadelphia, Pa. USA 1996). De acordo com a "American D.abetesAssociation", diabetes mellitus ê estimada para afetar aproximadamente 6% da populaçaomundial Não controleada, a hiperglicemia é associada com o acréscimo e prematuramortalidade devido a um acréscimo no risco para macrovascular e doençasmacrovasculares, incluindo nefropatia, neuropatia, retinopatia, hipertensão, doençacerebrovascular e doença, coronána do coração. Por esta razão, controlee da homeostaseglicose é uma abordagem criticamente importante para o tratamento da diabetes.
Existem duas principais formas de diabetes: tipo 1 diabetes (diabetes dependente deinsulina ou IDEM); e tipo 2 diabetes (formalmente referida como diabetes não dependente deinsulina ou NIDDM).
Diabetes tipo 2 é uma doença caracterizada por resistência à insulina acompanhadapor deficiência de insulina, tanto relativa quanto absoluta,. Diabetes tipo 2 pode vanar depredominante resistência à insulina com relativa de insulina para predominante deficiência deinsulina com alguma resistência à insulina. Resistência à insulina é a d.m.nu.çao dahabilidade da insulina para exercer suas ações biológicas através de uma ampla vanaçaode concentração. Em indivíduos com resistência á insulina, o corpo secreta uma altaquantidade anormal de insulina para compensar sua disfunção. Quando inadequada ,·quantidades de insulina está presente para compensar resistência à insulina e adequadocontrolee da glicose, um estato de enfraquecimento de tolerância à glicose é desenvolvido.Em um número significativo de indivíduos, diminuição da secreção de insulina favorece oaumento do nível de glicose no plasma, resultando no estado clinico de diabetes. T.po 2diabetes pode ser devido por uma profunda resistência à insulina estimulando efe,toregulador no metabolismo da glicose e lipídio no mais sensível à insulina: tecido muscular,fígado e tecido adipose. Esta resistência à insulina irresponsavelmente resulta em ativaçaoinsuficiente de insulina da glicose captada, oxidada e armazenada no músculo e inadequadarepressão de insulina e lipólise. Em um tecido adiposo de produçõ de glücose e secreção nofágado. Na diabetes Tipo 2, níveis livre de ácido graxo são freqüentemente elevados nopaciente obeso e alguns não-obesos e oxidação de lipídioe é aumentada.
Prematuro desenvolvimento de aterosclerose e razão de acréscimo de doençascardiovascular e vascular periferal são importantes características de pacientes comdiabetes Hiperlipemia é um importante fator precipitante para esta doença. Hiperlipem.a e acondição geralmente caracterizada por um acréscimo anormal no lipídios soro, ex., colesterole triglicerídeo, na corrente sanguín.a e é um importante fator de risco para desenvolveraterosclerose e doença do coração Para uma revisão da desordem do metabolismo dolipídio, ver, ex., Wilson, J. et al„ (ed.), Desordems of Lipídio Metabolism, Chapter 23,Textbook of Endocrinology, 9th Edition, (W. B. Sanders Company, Philadelphiai Pa. U.S.A.1998) Hiperlipemia é usualmente classificada como hiperlipemia. primária ou secundara.Hiperlipemia pnmána é geralmente causada por d.sfunção genética, enquanto hiperlipemiasecundária é geralmente causada por outros fatores, tal como vários estados da doença,drogas e fatores dietéticos. Alternativamente, hiperlipemia pode resultar de ambascombinações de h.perlipemia de causa primária e secundária. Elevados níveis de colesterolsão associados com um número de estados de doença, incluindo doença da artenacoronária, ang.na pectons, doença da artéria carótida, acidente vascular cerebral, cerebralarteriosclerosis, e xantoma.
Dislipídioemia, ou níveis anormais de Iipoproteinas no plasma do sangue, é afreqüente ocorrência entre os diabéticos, e é mostrado que é o maior contribu.dor para oacréscimo de ocorrências de incidência de morte coronária e morte entre vitimas de diabetes(ver ex Joslin, E. Ann. Chim. Med. (1927), Vol. 5, pp. 1061-1079). Estudos deepidemiologia desde então têm confirmado a associação e tem mostrado o enormeacréscimo de morte coronária entre indivíduos diabéticos quando comparado com indiv.duosnão-diabéticos (ver, ex., Garcia, M. J. et al„ Diabetes (1974), Vol. 23, pp. 105-11 (1974); eLaakso M e Lehto, S„ Diabetes Reviews (1997), Vol. 5, No. 4, pp. 294-315). Vanaslipoproteinas estão descritas dentro do indivíduo diabético (Howard B., et al.. Arterioscleros.s(1978), Vol. 30, pp. 153-162).
Os compostos da invenção podem também ser usados efetivamente emcombinação com um ou mais adicional agentes ativos da diabetes dependendo do alvoterapêutico desejado(ver, ex., Turner, N. et al., Prog. Drug Res. (1998), Vol. 51, pp.33-94;Haffner, S., Diabetes Care (1998), Vol. 21, pp. 160-178; e DeFronzo, R. etal. (eds.), D.abetesReviews (1997), Vol. 5, No. 4). Uns números de estudos investigaram o benefício dacombinação de terapias com agente oral (ver, ex., Mahler, R., J. Clin. Endocrinol. Metab.(1999) Vol 84 pp 1165-71; United Kingdom ProspectiveDiabetes Studygrupo: UKPDS 28,Diabetes Care (1998), Vol. 21, pp. 87-92; Bardin, C. W.(ed.), CURRENT THERAPY INENDOCRINOLOGY e METABOLISM, 6th Edition (Mosby-Year Book, Inc., St. Louis, Mo.1997)· Chiasson, J. et al., Ann. Intern. Med. (1994), Vol. 121, pp. 928-935; Coniff1 R. et al.,Clin Ther. (1997), Vol. 19. PP- 16-26; Coniff1 R- et al., Am. J. Med. (1995), Vol. 98, pp. 443-451· Iwamoto, Y. et al., Diabet. Med. (1996), Vol. 13, pp. 365-370; Kwiterovich, P., Am. J.Cardiol (1998). Vol. 82 (12A), pp. 3U-17U). Estes estudos indicam que diabetes e modulaçãohiperlipemiada podem ser muito melhoradas pela adição de um segundo agente para oregime terapêutico.
Conformemente1 os compostos da invenção podem ser usados em combinação comum ou mais dos seguintes agentes terapêuticos no tratamento da diabetes: sulfonilureas (taiscomo clorpropamido, tolbutamido, acetohexamido, tolazamido, gliburido, gliclazide, glinase,glimepiride, e glip.zide), biguamdes (tais como metform.na), t.azolidinediones (tais comociglitazone pioglitazone, troglitazone, e ros.gl-tazone), e relatado sensib,Iizador de insulina,tais como ativadores selet.vo e não-seletivo de PPARa, PPARP β PPARy,dehidroepiandrosterone (também referido como DHEA ou seus conjugados sulfato éster,DHEA-S04); antiglicocorticóides; TNFainibidores, a-glucosidase inibidores (tais comoacarbose, migltol, e vogl.bose), pramlmtide (um sintético análogo ao hormônio do humanoamilin), outra insulina secretogogues (ta.s como repaglinide, gliquidone, e nateghn.de),insulina, tão bom quanto os agentes terapêuticos discutidos acima para tratamento daaterosclerose.
Além disso, são fornecidos por esta invenção processos de usar os compostos dainvenção para tratar a obesidade, tão bem quanto as complicações da obesidade.
Obesidade é ligada a uma variedade de condições médicas incluindo diabetes ehiperlipemia Obesidade é também um conhecido fator de risco para o desenvolvimento dadiabetes t,po 2 (Ver, ex„ Barrett-Conner, E., Epidemol. Rev. (1989), Vol. 11, pp. 172-181; eKnowler et al„ Am. J Clin. Nutr. (1991), Vol. 53, pp. 1543-1551).
Em adição, os compostos da invenção podem ser usados em combinação comagentes usados no tratamento da obesidade ou desordens afins da. Obesidade. Taisagentes, inclui, mas não são limitados, fenilpropanolamina, fentermino, d.etilpropion,mazindol fenfluramina, dexfenfluramina, phentiramina, agentes agonistaas β3 adrenoceptor;sibutramina, inibidores gastrointestinal Iipase (tais como orlistat), e leptinas. Outros agentesusados no tratamento da obesidade ou desordens -relatada da obesidade incluineuropepf.de Y, enterostatina, colecitokinin, bombesin, amilin, receptores h.stam.na H3,modulatores de receptores dopamina D2, estimulador.de hormônio melanocite, fator deredução corticotrofin, galanin e gamma amino ácido bútrico(GABA).
Evolução do Uso dos Compostos da Invenção
Procedimentos padrões fisiológico, farmacológico e bioquímico são avaliados paratestar os compostos para identificar aqueles que influenciam biológicas atividades quemodulam a atividade do receptor nuclear, incluindo o LXRs (LXRa e LXRp),Tal ensaio inc.u,,por exemplo, ensaios bio químico tais como ensaios de ligação, ensaios polarizaçaofluorescente, ensaios baseado recrutamento de coativador FRET (ver, genericamente,Glickman et al„ J. Biomolecular Soeening (2002), Vol. 7, No. 1, pp. 3-10, tão bem quantoensaios baseado em célula incluindo o ensa.o co-transfecção, o uso de BD-GaI 4 quimeras eensaios interação proteínaa-proteína, a (ver, Lehmann. et al„ J. Biol Chem. (1997), Vol. 272,No. 6, pp. 3137-3140.
Sistema de alto desempenho de separação são comercialmente avaliados (ver, ex„Zymark Corp., Hopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor, OH; Beekman InstrumentsInc Fullerton, CA; Precision Sistemas, Inc., Natick, MA) que permitem estes ensaios paraser 'corrido na alta modelo de desempenho. Estes sistemas tipicamente com procedimentoscompletamente automático, incluindo todas as amostra e reagentes, dispensando líquidopara o tempo de incubação, e leitura f.nal no visor do detector(s) apropriado para o ensaio.Estes sistemas configuráveis visam prover alto desempenho e rápida partida tão bem quantoalto grau de flexibilidade e customização, como indústrias de tais sistemas quem provémdetalhado protocolo para vários sistemas de alto desempenho. Deste modo, por exemplo,Zymark Corp. prover boletins técnicos descrevendo sistemas de separação para detector amodulação de transcrição do gene, ligação, de Iigandoe equivalentes.
Ensaios que não requer lavagem ou passo de separação de líquido são preferidopara tais sistemas de alto desempenho de separação e inclui bio químico ensaios tais comoensaios polarização fluorescente (ver, por example, Owicki, J., Biomol. Screen (2000October) Vol. 5, No. 5, pp. 297), ensaios de proximidade cintilação (SPA) (ver, for example,Carpenter et al„ Processos Mol. Biol. (2002), Vol 190, pp. 3149) e ressonância fluorescentede energia transferida (FRET) ou tempo de resolução ensaios baseado em recrutamento decoativador FRET (Mukherjee et al„ J. Steroid Biochem. Mol. Biol. (2002 July); Vol. 81, No. 3,pp 217-25; (Zhou et al„ Mol. Endocrinol. (1998 October), Vol. 12, No. 10, pp. 1594-604).Genericamente tais ensaios podem ser preformatado usando ou o comprimento do receptorcompleto , ou domínio de ligação do ligando isolado (LBD). No caso de LXRo1 o LBDcompreende ácido amino 18*447, para LXRP o LDB compreende ácido amino 198461, epara FXR, o LBD compreende ácido amino 244 para 472 do comprimento completo daseqüência.
Se um ligando nomeado fluorescente é avaliado, ensaios de polarização fluorescentemostra um caminho de detecção da ligação do compostos para o receptor nuclear deinteresse por medir cargas na polarização fluorescente que ocorre como resultado dedeslocamento de determinada quantidade do ligando nomeado para o composto.Adicionalmente esta visão também pode ser usada para monitorar o dependente ligandoassociado do coativator peptide nomeado fluorescente para o receptor nuclear de interessepara detectar ligação do ligando para o receptor nuclear de interesse.
A habilidade de um composto para ligar para um receptor, ou complexo heterodimercom RXR também pode ser pode ser também medida no ensaio homogêneo formatadopara avaliar o grau para o qual o composto pode competir ligando radioativado comconhecida afinidade para o receptor usando o ensaio de proximidade de cintilação (SPA).
Nesta visão, a radioatividade emitida pelo composto marcado radioativamente (por exemplo,[3H] 24,25 Epoxicolésterol) cria um sinal óptico quando é guiado dentro da proximidadefechada para um cintilante tal como a YSI-copper contendo massa, para o qual o receptornuclear é limitado. Se o composto marcado radioativamente é deslocado do receptornuclear a quantidade de luz emitida do limite de receptor nuclear decresce a cintilação, e istopode ser facilmente detectada usando a micro placa de cintilação líquida padrão placa deleitura tais como, por exemplo, a Wallac MicroBeta reader.
A heterodimerização do LXR com RXRa também pode ser medida por transferênciade energia de fluorescente ressonância (FRET)1 ou tempo resolução FRET1 para monitorar ahabilidade de compostos de ligar com LXR ou outros receptor nuclear. Ambas as visõescomprovam o fato que transferência de energia para um doador molecular para um receptormolecular só ocorre quando o doador e aceptor estão em fechada proximidade.Tipicamente o purificador LBD do receptor nuclear de interesse é nomeado com biotinaentão misturado com quantidade estoiquiométrica denominado streptavidin (Wallac Inc.), e opurificado LBD de RXRa é nomeado com um apropriado fluoroforo tais como CY5™Quantidade equimolar de cada modificado LBD são misturados juntos e permanecem porpelos menos 1 hora para equilibrar antes da adição de outro variável ou constanteconcentrações da amostra para que a afinidade seja determinada. Depois do equilíbrio, otempo de resolução do sinal fluorescente é quantificado usando uma placa de leiturafluorescente. A afinidade do composto pode ser então estimada pelo gráfico de fluorescenteversus concentração do composto acrescido.
Esta visão pode ser também usada para medir a dependente interação do ligando deum co-af,vator peptide com um receptor nuclear em ordem para caracterizá-la a atividadeagonista ou antagonista dos compostos desertos. Tipicamente o ensaio neste caso envolveusar um recombinante Glutathione-S-transferência-ase (GST)-receptor nuclear ligando odomínio da ligação (LBD) da fusão da proteína e um peptídeo biotínilatado sintético,seqüência derivada da interação do domínio do receptor de um peptídeo co-ativador talcomo o esteróide receptor eoativador 1 (SRC-1). Tipicamente GST-LBD é nomeado comoum quelar európio (doador) v.a a európio-alvo ant.-GST anticorpos, e o coactivator peptídeo énomeado com aloficocianin via um estreptavidin-biotin acoplado.
Na presença de um agonista para o receptor nuclear, o peptídeo é recrutado para oGST-LBD bringing európio e alloficoc.anin dose proximity para permitir transferência deenergia do quelar európio para o allof.coc.anin. Sobre exc.tação do complexo com luz de340 nm a energia de excitação é absorvida pelo quelar európio e metade é transmitida,resultando em emissão de 665 nm. Se o quelar európio não e carregado no dose proximitypara a metade aloficocianin existe pouco ou nenhuma transferência de energia de excitaçãodo quelar európio resultando em emissão de 615 nm. Então a intensidade da luz de 665 nmdar uma indicação resistência da interação proteína-proteína. A atividade de um receptornuclear antagonista pode ser medida por determinação da habilidade de um composto paracompetitivamente inibir (/.e„ IC50) a atividade de um àgonista para o receptor nuclear.
Em adição, a variedade de ensaio baseada em células metodológicas pode serusado com êxito nos ensaios de separação para identificar e modelar a especificação decompostos presente na invenção. Estas visões incluem o ensaio de co-transfecção, ensaiosde translocaçâo, ensaios de complementação e a tecnologia de uso de ativação de genepara expressar receptor nuclear endogênico.
Existem três estratégias básicas de variantes dos ensaios de co-transfecção, ensaiosde co-transfecção usando comprimento completo do receptor nuclear, ensaios de co-transfecção usando receptor nuclear quimérico compreendendo o ligando ligar o domínio doreceptor nuclear de interesse combinado para uma ligação do domínio do DNA heterólogo, eensaios baseado em torno do uso de sistema de ensaio de mamíferos.
O ensaio básico de co-transfecção é baseado sobre a co-transfecção dentro dacélula de um plasmídeo expressão para expressar o receptor nuclear de interesse na célulacom um informante plasmídeo compreendendo um informante gene cuja expressão é sobreo controle da seqüência do DNA que é capaz de interação com este receptor nuclear (ver,por exemplo, US Patents Nos. 5,071,773; 5,298,429 e 6,416,957). Tratamento de célulastransfectada com um agonista para receptor nuclear incrementa a atividade transcncionaldeste receptor que é refratado por um acréscimo na expressão do gene informante quepode ser medida por uma variação de procedimentos padrões.
Para estes receptores que funcionam como heterodimer com RXR, tais como oLXRs, o ensaio de co-transfecção tipicamente inclui o uso da expressão plasmídeos paraambos os receptores nucleares de interesse e RXR. Típico ensaios co-transfecção requeracesso para receptor nuclear comprimento completo e elementos de resposta adequadaque prover suficiente sensibilidade de separação e especificação para o receptor nuclear deinteresse.
Tipicamente, a expressão plasmídeo compreende: (1) um promotor, tais como umSV40 de região prematura, HSV tk promotor ou fosfoglicerato cinase (pgk) promotor, CMVpromotor, Sra promotor ou outros adequados elementos de controle conhecido na matéria,(2) uma clonada seqüência de polinucleotide, tais como um cDNA para codificar umreceptor, co-factor, ou fragmento disso, ligado para o promotor no sentido ou intenção paraque transcrição do promotor produza um RNA que codifica uma proteína funcional , e (3)uma seqüência de poliadenilação. Por exemplo e não limitando, uma cassette expressão dainvenção pode compreendera expressão de vetores c.onados do cDNA , ou outro pretendaexpressão vetores conhecida e comercialmente avaliados de vendedores ta.s comoInvitrogen1 (CA), Stratagene, (CA) ou C.ontech, (CA). Alternativamente expressão vetoresdesenvolvida por grupos acadêmicos tais como pCMX vetores originalmente desenvolvidana Evans Iab (Willey et al. Genes & Development 9 1033-1045 (1995)) também pode serusada.
As seqüências transcricionais regulatórias na expressão cassette são selecionadaspor experientes baseado na aplicação planejada; dependo do uso especificado, regulaçãoda transcrição pode empregar indizível, repressivel, constitutiva, especificará tipo célula,desenvolvimento estágio específico, especifico sexo, ou outro tipo de designação dopromotor ou seqüência de controle
Alternativamente, expressão plasmídeo pode compreender uma seqüência deativação para ativar ou acrescentar a expressão de uma seqüência cromossômicoendogênico Tal ativação seqüências inclui por exemplo, um sintético modificado dedo dezinco (por exemplo, ver US Patents 6,534,261 e 6,503,7171) ou um promotor forte ouseqüência realçadora juntas com uma seqüência alvo para permitir recombinação dehomólogo ou não homólogo dá o seqüência de ativação contra do gene de interesse.
Genes codifica um seguinte comprimento completo previamente descrito proteínas,que são adequado para uso nos estudos de co-transfecção e modelar os compostosdescritos, incluindo humano LXRa (acesso U22662), humano .LXRp (acesso U07132), ratoFXR (acesso U18374), humano FXR (acesso NM 005123), humano RXRa (acessoNM_002957), humano RXR0 (acesso XM 042579), humano RXRy (acesso XM_053680),humano PPARa (acesso X57638) e humano PPAR5 (acesso U10375). Todos os númerosde acesso nesta aplicação refere-se para número de acesso do GenBank.
Informante plasmídeos pode ser construído usando padrão de técnicas b.ológ.camolecular colocando codificado cDNA pata o gene informante no sentido de um promotermínimo adequado. Por exemplo informante Iucferases plasmídeos pode ser construído porcolocação de codificado cDNA luminoso Iucferase (Tipicamente com SV40 pequeno t ,ntrone poli-A cauda, (de Wet et al., (1987) Mol. Célula. Biol. 7 725-735) no sentido do vírus daherpes promotor timidina cinase (localizada no resíduo nucleotídeos -105 to +51 daseqüência da nucleotídeo timidina cinase, obtida por exemplo, de plasmídeo pBLCAT2(Luckow & Schutz (1987) Nucl. ácido. Res.15 5490-5494)) que é ligado na volta paraapropriada elemento resposta (RE).
A escolha de elemento de resposta hormônio é dependente do tipo de ensaio paraser usada. No caso do uso do comprimento completo L*Ra ou LXRp um plasmídeoinformante compreendendo um conhecido LXR RE tipicamente será usado, tal como porexemplo em um plasmídeo informante tal como LXRExI-tk-luciferase, (vee U.S. patent No.747 661, que é aqui incorporada por referencia). No caso de um LXRa ou LXRp-LBD-Gal4fusão' GAL4 no sentido para cima Seqüências de Ativação (UAS) serão usada, tipicamenteo GAL4 UAS compreenderá a seqüência 5'CGGRNNRCYNYNCNCCG-3', onde Y = C ou
O T1 R =A ou G, e N = A, C, T ou G1 e estará presente como um repetidor de passagem de 4copias.
Em numerosos processos de co-transfecção a expressão e plasmídeos informantesão conhecidos de experientes na matéria e pode ser usada para ensaio co-transfecçãopara introduzir o plasmídeos na adequada célula tipo. Tipicamente tal célulaendogênicomente não expressará receptor nuclear que interagi com os elementos deresposta usado no plasmídeo informante.
Numerosos sistemas de gene informante são conhecido na matéria e inclui, porexemplo, alcalino fososfataso (ver, Berger, J., et al„ Gene (1988), Vol. 66, pp. 1-10; e Kain1S R.. Processos. Mol. Biol. (1997), Vol. 63, pp. 49-60), β-galactosidase (Ver, U.S. Patent No.5,070.012, issued Dec, 3, 1991 para Nolan et al„ e Bronstein11„ et al„ J. Chemilum. Biolum.(1989), Vol. 4, pp. 99-111), clorafenicol acetiltransfereraso (Ver, Gorman et ai., Mol. CélulaBiol. (1982), Vol. 2, pp. 1044-51), [3-glucuronidaso, peroxidaso, β-lactamaso (U.S. PatentNos 5 741,657 e 5,955.604), catalitico anticorpos, Iuciferases (U.S. Patents 5,221,623;
5,683,888; 5,674,713; 5,650,289; e 5,843,746) e naturalmente proteínas fluorescente (Ts,en.RY Annu. Rev. Biochem. (1998), Vol. 67, pp. 509-44).
O uso de quimeras compreendendo o ligando domínio de ligação (LBD) do receptornuclear de interesse para um heterólogo DNA domínio de ligação (DBD) expandes a.versatilidade de célula baseada em ensaios por ativação de direcionada para o receptornuclear em questão para definir elementos de ligação de DNA escolhido para definir domíniode ligação do DNA (vee W095/18380). Estes ensaiosexpandem a utilidade de ensaios decélula baseado co-transfecção nos casos onde a resposta biológica ou janela de separaçãousando o domínio de ligação do DNA nativo não e satisfatório.Em geral a metodologia é similar a que é usada com o ensaio básico de co-transfecção, exceto que um construtor quimérico é usado no lugar de comprimento completodo receptor nuclear. Como com o receptor nuclear de comprimento completo, tratamento decélulas transfectadas com um agonista para o receptor nuclear LBD incrementa a atividadetranscricional do domínio de ligação do heterólogo DNA que é retratado por um acréscimona expressão do gene informante como descritos acima. Tipicamente para cada construtorquimérico, os domínios de ligação do DNA para definir receptor nuclear, ou de levedura ouderivados reguladores bacterialmente transcricional tais como membros do GAL 4 e Lex A /Umud superfamílias são usada.
O ensaio baseado na terceira célula de utilidade para separação de compostos dapresente invenção é um ensaio acasalamento cruzado de dois mamíferos que mede ahabilidade do hormônio do receptor do nuclear para interagir com um co-factor na presençade um ligando (ver, por exemplo, US Patent Nos. US 5,667,973, 5,283,173 e 5,468,614). Abásica visão é para criar três construtores de plasmídeos que capacitam a interação doreceptor nuclear com a interação das proteínas para serem acopladas para um leitortranscriconal sem a célula viva. A primeira construção é uma expressão plasmideo paraexpressar uma proteína de fusão compreendendo a proteína de interação, ou a porçãodesta proteína contendo o domínio de interação, combinado para um GAL4 DNA domínio deligação. A segunda expressão plasmideo compreende o DNA codificar o receptor nuclear deinteresse combinado para uma ativação domínio de transcrição forte tais como VP16, e aterceira construção compreende o plasmideo informante abrangendo um gene informantecom um promotor mínimo e GAL4 subindo a seqüências de ativação.
Uma vez que todos três plasmídeos são introduzidos em uma célula, a GAL4 DNAdomínio de ligação codifica na primeira construção permitindo por ligação específica daproteína de fusão para local de subida do GAL4 do promotor mínimo. Entretanto por causaGAL4 DNA domínio de ligação tipicamente não existe propriedade de ativação transcriconalforte na isolação, expressão do gene informante ocorre sô a nível baixo. Na presença de umligando o receptor nuclear-VP16 proteína de fusão pode ligar para o GAL4-interaçaoproteína fusão proteína de ligação a ativador transcricional forte VP16 na c/ose proxmiity parao GAL4 lado de ligação e reg.on de promotor mínimo de gene informante. Esta interaçãosignificantemente aumenta transcrição do gene informante que pode ser medida por váriosgenes informantes como descritos acima. Transcrição do gene informante é então dirigidapara a interação da proteína de interação e receptor nuclear de interesse de um ligandoforma dependente.Qualquer composto que é um candidate para ativação de LXRa ou LXRp pode sertestado por estes processos. Genericamente, compostos são testados com variadasconcentrações para otimizar como chances que ativação do receptor seja detectada ereconhecida se presente. Tipicamente ensaios são desenhados em triplicada e variadossem erro experimental menor que 15%. Cada experimento é tipicamente repetido três oumais vezes com resultados similares.
Atividade de gene informante pode ser convenientemente normalizada para ocontrole interno e os dados desenhados como quebra da relativa ativação para células nãotratadas. Um controle positive do composto (agonista) pode ser incluído para frente comDMSO como controles alto e baixo para normalização dos dados do ensaio. Similarmente,atividade antagonista pode ser medida por determinação da habilidade do composto paracompetitividade inibição da atividade de um agonista.
Adicionalmente os compostos e composições pode ser evoluída para suashabilidades para aumentar ou diminuir a expressão dos genes conhecidos para sermodulado por LXRa ou LXRP e outro receptor nuclear in vivo, usando Northern-blot, RTPCR ou análise de micro formações oligonucleotídeo para análise de níveis de RNA. Análise"Wéstern-blot" pode ser usada para medir a expressão de proteínas codificada por genealvos LXR. Genes que são conhecido para ser regulados pelo DCRs inclui a ATP ligação detransportes de cassette ABCA1, ABCG1, ABCG5, ABCG8, o esterol responde por ligaçãode elementos do gene da proteína 1c (SREBPIc), estearóil CoA desaturase 1 (SCD-1) e aapolipoproteína apoE gene (ApoE).
Modelos estabelecidos de animal sobrevivem para um número de doenças de diretarelevância para os compostos reivindicados e pode ser usada to adicional modelar ecaracteriza os compostos revindicados. Estes modelo de sistemas inclui diabetesdislipidemia usando Zucker (fa/fa) rats ou (db/db) mice, spontaneous hyperlipidemia usandoapolipoproteína E deficient mice (ApoE*), diet-induced hyperlipidemia, usando Iow densitylipoproteína receptor deficient mice (LDLR+) e atherosclerosis usando both the Apo £(' ) eLDLRCy-) mice fed a wéstern diet. (21 % fat, 0.05% cholésterol). Adicionalmente LXR ou FXRanimal models (ex„ knockout mice) pode ser usada to adicional evaluate the presentcompostos e composições in vivo (ver, for exemplo, Peet1 et al„ Célula (1998), Vol. 93, pp.693-704, e Sinal, etal., Célula (2000), Vol. 102, pp. 731-744).Administração dos Compostos da Invenção
Administração dos compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamenteaceitável em forma pura ou em uma apropriada composição farmacêutica, pode serportadora via qualquer de seus modelos aceitáveis de administração de agentes para serv,de utilidades similares. Como composições farmacêuticas da invenção podem serpreparadas por combinação de um composto da invenção com um apropriado, portadorfarmaceuticamente aceitável, d,Iuente ou excp.ente, e pode serformulado na preparação emforma sólida, semi-sólida, líquida ou gasosa, tais como tabletes, cápsulas, pós, granulado,bálsamo, soluções, supositório, injeção, inalantes, géis, microesferas, e aerossóis. Típicasvias de administrar tais composições farmacêuticas inclui, sem limitação, ou oral, tóp.co,transdermal, inalação, parenteral, sublingual, retal, vaginal, e intranasal. O termo parenteralcomo usado inclui injeções subcutânea, intravenosa, intramuscular, intrasternal ou .nfusaotécnicas. Composições farmacêuticas da invenção são formuladas desta maneira parapermitir que os ingredientes ativos nelas contidos possam ser bioavaliados na administraçãoda composição para um paciente. Composições que serão administrada para um órgão oupaciente para tomar na forma de uma ou ma.s unidades da dosagem, onde por exemplo, umtablete pode ser uma simples unidade de dosagem e um conter do composto da invenção.Na forma aerossol armazenando uma pluralidade da unidade de dosagem. Atualmenteprocessos de preparação de tais formas de dosagem são conhecidos, ou serãoaparentemente, para estes experientes nesta matéria; por exemplo, ver Rem.ngton'sFarmacêutica Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Compqualquer, Easton, Pennsylvan.a,1990) A composição para ser administrada, em qualquer evento, contem uma quantidadeafetiva terapeuticamente do composto da invenção, ou um sal aceitável farmaceuticamentedestes, para tratamento de estado da doença associado com a at.v.dade de um receptornuclear de acordo com o ensinamento desta invenção.
A composição farmacêutica da invenção pode ser na forma sólida ou líquida. Em umaspecto o(s) portador(s) são particulares, assim como composições são, por exemplo, emtablete ou em forma de pó. 0(s) portador(s) pode ser líquido, com como composiçoessendo, por exemplo, um xarope oral, injetável liquido ou um aerossol, como é usualmente,ex administração inaladora.
Quando entendido para administração oral, a composição farmacêutica epreferencialmente ou forma sólida ou forma líquida, onde formas semi-sólida, semi-líquido,suspensão e gel são incluídas como formas consideradas aqui como ou sólida ou líquida.Como uma composição sólida para administração oral, a composição farmacêuticapode ser formulada em pó, granulada, tablete compressado, pílula, cápsula, goma demascar, hóstia ou formas equivalentes. Como uma composição sólida tipicamente conteráum ou mais diluentes inertes ou portadores comestível. Em adição, um ou mais dosseguintes podem ser presentes: aglutmadores tais como carboximetilcelulose, etil celulose,celulose microcristalino, goma de tragacanto ou gelatinosa; excipientes tais como amido,lactose ou dextrins, agentes disintegrantes tais como ácido alginic , sódio alginate, Primogel,amido de milho equivalentes; Iubricants tais como magnésio estearato ou Sterofex; glidantestais como dióxido de sílica coloidal; agentes adoçantes tais como sucarose ou sacarina; aagentes aromatizantes tais como hortelã, metil salicilado ou com sabor de laranja; e umagente de coloração.
Quando a composição farmacêutica é na form de cápsula, ex.„ uma cápsulagelatinosa, pode conter, em adição de materiais do tipo acima , um portador líquido taiscomo glicol politileno ou óleo.
A composição farmacêutica pode ser na forma de um líquido, ex„ um elixir, xarope,solução, emulsão ou suspensão. O líquido pode ser ou administração oral ou por injeção,como dois exemplos. Quando entendido para administração oral, preferido composiçãocontem, em adição para o presente compostos, um ou mais agentes como adoçante,preservativos, corante/colorante e realçador de aroma. Na composição planejada para seradministrada por injeção, um ou mais do surfactante, preservativo, agente umidificante,agente dispersão, agente de suspensão, tampão, estabilizador e agente isotônico pode serincluído.
A composições farmacêutica líquida da invenção, quanto são soluções, suspensõesou como outra forma, pode incluir um ou mais dos seguintes adjuvantes: diluentes estéril taiscomo água para injeção, solução salina, preferencialmente fisiológica salina, Ringei"ssolução, clorido de sódio isotônico, óleos fixador tais como mono sintético ou diglicendosque podem servir como o solvente ou meio de suspensão, politileno glicols, glicerin, glicolpropileno ou outro solventes; agentes antibactenal tais como álcool benzill ou paraben metil;antioxidantes tais como ácido ascórbico ou sód.o bisulfito; agentes quelante tais como ácidoetilenediam.netetraacet.co; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes paraajustar aton,cidade tais como clorido de sódio ou dextrose. A parenteral preparação podeser fechada em ampolas, depositado em seringas ou frasco de doses múltiplas feito de vidroou plástico. Salino fisiológico é um preferido adjuvante. Uma composição injetávelfarmacêutica preferencial é estéril.A composição farmacêutica líquido da invenção planejada para ou parenteral ouadministração ora. poderá conter uma quantidade do composto da invenção tal que umaadequada dosagem será obtida. Tipicamente, esta contida de é pelo menos 0,01% docomposto da invenção na composição. Quando entendido para administração oral, estaquantidade pode ser variada para ser entre 0,1 e cerca de 70% do peso da compos.çao.Pretendas composições farmacêutica oral entre 4% e cerca de 50% do composto dainvenção. Preferencialmente composições farmacêuticas e preparada de acordo com apresente invenção são preparadas de tal modo que uma parenteral unidade de dosagemcontem entre 0,01 até 1 % por peso do composto da invenção.
A composição farmacêutica da invenção pode ser planejada para administração detópico em qualquer caso o portador possa adequadamente incluir uma solução, emulsão,bálzamo ou base de gel. A base, por exemplo, pode conter um ou mais dos seguintes:petrolato, lanolina, glícols politileno, cera de abelha, óleo mineral, diluentes tais como água eálcool, e emulsificadores e estabilizadores. Agentes para engrossar podem estar presentesna composição farmacêutica por administração de tópico. Se planejada para administraçãotransdermal, a composição pode incluir um adesivo transdermal ou dispositivo deiontoforese. Formulação de tópico pode conter um concentração do composto da invençãode cerca de 0,1 até 10% w/v (peso por volume).
A composição farmacêutica da invenção pode ser planejada para administração retal,na forma ex„ de um supositório, que será dissolvido no reto e liberar a droga.. A composiçãopara administração retal pode conter uma base oleagonosa como um adequado exc.p.entenão irritante. Tais bases incluem, sem limitação, lanolina, manteiga de cacau e gl.colpolitileno.
A composição farmacêutica da invenção pode incluir vários materiais, que modifiquea forma física de uma unidade de dosagem sólida ou líquida. Por exemplo, a composiçãopode incluir materiais que formem uma casca de cobertura em volta dos ingredientes ativos.Os materiais que formam a casca de cobertura são tipicamente inere, e pode serselecionada de, por exemplo, açúcar, laca, e outros agentes de cobertura enténca.Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser revestidos em uma cápsula gelatinosa.
A composição farmacêutica da invenção em forma sólida ou líquida pode inclu.r umagente que ligue para o composto da invenção e deste modo auxiliar na liberação docomposto. Adequados agentes que atuam nesta capacidade inclui um anticorpo monoclonalou policlonal, uma proteína ou uma lipossoma.A composição farmacêutica da invenção pode consistir de dosagem unitária quepode ser administrada como um aerossol. O termo aerossol é usado para denotar avariedade de sistemas destes de natural coloidal para sistemas consistindo deempacotamento por pressão. A liberação pode ser por um gás liqüefeito condensado ou porum adequado sistema de bomba que dispense os ingredientes ativos. Aerossóis doscompostos da invenção podem ser entregue em sistemas mono fásico, bi-fásico, ou tri-fásicona ordem para entregar o(s) ingrediente(s) ativo. Entrega do aerossol inclui o necessáriocontainer, ativadores, válvulas, subcontainers, e equivalentes, que juntos podem formar umkit.. Um experiente na material, sem muita experimentação pode determinar preferidosaerossóis.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por metodologiasbem conhecidas na matéria da farmacêutica. Por exemplo, a composição farmacêuticaplanejada para ser administrada por injeção pode ser preparada por combinar um compostoda invenção com estéril, água destilada para formar uma solução. Um surfactante pode seracrescido para facilitar a formação de uma solução ou suspensão homogênea.Surfactantes são compostos que interagem não-covalentemente com o composto dainvenção para facilitar a dissolução ou homogeneização da suspensão do composto nosistema de entrega aquoso.
Os compostos da invenção, ou seus sais aceitável farmaceuticamente, sãoadministrado em uma quantidade terapeuticamente afetiva, que mudará dependendo davariação e fatores incluindo a atividade do composto especificar o empregado; a estabilidademetabólica e comprimento da ação do composto; a idade, peso do corpo, saúde geral, sexo,dieta do paciente; o modo e tempo de administração; a razão de excreção; combinações dedrogas; a severidade ou condição da doença particular; e o órgão submetido à terapia.Genericamente, a dose diária terapeuticamente afetiva é de cerca de 0,1 mg até 20 mg/kgdo peso do corpo, por dia de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamenteaceitável destes; preferencialmente, de cerca de 0,1 mg até 10 mg/kg do peso do corpo pordia; e melhor ainda, de cerca de 0,1 mg até 7,5 mg/kg do peso do corpo por dia.
Compostos da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitável derivados destes,também podem ser administrado simultaneamente com, antes de, ou depois daadministração de um ou mais dos agentes terapêuticos descritos acima na Utilidade dosCompostos da Invenção. Tais combinações de terapia inclui administração de uma simplesdosagem farmacêutica formulação que contem um composto da invenção e um ou maisadicional agente ativo, tão bem quanto administração de composto da invenção e cadaagente ativo em suas próprias separadas formulação de dosagem farmacêutica. Porexemplo, um composto da invenção e um HMG-CoA inibidor redutase podem seradministrados para o paciente juntos em dosagem oral simples da composição tais como umtablete ou cápsula, ou cada agente administrado em separado na formulação de dosagemoral. Onde formulação de dosagens separadas são usadas, o compostos da invenção e umou mais adição do agente ativo pode ser administrada essencialmente no mesmo tempo,Le., concorrentemente, ou separadamente em tempos escalonados, /.e„ sequéncialmente; "combinação de terapia é entendida para incluir todos regimes.
Informação de dosagem para HMG-CoA inibidor redutase é bem conhecido namatéria, deste que vários HMG-CoA inibidor redutase são comercializados no U.S. Emparticular, a quantidade de dosagem diária do HMG-CoA inibidor redutase pode ser amesma ou similar para aquelas quantidades que são empregadas para tratamento anti-hipercolésterolemia e que são descritos no "Physicians' Desk Reference (PDR)". Porexemplo, ver o 50th Ed. Do PDR, 1996 (Medicai Economics Co); em particular, ver atépágina 216 heading "Hypolipidemics," sub-heading "HMG-CoA Reductase lnhibitors," ecomo páginas de referencia citadas aqui. Preferencialmente, a quantidade de dosagem oraldo HMG-CoA inibidor redutase é de cerca de 1 até 200 mg/dia e, melhor ainda, de cerca de5 to 160 mg/dia. Entretanto, quantidade de dosagens variará dependendo da potência doespecificar o HMG-CoA inibidor redutase usado tão bem quanto outro fatores como notadoacima. Um HMG-CoA inibidor redutase que possui potência suficientemente grande e podeser dado em sub-miligrama de dosagem diária.
Como exemplos, de quantidade de dosagem diária para sinvastatina pode serselecionada de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg e 160 mg para lovastatina, 10 mg, 20mg, 40 mg e 80 mg; para fluvastatina sódia, 20 mg, 40 mg e 80 mg; e para pravastatinasódia, 10 mg, 20 mg, e 40 mg. A quantidade de dosagem diária para atorvastatina cálciapode ser no intervalo de 1 mg até 160 mg e, mais particularmente, de 5 mg até 80 mgadministração oral pode ser em uma simples ou dividida doses de dois, três, ou quarto vezesdiária, entretanto uma simples dose diária do HMG-CoA inibidor redutase é preferível.
Preparação dos Compostos da Invenção
É entendido que nas descrições seguintes, combinações de substituintes e/ouvariáveis da fórmulas descritas são permissível só se tal contribuição resultar em compostosestáveis.Também será apreciado por estas experiência na matéria que nos processosdescritos abaixo os grupos funcionais de intermediários compostos podem necessitar paraser protegido de adequados grupos de proteção. Tais grupos funcionais inclui hidroxi, amino,mercapto e ácido cartoxilic. Adequada grupos de proteção para hidroxi inclui trialilsilil oudiarilalcilsilil (ex„ f-butidimeltilsilil, t-butildifenilsilil ou trimetilsilil), tetrahidropiranil, benzil, eequivalentes. Adequada grupos de proteção pára 1,2-dihidroxis inclui grupos configuradocom cetal e acetal. Adequada grupos de proteção para amino, amidino e guanidino inclui t-butoxicarbonil, benziloxiarbonil, e equivalentes. Adequada grupos de proteção para mercaptoinclui -C(O)-R (onde R é alcil, aril ou aralcil), p-metoxibenzil, tritil e equivalentes. Adequada
O grupos de proteção para ácido carboxilic inclui alcil, aril ou ester aralcil.
Grupos de proteção podem ser adicionado ou removido de acordo com técnicaspadrões, que são bem conhecidos para estas experiência na matéria e como descritos aqui.
O uso de grupos de proteção são descritos em detalhes no "Green, T.W. and P:G.M. Wutz1Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2nd Ed., Wiley-lnterscience". Os grupos deproteção também podem ser uma resina de polímero tais como uma resina de "Wang" ouuma resina 2-clorotritil clorido.
Estes também será apreciados por estas experiências na matéria, embora talproteção derivada de compostos da invenção, como descritos acima no Primeiro aspectoda invenção, não podem possuir -atividade farmacológica tal como, eles podem seradministrados para um mamífero tendo a doença associada com defeitos no transporte decolesterol, metabolismo da glicose, metabolismo do ácido graxo e metabolismo do colesterol,e depois metabolizar no corpo formas de compostos da invenção que sãofarmacologicamente ativo. Tal derivados, podem por esta razão ser descritos como "pró-medicamento". Todos pró-medicamento dos compostos da invenção são incluídos dentrodo escopo da invenção.
È entendido que não muito experiente na material pode ser capaz de fazer oscompostos da invenção não especificamente preparadas aqui, mas na luz das seguintesdescoberta, incluindo a Preparação e Exemplos, e informações conhecidas para estes ousimples experiência no campo da síntese química.
Materiais de partida nos exemplos de síntese provado aqui são ou avaliados defontes comercial ou via procedimentos de literatura ou por processos descritos aqui. Todosos compostos avaliados comercialmente foi usado com maior purificação do que a indicada.Solventes deuterado tais como DMSO ou CDCI3 (99.8% D, Cambndge Isotope Laboratoriesforam usados em tods experimentos como indicado. Espectros 1H NMR for a registrados noespectrometro " Bruker Avance 400 MHz NMR". Picos significantes são tabulatados etipicamente inclui: número de prótons, multiplicidade (s,simples; d, dupla; t, tripla; q, quarta;m múltipla; BR s, amplo separação) e par constante(s) em Química Hertz. transferênciassão reportadas como parte por milhão (δ) relativo para tetrametilsilane Espectros de massaforam registrados na instrumentos "Perkin-Elmer SCIEX HPLC/MS "usando condições defase reversa (acetonrtrile/water, 0,05% ácido de trifluòroacetic) e electrospray (ES) ionização.Abreviações usada nos exemplos abaixo têm seus significados acerto literatura química. Porexemplo, CH2CI2 (dicloromehane), C6H6 (benzeno), TFA (ácido trifluoroacetico), EtOAc (EtilAcetato) Et2O (dietil éter), DMAP (4-dimetilaminopiridino), DMF (N1N^imetoIformamide) eTHF (tetrahidrofuran). Cromatografia de flash foi realizada Silica Gel 60 da Merck (230-400mesh).
Com o propósito de só ilustrar, a maioria das fórmulas nos seguintes Esquemas deReação são diretamente para especificar a concretização dos compostos da invenção.Entretanto, uma das usuais experiência na matéria, na visão de ensinamento destaespecificação será moderadamente explicada para ser capaz de preparar todos oscompostos da invenção no Primeiro aspecto da invenção utilizando o substituídoapropriadamente para iniciar como materiais e processos conhecido para uma experiênciana matéria.
Em geral descrições imediatamente seguintes em todos os Esquemas de Reação, afase "procedimentos padrão de isolação é meio para incluir um ou mais das seguintestécnicas familiar para um educado na material de química orgânica: extração orgânica,lavagem de soluções orgânica com diluente aquoso ácido ou base, uso de agentes desecagem, filtração, concentração a vácuo, seguidos por purificação usando destilação,cristalização, ou cromatografia de fase sólido-líquido. A fase "temperatura elevada" refere-separa uma temperatura acima da temperatura amb.ente e a fase "temperatura reduzida"refere-se para uma temperatura abaixo da temperatura ambiente.
As seguintes características Preparação (para intermediários) e Exemplos (paracompostos, composições farmacêuticas e processos de uso da invenção) são provadoscomo um guia para assistir na prática da invenção, e não são entendidas como umalimitação no escopo da invenção. Amda favorecendo a descrição, acredita-se que um nãomuito experiente na matéria, usando procedimentos e descrição e os exemplos ilustrativos aseguir pode fazer e utilizar os compostos da presente invenção e praticar os processosreinvidicados. Será intendido que como discussões e exemplos antecedentes meramenteapresenta uma descrição detalhada de certas concretização preferidas. Será evidente paraum não muito experiente na matéria que várias modificações e equivalentes podem ser feitosem se afastar do espírito e escopo da invenção.
Exceto de outra maneira indicada, todos os compostos associado com NMR e/oudados de espectro de massa são preparados e o NMR e espectros de massa medida.
Evolução do Uso dos Compostos da Invenção
Procedimentos padrões fisiológico, famnacológico e bioquímico são avaliados paratestar os compostos para identificar aqueles que influenciam biológica atividades quemodulam a atividade do receptor nuclear, incluindo o LXRs (LXRa e LXRP). Such Taisensaios inclui, por examplo, ensaios bio químico tais como ensaios de ligação, ensaiospolarização fluorecente, ensaios baseado recrutamento de coativador FRET (ver,genericamente, Glickman et al„ j: Biomolecular Screening (2002), VoL 7, No. 1, pp. 3-10, tãobem quanto ensaios baseado em célula incluindo o ensaio co-transfecção, o uso de BD-GaI4 quimeras e ensaios interação proteínaa-proteína.a (ver, Lehmann. et al„ J. Biol Chem.(1997), Vol. 272, No. 6, pp. 3137-3140.
Sistema de alto desempenho de separação são comercialmente avaliados (ver, ex.,Zymark Corp., Hopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor, OH; Beckman InstrumentsInc., Fullerton, CA; Precision Sistemas, Inc., Natick, MA) que permitem estes ensaios paraser corridor na alta modelo de dsempenho. Estes sistemas tipicamente com procedimentoscompletamene automatico, incluindo todas amostra e reagente pipetado, dispensandolíquido para o tempo de incubação, e leitura final no visor do detector(s) apropriado para oensaio. Estes sistemas configuravele prover alto desempenho e rapida partida tão bemquanto alto grau de flexibilidade e customização, como industrias de tais sistemas proverdetalhado protocolos para vários sistemas de alto desempenho. Deste modo, por example,Zymark Corp. prover boletins técnicos descrevendo sistemas de separação para detectar amodulação de transcrição do gene , ligação, de ligando e e equivalentes.
Ensaios que não requer lavado ou passo de separação de líquido são preferido paratal sistemas de alto desempenho de separação e inclui bio químico ensaios tais comoensaios polarização fluorecente (ver, porexample, Owicki, J., Biomol. Screen (2000 October),Vol. 5, No. 5, pp. 297), ensaios de proximidade cintilação (SPA) (ver, por example, Carpenteret al Processos MoL Biol. (2002), Vol 190, pp. 31^9) e resonancia fluorecente de energiatransferênciaida (FRET) ou tempo de resolução ensaios baseado em recruitamento decoactivador FRET (Mukherjee et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. (2002 July); Vol. 81, No. 3,pp. 217-25; (Zhou et al., Mol. Endocrinol. (1998 October), Vol. 12, No. 10, pp. 1594-604).Genericamente tais ensaios podem ser preformatado usando ou o comprimento do receptorcompleto , ou dominío de ligação do ligando isolado (LBD). No caso de UCRa1 o LBDcompreende ácido amino 188-447, para LXRp o LDB compreende ácido amino 19&461, epara FXR, o LBD compreende ácido amino 244 para 472 do comprimento compleo dasequencia.
Se um ligando nomeado fluorescente é avaliado, ensaios de polarização fluorecentemostra um caminho de deteção da ligação do compostos para o receptor nuclear deinteresse por medir cargas na polarização fluorecente que ocorre como resultado dedeslocamento de determinada quantidade do ligando nomeado para o composto.Adicionalmente esta visão também pode ser usada para monitorar o dependente ligandoassociado do coactivator peptide nomeado fluorescente para o receptor nuclear de interessepara detectar ligação do ligando para o receptor nuclear de interesse.
A habilidade de um composto para ligar para um receptor, ou complexo heterodimercom RXR1 também pode ser pode ser também medida no ensaio homogêneo formatadopara avaliar ograu oara o qual o composto pode competir ligando radioativado comconhecida afinidade para o receptor usando o ensaio de proximidade de cintilação (SPA).Nesta visão, a radioatividade emitida pelo composto marcado radioativamente(por exemplo,[3H] 24,25 Epoxicolésterol) cria um sinal optico quando é guiado dentro da fechada proximitypara um cintilante tal como a YSI-copper contendo massaa, para o qual o receptor nuclear élimitado. Se o composto marcado radioativamente é deslocado do receptor nuclear aquantidade de luz emitida do limite de receptor nuclear decresce a cintilação, e isto pode serfacilmente detectada usando a micro placa de cintilaçõa líquida padrão placa de leitura taiscomo, por exemplo, a Wallac MicroBeta reader.
A heterodimerização do LXR com RXRa também pode ser medida portransferêncaencia de energia de fluorecente ressonanca (FRET)1 ou tempo resoluçãoFRET1 para monitorar a habilidade de compostos de ligar com DCR ou outros receptornuclear. Ambas visões comprovam o fato que transferência de energia para um doadormolecular para um aceptor molecular só ocorre quando o doador e acceptor estão emfechada proximidade. Tipicalmente o purificador LBD do receptor nuclear de interesse énomeado com biotina então misturado com quantidade estoiquiometrica de nomeadostreptavidin (Wallac Inc.), e o purificado LBD de RXRa é nomeado com um apropriadofluoroforo tais como CY5™. Quantidade equimolar quantidade de cada modificado LBD sãomisturados juntos e permanecem por pelos menos 1 hora para equilibrar antes da adição deoutro variável ou constante concentrações da amostra para que a afinidade sejadeterminada. Depoie do equilíbrio, o tempo de resolução do sinal fluorescente é quantificadousando uma placa de leitura fluorescent . The afinidade do composto pode ser entãoestimada pelo gráfico de fluorecente versus concentração do composto acrescido.
Esta visão pode ser também usada para medir a dependente interação do ligando deum co-ativator peptide com um receptor nuclear em ordem para a caracterizar a atividadeagonistaa ou antagonistaa do compostos descrito. Tipicamente o ensaio neste casosinvolve usar um recombinante Glutathione-S-transferênciaase (GST)-receptor nuclearligando domínio da ligação (LBD) fusão proteína e uma sintética seqüência de peptídeobiotinilatado derivada da interação do domínio do receptor de um co-activator peptide talcomo o éster oide receptor coactivator 1 (SRC-1). Tipicamente GST-LBD é nomeado com aquelar európio (doador) via a európio-alvo anti-GST anti corpos, e o coactivator peptide énomeado com aloficocianin via um estreptavidin-biotin acoplado.
Na presença de um agonista para o receptor nuclear, o peptídeo é recrutado para oGST-LBD conduzindoeurópio e aloficocianin dentro de um close proximity para permitirtransferência de energia do quelar európio para o alloficocianin. Sob excitação do complexocom luz de 340 nm a energia de excitação é absorvida pelo quelar európio e metade étransmitida, resultando em emissão de 665 nm. Se o quelar európio não e carregado noclose proximity para a metade aloficocianin existe pouco ou nenhuma transferência deenergia de excitação do quelar európio resultando em emissão de 615 nm. Então aintensidade da luz de 665 nm dar uma indicação resistência da interação proteínaa-proteínaa. A atividade de um receptor nuclear antagonistaa pode ser medida pordeterminação da habilidade de um composto para competitivamente inibir (/.e„ IC50) aatividade de um agonista para o receptor nuclear
Em adição, a variedade de ensaio baseado em células metodologias podem serusada com êxito na ensaios de separação para identificar e modelar a eespecificaração decompostos presente invenção. Estas visões inclui o ensaio de co-transfecção, ensaios detranslocação, ensaios de complementação e a tecnologia de uso de ativação de gene paraexpressarer receptor nuclear endogênico .Existem três estratégicas básicoas de variantes do ensaios de co-transfecção,ensaios de co-transfecção usando comprimento completo do receptor nuclear, ensaios deco-transfecção usando receptor nuclear quimérico compreendendo o ligando ligar o domíniodo receptor nuclear de interesse combinado para uma ligação de domínio heterólogo doDNA1 e ensaios baseado em tomo do uso de sistema de ensaio de mamíferos.
O ensaio básico de co-transfecção é baseado sob a co-transfecção dentro da célulade um plasmideo expressão para expressar o receptor nuclear de interesse na célula comum informante plasmideo compreendendo um informante gene cuja expressão é sob ocontrole da seqüênciado DNA que é capaz de interação com este receptor nuclear (ver, porexemplo, US Patents Nos. 5,071,773; 5,298,429 e 6,416,957). Tratamento de célulastransfectada com um agonista para receptor nuclear incrementa a atividade transcricionaldeste receptor que é refratado por um acréscimo na expressão do gene informante quepode ser medida by a variação de procedimentos padrões .
Para estes receptores que functionam como heterodimers com RXR1 tais como oLXRs, o ensaio de co-transfecção tipicamente inclui o uso da expressão plasmídeos paraambos os receptores nucleares de interesse e RXR Tipico ensaios co-transfecção requeracesso para receptor nuclear comprimento completo e elementos de resposta adequadaque prover suficiente sensibilidade de separação e eespecificaridade para o receptornuclear de interesse.
Tipicamente, a expressão plasmideo compreende: (1) um promotor, tais como umSV40 região precoce, HSV tk promotor ou fosfoglicerato cinase (pgk) promotor, CMVpromotor, Sra promotor ou outros adequados elementos de controle conhecido na máteria,(2) uma clonada seqüência de polinucleotide, tais como um cDNA para codificar umreceptor, co-factor, ou fragmento disso, ligado para. o promotor no sentido ou intensão paraque transcrição do promotor producirá um RNA que codifica uma proteínaa funcional, e (3)uma seqüênciade poliadenilação. Por exemplo e não limitando, uma cassette expressão dainvenção pode compreender a expressão vetores clonado cDNA , ou outro preferidaexpressão vetores conenhecida e comercialmente avaliados de vendedores tais comoInvitrogen1 (CA), Stratagene, (CA) ou Clorrtech1 (CA). Alternativamente expressão vectorsdesenvolvida por grupos acadêmicos tais como pCMX vectores originalmente desenvolvidana Evans Iab (Willey et al. Genes & Development 9 1033-1045 (1995)) também pode serusada usada.As sequencias transcricional regulatoria na expressão cassette são selecionadas porexperientes baseado na aplicação planejada ; dependo do uso especificara, regulação datranscrição pode empregar induzivel, repressivel, constitutiva, eespecificara tipo célula,desenvolvimento estágio específico, específico sexo, ou outro tipo de designação dopromotor ou seqüênciade controle
Alternativamente, expressão plasmídeo pode compreender uma seqüênciadeativação para ativar ou acrescentar a expressão de uma seqüênciacromossômicoendogênico. Tal ativação sequencias inclui por exemplo, um sintético modificado dedo dezinco (por exemplo, ver US Patents 6,534,261 e 6,503,7171) ou um promotor forte ouseqüênciarealçadora juntas com uma seqüênciaalvo para permitir recombinação dehomólogo ou não homólogo da o seqüênciade ativação contra do gene de interesse.
Genes codifica um seguinte comprimento completo previamente descrito proteínaas,que são adequado para uso nos estudos de co-transfecção e modelar os compostosdescritos, incluindo humanoo LXRa (acesso U22662), humano LXRp (acesso U07132), ratoFXR (acesso U18374), humano FXR (acesso NM_005123), humano RXRa (acessoNM_002957), humano RXRp (acesso XM_042579), humano RXRy (acesso XM_053680),humano PPARa (acesso X57638) e humano PPARÔ (acesso U10375), Todos os númerosde acesso nesta aplicação refere-se para número de acesso do GenBank .
Informante plasmídeos pode ser construído usando padrão de técnicas biológicamolecular colocando codificado cDNA pata o gene informante no sentido de um promotermínimo adequado. Por exemplo informante Iuciferases plasmídeos pode ser construído porcolocação de codificado cDNA luminoso Iuciferase (Tipicamente com SV40 pequeno t intron3 e poli-A cauda, (de Wet et al„ (1987) Mol. Célula. Biol. 7 725-735) no sentido do vírus daherpes promotor timidina cinase (localizada no resíduo nucleotides -105 to +51 daseqüênciada nucleotide timidina cinase, obtida por exemplo, de plasmídeo pBLCAT2(Luckow & Schutz (1987) Nucl. ácido. Res.15 5490-5494)) que é ligado na volta paraapropiada elemento resposta (RE).
A escolha de elemento de resposra hormônio é dependente do tipo de ensaio paraser usada. No the caso do uso do comprimento completo LXRa ou LXRp um plasmídeoinformante compreendendo um conhecido LXR RE tipicamente sera usado, tal como porexemplo em um plasmídeo informante tal como LXRExI-tk-luciferase, (veee U.S patent No.5,747,661, que é aqui incorporada por referencia). No caso de um LXRa ou LXRp-LBD-Gal4 fusão, GAL4 no sentido para cima Sequencias de Ativação (UAS) serão usada.tipicamente o GAL4 UAS compreenderá a seqüência5'CGGRNNRCYNYNCNCCG-3', ondeY = C ou T, R =A ou G, e N = A, C, T ou G, e estará presente como um repedidor depassagem de 4 copias.
Em numerosos processos de co-transfecção a expressão e plasmídeos informantesão conhecidos de experientes na máteria e pode ser usada para ensaio co-transfecçãopara introduzir o plasmídeos na adequada célula tipo. Tipicamente tal célulaendogênicomente não expressará receptor nuclear que interagi com os elementos deresposta usado no plasmideo informante.
Numerosos sistemas de gene informante são conhecido na matéria e inclui, porexemplo, alkalino fososfataso (ver, Berger, J., et al., Gene (1988), VoL 66, pp. 1-10; β Kain,S.R., Processos. Mol. Biol. (1997), Vol. 63, pp. 49-60), p^alactosidase (Ver, U.S. Patent No.5,070,012, issued Dec, 3, 1991 para Nolan et al., e Bronstein,!., etal., J. Chemilum. Biolum.(1989), Vol. 4, pp. 99-111), cloramfenicol acetiltransfereraso (Ver, Gorman etal., Mol. CélulaBiol. (1982), Vol. 2, pp. 1044-51), β-glucuronidaso, peroxidaso, β-lactamaso (U.S. PatentNos. 5,741,657 e 5,955,604), catalitico anticorpos, Iuciferases (U.S. Patents 5,221,623;5,683,888; 5,674,713; 5,650,289; e 5,843,746) e naturalmente proteínaas fluorescente(Tsien, R.Y., Annu. Rev. Biochem. (1998), Vol. 67, pp. 509-44).
O uso de quimeras compreendendo o ligando domínio de ligação (LBD) do receptornuclear de interesse para um heterólogo DNA domínio de ligação (DBD) expandes aversatilidade de célula baseada em ensaios por ativação de direcionada para o receptornuclear em questão para definir elementos de ligação de DNA escolhido para definir domíniode ligação do DNA (vee W095/18380). Estes ensaio expandem a utilidade de ensaios decélula baseado co-transfecção noscasos onde a resposta biológica ou janela de separaçãousando o domínio de ligação do DNA nativo não e satisfatório.
Em geral a metodologia é similar a que é usada com o ensaio básico de co-transfecção, exceto que um construtdor quimérico é usado no lugar de comprimentocompleto do receptor nuclear. Como com o receptor nuclear de comprimento completo,tratamento de células transfectada com um agonista para o receptor nuclear LBD incrementaa atividade transcncional do domínio de ligação do heterólogo DNA que é retratado por umacréscimo na expressão do gene informante como desertos acima. Tipicamente para cadaconstrutor quimérico , o domínios de ligação do DNA para definir receptor nuclear, ou fromlevedura ou derivados reguladores bacterialmente transcricional tais como membros doGAL 4 e Lex A / Umud super famílias são usada.O ensaio basedo na terceira célula de utilidade para separação de compostos dapresente invenção é um ensaio acasalamento cruzado de dois mamíferos que mede ahabilidade do hormônio do receptor do nuclear para interagir com um cofator na presença deum ligando (ver, por exemplo, US Patent Nos. US 5,667,973, 5,283,173 e 5,468,614). Abásica visão é para criar três construtores plasmídeo que capacitam a interação do receptornuclear com a interação da proteínaa para ser dobrada para um leitor transericional sem acélula, viva A primeira construção é uma expressão plasmídeo para expressar uma proteínade fusão compreendendo a proteína de interação, ou a porção desta proteína contendo odomínio de interação , combinado para um GAL4 DNA domínio de ligação. A segundaexpressão plasmídeo compreende o DNA codificar o receptor nuclear de interessecombinado para uma ativação domínio de transcrição forte tais como VP16, e a terceiraconstrução compreende o plasmídeo informante abrangendo um gene informante com umpromotor mínimol e GAL4 subindo a sequencias de ativação
Um vez todos três plasmídeos são introduzido em uma célula, a GAL4 DNA domíniode ligação codifica ma primeira construção permitindo por ligação específica da proteína defusão para local de subida do GAL4 do promotor mínimo. Entretandoporcausa GAL4DNAdomínio de ligação tipicamente não existe propriedade de ativação transcricional forte naisolaçãon, expressão do gene informante ocorre só a nível baixo. Na presença de umligando, oreceptor nuclear-VP16 proteína de fusão pode ligar para o GAL4-interaçãoproteína fusão proteína de ligação a ativador transcricional forte VP16 na dose proximity parao GAL4 lado de ligação e region de promotor mínimo de gene informante. Esta interaçãosignificantemente aumenta transcrição do gene informante que pode pode ser medida porvários genes informante como descritos acima. Transcrição do gene informante é entãodirigida para a interação da proteína de interação e receptor nuclear de interesse de umligando dependente.
Qualquer composto que é um candidate para ativação de LXRa ou LXRp pode sertestado por estes processos. Genericamente, compostos são testedos com variadasconcentrações para opfimizar como chances que ativação do receptor seja detectada ereconheceida se presente. Tipicamente ensaios são desenhados em triplicada e variadossem erro experimental menor que 15%. Cada experimento é tipicamente repetido três oumais vezes com com similar resultos.
Atividade de gene informante pode ser convenientemente normalizado para ocontrole interno e os dados desenhados como ativação de quebra relativa para células nãotratadas. Um controle positive do composto (agonista) pode ser incluído para a frente comDMSO como controles alto e baixo para normalização dos dados do ensaio. Similarmente,atividade antagonista pode ser med.da por determinação da habilidade do composto paracompetitividade inibição da atividade de um agonista.
Adicionalmente os compostos e composições pode ser evoluída para suashabilidadea para aumentar ou diminuir a expressão dos genes conhecidos para sermodulado por LXRa ou U<RP e outro receptor nuclear in vivo, usando Northem-blot, RTPCR ou análise de micro formações oligonucleotide para análise de níveis de RNA. Análise"Wéstern-blot" pode ser usada para medir a expressão de proteínas codificada por genealvos LXR. Genes que são conhecido para ser regulado pelo LXRs inclui a ATP ligaçãocassette transportadora ABCA1, ABCG1, ABCG5, ABCG8, o esterol resposta do elementode ligação do gene proteína 1c (SREBPIc)1 estearol CoA desaturase 1 (SCD-1) e o gene daapolipoproteína apoE (ApoE).
Modelos estabelecido de animal sobvevem para um número de doenças de diretarelevancia para os compostos reivindicados e these pode ser usada to adicional modelar echaracterize the claimed compostos. These model sistemas inclui diabetic dislipidemiausando Zucker (fa/fa) rats ou (db/db) mice, spontaneous hyperlipidemia usandoapolipoproteína E deficientcamundongos (ApoE+), diet-induced hyperlipidemia, usando Iowdensidade lipoproteína receptor deficientcamundongos (LDLR a) e atherosclerosis usandoboth the Apo Ert e LDLR^camundongos fed a wéstern diet. (21% fat, 0.05% colesterol).
Adicionalmente LXR ou FXR animal models (ex., knockout mice) pode ser usada toadicional evaluate the present compostos e composições in vivo (ver, por exemplo, Peet, etal„ Célula (1998), Vol. 93, pp. 693-704, e Sinal, et al„ Célula (2000), Vol. 102, pp. 731-744).
Administração dos Compostos da Invenção
Administração dos compostos da invenção, ou seus sais farmauceuticamenteaceitável em forma pura ou em uma apropriada composição farmacêutica, pode serportadora via qualquer de seus modelos aceitáveis de administração de agentes para servirde utilidades similares, como composições farmacêutica da invenção pode ser preparadapor combinação de um composto da invenção com um apropriado portadorfarmauceuticamente aceitável, diluente ou excipiente, e pode ser formulado na preparaçãoem forma sólida, semi-sólida, líquida ou gasosa, tais como tabletes, capsulas, pós,granulado, bálsamo, soluções, suposiitório, injeçãos, inalantes, gels, microesferas, eaerosóis. Tipica caminhos de administrar tais composições farmacêutica inclui, semlimitação, ou oral, tópico, transdermal, inalação, parenteral, sublingüal, retal, vaginai, eintranasal. O termo parenteral como usado inclui injeções subcutanea, intravenosa,intramuscular, intrasternal ou infusão técnicas. Composições farmacêutica da invenção sãoformuladas desta maneira para permitir que os ingredientes ativos nelas contidos possamser bioavaliados na administração da composição para um paciente. Composições queserão administrada para um órgão ou paciente para tomar na forma de uma ou maisunidades da dosagem, onde por exemplo, um tablete pode ser uma simples unidade dedosagem e um conter do composto da invenção Na forma aerosol armazenando umapluralidade da unidade de dosagem. Atualmente processos de preparação de tais formasde dosagem são conhecidos, ou serão aparentemente, para estes experientes nestamáteria; por exemplo, ver Remington's Farmacêutica Sciences, 18th Ed., (Mack PublishingCompqualquer, Easton, Pennsylvania, 1990). A composição para ser be administrada, emqualquer evento, contem uma quantidade afetiva terapeuticamente do composto dainvenção, ou um sal aceitável farmauceuticamente destes, para tratamento de estado dadoença associado com a atividade de um receptor nuclear de acordo com o ensinamentodesta invenção.
A composição farmacêutica da invenção pode ser na forma sólida ou líquida. Emum aspecto, o(s) portador(s) são particular, assim que como composições são, por exemplo,em tablete ou em forma de pó. O(s) portador® pode ser líquido, com como composiçõessendo, por exemplo, um xarope oral, injetável líquido ou um aerosol, como éusualmente,ex.., administração inaladra.
Quando entendido para administração oral, a composição farmacêutica épreferencialmente ou forma sólida ou forma líquida, onde formas semi-sólida, semi-líquido,suspensão e gel são incluídas sem como forms consideradas aqui como ou sólida oulíquida.
Como uma composição sólida para administração oral, a composição farmacêuticapode ser fórmulatedem pó, granulada, tablete compressado, pílula, capsula, goma demascar, hóstia ou formas, equivalentes Como uma composição sólida tipicamente conteráum ou mais diluentes inertes ou portadors comestível. Em adição, um ou mais dosseguintes podem ser presentes: Iigandos tais como carboximetilcelulose, etil celulose,celulose microcristalinoe, goma de tragacanto ou gelatinosan; excipientes tais como amido,lactose ou dextrins, agentes disintegrantes tais como ácido alginic , sódio alginate, Primogel,corn amido e e equivalentes; Iubricants tais como magnésio stearate ou Sterotex; glidantestais como dióxido de sílica coloidal; agentes adoçante tais como sucarose ou sacarina; aagentes aromatizantes tais como hortelã, metil salicilate ou sabor de laranja; e a agentecolorantes.
Quando a composição farmacêutica é na form de capsula, ex.„ uma cápsulagelatinosa, pode conter, em adição de materiais do tipo acima , um portador líquido taiscomo glicol politileno ou oleo.
A composição farmacêutica pode ser na forma de um líquido, ex„ um elixir, xarope,solução, emulsão ou suspensão. O líquido pode ser ou administração oral ou por injeção,como dois exemplos. Quando entendido para administração oral, preferido composiçãocontem, em adição para o presente compostos, um ou maia agents como adoçante,preservativos, corante/colorante e eealçador de aroma. Na composição planejada para seradministrada por injeção, um ou mais do surfactante, preservativo, agente umidificante,agente dispersão, agente de suspensão, tampão, estabilizadorr e agente isotonico pode serincluído.
A composições farmacêutica líquida da invenção, quanto são soluções, suspensõesou como outra forma, pode inclui um ou mais dos seguintes adjuvantes: diluentes estériltais como água para injeção, solução salina, preferencialmente fisiologica salina, Ringer1Ssolução, clorido de sódio isotonico, óleos fixador tais como mono sintético ou digliceridosque podem servir como o solvente ou meio de suspensão, politileno glycols, glicerin, glicolpropileno ou outro solventes; agentes antibacterial tais como álcoolbenzill ou paraben metil;antioxidantes tais como ácido ascorbico ou sódio bisulfito; agentes quelante tais como ácidoetilenediaminetetraacetico; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes paraajustar atonicidade tais como clorido de sódio ou dextrose. A parenteral preparação podeser fechada em ampolas, depositado em seringas ou frasco de doses multiple feito de feitovidro ou plástico. Salino fisiologico é um preferido adjuvante. Uma composição injetávelfarmacêutica preferencial é estéril.
A composição farmacêutica liquido da invenção planejada para ou parenteral ouadministração oral poderá conter uma quantidade do composto da invenção tal que umaadequada dosagem sera obtida Tipicamente, esta contidade é pelo menos 0,01% docomposto da invenção na composição. Quando entendido para administração oral , estaquantidade pode ser variadapaa ser entre 0,1 e cerca de 70% do peso da composição.
Preferidas composições farmacêutica oral entre 4% e cerca de 50% do composto dainvenção. Preferencialmente composições farmacêuticas e preparada de acordo com apresente invenção são prepaaradas de tal modo que uma parenteral unidade de dosagemcontem entre 0,01 até 1% por peso do composto da invenção.A composição farmacêutica da invenção pode ser planejada para administração detópico, em qualquer caso o portador possa adequadamente incluir uma solução, emulsão,bálzamo ou base de gel. A base, por exemplo, pode conter um ou mais dos seguintes:petrolato, lanolina, glicols politileno, cera de abelha, oleo mineral, diluentes tais como água ealcóol, e emulsificadores e estabilizadores. Agentes para engrossar podem estar presentena composição farmacêutica por administração de tópico. Se planejada para administraçãotransdermal, a composição pode incluir uma adesivo transdermal ou dsipositivo deiontoforese. Formulação de tópico pode conter um concentração do composto da invençãode cerca de 0,1 até 10% w/v (peso por volume).
A composição farmacêutica da invenção pode ser planejada para administraçãoretal, na forma, ex., de um supositório, que sera dissolvido no reto e liberar a droga.. Acomposição para administração retal pode conter uma base oleagonosa como um adequadexcipiente não irritante. Tais bases inclui, sem limrtação, lanolina, mateiga de cacau e glicolpolitileno.
A composição farmacêutica da invenção pode incluir vários materiais, que modifiquea forma física de uma unidade de dosagem sólida ou líquida. Por exemplo, a composiçãopode incluir materiais que formem uma casca de cobertura em volta dos ingredients ativos.Os materiais que formam a casca de cobertura são tipicamente inere, e pode serselecionada de, por exemplo, açúcar, laca, e outro agentes de cobertura entérico.
Alternativamente, os ingredientes ativopodem ser revestido em uma cápsula gelatinosa.
A composição farmacêutica da invenção em forma sólida ou líquida pode incluir umagente que Iique para o composto da invenção e deste modo auxiliar na liberação docomposto. Adequados agentes que atuam nestas capacidade inclui um anticorpomonoclonal ou policlonal, úma proteína ou uma lipossoma.
A composição farmacêutica da invenção pode consistir de dosagem unitária quepode ser administrada como um aerosol. O termo aerosol é usado para denotar a variedadede sistemas destes de natural coloidal para sistemas consistindo de enpacotamento porpressão. A liberação pode ser por um gás Iiqueifeito condensado ou por um adequadasistema de bomba que dispense os ingredientes ativos. Aerosois do compostos da invençãopodem ser entregue em sistemas mono fásico, bi-fásico, ou tri-fásico na ordem paraentregar o(s) ingredient(s) ativo. Entrega do aerosol inclui o necessário container, ativadores,válvulas, subcontainers, e equivalentes, que juntos podem formar um kit. Um experiente namaterial, sem muita experimentação pode determiner preferidos aerosois.As composições farmacêutica da invenção podem ser preparadas por metodologiasbem conhecidas na máteria da farmacêutica. Por exemplo, a composição farmacêuticaplanejada para ser administrada por injeção pode ser preparada por combinar um compostoda invenção com estéril, água destilada para formar uma solução. Um surfactante podeseracrescido para facilitar a formação de uma solução ou suspensão homogenea.Surfactantes são compostos que interagem não-covalentemente com o composto dainvenção para facilitar a dissolução ou homogenização da suspensão do composto nosistema de entrega aquoso.
Os compostos da invenção, ou seus sais aceitável farmauceuticamente, sãoadministrado em uma quantidade terapeuticamente afetiva, que mudará dependendo davariação e fatores incluindo a atividade do composto eespecificaro empregado; aestabilidade metabólica e comprimento da ação do composto; a idade, peso do corpo, saúdegeral, sexo, dieta do paciente; o modo e tempo de administração; a razão de excreção;combinações de drogas; a severidade ou condição da doença particular; e o órgãosubmetido a terapia. Genericamente, a dose diaria terapeuticamente afetiva é de cerca de0,1 mg até 20 mg/kg do peso do corpo por dia de um composto da invenção, ou um salfarmauceuticamente aceitável destes; preferencialmente, de cerca de 0,1 mg até 10 mg/kgdo peso do corpo por dia; e melhor ainda, de cerca de 0,1 mg até 7,5 mg/kg. do peso docorpo por dia.
Compostos da invenção, ou sais farmauceuticamente aceitável derivados destes,também podem ser administrado simultaneamente com, antes de, ou depois daadministração de um ou mais dos agentes terapêuticos descritos acima na Utilidade dosCompostos da Invenção. Tais combinações de terapia inclui administração de uma simplesdosagem farmacêutica formulação que which contem um composto da invenção e um oumais adicional agente ativo, tão bem quanto administração de composto da invenção e cadaagente ativo em suas próprias separadas formulação de dosagem farmacêutica. Porexemplo, um composto da invenção e um HMG-CoA inibidor redutase podem seradministrados para o paciente juntos em dosagem oral simples da composição tais como umtablete ou cápsula, ou cada agente administrado em separado na formulação de dosagemoral. Onde formulação de dosagens separadas são usada, o compostos da invenção e umou mais adição do agente ativo pode ser administada essencialmente no mesmo tempo,i.e., concorrentemente, ou separadamente em tempos escalonados, i.e., seqüencialmente;combinação de terapia é entendida para incluir todos stes ali these regimes.Informação de dosagem para HMG-CoA inibidor redutase é bem conhecido namatéria, deste que vários HMG-CoA inibidor redutase são comercializados no U.S. Emparticular, a quantidade de dosagem diária do HMG-CoA inibidor redutase pode ser amesma ou similar para aquelas quantidades que são empregadas para tratamento anti-hipercolésterolemia e que são descritos no "Physicians' Desk Reference (PDR)". Porexemplo, ver o 50th Ed. Do PDR1 1996 (Medicai Economics Co); em particular, ver atépágina 216 heading "Hypolipidemics," sub-heading "HMG-CoA Reductase lnhibitors," ecomo páginas de referencia citadas aqui. Preferencialmente, a quantidade de dosagem oraldo HMG-CoA inibidor redutase é de cerca de 1 até 200 mg/dia e, melhor ainda, de cerca de5 to 160 mg/dia. Entretanto, quantidade de dosagens variará dependendo da potência doeespecificaro HMG-CoA inibidor redutase usado tão bem quanto outro fatores como notadoacima. Um HMG-CoA inibidor redutase que possui potência suficienemente grand epode serdado em sub-miligrama de dosagem diária.
Como exemplos, de quantidade de dosagem diária para sinvastatina podeserselecionada de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg e 160 mg para Iovastatina110 mg, 20mg, 40 mg e 80 mg; para fluvastatina sódia, 20 mg, 40 mg e 80 mg;.e para pravastatinasódia, 10 mg, 20 mg, e 40 mg. A quantidade de dosagem diária para atorvastatina cálciapode ser no intervalo de 1 mg até 160 mg e, mais particularmente, de 5 mg até 80 mg.administração oral pode ser em uma simples ou dividida doses de dois, três, ou quarto vezesdiaria, entretanto uma simples dose diária do HMG-CoA inibidor redutase é preferível.
Preparação dos Compostos da Invenção
É entendido que nas descrições seguintes , combinações de substituintes e/ouvariáveis da fórmulas desritas são permissível só se talcontribuição resultar em compostosestáveis.
Também será apreciado por estas experiente na matéria que nos processosdescritos abaixo os grupos funcionais de intermediários compostos podem necessitar paraser protegido de adequados grupos de proteção. Tais grupos funcionais inclui hidroxi, amino,mercapto e ácido carboxilic. Adequada grupos de proteção para hidroxi inclui trialilsilil oudiarilalcilsilil (ex„ f-butidimeltilsilil, t-butildifenilsilil ou trimetilsilil), tetrahidropiranil, benzil, eequivalentes. Adequada grupos de proteção para 1,2-dihidroxis inclui grupos configuradocom cetal e acetal. Adequada grupos de proteção para amino, amidino e guanidino inclui t-butoxicarbonil, benziloxiarbonil, e equivalentes. Adequada grupos de proteção para mercaptoinclui -C(O)-R (onde R é alcil, aril ou aralcil), p-metoxibenzil, tritil e equivalentes. Adequadagrupos de proteção para ácido carboxilic inclui alcil, aril ou ester aralcil.
Grupos de proteção podem ser adicionado ou removido de acordo com técnicaspadrões, que são bem conhecidos para estas experiência na matéria e como descritos aqui.
O uso de grupos de proteção são descritos em detalhes no "Green, T.W. and P.G.M. Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2nd Ed., Wiley-lnterscience". Os grupos deproteção também podem ser uma resina de polímero tais como uma resina de "Wang" ouuma resina 2-clorotritil clorido.
Estes também será apreciados por estas experiências na matéria, embora talproteção derivada de compostos da invenção, como descritos acima no Primeiro aspectoda invenção, não podem possuir atividade farmacológica tal como, eles podem seradministrados para um mamífero tendo a doença associada com defeitos no transporte decolesterol, metabolismo da glicose, metabolismo do ácido graxo e metabolismo do colesterol.e depois metabolizar no corpo formas de compõstos da invenção que sãofarmacológicamente ativo. Tal derivados podem por esta razão ser descritos como "pró-medicamento". Todos pró-medicamento dos compostos da invenção são incluídos dentrodo escopo da invenção.
È entendido que não muito experiente na material pode ser capaz de fazer oscompostos da invenção não eespecificaramente preparadas aqui, mas na luz das seguintesdescoberta, incluindo a Preparação e Exemplos, e informações conhecidas para estes ousimples experiência no campo da síntese química..
Materiais de partida nos exemplos de síntese provado aqui são ou avaliados defontes comercial ou via procedimentos de Iiterature ou por processos descritos aqui. Todosos compostos avaliados comercialmente foi usad com maior purificação do que a indicada.Solvents deuterado tais como DMSO ou CDCI3 (99.8% D, Cambridge Isotope Laboratoriesforam usados em tods experimentos como indicado. Espectros 1H NMR por a registrados noespectrometro " Bruker Avance 400 MHz NMR". Picos significantes são tabulatados etipicamente inclui: número de protons, multiplicidade (s,simples; d, dupla; t, tripla; q, quarta;m, múltipla; br s, amplo separação) e par constante constant(s) em Química Hertz.transferencias são reportadas como parte por mulhão (δ) relativo para tetrametilsilaneEspectros de massaa foram registrados na instrumentos "Perkin-Elmer SCIEX HPLC/MS"usando condições de fase reversa (acetonitrila/water, 0,05% ácido de trifluoroacetic) eelectrospray (ES) ionização. Abreviações usada nos exemplos abaixo têm seus significadosaceito Iiterature química. Por exemplo, CH2CI2 (dicloromehane), C6H6 (benzeno), TFA (ácidotrifluoroacetico), EtOAc (Etil Acetato), Et2O (dietil éter), DMAP (4-dimetilaminopiridino), DMF(Ν,Ν-dimetolformamide) e THF (tetrahidrofuran). Cromatografia de flash foi realizada sílicaGel 60 da Merck (230-400 mesh).
Com o propósito de só ilustrar, a maioria das fórmulas nos seguintes Esquemas deReação são diretamente para especificar a concretização dos compostos da invenção.
Entretanto, uma das usuais experiência na matéria, na visão de ensinamento destaespecificação será moderadamente explicada para ser capaz de preparar todos oscompostos da invenção no Primeiro aspecto da invenção utilizando o substituídoapropriadamente para iniciar como materiais e processos conhecido para uma experiênciana matéria.
Em geral descrições imediatamente seguintes a cada Esquemas de ReaçãoScheme, a fase "procedimentos padrão de isolação é meio para incluir um ou mais dasseguintes técnicas familiar para um educado na material de químioca orgânica: extraçãoorgânica, lavado de soluções orgânica com dilunte aquoso ácido ou base, usede agents desecagem, filtração, concentração a vácuo, seguidos por purificação rsando distillação,cristallização, ou cromatografia de fase sólido-líquido. A fase "temperatura elevada" refere-separa uma temperatura acima da temperatura ambiente e a fase "temperatura reduzida"refere-se para uma temperatura abaixo da temperatura ambiente.
As seguintes características Preparação (para intermediários) e Exemplos (paracompostos, composições farmacêutica e processos de uso da invenção) são provadoscomo um guia para assistir na prática da invenção, e não são entendidas como um limitaçãono escopo da invenção. Ainda favorecendo a descrição, acredita-se que um não muitoexperiente na matéria, usando precedimentos e descrição e os exemplos (Ilustrativos aseguir pode fazer e utilizar os compostos da presente invenção e práticar os processosreinvidicados. Será endentido que como discussões e exemplos antecedentes meramenteapresenta uma descrição detalhada de certas concretização preferidas . Será evidente paraum não muito experiente na matéria que várias modificações e equivalentes podem ser feitosem se afastar do espirito e escopo da invenção.
Exceto de outra maneira indicada, todos os compostos associado com NMR e/oudados de espectro de massaa são preparados e o NMR e espectros de massa medida.Esquema 1
<formula>formula see original document page 141</formula>
Reação e condições: (a) NaHMDS1THF; 0"C- rt; (b) 3-bnomo-1,1,1-trifluoroacetone,NaHCO3, 2-PrOH, 80°C; (c) TSA1 tolueno, refluxo; (d) AiB(OH)2, K2CO3, PdCI2(dppf),DMEZH2O1 80°C.
Em geral, compostos da fórmula (0016a) são preparados pela primeira reação deuma anilina da fórmula (0012a) com aríl nitrilas (0011a), tais como 5-bromo-tiofene-2-carbonitrila, na presença da base para obter compostos da fórmula (0013a) depoisprocedimentos de isolação padrão. No passo subseqüente, exposição de amidina (0013a)para halocetone, tais como 1-bromo-3, 3,3-trifluoroacetone, sob condição básica detemperatura elevada fornecida 1H-imidazoM-ol da fórmula (0014a) depois procedimentos deisolação padrão. Conversão de compostos da fórmula (0014a) para compostos da fórmula(0015a) é então efetuado por tratamento os compostos da fórmula (0014a) com um ácidocatalisador tais como ácido p-toluenosulfônico, para refluxo. · Em uma reação duplaintermediária paládio, por exemplo, uma reação "Suzuki", compostos da fórmula (0015a) sãoentão reagidos com um reagente boronato ou ácido borônico para obter compostos dafórmula (0016a) depois procedimentos de isolação padrão.
Exemplo 1
1 -(2,5-Dicloro-fenil)-2-[5-(3-metasulfonil-fenil)-tiofen-2'yl]-4-trifíuorometil-1 H-imidazol
Exemplo 1a
Preparação de 5-Bromo-N-(2, õ-D/c/oro-fen/O-tofene^-ca^oxam/d/ne<formula>formula see original document page 142</formula>
Sob atmosfera N2, para uma solução de 2,5-Dicloroaniline (341 mg, 2.1 mmol) in 2mLsecado THF foi adicionado sódio bis (trimetilsilil) amida (2.1 ml, 1M solução in THF1 2.1mmol). Depois a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 40 min, a solução de 5-bromo-tiofene-2-carbonitrila (376 mg, 2 mmol) em 2 mL secado THF foi adicionado em formade gotas. A mistura da reação foi agitada toda noite, e então despejado em 100 mL de águagelada. O laranja precipitado foi coletado por filtração, lavado com a solução de éster ehexana (3/7, v/v), e ar secado para obter um sólido de luz laranja (653 mg, 94%rendimento). 1H-NMR (400MHz, MeOH-d4): δ 6.94 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.32(d, 1H),7.37(d, 1H).
Exemplo 1 b
Preparação de 2-(5-Bromo-tiofen-2-yl)-1 -(2,5-Diclom-fenil)-4-trifluorometil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-ol
<formula>formula see original document page 142</formula>
Para uma suspensão de 5-bromo-N-(2,5-Dicloro-fenil)-tiofene-2-carboxamidine (634mg, 1,8 mmol) e sódio bicarbonato (227 mg, 2,7 mmol) em 8 mL 2-proponal foi adicionado 3-bromo-1, 1,1-trifluoroacetone (520 mg, 2,7 mmol). A mistura da reação foi aquecida a 50°Cpor 1,5 h, a 80°C por 4 h. Depois resfrida para temperatura da sala, o resíduo foi filtrado elavado com Diclorometane. O filtrado e lavado foram combinados juntos e concentrados avácuo para obter um sólido de luz rosa, que foi usada diretamente para o próximo passo(820 mg, 99% rendimento). 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 3,9 (d, 1H), 3,95 (dd, 1H), 6,31(d, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,44 (m, 2H).
Exemplo 1c
Preparação de 2-(5-Bromo-tiofen-2-yl)-1-(2,5-Dicloro-fenil)^^^
<formula>formula see original document page 142</formula>A mistura de 2-(5-bromo4iofen-2-yl)-1-(2,5-Dicloro4enil)-4-trifluorometiM,5-dihidro-1H-imidazol-4-ol (822 mg, 1,8 mmol) e ácido />toluenosulfônico monohidrato (172 mg, 0,9mmol) em 10 mL tolueno foi aquecida a 120°C por 6 h. O solvente foi removido e o resíduofoi redissolvido em Diclorometane1 então lavado com NaHCO3 saturado e salmoura, secadosob Na2SO4, e concentrado a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia comsílica gel (hexana/EtOAc 85/15) para obter um sólido branco livre (512 mg, 64% rendimento).1H-NMR (400MHz. CDCI3): δ 6,68 (d. 1H), 6,89 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,55 (d,1H), 7,56 (s 1H).
Preparação de 1-(2,5-D/c/oro-fen//j-2-[5-f3-metesu/fon//-fen//)-fofen-2-yi]-4-trifluorometil-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 143</formula>
2-(5-Bromo-tiofen-2-yl)-1-(2,5-Dicloro-fenil)-4-triflourometil-1H-imidazol(90 mg, 0,2 mmol),(3-metilsulfonil) ácido de fenilboronic (60 mg, 0,3 mmol), carbonato de potássio (110 mg, 0,8mmol), e PdCI2(dppf).CH2Cl2 (16 mg, 0,02 mmol) foi misturado com 2 mL 9:1 DMBH2O (v/v),então aquecida at 80°C toda noite. Todo solvente foi removido a vácuo. O produto bruto foipurificado por cromatografia com sílica gel (Hexana/EtOAc, 6/4) para obter um sólido branco(76 mg, 74% rendimento). 1H-NMR (400MHz, CDCI3): δ 3,08 (s, 3H), 6,79 (d, 1H), 7,22 (d,1H), 7,36 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,78 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,10 (t,1H).
Todos os compostos seguintes foram preparados de maneira similar como descritos noEsquema 1 e medidos massa e espectros NMR. O ácido borônico ou reagentes boronatopara dupla, se não comercialmente avaliados, foi feito usando padrões técnicos que sãoevidentes para um experiente na matéria.
• 1-(2,5-Diclorofenil)-2^5-[3-(metilsulfonil)fenil]-2-tienil}-4-(trifluorometil)1H-imidazol; MS(ES): 517,3 [M+Hf,
• 5-{5-[l -(2,5-Diclorofenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-yl]-2-tienil>-3-metil-2-(metiltio)piridina; MS (ES): 500,4 [M+H]+;
• 5-{5-[l -(2,5-DiclorofenilM-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-yl]-2-tienil}-2-(etiltio)-3-metilpindina; MS (ES): 514,2 [M+Hf ;. 4-(5-{5-[1 -(2,5-Diclorofenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-yl]-2-tienil}piridin-2-yl)morfolina; MS (ES): 525,4, 527,3 [M+Hf;
. 1,1-dimetiletil 4-(5-{5-[1-(2,5-Diclorofenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-yl]-2-tienil}piridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate; MS (ES): 624,5, 626,3 [M+Hf;
. l-(2-clorofenil)-2^5-[3-(metilsulfonil)fenil]-2-tienilH-(trifluorom H-imidazol; MS(ES): 483,2 [M+Hf;
• 5-{5-[1 -(2-clorofenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-yl]-2-tienil}-3-metil-2-(metiltio)piridina; MS (ES): 466,2 [M+H]+;
. 5^5-[l-(2-clorofenil)^-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-yl]-2-tiénMS (ES): 480,2 [M+Hf;
. metil (4^5-[1-(2-clorofeniH-(trifIuorometil)-1H-imidazol-2-yl]-2-tienil}-3-metilfenil)acetate; MS (ES): 491,2 [M+Hf;
• 3-{5-[1 -(2-clorofenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-yl]-2-tienil}benzenesulfonamide;MS (ES): 484,0 [M+Hf;
• 4-{5-[1 -(2-clorofenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-yl]-2-tienil}benzenesulfonamide;MS (ES): 484,1 [M+Hf;
Esquema 2
<formula>formula see original document page 144</formula>
Os materiais de partida foram preparados de maneira similar como no Esquema 1,seguido por transformações tradicionais para fazer os produtos como descritos noEsquema 2.
Exemplo 2
Preparação de 5-{5-[1-(2,5-Diclorofenil)-4-(tnfluorometil)-1H-imidazol-2-yl]-2-tienil}-2-(metilsulfonil)-3-metiÍpindina
<formula>formula see original document page 144</formula>
5-{5-[1 -(2,5-Dicloro-fenilH-trif1uorometil-1 H-imidazol-2-yl]-tiofen-2-yl}-3-metil-2-metilsulfanil-piridina (80 mg, 0,16 mmol) foi dissolvida em 8 mL da mistura de Diclorometanoe metanol (5:1, V/V). MMPP (magnésio monoperoxiftalato hexahidrato, 200 mg, 0,35 mmol,80% tech.) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h, entãodiluída com dicloremetano, e filtrada. O filtrado foi lavado com NaHCO3 saturado e salmoura,secado com Na2SO4, e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado porcromatografia de coluna com sílica gel (15 - 60% EtOAc/Hexana) para obter um sólidobranco (52 mg, 61% rendimento). 1H-NMR (400MHz, DMSO-Cf6): δ 2,61 (s, 3H), 3,37 (s,3H), 6,58 (d, J = 4,0, 1H), 7,63 (d, J = 4,0,1H), 7,86 - 7,79 (m, 2H), 8,20-8,17 (m, 2H), 8,31- 8,30 (m, 1H), 8,80 (m, 1H). MS (ES): 532,2, 536,2 [M+Hf
<formula>formula see original document page 145</formula>
Os seguintes compostos foram feitos de maneira similar por oxidação de apropriadossulfetos.
. 5-{5-[1 -(2,5-DiclorofenilH-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-yl]-2-tienil}-2-(etilsulfonil)-3-metilpiridina; MS (ES): 546.2 [M+Hf
. 5-{5-[i (2,5-Diclorofenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-yl]-2-tienil}-3-metil-2-(metilsulfonil)piridina; MS (ES): 532,2 [M+H]+
• 5-{5-[l-(2-clorofenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-yl]-2-tienil}-3-metil-2-(metilsulfonil)piridina; MS (ES): 498,4 [M+H]+
• 5-{5-[l-(2-clorofenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-yl]-2-tienil}-2-(etilsulfonil)-3-metilpiridina; MS (ES): 512,2 [M+Hf
Os materiais de partida foram preparados de maneira similar como no Esquema 1,seguido por adicionais transformações para fazer o produto final como descritos noEsquema 3.
1-(5-{5-[1 -(2,5-Dicloro-fenil)-4-tnfluorometil-1 H-imidazol-2-yl]-tiofen-2-yl^iridin-2-yl)-piperazine<formula>formula see original document page 146</formula>
4-(5-(5-[1-(2,5-Dicloro-fenil)-4-trifluorometil-1 H-imidazol-2-yl]-tiofen-2-yl}-piridin-2-yl)-ácido piperazine-1 -carboxilic terf-butil éster (104 mg, 0,17 mmol) foi misturado com 4 mL50% ácido trifluorometilacético em dicioremetano, e movimentado à temperatura ambientepor 2 h. Todos solventes foram removidos; o resíduo foi redissolvido em dicioremetano eneutralizado para pH 7 por NaHCO3Saturado. A camada orgânica foi lavada com salmoura,secada com Na2SO4, e concentrado a vácuo. O resíduo foi precipitado da misturadicioremetano / Hexana, então filtrada e lavado várias vezes com dicioremetano para obtersólido amarelo (50 mg, 57% rendimento). 1H-NMR (400MHz, CDCI3): δ 3,30-2,97 (m, 4H),3,57 - 3,54 (m, 4H), 6,63 (d, J = 8,7, 1H), 6,78 (d, J = 4,0, 1H), 6,96 (d, J = 4,0, 1H), 7,31 (s,1 h), 7,60 - 7,50 (m, 4H), 8,37 (m, 1H). MS (ES): 524,3, 526,5, [M+Hf
Esquema 4
<formula>formula see original document page 146</formula>
Os materiais de partida foram preparados de maneira similar como Esquema 1,seguido por adicionais transformações para fazer o produto final como descritos no esquema 4.
Exemplo 4
(4-{5-[1 -(2-Chloro-fenil)-4-trífluorometil-1 H-imidazol-2-yl]-tiofen-2-yl}-3-metil-fenil)- ácidoacético
<formula>formula see original document page 146</formula>
(4-{5-[1 -(2-Chloro-fenil)-4-trifluorometil-1 H-imidazol-2-yl]-tiofen-2-yl}-3-metil-fenil)-acetic ácido metil éster (123 mg, 0,25 mmol) foi dissolvida na mistura de 6 mL de THF eágua (3:1, VA/). Hidróxido monohidrato de lítio (2,3 mg, 0,55 mmol) foi adicionado. A misturafoi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi neutralizada para pH 7 por 1N HCI1e então extraída com etil acetato. O combinado orgânico produzido foi lavado comsalmoura, secado com. Na2SO4, e concentrado a vácuo. O produto bruto foi purificado porcromatografia de coluna com sílica gel (O - 5% MeOH/DCM) para obter um sólido branco(47 mg, 39% rendimento). 1H-NMR (400MHz, CDCI3): δ 2,35 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 6,83 (s,2H), 713 - 7,10 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,47-7,46 (m,2H), 7,57 - 7,52 (m, 1H), 7,64 - 7,62 (m, 1H). MS (ES): 477,1, [M+H]+
Esquema 5
<formula>formula see original document page 147</formula>
(a) Me3AI, PhMe, 90°C; (b) etil bromopimvato, NaHCO3, 2-PrOH, 95°C; (c) ArB(OH)2,CI2Pd(dppf), K2CO3, H2OZDME1 80°C; (d) R4MgBr, THF, 0°C-rt.
Em geral, compostos da fórmula (0056) podem ser preparados como descrito noEsquema 5. Um anilnitrila (0051) e um arilamine (0052) podem reagir na presença de umácido Lewis, tais como trimetilalumínio, para obter o correspondente amidina (0053).Heteroanilnitrilas 0051 e/ou heteroarilamines 0052 também podem ser utilizados para asíntese de seus respectivos amidinas 0053. Intermediário 0053 então pode reagir com etilbromopiruvato na presença de uma base fraca, tais como sódio bicarbonato, seguido pordesidratação por elevação de temperatura para produzir o correspondente imidazol (0054).Estes intermediários 0054 podem resistir a reações dupla, tais como com um ácidoarilboronic sob condições típicas de Suzuki, para fornecer o correspondente 2-biaril-imidazol(0055). 0055 podem reagir com um reagente Grignard1 tais como um alcilmagnésio bromide,para fornecer o produto desejado 0056.
Exemplo 52-{1 -(2,6-Diclorofenil)-2-[5-(3-metasulfonil'fenil)-tiofen-2-yl]' 1 H-imidazol-4-yl}-propan-2-ol
Exemplo 5a
Preparação de ^bromo-N-(2,&Diclorofenil)-tiofene-2-carboxamidine
<formula>formula see original document page 148</formula>
Para uma solução de 2,6-Dicloroaniline (1.75 g, 10,8 mmol) agitada por tolueno (25mL, anid) foi adicionado em forma de gotas uma solução de trimetilalumínio 2,OM emtolueno (8,0 mL, 16 mmol). Depois de 90 min a mistura da reação foi enchida com umasolução de 5-bromotiofene-2-carbonitrila (3,00 g, 16 mmol) em tolueno (20 mL, anid) e entãoaquecida a 90°C. depois de 5 h a mistura da reação foi resfriada para a temperaturaambiente e extinta por adição para a movimentação de massa de sílica (25 g) em 3:1CHCh/MeOH (100 mL). Depois de 30 min a mistura resultante foi filtrada e o sólido lavadocom MeOH e DCM. O combinado filtrado foi concentrado para fornecer o compostointitulado (3,9 g, quant) como um sólido opaco amarelo, que foi usado no passo seguintesem purificação. GC-MS(EI): 348, 350, 352.
Exemplo 5b
Preparação do 2-(5-Bromo-tiofen-2-yl)-1 -(2,6-Diclorofenil)-1 H-imidazol-4-carboxilic ácido etiléster
<formula>formula see original document page 148</formula>
A agitada mistura de 5-bromo-N-(2,6-Diclorofenil)-tiofene-2-carboxamidine (3,9 g, 11mmol) e sódio bicarbonato (1,85 g, 22 mmol) em isopropanol (55 mL) foi enchida com etilbromopiruvato (2,5 mL, 20 mmol) e então aquecida a 95°C. Depois de 17 h uma mistura dareação foi aquecida para a temperatura ambiente, filtrada e o sólido lavado com EtOAc. Ocombinado filtrado foi concentrado sob reduzida pressão e purificado por cromatografia(sílica, EtOAc/Hex, 15:85 para 65:35) para obter o intitulado composto (3,3 g, 67%) como umsólido pegajoso amarelo, que foi usado no passo seguinte sem adicional purificação. 1H-NMR (DCM-d2): δ 7,60 (s, 1H), 7,49-7,59 (m, 3H), 6,89 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,37 (q, 2H),1,38 (t,3H).Exemplo 5c
Preparação de 1-(2,6-Diclorofenil)-2-[5-(3-metasulfonil-fenil)-tiofen-2-yl]-1 H-imidazol-4-carboxilic ácido etil éster
<formula>formula see original document page 149</formula>
A mistura de 2-(5-bromotiofen-2-yl)-1-(2,6-Diclorofenil)-1H-imidazoM-carboxilic ácidoetil éster (335 mg, 0,75 mmol), 3-metasulfonil-fenilboronic ácido (180 mg, 0,90 mmol), K2CO3(0,32 g, 2.3 mmol), CI2Pd(dppf)DCM (30 mg, 5 mol%) e H2O (0,4 mL) in DME (4 mL) foipulverizado com argônio por 5 min e então aquecida a 80°Ç em um frasco selado. Depoisde 2 h a mistura da reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada (Celite™) e oagente de filtro lavado com EtOAc. Os filtrados combinados foram concentrados sobreduzida pressão e purificados por cromatografia (sílica, EtOAc/Hex, 30:70 to 80:20) paraobter o intitulado composto (313 mg, 80%) como um sólido opaco amarelo, que foi usado nopasso seguinte sem adicional purificação. 1H-NMR (DCM-Ci2): δ 8,08 (m, 1H), 7,82 (m, 2H),7,64 (s, 1H), 7,51-7,62 (m, 4H), 7,24 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,38 (q, 2H), 3,05 (s, 3H), 1,40 (t,3H).
Exemplo 5d
Preparação def 2-{1 -(2,6-Diclorofenil)-2-[5-(3-metasulfonil-fenil)-tiofen-2-yl]-1 H-imidazol-4-yl}-propan-2-ol
<formula>formula see original document page 149</formula>
Para uma solução agitada de 1-(2,6-Diclorofenil)-2-[5-(3-metasulfonil-fenil)-tiofen-2-yl]-1 H-imidazol-4-carboxilic ácido etil éster (300 mg, 0,58 mmol) in THF (3 mL) a O0C foiadicionado uma solução 3,OM de metilmagnésio bromide em Et2O (0,80 mL, 2,4 mmol).Depois de a adição ser completada, o frasco foi removido do banho de água gelada eaquecido para a temperatura ambiente. Em 40 min. a reação da mistura foi extinta por adiçãode NH4CI, extraída com EtOAc, secado (Na2SO4)1 concentrado e purificado porcromatografia (sílica, EtOAc/Hex, 40:60 to 90:10) para obter o intitulado composto (0,17 g,59%) como um SoIidobrancolH-NMR (DCM-c/2): δ 8,07 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,46-7,60 (m,4Η), 7,21 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,68 (br s, 1H), 1,61 (s, 6H);MS(ES): 507, 509 [M+H]+
Em uma maneira similar, os seguintes imidazóis foram preparados de apropriadosreagentes. Opcionalmente, a ordem do acoplamento cruzado de Suzuki e a adição dereagente Grignard foi trocada.
• 2-(1-(2,6-Diclorofenil)-2-(5-(3-(etilsulfonil)fenil)tiofen-2-il)-1H-imidazoM-il)propaMS(ES): 521, 523 [M+Hf
• 2-(1-(2,6-Diclorofenil)-2-(3-metil-3Hmetilsulfo^MS(ES): 515, 517 [M+H]+
• 2-(1-(2,6-Didorofenil)-2-(3'-(etilsulfonil)-3-metilbifeniW-yl)-1H-imidMS(ES): 529, 531 [M+H]+
• 2-(1-(2-isopropil-6-metilfenil)-2-(3-metil-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1 H-imidazoW-yl)propan-2-ol; MS(ES): 503 [M+Hf
• 2-(2-(3'-(etilsulfonil)-3-metilbifenil-4-il)-1 -(2-isopropyl-6-metilfenil)-1 H-imidazo W-yl)propan-2-ol; MS(ES): 517 [M+Hf
• 2-(1-(2-isopropilfenil)-2-(3-metil-3'-(metite^MS(ES): 489 [M+Hf
• 2-(2-(3'-(etilsulfonil)-3-metilbifènil-4-il)-1 -(2-isopropilfenil)-1 H-imidazoW-il)propan-2-ol;MS(ES): 503 [M+H]+
• 2-(1-(2,6-Diclorofenil)-2-(3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol; MS(ES):501, 503 [M+Hf
• 2-(1-(2,6-Diclorofenil)-2-(3,-(etilsulfonit)bifenil-4-il)-1 H-imidazoM-il)propan-2-ol; MS(ES):515, 517 [M+H]+
• 2-(2-(3-cloro-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1 -(2,6-Diclorofenil)-1 H-imidazoW-il)propan-2-ol;MS(ES): 535, 537 [M+H]+
• 2-(2-(3-doro-3'-(etilsulfonil)bifeniW-il)-1-(2,6-Diclorofenil)-1H-imidazoWnMS(ES): 549, 551 [M+H]+
Exemplo 6
2-[5-cloro-2-(3-cloro-3'-metasulfonil-bifenil-4-il)-1-(2, 6-Diclorofenil)-1H-imidazol-4-yl]-propan-2-ol
Exemplo 6a
Preparação de 2-[2-(4-bromo-2-clorofenil)-1-(2,6-Diclorofenil)-1 H-imidazol-4-il]-propan-2-ol<formula>formula see original document page 151</formula>
Para uma solução 3.0 M de MeMgBr em Et2O (7,0 mL, 21,0 mmol) a O0C éadicionada lentamente uma solução de 2-(4-bromo-2-clorofenil)-1-(2,6-Diclorofenil)-1H-imidazoW-carboxilic ácido etil éster (2,80 g, 5,90 mmol) em THF (30 mL, anhid). depois quea adição foi completada, o frasco foi removido do banho de água gelada e aquecida para atemperatura ambiente. Em 50 min, a mistura da reação foi extinta por adição de NH4CI1extraída com EtOAc1 secada com (Na2SO4)1 concentrada e purificada por cromatografia(sílica, EtOAc/Hex, 15:85 to 55:45) para obter o intitulado composto (2,1 g, 77%) como umsólido branco 1H-NMR (DCM-d2): δ 7,58 (d, 1H), 7,37-7,41 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,11(d, 1H), 6,93 (s, 1H), 2,73 (brs, 1H), 1,61 (s, 6H).
Exemplo 6b
Preparação de 2-[2-(4-bromo-2-clorofenil)-5-cloro-1 -(2,6-Diclorofenil)-1 H-imidazol-4-yl]-propan-2-ol
<formula>formula see original document page 151</formula>
A suspensão de 2-[2-(4-bromo-2-clorofenil)-1-(2,6-Diclorofenil)-1H-imidazoW-yl]-propan-2-ol (230 mg, 0,50 mmol) em MeCN (4. mL, anhid) foi enchida com N-clorosuccinim.de.(70 mg, 0,52 mg) e então aquecida a 70C. Depois de 22 h a mistura dareação'foi enchida com adicional N-clorosuccinimide (67 mg, 0,50 mmol) e aquecida a 85C.
Depois de 40 h (tempo total de reação) a mistura da reação foi resfriada à temperaturaambiente, concentrada e purificada por cromatografia (sílica, EtOAc/Hex, 0:100 to 30:70)para obter o intitulado composto (0,19 g, 77%) como um sólido branco. 1H-NMR (DCM-d2): δ7.61 (d, 1H), 7,42-7,45 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,33 (s, 1H), 1,65 (s, 6H).
Exemplo 6c
Preparação de 2-[5-c/ora-2-(3-c/oro-3'-mefast7/fon/7-b/fen//-4-//J-1-(2,6-Diclorofeml)-1H-imidazol-4-yl]-propan-2-ol<formula>formula see original document page 152</formula>
A mistura de 2-[2-(4-bromo-2-clorofenil)-5-cloro-1-(2,6-Diclorofenil)-1H-imidazol-4-il]-propan-2-ol (184 mg, 0,37 mmol), 3-metasulfonil-ácido fenilborônico (90 mg, 0,45 mmol),K2CO3 (0,15 g, 1,1 mmol), CI2Pd(dppf)DCM (15 mg, 5 mol%) e H2O (0,2 mL) in DME (2 mL)foi pulverizada com argônio por 5 min e então aquecida a 60°C com um frasco selado.Depois de 70 min mistura da reação foi resfriada a temperatura ambiente, filtrada (Celite™) eo agente de filtro lavado com EtOAc. Os filtrados combinados foram concentrados sobreduzida pressão e purificado por cromatografia (sílica, EtOAc/Hex, 20:80 to 60:40) paraobter o intitulado composto (165 mg, 78%) como um sólido branco. 1H-NMR (DCM-d2): δ8,08 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,33-7,47 (m, 5H), 3,42(brs, 1H), 3,06 (s, 3H), 1,68 (s, 6H); MS(ES): 591, 593, 595 [M+Naf.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 152</formula>
(a) Et3N, THF; (b) SOCI2, 90°C; concentrado e acrescentado para NH3ZMeOH; (c) etilbromopimvato, NaHCO3, ΒΟΗ, μ\ζν 175°C; (d) R4MgBr, THF, 0°C-rt; (e) ArB(OH)2,Cl2Pd(dppf), K2CO3, H2OZDME, μ\N 120°C.
Em geral, compostos da fórmula 00616 podem ser preparados como mostrado noEsquema 6. Primeiro, um amido pode ser gerado da reação de um benzoil clorido (00611) ea benzilamine (00612) sob condições básicas. O resultante amido pode ser tratado com tionilclorido até temperatura elevada, para obter um imidoil clorido, que pode ser convertidodiretamente para seus correspondentes amidina (00613), por meio da adição de umasolução de amônia. Amidina 00613 e etil bromopiruvato podem reagir sob condições básicasaté temperatura elevada, para render o correspondente imidazol (00614). Este intermediárioéster 00614 pode reagir com um reagente Grignard, tais como um alcilmagnésio bromide,para fornecer o respectivo carbinol (00615). O último intermediário 00615 pode resistir areação de acoplamento cruzado, tais como uma reação de Suzuki-Miyaura com ácidoborônico (éster), para produzir o alvo imidazol 00616.
Exemplo 7
2-[1-(2-clorobenzill)-2-(3'-metasulfonil-bifenil-4-yl)-1H-imidazol-4-yl]-propan-2-ol
Exemplo 7a
Preparação de4-bromo-N-(2-clorobenzill)-benzamide
<formula>formula see original document page 153</formula>
Para uma solução agitada de 2-clorobenzillamine (2,42 mL, 20 mmol) em THF (80mL, anhid) a 0°C adicionada uma solução de 4-bromobenzoyl clorido (4,39 g, 20 mmol) emTHF (20 mL, anhid.) e então trietilamine (2,93 mL, 21 mmol). Depois de 12 h, a misturaresultante foi filtrada e os sólidos lavados com EtOAc. Os combinados filtrados foram diluídoscom EtOAc (100 mL), lavados com 1N HCI1 NaHCO3 e salmoura, então secado (anhidNa2SO4) e concentrado para fornecer o intitulado composto (6,36 g, 98%) como um sólidobranco, que foi usado no próximo passo sem purificação. GC-MS(EI): 322, 324.
Exemplo 7b
Preparação de 4-bromo-N-(2-clorobenzill)-benzamidine
<formula>formula see original document page 153</formula>
A mistura de 4-bromo-N-(2-clorobenzill)-benzamida(1,62 g, 5,0 mmol) e tionil clorido(0,73 mL, 10 mmol) foi aquecida a 90°C. Depois de 150 min a mistura da reação foi resfriadae concentrada sob reduzida pressão. O resíduo resultante foi diluído com tolueno (10 mL,anhid) e concentrado para obter o correspondente imidoil clorido [conversão confirmada porNMR] como um sólido opaco amarelo. Para uma agitada solução 2M de NH3 em MeOH (8mL, 16 mmol) foi adicionada este intermediário em pequenas porções. Depois de 12 h, amistura da reação foi adicionada para NaHCO3 e extraída com EtOAc (2 χ 50 mL). Ocombinado extraído foi lavado com salmoura, secado com (Na2SO4) e concentrado sobreduzida pressão para fornecer o intitulado composto (1,5 g, 93%), que foi usado no passoseguinte sem purificação. GC-MS(EI): 321, 323.
Exemplo 7c
Preparação de 2-(4-bromofenil)-1-(2-clombenzill)-1H-imidazol-4-carboxilic ácido etil éster
A mistura de 4-bromo-N-(2-clorobenzill)-benzamidine (1,4 g, 4,3 mmol), sódiobicarbonato (0,72 g, 8,6 mmol) e etil bromopiruvato (0,98 mL, 7,8 mmol) em EtOH (14 mL) foiaquecida em uma unidade de microonda (Biotage Initiator™) a 175°C por 12 min. A misturaresultante foi decantada e os sólidos lavados com EtOAc. Os combinados filtrados foramconcentrados e purificados por cromatografia (sílica, EtOAc/Hex, 0:100 para 40:60) paraobter o intitulado composto (0,24 g, 13%) como um resíduo opaco pardo. 1H-NMR (DCM-d2):δ 7,58-7,62 (m, 3H), 7,43-7,49 (m, 3H), 7,34 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,30 (s, 2H),4,32 (q, 2H), 1,35 (t, 3H); MS(ES): 419, 421 [M+Hf.
Exemplo 7d
Preparação de 2-[2-(4-bromofenil)-1-(2-clorobenzill)-1H-imidazol-4-carboxilic acido etil ester
<formula>formula see original document page 154</formula>
Para uma solução 3,0 M de MeMgBr em Et2O (1,0 mL, 3,0 mmol) a 0°C é adicionadolentamente uma solução de 2-(4-bromofenil)-1 -(2-clorobenzill)-1 H-imidazoM-ácido carboxilicetil éster (235 mg, 0,56 mmol) em THF (3 mL, anhid). Depois que a adição foi completada, ofrasco foi removido do banho de água gelada e aquecido para a temperatura ambiente. Em40 min, mistura da reação foi extinta por adição de NH4CI1 extraída com EtOAc, (MgSO4)secada, concentrada e purificada por cromatografia (sílica, EtOAc/Hex, 20:80 to 60:40) paraobter o intitulado composto (135 mg, 59%) como um sólido âmbar opaco 1H-NMR (DCM-d2):δ 7,54 (d, 2H), 7,38-7,45 (m, 3H), 7,24-7,33 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,25 (s, 2H),2,86 (br s, 1H), 1,54 (s, 6H); MS(ES): 405, 407 [M+Hf.Exemplo 7e
Preparação de 2-[1-(2-clorobenzill)-2-(3'-metasulfonll-bifenil-4-yl)-1H-imidazol-4-yl]-propan-2-ol
<formula>formula see original document page 155</formula>
A mistura de 2-[2-(4-bromofenil)-1-(2-clorobenzill)-1H-imidazol-4-yl]-propan-2-ol (130mg, 0,32 mmol), ácido 3-metasulfonil-fenilboronic (80 mg, 0,40 mmol), CI2Pd(dppf)DCM (13mg, 5 mol%) e 2,8M solução aquosa de K2CO3 (0,35 mL, 0,98 mmol) em DME (2 mL) foiaquecida em uma unidade de microonda (Biotage Initiator™) a 120°C por 4 min. A misturada reação foi concentrada e purificada por cromatografia (sílica, EtOAc/Hex, 45:55 para90:10) para obter o intitulado composto (118 mg, 77%) como um sólido branco. 1H-NMR(DCM-c/2): δ 8,08 (m, 1H), 7,84 (dd, 2H), 7,55-7,64 (m, 5H), 7,36 (m, 1H), 7,17-7,26 (m, 2H),6,85 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,86 (brs, 1H), 1,49 (s, 6H); MS(ES): 481[M+H]+.
Em uma maneira similar, 2-[1-(2,3-Diclorobenzill)-2-(3'-metasulfonil-bifeniW-yl)-1H-imidazol-4-yl]-propan-2-ol foram preparados por recolocação de 2-clorobenzillamine com 2,3-Diclorobenzillamine, MS(ES): 515,517 [M+H]+.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 155</formula>
Reação e condições: (a) NaOAcl NH4OH, MeOH; (b) ArB(OH)2, (Cu(OH)JMEDAj2CI2, DCM;
(c) ArB(OH)2, K2CO3, PdCI2(dppf), DMBH2O, 80°C.Em geral, compostos da fórmula (0075b) são preparados pela primeira reação 3,3-dihalocetone tais como 3,3-dibromo-1,1,1-trifluorometilacetone com sódio acetil aquoso paragerar uma glioxal que reage in situ com aldeido da fórmula (0071b) e amônia para produzirum imidazol da fórmula (0073b). Conversão de compostos da fórmula (0073b) paracompostos da fórmula (0074b) é então efetuada por meio de N-arilation, tais como umareação Buchwald ou Cu(II) acoplada catalisação com reagente ácido borônico. Em umareação acoplada mediada por paládio , por exemplo, uma reação de Suzuki, compostos dafórmula (0074b) são então reagidos com um boronato ou ácido borônico para obtercompostos da fórmula (0075b) e depois procedimentos padrão de isolação .
Exemplo 8
2-(2-Chloro-fenil)-1-(3'-metasulfonil-bifenil-4-yl)-4-trifluorometil-1H-imidazol
Exemplo 8a
Preparação de 2-(2-Chloro-fenil)-4-trífluorometil-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 156</formula>
3,3-Dibromo-1,1,1-trifluoroacetone (6,75 g, 25 mmol) foi adicionado para uma soluçãode NaOAc (4,11 g, 50 mmol) em água 15 mL, e a mistura foi aquecida a 100°C por 60 min.Depois de resfriada para a temperatura ambiente , 2-clorobenzaldeído (2,8 g, 20 mmol)dissolvida em MeOH (45 mL) que foi adicionado, seguido por conc. NH4OH (10 mL). Amistura foi agitada à temperatura ambiente por toda noite. Depois o metanol foi removido porevaporação, e água foi adicionada. O precipitado foi coletado por filtração e lavado comágua, e secado sob vácuo para obter um sólido de luz amarela (4,7 g, 76%). 1H-NMR(400MHz, CDCI3): δ 7,37 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,50 (m, 1H), 8,33 (dd, 1H).
Exemplo 8b
Preparação de 1 -(4-Bromo-fenil)-2-(2-cloro-feml)-4-tnfluorometil-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 156</formula>
2-(2-Cloro-fenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol (370 mg, 1,5 mmol), ácido 4-bromo-fenilboronic (600 mg, 3 mmol), e [Cu(OH)TMEDA]2CI2 (140 mg, 0,3 mmol) foi misturado com6 mL dicloremetano secado, e agitados à temperatura ambiente sob atmosfera de dioxigêniopor 2 dias. A mistura da reação foi diluída com dicloremetano e filtrado através de celite. Ofiltrado foi concentrado sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia sob sílica gel(Hexana/EtOAc 8/2) para obter um sólido (151 mg, 25% rendimento). 1H-NMR (400MHz,CDCI3): δ 7,02 (d, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,47 (d, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H).
Preparação de 2-(2-Chloro-fenil)-1 -(3'-metasulfonil-bifenil-4-yl)-4-trifluorometil-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 157</formula>
1-(4-Bromo-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol (100 mg, 0.25 mmol),ácido (3-metilsulfonil)fenilboronic (100 mg, 0,5 mmol), potássio carbonato (155 mg, 1,13mmol), e PdCI2(dppf).CH2Cl2 (20 mg, 0,025 mmol) foi misturado com 3 mL 9:1 DMBH2O(v/v), então aquecida a 80°C toda noite. Todo solvente foi removido a vácuo. O resíduo foipurificado por cromatografia sobe sílica gel (Hexana/EtOAc, 6/4), então por fase reversaHPLC (30% acetonitrilaem água) para obter um sólido branco (55 mg, 46% rendimento). H-NMR (400MHz, CDCI3): δ 3,10 (s, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,62 (m, 5H), 7, 84 (m,1H), 7,94 (m, 1H), 8,12 (t, 1H).
De maneira similar, todos os seguintes compostos foram preparados usandoapropriados aldeídos e reagente de ácido borônico.
. 2-(2-clorofenil)-1 -[3'-(metilsulfonil)bifenil-4-ilH-(trifluorometil)-1 H-imidazol; MS(ES):477,0 [M+Hf;
• 4,-[2-(2-clorofenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bifenil-3-sulfonamide; MS(ES):478,0 [M+Hf;
. 1-(4-bromofenil)-4-(trifluorometil)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol; MS(ES):435,0 [M+Hf;
• 1 -[3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-4-(trifluorometil)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol;MS(ES): 511,3 [M+Hf;
. 444-(trifluorometil)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-1-il}bifenil-3-sulfonamide;MS(ES): 512,3 [M+Hf;
Os seguintes compostos foram preparados de maneira similar como descritos noEsquema 7, exceto Cu (II) reação cruzada catalisada para fazer compostos da fórmulaExemplo 8c(0074b) que foi substituído por base, como sódio hidreto, reação catalisada de substituiçãocom aril bromide produzindo apropriados grupos de partida, tais como 2,5-dibromopiridina.
• 5-[3-(metilsulfonil)fenil]-2-{4-(trif!uorometil)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-1 -il}piridina; MS(ES): 512,3 [M+Hf;
• 2-[2-(2-clorofenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il]-5-[3-(metilsulfonil)fenil]piridina;MS(ES): 478,0 [M+Hf;
Esquema 8
<formula>formula see original document page 158</formula>
(a) Processo A: Me3AIl Tolueno, O0C- 80°C; Processo B: NaHMDS, THF; O0C- rt; (b) etilbromopiruvato, NaHCO3, 2-PrOH, 80°C; (c) NaHCO3/2-PrOH ou HOAc/2-PrOH, refluxo;
(d) R2MgBr, THF1, O0C- rt; (e) ArB(OH)2, K2CO3, PdCh(dppf), DMEM2O1 80°C.
Em geral, compostos da fórmula (0087) são preparados pela primeira reação anilinada fórmula (0082) com aril nitrilas (0081), na presença de outros ácido Lewis (Processo A) ou.base (Processo B), para obter compostos da fórmula (0083) e depois procedimentos padrãode isolação . Em um subseqüente passo, exposição de amidina (0083) para haloéster, taiscomo etil α-bromopiruvate, sob condição básica a elevação da temperatura forneceintermediário 1 H-imidazoW-ol da fórmula (0084), que pode ser convertido para compostosda fórmula (0085) in situ, ou por meio do ácido catalisador de desidratação. Compostos dafórmula (0085) são então submetidos para transformação de funcionalidade, tais como deéster para carbinol. Em uma reação acoplada mediada por paládio, por exemplo ReaçõesSuzuki , compostos da fórmula (0086) são então reagidos com um reagente diboronato ouácido borônico para obter compostos da fórmula (0087) e depois procedimentos padrões deisolação.
Exemplo 92-[2-(2,6-Difluoro-fenil)-1-(3'~metasulfonil-bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-yl]-propan-2-ol
Exemplo 9a
(Processo A)
Preparação de N-(4-brómofenil)-2,6-difluorobenzimidamide
<formula>formula see original document page 159</formula>
N-(4-Bromo-fenil)-2,6-difluoro-benzamidiné: 4-bromoaniline (1,72 g, 10 mmol) foicolocado no reator de três bocas, e o reator foi lavado com jato de argônio por 20min, 50 mLde anidro tolueno foi adicionado. Depois resfriada para O0C, trimetilalumínio (7,5 mL, 2.0Msolução em tolueno, 15 mmol) foi adicionado lentamente para tornar a temperatura internaabaixo de 18 0C. Depois da adição, a mistura da reação foi aquecida à temperaturaambiente então agitada por mais 2 h. A solução de 2,6-difluorobenzonitirle (2,78 g, 20 mmol)em 50 mL anidro tolueno foi adicionada e a mistura da reação foi aquecida para 80 0C.Depois de .18 h, a mistura da reação foi resfriada à temperatura ambiente e despejada sobuma massa de sílica gel em CHCI3ZMeOH .(4/1, V/V). Depois de ser misturada por 20 min, amistura foi filtrada e o resíduo foi lavado com uma mistura de CHCI3ZMeOH (4/1, V/V), oscombinados filtrados foram concentrados a vácuo, e o resultante sólido foi agitado com umasolução de Hexana/Ether (3/1, V/V). O intermediário foi filtrado e lavado com adicionalHexana/Ether (3/1, V/V) para obter um sólido branco (2,4 g, 79% rendimento), que foi usadodiretamente para o próximo passo sem mais purificação.
Exemplo 9aa
(Processo B)
Preparação deN-(4-bromofenil)-2-cloro-6-metilbenzimidamide
<formula>formula see original document page 159</formula>
N-(4-Bromo-fenil)-2-cloro-6-metil-benzamidine: Sob atmosfera de N2 a temperaturaambiente para uma solução de Iitio bis(trimetilsilil)amida (9,7 mL, 1,0 M solução em THF, 9,7mmol) foi adicionado a solução de 4-bromoaniline (1,67 g, 9,7 mmol) em 10 mL anidro THF.Depois a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 40 min, uma solução de 2-cloro-6-metilbezonitrila (1,55 mg, 10,2 mmol) em 10 mL anidro THF foi adicionado. A Mistura dareação foi agitada à temperatura ambiente por toda noite, e então despejado em 300 mL deágua gelada. O laranja precipitado foi coletado por filtração, lavado com hexana e ar secadopara obter um sólido de luz laranja (2,19 g, 66% rendimento), que foi usada diretamente parao passo seguinte sem mais purificação.
Exemplo 9b
Preparação de etil 1-(4-bromofenil)-2-(2,6-difluorofenil)-1 H-imidazol-4-carboxilate
<formula>formula see original document page 160</formula>
Para uma mistura de N-(4-Bromo-fenil)-2,6-difluorobenzamidine (2,4 g, 7,7 mmol) esódio bicarbonato (1,3 g, 15,4 mmol) em 40 mL 2-proponal foi adicionado etil a-bromopiruvato (3,34 g, 15,4 mmol, 90% tech). A mistura foi aquecida a 80 - 85 0C durantetoda noite. Depois resfriada para a temperatura ambiente, o solvente foi removido e oresíduo foi redissolvido em dicloremetano. O precipitado foi filtrado, e o filtrado foiconcentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sob sílica gel (3050% EtOAc/Hexana) para obter um sólido amarelo (1.82 g, 58% rendimento).
Exemplo 9c
Preparação de 2-(1-(4-bromofenil)-2-(2,6-difluorofenH)-1 H-imidazol-4-yl)propan-2-ol
<formula>formula see original document page 160</formula>
Metilmagnésio bromide (11,2 ml, 15,7 mmol, 1,4M em toluenomHF 75:25) foicolocado dentro do frasco de três bocas. Sob nitrogênio a 0 0C êle foi adicionado a umasolução de 1-(4-Bromo-fenil)-2-(2,6-difluoro-fenil)- ácido 1 H-imidazoW-carboxilic etil éster em5 mL THF. Depois da adição, foi removida do banho de gelo e a mistura da reação foiagitada à temperatura ambiente por 2,5 h. A reação foi extinta com saturado clorido deamônia. Duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída três vezes cometil acétil. A camada de combinado orgânico produzido foi lavada com salmoura, secada sobNa2SO4, e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de colunasob sílica gel (30 50% EtOAc/Hexana) para obter um sólido branco (0,9 g, 51%rendimento).
Exemplo 9d
Preparação de 2-(2-(2^-difluorofenil)-1-(3'-(metilsulfonil)bifenil-4-yl)-1^2-ol<formula>formula see original document page 161</formula>
2-[i-(4-Bromo-fenil)-2-(2,6-difluoro-fenil)-1H-imidazoW-yl]-propan-2-ol (250 mg, 0,64mmol), (3-metilsulfònilfenil) ácido borônico (254 mg, 1,27 mmol), e potássio carbonato (398mg, 2,88 mmol) foi colocado dentro de um frasco 6 mL da mistura de DME (1,2-dimethoxyethane) e água (9:1, VA/) foi adicionada. O frasco foi lavado com jato de argôniopor 15 min, e então catalisador Pd (Dicloro[1,1'-bis (difenilfosfino)ferrocene]paládio (II)Dicloremetano, 52 mg, 0.064 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida para 80 0Cdurante toda noite. Depois resfriada à temperatura ambiente, todo solvente foi removido. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sob sílica gel (45 99%EtOAc/Hexana) para obter um sólido branco (230 mg, 77% rendimento). 1H-NMR(400MHz, CDCI3): õ 1,70 (s, 6H), 2,71 (s, 1H), 3,09 (s, 3H), 6,92 - 6,88 (m, 2H), 7,21 (s, 1H),7,39 - 7,28 (m, 3H), 7,59 - 7,57 (m, 2H), 7,66 (t, 1H, J=7.8), 7,86 - 7,83 (M, 1H), 7,95 - 7,92(m, 1H), 8,12 (t, 1H, J=1.7). MS (ES): 491,4 [M+Naf
De maneira similar, todos os compostos seguintes foram feitos usando ou ProcessoA (Exemplo 9a) ou Processo B (Exemplo 9aa) para preparar amidinas. A ordem dos doisúltimos passos de adição de Grignard e acoplado Suzuki foram trocados em alguns casos.Os reagentes ácido borônico ou boronato para acoplado Suzuki, se não estãocomercialmente disponíveis, foi feito usando padrões de técnicas que são evidentes para umexperiente na matéria.
. etil i_[3,-(metilsulfonil)bifenil-4-yl]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazoW-carboxylate; MS(ES): 515,3 [M+Hf;
. 2-{1 -[3'-(metilsulfonil)bifenil-4-yl]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1'H-imidazol-4-yl}propan-
2-ol; MS(ES): 501,4 [M+Hf, 523,3[M+Naf;
• 5-{3-[(1-metiletil )sulfonil]fenil]~2-{4-(trifluorometil)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-1-yl}piridina; MS(ES): 540,3 [M+Hf;
. 1 -{3"-[(1 -metiletil )sulfonil]bifenil-4-ylH-(trifluorometil)-2-[2-(tnf1uorometil)fenil]-1 H-
imidazol; MS(ES): 539,3 [M+Hf;
. N-(4'-{4-(trif1uorometil)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-1 -yl}bifenil-3-yl)metanesulfonamide; MS(ES): 526,5 [M+Hf;
. etil 1-[3'-(metilsulfonil)bifeniM-il]-2-fenil-1H-imidazoM-carboxylate; MS(ES): 447,3[M+H]+;
• 2^1-[34metilsulfonil)bifeniM-il]-2-fenil-1H-imidazol-4-yl}propan-2-ol;
• 2-{2-(2-clorofenil)-1 -[3'-(metilsulfonil)bifeniM-il]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol;MS(ES): 467,4 [M+H]+;
• 2-{2-(2-fluorofenil)-1 -[3'-(metilsulfonil)bifeniU-il]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol;MS(ES): 451,1 [M+H]+;
• 1 -{2-(2-fluorofenil)-1 -[3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1 H-imidazol-4-il}etanone; MS(ES):457,1 [M+Naf;
• 2-{2-(4-fluorofenil)-1 -[3'-(metilsulfonil)bifeni W-il]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol;MS(ES): 451,3 [M+Hf;
• 2-{2-(2-ch loro-6-meti Ifen il)-1 -[3'-(metilsulfonil)bifeniM-il]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS(ES): 481,1 [M+H]+;
• 2-{1 -[4'-(metilsulfonil)bifeniW-il]-2-[2-(triflüorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS(ES): 501,5 [M+H]+;
• 2-{1 -[3'-(etilsulfonil)bifenil^-il]-2-[2-(trifluorometi!)fenil]-1H-imidazol^-i
MS(ES): 515,5 [M+H]+;
• 2-{1 -[3'-(metilsulfonil)bifenil-3-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS(ES): 501,4 [M+H]+; .
. 2-{1 [4'-(metilsulfonil)bifenil-3-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS(ES): 501,4 [M+Hf;
. 2-{2-(2,6-difiuorofenii)-1 -[3'-(metitsulfonil)bifenil-4-il]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol;MS(ES): 491,4 [M+Na]+; •
• 2-(H3'-[(1 -metiletil )sulfonil]bifenil-4-il}-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il)propan-2-ol; MS(ES): 529,3 [M+Hf;
• 2-(1-{3'-[(1-metiletil )sulfonil]bifenil-3-il}-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazoW-il)propan-2-ol; MS(ES): 529,3 [M+Hf;
• 2-{2-(2-clorofenil)-1 -[3'-(etilsulfonil)bifenil-4-il]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol;MS(ES): 481,3 [M+Hf;
• 2-{2-(2-chloro-6-flüorofenil)-V[3'-(metilsulfonil)bifeniW-il]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS(ES): 485,3 [M+Hf;
• 2-{2-(2l6-difluorofenil)-1-[3'-(etilsulfoníl)bifenil-4-ii]-1 H-imidazol-4-íl}propan-2-ol;MS(ES): 483,4 [M+Hf;
• 2-(1-{5-[3-(metilsulfonil)fenil]piridin-2-il}-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il)propan-2-ol; MS(ES): 502,5 [M+H]+;
• 2-(H6-[3-(metilsulfonil)fenil]piridin-3-il}-2-[2-(trif1uorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il)propan-2-ol; MS(ES): 502,3 [M+Hf;
• 242-(2,6-Diclorofenil)-1-[3'-(metilsulfonil)bifeniW-il]-1H-imidazol-4-il}propan-2-ol;MS(ES): 523,3 [M+Naf;
• 2^2-[2-fluoro^-(trifluorometil)fenil]-1-[3'-(metilsulfonil)bifeniM-il]-1H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS(ES): 541,3 [M+Naf;
• 2-{2-(2-metilfenil)-1 -[3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol;MS(ES): 447,0 [M+H]+;
. 2-(1 -[3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-2-{2-[(trifluorometil)oxy]fenil}-1 H-imidazoW-il)propan-2-ol; MS(ES): 517,3 [M+H]+, 539,3 [M+Naf;
• 2-{2-[2-(dimetilamino)-6-fluorofenil]-1 -[3'-(metilsulfonil)bifeniM-il]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS(ES): 516,3 [M+Naf;
• 2-{2-(2,6-Diclorofenil)-1-[3'-(etilsulfonil)bifenil-4-il]-1H-imidazol-4-il}propan-2-ol;MS(ES): 515,2 [M+Hf;
• 2-{2-(2-chloro-6-fluorofenil)-1 -[3'-(etilsulfonil)bifeniM-il]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS(ES): 499,5 [M+Hf, 521,3 [M+Naf;
• 2-{2-(2,6-Diclorofenil)-1-[4'-(hidroximetil)-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS(ES): 531,1, 533,3 [M+Hf;
• 2-{2-(2-chloro-6-fluorofenil)-1-[4,-(hidroximetil)-3,-(metilsülfonil)bifenil-4-il]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS(ES): 515,7, 517,3 [M+Hf;
• 2-(2-(3-chloro-3'-(metilsulfonil)bifenil-2-il)-1 -(3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1 H-imidazol-4-il)propan-2-ol; MS (ES): 621,5 [M+Hf
• 2-{2-(2,3-Diclorofenil)-1 -[3'-(hidroximetil)bifeniW-il]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol;MS (ES): 453 [M+Hf.
• 2-{2-(2,3-Diclorofenil)-1-[4'-(hidroximetil)bifeniW-il]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol;MS (ES): 453 [M+Hf.
. 2-{1 -[3-metil-3'-(metilsulfonil)bifeniM-il]-2-(3-tienil)-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS(ES): 453 [M+Hf.
• 2-{1-[3-chloro-3'-(etilsulfonil)bifeniW-il]-2-(2-chloro-6-fluorofenil)-1H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 535 [M+Hf.
• 24Í-[3-chloro-3,-(metilsulfonil)bifepil-4-il]-2-(2l6-Diclorofenil)-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 537 [M+Hf.• 2-{1 -[3'-(etilsulfonil)-3-metilbifenil-4-il]-2-isoquinolin-5-il-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 512 [M+Hf.
• 2-{2-isoquinolin-5-il-1 -[3-metil-3'-(metiísulfonil)bifeniW-il]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 498 [M+Hf.
• 2-{2-(1,5-dimétil-l H-pyrrol-2-il)-1-[3-metil-3'-(metilsulfonil)bifeniM-il]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS (ES): 464 [M+Hf.
• 2-{1 -[3-metil-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-2-(2-tienil)-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS(ES): 453 [M+Hf.
• 2-{1 -[3-cloro-3'-(etilsulfonil)bifehiW-il]-2-isoquinolin-1 -il-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 529 [M+Hf.
• 2^1-[3-cloro-3'-(metilsulfonil)bifeniM-il]-2-isoquino!in-1-il-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 518 [M+Hf .
• 2-{2-(3-cloro-2-metilfenil)-1-[3'-(etilsulfonil)-3-fluorobifenil-4-il]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 513 [M+Hf.
• 2-{2-(3-cloro-2-metilfenil)-1 -[3-fIuoro-3'-(metilsulfonil)bifeniM-il]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 499 [M+Hf.
• 2-{2-(3-cloro-2-metilfenil)-1-[3'-(etilsulfonil)-3-metilbifenil-4-il]-1H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 509 [M+Hf.
• 2-{2-(3-cloro-2-metilfenil)-1-[3-metil-3'-(metilsulfonil)bifeniW-il]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 495 [M+Hf.
. 2-{1-[3'-(inetilsülfonil)bifeniW-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 501 [M+Hf.
• 2-{1 -[3-cloro-3'-(etilsulfonil)bifenil-4-il]-2-naphthalen-1 -il-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 531 [M+Hf.
. 2-{1 -[3'-(etilsulfonil)-3-metilbifenil-4-il]-2-[2-(trifluoròmetil)fenil]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS (ES): 529 [M+Hf. .
• 2-{1 -[3-cloro-3'-(etilsulfonil)bifenil-4-il]-2-(3-cloro-2-metilfenil)-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 529 [M+Hf.
• 2-{2-(3-cloro-2-metilfenil)-1-[3-cloro-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 515 [M+Hf.
. 2-{1 -[3-metil-3,-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 515 [M+Hf.• 2-{1-[3-cloro-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-2-naphthalen-1-il-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 517 [M+H]+.
• 241-[3-cloro-3'-(etilsulfonil)bifeniM-il]-2-(2-clorofenil)-1H-imidazoW-il}propanMS (ES): 515 [M+H]+.
. 2-1-[3-cloro-3,-(etilsulfonil)bifeniM-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 549 [M+Hf.
• 2-{1 -[3-cloro-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 535 [M+Hf.
• 2-{1 -[3'-(etilsulfonil)-2-fluorobifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 533 [M+Hf.
• 2-{1 -[2-fluoro-3'-(metilsulfonil)bifeniW-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 519 [M+H]+.
• 2-{1 -[3'-(etilsulfonil)-3-fluorobifeni W-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 533 [M+Hf,
• 2-{1 -[3-fluoro-3,-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS (ES): 519 [M+Hf.
• 2-(2-(2-cloro-6-metilfenil)-1 -(3-fluoro-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1 H-imidazoM-il)propan-2-ol; MS (ES): 499,3 [M+Hf
• 2-(2-(2-cloro-6-metilfenil)-1 -(3'-(etilsulfonil)-3-fluorobifenil-4-il)-1 H-imidazoM-il)propan-2-ol; MS (ES): 513,3 [M+Hf
• 2-(2-(2,6-Diclorofenil)-1 -(3-metil-3'-(metilsulfonil)bifeni W-il)-1 H-imidazoM-il)propan-2-ol; MS (ES): 515,3, 517,3 [M+Hf
• 2-(2-(2,6-Diclorofenil)-1-(3'-(etilsulfonil)-3-metilbifenil-4-il)-1 H-imidazoW-il)propan-2-ol; MS (ES): 529,3, 531,3 [M+Hf
. 2-(1 -(3-cloro-3'-(etilsulfonil)bifenil^-il)-2-(2,6-Diclorofenil)-1 H-imidazoM-il)propan-2-ol; MS (ES): 549,3, 551,3, 553,3 [M+Hf
• 2-(1-(3-cloro-4'-(hidroximetil)-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2,6-Diclorofenil)-1 H-imidazol-4-il)propan-2-ol; MS (ES): 565,0, 567,0, 569,2 [M+Hf
• 2-(1-(3-cloro-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-cloro-6-meti Ifenil)-1 H-imidazol-4-il)propan-2-ol; MS (ES): 515,2, 517,3 [M+Hf
• 2-(1-(3-cloro-4'-(hidroximetil)-3,-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-cloro-6-metilfenil)-1 H-imidazol-4-i|)propan-2-ol; MS (ES): 545,3, 547,3 [M+Hf• 2-(1-(3-cloro-3'-(etilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-cloro-6-metilfenil)-1 H-imidazol-4-il)propan-2-ol; MS (ES): 529,2, 531,2 [M+Hf
• 2-(2-(2,6-Diclorofenil)-1 -(3-fluoro^'-(hidroximetil)-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1 H-imidazol-4-il)propan-2-ol; MS (ES): 549,3, 551,3 [M+Hf, 571,2, 573,2 [M+Naf
• 2-(2-(2-cloro-6-metilfenil)-1 -(3'-(etilsulfonil)-3-metilbifeni W-il)-1 H-imidazol-4-il)propan-2-ol; MS (ES): 509,3, 511,3 [M+Hf
• 2-(2-(2-cloro-6-metilfenil)-1-(3-metil-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1 H-imidazoM-il)propan-2-ol; MS (ES): 495,4, 497,4 [M+Hf
. 2-(2-(2-cloro-6-metilfenil)-1 -(3'-(eti!sulfonil)bifenil-4-il)-1 H-imidazoW-il)propan-2-ol;MS (ES): 495,4 [M+H]+
• 2-(2-(2-cloro-6-metilfenil)-1 -(4'-(hidroximetil)-3'-(metilsulfonil)bifeniM-il)-1 H-imidazoM-il)propan-2-ol; MS (ES): 511,3 [M+Hf
• 2-(2-(2,6-Diclorofenil)-1 -(3-fluoro-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1 H-imidazoM-il)propan-2-ol; MS (ES): 519,3, 521,3 [M+Hf
. 2-(2-(2,6-Diclorofenil)-1-(3Xetilsulfonil)-3-metilbifeniM-il)-1H-imidazol-4-il)propan-
2-ol; MS (ES): 529,3, 531,3 [M+Hf, 551,3, 553,3 [M+Naf
• 2-(1 -(3-cloro-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2,6-Diclorofenil)-1 H-imidazoM-il)propan-2-ol; MS (ES): 535,3, 537,3, 539,3 [M+Hf
• 2-(2-(2,6-Diclorofenil)-1 -(3-metil-3'-(metilsulfonil)bifeniM-il)-1 H-imidazoM-il)propan-2-ol; MS (ES): 537.0 [M+Naf
. 2-(2-(2-cloro-6-metilfenil)-1-(4'-(hidroximetil)-3-metil-3'-(metilsülfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazoMMI)propan-2-ol; MS (ES): 525,5 [M+Hf, 547,3 [M+Naf
• 2-(2-(2-cloro-6-metilfenil)-1-(3-fluoro^'-(hidroximetil)-3'-(metilsulfonil)bifeniW-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol; MS (ES): 529,3, 531,3 [M+Hf
. etil 1-(3-cloro-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2,6-Diclorofenil)-1H-imidazol-4-carboxilate; MS (ES): 549,0, 551,0, 553,0 [M+Hf
. 2-{1 -[2'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 491 [M+Hf;
. 2-{1-(2',3'-difluorobifenil-4-il)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol;MS (ES): 459 [M+Hf;
• 2-(1 -{4'-[(1 -metiletil )oxi]bifeniW-il}-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il)propan-2-ol; MS (ES): 481 [M+Hf ;. 2-{1 -(4,-fIuoro-3'-metilbifenil-4-il)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 455 [M+Hf;
• 2-{1-(3'-fluorobifenil-4-il)-2-[2-(trifIuorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS(ES): 441 [M+H]+;
• 2^1-(2\4\5'4rifluorobifeniW-il)-2-[2-(trifIuorometil)fenil]-1H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 477 [M+H]+;
• 2-{1 -[5'-fluoro-2'-(metiloxi)bifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 471 [M+H]+;
. 2-{i-(4'-clorobifenil-4-il)-2-[2-(trjfluorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS(ES): 457 [M+H]+;
. 2-{1 -(4-pyrimidin-5-ilfenil)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS(ES): 425 [M+Hf;
• 2-{1 -[4'-(hidroximetil)bifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 453 [M+H]+;
. 2-[i -[4'-(dimetilamino)bifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 466 [M+Hf;
• 2^1-[4'-(trifluorometil)bifeniW-i^ol; MS (ES): 491 [M+H]+;
. 2-{1 -[4'-( 1 -metiletii )bifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-4-il}propan-2-ol;MS (ES): 465 [M+H]+;
. 2^1-[4'-cloro-2'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 525 [M+Hf;
• 2^1-(2\3\4,-trifluorobifeniW-il)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 477 [M+Hf;
. 2^1-(3\4'<lifluorobifeniW-il)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-4-il}pròpan-2-ol;MS (ES): 459 [M+Hf;
. 2-{1 (2'-cloro-6'-flüoro-3'-metilbifeniW-il)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 489 [M+Hf;
• 2-{1 -[5'-cloro-2'-(metiloxi)bifeniW-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 487 [M+Hf;
. 2-{1 -[2'-fluoro-5,-(trifluorometil)bifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 509 [M+H]+;• 2-{1 -[2'-(metilthio)bifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazo W-il}propan-2-ol;MS (ES): 469 [M+Hf;
. 4'-[4_(i -hidroxi-1 -metiletil )-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-1-il}bifeniM-carboxiüc ácido; MS (ES): 467 [M+Hf; .
• 2-{1-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)fenil]-2-[2-(trif1uorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 467 [M+H]+;
. 2-(H4-[6-(metiloxi)piridin-3-il]fenil}-2-[2-(triflüorometil)fenil]-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol; MS (ES): 454 [M+Hf;. 2-(1-{4-[(1E)-3,3-dimetilbut-1-en-1-il]fen^il)propan-2-ol; MS (ES): 429 [M+Hf;
• 2-{1-(3'-clorobifenil-4-il)-2-[2-(trifluorometil)fénil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS(ES): 457 [M+H]+;
• 2-{1 -[2'-fluoro-5,-(metiloxi)bifeniW-il]-2-[2-(triflüorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 471 [M+Hf;
• etil 4'-{4-(1 -hidroxi-1 -metiletil )-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-1 -il}bifeniM-carboxilate; MS (ES): 495 [M+H]+;
. 2-{1-(4-{2-[(1-metiletil )oxi]piridin-3-il}fenil)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS (ES): 482 [M+Hf;
• 2-{1 -[3'-cloro-4'-(metiloxi)bifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 487 [M+Hf;
. 2-{1 -[2'-fluoro-3,-(metiloxi)bifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 471 [M+Hf;
• 444.(1 -hidroxi-1-meti Ieti l)-2-[2-(trífl uo rometi l)fenil]-1 H-imidazol-1 -il}bifenil-3-carboxamide; MS (ES): 466 [M+Hf;
. 444.(1-hidroxi-1-metiletil)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-1-il}bifenil-4-carboxamide; MS (ES): 466 [M+Hf;
. 2-(1-{4'-[(trifluorometil)oxi]bifenil-4-il}-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il)propan-2-ol; MS (ES): 507 [M+Hf;
. 2-{1 -[4'-fluoro-3'-(triflüorometil)bifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 509 [M+Hf;
.. 2-{1-(4'-propylbifenil-4-il)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS(ES): 465 [M+Hf;. 2-{1 -[4'-(etil oxi)-3'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-ii}propan-2-ol; MS (ES): 535 [M+Hf;
• 2-(1 -{2'-[(1 -metiletil )oxi]bifenil-4-il}-2-[2-(trifluorometil)feni!]-1 H-imidazoW-il)propan-2-ol; MS (ES): 481 [M+Hf;
• 2-(1 -{3'-cloro-4'-[(1 -metiletil )oxi]bifenil-4-il}-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il)propan-2-ol; MS (ES): 515 [M+H]+;
. 2-{1 -[4-(1 H-indol-4-il)fenil]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS(ES): 462 [M+Hf;
• 2-{1 -[4'-(metilthio)bifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol;MS (ES): 469 [M+Hf;
. 2-{1 -[3'-(hidroximetil)bifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS (ES): 453 [M+Hf;
• 2-{1 -[3'-(etil oxi)bifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS(ES): 467 [M+H]+;
. 2-{1 -(4'-etil bifenil-4-il)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS(ES): 451 [M+Hf;
• 2-{1 -(2',4'-difluorobifeniW-il)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol;MS (ES): 459 [M+Hf;
• 2-{1 -(3',4'-Diclorobifenil-4-ll)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol;MS (ES): 491 [M+Hf;
• 2-{1-[2'-cloro^'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}propan-2ol; MS (ES): 525 [M+H]+;
. 2-{1 -(4-naftalen-2-ilfenil)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS(ES): 473 [M+H]+;
• 2-{1 -[3'-(metiloxi)bifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol;MS (ES): 453 [M+Hf;
. 4'-{4-(l -hidroxi-1 -metiletil )-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-1 -il}bifenil-3-ol; MS(ES): 439 [M+Hf ;
• 2-{1-(3\4\5,4rifluorobifeniM-il)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazoW-^ol; MS (ES): 477 [M+Hf;
. 1 -[5-(4-{4-(1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-1 -il}fenil)-2-tienil]etanone; MS (ES): 471 [M+Hf;• 2-{1 -(3',5'-difluorobifenil-4-il)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol;MS (ES): 459 [M+Hf;
• 2-{1 -(3'-cloro-4'-fluorobifeniM-il)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoU-il}propan-2-ol; MS (ES): 475 [M+Hf;
• 2-[1 -[5,-metil-2'-(metiloxi)bifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS (ES): 467 [M+H]+;
. 2-{1 -(2',5,-difluorobifenil-4-il)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol;MS (ES): 459 [M+Hf;
• 2-{1 -[3'-(butiloxi)bifeniW-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol;MS (ES): 495 [M+Hf;
• 2-{1 -[5'-cloro-2'-(etil oxi)bifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS (ES): 501 [M+Hf;
• 2-(1-{3'-[(trifluorometil)oxi]bifenil-4-il}-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il)propan-2-ol; MS (ES): 507 [M+Hf;
• 2-{1 -(2,,3',5'-trifluorobifenil-4-il)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 477 [M+Hf;
• 2-[1-[3'-(etil tio)bifeniW-il]-2-[2-(triflüorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS(ES): 483 [M+Hf;
• 2-(1 -{3'-[(1 -metiletil )oxi]bifeniM-il}-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il)propan-2-ol; MS (ES): 481 [M+Hf;
. 2-{1 -[4-(1-benzotien-3-il)fenil]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol;MS (ES): 479 [M+Hf
. 2-{1 -[4-(4-metilnaftalen-1-il)fenil]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS (ES): 487 [M+Hf;
• 2-{1 -(2',4,-Diclorobifenil-4-il)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol;MS (ES): 491 [M+Hf;
• 2-{1 -[3',4'-bis(metiloxi)bifenil-4-iÍ]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS (ES): 483 [M+Hf;
. 2^2-[2-(trifluorometil)fenil]-1-(2\4\5'4rimetilbifeniW-il)-1H-imidazol-4-il}propan-2-ol;MS (ES): 465 [M+Hf;
• 4-fluoro-4'-{4-(1 -hidroxi-1 -metiletil )-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-1 -ii}bifenil-2-ol; MS (ES): 457 [M+Hf;. 2-{1 -[2'-(hidroximetil)bifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS (ES): 453 [M+Hf;
. 2-{1 -[3'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS (ES): 491 [M+H]+;
. 2-{1 -(2'-cloro-6,-fluorobifenil-4-il)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazo W-il}propan-2-ol; MS (ES): 475 [M+Hf;
• 2-{1 -[3'l5'-difluoro-2'-(metiloxi)bifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 489 [M+Hf;
. 2-(1 -{4-[2-(metiloxi)piridin-3-il]fenil}-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il)propan-2-ol; MS (ES): 454 [M+Hf;
• 2-{1-[2'-metil-5'-(metiloxi)bifeniM-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 467 [M+Hf;
• 2-{1-(2'-etil bifenil-4-il)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS(ES): 451 [M+Hf;
. 2 (1 -{2'-metiW-[(1 -metiletil )oxi]bifeniW-il}-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il)propan-2-ol; MS (ES): 495 [M+Hf;
• 2^1-[4'-(etilsulfonil)bifeniM-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazoW-il}propaMS (ES): 515 [M+Hf;
. 2-{1 -(5'-fluoro-2'-metilbifenil-4-il)-2-[2-(trifIuorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS (ES): 455 [M+Hf;
• 2^1-[3'-cloro^'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 525 [M+Hf;
• 2-{1-(2,,5,-dimetilbifenil-4-il)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}propán-2-ol;^MS (ES): 451 [M+Hf;
• 2-{1 -[2'-(etil oxi)-5,-(trifluorometil)bifenil-4-i)]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 535 [M+Hf;
. 2-{1 -(3'-fluoro-4'-metilbifenil-4-il)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il}propan-2ol; MS (ES): 455 [M+Hf;
. metil (2E)-3-(4'-{4-(1 -hidroxi-1 -metiletií )-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-1il}bifeniM-il)prop-2-enoate; MS (ES): 507 [M+Hf;
. N-etil -4'-{4-(1-hidroxi-1-metiletií )-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-1-il}bifenil-3carboxamide; MS (ES): 494 [M+Hf ;• 2-{1 -[4-(2,3-dihidro1-benzofuran-5-il)fenil]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 465 [M+Hf;
• N-butyl-4'-{4-(1 -hidroxi-1 -metiletil )-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-1 -il}bifenil-3-sulfonamide; MS (ES): 558 [M+Hf;
. N-(1,1-dimetiletilH44-(1 -hidroxi-1-metiletil )-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-1 -il}-6-metilbifenil-3-sulfonamide; MS (ES): 572 [M+Hf;
. 4'-{4-(l-hidroxi-1-metiletil )-2-[2-(trifIuorometil)fenil]-1 H-imidazol-1-il}-N-metilbifenil-3-sulfonamide; MS (ES): 516 [M+Hf;
• N-etil -4'-{4-(1-hidroxi-1-metiletil )-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-1-il}bifenil-3-sulfonamide; MS (ES): 530 [M+Hf;
. N-(1,1-dimetiletil)-444-(1-hidroxi-1-metiletil )-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-1-il}bifenil-3-sulfonamide; MS (ES): 558 [M+H]+;
. 2-{1 -[2'-amino-5'-(trifluorometil)bifeniM-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS (ES): 506 [M+Hf;
• 2-{1 -[3'-fluoro-5'-(trifluorometil)bifeniM-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 509 [M+Hf;
. 2-{1 -[4'-cloro-3'-(trifluorometil)bifeni W-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoi-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 525 [M+Hf;
. 3-cloro-4'-[4-(1 -hidroxi-1 -metiletil )-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-1 -il}bifenil-4-carboxilic ácido; MS (ES): 501 [M+Hf;
. 2-(2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 -{3'-[(trifluorometil)thio]bifenil-4-il}-1 H-imidazoW-il)propan-2-ol; MS (ES): 523 [M+Hf ;
• 2-{1 -[3'-(morfolin-4-ilsulfonil)bifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 572 [M+Hf;
. 2-(1-{4-[5-(hidroximetil)-1,3-tiiazol-2-il]fenil]-2-[2-(triflüorometil)fenil]-1H-imidazoM-il)propan-2-ol; MS (ES): 460 [M+Hf ;
. 2-{1 -[2'-metil-5'-(piperidin-1 -ilsulfonil)bifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 584 [M+Hf;
. 1 -[4-(4-{4Í(l -hidroxi-1 -metiletil )-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-1 -il}fenil)-2-tienil]etanone; MS (ES): 471 [M+Hf ;
. 2-(1-{4-[5-(hidroximetil)-3-tienil]fenil}-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol; MS (ES): 459 [M+Hf;. 2-cloro-4'-[2-(2,6-Diclorofenil)-4-(1 -hidroxi-1 -metiletil )-1 H-imidazol-1 -il]-3-metilbifeniM-carboxilic ácido; MS (ES): 515 [M+Hf;
. 2-(1-{3-[6-(metiloxi)piridin-3-il]fenil}-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il)propan-2-ol; MS (ES): 454 [M+H]+;
. 3'-{4-(1 -hidroxi-1 -metiletil )-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazòl-1 -il}-N-(1 -metiletil)bifenil-3-sulfonamide; MS (ES): 544 [M+Hf;
• 3'-{4-(1-hidroxi-1-metiletil )-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-1-il}bifeni W-carboxamide; MS (ES): 466 [M+H]+;
. 2^(1 -{3-[2-(ciclopentiloxi)piridin-3-il]fenil}-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il)propan-2-ol; MS (ES): 508 [M+Hf;
. 2-{1 -(3'-clorobifenil-3-il)-2-[2-(triflüorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS(ES): 457 [M+Hf;
• 2-{1 -[2,-fluoro-5,-(metiloxi)bifenil-3-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS (ES): 471 [M+Hf;
. 3'-[4-(1 -hidroxi-1-metiletil )-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-1-il}bifenil-3-carboxamide; MS (ES): 466 [M+Hf ;
. 2-{1 -[3,,4,-bis(metiloxi)bifenil-3-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 483 [M+Hf;
. N-(3'-{4-(1-hidroxi-1-metiletil )-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-1-il}bifenil-2-il)methanesulfonamide; MS (ES): 516 [M+Hf;
. 2-{1 -[3'-(trifluorometil)bifenil-3-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 491 [M+Hf;
. 3-fluoro-3'-{4-(1 -hidroxi-1 -metiletil )-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-1 -iljbifenil-4-carboxilic ácido; MS (ES): 485 [M+Hf;
• 4-cloro-3'-{4-(1-hidroxi-1-metiletil )-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-1-il}bifenil-3-carboxamide; MS (ES): 500 [M+Hf;
. 2-{1-(3-{2-[(1-metiletil )oxi]piridin-3-il}fenil)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 482 [M+Hf;
. n-(3'-{4-(1-hidroxi-1-metiletil )-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-1-il}bifenil-3-il)acetamide; MS (ES): 480 [M+Hf;
• 2-{1-[2,-metil-5'-(metiloxi)bifenil-3-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS (ES): 467 [M+Hf ;. N-(3'-{4-(1 -hidroxi-1 -metiletil )-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-1 -il}bifenil-4-il)acetamide; MS (ES): 480 [M+Hf;
. 2-{1-(4,-clorobifenil-3-il)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS(ES): 457 [M+Hf;
. 2-{1 -[4'-(feniloxi)bifenil-3-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol;MS (ES): 515 [M+Hf;
• 2-{1 -[5'-fluoro-2'-(metiloxi)bifenil-3-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 471 [M+Hf;
• 2-{1-(2',3'-Diclorobifenil-3-il)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol;MS (ES): 491 [M+Hf;
• 2-(H3'-[(trifluorometil)oxi]bifenil-3-il}-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il)propan-2-ol; MS (ES): 507 [M+Hf;
. 3'-{4-(1 -hidroxi-1 -metiletil )-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-1-il}bifenil-3-sulfonamide; MS (ES): 502 [M+Hf ;
• 2-{1 -[3',5'-bis(trifluorometil)bifenil-3-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 559 [M+Hf;
• 2-{1-(3\5'-Diclorobifenil-3-il)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-4-il}propan-2-ol;MS (ES): 491 [M+Hf ;
• 3-cloro-3'-{4-(1-hidroxi-1-metiletil )-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-1-il}-N-(1-metiletil )bifeniM-carboxamide; MS (ES): 542 [M+Hf;
• N.N-dietil -3'-{4-(1-hidroxi-1-metiletil )-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-1-il}bifenil-3-carboxamide; MS (ES): 522 [M+Hf;
• 4-cloro-3'-{4-(1-hidroxi-1-metiletil )-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-1-ilhN-(1-metiletil )bifenil-3-carboxamide; MS (ES): 542 [M+Hf;
. 2-{1 -[3'-(metiloxi)bifenil-3-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol;MS (ES): 453 [M+Hf;
• 3'-{4-(1 -hidroxi-1 -metiletil )-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-1 -il}bifenil-3-carboxilic ácido; MS (ES): 467 [M+Hf;
• N-etil -3'-{4-(1 -hidroxi-1 -metiletil )-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-1 -il}bifenil-3-carboxamide; MS (ES): 494 [M+Hf;
. 4-cloro-N-etil -3'-{4-(1 -hidroxi-1-metiletil. )-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-1-il}bifenil-3-carboxamide; MS (ES): 528 [M+Hf;• 2-{1 -(2,,5,-difluorobifenil-3-il)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol;MS (ES): 459 [M+Hf;
• 2-(1 -{3'-[(1 -metiletil )oxi]bifenil-3-il}-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il)propan-2-ol; MS (ES): 481 [M+Hf;
• 2-{1 -[2'-fluoro-5'-(trifluorometil)bifenil-3-il]-2-[2-(trifIuorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 509 [M+H]+;
. 2-{1-(3',4'-Diclorobifenil-3-il)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol;MS (ES): 491 [M+Hf;
• 2-{1 -[3'-(etil oxi)bifenil-3-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoU-il}propan-2-ol; MS(ES): 467 [M+Hf;
. 2-(H2'-metiW-[(1-metiletil )oxi]bifenil-3-il}-2-[2-(triflüorometil)fenil]-1H-imidazoW-il)propan-2-ol; MS (ES): 495 [M+Hf;
• 2-{1 -[3-(1 -metil-1 H-indol-5-il)fenil]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 476 [M+H]+;
. 2_[1 -[4'-(etil oxi)-3'-(trifluorometil)bifenil-3-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 535 [M+Hf;
. 2-{1 -[3'-(etilsulfonil)bifenil-3-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol;MS (ES): 515 [M+H]+;
• 2-{1 -[2'-(trifluorometil)bifenil-3-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS (ES): 491 [M+H]+;
. 2-{1 -[3'-(hidroximetil)bifenil-3-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS (ES): 453 [M+Hf;
• 2-{1-[3-(1 H-indol-4-il)fenil]-2-[2-(trifluorometil)fe.nil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS(ES): 462 [M+Hf;
. 3'-{4-(1-hidroxi-1-metiletil )-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-1-il}bifeniW-carboxilic ácido; MS (ES): 467 [M+Hf;
. 1_[5-(3-{4-(1-hidroxi-1-metiletil )-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-1-il}fenil)-2-tienil]etanone; MS (ES): 471 [M+Hf ;
• 2-{1 -(5'-cloro-2'-metilbifenil-3-il)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS (ES): 471 [M+Hf;
. 2-(H4'-[(trifluorometil)oxi]bifenil-3-il}-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il)propan-2-ol; MS (ES): 507 [M+Hf;• 2-{1 -[2'-cloro-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il]-2-[2-(trif1uorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 525 [M+H]+;
• 2-{1 -(2,,5'-Diclorobifenil-3-il)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol;MS (ES): 491 [M+Hf;
• 2-{1 -[2'-(etil oxi)-5'-(trifluorometil)bifenil-3-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 535 [M+Hf ;
• 3'-{4-(l -hidroxi-1 -metiletil )-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-1 -il}-N-(1 -metiletil)bifenil-4-carboxamide; MS (ES): 508 [M+H]+;
. 2-{1 -(2',4'-Diclorobifenil-3-il)-2-[2-(triflüorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol;MS (ES): 491 [M+Hf;
• 2-{1-[4,-(etilsulfoni!)bifenil-3-il]-2-[2-(trifluorometit)fenil]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol;MS (ES): 515 [M+Hf;
• 2^1-[4'-fluoro-3'-(trifluorometil)bifenil-3-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS (ES): 509 [M+Hf;
• 2-{1-(3,-fluoro-4,-metilbifenil-3-il)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 455 [M+Hf;
• 2-{2-(2-cloro-6-fluorobifenil)-1 -[3'-(etilsulfoni!)-3-fluorobifenil-4-il]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 539(M+Na);
• 2^2-(2-cloro-6-fluorobifenil)-1-[3-fluoro^'-(hidroximetil)-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol MS (ES): 533[M+Hf
. 2^2-(2,6-difluorofenil)-143-fluoro-3'-(metilsulfonil)bifeniW-il]-1H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS (ES): 487 [M+Hf
• 2-{2-(2,6-difluorofenil)-1-[3'-(etilsulfonil)-3-fluorobifenil-4-il]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 501 [M+Hf
• 2-{2-(2,6-difluorofenil)-1 -[3-fluoro^'-(hidroximetil)-3'-(metilsulfonil)bifeniW-il]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol MS (ES): 517[M+H]+
• 2-{2-(2-cloro-6-fluorobifenil)-1-[3-fluoro-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1 H-imidazoi-4-il}propan-2-ol MS (ES): 503 [M+Hf
• 2-[2-(2,6-difluorofenil)-1 -[4'-(hidroximetil)-3'-(metilsulfonil)bifeniM-il]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol MS (ES): 499[M+H]+
. 2-{2-(2-cloro-6-fluorobifenil)-1 -[3-cloro-3'-(metilsulfonil)bifeniM-il]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol MS (ES): 519[M+H]+. 2-{1 -[3-cloro-3'-(eti|sulfonil)bifenil-4-il]-2-(2-cloro-6-fIuorobifenil)-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol MS (ES): 533[M+H]+
. 2-{1 -[3-cloro-3'-(etilsulfonil)bifenil-4-il]-2-(2-cloro-6-fluorobifenil)-1 H-imidazol-4-il}propàn-2-ol MS (ES): 533[M+H]+
• 2^2-(2-clorc>^-fluorobifenil)-1-[3-cloro^Hhidroximetil)-3,-(metilsulfonil)bifeniW-il]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol MS (ES): 549[M+Hf
. 2-{2-(2-cloro-6-fluorobifenil)-1-[3-metil-3'-(metilsulfohil)bifenil-4-il]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol MS (ES): 499[M+H]+
. 2-{2-(2-cloro-6-fluorobifenil)-1 -[3'-(etilsulfonil)-3-metilbifenil-4-il]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol MS (ES): 513[M+H]+
• 2^2-(2-cloro-6-fluorobifenil)-1-[4,-(hidroximetil)-3-metil-3'-(metilsulfonil)bifeniW-il]-1 H-imidazol-4-il}propan-2 ol MS (ES): 529[M+Hf
• 2-{1 -[3'-(rnetilsulfonil)bifeniM-il]-2-[4-(trifluorometil)piridin-3-il]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol MS (ES): 502[M+H]+
• 2^1-[3'-(etilsulfonil)bifeniW-il]-2-[4-(trifIuorometil)piridin-3-il]-1H-imidazol-4-il}propan-2-ol MS (ES): 516[M+H]+
. 2^1-[4'-(hidroximetil)-3,-(metilsulfo^imidazol-4-il}propan-2-ol MS (ES): 532[M+H]+
. 2-{1-[3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-2-(2-morfolin-4-iletil )-1 H-imidazoW-il}propan-2-olMS (ES): 470[M+H]+
• 2-{1-[3-c)oro-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol MS (ES): 503[M+Hf
. 2^1-[3-cloro-3'-(etilsulfonil)bifeniM-il]-2-(2,6-difluorofenil)-1HHmidazoM-il}propan-2-ol MS (ES): 517[M+H]+
• 2-{1-[3-cloro-4'-(hidroximetil)-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-2-(2,6-difluorofenil)-1H-imidazol-4-il}propan-2-ol MS (ES): 533[M+Hf
• 2-{2-(2,6-difluorofenil)-1-[3-metil-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1 H-imidazoi-4-il}propan-2-ol MS (ES): 483[M+H]+
. 2-{2-(2,6-difluorofenil)-1 -[3'-(etilsulfonil)-3-metilbifenil-4-il]-1 H-imidazoM-il}proparv2-ol MS (ES): 497[M+H]+
. 2-(2-(2,6-difluorofenil)-1 -[4'-(hidroximetil)-3-metil-3'-(metilsulfonil)bifenil^-il]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol MS (ES): 513[M+H]+. 2-{2-(2,3-Diclorofenil)-1-[3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol;MS(ES): 501, 503 [M+Hf
. 2-{2-(2-cloro-3-fluorofenil)-1-[3,-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS(ES): 485 [M+Hf
• 2-{2-(2-ciorofenil)-1 -[3-fluoro-3'-(metilsulfonil)bifeni W-iQ-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS(ES): 485 [M+Hf
• 2-{2-(2-clorofenil)-1 -[2-fluoro-3'-(metiisulfonil)bifeniM-il]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol;MS(ES): 485 [M+H]+
. 2-{1 -[3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-2-[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS(ES): 501 [M+Hf
. 2-{2-(3-clorofenil)-1-[3'-(metilsulfonil)bifeniM-il]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol;MS(ES): 467 [M+H]+
. 2-{1-[3-clorO'3,-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-2-(2-clorofenil)-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS(ES): 501, 503 [M+H]+
• 2-{2-(2-clorofenil)-1 -[3-metil-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1 H-imidazoMMI}propan-2-ol; MS(ES): 481 [M+Hf
• 2-{2-(2,3-Diclorofenil)-1-[3'-(etilsulfonil)bifenil-4-il]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol;MS(ES): 515, 517 [M+Hf
. 2-{2-(2-clorofenil)-1 -[3'-(etilsulfonil)-3-fluorobifeniW-il]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol;MS(ES): 499 [M+Hf
. 2-{2-(2-clorofenil)-1 -[S-CetitsulfoniO^-fluorobifenil-^-ill-l H-imidazoW-il}propan-2-ol;MS(ES): 499 [M+Hf
. 2-{2-(3-cloro-2-metilfenil)-1 -[3'-(metilsulfonil)bifeni W-il]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS(ES): 481 [M+Hf
. 2-{2-(2-clorofenil)-1 -[2-metil-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS(ES): 481 [M+H]+
. 2-{2-(3-cloro-2-metiifenil)-1-[3'-(etilsulfonil)bifeniM-il]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol;MS(ES): 495 [M+Hf
• 2-(2-(2-clorofenil)-1 -(3-etil -3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1 H-imidazol-4-il)propan-2-ol;MS(ES): 495 [M+Hf
. 2-(1-(3-cloro-3'-(métilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2,3-Diclorofenil)-1 H-imidazoW-il)propan-2-ol; MS(ES): 535, 537 [M+Hf. 2-(1 -(3-cloro-3'-(etilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2,3-Diclorofenil)-1 H-imidazoW-il)propan-2-oi; MS(ES): 549, 551 [M+H]+
. 2-(2-(2,3-Diclorofenil)-1 -(3-metil-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1 H-imidazoW-il)propan-2-ol; MS(ES): 515, 517 [M+H]+
. 2-(2-(2,3-Diclorofenil)-1-(3,-(etilsulfonil)-3-metilbifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol; MS(ES): 529, 531 [M+H]+
• 2-(2-(2,3-Diclorofenil)-1-(3-f1uoro-3'-(metilsulfonil)bifeniM-il)-1 H-imidazoM-il)propan-2-ol; MS(ES): 519, 521 [M+H]+
. 2-(2-(2,3-Diclorofenil)-1 -(3'-(etilsulfonil)-3-fluorobifeni W-il)-1 H-imidazoW-il)propan-2-ol; MS(ES): 533, 535 [M+H]+
• : 2-(2-(2-cloro-3-fIuorofenil)-1-(3-metil-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1 H-imidazoW-il)propan-2-ol; MS(ES): 499 [M+H]+
. 2-(2-(2-cloro-3-fluorofenil)-1 -(3'-(etilsulfonil)-3-metilbifeniM-il)-1 H-imidazoM-il)propan-2-ol; MS(ES): 513 [M+H]+
. " 2-(2-(2,3-Diclorofenil)-1 -(4'-(hidroximétil)-3,-(metilsulfonil)bifenil-4-j0-1 H-imidazol-4-il)propan-2-ol; MS(ES): 531, 533 [M+H]+
• 2-(2-(2,3-Diclorofenil)-1-(3-fluoro^'-(hidroximetil)-3'-(metilsulfonil)bifeniW-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol; MS(ES): 549, 551 [M+H]+
• 2-(2-(2-cloro-3-fluorofenil)-1-(4'-(hidroximetil)-3-metil-3'-(metilsulfonil)bifeniW-^imidazol-4-il)propan-2-ol; MS(ES): 529 [M+H]+
• 2-(1-(3-cloro-4'-(hidroximetil)-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2,3-Diclorofenil)-1 H-imidazol-4-il)propan-2-ol; MS(ES): 565, 567 [M+H]+
• 2-(2-(2,3-Diclorofenil)-1 -(4'-(hidroximetil)-3-metil-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1 H-imidazoM-il)propan-2-ol; MS(ES): 545, 547 [M+H]+
. 2-(1-(3-cloro-5-metil-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-clorofenil)-1H-imidazoM-il)propan-2-ol; MS(ES): 537, 539 [M+Na]+
. 2-(1-(3-cloro-3'-(etilsulfonil)-5-metilbifenil-4-il)-2-(2-clorofenil)-1H-imidazoW-il)propan-2-ol; MS(ES): 551, 553 [M+Na]+
. 2-( 1 -(3^loro-3'-(metilsulfonil)bifeni W-il)-2-(2^loro-3-fluorofenil)-1 H-imidazol-4-il)propan-2-ol; MS(ES): 541, 543 [M+Na]+
. 2-(1-(3-cloro-3'-(etilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-cloro-3-flüorofenil)-1 H-imidazoM-il)propan-2-ol; MS(ES): 555, 557 [M+Na]+. 2-(2-(2-cloro-3-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-3'-(metilsulfonil)bifeniM-il)-1 H-imidazoW-il)propan-2-ol; MS(ES): 525 [M+Naf
.. 2-(2-(2-cloro-3-fluorofenil)-1 -(3'-(etilsulfonil)-3-flüorobifenil-4-il)-1 H-imidazoM-il)propan-2-ol; MS(ES): 517 [M+Hf
. 2-(2-(2-cloro-3-fluorofenil)-1-(3-fluoro-4'-(hidroximetil)-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol; S(ES): 555 [M+Naf
• 2-(2-(2-cloro-3-fluorofenil)-1-(3K:loro^,-(hidroximetil)-3,-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol; MS(ES): 571, 573 [M+Na]+
• 2-(2-(2-cloro-3-fluorofenil)-1 -(3'-(etilsulfonil)bifenil-4-il)-1 H-imidazoW-il)propan-2-ol;MS(ES): 499 [M+Hf
Em uma similar maneira, os compostos seguintes foram preparados recolocandometiímagnésio bromide com etil magnésio bromide:
. 3-(2-(2,3-Diclorofenil)-1-(3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1 H-imidazoM-il)pentan-3-ol;MS(ES): 529, 531 [M+Hf;
• 3-(2-(2,3-Diclorofenil)-1-(3'-(etilsulfonil)bifenil-4-il)-1 H-imidazol-4-il)pentan-3-ol;MS(ES):543, 545 [M+H]+;
• 3-{2-(2,6-Diclorofenil)-1-[3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1 H-imidazoW-il}pentan-3-ol;529.3,[M+Hf.
Em uma maneira similar, os compostos seguintes foram preparados por troca de etilbromopiruvato com etil 3-bromo-2-ketobutirate: 2-{5-metil-1-[3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol;MS(ES): 515 [M+Hf
Exemplo 10
Preparação de 2-[5-bmmo-1-(3'-metasulfonil-bifenil-4-il)-2-(2-trifluo4-il]-propan-2-ol
Para uma solução de 2-[1-(3'-metasulfonil-bifeniM-il)-2-(2-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-propan-2-ol (100 mg, 0,20 mmol) in MeCN (2 mL, anhid) foi adicionado N-bromosuccinimide (45 mg, 0,25 mmol). Depois de 2h, a mistura da reação foi diluida comEtOAc1 lavada com saturado NaHCO3, água (3x 10 mL) e salmoura, então secada com(Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia (silica), eluída comEtOAc/hexanas (65:40 to 95:5) para produzir o intitulado composto (100 g, 86%) como umsólido branco. 1H-NMR (CD2CI2): õ 8,10 (1H, m), 7,92 (1H, m), 7,86 (1H, m), 7,60-7,74 (4H,m), 7,47 (2H, m), 7,25-7,31 (3H, m), 3,56 (1H, s), 3,06 (3H, s), 1,66 (6H, s); MS (ES): 579,581 [M+H]+.
Em uma maneira similar, os seguintes compostos foram preparados por recòlocaçãode N-bromosuccinimide com N-clorosuccinimide: 2-{5-cloro-1-[3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS(ES): 535 [M+Hf
Em uma maneira similar, os seguintes compostos foram preparados por tratamentodo apropriado imidazol-4-ácido carboxílico etil éster intermediário com 1-clorometil-4-fluoro-1 4-diazoniabiciclo[2.2.2]octane bis(tetrafluoroborate) (Selectfluor™), seguindo o previamentedescrito para a seqüência do acoplamento cruzado Suzuki e reação com o reâgente
Grignard: 2-{5-fluoro-1-[3'-(metilsulfonil)bifeniM-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazoW-il}propan-2-ol;MS(ES): 519 [M+H]+
Os seguintes compostos foram feitos em uma maneira similar, exceto o ácidoborônico ou boronato reagentes para acoplamento Suzuki foram preparados comodescritos nos Exemplos 23-29.
• 6-{3-Cloro-4-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(1 -hidroxi-1 -metil-etil )-imidazol-1-il]-fenil}-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1 H-1 □*6*-benzo[b]tiofen-3-ol; MS (ES): 547 [M+H]+.
. 2-{2-(2,3-Diclorofenil)-1-[4'-(metiloxi)-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS (ES) 531, 533 cada [M+Hf.
• 2-{2-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-[3-cloro^'-(metiloxi)-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS (ES): 549, 551 cada [M+Hf.
• etil 3,-cloro-4'-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(1-hidroxi-1-metiletil )-1H-imidazol-1-il]-3-(metilsulfonil)bifenil-4-carboxilate; MS (ES): 591, 593 cada [M+H]+.
• 2-{2-(2,3-Diclorofenil)-1 -[4'-(hidroximetil)-3'-(metilsulfonil)bifeniW-il]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 531, 533 cada [M+Hf.
. 2-{4'-[2-(2,3-Diclorofenil)-4-(1-hidroxi-1-metiletil )-1 H-imidazol-1-il]-3-(metilsulfonil)bifeniW-il}propan-2-ol; MS (ES): 559 [M+Hf.
. 2-{3,-cloro-4,-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(1-hidroxi-1-metiletil j-1 H-imidazol-1 -il]-3-(metilsulfonil)bifeniM-il}propan-2-ol; MS (ES): 577 [M+H]+.
. 2-{1 -[3-cloro-4'-(1 -hidroxi-1 -metiletil )-3'-(metilsulfonil)bifeniM-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 593[M+H]+.. 2-{3,-cloro-4'-[2-(2-clorofenil)-4-(1 -hidroxi-1 -metiletil )-1H-imidazol-1-il]-3-(meiilsulfonil)bifeniW-il}propan-2-ol; MS (ES): 559 [M+Hf.
. 2^2-(3-cloro-2-metilfenil)-1-[4'-(hidroximet^^^il}propan-2-ol; MS (ES): 511 [M+Hf.
• 2^1-[3-cloro^'-(hidroximetil)-3,-(metilsulfonil)bifeniM-il]-2-(3-clofo-2-metilfenil)-1H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 545 [M+Hf.
. 2^1-[3-fluoro^4hidroximetil)-3Hmetilsufoimidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 549 [M+Hf.
• 2-{2-(3-cloro-2-metilfenil)-1-[3-fluoro-4'-(hidroximetil)-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 529 [M+Hf.
• 2-{2-(3-cloro-2-metilfenil)-1 -[4'-(hidroximetil)-3-metil-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS (ES): 525 [M+Hf.
• 2-{1 -[3-cloro-4'-(hidroximetil)-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-2-naphthalen-1-il-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 547 [M+Hf.
• 2-{1-[4'-(hidroximetil)-3-metil-3'-(metilsulfonil)bifeniW-il]-2-[2-(trifluorometil)feni H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 545 [M+H]+.
• 2-{1 -[3-cloro^'-(hidroximetil)-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS (ES): 565 [M+Hf.
. 2-{1-[3-cloro^,-(hidroximetil)-3,-(metilsulfonil)bifeniW-il]-2-(2-clorofenil)-1H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 531 [M+Hf.
. etj| 4'-{4-(1-hidroxi-1-metiletil )-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-1-il}-5-(metilsulfonil)bifenil-3-carboxilate, MS (ES): 573 [M+Hf.
• 2^1-[4'-(hidroximetil)-3'-(metilsulfonil)bifeniW-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 531 [M+Hf.
. 2-{1-[4,-(metiloxi)-3'-(metilsülfonil)bifeniW-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS (ES): 531 [M+Hf
• 2-(2-(2,6-Diclorofènil)-1-(3'-metil-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1 H-imidazoM-il)propan-2-ol;MS(ES): 515, 517 [M+Hf
• 2-(1 -(2'-cloro-5'-(metilsulfonil)bifeniM-il)-2-(2,6-Diclorofenil)-1 H-imidazoW-il)propan-2-ol;MS(ES): 535, 537 [M+Hf
. 2-(1-(2\3-Dicloro-5'-(metilsulfonil)bifeniW-il)-2-(2,6-Diclorofenil)-1H-imidazoM-il)propan-2-ol; MS(ES): 591, 593, 595 [M+Naf.
Esquema 9<formula>formula see original document page 183</formula>
(a) Me3AI, Tolueno, O0C- 80°C; (b) etil bromopiruvato, NaHCO3, EtOH, 80°C; (c) R3MgBr1THF1 O0C- rt; (d) ArB(OH)2, K2CO3, PdCI2(dppf), DMEJH2O1 80°C.
Em geraí, compostos da fórmula (0096) são preparados pela primeira reação anilinada fórmula (0092) com benzi» cianide (0091), tais como 2, 3-Diclorobenzill cianide, napresença de base para obter compostos da fórmula (0093) depois procedimentos deisolação padrão Em um subseqüente passo, exposição de amidina (0093) para haloéster,tais como etil a-bromopiruvatosob condição básica de temperatura elevada por fornecida1H-imidazol da fórmula (0094) depois procedimentos de isolação padrão. Compostos dafórmula (0094) são então submetidos para transformação de funcionalidade, tais como deéster para carbinol. Em um paládio mediador Reação acoplada, por exemplo ReaçõesSuzuki, compostos da fórmula (0095) são então reagidos com um reagente diboronato ouácido borônico para obter compostos da fórmula (0096) depois procedimentos de isolaçãopadrão.
Exemplo 11
2-{2-[(2-fluorofenil)metil]-1-[3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1H-imidazol-4-il}propan-2-ol
Exemplo 11a
Preparação do N-(4-bromofenil)-2-(2-c!orofenil)acetimidamide
<formula>formula see original document page 183</formula>
4-Bromoaniline (6,4 g, 37 mmol) foi colocado dentro de um reator de três cabeças, eo reator foi lavado com jato de argônio por 20min tendo sido adicionado 60 mL de anidrotolueno. Depois resfriada para O0C, trimetilalumínio (28 mL, 2.0M solução em tolueno, 56mmol) foi adicionado lentamente para levar a temperatura interna abaixo de 20 0C. Após0,5 h, a adição foi completada. O banho de gelo foi removido, e a mistura da reação foiaquecida para a temperatura ambienfé e então agitada por mais 2,5 h. Uma solução de 2-clorobenzill cianide (8,4 g, 55 mmol) em 35 mL anidro, tolueno foi adicionada, e a mistura dareação foi aquecida para 80 0C. Depois de 18 h, a mistura da reação foi resfriada paratemperatura ambiente e despejada sob uma massa de sílica gel em CHCI3ZMeOH (4/1,400mL). Depois de agitada por 30 min, a mistura foi filtrada e o resíduo foi lavado com umamistura de CHCI3ZMeOH (4Z1). Os combinados filtrados foram concentrados a vácuo, e osólido resultante foi lavado com hexana para obter um sólido de luz rosa (5,78 g, 48%rendimento).
Exemplo 11b
Preparação de etil 1-(4-bromofenil)-2-(2-clorobenzill)-1H-imidazol-4-carboxilate
<formula>formula see original document page 184</formula>
Para uma mistura de N-(4-Bromo-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-acetamidine (5,78 g, 17,9mmol, de reação ascendente) e bicarbonato de sódio (3,0 g, 36 mmol) em 50 mL 2-proponalfoi adicionado etil a-bromopiruvato (7,8 g, 36 mmol, 90% tech.). A mistura foi aquecida para80 0C por toda noite, e então resfriada para a temperatura ambiente. O sobnadante foidecantado e concentrado a vácuo. O resíduo foi redissolvido em Diclorometano, e entãofiltrado. O precipitado foi lavado várias vezes com Dicloremetano. Os combinados filtradosforam concentrados para baixo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de colunasob sílica gel (30 .50% EtOAcZHexana) para obter um sólido pardo (1,75 g, 23%rendimento).
Exemplo 11c
Preparação de 2-(1-(4-bromofenil)-2-(2-clorobenzill)-1 H-imidazol-4-il)propan-2-ol
<formula>formula see original document page 184</formula>
Metilmagnésio bromide (13 ml, 18,6 mmol, 1,4M em tolueno/THF 75:25) foi colocadodentro de um frasco de três cabeça. Sob nitrogênio a 0 0C para isto foi adicionado umasolução de l-(4-Bromo-fenil)-2-(2-cloro-benzill)-1H-imidazol-4-carboxilic ácido etil éster (1,74g, 4,1 mmol) em 15 mL THF. depois a adição, o banho de gelo foi removido e a mistura dareação foi agitada a temperatura ambiente por 3 h. A reação foi extinta com amônio cloridosat.. Dois camadas foram separadas, e a camada aquoso foi extraída três vezes etil acetil. Ocombinado orgânico produzido foi lavado com salmoura, seca sob Na2SO4, e concentrado avácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sob sílica gel (30 ->50%EtOAc/Hexana) para obter um sólido amarelo (600 mg, 36% rendimento).
Exemplo 11d
Preparação de 2-(2-(2-clorobenzill)-1-(3'-(metilsulfoniljbifeniM0-1H-imi{tezol^Qpropan-2-ol2-[1-(4-Bromo-fenil)-2-(2-cloro-benzill)-1H-imidazoM-il]-propan-2-ol (202 mg, 0,5mmol), (3-metilsulfonil) ácido fenilborônico (200 mg, 1,0 mmol), potássio carbonato (311 mg,2,3 mmol), e PdCI2(dppf).CH2Cl2 (42 mg, 0,05 mmol) foi misturado com 5 mL 9:1 DME/H20(v/v), então aquecida a 80°C por toda noite. Todo solvente foi removido a vácuo. O produtobruto foi purificado por cromatografia sob sílica gel (50 — 95 % EtOAc/Hexana) para obterum sólido branco (158 mg, 66% rendimento). 1H-NMR (400MHz, d-DMSO): õ 1,43 (s, 6H),3,30 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 4,73 (s, 1H), 7,11 - 7,09 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,24 - 7,20 (m, 2H),7,37 - 7,34 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,75 (t, 1H, J=7.8), 7,88 - 7,86 (m, 2H), 7,94 - 7,92 (m,1H), 8,08-8,06 (m,1H), 8,18 (t,1H,J=1,9). MS (ES): 481,0 [M+H]+.
Todos os compostos seguintes foram feitos de maneira similar usando apropriadonitrilas e anilinas. Os reagentes ácido boronico ou boronato para acoplado Suzuki, se nãodisponível comercialmente , foram feitos usando técnicas padrões que são claramentecompreendidas para um experiente na matéria.
. 2-{2-[(2-f1uorofenil)metil]-1-[3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS(ES): 465,0 [M+H]+;
. 2-(1-[3Hmetilsulf°n'0bifenil^-il]-2^[2-(trifluorometil)fenil]metil}-1 H-imidazol-4-il)propan-2-ol;MS (ES): 515,3 [M+H]+;
• 2-{2-[(2-clorofenil)metil]-1-[3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol, MS(ES): 481,0 [M+Hf;. 2-{2-[(2-clorofenil)metil]-1-[3'-(etilsulfonil)bifenil-4-il]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS (ES):495,4 [M+Hf;
• 2^2-[(2^lorofenil)metil]-1-[4'-(hidroximetil)-3'-(metilsulfonil)bifeniM-il]-1H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 511,4 [M+H]+;
. 2-2-[(2,6-Diclorofenil)metil]-1-[3'-(metilsulfonil)bifeniM-il]-1H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS(ES): 515,3 [M+H]+;
• 2-{2-[(2,6-Diclorofenil)metil]-1 -[3'-(etilsulfonil)bifenil-4-il]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS(ES): 529,3 [M+Hf ;
. 2-{2-[(2,6-Diclorofenil)metil]-1 -[3'-(etilsulfonil)^'-(hidroximetil)bifeniM-il]-1 H-imidazoM-il}propan-2-ol; MS (ES): 545,3 [M+Hf;
• 2-{2-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-1 -[3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol;MS (ES): 499,5 [M+Hf;
• 242-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-1-[3'-(etilsulfonil)bifeniW-il]-1H-imidazoW-il}propan-2-ol^MS (ES): 513,5 [M+Hf ;
• 2-{2-[(2,3-Diclorofenil)metil]-1-[3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS(ES): 15,3 [M+Hf;
• 2-{2-[(2,3-Diclorofenil)metil]-1 -[3'-(etilsulfonil)bifeniW-il]-1 H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS(ES): 529,3 [M+Hf,
. 3-{2-[(2-clorofenil)metil]-1-[3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1 H-imidazol-4-il}pentan-3-ol; MS(ES): 509,3 [M+Hf;
fc • 3^2-[(2-clorofenil)metil]-1-[3,-(etilsulfonil)bifenil-4-il]-1H-imidazol-4-il}pentan-3-ol; MS (ES):523,3 [M+Hf;
. 3-2-[(2-clorofenil)metil]-1-[4'-(hidroximetil)-3'-(metilsulfonil)bifeniW-il]-1HHmidazoM-il}pentan-3-ol; MS (ES): 539,2 [M+Hf;
• 2-(2-(5-cloro-2-(trifluorometil)benzill)-1-(3'-(metilsülfonil)bifeniM-il)-1 H-imidazoM-il)propan-2-ol; MS (ES): 549,3 [M+Hf;
• 2-(2-(5-cloro-2-(trifluorometil)benzill)-1-(3,-(etiÍsulfonil)bifeniM-il)-1H-imidazoW-il)propan-2-ol; MS (ES): 563,3 [M+Hf;
• 2-(2-(5-cloro-2-(trifluorometil)benziNimidazol-4-il)propan-2-ol; MS (ES): 579,2 [M+Hf;
. 2-(2-(2-(2-clorofenil)propan-2-il)-1-(3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazoM-il)propan-2-ol;
MS (ES): 509,0 [M+Hf;. 2-(2-(2-(2-clorofenil)propan-2-il)-1-(3'-(etilsulfonil)bifeniM-il)-1H-imidazoM-il)propan-2-ol;MS (ES): 523,3 [M+Hf;
. 2-(2-(2-(2,3-Diclorofenil)propan-2-il)-1-(3'-(metilsulfonil)bifeniM-il)-1H-imidazoW-il)propan-2-ol; MS (ES): 543,3 [M+Hf;
• 2-(2-(2-(2,3-Diclorofenil)propan-2-il)-1 -(3'-(etilsulfonil)bifeni W-il)-1 H-imidazol-4-il)propan-2-ol; MS (ES): 557,3 [M+Hf,
. 2-(2-(2,3-Diclorobenzill)-1-(3-metil-3'-(metilsulfonil)bifeniM-il)-1H-imidazoM-il)propan-2-ol;MS (ES): 529,3 [M+Hf;
• 2-(2-(2,3-Diclorobenzill)-1-(34etilsulfonil)-3-metilbifeniW-il)-1H-imidazoW-il)propan-2-ol;MS (ES): 543,3 [M+Hf;
• 2-(1-(3-cloro-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2,3-Diclorobenzill)-1 H-imidazoM-il)propan-2-ol;MS (ES): 549,3 [M+Hf;
• 2-(1-(3-cloro-3'^etilsulfonil)bifeniW-il)-2-(2,3-Diclorobenzill)-1H-imidazoW-il)propan-2-ol;(ES): 565,2 [M+Hf;
• 2-(2-(2,3-Diclorobenzill)-1-(3-fluoro-3'-(metilsulfonil)bifeniW-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol; MS (ES): 533,0 [M+Hf;
. 2-(2-(2,3-Diclorobenzill)-1-(3'-(etilsulfonil)-3-fluorobifeniW-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol;MS (ES): 547,3 [M+Hf;
• 2-(1 -(3-cloro-3'-(metilsulfonil)bifeniM-il)-2-(2-(2,3-Diclorofenil)propan-2-il)-1 H-imidazol-4-il)propan-2-ol; MS (ES): 579,3 [M+Hf;
. 2-(1-(3-cloro-3'-(etilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-(2,3-Diclorofenil)propan-2-il)-1 H-imidazoM-il)propan-2-ol; MS (ES): 593,3, 595,3 [M+H];
• 2-(2-(5-cloro-2-fluorobenzill)-1-(3'-(metilsulfonil)bifeniM-il)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol;MS (ES): 499,3, [M+H]+; 521,3 [M+Naf;
• 2-(2-(5-clDro-2-fluorobenzill)-1-(3'-(etilsulfonil)bifenil-4-il)-1 H-imidazoM-il)propan-2-ol; MS(ES): 535,0 [M+Naf;
. 2-(1-(2'-cloro-3-metil-5'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2,3-Diclorobenzill)-1 H-imidazol-4-il)propan-2-ol; MS(ES): 563, 565 [M+Hf.
Os compostos foram feitos de uma maneira similar, exceto os reagentes ácidoborônico ou boronato para duplo Suzuki foi feito como descritos nos Exemplos 23-29.
• 241-[3-cloro^'-(metiloxi)-3,-(metilsulfonil)bifeniW-il]-2-[(2,3-Diclorofenil)metil]-1H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 579, 581, 583 cada [M+Hf.• 2-2-[(2,3-Diclorofenil)metil]-1-[3-metiW'-(metiloxi)-3'-(metilsulfonil)bifeniM-il]-1H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 559, 561 [cada [M+Hf.
• 2-(1-(2'-cloro-3-metil-5'-(metilsulfonil)bifeniW-il)-2-(2,3-Diclorobenzill)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol; MS(ES): 563, 565 [M+Hf
Os compostos seguintes foram feitos de maneira similar, exceto apropriadopropionitrila foi usado como material de partida, no lugar de benzill cianide.• 2-{2-[2-(2-clorofenil)etil ]-1-[3*-(metilsulfonil)bifeniM-il]-1H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS(ES): 495,4 [M+Hf;
• 2-{2-[2-(2-clorofenil)etil ]-1 -[3'-(etilsulfonil)bifeniW-il]-1 H-imidazoW-il}propan-2-ol; MS (ES):509,3 [M+Hf;
. 2-{2-[2-(2-clorofenil)etil ]-l-[4,-(hidroximetil)-3,-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1H-imidazol-4-. il}propan-2-ol; MS (ES): 525,3 [M+Hf.
Exemplo 12
1,1,1-trifluoro-2-(1-(3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-(trífluorometil)fenil)-1H
Exemplo 12a
Preparação de 2-[1-(4-bromofenil)-2-(2-trífluorometil-fenil)-1 H-imidazol-4-il]-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol
<formula>formula see original document page 188</formula>
Para uma solução de 1-[1-(4-bromofenil)-2-(2-trifluorometil-fenil)-1H-imidazoM-il]-etanone (0,24 g, 0,59 mmol) e trifluorometil-trimetilsilane (0,10 ml, 0,68 mmol) em tolueno (3mL, anhid) a 0°C foi adicionado uma solução de tetrabutilamoniafluorido 1 ,OM (TBAF) emTHF (0,12 mL, 20 mol%, secada sob peneiras 4A molecular). Depois de 24 h, a mistura da25 reação foi enchida com adicional trifluorometil-trimetilsilane (0,10 mL) e 1 ,OM TBAF (0,12 mL)e então aquecida a 50°C. Depois de 48 h (total), a mistura da reação foi resfriada àtemperatura ambiente, extinta com H2O e extraída com DCM (2 x 30 mL). Os combinadosextratados foram secados (Na2SO4)1 concentrados e purificados por cromatografia (síüca,EtOAc/Hex, 20:80 to 60:40) para obter o composto intitulado (0,11 g, 39%) como um sólidobranco 1H-NMR (DCM-d2): õ 7,76 (d, 1H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,02(d, 2H), 4,36 (s, 1H), 1,72 (s, 3H).
Exemplo 12b
Preparação de 1,1,1-trifluom-2-(1-(3-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-4-il)propan-2~ol
<formula>formula see original document page 189</formula>
A mistura de 2-[1-(4-bromofenil)-2-(2-trifluorometil-fenil)-1H-imidazoM-il]-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol (0,11 g, 0,23 mmol), ácido 3-metasulfonil-fenilboronic (54 mg, 0,27mmol), K2CO3 (95 mg, 0,69 mmol), CI2Pd(dppf) DCM (15 mg, 8 mol%) e H2O (0,25 mL) inDME (2,5 mL) foi pulverizado com argônio por 5 min e então aquecida a 80°C com umfrasco selado. Depois de 90 min, a mistura da reação foi resfriada à temperatura ambiente,filtrada (Celite™) e o agente de filtro lavado com EtOAc. Os combinados filtrados foramconcentrados sob reduzida pressão e purificados por cromatografia (sílica, EtOAc/Hex, 35:65para 80:20) para obter o composto intitulado (116 mg, 89%) como um sólido branco. 1H-NMR (DCM-d2): õ 8,09 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,59(d, 2H), 7,49-7,57 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 4,40 (s, 1H), 3,06 (s, 3H), 1,75 (s, 3H);MS(ES): 555 [M+H]T]+
Esqúema 10<formula>formula see original document page 190</formula>
(a) NaHCO3, 2-PrOH, pW 180°C; (b) LiBH4, 10-20 mol% B(OMe)3, THF; (c) ArB(OH)zCI2Pd(dppf), K2CO3, H2OZDME, pW120°C.
Em geral, compostos da fórmula 01017 podem ser preparados como descrito noEsquema 10. primeiro um amidina (01013) e um bromocetona (01014) podem reagir sobcondições básicas e à temperatura elevada para obter o correspondente imidazol (01015).Estes intermediários éster 01015 podem ser reduzidos sob condições padrões, tais comocom lítio borohidrido e, opcionalmente, catalítico trimetil borate, para fornecer ocorrespondente carbinol (01016). O último intermediário 01016 pode resistir a reaçõesacoplada cruzada-, tais como uma reação de Suzuki-Miyaura com ácido borônico (éster),para produzir o alvo imidazol 01017.
Exemplo 13
2-[2-(2,6-Diclorofenil)-1-(3 '-metasulfonil-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-4-il]-2-metil-propan-1 -ol
Exemplo 13a
Preparação def2-[1-(4-bromofenil)-2-(2,6-Diclorofenil)-1H-imidazol-4-il]-2-metiácido metil éster
<formula>formula see original document page 190</formula>
A mistura de N-(4-bromofenil)-2,6-Diclorobenzamidine (1,03 g, 3,0 mmol), metil 4-bromo-2,2-dimetilacetoacetate (1,78 g, 8,0 mmol) e NaHCO3 (0,76 g, 9,0 mmol) emisopropanol (12 mL) foi aquecida em uma unidade de microonda (Biotage Initiator™) a170°C por 25 min. A mistura resultante foi decantada e os sólidos lavados com EtOAc. Oscombinados filtrados foram concentrados e purificados por cromatografia (sílica, EtOAc/Hex,15:85 to 50:50) para obter o composto intitulado (0,80 g, 57%) como um sólido amareloopaco 1H-NMR (DCM-d2): õ 7,44 (d, 2H), 7,27-7,34 (m, 3H), 7,09 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 1,61(s, 6H); MS(ES): 467, 469, 471 [M+Hf.
Exemplo 13b
Preparação de 2-[1-(4-bromofenil)-2-(2,6-Diclorofenil)-1 H-imidazol-4-il]-2-metil-propan-1-ol
<formula>formula see original document page 191</formula>
Para uma suspensão agitada de 2-[1-(4-bromofenil)-2-(2,6-Diclorofenil)-1H-imidazol-4-il]-2-metil-ácido propiônico metil éster (0,65 g, 1.4 mmol) em Et2O (3, 5 mL, anhid)adicionado em forma de gotas 2,OM solução de lítio borohidrido em THF (1,4 mL, 2,8 mmol)e então adicionado trimetil borate (22 |jL, 15 mol%). Depois de 3 h, a mistura da reação foiextinta com 1N NaOH (4 mL) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). Os combinados extratadosforam lavados com NH4CI e salmoura, secados (Na2SO4), concentrados e purificados porcromatografia (sílica, EtOAc/Hex, 15:85 to 50:50) para produzir um sólido branco (0,21 g),consistindo de uma 2:1 mistura do composto intitulado, MS(ES): 439, 441, 443 [M+H]+, e 2-[2-(2,6-Diclorofenil)-1-fenil-1H-imidazoM-il]-2-metil-propan-1-ol, MS(ES): 361, 363 [M+H]+.Resulta uma sob-redução do intitulado composto sob dadas condições. O produto isolado foiusado no próximo passo sem adicional purificação.
Exemplo 13c
Preparação de 2-[2-(2,6-Diclorofenil)-1 -(3-metasulfonil-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-4-il]-2-metil-propan-1-ol
<formula>formula see original document page 191</formula>
A mistura agitada de 2-[1-(4-bromofenil)-2-(2,6-Diclorofenil)-1H-imidazoW-il]-2-metil-propan-1-ol (202 mg, 0,46 mmol), 3-metasulfonil-ácido fenilborônico 92 mg, 0,46 mmol),carbonato de potássio ( 0,19 g, 1,4 mmol), CL2Pd(dppf) DCM (19 mg, 5 mol%) e H2O (0,25mL) in DME (2,5 mL) foi pulverizada com argônio por 5 min e então aquecida a 60°C comum frasco selado. Depois de 30 min a mistura da reação foi concentrada sob reduzidapressão e purificada por cromatografia (sílica, EtOAc/Hex, 40:60 to 75:25) para obter ocomposto intitulado (35 mg) como um sólido branco. 1H-NMR (DCM-d2): õ 8,10 (m, 1H), 7,91(d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,29-7,37 (m, 5H), 7,10 (s, 1H), 3,79 (br s,1H), 3,62 (s, 2H), 3,06 (s, 3H), 1,36 (s, 6H); MS(ES): 515, 517 [M+H]+.
Esquema 11.
<formula>formula see original document page 192</formula>
(a) aq NaOH, MeOHi (b) (COCI)2, DCM, DMF; (c) R3R4NH, CHCI3, DIEA; (d) PdCl2Clppf, K2CO3, DME, H2O
Em geral, amido contém compostos da fórmula (0115) podem ser sintetizadosseguindo a metodologia mostrada no Esquema 11.0 grupo éster no composto (0111) podeser hidrolizado sob condições aquosas básicas para obter o ácido carboxilic (0112). ácido(0112) pode ser convertido para um ácido clorido (0113) usando procedimentos conhecidos,seguido por reação com um amino primário ou secundário, para prover amido intermediário(0114). O amido intermediário (0114) pode resistir a transformações acoplado cruzado parafornecer o correspondente 2-biaril-imidazol (0115).
Exemplo 14
2-(2-Cloro-fenil)-1-(3'-metasulfonil-bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilic ácido (2,2,2-trifluoro-etil )-amide
Exemplo 14a
Preparação de 1-(4-Bromo-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxilic ácido
<formula>formula see original document page 192</formula>Em um frasco de fundo redondo de 100 ml_ foi adicionado 1-(4-Bromo-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-1 H-imidazoW-carboxilic ácido etil éster (1,03 g, 2,54 mmol), MeOH (20 mL), e 1Naq NaOH (10 mL). A solução da reação foi movimentada até a temperatura de 45 0C por 1h antes das análises por LCMS. A solução da reação foi diluída com EtOAc (150 mL),despejada dentro de um funil separador e a fase orgânica foi dividida. A fase aquosa foineutralizada por adição de aq 1 N HCI e extraída com EtOAc (70 mL x 2). O combinado dafase orgânica foi secada sob Na2SO4, filtrada dentro de um frasco de fundo redondo econcentrada sob o Rotavapor. O resíduo bruto foi cromatografado com coluna de 25 g SiO2usando uma fase de gradiente móvel de 100 % Hx para 85 % EtOAc para fornecer 845 mg(88 % rendimento) ácido carboxilic intermediário. MS (ES): 378 [M+H]+.
Exemplo 14b
Preparação de 1 -(4-Bromo-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxilic ácido (2,2,2-trífluoro-etil)-amide.
<formula>formula see original document page 193</formula>
Para secar, N2 purificado num frasco de fundo redondo de .100 mL foi adicionado 1-(4-Bromo-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxilic ácido (845 mg, 2,24 mmol), e (10mL) anidro DCM. A solução foi resfriada para 0 0C antes da adição de oxalil clorido (590 |jL,6,7 mmol) e várias gotas de anidro DMF. A solução da reação foi movimentada paraaquecer para a temperatura ambiente por mais de 2 h. O solvente e o excesso de reagenteforam removidos a vácuo. No resíduo do ácido clorido bruto foi adicionado anidro CHCI3 (15mL), 2,2,2-trifluoroetil amine (700 mg, 6,70 mmol) e DIEA (1,3 mL, 7,46 mmol). A solução dareação foi movimentada para aquecer até 40 0C por aproximadamente 1 h. Uma solução dareação foi diluída com DCM (70 mL) e transferida para um funil separador. A solução foilavada com aq. NH4CI (50 mL x 2) e com aq. NaCI (50 mL). A fase orgânica foi secada sobNa2SO4, filtrada, concentrada sob o Rotavapor e cromatografada através de uma coluna 25g SiO2, usando uma fase de gradiente móvel de 100 % Hx to 70 % EtOAc para fornecer 840mg (82 % rendimento) de produto amido MS (ES): 461 [M+Hf.
Exemplo 14c
Preparação de 2-(2-Cloro-fenil)-1-(3'-metasulfonil-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-4-cartoxilic ácido(2,2,2-trifluoro-etil )-amide<formula>formula see original document page 194</formula>
Em um frasco de fundo redondo de 50 mL ligado com coluna de Vigreux e barra demagnética movimentada foi adicionado 1-(4-Bromo-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-1H-imidazoM-carboxilic ácido (2,2,2-trifluoro-etil )-amida(249 mg, 540 (jmol), 3-metilsulfonilfenil ácidoboronic (130 mg, 650 pmol), PdCI2dppf (40 mg, 10 mol %), K2CO3 (260 mg, 1,90 mmol), 1,2-dimetoxietane (14 mL) e H2O (2 mL). A solução da reação foi movimentada para aquecer a75 0C por 2 h. A solução da reação foi diluída com EtOAc (150 mL) e filtrada através de umCelite e funil Buchner para remover o Pd consumido. O filtrado foi transferido para um funilseparador e lavado com aq. NH4CI (100 mL) e aq. NaCI (100 mL). A fase orgânica foisecada sob Na2SO4, filtrada, concentrada sob o Rotavapor e cromatografada através deuma coluna 25 g SiO2 usando a fase de gradiente móvel de 2% EtOAc para 90 % EtOAcpara fornecer 212 mg (74 % rendimento) do composto intitulado MS (ES): 534 [M+Hf, 557[M+Naf. 1H NMR (400 MHz1 CDCI3): 5 8,13 (s, 1H), 7,99 (s, 1 H), 7,92 (d, 1H), 7,65 (t, 1H),7,57 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,41-7,34 (m, 3H), 24 (d, 2H), 4,11 (q, 2H), 3,08 (s, 3H); 19F NMR(400 MHz, CDCI3) □-72,4 ppm.
Os compostos seguintes foram preparados de uma maneira similar para as descritosno procedimento experimental do Exemplo 14:
. 2-(2-isopropilfenil)-1 -(3-metil-3'-(metilsulfonil)bifeniW-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil )-1 H-imidazol-4-carboxamide; MS (ES): 556,3 [M+Hf.
. 2-(2,6-Diclorofenil)-1 -(3-metil-3,-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil )-1 H-imidazol-4-carboxamide; MS (ES): 582,2, 584,2 [M+Hf.
. 2-(2,6-Diclorofenil)-1-(3'-(etilsulfonil)-3-metilbifenil-4-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil )-1 H-imidazol-4-carboxamide; MS (ES): 596,3, 598,3 [M+Hf.
• 2-(2,6-Diclorofenil)-N,N-dietil -1-(3-metil-3'-(metilsulfonil)bifeniM-il)-1 H-imidazol-4-carboxamide; MS (ES): 556,3, 558,3 [M+Hf.
. 2-(2,6-Diclorofenil)-1-(3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil )-1 H-imidazol-4-carboxamide; MS (ES): 568,2, 570,2 [M+H]+
. 2-(2,6-Diclorofenil)-N-(2-fluoroetil )-1-(3'-(metilsulfonil)bifeniM-il)-1 H-imidazol-4-carboxamide; MS (ES): 532, 534 [M+Hf.• 2-(2,6-Diclorofenil)-N-etil -1-(3'-(metilsulfonil)bifeniM-il)-1H-imidazoU-carboxamide; MS(ES): 514,3, 516,3 [M+Hf.
• (2-(2,6-Diclorofenil)-1 -(3Hmetilsulfonil)bifeniM-il)-1 H-imidazol-4-il)(4-metilpiperazin-1 -il)metanone; MS (ES): 569,2, 571,3 [M+Hf.
• 2-(2,6-Diclorofenil)-N-(2-hidroxietil J-l-ÍS-ímetilsulfoniObifeniM-iO-IH-imidazoW-carboxamide; MS (ES): 530,3, 532,3 [M+H]+.
. 1 -(3-clorc>34metilsulfonil)bifeniM-il)-2-(2,6-Diclorofenil)-N-(2,2,2-triflüoroetil )-1 H-imidazol-4-carboxamide; MS (ES): 602,0, 604,0, 606,3 [M+Hf.
• 1-(3-cloro-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2,6-Diclorofenil)-N-(2-fluoroetil )-1 H-imidazoM-carboxamide; MS (ES): 566,3, 568,3, 570,2 [M+H]+.
• 2-(1-(3-cloro-3,-(metilsulfonil)bifeniW-il)-2-(2,6-Diclorofenil)-1H-imidazoW-carboxamido)acetic ácido; MS (ES): 578,3, 580,3, 582,3 [M+Hf.
• 1 -(3-cloro-3'-(etilsulfonil)bifeni W-il)-2-(2,6-Diclorofenil)-N-(2,2,2-trifluoroetil )-1 H-imidazoM-carboxamide; MS (ES): 616,0, 618,0, 620,0 [M+Hf.
• 1-(3-cloro-3HmetHsulfonil)bifeniM-il)-2-(2,6-D^1H-imidazol-4-carboxamide; MS (ES): 592,0, 594,0, 596,2 [M+Hf
• 1-(3-cloro-3'-(etilsuifonil)bifeniW-il)-2-(2,6-Diclorofenil)-N-(1-hídroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-imidazol-4-carboxamide; MS (ES): 606,3, 608,3, 610,0 [M+Hf
. N-tert-butil-1 -(3-cloro-3,-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2,6-Diclorofenil)-1 H-imidazoM-carboxamide; MS (ES): 576,3, 578,3, 580,3 [M+Hf
. 1-(3-cloro-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2,6-Diclorofenil)-N-(2-hidroxietil )-1 H-imidazoM-carboxamide; MS (ES): 564,2, 566,2, 568,3 [M+Hf
. 1 -(3-cloro-3'-(etilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2,6-Dic|orofenil)-N-(2-hidroxietil )-1 H-imidazoM-carboxamide; MS (ES): 578,3, 580,3, 582,2 [M+Hf
• 1-(3-doro-34metilsulfonil)bifeniW-il)-2-(2,6-Didorofenil)-N-(2-hidroxi-2-me^imidazol-4-carboxamide; MS (ES): 592.3, 594.3, 596.0 [M+Hf
• 1-(3-cloro-3,-(etilsulfonil)bifenil-4-il)-2-(2,6-Diclorofenil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-imidazol-4-carboxamide; MS (ES): 606,2, 608,2,610,2 [M+Hf
• 2-(2,6-Diclorofenil)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1-(3Xmetilsulfonil)bifeniW-il)-1H-imidazoM-carboxamide; MS (ES): 558,3, 560,3 [M+Hf
• 2-(2,6-Dicloroferiil)-1 -(3'-(etilsulfoníl)bifenil-4-i!)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1 H-imidazol-4-carboxamide; MS (ES): 572,3, 574,3 [M+Hf• N-tert-butil-2-(2,6-Diclorofenil)-1-(3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1 H-imidazol-4-carboxamide;MS (ES): 542,3, 544,3 [M+H]+
Esquema 12
Em geral, ácido carboxilic amides da fórmula (0125) pode ser convertido para otioamida derivativo (0126) como mostra o Esquema 12. A transformação funcional pode serportadora, usando um adequado reagente tiation, tais como reagentes de Lawesson oucompostos relatados.
Exemplo 15
Preparação de 2-(2-Cloro-fenil)-1-(3'-metasutfonil-bifenil-4-il)-1H-imidazo^(2,2,2-trifluoro-etil )-amide
Em um frasco de fundo redondo de 25 mL ligado com coluna de Vigreux e barramagnética movimentada foi adicionado 2-(2-Cloro-fenil)-1-(3'-metasulfonil-bifeniM-il)-1H-imidazol-4-carboxilic ácido (2,2,2-trifluoro-etil )-amida(65 mg, 127 pmol), reagente deLawesson (230 mg, 570 |jmol), e anidro tolueno (6 mL). A solução da reação foi agitada atérefluxo 5 h antes para TLC análise mostrando a transformação completa de material departida. A solução da reação foi resfriada para a temperatura ambiente antes da adição damistura 1:1 de benzeno e Et2O. O precipitado resultante foi removido por vácuo e filtradoatravés de um funil Buchner. O filtrado foi concentrado sob o Rotavapor.e o resíduo bruto foicromatografado através de uma coluna de 12 g SiO2, usando a fase de gradiente móvel de100 % Hx para 50 % EtOAc1 para fornecer 55 mg (79 % rendimento) do composto intitulado.1H NMR (400 MHz1 CDCI3) U 9,21 (t, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,04 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,75 (d, 1H),7,59 (t, 1H), 7,-7,46 (m, 4H), 7,34-7,31 (m, 3H), 7,18 (d, 2H), 4,56 (m, 2H), 3,02 (s, 3H); 19FNMR (400 MHz1 CDCI3) M -70,8 ppm; MS (ES): 550,3, 552,3 [M+H]+.
Os compostos seguintes foram preparados de maneira similar para as descritas noprocedimento experimental do Exemplo 15:
• 2-(2-isopropilfenil)-1 -(3-metil-3'-(metilsulfonil)bifeniW-il)-N-(2, 2,2-trifluoroetil )-1 H-imidazol-4-carbotiioamide; MS (ES): 572,2 [M+Hf
• 1-(4-bromofenil)-2-(2-clorofenil)-N-(2,2,2-trifluoroetil )-1 H-imidazol-4-carbotioamide; MS(ES): 474,0, 476,0 [M+Hf
Esquema 13
<formula>formula see original document page 197</formula>
(a) (I)Me3AI, toluene, MeNHCH2CH2NHMe, reflux, (H) aq HCI; (b) PdCI2dppf, K2CO3, DME/H2O; (c) H2NOH-HCI,2:1. MeOHZH2O, NaOAc, reflux
Em geral, oxime contém compostos da fórmula (0139) e podem ser preparadoscomo mostrado no Esquema 13. O intermediário imidazoLéster (0131) pode ser convertidopara o metilcetone substituído composto (0137) usando trimetilaluminium e a diaminequelante, tais como N,N,-dimetil etil enediamine. Composto (0137) pode resistir a acopladocruzado para instalar o D-ring para obter o composto final (0138). O oxime substituídoproduto (0139) pode ser preparado por reação com hidroxilamine sob conhecidascondições.
Exemplo 16
1 -[2-(2-Cloro-fenil)-1 -(3'-metasulfonil-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-4-il]-ethanone oximeExemplo 16a
Preparação de 1 -[1 -(4-Bromo-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-1 H-imidazol-4-il]-ethanone
<formula>formula see original document page 198</formula>
Em um frasco de fundo redondo de 100 mL N2 purificado com coluna Vigreux foiadicionado anh. tolueno (20 mL) e N,N-dimetiletilenediamine (2,2 mL, 1,1 equiv). A soluçãofoi resfriada para 0 0C antes da adição em forma de gotas de uma solução de 2,0 M deMe3AI em hexanas (28 mL, 3,1 equiv). A solução da reação foi agitada à temperaturaambiente por 40 min antes para a adição de 1-(4-Bromo-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-1H-imidazoW-carboxilic ácido etil éster (7,41 g, 18,3 mmol) na solução de tolueno (10 mL). A solução dareação foi movimentada até refluxo por 2 h. A solução da reação foi resfriada para atemperatura ambiente e extinta por adição de 1N aq HCI (10 mL). A solução da reação foidiluída com EtOAc1 dividida, lavada com aq. NaCI, secada sob Na2SO4, filtrada, concentradasob Rotavapor e cromatografada através de uma coluna 80 g SiO2 usando a fase degradiente móvel de 100 % Hx para 75 % EtOAc para fornecer 3,10 g (45 % rendimento) dometil cetone intermediário. MS (ES): 376 [M+H]+.
Exemplo 16b
Preparação de 1-[2-(2-Cloro-fenil)-1-(3'-metasulfonil-bifeniM')-1 H-imidazol-4-il]-ethanone
<formula>formula see original document page 198</formula>
Em um frasco fundo redondo de 50 mL com coluna de Vigreux e barra magnéticamovimentada foi adicionado 1-[1-(4-Bromo-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-1H-imidazoM-il]-etanone(270 mg, 719 pmol), 3-metilsulfonilfenil ácido borônico (220 mg, 1,08 mmol), PdCI2dppf (55mg, 10 mol %), K2CO3 (300 mg, 2,16 mmol), 1,2-dimetoxietane (11 mL) e H2O (1 mL). Asolução da reação foi movimentada para aquecer a 70 0C por 14 h. A solução da reação foidiluída com EtOAc (150 mL) e filtrada através de um Celite acolchoado e funil Buchner pararemover um consumido Pd. O filtrado foi transferido para um funil separador e lavado comaq. NH4CI (100 mL) e aq. NaCI (100 mL). A fase orgânica foi secada sob Na2SO4, filtrada,concentrada sob um Rotavapor e cromatografado através de uma coluna de 25 g SiO2usando a fase móvel gradiente de 100% Hx para 75 % EtOAc para fornecer 170 mg (52 %rendimento) de produto MS (ES): 451 [M+Hf, 473 [M+Na]+.
Os compostos seguintes foram sintetizados em similar maneira para osprocedimentos acima:
. 1-{1-[3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-4-il}etanone; MS(ES): 485,4 [M+Hf
• 1 -(2-(2,6-Diclorofenil)-1 -(3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1 H-imidazoM-il)etanone;MS (ES):485,3,487,3 [M+Hf
Exemplo 16c
Preparação de 1-[2-(2-Cloro-fenil)-1-(3'-metasulfonil-bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il]-ethanoneoxime
Em um frasco de fundo redondo de 50 mL com coluna Vigreux foi adicionadocomposto 1 -[2-(2-Cloro-fenil)-1 -(3'-metasulfonil-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-4-il]-ethanone (162mg, 359 |_imol), hidroxilamine-HCI (200 mg, 2.87 mmol), sódio acetil (238 mg, 2.90 mmol),MeOH (12 mL) e H2O (6 mL). A solução da reação foi movimentada até refluxo por 2 hantes da analises TLC. A solução da reação foi diluída com EtOAc (150 mL), lavado com aq.NaCI (100 mL), dividida, seca sob Na2SO4, filtrada, e concentrado sob o Rotavapor. Oproduto bruto foi cromatografado através de coluna de 25 g SiO2 usando a fase móvelgradiente de 100 % Hx para 80 % EtOAc para fornecer 85 mg (51 % rendimento) docomposto intitulado como a mistura de EeZ isômeros. Os isômeros foram separados porcromatografia com a Fase Reversa HPLC usando uma coluna Ci8 Preparativo.Caracterização por um isômero simples oxime: 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6) □ 9,86 (s,1H), 8,15 (t, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,64 (d,1H), 7,47-7,44 (m, 3H), 7,35 (d, 2H); MS (ES): 466,1 [M+H]+.
Os compostos seguintes foram preparados em uma similar maneia para as descritasnos procedimentos experimental Exemplo 16:
• 1 -{1 -[3'-(metilsulfonil)bifeniM-il]-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazoM-il}ethanone oxime;MS (ES): 500,3 [M+Hf• 1 -{2-(2-clorofenil)-1 -[3'-(etilsulfonil)bifenil-4-il]-1 H-imidazol-4-il}ethanone oxime; MS (ES):480,0, 482,0 [M+Hf
• 1 -{2-(2-clorofenil)-1 -[3'-(etilsulfonil)bifenil-4-il]-1 H-imidazoM-il}ethanone oxime; MS (ES):480,0, 482,0 [M+H]+
• 1 -{2-(2-clorofenil)-1 -[3'-(1 -metiletil )bifeniM-il]-1H-imidazoW-il}ethanone oxime; MS (ES):430,0, 432,0 [M+H]+
• 1 -{2-(2-clorofenil)-1 -[3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1 H-imidazol-4-il}ethanone oxime; MS(ES): 466,0, 468,0 [M+H]+
• 1-[2-(2-clorofenil)-1-[3'-(metilsülfonil)bifenil-4-il]-1H-imidazol-4-il}ethanone oxime; MS(ES): 466,0, 468,0 [M+Hf
• 1 -{2-(2-clorofenil)-1 -[4'-(hidroximetil)-3'-(metilsulfonil)bifeniU-il]-1 H-imidazoW-il}ethanoneoxime; MS (ES): 495,3, 497,3 [M+Hf
• (E)-1 -(2-(2,6-Diclorofenil)-1 -(3'-(metilsulfonil)bifeniW-il)-1 H-imidazoW-il)ethanone oxime;MS (ES): 500,4, 502,3 [M+Hf
• (E)-1-(2-(2-etil fenil)-1-(3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il)ethanone oxime; MS(ES): 460,3 [M+H]+
• (E)-1 -(2-(2-isopropilfenil)-1 -(3-metil-3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)-1 H-imidazol-4-il)ethanoneoxime; MS (ES): 488,3 [M+Hf
Esquema 14
<formula>formula see original document page 200</formula>
(a) HO, dioxane, A or HOAc, toluene, é
Em geral, carbinol substituído imidazol compostos de fórmula (01419) podem serdesidratados usando conhecidos processos para obter o correspondente alcene (01420)(Esquema 14). A reação de desidratação pode ser portadora usando vários ácidosdiferentes catalisadores, tais como HCI ou ácido acético, por um aquecimento e sistemasolvente de anidro.
Exemplo 17Preparação de 2-(2,6-Diclorchfenil)-4-isopropenil-1-(3'-metasulfonil-bifenil-^
<formula>formula see original document page 201</formula>
Em um frasco de fundo redondo de 25 ml_ com coluna de Vigreux foi adicionado 2-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-1-(3'-metasulfonil-bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il]-propan-2-ol (383 mg, 764(jmol), anidro tolueno (8 mL) e ácido acético (3,5 ml_). A solução da reação foi movimentadaaté refluxo por 1,5 h. A solução resfriada da reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foicolocado dentro de EtOAc (200 mL) e lavado com aq NaHCO3 (100 mL x 2) e aq. NaCI (100mL). A fase orgânica foi dividida, secada sob Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. Oproduto bruto foi cromatografado através de uma coluna 25 g SiO2 usando um gradientemóvel de 100 % Hx para 80 % EtOAc para obter 288 mg (78 % rendimento) do compostointitulado . 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): ô 8,15 (br s, 1H), 8,08-7,97 (m, 2H), 7,92 (d, 1H),7,89 (d, 2H), 7,75 (t, TH), 7,64-7,57 (m, 3H), 7,43 (d, 2H), 5,77 (brs, 1H), 5,10 (brs, 1H), 3,29(s, 3H), 2,11 (s, 3H); MS (ES): 483,1,485,1 [M+H]+.
Os compostos seguintes foram feitos de acordo com este Esquema:
• 2-(2,3-Diclorofenil)-1 -(3'-(etilsulfonil)bifenil-4-il)-4-(prop-1 -en-2-il)-1 H-imidazol; MS(ES):497, 499 [M+H]'
Esquema 15
<formula>formula see original document page 201</formula>
(a) CuCA/, DMF. reflux; (b) (i) Me3AI1 toluene. (ii) reflux 1 d; (c) (i) EtOH, NaHCO3 . (H) HOAc, reflux; (d) 4 equiv MeMgBr;
(e) PdCbdppf, K2CO3, DMEZH2OEm geral, compostos da fórmula (01515), com alcil A-ring substituintes maiores doque Me ou Et, podem ser sintetizados seguindo a seqüência mostrada no Esquema 15. Porexemplo, os procedimentos no Esquema 15 podem fornecer imidazol composto comgrupos 2-iso-propil sob o fenil A-ring. Em geral, os procedimentos podem também fornecercompostos com ou mono ou disubstituído fenil A-rings. Um arilbromide (01510) pode serconvertido para um anilnitrila (01511) por reação com copper(l) cianide. A anilnitrila pode serreagida com anilina na presença de um ácido Lewis, tais como trimetilaiuminium, para obtera correspondente amidina (01512). Amidina (01512) pode ser reagida com etilbromopiruvato na presença de sódio bicarbonato, seguido por desidratação para fornecer ociclized imidazol intermediário (01513). Formação de carbinol para obter (01514) e acopladocruzado Suzuki pode ser usada para fornecer composto (01515) de uma maneira similarpara as descritas no Esquema 8.
Os compostos seguintes foram feitos de acordo com este Esquema: 2-(2,3-Diclorofenil)-1-(3'-(etilsulfonil)bifenil-4-il)-4-(prop-1-en-2-il)-1 H-imidazol; MS(ES): 497,499 [M+Hf
Exemplo 18
2-[2-(2-lsopropyl-fenil)-1-(3'-metasulfonil-bifenil-4-il)-1H-imidazol-4-il]-propan-1-ol
Exemplo 18a
Preparação de 2-isopropylbenzonitríla
<formula>formula see original document page 202</formula>
Em um frasco de fundo redondo de 100 mL N2 secado, purificado com condensadorfoi adicionado 1-bromo-2-isopropylbenzene (10,0 g, 50,2 mmol), anidro DMF (26 mL), eCuCN (5,85 g, 65,3 mmol). A massa da reação foi agitada até refluxo sob N2 por 4 h antespara análise por GCMS. A mistura da reação foi resfriada para temperatura ambiente edespejada no gelo / aq NH4CI solução. O precipitado resultante foi removido por vácuo,filtrado através de um funil Buchner. O filtrado aquoso foi extraído com EtOAc (150 mL x 3). Afase orgânica combinada foi secada sob Na2SO4, filtrada e concentrada sob o Rotavaporpara fornecer 5,97 g (82 % rendimento) de 2-isopropylbenzonitrila. O produto foi usada nopasso seguinte sem adicional purificação. GCMS m/z = 145 [M+].
Exemplo 18b
Preparação de N-(4-Bromo-fenil)-2-isopropyl-benzamidine<formula>formula see original document page 203</formula>
Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, N2 secado purificado foi adicionado 4-bromo-aniline (2,73g, 15,9 mmol) e anidro tolueno (40 mL). Para uma solução a 0 X fo,adicionado, em forma de gotas, uma solução de Me3W 2,0 M em hexanas (9,4 mL). Asolução foi movimentada e aquecida para a temperatura ambiente por aproximadamente 1h Para a solução da reação foi adicionado 2-isoprop,IbenzonMa (3,00 g, 20,7 mmol) emuma solução de toluenoo (15 mL). A solução da reação foi movimentada até a temperaturede 80 0C por aproximadamente 24 h. A solução da reação foi resfriada para a temperaturaambiente e antes da extinção por aquecimento, a solução da reação dentro de umErtenmeyer contendo uma solução de 2:1 CHCI3 / MeOH e 100 g de silica. A massa fo,movimentada 30 min antes para filtração dentro de um funil Buchnersob vácuo. O fiftrado fo,concentrado no Rotavapor e o resíduo resuftante foi reprecipitado usando uma m,stura 10:1Hx / Et2O. Os resultantes brancos precipitados foram isolados por vácuo filtrado parafornecer 1,98 g (40 % rendimento) de produto de amidina. GCMS m/z = 317 [M*].
Exemplo 18c
Pmperaçãode1-(4-Bmmo-fen>l)-2.(2-is opropy/-fe™/)-1H-/mtíazoM-ca*oxfcác,doeffléster
<formula>formula see original document page 203</formula>
Em um frasco de fundo redondo de 250 mL fixado com condensador foi adicionadoN-(4-Bromo-fenil)-2-isopropil-benzamidine (1,94 g, 6,11 mmol), etil bromopiruvato (1,54 mL,12 2 mmol) sódio bicarbonato (1,02 g, 12,2 mmol), e iso-propanol (45 mL). A massa dereação foi aquecida até 80 X por aproximadamente 2 h. A solução da reação fo,decantada dentro de um frasco de fundo redondo limpo e concentrada a vácuo. O res,duoresultante foi dissolvido em ácdo acético (25 mL), e a solução foi movimentada ate refiuxopor aproximadamente 2 h. A solução foi concentrada a vácuo, e o residuo' do produto fo,colocado em EtOAc (200 mL) e lavado com aq NaCi (200 mL x 2) e aq NaHCO3 (100 mL)
A fase orgânica foi dividida, secada sob Na2SO4, filtrada, concentrada, e cromatografadaatravés de uma coluna de 40 8 SIO2 usando um gradiente m6ve, de 100BOAc para fornecer !,90 g (75 % rendimento) do composto ,nttulado MS (ES).[M+H]+.
Exemplo 18d
<formula>formula see original document page 204</formula>
Em um frasco de fundo redondo, N2 secado e purificado, contendo 1-(4-Bromo-fen )-2-(2-isopropil-fenil)-1 H-imidazo,-4-carbo*,iic ácdo etii éster (1,87 g. 4.52 - foi adiconadodro THF (55 mL, A solução foi resMa para 0 =C antes da adição de uma soluço demetilmagnésio bromide (5,3 mL, A reação foi agrtada 1 h * temperatura ambienteantes para elçâo com ac, NH4C (30 mL, A fase orgânica foi divid,da, secada a sobNaSO4, filtrada e concentrada a vacou. O produto bruto foi cromatografado atraves de umacoluna SiO2 usando um gradiente movei de 100 /o Hx para 80 btu Pg (66 % rendimento) de 369^5.
Exemplo 18e
Preparacao de2-l2-(2-lsoPropyl-fenil)-1-(3'-metasulfeonil-bifenil-4-il)1H-imidazol-4-il]-propan2-ol
<formula>formula see original document page 204</formula>
Em um frasco de fundo redondo de 50 mL com coiuna de Vigreux e barra magnefcaementada fo,adic,onado2-n-<4^2-0, (297 mg, 743 Mmo„, 3-meti,sUlfoni,fen„ boron,c ác,do (193 mg, "CW^mg 10 mo! %), K2CO3 (310 mg, 2,23 mmo„ 1,2-dimethoxiethane (14 mL) e H2O (4 mL) AIsfc da reação fo, movimentada até a temperatura de BO X por 2 „ A solução daeai foi diluída com EtOAc (150 mL, e «rada através de um Ceiite acoichoado eBUChner para remover o consumi PD. O filtrado fo, transferido para um separadorlavado com aq NHiCI (100 mL) e aq NaCi (100 mL A fase orgân,ca foi secada sob Na2SO.<formula>formula see original document page 205</formula>
Ahata. concentrada no Rotavapor e cromatografada através de uma coiun de 25 ^SOusando a fase gradiente mdvel de 100 % Hx para 90 % EtOAc para ,orne- 0 mg^6rendimento) do composto invado. 'H NMR (400 MH, DMSO-*):
H) 7 89 (d 1H) 7,89 (d. 1H), 7,78 (d, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,37-7,34 (m, 3H), 7,26 (d, 2H), 7187.16 (I, 2H,, 4,84 (s! 1H>. 3,6 <s, 3H)„ 2,85 (sept, 1H), 1,50 (6H>, 0.96 (d, 6H); MS ,ES):
475 4 ÍM+Hf, 497,5 [M+Na]+.
Os Impostos seguintes foram preparados de uma maneira similar com a descntano procedimento experimental Exemplo 18:
. 2-(1-(34etilsulfonii)bifenil-44l),-(2-isopropilfenil)-1H-imidazol-4-il)propan-2-ol; MS (ES).489.4 IM+HJ, 511,4 [M+Naf
. 2.(H3-cloro-3XmetilsutoniMS (ES): 509,3, 511,3 [M+H]*
. 2-(2-(2-isopropilfenil)-H3-metil-3Xmetilsulfonil)bifenil-4-il)-1H-imidazol"4-il)pro^MS (ES): 489,3, 511,4 [M+Na]+.
. 2-(1 -(3'-(etilsuifonil)-3-metilbifenil-4-il)-2-(2-isopropilfenil)-1 H-imidazol-4-il)propan-2-ol: MS(ES): 503,4 [M+Hf
Esquema 16
<formula>formula see original document page 205</formula>
Em geral compostos da fómiula (01618) podem ser srntetizados como mostrado noEsquema 16. O processo envolve uso de um metiiéster substituído D-nng composto, ta,sOTmo descrito com o composto (01617). O D-nng és,er (01617) pode ser convert,do par1 composto dimetilcarbinol (01618) por reação com um mo,ar de excessometilmagnésio brom,de. A transformação pode ser portadora quando R2 é grupo ester ecs^binol Quando R2 é um grupo éster, quatro equivalentes de metilmagnésio bromide podeser usado para preparar o te-carbinol versão do composto (01618).
Exemplo 19Exemplo 19a
Preparação de 4-2-(2-ClorChfenil)-4^1-hiórox'h1-rmtitetit)-imidaácido metil éster
<formula>formula see original document page 206</formula>
Em um frasco de tado redondo de 50 mL com coluna Vgreux e barra magnéticamovimentada foi adicionado 2-[1 -(4-Bromo-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-1(275 mg 702 pmol), 3-methoxicarbonilfenil ácido boronic (164 mg, 913 ymol), PdCWppf (51i mg 10 mo, %), K2CO3 (290 mg, 2,11 mmol), 1,2^imethoxie,hane (13 mL) e H2O (1,5 mLV AA SOlu540 da reação foi movimentada até a temperatura de 70 X porA 1,0 da reação foi diluida oom EtOAc (150 mL, e filtrada através de um Ce,„e1Lh adoefunilBuct.erpararemoveroconsumidoPD. Ofiltradofoitransfendopara umuni, separador e ,avado oom ac, NH4C, (100 mL) e ag NaC (100 mL). A fase organ,ca o,Ida sob Na2SO4, de filtrada, concentrada no Hotavapor e «afad., a^euma coluna 25 g SiO2 usando a fase de gradiente m6ve, de 100 % Hx pa ,«/• BOAcpara fornecer 122 mg (39 % rendimento) de produto, MS (ES): 446,3,448,3 IMrtfl
Exemplo 19b
<formula>formula see original document page 206</formula>
Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, N2 secado e purfficado foi adicionado 4-r2-(2-Cloro-fenil)-4-(1-hidroxi-1-metil-etjl ,,midazo,-1-il,-bifenil-3-carboxilic ácido mefil ester
L9, 225 H), an,dro e tolueno (7 mL). Para a solução a 0 X foi adiconado umasolução 1 4 M de metilmagnésio bromide (640 pL). A reação da solução foi mov,men<adaaté a temperatura ambiente por aproximadamente 1h. A reação foi extinta pela ad,çâo de agNH4CI (20 mL). A fase orgânica fo, dividida, secada sob Na2SO4, filtrada, e concentrada avá uo O resíduo bruto fo, cromatografado através de uma coluna de 12 g SO2 usando umgradiente de 100% Hx para 100 % EtOAc para fornecer 45 mg (45 % rendimento) docomposto intitulado. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) S 7,70 (s,21H),7,55,(d,2H), 7,48-7,38(m,5H), 7,35 (s,1H), 7,33(m,1H), 7,18(d,2H),7,16 (s,1H), 1,73(s,6H),1,62 (s,6H);MS (ES)447 4 rM+Hf, 469,3 [M+Na]+
Os impostos seguintes foram preparados de uma maneira similar como descnta noprocedimento experimental do Exemplo 19:
<formula>formula see original document page 207</formula>
MS (ES): 481 [ M+Hf, 503 [M+Naf-
Exemplo 20
<formula>formula see original document page 207</formula>
Etil 3'-cloro-4'-[2-(2-cloro-6-fluorofenii)-4-(1-h'droxi-1-metiletil(metilsuifonil)bifenil-4-carboxiiate fo, preparado como deserto no Exemple * »Lode5OO mL foi pesado 11,19 g (18,92 mmo,) de éster, IOOmLdeTHF, IOOmL demethan^ e 19 0 mL de 3,0 M LiOH-H2O, A suspensão resuitante foi agitada à temperaturseparador e o e„l acetil foi separado, lavado com salmoura, fo, secado (Na2SO eTncTntrado a ^o, Os sdlidos coados por « foram adicionados e os so„d!,nados «oram secados sob alto vécuo para fornecer 3-cloro Wc,oro,-fluorofen,.4-(1-hidroxi-1 -metiletil)-1 H-imidazol-1 -il]-3-(metilsulfonii)bifeniM- âc,do carbox.c como um25 sólido incolor, rend.mento: 7,36 g (69%); MS (ES): 563 [M+Hf-Também recuperado como um produto secundo menor foi ,-clor^lor^(Es,;5t:7:rti de „ mL. PeSad0
Dentro foram ent§0 tratadose m DM e 200 ML de diisopropileti, amine foi adicionado. A reação foi ag,tada a flü acetil foi separatdo, lavado com salmoura. Io, secada (Na2SO1).ITo produto foi pulado por silica ge, —grafia de flash (B,otage.
De uma maneira sir como descntos, os exemplos seguintes da ,nvenção forampreparados por substituição de um apropriado reagente.
. 3'-Cloro-4'-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(1-hidroxi-1-metiletil M H-^dazol q(metilsulfonil)bifenil-4-carboxamide; MS (ES): 562 [M+Hf- imidazol-1-il]-/V /s/-dimetil-3-3" cioro-4'-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(1-hidroxi-1-metiietil )-1H-imidazol 1 w.(metilsulfonil)bifenil-4-carboxamide; MS (ES): 590 [M+Hf
. 3'-Cioro-4'-[2-(2-clòro-6-fluorofenil)-4-(1-hidroxi-1-metiletil ytH-.m.dazoM-,I1-^l(metilsulfonil)bifenil-4-carboxamide; MS (ES): 590 [M+Hf.
1H-imidazol-4-il}propan-2-ol; MS (ES): 632 [M+H]*. nH imidazoH-il]-3-
. 3. aor^-p-f^loro-e-fluorofeniH-d-hidroxi-Vmetilet,! HH-dazol ,](metilsulf0nil)-N-(fenilmetil)bifenil-4-cart)0xamide; MS (ES): 652 [M+H]Esquema 17
2,4,5-Trísubstituído imidazol (lsomer Ilc e tautomer IId)
<formula>formula see original document page 209</formula>
Reações e condições: (a)TMSCN, Znl2, rt; (b) 5-bromotiofen-2-carboxaldeído, LiHMDS1 THF1-78°C; (c) Bi2O3, HOAc1 90°C; (d) NH4OAc1 CF3CH(OEt)(OH)1 AcOH1 refluxo; (e) ArB(OH)2lK2CO3l PdCI2(dppf), DME/HaO, 80°C.
Os compostos imidazol da fórmula (0176c) são sintetizados de acordo com o croquide seqüência no do Esquema 3. Aldeído (0171c), tais como 2-clorobenzaldeído é convertidopara favorecer cianohidrin da fórmula (0172c) por reação com trialilsilil cianide, tais comotrimetilsilil cianide (TMSCN)1 na presença de um catalista, tal como zinco iodeto. Reação decianohidrin (0172c) com aldeído, tal como 5-bromotiofene-2-carboxalhedide, sob base forteproduz bezoin da fórmula (0173c). Oxidação de bezoin com um adequado oxidante, talcomo óxido de bismuto fornece o dicetona da fórmula (0174c), que subseqüentementereage com .arnônio acetil e apropriado aldeído ou seus equivalentes tais comotrifluoroacetaldeido etil hemiacetal para obter 1H-imidazol da fórmula (0175c), Em ummediador paládio reação acoplada, por exemplo uma reação Suzuki1 compostos da fórmula(0175c) são então reagidos com um reagente boronato ou ácido boronic para obtercompostos da fórmula (0176c) depois de procedimento padrão de isolação .
Exemplo 21
4-(2-clorofenil)-5-(5-(3-(metilsulfonil}fen//Jfofen-2-//j-2-(ín/7üoromeW;-7H-/m/dazo/
Exemplo 21a
Preparação de (2-Cloro-fenil)-tnmetllsilqualquerioxhacetonitnla
<formula>formula see original document page 209</formula>Sob atmosfera de nitrogênio, iodeto de anidro zinco (30 mg, 0,1 mmol) foi colocadodentro de um frasco secado. A O0C, trimetilsililcianide (5,2 g, 52,5 mmol) foi adicionado,seguido por 2-clorobenzaldeído (7,0 g, 50 mmol). A mistura foi agitada a O0C por 3 h, entãoà temperatura ambiente por toda noite. Etil éter foi adicionado e a mistura foi lavada comágua e salmoura, secada sob Na2SO4, e concentrada a vácuo para obter um óleo pardo(10,95 g, 91% rendimento), o qual foi usado diretamente pata o passo seguinte semadicional purificação. 1H^NMR (400MHz, COCI3): δ 5,80 (s, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,73 (dd, 1H).
Exemplo 21b
Preparação de 2-(5-Bromo-tiofen-2-il)-1-(2-cloro-fenil)-2-hidroxi-ethanone
<formula>formula see original document page 210</formula>
Sob uma atmosfera de nitrogênio, para uma solução(-78°C) coagulada de Irtiobis(trimetilsilil)amida(8,05 mL, 1,0M solução in THF, 8,05 mmol) foi adicionada a solução de(2-cloro-fenil)-trimetilsilqualquerloxi-acetonitrila (1,69 g, 7 mmol) em tetrahidrofuran (10 mL)em forma de gotas por mais de 10 min. Depois de agitada por outros 30min, a solução de 5-bromotiofen-2-carboxaldeído em tétrahidrofuran (10 mL) foi adicionada em forma de gotas. Areação à temperatura de -78°C foi agitada toda a noite para atingir a temperatura ambiente,então foi extinta por adição de 3N HCI (20 mL) e aquecida a 40°C por 5 h. Depois deresfriada, a mistura foi dividida entre etil éter e água. A camada orgânica foi agitada com 1MNaOH (30 mL) por 2 h, e a camada foi separada. A camada orgânica foi lavada comsalmoura, secada sob Na2SO4, e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado porcromotografia sob sílica gel (Hexana/EtOAc, 8/2) para obter um óleo pardo (320 mg, 14%rendimento). 1H-NMR (400MHz, CDCI3): δ 4,35 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,26 (m,2H), 7,41 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H).
Exemplo 21c
Preparação de 1-(5-Bromo-tiofen-2-il)-2-(2-cloro-fenil)-ethane-1,2-dione
<formula>formula see original document page 210</formula>A mistura de benzoin preparada como acima (316 mg, 0,95 mmol), e oxido de b,smuto 560mg 1 2 mmol) em ácido acético ( 5 mL, foi aquecida a 90°C por 5 h. A mistura quente a4o foi «ada através de CeKe e o Mrado foi concentrado a véco. O residuo pardo o,redissolvido dentro de metanol quente , e então filtrado, O filtrado foi evaporado para obterum óleo pardo (311 mg, 99% rendimento), que é usado diretamente para o passo ^gu,ntesem adiciona, purificação. 'H-NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,21 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,45 (m,1H), 7,54 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H).
Exemplo 21d
Preparação de 5-(^Bromo-tiofen-2-il)-4·-(2-cloro-fenil)-2-
<formula>formula see original document page 211</formula>
Uma mistura de dicetona (311 mg, 0,95 mmol), amônio acetil (366 mg, 4,75 mmol) etrifluoroacetaldeido etil hemiacetal (684 mg, 4,75 mmol) em 5 mL de ácido acefico fo,aquecida a 110°C por 10 h sob atnort» de nitrogênio, Todo solvente foivácuo e o residuo foi redisso,vido em dicloremetano e filtrado, O ftado foi concetrado, eentão purificado por cromotografia sob silica gel (Hexana/EtOAc, 8/2) para obter um sol, ode luz rosa (141 mg, 36% rendimento), 1H-NMR (400MHz, CDCI3): δ 6,81 (d, 1H), 6,87 (d,1H), 7,38 (t, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 9,55 (s, 1H),
Exemplo 21 e
<formula>formula see original document page 211</formula>
5-(5-Bromo-tiofen-2-il)-4-(2-cloro-fénil)-2-trifluorometil-1H-imidazol (70 mg, 0,17mmol) (3-metilsulfonil) ácido fenilborônico (69 mg, 0,34 mmol), carbonato de pôtass.o (106mg 0 77 mmol), e PdCI2(dppf),CH2CI2 (14 mg, 0,017 mmol) foi misturado com 2 mL 9:1 (v/v)DMEZH2O então aquecida a 80°C toda noKe. Todo solvente fo, removido a vácuo. O res.duofoi purificado por cromotografia sob silica gel (Hexana/EtOAc, 6/4) para obter um sól,dobranco (25 mg, 30% rendimento) 'H-NMR (400MHz, CDCb): δ 3.07 (s, 3H). 7.00 (d, 1H),7,12 (m, 1H), 7,51 (m, 5H),7,81 (m, 2H), 8,10 (t, 1H), 9,65 (s, 1H).Todos os compos,OS seguintes foram preparados de maneira similar usandoapropriado aldeidos como materiais de partida
. 4-(2-dorofenil)-5-[3Hmetilsulfonil)bifenM
. 3^5-[4-(2^:lorofenil)-2-(trifluorometi!)-1H-imidazol-5-il]-2-tieni 484.0[M+H]+.
Exemplo 22
<formula>formula see original document page 212</formula>
a) NaHCO3 Na2SO3, H2O185 °C; b) Bis(pinacola,o)diboron. Pd(dppf), KOAc, DMSO, 100 °C.leu: frascol L foi pesado 41,4 g de sódio sulfito, 29 g de sódio bicarbonato,foram recolocado para um frasco 1 L junto com gml deáqua A suspensão resultante foi aquecida a 120-125 ü.onaeetil acetii e água O eti. acetil foi separado, lavado com saimoura, fo, secado (Na2SO4)1 econcentrado a vácuo- O produto foi precipitado de dicloremetano comsob alto vácuo para fornecer o intermediário 4-Bromo-2-metasui.on.1-me ^M»Io um pó incoior, rendimento: 31,1 g (67%). 'H NMR (400MHz, CDCI3): δ 8,08(2, 1H>.
TfiQM J - 8 Hz 1H) 6 96(d, J = 8 Hz, 1H), 4,00(s, 3H), 3,21(s, 3H).
0JnsLo9Para um ,un„ separador. A fase a.uosa fo, separada e lavadaO etil acetil lavado,o, comb,nado, lavado com salmoura, fo, secado (Na2SO4) e condadoa lo. O resíduo foi purif,cado por silica gel por cromofografa de «asb (B,otage, 65 χ 200mm SiO2 elução de gradiente de !00% hexanas para 100% <0 aceSI por mais de 1 h). Aapropriada fração foi combinada e concentrada a vaco. O ρ Pfoi dissolvido em e,il aoetil e foi precisado com hexanas. O fenil)_4 4,5,5-tetrametiK1,3,2]dioxaborolane foi recuperado como um , te
Amarelo rendimento: 12,56 g (77%). 'H NMR (400MHz, CDCI3): δ 8,43(s, 1H), 8,01(d, J-8 Hz11H), 7,03(d, J- 8 Hz, 1H), 4,02(s, 3H), 3,20(s, 3H) 1,33(s, 12H).
Exemplo 23
<formula>formula see original document page 213</formula>
a) EDCI, DMAP, EtOH, CH2CI2,45 °C; b) NaSMe, THF, 80 °C; c) MCPBA1 CH2C2,25 °C; d)Bis(pinacolato)diboron, Pd(dppf), KOAc1 DMSO1 85 0C.
η . Hp um frasco de 1 L foi pesado 24,66 g (113 mmol) de ácido, 26,5 g (138 mmol) αDentro de um frasco de ro μ . d etanol A solução resultantediclcremetaano O residuo ,oi .avado den.ro de um funi, separador com etil aceti, β 1M NaOH
O etrt^oetiHoi separado^ lavado com salmoura, foi secado (NajSO4), e concentrado aóleo sem cor que pereceu cristalizado, rend,mento. 16.3 g (97 /.). H ICDCI3): « 8,27(s, 1H). 7.82(d,. = 8 Hz, 1H), 7,60(d. , = 8 Hz, 1H>. 4,44(α J - 7 Hz. 2H).dentro de um frasco com 21, de bis(Pinaco,ato)diboron, 19. - J- «dicloro[1 1 '-bis(difenilfosfino)ferrocene]paládio (II) Dicloremetano aduz,do e150 mL deDMSO A suspensão resultante foi aquecida a 80-85 °C por 20 h e então fo, d,lu,da com 200mL d! ia 1 mL de et„ acet„, e a m,stura da reação foi filtrada através de Ce„e pa,««os. O filtrado foi transferido para um tail separador e a fase aquosa o
Secacto^a2SO4) e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por sílica gelde fiash (Biotage, 65 χ 200mm SiO2, elução de gradiente de 100% hexanas para 40/o etacell por mais de 1 h). A apropriada fração foi combinada e concentrada a vácuo °ΠΙ Uto como um sdlido incoior, rendimento: 12,65g (87%). UNMR (400MH CDCI,8,52(s, 1H), 8,08,d, J = 8 Hz1 1H), 7,65(d, J = 8 Hz. 1H), 4,45(α J = 7 Hz, 2H>, 3,33(s, 3H),1,42(t,J = 7Hz,3H),1,3.5(s,12H).
Exemplo 24
- ^ /9 ímetilsulfonil)-4-(4 4 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)methanolPreparaçao de (2-(metilsuironiij s02Me
<formula>formula see original document page 214</formula>
a) UBH4, THF, 85 °C, b) MCPBA1 CH2C2, 25 °C; c) Bis(p,nacola.o)diboron, Pd(dppf). KOAc,DMS0 O^omo-Z-metasulfonii- ácido benzôico eti, éster ,oi preparado como descnto noExempto 23 Dentrodeumfrascode ILfoi pesado 27,5g de èster (99,9mmol)e 150mLdeTHF A solução de 2,OM LiBH4 em THF (50 mL, 100 mmol) fo, então ad.cionada e a r^ç oTHr. a soluço «,(-ao foi então removida dofoi aquecida para 80-85 °C onde permaneceu por 23h. A reaçao fo,aquecimento e foi resfriada em um banho de gelo e foi extinta por ad,çao de acet a. Areação foi então concentrada a vácuo e foi lavada dentro de um funil separador com etil aceWΓ M HC O eti, aceti, fo, separado, lavado com sa,moura, secado (Na2SO4), e concentradoa vácuo O intermediário (4-Bromo-2-met„sul,ani,-,en„)-metanol fo, recuperado como um<Some texts missing, See original document page 215</texts><formula>formula see original document page 216</formula>
a) DMSO1 oxalil clorido, CH2C2, -78 0C; b) MCPBA1 CH2C2l 25 0C; c) Bis(pinacQlato)diboron,Pd(dppf), KOAc1 DMSO1 10O 0C.
O (4-Bromo-2-metilsulfanil-fenil)-metanol foi preparado como descrito no Exemplo 24.
Dentro de um frasco de 500 mL foi colocado 220 mL de dicloremetano e 5,66 mL de oxalilclorido sob nitrogênio. A solução foi resfriada entre -70 e -78 0C e 9,80 mL de DMSO, foiadicionado em forma de gotas. A suspensão resultante foi agitada a -78 0C por 15 minutos.
A solução de álcool (1 Og, 42,9 mmol) em 30 mL de dicloremetano foi preparada e adicionadapara a suspensão via cãnula. A reação foi agitada a -78 0C por 0,5 h então 30 mL de trietilamine foi adicionado via seringa. A reação foi agitada a -78 0C por 30 minutos e então foiextinta por adição de amônio clorido saturado. A mistura foi lavada-dentro de um funilseparador com adição de água e dicloremetano. O dicloremetano foi separado, secado(Na2SO4), e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por sílica gel cromotografia deflash (Biotage, 65 χ 200mm SiO2, elução de gradiente de 100% hexanas para 20% etil acetilpor mais.de 1 h). A apropriada fração foi combinada e concentrada a vácuo para fornecer oproduto como um sólido amarelo limão, rendimento: 6,78g (88% baseado em material departida recuperado). 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 10,19(s, 1H), 7,65(d, J= 8 Hz, 1H), 7,40-7,45(m, 2H), 2,50(s, 3H).
Dentro de um frasco 250 mL foi pesado 6,78g (25,8 mmol) de aldeído e 60 mL dedicloremetano. A reação foi resfriada para 0-3 0C em um banho de gelo e 10g de MCPBA(77% max., Aldrich) foi adicionado em forma de porção. A reação foi aquecida para atemperatura ambiente onde permaneceu por 21 h. A reação foi então concentrada a vácuopara remover o dicloremetano e foi lavada dentro de um funil separador com etil acetil e 1MNaOH. O etil acetil foi separado, lavado com 1M NaOH, salmoura, foi secado (Na2SO4), e foiconcentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por sílica gel cromotografia de flash (Biotage,45 χ 150 mm SiO2, elução de gradiente de 100% hexanas para 20% etil acetil por mais de 1h). A apropriada fração foi combinada e concentrada a vácuo para fornecer o produto comoum sólido incolor, rendimento: 5,32g (89%). 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1,71(s, 1H),8,30(s, 1H), 7,95(s, 2H), 3,29(s, 3H).
Dentro de um frasco 250 mL foi pesado 5,32g (20,2 mmol) de aldeído, 7,13 g depotássio acetil. 7,85g de bis(pinacolato)diboron, 1,88g de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocene]paládio (II) dicloremetano aduzir, e 55 mL de DMSO. Asuspensão resultante foi aquecida a 98-102 0C por 20 h e então foi diluída com 100 mL deetil acetil e 100 mL de água. A suspensão resultante foi filtrada através de Celite pararemover sólidos e o filtrado fo, transferido para um funil separador.. A fase aquosa fo,separada e lavada com etil acetato. O etil acetato lavado foi combinado, lavado comsalmoura, foi secado (Na2SO4) e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por sílica gelcromotografia de flash (Biotage, 65 χ 200mm SiO2, elução de gradiente de 100% hexanaspara 40% etil acetil sob 0,5 h). As apropriadas frações foram combinadas e concentradas avácuo. O produto parcialmente purificado foi dissolvido em dicloremetano e foi precipitadocxDm hexanas. O 1,1-Dioxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-1ü*6*-benzo[b] tiofen-3-ol foi recuperado como um pó de cor bronzeada, rendimento: 1,88g(30%) 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 8,21(s, 1H), 8,08(d, J = 8 Hz, 1H), 7,64(d, J = 8 Hz,1H), 5,49(m, 1H), 3,80(dd, J = 7,13 Hz, 1H), 3,45(dd, J= 5,13 Hz, 1H), 2,79(d, J= 8 Hz, 1H),1,34(s, 12H).
Exemplo 26
Preparação de 2-(2-(met,lsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol
<formula>formula see original document page 217</formula>
a) MeMgBr, THF, -78 0C; b) MCPBA, CH2C2, 50 0C; c) Bis(pinacolato)diboron, Pd(dppf),KOAc, DMSO, 100°C.
O 4-Bromo-2-metasulfonil-ácido benzóico etil éster foi preparado como deserto noExemplo 25 Dentro de um frasco de 500 mL fo. pesado 10,2g (37.1 mmol) de éster e 100mL de anidro THF. A solução resultante foi resinada para -78 0C e 80 mL de 1,4M MeMgBrem THF (AIdrich) foi adicionado em forma de porção. A reação foi aquecida para atemperatura ambiente onde permaneceu por 3 h. A reação foi então extinta por adição desaturado amônio clorido e a mistura fo, lavada dentro de um funil separador com etil acetil eamônio clorido saturado . O et,I acetil foi separado, lavado com salmoura, foi secado(Na2SO4), e concentrado a vácuo. O ,ntermediário 2-(4-Bromo-2-metilsulfanil-fen,l)-propan-2-ol foi colocado dentro dos subsequentes passos sem purificação adicional.<some text missing>
<text>see original document page 218<text>Esquema 18
<formula>formula see original document page 219</formula>
Q= Usado para identificar qualquer sistema de anelaromático que pode ser adequadamentefuncionalizado evidentemente preparado por umexperiente na matéria
X = halogênio ou preexistente grupo direto
R = grupo direto
R = qualquer funcionalmente adequado que naointerfere com efeito direto do grupo R'
Exemplo 27
Preparação de 2-(memhio)M4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina
<formula>formula see original document page 219</formula>
Condição de Reação a) NaSMe1 DMF1160 0C; b) Bis(pinacolato)diboron, Pd(dppf),KOAc, DMSO, 80 0C.
2,5-Dibromo-piridina (3,Og1 12,7mmol) e sódio tiometilóxido (0.84g, 12mmol) fo,dissolvido em 18ml anidro N, A/-dimetilformamide. A mistura foi aquecida a 160°C sobnitrogênio por 6 h. Depois resfnda a temperatura ambiente, água e etil acetato foi adie,onadopara a mistura da reação. A camada aquosa foi extraída com etil acetato várias vezes. Ocombinado extraído foi lavado com salmoura, secado por sulfato de sódio, e concentrado avácuo O produto bruto fo, purificado por cromotografia de coluna sob sílica gel (0-6%EtOAC/Hexana) para obter 5-Bromo-2-metilsulfanil-piridina como um sólido branco (2,18g,84% rendimento). 1H-NMR (400MHz, CDCI3): δ 2,55 (s, 3H). 7,09 (dd, 1H, J=0,7, J=8,6),7 59 (dd, 1H, J=2,4, J= 8,6), 8,50 (τη, 1 Η).
Catalisador paládio ([l,r-b,s(difen,lfosfino)ferrocene]Dicloropaládio (II) complexo comd,cloremetano (1:1), 167mg, 0,21 mmol), potássio acetato. (1,81 g, 18,5mmol. Aldrich), ebis(pinacolato)diboron (1,56g, 6,ImmoO foi colocado dentro de um frasco e desgase,ficadocom fluxo de nitrogênio por 20m,n. Em um frasco separado, 5-bromo-2-metilSulfanilp,r,d,na(no (2)) (836mg, 4,1mmol) foi dissolvido em 8ml anidro DMSO e desgaseificado com fluxode nitrogênio por 20min. Esta solução DMSO foi adicionada para o frasco"catal,sador" eentão aquecida a 80°C durante toda a noite. Depois resfriada para a temperatura ambiente,água e etil acetato foi adicionado para a mistura da reação. A camada aquosa foi extraídacom etil acetato. O combinado orgânico produzido foi lavado com salmoura, secado sobsulfato de sódio, e concentrado a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromotografia decoluna sob sílica gel (10^30% EtOAC/Hexana, 0,25% Et3N em hexana) para obter o 2-Metilsulfanil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)piridina como um óleo incolor (1g,97% rendimento). 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1,35 (s, 12H), 2,58 (s, 3H), 7,16 (dd, 1H,J=1, J=8), 7,83 (dd, 1H, J=1,8, J=8), 8,50 (dd, 1H, J=IJ1 J=1)
De uma maneira similar, os exemplos seguintes da invenção foram preparados porsubstituição de um apropriado reagente.
. 2- Metilsulfanil-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)piridina. 1H-NMR(400MHz, CDCI3): δ 1,35 (s, 12H), 2,24 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 7,64 (d, J=0,8, 1H,), 8,63 (d,J=1, 1H).
. 2- Etilsulfanil-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)piridina. 1H-NMR(400MHz, CDCI3): δ 1,35 (s. 12H ), 1,38 (t, J=7,4, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,23 (q, J=7,4, 2H), 7,64(d, J=0,8, 1H,), 8,61 (d, J=1,0, 1H). MS (ES): 280,2, 282,Í[M+H]+.
Esquema 19
<formula>formula see original document page 220</formula>
a) NaO2SR2, 10 mol% Cul, 20 mol% proline, 20 mol% NaOH, DMSO, pW 210°C; b)bis(pinacolato)-diboron, KOAc, CI2Pd(dppf), DMSO, pW 130°C.
Em geral, compostos da fórmula 1,3- (ou 3,5-) dissubstituíveis sistemas podem serpreparados como descrito no Esquema 19. A dibromoarene. pode reagir com um sal deácido de sódio sulfinico (NaO2SR2) na presença de iodeto de cobre catalitico e o sal de sódiode prolina à temperatura elevada para obter a correspondente sulfona. Estes intermediáriosentão podem ser convertidos no correspondente arilboronate ou ácido borônico sobcondição padrão evidente para um experiente na matéria.
Exemplo 28
Preparação de 1-bromo-3-metasulfonil-5-metil-benzene<formula>formula see original document page 221</formula>
A mistura de 3,5-dibromotolueno (2g, Smmol), sódio metano sulfinato (0,92g, 9mmol),Copper(I) iodeto (152 mg, 0,8 mmol),prolina (0,18 g, 1,6 mmol) e sódio hidróxido (64 mg, 1,6mmol) in DSMO (15 mL, anhid) foi aquecida em uma unidade de microonda (BiotageInitiator™) a 210°C por 20 min. A reação foi repetida duas ou mais vezes e a mistura dasreações foram combinadas, diluídas com H2O e extraída com EtOAc. Ocombinado extraídofoi lavado com H2O e salmoura, então secado (Na2SO4), concentrado e purificado porcromotografia (silica, EtOAc/Hex, 0:100 to 40:60) para obter o composto intitulado (1,2g, 20%rendimento combinado) como um sólido branco. GC-MS(EI): 248, 250.
2-(3-Metasulfonil-5-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolane foi preparado de1-bromo-3-metasulfonil-5-metil-benzene em uma maneira similar como síntese de outroboronato previamente descrito.
Esquema 20.
<formula>formula see original document page 221</formula>
a) SnCI2 2H20, conc HCI, DME/EtOH; b) NaNO2, 48% HBr,' H2O; então CuBr; c)bis(pinacolato)-diboron, KOAc, CI2Pd(dppf), DMSO, pW 130°C,
Em geral, vários diferentes boronatos podem ser preparados como descrito noEsquema 20. Um nitroarene pode ser reduzido sob condições padrão tais como comestanho clorido, para rendimento do correspondente arilamine, que pode ser convertido parao correspondente bromearene v.a reação Sandmeyer. Aril bromides podem facilmente serconvertidos para boronatos usando condições evidentes para um experiente na matéria.
Exemplo 29
Preparação de 2-bromo-1-cloro-4-metasulfonil-benzene
<formula>formula see original document page 221</formula><formula>formula see original document page 222</formula>
Para uma mistura agitada de l-cloro4-metasulfonil-2-nitrobenzene (5,2g, 22 mmol) e3-4 DME/EtOH (77 mL) foi adicionado em forma de gotas a solução de estanho(ll) cloridodihidrato (15,3g, 68 mmol) em 9N HCI (36 mL). Depois de 3 h, a mistura da reação foidespejada no gelo e tratada com 10% NaOH até o pH 11 sendo concluída. A m.sturaresultante foi extraída com EtOAc (4 χ 75 mL) e o combinado extraído foi lavado comsalmoura, secada (Na2SO4) e concentrada para fornecer o composto intitulado (4,5 q, quant)como um sólido branco, que foi usado sem purificação no passo seguinte GC-MS(EI): 205.
Para uma massa de 2-cloro-5-metasulfonil-aniline (4,5g, 21,9 mmol) em 48% HBr(12 mL) a O0C foi adicionada em forma de gotas uma solução de sódio nitrito (2,28g, 33mmol) em H2O (8 mL) a uma razão que a temperatura nunca exceda 5°C. A misturaamarela resultante fo. movimentada por 20 min a OX e então trocada com cobre(l) brom.de(3 3g 23 mmol) Depois de 30 min a mistura resultante foi extraída com EtOAc (2 χ 100 mL)e o combinado extraído foi lavado sucessivamente com NH4CI, 3N HCI e salmoura, entãosecado (Na2SO4) e concentrado sob reduzida pressão. O resultante resíduo fo, pur,ficadopor cromatografia (silica, EtOAc/Hex, 0:100 to 50:50) para obter o composto intitulado (4,92g,83%) como um sólido branco GC-MS(EI): 268, 270.
2-(2-Cloro-5-metasulfonil-fenil)^,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolane foi preparadode 2-bromo-1-cloro-4-metasulfpnil-benzene em uma maneira similar como síntese de outroboronato previamente descrita.
Exemplo 30
Os compostos seguintes da invenção, nas Tabelas 1 e 2, foram preparados deacordo com um dos anteriores Exemplos de 1 a 29.
Tabela 1
<table>table see original document page 222</column></row><table><table>table see original document page 223</column></row><table><table>table see original document page 224</column></row><table><table>table see original document page 225</column></row><table><table>table see original document page 226</column></row><table><table>table see original document page 227</column></row><table><table>table see original document page 228</column></row><table><table>table see original document page 229</column></row><table><table>table see original document page 230</column></row><table><table>table see original document page 231</column></row><table><table>table see original document page 232</column></row><table><table>table see original document page 233</column></row><table><table>table see original document page 234</column></row><table><table>table see original document page 235</column></row><table><table>table see original document page 236</column></row><table><table>table see original document page 237</column></row><table><table>table see original document page 238</column></row><table><table>table see original document page 239</column></row><table><table>table see original document page 240</column></row><table><table>table see original document page 241</column></row><table><table>table see original document page 242</column></row><table><table>table see original document page 243</column></row><table><table>table see original document page 244</column></row><table><table>table see original document page 245</column></row><table><table>table see original document page 246</column></row><table><table>table see original document page 247</column></row><table><table>table see original document page 248</column></row><table><table>table see original document page 249</column></row><table><table>table see original document page 250</column></row><table><table>table see original document page 251</column></row><table><table>table see original document page 252</column></row><table><table>table see original document page 253</column></row><table><table>table see original document page 254</column></row><table><table>table see original document page 255</column></row><table><table>table see original document page 256</column></row><table><table>table see original document page 257</column></row><table><table>table see original document page 258</column></row><table><table>table see original document page 259</column></row><table><table>table see original document page 260</column></row><table><table>table see original document page 261</column></row><table><table>table see original document page 262</column></row><table><table>table see original document page 263</column></row><table><table>table see original document page 264</column></row><table><table>table see original document page 265</column></row><table><table>table see original document page 266</column></row><table><table>table see original document page 267</column></row><table><table>table see original document page 268</column></row><table><table>table see original document page 269</column></row><table><table>table see original document page 270</column></row><table><table>table see original document page 271</column></row><table>Exemplo 31
FRET Coativator ensaio
O ensaio coativador FRET mede a habilidade de Iigandos LXR para promoverinterações proteína-proteína entre o ligando e (LBD) de LXR e proteína transcricionalcoativadora. O ensaio envolve usar um recombinante Glutathione-S-transferase (GST)-receptor nuclear ligando domínio de ligação (LBD) fusão proteína e uma seqüência sintéticabiotinilatada peptide derivada da interação receptor domínio de um co-ativador peptide taiscomo receptor coativator esteróide 1 (SRC-1). Tipicamente GST-LBD é nomeado como umquelar európio (doador) via um európio-alvo anti-GST anticorpo, e o coativator peptide énomeado como um aloficocianin via uma ligação estreptavidin-biotin.
Na presença de um agonista para o receptor nuclear, o peptide é recrutado para oGST-LBD conduzindo európio e aloficocianin dentro do close proximyt para permitirtransferência de energia de um quelar európio para o aloficocianin. Sob excitação docomplexo com luz de 340 nm, a energia absorvida pelo quelar európio é transmitida para ametade resultante do aloficocianin na emissão de 665 nm. Se o quelar európio não éconduzido dentro do close proximidy para a metade do aloficocianin existe pouca ou nãotransferência de energia e excitação do quelar európio resulta em emissão de 615 nm. Destemodo a intensidade de luz emitida de 665 nm dá uma indicação da resistência da interaçãoproteína-proteína.
Materiais Requeridos:
Recombinante proteína parcialmente purificada compreendendo glutatione-ò-transferese combinado na estrutura para o LXR-Iigando domínio de ligação (compreendendoácido amino 188^47 de humano LXRct1 ou ácido amino 198^61 de humano LXRp).Biotinilatado peptide contém a SRC-1 LXXLL receptor interação tema (B-SRC-1). Anti-GSTanticorpos conjugado para um quelar európio (aGST-K) (From Wallac/PE Life Sciences CaWAD0064). Estreptavidina ligando aloficocianin (SA-APC) (From Wallac/PE Life SciencesCAT# AD0059A)..1x FRET Buffer: (20 mM KH2PO4ZK2HPO4 pH 7,3, 150 mM NaCI1 2,5 mMCHAPS1 2 mM EDTA1 1 mM DTT (add fresh). 96 fontes ou 384 fontes placas multifontespreta (de LJ L)
Soluções de Estoque:
0,5M KH2PO4ZK2HPO4. pH 7,3; 5M NaCI; 80mM (5%) CHAPS; 0.5M EDTA pH 8; 1MDTT (mantida a -20°C)Preparação de Reagentes de Separacao
Preparar a mistura da reacao para apropriado numero de fontes por combinacao dosseguintes reagentes: 5 nM/fonte GST-hLXRaLBD, 5 nM/fonte GST-hLXR(3LBD, 5 nM/fonteAnti-GST anticorpos (Eu), 12 nM/fonte biotin-SRC-1 peptide, 12 nM/fonte APC-SA ajustado ovolume para 10 pUfonte com 1 x-FRET buffer.
Procedimentos:
Adicionar 0,5 pL de um 1mM composto estocado (para aprox. 10 pM concentraçãofinal) ou solvente para cada fonte em uma das 96 fontes ou 384 fontes placas pretas (LJL).Acrescentar 10 pi mistura da reação (preparada acima) para cada fonte da placa multi fonte.Incubar coberto no escuro (o APC é sensitível à luz) à temperatura ambiente por 1-4 horas.Depois deste tempo, se as reações não são descobertas, eles podem ser armazenadas a4°C por muito mais horas sem muita perda de sinal.
Descobrindo a placa usando um Analista LJL, ou instrumento similar, usando as condiçõesseguintes: Canal 1: Excitação é 330 nm e emissão é 615. Estes são para Eu quelar; Canal2: Excitação é 330 nm e emissão é 665. Este é para APC; para canal 1: Flashes por fontes =100; Tempo de integração = 1000 ps; intervalo entre flashes =1x10 MS; Retardo: depois doflash = 200 ps; para canal 2: Flashes por fontes = 100; Tempo de integração = 100 ps;intervalo entre flashes =1x10 ms; Retardo após flashes = 65 ps.
Exemplo 32
Ensaio Proximidade Cintilação (SPA)
O ensaio SPA mede um sinal radiativo gerado pela ligação de 3H-24,25-epoxicolesterol epoxicolesterol para LXRa ou LXR(3. A base do ensaio é o uso de contas deSPAcontendo cintilante, tal que quando a ligação para o receptor quebra o nomeado ligandodentro do.proximidade com a conta, a energia do nomeado estimula o cintilante para emitir aluz. A luz é medida usando um leitor padrão de microplaca de cintilação. A habilidade deum ligando para ligar para um receptor pode ser medida por avaliação do degrau para qual ocomposto pode competir livre de um ligando radioatividade com conhecida afinidade para oreceptor.
Materiais Requeridos:
Label: 3H-24,25-epoxi-colesterol (Amersham)
Lisado LXRcx: Baculovirus exprimido LXRa/RXR heterodimer com RXR tendo uma etiqueta6-HIS produzido com um Iisado bruto
Lisado LXRP o: Baculovirus exprimido LXR(3/RXR heterodimer com RXR tendo umaetiqueta 6-HIS produzido com um Iisado brutoContas SPA: Ysi copper His-tag SPA contas(Amersham)Placas- Não-ligando superfície 96-placa reservatória (Corning)
Lisado Proteína diluição tampão: (20 mM Tris-HCI pH 7,9, 500 mM NaCI1 5 mM Imidazole).2x SPA Tampão: (40 mM K2HPO4ZKH2PO4 PH7,3, 100 mM NaCI1 0.05% Tween 20. 20%Glicerol1 4 mM EDTA) 2x SPA tampão w/o EDTA: (40 mM K2HPO4ZKH2PO4 pH7,3, IOOmMNaCI, 0,05% Tween 20, 20% Glicerol)
Soluções de Estoque
0.5 M K2HPO4ZKH2PO4 pH 7,3; 0,5 M EDTA pH 8; 5M NaCI; 10% Tween-20; Glicerol
Preparação de proteínas lisadas
A expressão baculovirus plasmídeos para humano RXR a . acesso NoNM_002957)LXRa acesso No U22662), LXRp acesso No U07132) foi feito porcloneamento o apropriado comprimento completo cDNAs dentro do pBacPakhisl vetor(Clontech, CA) seguindo procedimentos padrões. Inserção do cDNAs dentro dopBAcPakhisl vetor polilinker ligação criada em uma estrutura de fusão para o cDNA paraum N-terminal Poly-H,s etiqueta presente no pBacPakhisl Cloneamento correto foiconfirmado por mapeamento e /ou sequenciamento de restrição.
Células lisadas foram arranjadas de um sadio infeccionado, Sf9 células de insetos auma densidade de aproximadamente 1,25x106/ml a 27°C, em um volume total de 500 mLpor 1L, tamanho dos frascos para girar, cultivada sob condições padrões. Para preparaçãolisado LXRa1 células de insetos foram co-transfectada com o LXRa expressão cassette a umM.O. I de 0,5 para 0,8 e com a RXR expressão cassette a um M.O.I. de aproximadamente1,6. Para preparação do lisado LXRpi células de insetos foram co-transfectadas com o LXRpexpressão cassette a um M.O.I de aproximadamente, 1,6 e com o RXR expressão cassette aum M.O.I. de aproximadamente 1,6. Em ambos os casos, células foram incubadas por 48horas a 27°C com constante agitação anterior para armazenamento.
Depois da incubação, células foram armazenadas por centrifugação e embolatadas.Células foram removidas de pelotas em dois volumes de gelo-frio refrigerado preparado emtampão de extração (20mM Tris pH 8,0, 10mM Imidazol, 400mM NaCI1 contendo um EDTA|,vre de tablete inibidor de proteãse (Roche Catalog No: 1836170) por 10 ml de tampão deextração). Células foram homogeneizadas lentamente sob gelo usando um Douncer paraativar 80-90% de célula lisis. O homogeneizado foi centrifugado em um rotor pré-resfriado(TÍ50 ou TÍ70, ou equivalente) a 45.000 rpm por 30 minutos a 4°C. Alíquotas dossobrenadantes foram congeladas no gelo sêco armazenada no congelador a -80°C atécontrole de quantificação e qualidade. Alíquotas dos Iisados foram testadas no ensaio SPApara assegurar consistência lote a lote, e análise via SDS-PAGE depois a purificaçãousando Resina Ni-NTA (Qiagen) e ajustado por proteína a níveis de concentração eexpressão antes do uso no ensaio de separação.
Preparação de Reaqentes de Separação
[3H] 24,25 Epoxicolesterol (EC) solução: para um simples 384- placas de fonte (ou400fontes), 21 |jL de [3H] EC (atividade especificar 76,5 Ci/mmol, concentração 3,2 mCi/mL)foi adicionado para 4,4 mL de 2x SPA tampão para produzir uma concentração final de 200nM. por cada adicional 384-placa fonte, um adicional 19,1 pL de [3H] EC foi adicionado para4mL de adicional 2x SPA tampão. A concentração final de [3H] EC na fonte foi 50 nM. LXRalisados (preparados como acima) foi diluída com proteína Iisada em tampão de diluição.1400 pL de diluída LXRa Iisado foram preparados por 384-placa fonte, (ou 200 fontes) e1120 pL de diluído LXRa Iisado foi preparado por cada adicional 384-placa fonte. LXRPIisado (preparados como acima) foi diluído com proteína Iisada em tampão de diluição. 1400lil de diluída LXRP Iisado foi preparado por 384-placa fonte, (ou 200ontes) e 1120 pL dediluído LXRP Iisado foi preparado por cada adicional 384-placa fonte. SPA solução decontas: por uma 384-placa fonte (ou 400 fontes), 3,75 mL de 2x SPA tampão w/o EDTA,2,25 mL de H2O, e 1,5 mL de Ysi His-gotas etiqueta SPA (vortex fonte before taking) forammisturadas juntas. Por cada adicional 384-placa fonte, um adicional 3,5 mL de 2x SPAtampão w/o EDTA, 2,1 mL de H2O1 e 1,4 mL de Ysi Hisi3Otas etiqueta SPA forammisturados juntos.
Procedimento:
As apropriadas diluições de cada composto foram preparadas e pipetadas dentro defontes apropriadas de uma fonte multiplaca 9,1 pL de [3H] EC foi adicionada para cada fontede coluna 2-23 da fonte multiplaca. 5 pi de diluída LXRa Iisado foi adicionado para cada fontede coluna 2-23 sob fila casual da fonte multiplaca. 5 pL de diluído LXRp Iisado foi adicionadopara cada fonte de coluna 2-23 sob fila regular da fonte multiplaca. 17.5 pL de SPA soluçãode contas foi adicionada para cada fonte de coluna 2-23 da fonte multiplaca.
As placas foram cobertas com lacre limpo e colocadas em um incubador àtemperatura ambiente por 1 hora. Depois da mcubação placas foram analisadas usandouma placa de Iertura Iuminescente (M.croBeta, Wallac) usando o programa "n ABASE3H_384DPM.". O conjunto para »n ABASE 3HJ384DPM" foi: Modo de Contagem: DPM;Amostras Tipo: SPA; Modo ParaLux: prática baixa; tempo de contagem: 30 seg.
Ensaios por LXRa e LXRp foram realizados de maneira idêntica. O determinado Kirepresenta o termo médio de pelo menos duas independentes respostas das dosesexperimentais. A afinidade de ligação por cada composto pode ser determinada por análisede regressão não linear usando uma posição de fórmula de competição para determinar oIC5O onde:
Y = Abaixo + (Acima - Abaixo)
<formula>formula see original document page 276</formula>
O Ki é então calculado usando a equação Cheng e Prusoff onde:Ki = IC50/(1 + [Concentração de Ligando]/Kd de Ligando)
Por estes ensaios, tipicamente a Concentração de Ligando = 50 nM e o Kd de ECpara o receptor é 200 nM como determinado por ligação de saturação.
Os compostos da invenção demonstraram a habilidade para ligar para LXRa e/ouLXR(3 quando testado neste ensaio.
Exemplo 33
Ensaio Co-Transfecção
Paramedirahabilidadedecompostosparaativarou inibira atividade transcricionalde LXR em um ensaio baseado de célula, o ensaio co-transfecção foi usado. Isto mostrouque funções LXR como um heterodimer com RXR. Por ensaio de co-transfecção,expressões plasmideos por LXR e RXR são introduzidas via transfecção transiente dentrode células de mamíferos junto com um Iuciferase informante plasmídeo que contenha umacópia de uma seqüência de DNA que é limitada por LXR-RXR heterodímeros (LXiRE; Willy,P et.al. 1995). Tratamento de células transfectadas com um agonista LXR incrementa aatividade transcricional de LXR1 que é medida por um acréscimo na atividade de lucferase.Similarmente, atividade de antagon.sta LXR pode ser medida por determinação dahabilidade de um composto para competitivamente inibir a atividade de um agonista LXR.
Materiais Requeridos
Expressão plasmideos de Células Co-transfecção CV-1 African Green MonkeyKidney1 compreendendo comprimento completo LXRa (pCMX-h LXRa,. LXRp (pCMX-hLXRP), ou RXRa (pCMX-RXR), informante plasmídeo (LXREx1-Tk-Luciferase), e controle(pCMX-Galactosidase expressão vetor) (Willey et al. Genes & Development 9 1033-1045(1995). Reagentes de transfecção tais como FuGENE6 (Roche). 1x Célula tampão Iisado (1% Triton X 100 (JT Baker X200-07), 10% Glicerol (JT Baker M778-07), 5mM Ditriotreitol(Quantum Bioprobe DTT03; adicionado fresco antes de lisação), 1mM EGTA (Etil ene Glicol-bis (B-Amino etil ether)-N,N,N',N'-ácido tetracético) (Sigma E-4378), 25mM Tricine (ICN807420) pH 7.8) 1x Luciferase ensaio tampão (pH at 7,8) (0,73mM ATP, 22.3mM Tricine,O1HmM EDTA, 33,3mM DTT) 1x Luciferrin/CoA (11mM Luciferin1 3,05 mM Coenzima A110mM HEPES)
Preparação de Reaqentes de Separação
Células CV-1 foram preparadas 24 horas antes para um experimento porchapeamento dentro de frascos de T-175 ou pratos de 500 cm2 em ordem para concluir 70-80% de confluência no dia da transfecção. O número de células para ser transfectadas foideterminada pelo número de placas para serem separadas cada 384 placas fonte requerem1,92x106 células ou 5000 células por fonte. Reagente de Transfecção de DNA foi preparadopor misturar os requeridos DNAs plasmídeo com um reagente de transfecção de lípídeocatiônico FuGENE6 (Roche) pelas instruções seguintes fornecidas com os reagentes.Quantidade favorável foi determinada empiricamente por linha de célula e tamanho do vasopara ser transfectado. 10-12 mL do meio foi adicionado para Reagente de Transfecção deDNA e esta mistura foi adicionada para as células depois da aspiração da membrana dofrasco T175 cm2 ! Células foram então incubadas pelo menos 5 horas a 37°C parapreparação de células de separação.
Reagente de ensaio Luciferase foi preparado por combinação antes do uso (por 10mL): 10 mL 1x Luciferase tampão de ensaio ; 0,54 mL de 1x Luciferrin/CoA; 0,54 mL de0,2M Magnésio sulfato
Procedimento
Placas de ensaio foram preparadas por distribuição 5 |_iL de composto por fonte deuma 384 fonte placa para ativar composto final concentração de 10 pM e não mais que 1%DMSO. A membrana foi removida das células de separação, as células massageadas,células armazenadas por centrifugação, contadas e laminadas com uma densidade deaproximadamente 5000 células por fonte no 384 ensaio de placa fonte preparada acima emum volume de cerca de 45 pL. Placa de ensaio contém ambos os compostos e células deseparação (50 pL no volume total) foi incubada por 20 horas a 37°C.
Depois da incubação com compostos, meios foram removidos das células e tampãolesado (30 pLVfonte) adicionado. Depois de 30 minutos à temperatura ambiente, tampão deensaio Iucferase (30 pUfonte) foi adicionado e placas de ensaio lidas no medidor luminoso(PE Biosistemas Northstar lidas com injetor de cartão ou equivalente). Placas foram lidasimediatamente depois da adição de tampão de ensaio de luciferase.
O ensaio de co-transfecção LXR/LXRE pode ser usado para estabelecer os valoresECsq/ICso por potência e porcentagem de atividade ou inibição por eficácia. Eficácia define aatividade de um composto relativo para um alto controle ((A/-(3-((4-fluorofenil)-(naftaleno-2-sulfonil)amino)propil)-2,2-dimetilpropionamide)) ou um controle baixo (DMSO/vehicle). Acurva de resposta da dose são geradas de uma curva de 8 pontas com concentraçõesdiferenciadas por unidades 1/2 LOG. Cada ponto representa a média de 4 fontes de dadosde uma 384 placa fonte.
Os dados destes ensaios são ajustados a equações seguintes, do valor EC50 epode ser resolvida:
<formula>formula see original document page 278</formula>
O EC50/IC50 é desta forma definido como a concentração que um agonista ouantagonista concluí uma resposta que é meio caminho entre os valores Acima (máximo) eAbaixo (linha base). O valor EC50/IC50 representado são as médias de pelo menos 3experimentos independentes. A determinação da eficácia relativa ou % de controle por umagonista é por comparação para uma resposta máxima realizada por ((A/-(3-((4-fluorofenil)-(naftalene-2-sulfonil)-amino)propil)-2,2-dimetilpropionamide) que é medidaindividualmente em cada dose experimental de resposta.
Para o ensaio de antagonista, um agonista LXR pode ser adicionado para cada fontede um 384 placa fonte concluir uma resposta. O % de inibição por cada antagonista é destaforma mensurada da inibição da atividade do agonista. Nestes exemplos, 100% de inibiçãoindicarão que a atividade de uma concentração específica de agonista LXR foi reduzida paraníveis de linha base, definir como a atividade do ensaio na presença só de DMSO.
Compostos da invenção,quando testados nestes ensaios, demonstram a habilidadepara modular a atividade de LXRa e/ou LXR(3. Preferencialmente, o composto ativo modulaa atividade de LXR com um EC50 ou IC50 de cerca de 10pM ou menos. Melhor ainda, oEC50 ou IC50 do preferido composto ativo é cerca de 1 pM ou menos.
Exemplo 34
Estudos In vivo
Em ordem para evoluir regulação direta dos compostos da invenção, animais sãoadministrados uma simples dose oral do composto de teste e tecidos coletados em vezes epontos variados. Camundongos machos C57BU6 (n=8) são dosados por uma gavagemoral com veículo ou composto. Em vezes e pontos variados depois da dose, an,ma,s saosangrados via canal retal para coletar o plasma. Animais são então eutanizados e teados,tais como figado e mucosa intestinal são coletadas e congelados para adiciona,s analises. Oplasma é analisado por um parâmetro lípídeo, tais como colesterol total, colesterol HDL eniveis de triglicerideo. RNA é extraído para tecidos congelados e pode ser anateado porquantitativo tempo real PCR para regulação de decifrar gene alvo. Para identficarespecificamente gene alvo regulado por subtipos UCR. camundongos deficientes de UCR(LXRot-/- ou LXRP-/-) e C57BL/6 controles de tipo selvagem são usados neste mesmoprotocolo.
Evolucão de l ipíriRo do Plasma:
Para comparar os efeitos de compostos sob colesterol e triglicerideo do plasma,animais são dosados com composto por uma semana e níveis de lípídeo no plasma sãomonitorados através de estudos. Camundongos machos C57BL/B (n=8) são dosesdiariamente por gavagem oral com veículo ou composto. Amostras do plasma são retiradasno d,a -1 (em ordem para grupo de animais), dias 1, 3, e 7. Amostras são coletadas treshoras depois da dose diária. No dia 7 do estudo, coleções seguidas de plasma, animaissão eutanizados e tecidos, tais como fígado e mucosa intestinal são coletadas e congeladaspara análise adicional. O plasma é analisado por parâmetros de lípídeo, tais como colesteroltotal HDL colesterol e níveis de triglicerideo. RNA é extraído por tecido congelado e podeser analisado por quantitativo em tempo real PCR por regulação da codificação de genealvo Para identificar especificamente regulação do gene alvo por LXR subtipos,camundongos deficientes de LXR (LXRa-/- ou LXRfW-) e C57BL76 controles do tiposelvagem são usadas neste mesmo protocolo.
Exemplo 35
MedidaEC50Ou IC50 por LXR por compostos da invençãoCompostos da invenção, quando testado como descritos no Exemplo 33,demonstram a habilidade para modular a atividade de LXRa e/ou LXRp. Atividades LXR devários compostos da invenção são apresentados na tabela seguinte ; estes compostos comvaloresEC50oU IC50 < 10 pM por pelo menos um de LXRae LXRp são considerados comoativos. Na Tabela seguintes , IC50 ou EC50 dados são representados como segue: A = < 1pM, B = 1 - 10 pm, e C= > 10 pM<table>table see original document page 280</column></row><table>É entendido que os exemplos e concretizações aqui descritos são só parapropósitos ilustrativos e que várias modificações ou trocas à luz destes serãolembradas por pessoas experientes na matéria e são para ser incorporadas dentro doespírito desta aplicação e escopo das reivindicações apresentadas. Todas aspublicações, patentes e aplicações de patentes citadas são aqui incorporadas porreferência para todos os propósitos.
Todas as patentes dos U.S., publicações de pedido de patente dos U.S.,aplicação de patente dos U.S, patentes estrangeiras, pedidos de patentes estrangeirase publicações de não patentes referidas nesta especificação e/ou listadas na Folha deDados da Aplicação são incorporadas aqui por referência, nos seus inteiros teores.
Oportunamente, faz-se notar que, embora concretizações específicas dainvenção sejam descritas aqui para propósito de ilustração, várias modificações podemser feitas sem desviar do espírito e escopo da invenção. Conseqüentemente, ainvenção não é estritamente limitada às reivindicações apresentadas. Esta invençãotambém incorpora todas as combinações de aspectos alternativos da invençãoapontada aqui. Deve ser entendido que qualquer e toda concretização da presenteinvenção pode ser tomada em conjunção com qualquer outra concretização paradescrever adicionais concretizações da. presente invenção. Adicionalmente, qualquerelemento de uma concretização poderá ser combinado com qualquer um e todos osoutros elementos de qualquer das concretizações, para descrever concretizaçãoadicional.

Claims (32)

1. COMPOSTO QUÍMICO, caracterizado porser baseada em quaisquer das seguintes fórmulas.<formula>formula see original document page 282</formula>ou um sal, isômero, ou produto deles derivado farmaceuticamente aceitável, onde:R1 é-L1-R51 ondeL1 é uma ligação, -C3-C8 cicloalquil- ou L5, ondecada L5 é independentemente H^C(R15)2Jm-, ondem é 0,1,2, ou 3; ecada R15 é independentemente hidrogênio, halogênio, (CrC6)alquil, ou(C1-C6)haloalquil; eR5 é aril, heterociclil, heteroaril,-C, ou-B-C, ondeB é-[C(R15)2]m-, -C3-C6cicloalquil-; eC é -C1-C6alquil ou -CrC6haloalquil;onde R5 é opcionalmente substituído por um ou mais R5a, ondecada R5a é independentemente halogênio, nitro, heteroaril, heterociclil, C2-C6alquenil, C2-C6 alquinil, (C3-C8 cicloalquil)-CrC6 alquil-, (C3-C8 cicloalquenil)-CrC6 alquil-, (C3-C8 cicloalquil)-C2-C6 alquenil-, aril, arilalquil, arilóxi, ariloxiaril,arilCi-6 alkóxi, C1-C6 alquil, CrC6 haloalquil, C3-C6cicloalquil, SO2R111 OR111SR11, N3, SO2R11, COR11, SO2N(R11)2, SO2NR11COR11, ON, C(O)OR111CON(R11)2, CON(R11)OR11, OCON(R11)2, NR11COR11, NR1iCON(R11)2iNRl1COOR1ilOuN(R11)21Ondecada R5a é opcionalmente substituído por um ou mais grupos queindependentemente podem ser -halogênio, -CrC6 alquil, arilóxi, Co6alquilS02R11, Cw3 alquilCOOR11, Ccw5 alkóxiaril, -C1-C6 haloalquil, -SO2R111-OR111 -SR111 -N3l -SO2R111 -COR111 SO2N(R11)2l -SO2NR11COR111 -C^N1-C(O)OR11, -CON(R11)2l .CON(R11)OR11, -OCON(R11)2, -NR11CORi1,-NR11C0N(R11 )2, -NR11COOR11, ou -N(R11 )2;R2 é -L3-R71 ondeL3 é uma ligação;eR7 é -Z ou -I-Z, ondeI é -[C(R15)2Irn-, ou -C3-C6CiCloaIquiI; eZ é -H, halogênio, -OR11, -C(=0)R11, -C(=0)0R1.1, -C(=0)N(R11)2, -N(R11)2,-C(=N-OH)R11, -C(=S)N(R11)2, -CN, -S(=0)2N(R11)2, -0C(=0)-R11, ou-0C(=0)-N(R11)2;R21 e R3 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, CrC6 alquil, ou CrC6haloalquil; eG é um grupo da fórmula,<formula>formula see original document page 283</formula>,ondeJ é aril ou heteroaril;K é aril ou heteroaril;cada R4 e R41 é independentemente halogênio, heteroaril, heterociclil, - G1, -E- G1,ou-D-E-G1,ondeD é -O-;E é -[C(R15)2]m- ou -C3-C6cicloalquil; eG1 é -C1-CeaIquiIl -CrC6haloalquil, -COR111 -COOR111 -CON(R11)2l -C=N1-OR11, -SOR11,-SO2R11,-SO2N(R11)21Ou-SR11,cada m é O11,2,3,4, 5, ou 6;L2 é uma ligação;q é 1,2, ou 3, eq' é O11, 2 ou 3,cada R10 é independentemente-R111-C(=0)R11,-CO2R111 ou-SO2R11;cada R11 é independentemente -hidrogênio, -CrC6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil,(C3-C8 CiCloaIquiO-C1-C6 alquil-, (C3-C8 cicloalquenil)-CrC6 alquil-, (C3-C8 cicloalquil)-C2-C6 alquenil-, -C3-C8 cicloalquil, -(CrC6)alquil-(C3-C8)cicloalquil, -C1-C6 haloalquil,-N(R12)2, aril, -(CrC6)álquil-aril, heteroaril, -(CrC6)alquil-heteroaril, heterociclil, ou-(CrC6)alquil-heterociclil,onde qualquer R11 é opcionalmente substituído por um ou mais radicais de R12;cada R12 é independentemente halogênio, OR131 N(R13)2, CrC6haloalquil,C1-C6 alquil, CrC6 alkóxi, (C0-C6 alquil)C=0(0R13); C0-C6 alquilOR13, C0-C6alquilCOR13, C0-C6 alquilS02R13, C0-C6 alquilCON(R13)2, C0-C6alquilCONR13OR13, C0-C6 alquilS02N(R13)2, C0-C6 alquilSR13, C0-C6haloalquilOR13, arilóxi, aralquilóxi, ariloxialquil, Cc^alkoxiaril, a IiIC06alquilcarbóxi, C0-C6 alquil, -NR13SO2 R131 ou -OC06 alquilCOOR13;cada R13 é independentemente hidrogênio Ci-C6 alquil, C2-C6 alquenil,C2-C6 alquinil, (C3-C8 cicloalquil)-CrC6 alquil-, (C3-C8 cicloalquenil)-CrC6alquil-, ou (C3-C8 cicloalquil)-C2-C6 alquenil-;cada R14 é independentemente C1-C6 alquil, C1-C6 alkóxi, halogênio, C1-C6 haloalquil,C0-C6 alquilCON(R11)2, C0-C6 alquilCONR11OR11, C0-C6 alquilOR11, ou C0-ClalquilCOOR11.
2. COMPOSTO QUÍMICO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por:ser baseada nas fórmulas Ila ou llb.
3. COMPOSTO QUÍMICO, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado por:ser baseada na fórmula lia.
4. COMPOSTO QUÍMICO, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado por:ser baseada na fórmula llb.
5. COMPOSTO QUÍMICO, caracterizado porser baseada em quaisquer das seguintes fórmulas,<formula>formula see original document page 285</formula>ou um sal, isômero, ou produto deles derivado farmaceuticamente aceitável, onde:R1 é-L1-R5, ondeL1 é uma ligação, -[CÍR15)^-, ou -C3-C8 cicloalquil-; eR5 é fenil ou piridil, cada opcionalmente substituído with one ou two R5a1 ondecada R5a é independentemente-halogênio, -CrC6 alkóxi, -CrC6 alquil, ou -C1-C6 haloalquil;R2, R21, e R3 são cada um independentemente -H, -[C(R15^m-OH1 -CrC6alquil, -CrC6haloalquil, halogênio,-C(O)N(R11)2, ou-COOR11;G é um grupo da fórmula, onde<formula>formula see original document page 285</formula>ondeL2 é uma ligação;J é fenil, piridil, ou tienil;K é fenil, ou piridil;cada R41 é -halogênio, -CrC6alquil, ou CrC6 -haloalquil; ecada R4 é -halogênio, -(C(R15)2Im-OH, -SO2R11, -SO2N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -COOR111-CrC6 alquil, ou-CrC6 haloalquil;cada m é 0,1,2,3,4, 5, ou 6;q é O11, 2, 3,4, ou 5, desde que q seja O se e somente se K não for fenil; eq' é 0,1, 2, 3, ou 4,cada R11 é independentemente -hidrogênio, -C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6alquinil, C3-C8 cicloalquil, (C3-C8 cicloalquil)-CrC6 alquil-, (C3-C8 cicloalquenil)-C1-C6 alquil-, (C3-C8 cicloalquil)-C2-C6 alquenil-, -CrC6 haloalquil, -N(R12)2, aril,-(CrC6)alquil-aril, heteroaril, -(CrC6)alquil-heteroaril, heterociclil, ou-(CrC6)alquil-heterociclil,qualquer R11 é opcionalmente substituído por um ou mais radicais de R12;cada R12 é independentemente halogênio , CrC6haloalquil, CrC6 alquil, CrC6alcóxi, (C0-C6 alquil)C=0(0R13); C0-C6 alquilOR13, C0-C6 alquilCOR13, C0-C6alquilS02R13, C0-C6 alquilCON(R13)2, C0-C6 alquilCONR13OR13, C0-C6alquilS02N(R13)2, C0-C6 alquilSR13, C0-C6 haloalquilOR13, arilóxi, aralquilóxi,ariloxialquil, Co^alcoxiaril, arilCoe alquilcarbóxi, -C0-C6 alquilN(R13)2, -NR13SO2R13, ou -OCos alquilCOOR13; ecada R13 é independentemente hidrogênio, Ci-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C8 cicloalquil, (C3-C8 cicloalquil)-CrC6 alquil-, (C3-C8cicloalquenil)-CrÇ6 alquil-, ou (C3-C8 cicloalquil)-C2-C6 alquenil-.
6. COMPOSTO QUÍMICO, caracterizado porser baseada na seguinte fórmula,<formula>formula see original document page 286</formula>ou um sal, isômero, ou produto deles derivado farmaceuticamente aceitável, onde.R1 é -L1-R5, ondeLi MC(R15)2Im- ou -C3-C8 cicloalquil; ondem' é qualquer 1 to 3; ecada R15 é independentemente hidrogênio, halogênio, (CrC6)alquil, ou(C1-C6)haloalquil; eR5 é aril, heterociclil, heteroaril, -(C3-C6)cicloalquil, -C, ou -B-C, ondeB é -[C(R15)2]m- ou -C3-C8 cicloalquil-; eC é halogênio, -C1-CeaIquiI, -CrC6haloalquil, -SO2R11, -SR11, -SO2N(R11)2,-SO2NR11COR11, -ON, -C(O)OR11, -CON(R11)2, ou -N(R11)2,onde R5 é opcionalmente substituído por um ou mais R5a, ondecada R5a é independentemente halogênio , nitro, heteroaril, heterociclil,C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C8 cicloalquil, (C3-C8 cicloalquil)-CrC6alquil-, (C3-C8 cicloalquenil)-CrC6 alquil-, (C3-C8 cicloalquil)C2-C6alquenil-, aril, arilalquil, arilóxi, ariloxiaril, arilC^ alcóxi, C1-C6 alquil, C1-C6haloalquil, SO2R111 OR111 SR111 N3l SO2R111 COR111 SO2N(R11)2lso2nr11cor11, on, c(0)0r11, con(r11)2i con(r11)or11 ,OCON(R11)2, NR11COR11, NR1iCON(R11)2, NR11C00R11, 00 N(R11)2,ondecada R5a é opcionalmente substituído por um ou mais grupos queindependentemente são -halogênio , -CrC6 alquil, arilóxi Co6alquilS02R11, Ccm5 alquilCOOR11, Co6 alcoxiaril, CrC6 haloalquil,-SO2R11, -OR11, -SR11, -N3, -SO2R11, -COR111 SO2N(R11)2,-so2nr11cor11, -on, -C(O)Or111 -con(r11)2, -con(r11)or11,-OCON(R11)2, -NR11COR11, -NR1iCON(R11)2, -NR11COOR11,^-N(R11)2;R21 é hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, CrC6alquil, ou CrC6haloalquil;R2 é -L3-R71Ondecada L3 é independentemente uma ligação ou -(CH2)m-V1-(CH2)n-, onden é 0-6; eV1 é -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C(R11)2NR11-,-OC-, -O-, -S-, -NR11-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -OCO-, -CO-, -CS-,-CONR10-, -C(=N-R11)-, -C(=N-OR11)-, -Cf=N-N(R11)2], -CO2-, -0C(=0)-,-0C(=0)N(R1°)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, -SO2N(R1c)-, -NR10CONR10-,-NRi0CSNR10-, C3-C6cicloalquil, ou C3-C6 ciclohaloalquil;ou cada L3 é independentemente C2-C6 alidil,onde a cadeia alidil é opcionalmente interrompida por -C(R11)2-,-C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C(R11)2NR11-, -OC-, -O-, -S-,-N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -NR11-, -CON(R10)-, -CO-, -CO2-, -0C(=0)-,-0C(=0)N(R10)-,-SO2-,-N(R10)SO2-, ou-SO2N(R1g)-; ecada R7 é independentemente hidrogênio, halogênio , nitro, aril, heteroaril,heterociclil, -Z1-I-Z1 ou -X-I-Z1 ondeX é -O-;I é -[C(R15)2],^, C2-C6alquenil, ou -C3-C8cicloalquil; eZé -H1 halogênio , -OR111 -C(=0)R1\ -C(=0)0R11, -C(=0)N(R11)2l -N(R11)2i-C(=N-OH)R11, -C(=S)N(R11)2l -CN1 -S(=0)2N(R11)2i -C(=0)N(R11)N(R11)2i-C(=0)N(R11)(0R11), -0C(=0)-R11, ou -OC(^O)-N(R11)2,cada R7 é opcionalmente substituído por um ou mais R7a, ondeR7a é halogênio , haloaril, arilóxi, aralquilóxi, ariloxialquil, arilC0-C6 alquilcarbóxi,C(R11)=C(R1i)-COOH, aril, heteroâril, heterociclil, heterociclilóxi, heteroarilóxi, -Z1-I1-Z1 ou -X1-I1-Z1 ondeX1 é-O-;I1 é -[C(R15)2]m- ou -C3-C8CiCloaIquiI; eZ1 é -H1 halogênio , -OR111 -SR111 -S(=0)2R11, -C(=0)R11, -C(=0)0R11,-C(=0)N(R11)2, -N(R11)2, -N(R11)C(=0) R11, -S(=0)2N(R11)C(=0)R11, -CN,-S(=0)2N(R11)2i -C(=0)N(R11)N(R11)2, -C(=0)N(R11)(0R11), -0C(=0)-R11,-0C(=0)-0R11,-N(R11)C(=0)-R11, ou-N(R11)S(0=)2R11,onde cada R7a é opcionalmente substituído por um ou mais R8,onde cada R8 é independentemente halogênio, CrC6 alquil, CrC6 alcóxi,C1-C6 haloalquil, CrC6 haloalquil(OR11), C0-C6 alquilOR11, C0-C6alquilCON(R11)2, C0-C6 alquilCOR11, C0-C6 alquilCOOR11, ou C0-C6alquilS02R11,desde que R2 e R21 não sejam simultaneamente hidrogênio; eJ e K são ambos fenil;cada R4 e R41 é independentemente halogênio, oxo, nitro, CR11=CR11COOR11, arilóxi,aralquilóxi, ariloxialquil, arilC0-C6 alquilcarbóxi, aril, heteroâril, heterociclil, heteroarilóxi,heterociclilóxi,-G1,"E-G1,ou-D-E-G11 ondeD é -O-;E é -[C(R15)2Jm- ou -C3-C8cicloalquil; eG1 é -C1-CeaIquiIl -C1-CehaIoaIquiIl -COR111 -COOR111 -CON(R11)2l -ON1 -OR111-OCON(R11)2, -OCOOR11, -N3l -NR1iCOR111 -NR11SO2R111 -N(R11)2,-NR11COOR11, -SO2R11, -S02NR11C0R11, -SO2N(R11)2l -SOR11, ou -SR11;onde cada R4 é opcionalmente substituído por um ou mais R4a,onde cada R4a é independentemente halogênio , arilóxi, aralquilóxi, ariloxialquil,C1-C6 alcóxiaril, arilC0-C6 alquilcarbóxi, -G', -E-G11 ou -D1-E-G11 ondeD1 é-O-;E é [C(R15)2]m- ou -C3-C8cicloalquil-; eG1 é -H1 -halogênio , -COR111-COOR111ON1-OR111-NR11SO2R111-SO2R11,-SO2N(R11)2iOU-SR11;L2 é uma ligação ou -[C(R15)2]m-V2-[C(R15)2]n-, ondeV2 é independentemente -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-,-C(R11)2NR11-, -C=C-, -O-, -S-, -SOr, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -CON(R10)-,-CON(R11)-, -CON(R11)O-, -CO-, -CS-, -COr, -0C(=0)-, -0C(=0)N(R1°)-,-N(R10)SO2-, -SO2N(R1c)-, -NRi0CONR10-, -NRi0CSNR10-, C3-C6CiCloaIquiI-, ouC3-C6ciclohaloalquil,ou V2 é C2-6 alidil,onde a cadeia alidil é opcionalmente interrompida por -C(R11)2-,-C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C(R11)2NR11-, -C(R11)2NR11-,-C=C-, -O-, -S-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -CON(R10)-, -CON(R11)-,-CON(R11)O-, -CO-, -CO2-, -0C(=0)-, -0C(=0)N(R10)-, -SO2-, -N(R10)SO2-ou -SO2N(R1g)-;ou V2 é aril, heteroaril, ou heterociclil, cada um sendo opcionalmentesubstituído por um ou mais R9, ondecada R9 é independentemente halogênio , CrC6 haloalquil, CrC6alquil, C1-C6 alquilóxi, C0-C6 alquil ou C1-C6 alquilCOOR11;cada m é 0,1,2,3,4, 5, ou 6;q é 0,1,2,3,4, ou 5, desde que q seja O se e somente se K não for fenil; eq' é 0,1,2, 3, ou 4,cada R10 é independentemente -R111 -C(=0)R11, -CO2R11, ou -SO2R11; ondecada R11 é independentemente -hidrogênio, -C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6alquinil, C3-C8 cicloalquil, (C3-C8 CiCloaIquiO-C1-C6 alquil-, (C3-C8 CiCloaIqueniO-C1-C6alquil-, (C3-C8 cicloalquil)-C2-C6 alquenil-, -CrC6 haloalquil, -N(R12)2, aril,-(CrC6)alquil-aril, heteroaril, -(CrC6)alquil-heteroaril, heterociclil, ou-(CrC6)alquil-heterociclil,onde qualquer R11 é opcionalmente substituído por um ou mais radicais de R12;cada R12 é independentemente halogênio , CrC6haloalquil, C1-C6 alquil,C1-C6 alcóxi, (C0-C6 alquil)C=0(0R13); C0-C6 alquilOR13, C0-C6alquilCOR13, C0-C6 alquilS02R13, C0-C6 alquilCON(R13)2, C0-C6alquilCONR13OR13, C0-C6 alquilS02N(R13)2, C0-C6 alquilSR13, C0-C6haloalquilOR13, arilóxi, aralquilóxi, ariloxialquil, Coealcóxiaril, arilCoealquilcarbóxi, -C0-C6 alquilN(R13)2, -NR13SO2 R131 ou -OCa6 alquilCOOR13;cada R13 é independentemente hidrogênio, Ci-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil,C3-C8 cicloalquil, (C3-C8 cicloalquil)-CrC6 alquil-, (C3-C8 cicloalquenil)-Ci-C6 alquil-, ou(C3-C8 cicloalquil)-C2-C6 alquenil-.
7. COMPOSTO QUÍMICO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por:L2 ser uma ligação.
8. COMPOSTO QUÍMICO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por:usar a fórmula,<formula>formula see original document page 290</formula>ou um sal, isômero, ou produto deles derivado farmaceuticamente aceitável.
9. COMPOSTO QUÍMICO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por:cada R15 ser independentemente -H ou -(CrC2)alquil;m' ser 1 ou 2; eR5 ser fenil opcionalmente substituído por um ou mais R5a.
10. COMPOSTO QUÍMICO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por:R2ser-L3-R7,ondeL3 é uma ligação;eR7 é hidrogênio, halogênio, -Z, ou -I-Z, onde-I é -[C(R15)2Jm- ou C2-Cealquenil1onde cada R15 é independentemente H, halogênio, ou (CrC6)alquil; eZ é -H, halogênio, -OR11, -C(=0)R11, -C(=0)0R11, -C(=0)N(R11)2l-C(=N-OH)R11, ou -C(=S)N(R11)2.
11. COMPOSTO QUÍMICO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por:cada R4 ser independentemente halogênio, aril, heteroaril, heterociclil, -G11 ou -E-G1,ondeEé-[C(R15)2]m-,ondecada R15 é independentemente hidrogênio ou halogênio; eG1 é -CrC6alquil, -CrC6haloalquil, halogênio, -OR11, ou -SO2R11.
12. COMPOSTO QUÍMICO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por:cada R41 ser independentemente halogênio, -G1, ou -E-G1, ondeE é-[C(R15)2Jm-,onde cada R15 é independentemente hidrogênio ou halogênio; eG1 é -CrC6alquil, -CrC6haloalquil, ou halogênio.
13. COMPOSTO QUÍMICO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por:R15Ser-H;m ser 1, 2, ou 3; eR ser heterociclil opcionalmente substituído por um ou mais R .
14. COMPOSTO QUÍMICO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por:cada R15 ser independentemente -H ou -(CrC2)alquil;m' ser 1 ou 2; eR5 ser heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais R5a.
15. COMPOSTO QUÍMICO, caracterizado porser baseada na seguinte fórmula, <formula>formula see original document page 291</formula> ou um sal, isômero, ou produto deles derivado farmaceuticamente aceitável, onde:R1 é -L1-R5, ondeL1 é uma ligação ; eR5 é aril opcionalmente substituído por um ou mais R5a; ondecada R5a é independentemente halogênio , nitro, heteroaril, heterociclil, C2-C6alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C8 cicloalquil, (C3-C8 cicloalquil)-CrC6 alquil-, (C3-C8cicloalquenil)-CrC6 alquil-, (C3-C8 cicloalquil)-C2-C6 alquenil-, aril, arilalquil, arilóxi,ariloxiaril, arilCi-e alcóxi, CrC6 alquil, CrC6 haloalquil, SO2R11, OR111 SR11, N3,SO2R11, COR11, SO2N(R11)2, S02NR11C0R11, ON1 C(O)OR11, CON(R11)2,CON(R11)OR11 , OCON(R11)2, NR11COR11, NR1iCON(R11)2, NR11COOR11, ouN(R11)2, ondecada R5a é opcionalmente substituído por um ou mais grupos queindependentemente are -halogênio , -C1-C6 alquil, arilóxi Co6 alquilS02R11,Co6 alquilCOOR11, Co6 alcóxiaril, CrC6 haloalquil, -SO2R11, -OR11, -SR11, -N3,-SO2R11, -COR111 -SO2N(R11)2l -S02NR11C0R11, -ON, -C(O)OR111-CON(R11)2l -CON(Rii)OR111 -OCON(R11)2, -NR11COR11, -NR1iCON(R11)2i-nr11coor11, ou-n(r11)2;é hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, CrC6alquil, ou CrC6haloalquil;é -L3-R71Ondecada L3 é independentemente uma ligação ou -(CH2)m-V1-(CH2)n-, onden é 0-6; eV1 é -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C(R11)2NR11-,-C=C-, -O-, -S-, -NR11-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -OCO-, -CO-, -CS-, -CONR10-,-C(=N-R11)-, -C(=N-OR11)-, -Cf=N-N(R11)2], -CO2-, -0C(=0)-, -0C(=0)N(R10)-,-SO2-, -N(R10)SO2-, -S02N(R10)-, -NRi0CONR10-, -NRi0CSNR10-,C3-C6cicloalquil, ou C3-C6 ciclohaloalquil;ou cada L3 é independentemente C2-C6 alidil,onde a cadeia alidil é opcionalmente interrompida por -C(R11)2-,-C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C(R11)2NR11-, -OC-, -O-, -S-,-N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -NR11-, -CON(R10)-, -CO-, -CO2-, -0C(=0)-,-0C(=0)N(R10)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, ou -SO2N(R1q)-; ecada R7 é independentemente hidrogênio, halogênio , nitro, aril, heteroaril,heterociclil, -Z, -I-Z, ou -X-I-Z1 ondeX é -O-;-I é -[C(R15)2]m-, C2-Cealquenil1 ou -C3-C8cicloalquil; eZ é -H1 halogênio , -OR11, -C(=0)R11, -C(=0)0R11, -C(=0)N(R11)2, -N(R11)2,-C(=N-OH)R11, -C(=S)N(R11)2, -CN1 -S(=0)2N(R11)2i -C(=0)N(R11)N(R11)2,-C(=0)N(R11KOR11), -0C(=0)-R11, ou -0C(=0)-N(R11)2,onde R7 é opcionalmente substituído por um ou mais R7a1 ondeR7a é halogênio , haloaril, arilóxi, aralquilóxi, ariloxialquil, arilC0-C6alquilcarbóxi, C(R11)=C(R11)-COOH, aril, heteroaril, heterociclil, heterociclilóxi,heteroarilóxi, -Z', -I1-Z1 ou -X'-r-Z', onde£ X'é-0-;P é -[C(R15)2]m- ou -C3-C8CiCloaIquiI; e-71 é -H1 halogênio , -OR11, -SR11, -S(=0)2R11, -C(=0)R11, -C(=0)0R11,-C(=0)N(R11)2, -N(R11)2, -N(R11)C(=0) R11, -S(=0)2N(R11)C(=0)R11, -CN1-S(=0)2N(R11)2, -C(=0)N(R11)N(R11)2i -C(=0)N(R11)(0R11), -0C(=0)-R11,-0C(=0)-0R11, -N(R11)C(=0)-R11, ou -N(R11)S(0=)2R11,onde cada R7a é opcionalmente substituído por um ou mais R8,onde cada R8 é independentemente halogênio , C1-C6 alquil, CrC6 alcóxi,CrC6 haloalquil, CrC6 haloalquil(OR11), C0-C6 alquilOR11, C0-C6alquilCON(R11)2, C0-C6 alquilCOR11, C0-C6 alquilCOOR11, ou C0-C6alquilS02R11,desde que R2 e R21 não ejamsimultaneamente hidrogênio;J é aril ou heteroarilK é aril ou heteroaril;L2 é uma ligação;cada R4 e R41 é independentemente halogênio , oxo, nitro,CR11=CR11COOR11, arilóxi, aralquilóxi, ariloxialquil, arilC0-C6 alquilcarbóxi, aril,heteroaril, heterociclil, heteroarilóxi, heterociclilóxi, -G1, E-G1'ou-D-E-G1, ondeD é -O-;E é-[C(R15)2Im-ou-C3-C8cicloalquii; eG1 é -C1-CeaIquiIl -CrC6haloalquil, -COR11, -COOR11, -CON(R11)2, -C=N, -OR-OCON(R11)2l -OCOOR11, -N3l -NR1iCOR111 -NR11SO2R11, -N(R11)2l -NR11COOR11-SO2R111 -S02NR11C0R11, -SO2N(R11)2, -SOR11, ou -SR11;onde cada R4 é opcionalmente substituído por um ou mais R4a,onde cada R4a é independentemente halogênio, arilóxi, aralquilóxi, ariloxialquil, CrC6alcóxiaril, aiilC0-C6 alquilcarbóxi, -G11-E-G', ou -D'-E'-G', ondeD' é -O-;E' é -[C(R15)2],*- ou -C3-C8cicloalquil-; eG' é -H1 -halogênio , -COR11, -COOR111 "C=N, -OR11, -NR11SO2R11, -SO2R11,-SO2N(R11)2iOU-SR11;cada m é 0,1,2,3,4, 5, ou 6;q é 0,1,2,3,4, ou 5, desde que q seja O se e somente se K não for fenil; eq' é 0,1,2, 3, ou 4,cada R10 é independentemente -R111 -C(=0)R11, -CO2R11, ou -SO2R11;cada R11 é independentemente -hidrogênio, -CrC6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil,C3-C8 cicloalquil, (C3-C8 cicloalquil)-CrC6 alquil-, (C3-C8 cicloalquenil)-CrC6 alquil-, (C3-C8 cicloalquil)-C2-C6 alquenil-, -CrC6 haloalquil, -N(R12)2, aril, -(CrC6)alquil-aril,heteroaril, -(CrC6)alquil-heteroaril, heterociclil, ou -(CrC6)alquil-heterociclil,onde qualquer R11 é opcionalmente substituído por um ou mais radicais de R12;cada R12 é independentemente halogênio , CrC6haloalquil, CrC6 alquil, C1-C6alcóxi, (C0-C6 alquil)C=0(0R13); C0-C6 alquilOR13, C0-C6 alquilCOR13, C0-C6alquilS02R13, C0-C6 alquilCON(R13)2, C0-C6 alquilCÕNR13OR13, C0-C6alquilS02N(R13)2, C0-C6 alquilSR13, C0-C6 haloalquilOR13, arilóxi, aralquilóxi,ariloxialquil, Co^alcoxiaril, arilCo-6 alquilcarbóxi, -C0-C6 alquilN(R13)2, -NR13SO2 R13,ou-OC0S alquilCOOR13;cada R13 é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil,C3-C8 cicloalquil, (C3-C8 cicloalquil)-CrC6 alquil-, (C3-C8 cicloalquenil)-CrC6 alquil-, ou(C3-C8 cicloalquil)-C2-C6 alquenil-;cada R15 é independentemente hidrogênio, halogênio , (CrC6)alquil, (C3-C6)cicloalquil,ou (CrC6)haloalquil; e(B) desde que, se J é fenil e K é tienil, furil, ou tiazoil e q é O, então R1 não seja-4-(NH2S02)fenil, 4-(NH2S02)-3-fluorofenil, p-(CH3S02)fenil-, ou-4-(CH3S02)-3-fluorofenil-,
16. COMPOSTO QUÍMICO, caracterizado porser baseada na seguinte fórmula,ou um sal, isômero, ou produto deles derivado farmaceuticamente aceitável, onde:R1 é-L1-R5, ondeL1 é uma ligação, -[C(R15)2Im-, ou -C3-C8 cicloalquil-, onde cada R15 éindependentemente hidrogênio, halogênio , (CrC6)alquil, (C3-C6)cicloalquil, ou(CrC6)haloalquil; eR5 é fenil ou piridil, cada opcionalmente substituído por um ou mais R5a, onde cadaR5a é independentemente -halogênio , -CrC6 alcóxi, -CrC6 alquil, ou -C1-C6haloalquil;R2 e R21 are cada independentemente -H1 -[C(R15)2Jm-OH, -C1-C6 alquil, -C1-C6haloalquil, halogênio, -C(O)N(R11)2, ou -COOR11;J é fenil, piridil, ou tienil;K é fenil, ou piridil;L2 é uma ligação;cada R41 é -halogênio, -C1-C6 alquil, ou C1-C6 -haloalquil; ecada R4 é -halogênio , -[C(R15)2]m-OH, -SO2R11, -SO2N(R11)2, "C(O)N(R11)2, -COOR11,-C1-C6 alquil, ou-C1-C6 haloalquil.cada m é 0,1,2,3,4, 5, ou 6;q é O11, 2, 3,4, ou 5, desde que q seja O se e somente se K não seja; eq'é O11,2, 3, ou 4,cada R11 é independentemente -hidrogênio, -C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquiníl,C3-C8 cicloalquil, (C3-C8 cicloalquil)-CrC6 alquil-, (C3-C8 cicloalquenil)-CrC6 alquil-, (C3-C8 cicloalquil)-C2-C6 alquenil-, -C1-C6 haloalquil, -N(R12)2, aril, -(CrC6)alquil-aril,heteroaril, -(CrC6)alquil-heteroaril, heterociclil, ou -(CrC6)alquil-heterociclil,onde qualquer R116 opcionalmente substituído por um ou mais radicais deR12;cada R12 é independentemente halogênio , CrC6haloalquil, C1-C6 alquil, C1-C6alcóxi, (C0-C6 alquil)C=0(0R13); C0-C6 alquilOR13, C0-C6 alquilCOR13, C0-C6alquilS02R13, C0-C6 alquilCON(R13)2, C0-C6 alquilCONR13OR13, C0-C6alquilS02N(R13)2, C0-C6 alquilSR13, C0-C6 haloalquilOR13, arilóxi, aralquilóxi,ariloxialquil, Cc^alcóxiaril, arilCoe alquilcarbóxi, -C0-C6 alquilN(R13)2, -NR13SO2 R131ou -OCo6 alquilCOOR13;cada R13 é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil,C3-C8 cicloalquil, (C3-C8 cicloalquil)-CrC6 alquil-, (C3-C8 cicloalquenil)-Ci-C6 alquil-, ou(C3-C8 CiCloaIquiO-C2-C6 alquenil-.
17. COMPOSTO QUÍMICO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por:no mínimo, um entre J e K ser fenil.
18. COMPOSTO QUÍMICO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por:Je Kserem ambos fenil.
19. COMPOSTO QUÍMICO, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por:usar a fórmula, <formula>formula see original document page 296</formula> ou um sal, isômero, ou produto deles derivado farmaceuticamente aceitável.
20. COMPOSTO QUÍMICO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por:usar a fórmula, <formula>formula see original document page 296</formula> ou um sal, isômero, ou produto deles derivado farmaceuticamente aceitável, onde:R21 é -H, -halogênio, -C1-CeaIquiI, ou -CrC6haloalquil.
21. COMPOSTO QUÍMICO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por:cada R4 ser independentemente halogênio, aril, heteroaril, heterociclil, -G11 ou -E-G1,ondeE é-[C(R15)2Jm-, ondecada R15 é independentemente hidrogênio ou halogênio; eG1 é -Ci-C6alquil, -CrC6haloalquil, halogênio, -OR11, ou -SO2R11.
22. COMPOSTO QUÍMICO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por:cada R41 ser independentemente halogênio, -G1, ou -E-G1, ondeE é-[C(R15)2Im-,onde cada R15 é independentemente hidrogênio ou halogênio; eG1 é -CrC6alquil, -CrC6haloalquil, ou halogênio.
23. COMPOSTO QUÍMICO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por:cada R41 ser independentemente halogênio, -G1, -E-G1, ou-D-E-G1, ondeD é-O-;E é-[C(R15)2Jm-;G1 é -CrC6alquil, -CrC6haloalquil halogênio, -COR11, -COOR11, -CON(R11)2, -C=N,-OR11, -NRl1COR11, -NR11SO2R11, -N(R11)2, -SO2R11, ou -SO2N(R11)2.
24. COMPOSTO QUÍMICO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por:cada R5a ser independentemente halogênio,. CrC6 alquil, CrC6 haloalquil,C3-C8cicloalquil, OR111 SO2R11, COR11, SO2N(R11)2, C=N, C(O)OR11, CON(R11)2,NR11COR11, ou N(R11)2.
25. COMPOSTO QUÍMICO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por:R2ser-L3-R7,ondeL3 é uma ligação; eR7Ser hidrogênio, halogênio, ou -[C(R15)2J-Z1 ondecada R15 é independentemente H1 halogênio, ou (CrC2)alquil; eZé -H, halogênio , -OR11', -C(=0)R11", -C(=0)0R11", -C(=0)N(R11")2l -C(=N-OH)R11",ou -C(=S)N(R11 )2londe R11" é-H ou-(C1-C6 alquil).
26. COMPOSTO QUÍMICO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por:R2 ser -halogênio, -CF3, -CH2OH1 ou -C(CH3)2OH.
27. COMPOSTO QUÍMICO, caracterizado porser baseada na seguinte fórmula, <formula>formula see original document page 298</formula> ou um sal, isômero, ou produto deles derivado farmaceuticamente aceitável, ondeR1ser-L1-R5,ondeL1 é-fCÍR15)-ou-C3-C8 cicloalquil; onde m'é1 ou 2;R5 é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais R5a1 ondecada R5a é independentemente halogênio , nitro, heteroaril, heterociclil, C2-C6alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C8 cicloalquil, (C3-C8 cicloalquil)-CrC6 alquil-, (C3-C8CiCloaIqueniO-C1-C6 alquil-, (C3-C8 cicloalquil)-C2-C6 alquenil-, aril, arilalquil, arilóxi,ariloxiaril, arilCve alcóxí, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, SO2R11, OR11, SR11, N3,SO2R11, COR11, SO2N(R11)2, SO2NR11COR11, ON, C(O)OR111 CON(R11)2,CON(R11)OR11 , OCON(R11)2, NR11COR11, NR1iCON(R11)2, NR11COOR11, ouN(R11)2, ondecada R5a é opcionalmente substituído por um ou mais grupos queindependentemente podem ser-halogênio , -C1-C6 alquil, arilóxi Ccw3alquilS02R11, Cm alquilCOOR11, Co6 alcoxiaril, C1-C6 haloalquil, -SO2R11,-OR111 -SR11, -N3, -SO2R1i1-COR111 SO2N(R11)2l -S02NR11C0R11, -C=N,-C(O)OR11, -CON(R11)2l -CON(R11)OR111 -OCON(R11)2, -NR1iCOR111-NR1iCON(R11)2, -NRiiCOOR11,ou -N(R11)2;R21 é hidrogênio, halogênio , nitro, ciano, CrC6alquil, ou CrC6haloalquil;R2 é -L3-R7, ondeL3 é uma ligação; eR7 é hidrogênio, halogênio, -Z, ou -I-Z, ondeI é -[C(R15)2Im- ou C2-Cealquenil1onde cada R15 é independentemente H1 halogênio, ou (CrC6)alquil; eZ é -H1 halogênio , -OR111 -C(=0)R11, -C(=0)0R11, -C(=0)N(R11)2,-C(=N-OH)R11, ou -C(=S)N(R11)2;cada R4 e R41 é independentemente halogênio , oxo, nitro,CR11=CR11COOR111 arilóxi, aralquilóxi, ariloxialquil, arilC0-C6 alquilcarbóxi, aril,heteroaril, heterociclil, heteroarilóxi, heterociclilóxi, -G11 E-G1ou -D-E-G11 ondeD é -O-;E é -[C(R15)2]m- ou -C3-C8cicloalquil; eG1 é -Ci-CeaIquiI1 -CrC6haloalquil, -COR11, -COOR111 -CON(R11)2, -C=N1 -OR111-OCON(R11)2l -OCOOR11, -N3, -NR11COR11, -NR11SO2R11, -N(R11)2l-Nr11Coor111 -so2r11, -so2nr11cor11, -so2n(r11)2l -sor11, ou -sr11;onde cada R4 é opcionalmente substituído por um ou mais R4a,onde cada R4a é independentemente halogênio, arilóxi, aralquilóxi, ariloxialquil,CrC6 alcoxiaril, arilC0-C6 alquilcarbóxi, -G', -Ε'-G', ou -D'-E'-G', ondeD' é -O-;E' é -[C(R15)2Jm- ou -C3-C8CiCloaIquiI-; eG' é -H, -halogênio , -COR11, -COOR11, C=N, -OR111 -NR11SO2R11,-SO2R11,-SO2N(R11)2, ou-SR11;cada m é 0,1, 2,3,4,5, ou 6;q é 1, 2, 3, 4, ou 5,q'é O11,2, 3, ou 4,cada R11 é independentemente -hidrogênio, -CrC6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil,C3-C8 cicloalquil, (C3-C8 cicloalquil)-CrC6 alquil-, (C3-C8 cicloalquenil)-CrC6 alquil-, (C3-C8 cicloalquil)-C2-C6 alquenil-, -C1-C6 haloalquil, -N(R12)2, aril, -(CrC6)alquil-aril,heteroaril, -(C1-C6)alquil-heteroaril, heterociclil, ou -(CrC6)alquil-heterociclil,onde qualquer R11 é opcionalmente substituído por um ou mais radicais de R12;cada R12 e independentemente halogênio , CrC6haloalquil, C1-C6 alquil, C1-C6alcóxi, (C0-C6 alquil)C=0(0R13); C0-C6 alquilOR13, C0-C6 alquilCOR13, C0-C6alquilS02R13, C0-C6 alquilCON(R13)2, C0-C6 alquilCONR13OR13, C0-C6alquilS02N(R13)2, C0-C6 alquilSR13, C0-C6 haloalquilOR13, arilóxi, aralquilóxi,ariloxialquil, Ca^alcoxiaril1 arilCoe alquilcarbóxi, -C0-C6 alquilN(R13)2, -NR13SO2R13, ou -OCm alquilCOOR13;cada R13 é independentemente hidrogênio, Ci-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6alquinil, C3-C8 cicloalquil, (C3-C8 cicloalquil)-CrC6 alquil-, (C3-C8 cicloalquenil)- -Ci-C6 alquil-, ou (C3-C8 cicloalquil)-C2-C6al'quenil-R2 é-L3-R7, ondeL3 é uma ligação;eR7 é hidrogênio, halogênio, -Z, ou -I-Z, ondeI é -[C(R15)2],*- ou C2-C6alquenil,onde cada R15 é independentemente H, halogênio, ou (CrC6)alquil; eZ é -H, halogênio, -OR11, -C(=0)R11, -C(=0)0R11, -C(=0)N(R11)2,-C(=N-OH)R11, ou -C(=S)N(R11)2.
28. COMPOSTO QUÍMICO, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por:cada R4 é independentemente halogênio, aril, heteroaril, heterociclil, -G1, ou -E-G1,ondeEé-[C(R15)2]m-,ondecada R15 é independentemente hidrogênio ou halogênio; eG1 é -C1-CeaIquiI, -CrC6haloalquil, halogênio, -OR11, ou -SO2R11.cada R4 é independentemente halogênio , aril, heteroaril, heterociclil, -G11 ou -E-G1,ondeE é-[C(R15)2Jm-, ondecada R15 é independentemente hidrogênio ou halogênio; e• G1 é-CrC6alquil,-CrC6haloalquil, halogênio ,-OR11, ou -SO2R11.
29. COMPOSTO QUÍMICO, caracterizado por:se encontrar na listagem da Tabela 1.
30. COMPOSTO QUÍMICO, caracterizado porser baseada na seguinte fórmula,ou um sal, isômero, ou produto deles derivado farmaceuticamente aceitável.
31. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caracterizada por:compreender quaisquer dos compostos químicos descritos nas reivindicações de 1 a-30, ou produto deles derivado farmaceuticamente aceitável num portadorfarmaceuticamente aeitável.
32. USO DE COMPOSTO QUÍMICO PARA PREPARO DE MEDICAMENTO,caracterizado por:compreender o emprego de quaisquer dos compostos químicosdescritos nas reivindicações de 1 a 30, ou produto deles derivadofarmaceuticamente aceitável para o tratamento, prevenção, inibição oumelhoria dos sintomas de doenças ou distúrbios modulados ou de qualquermodo afetados por um receptor de atividade nuclear ou no qual a atividade doreceptor nuclear está implicada, compreendendo a administração a umpaciente que dele necessite, especialmente em face de hipercolesterolemia,hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, lipodistrofia, hipérglicemia, diabetesmellitus, dislipidemia, aterosclerose, mal de Gllstone, acne vulgar, condiçõescutâneas de acne, diabetes, mal de Parkinson, câncer, mal de Alzheimer,inflamação, distúrbios imunológicos, distúrbios lipídicos, obesidade, condiçõescaracterizadas por perturbação da função de barreira epidérmica, condições dedistúrbios por diferenciação ou excesso de proliferação da membrana mucosaou da pele, ou distúrbios cardiovasculares.
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Free format text: ESCLARECA QUAL O TITULO CORRETO DO PEDIDO. APRESENTE TAMBEM NOVA FOLHA DE RESUMO INICIADA PELO TITULO HARMONIZADO JUNTO COM NOVA PRIMEIRA PAGINA DO RELATORIO DESCRITIVO COM O TITULO HARMONIZADO (CASO O TITULO CORRETO SEJA O DA PETICAO INICIAL) OU APRESENTE NOVA FOLHA DE RESUMO INICIADA PELO TITULO HARMONIZADO, JUNTO COM NOVAS VIAS DO QUADRO REIVINDICATORIO, CASO O TITULO CORRETO SEJA O DA PRIMEIRA PAGINA DO RELATORIO DESCRTIVO.

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Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2385 DE 20-09-2016 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.