JP5406018B2 - 5−ht2aセロトニンレセプターに関連する障害の処置に有用な5−ht2aセロトニンレセプターのモジュレーターとしての1級アミン、およびその誘導体 - Google Patents
5−ht2aセロトニンレセプターに関連する障害の処置に有用な5−ht2aセロトニンレセプターのモジュレーターとしての1級アミン、およびその誘導体 Download PDFInfo
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Description
本発明は、5−HT2Aセロトニンレセプターの活性を調節する式(Ia)の特定の化合物、およびその薬学的組成物に関する。化合物および薬学的組成物は、血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血性発作、狭心症、発作、心房細動、血餅形成、喘息またはその症状、興奮またはその症状、行動障害、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器質性精神病または特定不能精神病、精神病性障害、精神病、急性精神***症、慢性精神***症、特定不能精神***症および関連障害、睡眠障害、糖尿病関連障害、進行性多病巣性白質脳障害などの処置で有用な方法に関する。
(Gタンパク質共役型レセプター)
Gタンパク質共役型レセプターは共通の構造的モチーフを共有する。全てのこれらのレセプターは、その各々が膜にわたる、7つのαへリックスを形成する22〜24個の間の疎水性アミノ酸の7つの配列を有する。膜貫通へリックスは、該膜の細胞外側の4番目および5番目の膜貫通へリックスの間により大きなループを有するアミノ酸の鎖によって連結される。主として親水性アミノ酸から構成されるもう1つのより大きなループは、膜の細胞内側の膜貫通へリックス5および6を連結させる。レセプターのカルボキシ末端は、細胞外空間においてアミノ末端と共に細胞内に存在する。へリックス5および6ならびにカルボキシ末端を連結するループはGタンパク質と相互作用すると考えられている。現在、Gq、Gs、GiおよびGoは、同定されているGタンパク質である。
セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン、5−HT)に対するレセプターは、Gタンパク質共役型レセプターの重要なクラスである。セロトニンは、学習および記憶、睡眠、体温調節、気分、運動活性、苦痛、性的および攻撃的挙動、食欲、神経変性調節、および生物学的なリズムに関連するプロセスで役割を果たすと考えられている。驚くべきことではないが、セロトニンは不安、抑うつ、強迫障害、精神***症、自殺、自閉症、狭心症、嘔吐、アルコール依存症、および神経変性障害に関連付けられている。セロトニンレセプターに焦点を当てた抗精神病処置アプローチに関しては、治療剤のこれらの型は、一般には、2つのクラス、「典型的」および「非典型的」に分けることができる。共に抗精神病効果を有するが、典型的なものは同時運動に関連する副作用(錐体外路症候群、例えば、舌鼓、タング・ダーティング(tongue−darting)、移動運動等)も含む。そのような副作用は、黒質線状体経路におけるヒトドーパミンD2レセプターのような他のレセプターと相互作用する化合物に関連すると考えられる。従って、非典型的処置が好ましい。ハロペリドールは典型的な抗精神病薬であると考えられ、クロザピンは非典型的抗精神病薬と考えられる。
本発明の1つの態様は、式(Ia):
式中、
XはOまたはSであり;
VはOまたはNHであり;
Wは、C1−3アルキル、C1−4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C1−3ハロアルキル、ハロゲン、オキソおよびイミノからなる群から独立して選択される、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個または8個の置換基により必要に応じて置換されたC1−4アルキレン基であり、ここで該C1−3アルキルは、C1−3アルキルスルホニルと必要に応じて置換され;
Zは、C1−3アルキル、C1−4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1−3ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群から独立して選択される、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個または8個の置換基により必要に応じて置換されたC1−4アルキレンであるか;あるいはZは存在せず;
R1は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され;
R2は、H、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルウレイル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C2−8ジアルキルカルボキサミド、C2−8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキルスルフィニル、C1−6ハロアルキルスルホニル、C1−6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され;
R3は、H、C2−6アルケニル、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C2−8ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され;そして該C2−6アルケニル、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C3−7シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニルの各々は、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、C2−6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の置換基により必要に応じて置換され;
R4aはHであり;
R4bは、H、または一価の代謝的に不安定な基であるか;
またはR4aおよびR4bは、それらが両方とも結合される窒素と共に、二価の代謝的に不安定な基を形成し;
R5、R6およびR7は、各々、H、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルウレイル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−6アルキルイミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C2−8ジアルキルカルボキサミド、C2−8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキルスルフィニル、C1−6ハロアルキルスルホニル、C1−6ハロアルキルチオ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、およびニトロからなる群から独立して選択され;
そして
R8は、C1−8−アルキル、アリール、C3−10シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、各々は、必要に応じて、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルウレイル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−6アルキルイミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルオキシ、C2−8ジアルキルカルボキサミド、C2−8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキルスルフィニル、C1−6ハロアルキルスルホニル、C1−6ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群から独立して選択される置換基により置換され、ここで該C2−6アルケニル、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルイミノ、C2−8ジアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、フェニル、およびフェノキシ、ならびに置換基の各々は、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルウレイル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C2−8ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキルスルフィニル、C1−6ハロアルキルスルホニル、C1−6ハロアルキルチオ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の置換基により必要に応じて置換されている。
(項目1)
式(Ia):
(式中、
XはOまたはSであり;
VはOまたはNHであり;
Wは、C 1−3 アルキル、C 1−4 アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C 3−7 シクロアルキル、C 1−3 ハロアルキル、ハロゲン、オキソおよびイミノからなる群から独立して選択される、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個または8個の置換基により必要に応じて置換されたC 1−4 アルキレンであり、ここで該C 1−3 アルキル基は、C 1−3 アルキルスルホニルと必要に応じて置換され;
Zは、C 1−3 アルキル、C 1−4 アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C 1−3 ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群から独立して選択される、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個または8個の置換基により必要に応じて置換されたC 1−4 アルキレンであるか;あるいはZは存在せず;
R 1 は、H、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニルおよびC 3−7 シクロアルキルからなる群から選択され;
R 2 は、H、C 1−6 アシル、C 1−6 アシルオキシ、C 2−6 アルケニル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルキルカルボキサミド、C 2−6 アルキニル、C 1−6 アルキルスルホンアミド、C 1−6 アルキルスルフィニル、C 1−6 アルキルスルホニル、C 1−6 アルキルチオ、C 1−6 アルキルウレイル、アミノ、C 1−6 アルキルアミノ、C 2−8 ジアルキルアミノ、カルボ−C 1−6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3−7 シクロアルキル、C 2−8 ジアルキルカルボキサミド、C 2−8 ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C 1−6 ハロアルコキシ、C 1−6 ハロアルキル、C 1−6 ハロアルキルスルフィニル、C 1−6 ハロアルキルスルホニル、C 1−6 ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され;
R 3 は、H、C 2−6 アルケニル、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルキルカルボキサミド、C 2−6 アルキニル、C 1−6 アルキルスルホンアミド、カルボ−C 1−6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3−7 シクロアルキル、C 2−8 ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され;そしてC 2−6 アルケニル、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 アルキルスルホンアミド、C 3−7 シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニルの各々は、C 1−5 アシル、C 1−5 アシルオキシ、C 2−6 アルケニル、C 1−4 アルコキシ、C 1−8 アルキル、C 1−6 アルキルアミノ、C 2−8 ジアルキルアミノ、C 1−4 アルキルカルボキサミド、C 2−6 アルキニル、C 1−4 アルキルスルホンアミド、C 1−4 アルキルスルフィニル、C 1−4 アルキルスルホニル、C 1−4 アルキルチオ、C 1−4 アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C 1−6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3−6 シクロアルキル、C 2−6 ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C 1−4 ハロアルコキシ、C 1−4 ハロアルキル、C 1−4 ハロアルキルスルフィニル、C 1−4 ハロアルキルスルホニル、C 1−4 ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の置換基により必要に応じて置換され;
R 4a はHであり;
R 4b は、H、C 1−12 アシル、カルボ−C 1−6 −アルコキシ、またはC(=O)O−アリールであり、ここで該C 1−12 アシル、カルボ−C 1−6 −アルコキシ、および−C(=O)O−アリールは各々、C 1−6 アルキルカルボキサミド、アミノ、C 1−6 アルキルアミノ、C 2−8 ジアルキルアミノ、C 1−6 アルキルイミノ、C 1−6 アルキルスルフィニル、C 1−6 アルキルスルホニル、C 1−6 アルキルチオ、ハロゲン、ニトロおよびフェニルからなる群から独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の置換基により必要に応じて置換されているか;
あるいはR 4b は−C(=O)OCR a R b OC(=O)R c であり、ここでR a 、R b およびR c は各々、H、またはC 1−6 アルキルから独立して選択され;
R 5 、R 6 およびR 7 は、各々、H、C 1−6 アシル、C 1−6 アシルオキシ、C 2−6 アルケニル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルキルカルボキサミド、C 2−6 アルキニル、C 1−6 アルキルスルホンアミド、C 1−6 アルキルスルフィニル、C 1−6 アルキルスルホニル、C 1−6 アルキルチオ、C 1−6 アルキルウレイル、アミノ、C 1−6 アルキルアミノ、C 2−8 ジアルキルアミノ、C 1−6 アルキルイミノ、カルボ−C 1−6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3−7 シクロアルキル、C 2−8 ジアルキルカルボキサミド、C 2−8 ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C 1−6 ハロアルコキシ、C 1−6 ハロアルキル、C 1−6 ハロアルキルスルフィニル、C 1−6 ハロアルキルスルホニル、C 1−6 ハロアルキルチオ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、およびニトロからなる群から独立して選択され;
そして
R 8 は、C 1−8 −アルキル、アリール、C 3−10 シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、各々は、必要に応じて、C 1−6 アシル、C 1−6 アシルオキシ、C 2−6 アルケニル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルキルカルボキサミド、C 2−6 アルキニル、C 1−6 アルキルスルホンアミド、C 1−6 アルキルスルフィニル、C 1−6 アルキルスルホニル、C 1−6 アルキルチオ、C 1−6 アルキルウレイル、アミノ、C 1−6 アルキルアミノ、C 2−8 ジアルキルアミノ、C 1−6 アルキルイミノ、カルボ−C 1−6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3−7 シクロアルキル、C 3−7 シクロアルキルオキシ、C 2−8 ジアルキルカルボキサミド、C 2−8 ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C 1−6 ハロアルコキシ、C 1−6 ハロアルキル、C 1−6 ハロアルキルスルフィニル、C 1−6 ハロアルキルスルホニル、C 1−6 ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群から独立して選択される置換基により置換され、ここで該C 2−6 アルケニル、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 アルキルアミノ、C 1−6 アルキルイミノ、C 2−8 ジアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、フェニル、およびフェノキシ、ならびに該置換基の各々は、C 1−6 アシル、C 1−6 アシルオキシ、C 2−6 アルケニル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルキルカルボキサミド、C 2−6 アルキニル、C 1−6 アルキルスルホンアミド、C 1−6 アルキルスルフィニル、C 1−6 アルキルスルホニル、C 1−6 アルキルチオ、C 1−6 アルキルウレイル、アミノ、C 1−6 アルキルアミノ、C 2−8 ジアルキルアミノ、カルボ−C 1−6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3−7 シクロアルキル、C 2−8 ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C 1−6 ハロアルコキシ、C 1−6 ハロアルキル、C 1−6 ハロアルキルスルフィニル、C 1−6 ハロアルキルスルホニル、C 1−6 ハロアルキルチオ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の置換基により必要に応じて置換されている)
の化合物またはその薬学的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物。
(項目2)
式(Ic):
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目3)
XがOであり、そしてVがOである、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
Wが、C 1−3 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−3 ハロアルキル、オキソおよびイミノからなる群から独立して選択される、1個〜2個の置換基により必要に応じて置換された−CH 2 CH 2 −であり、該C 1−3 アルキルが、C 1−3 アルキルスルホニルにより必要に応じて置換されている、項目1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
(項目5)
Wが、−CH 2 CH 2 −である、項目1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
Zが存在しない、項目1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
Zが、C 1−4 アルコキシおよびオキソからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により、各々必要に応じて置換された−CH 2 −または−CH 2 CH 2 −である、項目1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
R 1 がC 1−6 アルキルである、項目1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
R 1 が−CH 3 である、項目1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
R 2 がHである、項目1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
R 3 が、H、ClまたはBrである、項目1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
R 4a およびR 4b が両方ともHである、項目1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
R 4a がHであり、そしてR 4b がC 1−12 アシルである、項目1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
R 4a がHであり、そしてR 4b がカルボ−C 1−6 −アルコキシである、項目1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
R 4a がHであり、そしてR 4b が−C(=O)OCR a R b OC(=O)R c であり、R a 、R b およびR c が各々HまたはCH 3 から独立して選択される、項目1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
R 5 、R 6 およびR 7 が各々Hである、項目1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
R 8 が、C 1−6 アシル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルキルカルボキサミド、C 2−8 ジアルキルアミノ、シアノ、C 3−7 シクロアルキルオキシ、ハロゲン、C 1−6 ハロアルコキシ、C 1−6 ハロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される、1個、2個、3個、または4個の置換基により必要に応じて置換されたアリールであり、該C 1−6 アルキルがヘテロシクリルにより必要に応じて置換されている、項目1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
R 8 が、フェニル、2−クロロ−フェニル、3−メチル−フェニル、4−クロロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、2−メトキシ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、2−メチル−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、2−エトキシ−フェニル、3−クロロ−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、3−メトキシ−フェニルおよび4−メチル−フェニルからなる群から選択される、項目1〜16のいずれか1つに記載の化合物。
(項目19)
R 8 が、2−モルホリン−4−イル−フェニル、3−ジメチルアミノ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−ジメチルアミノ−フェニル、4−トリフルオロメトキシ−フェニル、2−ジメチルアミノ−フェニル、4−シアノ−フェニル、3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−3−メチル−フェニル、4−メトキシ−2−メチル−フェニル、4−エチル−フェニル、4−チオフェン−2−イル−フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、3−(1,1,2,2−テトラフルオロ−エトキシ)−フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル、4−メトキシ−フェニル、3−エトキシ−フェニル、2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、4−イソプロポキシ−フェニル、3,5−ジフルオロ−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル、3−トリフルオロメチル−フェニル、4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル、4−ブロモ−フェニル、3−メトキシ−4−メチル−フェニル、3−メトキシ−2−メチル−フェニル、4−クロロ−フェニル、2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、4−ブロモ−3−メチル−フェニル、ナフタレン−2−イル、2,4−ジフルオロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、2−シアノ−フェニル、4−メチル−フェニル、5−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル、フェニル、2,4,5−トリフルオロ−3−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル、3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル、3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル、2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル、3−ブロモ−フェニル、3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル、3−シアノ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、4−メトキシ−3,5−ジメチル−フェニル、3−クロロ−4−メトキシ−フェニル、3,4,5−トリメトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−アセチルアミノ−フェニル、3−フルオロ−4−メチル−フェニル、4−フルオロ−3−メチル−フェニル、3−クロロ−4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−3−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、2−クロロ−6−フルオロ−フェニル、4−(1,1−ジオキソ−1λ 6 −チオモルホリン−4−イルメチル)−フェニル、2−メトキシ−フェニル、4−アセチル−フェニルおよび8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルからなる群から選択される、項目1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
R 8 がC 1−8 −アルキルである、項目1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
R 8 が、C 1−6 アルコキシ、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から独立して選択された置換基により必要に応じて置換されたヘテロシクリルであり、該C 1−6 アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルが各々、C 1−6 アルコキシ、ハロゲンおよびC 1−6 ハロアルキルからなる群から独立して選択される1個の置換基により必要に応じて置換されている、項目1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目22)
R 8 が、オクタヒドロ−キノリン−1−イル、オクタヒドロ−イソキノリン−2−イル、4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル、4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル、4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル、2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル、4−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル、2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、5,6−ジヒドロ−4H−ピリミジン−1−イル、およびテトラヒドロ−フラン−2−イルからなる群から選択される、項目1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目23)
R 8 が、C 1−6 アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択される置換基により必要に応じて置換されたヘテロアリールである、項目1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目24)
R 8 が、4−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル、3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル、2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル、1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル、5−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル、5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル、6−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル、6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル、6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イルおよび2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−イルからなる群から選択される、項目1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
R 8 が、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルキルカルボキサミド、C 1−6 アルキルチオ、シアノ、C 3−7 シクロアルキル、ハロゲン、C 1−6 ハロアルキル、ヒドロキシル、ヘテロシクリル、フェニルおよびフェノキシからなる群から独立して選択される置換基により必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、該フェニルがハロゲンにより必要に応じて置換されている、項目1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目26)
R 8 が、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−5−イル、ベンゾトリアゾール−5−イル、4−メチル−チアゾール−5−イル、5−イソプロピル−イソオキサゾール−3−イル、チアゾール−4−イル、4−メチル−オキサゾール−5−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル、3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル、2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル、1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル、5−メチル−イソオキサゾール−4−イル、4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、3−メチル−イソオキサゾール−4−イル、5−シクロプロピル−4−フルオロ−1H−ピラゾール−3−イル、1−メチル−1H−ピロール−2−イル、5−エチル−4−フルオロ−1H−ピラゾール−3−イル、3−エトキシ−チオフェン−2−イル、5−ブチル−4−フルオロ−1H−ピラゾール−3−イル、チオフェン−2−イル、4−フルオロ−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、1−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル、3−ピリジニル、1−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル、5−メチル−イソオキサゾール−3−イル、3−メチル−ベンゾフラン−2−イル、4,5−ジクロロ−イソチアゾール−3−イル、3−クロロ−5−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル、3−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、2,5−ジクロロ−チオフェン−3−イル、4−メチル−チオフェン−2−イル、3−クロロ−チオフェン−2−イル、3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル、4−ブロモ−チオフェン−2−イル、5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル、6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル、1−tert−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、5−メチル−チオフェン−2−イル、5−メチル−2−トリフルオロメチル−フラン−3−イル、2−フェノキシ−ピリジン−3−イル、5−メチル−ピラジン−2−イル、6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル、キノリン−2−イル、5−メチル−ピリジン−3−イル、4,5−ジメチル−フラン−2−イル、2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル、2−ブロモ−4−メチル−チアゾール−5−イル、5−ブロモ−ピリジン−3−イル、3−フルオロ−ピリジン−4−イル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イル、チオフェン−3−イル、2−フェニル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−イル、1H−インドール−2−イル、2−メチル−ピリジン−3−イル、6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル、6−フェノキシ−ピリジン−3−イル、1H−イミダゾール−4−イル、6−メチル−ピリジン−3−イル、2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル、4−クロロ−ピリジン−3−イル、1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル、6−オキソ−6H−ピラン−3−イル、シンノリン−4−イル、5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル、3−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、2−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、3−クロロ−ピリジン−4−イル、4−メトキシ−チオフェン−3−イル、6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル、5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル、5−ブロモ−フラン−2−イル、4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル、5−(4−クロロ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−フラン−3−イル、3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル、1−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イル、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル、3−メチル−チオフェン−2−イル、5−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル、2−エトキシ−ピリジン−3−イル、ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イル、6−アセチルアミノ−ピリジン−3−イル、2−メチルスルファニル−ピリジン−3−イル、6−シアノ−ピリジン−3−イル、5−フェニル−イソオキサゾール−3−イル、5−クロロ−1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル、5−クロロ−チオフェン−2−イル、2,5−ジメチル−フラン−3−イル、フラン−2−イル、5−tert−ブチル−2−メチル−フラン−3−イル、3−フェニル−イソオキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−5−イル、4−メチル−[1,2,3]オキサジアゾール−5−イル、および2−メチル−フラン−3−イルからなる群から選択される、項目1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目27)
R 8 が、ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル、チオフェン−3−イル、1H−インドール−3−イル、3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルおよび5−メチル−テトラゾール−1−イルである、項目1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
R 8 が、C 1−6 アルコキシ、ハロゲンおよびC 1−6 ハロアルキルからなる群から独立して選択される置換基により必要に応じて置換されたC 3−10 シクロアルキルである、項目1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
R 8 が、3−メトキシ−シクロヘキシル、4−メトキシ−シクロヘキシル、2,2−ジフルオロ−シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、4−トリフルオロメチル−シクロヘキシル、シクロプロピルまたは4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルである、項目1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目30)
式(IIa):
(式中、
Wは、C 1−3 アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 1−3 ハロアルキル、オキソおよびイミノからなる群から独立して選択される1〜2つの置換基により必要に応じて置換された−CH 2 CH 2 −であり、ここで該C 1−3 アルキルはC 1−3 アルキルスルホニルにより必要に応じて置換され;
Zは存在しないか;あるいはZは−CH 2 −または−CH 2 CH 2 −であり、各々はC 1−4 アルコキシおよびオキソからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により必要に応じて置換され;
R 3 はHまたはハロゲンであり;
R 4b は、H、C 1−12 アシルまたはカルボ−C 1−6 −アルコキシであり、ここで該C 1−5 アシルおよびカルボ−C 1−6 −アルコキシは各々必要に応じてハロゲンにより置換されるか;
あるいは
R 4b は−C(=O)OCR a R b OC(=O)R c であり、ここでR a 、R b およびR c は各々、H、またはC 1−6 アルキルから独立して選択され;そして
R 8 は、C 1−6 アシル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルキルカルボキサミド、C 2−8 ジアルキルアミノ、C 1−6 アルキルチオ、シアノ、C 3−7 シクロアルキル、C 3−7 シクロアルキルオキシ、ハロゲン、C 1−6 ハロアルコキシ、C 1−6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、フェニルおよびフェノキシからなる群から独立して選択される、1個、2個、3個、または4個の置換基により各々必要に応じて置換されたC 1−8 −アルキル、アリール、C 3−10 シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該C 1−6 アルキルおよびフェニルは各々、ヘテロシクリルおよびハロゲンから選択される1個の置換基により必要に応じて置換されている)
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目31)
式(IIa):
(式中、
Wは、−CH 3 、シクロヘキシル、−CH 2 CH 2 S(=O) 2 CH 3 、シクロヘキシルメチル、イソプロピル、t−ブチル、オキソおよびイミノからなる群から独立して選択される、1個〜2個の置換基により必要に応じて置換された−CH 2 CH 2 −であり;
Zは、−CH 2 −、−C(=O)−、−CH 2 CH 2 −または−CH(OCH 3 )−であり;
R 3 は、H、ClまたはBrであり;
R 4b はHであり;そして
R 8 は、C 1−6 アシル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルキルカルボキサミド、C 2−8 ジアルキルアミノ、C 1−6 アルキルチオ、シアノ、C 3−7 シクロアルキル、C 3−7 シクロアルキルオキシ、ハロゲン、C 1−6 ハロアルコキシ、C 1−6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、フェニルおよびフェノキシからなる群から独立して選択される、1個、2個、3個または4個の置換基により各々必要に応じて置換されたC 1−8 −アルキル、アリール、C 3−10 シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで該C 1−6 アルキルおよびフェニルは各々ヘテロシクリルおよびハロゲンから選択された1個の置換基により必要に応じて置換されている)
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目32)
式(IIa):
(式中、
Wは、−CH 3 、シクロヘキシル、−CH 2 CH 2 S(=O) 2 CH 3 、シクロヘキシルメチル、イソプロピル、t−ブチル、オキソおよびイミノからなる群から独立して選択される、1個〜2個の置換基により必要に応じて置換された−CH 2 CH 2 −であり;
Zは−CH 2 −または−CH 2 CH 2 −であり;
R 3 は、H、ClまたはBrであり;
R 4b はHであり;そして
R 8 は、フェニル、2−クロロ−フェニル、3−メチル−フェニル、4−クロロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、2−メトキシ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、2−メチル−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、2−エトキシ−フェニル、3−クロロ−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、3−メトキシ−フェニルおよび4−メチル−フェニルからなる群から選択される)
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目33)
式(IIa):
(式中、
Wは−CH 2 CH 2 −であり;
Zは存在せず;
R 3 は、H、ClまたはBrであり;
R 4b はHであり;そして
R 8 は、2−モルホリン−4−イル−フェニル、3−ジメチルアミノ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−ジメチルアミノ−フェニル、4−トリフルオロメトキシ−フェニル、2−ジメチルアミノ−フェニル、4−シアノ−フェニル、3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−3−メチル−フェニル、4−メトキシ−2−メチル−フェニル、4−エチル−フェニル、4−チオフェン−2−イル−フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、3−(1,1,2,2−テトラフルオロ−エトキシ)−フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル、4−メトキシ−フェニル、3−エトキシ−フェニル、2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、4−イソプロポキシ−フェニル、3,5−ジフルオロ−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル、3−トリフルオロメチル−フェニル、4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル、4−ブロモ−フェニル、3−メトキシ−4−メチル−フェニル、3−メトキシ−2−メチル−フェニル、4−クロロ−フェニル、2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、4−ブロモ−3−メチル−フェニル、ナフタレン−2−イル、2,4−ジフルオロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、2−シアノ−フェニル、4−メチル−フェニル、5−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル、フェニル、2,4,5−トリフルオロ−3−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル、3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル、3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル、2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル、3−ブロモ−フェニル、3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル、3−シアノ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、4−メトキシ−3,5−ジメチル−フェニル、3−クロロ−4−メトキシ−フェニル、3,4,5−トリメトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−アセチルアミノ−フェニル、3−フルオロ−4−メチル−フェニル、4−フルオロ−3−メチル−フェニル、3−クロロ−4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−3−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、2−クロロ−6−フルオロ−フェニル、4−(1,1−ジオキソ−1λ 6 −チオモルホリン−4−イルメチル)−フェニル、2−メトキシ−フェニル、4−アセチル−フェニルおよび8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルからなる群から選択される)
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目34)
前記化合物が、
2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸[4−((R)−2−アミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3,5−ジクロロ−イソニコチンアミド;
2,4−ジメチル−チアゾール−5−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−ジメチルアミノ−ベンズアミド;
2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド);
N−[4−((R)−2−アミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド;
3−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
4,5−ジメチル−フラン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−ジメチルアミノ−ベンズアミド;
5−(4−クロロ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−フラン−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−((R)−2−アミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(5−メチル−テトラゾール−1−イル)−アセトアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−5−メチル−ニコチンアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−ジメチルアミノ−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−シアノ−ベンズアミド;
1−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
2,5−ジクロロ−チオフェン−3−カルボン酸[4−((R)−2−アミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−オキソ−2−p−トリル−アセトアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−メトキシ−3−メチル−ベンズアミド;
キノリン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−カルボン酸[4−((S)−2−アミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(4−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−アセトアミド;
オクタヒドロ−キノリン−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−メトキシ−2−メチル−ベンズアミド;
6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−メトキシ−3−メチル−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−エチル−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−アセトアミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フェニル−アセトアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−チオフェン−2−イル−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フルオロ−ベンズアミド;
アダマンタン−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(2−クロロ−フェニル)−アセトアミド;
ピリジン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−ベンズアミド;
オクタヒドロ−イソキノリン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−m−トリル−アセトアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ニコチンアミド;
4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
4,5−ジクロロ−イソチアゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(1,1,2,2−テトラフルオロ−エトキシ)−ベンズアミド;
5−メチル−2−トリフルオロメチル−フラン−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−フルオロ−ベンズアミド;
3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−イソニコチンアミド;
6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸[4−((S)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−エトキシ−ベンズアミド;
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
5−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−((S)−2−アミノ−4−メタンスルホニル−ブトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−フルオロ−3−メトキシ−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−イソニコチンアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−ヒドロキシ−ニコチンアミド;
2,5−ジクロロ−チオフェン−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−イソプロポキシ−ベンズアミド;
2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3,5−ジフルオロ−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸[4−((S)−2−アミノ−3−シクロヘキシル−プロポキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−5−ブロモ−ニコチンアミド;
N−[4−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド;
3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンズアミド;
2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−カルボン酸[4−((R)−2−アミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド);
4−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−((R)−2−アミノ−プロポキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアミド;
2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
4−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
3−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミド;
4,5−ジクロロ−イソチアゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド
;
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸[4−((R)−2−アミノ−3−メチル−ブトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
2−ブロモ−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
3−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
3−エトキシ−チオフェン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−ブロモ−ベンズアミド;
{2−[4−(3−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
1−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
5−クロロ−1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−アセトアミド;
5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−メチル−ニコチンアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−メトキシ−2−メチル−ベンズアミド;
4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アセトアミド;
1H−インドール−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−アセトアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−6−トリフルオロメチル−ニコチンアミド;
イソオキサゾール−5−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−4−メチル−ベンズアミド;
3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−2−メチル−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−クロロ−ベンズアミド;
3−フェニル−イソオキサゾール−5−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
4−メチル−オキサゾール−5−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
4−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(2−メトキシ−フェニル)−アセトアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−フルオロ−3−メトキシ−ベンズアミド;
N−[4−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ニコチンアミド;
5−tert−ブチル−2−メチル−フラン−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
チアゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(3−フルオロ−フェニル)−アセトアミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−ブロモ−5−メトキシ−ベンズアミド;
4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−イソニコチンアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フェニル−アセトアミド;
3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
2−フェニル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フルオロ−3−メトキシ−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−ブロモ−3−メチル−ベンズアミド;
フラン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
5−イソプロピル−イソオキサゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
4−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸[4−((S)−2−アミノ−プロポキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−アセトアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−6−モルホリン−4−イル−ニコチンアミド;
N−[4−((S)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ニコチンアミド;
2,5−ジメチル−フラン−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−アセトアミド;
2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−カルバモイルメトキシ−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−アセトアミド;
(S)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−メトキシ−アセトアミド;
ナフタレン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
4−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−o−トリル−アセトアミド;
4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2,4−ジフルオロ−ベンズアミド;
N−[4−((R)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ニコチンアミド;
N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド;
5−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸[4−((R)−2−アミノ−4−メチル−ペンチロキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(2−メトキシ−フェニル)−プロピオンアミド;
4−メトキシ−チオフェン−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
2,5−ジヒドロ−ピロール−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−シアノ−ベンズアミド;
チアゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
チオフェン−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−カルバモイルメトキシ−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2,2−ジメチル−プロピオンアミド;
N−[4−カルバムイミドイルメトキシ−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアミド;
5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
テトラヒドロ−フラン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(2−エトキシ−フェニル)−アセトアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−クロロ−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(3−クロロ−フェニル)−アセトアミド;
2,5−ジクロロ−チオフェン−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
6−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−プロピオンアミド;
6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド;
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸[4−((S)−2−アミノ−4−メチル−ペンチロキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−5−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド;
N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2,4,5−トリフルオロ−3−メトキシ−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸[4−((S)−2−アミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド;
3−エトキシ−チオフェン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−ブロモ−4−メトキシ−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
5−エチル−4−フルオロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−アセトアミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−5−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フェノキシ−ニコチンアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−4−メチル−ベンズアミド;
5−ブロモ−フラン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−ブロモ−ベンズアミド;
1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド;
キノリン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアミド;
2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
5−シクロプロピル−4−フルオロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−チオフェン−3−イル−アセトアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−2−メチル−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−シアノ−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−チオフェン−2−イル−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド;
5−メチル−2−トリフルオロメチル−フラン−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−クロロ−ニコチンアミド;
4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
3−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオンアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−メトキシ−3,5−ジメチル−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド;
(S)−N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−メトキシ−2−フェニル−アセトアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2,6−ジメトキシ−ニコチンアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド;
N−[4−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ニコチンアミド;
4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−クロロ−4−メトキシ−ベンズアミド;
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3,4,5−トリメトキシ−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−シクロヘキシル−プロピオンアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−6−メチル−ニコチンアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンズアミド;
5−(4−クロロ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−フラン−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−ブロモ−5−メトキシ−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド;
N−[4−((S)−2−アミノ−4−メチル−ペンチロキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ニコチンアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フルオロ−5−メトキシ−ベンズアミド;
3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
1H−イミダゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−クロロ−4−メトキシ−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−ブロモ−4−メトキシ−ベンズアミド;
4,5−ジメチル−フラン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
1−tert−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−6−フェノキシ−ニコチンアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
シクロペンタンカルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アセトアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−アセトアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−6−ピロリジン−1−イル−ニコチンアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(3−メトキシ−フェニル)−アセトアミド;
N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミド;
2−メチル−フラン−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−6−モルホリン−4−イル−ニコチンアミド;
3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フルオロ−3−メトキシ−ベンズアミド;
N−[4−((R)−2−アミノ−4−メチル−ペンチロキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ニコチンアミド;
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
3−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
シクロペンタンカルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド;
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸[4−[2−アミノ−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エトキシ]−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−((S)−2−アミノ−プロポキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアミド;
5−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアミド;
5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−ブロモ−ベンズアミド;
1−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−((R)−2−アミノ−3−メチル−ブトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ニコチンアミド;
N−[4−((S)−2−アミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド;
4−アセチルアミノ−N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンズアミド;
シンノリン−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
5−フェニル−イソオキサゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
1−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−フルオロ−ベンズアミド;
2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−((S)−2−アミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド;
4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(1H−インドール−3−イル)−アセトアミド;
4−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−6−シアノ−ニコチン酸アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド;
6−オキソ−6H−ピラン−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−クロロ−4−フルオロ−ベンズアミド;
4−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−クロロ−3−フルオロ−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−メチルスルファニル−ニコチン酸アミド;
オクタヒドロ−イソキノリン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
2,5−ジクロロ−チオフェン−3−カルボン酸[4−((S)−2−アミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
4−フルオロ−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
6−アセチルアミノ−N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ニコチンアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−クロロ−6−フルオロ−ベンズアミド;
チオフェン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−(1,1−ジオキソ−1λ 6 −チオモルホリン−4−イルメチル)−ベンズアミド;
ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
5−ブチル−4−フルオロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3,5−ジフルオロ−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−メトキシ−3,5−ジメチル−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド;
N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−メトキシ−ベンズアミド;
3−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
4−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸[4−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
シクロプロパンカルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
5,6−ジヒドロ−4H−ピリミジン−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
4−アセチル−N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
4,4−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
3−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド;
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸[4−((S)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;
{2−[4−(3−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−カルバミン酸4−ニトロ−フェニルエステル;
N−[4−[2−((S)−2−アセチルアミノ−4−メチルスルファニル−ブチリルアミノ)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド;
{2−[4−(3−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−カルバミン酸2−クロロ−エチルエステル;
{2−[4−(3−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−カルバミン酸エチルエステル;
{2−[4−(3−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−カルバミン酸2−ジメチルアミノ−エチルエステル;
N−[4−[2−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド;
酢酸1−{2−[−(3−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチルカルバモイルオキシ}−エチルエステル;
N−[4−(2−ヘキサノイルアミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド;および
{2−[4−(3−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
またはその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目35)
前記化合物が単離される、項目1〜34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目36)
項目1〜34のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容できるキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目37)
項目1〜34のいずれか一項に記載の化合物と5−HT 2A セロトニンレセプターを接触させることによって、5−HT 2A セロトニンレセプターの活性を調節する方法。
(項目38)
個体における5−HT 2A 関連障害を処置するための方法であって、それを必要とする該個体に項目1〜34のいずれか一項に記載の化合物または項目36に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
(項目39)
個体における血小板凝集を処置するための方法であって、それを必要とする該個体に項目1〜34のいずれか一項に記載の化合物または項目36に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
(項目40)
個体における喘息、糖尿病関連障害、進行性多病巣性白質脳障害、高血圧、または疼痛を処置するための方法であって、それを必要とする該個体に項目1〜34のいずれか一項に記載の化合物または項目36に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
(項目41)
個体における睡眠障害を処置するための方法であって、それを必要とする該個体に項目1〜34のいずれか一項に記載の化合物または項目36に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
(項目42)
5−HT 2A セロトニンレセプター関連障害を処置する方法であって、それを必要とする該個体に、式(Ia):
(式中、
XはOまたはSであり;
VはOまたはNHであり;
Wは、C 1−3 アルキル、C 1−4 アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C 3−7 シクロアルキル、C 1−3 ハロアルキル、ハロゲン、オキソおよびイミノからなる群から独立して選択される、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個または8個の置換基により必要に応じて置換されたC 1−4 アルキレンであり、ここで該C 1−3 アルキルは、C 1−3 アルキルスルホニルと必要に応じて置換され;
Zは、C 1−3 アルキル、C 1−4 アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C 1−3 ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群から独立して選択される、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個または8個の置換基により必要に応じて置換されたC 1−4 アルキレンであるか;あるいはZは存在せず;
R 1 は、H、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニルおよびC 3−7 シクロアルキルからなる群から選択され;
R 2 は、H、C 1−6 アシル、C 1−6 アシルオキシ、C 2−6 アルケニル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルキルカルボキサミド、C 2−6 アルキニル、C 1−6 アルキルスルホンアミド、C 1−6 アルキルスルフィニル、C 1−6 アルキルスルホニル、C 1−6 アルキルチオ、C 1−6 アルキルウレイル、アミノ、C 1−6 アルキルアミノ、C 2−8 ジアルキルアミノ、カルボ−C 1−6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3−7 シクロアルキル、C 2−8 ジアルキルカルボキサミド、C 2−8 ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C 1−6 ハロアルコキシ、C 1−6 ハロアルキル、C 1−6 ハロアルキルスルフィニル、C 1−6 ハロアルキルスルホニル、C 1−6 ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され;
R 3 は、H、C 2−6 アルケニル、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルキルカルボキサミド、C 2−6 アルキニル、C 1−6 アルキルスルホンアミド、カルボ−C 1−6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3−7 シクロアルキル、C 2−8 ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され;そしてC 2−6 アルケニル、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 アルキルスルホンアミド、C 3−7 シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニルの各々は、C 1−5 アシル、C 1−5 アシルオキシ、C 2−6 アルケニル、C 1−4 アルコキシ、C 1−8 アルキル、C 1−6 アルキルアミノ、C 2−8 ジアルキルアミノ、C 1−4 アルキルカルボキサミド、C 2−6 アルキニル、C 1−4 アルキルスルホンアミド、C 1−4 アルキルスルフィニル、C 1−4 アルキルスルホニル、C 1−4 アルキルチオ、C 1−4 アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C 1−6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3−6 シクロアルキル、C 2−6 ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C 1−4 ハロアルコキシ、C 1−4 ハロアルキル、C 1−4 ハロアルキルスルフィニル、C 1−4 ハロアルキルスルホニル、C 1−4 ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の置換基により必要に応じて置換され;
R 4a はHであり;
R 4b は一価の代謝的に不安定な基であり;
R 5 、R 6 およびR 7 は、各々、H、C 1−6 アシル、C 1−6 アシルオキシ、C 2−6 アルケニル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルキルカルボキサミド、C 2−6 アルキニル、C 1−6 アルキルスルホンアミド、C 1−6 アルキルスルフィニル、C 1−6 アルキルスルホニル、C 1−6 アルキルチオ、C 1−6 アルキルウレイル、アミノ、C 1−6 アルキルアミノ、C 2−8 ジアルキルアミノ、C 1−6 アルキルイミノ、カルボ−C 1−6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3−7 シクロアルキル、C 2−8 ジアルキルカルボキサミド、C 2−8 ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C 1−6 ハロアルコキシ、C 1−6 ハロアルキル、C 1−6 ハロアルキルスルフィニル、C 1−6 ハロアルキルスルホニル、C 1−6 ハロアルキルチオ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、およびニトロからなる群から独立して選択され;
そして
R 8 は、C 1−8 −アルキル、アリール、C 3−10 シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、各々は、必要に応じて、C 1−6 アシル、C 1−6 アシルオキシ、C 2−6 アルケニル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルキルカルボキサミド、C 2−6 アルキニル、C 1−6 アルキルスルホンアミド、C 1−6 アルキルスルフィニル、C 1−6 アルキルスルホニル、C 1−6 アルキルチオ、C 1−6 アルキルウレイル、アミノ、C 1−6 アルキルアミノ、C 2−8 ジアルキルアミノ、C 1−6 アルキルイミノ、カルボ−C 1−6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3−7 シクロアルキル、C 3−7 シクロアルキルオキシ、C 2−8 ジアルキルカルボキサミド、C 2−8 ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C 1−6 ハロアルコキシ、C 1−6 ハロアルキル、C 1−6 ハロアルキルスルフィニル、C 1−6 ハロアルキルスルホニル、C 1−6 ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群から独立して選択される置換基により置換され、ここで該C 2−6 アルケニル、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 アルキルアミノ、C 1−6 アルキルイミノ、C 2−8 ジアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、フェニル、およびフェノキシ、ならびに該置換基の各々は、C 1−6 アシル、C 1−6 アシルオキシ、C 2−6 アルケニル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルキルカルボキサミド、C 2−6 アルキニル、C 1−6 アルキルスルホンアミド、C 1−6 アルキルスルフィニル、C 1−6 アルキルスルホニル、C 1−6 アルキルチオ、C 1−6 アルキルウレイル、アミノ、C 1−6 アルキルアミノ、C 2−8 ジアルキルアミノ、カルボ−C 1−6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3−7 シクロアルキル、C 2−8 ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C 1−6 ハロアルコキシ、C 1−6 ハロアルキル、C 1−6 ハロアルキルスルフィニル、C 1−6 ハロアルキルスルホニル、C 1−6 ハロアルキルチオ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の置換基により必要に応じて置換されている)
に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物を投与する工程を含む、方法。
(項目43)
5−HT 2A 関連障害の処置に使用する医薬の製造のための、項目1〜34のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目44)
血小板凝集の処置に使用する医薬の製造のための、項目1〜34のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目45)
喘息、糖尿病関連障害、進行性多病巣性白質脳障害、高血圧、または疼痛の処置に使用する医薬の製造のための、項目1〜34のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目46)
睡眠障害の処置に使用する医薬の製造のための、項目1〜34のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目47)
療法によるヒトの身体または動物の身体の処置方法に使用するための、項目1〜34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目48)
療法によるヒトの身体または動物の身体における5−HT 2A 関連障害の処置のための方法に使用するための、項目1〜34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目49)
血小板凝集の処置のための方法に使用するための、項目1〜34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目50)
喘息、糖尿病関連障害、進行性多病巣性白質脳障害、高血圧、または疼痛の処置のための方法に使用するための、項目1〜34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目51)
睡眠障害の処置のための方法に使用するための、項目1〜34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目52)
項目1〜34のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容できるキャリアを混合する工程を含む、組成物を調製するための方法。
本特許の開示が進むにつれて、本明細書において開示される本発明のこれらおよび他の態様は、より詳しく示されるだろう。
レセプターについて関連する化学文献は、レセプターに対して種々の効果を有するリガンドに言及するために多数の用語を採用している。明瞭性および一致性のために、以下の定義をこの特許文書を通じて用いる。
(1)疾患の予防;例えば、疾患、状態または障害に対して素因があり得るが、該疾患の病理学または兆候学を経験または発現していない個体において疾患、状態または障害を予防すること、
(2)疾患の阻害;例えば、疾患、状態または障害の病理学または兆候学を経験、または示す個体において疾患、状態または障害を予防すること(すなわち、病理学および/または兆候学のさらなる発生を阻害する)、および
(3)疾患の緩和;疾患、状態または障害の病理学または兆候学を経験し、それを示す個体における疾患、状態または障害の緩和すること(すなわち、病理学および/または兆候学の逆行)。
下付き数字または数字の下付きの範囲が付随する「C」で始まる化学基が直接先行する用語は、その化学基が有する炭素の数を示す。例えば、化学基「C1−6アルキル」の用語「C1−6」は、1、2、3、4、5、または6個の炭素を含むアルキル基、および全ての可能な異性体を指す。
本発明の1つの態様は、式(Ia):
R4aは、Hであり;そして
R4bは、H、C1−12アシル、カルボ−C1−6−アルコキシ、またはC(=O)O−アリールであり、ここで該C1−12アシル、カルボ−C1−6−アルコキシ、および−C(=O)O−アリールは、各々、C1−6アルキルカルボキサミド、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−6アルキルイミノ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、およびフェニルからなる群から独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基によって必要に応じて置換されているか;
あるいはR4bは、−C(=O)OCRaRbOC(=O)であり、Rc、Ra、RbおよびRcは、各々、H、またはC1−6アルキルから独立して選択される。
式中
Wは、C1−3アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−3ハロアルキル、オキソおよびイミノからなる群から独立して選択される、1個〜2個の置換基により必要に応じて置換された−CH2CH2−であり、ここで該C1−3アルキルは、C1−3アルキルスルホニルにより必要に応じて置換され;Zは存在しない;またはZは−CH2−もしくは−CH2CH2−であり、各々は必要に応じてC1−4アルコキシおよびオキソからなる群から独立して選択される、1または2個の置換基により置換され;
R3は、Hまたはハロゲンであり;
R4bは、H、C1−12アシルまたはカルボ−C1−6−アルコキシであり、ここで該C1−5アシル、およびカルボ−C1−6−アルコキシは、各々、必要に応じてハロゲンにより置換されるか;
あるいは
R4bは−C(=O)OCRaRbOC(=O)Rcであり、ここでRa、RbおよびRcは、各々、HまたはC1−6アルキルから独立して選択され;および
R8は、必要に応じてC1−8−アルキル、アリール、C3−10シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、各々はC1−6アシル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボキサミド、C2−8ジアルキルアミノ、C1−6アルキルチオ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルオキシ、ハロゲン、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、フェニルおよびフェノキシからなる群から独立して選択される、1個、2個、3個、または4個の置換基により置換され、ここで該C1−6アルキルおよびフェニルは、各々、ヘテロシクリルおよびハロゲンから選択される、1個の置換基により必要に応じて置換されている。
Wは、−CH3、シクロヘキシル、−CH2CH2S(=O)2CH3、シクロヘキシルメチル、イソプロピル、t−ブチル、オキソおよびイミノからなる群から独立して選択される、1個〜2個の置換基により必要に応じて置換されている−CH2CH2−であり;
Zは、−CH2−、−C(=O)−、−CH2CH2−または−CH(OCH3)−であり;
R3は、H、ClまたはBrであり;
R4bはHであり;そして
R8は、C1−8−アルキル、アリール、C3−10シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、各々は、C1−6アシル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボキサミド、C2−8ジアルキルアミノ、C1−6アルキルチオ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルオキシ、ハロゲン、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、フェニルおよびフェノキシからなる群から独立して選択される、1個、2個、3個、または4個の置換基により必要に応じて置換され、ここで該C1−6アルキルおよびフェニルは、各々、ヘテロシクリルおよびハロゲンから選択される1個の置換基により必要に応じて置換されている。
Wは、−CH3、シクロヘキシル、−CH2CH2S(=O)2CH3、シクロヘキシルメチル、イソプロピル、t−ブチル、オキソおよびイミノからなる群から独立して選択される、1個〜2個の置換基により必要に応じて置換された−CH2CH2−であり;
Zは、−CH2−または−CH2CH2−であり;
R3は、H、ClまたはBrであり;
R4bはHであり;そして
R8は、フェニル、2−クロロ−フェニル、3−メチル−フェニル、4−クロロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、2−メトキシ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、2−メチル−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、2−エトキシ−フェニル、3−クロロ−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、3−メトキシ−フェニルおよび4−メチル−フェニルからなる群から選択される。
Wは、必要に応じて、−CH3、シクロヘキシル、−CH2CH2S(=O)2CH3、シクロヘキシルメチル、イソプロピル、t−ブチル、オキソおよびイミノからなる群から独立して選択される、1〜2つの置換基により置換した−CH2CH2−であり;
Zは存在せず;
R3は、H、ClまたはBrであり;
R4bはHであり;そして
R8は、2−モルホリン−4−イル−フェニル、3−ジメチルアミノ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−ジメチルアミノ−フェニル、4−トリフルオロメトキシ−フェニル、2−ジメチルアミノ−フェニル、4−シアノ−フェニル、3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−3−メチル−フェニル、4−メトキシ−2−メチル−フェニル、4−エチル−フェニル、4−チオフェン−2−イル−フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、3−(1,1,2,2−テトラフルオロ−エトキシ)−フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル、4−メトキシ−フェニル、3−エトキシ−フェニル、2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、4−イソプロポキシ−フェニル、3,5−ジフルオロ−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル、3−トリフルオロメチル−フェニル、4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル、4−ブロモ−フェニル、3−メトキシ−4−メチル−フェニル、3−メトキシ−2−メチル−フェニル、4−クロロ−フェニル、2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、4−ブロモ−3−メチル−フェニル、ナフタレン−2−イル、2,4−ジフルオロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、2−シアノ−フェニル、4−メチル−フェニル、5−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル、フェニル、2,4,5−トリフルオロ−3−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル、3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル、3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル、2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル、3−ブロモ−フェニル、3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル、3−シアノ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、4−メトキシ−3,5−ジメチル−フェニル、3−クロロ−4−メトキシ−フェニル、3,4,5−トリメトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−アセチルアミノ−フェニル、3−フルオロ−4−メチル−フェニル、4−フルオロ−3−メチル−フェニル、3−クロロ−4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−3−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、2−クロロ−6−フルオロ−フェニル、4−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)−フェニル、2−メトキシ−フェニル、4−アセチル−フェニル、および8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルからなる群から選択される。
Wは、−CH2CH2−であり;
Zは存在せず;
R3は、H、ClまたはBrであり;
R4bはHであり;そして
R8は、2−モルホリン−4−イル−フェニル、3−ジメチルアミノ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−ジメチルアミノ−フェニル、4−トリフルオロメトキシ−フェニル、2−ジメチルアミノ−フェニル、4−シアノ−フェニル、3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−3−メチル−フェニル、4−メトキシ−2−メチル−フェニル、4−エチル−フェニル、4−チオフェン−2−イル−フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、3−(1,1,2,2−テトラフルオロ−エトキシ)−フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル、4−メトキシ−フェニル、3−エトキシ−フェニル、2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、4−イソプロポキシ−フェニル、3,5−ジフルオロ−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル、3−トリフルオロメチル−フェニル、4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル、4−ブロモ−フェニル、3−メトキシ−4−メチル−フェニル、3−メトキシ−2−メチル−フェニル、4−クロロ−フェニル、2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、4−ブロモ−3−メチル−フェニル、ナフタレン−2−イル、2,4−ジフルオロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、2−シアノ−フェニル、4−メチル−フェニル、5−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル、フェニル、2,4,5−トリフルオロ−3−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル、3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル、3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル、2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル、3−ブロモ−フェニル、3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル、3−シアノ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、4−メトキシ−3,5−ジメチル−フェニル、3−クロロ−4−メトキシ−フェニル、3,4,5−トリメトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−アセチルアミノ−フェニル、3−フルオロ−4−メチル−フェニル、4−フルオロ−3−メチル−フェニル、3−クロロ−4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−3−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、2−クロロ−6−フルオロ−フェニル、4−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)−フェニル、2−メトキシ−フェニル、4−アセチル−フェニルおよび8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルからなる群から選択される。
Wは、−CH3、シクロヘキシル、−CH2CH2S(=O)2CH3、シクロヘキシルメチル、イソプロピル、t−ブチル、オキソおよびイミノからなる群から独立して選択される、1個〜2個の置換基により必要に応じて置換された−CH2CH2−であり;
Zは存在せず;
R3は、H、ClまたはBrであり;
R4bはHであり;そして
R8は、オクタヒドロ−キノリン−1−イル、オクタヒドロ−イソキノリン−2−イル、4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル、4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル、4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル、2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル、4−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル、2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イルおよび5,6−ジヒドロ−4H−ピリミジン−1−イル、ならびにテトラヒドロ−フラン−2−イルからなる群から選択される。
Wは、−CH3、シクロヘキシル、−CH2CH2S(=O)2CH3、シクロヘキシルメチル、イソプロピル、t−ブチル、オキソおよびイミノからなる群から独立して選択される、1〜2つの置換基により必要に応じて置換された、−CH2CH2−であり;
Zは存在せず;
R3は、H、ClまたはBrであり;
R4bはHである;および
R8は、4−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル、3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル、2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル、1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル、5−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル、5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル、6−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル、6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル、6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イルおよび2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−イルからなる群から選択される。
Wは、、−CH3、シクロヘキシル、−CH2CH2S(=O)2CH3、シクロヘキシルメチル、イソプロピル、t−ブチル、オキソおよびイミノからなる群から独立して選択される、1個〜2個の置換基により必要に応じて置換された−CH2CH2−であり;
Zは存在せず;
R3は、H、ClまたはBrであり;
R4bはHであり;そして
R8は、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−5−イル、ベンゾトリアゾール−5−イル、4−メチル−チアゾール−5−イル、5−イソプロピル−イソオキサゾール−3−イル、チアゾール−4−イル、4−メチル−オキサゾール−5−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル、3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル、2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル、1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル、5−メチル−イソオキサゾール−4−イル、4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、3−メチル−イソオキサゾール−4−イル、5−シクロプロピル−4−フルオロ−1H−ピラゾール−3−イル、1−メチル−1H−ピロール−2−イル、5−エチル−4−フルオロ−1H−ピラゾール−3−イル、3−エトキシ−チオフェン−2−イル、5−ブチル−4−フルオロ−1H−ピラゾール−3−イル、チオフェン−2−イル、4−フルオロ−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、1−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル、3−ピリジニル、1−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル、5−メチル−イソオキサゾール−3−イル、3−メチル−ベンゾフラン−2−イル、4,5−ジクロロ−イソチアゾール−3−イル、3−クロロ−5−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル、3−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、2,5−ジクロロ−チオフェン−3−イル、4−メチル−チオフェン−2−イル、3−クロロ−チオフェン−2−イル、3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル、4−ブロモ−チオフェン−2−イル、5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル、6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル、1−tert−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、5−メチル−チオフェン−2−イル、5−メチル−2−トリフルオロメチル−フラン−3−イル、2−フェノキシ−ピリジン−3−イル、5−メチル−ピラジン−2−イル、6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル、キノリン−2−イル、5−メチル−ピリジン−3−イル、4,5−ジメチル−フラン−2−イル、2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル、2−ブロモ−4−メチル−チアゾール−5−イル、5−ブロモ−ピリジン−3−イル、3−フルオロ−ピリジン−4−イル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イル、チオフェン−3−イル、2−フェニル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−イル、1H−インドール−2−イル、2−メチル−ピリジン−3−イル、6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル、6−フェノキシ−ピリジン−3−イル、1H−イミダゾール−4−イル、6−メチル−ピリジン−3−イル、2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル、4−クロロ−ピリジン−3−イル、1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル、6−オキソ−6H−ピラン−3−イル、シンノリン−4−イル、5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル、3−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、2−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、3−クロロ−ピリジン−4−イル、4−メトキシ−チオフェン−3−イル、6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル、5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル、5−ブロモ−フラン−2−イル、4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル、5−(4−クロロ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−フラン−3−イル、3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル、1−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イル、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル、3−メチル−チオフェン−2−イル、5−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル、2−エトキシ−ピリジン−3−イル、ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イル、6−アセチルアミノ−ピリジン−3−イル、2−メチルスルファニル−ピリジン−3−イル、6−シアノ−ピリジン−3−イル、5−フェニル−イソオキサゾール−3−イル、5−クロロ−1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル、5−クロロ−チオフェン−2−イル、2,5−ジメチル−フラン−3−イル、フラン−2−イル、5−tert−ブチル−2−メチル−フラン−3−イル、3−フェニル−イソオキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−5−イル、4−メチル−[1,2,3]オキサジアゾール−5−イル、および2−メチル−フラン−3−イルからなる群から選択される。
Wは、−CH3、シクロヘキシル、−CH2CH2S(=O)2CH3、シクロヘキシルメチル、イソプロピル、t−ブチル、オキソおよびイミノからなる群から独立して選択される、1〜2つの置換基により必要に応じて置換された−CH2CH2−であり;
Zは、存在しないか、または−CH2−であり;
R3は、H、ClまたはBrであり;
R4bは、Hであり;そして
R8は、3−メトキシ−シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、4−メトキシ−シクロヘキシル、2,2−ジフルオロ−シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、4−トリフルオロメチル−シクロヘキシル、シクロプロピル、4,4−ジフルロロ(difluroro)−シクロヘキシルおよびアダマンタニルである。
式中:
V2は、O、S、S(=O)、S(=O)2またはNR30であり;
W2は、C1−3アルキル、C1−4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1−3ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群から独立して選択される、1〜8個の置換基により必要に応じて置換されたC1−4アルキレンであるか;あるいはWは存在せず;
X2は、C(=O)、C(=S)または存在せず;
Y2は、O、NR31または存在せず;
Z2は、C1−4アルキレンまたはC3−6シクロアルキルエンであり、各々は、C1−3アルキル、C1−4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1−3ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびオキソからなる群から独立して選択される、1〜8つの置換基により必要に応じて置換されているか;またはZは存在せず;
R21は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され;
R22は、H、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルウレイル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C2−8ジアルキルカルボキサミド、C2−8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキルスルフィニル、C1−6ハロアルキルスルホニル、C1−6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され;
R23は、H、C2−6アルケニル、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C2−8ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され;ここではC2−6アルケニル、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C3−7シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニルの各々は、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、C2−6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の置換基により必要に応じて置換され;
R24は、複素環、二環系へテロ環、またはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、C1−6アシル、C1−12アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、C3−7シクロアルキルカルボニル、C2−6ジアルキルカルボキサミド、ホルミル、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、フェニルおよびスルホンアミドからなる群から独立して選択される置換基により置換され;ここで該C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−6アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシおよびヘテロアリールは、各々、C1−6アルキル、C1−5アシル、C1−4アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、ヒドロキシル、およびフェニルからなる群から独立して選択される置換基により必要に応じて置換されている。
R28は、C1−8アルキル、C2−6アルケニル、アリール、C3−7シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、各々は、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルウレイル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−6アルキルイミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C2−8ジアルキルカルボキサミド、C2−8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキルスルフィニル、C1−6ハロアルキルスルホニル、C1−6ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群から独立して選択される置換基により必要に応じて置換されているか、またはアリールまたはヘテロアリールと共に2つの近接する置換基が、1個〜2個の酸素原子を必要に応じて含み、F、ClまたはBrにより必要に応じて置換された、C5−7シクロアルキルを形成し;およびここで該C2−6アルケニル、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルイミノ、C2−8ジアルキルアミノ、複素環、および、フェニルは、各々、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルウレイル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C2−8ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキルスルフィニル、C1−6ハロアルキルスルホニル、C1−6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立して選択される、1個、2個、3個、4個、または5個の置換基により必要に応じて置換され;および
R29、R30およびR31は、各々独立して、HまたはC1−8アルキルである。
本明細書中に開示された5−HT2Aレセプター活性のモジュレーターについてのこれまでの有益な使用に加えて、本明細書中に開示される化合物は、いくつかのさらなる疾患および障害の処置において、そしてその症状の緩和で有用であると考えられる。限定されるものではなく、これらは以下のものを含む:
1.抗血小板療法(血小板凝集に関連する疾患):
抗血小板剤(抗血小板)は種々の疾患について記載されている。例えば、冠動脈疾患においては、それらは、閉塞性血餅(たとえば、冠動脈血栓)を発生する危険性がある患者において心筋梗塞または発作を予防するのを助けるために用いられる。
5−HT(5−ヒドロキシトリプタミン)は急性喘息の病態生理学に関連付けられてきた(Cazzola,M.およびMatera,M.G.,TIPS,2000,21,13;ならびにDe Bie,J.J.ら,British J.Pharm.,1998,124,857−864参照)。本明細書中で開示された本発明の化合物は喘息の処置およびその症状の処置で有用である。従って、いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に開示された5−HT2Aインバースアゴニストを含む組成物を患者に投与することを含む、処置を必要とする患者において喘息を処置する方法を提供する。さらなる実施形態において、本明細書中に開示された5−HT2Aインバースアゴニストを含む組成物を患者に投与することを含む、処置を必要とする患者において喘息の症状を処置する方法が提供される。
興奮は、敵意、極端な刺激、貧弱な衝撃制御、緊張および非協調性を含めたある範囲の症状を伴うよく認識された挙動症候群である(Cohen−Mansfield J,およびBillig,N.,(1986),Agitated Behaviors in the Elderly.I.A Conceptual Review.J Am Geriatr Soc 34(10):711−721参照)。
精神***症は、通常、初期の成人時代に最初に出現し、多数の特徴、精神病症状、進行、相発生、およびこれまでに達成された最高レベル未満の領域における社会的挙動および専門能力の劣化によって特徴付けられる未知起源の精神病理学的障害である。特徴的な精神病症状は、思考概念(複数の、断片的、支離滅裂、受け入れがたい、または単純に妄想的な内容または迫害の概念)の、および精神性(協調の喪失、想像の飛躍、理解不能までの支離滅裂)の障害、ならびに認識性(幻覚)の、感情(浅薄な感情、または不適切な感情)の、自己−認識の、意図および衝撃の、人間の間の関係の障害、および最後に、(カタトニーのような)精神運動障害である。他の症状もまたこの障害に関連付けられている(American Statistical and Diagnostic Handbook参照)。
National Sleep Foundation’s 2002 Sleep In America Pollにおいては、調査した成人のうち、過去1年において1週間当たり少なくとも数夜の不眠症の1以上の症状を経験した者が半分を超えている(58%)と報告されている。さらに、10人中約3人(35%)が、彼らは毎晩またはほとんど毎晩不眠症−様症状を経験している。
A.睡眠異常
a.内在因性睡眠障害:
精神生理性不眠症、睡眠状態誤認、特発性不眠症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群、中枢性肺胞低換気症候群、周期性四肢運動障害、むづむづ脚症候群、および特定不能の内在因性睡眠障害。
不適切な睡眠衛生、環境因性睡眠障害、高地不眠症、適応性睡眠障害、睡眠不足症候群、しつけ不足睡眠障害、入眠時関連障害、夜間摂食(飲水)症候群、睡眠薬依存性睡眠障害、睡眠薬依存性睡眠障害、アルコール依存性睡眠障害、毒物起因性睡眠障害および特定不能の外在因性睡眠障害。
時間帯域変化(ジェット時差)症候群、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠・覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非24時間睡眠覚醒症候群および特定不能の概日リズム睡眠障害。
a.覚醒障害:
錯乱性覚醒、睡眠時遊行症および夜驚症。
律動性運動障害、睡眠時ひきつけ、寝言および夜間下肢こむらがえり。
a.精神的障害関連:
精神病、気分障害、不安性障害、恐慌性障害およびアルコール症。
脳変性障害、認知症、パーキンソン症候群、致死性家族性不眠症、睡眠関連癲癇、睡眠時癲癇性発作波重積および睡眠関連頭痛
c.他の医学的障害関連:
嗜眠病、夜間心虚血、慢性閉塞性肺疾患、睡眠関連喘息、睡眠関連胃食道逆流、消化性潰瘍病、結合組織炎症候群、骨関節炎、慢性関節リウマチ、線維筋痛症および外科処置後。
睡眠は2つの生理学的状態:非迅速眼運動(NREM)および迅速眼運動(REM)睡眠を含む。NREM睡眠は4つの段階よりなり、その各々は、より深い睡眠を示すより遅いパターンを伴う、進行性のより遅い脳波パターンによって特徴付けられる。いわゆるデルタ睡眠、NREM睡眠の段階3および4は睡眠の最も深くかつ最もリフレッシュするタイプである。睡眠障害を持つ多くの患者は段階3および4の回復的睡眠を適切に達成することができない。臨床学的項目においては、患者の睡眠パターンは断片化されて記載され、これは、患者が段階1および2の間で交代する長い時間を費やし(半覚醒)、覚醒しており、深い睡眠ではほとんど時間がないことを意味する。本明細書中で用いるように、用語「断片化された睡眠構成」は、睡眠障害患者のような個人を意味し、個人が、それから、限定された外部刺激によって覚醒状態に容易に覚醒することができる睡眠のより軽い期間である、NREM睡眠段階1および2においてその睡眠時間の大部分を費やす。その結果、個人は、睡眠時間を通じての頻繁な覚醒によって中断される軽い睡眠の頻繁な回数を通じて循環する。多くの睡眠障害は、断片化された睡眠構成によって特徴付けられる。例えば、睡眠不満を持つ多くの老齢の患者は、長い続きの深いリフレッシュする睡眠(NREM段階3および4)を達成するのに困難を有し、その代わり、NREM睡眠段階1および2においてその睡眠時間の大部分を費やす。
睡眠の開始、持続または質(例えば、非回復的または回復的睡眠)が損なわれるか、または改善されるかを判断する多数の方法がある。1つの方法は患者の主観的判断であり、例えば、彼らは覚醒に際して眠いかまたは休息されたかを感じる。他の方法は、睡眠の間に他の者による患者の観察を含む。例えば、患者が寝入るのにどれくらい時間がかかったか、夜間に患者が何回覚醒たか、睡眠の間に患者がどれくらい休めないか。もう1つの方法は、睡眠ポリグラフ計を用いて睡眠の段階を客観的に測定することである。
高血糖症は糖尿病性末梢神経障害(DPN)、糖尿病性腎臓障害(DN)および糖尿病性網膜障害(DR)のような糖尿病合併症の主な病因であるが、糖尿病患者における増大した血漿中セロトニン濃度も、疾患進行において役割を演じることに関連付けられている(Pietraszek,M.H.,ら Thrombosis Res.1992,66(6),765−74;およびAndrzejewska−Buczko J,ら,Klin Oczna.1996;98(2),101−4)。セロトニンは血管麻痺および増大した血小板凝集性において役割を演じると考えられている。微小血管血流の改善は、糖尿病合併症に対して役に立ち得る。
5−HT2レセプターアンタゴニストの局所目投与の結果、サル(Changら,J.Ocul Pharmacol 1:137−147(1985))およびヒト(Mastropasquaら,Acta Ophthalmol Scand Suppl 224:24−25(1997))において眼中圧力(IOP)が低下し、これは、緑内障を伴う高眼圧の処置における5−HT2Aインバースアゴニストのような同様な化合物についての利用性を示す。5−HT2レセプターアンタゴニストであるケタンセリン(Mastropasqua supra)およびサルポグレレート(Takenakaら,Investig Ophthalmol Vis Sci 36:S734(1995))は、緑内障患者におけるIOPを有意に低下させることが示されている。
進行性多病巣性白質脳障害(PML)は、免疫不全患者におけるオリゴデンドロサイトの日和見性ウイルス感染によって引き起こされる致死性脱髄疾患である。原因因子は、成人期以前に集団の大多数に感染し、腎臓で潜伏感染を確立する遍在性パポバウイルスである、JCウイルスである。免疫不全の宿主において、ウイルスはオリゴデンドロサイトを再活性化することができ、ウイルス生産するように感染する。PMLがAIDSの患者の4%において生じるので、1984年に主としてリンパ増殖性障害が基礎疾患である人において報告されるまではまれであった症状は、現在ではより一般的である。患者は、片側不全麻痺または視野障害のような絶えず進行する巣状神経欠陥、または精神状態の変化を通常示す。脳MRIでは、1つ以上の白質病変が存在し;それらはT2強調像で高信号であり、T1強調像で低信号である。質量効果はなく、コントラスト増強はまれである。診断は、インサイチュハイブリダイゼーションまたは免疫細胞化学によってウイルスを証明する脳生検で確認することができる。CSFからのJCウイルス配列のポリメラーゼ連鎖反応増幅は、生検の必要なく診断を確認することができる[例えばAntinoriら,Neurology(1997)48:687−694;Berger and Major,Seminars in Neurology(1999)19:193−200;およびPortegies,ら,Eur.J.Neurol.(2004)11:297−304を参照]。現在、効果的な治療法はない。診断後の生存は、AIDS患者において約3〜5か月である。
セロトニンは、血管緊張、血管収縮および肺高血圧症の調節に重要な役割を果たすことが観察されている。(Deuchar,G.ら Pulm.Pharmacol.Ther.18(1):23−31.2005;およびMarcos,E.ら Circ.Res.94(9):1263−70 2004を参照)。ケタンセリン(5−HT2Aインバースアゴニスト)は、熱中症の間の循環性ショック、頭蓋内圧亢進および脳虚血に対して防御すること(Chang,C.ら Shock 24(4):336−340 2005を参照);および自然発症高血圧ラットにおいて血圧を安定化すること(Miao,C.Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.30(3):189−193を参照)が実証されている。マインセリン(mainserin)(5−HT2Aインバースアゴニスト)は、ラットにおいてDOCA塩によって誘導される高血圧症を阻害することが示されてきた(Silva,A.Eur,J.Pharmacol.518(2−3):152−7 2005を参照)。
5−HT2Aインバースアゴニストは、疼痛の処置のためにも効果的である。サルポグレラートは、腹腔内投与後のラットにおける熱誘導性疼痛、および脊髄内投与または腹腔内投与のいずれか後のラットにおける炎症性疼痛の両方に有意な鎮痛効果を提供することが観察された(Nishiyama,T.Eur.J.Pharmacol.516:18−22 2005を参照)。ヒトにおいて、この同一の5−HT2Aインバースアゴニストは、腰椎の椎間板ヘルニアによってもたらされる坐骨神経痛と関連した、腰痛、下肢痛および無感覚に効果的な処置であることが示された(Kanayama,M.ら J.Neurosurg:Spine 2:441−446 2005を参照)。
本発明の1つの態様は、5−HT2Aセロトニンレセプターを、本明細書中に記載された実施形態のいずれかによる化合物または薬学的組成物と接触させることによって、該レセプターの活性を調節する方法を含む。
本発明のさらなる態様は、本明細書中に記載された1以上の化合物、および1以上の薬学的に許容できるキャリアを含む薬学的組成物に関する。いくつかの実施形態は、本発明の化合物および薬学的に許容できるキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明の化合物は唯一の活性な医薬剤として投与することができるが(すなわち、単剤療法)、それらは本明細書中に記載された疾患/状態/障害の処置のために他の医薬剤と組み合わせて用いることもできる(すなわち、併用療法)。従って、本発明のもう1つの態様は、5−HT2Aセロトニンレセプター関連障害病を処置する方法を含み、その方法は、本明細書中に記載された1以上のさらなる医薬剤と組み合わせて、本発明の化合物の治療有効量をそのような処置を必要とする個体に投与することを含む。
本発明のもう1つの目的は、放射線イメージングにおいてのみならず、ヒトを含めた、組織試料において5−HT2Aレセプターを定位し、定量するために、および放射性標識化合物の阻害結合によって5−HT2Aレセプターリガンドを同定するためのインビトロおよびインビボ双方でのアッセイにおいて有用であろう本発明の放射性標識化合物に関する。本発明のさらなる目的は、そのような放射性標識化合物を含む新規な5−HT2Aレセプターアッセイを開発することである。
A.トリチウムガスでの触媒的還元−この手順は、通常、高い特異的活性の産物を生じ、ハロゲン化または不飽和前駆体を必要とする。
A.Sandmeyerおよび同様な反応−この手順は、アリールまたはヘテロアリールアミンをテトラフルオロホウ酸塩のようなジアゾニウム塩へ変換し、引き続いて、Na125Iを用いて125I標識化合物に変換する。示された手順はJ.Org.Chem.2002,67,943−948においてZhu,D.−G.および共同研究者によって報告された。
本発明の化合物についての説明された合成は図1〜8に示され、そこでは、記号は本開示の全体を通じて用いられるのと同一の定義を有する。
実施例1.1:3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物334)の調製。
実施例1.2:5−メチル−2−トリフルオロメチル−フラン−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物47)の調製。
実施例1.3:5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物57)の調製。
実施例1.4:2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物67)の調製。
実施例1.5:4−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物77)の調製。
実施例1.6:3−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物82)の調製。
実施例1.7:3−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物87)の調製。
実施例1.8:シクロペンタンカルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物274)の調製。
実施例1.9:5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物283)の調製。
実施例1.10:2,5−ジクロロ−チオフェン−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物63)の調製。
実施例1.11:3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物78)の調製。
実施例1.12:1−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物93)の調製。
実施例1.13:2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物6)の調製。
実施例1.14:5−(4−クロロ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−フラン−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物12)の調製。
実施例1.15:1−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物18)の調製。
実施例1.16:1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物24)の調製。
実施例1.17:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−メトキシ−3−メチル−ベンズアミドトリフルオロアセテート(化合物30)の調製。
実施例1.18:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−ブロモ−4−メトキシ−ベンズアミドトリフルオロアセテート(化合物198)の調製。
実施例1.19:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアミドトリフルオロアセテート(化合物212)の調製。
実施例1.20:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアミドトリフルオロアセテート(化合物227)の調製。
実施例1.21:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンズアミドトリフルオロアセテート(化合物242)の調製。
実施例1.22:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドトリフルオロアセテート(化合物258)の調製。
実施例1.23:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−メトキシ−2−メチル−ベンズアミドトリフルオロアセテート(化合物98)の調製
表題化合物は、実施例1.17に記載されているものと同様の手法で調製された。LCMS m/z(%)=415.3(M+H 35Cl,100),417.3(M+H 37Cl,31).
実施例1.24:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアミドトリフルオロアセテート(化合物116)の調製。
実施例1.25:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フルオロ−3−メトキシ−ベンズアミドトリフルオロアセテート(化合物128)の調製。
実施例1.26:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−5−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンズアミドトリフルオロアセテート(化合物186)の調製。
実施例1.27:ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物33)の調製。
実施例1.28:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−チオフェン−2−イル−ベンズアミドトリフルオロアセテート(化合物35)の調製。
実施例1.29:アダマンタン−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物37)の調製。
実施例1.30:ピリジン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物39)の調製。
実施例1.31:ピリジン−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物43)の調製。
実施例1.32:ピリジン−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物51)の調製。
実施例1.33:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−イソニコチンアミドトリフルオロアセテート(化合物61)の調製。
実施例1.34:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−5−ブロモ−ニコチンアミドトリフルオロアセテート(化合物71)の調製。
実施例1.35:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−ブロモ−ベンズアミドトリフルオロアセテート(化合物91)の調製。
実施例1.36:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−ジメチルアミノ−ベンズアミドトリフルオロアセテート(化合物5)の調製。
実施例1.37:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−ジメチルアミノ−ベンズアミドトリフルオロアセテート(化合物11)の調製。
実施例1.38:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−シアノ−ベンズアミドトリフルオロアセテート(化合物17)の調製。
実施例1.39:キノリン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物23)の調製。
実施例1.40:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−エチル−ベンズアミドトリフルオロアセテート(化合物31)の調製。
実施例1.41:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フェノキシ−ニコチンアミドトリフルオロアセテート(化合物205)の調製。
実施例1.42:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−4−メチル−ベンズアミドトリフルオロアセテート(化合物292)の調製。
実施例1.43:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−クロロ−3−フルオロ−ベンズアミドトリフルオロアセテート(化合物304)の調製。
実施例1.44:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミドトリフルオロアセテート(化合物313)の調製。
実施例1.45:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3,5−ジフルオロ−ベンズアミドトリフルオロアセテート(化合物319)の調製。
実施例1.46:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドトリフルオロアセテート(化合物197)の調製。
実施例1.47:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−4−メチル−ベンズアミドトリフルオロアセテート(化合物206)の調製。
実施例1.48:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−2−メチル−ベンズアミドトリフルオロアセテート(化合物216)の調製。
実施例1.49:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−メトキシ−3,5−ジメチル−ベンズアミドトリフルオロアセテート(化合物226)の調製。
実施例1.50:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−クロロ−4−メトキシ−ベンズアミドトリフルオロアセテート(化合物236)の調製。
実施例1.51:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−ブロモ−5−メトキシ−ベンズアミドトリフルオロアセテート(化合物246)の調製。
実施例1.52:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−6−ピロリジン−1−イル−ニコチンアミドトリフルオロアセテート(化合物263)の調製。
実施例1.53:1H−インドール−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物103)の調製。
実施例1.54:2−フェニル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物127)の調製。
実施例1.55:2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物150)の調製。
実施例1.56:テトラヒドロ−フラン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物174)の調製。
実施例1.57:4−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物303)の調製。
実施例1.58:チオフェン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物315)の調製。
実施例1.59:3−エトキシ−チオフェン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物195)の調製。
実施例1.60:1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物209)の調製。
実施例1.61:3−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物224)の調製。
実施例1.63:2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物267)の調製。
実施例1.64:1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物107)の調製。
実施例1.65:チアゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物119)の調製。
実施例1.66:4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物137)の調製。
実施例1.67:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2,2−ジメチル−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(化合物171)の調製。
実施例1.68:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2,4,5−トリフルオロ−3−メトキシ−ベンズアミドトリフルオロアセテート(化合物189)の調製。
実施例1.69:4,4−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物332)の調製。
実施例1.70:3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物49)の調製。
実施例1.71:5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物64)の調製。
実施例1.72:5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物74)の調製。
実施例1.73:4,5−ジクロロ−イソチアゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物84)の調製。
実施例1.74:5−クロロ−1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物94)の調製。
実施例1.75:5−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物278)の調製。
実施例1.76:5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物284)の調製。
実施例1.77:4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物296)の調製。
実施例1.78:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−メチルスルファニル−ニコチンアミドトリフルオロアセテート(化合物305)の調製
表題化合物は、実施例1.17に記載されているものと同様の手法で調製された。LCMS m/z(%)=417.7(M+H 35Cl,100),419.7(M+H 37Cl,31).
実施例1.79:ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物317)の調製
表題化合物は実施例1.17に記載されているような同様の手法で調製された。LCMS m/z(%)=411.9(M+H 35Cl,100),413.9(M+H 37Cl,31).1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:11.2(s,1H),8.01(m,2H),7.95−7.75(m,5H),7.67(s,1H),7.54(m,1H),7.33(m,2H),4.23(m,2H),3.69(s,3H),3.18(m,2H).
実施例1.80:2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−5−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物203)の調製
表題化合物は、実施例1.17に記載されているものと同様の手法で調製された。LCMS m/z(%)=429.2(M+H 35Cl,100),431.2(M+H 37Cl,31).
実施例1.81:4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物223)の調製。
実施例1.82:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−6−モルホリン−4−イル−ニコチンアミドトリフルオロアセテート(化合物140)の調製。
実施例1.83:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(1,1,2,2−テトラフルオロ−エトキシ)−ベンズアミドトリフルオロアセテート(化合物46)の調製。
実施例1.84:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−エトキシ−ベンズアミドトリフルオロアセテート(化合物56)の調製。
実施例1.85:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−イソプロポキシ−ベンズアミドトリフルオロアセテート(化合物66)の調製。
実施例1.86:2−ブロモ−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物86)の調製。
実施例1.87:2,4−ジメチル−チアゾール−5−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物3)の調製。
実施例1.88:4,5−ジメチル−フラン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物9)の調製。
実施例1.89:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−5−メチル−ニコチンアミドトリフルオロアセテート(化合物15)の調製。
実施例1.90:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンズアミドトリフルオロアセテート(化合物21)の調製。
実施例1.91:6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物29)の調製。
実施例1.92:5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物201)の調製。
実施例1.93:シンノリン−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物289)の調製。
実施例1.94:6−オキソ−6H−ピラン−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物301)の調製。
実施例1.95:1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物310)の調製。
実施例1.96:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)−ベンズアミドトリフルオロアセテート(化合物316)の調製。
実施例1.97:1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物192)の調製。
(実施例2:化合物の調製)
実施例2.1:イソオキサゾール−5−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物106)の調製。
工程B:イソオキサゾール−5−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロアセテート(化合物106)の調製。
実施例2.2:ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物121)の調製。
実施例2.3:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−ブロモ−3−メチル−ベンズアミド(化合物129)の調製。
実施例2.4:ナフタレン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物152)の調製。
実施例2.5:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−クロロ−4−フルオロ−ベンズアミド(化合物302)の調製。
実施例2.6:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドの調製(化合物190)。
実施例2.7:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物204)の調製。
実施例2.8:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミド(化合物83)の調製。
実施例2.9:5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物260)の調製。
実施例2.10:5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物145)の調製。
実施例2.11:3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物272)の調製。
実施例2.12:5−tert−ブチル−2−メチル−フラン−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物118)の調製。
実施例2.13:フラン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物130)の調製。
実施例2.14:2,5−ジメチル−フラン−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物142)の調製。
実施例2.15:5−メチル−2−トリフルオロメチル−フラン−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物220)の調製。
実施例2.16:1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物235)の調製。
実施例2.17:1−tert−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物256)の調製。
実施例2.18:5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物96)の調製。
実施例2.19:4−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物114)の調製。
実施例2.20:3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物132)の調製。
実施例2.21:4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物155)の調製 。
実施例2.22:2,5−ジクロロ−チオフェン−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物179)の調製。
実施例2.23:チオフェン−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物168)の調製。
実施例2.24:3−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物333)の調製。
実施例2.25:2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物50)の調製。
実施例2.26:2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物65)の調製。
実施例2.27:2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物80)の調製。
実施例2.28:3−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物273)の調製。
実施例2.29:1−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物282)の調製(化合物282)。
実施例2.30:1−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物291)の調製。
実施例2.31:5−(4−クロロ−フェニル)−2−トリフルオロメチル−フラン−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物243)の調製。
実施例2.31:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−チオフェン−2−イル−ベンズアミド(化合物218)の調製。
実施例2.32:シクロペンタンカルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物259)の調製。
実施例2.33:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−6−トリフルオロメチル−ニコチンアミド(化合物105)の調製。
実施例2.34:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド(化合物170)の調製。
実施例2.35:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−メチル−ベンズアミド(化合物176)の調製。
実施例2.36:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−プロピオンアミド(化合物182)の調製。
実施例2.37:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド(化合物219)の調製。
実施例2.38:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2,4−ジフルオロ−ベンズアミド(化合物157)の調製。
実施例2.39:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−フルオロ−ベンズアミドの調製(化合物293)。
実施例2.40:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド(化合物300)の調製。
実施例2.41:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−クロロ−6−フルオロ−ベンズアミド(化合物314)の調製。
実施例2.42:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物312)の調製。
実施例2.43:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物199)の調製。
実施例2.44:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アセトアミド(化合物261)の調製。
実施例2.45:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3,4,5−トリメトキシ−ベンズアミド(化合物239)の調製。
実施例2.46:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−シアノ−ベンズアミド(化合物166)の調製。
実施例2.47:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−シアノ−ベンズアミド(化合物217)の調製。
実施例2.48:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物53)の調製。
実施例2.49:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3,5−ジフルオロ−ベンズアミド(化合物68)の調製。
実施例2.50:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミドの調製(化合物232)。
実施例2.51:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(化合物247)の調製。
実施例2.52:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(3−メトキシ−フェニル)−アセトアミド(化合物264)の調製。
実施例2.53:3−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物324)の調製。
(実施例3:化合物の調製)
実施例3.1:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンズアミド(化合物75)の調製。
実施例3.2:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−ジメチルアミノ−ベンズアミド(化合物16)の調製。
実施例3.3:5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物237)の調製。
実施例3.4:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−ブロモ−5−メトキシ−ベンズアミド(化合物122)の調製。
実施例3.5:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−ブロモ−4−メトキシ−ベンズアミド(化合物253)の調製。
実施例3.6:5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物245)の調製。
実施例3.7:3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物73)の調製。
実施例3.8:3−エトキシ−チオフェン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物88)の調製。
実施例3.9:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−モルホリン−4−イル−ベンズアミドの調製(化合物4)。
実施例3.10:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−6−モルホリン−4−イル−ニコチンアミド(化合物268)の調製。
実施例3.11:4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物10)の調製。
実施例3.12:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−メトキシ−3−メチル−ベンズアミド(化合物22)の調製。
実施例3.13:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−メトキシ−2−メチル−ベンズアミド(化合物28)の調製。
実施例3.14:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−4−メチル−ベンズアミド(化合物108)の調製。
実施例3.15:4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物193)の調製。
実施例3.16:3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物126)の調製。
実施例3.17:5−ブロモ−フラン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物207)の調製。
実施例3.18:4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物222)の調製。
実施例3.19:2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物144)の調製。
実施例3.20:チアゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドの調製(化合物167)。
実施例3.21:4,5−ジクロロ−イソチアゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物45)の調製。
実施例3.22:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−クロロ−4−メトキシ−ベンズアミド(化合物252)の調製。
実施例3.23:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フルオロ−3−メトキシ−ベンズアミド(化合物270)の調製。
実施例3.24:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−2−メチル−ベンズアミド(化合物110)の調製。
実施例3.25:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−メトキシ−3,5−ジメチル−ベンズアミド(化合物321)の調製。
実施例3.26:2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物330)の調製。
実施例3.27:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−フルオロ−3−メトキシ−ベンズアミド(化合物60)の調製。
実施例3.28:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物90)の調製。
実施例3.29:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアミドの調製(化合物279)。
実施例3.30:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンズアミド(化合物288)の調製。
実施例3.31:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアミド(化合物238)の調製。
実施例3.32:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−アセトアミドの調製(化合物104)。
実施例3.33:5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物280)の調製 。
実施例3.34:5−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物58)の調製。
(実施例4:化合物の調製)
実施例4.1:tert−ブチル2−(4−(3−メトキシベンズアミド)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)カルバミン酸エチルの調製。
実施例4.2:N−[4−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド(化合物194)の調製。
実施例4.3:{2−[4−(3−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−カルバミン酸エチルエステル(化合物342)の調製。
実施例4.4:N−[4−[2−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド(化合物344)の調製。
実施例4.5:N−[4−[2−((S)−2−アセチルアミノ−4−メチルスルファニル−ブチリルアミノ)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド(化合物340)の調製。
実施例4.6:トリクロロメチル2−(4−(3−メトキシベンズアミド)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)カルバミン酸エチルの調製。
実施例4.7:{2−[4−(3−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−カルバミン酸4−ニトロのフェニルエステル(化合物339)の調製。
実施例4.8:{2−[4−(3−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−カルバミン酸2−ジメチルアミノ−エチルエステル(化合物343)の調製。
実施例4.9:tert−ブチル2−(4−アミノ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)カルバミン酸エチルの調製。
実施例4.10:4,5−ジメチル−フラン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物254)の調製。
実施例4.11:4−フルオロ−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物309)の調製。
実施例4.12:3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物101)の調製。
実施例4.13:4−メチル−オキサゾール−5−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物113)の調製。
実施例4.14:5−イソプロピル−イソオキサゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物131)の調製。
実施例4.15:2−メチル−フラン−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物266)の調製。
実施例4.16:4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物100)の調製。
実施例4.17:5−フェニル−イソオキサゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物290)の調製。
実施例4.18:3−フェニル−イソオキサゾール−5−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物112)の調製。
実施例4.19:5−ブチル−4−フルオロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物318)の調製。
実施例4.20:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−イソニコチンアミド(化合物124)の調製。
実施例4.21:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3,5−ジクロロ−イソニコチンアミドの調製(化合物2)。
実施例4.22:キノリン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物211)の調製。
実施例4.23:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−クロロ−ニコチンアミドの調製(化合物221)。
実施例4.24:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2,6−ジメトキシ−ニコチンアミド(化合物231)の調製。
実施例4.25:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−6−メチル−ニコチンアミド(化合物241)の調製。
実施例4.26:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−6−フェノキシ−ニコチンアミド(化合物257)の調製。
実施例4.27:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−6−シアノ−ニコチンアミド(化合物299)の調製。
実施例4.28:6−アセチルアミノ−N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ニコチンアミド(化合物311)の調製。
実施例4.29:5−エチル−4−フルオロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物200)の調製。
実施例4.30:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−メチル−ニコチンアミド(化合物97)の調製。
実施例4.31:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(2−メトキシ−フェニル)−アセトアミド(化合物115)の調製。
実施例4.32:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−アセトアミド(化合物139)の調製。
実施例4.33:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(2−メトキシ−フェニル)−プロピオンアミド(化合物162)の調製。
実施例4.34:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(1H−インドール−3−イル)−アセトアミド(化合物297)の調製。
実施例4.35:3−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物8)の調製。
実施例4.36:4−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物136)の調製。
実施例4.37:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−チオフェン−3−イル−アセトアミド(化合物215)の調製。
実施例4.38:5−シクロプロピル−4−フルオロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物214)の調製。
実施例4.39:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−ヒドロキシ−ニコチンアミド(化合物62)の調製。
実施例4.40:(S)−N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−メトキシ−2−フェニル−アセトアミド(化合物230)の調製。
実施例4.41:6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物134)の調製。
実施例4.42:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−メトキシ−アセトアミド(化合物151)の調製。
実施例4.43:4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物234)の調製。
実施例4.44:4−メトキシ−チオフェン−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物163)の調製。
実施例4.45:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(2−エトキシ−フェニル)−アセトアミド(化合物175)の調製。
実施例4.46:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド(化合物187)の調製。
実施例4.47:8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物325)の調製。
実施例4.48:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(5−メチル−テトラゾール−1−イル)−アセトアミド(化合物14)の調製。
実施例4.49:4−アセチル−N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド(化合物331)の調製。
実施例4.50:1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物255)の調製。
実施例4.51:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−クロロ−イソニコチンアミド(化合物337)の調製。
実施例4.52:6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物52)の調製。
実施例4.53:1H−イミダゾール−4−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物251)の調製。
実施例4.54:tert−ブチル{2−[4−({[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]エチル}カルバメートの調製 :
N,N’−ジスクシンイミジルカルボナートを、30mLのジメチルホルムアミド(462mg、1.2当量)中に溶解し、0℃まで冷却した。これに、10mLのジメチルホルムアミド中に溶解したtert−ブチル2−(4−アミノ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)カルバミン酸エチル(500mg、1.81mmol)を、30分にわたり滴下して添加した。溶液を氷浴から取り出し、2時間室温で撹拌し、次に油浴に移して30分間65℃で撹拌した。次にそれを加熱から取り出し、室温まで冷却した。それは精製することなく以下の工程で使用した。LCMS m/z(%)=474(M+H,100).
実施例4.55:3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物269)の調製 。
実施例4.56:3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物109)の調製。
実施例4.57:2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物133)の調製。
実施例4.58:1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物156)の調製。
実施例4.59:2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物294)の調製。
実施例4.60:オクタヒドロ−イソキノリン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物306)の調製 。
実施例4.61:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−オキソ−2−p−トリル−アセトアミド(化合物20)の調製。
実施例4.62:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フェニル−アセトアミド(化合物125)の調製。
実施例4.63:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(3−クロロ−フェニル)−アセトアミド(化合物178)の調製。
実施例4.64:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(2−クロロ−フェニル)−アセトアミド(化合物38)の調製。
実施例4.65:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(化合物143)の調製。
実施例4.66:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−m−トリル−アセトアミド(化合物42)の調製。
実施例4.67:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−o−トリル−アセトアミド(化合物154)の調製。
実施例4.68:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(化合物184)の調製。
実施例4.69:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(化合物210)の調製。
実施例4.70:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(4−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−アセトアミド(化合物26)の調製。
実施例4.71:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオンアミド(化合物225)の調製。
実施例4.72:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−シクロヘキシル−プロピオンアミド(化合物240)の調製。
実施例4.73:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−アセトアミド(化合物148)の調製。
実施例4.74:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−アセトアミド(化合物262)の調製。
実施例4.75:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アセトアミド(化合物102)の調製。
実施例4.76:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(3−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(化合物120)の調製。
実施例4.77:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−アセトアミド(化合物32)の調製。
実施例4.78:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(化合物165)の調製。
実施例4.79:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−アセトアミド(化合物202)の調製。
実施例4.80:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド(化合物229)の調製。
実施例4.81:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フルオロ−5−メトキシ−ベンズアミド(化合物249)の調製。
実施例4.82:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−アセトアミド(化合物95)の調製。
実施例4.83:tert−ブチル{2−[4−({[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ]エチル}カルバメートの調製:
N,N’−ジスクシンイミジルカルボナートを6mLのジメチルホルムアミド(262mg、1.2当量)中に溶解し、0℃まで冷却した。これに、4mLのジメチルホルムアミド中に溶解したtert−ブチル2−(4−アミノ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)カルバミン酸エチル(242mg、0.95mmol)を、30分にわたり滴下して添加した。溶液を氷浴から取り出し、2時間室温で撹拌し、次に油浴に移して30分間65℃で撹拌した。混合物をさらに精製することなく使用した。
実施例4.85:6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物183)の調製。
実施例4.86:2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物213)の調製。
(実施例5:化合物の調製)
実施例5.1:N−[4−((R)−2−アミノ−プロポキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアミドの調製(化合物79)。
工程B:N−[4−((R)−2−アミノ−プロポキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアミド(化合物79)の調製。
実施例5.2:2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸[4−((R)−2−アミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物1)の調製。
工程B:中間体tert−ブチル(R)−1−(4−アミノ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)プロパン−2−イルカルバメートの調製。
工程C:2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸[4−((R)−2−アミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物1)の調製。
実施例5.3:2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−カルボン酸[4−((R)−2−アミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物76)の調製。
実施例5.4:N−[4−((R)−2−アミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド(化合物7)の調製。
実施例5.5:N−[4−((R)−2−アミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド(化合物13)の調製。
実施例5.6:2,5−ジクロロ−チオフェン−3−カルボン酸[4−((R)−2−アミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物19)の調製。
実施例5.7:N−[4−カルバムイミドイルメトキシ−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアミド(化合物172)の調製。
工程B:N−[4−カルバムイミドイルメトキシ−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアミド(化合物172)の調製。
実施例5.8:N−[4−(2−アミノ−4,4,4−トリフルオロ−ブトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアミド(化合物338)の調製。
工程B:中間体tert−ブチル4,4,4−トリフルオロ−1−ヒドロキシブタン−2−イルカルバメートの調製。
工程C:N−[4−(2−アミノ−4,4,4−トリフルオロ−ブトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアミド(化合物338)の調製。
実施例5.9:N−[4−((S)−2−アミノ−4−メタンスルホニル−ブトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアミド(化合物59)の調製。
工程B:N−[4−((S)−2−アミノ−4−メタンスルホニル−ブトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアミド(化合物59)の調製。
実施例5.10:N−[4−カルバモイルメトキシ−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物146)の調製。
実施例5.11:N−[4−カルバモイルメトキシ−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド(化合物169)の調製。
(実施例6:化合物の調製)
実施例6.1:2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸[4−((S)−2−アミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物191)の調製。
工程B:中間体tert−ブチル(S)−1−(4−アミノ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)プロパン−2−イルカルバメートの調製。
工程C:2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸[4−((S)−2−アミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物191)の調製。
実施例6.2:2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−カルボン酸[4−((S)−2−アミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物25)の調製。
実施例6.3:2,5−ジクロロ−チオフェン−3−カルボン酸[4−((S)−2−アミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物307)の調製。
実施例6.4:N−[4−((S)−2−アミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド(化合物295)の調製。
実施例6.5:N−[4−((S)−2−アミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド(化合物286)の調製。
実施例6.6:N−[4−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド(化合物72)の調製。
実施例6.7:5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸[4−((S)−2−アミノ−プロポキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物138)の調製。
DCM(10.0mL)中に溶解した5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸(284.0mg、2236.0μmol)の溶液に、HATU(1020.0mg、2683.0μmol)、続いてDIEA(586μl、3353μmol)を添加した。溶液を5分間室温で撹拌した。4−アミノ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノール(500.00mg、2236μmol)を添加し、反応混合物を15時間25℃で撹拌した。59.0%の収率でオフホワイト色固形物として表題化合物を産出するために、反応混合物をカラムクロマトグラフイー(酢酸エチル:ヘキサン50:50)によって精製した。LCMS m/z=333.2(M+H),1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.69(s,3H),3.66(s,3H),6.64(s,1H),7.00(d,J=8.84Hz,1H),7.61(s,1H),7.64(d,J=2.53Hz,1H),7.73(dd,J=8.84,2.53Hz,1H),10.04(s,1H),10.60(s,1H).
工程B:5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸[4−((S)−2−アミノ−プロポキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物138)。
実施例6.8:5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸[4−[2−アミノ−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エトキシ]−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物276)。
実施例6.9:5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸[4−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物327)。
実施例6.10:5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸[4−((R)−2−アミノ−3−メチル−ブトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物85)。
実施例6.11:5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸[4−((S)−2−アミノ−3−シクロヘキシル−プロポキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物70)。
実施例6.12:5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸[4−((S)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物55)。
実施例6.13:5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸[4−((S)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物336)。
実施例6.14:5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸[4−((S)−2−アミノ−4−メチル−ペンチロキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物185)。
実施例6.15:5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸[4−((R)−2−アミノ−4−メチル−ペンチロキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物161)。
実施例6.16:N−[4−((S)−2−アミノ−プロポキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアミド(化合物277)。
実施例6.17:N−[4−((R)−2−アミノ−3−メチル−ブトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ニコチンアミド(化合物285)。
実施例6.18:N−[4−((R)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ニコチンアミド(化合物158)。
実施例6.19:N−[4−((S)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ニコチンアミド(化合物141)。
実施例6.20:N−[4−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ニコチンアミド(化合物117)。
実施例6.21:N−[4−((R)−2−アミノ−4−メチル−ペンチロキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ニコチンアミド(化合物271)。
実施例6.22:N−[4−((S)−2−アミノ−4−メチル−ペンチロキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ニコチンアミド(化合物248)。
実施例6.23:N−[4−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ニコチンアミド(化合物233)。
(実施例7:化合物の調製)
実施例7.1:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド(化合物322)の調製。
実施例7.2:6−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドの調製(化合物180)。
DMF(50mL)中のビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル,カルボナート(1.410g、5.506mmol)の混合物に、DMF(20mL)中のtert−ブチル2−(4−アミノ−2−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)カルバミン酸エチル(1.887g、4.588mmol)を、0℃で滴下して添加した。添加後に混合物を2時間室温で撹拌した。次にそれを30分間65℃で撹拌した。DMF溶液中のtert−ブチル{2−[2−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−({[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル),オキシ]カルボニル}アミノ),フェノキシ]エチル}カルバメートを、さらに精製することなく次の工程へ使用した。LCMS m/z(%)=552(M+H 79Br,35),554(M+H 81Br,37)
工程B:6−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物180)の調製。
実施例7.3:4−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドの調製(化合物81)。
実施例7.4:5−クロロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドの調製(化合物160)。
実施例7.5:3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物250)の調製。
実施例7.6:(S)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドの調製(化合物149)。
実施例7.7:5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物173)の調製。
実施例7.8:オクタヒドロ−キノリン−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドの調製(化合物27)。
実施例7.9:オクタヒドロ−イソキノリン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物41)の調製。
実施例7.10:6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物196)の調製。
実施例7.11:4−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物298)の調製。
実施例7.12:N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−ベンズアミド(化合物181)の調製。
実施例7.13:4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物99)の調製。
実施例7.14:4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物123)の調製。
実施例7.15:4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物44)の調製。
実施例7.16:4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物147)の調製。
実施例7.17:4−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミドの調製(化合物153)。
実施例7.18:2,5−ジヒドロ−ピロール−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物164)の調製。
実施例7.19:5,6−ジヒドロ−4H−ピリミジン−1−カルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物329)の調製。
実施例7.20:酢酸1−{2−[−(3−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチルカルバモイルオキシ}−エチルエステル(化合物345)の調製。
実施例7.21:N−[4−(2−ヘキサノイルアミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド(化合物346)の調製。
実施例7.22:{2−[4−(3−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(化合物347)の調製。
実施例7.23:{2−[4−(3−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−カルバミン酸2−クロロ−エチルエステル(化合物341)の調製。
実施例7.24:シクロプロパンカルボン酸[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物328)の調製。
(実施例8:化合物の調製)
実施例8.1:N−(3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−メチル−2−ニトロプロポキシ)フェニル)アセトアミドの調製
炭酸セシウム(7.04g、21.6mmol)を、ジメチルアセトアミド(15mL)中の2−メチル−2−ニトロプロピルメタンスルフォナート(2.39g、12.1mmol)およびN−(4−ヒドロキシ−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)フェニル)アセトアミド(2.00g、8.65mmol)の溶液に添加し、混合物を160℃で撹拌した。2時間後に溶媒を蒸発させ、残留物を水により粉末にした。黄褐色固形物として生成物(2.38g、83%)を産出するために、沈殿を濾過によって単離し、水により洗浄し、真空下で乾燥した。LCMS m/z(%)=333.4(M+H 100%).1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.47(s,6H),2.02(s,3H),3.53(s,3H),4.32(s,2H),6.15(d,J=2.02Hz,1H),7.14(d,J=8.84Hz,1H),7.44(d,J=1.77Hz,1H),7.49(d,J=2.78Hz,1H),7.62(dd,J=8.97,2.65Hz,1H),9.94(s,1H).
実施例8.2:3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−メチル−2−ニトロプロポキシ)アニリンの調製
N−ブロモスクシンイミド(0.931g、5.23mmol)を、10mLのメタノール中のN−(3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−メチル−2−ニトロプロポキシ)フェニル)アセトアミド(1.58g、4.75mmol)の懸濁物に添加し、混合物を室温で撹拌した。澄んだ溶液は数分以内に得られた。20分後に、水(1.00mL、55.5mmol)中の水酸化ナトリウム(1.14g、28.5mmol)の溶液を添加し、溶液をマイクロ波照射下で0.5時間160℃まで肉厚封管中で加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を飽和重炭酸ナトリウム中に採取し、ジクロロメタンにより2度抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。オフホワイト色固形物(1.07g、61%)として表題化合物を産出するために、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン1:2、その後1:1)によって精製した。LCMS m/z(%)=371.0(M+H 81Br 36%),369.1(M+H 79Br 30%).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.44(s,3H),1.50(s,3H),3.63(s,3H),3.81(d,J=9.85Hz,1H),4.34(d,J=9.85Hz,1H),6.72(d,J=1.52Hz,1H),6.87−6.93(m,2H),7.51(s,1H).
実施例8.3:N−(3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−メチル−2−ニトロプロポキシ)フェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドの調製
トリフルオロ酢酸無水物(0.35mL、2.49mmol)を、ジクロロメタン中の3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−メチル−2−ニトロプロポキシ)アニリン(836mg、2.26mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.44mL、2.49mmol)の溶液に添加し、溶液を室温で撹拌した。4時間後に溶液をジクロロメタン(30mL)により希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン1:2)により、淡黄色泡状物として、N−(3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−メチル−2−ニトロプロポキシ)フェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドが産出された(889mg、1.91mmol、85%)。LCMS m/z(%)=467.4(M+H 81Br 26.3%),465.2(M+H 79Br 31.5%).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.49(s,3H),1.56(s,3H),3.62(s,3H),4.00(d,J=9.85Hz,1H),4.50(d,J=9.60Hz,1H),7.07(d,J=9.09Hz,1H),7.41(d,J=2.78Hz,1H),7.53(s,1H),7.78(dd,J=9.09,2.78Hz,1H),7.95(s,1H),(100.0%).
実施例8.4:N−(4−(2−アミノ−2−メチルプロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)フェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドの調製
塩化アセチル(1.36mL、19.1mmol)を、十分に撹拌されたメタノール(10mL)中のN−(3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−メチル−2−ニトロプロポキシ)フェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドの溶液に、ゆっくり添加した。亜鉛末(1.25g、19.1mmol)を小分けで添加し、混合物を55℃で撹拌した。2時間後に溶媒を減圧下で除去し、残留物を1M HCl(10mL)に懸濁し、酢酸エチルで覆った。混合物を氷浴により冷却し、沈殿がすべて溶解するまで水酸化アンモニウムを添加した。層を分離し、水層を酢酸エチルにより抽出した。組み合わされた酢酸エチル抽出物を、白色粉体(693mg、1.59mmol、83%)としてN−(4−(2−アミノ−2−メチルプロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)フェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドを得るために、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。LCMS m/z(%)=437.3(M+H 81Br 9.0%),435.2(M+H 79Br 14.0%).
実施例8.5:tert−ブチル−1−(4−アミノ−2−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イルカルバメートの調製
Boc−無水物(459mg、2.10mmol)を、N−(4−(2−アミノ−2−メチルプロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)フェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(693mg、1.59mmol)およびジクロロメタン(10mL)の混合物に添加し、反応物を室温で撹拌した。3日後に溶液をジクロロメタン(30mL)により希釈し、1Mクエン酸および水により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をメタノール(10mL)に懸濁し、水(0.4mL)中の水酸化ナトリウム(200mg)の溶液を添加し、混合物を19時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。酢酸エチル層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン1:2)により、淡黄色泡状物(525mg、1.22mmol、77%)として、tert−ブチル−1−(4−アミノ−2−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イルカルバメートが産出された。LCMS m/z(%)=537.2(M+H 81Br 4.9%),535.2(M+H 79Br 5.7%).
実施例8.6:3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−メチル−2−ニトロプロポキシ)アニリンの調製
水(0.15mL)中の水酸化ナトリウム(70mg、1.74mmol)の溶液を、メタノール(1mL)中のN−(3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−メチル−2−ニトロプロポキシ)フェニル)アセトアミド(84mg、0.29mmol)の懸濁物に添加し、混合物をスクリューキャップバイアル中で90分間140℃で撹拌した。室温まで混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。さらに精製することなく使用される黄色油状物として表題化合物(62mg、0.21mmol、74%)を産出するために、残留物をジクロロメタンと水との間で分配し、有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。LCMS m/z(%)=291.3(M+H 98%).
実施例8.7:N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−フルオロ−ベンズアミド(化合物48)の調製。
実施例8.8:N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−ベンズアミド(化合物40)の調製。
実施例8.9:N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フルオロ−ベンズアミド(化合物36)の調製。
実施例8.10:N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フェニル−アセトアミド(化合物34)の調製。
実施例8.11:N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド(化合物188)の調製。
実施例8.12:N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物135)の調製。
実施例8.13:N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−クロロ−ベンズアミド(化合物111)の調製。
実施例8.14:N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミド(化合物265)の調製。
実施例8.15:N−(4−(2−ニトロ−2−メチルプロポキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの調製
炭酸セシウム(815mg、2.50mmol)を、DMA(2.0mL)中のN−(3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−ヒドロキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(396mg、1.00mmol)および2−メチル−2−ニトロプロピルメタンスルフォナート(276mg、1.40mmol)の溶液に添加し、混合物を160℃で撹拌した。1時間後に室温まで混合物を冷却し、水中へ注ぎ、結果として生じる懸濁物をジクロロメタンにより抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。黄色油状物として生成物(338mg、68%)を産出するために、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン1:2)によって精製した。LCMS m/z(%)=499.5(M+H 37Cl 31.5%),497.4(M+H 35Cl 100.0%).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.51(s,3H),1.57(s,3H),3.64(s,3H),4.01(d,J=9.85Hz,1H),4.49(d,J=9.85Hz,1H),7.08(d,J=8.84Hz,1H),7.49(d,J=2.53Hz,1H),7.51(s,1H),7.65(t,J=7.71Hz,1H),7.80−7.90(m,3H),8.07(d,J=7.83Hz,1H),8.13(s,1H).
実施例8.16:N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物228)の調製。
実施例8.17:N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−ブロモ−ベンズアミド(化合物208)の調製。
実施例8.18:N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド(化合物320)の調製。
実施例8.19:N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物308)の調製。
実施例8.20:4−アセチルアミノ−N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド(化合物287)の調製。
実施例8.21:N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−ブロモ−ベンズアミド(化合物281)の調製。
実施例8.22:N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド(化合物275)の調製。
実施例8.23:N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物89)の調製。
実施例8.24:N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物69)の調製。
実施例8.25:N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−メトキシ−ベンズアミド(化合物54)の調製。
実施例8.26:N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド(化合物335)の調製。
実施例8.27:N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−メトキシ−ベンズアミド(化合物323)の調製。
実施例8.28:N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−クロロ−ベンズアミド(化合物177)の調製。
実施例8.29:N−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド(化合物159)の調製。
(実施例9)
(レセプター発現)
A.pCMV
様々な発現ベクターが当業者に利用可能であるが、利用されるベクターはpCMVであることが好ましい。このベクターは、特許手続きのための微生物寄託の国際認識に関するブダペスト条約の規定の下で、American Type Culture Collection(ATCC)に、1998年10月13日に(10801大学大通り(University Blvd.)、マナッサス、バージニア20110−2209アメリカ)寄託された。DNAはATCCによって検査され、存続可能であることが確定した。ATCCにより、pCMVに対して寄託番号ATCC#203351が割り当てられた。
IP蓄積アッセイ(実施例10)については、HEK293細胞がトランスフェクトされたが、DOI結合アッセイ(実施例11)については、COS7細胞がトランスフェクトされた。当該分野において周知のいくつかのプロトコールを、細胞のトランスフェクションのために使用することができる。以下のプロトコールは、COS7細胞または293細胞のために本明細書において使用されるトランスフェクション手順の代表である。
(イノシトールリン酸(IP)蓄積アッセイ)
A.5−HT2Aレセプター
本発明の化合物は、IP蓄積アッセイを使用して、5−HT2Aレセプタークローンを活性化する能力について検査される。簡潔には、HEK293細胞を、実施例9に記載されるような、ヒト5−HT2Aレセプター(レセプターの配列については、米国特許第6,541,209号および配列番号24を参照)を含むpCMV発現ベクターにより、一過性にトランスフェクトする。以下に記載されるように、IP蓄積アッセイを行なう。
本発明の化合物は、IP蓄積アッセイを使用して、構成的に活性な5−HT2Aレセプタークローンを阻害する能力について検査される。簡潔には、293細胞を、実施例9に記載されるような、構成的に活性なヒト5−HT2Aレセプター(レセプターの配列については、米国特許第6,541,209号および配列番号30を参照)を含むpCMV発現ベクターにより、一過性にトランスフェクトする。構成的に活性なヒト5−HT2Aレセプターは、細胞内ループ3(IC3)および細胞質尾部が対応するヒトINI 5−HT2C cDNAにより置換される以外は、パートAに記載されるヒト5−HT2Aレセプターを含んでいた。以下に記載されるように、IP蓄積アッセイを行なう。
トランスフェクションの翌日に、培地を除去し、細胞を5mLのPBSにより洗浄し、続いて注意深く吸引する。次に細胞を、2mLの0.05%トリプシンにより20〜30秒間トリプシン処理し、続いて暖めた培地を10mL添加し、細胞を解離するために穏やかにピペットで出し入れし、13mLのさらなる暖めた培地を穏やかに添加する。次に細胞をカウントし、55,000個の細胞を、96ウェルの無菌ポリ−D−リジン処理プレートに添加する。5%CO2インキュベーター中で37℃で6時間のインキュベーションにわたって細胞を接着させる。次に培地を注意深く吸引し、0.5μCi3Hイノシトールを添加した100μLの暖めたイノシトールを含まない培地を各ウェルに添加し、プレートを5%CO2インキュベーター中で37℃にて18〜20時間インキュベートする。
(結合アッセイ)
本発明の化合物は、放射性リガンド結合アッセイを使用して、5−HT2Aレセプタークローンの膜調製物に結合する能力について検査された。簡潔には、COS細胞を、実施例9に記載されるような、ヒト5−HT2Aレセプター(レセプターの配列については、米国特許第6,541,209号および配列番号24を参照)を含むpCMV発現ベクターにより一過性にトランスフェクトした。
組換えヒト5−HT2AレセプターによりトランスフェクトしたCOS7細胞を、トランスフェクション後に48時間培養し、回収し、氷冷したリン酸緩衝化生理食塩水(pH7.4)(PBS)により洗浄し、次に48,000×gで4℃にて20分間遠心分離した。次に細胞ペレットを、20mM HEPES(pH7.4)および0.1mM EDTAを含む洗浄緩衝液中に再懸濁し、ブリンクマン(Brinkman)ポリトロンを使用して氷上でホモジナイズし、48,000×gで4℃にて20分間にわたって再度遠心分離した。次に結果として生じたペレットを20mM HEPES(pH7.4)中で再度懸濁し、氷上でホモジナイズし、遠心分離した(4℃で20分間にわたって48,000×g)。放射性リガンド結合アッセイのために使用するまで、粗製膜ペレットを−80℃で保存した。
ヒト5−HT2Aレセプターのための放射性リガンド結合アッセイを、放射性リガンドとして5−HT2アゴニスト[125I]DOIを使用して行なった。非特異的結合を定義するために、すべてのアッセイについて10μM DOIを使用した。競合的結合研究のために、0.5nM[125I]DOIを使用し、化合物を0.01nM〜10μMの範囲にわたりアッセイした。アッセイを、200μlの全容量のアッセイ緩衝液(50mM Tris−HCl(pH7.4)、0.5mM EDTA、5mM MgCl2および10μMパルギリン)で96ウェルのパーキン・エルマー(Perkin Elmer)社GF/Cフィルタープレート中で行なった。アッセイインキュベーションを、室温で60分間行ない、ブランデル(Brandell)社セルハーベスター(cell harvestor)を使用して、反応混合物を0.5%PEI中に前もって浸したワットマン(Whatman)GF/Cガラスファイバーフィルターの上に真空圧力下で急速濾過することによって終了した。次にフィルターを、氷冷した洗浄緩衝液(50mM Tris−HCl(pH7.4))により数回洗浄した。次にプレートを室温で乾燥し、ワラック社マイクロベータ(microBeta)シンチレーション計数器中でカウントした。本発明の特定の化合物および対応する活性値を、以下の表に示す。
(インビトロのヒト血小板凝集アッセイ)
本発明の化合物は、ヒト血小板を凝集する能力について検査された。凝集アッセイを、クロノログ(Chrono−Log)社の光学的血小板凝集計モデル410を使用して行なった。ヒト血液(約100mL)を、ヒトのドナーから、3.8%のクエン酸ナトリウム(水色の上部)を含むガラスバキュテイナー(Vacutainer)の中に室温で採取した。多血小板血漿(PRP)を、室温で15分間にわたって100gの遠心分離によって単離した。水溶性PRP層の除去後に、乏血小板血漿(PPP)を20分間にわたって2400gの高速遠心分離によって調製した。血小板をカウントし、それらの濃度をPPPでの希釈によって250,000個の細胞/μlに調節した。凝集アッセイを製造業者の仕様書に従って行なった。簡潔には、450μlのPRP懸濁物をガラスキュベット中で撹拌し(1200rpm)、ベースラインを確立した後に、1μM ADP、続いて生理食塩水または1μM 5HTのいずれか、および対象となる化合物(所望される濃度で)を添加し、凝集反応を記録した。使用されるADPの濃度は、最大凝集の約10〜20%を引き起こす。5−HTの濃度は、最大の増強を生じる濃度に対応した。凝集の阻害%を、対照、およびインヒビターを含むサンプルの光学的濃度における最大の減少から計算した。相乗効果のみを評価した。本発明の特定の化合物は、このアッセイにおいて約10μM〜約2.0nMにわたる活性値を有していた。
(ラットにおいてDOIによって誘導された運動低下の緩和における、本発明の化合物の有効性)
この実施例において、本発明の化合物はこれらの化合物が新しい環境のラットにおいてDOIによって誘導される運動低下を緩和できるかどうかを決定することによって、インバースアゴニスト活性を検査することができる。DOIは、血液脳関門を通過する強力な5−HT2A/2Cレセプターアゴニストである。使用される標準プロトコールを以下に簡潔に記載する。
すべての試験について、200〜300gの体重の雄Sprague−Dawleyラットを使用する。1ケージあたり3〜4匹のラットを収容する。これらのラットには、実験的試験および薬物療法を行なったことはない。ラットを実験的操作に順応させるために、試験の1〜3日前に扱う。ラットは試験の前に一晩絶食させる。
(R)−DOIHCl(C11H16INO2HCl)を、シグマ・アルドリッチ(Sigma−Aldrich)社から得ることができ、0.9%生理食塩水中で溶解する。本発明の化合物を100%のPEG400中で溶解する。DOIを1mL/kgの容量で皮下注射する一方で、本発明の化合物を2mL/kgの容量で経口投与する。
「モーターモニター(Motor Monitor)」(ハミルトン−キンダー(Hamilton−Kinder)社、ポーウェイ、カリフォルニア)を、すべての活性測定について使用する。この装置は、赤外線光線を使用して立ち上がりを記録した。
結果(10分間の全立ち上がり)をt検定によって解析する。P<0.05は有意と判断される。
(5−HT2Aレセプターのインビトロの結合)
動物:
動物(Sprague−Dawleyラット)を屠殺し、脳を迅速に解剖し、−42℃で保たれたイソペンタン中で凍結する。水平面の切片をクリオスタットで作製し、−20℃で保存した。
LSD交換プロトコール:
リゼルギン酸ジエチルアミド(LSD)は、強力な5−HT2AレセプターおよびドーパミンD2レセプターのリガンドである。これらのレセプターのどちらか一方または両方に対する化合物の選択性の指標は、あらかじめ処理された脳切片からの放射性同位元素で標識された結合LSDの交換を含んでいる。これらの研究のために、放射性同位元素で標識した125I−LSD(NENライフ・サイエンス(Life Sciences)社、ボストン、マサチューセッツ、カタログ番号NEX−199)を利用でき;5−HT2AレセプターおよびドーパミンD2レセプターのアンタゴニストであるスピペロン(RBI、ナティック、マサチューセッツ、カタログ番号s−128)もまた利用できる。緩衝液は50nM Tris−HCl(pH7.4)からなる。
(サルにおけるセロトニン5−HT2Aレセプター占有率の研究)
この実施例において、本発明の化合物の5−HT2Aレセプター占有率を測定することができる。この試験は、PETおよび18F−アルタンセリンを使用して、アカゲザルにおいて行なうことができる。
放射性リガンド:
占有率研究のために使用されるPET放射性リガンドは、18F−アルタンセリンである。18F−アルタンセリンの放射能合成は高比活性で達成され、インビボの5−HT2Aレセプターの放射性同位元素による標識のために適切である(Staleyら,Nucl.Med.Biol.,28:271−279(2001)およびその内で引用される参照文献を参照)。品質管理の問題(化学的および放射化学的純度、比活性、安定性など)および放射性リガンドの適切な結合を、PET実験で使用する前にラット脳切片において確認する。
簡潔には、放射性医薬品を無菌の0.9%生理食塩水、約pH6〜7中に溶解する。PET実験の同一の日に、本発明の化合物を60% PEG400−40%滅菌生理食塩水中に溶解する。
サルにケタミン(10mg/kg)を使用して麻酔をかけ、0.7〜1.25%のイソフルランを使用して維持する。典型的には、サルは各腕に1つの2つの静脈ラインを有する。1つの静脈ラインを放射性リガンドの投与のために使用するが、もう一方のラインを非放射性薬剤のためだけでなく放射性リガンドの薬物動態学データーのための血液サンプルを採血するために使用する。一般的に、放射性リガンドが投与され、その後、スキャンの終了までに漸減するので、血液サンプルを迅速に採取する。1時点あたり約1mLの容量の血液を採取し、それらを遠心によって沈殿させ、血液中の放射能について血漿の一部をカウントする。
PETデーターを、参照領域として小脳を使用し、分布容積領域(DVR)法の使用によって解析する。この方法は、ヒト以外の霊長類およびヒトの試験における、18F−アルタンセリンPETデーターの分析に適用された(Smithら,Synapse,30:380−392(1998))。
(ラットにおけるデルタ波に対する、本発明の化合物およびゾルピデムの効果)
この実施例において、睡眠および覚醒に対する本発明の化合物の効果は、参照薬物ゾルピデムと比較することができる。薬剤を、明期間(不活動期間)の中頃に投与する。
12/12時間の明/暗サイクル(午前7:00に照明をつける)下の温度制御された記録室中に、動物を収容し、餌および水を不断給餌で与える。室温(24±2℃)、湿度(50±20%相対湿度)および照明条件は、コンピューターによって連続的にモニタリングされる。投薬間隔を最低3日あけて、上で記載されるような強制経口投与によって薬剤を投与する。動物は、NIHガイドラインに従って毎日検査される。
EEGおよびEMGのデーターは、覚醒(W)、REMS、NREMSについて10秒間隔で視覚的に記録される。記録されたデーターを解析し、30分ごとの各状態で費やした時間として表わす。各状態についての睡眠期間長および期間数は、一時間ごとに計算する。「期間」は、生じた状態の2つの連続した期間の最小値からなる。NREMS内のEEGデルタ波(0.5〜3.5Hz)もまた、一時間ごとに解析される。NREMSの間のEEGスペクトルを、人為的な影響を伴わないですべての期間について高速フーリエ変換アルゴリズムによりオフラインで得る。デルタ波は、23:00〜1:00(通常はデルタ波が最低の時間)のNREMSにおける平均デルタ波に対して正規化する。
(ヒトグリア細胞のJCウイルス感染の阻害における本発明の化合物の有効性)
本発明の化合物は、本明細書において簡潔に記載されるように、Elphickら [Science(2004)306:1380−1383]のインビトロモデルを使用して、ヒトグリア細胞のJCウイルス感染を本質的に阻害することを示すことができる。
ヒトグリア細胞株SVG(またはSVG−Aのような適切なそのサブクローン)を、これらの実験のために使用する。SVGは、複製起点欠損SV40変異体によるヒト胎児グリア細胞の形質転換によって確立されたヒトグリア細胞株である[Majorら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1985)82:1257−1261]。SVG細胞を10%非働化ウシ胎仔血清を補充したイーグルの最小必須培地(メディアテック(Mediatech)社ハーンドン、バージニア)中で培養し、加湿した37℃5%CO2インキュベーターで維持した。
カバーグラス上で増殖させたSVGの細胞を、2%FCS含有培地中で希釈された本発明の化合物と共に、または無しで、45分間にわたって37℃であらかじめインキュベートする。限定するのではなく実例として、本発明の化合物は、約1nM〜約100μMの濃度か、約10nM〜約100μM濃度か、約1nM〜約10μM濃度か、または約10nM〜約10μM濃度で使用する。
V抗原発現の間接免疫蛍光分析のために、カバーグラス上で増殖させたSVGの細胞を、氷冷アセトンで固定する。次にV抗原発現を検出するために、細胞を、PAB597からのハイブリドーマ上清の1:10稀釈物と共に、37℃にて30分間インキュベートする。PAB597ハイブリドーマは、JCウイルスVP1と交差反応することが示されている、SV40カプシドタンパク質VP1に対するモノクローナル抗体を産生する。次に細胞を洗浄し、ヤギ抗マウスアレクサ(Alexa)蛍光488二次抗体と共にさらなる30分間インキュベートする。最終洗浄後に、細胞を0.05%エバンスブルーにより対比染色し、PBS中の90%グリセロールを使用してスライドグラス上にマウントし、ニコン(Nikon)社E800落射蛍光顕微鏡で可視化する。ハママツ(Hamamatsu)社のデジタルカメラを使用してイメージを取り込み、インプロビジョン(Improvision)ソフトウェアを使用して解析する。
(インビトロのイヌ血小板凝集アッセイ)
約50mLの血液を3匹のオスのビーグル犬からプールする。血小板凝集に対する化合物の効果の解析のためのプロトコールは、5μM ADP以外はヒト血小板(実施例12、前出を参照)のために使用されたものと同一であり、2μM 5−HTを血小板凝集の増幅の刺激ために使用する。
(実施例19)
(エクスビボのイヌ全血凝集)
試験化合物による経口投薬1時間後に、バキュテイナーに添加した外因性ヘパリン(5U/mL)を備えた5mLバキュテイナー中に、全血をオスのビーグル犬から採取した。凝集試験を、全血血小板凝集計(クロノログ(Chronolog)社)の使用によって評価した。簡潔には、全血(400μL)を持続的な撹拌と共に生理食塩水(600μL)に添加し、5μgのコラーゲン(クロノログ社)により活性化した。セロトニン反応は、2.5μMの最終濃度まで5−HT(シグマ社)を添加することによって得られた。結果:選択された化合物は、1回のボーラス経口投与の後に、抗血小板凝集活性について検査された。5−HTによって増幅される血小板凝集の最大阻害を与えた用量を同定し、比較のために使用した。
(ラットのインビボの血栓症、出血、凝集、PKアッセイ)
血栓症形成および出血時間:
このモデルは、1回投与した生存ラット中で血栓形成、出血時間および血小板凝集および薬物曝露を付随して測定する。試験化合物を、1mpk〜100mpkにわたる化合物有効性に依存する濃度の変化で、経口注入によって、オスのラット(体重250〜350g)に投与する。次にネンブタールを使用して、経口投与約30分後に動物に麻酔をかける。動物が完全に麻酔されたならば、承認された外科技術を使用して、約4〜6mmの長さの2つの異なる部分(プローブ設置のために1つの領域および塩化第二鉄パッチ配置のために1つの領域)で動物の右大腿動脈を単離する。次に手術からの回復を可能にするために動脈を安定化させる。安定化の間に、次に動物に挿管し、2.5立方cmの容量で75ストローク/分で人工呼吸器(ハーバード・アパラタス(Harvard Apparatus)社)に置いた。挿管に続いて、および安定化後に、次に微小動脈プローブ(トランソニック・システムズ(Transonic Systems)社)を、遠位の単離した大腿動脈上に置く。プローブが適所に置かれたならば、拍動流率をモニタリングするためにパワーラボ(Powerlab)記録システム(ADインスツルメント(Instruments)社)を使用して、血流をモニタリングする。30%塩化第二鉄中に浸したろ紙の小片を、プローブの上流の動脈の領域上に10分間置く。塩化第二鉄パッチ配置の5分後に、ラットの尾の端の3mmを除去する。次に尾を37度の生理食塩水で満たされたガラスバイアル中に置き、出血の停止にかかった時間を記録する。塩化第二鉄パッチを除去した後、動脈が閉塞するまで血流を記録し、閉塞までの時間を記録する。
出血および閉塞までの時間の測定に続いて、エクスビボの凝集解析のために、心臓穿刺によって5mLの血液をヘパリン(5U/mL)中に得る。さらなる500μLの血液を、PKアッセイ(血漿薬物濃度)のために、個別のバキュテイナー中に採取する。エクスビボの凝集試験を、全血血小板凝集計(クロノログ社)の使用によって評価する。簡潔には、全血(400μL)を持続的な撹拌と共に生理食塩水(600μL)に添加し、2.55μgのコラーゲン(クロノログ社)により活性化する。セロトニン反応は、2.5μMの最終濃度まで5−HT(シグマ社)を添加することによって得られる。結果:試験化合物、またはラット5−HT2Aレセプターに許容されるレベルの結合を備えた参照化合物は、単一のモデルにおいて、血栓形成、出血および血小板活性の効果について評価される。これは、出血に対する効果から、血小板を介した血栓形成に対する試験化合物の効果を分ける、最も正確な実証を可能にする。
Claims (14)
- 以下の化合物
N−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド
ならびにその薬学的に許容できる塩、水和物および溶媒和物から選択される、化合物。 - 前記化合物が単離されている、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1または2に記載の化合物および薬学的に許容できるキャリアを含む、薬学的組成物。
- 請求項1または2に記載の化合物を含む、5−HT2Aセロトニンレセプターの活性を調節するための組成物。
- 個体における5−HT2A関連障害を処置するための組成物であって、請求項1または2に記載の化合物の治療有効量を含み、
該5−HT2A関連障害が、血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血性発作、狭心症、心房細動、血餅形成、血管形成術または冠動脈バイパス外科処置の個体における血餅形成、心房細動に罹患した個体における血餅形成、喘息またはその症状、興奮またはその症状、行動障害、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器質性精神病または特定不能精神病、精神病性障害、精神病、ハロペリドールの投与によって誘導された精神***症の負の症状、および進行性多病巣性白質脳障害からなる群より選択される、組成物。 - 個体における血小板凝集を処置するための組成物であって、請求項1または2に記載の化合物の治療有効量を含む、組成物。
- 個体における喘息、糖尿病関連障害、進行性多病巣性白質脳障害、高血圧、または疼痛を処置するための組成物であって、請求項1または2に記載の化合物の治療有効量を含む、組成物。
- 個体における睡眠障害を処置するための組成物であって、請求項1または2に記載の化合物の治療有効量を含む、組成物。
- 5−HT2A関連障害の処置に使用する医薬の製造のための、請求項1または2に記載の化合物の使用であって、
該5−HT2A関連障害が、血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血性発作、狭心症、心房細動、血餅形成、血管形成術または冠動脈バイパス外科処置の個体における血餅形成、心房細動に罹患した個体における血餅形成、喘息またはその症状、興奮またはその症状、行動障害、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器質性精神病または特定不能精神病、精神病性障害、精神病、ハロペリドールの投与によって誘導された精神***症の負の症状、および進行性多病巣性白質脳障害からなる群より選択される、使用。 - 血小板凝集の処置に使用する医薬の製造のための、請求項1または2に記載の化合物の使用。
- 喘息、糖尿病関連障害、進行性多病巣性白質脳障害、高血圧、または疼痛の処置に使用する医薬の製造のための、請求項1または2に記載の化合物の使用。
- 睡眠障害の処置に使用する医薬の製造のための、請求項1または2に記載の化合物の使用。
- 療法によるヒトの身体または動物の身体の処置方法に使用するための組成物であって、請求項1または2に記載の化合物を含む、組成物。
- 請求項1または2に記載の化合物および薬学的に許容できるキャリアを混合する工程を含む、組成物を調製するための方法。
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