JP2016540771A - セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ｓｎｒｉ）およびシグマ受容体リガンドの組み合わせ - Google Patents

セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ｓｎｒｉ）およびシグマ受容体リガンドの組み合わせ Download PDF

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Abstract

本発明は、特に疼痛の予防および／または治療のための、一般式（Ｉ）のシグマリガンドおよびセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）を含む相乗的組み合わせ物、前記活性物質組み合わせ物を含む医薬品、ならびに医薬品の製造のための前記活性物質組み合わせ物の使用に言及する。

Description

本発明は、有効成分の組み合わせ物、これを含む医薬組成物、ならびに特に疼痛の予防および／または治療のために、医療においてこれを使用することに関する。
疼痛の治療は、医療において非常に重要である。現在、更なる疼痛の治療のために、世界的なニーズが存在する。疼痛の症状に対する具体的な治療の差し迫った必要性は、応用鎮痛剤分野において近年登場した、多数の科学論文により立証されている。
疼痛は、国際疼痛学会（ＩＡＳＰ）によって、「実際のまたは潜在的な組織損傷に関連付けられるか、またはそのような損傷に関連して説明される、不快な感覚的および精神的な体験」として定義されている（ＩＡＳＰ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ Ｐｒｅｓｓ（２００２），２１０）。それは、生理学的および心理学的要因の両方によって影響を受ける複雑なプロセスであり、常に主観的ではあるが、その原因または症候群は分類することができる。疼痛は、経時的、病原学的、または生理学的評価基準に基づいて分類することができる。疼痛が時間によって分類される場合、それは、急性または慢性であり得る。疼痛の病理学的分類は、悪性または非悪性である。第三の分類は、生理学的分類であり、これは、身体的タイプおよび内臓的タイプの疼痛に分けることができる侵害受容性疼痛（Ａ−δ線維およびＣ−線維に付随する組織における特殊化したトランスデューサによる検出の結果として生じる）と、末梢神経性疼痛および中枢神経性疼痛に分けることができる神経因性疼痛（神経系への刺激または損傷によって生じる）とを含む。疼痛は、侵害性刺激に対する体性感覚系の通常の生理的反応であり、個体に対して実際のまたは潜在的な組織損傷を警告するものである。それは、傷害または疾患を知らせる防御機能としての役割を果たし、通常、治癒が完了するか状態が回復した場合には緩解する。しかしながら、疼痛は、以下：有害刺激不在下での疼痛（自発痛）、短い刺激に対する応答期間の増加（進行中の疼痛もしくは痛覚過敏）、疼痛閾値の減少（異痛）、閾値上刺激に対する応答性の増加（痛覚過敏）、無傷の組織への疼痛および痛覚過敏の広がり（関連痛および二次痛覚過敏）、および異常感覚（例えば、知覚異常、感覚異常）、の１つまたは複数によって特徴付けられる病理学的状態の結果として生じ得る。
セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）は、ＣＮＳ（中枢神経系）の細胞への再吸収（再取り込み）を阻害することにより、セロトニンおよびノルアドレナリンの両方の濃度を増加させる、大うつ病および他の気分障害の治療に用いられる抗うつ薬の部類である。抗うつ薬の鎮痛効果を論証する多数の研究があり、抗うつ薬がいわゆる「慢性痛」の治療に有益である証拠を提供している。持続痛状態の病因に関係する正確な機構は完全には理解されていないが、内因性疼痛阻害経路におけるセロトニンおよびノルアドレナリンの脱阻害および不均衡が持続痛の一因となっているだろうという認識が高まっている（Ｓｕｓｓｍａｎ、２００３年、Ｍａｒｋｓら、２００９年）。
ベンラファキシンは、最初の最もよく使用されるＳＮＲＩである。ベンラファキシンは１９９４年にワイス社（Ｗｙｅｔｈ）により導入された。ベンラファキシンの再取り込み作用は用量依存性である。低用量では、ベンラファキシンはセロトニン作動性の伝達のみに作用し、中等量では、セロトニン作動系およびノルアドレナリン作動系に作用するのに対して、高用量では、ドーパミン作動性神経伝達にも作用できる（Ｍａｒｋｓら、２００９年）。デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、シブトラミン、またはビシファジンは、ベンラファキシンの他の公知のＳＮＲＩである。
ＳＮＲＩの臨床的適応症には、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害（ＳＡＤ）、パニック障害、神経因性疼痛、線維筋痛症および慢性筋骨格系疼痛が含まれる。
ＳＮＲＩに伴う複数の副作用が報告されている。最も一般的な副作用としては、食欲不振、体重減少および睡眠不足である。傾眠、めまい、疲労、頭痛、自殺念慮の増加、嘔吐、悪心／嘔吐、性的機能不全［***への関心（リビドー）の減少およびオルガスムに至りにくい状態（無オルガスムス症）を含む］および尿閉もありうる。ノルアドレナリン濃度の上昇は時として不安、脈拍の軽度の上昇および血圧の上昇を引き起こしうる。高血圧および心臓疾患の危険性がある人は自分の血圧をモニタリングしてもらうべきである。したがって、ＳＮＲＩの治療的実用性は、望ましくない副作用により制限される。
シグマ受容体の２つのサブタイプ（シグマ−１およびシグマ−２受容体）が発見されている（Ｃｏｂｏｓら、２００８年）。いくつかのリガンドとの交差反応性により、長年オピオイド受容体と間違われていたシグマ−１受容体は、小胞体と原形質膜に固定された、２２３個のアミノ酸からなる分子量２４ｋＤａのタンパクである（Ｃｏｂｏｓら、２００８年； ＭａｕｒｉｃｅおよびＳｕ、２００９年）。シグマ−１受容体はリガンド調節型分子シャペロンであり、ストレスまたは病的条件下で活性化し、いくつかの神経伝達物質受容体やイオンチャネルと相互作用することでそれらの機能を調節する。前臨床試験で報告されているシグマ−１受容体のリガンドによる効果は、中枢性感作や疼痛過敏症におけるシグマ−１受容体の役割と一致しており、単剤療法によって神経障害性疼痛を管理するために、シグマ−１受容体の拮抗物質を治療目的で使用できる可能性を示唆する（Ｒｏｍｅｒｏら、２０１２年）。
本本発明による一般式（Ｉ）のピラゾール誘導体は、ＷＯ２００６／０２１４６２において、シグマ（σ）受容体に対する薬理活性を有し、とりわけ疼痛の予防および／または治療に有用な化合物として記載されている。
式（Ｉ）の本シグマリガンドについては、オピオイドもしくはオピエート（ＷＯ２００９／１３０３１０Ａ１、ＷＯ２０１２／０１６９８０Ａ２、ＷＯ２０１２／０７２７８２Ａ１）または化学療法薬（ＷＯ２０１１／０１８４８７Ａ１、 ＷＯ２０１１／１４４７２１Ａ１）等他の活性物質との組み合わせ物に加えて、医薬組成物（ＷＯ２０１１／０６４２９６Ａ１）、塩（ＷＯ２０１１／０６４３１５Ａ１）、多形体および溶媒和物（ＷＯ２０１１／０９５５７９Ａ１）ならびにその他の固形物（ＷＯ２０１２／０１９９８４Ａ１）もまた開示されている。
前述のように、ＳＮＲＩの治療的実用性は、心血管毒性や胃腸毒性等の望ましくない副作用により制限されている。したがって、特に鎮痛剤としてその治療手段を改善し、病院での使用を拡大するためには、ＳＮＲＩの適用に必要な投与量を減ずることを目指す戦略が望ましい。
本発明は、疼痛の予防および／または治療に用いられた場合に好ましくはＳＮＲＩの望ましくない副作用を示さない、または少なくともその頻度もしくは程度あるいはその両方が軽減された、疼痛の予防および／または治療に適した薬剤を提供することを目的としている。
本発明の発明者らは、いくつかの特定のシグマ受容体リガンドを、ＳＮＲＩと組み合わせて投与すると、相乗的に鎮痛効果が意外にも強化されることを見出し、また実証した。
特に、本発明の発明者らは、いくつかの特定のシグマ受容体リガンドを、ＳＮＲＩと組み合わせて投与すると、相乗的に後者の鎮痛効果が意外にも増強されることを見出し、また実証し、シグマリガンドおよびＳＮＲＩの組み合わせ物により、有効な鎮痛効果を得るのに必要な後者の投与量が減ずることを示した。
同様に、本発明の発明者らは、いくつかの特定のシグマ受容体リガンドを、ＳＮＲＩと組み合わせて投与すると、相乗的にシグマリガンドの鎮痛効果が増強されることを見出し、実証した。
したがって、本発明の一態様は、少なくとも１種のセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）と、少なくとも１種の一般式（Ｉ）のシグマリガンド：
Figure 2016540771
 （式中、
Ｒ１は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９およびハロゲンからなる群から選択されるか、またはフェニルと一緒になって、場合により置換されていてもよい縮合環系を形成し、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９およびハロゲンからなる群から選択されるか、
または、Ｒ５およびＲ６が結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル基を形成し、
ｎは、１、２、３、４、５、６、７および８から選択され、
ｔは、０、１または２であり、
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリールオキシおよびハロゲンから選択される）
またはその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物とを含んでなる、相乗的組み合わせ物に関する。
より好ましくは、本発明のシグマリガンドは、上記で定義された式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物からなる、選択的シグマ−１受容体拮抗リガンドである。
本発明の別の態様は、医療用途に用いられる、上記で定義された式（Ｉ）の、またはその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物からなる少なくとも１種のシグマリガンドおよび少なくとも１種のＳＮＲＩを含む、相乗的組み合わせ物に関する。
本発明の別の態様は、疼痛の予防および／または治療用医薬を製造するために、上記で定義された一般式（Ｉ）の少なくとも１種のシグマリガンドまたはその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物１種および少なくとも１種のＳＮＲＩを含む、相乗的組み合わせ物を使用することに関する。
本発明の別の態様は、疼痛の予防および／または治療用医薬を製造するために、上記で定義された一般式（Ｉ）の少なくとも１種のシグマリガンドまたはその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物１種および少なくとも１種のＳＮＲＩを含む、相乗的組み合わせ物を使用することに関する。
本発明の別の態様は、疼痛を患っている、または被る可能性の高い患者の治療および／または予防方法であって、本方法は、上記で定義された一般式（Ｉ）の少なくとも１種のシグマリガンドまたはその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物１種および少なくとも１種のＳＮＲＩを含む、相乗的組み合わせ物を、かかる治療または予防を必要とする患者に対して、治療に有効な量投与することを含む。
本発明の別の態様は、ＳＮＲＩの鎮痛効果を増強することにより疼痛の予防および／または治療で用いるために、上記で定義された一般式（Ｉ）の少なくとも１種のシグマリガンドまたはその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物１種および少なくとも１種のＳＮＲＩを含む、相乗的組み合わせ物に関する。
本発明の別の態様は、ＳＮＲＩの鎮痛効果を増強することにより疼痛の予防および／または治療薬を製造するために、上記で定義された一般式（Ｉ）の少なくとも１種のシグマリガンドまたはその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物１種および少なくとも１種のＳＮＲＩンを含む、相乗的組み合わせ物を使用することに関する。
本発明の別の態様は、上記で定義されたＳＮＲＩの鎮痛効果を増強するために、一般式（Ｉ）のシグマリガンドを使用することに関する。
本発明の医薬的な相乗的組み合わせ物は、その同時、個別または逐次投与に合わせて処方してよい。
これらの態様とその好ましい実施形態は、特許請求の範囲に加えて、発明を実施するための形態においても、以下でさらに定義されている。
術後痛モデルラットの機械的異痛症における化合物６３・ＨＣｌ（５、１０、２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）によるベンラファキシン鎮痛（２．５ｍｇ／ｋｇ）の増強。ｎ＝１０、＊：ｐ＜０．０５；ｎｓ：ｐ＞０．０５ ダネット法、化合物６３・ＨＣｌ＋ベンラファキシン対ベンラファキシン。 術後痛モデルラットの機械的異痛症における化合物６３・ＨＣｌ（１０、２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）によるサブ活性用量のデュロキセチン（０．６２５ｍｇ／ｋｇ）の増強。ｎ＝１０、＊：ｐ＜０．０５；ｎｓ：ｐ＞０．０５ ダネット法、化合物６３・ＨＣｌ＋デュロキセチン対デュロキセチン。
活性成分の有効性は、他の（活性）成分を追加することによって改善できることがある。さらに珍しいことではあるが、観察される成分の組み合わせ物の有効性が、使用される個別の成分量から予測される有効性よりも著しく高くなり、これによって組み合わせ物の成分活性の増強が示される場合がある。
本発明の発明者らは、一般式（Ｉ）のシグマ受容体リガンドが、ＳＮＲＩの鎮痛効果を増強できることを見出した。
本発明の文脈において、下記の用語は、以下に詳述する意味を有する。
「アルキル」は、不飽和結合を含まない直鎖または分枝状炭化水素鎖基を指し、分子残部に単結合により結合する。一般的なアルキル基は１〜約１２個、１〜約８個または１〜約６個の炭素原子を有し、例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等が挙げられる。アルキル基は、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ等の１個以上の置換基によって、場合により置換されていてもよい。アリールによって置換される場合は、ベンジルやフェネチルなどの「アリールアルキル」基に該当する。ヘテロシクリルによって置換される場合は、「ヘテロシクロアルキル」基に該当する。
「アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの不飽和結合を含む直鎖または分枝状炭化水素鎖基を指し、単結合により分子残部と結合する。一般的なアルケニル基は、２〜約１２個、２〜約８個または２〜約６個の炭素分子を有する。特定の実施形態では、アルケニル基はビニル、１−メチル−エチル、１−プロペニル、２−プロペニルまたはブテニルである。
「アルキニル」は、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝状炭化水素鎖基を指し、単結合により分子残部と結合する。一般的なアルキニル基は、２〜約１２個、２〜約８個または２〜約６個の炭素分子を有する。特定の一実施形態では、アルキニル基はエチニル、プロピニル（例えば１−プロピニル、２−プロピニル）またはブチニル（例えば１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル）である。
「シクロアルキル」は飽和した、または部分的に飽和した脂環式炭化水素を指す。一般的なシクロアルキル基は、１〜３個の個別および／または縮合環、３〜約１８個の炭素分子、好ましくは３〜１０個の炭素原子を含み、例としてはシクロプロピル、シクロヘキシル、アダマンチル等が挙げられる。特定の一実施形態では、シクロアルキル基は３〜約６個の炭素原子を含む。
「アリール」は、個別および／または縮合環アリール基を含有する複数環基等、１つ以上の環基を指す。典型的なアリール基は、フェニル、ナフチル（例えば２−ナフチル）、インデニル、フェナントリルまたはアントラシル基等、１〜３個の個別または縮合環と６〜約１８個の炭素環原子を含有する。
「ヘテロシクリル」は、芳香族および非芳香族複素環基を含む。
「芳香族ヘテロシクリル」または「ヘテロアリール」は、１〜３個の個別および／または縮合環と３〜１８個の環原子を含む複素芳香族基を指す。複素芳香族基は、５〜約１０個の環原子を含むことが好ましい。本発明の化合物における好適な複素芳香族基は、Ｎ、ＯまたはＳ原子から選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含み、例としては、８−クマリニル等のクマリニル、８−キノリル等のキノリル、イソキノリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、パタラジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾール、フラザニル、ピリダジニル、トリアジニル、シンノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルが挙げられる。
「非芳香族ヘテロシクリル」は、１〜３個の個別および／または縮合環と３〜約１８個の環原子を含む複素脂環基を指す。複素脂環基は、５〜約１０個の環原子を含むことが好ましい。本発明の化合物における好適な複素脂環基としては、Ｎ、ＯまたはＳ原子から選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含み、例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モリフォリニル、チオモルフォリニル、チオオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、アゼピニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプチル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルが挙げられる。
「アルコキシ」は式 −ＯＲａの基を指し、Ｒａは上記で定義されたアルキル基であって、１つ以上（例えば１つ、２つ、３つまたは４つ）の酸素結合と、通常は１〜約１２、１〜約８または１〜約６の炭素原子を持ち、例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ等が挙げられる。
「アリールオキシ」は式 −Ｏ−アリールの基を指す。アリールは上記で定義された通りである。アリールオキシ化合物の例としては、−Ｏ−フェニル（即ちフェノキシ）、−Ｏ−ｐ−トリル、−Ｏ−ｍ−トリル、−Ｏ−ｏ−トリルまたは−Ｏ−ナフチルが挙げられる。
「アミノ」は、場合により４級化されていてもよい式 −ＮＨ２、−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲｂの基を指す。本発明の一実施形態では、ＲａおよびＲｂのそれぞれは独立して、水素および上記で定義されたアルキル基から選択される。 したがって、アミノ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ等が挙げられる。
「ハロゲン」、「ハロ」または「ハル」は、ブロモ、クロロ、ヨードまたはフルオロを指す。
「縮合環系」は、縮合環を含む多環系を指す。一般的に、縮合環系は２個または３個の環および／または最大１８個の環原子を含む。上記で定義されたように、シクロアルキル基、アリール基およびヘテロシクリル基が縮合環系を形成してもよい。このように、縮合環系は芳香族であっても、部分的に芳香族であっても、または芳香族でなくてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよい。本定義によればスピロ環系は縮合多環式ではないが、本発明の縮合多環式環系それ自体が、この縮合環系の単一の環原子を経て結合したスピロ環系を含んでいてもよい。縮合環系の例としては、アダマンチル、ナフチル（例えば２−ナフチル）、インデニル、フェナントリル、アントラシル、ピレニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で特に明記されない限り、適切であれば、全ての基は場合により置換されていてもよい。本発明の化合物中の置換された基に関して本明細書で言及する場合、１個以上（例えば1個、２個、３個または４個）の適切な基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードなどのハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイル（例えばＣ１〜６アルカノイル基）等のアシル；カルボキサミド；１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する基等のアルキル基；１つ以上（例えば１個、２個、３個または４個）の不飽和結合および２〜約１２個の炭素原子または２〜約６個の炭素原子を有する基等のアルケニルおよびアルキニル基；１つ以上（例えば１個、２個、３個または４個）の酸素結合および１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有するアルコキシ基；フェノキシなどのアリールオキシ；１つ以上（例えば１つ、２つ、３つまたは４つ）のチオエーテル結合および１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有する部分を含むアルキルチオ基；１つ以上（例えば１つ、２つ、３つまたは４つ）のスルフィニル結合および１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有する部分を含むアルキルスルフィニル基；１つ以上（例えば１個、２個、３個または４個）のスルホニル結合および１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有する部分を含むアルキルスルホニル基；１つ以上（例えば１つ、２つ、３つまたは４つ）のＮ原子および１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有する基等のアミノアルキル基；６個以上の炭素を有する炭素環式アリール、特にフェニルまたはナフチル、およびベンジルなどのアラルキルによって、１つ以上（例えば１つ、２つ、３つまたは４つ）の置換可能な位置で置換されていてもよい特定の部分を指す。
「塩」とは、化合物がイオン形態にあるか、または帯電して対イオン（陽イオンまたは陰イオン）に結合しているか、または溶液状態にある、本発明に従って使用される化合物の任意の形態として理解されなければならない。この定義は、第四級アンモニウム塩、本分子と他の分子およびイオンとの錯体、特にイオン相互作用を介して形成された錯体も含む。本定義には特に「生理学的に許容される塩」が含まれるが、このは、「薬理学的に許容される塩」または「医薬的に許容可能な塩」と同等であると理解されなければならない。
本発明の関し「医薬的に許容可能な塩」とは、治療のために適切な手法で使用され、特にヒトおよび／または哺乳動物において適用されまたは使用される場合、生理学的に忍容性がある任意の塩を意味する（通常は毒性がないことを意味し、特に対イオンの結果として毒性がないことを意味する）。これらの生理学的に許容される塩は、陽イオンまたは塩基により形成されていてもよく、本発明の文脈では、この塩は、特にヒトおよび／または哺乳動物で使用される場合、本発明により使用される少なくとも１種の化合物−通常は酸（脱プロトン化された）−例えば、陰イオンと、少なくとも１種の生理学的に忍容性のある陽イオン、好ましくは無機物によって形成された塩であることが理解される。アルカリおよびアルカリ土類金属を有する塩は、アンモニウム陽イオン（ＮＨ４ ＋）で形成されたものと同様に、特に好ましい。好ましい塩は、（モノ）または（ジ）ナトリウム、（モノ）または（ジ）カリウム、マグネシウムまたはカルシウムで形成されたものである。これらの生理学的に許容される塩は、陰イオンまたは酸により形成されてもよく、本発明の文脈では、特にヒトおよび／または哺乳動物で使用される場合、本発明に従って使用される少なくとも１種の化合物−通常は、例えば窒素中でプロトン化されたもの−例えば陽イオンと、少なくとも１種の生理学的に忍容性のある陰イオンによって形成された塩であることが理解される。この定義は、本発明の文脈において−特にヒトおよび／または哺乳動物で使用される場合、生理学的に忍容性ある酸によって形成された塩、すなわち、特定の活性化合物と生理学的に忍容性のある有機酸または無機酸との塩を特に含む。このタイプの塩の例は：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸により形成されるものである。
本発明における「溶媒和物」とは、非共有結合によって別の分子（通常は極性溶媒）に結合される、本発明における化合物の任意の形態を意味すると理解されるべきであり、特に、水和物およびアルコレート、また例えばメタノラートが含まれる。好ましい溶媒和物は水和物である。
本明細書で言及された化合物のプロドラッグである任意の化合物も、本発明の範囲内である。「プロドラッグ」とは、その最も広い意味で使用され、本発明の化合物にはｉｎ ｖｉｖｏで変換されるそれらの誘導体が含まれる。プロドラッグの例としては、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバメート、生物加水分解性カーボネート、生物加水分解性ウレイドおよび生物加水分解性ホスフェート類似体等の生物加水分解性部分を含む、式（Ｉ）の化合物等本明細書で言及された化合物誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。 好ましくは、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。 カルボン酸エステルは、分子中に存在するカルボン酸部分のいずれかをエステル化することによって、都合良く形成される。 プロドラッグは、「Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、 Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ 第７版 」（Ｄｏｎａｌｄ Ｊ． Ａｂｒａｈａｍ編、２０１０、Ｗｉｌｅｙ）、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、１９８５、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、「Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」（Ｐ． Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、１９９１、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ； 第５章： 「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、 ｐ．１１３−１９１）、「Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ 第４版」（Ｐ． Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ他編、２０１０、Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ）に記載されるような周知の方法を使用して、典型的には調製することができる。
本明細書で言及される任意の化合物は、かかる特定の化合物、ならびにある特定の変形または形態を表すことを意図している。特に、本明細書で言及される化合物は不斉中心を有していてもよく、したがって異なる鏡像異性体またはジアステレオマーの形態で存在する。このように、本明細書で言及される任意の所与の化合物は、ラセミ化合物のいずれか１つ、１つ以上の鏡像異性体形態、１つ以上のジアステレオマー形態およびこれらの混合物を表すことを意図している。同様に、二重結合の周りの立体異性または幾何異性も可能であり、したがって、ある場合には、分子は（Ｅ）−異性体または（Ｚ）−異性体（トランス異性体およびシス異性体）として存在することができる。分子がいくつかの二重結合を含有する場合、各二重結合は、この分子の他の二重結合の立体異性と同じであるか、または異なる可能性がある、それ自体の立体異性を有することになる。さらに、本明細書で言及される化合物は、アトロプ異性体として存在してもよい。本明細書で言及される化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体およびアトロプ異性体を含む全ての立体異性体、およびこれらの混合物は、本発明の範囲内と見なされる。
さらに、本明細書で言及される任意の化合物は、互変異性体として存在してもよい。具体的には、互変異性体とは、平衡状態で存在し、かつもう１つの異性体の形態から別の異性体の形態に容易に変換される、化合物の２つ以上の構造異性体の１つを指す。一般的な互変異性体の対は、エナミン−イミン、アミド−イミド酸、ケト−エノール、ラクタム−ラクチム等である。
他に明記されない限り、本発明の化合物は、同位体標識された形態を含むことも意味する。即ち、１つ以上の同位体濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、少なくとも１つの水素原子の重水素または三重水素による置換、少なくとも１つの炭素原子の１３Ｃまたはは１４Ｃ濃縮炭素による置換、または少なくとも１つの窒素原子の１５Ｎ濃縮窒素による置換を除き、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、医薬的に許容可能な、または実質的に純粋な形態をとる。医薬的に許容される形態とは、とりわけ、希釈剤や担体などの通常の医薬品添加剤を除外したときに医薬的に許容されるレベルの純度を有し、通常の投薬レベルで有毒と見なされる物質を含まないことを意味する。薬物の物質の純度レベルは、好ましくは５０％超であり、より好ましくは７０％超、最も好ましくは９０％超である。好ましい一実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの９５％超である。
本明細書で使用される「治療する」、「治療すること」および「治療」とは、疼痛発症後の疼痛の根絶、除去、復帰、軽減、変更または制御を含む。
本明細書で使用される「予防」、「予防すること」、「予防的な」、「予防する」および「予防法」とは、本症例では疼痛であるが、疾病または症状が開始する前にその発現または発症を回避し、最小限に抑え、または困難にすることができる治療能力を指す。
したがって、「治療すること」または「治療」および／または「予防すること」または「予防」とは、全体として、患者を苦しめている状態に関連する症状に対する、少なくとも抑制または改善を意味する。ここで抑制および回復は広い意味で使用されており、少なくとも変数（例えば疼痛等治療中の状態に関連する症状）の規模を減ずることを指す。したがって、本発明の方法はまた、患者がこれ以上この状態を経験しないように、発生が予防されている等でこの状態を完全に抑制している、または終了させる等で完全に停止している状況を含む。したがって、本発明の方法は、疼痛、特に末梢神経障害性疼痛、中枢神経障害性疼痛、異痛症、灼熱痛、痛覚過敏、知覚過敏、ヒペルパチー、神経痛、神経炎または神経障害の予防と管理の両方を含む。
本明細書で使用する場合、「ＳＮＲＩの鎮痛効果の増強作用」とは、シグマリガンドによりもたらされる、このＳＮＲＩの鎮痛効果の有効性の増加を指す。本発明の一実施形態では、この有効性の増強作用は単独で投与された場合のＳＮＲＩと比較すると、ＳＮＲＩの鎮痛効果の増加度は、１．２倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍以上となる。この測定は、当該技術分野の任意の既知の方法に従って行うことができる。
本明細書で使用する場合、「シグマリガンドの鎮痛効果の増強作用」とは、ＳＮＲＩによりもたらされる、本シグマリガンドの鎮痛効果の有効性の増加を指す。本発明の一実施形態では、この増強された効果により、単独で投与された場合のシグマリガンドと比較すると、シグマリガンドの鎮痛効果の増加度は、１．２倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍以上となる。この測定は、当該技術分野の任意の既知の方法に従って行うことができる。
前述のように、一般式（Ｉ）の化合物におけるシグマリガンドはＳＮＲＩの鎮痛効果を意外にも増強し、これによって後者の鎮痛効果を得るのに必要な投与量が削減される。本発明の好ましい態様の例では、本発明の相乗的組み合わせ物には、少なくとも１種のセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）と、少なくとも１種の一般式（Ｉ）のシグマリガンドが含まれ、このＳＮＲＩは準活性投与量または非有効量の状態（すなわち、単独で使用された場合望ましい効果を提供するほど活性または有効ではない投与量または分量）で本組み合わせ物中に存在する。
「相乗」とは、１つの系内にある複数の要素の相互作用により、それらの個別の効果を合計したものと異なる、または合計より大きな効果が得られることとして定義してよい。したがって、本発明の組み合わせ物は相乗的である。
好ましい一実施形態では、一般式（Ｉ）のＲ１が、Ｈ、−ＣＯＲ８および置換または非置換アルキルから選択される。より好ましくは、Ｒ１がＨ、メチルおよびアセチルから選択される。さらに好ましい一実施形態は、Ｒ１がＨの場合である。
別の好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）のＲ２が、Ｈまたは置換または非置換アルキル、より好ましくはメチルを表す。
本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）のＲ３およびＲ４がフェニル基のメタおよびパラ位に位置し、好ましくは、ハロゲンおよび置換または非置換アルキルから独立して選択される。
本発明の特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物内で、Ｒ３およびＲ４の両方がフェニル基と一緒になって、場合により置換されていてもよい縮合環系を形成する。更に好ましくは、本縮合環系が、置換または非置換の縮合アリール基および置換または非置換の芳香族または部分的に芳香族である縮合ヘテロシクリル基から選択される。本縮合環系は、好ましくは２つの環および／または９〜約１８の環原子、さらに好ましくは９または１０の環原子を含む。更により好ましくは、縮合環系が置換または非置換のナフチル、特に２−ナフチル環系である。
また式（Ｉ）の化合物において、ｎが２、３または４から選択される実施形態が本発明の文脈において好ましく、さらにｎが２であることがより好ましい。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立してＣ１−６アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクリル基、特にモルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニル基から選択された基を形成することが好ましい。より好ましくは、Ｒ５およびＲ６が一緒になってモルホリン−４−イル基を形成する。
さらなる好ましい実施形態では、異なる置換基において、上記において説明した優位性が組み合わせられる。また本発明は、上記の式（Ｉ）における好ましい置換をこのように組み合わせることを目的としている。
本発明の好ましい態様として、一般式（Ｉ）のシグマリガンドが：
［１］４−｛２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈピラゾール−３−イルオキシ）エチル｝モルホリン、
［２］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール
［４］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［５］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［６］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［７］３−｛１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
［８］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−４−メチルピペラジン、
［９］エチル ４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペラジンカルボキシレート、
［１０］１−（４−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
［１１］４−｛２−［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［１２］１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１３］１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１４］１−［２−（１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン、
［１５］１−｛２−［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［１６］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［１７］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１８］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１９］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［２０］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［２１］２−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
［２２］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝モルホリン、
［２３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［２４］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝ピペリジン、
［２５］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−４−メチルピペラジン、
［２６］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［２７］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン、
［２８］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−４−フェニルピペリジン、
［２９］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４（５Ｈ）−オン、
［３０］２−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
［３１］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［３２］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［３３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［３４］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［３５］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［３６］２−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
［３７］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［３８］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［３９］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４０］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［４１］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４２］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペラジン、
［４３］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピロリジン−３−アミン、
［４４］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［４６］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［４７］１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４８］１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４９］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［５０］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝モルホリン、
［５１］（２Ｓ，６Ｒ）−４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−２，６−ジメチルモルホリン、
［５２］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝ピペリジン、
［５３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［５５］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン、
［５６］Ｎ−ベンジル−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
［５７］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
［５８］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝チオモルホリン、
［５９］１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン、
［６０］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
［６１］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
［６２］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
［６３］４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［６４］Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エタンアミン、
［６５］１−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、および
［６６］５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
またはこれらの医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物から選択される。
本発明の好ましい一態様の例では、一般式（Ｉ）のシグマリガンドが４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンまたはその塩である。
好ましくは、使用される一般式（Ｉ）の化合物は４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩である。
これらの特定の化合物は、本発明の実施例において、化合物６３および化合物６３・ＨＣｌと呼ばれる。
一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩または溶媒和物は、先行出願ＷＯ２００６／０２１４６２に開示されている通りに調製できる。
「ＳＮＲＩ」により、気分において重要な役割を果たすことが知られている脳内の２つの神経伝達物質、すなわち、セロトニンおよびノルアドレナリンのレベルに作用し、また増大させる化合物の部類の任意のものが意味される。
本発明におけるセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）の例としては、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、シブトラミン、ネファゾドンおよびビシファジン、またはこれらの医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。特定の塩は、塩酸ベンラファキシン、デスベンラファキシンコハク酸塩一水和物、塩酸デュロキセチン、シブトラミン塩酸塩一水和物、シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物および塩酸ネファゾドンである。
上述のＳＮＲＩの構造的類似体もまた本発明により考慮される。米国特許出願公開第２００７／０２０８１３４号は、当該明細書で引用された引用文献に記載される方法等の従来の手順によって合成可能なこれらの類似体のいくつかの例を開示している。
ベンラファキシンの構造的類似体は、下記式を有する化合物、
Figure 2016540771
 およびその医薬的に許容可能な塩であり、式中、Ａは下記式の部分である：
Figure 2016540771
 式中、点線は任意の不飽和を表し、Ｒ１は、水素またはアルキルであり、Ｒ２はＣ１〜４アルキルであり、Ｒ４は水素、Ｃ１〜４アルキル、ホルミル、またはアルカノイルであり、Ｒ３は水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルメルカプト、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジアルキルアミン、Ｃ１〜４アルカンアミド、ハロ、トリフルオロメチルであるか、またはまとめてメチレンジオキシであり、ｎは０、１、２、３、または４である。
デュロキセチンの構造的類似体は、下記式を有する化合物、
Figure 2016540771
 およびその医薬的に許容可能な塩であり、式中、Ｒ１は、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、チエニル、ハロチエニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）チエニル、フラニル、ピリジルまたはチアゾリルであり、Ｒ２およびＲ３Ａｒはそれぞれ独立して、水素またはメチルであり、Ａｒは以下である：
Figure 2016540771
 各Ｒ４は独立してハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、各Ｒ５は独立してハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０または１である。
例示的なデュロキセチンの構造的類似体は、Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（３−チエニル）プロパンアミンホスフェート、Ｎ−メチル−３−（２−ナフタレニルオキシ）−３−（シクロヘキシル）プロパンアミンシトレート、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−クロロ−１−ナフタレニルオキシ）−３−（３−フラニル）プロパンアミンヒドロクロリド、Ｎ−メチル−３−（５−メチル−２−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チアゾリル）プロパンアミンヒドロブロミド、Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニルオキシ］−３−（３−メチル−２−チエニル）プロパンアミンオキサレート、Ｎ−メチル−３−（６−ヨード−１−ナフタレニルオキシ）−３−（４−ピリジル）プロパンアミンマレエート、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（シクロヘプチル）プロパンアミンホルメート、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−ナフタレニルオキシ）−３−（２−ピリジル）プロパンアミン、Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−フラニル）プロパンアミンサルフェート、Ｎ−メチル−３−（４−メチル−１−ナフタレニルオキシ）−３−（４−チアゾリル）プロパンアミンオキサレート、Ｎ−メチル−３−（２−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミンヒドロクロリド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−ヨード−２−ナフタレニルオキシ）−３−（４−ブロモ−３−チエニル）プロパンアミンマロネート、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（３−ピリジル）プロパンアミンヒドロヨージド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−メチル−２−ナフタレニルオキシ）−３−（３−フラニル）プロパンアミンマレエート、Ｎ−メチル−３−（２−ナフタレニルオキシ）−３−（シクロヘキシル）プロパンアミンカプレート、Ｎ−メチル−３−（６−ｎ−プロピル−１−ナフタレニルオキシ）−３−（３−イソプロピル−２−チエニル）プロパンアミンシトレート、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−メチル−１−ナフタレニルオキシ）−３−（４−チアゾリル）プロパンアミン一水素ホスフェート、３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（５−エチル−３−チエニル）プロパンアミンスクシネート、３−［３−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニルオキシ］−３−（ピリジル）プロパンアミンアセテート、Ｎ−メチル−３−（６−メチル−１−ナフタレニル−３−（４−クロロ−２−チエニル）プロパンアミンタルトレート、３−（２−ナフタレニルオキシ）−３−（シクロペンチル）プロパンアミン、Ｎ−メチル−３−（４−ｎ−ブチル−１−ナフタレニルオキシ）−３−（３−フラニル）プロパンアミンメタンスルホネート、３−（２−クロロ−１−ナフタレニルオキシ）−３−（５−チアゾリル）プロパンアミンオキサレート、Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（３−フラニル）プロパンアミンタルトレート、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（フェノキシ）−３−（２−フラニル）プロパンアミンオキサレート、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−（シクロヘキシル）プロパンアミンヒドロクロリド、Ｎ−メチル−３−（４−メチルフェノキシ）−３−（４−クロロ−２−チエニル）プロパンアミンプロピオネート、Ｎ−メチル−３−（フェノキシ）−３−（３−ピリジル）プロパンアミンオキサレート、３−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−（２−チエニル）プロパンアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メトキシフェノキシ）−３−（３−ブロモ−２−チエニル）プロパンアミンシトレート、Ｎ−メチル−３−（４−ブロモフェノキシ）−３−（４−チアゾリル）プロパンアミンマレエート、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−エチルフェノキシ）−３−（５−メチル−３−チエニル）プロパンアミン、Ｎ−メチル−３−（２−ブロモフェノキシ）−３−（３−チエニル）プロパンアミンスクシネート、Ｎ−メチル−３−（２，６−ジメチルフェノキシ）−３−（３−メチル−２−チエニル）プロパンアミンアセテート、３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−（３−フラニル）プロパンアミンオキサレート、Ｎ−メチル−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）−３−（シクロペンチル）プロパンアミン、３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−（２−チアゾリル）プロパンアミン、Ｎ−メチル−３−（フェノキシ）−３−（５−メチル−２−チエニル）プロパンアミンシトレート、３−（４−メチルフェノキシ）−３−（４−ピリジル）プロパンアミンヒドロクロリド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−５−ブロモフェノキシ）−３−（３−チエニル）プロパンアミン、Ｎ−メチル−３−（３−ｎ−プロピルフェノキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミンヒドロクロリド、Ｎ−メチル−３−（フェノキシ）−３−（３−チエニル）プロパンアミンホスフェート、Ｎ−メチル−３−（４−メトキシフェノキシ）−３−（シクロヘプチル）プロパンアミンシトレート、３−（２−クロロフェノキシ）−３−（５−チアゾリル）プロパンアミンプロピオネート、３−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−（３−チエニル）プロパンアミンオキサレート、３−（フェノキシ）−３−（４−メチル−２−チエニル）プロパンアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−エチルフェノキシ）−３−（３−ピリジル）プロパンアミンマレエート、およびＮ，Ｎ−ジメチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−（２−ピリジル）プロパンアミン。
ミルナシプラン構造的類似体は、下記式を有する化合物：
Figure 2016540771
 およびその医薬的に許容可能な塩であり、式中、各Ｒは独立して水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、またはアミノを表し、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、場合によりブロモ、クロロまたはフルオロによって、好ましくはパラ位で置換されていてもよい水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１２アリールまたはＣ７〜１４アルキルアリールを表すか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって、窒素原子が隣接している５員または６員を有する複素環を形成し、Ｒ３およびＲ４は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表すか、またはＲ３およびＲ４は、隣接する窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、硫黄および酸素から選択される追加のへテロ原子を含む、５員または６員を有する複素環を形成する。
例示的なミルナシプランの構造的類似体は、１−フェニル−１−アミノカルボニル−２−ジメチルアミノメチルシクロプロパン、１−フェニル−１−ジメチルアミノカルボニル−２−ジメチルアミノメチルシクロプロパン、１−フェニル−１−エチルアミノカルボニル−２−ジメチルアミノメチルシクロプロパン、１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン、１−フェニル−２−ジメチルアミノメチル−Ｎ−（４’−クロロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、１−フェニル−２−ジメチルアミノメチル−Ｎ−（４’−クロロベンジル）シクロプロパンカルボキサミド、１−フェニル−２−ジメチルアミノメチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド、（３，４−ジクロロ−１−フェニル）−２−ジメチルアミノメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド、１−フェニル−１−ピロリジノカルボニル−２−モルホリノメチルシクロプロパン、１−ｐ−クロロフェニル−１−アミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン、１−オルトクロロフェニル−１−アミノカルボニル−２−ジメチルアミノメチルシクロプロパン、１−ｐ−ヒドロキシフェニル−１−アミノカルボニル−２−ジメチルアミノメチルシクロプロパン、１−ｐ−ニトロフェニル−１−ジメチルアミノカルボニル−２−ジメチルアミノメチルシクロプロパン、１−ｐ−アミノフェニル−１−ジメチルアミノカルボニル−２−ジメチルアミノメチルシクロプロパン、１−ｐ−トリル−１−メチルアミノカルボニル−２−ジメチルアミノメチルシクロプロパン、１−ｐ−メトキシフェニル−１−アミノメチルカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン、およびこれらのいずれかの医薬的に許容可能な塩である。
シブトラミンの構造的類似体は、下記式を有する化合物：
Figure 2016540771
 およびその医薬的に許容可能な塩であり、式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、または場合により置換されているフェニル（置換基としてはハロゲンおよびＣ１〜３アルキルが挙げられる）、Ｒ２はＨまたはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＨ、ホルミルであるか、またはＲ３およびＲ４は窒素原子と一緒になって、複素環系を形成し、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキルチオであるか、またはＲ６は結合している炭素原子と一緒になって、２つ目のベンゼン環を形成する。
例示的なシブトラミンの構造的類似体は、ｉ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］エチルアミンヒドロクロリド、Ｎ−メチル−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］エチルアミンヒドロクロリド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］エチルアミンヒドロクロリド、１−［１−（４−ヨードフェニル）シクロブチル］エチルアミンヒドロクロリド、Ｎ−メチル−１−［１−（４−ヨードフェニル）シクロブチル］エチルアミンヒドロクロリド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−ヨードフェニル）シクロブチル］エチルアミンヒドロクロリド、Ｎ−メチル−１−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］エチルアミンヒドロクロリド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）シクロブチル］エチルアミンヒドロクロリド、ｉ−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］ブチルアミンヒドロクロリド、Ｎ−メチル−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］ブチルアミンヒドロクロリド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］ブチルアミンヒドロクロリド、１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］ブチルアミンヒドロクロリド、Ｎ−メチル−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］ブチルアミンヒドロクロリド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］ブチルアミンヒドロクロリド、１−［１−（４−ビフェニリル）シクロブチル］ブチルアミンヒドロクロリド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−ビフェニリル）シクロブチル］ブチルアミンヒドロクロリド、１−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロブチル］ブチルアミンヒドロクロリド、Ｎ−ホルミル−１−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロブチル］ブチルアミン、１−［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）シクロブチル］ブチルアミンヒドロクロリド、Ｎ−ホルミル−１−［１−フェニルシクロブチル］ブチルアミン、１−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）シクロブチル］ブチルアミンヒドロクロリド、１−［１−（ナフト−２−イル）シクロブチル］ブチルアミンヒドロクロリド、１−［１−（６−クロロナフト−２−イル）シクロブチル］ブチルアミン、Ｎ−メチル−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−メチルプロピルアミンヒドロクロリド、１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］ペンチルアミンヒドロクロリド、Ｎ−メチル−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］ペンチルアミンヒドロクロリド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−フェニルシクロブチル］−３−メチルブチルアミンヒドロクロリド、１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミンヒドロクロリド、Ｎ−メチル−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミンヒドロクロリド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミンヒドロクロリド、Ｎ−ホルミル−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミンヒドロクロリド、Ｎ−メチル−１−［１−（ナフト−２−イル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミンヒドロクロリド、Ｎ−メチル−１−［１−（３，４−ジメチルフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミンヒドロクロリド、［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］（シクロプロピル）メチルアミンヒドロクロリド、Ｎ−メチル−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］（シクロペンチル）メチルアミンヒドロクロリド、［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］（シクロヘキシル）メチルアミンヒドロクロリド、Ｎ−メチル−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］（シクロヘキシル）メチルアミンヒドロクロリド、［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］（シクロヘキシル）メチルアミンヒドロクロリド、Ｎ−メチル−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］（シクロヘキシル）メチルアミンヒドロクロリド、［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］（シクロヘプチル）メチルアミンヒドロクロリド、１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−シクロプロピルエチルアミンヒドロクロリド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−シクロヘキシルエチルアミンヒドロクロリド、α−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］ベンジルアミンヒドロクロリド、Ｎ−メチル−α−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］ベンジルアミンヒドロクロリド、１−［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル］ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル］ブチルアミンヒドロクロリド、Ｎ−エチル−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］エチルアミンヒドロクロリド、およびＮ，Ｎ−ジエチル−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］エチルアミンヒドロクロリドである。
ネファゾドンの構造的類似体は、下記式を有する化合物：
Figure 2016540771
 およびその医薬的に許容可能な塩であり、式中、Ｒはハロゲンである。
特定の実施形態は、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、またはその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物と、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、シブトラミン、ネファゾドンおよびビシファジン、またはこれらの医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物からなる群から選択されるＳＮＲＩとを含む本発明の組み合わせ物に言及する。
さらに特定の実施形態は、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンヒドロクロリドと、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、シブトラミン、ネファゾドンおよびビシファジン、またはこれらの医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物からなる群から選択されるＳＮＲＩとを含む本発明の組み合わせ物に言及する。
好ましい実施形態は、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、またはその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物と、ベンラファキシンまたはその医薬的に許容可能な塩、例えば、塩酸ベンラファキシンとを含む本発明の相乗的組み合わせ物に言及する。
より好ましい実施形態は、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンヒドロクロリドと、ベンラファキシンまたはその医薬的に許容可能な塩、例えば、塩酸ベンラファキシンとを含む本発明の相乗的組み合わせ物に言及する。
別の好ましい実施形態は、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、またはその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物と、デュロキセチンまたはその医薬的に許容可能な塩、例えば、塩酸デュロキセチンとを含む本発明の相乗的組み合わせ物に言及する。
別のさらに好ましい実施形態は、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンヒドロクロリドと、デュロキセチンまたはその医薬的に許容可能な塩、例えば、塩酸デュロキセチンとを含む本発明の相乗的組み合わせ物に言及する。
本発明はまた、上記で定義された一般式（Ｉ）の、またはその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物からなる少なくとも１つのシグマリガンド、少なくとも１種のＳＮＲＩ、および少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤を、結合または分離した状態で共に組み合わせて含む薬剤または医薬組成物に関する。
「賦形剤」は、有効成分以外の薬剤化合物の成分を指す（欧州医薬品庁−ＥＭＡによる定義）。これらは好ましくは「担体、補助剤および／またはビヒクル」を含む。担体とは、薬剤の送達や有効性を改善するためにその成分が組み込まれる形態である。薬物の担体は、制御された徐放技術のような薬物送達システムにおいて使用され、ｉｎ ｖｉｖｏでの薬物作用を延長し、薬物代謝を減少させて、薬物毒性を低減する。担体はまた、薬理学的作用の標的箇所に対する薬物送達の効果を高めることを目的として使用される（アメリカ国立医学図書館、アメリカ国立衛生研究所）。アメリカ国立衛生研究所）。補助剤は、予想可能な方法で有効成分の作用に影響を与える、薬物製剤に追加される物質である。ビヒクルは、好ましくは治療作用のない賦形剤または物質であり、薬物投与のために量を増やす媒体として使用される（「Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｐｅｌｌｃｈｅｃｋｅｒ」、（著作権）２００６ Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ）。このような薬物担体、補助剤またはビヒクルは、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、胡麻油等、石油、動物、植物または合成品由来のものを含む水や油などの無菌液、賦形剤、分解剤、湿潤剤または希釈剤であり得る。好適な薬物担体は、Ｅ．Ｗ． Ｍａｒｔｉｎ著「レミントン薬科学」に記載されている。これらの賦形剤および使用される分量の選択は、医薬組成物の適用形態によって異なるであろう。
本発明による医薬組成物の組合せは、任意の投与形態、経口または非経口に適合させることができ、例えば肺、鼻、直腸、および／または静脈内からの投与に適合させることができる。したがって、本発明の製剤は、局所または全身適用に、特に皮膚、皮下、筋肉内、関節内、腹腔内、肺、頬側粘膜、舌下、鼻、経皮、膣、経口または非経口適用に適合させてもよい。直腸での適用において好ましい形態は、坐剤を用いることである。
経口適用に適した調製物は、錠剤、丸剤、チューイングガム、カプセル剤、顆粒剤、ドロップ剤またはシロップ剤である。非経口適用に適した調整物は、溶液剤、懸濁剤、再構成可能な乾燥調製物またはスプレー剤である。
本発明の組み合わせ物は、経皮適用のために、溶解した形態で、またはパッチでの堆積物として処方されてもよい。皮膚適用には、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、懸濁剤または乳剤が含まれる。
本発明の組み合わせ物は、少なくとも１種の薬剤として許容できる賦形剤と、同時に、別々に、または逐次投与するために処方してよい。これは、一般式（Ｉ）のシグマリガンドとＳＮＲＩの組み合わせ物が、
ａ） 両者が常に同時に投与される、同一医薬製剤の一部である組み合わせ物として、
ｂ） 各々が、同時、逐次または個別投与の可能性を生じさせる２単位の組み合わせ物として、投与してよいということを含意する。特定の実施形態では、一般式（Ｉ）のシグマリガンドは、ＳＮＲＩから独立して（すなわち、２つの単位で）、しかし同時に投与される。別の特定の実施形態では、式（Ｉ）のシグマリガンドは最初に投与され、次いでＳＮＲＩが個別にまたは逐次投与される。さらに別の特定の実施形態では、ＳＮＲＩが最初に投与され、次いで一般式（Ｉ）のシグマリガンドが、定義される通り個別にまたは逐次投与される。
本発明の特定の一実施形態では、疼痛は末梢神経障害性疼痛および中枢神経障害性疼痛、異痛症、灼熱痛、痛覚過敏、知覚過敏、ヒペルパチー、神経痛、神経炎または神経障害から選択される。より好ましくは、疼痛は末梢神経障害性疼痛、痛覚過敏または異痛症である。
「神経障害性疼痛」はＩＡＳＰにより「神経系における原発病変や機能不全により開始または生じた疼痛」（ＩＡＳＰ、「Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ」、第２版、ＩＡＳＰ Ｐｒｅｓｓ（１９９４）、２１０）として定義されている。本発明の目的に沿えば、本は、ＩＡＳＰにより「末梢神経系または中枢神経系における原発病変、機能不全または一過性の摂動により開始または生じた疼痛」として定義されている「神経原性疼痛」の同義語として取り扱われるべきである。
ＩＡＳＰによれば、「末梢神経障害性疼痛」は「末梢神経系における原発病変や機能不全により開始または生じた疼痛」として定義され、「末梢神経原性疼痛」は「末梢神経系における原発病変、機能不全または一過性の摂動により開始または生じた疼痛」として定義されている（ＩＡＳＰ、「Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ」、第２版、ＩＡＳＰ Ｐｒｅｓｓ（１９９４）、２１３）。
ＩＡＳＰによれば、「異痛症」は「通常は疼痛を引き起こさない刺激に起因する疼痛」として定義されている（ＩＡＳＰ、「Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ」、第２版、ＩＡＳＰ Ｐｒｅｓｓ（１９９４）、２１０）。
ＩＡＳＰによれば、「灼熱痛」は「血管運動性および発汗促進性の機能不全および後の栄養変化としばしば組み合わされる、外傷性神経損傷後の、持続性の灼けるような痛み、異痛症およびヒペルパチーからなる症候群」として定義されている（ＩＡＳＰ、「Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ」、第２版、ＩＡＳＰ Ｐｒｅｓｓ（１９９４）、２１０）。
ＩＡＳＰによれば、「痛覚過敏」は「正常な状態で疼痛を生じさせる刺激に対する、増大した応答」として定義されている（ＩＡＳＰ、「Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ」、第２版、ＩＡＳＰ Ｐｒｅｓｓ（１９９４）、２１１）。
ＩＡＳＰによれば、「知覚過敏」は「感覚以外の刺激に対する亢進した感受性」として定義されている（ＩＡＳＰ、「Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ」、第２版、ＩＡＳＰ Ｐｒｅｓｓ（１９９４）、２１１）。
ＩＡＳＰによれば、「ヒペルパチー」は「刺激、特に反復性の刺激に対する、異常に疼痛のある反応、ならびに閾値上昇を特徴とする、有痛性症候群」と定義されている（ＩＡＳＰ、「Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ」、第２版、ＩＡＳＰ Ｐｒｅｓｓ（１９９４）、２１２）。
ＩＡＳＰは、「異痛症」、「痛覚過敏」および「ヒペルパチー」を下記のように区別している（ＩＡＳＰ、「Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ」、第２版、ＩＡＳＰ Ｐｒｅｓｓ（１９９４）、２１２）。
Figure 2016540771
ＩＡＳＰによれば、「神経痛」は、「１つまたは複数の神経の分布における疼痛」として定義されている（ＩＡＳＰ、「Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ」、第２版、ＩＡＳＰ Ｐｒｅｓｓ（１９９４）、２１２）。
ＩＡＳＰによれば、「神経炎」は、「１つまたは複数の神経の炎症」として定義されている（ＩＡＳＰ、「Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ」、第２版、ＩＡＳＰ Ｐｒｅｓｓ（１９９４）、２１２）。
ＩＡＳＰによれば、「神経障害／神経炎」は、「神経の機能の障害または病理学的変化。１つの神経の場合は単神経障害、いくつかの神経の場合は多発性単神経障害、びまん性および両側性の場合は多発性神経障害」として定義されている（ＩＡＳＰ、「Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ」、第２版、ＩＡＳＰ Ｐｒｅｓｓ（１９９４）、２１２）。
その医薬的に許容可能な塩本発明の別の態様は、疼痛を患っているまたは被る可能性の高い患者の治療および／または予防方法であって、当方法は、上記で定義された一般式（Ｉ）の、またはその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物からなる少なくとも１種のシグマリガンドおよび少なくとも１種のＳＮＲＩを含む、相乗的効果を有する組み合わせ物を、かかる治療または予防を必要とする患者に対して、治療に有効な量投与することを含む。
薬剤または薬理活性物質の「有効な」量または「治療上有効な量」とは、無毒であるが、望ましい効果を得るために十分な量の薬剤または物質を意味する。本発明の組み合わせ物による治療では、本組み合わせ物の一構成成分（即ち一般式（Ｉ）のシグマリガンドまたはＳＮＲＩ）の「有効量」とは、本組み合わせ物の他の構成成分（すなわち、ＳＮＲＩまたは一般式（Ｉ）のシグマリガンド）との組み合わせにおいて使用される場合に、望ましい効果を提供するのに有効なその化合物の分量である。「有効な」量は、個人の年齢や全般的状態、特定の有効成分または複数の成分等に応じて、患者間で様々であろう。したがって、正確な「有効量」を特定することが常に可能なわけではない。ただし、個人の症例における適切な「有効」量は、当業者の一人が通常の実験を用いて決定してよい。
本発明によれば、一般式（Ｉ）のシグマリガンドと組み合わせた場合にＳＮＲＩの投与量を減らすことができ、それゆえ同じ鎮痛効果がより少ない投与量で得られ、これによって副作用を軽減することができる。
例えば、患者に適用される必要のある投薬計画は、患者の体重、適用の種類、疾患の状態や重篤度により異なる。好ましい投薬計画は、０．５〜１００ｍｇ／ｋｇの一般式（Ｉ）のシグマリガンドおよび０．１５〜１５ｍｇ／ｋｇのを投与することを含む。投与は一度に行っても、また数回に分けて行ってもよい。
本発明について一般論として説明してきたが、図として示され、本発明を制限することを目的としない以下の実施例を参照することによって、本発明はさらに容易に理解されるであろう。
実施例１：４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン（化合物６３）、およびその塩酸塩の合成
Figure 2016540771
 化合物６３は、先行出願ＷＯ２００６／０２１４６２に開示された通りに調製することができる。その塩酸塩は、下記の手順により得られる：
化合物６３（６．３９ｇ）を、ＨＣｌを飽和させたエタノールに溶解し、次いでこの混合物を何分間か撹拌し、蒸発乾固した。残留物を、イソプロパノールから結晶化させた。最初の結晶化から得た母液は、濃縮することによって第２の結晶化をもたらした。両方の結晶化によって、対応する塩酸塩が、まとめて５．２４ｇ（６３％）得られた（融点＝１９７〜１９９℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．８５（ｂｓ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，４Ｈ）、７．７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、５．９（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．４（ｍ，４Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ純度：９９．８％
実施例２：術後疼痛治療における鎮痛剤の評価
２．１ 一般的手順
ラットにおける麻酔の導入は、家畜用の３％イソフルランを使って行い、ＯＨｍｅｄａ気化器と麻酔チャンバを使用した。麻酔は、イソフルランガスを被験動物の鼻に向ける管によって外科手術中も維持された。ラットに麻酔がかかると、腹臥位の状態で寝かし、その右後ろ足をアルコールで洗浄した。
次に、後ろ足の皮膚を、外科用メスを使い、まず踵に約５ｍｍの切り込みを入れ、これをつま先まで広げることで約１０ｍｍ切開した。筋膜の位置が特定されると、カーブシザーを使って筋肉を持ち上げた上で約５ｍｍの長手方向切開を行い、これによって筋肉の起始部や付着部が損傷しないようにした。後ろ足の皮膚はブレッデッドシルク（ｂｒｅａｄｅｄ ｓｉｌｋ）（３．０）の縫合糸を使って縫合を行い、傷はポビドンを使って洗浄した。
製品の投与から３０分後および足底の切開から常に４時間後、評価を実施した。分析は機械的異痛症を評価することにより実施した。また試験にはｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントを使用した。被験動物は、フィラメントを適用するための穿孔付き金属製メッシュ床を備えた、高床式のメタクリレート製シリンダー内に配置した。シリンダー内で約３０分馴化させた後、最小力のフィラメント（０．４ｇ）から開始して、１５ｇのフィラメントに達するまで、両後ろ足（傷のある後ろ足とない後ろ足。後者は対照として使用）に刺激を与えた。疼痛に対する被験動物の応答は、フィラメントによって引き起こされる、疼痛刺激の結果として生じる後ろ足の引き込みによって発現した。
２．２ 化合物６３・ＨＣｌおよびベンラファキシンの組み合わせ物
ベンラファキシンの投与量を一定（２．５ｍｇ／ｋｇ）に保ちながら、化合物６３・ＨＣｌを様々な量（５ｍｇ／ｋｇ、 １０ｍｇ／ｋｇ、 ２０ｍｇ／ｋｇ、 ４０ｍｇ／ｋｇおよび８０ｍｇ／ｋｇ）投与することで、ベンラファキシンおよび化合物６３・ＨＣｌを組み合わせて使用することの有効性が試験された。投与は術後３．５時間後に行った。投与された被験動物は、上記の機械的異痛症の手順に従って試験した（図１）。
２．３ 化合物６３・ＨＣｌおよびデュロキセチンの組み合わせ物
デュロキセチンの投与量を一定（０．６２５ｍｇ／ｋｇ）に保ちながら、化合物６３・ＨＣｌを様々な量（１０ｍｇ／ｋｇ、 ２０ｍｇ／ｋｇ、 ４０ｍｇ／ｋｇおよび８０ｍｇ／ｋｇ）投与することで、デュロキセチンおよび化合物６・ＨＣｌを組み合わせて使用することの有効性が試験された。投与は術後３．５時間後に実施した。投与された被験動物は、上記の機械的異痛症の手順に従って試験した（図２）。
結論：
図１に示される通り、化合物６３・ＨＣｌは、最大４３％の効果を伴う投与依存性効果を生じた。本図ではまた、有意でない結果を生じた準活性投与（２．５ｍｇ／ｋｇ）でのプレガバリンも示されている。最終的に、（準活性投与での）ベンラファキシンと化合物６３・ＨＣｌの組み合わせにより、ＥＤ５０＝１４．５ ｍｇ／ｋｇの投与依存性効果が得られた。それゆえ、術後疼痛の治療において、化合物６３・ＨＣｌおよびベンラファキシンは、相乗的に作用して鎮痛効果を生じる。
図２に示される通り、化合物６３・ＨＣｌは、ＥＤ５０を４０ｍｇ／ｋｇとする用量依存性効果を生んだ。図２はさらに、準活性投与（０．６２５ｍｇ／ｋｇ）でのデュロキセチンを示すが、これは有意な効果をもたらさなかった。最後に、デュロキセチン（サブ活性用量）と化合物６３・ＨＣｌとの組み合わせ物は、ＥＤ５０＝２８ｍｇ／ｋｇの用量依存性効果を生んだことが分かる。それゆえ、術後疼痛の治療において、化合物６３・ＨＣｌおよびデュロキセチンは、相乗的に作用して鎮痛効果を生じる。
Figure 2016540771

Claims (17)

  1. 少なくとも１種のセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）と、少なくとも１種の一般式（Ｉ）のシグマリガンド：
    Figure 2016540771
     （式中、
    Ｒ１は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９およびハロゲンからなる群から選択され、
    Ｒ２は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９およびハロゲンからなる群から選択され、
    Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９およびハロゲンからなる群から選択されるか、またはフェニルと一緒になって、場合により置換されていてもよい縮合環系を形成し、
    Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９およびハロゲンからなる群から選択されるか、
    または、Ｒ５およびＲ６が結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル基を形成し、
    ｎは、１、２、３、４、５、６、７および８から選択され、
    ｔは、０、１または２であり、
    Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリールオキシおよびハロゲンから選択される）
    またはその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物とを含んでなる、相乗的組み合わせ。
  2. Ｒ１が、Ｈ、−ＣＯＲ８および置換または非置換のアルキルから選択される、請求項１に記載の相乗的組み合わせ。
  3. Ｒ２が、Ｈまたは置換または非置換のアルキルである、請求項１または２のいずれか一項に記載の相乗的組み合わせ。
  4. Ｒ３およびＲ４が、フェニル基と一緒になってナフチル環系を形成する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の相乗的組み合わせ。
  5. ｎが、２、３および４から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の相乗的組み合わせ。
  6. Ｒ５およびＲ６が、一緒になってモルホリン−４−イル基を形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の相乗的組み合わせ。
  7. 前記一般式（Ｉ）のシグマリガンドが、
    ［１］４−｛２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈピラゾール−３−イルオキシ）エチル｝モルホリン、
    ［２］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
    ［３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール
    ［４］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
    ［５］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
    ［６］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
    ［７］３−｛１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
    ［８］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−４−メチルピペラジン、
    ［９］エチル ４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペラジンカルボキシレート、
    ［１０］１−（４−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
    ［１１］４−｛２−［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
    ［１２］１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
    ［１３］１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
    ［１４］１−［２−（１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン、
    ［１５］１−｛２−［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
    ［１６］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
    ［１７］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
    ［１８］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
    ［１９］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
    ［２０］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
    ［２１］２−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
    ［２２］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝モルホリン、
    ［２３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
    ［２４］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝ピペリジン、
    ［２５］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−４−メチルピペラジン、
    ［２６］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
    ［２７］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン、
    ［２８］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−４−フェニルピペリジン、
    ［２９］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４（５Ｈ）−オン、
    ［３０］２−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
    ［３１］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
    ［３２］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
    ［３３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
    ［３４］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
    ［３５］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
    ［３６］２−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
    ［３７］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
    ［３８］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
    ［３９］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
    ［４０］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
    ［４１］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
    ［４２］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペラジン、
    ［４３］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピロリジン−３−アミン、
    ［４４］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
    ［４６］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
    ［４７］１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
    ［４８］１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
    ［４９］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
    ［５０］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝モルホリン、
    ［５１］（２Ｓ，６Ｒ）−４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−２，６−ジメチルモルホリン、
    ［５２］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝ピペリジン、
    ［５３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
    ［５５］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン、
    ［５６］Ｎ−ベンジル−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
    ［５７］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
    ［５８］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝チオモルホリン、
    ［５９］１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン、
    ［６０］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
    ［６１］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
    ［６２］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
    ［６３］４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
    ［６４］Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エタンアミン、
    ［６５］１−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、および
    ［６６］５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
    またはこれらの医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物
    から選択される、請求項１に記載の相乗的組み合わせ。
  8. 前記組み合わせが、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、またはその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を含んでなる、請求項７に記載の相乗的組み合わせ。
  9. 前記組み合わせが、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンヒドロクロリドを含んでなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の相乗的組み合わせ。
  10. 前記ＳＮＲＩが、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、シブトラミン、ネファゾドンおよびビシファジン、またはこれらの医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の相乗的組み合わせ。
  11. 前記ＳＮＲＩが、ベンラファキシン、またはその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を含んでなる、請求項１０に記載の相乗的組み合わせ。
  12. 前記ＳＮＲＩが、デュロキセチン、またはその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を含んでなる、請求項１０に記載の相乗的組み合わせ。
  13. 前記組み合わせが、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンまたはその医薬的に許容可能な塩と、ベンラファキシンまたはその医薬的に許容可能な塩とを含んでなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の相乗的組み合わせ。
  14. 前記組み合わせが、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンまたはその医薬的に許容可能な塩と、デュロキセチンまたはその医薬的に許容可能な塩とを含んでなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の相乗的組み合わせ。
  15. 医薬用途に用いられる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の相乗的組み合わせ。
  16. 疼痛の予防および／または治療に用いられる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の相乗的組み合わせ。
  17. 前記ＳＮＲＩの鎮痛効果を増強することによって疼痛の予防および／または治療する用途に用いられる、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の相乗的組み合わせ。
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