BRPI0414541B1

BRPI0414541B1 - Compostos heterocíclicos fundidos tendo atividade de modulação de receptor de serotonina, método de preparação de compostos intermediários

Info

Publication number: BRPI0414541B1
Application number: BRPI0414541-0A
Authority: BR
Inventors: Nicholas I. Carruthers; Wenying Chai; Xiaohu Deng; Curt A. Dvorak; Annette K. Kwok; Jimmy T. Liang; Neelakandha Mani; Dale A. Rudolph; Victoria D. Wong
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 2003-09-17
Filing date: 2004-09-15
Publication date: 2019-02-26
Also published as: US20050119295A1; HK1118550A1; AU2004283196B2; CY1109416T1; EP1668014B1; IL174283A0; AU2004283196A1; JP5069907B2; NI200600094A; IL174283A; EA200600433A1; US8618288B2; WO2005040169A3; CA2539426C; TWI345565B; IS8348A; BRPI0414541A8; DK1668014T3; US7579470B2; US20100016281A1

Abstract

"compostos heterocíclicos fundidos". a presente invenção refere-se a certos compostos heterocíclicos contendo pirazol e pirrol fundidos que são moduladores de serotonina úteis no tratamento de doenças mediadas por serotonina.

Description

Campo da Invenção

É fornecido pela presente invenção compostos que são moduladores de receptor de serotonina. Mais particularmente, é fornecido pela presente invenção compostos heterocíclico fundidos que são moduladores de receptor de serotonina úteis para o tratamento de estados de doença mediados por atividade receptora de serotonina.

Antecedentes da Invenção

Serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) é um neurotransmissor principal que elicia efeitos por meio de uma multiplicidade de receptores. Até esta data, pelo menos quinze receptores 5-HT diferentes foram identificados, em grande porção como o resultado de clonagem de cDNA's e estes receptores foram agrupados em sete famílias (5-HTi a 5-HT7) (Hoyer, D., e outros Pharmacol. Biochem. Behav. (2002) 71, 533-554). Quatorze dos quinze receptores 5-HT clonados são expressos no cérebro. 5-HT esta envolvido em muitos estados de doença, particularmente condições do sistema nervoso central incluindo; depressão, ansiedade, esquizofrenia, transtornos alimentares, transtorno obsessivo compulsivo, disfunção de memória e aprendizagem, enxaqueca, dor crônica, percepção sensorial, atividade motora, regulagem de temperatura, nocicepção, comportamento sexual, secreção hormonal e cognição. A identificação de receptores 5-HT múltiplos tem fornecido a oportunidade para caracterizar agentes terapêuticos existentes pensado agirem pelo sistema serotonérgico. Consequentemente, isto tem levado à realização que muitas drogas têm propriedades não seletivas (Roth, B.L. e outros Neuroscientist (2000) 6(4) 252-262). Por exemplo, as drogas antipsicóticas, clozapina, clorpromazina, haloperidol e olanzapina exibem afinidades por receptores de serotonina múltiplos além de outras famílias de receptores. Comportamento semelhante foi notado quanto aos antidepressivos, inclusive imipramina, nortriptalina, fluoxetina e sertralina. Semelhantemente, o

Segue-se na folha 1a

Petição 870180148432, de 06/11/2018, pág. 8/25

1a agente de antienxaqueca sumatriptan exibe alta afinidade por vários recepto-

Petição 870180148432, de 06/11/2018, pág. 9/25 mente contribui para um resultado terapêutico favorável, ela pode da mesma forma causar efeitos colaterais limitantes à dose e indesejáveis (Stahl, S.M. Essential, Psychopharmacology 2^a. ed., Cambridge University Press, Cambridge, U.K., 2000). Desta maneira, a inibição de serotonina e captação de norepinefrina junto com bloqueio de receptor 5-HT₂ é responsável pelos efeitos terapêuticos dos antidepressivos triciclicos. Em contraste, seu bloqueio de histamina Hi, receptores muscarínicos e alfa-adrenérgicos podem levar à sedação, visão embaçada e hipertensão ortostática respectivamente. Igualmente, os antipsicóticos atípicos, incluindo olanzapina e clozapina, são considerados ter efeitos terapêuticos positivos atribuíveis às suas ações em receptores 5-HT₂, D₂ e 5-HT₇. Reciprocamente, seu risco de efeito colateral é devido às afinidades em uma faixa de receptores dopaminérgicos, serotonérgicos e adrenérgicos.

Os ligandos mais seletivos portanto têm o potencial para melhorar as farmacologias desfavoráveis e fornecer novas terapias. Mais importantemente, a capacidade para obter compostos com seletividades de receptor conhecidas proporciona o prospecto para alvejar mecanismos terapêuticos múltiplos e melhorar as respostas clínicas com uma única droga.

Sumário da Invenção

A invenção caracteriza um composto das fórmulas (I), (II) e (III):

Legenda das figuras:

- CYC = CIC

- ALK = ALQU em que m é 0,1 ou 2;

n é 1, 2 ou 3;

p é 1, 2 ou 3, com a condição que onde m for 1, p não seja 1;

m+n é menos do que ou igual a 4;

m+p é menos do que ou igual a 4;

q é 0 ou 1;

r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;

R³ é Ci-4alquila, alila, propargila ou benzila, cada qual opcionalmente substituída com C^salquila, -OH ou halo;

Ar é um anel de arila ou heteroarila selecionado do grupo que consiste em:

a) fenila, opcionalmente mono-, di- ou tri-substituída com R^r ou dissubstituída em carbonos adjacentes com -OCi^alquilenoO-, -(CH₂)₂.₃NH, -(CH₂)₁.₂NH(CH₂)-, -(CH₂)₂-3N(Cwalquil)- ou -(CH₂)i.₂N(C^alquil)(CH₂)-;

R^r é selecionado do grupo que consiste em -OH, -Ci.6alquila, OC-|.6alquila, C2.6alquenila, -OC3_6alquenila, -C2.6alquinila, -OC3.6alquinila, CN, -NO21 -N(R^y)R^z (em que R^y e R^z são independentemente selecionados de H ou Ci.6alquila), -(C=O)N(R^y)R^z, -(N-R^COR¹, -(N R^t)SO2C1.6alquila (em que R'é H ou Ci-6alquila), -(C=O)Ci-6alquila, -(S=(O)n)-Ci-6alquila (em que n é selecionado de 0, 1 ou 2), -SO2N(R^y)R^z, -SCF3, halo, -CF₃, -OCF₃, -COOH e -COOC-i-6 alquila;

b) fenila ou piridila fundida em dois membros de anel de carbono adjacentes a uma porção de hidrocarboneto de três membros para formar um anel aromático de cinco membros fundido, cuja porção tem um átomo de carbono substituído por > O, > S, > NH ou > N(Ci^alquil) e cuja porção tem até um átomo de carbono adicional opcionalmente substituído por -N=, os anéis fundidos opcionalmente mono-, di- ou tri-substituídos com R^r;

c) fenila fundida em dois membros de anel adjacentes a uma porção de hidrocarboneto de quatro membros para formar um anel aromático de seis membros fundido, cuja porção tem um ou dois átomos de carbono substituídos por -N=, os anéis fundidos opcionalmente mono-, di- ou trisubstituídos com R^r;

d) naftila, opcionalmente mono-, di- ou tri-substituída com R^r;

e) um grupo de hidrocarboneto aromático monocíclico que tem cinco átomos de anel, tendo um átomo de carbono que é o ponto de ligação, tendo um átomo de carbono substituído por > O, > S, > NH ou > N(C-|. ₄alquil), tendo até um átomo de carbono adicional opcionalmente substituído por -N=, opcionalmente mono- ou dissubstituído com R^r e opcionalmente benzofundido ou piridofundido em dois átomos de carbono adjacentes, onde a porção benzofundida ou piridofundida é opcionalmente mono-, di- ou trisubstituída com R^r; e

f) um grupo de hidrocarboneto aromático monocíclico, que tem seis átomos de anel, tendo um átomo de carbono que é o ponto de ligação, tendo um ou dois átomos de carbono substituídos por -N=, opcionalmente mono- ou dissubstituído com R^r e opcionalmente benzofundido ou piridofundido em dois átomos de carbono adjacentes, onde a porção benzofundida ou piridofundida é opcionalmente mono- ou dissubstituída com R^r;

g) fenila ou piridila, substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em fenila, piridila, tiofenila, oxazolila e tetrazolila, onde a porção substituída resultante é opcionalmente também mono-, di- ou trisubstituída com R^r;

ALQU é um Crealquileno, C₂.8alquenileno, C2-8 alquinileno ou C3scicloalquenileno ramificado ou não-ramificado, opcionalmente mono-, di- ou tri-substituído com um substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, -OCi_6alquila, -OC3-6Cicloalquila, -CN, -NO2, -N(R^a)R^b(em que R^a e R^b são independentemente selecionados de H, Cvealquila ou C2.6alquenila), -(C=O)N(R^a)R^b, -(N-R^c)COR^c, -(N-R^c)SO2Ci.₆alquila (em que R^c é H ou Cvealquila), -(C=O)Ci-6alquila, -(S=(O)d)-Ci-6alquila (em que d é selecionado de 0, 1 ou 2), -SO2N(R^a)R^b, -SCF3, halo, -CF₃, -OCF₃, -COOH e -COOCvealquila;

CIC é hidrogênio ou um anel de arila ou heteroarila carbocíclico, heterocíclico selecionado do grupo que consiste em:

i) fenila, opcionalmente mono-, di- ou tri-substituída com R^q ou dissubstituída em carbonos adjacentes com -OCi.₄alquilenoO-, -(CH₂)₂.₃NH-, -(CH₂)₁.₂NH(CH₂)-, -(CH₂)₂_₃N(Ci-₄alquil)- ou -(CH₂)i.₂N(Ci₄alquil)(CH₂)-;

R^q é selecionado do grupo que consiste em -OH, -Ci.6alquila, OCi-6alquila, -C3-6Cicloalquila, -OC3-6Cicloalquila, fenila, -Ofenila, benzila, Obenzila, -CN, -NO2, -N(R^a)R^b (em que R^a e R^b são independentemente selecionados de H, Ci.6alquila ou C₂-6alquenila ou R^a e R^b podem ser tomados juntos com 0 nitrogênio de ligação para formar de outro modo um anel de hidrocarboneto alifático, o referido anel tendo 5 a 7 membros, opcionalmente tendo um carbono substituído com > Ο, =N -, > NH ou > N(Ci-4alquil), opcionalmente tendo um carbono substituído com -OH e opcionalmente tendo uma ou duas ligações insaturadas no anel), -(C=O)N(R^a)R^b, -(N-R^c)COR^c, (N-R^c)SO2C1.6alquila (em que R^c é H ou C-|.6alquila ou dois R^c no mesmo substituinte podem ser tomados juntos com a amida de ligação para formar de outro modo um anel de hidrocarboneto alifático, o referido anel tendo 4 a 6 membros), -N-(SO2Ci-ealquil)2, -(C=O)Ci-ôalquila, -(S=(O)d)-C-i-6alquila (em que d é selecionado de 0, 1 ou 2), -SO2N(R^a)R^b, -SCF3, halo, -CF3, -OCF₃, COOH e -COOCi.₆alquila;

ii) fenila ou piridila fundida em dois membros de anel de carbono adjacentes a uma porção de hidrocarboneto de três membros para formar um anel aromático de cinco membros fundido, cuja porção tem um átomo de carbono substituído por > O, > S, > NH ou > N(C-Malquil) e cuja porção tem até um átomo de carbono adicional opcionalmente substituído por -N=, os anéis fundidos opcionalmente mono-, di- ou tri-substituídos com R^q;

iii) fenila fundida a dois membros de anel de carbono adjacentes a uma porção de hidrocarboneto de quatro membros para formar um anel aromático de seis membros fundido, cuja porção tem um ou dois átomos de carbono substituídos por -N=, os anéis fundidos opcionalmente mono-, di- ou tri-substituídos com R^q;

iv) naftila, opcionalmente mono-, di- ou tri-substituída com R^q;

v) um grupo de hidrocarboneto aromático monocíclico tendo cinco átomos de anel, tendo um átomo de carbono que é o ponto de ligação, tendo um átomo de carbono substituído por > O, > S, > NH ou > N(Ci. 4alquil), tendo até um átomo de carbono adicional opcionalmente substituído por -N=, opcionalmente mono- ou dissubstituído com R^q e opcionalmente

benzofundido ou piridofundido a dois átomos de carbono adjacentes, onde a porção benzofundida ou piridofundida é opcionalmente mono-, di- ou trisubstituída com R^q;

vi) um grupo de hidrocarboneto aromático monocíclico tendo seis átomos de anel, tendo um átomo de carbono que é o ponto de ligação, tendo um ou dois átomos de carbono substituídos por -N=, opcionalmente mono- ou dissubstituídos com R^q e opcionalmente benzofundidos ou piridofundidos a dois átomos de carbono adjacentes, onde a porção benzofundida ou piridofundida é opcionalmente mono- ou dissubstituída com R^q;

vii) um anel carbocíclico ou heterocíclico não-aromático de 3 - 8 membros o referido anel tendo 0, 1 ou 2 membros de heteroátomo não adjacentes selecionados de O, S, -N=, > NH ou > NR^q, tendo 0, 1 ou 2 ligações insaturadas, tendo 0, 1 ou 2 membros de carbono que são uma carbonila, opcionalmente tendo um membro de carbono que forma uma ponte, tendo 0 a 5 substituintes R^q e opcionalmente benzofundidos ou piridofundidos em dois átomos de carbono adjacentes onde a porção benzofundida ou piridofundida tem 0, 1,2 ou 3 substituintes R^q; e viii) um anel carbocíclico ou heterocíclico não-aromático de 4 - 7 membros, o referido anel tendo 0, 1 ou 2 membros de heteroátomo não adjacentes selecionados de O, S, -N=, > NH ou > NR^q, tendo 0, 1 ou 2 ligações insaturadas, tendo 0, 1 ou 2 membros de carbono que são uma carbonila e opcionalmente tendo um membro de carbono que forma uma ponte, o anel heterocíclico fundido a dois átomos de carbono adjacentes formando uma ligação saturada ou um carbono adjacente e o átomo de nitrogênio formando uma ligação saturada em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 4 - 7 membros, tendo possivelmente 0 ou 1 membro de heteroátomo adicional, não na junção de anel, selecionado de O, S, -N=, > NH ou > NR^q, tendo 0, 1 ou 2 ligações insaturadas, tendo 0, 1 ou 2 membros de carbono que são uma carbonila e os anéis fundidos tendo 0 a 5 substituintes R^q;

R¹ é selecionado do grupo que consiste em H, C1.7 alquila, C₂-7 alquenila, C2-7 alquinila, C3.7 cicloalquila, C3-7 cicloalquilCwalquila, C3.7 cicloalquenila, C3-7 cicloalquenilCi.₇alquila e C4-7 cicloalquil benzo-fundida, cada qual opcionalmente mono-, di- ou tri-substituído com R^p;

R^p é selecionado do grupo que consiste em -OH, -OCvgalquila, C3.6 cicloalquila, -OC3.6cicloalquila, -CN, -NO2, fenila, piridila, tienila, furanila, pirrolila, -N(R^S)R^U (em que R^s e R^u são independentemente selecionados de H ou Cv6 alquila ou podem ser tomados juntos com o nitrogênio de ligação para formar de outro modo um anel de hidrocarboneto alifático, o referido anel tendo 5 a 7 membros, opcionalmente tendo um carbono substituído com > O, =N -, >NH ou > N(Ci-4alquila) e opcionalmente tendo uma ou duas ligações insaturadas no anel), -(C=O)N(R^S)R^U, -(N-R^V)COR^V, -(N-R^v)SO2Ci.₆alquila (em que R^v é H ou C-i.6alquila ou dois R^v no mesmo substituinte podem ser tomados juntos com a amida de ligação para formar de outro modo um anel de hidrocarboneto alifático, o referido anel tendo 4 a 6 membros), (C=O)Ci-6 alquila, -(S=(O)_n)-Ci.₆alquila (em que n é selecionado de 0, 1 ou 2), -SO₂N(R^s)R^u, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, -COOH e -COOCi_6alquila, em que os substituintes de fenila, piridila, tienila, furanila e pirrolila precedentes são opcionalmente mono-, di- ou tri-substituídos com um substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, -Ci-ealquila, OCvealquila, -CN, -NO2, -N(R^a)R^b (em que R^a e R^b são independentemente selecionados de H, Ci-ealquila ou C2_6alquenila), -(C=O)N(R^a)R^b, -(NR^c)COR^c, -(N-R^c)SO2C-|.6alquila (em que R^c é H ou Ci_6alquila), -(C=O)Ci. ₆alquila, -(S=(O)_d)-C-|.₆ alquila (em que d é selecionado de 0, 1 ou 2), SO₂N(R^a)R^b, -SCF₃, halo, -CF₃, -OCF₃, -COOH e -COOCi-₀ alquila;

R² é selecionado do grupo que consiste em H, C1.7 alquila, C₂.₇alquenila, C₂.₇alquinila e C₃.₇ cicloalquila;

e enantiômeros, diastereômeros, hidrato, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres e amidas destes.

Similarmente, as formas isoméricas dos compostos das fórmulas (I), (II) e (III) e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres e amidas, estão abrangidas dentro da presente invenção e a referência aqui a uma das tais formas isoméricas é entendida se referir a pelo menos uma das tais formas isoméricas. Alguém versado na técnica reconhecerá que compostos de acordo com esta invenção podem existir, por exemplo em uma única forma

4¾ isomérica considerando que outros compostos podem existir na forma de uma mistura de regioisomérica.

A invenção da mesma forma caracteriza composições farmacêuticas que contêm tais compostos e métodos de empregar composições no tratamento ou prevenção de estados de doença mediados pelos receptores de serotonina, particularmente, subtipos de receptor 5-HT₇ e/ou 5-HT2. Descrição Detalhada

Preferivelmente, m é 1 ou 2 e preferivelmente, m é 1.

Preferivelmente, n é 1 ou 2.

Preferivelmente, p é 1 ou 2.

Preferivelmente, m+n é 2 ou 3.

Preferivelmente, m+p é 2 ou 3.

Preferivelmente, q é 1.

Preferivelmente, r é 0, 1 ou 2.

Preferivelmente, r é 4.

Preferivelmente R³, opcionalmente substituído, é selecionado do grupo que consiste em metila, etila, propila, isopropila, butila, alila, propargila e benzila.

Preferivelmente, R³ é metila.

Preferivelmente Ar, opcionalmente substituído, é selecionado do grupo que consiste em:

a) fenila, 5-, 6-, 7-, 8-benzo-1,4-dioxanila, 4-, 5-, 6-, 7-benzo-1,3dioxolila, 4-, 5-, 6-, 7-indolinila, 4-, 5-, 6-, 7-isoindolinila, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4, 5, 6 ou 7-ila, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin- 4, 5, 6 ou 7-ila,

b) 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiofenila, 4-,

5-, 6- ou 7-benzofuranila, 4-, 5-, 6- ou 7-indolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benztiazolila,

4-, 5-, 6- ou 7-benzimidazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-indazolila, imidazo[1,2-a]piridin-

5, 6, 7 ou 8-ila, pirazol[1,5-a]piridin - 4, 5, 6 ou 7-ila, 1 H-pirrol[2,3-b]piridin - 4, ou 6-ila, 1 H-pirrol[3,2-c]piridin - 4, 6 ou 7-ila, 1 H-pirrol[2,3-c]piridin - 4, 5 ou

7-ila, 1 H-pirrol[3,2-b]piridin-5, 6 ou 7-ila,

c) 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolinila, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolinila, 5-, 6-, 7- ou 8-quinoxalinila, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinila,

d) naftila,

e) furanila, oxazolila, isoxazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 3indoxazinila, 2-benzoxazolila, 2- ou 3-benzotiofenila, 2- ou 3-benzofuranila,

2- ou 3-indolila, 2-benztiazolila, 2-benzimidazolila, 3-indazolila,

f) piridinila, piridinil-N-óxido, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, 1-,

3- ou 4-isoquinolinila, 2-, 3- ou 4-quinolinila, 2- ou 3-quinoxalinila, 2- ou 4quinazolinila, [1,5], [1,6], [1,7] ou [1,8]naftiridin-2-, 3- ou 4-ila, [2,5], [2,6], [2,7], [2,8]naftiridin-1 -, 3 - ou 4-ila e

g) bifenila, 4-tetrazolilfenila.

Mais preferivelmente, Ar, opcionalmente substituído, é selecionado do grupo que consiste em fenila, piridila, tiofen-2-ila e tiofen-3-ila.

Ar específico pode ser selecionado do grupo que consiste em fenila, 2-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 2-metilfenila, 3metilfenila, 4-metilfenila, 4-etilfenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila,

2- fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2-bromofenila, 3-bromofenila, 4bromofenila, 2-trifluorometilfenila, 3-trifluorometilfenila, 4-trifluorometilfenila,

3- trifluorometoxifenila, 4-trifluorometoxifenila, 3-cianofenila, 4-cianofenila, 3acetilfenila, 4-acetilfenila, 3,4-difluorofenila, 3,4-diclorofenila, 2,3difluorofenila, 2,3-diclorofenila, 2,4-difluorofenila, 2,4-diclorofenila, 3nitrofenila, 4-nitrofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 3-flúor-4-clorofenila, benzo[1,3]dioxol-4 ou 5-ila, 3-hidroxifenila, 4-hidroxifenila, 4-hidróxi-2-metilfenila,

4- hidróxi-3-fluorofenila, 3,4-dihidroxifenila, 4-dimetilaminofenila, 4carbamoilfenila, 4-flúor-3-metilfenila, furan-2-ila, furan-3-ila, tiofen-2-ila, tiofen-3-ila, 5-clorotiofen-2-ila, 5-metiltiofen-2-ila, 5-clorotiofen-3-ila, 5metiltiofen-3-ila, 4'-clorobifenila e 4-tetrazolilfenila.

Preferivelmente, ALQU, opcionalmente substituído, é selecionado do grupo que consiste em metileno, etileno, propileno, butileno, tercbutileno, pentileno, 1-etilpropileno, 2-etilpropileno, 2-etilbutileno, isopropileno, but-3-enileno, isobutileno, 3-metilbutileno, alileno e prop-2-inileno.

ALQU específico pode ser selecionado do grupo que consiste em metileno, trifluorometilmetileno, metoxicarbonilmetila, metilcarbamoilmetila, etileno, propileno, 3-metoxicarbonil propileno, 3-carboxipropileno, butileno, terc-butileno, 4-hidroxibutileno, 4-metoxicarbonil butileno, 4carboxibutileno, pentileno, 5-hidroxipentileno, 1-etilpropileno, 2-etilpropileno, 2-etilbutileno, isopropileno, but-3-enileno, isobutileno, 3-metilbutileno, prop-2inileno, 2-dimetilaminoetileno e 2-cianoetileno.

Preferivelmente CIC, opcionalmente substituído, é hidrogênio ou é selecionado do grupo que consiste em:

i) fenila, 5-, 6-, 7-, 8-benzo-1,4-dioxanila, 4-, 5-, 6-, 7-benzo-1,3dioxolila, 4-, 5-, 6-, 7-indolinila, 4-, 5-, 6-, 7-isoindolinila, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin - 4, 5, 6 ou 7-ila, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin - 4, 5, 6 ou 7-ila, ii) 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiofenila, 4-,

4-, 5-, 6- ou 7-benzimidazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-indazolila, imidazo[1,2-a]piridin5, 6, 7 ou 8-ila, pirazol[1,5-a]piridin - 4, 5, 6 ou 7-ila, 1H pirrol[2,3-b]piridin - 4, 5 ou 6-ila, 1H-pirrol[3,2-c]piridin - 4, 6 ou 7-ila, 1 H-pirrol[2,3-c]piridin - 4, 5 ou 7-ila, 1 H-pirrol[3,2-b]piridin-5, 6 ou 7-ila, iii) 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolinila, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolinila, 5-, 6-, 7- ou 8-quinoxalinila, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinila, iv) naftila,

v) furanila, oxazolila, isoxazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 3indoxazinila, 2-benzoxazolila, 2- ou 3-benzotiofenila, 2- ou 3-benzofuranila, 2- ou 3-indolila, 2-benztiazolila, 2-benzimidazolila, 3-indazolila, vi) piridinila, piridinil-N-óxido, pirazinila, pirimidinila, piridazinila,

1-, 3- ou 4-isoquinolinila, 2-, 3- ou 4-quinolinila, 2- ou 3-quinoxalinila, 2- ou 4quinazolinila, [1,5], [1,6], [1,7] ou [1,8]naftiridin-2-, 3- ou 4-ila, [2,5], [2,6], [2,7], [2,8]naftiridin-1 -, 3- ou 4-ila, vii) ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclohexenila, cicloheptila, ciclooctila, adamantila, pirrolinila, pirrolidinila, pirazolinila, piperidinila, homopiperidinila, azepanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, pipe razinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperidinonila, indanila, dihidroindolila, oxindolila, dihidropirrolopiridinila e viii) biciclo[4.1.0]heptano, octahidroindolila, octahidroisoindolinila, decahidroquinolinila, decahidroisoquinolinila, octahidropirrolopiridinila e octahidropirrolopirrolidinila.

Mais preferivelmente, CIC, opcionalmente substituído, é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, fenila, indolila, benzotiazolila, isoquinolila, quinazolinila, naftalen-1 ou 2-ila, tiofen-2-ila, tiofen-3-ila, furan-2ila, furan-3-ila, piridinila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, piperidin-2,3 ou 4-ila, 2-pirrolin-2, 3, 4 ou 5-ila, 3-pirrolin-2 ou 3-ila,

2- pirazolin - 3, 4 ou 5-ila, morfolin-2, 3, 5 ou 6-ila, tiomorfolin-2, 3, 5 ou 6-ila, piperazin-2, 3, 5 ou 6-ila, pirrolidin-2 ou 3-ila, homopiperidinila, adamantanila e octahidroindolila.

Mais preferivelmente, CIC, opcionalmente substituído, é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, fenila, piridila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, tiofen-2-ila, tiofen-3-ila, tetrahidropiraniia, furan-2-ila, furan-3-ila e naftalen-1 ou 2-ila.

CIC específico pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, fenila, 2-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 2-metilfenila,

3- metilfenila, 4-metilfenila, 4-etilfenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4clorofenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2-bromofenila, 3bromofenila, 4-bromofenila, 2-trifluorometilfenila, 3-trifluorometilfenila, 4trifluorometilfenila, 3-trifluorometoxifenila, 4-trifluorometoxifenila, 2cianofenila, 3-cianofenila, 4-cianofenila, 3-acetilfenila, 4-acetilfenila, 3,4difluorofenila, 3,4-diclorofenila, 2,3-difluorofenila, 2,3-diclorofenila, 2,4difluorofenila, 2,4-diclorofenila, 2,6-difluorofenila, 2,6-diclorofenila, 2,6dimetilfenila, 2,4,6-trifluorofenila, 2,4,6-triclorofenila, 3,4,5-trimetoxifenila, ciclobutila, ciclohexila, ciclopentila, 4-flúor-3-metilfenila, 3-nitrofenila, 4nitrofenila, 4-metil-3-fluorofenila, 3,4-dimetilfenila, 4-metóxi-3-fluorofenila, 4metóxi-2-metilfenila, 3 aminofenila, 4-aminofenila, 4-carbometoxifenila, 3metanossulfonilamino-fenila, 4-metanossulfonilamino-fenila, 3dimetanossulfonilamino-fenila, 4-dimetanossulfonilamino-fenila, tiofen-2-ila, tiofen-3-ila, 5-clorotiofen-2-ila, benzo[1,3]dioxol-4 ou 5-ila, tetraidropiran-2,3 ou 4-ila, furan-2-ila, furan-3-ila, 5-carboxietil-furan-2-ila, naftalen-1 ou 2-ila, 3,4-bisbenziloxifenila, 2-hidroxifenila, 3-hidroxifenila, 4-hidroxifenila, 4hidróxi-2-metilfenila, 4-hidróxi-3-fluorofenila e 3,4-dihidroxifenila.

Preferivelmente, R¹ é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C-i-3alquila, C2-4alquenila, C2-4alquinila, C₃.₆cicloalquila, C3. ₆cicloalquilCi-3alquila, Cs-ecicloalquenila, Cs-ecicloalquila benzo-fundida, cada qual opcionalmente mono-, di- ou tri-substituído com R^p.

Mais preferivelmente, R¹, opcionalmente que R^p substituído, é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila, etila, propila e isopropila.

R¹ específico pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, 3-hidroxipropila, benzila, 3,4dimetoxibenzila, metoxicarbonilmetila, carbamoilmetila, fenetila, fenpropila e hidroxietila.

Preferivelmente, R² é hidrogênio, Ci-3alquila, C₂-4alquenila, C₂. ₄alquinila ou C3.6cicloalquila.

Mais preferivelmente, R² é hidrogênio ou metila.

Entende-se que alguns compostos aqui referidos são quirais e/ou têm centros isoméricos geométricos, por exemplo isômeros E e Z. A presente invenção abrange todos os tais ópticos, incluindo estereoisômeros e misturas racêmicas, diastereômeros e isômeros geométricos que possuem a atividade que caracteriza os compostos desta invenção. Além disso, certos compostos aqui referidos podem existir em formas solvatadas bem como não solvatadas. Entende-se que esta invenção abrange todas as tais formas solvatadas e não solvatadas que possuem a atividade que caracteriza os compostos desta invenção.

Os compostos de acordo com a presente invenção que foram modificados para ser detectáveis por alguma técnica analítica estão da mesma forma dentro do escopo desta invenção. Os compostos da presente invenção podem ser rotulados com elementos radioativos tais como ¹²⁵l, ¹⁸F, ¹¹C, ^MCu e similares para uso em imageamento ou para tratamento radioati

vo de pacientes. Um exemplo de tais compostos é um composto isotopicamente rotulado, tal como um composto isotopicamente rotulado com ¹⁸F que pode ser empregado como uma sonda em técnicas de detecção e/ou imageamento, tal como, tomografia por emissão de pósitrons (PET) e tomografia computadorizada por emissão fotônica única (SPECT). Preferivelmente, os compostos da presente invenção rotulados com ¹⁸F ou ¹¹C podem ser empregados como uma sonda molecular de tomografia por emissão de pósitrons (PET) para estudar distúrbios mediados por serotonina. Outro exemplo de tais compostos é um composto isotopicamente rotulado, tal como um composto rotulado por deutério e/ou tritio que pode ser empregado em estudos cinéticos de reação. Os compostos aqui descritos podem ser reagidos com um reagente radioativo funcionalizado apropriado empregando-se química convencional para fornecer compostos radiorrotulados.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres e amidas incluem sais de carboxilato (por exemplo, C-i-a alquila, C₃.₈ cicloalquila, arila, C2-10 heteroarila ou C2-10 heterocíclico não-aromático), sais de adição de amino, sais de adição de ácido, ésteres e amidas que estão dentro de uma relação de benefício/risco razoável, farmacologicamente eficaz e adequada para contato com os tecidos de pacientes sem toxicidade indevida, irritação ou resposta alérgica. Os sais de adição representativos para compostos da fórmula (I) exibindo funcionalidade básica incluem bromidrato, cloridrato, sulfato, bissulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, naftilato, mesilato, glicoeptonato, lactiobionato e laurilsulfonato. Os sais de adição representativos para compostos da fórmula (I) exibindo funcionalidade acídica são aqueles que formam sais de base não-tóxicos com tais compostos. Estes sais podem incluir metal de álcali e cátions alcalinos terrosos tais como sódio, potássio, cálcio e magnésio, bem como amônio não-tóxico, amônio quaternário e cátions de amina tais como amônio de tetrametila, metilamina, trimetilamina e etilamina. Veja exemplo,

S.M. Berge, e outros, Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sei., 1977, 66:1-19 que é aqui incirporado por referência.

As amidas farmaceuticamente aceitáveis representativas da invenção incluem aqueles derivados de amônio, Ci.₆ alquilaminas primárias e di(Ci-6alquila) aminas secundárias. As aminas secundárias incluem porções de anel heterocíclico ou heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo pelo 5 menos um átomo de nitrogênio e opcionalmente entre 1 e 2 heteroátomos adicionais. As amidas preferidas são derivadas de amônia, aminas primárias de Cvsalquila e di(Ci-2alquil)aminas. Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis representativos da invenção incluem ésteres de Ci.₇alquila, C5. 7cicloalquila, fenila e ésteres de fenil(Ci-6)alquila. Os ésteres preferidos in10 cluem ésteres de metila. Os compostos preferidos que são pirróis fundidos, são selecionados do grupo que consiste em:

EX	NOME QUÍMICO
1	1 -Benzil-3-(4-nitro-fenil) - 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrol[3,2-c]piridina;
2	1-Benzil-3-(3-cloro-4-flúor-fenil) - 4,5,6,7-tetrahidro-1/7-pirrol[3,2cjpiridina;
3	4-(1-Benzil - 4,5,6,7-tetrahidro-1/7-pirrol[3,2-c]piridin-3-il)-fenol;
4	1-Benzil-3-(4-trifluorometóxi-fenil) - 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrol[3,2cjpiridina;
5	1 -Benzil-3-(5-cloro-tiofen-2-il) - 4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-pirrol[3,2cjpiridina;
6	1 -Benzil-3-tiofen-2-il - 4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-pirrol[3,2-c]piridina;
7	1 -(3-Cloro-benzil)-3-fenil - 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrol[3,2-c]piridina;
8	1-Benzil-3-(3-flúor-fenil) - 4,5,6,7-tetrahidro-1/7-pirrol[3,2-c]piridina;
9	3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-flúor-benzil) - 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrol[3,2c]piridina;
10	1 -(3-Cloro-benzil)-3-(4-cloro-fenil) - 4,5,6,7-tetrahidro-1 /7-pirrol[3,2cjpiridina;
11	1 -(2-Cloro-benzil)-3-fenil - 4,5,6,7-tetrahidro-1 /7-pirrol[3,2-c]piridina;
12	1-(4-Cloro-benzil)-3-(4-cloro-fenil) - 4,5,6,7-tetrahidro-1/-/-pirrol[3,2cjpiridina;
13	1 -Benzil-3-(2,4-dicloro-fenil) - 4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-pirrol[3,2cjpiridina;
14	1 -(4-Metóxi-benzil)-3-fenil - 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirroI[3,2-c]piridina;

EX	NOME QUÍMICO
15	1-(2-Cloro-benzil)-3-(4-cloro-fenil) - 4,5,6,7-tetrahidro-l /7-pirrol[3,2c]piridina;
16	1 -(2,4-Dicloro-benzil)-3-fenil - 4,5,6,7-tetrahidro-l /7-pirro 1 [3,2cjpiridina;
17	1 -Benzil-2-metil-3-fenil - 4,5,6,7-tetrahidro-l /7-pirro 1 [3,2-c]piridina;
18	1 -Benzil-3-p-tolil - 4,5,6,7-tetrahidro-l /7-pirrol[3,2-c]piridina;
19	1 -Benzil-3-(3,4-dicloro-fenil) - 4,5,6,7-tetrahidro-l /7-pirrol[3,2cjpiridina;
20	3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1-benzil - 4,5,6,7-tetrahidro-l/7-pirrol[3,2cjpiridina;
21	1-Benzil-3-(4-flúor-fenil) - 4,5,6,7-tetrahidro-l/7-pirrol[3,2-c]piridina;
22	1 -Butil-3-p-tolil - 4,5,6,7-tetrahidro-l /7-pirrol[3,2-c]piridina;
23	1 -Benzil-3-(4-bromo-fenil) - 4,5,6,7-tetrahidro-l /7-pirrol[3,2-c]piridina;
24	1 -Benzil-3-(4-trifluorometil-fenil) - 4,5,6,7-tetrahidro-l /7-pirrol[3,2c]piridina;
25	1-Benzil-3-(4-cloro-fenil) - 4,5,6,7-tetrahidro-l /7-pirrol[3,2-c]piridina;
26	1 -Benzil-3-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-pirrol[2,3-d]azepina;
27	1 -Benzil-3-(5-metil-tiofen-2-il) - 4,5,6,7-tetrahidro-l /7-pi rrol[3,2cjpiridina;
28	1-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-pirrol[2,3-c(]azepina;
29	1-Benzil-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-pirrol[2,3djazepina;
30	1 -(4-Cloro-benzil)-3-fenil - 4,5,6,7-tetrahidro-l /7-pirrol[3,2-c]piridina;
31	1-Benzil-3-fenil - 4,5,6,7-tetrahidro-l/7-pirrol[3,2-c]piridina;
32	1-Benzil-3-(3-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-pirrol[2,3-d]azepina;
33	1-Benzil-3-(3-cloro-fenil) - 4,5,6,7-tetrahidro-l/7-pirrol[3,2-c]piridina;
34	1 -Benzil-3-(4-metóxi-fenil) - 4,5,6,7-tetrahidro-l /7-pirrol [3,2-c] p i rid i na;
35	1-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-5-etil - 4,5,6,7-tetrahidro-l /7-pirrol[3,2cjpiridina;
36	1-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-5-isopropil - 4,5,6,7-tetrahidro-l /7-pirrol[3,2cjpiridina;

EX	NOME QUÍMICO
37	3-[1-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-5-ilJpropan-1-ol;
38	1 -Benzil-3-(4-cloro-fenil)-5-metil - 4,5,6,7-tetrahidro-1 /7-pirrol[3,2cjpiridina;
39	1-Benzil-3-(3-cloro-fenil)-5-metil - 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrol[3,2cjpiridina;
40	1 -Benzil-3-(3-cloro-4-flúor-fenil)-5-metil - 4,5,6,7-tetrahidro-l Hpirrol[3,2-c]piridina;
41	1,5-Dibenzil-3-fenil - 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrol[3,2-c]piridina; e
42	1 -Benzil-5-isopropil-3-fenil - 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrol[3,2-c]piridina.

Compostos preferidos, que são pirazóis 1-substituídos fundidos, são selecionados do grupo que consiste em:

EX	NOME QUÍMICO
43	1 -Benzil-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
44	1-Benzil-3-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
45	1 -Benzil-3-(2-flúor-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
46	1 -Benzil-3-(3-flúor-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
47	1 -Benzil-3-(4-flúor-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
48	1 -Benzil-3-(2,3-diflúor-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
49	1 -Benzil-3-(3,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
50	1 -[4-( 1 -Benzil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulen-3-il)-fenil]etanona;
51	1 -Benzil-3-(4-trifluorometóxi-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
52	1 -Benzil-3-(3-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
53	3-(1-Benzil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulen-3-il)-benzonitrila;
54	4-( 1 -Benzil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulen-3-il)-benzonitrila;
55	1 -(4-Cloro-benzil)-3-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;

lá]

ΕΧ	ΝΟΜΕ QUÍMICO
56	1 -(4-Cloro-benzil )-3-(4-cloro-fen il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6-triazaazuleno;
57	1 -Benzil-3-fenil-6-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
58	1 -Benzil-6-isopropil-3-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6-triaza-azuleno;
59	1 -Benzil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6-triaza-azuleno;
60	1 -Benzil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,5-triaza-azuleno;
61	3-(4-Cloro-fenil)-1 -metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6-triaza-azuleno;
63	3-(4-Cloro-fenil)-1 -etil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6-triaza-azuleno;
65	3-(4-Cloro-fenil)-1 -propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6-triaza-azuleno;
67	1 -B util-3-(4-clo ro-fe n il )-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6-triaza-azuleno;
69	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(2-ciclo hexi la-eti I )-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6triaza-azuleno;
71	3-(4-Cloro-fenil)-1 -fe netil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6-triaza-azuleno;
73	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(4-flúor-3-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6triaza-azuleno;
74	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(3-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6-triazaazuleno;
75	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(4-flúor-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6-triazaazuleno;
76	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(3-flúor-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6-triazaazuleno;
77	3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6-triazaazuleno;
78	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(3,4-diflúor-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6triaza-azuleno;
79	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(3-nitro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6-triazaazuleno;
80	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(3-flúor-4-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6triaza-azuleno;
81	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(3,4-dimetil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6triaza-azuleno;

EX	NOME QUÍMICO
85	Éster de metila de ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/7- 1,2,6-triaza-azulen-1 -il]-pentanóico;
86	Ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/-/-1,2,6-triaza-azulen-l-il]pentanóico;
87	5-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/-/-1,2,6-triaza-azulen-1-il]pentan-1-ol;
88	Éster de metila de ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/-/- 1,2,6-triaza-azulen-1 -il]-butírico;
91	Ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1 -il]butírico;
93	4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/-/-1,2,6-triaza-azulen-l-il]butan-1-ol;
96	3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- 1,2,6-triaza-azuleno;
98	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(4-nitro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
99	4-(3-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4/7-1,2,6-triaza-azulen-l -ilmetil)fenilamina;
100	A/-[4-(3-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4/7-1,2,6-triaza-azulen-l-ilmetil)-fenil]metanossulfonamida;
101	A/,/V-[4-(3-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4/-/-1,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil)fenilj-dimetanossulfonamida;
102	1 -benzil-3-p-to lil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
103	3-(4-Cloro-fenil)-1 -tiofen-2-ilmetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
104	1-Benzil-3-tiofen-2-il-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
105	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(3-metóxi-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
106	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(2-flúor-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
107	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(2-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;

EX	NOME QUÍMICO
108	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(2,4-d iflúor-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno;
109	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(2-metóxi-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
110	1 -(2-Cloro-benzil)-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
111	1 -But-3-enil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6-triazaazuleno;
112	1 -(2-Bromo-benzil)-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
113	1 -(4-Bromo-benzil)-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
114	3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-etil-butil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
115	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno;
116	1 -(3-Bromo-benzil)-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
117	3-(4-Cloro-fenil)-1-ciclohexilmetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l,2,6-triazaazuleno;
118	3-(4-Cloro-fenil)-1 -isobuti I-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
119	1 -Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- 1,2,6-triaza-azuleno;
120	3-(4-Cloro-fenil)-1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- 1,2,6-triaza-azuleno;
121	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(2,6-diflúor-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno;
123	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(4-metóxi-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
124	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(3-meti l-butil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
125	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(2-trifluorometil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6triaza-azuleno

EX	NOME QUÍMICO
128	3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-metóxi-2-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- 1,2,6-triaza-azuleno;
134	3-(4-Cloro-fenil)-1-prop-2-inil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
135	3-(4-Cloro-fenil)-1-pentafluorofenilmetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno;
137	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(2,4,6-triflúor-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno;
138	2-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]benzonitrila;
142	3-(4-Cloro-fenil)-1 -naftalen-2-ilmetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
144	Éster de etila de ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/-/-1,2,6triaza-azulen-1-ilmetil]-furan-2-carboxílico;
145	3-(4-Cloro-fenil)-1 -naftalen-1 -ilmeti I-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
147	Éster de metila ácido [3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/7-1,2,6triaza-azulen-1 -il]-acético;
148	2-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-il]-/Vmetil-acetamida;
150	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(3,4,5-trimetóxi-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno;
152	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(2,6-dimetil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno;
154	1-(3,4-Bis-benzilóxi-benzil)-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- 1,2,6-triaza-azuleno;
156	3-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4A7-1,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]fenol;
157	4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]fenol;
158	4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/-/-1,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]- 3-metil-fenol;

β S

ΕΧ	ΝΟΜΕ QUÍMICO
159	4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/7-1,2,6-triaza-azulen-1 -ilmetil]benzeno-1,2-diol;
160	4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/7-1,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]- 2-flúor-fenol;
162	2-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/7-1,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]fenol;
165	1 -Benzil-3-(4-cloro-fenil)-6-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
166	1 -Benzil-3-(4-cloro-fenil)-6-etil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
167	3-(4-Cloro-fenil)-6-(3,4-dimetóxi-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno;
168	1-Butil-3-(4-cloro-fenil)-6-(3,4-dimetóxi-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- 1,2,6-triaza-azuleno;
169	1-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-6-(3,4-dimetóxi-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- 1,2,6-triaza-azuleno;
170	Éster de metila ácido [1-benzil-3-(4-cloro-fenil) - 4,5,7,8-tetrahidro-1/71,2,6-triaza-azulen-6-il]-acético;
171	2-[1 -Benzil-3-(4-cloro-fenil) - 4,5,7,8-tetrahidro-1 HA ,2,6-triaza-azulen- 6-il]-etanol;
172	3-(4-Cloro-fenil)-1-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
173	3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metil-benzil) - 4,5,6,7,8,9-hexahidro-1/7-1,2,6triaza-ciclopentacicloocteno;
174	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(2-metil-benzil) - 4,5,6,7,8,9-hexahidro-1 /7-1,2,7triaza-ciclopentacicloocteno;
175	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(2-metil-benzil) - 4,5,6,7-tetrahidro-1 /7-pirazol[3,4cjpiridina;
230	{4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/7-1,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]fenil}-metil-amina;
237	3-(4-Cloro-fenil)-1-ciclobutil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
239	3-(4-Cloro-fenil)-1 -ciclohexila-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;

ΕΧ	ΝΟΜΕ QUÍMICO
254	3-(4-Cloro-feni I)-1 -ciclo hepti 1-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6-triazaazuleno;
255	3-(4-Cloro-fenil)-1 -cicloocti I-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6-triaza-azuleno;
273	Sal de citrato de 1-benzil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6triaza-azuleno;
316	3-(4-Cloro-fenil)-1 -pi rid in-4-i I metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6-triazaazuleno;
317	3-(4-Cloro-fenil)-1 -pirid i η-2-i I metí 1-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6-triazaazuleno;
319	3-(4-Cloro-fenil)-1 -pirid in-3-ilmetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6-triazaazuleno;
320	Éster de metila ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/7-1,2,6triaza-azulen-1-ilmetil]-benzóico;
321	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(tetrahidro-piran-4-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6triaza-azuleno;
322	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(4-metil-ciclohexila)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6triaza-azuleno;
323	{2-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/7-1,2,6-triaza-azulen-1-il]-etil}dimetil-amina.
324	3-(4-Cloro-fenil)-1-(1-óxi-piridin-2-ilmetil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6triaza-azuleno;
325	2-[1-Benzil-3-(4-cloro-fenil) - 4,5,7,8-tetrahidro-1/7-1,2,6-triaza-azulen- 6-il]-acetamida;
326	3-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/7-1,2,6-triaza-azulen-1-il]propionitrila.
332	1 -(4-Cloro-benzil)-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,5-triazaazuleno;
333	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(4-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,5-triazaazuleno;
334	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(3,4-d iflúor-benzil )-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,5triaza-azuleno;
335	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(3-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,5-triazaazuleno;

EX	NOME QUÍMICO
336	3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-flúor-4-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,5triaza-azuleno; e
337	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(4-flúor-3-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,5triaza-azuleno.

Compostos preferidos, que são pirazóis 2-substituídos fundidos, são selecionados do grupo que consiste em:

EX	NOME QUÍMICO
62	3-(4-Cloro-fenil)-2-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
64	3-(4-Cloro-fenil)-2-etil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
66	3-(4-Cloro-fenil)-2-propil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
68	2-Butil-3-(4-cloro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
70	3-(4-Cloro-fenil)-2-(2-ciclohexila-etil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno;
72	3-(4-Cloro-fenil)-2-fenetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
82	Éster de metila de ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/7- 1,2,6-triaza-azulen-2-il]-pentanóico;
83	Ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/-/-1,2,6-triaza-azulen-2-il]pentanóico;
84	5-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/7-1,2,6-triaza-azulen-2-ilJpentan-1-ol;
89	Éster de metila de ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/71,2,6-triaza-azulen-2-il]-butírico;
90	Ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-2-il]butírico;
92	4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/7-1,2,6-triaza-azulen-2-il]butan-1-ol;
94	3-(4-Cloro-fenil)-2-(3,4-diflúor-benzil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno;
95	3-(4-Cloro-fenil)-2-(4-metil-benzil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
97	3-(4-Cloro-fenil)-2-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro- 1,2,6-triaza-azuleno;

ΕΧ	ΝΟΜΕ QUÍMICO
122	3-(4-Cloro-fenil)-2-ciclohexilmetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
126	3-(4-Cloro-fenil)-2-(2-metil-benzil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
127	2-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
129	3-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-diflúor-benzil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno;
130	éster de etila ácido 5-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6triaza-azulen-2-ilmetil]-furan-2-carboxílico;
131	3-(4-Cloro-fenil)-2-isobutil-2_>4_I5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
132	3-(4-Cloro-fenil)-2-(2-metóxi-benzil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
133	2-Benzil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
136	3-(4-Cloro-fenil)-2-tiofen-2-ilmetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
139	3-(4-Cloro-fenil)-2-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno;
140	3-(4-Cloro-fenil)-2-(2,6-diflúor-benzil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno;
141	3-(4-Cloro-fenil)-2-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno;
143	3-(4-Cloro-fenil)-2-(2-etil-butil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
146	2-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3-(4-cloro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro- 1,2,6-triaza-azuleno;
149	3-(4-Cloro-fenil)-2-pentafluorofenilmetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno;
151	3-(4-Cloro-fenil)-2-naftalen-1 -ilmetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
153	3-(4-Cloro-fenil)-2-(3,4,5-trimetóxi-benzil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno;
155	2-(3,4-Bis-benzilóxi-benzil)-3-(4-cloro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro- 1,2,6-triaza-azuleno;

ΕΧ	ΝΟΜΕ QUÍMICO
161	4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-2-ilmetilJ- 2-flúor-fenol;
163	4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/7-1,2,6-triaza-azulen-2-ilmetil]- 3-metil-fenol;
164	2-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/7-1,2,6-triaza-azulen-2-ilmetil]fenol;
176	2,3-Difenil-2_>4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
177	2-Ciclohexila-3-fenil-2_l4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
178	3-(4-Cloro-fenil)-2-ciclohexila-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
179	2-Ciclohexila-3-(4-trifluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno;
180	2-Ciclopentil-3-fenil-2,4_I5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
181	3-(4-Cloro-fenil)-2-ciclopentil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
182	2-Ciclopentil-3-(4-flúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
183	2-(1-Etil-propil)-3-(3-flúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
184	2-(1-Etil-propil)-3-(4-flúor-fenil)-2,4,5,6_l7_l8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
185	2-(1-Etil-propil)-3-tiofen-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
186	2-(1-Etil-propil)-3-fenil-2,4,5,6₎7_I8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
187	3-(4-Cloro-fenil)-2-(2,2,2-triflúor-etil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
188	2-(2,2,2-Triflúor-etil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro- 1,2,6-triaza-azuleno;
189	2-lsopropil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
190	3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
191	2-(1-Etil-propil)-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
192	2-Ciclopentil-3-tiofen-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
193	2-Etil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;

EX	NOME QUÍMICO
194	2-Etil-3-(4-flúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
195	2-Etil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
196	2-(3-Cloro-fenil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
197	2-(3-flúor-fenil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
198	2-(2-Cloro-fenil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
199	2-Fenil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
200	3-(4-flúor-fenil)-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
201	3-(4-Cloro-fenil)-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
202	3-(3-Cloro-fenil)-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
203	2-Fenil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
204	2,3-Difenil - 4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazol[4,3-c]piridina;
205	3-Fenil-2-(3-trifluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
206	3-(4-Metóxi-fenil)-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
207	2-(4-Cloro-fenil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
208	6-Metil-2,3-difenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
209	2-lsopropil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
210	3-(4-Etil-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
211	3-(4-Cloro-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
212	4-(2-lsopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulen-3-il)benzonitrila;
213	2-lsopropil-3-(4-trifluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
214	2-Etil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
215	2-terc-Butil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
216	2-terc-Butil-3-(4-flúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
217	2-Ciclopentil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
218	2-Ciclopentil-3-(4-trifluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno;
219	3-(3-Cloro-fenil)-2-ciclopentil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;

ΕΧ	ΝΟΜΕ QUÍMICO
220	2-Ciclopentil-3-(4-metóxi-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
221	2-(3,3-Dimetil-ciclopentil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
222	2-(3,3-Dimetil-ciclopentil)-3-(4-flúor-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno;
223	3-(4-Cloro-fenil)-2-(3,3-dimetil-ciclopentil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno;
224	2-Ciclohexila-3-(4-flúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
225	2-Ciclohexila-3-(3,4-diflúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
226	2-Ciclohexila-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
227	2-Ciclohexila-3-(4-metóxi-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
228	4-(2-Ciclohexila-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulen-3-il)benzonitrila;
229	3-(3-Cloro-fenil)-2-ciclohexila-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
231	3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil - 4,5,6,7-tetrahidro-2/7-pirazol[4,3-c]piridina;
232	2-Ciclopentil-3-furan-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
233	2-Ciclopentil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
234	2-terc-Butil-3-tiofen-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
235	2-terc-Butil-3-furan-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
236	2-Ciclopentil-3-(3,4-diflúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
238	3-(4-Cloro-fenil)-2-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
240	2-terc-Butil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
241	3-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-2-ciclopentil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
242	2-lsopropil-3-(4-metóxi-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;

L^i

EX	NOME QUÍMICO
243	2-lsopropil-3-(4-trifluorometóxi-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno;
244	2-lsopropil-3-(4-isopropil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
245	3-(4-terc-Butil-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
246	2-lsopropil-3-m-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
247	2-lsopropil-3-o-tolil-2₎4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
248	3-(3,4-Dicloro-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
249	2-Benzil-3-(4-flúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
250	2-lsopropil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6₎7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
251	3-(2-Cloro-fenil)-2-isopropil-2,4₎5,6,7_I8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
252	1-[4-(2-lsopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulen-3-il)-fenil]etanona;
253	2-lsopropil-3-(4-nitro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
256	2-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-2_I4,5,6,7,8-hexahidro-1_l2,5-triaza-azuleno;
257	2-Etil-3-(4-etil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2_>6-triaza-azuleno;
258	4-(2-Etil-2₎4,5₎6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulen-3-il)-benzonitrila;
259	3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-6-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
260	3-(4-flúor-fenil)-2,6-diisopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
261	2-Etil-3-(4-isopropil-fenil)-2,4,5_>6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
262	2-Etil-3-(4-metóxi-fenil)-2,4,5_l6,7_I8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
263	2-Etil-3-( 4-trifluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
264	2-Etil-3-o-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
265	3-(2-Cloro-fenil)-2-etil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
266	2-Etil-3-(2-flúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
267	3-(2,4-Dicloro-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;

ΕΧ	ΝΟΜΕ QUÍMICO
268	[4-(2-Etil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulen-3-il)-fenil]-dimetilamina;
269	6-Benzil-3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
270	3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-6-(3-fenil-propil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro- 1,2,6-triaza-azuleno;
271	3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-6-fenetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno; e
272	Éster de terc-butila de ácido 3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil - 4,5,7,8tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico.
274	3-(4'-Cloro-bifenil-4-il)-2-(2,2,2-triflúor-etil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno;
275	3-(4'-Cloro-bifenil-4-il)-2-ciclopentil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
276	2-Ciclobutil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
277	2-Ciclobutil-3-(4-flúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
278	2-Ciclobutil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
279	2-Ciclobutil-3-(4-trifluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
280	4-(2-Ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulen-3-il)benzonitrila
281	2-Ciclopropil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
282	2-Ciclopropil-3-(4-flúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
283	2-(1-Etil-propil)-3-(4-flúor-3-metil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno;
284	2-Ciclopropil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
285	2-Ciclopropil-3-tiofen-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
286	4-(2-Ciclopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulen-3-il)benzonitrila;
287	6-Benzil-2-isopropil-3-fenil - 4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazol[3,4-c]piridina;
288	2-lsopropil-3-fenil - 4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazol[3,4-c]piridina;

EX	NOME QUÍMICO
289	6-benzil-2-isopropil-3-tiofen-3-il - 4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazol[3,4c]piridina;
290	6-benzil-2-isopropil-3-p-tolil - 4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazol[3,4cjpiridina.
291	6-benzil-3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil - 4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazol[3,4cjpiridina;
292	3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil - 4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazol[3,4-c]piridina;
293	2-lsopropil-3-p-tolil - 4,5,6,7-tetrahidro-2/7-pirazol[3,4-c]piridina;
294	2-Ciclopentil-3-(4-flúor-fenil)-5,5,7,7-tetrametil-2,4,5,6,7,8-hexahidro- 1,2,6-triaza-azuleno;
295	2-Ciclopentil-5,5,7,7-tetrametil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno;
296	2-lsopropil-5,5,7,7-tetrametil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
297	3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-5,5,7,7-tetrametil-2,4,5,6,7,8-hexahidro- 1,2,6-triaza-azuleno;
298	2-sec-Butil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
299	2-sec-Butil-3-(4-flúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
300	2-sec-Butil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
301	2-sec-Butil-3-(4-trifluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
302	2-Ciclopentil-3-(4-flúor-fenil)-6-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
303	4-(2-lsopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulen-3-il)benzamida;
304	2-lsopropil-3-[4-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno;
305	6-Benzil-3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-8-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro- 1,2,6-triaza-azuleno;
306	3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-8-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
307	3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-4-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;

EX	NOME QUÍMICO
308	2-Ciclopentil-3-(4-flúor-fenil)-7-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
309	2-Ciclopentil-3-(4-flúor-fenil)-5-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
310	2-Ciclopentil-7-metil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
311	2-lsopropil-7-metil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
312	2-lsopropil-5-metil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
313	3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-7-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
314	3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-5-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
315	2-lsopropil-7-metil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
318	3-(4-Cloro-fenil)-2-piridin-2-ilmetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
327	3-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-2-il]propionitrila;
328	3-(4-Cloro-fenil)-2-cicloheptil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
329	3-(4-Cloro-fenil)-2-ciclooctil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
330	3-(4-Cloro-fenil)-2-(4-metil-ciclohexila)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno;
331	2-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-2,4,5,6-tetrahidro-pirrol[3,4-c]pirazol; e
338	3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-5,7-dimetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno.

Em outra modalidade da presente invenção, os compostos preferidos são selecionados do grupo que consiste em:

EX	NOME QUÍMICO
59	1-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
74	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(3-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;

EX	NOME QUÍMICO
75	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(4-flúor-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
76	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(3-flúor-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
103	3-(4-Cloro-fenil)-1-tiofen-2-ilmetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
104	1 -Benzil-3-tiofen-2-il-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
108	3-(4-Cloro-fenil)-1 -(2,4-diflúor-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno;
160	4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/-/-1,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]- 2-flúor-fenol;
165	1-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-6-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
166	1 -Benzil-3-(4-cloro-fenil)-6-etil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
214	2-Etil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
257	2-Etil-3-(4-etil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; e
273	Sal de citrato de 1-benzil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno.

Em ainda outra modalidade da presente invenção, os compostos preferidos são selecionados do grupo que consiste em:

EX	NOME QUÍMICO
131	3-(4-Cloro-fenil)-2-isobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
133	2-Benzil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
177	2-Ciclohexila-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
178	3-(4-Cloro-fenil)-2-ciclohexila-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
181	3-(4-Cloro-fenil)-2-ciclopentil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
182	2-Ciclopentil-3-(4-flúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;

ΕΧ	ΝΟΜΕ QUÍMICO
183	2-(1-Etil-propil)-3-(3-flúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
184	2-(1-Etil-propil)-3-(4-flúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
186	2-(1-Etil-propil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
191	2-(1-Etil-propil)-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
215	2-terc-Butil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
216	2-terc-Butil-3-(4-flúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
217	2-Ciclopentil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
218	2-Ciclopentil-3-(4-trifluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
220	2-Ciclopentil-3-(4-metóxi-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
236	2-Ciclopentil-3-(3,4-diflúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
238	3-(4-Cloro-fenil)-2-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
241	3-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-2 -ciclopentil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
242	2-lsopropil-3-(4-metóxi-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
277	2-Ciclobutil-3-(4-flúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
278	2-Ciclobutil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
279	2-Clclobutil-3-(4-trifluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
284	2-Ciclopropil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
300	2-sec-Butil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
302	2-Ciclopentil-3-(4-flúor-fenil)-6-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
306	3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-8-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno; e
310	2-Ciclopentil-7-metil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno.

Em mais outra modalidade da presente invenção, os compostos preferidos são selecionados do grupo que consiste em:

EX	NOME QUÍMICO
47	1 -Benzil-3-(4-flúor-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6-triaza-azuleno;
64	3-(4-Cloro-fenil)-2-etil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
118	3-(4-Cloro-fenil)-1 -isobutil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6-triaza-azuleno;
180	2-Ciclopentil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
190	3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
192	2-Ciclopentil-3-tiofen-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
209	2-lsopropil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
210	3-(4-Etil-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
211	3-(4-Cloro-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
212	4-(2-lsopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulen-3-il)benzonitrila;
213	2-lsopropil-3-(4-trifluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
232	2-Ciclopentil-3-furan-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
233	2-Ciclopentil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
284	2-Ciclopropil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;
300	2-sec-Butil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; e
315	2-lsopropil-7-metil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno.

As características e vantagens da invenção são aparentes para alguém versado na técnica. Com base nesta descrição, incluindo o sumário, descrição detalhada, antecedente, exemplos e reivindicações, alguém de experiência ordinária na técnica será capaz de fazer modificações e adaptações a várias condições e usos. As publicações aqui descritas são incorporadas por referência em sua totalidade.

Os compostos heterocíclicos fundidos da fórmulas (I), (II) e (III) podem ser preparados por vários esquemas de reação. O acesso aos compostos da fórmula (I) é descrito no Esquema 1. A preparação de compostos da fórmula (II) é descrita nos Esquemas 2, 3, 5 e 6. A síntese de compostos da fórmula (III) é mostrada nos Esquemas 3 e 4. As pessoas versadas na

técnica reconhecerão que certos compostos são mais vantajosamente produzidos por um esquema quando comparado o outro.

Esquema 1

Legenda das Figuras

- CYC = CIC

- ALK = ALQU

Referindo-se ao Esquema 1, os compostos da fórmula (I) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (IV). A porção de amina em compostos da fórmula (IV) pode ser adequadamente protegida, mostrada por substituinte G, como um alquila ou benzilamina, amida, carbamato ou outros grupos tais como aqueles descritos em Protecting Groups In Organic Synthesis, 3^a ed.; T.W. Greene e P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999 (G é Ci.₆alquila, -COOCi-₆ alquila, -(C=O)Ci-₆ alquila ou benzila não substituída ou substituída com -OCi-6alquila ou Ci-6alquila). Um grupo de proteção preferido seria o grupo de carbamato de t-butila (Boc). O grupo de grupo funcional de carbonila do composto (IV) pode ser tratado com uma amina primária do tipo (V), em um solvente adequado tipo THF, tolueno, benzeno, metanol ou etanol em temperaturas entre 20 e 110°C com remoção de água por mecanismo de Dean-Stark ou pela adição de um agente de desidratação tal como S1O2, MgSO₄, CuSO₄, Ti(O-iPr)₄ ou peneiras moleculares de 4 A para formar as iminas correspondentes do tipo (VI). Os solventes preferidos são ‘SOO tolueno e etanol com agentes de desidratação preferidos sendo SiO₂ e peneiras moleculares de 4 Â. Alguém versado na técnica reconhecería que as iminas do tipo (VI) podem existir como mais do que uma forma tautomérica. Os compostos do tipo (VI) podem em seguida ser tratados com um nitroolefina do tipo (VII) para produzir compostos de pirrol da fórmula (VIII). Alguém de experiência na técnica reconhecería que iminas da fórmula (VI), existentes como mais que um tautômero de enamina, dariam origem a regioisômeros no tratamento com uma nitroolefina do tipo (VII) dependendo da estrutura do composto da fórmula (IV). O grupo de proteção no nitrogênio pode ser removido empregando-se métodos geralmente aceitos ou, dependendo do tipo de grupo envolvido, pode ser convertido diretamente aos compostos da fórmula (I). Mais especificamente, um grupo tal como um carbamato de tbutila pode ser removido com um ácido tipo ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico e similares em um solvente tal como CH₂CI₂, etanol ou metanol para proporcionar compostos da fórmula (IX). Geralmente será reconhecido que compostos da fórmula (IX) representam um subgrupo de compostos da fórmula (I), em que R¹ é igual a H. Os compostos da fórmula (IX) e (I) podem ser convertidos em seus sais correspondentes empregando-se métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.

Os compostos tal como (I), podem ser preparados a partir de compostos do tipo (IX) empregando-se métodos sintéticos convencionais tal como alquilação ou aminação redutora. Desta maneira, o tratamento de compostos da fórmula (IX) com um composto da fórmula (X) contendo um grupo de carbonila na presença de um redutor tal como NaBH₄, NaBPhCN, NaBH(OAc)3 ou gás de hidrogênio na presença de um catalisador em um solvente tal como CH₂CI₂, DCE, THF, etanol, metanol ou similar, proporcionará compostos da fórmula (I). Alguém versado na técnica reconhecerá que a adição de ácido para diminuir o pH da mistura de reação para menos do que pH 7 pode ser requerida. Os exemplos de ácidos podem incluir AcOH, Ti(O-iPr)₄, ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico e similares. Além disso, os compostos tal como (IX), podem ser tratados com agente de alquilação do tipo (XI). Por exemplo, o tratamento com um cloreto de alquila, brometo,

iodeto, mesilato ou tosilato (em que X é Cl, Br, I, OMs, OTs ou similares) em solvente tal como DMF, DMA, THF ou etanol e na presença de uma base tipo NaHCO₃, Na2CO₃, K₂CO₃ ou CS2CO3 produzirão compostos da fórmula (D5 Esquema 2

Referindo-se ao Esquema 2, os compostos da fórmula (II) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (XII). Como no Esquema 1, a porção de amina em compostos da fórmula (XII) pode ser adequadamente protegida, mostrada por substituinte G, como uma alquila ou 10 benzilamina, amida, carbamato ou outros grupos tais como aqueles descritos em Protecting Groups In Organic Synthesis, 3^a ed.; T.W. Greene e P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999. Um grupo de proteção preferido seria 0 grupo de carbamato de t-butila (Boc). A condensação de hidrazina com compostos da fórmula (XII) em um solvente como metanol, etanol, isopropa15 nol ou álcool de t-butila em temperaturas de 20 a 80°C formará compostos de tipo (XIII). Alguém versado na técnica reconhecerá que os compostos da fórmula (XIII) podem existir em mais do que uma forma de ressonância. Mais especificamente, compostos da fórmula (XIII) são tautoméricos com os 3hidroxipirazóis correspondentes. Compostos tal como (XIII) podem ser tratados com um agente de alquilação tal como fórmula (XIV) para proporcionar compostos de tipo (XV). Por exemplo, o tratamento com um cloreto de alquila ou benzila, brometo, iodeto, mesilato ou tosilato (em que X é Cl, Br, I, OMs, OTs e similares) em DMF, DMA, THF ou etanol na presença de uma base como NaHCO₃, Na2CO₃, K₂CO₃, NaH, terc-butóxido de potássio ou Cs₂CO₃ proporcionarão compostos da fórmula (XV). Alguém versado na técnica reconhecerá que a alquilação de compostos da fórmula (XIII) pode dar origem a regioisômeros. Os compostos de tipo (XV) podem ser convertidos em um precursor para reações de acoplamento cruzado catalisadas por metal de transição, tal como Stille, Suzuki, Negishi ou outras tais reações de acoplamento conhecidas por alguém versado na técnica. Por exemplo, o tratamento com POCI₃, PCI₃, PCI5, PBr₃ ou POBr₃ pode proporcionar os 3halopirazóis correspondentes. Um método preferido envolvería 0 tratamento com um agente triflatação tal como anidrido trifluorometanossulfônico ou Nfeniltrifluorometanossulfonimida em DCE, CH₂CI₂, THF e similares na presença de uma base como piridina, trietilamina ou diisopropiletilamina para fornecer triflatos de pirazol da fórmula (XVI). O tratamento de triflatos da fórmula (XVI) com um composto de organobóro da fórmula (XVII) na presença de um catalisador como Pd(PPh₃)₄, PdCI₂(PPh₃)₂, PdCI₂(Po-tol₃)₂, PdCl₂(dppe) ou PdCI₂(dppf) em um solvente tal como misturas de THF, 1,4dioxano, DMA, DMF, DME, tolueno, tolueno/etanol ou tolueno/H₂O, na presença de uma base tal como Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, K₃PO₄, KF, CsF, KOAc e similares proporcionará compostos da fórmula (XVIII). Catalisadores preferidos são Pd(PPh₃)₄ e PdCI₂(dppf), com ou sem aditivos tal como dppf e Bu₄NBr catalítico. Os solventes preferidos incluem misturas de THF, 1,4dioxano, tolueno e tolueno/H₂O com bases preferidas sendo Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃ e K₃PO₄. O grupo de proteção no nitrogênio de compostos da fórmula (XVIII) pode ser removido empregando métodos geralmente aceitáveis, que alguém versado na técnica reconhecería. Mais especificamente, um grupo tal como um carbamato de t-butila pode ser removido com um áci do como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico e similares em um solvente tal como CH2CI2, etanol ou metanol para proporcionar compostos da fórmula (XIX). Os compostos da fórmula (XIX) ou (II) podem ser convertidos para seus sais correspondentes empregando métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, aminas da fórmula (XIX) podem ser tratadas com ácido cítrico em um solvente tal como metanol para fornecer o sal de citrato correspondente. Geralmente será reconhecido que os compostos da fórmula (XIX) representam um subgrupo de compostos da fórmula (II), em que R¹ é igual a H.

Compostos tal como (II) podem ser preparados de compostos de tipo (XIX) empregando métodos sintéticos convencionais tal como alquilação ou aminação redutora. Desse modo, o tratamento de compostos da fórmula (XIX) com um composto da fórmula (X) contendo um grupo de carbonila na presença de um redutor tal como NaBH4, NaBH₃CN, NaBH(OAc)3 ou gás de hidrogênio na presença de um catalisador em um solvente tal como CH2CI2, DCE, THF, etanol, metanol ou similares proporcioná compostos da fórmula (II). Alguém versado na técnica reconhecerá que a adição de ácido para diminuir o pH da mistura de reação a menos do que pH 7 pode ser requerida. Exemplos de ácidos podem incluir AcOH, Ti(O-iPr)₄, ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico e similares. Além disso, os compostos tal como (XIX) podem ser tratados com um agente de alquilação de tipo (XI). Por exemplo, tratamento com um cloreto de alquila, brometo, iodeto, mesilato ou tosilato (em que X é Cl, Br, I, OMs, OTs e similares) em solvente tal como DMF, DMA, THF ou etanol e na presença de uma base como NaHCO₃, Na2CO3, K2CO3 ou Cs₂CO₃ produzirão compostos da fórmula (II).

Esquema 3

Ο

(XXD

CYC-(ALK)_q

δ (XXVI)

Ar p

Ar p

CYC-(ALk)_q

I

(XXVII)

CYC-(ALK)_q (Ri)=o (X) _ror

R-X (XI)

(lll)

Referindo-se ao Esquema 3, os compostos da fórmula (II), (lll), (XXVII) e (XXVIII) podem ser preparados como descrito. A porção da amina em compostos da fórmula (XX) pode ser protegida adequadamente, mostra5 da pelo substituinte G, como uma alquila ou benzil amina, amida, carbamato ou outros grupos tal como aqueles descritos em Protecting Groups In Organic Syntesis, 3^a edição; T.W. Greene e P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999. Um grupo de proteção preferido seria o grupo de carbamato de t-butila

(Boc). O grupo funcional de carbonila de composto (XX) pode ser tratado com uma amina secundária saturada, tal como morfolina, em um solvente adequado como tolueno ou benzeno em temperaturas entre 20 e 110°C com remoção de água por um mecanismo Dean-Stark com ou sem um catalisador ácido tal como TsOH, proporcionará as enaminas correspondentes de tipo (XXI). Alguém versado na técnica reconhecería que enaminas de tipo (XXI) puderam existir como mais do que um regioisômero de enamina dependendo da estrutura do composto da fórmula (XX). O tratamento de enaminas (XXI) com um cloreto de benzoíla proporcionará os compostos de dicetona da fórmula (XXIV). Adicionalmente, o grupo funcional de carbonila de composto (XX) pode ser tratado com uma diazocetona na presença de um ácido de Lewis, tal como BF₃, para produzir os compostos de dicetona (XXIV) diretamente. A condensação de hidrazina com compostos da fórmula (XXIV) em um solvente como metanol, etanol, isopropanol ou álcool de tbutila em temperaturas de 20 a 80°C formará compostos de pirazol de tipo (XXV). Os compostos tais como (XXV) podem ser tratados com um agente de alquilação da fórmula (XIV). Por exemplo, o tratamento com um cloreto de alquila ou benzila, brometo, iodeto, mesilato ou tosilato (em que X é Cl, Br, I, OMs, OTs e similares) em DMF, DMA, THF ou etanol na presença de uma base como NaHCO3, Na2CO3, NaH, terc-butóxido de potássio, K2CO3 ou CS2CO3 proporcionará uma mistura de compostos da fórmula (XXVI) e (XVIII). Alguém versado na técnica reconhecería que uma mistura de compostos da fórmula (XXVI) e (XVIII) pode ser separada por técnicas de cristalização ou cromatográficas. O grupo de proteção no nitrogênio pode ser removido empregando métodos geralmente aceitáveis, que alguém versado na técnica reconhecería. Mais especificamente, um grupo tal como um carbamato de t-butila pode ser removido de compostos da fórmula (XXVI) e (XVIII) com um ácido como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico e similares em um solvente tal como CH2CI2, etanol ou metanol para proporcionar compostos da fórmula (XXVII) e (XIX) respectivamente. Os compostos da fórmula (XXVII), (XIX), (II) ou (III) podem ser convertidos aos seus sais correspondentes empregando métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.

Geralmente será reconhecido que compostos da fórmula (XXVII) e (XIX) representam subgrupos de compostos da fórmula (III) e (II) respectivamente, em que R¹ é igual a H.

Os compostos tais como (II) e (III) podem ser preparados de compostos da fórmula (XIX) e (XXVII) respectivamente, empregando métodos sintéticos convencionais tal como alquilação ou aminação redutora. Desse modo, o tratamento de compostos da fórmula (XIX) com um composto da fórmula (X) contendo um grupo de carbonila na presença de um redutor tal como NaBH₄, NaBI-hCN, NaBH(OAc)3 ou gás de hidrogênio na presença de um catalisador em um solvente tal como CH2CI2, DCE, THF, etanol, metanol ou similares proporcionará compostos da fórmula (II). Alguém versado na técnica reconhecerá que a adição de ácido para diminuir o pH da mistura de reação para menos do que pH 7 pode ser requerida. Os exemplos de ácidos podem incluir AcOH, Ti(O-iPr)₄, ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico e similares. Além disso, os compostos tal como (XIX) podem ser tratados com um agente de alquilação de tipo (XI). Por exemplo, o tratamento com um cloreto de alquila, brometo, iodeto, mesilato ou tosilato (em que X é Cl, Br, I, OMs, OTs e similares) em solvente tal como DMF, DMA, THF ou etanol na presença de uma base como NaHCO₃, Na2CC>3, K₂CO₃ ou CS2CO3 produzirá compostos da fórmula (II).

CYC-(ALK)_q

G (XXX)

CYC-(ALk)_q l	CYC-(ALK)_q
Ar-B(0R)₂ Ν'^Ν>-^Λ	, ^NÕT^A' — ^<R)'O)n
(Vn	(\r^NH
b
(XXVI)	(XXVII)

(RJ=O (X)_ror

R-tX (XI)

CYC-(ALK)_q

I

N'V* \\ //

(III)

Legenda do Esquema

- ALK = ALQU

Referindo-se ao Esquema 4, os compostos da fórmula (III) podem ser preparados como esboçados. A porção da amina em compostos da fórmula (XII) pode ser adequadamente protegida, mostrada por substituinte G, como uma alquil ou benzil amina, amida, carbamato ou outros grupos tais como aqueles descritos em Protecting Groups In Organic Syntesis, 3^a edição; T.W. Greene e P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999. A condensação de uma hidrazina de alquila ou arila de tipo (XXVIII), ou o sal desta, com os compostos da fórmula (XII) em um solvente como metanol, etanol, isopropanol ou álcool de t-butila em temperaturas de 20 a 80°C com ou sem uma base tal como NaHCO₃, Na2CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, trietilamina ou diisopropiletilamina proporcionará os compostos da fórmula (XXIX). Os solventes preferidos são etanol e álcool de t-butila com bases preferidas sendo trietilamina e diisopropiletilamina. Os compostos da fórmula (XXIX) podem ser convertidos em um precursor para reações de acoplamento cruzado de metal de transição, tal como Stille, Suzuki, Negishi ou outras tais reações de acoplamento conhecidas por alguém versado na técnica. Por exemplo, o tratamento com POCI₃, PCI₃, PCI5, PBr₃ ou POBr₃ pode proporcionar os 3-halopirazóis correspondentes. Um método preferido envolvería 0 tratamento com um agente de triflatação tal como anidrido trifluorometanossulfônico ou Nfeniltrifluorometanossulfonimida em DCE, CH₂CI₂, THF e similares na presença de uma base como piridina, trietilamina ou diisopropiletilamina para fornecer triflatos de pirazol da fórmula (XXX). O tratamento de triflatos da fórmula (XXX) com um composto de organoboro da fórmula (XVII) na presença de um catalisador como Pd(PPh₃)4, PdCI₂(PPh₃)₂, PdCI₂(Po-tol₃)₂, PdCI₂(dppe) ou PdCI₂(dppf) em um solvente tal como misturas de THF, 1,4dioxano, DMA, DMF, DME, tolueno, tolueno/etanol ou tolueno/H₂O, na presença de uma base tal como Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, K₃PO₄, KF, CsF, KOAc e similares proporcionará os compostos da fórmula (XXVI). Catalisadores preferidos são Pd(PPh₃)₄ e PdCI₂(dppf), com ou sem aditivos tal como dppf e Bu₄NBr catalítico. Os solventes preferidos são THF, 1,4-dioxano, to44 lueno e misturas de tolueno/H₂O com bases preferidas sendo Na₂CO₃, K₂CO3, Cs₂CO3 e K3PO4. O grupo de proteção no nitrogênio de compostos da fórmula (XXVI) pode ser removido empregando métodos geralmente aceitos, que alguém versado na técnica reconhecería. Mais especificamente, um grupo tal como um carbamato de t-butila pode ser removido com um ácido como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico e similares em um solvente tal como CH₂CI₂, etanol ou metanol para proporcionar os compostos da fórmula (XXVII). Os compostos da fórmula (XXVII) ou (III) podem ser convertidos para seus sais correspondentes empregando métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Geralmente será reconhecido que compostos da fórmula (XXVII) representam um subgrupo de compostos da fórmula (III), em que R¹ é igual a H.

Os compostos tal como (III) podem ser preparados de compostos de tipo (XXVII) empregando métodos sintéticos convencionais tal como alquilação ou aminação redutora. Desse modo, o tratamento dos compostos da fórmula (XXVII) com um composto da fórmula (X) contendo um grupo de carbonila na presença de um redutor tal como NaBH₄, NaBhhCN, NaBH(OAc)3 ou gás de hidrogênio na presença de um catalisador em um solvente tal como CH₂CI₂, DCE, TF, etanol, metanol ou similar proporcionará compostos da fórmula (III). Alguém versado na técnica reconhecerá que a adição de ácido para diminuir o pH da mistura de reação a menos do que pH 7 pode ser requerida. Exemplos de ácidos podem incluir AcOH, Ti(O-iPr)₄, ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico e similares. Além disso, os compostos tais como (XXVII) podem ser tratados com agente de alquilação do tipo (XI). Por exemplo, 0 tratamento com um cloreto de alquila, brometo, iodeto, mesilato ou tosilato (em que X é Cl, Br, I, OMs, OTs ou similares) em solvente tal como DMF, DMA, THF ou etanol na presença de uma base tipo NaHCO₃, Na₂CO3, K₂CO₃ ou Cs₂CO3 proporcionará compostos da fórmula (III).

Esquema 5

Ο

(XXXI)

Referindo-se ao Esquema 5, em uma modalidade alternativa, compostos da fórmula (II) podem ser preparados de uma cetona de fórmula (XXXI). Uma cetona de fórmula (XXXI) pode ser convertida para o pirazol da 5 fórmula (XXXII) de acordo com o procedimento mostrado no Esquema 3 para a conversão de um composto da fórmula (XX) em um composto da fórmula (XVIII). Um composto da fórmula (XXXIII) pode ser preparado de um composto da fórmula (XXXII) em tratamento com ácido aquoso. Por exemplo, o tratamento de um composto da fórmula (XXXII) com HCI em THF aquoso em 10 temperaturas proporcionará compostos da fórmula (XXXIII). Uma cetona da fórmula (XXXIII) pode ser convertida em uma oxima da fórmula (XXXIV) por tratamento com hidroxilamina, preferivelmente no tratamento com hidroxilamina em piridina. Compostos da fórmula (XXXIV) podem existir como um único isômero ou mistura de estereoisômeros. O tratamento de uma oxima 15 da fórmula (XXXIV) com um agente redutor de hidreto pode proporcionar compostos da fórmula (XIX). Em uma modalidade preferida, o agente de redução é hidreto de diisobutilalumínio em CH2CI2. A conversão de compostos da fórmula (XIX) para compostos da fórmula (II) pode ser realizado empregando os métodos descritos no Esquema 3.

Esquema 6

PhN(SO₂CF₃)₂

Referindo-se ao Esquema 6, em uma modalidade alternativa, compostos de fórmula (XIX) podem da mesma forma ser preparados como esboçado. O porção amina em compostos da fórmula (XIII) pode ser protegida adequadamente, mostrado por substituinte G, como um alquil ou benzil amina, amida, carbamato ou outros grupos tais como aqueles descritos em Protecting Groups In Organic Synthesis, 3^a ed.; T.W. Greene e P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999. Preferivelmente, a seqüência esboçada no Esquema 6 pode ser empregada para compostos onde p = 1,m = 2eG = carbamoíla de t-butila. O tratamento de pirazolonas da fórmula (XIII) com um agente de triflatação tal como N-feniltrifluorometanossulfonimida ou anidrido trifluorometanossulfônico em piridina ou outra base de amina nãonucleofílica produz triflatos de pirazol da fórmula (XXXV). Compostos tal como (XXXV) podem ser tratados com um agente de alquilação de fórmula (XIV). Por exemplo, o tratamento com um cloreto de alquila ou benzila, brometo, iodeto, mesilato ou tosilato (em que X é Cl, Br, I, OMs, OTs ou similares) em DMF, DMA, THF ou etanol na presença de uma base como NaHCO3, Na2CO3, NaH, K2CO3, CS2CO3 ou terc-butóxido de potássio proporcionará compostos da fórmula (XVI). Preferivelmente, a alquilação é afetada empregando agentes de alquilação tais como brometo de benzila na presença de uma base adequada tal como terc-butóxido de potássio. Pirazóis de fórmula (XVI) podem ser levados adiante como descrito no Esquema 2 para fornecer compostos de fórmula (XIX) e (II).

Os compostos da presente invenção são moduladores de receptor de serotonina, e como tais, os compostos são úteis no tratamento de estados de doença mediadas por serotonina. Particularmente, os compostos podem ser empregados no tratamento ou prevenção de distúrbios de CNS,

5íl tais como transtornos de sono, depressão/ansiedade, transtorno de ansiedade generalizado, esquizofrenia, transtornos bipolares, transtornos psicóticos, transtorno obsessivo-compulsivo, transtornos de humor, estresse póstraumático e outros transtornos relacionados com estresse, enxaqueca, dor, transtornos alimentares, obesidade, disfunção sexual, distúrbios metabólicos, desequilíbrio hormonal, abuso de álcool, distúrbios de vício, náusea, inflamação, hipertensão centralmente mediada, distúrbios de sono/vigília, dessincronose e anormalidades do ritmo circadiano. Os compostos podem da mesma forma ser empregados no tratamento e prevenção de hipotensão, distúrbios vasculares periféricos, choque cardiovascular, distúrbios renais, motilidade gástrica, diarréia, cólon espasmódico, distúrbio de intestino irritável, isquemias, choque séptico, incontinência urinária e outros distúrbios relacionados aos sistemas gastrointestinais e vasculares. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser empregados no tratamento ou prevenção de uma faixa de distúrbios oculares incluindo glaucoma, neurite ótica, retinopatia diabética, edema retinal e degeneração de macular relacionada com idade.

Os compostos da presente invenção são moduladores de 5-HT₇e muitos são antagonistas de 5-HT₇. Como tal, os compostos são úteis no tratamento de estados de doença mediados por 5-HT₇. Onde os compostos possuem atividade antagonista de 5-HT₇ significativa, eles podem ser particularmente úteis no tratamento ou prevenção da depressão/ansiedade, distúrbios de sono/vigília, dessincronose, enxaqueca, incontinência urinária, motilidade gástrica e distúrbios de intestino irritáveis.

Muitos compostos da presente invenção são moduladores de 5HT₂ e muitos são antagonistas de 5-HT₂. Como tal, os compostos são úteis no tratamento de condições e doenças mediadas por 5-HT₂. Onde os compostos possuem atividade agonista de 5-HT₂ significativa, eles podem ser particularmente úteis no tratamento ou prevenção de depresão/ansiedade, distúrbio de ansiedade generalizado, esquizofrenia, transtornos bipolares, transtornos psicóticos, transtorno obsessivo-compulsivo, transtornos de humor, distúrbios de estresse pós-traumático, distúrbios de sono, disfunção ί/ζ sexual, transtornos alimentares, enxaqueca, distúrbios de vício e distúrbios vasculares cerebrais.

É antecipado que os compostos da invenção podem ser administrados por vias orais ou parenterais, incluindo administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, retal e tópica, e inalação. Para administração oral, os compostos da invenção serão fornecidos geralmente na forma de comprimidos ou cápsulas ou como uma solução aquosa ou suspensão. Os comprimidos para uso oral podem incluir o ingrediente ativo misturado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como diluentes inertes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubrificantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes e conservantes. Diluente inertes adequados incluem carbonato de cálcio e sódio, fosfato de cálcio e sódio e lactose. Amido de milho e ácido algínico são agentes desintegrantes adequados. Agentes de ligação podem incluir goma e gelatina. O agente lubrificante, se presente, geralmente será estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com um material tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, para retardar a absorção no trato gastrointestinal. As cápsulas para uso oral incluem cápsulas de gelatina duras nas quais o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido e cápsulas de gelatina macias, em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo tal como óleo de amendoim, óleo de parafina ou azeite de oliva. Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutâneo e intravenoso, os compostos da invenção geralmente serão fornecidos em suspensões ou soluções aquosas estéreis, tamponadas em um pH apropriado e isotonicidade. Veículos aquosos adequados incluem a solução de Ringer e cloreto de sódio isotônico. Suspensões aquosas de acordo com a invenção podem incluir agentes de suspensão tais como derivado de celulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona e goma tragacanto e um agente de umectação tal como lecitina. Conservantes adequados para suspensões aquosas incluem p-hidroxibenzoato de n-propila e etila.

Doses eficazes dos compostos da presente invenção podem ser verificada por métodos convencionais. O nível de dosagem específico reque49 rido para qualquer paciente particular dependerá de vários fatores, incluindo gravidade da condição a ser tratada, da via de administração e do peso do paciente. Em geral, entretanto, é antecipado que a dose diária (se administrada como uma única dose ou como doses divididas) será na faixa de 0,01 a 1000 mg por dia, mais usualmente de 1 a 500 mg por dia, e ainda mais usualmente de 10 a 200 mg por dia. Expresso como dosagem única por peso corporal, uma dose típica que espera-se que esteja entre 0,0001 mg/kg e 15 mg/kg, especialmente entre 0,01 mg/kg e 7 mg/kg e mais especialmente entre 0,15 mg/kg e 2,5 mg/kg.

Exemplos

A fim de ilustrar a invenção, os seguintes exemplos são incluídos. Estes exemplos não limitam a invenção. Eles são apenas destinados a sugerir um método de praticar a invenção. Aqueles versados na técnica podem encontrar outros métodos de praticar a invenção, que são óbvios para eles. Entretanto, esses métodos são julgados estarem dentro do escopo desta invenção.

Protocolo para HPLC de Fase Reversa Preparativa

Gilson®

Coluna: Pacote YMC ODS-A, 5 pm, 75x30 mm

Taxa de fluxo: 25 mL/min

Detecção: λ = 220 & 254 nm

Gradiente (acetonitrilo/água, 0.,5% de ácido trifluoroacético)

1) 0,0 min 15% de acetonitrila/85% de água

2) 20,0 min 99% de acetonitrila/1 % de água

Protocolo para HPLC (Fase Reversa)

Método A:

Hewlett Packard Série 1100

Coluna: Agilent ZORBAX® Bonus RP, 5 pm, 4,6x250 mm,

Taxa de fluxo: 1 mL/min

Detecção: λ = 220 & 254 nm

Gradiente (acetonitrila/água, 0,05% de ácido trifluoroacético)

1) 0,0 min 1 % de acetonitrila/99% de água

2) 20,0 min

Método B:

99% de acetonitrila/1% de água

Hewlett Packard HPLC

Coluna: Agilent ZORBAX® Eclipse XDB-C8, 5 pm, 4,6x150 mm,

Taxa de fluxo: 1 mL/min

Detecção: λ = 220 & 254 nm

Gradiente (acetonitrila/água, 0,05% de ácido trifluoroacético)

1)

2)

3)

0,0 min 1% de acetonitrila/99% de água

8,0 min 99% de acetonitrila/1% de água

12,0 min 99% de acetonitrila/1% de água

Protocolo para SFC Preparativa

Tar Technologies®

Coluna: Chiracel DC, 10 pm, 250x20 mm,

Taxa de fluxo: 37gm/min

Detecção: λ = 220 & 254 nm

Fase móvel: Isocrática 30% de IPA/70% de CO₂

Pressão: 150 Bars

Temperatura: 35°C

Protocola para SFC Analítico

Jasco®

Coluna: Chiracel DC, 10 pm, 250x4,6 mm,

Taxa de fluxo: 1 gm/min

Detecção: λ = 220 & 254 nm

Fase móvel: Isocrática 30% de IPA/70% de CO₂

Pressão: 150 Bars

Temperatura: 35°C

Espectros de massa foram obtidos ema Agilent série 1100 MSD empregando-se ionização de eletrovaporização (ESI) em modos positivos ou negativos como indicado.

Cromatografia de camada fina foi realizada empregando Merk sílica-gel 60 F₂₅₄ 2,5 cm x 7,5 cm 250 pm ou 5,0 cm x 10,0 cm 250 pm de placas de sílica-gel pré-revestidas. Cromatografia de camada fina preparati va foi realizada empregando EM Science sílica-gel 60 F254 20 cm x 20 cm 0,5 mm de placas pré-revestidas com uma zona de concentração de 20 cm x 4 cm.

Espectros de NMR foram obtidos em um espectrômetro Bruker modelo DPX400 (400 MHz), DPX500 (500 MHz) ou DPX600 (600 MHz). O formato dos dados de ¹H NMR abaixo é: troca química em ppm abaixo do campo da referência de tetrametilsilano (multiplicidade, constante de acoplamento J em Hz, integração).

Exemplo 1

H

-Benzil-3-(4-nitro-fenil) - 4,5,6,7-tetrahidro-1 /7-pirrol[3,2-c]piridina.

Etapa A. Éster de terc-butila de ácido 1-benzil-3-(4-nitro-fenil)-1,4,6,7tetrahidro-pirrol[3,2-clpiridina-5-carboxílico.

Em uma solução agitada de éster de terc-butila de ácido 4-oxopiperidina-1-carboxílico (0,69 g) em tolueno (5 mL) foram adicionado 378 μΐ_ de benzilamina. A mistura foi agitada durante 10 minutos e em seguida 0,70 g de sílica-gel -(S1O2) foi adicionado. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 8 horas, 0,77 g de 1-nitro-4-(2-nitro-vinil)-benzeno em tolueno (5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 14 horas em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida filtrada por terra diatomácea e o filtrado foi concentrado em vácuo . A cromatografia em S1O2 (8 a 20% de EtOAc/hexanos) proporcionou 0,48 g do composto desejado. MS (ESI): massa exata calculada para C25H27N3O4, 433,20; encontrado, m/z 434,2 [M+H]⁺,

456,2 [M+Na]⁺.

Etapa B. Em uma solução agitada de 0,20 g do composto anterior em uma mistura de 10 : 1 de CFkCh/MeOH (6 mL) foi adicionado 1,9 mL de 1,0 M de HCI em EÍ2O. Depois de agitar durante 12 horas em temperatura ambiente, foi formado um sólido branco que foi coletado por filtração para proporcionar 0,11 g do composto do título. MS (ESI): massa exata calculada para

C₂₀H₁₉N₃O₂, 333,15; encontrado, m/z 334,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 8,26 - 8,21 (m, 2H), 7,59 - 7,55 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,36 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,4 Hz, 1 Hz), 7,20 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,53 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 6,3 Hz, 2H).

Exemplos 2-25 foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, com alterações como notado.

Exemplo 2

1-Benzil-3-(3-cloro-4-flúor-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-pirrol[3,2-c]piridina.

O composto do título (0,18 g) foi preparado a partir de 0,54 g de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico, 293 μΙ_ de benzilamina e 0,62 g de 2-cloro-1-flúor-4-(2-nitro-vinil)-benzeno. MS (ESI): massa exata calculada para C₂oHi8CIFN₂, 340,11; encontrado, m/z 341,1 [M+H]⁺,

343,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,45 - 7,43 (m, 1H), 7,36 - 7,16 (m, 8H), 5,15 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,50 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,3 Hz, 2H).

Exemplo 3

4-(1-Benzil-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-pirrol[3,2-c]piridin-3-il)-fenol.

O composto do título (0,09 g) foi preparado a partir de 1,22 g de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico, 856 μΙ_ de benzilamina e 1,29 g de 4-(2-nitro-vinil)-fenol que foi adicionado em EtOH (12 ml_). MS (ESI): massa exata calculada para 0₂οΗ₂οΝ₂0, 304,16; encontrado, m/z

305,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,35 - 7,32 (m, 2H), 7,29 - 7,25 (m, 2H), 7,17 - 7,14 (m, 4H), 6,98 (s, 1H), 6,80 - 6,77 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,49 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,3 Hz, 2H).

Exemplo 4

1-Benzil-3-(4-trifluorometóxi-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-pirrol[3,2-c]piridina.

O composto do título (0,28 g) foi preparado a partir de 0,50 g de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico, 274 μΙ_ de benzilamina e 0,59 g de 1-trifluorometóxi-4-(2-nitro-vinil)-benzeno empregando-se CH₂CI₂ como o solvente. MS (ESI): massa exata calculada para C2iH₁₉F3N₂O, 372,14; encontrado, m/z 373,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) : 7,44 - 7,41 (m, 2H), 7,37 - 7,26 (m, 5 H), 7,19 - 7,17 (m, 3H), 5,15 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,51 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,3 Hz, 2H).

Exemplo 5

1-Benzil-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1F/-pirrol[3,2-c]piridina.

O composto do título (82,3 mg) foi preparado a partir de 0,56 g de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico, 300 μΙ_ de benzilamina e 0,53 g de 2-cloro-5-(2-nitro-vinil)-tiofeno. MS (ESI): massa exata calculada para C18H17CIN2S, 328,08; encontrado, m/z 329,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,36 - 7,33 (m, 2H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 7,17 7,15 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,89 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,48 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,3 Hz, 2H). Exemplo 6

1-Benzil-3-tiofen-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-pirrol[3,2-c]piridina.

O composto do título (136,8 mg) foi preparado a partir de 0,53 g

de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1 -carboxílico, 300 μΙ_ de benzilamina e 0,41 g de 2-(2-nitro-vinil)-tiofeno. MS (ESI): massa exata calculada para C18H18N2S, 294,12; encontrado, m/z 295,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,36 - 7,32 (m, 2H), 7,30 - 7,26 (m, 1H), 7,22 (dd, J = 5,2, 1,1 Hz, 1H), 7,18-7,15 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,02 (dd, J= 5,2, 3,6 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 3,6, 1,1 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,49 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,3 Hz, 2H).

Exemplo 7

H

1-(3-Cloro-benzil)-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-pirrol[3,2-c]piridina.

O composto do título (159,0 mg) foi preparado a partir de 0,55 g de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico, 334 μΙ_ de 3clorobenzilamina e 0,40 g de (2-nitro-vinil)-benzeno e sem SÍO2. MS (ESI): massa exata calculada para C20H19CIN2, 322,12; encontrado, m/z 323,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,38 - 7,32 (m, 5 H), 7,31 - 7,28 (m, 1H), 7,23 - 7,19 (m, 1H), 7,17 - 7,16 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,12 - 7,10 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,52 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,3 Hz, 2H).

Exemplo 8

1-Benzil-3-(3-flúor-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-pirrol[3,2-c]piridina.

O composto do título (282,6 mg) foi preparado a partir de 0,61 g de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico, 330 μΙ_ de benzilamina e 0,50 g de (2-nitro-vinil)-3-fluorobenzeno, empregando-se EtOH como o solvente e sem S1O2. MS (ESI): massa exata calculada para C₂oH₁₉FN2, 306,15; encontrado, m/z 307,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz,

CD₃OD): 7,38 - 7,32 (m, 3H), 7,30 - 7,26 (m, 1H), 7,20 - 7,14 (m, 4H), 7,10 7,06 (m, 1H), 6,95 - 6,90 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,50 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,3 Hz, 2H).

Exemplo 9

3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-fIúor-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-pirrol[3,2-c]piridina.

O composto do título (129,2 mg) foi preparado a partir de 0,49 g de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico, 286 μΙ_ de 2fluorobenzilamina e 0,46 g de (2-nitro-vinil)-4-clorobenzeno, substituindo SiO₂ com peneiras moleculares de 4Â esmagadas. MS (ESI): massa exata calculada para C20H18CIFN2, 340,11; encontrado, m/z 341,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,38 - 7,30 (m, 5 H), 7,18 - 7,12 (m, 3H), 7,10 - 7,06 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,35 - 4,34 (m, 2H), 3,54 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 6,3 Hz, 2H).

Exemplo 10

1-(3-Cloro-benzil)-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrol[3,2-c]piridina.

O composto do título (212,8 mg) foi preparado a partir de 0,55 g de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico, 340 μΙ_ de 3clorobenzilamina e 0,51 g de (2-nitro-vinil)-4-clorobenzeno, substituindo SiO₂com peneiras moleculares de 4Â esmagadas. MS (ESI): massa exata calculada para C20H18CI2N2, 356,08; encontrado, m/z 357,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,38 - 7,28 (m, 6 H), 7,18 - 7,15 (m, 2H), 7,12 - 7,09 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,52 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,3 Hz, 2H).

Exemplo 11

1-(2-Cloro-benzil)-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-pirrol[3,2-c]piridina.

O composto do título (113,8 mg) foi preparado a partir de 0,55 g de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1 -carboxílico, 334 μΙ_ de 2clorobenzilamina, 0,40 g de (2-nitro-vinil)-benzeno e sem SiO₂. MS (ESI): massa exata calculada para C₂oH₁₉CIN₂, 322,12; encontrado, m/z 323,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,46 (m, 1H), 7,37 - 7,26 (m, 6 H), 7,22 - 7,19 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,85 - 6,82 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,54 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,3 Hz, 2H).

Exemplo 12

H

1-(4-Cloro-benzil)-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-pirrol[3,2-c]piridina.

O composto do título (260,2 mg) foi preparado a partir de 0,55 g de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico, 340 μΙ_ de 4clorobenzilamina e 0,51 g de (2-nitro-vinil)-4-clorobenzeno. MS (ESI): massa exata calculada para C₂oHibCI₂N₂, 356,08; encontrado, m/z 357,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,37 - 7,31 (m, 6 H), 7,17 - 7,13 (m, 3H), 5,15 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,51 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,3 Hz, 2H).

Exemplo 13

1-Benzil-3-(2,4-dicloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-pirrol[3,2-c]piridina.

O composto do título (454,6 mg) foi preparado a partir de 0,52 g

de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1 -carboxílico, 280 μΙ_ de benzilamina e 0,57 g de 2,4-dicloro-1-(2-nitro-vinil)-benzeno, empregando-se uma mistura de 5:1 de EtOH/tolueno como o solvente. MS (ESI): massa exata calculada para C20H18CI2N2, 356,08; encontrado, m/z 357,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,36 - 7,32 (m, 3H), 7,30 - 7,28 (m, 2H), 7,20 - 7,17 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,50 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,3 Hz, 2H).

Exemplo 14

1-(4-Metóxi-benzil)-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrol[3,2-c]piridina.

O composto do título (0,19 g) foi preparado a partir de 1,51 g de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico, 1,0 mL de 4metoxibenzilamina e 1,13 g de (2-nitro-vinil)-benzeno, empregando-se EtOH i

como o solvente e omitindo SiO₂. MS (ESI): massa exata calculada para C21H22N2O, 318,17; encontrado, m/z 319,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,39 - 7,30 (m, 4H), 7,20 - 7,15 (m, 1H), 7,14 - 7,11 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,90 - 6,87 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,50 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,3 Hz, 2H).

Exemplo 15

1-(2-Cloro-benzil)-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-pirrol[3,2-c]piridina.

O composto do título (149,9 mg) foi preparado a partir de 0,50 g de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico, 304 pL de 2clorobenzilamina e 0,46 g de (2-nitro-vinil)-4-clorobenzeno, substituindo SiO₂com peneiras moleculares de 4Â esmagadas. MS (ESI): massa exata calculada para C₂oHi8CI₂N₂, 356,08; encontrado, m/z 357,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500

MHz, CD₃OD): 7,58 - 7,56 (m, 1H), 7,47 - 7,45 (m, 1H), 7,37 - 7,26 (m, 5 H), 7,10 (s, 1H), 6,85 - 6,82 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,53 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,3 Hz, 2H).

Exemplo 16

1 -(2,4-Dicloro-benzil)-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-pirrol[3,2-c]piridina.

O composto do título (0,43 g) foi preparado a partir de 0,55 g de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1 -carboxílico, 370 μΙ_ de 2,4diclorobenzilamina e 0,41 g de (2-nitro-vinil)-benzeno, empregando-se EtOH como o solvente. MS (ESI): massa exata calculada para C20H18CI2N2, 10 356,08; encontrado, m/z 357,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,55 7,50 (m, 2H), 7,37 - 7,29 (m, 4H), 7,22 - 7,18 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,54 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,86 (t, J =

6,3 Hz, 2H).

Exemplo 17

1 -Benzil-2-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrol[3,2-c]piridlna.

O composto do título (89,4 mg) foi preparado a partir de 0,51 g de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico, 272 μΐ_ de benzilamina e 0,41 g de (2-nitro-propenil)-benzeno. MS (ESI): massa exata calculada para C21H22N2, 302,18; encontrado, m/z 303,2 [M+H]⁺. ¹H NMR 20 (400 MHz, CD3OD): 7,41 - 7,36 (m, 2H), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 7,28 - 7,21 (m,

4H), 7,05 - 7,01 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,52 (t, J = 6,3 Hz, 2H),

2,89 (t, J = 6,3 Hz, 2H).

Exemplo 18

1-Benzil-3-p-tolil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrol[3,2-c]piridina.

O composto do título (89,7 mg) foi preparado a partir de 0,51 g de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico, 272 μΙ_ de 5 benzilamina e 0,41 g de 1-metil-4-(2-nitro-vinil)-benzeno. MS (ESI): massa exata calculada para C21H22N2, 302,18; encontrado, m/z 303,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,35 - 7,31 (m, 2H), 7,29 - 7,25 (m, 1H), 7,23 7,20 (m, 2H), 7,18 - 7,14 (m, 4H), 7,06 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,33 (s, 2H),

3,49 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,3 Hz, 2H).

Exemplo 19

1-Benzil-3-(3,4-dicloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrol[3,2-c]piridina.

O composto do título (228,2 mg) foi preparado a partir de 0,49 g de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1 -carboxílico, 268 (L de benzilamina e 0,55 g de l,2-dicloro-4-(2-nitro-vinil)-benzeno. MS (ESI): massa exata cal15 culada para C20H18C12N2, 356,08; encontrado, m/z 357,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : 7,51 - 7,47 (m, 2H), 7,36 - 7,32 (m, 2H), 7,32 - 7,25 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,19 - 7,15 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,50 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,3 Hz, 2H).

Exemplo 20

3-Benzo[l,3]dioxol-5-il-l-benzil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrol[3,2-c]piridina.

O composto do título (306,0 mg) foi preparado a partir de 0,49 g de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico, 268 μΙ_ de benzilamina e 0,48 g de 5-(2-nitro-vinil)-benzo[1,3]dioxol. MS (ESI): massa exata calculada para C21H20N2O2, 332,15; encontrado, m/z 333,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) : 7,36 - 7,30 (m, 2H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 7,18 7,14 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,85 - 6,75 (m, 3H), 5,93 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,49 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,3 Hz, 2H).

Exemplo 21

1-Benzil-3-(4-flúor-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrol[3,2-c]piridina.

O composto do título (706,2 mg) foi preparado a partir de 1,31 g de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico, 700 μΙ_ de benzilamina e 1,10 g de 1-flúor-4-(2-nitro-vinil)-benzeno. MS (ESI): massa exata calculada para C20H19FN2, 306,15; encontrado, m/z 307,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,36 - 7,25 (m, 5 H), 7,18 - 7,15 (m, 2H), 7,11 7,05 (m, 3H), 5,13 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,50 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,86 (t, J =

6,3 Hz, 2H).

Exemplo 22

1-Butil-3-p-tolil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrol[3,2-c]piridina.

O composto do título (292,8 mg) foi preparado a partir de 0,56 g de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico, 260 μΙ_ de butilamina e 0,45 g de 1-metil-4-(2-nitro-vinil)-benzeno. MS (ESI): massa exata calculada para C18H24N2, 268,19; encontrado, m/z 269,2 [M+Hf. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,20 - 7,14 (m, 4H), 6,93 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,88 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,77 - 1,70 (m, 2H), 1,41-1,33 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Exemplo 23

1-Benzil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-pirrol[3,2-c]piridina.

O composto do título (0,38 g) foi preparado a partir de 0,66 g de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico, 300 μΙ_ de benzilamina e 0,63 g de 1-bromo-4-(2-nitro-vinil)-benzeno. MS (ESI): massa exata calculada para C2oH-i9BrN2, 366,07; encontrado, m/z 367,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,51 - 7,48 (m, 2H), 7,36 - 7,32 (m, 2H), 7,30 - 7,25 (m, 3H), 7,19 - 7,16 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,50 (t, J = 6,3 Hz, 2H),

2,87 (t, J = 6,3 Hz, 2H).

Exemplo 24

1-Benzil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-pirrol[3,2-c]piridina.

O composto do título (0,23 g) foi preparado a partir de 0,50 g de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico, 274 μΙ_ de benzilamina e 0,55 g de 1-trifluorometil-4-(2-nitro-vinil)-benzeno, empregando-se acetonitrila como 0 solvente. MS (ESI): massa exata calculada para C21H19F3N2, 356,16; m/z encontrado, 357,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,65 - 7,63 (m, 2H), 7,54 - 7,52 (m, 2H), 7,36 - 7,27 (m, 4H), 7,20 7,18 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,52 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,88 (t, J =

6,3 Hz, 2H).

Exemplo 25

H

1-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-pirrol[3,2-c]piridina.

O composto do titulo (1,19 g) foi preparado a partir de 1,55 g de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1 -carboxílico, 850 μΙ_ de benzilamina e 1,43 g de 1-cloro-4-(2-nitro-vinil)-benzeno, empregando-se uma mistura de 1:1 de EtOH/tolueno como o solvente. MS (ESI): massa exata calculada para C20H20CI2N2, 322,12; m/z encontrado, 323,2 [M+H]⁺, 325,2 [M+Hf. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) : 7,37 - 7,26 (m, 7 H), 7,18 - 7,16 (m, 3H), 5,15 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,50 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,3 Hz, 2H).

Exemplo 26

1-Benzil-3-fenil - 1,4,5,6,7,8-hexahidro-pirrol[2,3-d]azepina.

Etapa A. Éster de terc-butila de ácido 1-benzil-3-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-1Hpirroir2,3-dlazepina-6-carboxílico. Uma solução do composto (0,53 g) do Exemplo 59, Etapa B e 272 μΙ_ de benzilamina em benzeno (10 mL) foi aquecida em refluxo durante 24 horas empregando-se um mecanismo de DeanStark. O solvente foi removido, o material bruto foi dissolvido em tolueno (10 mL) e 0,38 g de (2-nitro-vinil)-benzeno foi adicionado. A mistura foi agitada durante 24 horas em temperatura ambiente e concentrada em vácuo . A cromatografia em S1O2 (1 a 20% de EtOAc/hexanos) proporcionou 108,0 mg do composto desejado. MS (ESI): massa exata calculada para C26H30N2O2, 402,53; encontrado, m/z 403,2 [M+H]⁺.

Etapa B. Em uma solução agitada do composto da Etapa A (108,0 mg) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionado TFA (1 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas e em seguida concentrada em vácuo . O resíduo foi dividido entre CH2CI2 (10 mL) e 1 M de NaOH (10 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas. A cromatografia em SiO₂ (5% de 2 M de NH₃ em ΜβΟΗ/ΟΗ₂0₂) produziu 66,5 mg do composto do título. MS (ESI): massa exata calculada para C21H22N2, 302,41; encontrado, m/z 303,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 7,42 - 7,22 (m, 8H), 7,08 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,06 - 2,91 (m, 4H), 2,90 - 2,82

(m, 2H), 2,77 - 2,68 (m, 2H), 2,25 (br s, 1H). Exemplo 27

1-Benzil-3-(5-metil-tiofen-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-pirrol[3,2-c]piridina.

Etapa A. Éster de terc-butila de ácido 1-benzil-3-(5-metil-tiofen-2-il)-1,4,6,7tetrahidro-pinol[3,2-c1piridina-5-carboxílico. Uma mistura de éster de tercbutila de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (0,54 g) e 300 μΙ_ de benzilamina em tolueno (10 ml_) foi aquecida em refluxo durante 6 horas empregando-se um mecanismo de Dean-Stark. A solução foi resfriada em temperatura ambiente e 0,47 g de 2-metil-5-(2-nitro-vinil)-tiofeno foi adicionado. A mistura foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente e em seguida foi concentrado em vácuo . O resíduo foi cromatografado em S1O2 (1 a 30% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 281,9 mg do composto desejado. TLC (S1O2, 33% de EtOAc/hexanos): Rf = 0,54.

Etapa B. Em uma solução agitada do composto da Etapa A (281,9 mg) em EtOH (10 mL) foi adicionado HCI (1 M em Et2Ü, 5 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas e concentrada em vácuo . O resíduo foi em seguida dividido entre CH2CI2 (10 mL) e 1 M de NaOH (10 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas. A cromatografia em S1O2 (CH2CI2 para 5% de 2 M de NH₃ em MeOH/CH₂Cl2) produziu 59,0 mg do composto do título. MS (ESI): massa exata calculada para C19H20N2S, 308,13; encontrado, m/z 309,2 [M+H]*. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 7,35 - 7,25 (m, 3H), 7,09 - 7,06 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,65 - 6,62 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,14 (t, J = 5,8 Hz, 2H),

2,50 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H).

Exemplo 28

1-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-pirrol[2,3-d]azepina.

Etapa A. Éster de terc-butila de ácido 1-benzil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8tetrahidro-1H-pirrol[2,3-d1azepina-6-carboxílico. O composto desejado (54,2 mg) foi preparado a partir do composto do Exemplo 59, Etapa B (0,56 g), 280 μι de benzilamina e 0,49 g de 1-cloro-4-(2-nitro-vinil)-benzeno como no Exemplo 1, Etapa A. MS (ESI): massa exata calculada para C26H29CIN2O2, 436,19; encontrado, m/z 437,2 [M+H]⁺.

Etapa B. O composto anterior (54,2 mg) foi convertido ao composto do titulo (19,2 mg) como no Exemplo 27, Etapa B. MS (ESI): massa exata calculada para C21H21CIN2, 336,14; encontrado, m/z 337,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,34 - 7,24 (m, 7 H), 7,04 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,03 - 3,00 (m, 2H), 2,97 - 2,94 (m, 2H), 2,83 - 2,80 (m, 2H), 2,74 - 2,71 (m, 2H).

Exemplo 29

Cl

HN^

1-Benzil-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-pirrol[2,3-d]azepina.

Etapa A. Éster de terc-butila de ácido 1-benzil-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-4,5,7,8tetrahidro-1/7-pirrol[2,3-d1azepina-6-carboxílico. O composto desejado (124,5 mg) foi preparado a partir do composto do Exemplo 59, Etapa B (0,55 g), 280 (L de benzilamina e 0,49 g de 2-cloro-5-(2-nitro-vinil)-tiofeno como no Exemplo 1, Etapa A. MS (ESI): massa exata calculada para C24H27C1N2O2S, 442,15; encontrado, m/z 443,2 [M+H]+.

Etapa B. O composto anterior (124,5 mg) foi convertido ao composto do título (30,7 mg) como no Exemplo 27, Etapa B. MS (ESI): massa exata calculada para C19H19C1N2S, 342,10; encontrado, m/z 343,1 [M+HJ+. 1H NMR (500 MHz, CD-

Cl₃): 7,35 - 7,31 (m, 2H), 7,29 - 7,25 (m, 1H), 7,04 - 7,00 (m, 2H), 6,82 (d, J =

3,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,64 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,06 - 3,03 (m, 2H), 2,97 - 2,93 (m, 2H), 2,88 - 2,84 (m, 2H), 2,72 - 2,68 (m, 2H).

Exemplo 30

1-(4-Cloro-benzil)-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-pirrol[3,2-c]piridina.

Etapa A, Éster de terc-butila de ácido 1-(4-cloro-benzil)-3-fenil-1.4,6,7tetrahidro-pirroir3,2-c1piridina-5-carboxílico. O composto desejado (405,6 mg) foi preparado a partir de 0,53 g de éster de terc-butila de ácido 4-oxopiperidina-1-carboxílico, 334 μΙ_ de 2-clorobenzilamina e 0,34 g de (2-nitrovinil)-benzeno como no Exemplo 1, Etapa A. MS (ESI): massa exata calculada para C25H27CIN2O2, 422,18; encontrado, m/z 423,2 [M+H]⁺.

Etapa Β. O composto anterior (405,6 mg) foi convertido ao composto do título (206,7 mg) como no Exemplo 27, Etapa B, empregando-se MeOH como o solvente. O produto desejado foi em seguida tratado com ácido málico (75,0 mg) em EtOAc. Os sólidos foram coletados por filtração para produzir o sal de maleato correspondente. MS (ESI): massa exata calculada para C₂oH₁₉CIN2, 322,12; encontrado, m/z 323,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,37 - 7,32 (m, 6 H), 7,22 - 7,18 (m, 1H), 7,16 - 7,13 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,24 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,51 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,3 Hz, 2H).

Exemplo 31

-Benzil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-p i rrol[3,2-c]pi rid i na.

Etapa A. Éster de terc-butila de ácido 1-benzil-3-fenil-1,4,6,7-tetrahidropirrolí3,2-c1piridina-5-carboxílico. O composto desejado (380,7 mg) foi prepa66 rado a partir de 0,51 g de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1carboxílico, 280 μΙ_ de benzilamina e 0,39 g de (2-nitro-vinil)-benzeno como no Exemplo 1, Etapa A. MS (ESI): massa exata calculada para C25H28N2O2, 388,22; encontrado, m/z 389,2 [M+H]⁺.

Etapa B. O composto anterior (0,37 g) foi convertido ao composto do título (234,7 mg) como no Exemplo 26, Etapa B. MS (ESI): massa exata calculada para C20H20N2, 288,16; encontrado, m/z 289,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,27 - 7,23 (m, 6 H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 7,12 - 7,07 (m, 1H), 7,03 6,99 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,07 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,48 (t, J=5,8 Hz, 2H).

Exemplo 32

1-Benzil-3-(3-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-pirrol[2,3-d]azepina.

Em uma solução do composto do Exemplo 59, Etapa B (0,51 g) em tolueno (5 mL) foram adicionados 280 pL de benzilamina e 0,8 mL de Ti(OiPr)₄. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. 1-Cloro-3-(2-nitro-vinil)-benzeno (0,46 g) foi em seguida adicionado em uma porção e a agitação foi continuada durante um adicional de 16 horas em temperatura ambiente. A mistura foi derramada em água e filtrada através de terra diatomácea. O filtrado aquoso foi extraído com EtOAc (3 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo . A cromatografia em S1O2 (1 a 35% de EtOAc/hexanos) proporcionou 106,7 mg de éster de terc-butila de ácido 1-benzil-3-(3-cloro-fenil)-4,5,7,8tetrahidro-1H-pirrol[2,3-d]azepina-6-carboxílico. Este composto foi em seguida convertido ao composto do título (19,1 mg) como no Exemplo 27, Etapa B, empregando-se 10:1 de CH₂CI₂/MeOH como 0 solvente. MS (ESI): massa exata calculada para C21H21CIN2, 336,14; encontrado, m/z 337,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,36 - 7,30 (m, 3H), 7,29 - 7,25 (m, 2H), 7,23 - 7,17 (m, 2H), 7,05 - 7,02 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,01 - 2,98 (m, 2H), 2,94 - 2,91 (m, 2H), 2,82 - 2,97 (m, 2H), 2,71 - 2,68 (m, 2H).

Exemplo 33

Ν Η

-Benzil-3-(3-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-pirrol[3,2-c]piridina.

Ο composto do título (193,3 mg) foi preparado a partir de 0,50 g de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico, 260 μΙ_ de benzilamina e 0,45 g de 1-cloro-3-(2-nitro-vinil)-benzeno como no Exemplo

9. MS (ESI): massa exata calculada para C20H19CIN2, 322,12; encontrado, m/z 323,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,36 - 7,20 (m, 6 H), 7,14 7,07 (m, 3H), 6,81 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,14 (t, J = 5,8 Hz, 2H),

2,51 (t, J = 5,8 Hz, 2H).

Exemplo 34

1-Benzil-3-(4-metóxi-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/-/-pirrol[3,2-c]piridina.

Etapa A. Éster de terc-butila de ácido 1-benzil-3-(4-metóxi-fenil)-1,4,6,7tetrahidro-pirrol[3,2-c1piridina-5-carboxílico. Em uma solução de 0,50 g de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico e 260 μΙ_ de benzilamina em tolueno (5 mL) foi adicionado 0,48 g de MgSO₄ e 16,7 mg de Bu2SnCl2. Depois de 1 hora, foi adicionado 0,45 g de 1-metóxi-4-(2-nitrovinil)-benzeno e a mistura foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida diluída com água (80 mL) e extraída com EtOAc (3x15 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo . A cromatografia em S1O2 (1 a 20% de EtOAc/hexanos) proporcionou 0,38 g do composto desejado. MS (ESI): massa exata calculada para C26H30N2O3, 418,23; encontrado, m/z 419,2 [M+H]⁺.

Etapa Β. O composto anterior (0,47 g) foi convertido ao composto do título (275,2 mg) como no Exemplo 26, Etapa B. MS (ESI): massa exata calculada

para C21H22N2O, 318,17; encontrado, m/z 319,2 [M+Hf. ¹H NMR (400 MHz, CDCIs): 7,35 - 7,24 (m, 5 H), 7,12 - 7,08 (m, 2H), 6,90 - 6,86 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,16 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 5,8 Hz, 2H).

Exemplo 35

1-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-5-etil-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-pirrol[3,2-c]piridina.

Em uma solução de 1-benzil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro1/-/-pirrol[3,2-c]piridina (Exemplo 25; 0,11 g) em 1,2-dicloroetano (5 ml_) foram adicionados 18 (L de ácido acético, 26 (L de acetaldeído e 0,10 g de NaBH(OAc)3. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi diluída com CH2CI2 e lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo . A cromatografia em SiO2 (1% de 2 M de NH3 em MeOH/CH2CI2) proporcionou 0,02 g do composto do titulo. O produto foi dissolvido em Et2O e tratado com 1,0 M de HCI em excesso em Et20 para proporcionar 0,02 g do sal de HCI correspondente. MS (ESI): massa exata calculada para C22H23CIN2, 350,15; encontrado, m/z 351,2 [M+H]+, 353,2 [M+HJ+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,37 - 7,27 (m, 7 H), 7,19 - 7,17 (m, 3H), 5,17 - 5,13 (m, 2H), 4,48 - 4,37 (m, 2H), 3,85 - 3,76 (m, 2H), 3,45 - 3,23 (m, 2H), 3,00 - 2,84 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 36

1-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-5-isopropil-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-pirrol[3,2-c]piridina.

O composto do título (0,1 g) foi preparado a partir de 1-benzil-3(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-pirrol[3,2-c]piridina (Exemplo 25; 0,10 g) e 32 μΙ_ de acetona como no Exemplo 35. MS (ESI): massa exata calculada para C₂3H₂₅CIN2, 364,17; encontrado, m/z 365,2 [M+H]⁺, 367,2 [M+Hf. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,37 - 7,27 (m, 7 H), 7,21 - 7,17 (m, 3H), 5,15 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,58 - 4,54 (m, 1H), 4,28 - 4,25 (m, 1H), 3,78 - 3,65 (m, 2H), 3,45 - 3,35 (m, 1H), 3,03 - 2,85 (m, 2H), 1,42 (t, J = 6,6 Hz, 6 H).

Exemplo 37

3-[1-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-5-il]-propan1-ol.

Em uma solução de 1-benzil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro1/7-pirrol[3,2-c]piridina (Exemplo 25; 0,51 g) em DMF (14 mL) foi adicionado 1,39 g de Cs₂CO3 e 142 pL de 3-bromo-1-propanol. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas e em seguida foi diluída com água. A camada aquosa foi extraída com Et₂O e as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na₂SO₄, filtradas e concentradas em vácuo . A cromatografia em SiO₂ (2% de 2 M de NH3 em MeOH/CH₂CI₂) proporcionou 0,15 g do composto do título. O produto foi dissolvido em Et₂O e tratado com 1,0 M de HCI em excesso em Et₂O para proporcionar 0,16 g do sal de HCI correspondente. MS (ESI): massa exata calculada para C₂3H₂₅CIN₂O, 380,17; encontrado, m/z 381,2 [M+H]⁺, 383,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,37 - 7,27 (m, 7 H), 7,19 - 7,17 (m, 3H), 5,15 (s, 2H), 4,47 (br s, 2H), 3,93 3,25 (m, 6 H), 2,94 - 2,93 (m, 2H), 2,01 -1,96 (m, 2H).

Exemplo 38

1-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-pirrol[3,2-c]piridina.

Etapa A. Éster de etila de ácido 1-benzil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro

pirrol[3,2-clpiridina-5-carboxílico. Em uma solução agitada de 3,0 g de éster de etila de ácido 4-oxo-piperidina-1 -carboxílico em benzeno (35 mL) foi adicionado 1,91 mL de benzilamina. A mistura foi aquecida em refluxo durante 24 horas empregando-se um mecanismo de Dean-Stark. O solvente foi removido para produzir um óleo amarelo pálido. Uma porção do produto bruto (0,50 g) foi dissolvido em tolueno (4 mL) e 0,35 g de 1-cloro-4-(2-nitro-vinil)benzeno foi adicionado, seguido por 0,7 g de peneiras moleculares de 4Â. A mistura resultante foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida filtrada através de terra diatomácea e o filtrado foi lavado com NH₄CI aquoso saturado (3x). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo . A cromatografia em S1O2 (8% de EtOAc/hexanos) proporcionou 0,25 g do composto do título. TLC (SiO₂, 25% de EtOAc/hexanos): Rf = 0,34. MS (ESI): massa exata calculada para C23H23CIN2O2, 394,14; encontrado, m/z 395,2 [M+H]⁺, 397,2 [M+H]⁺, 417,1 [M+Na]⁺.

Etapa B. Em uma solução agitada do composto anterior (0,25 g) em tolueno (20 mL) foram adicionados 571 μί de hidreto de bis(2-metoxietóxi)alumínio de sódio (Red-AI, 1,5 M em tolueno). A mistura foi agitada durante 48 horas em temperatura ambiente e em seguida foi extinguida pela adição de tartarato de sódio de potássio aquoso saturado. A camada orgânica foi separada e seca em Na₂SO₄, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 0,16 g do composto do título. TLC (SiO₂, 10% de MeOH/EtOAc): Rf = 0,14. MS (ESI): massa exata calculada para C21H21CIN2, 336,14; encontrado, m/z 337,2 [M+H]⁺, 339,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,31 - 7,24 (m, 7 H), 7,07 - 7,06 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,72 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 6,3 Hz, 2H).

Exemplo 39

1-Benzil-3-(3-cloro-fenil)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-pirrol[3,2-c]piridina.

O composto do título (0,34 g) foi preparado a partir de 3,0 g de éster de etila de ácido 4-oxo-piperidina-1 -carboxílico, 1,91 mL de benzilamina e 1,2 g de 1-cloro-3-(2-nitro-vinil)-benzeno como no Exemplo 38. TLC (S1O2, 2% de NH₃ em MeOH/EtOAc): Rf = 0,25. MS (ESI): massa exata calculada para C21H21CIN2, 336,14; encontrado, m/z 337,2 [M+H]⁺, 339,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,36 - 7,32 (m, 4H), 7,30 - 7,25 (m, 2H), 7,21 - 7,16 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,53 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,91 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,82 - 2,70 (m, 4H).

Exemplo 40

1-Benzil-3-(3-cloro-4-flúor-fenil)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-pirrol[3,2c]piridina.

O composto do título (0,03 g) foi preparado a partir de 1-benzil-3(3-cloro-4-flúor-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrol[3,2-c]piridina (Exemplo 2) e paraformaldeído como no Exemplo 35. O produto foi em seguida dissolvido em 1/1 de EtOAc/CH₂Cl2 e tratado com 0,03 g (0,15 mmol) de ácido cítrico para proporcionar 0,05 g do sal de citrato correspondente. MS (ESI): massa exata calculada para C21H20CIFN2, 354,13; encontrado, m/z 355,1 [M+H]⁺,

357,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,44 - 7,22 (m, 1H), 7,34 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,30 - 7,26 (m, 2H), 7,22 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,19 - 7,13 (m, 3H), 5,14 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,50 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,89 (t, J = 5,8, 2H), 2,82-2,71 (m, 4H).

Exemplo 41

1,5-Dibenzil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-pirrol[3,2-c]piridina.

Em uma solução agitada de 0,46 mL de 1-benzil-piperidin-4-ona em EtOH absoluto (5 mL) foi adicionado 0,27 mL de benzilamina. Depois de 3 horas o solvente foi removido em vácuo . O resíduo foi diluído com EtOH absoluto (5 mL) e 0,37 g de (2-nitro-vinil)-benzeno foi adicionado em uma porção. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, filtrada através de terra diatomácea e o filtrado foi concentrado. A cromatografia em S1O2 (1 a 20% de EtOAc/hexanos) proporcionou 0,48 g do composto do título. MS (ESI): massa exata calculada para C27H26N2, 378,21; encontrado, m/z 379,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,40 - 7,22 (m, 12H), 7,18 - 7,10 (m, 3H), 6,80 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,78 (br m, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,79 - 2,74 (m, 2H), 2,59 - 2,55 (m, 2H).

Exemplo 42

1-Benzil-5-isopropil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1/-/-pirrol[3,2-c]piridina.

O composto do título (111,0 mg) foi preparado a partir de 372 pL de 1-isopropil-piperidin-4-ona, 270 pL de benzilamina e 0,38 g de (2-nitrovinil)-benzeno como no Exemplo 41. O produto foi diluído com EtOAc e ácido málico (39,0 mg) foi adicionado. Os sólidos que se formaram foram coletados por filtração para produzir o composto do título como um sal de maleato. MS (ESI): massa exata calculada para C23H26N2, 330,21; encontrado, m/z

331,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,38 - 7,33 (m, 6 H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 7,23 - 7,19 (m, 3H), 7,14 (s, 1H), 6,25 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,74 3,66 (m, 1H), 2,96 - 2,91 (br m, 2H), 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 6 H).

Exemplo 43

1-Benzil-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

Etapa A. Éster de terc-butila de ácido 3-oxo-2.3,4,5,7,8-hexahidro-1H -1,2,6triaza-azuleno-6-carboxílico. Em uma solução de éster de 4-etila de éster de 1-terc-butila de 5-oxo-azepano-1,4-dicarboxílico (Exemplo 59, Etapa A; 8,29 g) em 80 mL de EtOH foi adicionado 1,5 mL de hidrato de hidrazina. A solução foi aquecida em refluxo durante 2 dias e em seguida foi resfriada em temperatura ambiente. O volume de solvente foi reduzido a aproximadamente 20 mL e a solução resultante foi armazenada a -15°C durante 16 horas. Água foi adicionada e os sólidos foram coletados por filtração, lavados com água e secos para produzir 4,99 g do composto desejado como um sólido cristalino branco. MS (ESI): massa exata calculada para C12H19N3O3, 253,14; encontrado, m/z 254,1 [M+H]⁺.

Etapa B. Éster de terc-butila de ácido 1-benzil-3-oxo-2,3,4,5,7,8-hexahidro1H - 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. Em uma solução agitada de 1,16 g o composto da etapa A em 15 mL de DMF, foi adicionado 1,80 g de CS2CO3. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. Brometo de benzila (0,6 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante um adicional de 12 horas. A mistura foi diluída com água e extraída com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas em Na₂SO₄ e concentradas para proporcionar 1,77 g de um semi-sólido incolor. A cromatografia em S1O2 (15 a 50% de EtOAc/hexanos) durante 1 hora produziu 1,21 g do composto desejado como uma mistura de isômeros mono-benzilado. TLC (S1O2, 50% de EtOAc/hexanos): Rf = 0,34. MS (ESI): massa exata calculada para C19H25N3O3, 343,19; encontrado, m/z 344,2 [M+H]⁺, 366,2 [M+Na]⁺.

Etapa C. Éster de terc-butila de ácido 1 -benzil-3-trifluorometanossulfonilóxi4,5,7,8-tetrahidro-1 H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. Em uma solução agitada da mistura anterior de regioisômeros (1,21 g) em 35 mL de CH2CI2 foi adicionado 1,93 mL de /'-P^NEt e 1,58 g de N-feniltrifluorometanosulfonimida. A mistura foi aquecida em refluxo durante 12 horas e em seguida foi resfriada e concentrada em vácuo . A cromatografia em S1O2 (5 a 20% de EtOAc/hexanos) proporcionou 0,63 g do composto desejado. TLC (S1O2, 25% de EtOAc/hexanos): Rf = 0,37. MS (ESI): massa exata calculada para

C20H24F3N3O5S, 475,14; encontrado, m/z 476,2 [M+Hf. Além disso, 0,68 g do éster de terc-butila de ácido 3-benzilóxi-4_t5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico mono-benzilado indesejado foi obtido.

Etapa D. Éster de terc-butila de ácido 1-benzil-3-(4-trifluorometil-fenil)4,5,7,8-tetrahidro-1H - 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico, Em uma solução do composto da etapa C (0,17 g) em 5 mL de THF, foi adicionado 0,12 g de K3PO4, 0,08 g de ácido 4-trifluorometilfenilborônico e 0,03 g de PdCI₂dppf. A mistura foi aquecida em refluxo durante 12 horas. A mistura foi resfriada, filtrada através de terra diatomácea e concentrada em vácuo . A cromatografia em S1O2 (5 a 40% de EtOAc/hexanos) proporcionou 0,05 g do composto desejado. TLC (S1O2, 25% de EtOAc/hexanos): Rf = 0,49.

Etapa E. 1-Benzil-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triazaazuleno. Em uma solução agitada do composto da etapa D (0,05 g) em 2 mL de CH2CI2 foram adicionados 2,0 mL de TFA. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e concentrada em vácuo. O produto bruto foi redissolvido em CH2CI2 e tratado com resina Dowex® 550A. Depois de agitar durante 2 horas, a mistura foi filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar 0,04 g do composto do título. O produto foi dissolvido em Et₂O e tratado com 1,0 M de HCI excesso em Et₂O durante 30 minutos. O solvente foi removido em vácuo para proporcionar 0,05 g do sal de HCI correspondente. MS (ESI): massa exata calculada para C21H20F3N3, 371,16; encontrado, m/z 372,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,78 - 7,74 (m, 4H), 7,37 - 7,28 (m, 3H), 7,20 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 5,46 (br s, 2H), 4,65 (br s, 1H), 3,40 3,37 (m, 3H), 3,17 - 3,10 (m, 4H).

Os compostos título dos Exemplos 44 - 53 foram preparados de acordo com 0 procedimento geral indicado para Exemplo 43, Etapa D e E, a menos do que de outra maneira notado.

Exemplo 44

1-Benzil-3-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,07 g) foi preparado a partir do composto do Exemplo 43, Etapa C (0,16 g) e 0,05 g de ácido fenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C20H21N3, 303,17; encontrado, m/z 304,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,56 - 7,54 (m, 2H), 7,51 - 7,43 (m, 3H), 7,39 - 7,36 (m, 2H), 7,33 - 7,29 (m, 1H), 7,21 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 5,50 (s, 2H), 3,43 - 3,38 (m, 4H), 3,22 - 3,20 (m, 2H), 3,12 - 3,10 (m, 2H).

Exemplo 45

1-Benzil-3-(2-flúor-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,06 g) foi preparado a partir do composto do Exemplo 43, Etapa C (0,31 g) e 0,10 g de ácido 2-fluorofenilborônico, empregando-se 1,4-dioxano como o solvente. MS (ESI): massa exata calculada para C20H20FN3, 321,16; encontrado, m/z 322,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,52 - 7,46 (m, 2H), 7,38 - 7,18 (m, 7 H), 5,46 (s, 2H), 3,38 3,33 (m, 4H), 3,17 - 3,15 (m, 2H), 2,91 - 2,89 (m, 2H).

Exemplo 46

1-Benzil-3-(3-flúor-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,07 g) foi preparado a partir do composto do Exemplo 43, Etapa C (0,30 g) e 0,10 g de ácido 3-fluorofenilborônico, empregando-se 1,4-dioxano como 0 solvente. MS (ESI): massa exata calculada para C₂oH₂oFN₃, 321,16; encontrado, m/z 322,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,52 - 7,47 (m, 1H), 7,38 - 7,27 (m, 5 H), 7,20 - 7,13 (m, 3H), 5,47 (s, 2H), 3,43 - 3,34 (m, 4H), 3,23 - 3,06 (m, 4H).

Exemplo 47

-Benzil-3-(4-flúor-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,07 g) foi preparado a partir do composto do Exemplo 43, Etapa C (0,22 g) e 0,20 g de ácido 4-fluorofenilborônico, adicionando 9,1 mg de dppf e empregando-se 1,4-dioxano como o solvente. MS (ESI): massa exata calculada para C20H20FN3, 321,16; encontrado, m/z

322,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,54 - 7,51 (m, 2H), 7,33 - 7,30 (m, 2H), 7,28 - 7,24 (m, 1H), 7,12 - 7,07 (m, 4H), 5,35 (s, 2H), 2,98 - 2,95 (m, 2H), 2,94 - 2,92 (m, 2H), 2,80 - 2,77 (m, 2H), 2,76 - 2,74 (m, 2H).

Exemplo 48

1-Benzil-3-(2,3-diflúor-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,05 g) foi preparado a partir do composto do Exemplo 43, Etapa C (0,30 g) e 0,11 g de ácido 3,4-difluorofenilborônico, empregando-se 1,4-dioxano como o solvente. MS (ESI): massa exata calculada para C20H19F2N3, 339,15; encontrado, m/z 340,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,37 - 7,26 (m, 6 H), 7,21 - 7,18 (m, 2H), 5,46 (s, 2H), 3,38 3,34 (m, 4H), 3,18 - 3,16 (m, 2H), 2,92 - 2,90 (m, 2H).

Exemplo 49

1-Benzil-3-(3,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,02 g) foi preparado a partir do composto do Exemplo 43, Etapa C (0,17 g) e 0,08 g de ácido 3,4-diclorofenilborônico.

MS (ESI): massa exata calculada para C20H19CI2N3, 371,10; encontrado, m/z 372,1 [M+H]⁺, 374,1 [M+Hf, 376,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,78 - 7,74 (m, 4H), 7,37 - 7,28 (m, 3H), 7,21 - 7,18 (m, 2H), 5,46 - 5,45 (m, 2H), 3,40 - 3,30 (m, 4H), 3,17 - 3,10 (m, 4H).

Exemplo 50

-[4-( 1 -Benzil-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azulen-3-il)-fenil]-etanona.

O composto do título (0,02 g) foi preparado a partir do composto do Exemplo 43, Etapa C (0,20 g) e 0,08 g de ácido 4-acetilfenilborônico, empregando-se 1,4-dioxano como o solvente. MS (ESI): massa exata calculada para C22H23N3O, 345,18; encontrado, m/z 346,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 8,10 - 8,09 (m, 2H), 7,71 - 7,70 (m, 2H), 7,38 - 7,19 (m, 5 H), 5,48 (s, 2H), 3,40 (br s, 4H), 3,28 - 3,10 (m, 4H), 2,64 (s, 3H).

Exemplo 51

1-Benzil-3-(4-trifluorometóxi-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,03 g) foi preparado a partir do composto do Exemplo 43, Etapa C (0,26 g) e 0,13 g de ácido 4-trifluorometoxifenilborônico, empregando-se 1,4-dioxano como o solvente. MS (ESI): massa exata calculada para C21H20F3N3O, 387,16; encontrado, m/z 388,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,67 - 7,63 (m, 2H), 7,39 - 7,28 (m, 5 H), 7,20 7,17 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 3,39 - 3,36 (m, 2H), 3,32 - 3,30 (m, 2H), 3,15 3,06 (m, 4H).

Exemplo 52

1-Benzil-3-(3-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,04 g) foi preparado a partir do composto do Exemplo 43, Etapa C (0,20 g) e 0,07 g de ácido 3-clorofenilborônico, em pregando-se 1,4-dioxano como o solvente. MS (ESI): massa exata calculada para C20H20CIN3, 337,13; encontrado, m/z 338,1 [M+H]⁺, 340,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) : 7,56 (br s, 1H), 7,47 - 7,29 (m, 6 H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 3,38 - 3,36 (m, 2H), 3,32 - 3,30 (m, 2H), 3,19 - 3,06 (m,

4H).

Exemplo 53

3-(1-Benzil-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azulen-3-il)-benzonitrila.

O composto do título (0,04 g) foi preparado a partir do composto do Exemplo 43, Etapa C (0,30 g) e 0,10 g de ácido 3-cianofenilborônico, empregando-se 1,4-dioxano como o solvente. MS (ESI): massa exata calculada para C₂₁H₂₀N₄, 328,17; encontrado, m/z 329,2 [M+Hf. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,91 - 7,86 (m, 2H), 7,76 - 7,75 (m, 1H), 7,65 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37 - 7,20 (m, 3H), 7,19 - 7,18 (m, 2H), 5,45 (s, 2H), 3,39 - 3,37 (m, 4H), 3,17-3,08 (m, 4H).

Exemplo 54

4-(1-Benzil-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azulen-3-il)-benzonitrila.

Em uma solução de éster de terc-butila de ácido 1-benzil-3trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-1 H - 1,2,6-triaza-azuleno-6 carboxílico (Exemplo 43, Etapa C; 0,30 g) em 9 mL de 1,4-dioxano foi adicionado 0,20 g de K₃PO₄, 0,10 g de ácido 4-cianofenilborônico e 0,05 g de PdChdppf. A mistura foi aquecida em refluxo durante 72 horas. A mistura foi filtrada através de terra diatomácea e concentrada em vácuo para produzir 0,33 g de um sólido laranja. A cromatografia em S1O2 (5 a 30% de EtOAc/hexanos) proporcionou 0,21 g de uma mistura de 7:1 de éster de tercbutila de ácido 1-benzil-3-(4-ciano-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H - 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico e um produto lateral, éster de terc-butila de ácido 1benzil-4,5,7,8-tetrahidro-1H - 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. A mistura de compostos (0,21 g) foi dissolvida em 7 mL de CH2CI2 e 7 mL de TFA foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e concentrada em vácuo . O produto bruto foi dissolvido em CH₂CI₂ e tratado com resina Dowex® 550A. Depois de agitar durante 2 horas, a mistura foi filtrada e concentrada em vácuo . A cromatografia empregando-se uma coluna de fase reversa Ci₈ proporcionou 0,14 g do composto do título como seu sal de TFA. MS (ESI): massa exata calculada para C21H20N4, 328,17; encontrado, m/z 329,1 [M+H]⁺, 351,1 [M+Na]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,83 - 7,81 (m, 2H), 7,76 - 7,74 (m, 2H), 7,36 - 7,28 (m, 3H), 7,19 - 7,17 (m, 2H), 5,46 (s, 2H), 3,39 - 3,37 (m, 4H), 3,15 - 3,09 (m, 4H).

Exemplo 55

Cl

1-(4-Cloro-benzil)-3-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

Etapa A. Éster de terc-butila de ácido 1-(4-cloro-benzil)-3-fenil-4.5,7,8tetrahidro-1H - 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. Em uma solução de 0,13 g de éster de terc-butila de ácido 1-(4-cloro-benzil)-3-trifluorometanossulfonil4,5,7,8-tetrahidro-1H - 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico, preparada como no Exemplo 43, Etapas A a C, em 3 mL de THF, foram adicionado 300 pL de água, 0,11 g de K2CO3, 44,9 mg de ácido fenilborônico e 20,0 mg de PdChdppf. A mistura foi aquecida a 100°C durante 18 horas. A mistura foi filtrada através de terra diatomácea e concentrada em vácuo . A cromatografia

em S1O2 (hexanos a 45% de EtOAc/hexanos) proporcionou 16,1 mg do composto desejado. MS (ESI): massa exata calculada para C25H28CIN3O2, 437,19; encontrado, m/z 438,2 [M+H]⁺.

Etapa Β, O composto anterior (16,1 mg) foi convertido ao composto do titulo (7,1 mg) como no Exemplo 26, Etapa B. MS (ESI): massa exata calculada para C20H20CIN3, 337,13; encontrado, m/z 338,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,57 - 7,54 (m, 2H), 7,44 - 7,40 (m, 2H), 7,35 - 7,31 (m, 1H), 7,30 7,26 (m, 3H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 2,99 - 2,93 (m, 4H), 2,85 - 2,82 (m, 2H), 2,77 - 2,73 (m, 2H), 1,97 (br s, 1H).

Exemplo 56

Cl

1-(4-Cloro-benzil)-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

Etapa A. Éster de terc-butila de ácido 1-(4-cloro-benzil)-3-(4-cloro-fenil)4,5,7,8-tetrahidro-1H - 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. Em uma solução de 142,7 mg de éster de terc-butila de ácido 1-(4-cloro-benzil)-3trifluorometanossulfonil-4,5,7,8-tetrahidro-1 H - 1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico, preparada como no Exemplo 43, Etapas A a C em 3 mL de THF, foi adicionado 0,17 g de K3PO4, 54,9 mg de ácido 4-clorofenilborônico e 22,1 mg de PdCI₂dppf. A mistura foi aquecida em refluxo durante 48 horas. A mistura foi filtrada através de terra diatomácea, enxaguando com tolueno e o filtrado foi concentrado em vácuo . A cromatografia em S1O2 (hexano a 75% de EtOAc/hexanos) proporcionou 6,7 mg do composto desejado. MS (ESI): massa exata calculada para C25H27CI2N3O2, 471,15; encontrado, m/z 472,1 [M+H]⁺.

Etapa Β. O composto anterior (6,7 mg) foi convertido ao composto do título (5,0 mg) como no Exemplo 26, Etapa B. MS (ESI): massa exata calculada para C20H19CI2N3, 371,10; encontrado, m/z 372,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,02 - 2,96 (m, 4H), 2,84 - 2,80 (m, 2H), 2,79-2,76 (m, 2H).

Exemplo 57

-Benzil-3-fenil-6-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,05 g) foi preparado a partir de 1-benzil-3fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triaza-azuleno (Exemplo 44, 0,09 g) e 23 μΙ_ de propionaldeído como no Exemplo 35. MS (ESI): massa exata calculada para C23H27N3, 345,22; encontrado, m/z 346,3 [M+Hf. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,56 - 7,54 (m, 2H), 7,47 - 7,28 (m, 6 H), 7,21 - 7,19 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 3,70 - 3,66 (m, 2H), 3,41 - 3,07 (m, 8H), 1,86 - 1,76 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Exemplo 58

1-Benzil-6-isopropil-3-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,03 g) foi preparado a partir de 1-benzil-3fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triaza-azuleno (Exemplo 44, 0,07 g) e 22 μΙ_ de acetona como no Exemplo 35. MS (ESI): massa exata calculada para C23H27N3, 345,22; encontrado, m/z 346,3 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,57 - 7,52 (m, 2H), 7,50 - 7,27 (m, 6 H), 7,22 - 7,20 (m, 2H), 5,47 (s, 2H), 3,77 - 3,61 (m, 3H), 3,29 - 3,28 (m, 3H), 3,24 - 3,08 (m, 3H), 1,40 (d, J = 6,0 Hz, 6H).

Exemplo 59

-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

Etapa A. Éster de 4-etila de éster de 1-terc-butila de 5-oxo-azepano-1,4dicarboxílico. Uma solução de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina1-carboxílico (35 mmoles, 7,0 g) em Et₂O anidroso (50 mL) foi agitada em um frasco de 200 mL de 3 gargalos equipado com dois funis de adição. A solução foi resfriada a -25°C. Diazoacetato de etila (46,5 mmoles, 4,89 mL) em Et₂O anidroso (10 mL) e BF3*OEt₂ (36,7 mmoles, 4,65 mL) em Et₂O anidroso (10 mL) foi simultaneamente porém independentemente adicionado à solução durante 90 minutos. A mistura foi agitada durante um 1 hora adicional e foi aquecida lentamente em temperatura ambiente. Em seguida, K₂CO3 a 30% aquoso foi adicionado em gotas à mistura até que evolução de gás tenha cessado. A camada orgânica foi separada, seca em Na₂SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia (SiO₂, 5 a 20% de EtOAc/hexanos) para render o composto desejado (7,5 g).

Etapa B. Éster de terc-butila de ácido 4-oxo-azepano-1-carboxílico. Em uma solução do produto da Etapa A em 1,4-dioxano (50 mL) foi adicionado 1 N de NaOH (40,83 mmoles, 40,83 mL). A mistura foi permitida agitar durante a noite em temperatura ambiente. A solução foi em seguida acidificada em pH 4-5 com 3 N de HCI. A mistura foi extraída com Et₂O seguida por CH₂CI₂ até que TLC não mostrou produto restante na camada aquosa. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na₂SO₄ e concentradas em vácuo para render o composto desejado (7,46 g). MS (ESI): massa exata calculada para C11H19NO3, 213,14; encontrado, m/z 236,2 [M+Na]⁺.

Etapa C. Éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7.8-tetrahidro-1H1.2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. Ácido p-toluenossulfônico (0,033 mg, 0,18 mmol) e morfolina (3,4 mL, 38 mmoles) foi adicionado a uma solução do produto da etapa B (7,46 g, 35,0 mmoles) em benzeno (15 mL). A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 20 horas empregando-se uma armadilha de Dean-Stark. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada em vácuo para proporcionar a enamina intermediária que foi empregada sem outra purificação. Em uma solução a 0°C da enamina em CH₂CI₂ (30 mL) foi adicionada trietilamina (27,5 mmoles, 3,80 mL) seguida por uma solução de cloreto de 4-clorobenzoíla (27,5 mmoles, 3,50 ml_) em CH₂CI₂ (10 ml_). A mistura de reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente e foi agitada durante 16 horas. A mistura foi derramada em água e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca em Na₂SO₄ e concentrada. O óleo resultante foi diluído com EtOH (120 mL), resfriado a 0°C e tratado com hidrazina (75 mmoles, 2,4 mL). A mistura de reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente e foi agitada durante 16 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por purificação por SFC para render o composto desejado (1,2 g). MS (ESI): massa exata calculada para Ci₈H₂₂CIN3O₂, 347,14; encontrado, m/z 346,0 [M-H]'. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,40 - 7,35 (m, 4H), 3,62 - 3,59 (m, 2H), 3,54 - 3,51 (m, 2H), 2,96 - 2,93 (m, 2H), 2,81 - 2,77 (m, 2H), 1,20 (s, 9H). A seqüência de reação da mesma forma produziu éster de terc-butila de ácido 3-(4-clorofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-1/7- 1,2,5-triaza-azuleno-5-carboxílico (1,5 g). MS (ESI): massa exata calculada para C-i8H22CIN3O2, 347,14; encontrado, m/z 346,0 [M-H]'. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,65. (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47 7,41 (m, 3H), 4,67 - 4,45 (m, 2H), 3,71 - 3,65 (m, 2H), 2,90 - 2,89 (m, 2H), 1,90- 1,87 (m, 2H), 1,18 (s, 9H).

Etapa D. Éster de terc-butila de ácido 1-benzil-3-(4-cloro-fenil)-1.4,5,6,7,8hexahidro - 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. Em uma solução a 0°C do produto da Etapa C (0,10 g, 0,29 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado NaH (60% de dispersão em óleo, 92 mg, 2,3 mmoles). A solução foi permitida aquecer em temperatura ambiente durante 1 hora, e cloreto de benzila (2,3 mmoles) foi em seguida adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 16 horas e em seguida concentrada. O resíduo foi diluído com água e extraído com CH₂CI₂. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na₂SO₄ e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de SiO₂ para produzir o éster desejado, que foi transportado diretamente na próxima etapa. Da mesma forma obtido foi éster de terc-butila de ácido 2-benzil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/- 1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico. MS (ESI): massa exata calculada para C₂5H₂₈CIN3O₂, 437,19; encontrado, m/z 438,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 7,50 - 7,48 (m,

2Η), 7,40 - 7,38, (m, 2H), 7,33 - 7,26 (m, 3H), 7,13 - 7,11 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 3,55 - 3,51 (m, 4H), 2,86 - 2,77 (m, 4H), 1,47 (s, 9H).

Etapa E. O produto da Etapa D foi dissolvido em 9:1 de CH₂CI₂/MeOH (4 mL). Um excesso de 1 N de HCI em Et₂O foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas. O progresso da reação foi monitorado por MS até que mais nenhum material de partida foi evidente. A mistura de reação foi concentrada para obter o produto desejado (51 mg). MS (ESI): massa exata calculada para C₂oH₂oCIN₃, 337,13; encontrado, m/z 338,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,56 - 7,53 (m, 2H), 7,51 - 7,48 (m, 2H), 7,38 7,29 (m, 3H), 7,20 - 7,19 (m, 2H), 5,48 (s, 2H), 3,42 - 3,37 (m, 4H), 3,20 3,18 (m, 2H), 3,10 - 3,08 (m, 2H).

Um método alternativo como esboçado no Esquema 5 é mostrado abaixo:

Etapa F. 3-(4-Cloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-indazol-5-[1,3jdioxolano. O composto desejado (5,0 g) foi preparado a partir de 5,0 g de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ona, 4,5 mL de cloreto de 4-cloro-benzoíla e 3,0 mL de hidrazina de acordo com o procedimento esboçado na Etapa C acima. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 7,53 - 7,50 (m, 2H), 7,36 - 7,33 (m, 2H), 4,02 (s, 4H), 2,91 (s, 2H), 2,89 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,01 (t, J = 6,6 Hz, 2H).

Etapa G. 1-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-1 Ae.y-tetrahidro-indazol-S-FI ,3]dioxolano. O composto desejado (3,93 g) foi preparado a partir de 4,0 g do composto da etapa F como esboçado na Etapa D, empregando-se brometo de benzila (1,9 mL) no lugar de cloreto de benzila e K₂CO₃ (6,1 g) no lugar de NaH. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 7,67 - 7,64 (m, 2H), 7,39 - 7,27 (m, 5 H), 7,21 - 7,18 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,05 - 3,98 (m, 4H), 2,95 (s, 2H), 2,71 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,98 (t, J = 6,6 Hz, 2H).

Etapa H. Qxima de 1-benzil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-indazol-5-ona. Uma solução de 3,87 g do composto da etapa G em 80 mL de THF com 5 mL de 1 M de HCI foi aquecida em refluxo durante 16 horas. O voláteis foram removidos em vácuo e água foi adicionada (300 mL). A mistura foi ajustada em pH 9 pela adição de 1 M de NaOH e em seguida foi extraída com CH₂CI₂. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e o solvente foi removido em vácuo para fornecer 1-benzil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,6,7

tetrahidro-indazol-5-ona. Este produto (3,13 g) foi tratado com cloridrato de hidroxilamina (3,0 g) em 20 mL de piridina. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas em seguida foi diluída com água (300 mL) e agitada uma hora adicional. A mistura foi filtrada em papel e os sólidos foram lavados com EtOAc e secos em vácuo para proporcionar 2,48 g do composto desejado. ¹H NMR (500 MHz, acetona-de): 10,24 (s, 1H), 7,30 - 7,26 (m, 2H), 7,06 - 7,02 (m, 2H), 6,91 - 9,87 (m, 2H), 6,85 - 6,81 (m, 1H), 6,77 - 6,73 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,31 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,09 (t, J = 6,6 Hz, 2H).

Etapa I. 1-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno. Uma solução do composto da etapa H (78,2 mg) em 15 mL de CH₂CI₂ foi resfriada a 0°C e hidreto de diisobutilalumínio (1,5 M em tolueno, 0,75 mL) foi adicionado. A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente e foi agitada durante 12 horas. Água (0,2 mL) e NaF (0,40 g) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura foi filtrada através de terra diatomácea e o filtrado foi concentrado para proporcionar 66,7 mg de uma mistura do composto do título e 1-benzil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8hexahidro - 1,2,5-triaza-azuleno. MS (ESI): massa exata calculada para C₂₀H₂₀CIN₃, 337,13; encontrado, m/z 338,0 [M+H]⁺.

Exemplo 60 a 102 foram preparados empregando-se os procedimentos descritos no Exemplo 59, Etapa D e E, a menos de outra maneira notado.

Exemplo 60

-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,5-triaza-azuleno.

O composto do título (0,068 g) foi preparado como no Exemplo 59, Etapa D e E, começando com éster de terc-butila de ácido 3-(4-clorofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-1/7- 1,2,5-triaza-azuleno-5-carboxílico (0,1 g), o isômero do Exemplo 59, Etapa C. A seqüência de reação da mesma forma produziu éster de terc-butila de ácido 2-benzil-3-(4-cloro-fenil)-2,6,7,8-tetrahidro4H- 1,2,5-triaza-azuleno-5-carboxílico. MS (ESI): massa exata calculada pa86 ra C20H20CIN3, 337,13; encontrado, m/z 338,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,51 - 7,30 (m, 4H), 7,37 - 7,29 (m, 3H), 7,29 - 7,21 (m, 3H), 5,45 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,53 - 3,50 (m, 2H), 3,06 - 3,03 (m, 2H), 2,04 - 1,99 (m, 2H).

Exemplo 61

3-(4-Cloro-fenil)-1 -metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,028 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/7-1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 59, Etapa C; 0,1 g) empregando-se iodeto de metila (0,21 mL) no lugar de cloreto de benzila. A seqüência de reação da mesma forma produziu éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-metil4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico na etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calculada para C14H16CIN3, 261,10; encontrado, m/z 262,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,69 - 7,65 (m, 4H), 4,07 (s, 3H), 3,69 - 3,67 (m, 2H), 3,58 - 3,56 (m, 2H), 3,44 - 3,42 (m, 2H), 3,05 - 3,04 (m, 2H).

Exemplo 62

3-(4-Cloro-fenil)-2-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,011 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-metil-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 61) de acordo com o Exemplo 59, Etapa E. MS (ESI): massa exata calculada para Ο₁₄Η₁₆ΟΙΝ₃, 261,10; encontrado, m/z 262,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,48 - 7,45 (m, 2H), 7,28 - 7,26 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,31 - 3,29 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,04 3,02 (m, 2H), 2,72 - 2,70 (m, 2H).

Exemplo 63

3-(4-Cloro-fenil)-1 -etil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,035 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H - 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 59, Etapa C; 0,1 g) empregando-se iodeto de etila (0,27 mL) no lugar de cloreto de benzila. A seqüência de reação da mesma forma produziu éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-etil4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico na etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calculada para C15H18CIN3, 275,12; encontrado, m/z 276,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,39 - 7,34 (m, 4H), 7,11 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,38 - 3,36 (m, 2H), 3,27 - 3,24 (m, 2H), 3,15 - 3,13 (m, 2H), 2,94 - 2,92 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Exemplo 64

N'N

3-(4-Cloro-fenil)-2-etil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,021 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-etil-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 63) de acordo com o Exemplo 59, Etapa E. MS (ESI): massa exata calculada para C15H18CIN3, 275,12; encontrado, m/z

276,2 [M+Hf. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,90 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,31 - 3,29 (m, 2H), 3,20 - 3,19 (m, 2H), 3,06 - 3,04 (m, 2H), 2,69 - 2,67 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).

Exemplo 65

ΗΪΜ—/

3-(4-Cloro-fenil)-1-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,031 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 59, Etapa C; 0,1 g) empregando-se 1iodopropano (0,33 mL) no lugar de cloreto de benzila. A seqüência de reação da mesma forma produziu éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)2-propil-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico na etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calculada para C^hkoCINa, 289,13; encontrado, m/z 290,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,39 - 7,35 (m, 4H), 4,03 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,37 - 3,35 (m, 2H), 3,27 - 3,24 (m, 2H), 3,15 3,13 (m, 2H), 2,95 - 2,93 (m, 2H), 1,76 - 1,69 (m, 2H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3 H).

Exemplo 66

N'N

HN—⁷

3-(4-Cloro-fenil)-2-propil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,016 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-propil-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/- 1,2,6triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 65) de acordo com o Exemplo 59, Etapa E. MS (ESI): massa exata calculada para C16H20CIN3, 289,13; encontrado, m/z 290,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,83 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,30 - 3,28 (m, 2H),

3,20 - 3,19 (m, 2H), 3,05 - 3,03 (m, 2H), 2,68 - 2,66 (m, 2H), 1,62-1,18 (m, 2H), 0,65 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Exemplo 67

1-Butil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,033 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 59, Etapa C; 0,1 g) empregando-se 1iodobutano (0,038 mL) no lugar de cloreto de benzila. A seqüência de reação da mesma forma produziu éster de terc-butila de ácido 2-butil-3-(4-clorofenil)-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico éster de tercbutila ácido na etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calculada para C₁₇H22CIN₃, 303,15; encontrado, m/z 304,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,39 - 7,34 (m, 4H), 4,07 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,37 - 3,35 (m, 2H), 3,27 - 3,25 (m, 2H), 3,14 - 3,12 (m, 2H), 2,95 - 2,92 (m, 2H), 1,69 - 1,66 (m, 2H), 1,22 - 1,20 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3 H).

Exemplo 68

2-Butil-3-(4-cloro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,018 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 2-butil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 67) de acordo com o Exemplo 59, Etapa E. MS (ESI): massa exata calculada para C₁₇H₂2CIN₃ 303,15; encontrado, m/z

304,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,91 - 3,88 (m, 2H), 3,32 - 3,30 (m, 2H), 3,21 - 3,19 (m, 2H), 3,07 - 3,05 (m, 2H), 2,70 - 2,68 (m, 2H), 1,58 - 1,52 (m, 2H), 1,06 - 1,03 (m, 2H), 0,68 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Exemplo 69

3-(4-Cloro-fenil)-1 -(2-ciclohexila-etil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triaza- azuleno.

O composto do título (0,056 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 59, Etapa C; 0,1 g) empregando-se 1bromo-2-cicloexiletano (0. 053 mL) no lugar de cloreto de benzila. A seqüência de reação da mesma forma produziu éster de terc-butila de ácido 3-(4cloro-fenil)-2-(2-ciclohexila-etil)-4,5,7,8-tetrahidro-2A7- 1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico na etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calculada para C₂iH₂8CIN₃, 357,20; encontrado, m/z 358,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,46 - 7,34 (m, 4H), 4,08 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,37 - 3,35 (m, 2H), 3,27 - 3,25 (m, 2H), 3,13 - 3,11 (m, 2H), 2,94 - 2,92 (m, 2H), 1,68 - 1,20 (m, 7 H), 1,18-1,05 (m, 4H), 0,93 - 0,86 (m, 2H).

Exemplo 70

3-(4-Cloro-fenil)-2-(2-ciclohexila-etil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,026 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-ciclohexila-etil) 4,5,7,8-tetrahidro2H- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 69) de acordo com o Exemplo 59, Etapa E. MS (ESI): massa exata calculada para 0₂ιΗ₂₈ΟΝ3, 357,20; encontrado, m/z 358,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,30 - 3,28 (m, 2H),

3,20 - 3,19 (m, 2Η), 3,05 - 3,03 (m, 2H), 2,69 - 2,67 (m, 2H), 1,48 -1,41 (m, 5 H), 1,36 - 1,33 (m, 2H), 1,03 - 1,00 (m, 3 H), 0,95 - 0,89 (m, 1H), 0,81 - 0,67 (m, 2H).

Exemplo 71

3-(4-Cloro-fenil)-1-fenetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,048 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/-/- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 59, Etapa C; 0,1 g) empregando-se (2cloroetil)benzeno (0,045 mL) no lugar de cloreto de benzila. A seqüência de reação da mesma forma produziu éster de terc-butila de ácido 3-(4-clorofenil)-2-fenetil-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico na etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calculada para C21H22CIN3, 351,15; encontrado, m/z 352,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,52 7,47 (m, 4H), 7,28 - 7,21 (m, 3 H), 7,03 - 7,01 (m, 2H), 4,39 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,20 - 3,18 (m, 2H), 3,13 - 3,10 (m, 2H), 2,95 - 2,93 (m, 2H), 2,91 - 2,89 (m, 2H), 2,69 - 2,67 (m, 2H).

Exemplo 72

3-(4-Cloro-fenil)-2-fenetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,020 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-fenetil-4,5,7,8-tetrahidro-2H- 1,2,6triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 71) de acordo com o Exemplo 59, Etapa E. MS (ESI): massa exata calculada para C2iH22CIN3, 351,15; encontrado, m/z 352,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,38 - 7,36 (m, 2H),

7,19 - 7,14 (m, 3 Η), 6,83 - 6,79 (m, 4H), 4,14 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,41 - 3,39 (m, 2H), 3,26 - 3,24 (m, 2H), 3,19 - 3,17 (m, 2H), 3,01 - 2,98 (m, 2H), 2,69 2,67 (m, 2H).

Exemplo 73

3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-flúor-3-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,002 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/-/- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 59, Etapa C; 0,1 g) empregando-se brometo de 4-flúor-3-metilbenzila (0,09 g) no lugar de cloreto de benzila. MS (ESI): massa exata calculada para C21H21CIFN3, 369,14; encontrado, m/z 370,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,49 - 7,47 (m, 2H), 7,45 - 7,42 (m, 2H), 7,07 - 7,01 (m, 1H), 7,00 - 6,95 (m, 1H), 6,95 - 6,90 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 2,97 - 2,91 (m, 4H), 2,89 - 2,84 (m, 2H), 2,82 - 2,77 (m, 2H), 2,22 (s, 3 H).

Exemplo 74

3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,004 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/-/- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 59, Etapa C; 0,1 g) empregando-se cloreto de 3-metilbenzila (0,6 mL) no lugar de cloreto de benzila. MS (ESI): massa exata calculada para C21H22CIN3, 351,15; encontrado, m/z 352,2 [M+H]\ ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,31 - 7,26 (m, 2H), 7,26 - 7,21 (m, 2H), 6,99 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,67 (d, J = 7,1 Hz, 1H),

5,13 (s, 2H), 2,79 - 2,73 (m, 4H), 2,69 - 2,65 (m, 2H), 2,63 - 2,60 (m, 2H), 2,09 (s, 3 H).

Exemplo 75

3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-flúor-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,003 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 59, Etapa C; 0,1 g) empregando-se cloreto de 4-fluorobenzila (0,5 mL) no lugar de cloreto de benzila. MS (ESI): massa exata calculada para C20H19CIFN3, 355,13; encontrado, m/z 356,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,40 - 7,37 (m, 2H), 7,35 - 7,32 (m, 2H), 7,08 7,04 (m, 2H), 6,98 - 6,94 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 2,89 - 2,86 (m, 4H), 2,80 2,78 (m, 2H), 2,73 - 2,70 (m, 2H).

Exemplo 76

3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-flúor-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,01 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 59, Etapa C; 0,1 g) empregando-se cloreto de 3-fluorobenzila (0,5 mL) no lugar de cloreto de benzila. MS (ESI): massa exata calculada para C20H19CIFN3, 355,13; encontrado, m/z 356,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,42 - 7,37 (m, 2H), 7,35 - 7,32 (m, 2H), 7,28 -

7,21 (m, 1H), 6,93 - 6,88 (m, 1H), 6,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,75 - 6,71 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 2,89 - 2,85 (m, 4H), 2,79 - 2,76 (m, 2H), 2,74 - 2,70 (m, 2H).

Exemplo 77

3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,013 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 59, Etapa C; 0,74 g) empregando-se cloreto de 4-metilbenzila (0,45 g) no lugar de cloreto de benzila. A seqüência de reação da mesma forma produziu éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)2-(4-metil-benzil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico na etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calculada para C21H22CIN3, 351,15; encontrado, m/z 352,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,39 7,36 (m, 2H), 7,34 - 7,31 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 2,83 - 2,67 (m, 4H), 2,75 - 2,72 (m, 2H), 2,69 - 2,67 (m, 2H), 2,20 (s, 3 H).

Exemplo 78

3-(4-Cloro-fenil)-1-(3,4-diflúor-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,002 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 59, Etapa C; 0,07 g) empregando-se brometo de 3,4-difluorobenzila (0,4 mL) no lugar de cloreto de benzila. A seqüência de reação da mesma forma produziu éster de terc-butila de ácido 3-(4-clorofenil)-2-(3,4-diflúor-benzil)-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/- 1,2,6-triaza-azuleno-6carboxilico na etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calculada para C20H18CIF2N3, 373,12; encontrado, m/z 374,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz,

CD₃OD): 7,41 - 7,38 (m, 2H), 7,36 - 7,33 (m, 2H), 7,22 - 7,20 (m, 1H), 7,07 7,02 (m, 1H), 6,96 - 6,92 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,06 - 3,02 (m, 4H), 2,94 2,91 (m, 2H), 2,87 - 2,84 (m, 2H).

Exemplo 79

3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-nitro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,005 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/-/- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 59, Etapa C; 0,1 g) empregando-se brometo de 3-nitrobenzila (0,09 g) no lugar de cloreto de benzila e CS2CO3 (0,2 g) no lugar de NaH. MS (ESI): massa exata calculada para C20H19CIN4O2, 382,12; encontrado, m/z 383,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 8,07 - 8,05 (m, 1H), 7,91 - 7,87 (m, 1H), 7,50 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 - 7,38 (m, 3 H), 7,36 7,33 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 2,88 - 2,85 (m, 4H), 2,82 - 2,79 (m, 2H), 2,73 2,71 (m, 2H).

Exemplo 80

3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-flúor-4-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,003 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/-/- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 59, Etapa C; 0,1 g) empregando-se brometo de 3-flúor-4-metilbenzila (0,9 g) no lugar de cloreto de benzila. MS (ESI): massa exata calculada para C21H21CIFN3, 369,14; encontrado, m/z 370,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,50 - 7,47 (m, 2H), 7,44 - 7,42 (m, 2H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,84 - 6,81 (m, 1H), 6,78 - 6,75 (m, 1H), 5,33 (s,

2H), 2,95 - 2,92 (m, 4H), 2,87 - 2,84 (m, 2H), 2,81 - 2,78 (m, 2H), 2,22 (s, 3 H).

Exemplo 81

3-(4-Cloro-fenil)-1-(3,4-dimetil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,003 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 59, Etapa C; 0,1 g) empregando-se cloreto de 3,4-dimetilbenzila (0,6 mL) no lugar de cloreto de benzila. MS (ESI): massa exata calculada para C22H24CIN3, 365,17; encontrado, m/z 366,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,40 - 7,38 (m, 2H), 7,35 - 7,32 (m, 2H), 6,98 6,96 (m, 1H), 6,90 - 6,86 (m, 1H), 6,72 - 6,69 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 2,90 - 2,87 (m, 2H), 2,86 - 2,82 (m, 2H), 2,77 - 2,73 (m, 2H), 2,72 - 2,68 (m, 2H), 2,21 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H).

Exemplo 82

Éster de metila de ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H - 1,2,6triaza-azulen-2-il]-pentanóico.

O composto do título (0,0042 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 59, Etapa C; 0,15 g) empregando-se 5clorovalerato de metila (0,90 mL) no lugar de cloreto de benzila. A seqüência de reação da mesma forma produziu éster de terc-butila de ácido 3-(4-clorofenil)-1 -(4-metoxicarbonil-butil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 /7- 1,2,6-triaza-azuleno-6 carboxílico na etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calculada para C19H24CIN3O2, 361,16; encontrado, m/z 362,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,54 - 7,51 (m, 2H), 7,31 - 7,29 (m, 2H), 3,95 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,60 (s, 3 H), 3,03 - 3,01 (m, 2H), 2,93 - 2,91 (m, 4H), 2,56 - 2,53 (m, 2H),

2,16 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,67 - 1,62 (m, 2H), 1,41-1,38 (m, 2H).

Exemplo 83

Ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/7- 1,2,6-triaza-azulen-2-il]pentanóico.

Éster de metila de ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-

1,2,6-triaza-azulen-2-il]-pentanóico (Exemplo 82, 0,009 g) foi dissolvido em 1 mL de 9:1 de THF/MeOH e tratado com 2 mL de 1 M de NaOH. Após a agitação em temperatura ambiente durante 5 horas, o solvente foi removido em vácuo . O resíduo aquoso foi acidificado com 1 mL de 1 N de HCI e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO₄, concentradas e secas em uma linha de vácuo . O resíduo foi em seguida dissolvido em 1 mL de 9:1 de CH₂Cl2/MeOH e tratado com 3 mL de 1 N de HCI em EÍ2O. Após 4 horas, os voláteis foram removidos em vácuo . O óleo bruto foi purificado por TLC preparativa (9:1 de CH2CI2/2 M de NH₃ em MeOH) para proporcionar 0,002 g do composto do título. MS (ESl): massa exata calculada para C₁₈H22CIN₃O2, 347,14; encontrado, m/z 348,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,55 - 7,53 (m, 4H), 7,35 - 7,32 (m, 2H), 3,98 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,38 - 3,35 (m, 2H), 3,28 - 3,26 (m, 2H), 3,13 - 3,10 (m, 2H), 2,77 - 2,74 (m, 2H), 2,09 - 2,06 (m, 2H), 1,71 - 1,66 (m, 2H), 1,41 -1,37(m, 2H).

Exemplo 84

5-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/-/-1,2,6-triaza-azulen-2-il]-pentan-1 -ol.

Éster de metila de ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-

1,2,6-triaza-azulen-2-il]-pentanóico (Exemplo 82, 0,009 g) foi dissolvido em 9:1 Et₂O/CH₂Cl2 (3 mL) e a solução foi adicionada lentamente a uma suspensão agitada de hidreto de alumínio de lítio (2 mg) em 5 mL de Et₂O anidroso. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 6 horas, a reação foi extinguida com 2 mL de água. A mistura foi tratada com 2 mL de 1 N de NaOH, seguida por outros 2 mL de água. A mistura foi em seguida filtrada através de terra diatomácea. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO₄ e concentrada. Depois de também secar por meio linha de vácuo, o óleo resultante foi dissolvido em 2 mL de 9:1 de CH₂CI₂/MeOH e tratado com 3 mL de 1 N de HCI em Et₂O. Após 4 horas os voláteis foram removidos em vácuo . O óleo bruto foi purificado por TLC preparativa (9:1 de CH₂CI₂/2 M de NH₃ em MeOH) para proporcionar 0,001 g do composto do título como um óleo incolor. MS (ESI): massa exata calculada para C-iaH^CINjO, 333,16; encontrado, m/z 334,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,54 7,52 (m, 2H), 7,32 - 7,30 (m, 2H), 3,95 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,13 - 3,09 (m, 2H), 3,03 - 3,00 (m, 2H), 2,98 - 2,95 (m, 2H), 2,61 - 2,58 (m, 2H), 1,70 - 1,64 (m, 2H), 1,40 -1,35 (m, 2H), 1,20 -1,16 (m, 2H).

Exemplo 85

Éster de metila de ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/7- 1,2,6triaza-azulen-1 -il]-pentanóico.

O composto do título (0,0051 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-1 -(4-metoxicarbonil-butil)-4,5,7,8tetrahidro-1 H- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 82) de acordo com o Exemplo 59, Etapa E. MS (ESI): massa exata calculada para C₁₉H24CIN₃O2, 361,16; encontrado, m/z 362,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,45 - 7,40 (m, 4H), 4,13 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,63 (s, 3 H), 3,04 3,03 (m, 2H), 2,97 - 2,95 (m, 4H), 2,79 - 2,76 (m, 2H), 2,34 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,81-1,77 (m, 2H), 1,61-1,58 (m, 2H).

Exemplo 86

O

Ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H- 1,2,6-triaza-azulen-1-il]pentanóico.

Éster de metila de ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4A7-

1,2,6-triaza-azulen-1-il]-pentanóico (Exemplo 85, 0,014 g) foi hidrolizado e desprotegido como no Exemplo 83 para proporcionar o composto do título (0,0014 g). MS (ESI): massa exata calculada para C₁₈H22CIN₃O2, 347,14; encontrado, m/z 348,0 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,49 - 7,43 (m, 4H), 4,18 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,45 - 3,43 (m, 2H), 3,25 - 3,22 (m, 2H), 3,17 -

3,16 (m, 2H), 3,04 - 3,01 (m, 2H), 2,28 - 2,24 (m, 2H), 1,84 - 1,82 (m, 2H), 1,60- 1,57 (m, 2H).

Exemplo 87

5-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/7-1,2,6-triaza-azulen-1 -il]-pentan-1 -ol.

Éster de metila de ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/7-

1,2,6-triaza-azulen-1-il]-pentanóico (Exemplo 85, 0,015 g) foi reduzido como no Exemplo 84 para proporcionar o composto do titulo (0,0063 g) como um

100 óleo incolor. MS (ESI): massa exata calculada para C18H24CIN3O, 333,16; encontrado, m/z 334,1 [M+HJ*. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,45 - 7,40 (m, 4H), 4,13 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,04 - 3,01 (m, 2H), 2,97 - 2,92 (m, 4H), 2,78 - 2,75 (m, 2H), 1,82 - 1,75 (m, 2H), 1,57 - 1,51 (m, 2H), 1,41 -1,34 (m, 2H).

Exemplo 88

Éster de metila de ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/-/- 1,2,6triaza-azulen-1 -il]-butírico.

O composto do título (0,003 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/-/- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 59, Etapa C; 0,1 g) empregando-se 4clorobutirato de metila (0,8 mL) no lugar de cloreto de benzila. A seqüência de reação da mesma forma produziu éster de terc-butila de ácido 3-(4-clorofenil)-2-(3-metoxicarbonil-propil)-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triaza-azuleno-

6-carboxílico na etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calculada para Ci₈H22CIN₃O₂, 347,14; encontrado, m/z 348,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,37 - 7,31 (m, 4H), 4,07 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,52 (s, 3 H), 2,97 2,94 (m, 2H), 2,88 - 2,84 (m, 4H), 2,70 - 2,66 (m, 2H), 2,25 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,98 -1,95 (m,2H).

Exemplo 89

O—

Éster de metila de ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H- 1,2,6triaza-azulen-2-il]-butírico.

O composto do título (0,003 g) foi preparado a partir de éster de

101 terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(3-metoxicarbonil-propil)-4,5,7,8tetrahidro-2/-/- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 88) de acordo com o Exemplo 59, Etapa E. MS (ESI): massa exata calculada para C₁₈H22CIN₃O2, 347,14; encontrado, m/z 348,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) : 7,45 - 7,42 (m, 2H), 7,23 - 7,20 (m, 2H), 3,91 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,44 (s, 3 H), 3,04 - 3,00 (m, 2H), 2,93 - 2,86 (m, 4H), 2,52 - 2,49 (m, 2H), 2,07 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,88 - 1,80 (m, 2H).

Exemplo 90

OH

Ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H- 1,2,6-triaza-azulen-2-il]butírico.

Éster de metila de ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-

1,2,6-triaza-azulen-2-il]-butírico (Exemplo 89, 0,006 g) foi hidrolizado como no Exemplo 83 para proporcionar o composto do título (0,005 g). MS (ESI): massa exata calculada para Ci₇H₂oCIN₃02, 333,12; encontrado, m/z 334,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) : 7,55 - 7,52 (m, 2H), 7,35 - 7,33 (m, 2H), 3,98 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,12 - 3,09 (m, 2H), 3,03 - 2,96 (m, 4H), 2,62 2,59 (m, 2H), 2,03 -1,97 (m, 4H).

Exemplo 91

Ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/-/- 1,2,6-triaza-azulen-1-il]butírico.

Éster de metila de ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/-/- 1,2,6triaza-azulen-1-il]-butirico (Exemplo 88, 0,009 g) foi hidrolizado como no Exemplo 83 para proporcionar o composto do título (0,003 g). MS (ESI): mas-

102 sa exata calculada para C17H20CIN3O2, 333,12; encontrado, m/z

334,1 [M+H]⁺, m/z 332,0 [M-H]'. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) : 7,46 - 7,44 (m, 4H), 4,17 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,11 - 3,08 (m, 2H), 3,05 - 2,98 (m, 4H), 2,83 2,79 (m, 2H), 2,18 - 2,15 (m, 2H), 2,07 - 2,03 (m, 2H).

Exemplo 92

OH

4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/-/-1,2,6-triaza-azulen-2-il]-butan-1 -ol.

Éster de metila de ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/7-

1,2,6-triaza-azulen-2-il]-butírico (Exemplo 89, 0,006 g) foi reduzido como no Exemplo 84 para proporcionar o composto do título como um sólido branco (0,001 g). MS (ESI): massa exata calculada para C17H22CIN3O, 319,15; encontrado, m/z 320,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) : 7,45 - 7,41 (m, 2H), 7,22 - 7,20 (m, 2H), 3,89 - 3,84 (m, 2H), 3,32 - 3,29 (m, 2H), 2,94 - 2,91 (m, 2H), 2,85 - 2,81 (m, 4H), 2,47 - 2,43 (m, 2H), 1,63 - 1,58 (m, 2H), 1,24 1,17(m, 2H).

Exemplo 93

4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/-/-1,2,6-triaza-azulen-1 -il]-butan-1 -ol.

Éster de metila de ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/-/-

1,2,6-triaza-azulen-1-il]-butírico (Exemplo 88, 0,02g) foi reduzido e desprotegido como no Exemplo 84 para proporcionar o composto do título como um sólido branco (0,007 g). MS (ESI): massa exata calculada para C17H22CIN3O, 319,15; encontrado, m/z 320,2 [M+Hf. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) : 7,36 7,31 (m, 4H), 4,05 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,96 - 2,94 (m, 2H), 2,89 - 2,84 (m, 4H), 2,70 - 2,66 (m, 2H), 1,77 - 1,68 (m, 2H), 1,46 - 1,39

103 (m, 2H).

Exemplo 94

3-(4-Cloro-fenil)-2-(3,4-diflúor-benzil)-2,4,5_I6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,001 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(3,4-diflúor-benzil)-4,5,7,8-tetrahidro2/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 78) de acordo com o Exemplo 59, Etapa E. MS (ESI): massa exata calculada para C20H18CIF2N3, 373,12; encontrado, m/z 374,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,41 7,36 (m, 2H), 7,15 - 7,10 (m, 2H), 7,07 - 7,01 (m, 1H), 6,77 - 6,72 (m, 1H), 6,65 - 6,62 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,17 - 3,15 (m, 2H), 09 - 3,05 (m, 2H), 2,99 - 2,97 (m, 2H), 2,62 - 2,59 (m, 2H).

Exemplo 95

3-(4-Cloro-fenil)-2-(4-metil-benzil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,005 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(4-metil-benzil)-4,5,7,8-tetrahidro-2/7-

1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 77) de acordo com o Exemplo 59, Etapa E. MS (ESI): massa exata calculada para C21H22CIN3, 351,15; encontrado, m/z 352,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,36 - 7,33 (m, 2H), 7,10 - 7,01 (m, 2H), 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 2,92 - 2,90 (m, 2H), 2,83 - 2,80 (m, 4H), 2,46 - 2,43 (m, 2H),

2,16 (s, 3 H).

104

Exemplo 96

3-(4-Cloro-fenil)-1 -(3-flúor-4-metóxi-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6triaza-azuleno.

O composto do título (0,021 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/-/- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 59, Etapa C; 0,35 g) empregando-se brometo de 3-flúor-4-metoxibenzila (0,25 g) no lugar de cloreto de benzila. A seqüência de reação da mesma forma forneceu éster de terc-butila de ácido 3(4-cloro-fenil)-2-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico na etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calculada para C21H21CIFN3O, 385,14; encontrado, m/z 386,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,50 - 7,47 (m, 2H), 7,47 - 7,42 (m, 2H), 7,06 - 7,02 (m, 1H), 6,90 - 6,86 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 3,84 (s, 3 H), 3,35 - 3,29 (m, 2H), 2,94 - 2,92 (m, 4H), 2,88 - 2,85 (m, 2H), 2,80 - 2,77 (m, 2H). 13C NMR (125 MHz, CD3OD) : 154,2, 152,2, 149,1, 148,1, 143,5, 134,2, 132,9, 131,1, 131,0, 130,5, 129,1, 123,3, 118,7, 115,0, 114,8, 114,4, 56,2, 52,4, 49,9, 28,8, 27,3.

Exemplo 97

3-(4-Cloro-fenil)-2-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6triaza-azuleno.

O composto do título (0,017 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-4,5,7,8tetrahidro-2/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 96) de acordo com o Exemplo 59, Etapa E. MS (ESI): massa exata calculada para C21H21CIFN3O, 385,14; encontrado, m/z 386,0 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz,

105

CD₃OD): 7,48 - 7,45 (m, 2H), 7,21 - 7,18 (m, 2H), 6,95 - 6,92 (m, 1H), 6,67 6,63 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,81 (s, 3 H), 3,31 - 3,30 (m, 2H), 3,01 - 2,98 (m, 2H), 2,94 - 2,88 (m, 4H), 2,55 - 2,52 (m, 2H). ¹³C NMR (125 MHz, CD3OD) : 154,9, 153,8, 153,0, 148,9, 142,5, 136,6, 133,0, 132,1, 130,5, 130,0, 129,4, 124,3, 120,7, 116,0, 115,8, 115,1, 57,1,53,3, 51,3, 32,7, 28,0.

Exemplo 98

3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-nitro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,004 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/-/- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 59, Etapa C; 0,3 g) empregando-se brometo de 4-nitrobenzila (0,3 g) no lugar de cloreto de benzila. MS (ESI): massa exata calculada para C20H19CIN4O2, 382,12; encontrado, m/z 383,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) : 8,23 - 8,19 (m, 2H), 7,51 - 7,47 (m, 2H), 7,45 7,47 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,52 (s, 2H), 2,98 - 2,95 (m, 4H), 2,89 - 2,85 (m, 2H), 2,83 - 2,79 (m, 2H).

Exemplo 99

4-(3-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4/7-1,2,6-triaza-azulen-1 -ilmetil)-fenilamina.

Éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-(4-nitro-benzil)4,5,7,8-tetrahidro-1/-/- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 98, 70 mg) foi dissolvido em 25 mL de EtOH anidroso e tratado com 10% de paládio em carbono (20 mg). A mistura foi submetida a hidrogênio durante 4 horas a 2,11 kg/cm². A mistura foi filtrada através de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado e seco por linha de vácuo para proporcionar 55 mg de éster de terc-butila de ácido 1-(4-amino-benzil)-3-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-1/-/- 1,2,6

106 triaza-azuleno-6-carboxílico. A anilina intermediária foi em seguida dissolvida em 1 mL de MeOH e tratada com 5 mL de 1 N de HCI em Et2O. Após 6 horas, os voláteis foram removidos em vácuo . O semi-sólido amarelo resultante foi purificado por TLC preparativa (9:1 de CH2CI2/2 M de NH₃ em MeOH) para proporcionar 0,007 g do composto do título como um sólido amarelo claro. MS (ESI): massa exata calculada para C20H22N4, 318,18; encontrado, m/z 319,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,50 - 7,47 (m, 2H), 7,44 7,41 (m, 2H), 7,37 - 7,34 (m, 1H), 6,94 - 6,90 (m, 2H), 6,68 - 6,65 (m, 2H),

5,23 (s, 2H), 3,11 - 3,06 (m, 4H), 2,99 - 2,96 (m, 2H), 2,91 - 2,88 (m, 2H).

Exemplo 100

/V-[4-(3-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H- 1,2,6-triaza-azulen-1 -ilmetil)-fenil]metanossulfonamida.

Em uma solução de 0,022 g de éster de terc-butila de ácido 1-(4amino-benzil)-3-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-1 H- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico 15 (Exemplo 99) em DMF (1 mL) foi adicionado 1 equivalente de trietilamina.

Depois de 5 minutos, 1 equivalente de cloreto de metanossulfonila foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. A reação foi extinguida com água e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO₄ e concentradas. O óleo resultante foi purificado por TLC 20 preparativa (50% de EtOAc/hexanos) para produzir éster de terc-butila de ácido 1 -(4-metanossulfonilamino-benzil)-3-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-1 H- 1,2,6triaza-azuleno-6-carboxilico. Este monomesilato foi em seguida dissolvido em 9:1 de C^Ch/MeOH (2 mL) e tratado com 3 mL de 1 N de HCI em Et₂O.

Após 6 horas, os voláteis foram removidos em vácuo . O óleo resultante foi 25 purificado por TLC preparativa (9:1 de CH2CI2/2 M de NH₃ em MeOH) para proporcionar 0,004 g do composto do título como um sólido branco. MS (ESl): massa exata calculada para C2iH2₄N₄O₂S, 396,16; encontrado, m/z

397,1 [M+H]*. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,50 - 7,47 (m, 2H), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,37 - 7,34 (m, 1H), 7,22 - 7,20 (m, 2H), 7,13 - 7,10 (m, 2H),

107

5,34 (s, 2H), 2,97 - 2,93 (m, 4H), 2,92 (s, 3 H), 2,90 - 2,87 (m, 2H), 2,82 2,78 (m, 2H).

Exemplo 101

V,A/-[4-(3-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4/7- 1,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil)-fenil]5 dimetanossulfonamida.

Éster de terc-butila de ácido 1 -(4-amino-benzil)-3-fenil-4,5,7,8tetrahidro-1/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxilico (Exemplo 99, 0,05 mmol) foi dissolvido em 1 mL de DMF e tratado com 1 equivalente de trietilamina. Depois de 5 minutos, 1,5 equivalente de cloreto de metanossulfonila foi adicio10 nado e a mistura foi agitada durante a noite. A reação foi extinguida com água e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO₄ e concentradas. O óleo resultante foi purificado por TLC preparativa (50% de EtOAc/hexanos) para fornecer éster de terc-butila de ácido 1 -(4-dimetanossulfonilamino-benzil)-3-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-1 H15 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. O intermediário foi em seguida dissolvido em 2 mL de 9:1 de CH₂CI₂/MeOH e tratado com 3 mL de 1 N de HCI em Et20. Após 6 horas os voláteis foram removidos em vácuo . O óleo bruto foi purificado por TLC preparativa (9:1 de CH2CI2/2 M de NH3 em MeOH) para proporcionar 0,006 g do composto do título como um sólido quase branco. 20 MS (ESI): massa exata calculada para C22H26N₄O₄S2, 474,14; encontrado, m/z 475,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,50 - 7,47 (m, 2H), 7,44 7,40 (m, 2H), 7,37 - 7,35 (m, 1H), 7,22 - 7,20 (m, 2H), 7,13 - 7,11 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 2,97 - 2,94 (m, 4H), 2,92 (s, 6 H), 2,89 - 2,87 (m, 2H), 2,82 2,80 (m,2H).

Exemplo 102

H

108

1-Benzil-3-p-tolil-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,2 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-azepano-1-carboxílico (Exemplo 59, Etapa B; 10 mmoles) como no Exemplo 59, Etapas C por E, empregando-se cloreto de 45 metil-benzoíla (11 mmoles) no lugar de cloreto de 4-cloro-benzoíla. MS (ESl): massa exata calculada para C21H23N3, 317,19; encontrado, m/z 318,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,34 - 7,33 (m, 2H), 7,29 - 7,26 (m, 2H), 7,24 - 7,21 (m, 3 H), 7,10 - 7,09 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 3,33 - 3,27 (m, 4H), 3,11 - 3,09 (m, 2H), 3,00 - 2,98 (m, 2H), 2,30 (s, 3 H).

Exemplo 103

3-(4-Cloro-fenil)-1-tiofen-2-ilmetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno. Etapa A. 1-(4-Clorofenil)-2-diazo-etanona. Em uma solução de diazometano (33,2 mmoles) em Et₂O (70 mL) foi adicionada trietilamina (33,2 mmoles). A mistura foi resfriada a 0°C e cloreto de 4-clorobenzoíla (30 mmoles) em Et₂O 15 (30 mL) foi adicionado lentamente. A mistura foi em seguida aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Depois da filtração da mistura, o filtrado claro foi concentrado para fornecer o composto desejado bruto (5,4 g).

Etapa B. Éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4.5,7,8-tetrahidro-1/-/20 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. Em uma mistura a 0°C de éster de tercbutila de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (20 mmoles) em Et₂O (150 mL) foi adicionada uma solução de BF₃*Et₂O (30 mmoles) em Et₂O (150 mL) seguida por uma solução do produto da Etapa A (21 mmoles) em Et₂O (150 mL). Depois que a adição foi concluída, a mistura foi aquecida a 25°C e agi25 tada durante 1 hora. NaHCO₃ aquoso saturado (200 mL) foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo resultante foi diluído com MeOH (100 mL). Hidrazina (3 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada a 25°C durante 16 horas. Purificação por cromatografia instantânea (EtOAc/CH₂CI₂) forneceu o composto desejado (1,8 g).

109

Etapa C. O produto da Etapa B (0,2 mmol) foi misturado com 2-clorometiltiofeno (0,3 mmol) em DMF (2 mL) e CS2CO3 (0,3 mmol) foi em seguida adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 16 horas. Depois da concentração e purificação por cromatografia de S1O2 (EtOAc/hexanos), 3-(4-cloro5 fenil)-1-tiofen-2-ilmetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triaza-azuleno foi obtido.

O intermediário foi tratado com THF (1 mL) em CH2CI2 (10 mL) durante 4 horas. Depois da concentração da mistura de reação, o composto do título foi obtido (0,029 g). A seqüência de reação da mesma forma forneceu éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-tiofen-2-ilmetil-4,5,7,8-tetrahidro-2/710 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico na etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calculada para Ο-ιβΗ-ιβΟΙΝβΟ, 343,09; encontrado, m/z 344,1 [M+HJ*.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,46 - 7,44 (m, 2H), 7,41 - 7,39 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 3,5. 1,1 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 5,1, 3,5 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,36 - 3,34 (m, 2H), 3,30 - 3,28 (m, 2H), 3,24 - 3,18 (m, 15 2H), 2,99-2,97 (m,2H).

Exemplo 104 a 155 foram preparados empregando-se o procedimento descrito no Exemplo 103 a menos de outra maneira notado.

Exemplo 104

-Benzil-3-tiofen-2-i I-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (28 mg) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-tiofen-2-il-4,5,7,8-tetrahidro-1/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico como descrito no Exemplo 103, empregando-se cloreto de tiofeno-2-carbonila (5 mmoles) no lugar de cloreto de 4-clorobenzoíla e cloreto de benzila (0,3 mmol) no lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): massa exata calculada para C18H19N3S, 309,13; encontrado, m/z 310,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,27 - 7,01 (m, 8H), 5,28 (s, 2H), 3,26 - 3,24 (br m, 2H), 3,18 - 3,16 (br m, 2H), 3,11 - 3,09 (br m, 2H), 2,96 - 2,94 (br m, 2H).

110

Exemplo 105

3-(4-Cloro-fenil)-1 -(3-metóxi-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,095 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 1 mmol) empregando-se cloreto de 3-metóxi-benzila (1,5 mmol) no lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESl): massa exata calculada para C21H22CIN3O, 367,15; encontrado, m/z

368,1 [M+Hf. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 3,79 (s, 3 H), 3,48 - 3,46 (br m, 2H), 3,44 - 3,42 (br m, 2H), 3,33 - 3,31 (br m, 2H), 3,16 - 3,14 (br m, 2H). Exemplo 106

3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-flúor-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,042 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/-/- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) empregando-se cloreto de 2-fluorobenzila (0,3 mmol) no lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): massa exata calculada para C20H19CIFN3, 355,13; encontrado, m/z

356,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,55 - 7,48 (br m, 4H), 7,39 3,37 (br m, 1H), 7,20 - 7,14 (m, 3 H), 5,54 (s, 2H), 3,48 - 3,46 (br m, 2H), 3,40 - 3,38 (br m, 2H), 3,31 - 3,29 (br m, 2H), 3,13 - 3,11 (br m, 2H).

Exemplo 107

111

3-(4-Cloro-fenil )-1 -(2-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,03 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H- 1,2,6-triaza5 azuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) empregando-se cloreto de 2-metilbenzila (0,3 mmol) no lugar de 2-clorometil-tiofeno. A seqüência de reação da mesma forma produziu éster de terc-butila de ácido 3(4-cloro-fenil)-2-(2-metil-benzil)-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico na etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calculada para 10 C21H22CIN3, 351,15; encontrado, m/z 352,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz,

CD3OD) : 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,23 - 7,15 (m, 3 H), 6,58 (d, J = 7,5, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,42 - 3,39 (br m, 4H), 3,15 - 3,12 (br m, 4H), 2,40 (s, 3 H).

Exemplo 108

3-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-diflúor-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,030g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) empregando-se 20 brometo de 2,4-difluorobenzila (0,3 mmol) no lugar de 2-clorometil-tiofeno. A seqüência de reação da mesma forma produziu éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-diflúor-benzil)-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico na etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calculada para C2oH₁8CIF₂N3, 373,12; encontrado, m/z 374,1 [M+H]⁺. ¹H NMR

112 (400 MHz, CD₃OD) : 7,52 - 7,49 (br m, 4H), 7,27 - 7,24 (br m, 1H), 7,01 6,99 (br m, 2H), 5,52 (s, 2H), 3,51 - 3,49 (br m, 2H), 3,43 - 3,40 (br m, 2H),

3,34 - 3,31 (br m, 2H), 3,11 - 3,09 (br m, 2H).

Exemplo 109

3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metóxi-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,06 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/-/- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,3 mmol) empregando-se cloreto de 2-metoxibenzila (0,3 mmol) no lugar de 2-clorometil-tiofeno. A seqüência de reação da mesma forma produziu éster de terc-butila de ácido 3(4-cloro-fenil)-2-(2-metóxi-benzil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H- 1,2,6-triaza-azuleno-

6-carboxílico na etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calculada para C21H22CIN3O, 367,15; encontrado, m/z 368,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,45 - 7,43 (m, 2H), 7,30 - 7,27 (m, 2H), 7,18 - 7,17 (m, 1H), 6,80 6,77 (m, 2H), 6,61 - 6,59 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,80 (s, 3 H), 2,92 - 2,86 (m, 4H), 2,74 - 2,69 (m, 4H).

Exemplo 110

1-(2-Cloro-benzil)-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,01 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/-/- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) empregando-se

113 cloreto de 2-clorobenzila (0,3 mmol) no lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESl): massa exata calculada para C17H22CIN3O, 371,10; encontrado, m/z

372,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,43 - 7,41 (m, 2H), 7,32 - 7,30 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 2,94 2,91 (br m, 4H), 2,79 - 7,77 (br m, 2H), 2,73 - 7,71 (br m, 2H).

Exemplo 111

1-But-3-enil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,028 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) empregando-se cloreto de 1-but-3-enila (0,3 mmol) no lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESl): massa exata calculada para C17H22CIN3O, 301,13; encontrado, m/z

302,1 [M+Hf. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,40 - 7,37 (m, 2H), 7,31 - 7,28 (m, 2H), 6,75 - 6,67 (m, 1H), 5,02 - 5,00 (br m, 2H), 4,07 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,99 - 2,97 (br m, 2H), 2,91 - 2,89 (br m, 2H), 2,80 - 2,78 (br m, 2H), 2,71 2,69 (br m, 2H), 2,48 (q, J = 7,3 Hz, 2H).

Exemplo 112

1-(2-Bromo-benzil)-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,035 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/-/- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) empregando-se brometo de 2-bromobenzila (0,3 mmol) no lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): massa exata calculada para C20H19BRCIN3, 415,05; encontrado, m/z

114

418,0 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 7,27 (m, 6 H), 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,50 - 3,48 (br m, 4H), 3,19-3,17 (br m, 4H).

Exemplo 113

1-(4-Bromo-benzil)-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,032 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,3 mmol) empregando-se 10 brometo de 4-bromobenzila (0,3 mmol) no lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): massa exata calculada para C₂oHi₉BRCIN₃, 415,05; encontrado, m/z 418,0 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,48 - 7,40 (m, 6 H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 3,32 - 3,30 (br m, 4H), 3,03 - 3,01 (br m, 4H). Exemplo 114

3-(4-Cloro-fenil)-1 -(2-etil-butiI)-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,010 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/-/- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) empregando-se 1bromo-2-etil-butano (0,3 mmol) no lugar de 2-clorometil-tiofeno. A seqüência 20 de reação da mesma forma produziu éster de terc-butila de ácido 3-(4-clorofenil)-2-(2-etil-butil)-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico na etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calculada para Ci₉H₂₆CIN₃, 331,18; encontrado, m/z 332,3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) : 7,50 -

7,48 (br m, 4H), 4,11 - 4,09 (br m, 2H), 3,71 - 3,69 (br m, 2H), 3,33 - 3,31 (br 25 m, 2H), 3,26 - 3,24 (br m, 2H), 3,06 - 3,04 (br m, 2H), 1,91 - 1,89 (m, 1H),

115

1,36 -1,34 (m, 4H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 6 H).

Exemplo 115

3-(4-Cloro-fenil)-1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6triaza-azuleno.

O composto do título (0,029 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) empregando-se cloreto de 5-cloro-tiofen-2-ilmetila (0,3 mmol) no lugar de 2-clorometil-tiofeno. A seqüência de reação da mesma forma produziu éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/- 1,2,6triaza-azuleno-6-carboxílico na etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calculada para C18H17CI2N3S, 377,05; encontrado, m/z 378,0 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,54 - 7,51 (m, 2H), 7,49 - 7,46 (m, 2H), 3,91 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,45 - 3,44 (m, 2H), 3,38 - 3,61 (m, 2H), 3,27 - 3,25 (m, 2H), 3,07 - 3,05 (m, 2H).

Exemplo 116

1-(3-Bromo-benzil)-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,04 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) empregando-se cloreto de 3-bromobenzila (0,3 mmol) no lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): massa exata calculada para C20H19BRCIN3, 415,05; encontrado, m/z 416,0 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,50 - 6,86 (m, 8H), 5,36 (s, 2H), 3,30 - 3,27 (br m, 4H), 3,06 - 3,04 (m, 4H).

116

Exemplo 117

3-(4-Cloro-fenil)-1-ciclohexilmetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,09 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 170 mg) empregando-se brometo de ciclohexilmetila (2 mmoles) no lugar de 2-clorometil-tiofeno. A seqüência de reação da mesma forma produziu éster de terc-butila de ácido 3(4-cloro-fenil)-2-ciclohexilmetil-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico na etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calculada para C20H26CIN3, 343,18; encontrado, m/z 344,3 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,37 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,94 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,44 - 3,40 (br m, 2H), 3,35 - 3,32 (br m, 2H), 3,17 - 3,14 (br m, 2H), 3,01 - 2,99 (br m, 2H), 1,74- 1,53 (m, 4 H), 1,52 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,171,10 (m, 3 H), 0,94 - 0,90 (m, 2H).

Exemplo 118

3-(4-Cloro-fenil)-1-isobutil-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,031 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) empregando-se brometo de isobutila (0,3 mmol) no lugar de 2-clorometil-tiofeno. A seqüência de reação da mesma forma produziu éster de terc-butila de ácido 3-(4-clorofenil)-2-isobutil-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico da etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calculada para C17H22CIN3, 303,15; encontrado, m/z 304,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,64 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,20 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,72 - 3,69

117 (br m, 2H), 3,62 - 3,60 (br m, 2H), 3,44 - 3,42 (br m, 2H), 3,29 - 3,27 (br m, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,14 (d, J= 6,7 Hz, 6 H).

Exemplo 119

-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6triaza-azuleno.

O composto do título (0,035 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) empregando-se cloreto de benzo[1,3]dioxol-5-ilmetila (0,3 mmol) no lugar de 2-clorometiltiofeno. A seqüência de reação da mesma forma produziu éster de terc-butila de ácido 2-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-2/7-

1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico na etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calculada para C21H20CIN3O2, 381,12; encontrado, m/z 382,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,39 - 7,32 (m, 4H), 6,67 - 6,65 (m, 1H), 6,54 6,61 (m, 2H), 5,81 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 2,81 - 2,79 (m, 4H), 2,76 - 2,74 (m, 2H), 2,68-2,66 (m, 2H).

Exemplo 120

3-(4-Cloro-fenil)-1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6triaza-azuleno.

O composto do título foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/-/- 1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) empregando-se éster de tetrahidro-piran-4-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (0,3 mmol) no lugar de

2-clorometil-tiofeno. O composto do título foi obtido como uma mistura de 2:1 (25 mg) com 3-(4-cloro-fenil)-2-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexahi

118 dro -1,2,6-triaza-azuleno. Dados para a mistura: MS (ESI): massa exata calculada para C19H24CIN3O, 345,16; encontrado, m/z 346,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,47 - 7,23 (m, 4H), 4,10 - 3,78 (m, 4H), 3,37 - 3,14 (m, 8H), 3,06 - 2,67 (m, 2H), 2,02 - 1,93 (m, 1H), 1,42 - 0,97 (m, 4H).

Exemplo 121

3-(4-Cloro-fenil)-1 -(2,6-diflúor-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triaza- azuleno.

♦ O composto do titulo (0,07 g) foi preparado a partir de éster de i

terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/-/- 1,2,6-triaza10 azuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 1 mmol) empregando-se cloreto de 2,6-difluorobenzila (1,5 mmol) no lugar de 2-clorometil-tiofeno. A seqüência de reação da mesma forma produziu éster de terc-butila de ácido 3(4-cloro-fenil)-2-(2,6-diflúor-benzil)-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico na etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calcu15 lada para C20H18CIF2N3, 373,12; encontrado, m/z 374,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,34 - 7,30 (m, 5 H), 6,93 - 6,90 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 3,59 - 3,57 (m, 2H), 3,39 - 3,37 (m, 4H), 2,94 - 2,92 (m, 2H).

Exemplo 122

3-(4-Cloro-fenil)-2-ciclohexilmetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,06 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-ciclohexilmetil-4,5,7,8-tetrahidro-2H-

1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 117) de acordo com o método

119 de desproteção no Exemplo 103, Etapa C. MS (ESI): massa exata calculada para C20H26CIN3, 343,18; encontrado, m/z 344,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,10 (d, J = 7,3

Hz, 2H), 3,49 - 3,47 (br m, 2H), 3,37 - 3,35 (br m, 2H), 3,21 - 3,19 (br m, 2H), 5 3,03 - 3,01 (br m, 2H), 1,88 - 1,61 (m, 4 H), 1,52 - 1,49 (m, 2H), 1,17 - 1,10 (m, 3 H), 0,94 - 0,90 (m, 2H).

Exemplo 123

3-(4-Cloro-fenil)-1 -(4-metóxi-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

♦ 10 O composto do título (0,1 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 1 mmol) empregando-se cloreto de 4-metoxibenzila (1,5 mmol) no lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESl): massa exata calculada para C21H22CIN3O, 367,15; encontrado, m/z 15 368,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): 7,41 - 7,39 (m, 2H), 7,31 (d, J =

7,7 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 3,60 (s, 3 H), 3,33 - 3,31 (br m, 2H), 3,21 - 3,19 (br m, 2H), 3,18 - 3,16 (br m, 2H), 2,96 - 2,94 (br m, 2H).

Exemplo 124

3-(4-Cloro-fenil)-1 -(3-metil-butil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,030 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) empregando-se 1bromo-3-metil-butano (0,3 mmol) no lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): 25 massa exata calculada para C18H24CIN3, 317,17; encontrado, m/z 318,3

120 [Μ+Η]⁺. ¹Η NMR (400 MHz, CD₃OD): 7,56 - 7,54 (m, 4H), 4,34 (s, 2H), 3,57 3,55 (br m, 2H), 3,44 - 3,42 (br m, 2H), 3,40 - 3,38 (br m, 2H), 3,29 - 3,27 (br m, 2H), 1,79 -1,77 (br m, 1H), 1,02 (d, J = 4,5 Hz, 6 H).

Exemplo 125

3-(4-Cloro-fenil)-1 -(2-trifluorometil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,04 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) empregando-se brometo de 2-trifluorometilbenzila (0,3 mmol) no lugar de 2-clorometil-tiofeno. A seqüência de reação da mesma forma produziu éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6triaza-azuleno-6-carboxílico na etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calculada para C2iHi₉CIF₃N₃, 405,12; encontrado, m/z 406,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) : 7,45 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,25 - 7,24 (br m, 3 H), 7,18 - 7,16 (br m, 3 H), 6,46 - 6,44 (br m, 1H), 5,43 - 5,41 (s, 2H), 3,14 - 3,11 (br m, 4H), 2,89 - 2,87 (br m, 4H).

Exemplo 126

3-(4-Cloro-fenil)-2-(2-metil-benzil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,020 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-metil-benzil)-4,5,7,8-tetrahidro-2/7-

1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxilico (Exemplo 107) de acordo com o método

121 de desproteção no Exemplo 103, Etapa C. MS (ESI): massa exata calculada para C21H22CIN3, 351,15; encontrado, m/z 352,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) ; 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15 (m, 3 H), 6,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,46 - 3,44 (m, 2H), 3,36 - 3,34 (m, 2H), 3,21 - 3,19 (m, 2H), 2,89 - 2,87 (m, 2H), 2,13 (s, 3 H).

Exemplo 127

2-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,018 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 2-benzil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/- 1,2,6triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 59, Etapa D) de acordo com o método de desproteção no Exemplo 103, Etapa C. MS (ESI): massa exata calculada para C20H20CIN3, 337,13; encontrado, m/z 338,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,30 - 7,28 (m, 2H), 7,20 - 7,15 (m, 3 H), 7,03 - 7,01 (m, 2H), 6,91 -

6,89 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 3,03 - 3,01 (m, 2H), 2,94 - 2,90 (m, 4H), 2,51 -

2,49 (m, 2H).

Exemplo 128

3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-metóxi-2-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6triaza-azuleno.

Em uma solução de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)4,5,7,8-tetrahidro-1/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,4 mmol) em tolueno (3 mL) foi adicionado cloreto de 4-metóxi-2metil-benzila (0,9 mmol)e cianometileno-tri-n-butilfosforano (1 mmol). A mistura foi aquecida a 110°C durante 16 horas. Depois da concentração e purificação (S1O2, EtOAc/hexanos), éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)122

1-(4-metóxi-2-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico foi obtido (54 mg). O outro regioisômero, éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(4-metóxi-2-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro -

1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico, da mesma forma foi obtido (86 mg). Éster 5 de terc-butila de ácido 3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-metóxi-2-metil-benzil)-

1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (20 mg) foi tratado com THF (1 mL) em CH2CI2 (10 mL) durante 4 horas. Depois de concentração da mistura de reação, o composto do título foi obtido (0,02 g). MS (ESI): massa exata calculada para C22H24CIN3O, 381,16; encontrado, m/z 382,1 10 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,39 - 7,37 (m, 2H), 7,34 - 7,32 (m,

2H), 6,68 - 6,66 (br m, 1H), 6,54 - 6,52 (br m, 1H), 6,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H),

5,21 (s, 2H), 2,81 - 2,79 (m, 4H), 2,71 - 2,69 (m, 4H).

Exemplo 129

3-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-diflúor-benzil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triaza15 azuleno.

O composto do título (0,016 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-diflúor-benzil)-4,5,7,8-tetrahidro2/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 108; 0,2 mmol) de acordo com o método de desproteção no Exemplo 103, Etapa C. MS (ESI): massa 20 exata calculada para C20H18CIF2N3, 373,12; encontrado, m/z 374,1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CD3OD) : 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,96 - 6,88 (m, 3 H), 5,27 (s, 2H), 3,46 - 3,44 (br m, 2H), 3,34 - 3,32 (br m, 2H), 3,23 - 3,21 (br m, 2H), 2,86 - 2,84 (br m, 2H).

5^?

123

Exemplo 130

Éster de etila de ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H- 1,2,6-triazaazulen-2-ilmetil]-furan-2-carboxílico.

O composto do título (0,008 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/-t- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) empregando-se f éster de etila de ácido 5-cloro-furan-2-carboxílico (0,3 mmol) no lugar de 2’ r clorometil-tiofeno. A seqüência de reação da mesma forma forneceu éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-(5-etoxicarbonil-furan-2-ilmetil)-4,5,7,810 tetrahidro-1/-/- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico na etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calculada para C21H22CIN3O3, 399,13; encontrado, m/z

400,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,21 - 3,19 (m, 2H), 3,11 - 3,09 (m, 2H), 2,96 -

2,94 (m, 2H), 2,61 - 2,59 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 2H).

Exemplo 131

3-(4-Cloro-fenil)-2-isobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,010 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-isobutil-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/- 1,2,620 triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 118, Etapa C) de acordo com 0 método de desproteção do Exemplo 103, Etapa C. MS (ESI): massa exata calculada para C17H22CIN3, 303,15; encontrado, m/z 304,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400

124

50«

MHz, CD₃OD) : 7,58 - 7,56 (m, 2H), 7,37 - 7,34 (m, 2H), 3,81 (d, J =7,5 Hz, 2H), 3,42 - 3,40 (m, 2H), 3,34 - 3,30 (m, 2H), 3,18 - 3,15 (m, 2H), 2,81 - 2,78 (m, 2H), 2,02 - 2,00 (m, 1H), 0,74 (d, J = 6,7 Hz, 6 H).

Exemplo 132 —O

HN—⁷

3-(4-Cloro-fenil)-2-(2-metóxi-benzil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,040 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-metóxi-benzil)-4,5,7,8-tetrahidro-2/7/ 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 109) de acordo com o método de desproteção no Exemplo 103, Etapa C. MS (ESI): massa exata calculada para C21H22CIN3O3, 399,13; encontrado, m/z 368,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,26 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J =

6,5 Hz, 2H), 6,80 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,99 - 2,97 (m, 2H), 2,89 - 2,87 (m, 4H), 2,49 - 2,47 (m, 15 2H).

Exemplo 133

2-Benzil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

Em uma solução de éster de terc-butila de ácido 2-benzil-3-(4cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (0,1 20 mmol) (Exemplo 59, Etapa D) em THF (25 mL) foi adicionado hidreto de alumínio de lítio (100 mg). A mistura foi aquecida em refluxo durante 4 horas. Água (1 mL) foi adicionada, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. Depois da purificação (SiO₂, EtOAc/hexanos), éster de terc-butila de ácido 2-

125 benzil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico foi obtido. O intermediário foi diluído com CH2CI2 (5 mL) e THF (1 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada para obter o composto do título 5 (0,018 g). MS (ESI): massa exata calculada para C20H21N3, 303,17; encontrado, m/z 304,3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) : 7,38 - 7,35 (m, 3 H), 7,19 - 7,18 (m, 3 H), 7,12 - 7,10 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,35 - 3,21 (br m, 6 H), 3,34 - 3,30 (br m, 2H), 2,81 - 2,79 (br m, 2H).

Exemplo 134

3-(4-Cloro-fenil)-1 -prop-2-iniI-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,014 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) empregando-se cloreto de 2-propinila (0,3 mmol) no lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): 15 massa exata calculada para Ci₆H₁₆CIN3, 285,10; encontrado, m/z 286,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,38 - 7,32 (m, 4H), 7,13 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,93 - 2,91 (m, 4H), 2,84 - 2,81 (m, 2H), 2,68 2,65 (m, 2H).

Exemplo 135

3-(4-Cloro-fenil)-1-pentafluorofenilmetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,02 g) foi preparado a partir de éster de

126 terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1F/- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) empregando-se cloreto de pentafluorofenilmetila (0,3 mmol) no lugar de 2-clorometil-tiofeno. A seqüência de reação da mesma forma produziu éster de terc-butila de áci5 do 3-(4-cloro-fenil)-2-pentafluorofenilmetil-4,5,7,8-tetrahidro-2H- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico na etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calculada para C20H15CIF5N3, 427,09; encontrado, m/z 428,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,30 (br s, 4H), 5,34 (s, 2H), 3,01 (br s, 4H), 2,90 - 2,88 (m, 2H), 2,71 -2,69 (m, 2H).

Exemplo 136

3-(4-Cloro-fenil)-2-tiofen-2-ilmetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,010 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-tiofen-2-ilmetil-4,5,7,8-tetrahidro-2H-

1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico de acordo com o método no Exemplo 103.

MS (ESI): massa exata calculada para Ci8H-i8CIN₃S, 343,09; encontrado, m/z 344,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,60 - 7,58 (m, 2H), 7,38 7,35 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 5,1, 3,5 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 3,5, 1,1 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,47 - 3,45 (m, 2H), 3,37 - 3,35 (m, 2H), 3,23 - 3,21 (m, 2H), 2,85 - 2,83 (m, 2H).

Exemplo 137

F

3-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4,6-triflúor-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triaza

127 azuleno.

O composto do título (0,027 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) empregando-se cloreto de 2,4,6-trifluorobenzila (0,3 mmol) no lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): massa exata calculada para C20H17CIF3N3, 391,11; encontrado, m/z 392,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,30 - 7,26 (m, 4H), 6,80 6,78 (br m, 2H), 5,25 (s, 2H), 2,94 - 2,92 (m, 4H), 2,82 - 2,80 (m, 2H), 2,66 2,62 (m, 2H).

Exemplo 138

2-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/7- 1,2,6-triaza-azulen-1 -ilmetil]benzonitrila.

O composto do título (0,032 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/7- 1,2,6-triaza15 azuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) empregando-se 2cloro-benzonitrila (0,3 mmol) no lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): massa exata calculada para C21HWCIN4, 362,13; encontrado, m/z 363,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 - 7,66 (br m, 1H), 7,54 - 7,51 (m, 3 H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 20 1H), 5,64 (s, 2H), 3,51 - 3,49 (br m, 2H), 3,43 - 3,41 (br m, 2H), 3,31 - 3,29 (br m, 2H), 3,13 - 3,11 (br m, 2H).

Exemplo 139

3-(4-Cloro-fenil)-2-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro

1,2,6128 triaza-azuleno.

O composto do título (0,009 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-4,5,7,8tetrahidro-2/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 115) de acordo 5 com o método de desproteção no Exemplo 103, Etapa C. MS (ESI): massa exata calculada para C18H17CI2N3S, 377,05; encontrado, m/z 378,0 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,47 - 7,44 (m, 2H), 7,22 - 7,20 (m, 2H), 6,65 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,32 - 3,30 (m, 2H), 3,21 - 3,19 (m, 2H), 3,07 - 3,05 (m, 2H), 2,70 - 2,68 (m, 2H).

Exemplo 140

3-(4-Cloro-fenil)-2-(2,6-diflúor-benzil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,036 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(2,6-diflúor-benzil)-4,5,7,8-tetrahidro2/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 121, Etapa C) de acordo com o método de desproteção no Exemplo 103, Etapa C. MS (ESI): massa exata calculada para C20H18CIF2N3, 373,12; encontrado, m/z 374,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,44 - 7,42 (m, 2H), 7,27 - 7,23 (m, 3 H), 6,79 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,27 - 3,25 (m, 2H), 3,21 - 3,18 (m, 2H), 3,02 - 3,00 (m, 2H), 2,69-2,67 (m, 2H).

Exemplo 141

HN

F,C

129

3-(4-Cloro-fenil)-2-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,021 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-trifluorometil-benzil)-4,5,7,85 tetrahidro-2/-/- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 125) de acordo com o método de desproteção no Exemplo 103, Etapa C. MS (ESI): massa exata calculada para 02ΐΗ₁₉0ΙΕ3Ν3, 405,12; encontrado, m/z 406,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) : 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,53 - 7,46 (m, 3 H), 7,27 (d, J = 8,1, 2H), 6,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,47 10 (s, 2H), 3,51 - 3,49 (br m, 2H), 3,42 - 3,40 (br m, 2H), 3,31 - 3,29 (br m, 2H),

2,94-2,92 (brm, 2H).

Exemplo 142

3-(4-Cloro-fenil)-1-naftalen-2-ilmetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triaza azuleno.

O composto do título (0,043 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/-/- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) empregando-se cloreto de naftalen-2-ilmetila (0,3 mmol) no lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): massa exata calculada para C24H22CIN3, 387,15; encontrado, m/z

388,1 [M+HJ*. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,74 - 7,69 (m, 3 H), 7,45 - 7,38 (m, 5 H), 7,34 - 7,32 (m, 1H), 7,18 - 7,16 (m, 2H), 5,43 (s, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,99 - 2,97 (m, 2H), 2,87 - 2,85 (m, 4H).

Exemplo 143

3-(4-Cloro-fenil)-2-(2-etil-butil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

130

O composto do título (0,012 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-etil-butil)-4,5,7,8-tetrahidro-2/7-

1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 114) de acordo com o método de desproteção no Exemplo 103, Etapa C. MS (ESI): massa exata calculada 5 para C19H26CIN3, 331,18; encontrado, m/z 332,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) : 7,50 - 7,25 (br m, 4H), 3,76 - 3,74 (m, 2H), 3,33 - 3,31 (br m, 2H), 3,22 - 3,20 (br m, 2H), 3,09 - 3,07 (br m, 2H), 2,73 - 2,71 (br m, 2H), 1,56 1,54 (m, 1H), 1,16-1,14 (m, 4H), 0,82-0,55 (m, 6 H).

Exemplo 144

Éster de etila de ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/7- 1,2,6-triazaazulen-1-ilmetil]-furan-2-carboxílico.

O composto do título (0,017 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-(5-etoxicarbonil-furan-2-ilmetil)-4,5,7,8tetrahidro-1H- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 130) de acordo 15 com o método de desproteção no Exemplo 103, Etapa C. MS (ESI): massa exata calculada para C21H22CIN3O3, 399,13; encontrado, m/z 400,1 [M+H]⁺. _n ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,37 - 7,32 (m, 4H), 7,06 (d, J = 3,5 Hz, 1H),

6,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,26 - 3,24 (m, 1 2H), 3,19-3,17 (m,2H), 3,13-3,11 (m, 2H), 2,86 - 2,84 (m, 2H), 1,24 (t,J =

7,1 Hz, 2H).

Exemplo 145

3-(4-Cloro-fenil)-1 -naftalen-1 -ilmetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,015 g) foi preparado a partir de éster de $ <76

131 terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/-/- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) empregando-se cloreto de 1-naftalen-metila (0,3 mmol) no lugar de 2-clorometil-tiofeno. A seqüência de reação da mesma forma forneceu éster de terc-butila de ácido 5 3-(4-cloro-fenil)-2-naftalen-1-ilmetil-4,5,7,8-tetrahidro-2H- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico na etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calculada para C24H22CIN3, 387,15; encontrado, m/z 388,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,79 - 7,18 (m, 11H), 5,74 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,42 (s, 2H),

3,21 - 3,19 (br m, 2H), 3,10 - 3,08 (br m, 2H), 2,92 - 2,90 (br m, 2H), 2,84 2,82 (br m, 2H).

Exemplo 146

2-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3-(4-cloro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6- triaza-azuleno.

O composto do título (0,021 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila 15 de ácido 2-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-

1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 119) de acordo com o método de desproteção no Exemplo 103, Etapa C. MS (ESI): massa exata calculada para C21H20CIN3O2, 381,12; encontrado, m/z 382,0 [M+H]⁺. ¹H NMR (500

MHz, CD3OD) : 7,37 - 7,34 (m, 2H), 7,11 - 7,10 (m, 2H), 6,57 (d, J = 7,9 Hz,

1H), 6,31 - 6,29 (m, 2H), 5,79 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,55 - 3,40 (m, 1H), 2,82 2,80 (m, 5 H), 2,42 - 2,41 (m, 2H).

Exemplo 147

Éster de metila de ácido [3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4A7- 1,2,6-triazaazulen-1-il]-acético.

132

O composto do título (0,09 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/-/- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 1 mmol) empregando-se éster de metila ácido 2-bromoacético (1,5 mmol) no lugar de 2-clorometil-tiofeno.

MS (ESI): massa exata calculada para C16H18CIN3O2, 319,11; encontrado, m/z 320,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,93 (s, 2H), 3,56 (s, 3 H), 3,27 - 3,25 (br m, 2H), 3,19 - 3,17 (br m, 2H), 3,04 - 3,03 (br m, 2H), 2,90 - 2,88 (br m, 2H).

.» Exemplo 148

2-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/-/- 1,2,6-triaza-azulen-l-il]-/V-metilacetamida.

Em uma solução de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)1 -metilcarbamoilmetil-4,5,7,8-tetrahidro-1 H- 1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico (44 mg) (Exemplo 147) em THF (0,5 mL) foi adicionado 8% de 15 NaOH aquoso (0,3 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e em seguida foi acidificada com 1 N de HCI (0,5 mL). A mistura foi extraída com CH₂CI₂ (2x2 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi diluído com CH₃CN (0,5 mL) e tratado com DCC (26 mg) e HOBt (18 mg). 20 Depois de 2 horas em temperatura ambiente, uma solução de cloridrato de metilamina (70 mg) em H₂O (0,3 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A concentração da mistura de reação e purificação do resíduo por cromatografia de S1O2 (EtOAc/hexanos) produziu éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-metilcarbamoilmetil25 4,5,7,8-tetrahidro-1/-/- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. O intermediário foi tratado com THF (1 mL) em CH2CI2 (10 mL) durante 4 horas e a solução foi concentrada para obter o composto do título (0,015 g). MS (ESI): massa exata calculada para C16H19CIN4O, 318,12; encontrado, m/z 319,1 [M+Hf. ¹H

133

NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,41 - 7,32 (m, 4H), 5,94 (br s, 1H), 4,70 (s, 2H),

2,98 - 2,90 (m, 4H), 2,77 - 2,71 (m, 7 H).

Exemplo 149

3-(4-Cloro-fenil)-2-pentafluorofenilmetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,016 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-pentafluorofenilmetil-4,5,7,8-tetrahidro2/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 135) de acordo com o método de desproteção no Exemplo 103, Etapa C. MS (ESI): massa exata calculada para C20H15CIF5N3, 427,09; encontrado, m/z 428,1 [M+H]⁺,¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,45 - 7,43 (m, 2H), 7,26 - 7,23 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 2,91 - 2,89 (m, 2H), 2,83 - 2,81 (m, 2H), 2,79 - 2,77 (m, 2H), 2,46 - 2,44(m, 2H).

Exemplo 150

3-(4-Cloro-fenil)-1-(3,4,5-trimetóxi-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,006 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) empregando-se cloreto de 3,4,5-trimetoxibenzila (0,3 mmol) no lugar de 2-clorometil-tiofeno. A seqüência de reação da mesma forma produziu éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(3,4,5-trimetóxi-benzil)-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6

134 triaza-azuleno-6-carboxílico na etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calculada para C23H26CIN3O3, 427,17; encontrado, m/z 428,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,51 - 7,49 (m, 2H), 7,46 - 7,44 (m, 2H), 6,44 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 3,78 (s, 6 H), 3,74 (s, 3 H), 2,95 - 2,89 (m, 6 H), 2,81 - 2,79 (m, 2H).

Exemplo 151

3-(4-Cloro-fenil)-2-naftalen-1-ilmetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,015 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-naftalen-1-ilmetil-4,5,7,8-tetrahidro-2/7-

1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 145) de acordo com o método de desproteção no Exemplo 103, Etapa C. MS (ESI): massa exata calculada para C24H22CIN3, 387,15; encontrado, m/z 388,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,78 - 7,75 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 - 7,39 (m, 2H), 7,00 (td, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,21 - 7,19 (m, 2H), 7,02 - 7,01 (m, 2H), 6,69 6,67 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,31 - 3,29 (m, 2H), 2,90 - 2,88 (m, 4H), 2,49 - 2,47 (m, 2H).

Exemplo 152

3-(4-Cloro-fenil)-1-(2,6-dimetil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (0,018 g) foi preparado a partir de éster de

135 terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, passo B; 0,2 mmol) empregando-se cloreto de 2,6-dimetilbenzila (0,3 mmol) no lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): massa exata calculada para C22H24CIN3, 365,17; encontrado, m/z 5 366,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,48 - 7,45 (m, 4H), 7,17 - 7,15 (br m, 1H), 7,11 - 7,09 (m, 2H), 5,51 (s, 2H), 3,43 - 3,41 (br m, 2H), 3,39 3,37 (br m, 2H), 3,31 - 3,29 (br m, 2H), 3,10 - 3,08 (br m, 2H), 2,31 (s, 3 H). Exemplo 153

3-(4-Cloro-fenil)-2-(3,4,5-trimetóxi-benzil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza10 azuleno.

O composto do título (25 mg) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(3,4,5-trimetóxi-benzil)-4,5,7,8tetrahidro-2/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 150) de acordo com o método de desproteção no Exemplo 103, Etapa C. MS (ESI): massa 15 exata calculada para C23H26CIN3O3, 427,17; encontrado, m/z 428,1 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,39 - 7,36 (m, 2H), 7,13 - 7,11 (m, 2H), 6,07 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 3,59 (s, 9H), 2,90 - 2,70 (m, 6 H), 2,46 - 2,44 (m, 2H). Exemplo 154

-(3,4-Bis-benzilóxi-benzil)-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,620 triaza-azuleno.

O composto do título (22 mg) foi preparado a partir de éster de

136 terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) empregando-se cloreto de 3,4-bis(benzilóxi)benzila (0,3 mmol) no lugar de 2-clorometiltiofeno. A seqüência de reação da mesma forma forneceu éster de terc5 butila de ácido 2-(3,4-bis-benzilóxi-benzil)-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro2/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico na etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calculada para C34H32CIN3O2, 549,22; encontrado, m/z 550,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,36 - 7,16 (m, 14H), 6,86 (d, J = 8,3

Hz, 1H), 6,65 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 10 4,99 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 2,78 - 2,76 (m, 2H), 2,73 - 2,71 (m, 2H), 2,65 (m,

4H).

Exemplo 155

2-(3,4-Bis-benzilóxi-benzil)-3-(4-cloro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6- triaza-azuleno.

O composto do título (20 mg) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 2-(3,4-bis-benzilóxi-benzil)-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8tetrahidro-2/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 154) de acordo com o método de desproteção no Exemplo 103, Etapa C. MS (ESI): massa exata calculada para C34H32CIN3O2, 549,22; encontrado, m/z 550,1 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,43 - 7,30 (m, 12H), 7,07 - 7,05 (m, 2H), 6,89 - 6,87 (m, 1H), 6,47 - 6,46 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 2,99 - 2,97 (m, 2H), 2,93 - 2,91 (m, 2H), 2,88 - 2,86 (m, 2H), 2,52 - 2,50 (m, 2H).

137

Exemplo 156

3-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/-/-1,2,6-triaza-azulen-l -i I metil]-fenol.

Uma solução de 3-(4-cloro-fenil)-1-(3-metóxi-benzil)-1,4,5,6,7,8hexahidro-l ,2,6-triaza-azuleno (Exemplo 105, 0,1 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi resfriada a 0°C e 1 M de BBr₃ em CH2CI2 (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi permitida aquecer a 25°C. Depois de 2 horas, NaHCO₃ aquoso saturado (5 mL) foi adicionado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na₂SO4 e concentradas. A purificação por cromatografia instantânea (2 M de NH₃ em MeOH/CH₂CI₂) forneceu o composto do título (10 mg). MS (ESI): massa exata calculada para C₂oH2oCIN₃0, 353,13; encontrado, m/z 354,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,40 - 7,38 (m, 2H), 7,35 7,32 (m, 2H), 7,03 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,39 - 6,37 (br m, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,81 - 2,78 (br m, 4H), 2,74 - 2,72 (br m, 2H), 2,70 - 2,68 (br m, 2H).

Exemplo 157

4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/-/-1,2,6-triaza-azulen-1 -ilmetil]-fenol.

O composto do título (10 mg) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido (4-cloro-fenil)-1-(4-metóxi-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro -

1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 123, 0,1 mmol) como no Exemplo 156. MS (ESI): massa exata calculada para C₂oH2oCIN₃0, 353,13; encontrado, m/z 354,1 [M+Hf. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,39 - 7,37 (m, 2H), 7,34 - 7,31 (m, 2H), 6,89 - 6,86 (m, 2H), 6,64 - 6,61 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 2,77 - 2,75 (br m, 6 H), 2,67 - 2,65 (br m, 2H).

138

Exemplo 158

4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H- 1,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]-3metil-fenol.

O composto do título (8 mg) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido (4-cloro-fenil)-1-(4-metóxi-2-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8hexahidro - 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 128, 34 mg) como no Exemplo 156. MS (ESI): massa exata calculada para C21H22CIN3O, 367,15; encontrado, m/z 368,0 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,39 7,37 (m, 2H), 7,33 - 7,32 (m, 2H), 6,54 - 6,52 (br m, 1H), 6,41 - 6,39 (br m, 1H), 6,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,83 - 2,78 (m, 4H), 2,71 - 2,67 (m, 2H).

Exemplo 159

4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4A7- 1,2,6-triaza-azulen-1 -ilmetil]benzeno-1,2-diol.

Uma solução de éster de terc-butila de ácido 1-(3,4-bis-benzilóxibenzil)-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno-carboxílico (Exemplo 154, 0,1 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi resfriada a 0°C e 1 M de BBr₃em CH2CI2 (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente e foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O precipitado que foi formado foi coletado por filtração, lavado com água e seco sob vácuo para fornecer o composto do título (25 mg). MS (ESI): massa exata calculada para C2oH2oCIN₃02, 369,12; encontrado, m/z 370,0 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,44 - 7,42 (m, 4H), 7,39 - 7,37 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H),

139

5,18 (s, 2H), 3,29 - 3,25 (m, 4H), 3,06 - 3,04 (m, 2H), 2,97 - 2,95 (m, 2H).

Exemplo 160

4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H- 1,2,6-triaza-azulen-1 -ilmetil]-2-flúorfenol.

BBr₃ (0,13 mL) foi adicionado lentamente a uma solução a 0°C de 0,022 g de 3-(4-cloro-fenil)-1-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-1,4,5,6,7,8hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno (Exemplo 96) em CH2CI2 (20 mL). Depois de 1 hora, a mistura foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. A reação foi em seguida resfriada outra vez a 0°C e extinguida pela adição de 5 mL de NaHCO₃ aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 metanólico (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na₂SO₄ e concentradas. O óleo bruto foi purificado por TLC preparativa (9:1 de CH₂CI₂/2 M de NH₃ em MeOH) para proporcionar o composto do título (0,016 g) como um sólido castanho. MS (ESI): massa exata calculada para C₂oHi9CIFN₃0, 371,12; encontrado, m/z 372,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) : 7,50 - 7,42 (m, 4H), 6,86 - 6,79 (m, 3 H), 5,26 (s, 2H), 3,31 - 3,26 (m, 2H), 2,96 - 2,95 (m, 4H), 2,90 - 2,87 (m, 2H), 2,81 - 2,79 (m, 2H). ¹³C NMR (100 MHz, CD3OD) : 154,2, 151,8, 149,6, 146,1, 146,0, 143,8, 134,8, 133,4, 131,1, 130,3, 130,2, 129,7, 124,0, 119,1, 115,6, 115,4, 53,1, 50,4, 29,0, 27,5.

Exemplo 161

4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H- 1,2,6-triaza-azulen-2-ilmetil]-2-flúorfenol.

3-(4-Cloro-fenil)-2-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro

140

- 1,2,6-triaza-azuleno (Exemplo 97, 0,12 g) foi desmetilado como no Exemplo 160 para proporcionar o composto do título (0,027 g) como um sólido quase branco. MS (ESI): massa exata calculada para C20H19CIFN3O, 371,12; encontrado, m/z 372,0 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,48 - 7,44 (m, 2H), 7,21 - 7,18 (m, 2H), 6,75 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,61 - 6,58 (m, 1H), 6,53 -

6,50 (m 1H), 5,04 (s, 2H), 3,31 - 3,30 (m, 2H), 3,01 - 2,99 (m, 2H), 2,94 -

2,88 (m, 4H), 2,55 - 2,52 (m, 2H). ¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD) : 154,2,

153.7, 152,3, 146,5, 146,4, 142,4, 136,6, 133,1, 130,6, 130,5, 130,1, 124,5,

120.7, 119,2, 116,0, 115,9, 53,4, 51,2, 32,6, 28,0.

Exemplo 162

2-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/7-1,2,6-triaza-azulen-1 -ilmetil]-fenol.

O composto do título (13 mg) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-(2-metóxi-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 109, 0,1 mmol) como no Exemplo 156. MS (ESI): massa exata calculada para C20H20CIN3O, 353,13; encontrado, m/z 354,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 7,37 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 7,Q Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 2,91 2,80 (br m, 6 H), 2,68 - 2,66 (m, 2H).

Exemplo 163

4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H- 1,2,6-triaza-azulen-2-ilmetil]-3metil-fenol.

O composto do título (14 mg) foi preparado a partir de éster de

141 terc-butila de ácido (4-cloro-fenil)-2-(4-metóxi-2-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 128, 42 mg) como no Exemplo 156. MS (ESI): massa exata calculada para C21H22CIN3O, 367,15; encontrado, m/z 368,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,33 - 7,30 (m, 2H), 7,07 - 7,06 (m, 2H), 6,43 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 2,89 - 2,86 (m, 2H), 2,82 - 2,77 (m, 4H), 2,44 (m, 2H), 1,89 (s, 3 H).

Exemplo 164

HO

HN—⁷

2-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/-/- 1,2,6-triaza-azulen-2-ilmetil]-fenol.

O composto do titulo (8 mg) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-metóxi-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 132, 30 mg) como no Exemplo 156. MS (ESI): massa exata calculada para C20H20CIN3O, 353,13; encontrado, m/z 354,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,62 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,36 - 7,34 (m, 3 H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,11 - 3,00 (br m, 6 H), 2,60 - 2,58 (m, 2H). Exemplo 165

Cl /

-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-6-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

Em uma solução de 1-benzil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8hexahidro- 1,2,6-triaza-azuleno (Exemplo 59, Etapa E; 0,1 mmol) em 1,2dicloroetano (5 mL) foi adicionado ácido acético (0,2 mmol), formaldeído (37% de solução de água, 0,037 mL) e NaBH(OAc)3 (0,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi diluída

142 com CH₂CI₂ e lavada com NaHCO₃ aquoso saturado (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo . A cromatografia em SiO₂ (2 M de NH3 em MeOH/CH₂CI₂) proporcionou 0,015 g do composto do título. MS (ESI): massa exata calculada para C₂iH₂₂CIN₃, 351,15; encontrado, m/z 352,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7,45 - 7,42 (m, 2H), 7,32 - 7,29 (m, 2H), 7,26 - 7,19 (m, 3 H), 7,03 - 7,01 (br m, 2H), 5,27 (s, 2H), 2,75 - 2,68 (m, 4H), 2,64 - 2,58 (m, 4H), 2,36 (s, 3 H).

Os Exemplos 166 a 169 foram sintetizados empregando-se o procedimento descrito no Exemplo 165 a menos de outra maneira notado.

Exemplo 166

1-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-6-etil-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (18 mg) foi preparado empregando-se acetaldeído (0,2 mmol) no lugar de formaldeido. MS (ESI): massa exata calculada para C₂₂H₂₄CIN3, 365,17; encontrado, m/z 366,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,45 - 7,43 (m, 2H), 7,31 - 7,29 (m, 2H), 7,26 - 7,19 (m, 3 H), 7,03 - 7,01 (br m, 2H), 5,26 (s, 2H), 2,74 - 2,71 (m, 10H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).

Exemplo 167

3-(4-Cloro-fenil)-6-(3,4-dimetóxi-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- 1,2,6-triazaazuleno.

Em uma solução de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)4,5,7,8-tetrahidro-1/-/- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 59, Etapa C; 0,1 mmol) em CH₂CI₂ (5 mL) foi adicionado THF (1 mL). A mistura foi agi143 tada em temperatura ambiente durante 16 horas. Depois da concentração, o intermediário 3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triaza-azuleno foi obtido. O intermediário (0,1 mmol) foi convertido ao composto do título (16 mg) de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 165 empregandose 3,4-dimetóxi-benzaldeido (0,2 mmol) no lugar de formaldeído. MS (ESI): massa exata calculada para C22H24CIN3O2, 397,16; encontrado, m/z 398,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,38 - 7,35 (br m, 4H), 7,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,82 - 6,80 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,76 - 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,83 - 3,80 (s, 6 H), 2,84 - 2,82 (m, 4H), 2,71 - 2,69 (m, 4H).

Exemplo 168

1-Butil-3-(4-cloro-fenil)-6-(3,4-dimetóxi-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6triaza-azuleno.

O composto do título (8 mg) foi preparado a partir de 1 -butil-3-(4cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triaza-azuleno (Exemplo 67, 14 mg) empregando-se 3,4-dimetóxi-benzaldeído (0,2 mmol) no lugar de formaldeído. MS (ESI): massa exata calculada para C26H32CIN3O2, 453,22; encontrado, m/z 454,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,91 - 6,90 (br m, 1H), 6,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,82 (d, J = 7,0 Hz, 6 H), 3,66 (s, 2H), 2,78 - 2,72 (br m, 8H), 1,67 (m, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,86 (t, J=7,3 Hz, 6H).

Exemplo 169

-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-6-(3,4-dimetóxi-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6144 triaza-azuleno.

O composto do título foi preparado (12 mg) a partir de 1-benzil-3(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triaza-azuleno (Exemplo 59, Etapa E; 0,1 mmol) empregando-se 3,4-dimetóxi-benzaldeído (0,2 mmol) no lugar de formaldeído. MS (ESI): massa exata calculada para C29H30CIN3O2, 487,20; encontrado, m/z 488,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,44 7,43 (m, 2H), 7,30 - 7,29 (m, 2H), 7,25 - 7,22 (m, 2H), 7,20 - 7,18 (m, 1H), 7,03 - 7,02 (m, 2H), 6,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,76 - 6,71 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 3,79 (s, 6 H), 3,63 (s, 2H), 2,72 (s, 4H), 2,68 - 2,66 (m, 4H).

Exemplo 170

Éster de metila ácido [1-benzil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/-/- 1,2,6triaza-azulen-6-il]-acético.

Em uma solução de 1-benzil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8hexahidro - 1,2,6-triaza-azuleno (Exemplo 59, Etapa E; 1 mmol) em acetona (3 mL) foi adicionado Na₂CO₃ (2 mmoles) e éster de metila de bromoacético (2 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da concentração e purificação (S1O2, 2 M de NH₃ em ΜβΟΗ/ΟΗ₂ΟΙ₂), o composto do título foi obtido (60 mg). MS (ESI): massa exata calculada para C23H24CIN3O2, 409,16; encontrado, m/z 410,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,44 - 7,42 (m, 2H), 7,31 - 7,29 (m, 2H), 7,25 - 7,23 (br m, 2H), 7,20 - 7,18 (br m, 1H), 7,02 - 6,99 (br m, 2H), 5,26 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,81 - 2,79 (br m, 4H), 2,75 - 2,73 (br m, 2H), 2,70 - 2,68 (br m, 2H). Exemplo 171

145

2-[1 -Benzil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 Η- 1,2,6-triaza-azulen-6-il]- etanol.

Em uma solução de éster de metila ácido [1-benzil-3-(4-clorofenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/7- 1,2,6-triaza-azulen-6-il]-acético (Exemplo 170, 16 mg) em THF (1 mL) foi adicionado hidreto de alumínio de lítio (100 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi extinguida pela adição de H₂O (0,1 mL). A concentração e purificação (S1O2, 2 M de NH3 em MeOH/ChkCfe) forneceu o composto do título (5 mg). MS (ESI): massa exata calculada para C22H24CIN3O, 381,16; encontrado, m/z 382,1 [M+Hf. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,50 - 7,20 (m, 7 H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,07 - 3,04 (m, 2H), 2,89 - 2,77 (m, 10 H).

Exemplo 172

3-(4-Cloro-fenil)-1 -fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

Uma solução de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)4,5,7,8-tetrahidro-1/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 59, Etapa C; 0,3 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi tratada com ácido fenilborônico (0,6 mmol), piridina (0,6 mmol) e acetato de cobre(ll) (4,5 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Depois da concentração e purificação (SiO₂, EtOAc/hexanos), éster de terc-butila de ácido 3-(4-clorofenil)-1-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico foi obtido. Este intermediário foi em seguida diluído com CH2CI2 (10 mL) e THF (1 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado (S1O2, 2 M de NH3 em MeOH/CH₂CI₂) para fornecer 0 composto do título (40 mg). MS (ESI): massa exata calculada para Ci9H₁₈CIN₃, 323,12; encontrado, m/z 324,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 7,46 - 7,40 (m, 4H), 7,36 - 7,32 (m, 5 H), 3,09 - 3,07 (br m, 4H), 3,00 - 2,98 (br m, 2H), 3,92 - 2,90 (br m, 2H).

6io

146

Exemplo 173

3-(4-Cloro-fenil)-1 -(2-metil-benzil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1 H- 1,2,6-triazaciclopentacicloocteno.

Etapa A. Éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,7,8,9-hexahidro 1,2,6-triaza-ciclopentacicloocteno-6-carboxílico. Em uma solução a 0°C de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-azepano-1-carboxílico (Exemplo 59, Etapa B; 0,915 g) em Et₂O (30 mL) foi adicionado BF₃*Et₂O (0,733 mL) seguido por uma solução de 1-(4-clorofenil)-2-diazo-etanona (Exemplo 103, Etapa A; 4,5 mmoles) em Et₂O (30 mL). A mistura foi aquecida a 25°C e agitada durante 1 hora. NaHCO₃ aquoso saturado (40 mL) foi adicionado e a camada orgânica foi separada e concentrada. O resíduo resultante foi diluído com MeOH (50 mL) e tratado com hidrazina (1,5 mL). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 16 horas. A concentração e purificação por cromatografia instantânea (SiO₂, EtOAc/CH₂CI₂) forneceu o éster desejado.

Etapa B. Éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-(2-metil-benzil)1,4,5,7,8,9-hexahidro - 1,2,6-triaza-ciclopentacicloocteno-6-carboxílico. Uma solução do produto da Etapa A (0,2 mmol) em DMF (2 mL) foi tratado com cloreto de 2-metilbenzila (0,3 mmol) seguido por Cs₂CO₃ (0,3 mmol). A mistura foi agitada a 25°C durante 16 horas. A concentração e purificação por cromatografia (SiO₂, EtOAc/hexanos) forneceu o intermediário designado.

Etapa C. Uma solução do produto da Etapa B em MeOH (20 mL) foi tratado com HCI (2 M em Et₂O, 1 mL) durante 16 horas. Depois da concentração e purificação por cromatografia (SiO₂, 2 M de NH₃ em MeOH/CH₂CI₂), o composto do título foi obtido (24 mg). A seqüência de reação da mesma forma produziu 3-(4-cloro-fenil)-1 -(2-metil-benzil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1 /7- 1,2,7triaza-ciclopentacicloocteno (20 mg). MS (ESI): massa exata calculada para C₂₂H₂₄CIN₃, 365,17; encontrado, m/z 366,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz,

147

CD₃OD) : 7,51 - 7,50 (m, 2H), 7,42 - 7,40 (m, 2H), 7,14 - 7,05 (m, 3 H), 6,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,25 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,13 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 3 H), 1,78 1,76 (m, 2H).

Exemplo 174

3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metil-benzil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1/7- 1,2,7-triazaciclopentacicloocteno.

O composto do título (20 mg) foi obtido como no Exemplo 173. MS (ESI): massa exata calculada para C₂2H₂4CIN₃, 365,17; encontrado, m/z 10 366,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,48 - 7,46 (m, 2H), 7,39 - 7,36 (m, 2H), 7,14 - 7,05 (m, 3 H), 6,55 - 6,54 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,02 - 3,00 (m, 2H), 2,98 - 2,96 (m, 4H), 2,80 - 2,78 (m, 2H), 2,30 - 2,28 (s, 3 H), 1,99 1,97 (m, 2H).

Exemplo 175

3-(4-Cloro-fenil)-1 -(2-metil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-pirazo I [3,4-c] pi rid i na.

O composto do título (22 mg) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-oxo-pirrolidina-1-carboxílico (0,858 g) e 1-(4-clorofenil)2-diazo-etanona (Exemplo 103, Etapa A; 5,79 mmoles) como no Exemplo 173. MS (ESI): massa exata calculada para Ci7H₂₂CIN₃O, 337,13; encontra20 do, m/z 338,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,62 - 7,60 (m, 2H), 7,36 - 7,34 (m, 2H), 7,14 - 7,06 (m, 3 H), 6,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,38 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,25 (s, 3 H).

148

Exemplo 176

2,3-Difenil-2,4,5,6_I7,8-hexahidro - 1,2,6-triaza-azuleno.

Etapa A. Éster de terc-butila de ácido 3-oxo-2-fenil-2,3,4,5,7,8-hexahidro-1/71,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. Em uma solução do composto (3,13 g) do Exemplo 59, Etapa A em 80 mL de EtOH foi adicionado 1,2 mL de fenilidrazina. A solução resultante foi aquecida em refluxo durante 3 dias e em seguida foi resfriada em temperatura ambiente e o solvente foi removido em vácuo . O resíduo foi cromatografado em S1O2 (0 a 80% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 3,13 g do composto desejado. MS (ESI): massa exata calculada para C18H23N3O3, 329,17; encontrado, m/z 330,2 [M+H]⁺.

Etapa B. Éster de terc-butila de ácido 2-fenil-3-trifluorometanossulfonilóxi4,5,7.8-tetrahidro-2H- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. Em uma solução agitada do composto anterior (1,79 g) em 35 mL de CH2CI2 foi adicionado 3,0 mL de /-P^NEt e 3,05 g de /V-feniltrifluorometanossulfonimida. A mistura foi aquecida em refluxo durante 24 horas e em seguida foi concentrada em vácuo . A cromatografia em S1O2 (0 a 75% de EtOAc/hexanos) proporcionou 1,88 g do composto desejado. MS (ESI): massa exata calculada para C19H22F3N3O5S, 461,12; encontrado, m/z 407,1 [M+H]⁺.

Etapa C. Éster de terc-butila de ácido 2,3-difenil-4,5,7.8-tetrahidro-2/7- 1,2,6triaza-azuleno-6-carboxílico. Em uma solução do composto anterior (0,28 g) em 5 mL de 1,4-dioxano foi adicionado 0,29 g de K3PO4, 104,3 mg de ácido fenilborônico e 43,0 mg de PdChdppf. A mistura foi aquecida a 80°C durante 3 horas. Mais ácido fenilborônico (0,10 g) e PdChdppf (26 mg) foram adicionados e a temperatura foi aumentada para 100°C. Depois de um adicional de 12 horas, a mistura foi derramada em água (100 mL) e extraída com CH2CI2 (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram filtradas através de terra diatomácea e o filtrado foi concentrado em vácuo . A cromato

149 grafia em S1O2 (0 a 20% de EtOAc/hexanos) proporcionou 158,8 mg do composto desejado. MS (ESI): massa exata calculada para C24H27N3O2, 389,21; encontrado, m/z 390,2 [M+H]⁺.

Etapa D. Em uma solução agitada do composto anterior (158,8 mg) em 5 mL de EtOH foram adicionados 2 mL de 1,0 M de HCI em Et20. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas e concentrada em vácuo para produzir 75,6 mg do composto do título. MS (ESI): massa exata calculada para Ci9H₁₉N3, 289,16; encontrado, m/z 290,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,41 - 7,38 (m, 3 H), 7,36 - 7,32 (m, 3 H), 7,23 - 7,18 (m, 4H), 3,49 - 3,45 (m, 2H), 3,38 - 3,34 (m, 2H), 3,26 - 3,23 (m, 2H), 2,96 - 2,93 (m, 2H).

Exemplo 177

2-Ciclohexila-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

Etapa A. Cloridrato de ciclohexila-hidrazina. Em uma solução de cicloexanona (1,25 mL) em hexano (8 mL) foi adicionado 1,59 g de carbazato de tercbutila. A mistura foi aquecida em refluxo durante 10 minutos e em seguida permitida resfriar em temperatura ambiente. O precipitado branco que foi formado foi removido por filtração e lavado com hexanos frios. O sólido branco foi em seguida tratado com BH₃ (1,0 M em THF, 12 mL). Depois de agitar em temperatura ambiente durante 20 minutos, a mistura foi tratada com 16 mL de 6 N de HCI. A mistura foi aquecida a 110°C durante 20 minutos e em seguida foi concentrado em vácuo . O resíduo foi tratado com 30 mL de THF. O composto do título (1,82 g), um sólido branco, foi coletado desta mistura por filtração. MS (ESI): massa exata calculada para ΰ₆Η₁₄Ν2, 114,12; encontrado, m/z 115,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 3,05 2,99 (m, 1H), 2,11 - 2,09 (m, 2H), 1,88 - 1,86 (m, 2H), 1,72 - 1,69 (m, 1H), 1,37-1,19 (m, 5 H).

lol 4

150

Etapa Β, Éster de terc-butila de ácido 2-ciclohexila-3trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2.6-triaza-azuleno-6carboxilico. O composto desejado foi feito como nas Etapas A e B do Exemplo 176, com cloridrato de cicloexilidrazina da Etapa A no lugar de fenilidrazina. O sal de hidrazina foi neutralizado com resina Dowex® 550 antes do uso.

Etapa C. Éster de terc-butila de ácido 2-ciclohexila-3-fenil-4,5,7,8-tetrahidro2/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. Em uma solução de 126 mg do composto da Etapa A em 3 mL de 1,4-dioxano foram adicionados 229 mg de K3PO4, 131 mg de ácido fenilborônico e 7,5 mg de dppf. PdCI₂dppf (22 mg) foi em seguida adicionado e a mistura foi aquecida em refluxo durante a noite. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em tolueno. A solução foi filtrada através de terra diatomácea e o filtrado foi concentrado para proporcionar 202 mg de um óleo. A cromatografia em S1O2 (5 a 25% de EtOAc/hexanos) forneceu 98,7 mg do composto desejado. MS (ESI): massa exata calculada para C24H33N3O2, 395,26; encontrado, m/z 396,2 [M+H]⁺.

Etapa D. O composto anterior (98,7 mg) foi convertido ao composto do título (71,0 mg) como no Exemplo 43, Etapa E e 0 produto bruto foi cromatografado em SiO₂ (2 a 8% de 2 M de NH₃ em MeOH/EtOAc). MS (ESI): massa exata calculada para C19H25N3, 295,20; encontrado, m/z 296,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,59 - 7,49 (m, 3 H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 3,97 - 3,88 (m, 1H), 3,44 - 3,38 (m, 2H), 3,34 - 3,27 (m, 2H), 3,20 - 3,14 (m, 2H), 2,81 2,73 (m, 2H), 1,99 -1,76 (m, 6 H), 1,65 (br s, 1H), 1,28 -1,17 (m, 3 H).

Exemplo 178

3-(4-Cloro-fenil)-2-ciclohexila-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (48 mg) foi preparado como no Exemplo

177, Etapas C e D, empregando-se 129 mg de éster de terc-butila de ácido ¢16

151

2-ciclohexila-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 177, Etapa B) e 173 mg de ácido 4clorofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C19H24CIN3, 329,17; encontrado, m/z 330,1 [M+HJ*. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 7,60 7,53 (m, 2H), 7,36 - 7,27 (m, 2H), 3,94 - 3,83 (m, 1H), 3,43 - 3,36 (m, 2H), 3,34 - 3,26 (m, 2H), 3,2 - 3,12 (m, 2H), 2,80 - 2,72 (m, 2H), 1,98 - 1,76 (m, 6 H), 1,67 (br s, 1H), 1,32 -1,17 (m, 3 H).

Exemplo 179

2-Ciclohexila-3-(4-trifluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (68 mg) foi preparado como no Exemplo 177, Etapas C e D, empregando-se 130 mg de éster de terc-butila de ácido 2-ciclohexila-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 177, Etapa B) e 132 mg de ácido 4trifluorometilfenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C20H24F3N3, 363,19; encontrado, m/z 364,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7,90 - 7,84 (m, 2H), 7,57 - 7,50 (m, 2H), 4,64 (br s, 2H), 3,94 - 3,85 (m, 1H), 3,33 - 3,05 (m, 4H), 2,93 - 2,72 (m, 2H), 2,00 - 1,76 (m, 6 H), 1,67 (br s, 1H), 1,38 -1,17 (m, 3 H).

Exemplo 180

2-Ciclopentil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno.

Etapa A, Éster de terc-butila de ácido 2-ciclopentil-3 / /0

152 trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/-1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico. O triflato desejado foi preparado como na Etapas A e B do Exemplo 176, empregando-se cloridrato de ciclopentilidrazina (feito de acordo com o procedimento do Exemplo 177, Etapa A empregando-se ciclopentanona no lugar de cicloexanona) no lugar de fenilidrazina, t-butanol no lugar de EtOH, com a adição de 3 equiv. de trietilamina.

Etapa B. O composto do título (52 mg) foi preparado a partir do produto da Etapa A (101 mg) de acordo com o procedimento do Exemplo 177, Etapas C e D, empregando-se 109 mg de ácido fenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C18H23N3, 281,19; encontrado, m/z 282,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,58 - 7,48 (m, 3 H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 3,44 - 3,38 (m, 2H), 3,34 - 3,27 (m, 2H), 3,22 - 3,16 (m, 2H), 2,81 - 2,75 (m, 2H), 2,06 - 1,84 (m, 6 H), 1,65 -1,54 (m, 2H).

Exemplo 181

3-(4-Cloro-fenil)-2-ciclopentil-2,4,5,6,7,8-hexahidro- 1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (74 mg) foi preparado como no Exemplo 177, Etapas C e D, empregando-se 215 mg de éster de terc-butila de ácido 2-ciclopentil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 180, Etapa A) e 296 mg ácido de 4clorofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C18H22CIN3, 315,15; encontrado, m/z 316,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,59 7,53 (m, 2H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 3,44 - 3,37 (m, 2H), 3,34 -

3,27 (m, 2H), 3,22 - 3,15 (m, 2H), 2,81 - 2,74 (m, 2H), 2,06 - 1,84 (m, 6 H), 1,65-155 (m, 2H).

67-?

153

Exemplo 182

2-Ciclopentil-3-(4-flúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (113 mg) foi preparado como no Exemplo 177, Etapas C e D, empregando-se 200 mg de éster de terc-butila de ácido 2-ciclopentil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 180, Etapa A) e 185 mg de ácido 4fluorofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C18H22FN3, 299,18; encontrado, m/z 300,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,45 7,39 (m, 2H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,48 - 3,42 (m, 2H), 3,36 -

3,28 (m, 2H), 3,28 - 3,23 (m, 2H), 2,84 - 2,78 (m, 2H), 2,08 - 1,85 (m, 6 H), 1,67- 1,56 (m, 2H).

Exemplo 183

2-(1-Etil-propil)-3-(3-flúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno. Etapa A. Éster de terc-butila de ácido 2-(1-etil-propil)-3trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H- 1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico. O triflato desejado foi preparado como na Etapas A e B do Exemplo 176, empregando-se cloridrato de (l-etil-propil)-hidrazina (feito a partir de 3-pentanona como descrito no Exemplo 177, Etapa A) no lugar de fenilidrazina. A hidrazina foi neutralizada com NaH em DMF antes do uso.

Etapa Β. O composto do título (82 mg) foi preparado como no Exemplo 177, Etapas C e D, empregando-se 150 mg do triflato da Etapa A e 138 mg de ácido 3-fluorofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para (b/6

154

Ci₈H₂₄FN₃, 301,20; encontrado, m/z 302,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 7,16 - 7,12 (m, 1H), 7,10 - 7,05 (m, 1H), 3,85 - 3,77 (m, 1H), 3,45 - 3,40 (m, 2H), 3,35 - 3,29 (m, 2H), 3,23 3,18 (m, 2H), 2,82 - 2,76 (m, 2H), 1,97 - 1,80 (m, 2H), 1,79 - 1,70 (m, 2H), 0,71 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Exemplo 184

2-(1-Etil-propil)-3-(4-flúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (93 mg) foi preparado como no Exemplo 177, Etapas C e D, empregando-se 150 mg de éster de terc-butila de ácido 2-(1-etil-propil)-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/- 1,2,6triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 183, Etapa A) e 138 mg de ácido 3fluorofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para Ci₈H2₄FN₃, 301,20; encontrado, m/z 302,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 7,44 -

7.30 (m, 4H), 3,92 - 3,85 (m, 1H), 3,51 - 3,43 (m, 2H), 3,38 - 3,33 (m, 2H),

3.30 - 3,24 (m, 2H), 2,86 - 2,78 (m, 2H), 1,98 - 1,85 (m, 2H), 1,84 - 1,73 (m, 2H), 0,73 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Exemplo 185

2-(1-Etil-propil)-3-tiofen-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (95 mg) foi preparado como no Exemplo 177, Etapas C e D, empregando-se 150 mg de éster de terc-butila de ácido 2-(1-etil-propil)-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H- 1,2,6triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 183, Etapa A) e 126 mg de ácido 361*1

155 tiofenoborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C16H23N3S, 289,16; encontrado, m/z 290,4 [M+Hf. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 7,68 - 7,64 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 3,93-3,86 (m, 1H), 3,44-3,39 (m, 2H), 3,34 - 3,28 (m, 2H), 3,22 - 3,17 (m, 2H), 2,85 - 2,79 (m, 2H), 1,95 5 1,84 (m, 2H), 1,79-1,69 (m, 2H), 0,71 (t, J = 7,4 Hz, 3 H).

Exemplo 186

2-(1-Etil-propil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (40 mg) foi preparado como no Exemplo 177, Etapas C e D, empregando-se 150 mg de éster de terc-butila de ácido

2-(1-etil-propil)-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H- 1,2,6triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 183, Etapa A) e 120 mg de ácido fenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C₁8H25N3, 283,20; encontrado, m/z 284,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,48 - 7,38 (m, 3 H), 7,24 - 7,19 (m, 2H), 3,77 - 3,70 (m, 1H), 3,36 - 3,31 (m, 2H), 3,24 - 3,19 (m,

2H), 3,14-3,09 (m,2H), 2,71 - 2,65 (m, 2H), 1,85 - 1,75 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 2H), 0,61 (t, J = 7,4 Hz, 3 H).

Exemplo 187

3-(4-Cloro-fenil)-2-(2,2,2-triflúor-etil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

Etapa A. Éster de terc-butila de ácido 2-(2,2,2-trifIúor-etil)-3trifluorometanossulfonilóxi-4.5,7,8-tetrahidro-2/-/-_______1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico. O triflato desejado foi preparado como na Etapas A e B do Exemplo 176, empregando-se 2,2,2-trifluoroetilidrazina no lugar de fenilidrazi156

na.

Etapa Β. O composto do título (40 mg) foi preparado como no Exemplo 177, Etapas C e D, empregando-se 304 mg do triflato da Etapa A e 407 mg de ácido 4-clorofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para 5 C₁₅H₁₅CIF₃N3, 329,09; encontrado, m/z 330,0 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz,

CDCI₃): 7,62 - 7,52 (m, 2H), 7,40 - 7,29 (m, 2H), 4,70 (q, J = 8,6 Hz, 2H),

3,44 - 3,37 (m, 2H), 3,36 - 3,25 (m, 2H), 3,22 - 3,13 (m, 2H), 2,83 - 2,73 (m, 2H).

Exemplo 188

2-(2,2,2-Triflúor-etil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro- 1,2,6triaza-azuleno.

O composto do titulo (128 mg) foi preparado como no Exemplo 177, Etapas C e D, empregando-se 288 mg de éster de terc-butila de ácido 2-(2,2,2-triflúor-etil)-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/- 1,2,615 triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 187, Etapa A) e 468 mg de ácido 4trifluorometilfenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para Ci₆H₁₅F₆N₃, 363,12; encontrado, m/z 364,0 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7,93 - 7,83 (m, 2H), 7,62 - 7,54 (m, 2H), 4,75 (q, J = 8,6 Hz, 2H), 3,47 3,39 (m, 2H), 3,38 - 3,27 (m, 2H), 3,24 - 3,15 (m, 2H), 2,87 - 2,76 (m, 2H).

Exemplo 189

2-lsopropil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

Etapa A. Éster de terc-butila de ácido 2-isopropil-3trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/-1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico. O triflato desejado foi preparado como na Etapas A e B do E157

xemplo 176, empregando-se cloridrato de isopropilidrazina no lugar de fenilidrazina, t-butanol no lugar de EtOH, com a adição de 3 equivalentes de trietilamina.

Etapa B. O composto do título (93 mg) foi preparado como no Exemplo 177, 5 Etapas C e D, empregando-se 172 mg do triflato da Etapa A e 147 mg de ácido fenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C16H21N3, 255,17; encontrado, m/z 256,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 7,58 - 7,49 (m, 3H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,45 - 3,40 (m, 2H), 3,34 - 3,28 (m, 2H), 3,23 - 3,18 (m, 2H), 2,82 - 2,75 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 6 H).

Exemplo 190

3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (92 mg) foi preparado como no Exemplo

177, Etapas C e D, empregando-se 159 mg de éster de terc-butila de ácido

2-isopropil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triaza15 azuleno-6-carboxílico (Exemplo 189, Etapa A) e 156 mg de ácido 4fluorofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para CieH₂oFN₃, 273,16; encontrado, m/z 274,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 7,42 7,35 (m, 2H), 7,33 - 7,27 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 3,46 - 3,39 (m, 2H), 3,34 -

3,28 (m, 2H), 3,23 - 3,18 (m, 2H), 2,81 - 2,74 (m, 2H), 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 6

H).

Exemplo 191

2-(1-Etil-propil)-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (35 mg) foi preparado como no Exemplo

Ç>12

158

177, Etapas C e D, empregando-se 148 mg de éster de terc-butila de ácido 2-(1-etil-propil)-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 183, Etapa A) e 122 mg de ácido 2tiofenoborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C16H23N3S, 289,16; encontrado, m/z 290,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 7,72 - 7,67 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 4,01 - 3,94 (m, 1H), 3,43-3,38 (m, 2H), 3,34 - 3,28 (m, 2H), 3,20 - 3,14 (m, 2H), 2,86 - 2,80 (m, 2H), 1,95 1,85 (m, 2H), 1,79 -1,69 (m, 2H), 0,71 (t, J = 7,4 Hz, 3 H).

Exemplo 192

N-N

HN^

2-Ciclopentil-3-tiofen-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro- 1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (114 mg) foi preparado como no Exemplo 177, Etapas C e D, empregando-se 200 mg de éster de terc-butila de ácido 2-ciclopentil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 180, Etapa A) e 169 mg de ácido 3tiofenoborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C16H21N3S, 287,15; encontrado, m/z 288,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 1H), 7,17 - 7,12 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 3,43 - 3,37 (m, 2H), 3,34 - 3,28 (m, 2H), 3,19 - 3,14 (m, 2H), 2,86 - 2,80 (m, 2H), 2,04 - 1,85 (m, 6H), 1,67- 1,57 (m, 2H).

Exemplo 193 n-n

HN^

2-Etil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

Etapa A. Éster de terc-butila de ácido 2-etil-3-trifluorometanossulfonilóxi-

4,5,7,8-tetrahidro-2H- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxilico. O triflato desejado foi preparado como na Etapas A e B do Exemplo 176, empregando-se oxala159

to de etilidrazina no lugar de fenilidrazina, t-butanol no lugar de EtOH, com a adição de 3 equivalentes de trietilamina.

Etapa B. O composto do título (106 mg) foi preparado como no Exemplo 177, Etapas C e D, empregando-se 198 mg do triflato da Etapa A e 122 mg de ácido fenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para Ci5H₁₉N₃, 241,16; encontrado, m/z 242,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 7,61 7,54 (m, 3 H), 7,43 - 7,39 (m, 2H), 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,49 - 3,44 (m, 2H), 3,37 - 3,32 (m, 2H), 3,28 - 3,22 (m, 2H), 2,89 - 2,82 (m, 2H), 1,33 (t, J =

7,1 Hz, 3 H).

Exemplo 194

2-Etil-3-(4-flúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (114 mg) foi preparado como no Exemplo 177, Etapas C e D, empregando-se 208 mg de éster de terc-butila de ácido 2-etil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triaza15 azuleno-6-carboxílico (Exemplo 193, Etapa A) e 211 mg de ácido 4fluorofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para Ci₅Hi₈FN₃, 259,15; encontrado, m/z 260,4 [M+Hf. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 7,41 7,35 (m, 2H), 7,32 - 7,26 (m, 2H), 3,99 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,43 - 3,38 (m, 2H), 3,33 - 3,28 (m, 2H), 3,18 - 3,12 (m, 2H), 2,80 - 2,75 (m, 2H), 1,27 (t, J =

7,1 Hz, 3 H).

Exemplo 195

2-Etil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (101 mg) foi preparado como no Exemplo

177, Etapas C e D, empregando-se 148 mg de éster de terc-butila de ácido

2-etil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/- 1,2,6-triaza

160 azuleno-6-carboxílico (Exemplo 193, Etapa A) e 306 mg de ácido 2tiofenoborônico. MS (ESI): massa exata calculada para Ci₃H₁₇N₃S, 247,11; encontrado, m/z 248,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 7,62 - 7,57 (m, 1H), 7,16 - 7,11 (m, 1H), 7,10 - 7,05 (m, 1H), 3,98 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,33 3,27 (m, 2H), 3,24 - 3,18 (m, 2H), 3,07 - 3,01 (m, 2H), 2,80 - 2,73 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Exemplo 196

2-(3-Cloro-fenil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

Etapa A. Éster de terc-butila de ácido 2-(3-cloro-fenil)-3-fenil-4,5,7,8tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. O composto desejado (53,9 mg) foi preparado a partir de 142,7 mg de éster de terc-butila de ácido 2-(3cloro-fenil)-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (feito como no Exemplo 176, Etapas A e B) substituindo fenilidrazina com (3-cloro-fenil)-hidrazina, como descrito no Exemplo 43, Etapa D, empregando-se 102,1 mg de ácido fenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C24H26CIN3O2, 423,17; encontrado, m/z 424,1 [M+H]⁺.

Etapa B. O composto anterior (53,9 mg) foi convertido ao composto do titulo (37,6 mg) como no Exemplo 26, Etapa B. MS (ESI): massa exata calculada para Ci₉Hi₈CIN₃, 323,12; encontrado, m/z 324,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,38 - 7,32 (m, 4H), 7,16 - 7,09 (m, 4H), 6,96 - 6,93 (m, 1H), 3,09 3,05 (m, 2H), 3,02 - 2,98 (m, 2H), 2,97 - 2,94 (m, 2H), 2,65 - 2,62 (m, 2H), 2,07 (br s, 1H).

Exemplo 197

161

2-(3-flúor-fenil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (37,6 mg) foi preparado a partir de 339,2 mg de éster de terc-butila de ácido 2-(3-flúor-fenil)-3trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triaza-azuleno-65 carboxílico (feito como no Exemplo 176, Etapas A e B de (3-flúor-fenil)hidrazina) como descrito no Exemplo 196, empregando-se 1,4-dioxano como o solvente. MS (ESI): massa exata calculada para C19H18FN3, 307,15; encontrado, m/z 308,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,39 - 7,35 (m, 3 H), 7,20 - 7,14 (m, 3 H), 7,00 - 6,96 (m, 1H), 6,94 - 6,86 (m, 2H), 3,13 - 3,09 (m,

2H), 3,06 - 3,02 (m, 2H), 3,01 - 2,96 (m, 2H), 2,69 - 2,66 (m, 2H).

Exemplo 198

2-(2-Cloro-fenil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (17,2 mg) foi preparado a partir de 199,8 mg de éster de terc-butila de ácido 2-(2-cloro-fenil)-315 trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico (feito a partir de (2-cloro-fenil)-hidrazina como no Exemplo 176, Etapas A e B), como descrito no Exemplo 196 empregando-se 1,4-dioxano como o solvente. MS (ESI): massa exata calculada para C19H18CIN3, 323,12; encontrado, m/z 324,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 7,37 - 7,34 (m, 20 2H), 7,29 - 7,24 (m, 5 H), 7,14 - 7,10 (m, 2H), 3,12 - 3,09 (m, 2H), 3,04 - 2,99 (m, 4H), 2,74 - 2,71 (m, 2H), 2,13 (br s, 1H).

Exemplo 199

162

2-Fenil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

Etapa A. Éster de terc-butila de ácido 2-fenil-3-tiofen-2-il-4,5,7,8-tetrahidro2H- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. Em uma solução de 199,8 mg de éster de terc-butila de ácido 2-fenil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8tetrahidro-2/-/- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 176, Etapa B) em 3,5 mL de DMF foi adicionado 0,6 mL de 2 M de Na2CC>3 aquoso e 75,6 mg de ácido tiofeno-2-borônico. PdChdppf (20,2 mg) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80°C durante 16 horas. A mistura foi derramada em água (50 mL) e extraída com CH2CI2 (3x15 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo . A cromatografia em S1O2 (0 a 50% de EtOAc/hexanos) proporcionou 58,9 mg do composto desejado como um sólido branco. MS (ESI): massa exata calculada para C22H25N3O2S, 395,17; encontrado, m/z 396,1 [M+H]⁺.

Etapa B, O composto anterior (58,9 mg) foi convertido ao composto do título (28,1 mg) como no Exemplo 26, Etapa B. MS (ESI): massa exata calculada para C₁₇Hi₇N₃S, 295,11; encontrado, m/z 296,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,36 (dd, J = 5,2, 1,3 Hz, 1H), 7,32 - 7,23 (m, 5 H), 7,01 (dd, J = 5,2, 3,3 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 3,3, 1,3 Hz, 1H), 3,11 - 3,08 (m, 2H), 3,03 - 2,99 (m, 4H), 2,76 - 2,73 (m, 2H), 2,12 (br s, 1H).

Exemplo 200

3-(4-flúor-fenil)-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (70,0 mg) foi preparado a partir de 207,0 mg de éster de terc-butila de ácido 2-fenil-3-trifluorometanossulfonilóxi-

4,5,7,8-tetrahidro-2/-/- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 176, Etapa B) e 98,5 mg de ácido 4-fluorofenilborônico como no Exemplo 199. MS (ESI): massa exata calculada para C₁₉H₁₈FN3, 307,15; encontrado, m/z 308,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 7,28 - 7,24 (m, 2H), 7,22 - 7,16

163

Exemplo 201

3-(4-Cloro-fenil)-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (9,3 mg) foi preparado a partir de 164,0 mg de éster de terc-butila de ácido 2-fenil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8tetrahidro-2/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 176, Etapa B) e

63,8 mg de ácido 4-clorofenilborônico como no Exemplo 196. MS (ESI): massa exata calculada para C^HisCINs, 323,12; encontrado, m/z 324,1 10 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 7,33 - 7,25 (m, 4H), 7,23 - 7,16 (m, 3 H),

7,09 - 7,06 (m, 2H), 3,10 - 3,07 (m, 2H), 3,03 - 3,00 (m, 2H), 2,99 - 2,96 (m, 2H), 2,66-2,63 (m, 2H).

Exemplo 202

3-(3-Cloro-fenil)-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (37,5 mg) foi preparado a partir de 192,3 mg de éster de terc-butila de ácido 2-fenil-3-trifluorometanossulfonilóxi-

4,5,7,8-tetrahidro-2H- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 176, Etapa B) e 84,7 mg de ácido 3-clorofenilborônico como no Exemplo 199. MS (ESI): massa exata calculada para C₁₉Hi₈CIN₃, 323,12; encontrado, m/z

324,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 7,32 - 7,16 (m, 8H), 7,01 - 6,98 (m, 1H), 3,12 - 3,08 (m, 2H), 3,05 - 3,02 (m, 2H), 3,01 - 2,98 (m, 2H), 2,69 2,66 (m, 2H).

é l ê>

164

Exemplo 203

2-Fenil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (17,5 mg) foi preparado a partir de 188,9 mg de éster de terc-butila de ácido 2-fenil-3-trifluorometanossulfonilóxi-

4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 176, Etapa B) e 93,3 mg de ácido de p-tolilborônico como no Exemplo 199, empregando-se DME como o solvente. MS (ESI): massa exata calculada para C20H21N3, 303,17; encontrado, m/z 304,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 7,26 - 7,23 (m, 2H), 7,21 - 7,16 (m, 3 H), 7,15 - 7,12 (m, 2H), 7,04 - 7,01 (m, 2H), 3,11 - 3,07 (m, 2H), 3,04 - 3,00 (m, 2H), 2,98 - 2,96 (m, 2H), 2,68 - 2,65 (m, 2H), 2,35 (s, 3 H).

Exemplo 204

2,3-Difenil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazol[4,3-c]piridina.

Etapa A. Éster de terc-butila de ácido 2,3-difenil- 2,4,6,7-tetrahidropirazol|4,3-c1piridina-5-carboxílico· Em uma solução de 156,6 mg de éster de terc-butila de ácido 2-fenil-3-trifluorometanossulfonilóxi - 2,4,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridina-5-carboxílico (feita a partir de éster de 3-metila de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1,3-dicarboxílico como no Exemplo 176, Etapas A e B) em THF/H₂O (10:1,4 mL) foram adicionados 148,4 mg de K2CO3 e 56,2 mg de ácido fenilborônico. PdC^dppf (23,4 mg) foi adicionado e a mistura foi aquecida em refluxo durante 16 horas. A mistura foi concentrada em vácuo . O resíduo foi cromatografado em S1O2 (0 a 75% de

165

EtOAc/hexanos) para proporcionar 45,6 mg do éster desejado como um sólido quase branco. MS (ESI): massa exata calculada para C23H25N3O2, 375,19; encontrado, m/z 376,2 [M+H]⁺.

Etapa B. O composto anterior (45,6 mg) foi convertido ao composto do título (24,5 mg) como no Exemplo 26, Etapa B. MS (ESI): massa exata calculada para Ci₈H₁₇N₃, 275,14; encontrado, m/z 276,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,34 - 7,22 (m, 8H), 7,16 - 7,12 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,23 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,88 (t, J=6,0 Hz, 2H).

Exemplo 205

3-Fenil-2-(3-trifluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno. Etapa A. Éster de terc-butila de ácido 3-fenil-2-(3-trifluorometil-fenil)-4,5,7,8tetrahidro-2/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. O composto desejado (172,0 mg) foi preparado a partir de 279,1 mg de éster de terc-butila de ácido 3-trifluorometanossulfonilóxi-2-(3-trifluorometil-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-2/71,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (feito a partir de (3-trifluorometil-fenil)hidrazina como no Exemplo 176, Etapas A e B) e 0,21 g de ácido fenilborônico, como descrito no Exemplo 177, Etapa C. MS (ESI): massa exata calculada para C25H26F3N3O2, 457,20; encontrado, m/z 458,1 [M+H]⁺.

Etapa B. O composto anterior (172,0 mg) foi convertido ao composto do título (106,4 mg) como no Exemplo 26, Etapa B. MS (ESI): massa exata calculada para C2oHi₈F₃N₃, 357,15; encontrado, m/z 358,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,53 (s, 1H), 7,44 - 7,41 (m, 1H), 7,39 - 7,29 (m, 5 H), 7,17 7,13 (m, 2H), 3,12 - 3,09 (m, 2H), 3,06 - 3,02 (m, 2H), 3,00 - 2,97 (m, 2H), 2,69-2,66 (m, 2H).

é ~^rT)

166

Exemplo 206

3-(4-Metóxi-fenil)-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (43,6 mg) foi preparado a partir de 198,3 mg de éster de terc-butila de ácido 2-fenil-3-trifluorometanossulfonilóxi-

4,5,7,8-tetrahidro-2/-/- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 176, Etapa B) e 94,7 mg de ácido 4-metoxifenilborônico como descrito no Exemplo 199. MS (ESI): massa exata calculada para C20H21N3O, 319,17; encontrado, m/z 320,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,28 - 7,24 (m, 2H), 7,21 7,17 (m, 3 H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 3 H), 3,11 - 3,08 (m, 2H), 3,04 - 3,01 (m, 2H), 3,00 - 2,97 (m, 2H), 2,68 - 2,65 (m, 2H).

Exemplo 207

2-(4-Cloro-fenil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (50,4 mg) foi preparado a partir de 201,1 mg de éster de terc-butila de ácido 2-(4-cloro-fenil)-3trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H- 1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico (feito a partir de (4-cloro-fenil)-hidrazina como no Exemplo 176, Etapas A e B) e 65,1 mg de ácido fenilborônico como descrito no Exemplo 204. MS (ESI): massa exata calculada para C19H18CIN3, 323,12; encontrado, m/z 324,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 7,39 - 7,34 (m, 3 H), 7,22 7,19 (m, 2H), 7,15 - 7,11 (m, 4H), 3,11 - 3,07 (m, 2H), 3,04 - 3,00 (m, 2H), 2,99 - 2,96 (m, 2H), 2,67 - 2,64 (m, 2H).

167

Exemplo 208

6-Metil-2,3-difenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

Em uma solução de 33,5 mg de 2,3-difenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triaza-azuleno (Exemplo 176, Etapa D) em 5 mL de CH₂CI₂ foram adicionados 0,15 g de paraformaldeído e 0,15 g de NaBH(OAc)3. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas e foi diluída com 20 mL de 1 M de NaOH. Depois de agitar durante 3 horas, a mistura foi extraída com CH₂CI₂ (2x10 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas. A cromatografia em SiO₂ (0 a 5% de 2 M de NH₃ em MeOH/CH₂CI₂) produziu 22,3 mg do composto do título como um sólido branco. MS (ESI): massa exata calculada para C₂oH₂iN3, 303,17; encontrado, m/z 304,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 7,35 - 7,30 (m, 3 H), 7,27 - 7,21 (m, 2H), 7,20 - 7,16 (m, 3 H), 7,15 - 7,12 (m, 2H), 3,06 - 3,02 (m, 2H), 2,83 - 2,79 (m, 2H), 2,72 - 2,67 (m, 4H), 2,50 (s, 3 H).

Exemplo 209

2-lsopropil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (129 mg) foi preparado como no Exemplo 177, Etapas C e D, empregando-se 204 mg de éster de terc-butila de ácido 2-isopropil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxilico (Exemplo 189, Etapa A) e 194 mg de ácido 4metilfenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C₁₇H₂3N3, 269,19; encontrado, m/z 270,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,28 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,32 (m, 1H), 3,34 - 3,33 (m, 2H), 3,12

G12

168

3,10 (m, 2H), 2,70 - 2,68 (m, 2H), 2,33 (s, 3 H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). Exemplo 210

3-(4-Etil-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (134 mg) foi preparado como no Exemplo 177, Etapas C e D, empregando-se 202 mg de éster de terc-butila de ácido

2-isopropil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 189, Etapa A) e 212 mg de ácido 4etilfenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C₁₈H₂5N₃, 283,20; encontrado, m/z 284,5 [M+Hf. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,44 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,52 (m, 1H), 3,50 - 3,48 (m, 2H), 3,36 3,34 (m, 2H), 2,85 - 2,83 (m, 2H), 2,75 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,29 (t, J = 7,7 Hz, 3 H).

Exemplo 211

3-(4-Cloro-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (82 mg) foi preparado como no Exemplo 177, Etapas C e D, empregando-se 205 mg de éster de terc-butila de ácido 2-isopropil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 189, Etapa A) e 332 mg de éster de tercbutila de ácido 2-(4-cloro-fenil)-benzo[1,3,2]dioxaborol. MS (ESI): massa exata calculada para Ci6H₂₀CIN₃, 289,13; encontrado, m/z 290,4 [M+H]⁺, 292,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,36 (m, 1H), 3,44 - 3,40 (m, 2H), 3,20 - 3,18 (m, 2H), 2,81 2,76 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,6 Hz, 6 H).

169

Exemplo 212

4-(2-lsopropil-2,4,5,6₎7₁8-hexahidro -1,2,6-triaza-azulen-3-il)-benzonitrila.

O composto do título (95 mg) foi preparado como no Exemplo 177, Etapas C e D, empregando-se 205 mg de éster de terc-butila de ácido 2-isopropil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 189, Etapa A) e 211 mg de ácido 4cianofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C17H20N4, 280,17; encontrado, m/z 281,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,36 (m, 1H), 3,42 - 3,40 (m, 2H), 3,19 3,17 (m, 2H), 2,79 - 2,77 (m, 2H), 1,40 (d, J= 6,6 Hz, 6 H).

Exemplo 213

2-lsopropil-3-(4-trifluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (103 mg) foi preparado como no Exemplo 177, Etapas C e D, empregando-se 199 mg de éster de terc-butila de ácido 2-isopropil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 189, Etapa A) e 265 mg de ácido 4trifluorometilfenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C17H20F3N3, 323,16; encontrado, m/z 324,4 [M+Hf. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,34 (m, 1H),

3,43 - 3,40 (m, 2H), 3,20 - 3,18 (m, 2H), 2,80 - 2,78 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,6 Hz, 6 H).

170

Exemplo 214 n-n \ K/CH₃

HIM

2-Etil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (136 mg) foi preparado como no Exemplo

177, Etapas C e D, empregando-se 201 mg de éster de terc-butila de ácido

2-etil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7

1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 193, Etapa A) e 198 mg de ácido 4metilfenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para Ci₆H2iN₃, 255,17; encontrado, m/z 256,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,38 (d, J = 8,0

Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,67 (br s, 1H), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 2H),

3,92 - 3,41 (m, 2H), 3,28 - 3,18 (m, 3 H), 2,89 - 2,80 (m, 2H), 2,43 (s, 3 H),

1,29 (t, J=7,1 Hz, 3H).

Exemplo 215

N-N

HN—'

2-terc-Butil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno.

Etapa A. Éster de terc-butila de ácido 2-(terc-butil)-3trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/- 1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico. O triflato desejado foi preparado como na Etapas A e B do Exemplo 176, empregando-se cloridrato de hidrazina de terc-butila no lugar de fenilidrazina, t-butanol no lugar de EtOH, com a adição de 3 equiv. de trietilamina.

Etapa Β. O composto do título (53 mg) foi preparado como no Exemplo 177, Etapas C e D, empregando-se 200 mg do triflato da Etapa A e 166 mg de ácido fenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para Ci7H2₃N₃, 269,19; encontrado, m/z 270,5 [M+H]⁺, 214,4 [M-tBu]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,49 - 7,47 (m, 3 H), 7,32 - 7,30 (m, 2H), 3,41 - 3,39 (m, 2H), 3,25 - 3,23 (m,

171

2Η), 3,18 - 3,15 (m, 2Η), 2,52 - 2,520 (m, 2H), 1,41 (s, 9H). Exemplo 216

2-terc-Butil-3-(4-flúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (88 mg) foi preparado como no Exemplo 177, Etapas C e D, empregando-se 204 mg de éster de terc-butila de ácido 2-(terc-butil)-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 215 Etapa A) e 194 mg de ácido 4fluorofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C-17H22FN3, 287,18; encontrado, m/z 288,4 [M+H]⁺, 232,4 [M-'Bu]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,37 - 7,33 (m, 2H), 7,26 - 7,22 (m, 2H), 3,41 - 3,38 (m, 2H), 3,26 3,24 (m, 2H), 3,18 - 3,15 (m, 2H), 2,53 - 2,51 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).

Exemplo 217

2-Ciclopentil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (70,4 mg) foi preparado como no Exemplo 177, Etapas C e D, empregando-se 204,3 mg de éster de terc-butila de ácido 2-ciclopentil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 180, Etapa A) e 204,1 mg de ácido 4metilfenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C19H25N3, 295,42; encontrado, m/z 296,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,50 (m, 1H), 3,43 - 3,40 (m, 2H), 3,32 3,28 (m, 2H), 3,20 - 3,17 (m, 2H), 2,80 - 2,77 (m, 2H), 2,43 (s, 3 H), 2,04 1,86 (m, 6 H), 1,64-1,55 (m, 2H).

172

Exemplo 218

2-Ciclopentil-3-(4-trifluorometil-fenil)-2,4₁5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (45,2 mg) foi preparado como no Exemplo

177, Etapas C e D, empregando-se 269,2 mg de éster de terc-butila de ácido

2-ciclopentil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 180, Etapa A) e 359,2 mg de ácido 4trifluorometilfenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C₁₉H₂₂F₃N₃, 349,49; encontrado, m/z 350,3 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, 10 CD₃OD) : 7,87 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,48 (m, 1H),

3,43 - 3,40 (m, 2H), 3,21 - 3,17 (m, 2H), 2,81 - 2,77 (m, 2H), 2,07 -1,86 (m, 6 H), 1,66-1,57 (m, 2H).

Exemplo 219

3-(3-Cloro-fenil)-2-ciclopentil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno,

O composto do título (34,9 mg) foi preparado como no Exemplo

177, Etapas C e D, empregando-se 204,4 mg de éster de terc-butila de ácido 2-ciclopentil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 180, Etapa A) e 234,5 mg de ácido 3clorofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para Οΐ8Η₂₂ΟΙΝ₃, 20 315,84; encontrado, m/z 316,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,57 7,52 (m, 2H), 7,37 - 7,35 (m, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,43 3,39 (m, 2H), 3,20 - 3,16 (m, 2H), 2,80 - 2,76 (m, 2H), 2,06 - 1,86 (m, 6 H), 1,66- 1,57 (m, 2H).

173

Exemplo 220

2-Ciclopentil-3-(4-metóxi-fenil)-2,4,5,6,7₁8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do titulo (34,9 mg) foi preparado como no Exemplo 177, Etapas C e D, empregando-se 299,2 mg de éster de terc-butila de ácido

2-ciclopentil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 180, Etapa A) e 329,2 mg de ácido 4metoxifenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C19H25N3O, 311,42; encontrado, m/z 312,3 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,26 7,23 (m, 2H), 7,11 - 7,08 (m, 2H), 4,51 (m, 1H), 3,87 (s, 3 H), 3,43 - 3,40 (m, 10 2H), 3,20 - 3,16 (m, 2H), 2,80 - 2,76 (m, 2H), 2,02 - 1,86 (m, 6 H), 1,64 -1,55 (m, 2H). Exemplo 221

2-(3,3-Dimetil-ciclopentil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno. Etapa A. Éster de terc-butila de ácido 2-(3,3-dimetil-ciclopentil)-315 trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico. O triflato desejado foi preparado como na Etapas A e B do Exemplo 176, empregando-se cloridrato de (3,3-dimetil-ciclopentil)-hidrazina no lugar de fenilidrazina, t-butanol no lugar de EtOH, com a adição de 3 equiv. de trietilamina.

Etapa Β. O composto do título (92,8 mg) foi preparado como no Exemplo 177, Etapas C e D, empregando-se 197,5 mg do triflato da Etapa A e 150 mg de ácido fenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C20H27N3, 309,45; encontrado, m/z 310,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,58 174

7,50 (m, 3 H), 7,34 - 7,31 (m, 2H), 4,66 - 4,58 (m, 1H), 3,44 - 3,40 (m, 2H),

3,32 - 3,28 (m, 2H), 3,21 - 3,17 (m, 2H), 2,81 - 2,77 (m, 2H), 2,21 - 2,03 (m, 2H), 2,01 - 1,95 (m, 1H), 1,80 - 1,73 (m, 2H), 1,48 - 1,39 (m, 1H), 1,16 (s, 3 H), 0,92 (s, 3 H).

Exemplo 222

2-(3,3-Dimetil-ciclopentil)-3-(4-flúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (52,6 mg) foi preparado como no Exemplo 177, Etapas C e D, empregando-se 201,7 mg de éster de terc-butila de ácido 2-(3,3-dimetil-ciclopentil)-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 221, Etapa A) e 180 mg de ácido

4-fluorofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C20H26FN3, 327,44; encontrado, m/z 328,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,39 7,34 (m, 2H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 4,62 - 4,53 (m, 1H), 3,44 - 3,39 (m, 2H), 3,31 - 3,29 (m, 2H), 3,21 - 3,17 (m, 2H), 2,80 - 2,75 (m, 2H), 2,20 - 2,03 (m, 2H), 2,00 - 1,94 (m, 1H), 1,80 - 1,73 (m, 2H), 1,49 - 1,41 (m, 1H), 1,16 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H).

Exemplo 223

3-(4-Cloro-fenil)-2-(3,3-dimetil-ciclopentil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (25,6 mg) foi preparado como no Exemplo

177, Etapas C e D, empregando-se 203,3 mg de ester de terc-butila de ácido

175

2-(3,3-dimetil-ciclopentil)-3-trifluorometanossulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 221 Etapa A) e 204,1 mg de ácido 4-clorofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C20H26CIN3, 343,89; encontrado, m/z 344,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,62 - 4,54 (m, 1H), 3,43 - 3,39 (m, 2H), 3,32 - 3,28 (m, 2H), 3,20 - 3,16 (m, 2H), 2,79 - 2,75 (m, 2H), 2,19 - 2,03 (m, 2H), 1,99-1,94 (m, 1H), 1,80 -1,73 (m, 2H), 1,49-1,40 (m, 1H), 1,16 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H).

Exemplo 224

HN2-Ciclohexila-3-(4-flúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (17,2 mg) foi preparado como no Exemplo 177, Etapas C e D, empregando-se 206,5 mg de éster de terc-butila de ácido 2-ciclohexila-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 177, Etapa B) e 193,2 mg de ácido 4fluorofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C19H24FN3, 313,41; encontrado, m/z 314,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,37 7,28 (m, 4H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 3,43 - 3,38 (m, 2H), 3,32 - 3,27 (m, 2H), 3,18 - 3,14 (m, 2H), 2,78 - 2,74 (m, 2H), 1,96 - 1,79 (m, 6 H), 1,69 - 1,63 (m, 1H), 1,30 -1,19 (m, 3 H).

Exemplo 225

HN—/

2-Ciclohexila-3-(3,4-diflúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (42,7 mg) foi preparado como no Exemplo

177, Etapas C e D, empregando-se 205,2 mg de éster de terc-butila de ácido

176 (4¼

2-ciclohexila-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 177, Etapa B) e 224,9 mg de ácido 3,4difluorofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C19H23F2N3, 331,40; encontrado, m/z 332,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,51 -

7,44 (m, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 7,17 - 7,13 (m, 1H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 3,42 - 3,38 (m, 2H), 3,18 - 3,14 (m, 2H), 2,78 - 2,74 (m, 2H), 1,96-1,78 (m, 6 H), 1,70-1,64 (m, 1H), 1,32 -1,19 (m, 3 H).

Exemplo 226

2-Ciclohexila-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (60,2 mg) foi preparado como no Exemplo 177, Etapas C e D, empregando-se 203,8 mg de éster de terc-butila de ácido 2-ciclohexila-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 177, Etapa B) e 181,6 mg de ácido 4metilfenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C20H27N3, 309,45; encontrado, m/z 310,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 3,97 - 3,89 (m, 1H), 3,44 - 3,39 (m, 2H), 3,31 - 3,26 (m, 2H), 3,20 - 3,15 (m, 2H), 2,80 - 2,75 (m, 2H), 1,96 - 1,78 (m, 6 H), 1,70-1,62 (m, 1H), 1,28 - 1,18 (m, 3 H).

Exemplo 227

2-Ciclohexila-3-(4-metóxi-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (96,8 mg) foi preparado como no Exemplo 177, Etapas C e D, empregando-se 207 mg de éster de terc-butila de ácido 2-ciclohexila-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triaza

Gh\

177 azuleno-6-carboxílico (Exemplo 177, Etapa B) e 224,1 mg de ácido 4 metoxifenilboronico. MS (ESI): massa exata calculada para C2oH27N₃0, 325,45; encontrado, m/z 326,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,00 - 3,92 (m, 1H), 3,87 (s, 3 H),

3,45 - 3,40 (m, 2H), 3,22 - 3,17 (m, 2H), 2,81 - 2,75 (m, 2H), 1,96 - 1,65 (m, 7 H), 1,29 -1,19 (m, 3 H).

Exemplo 228

4-(2-Ciclohexila-2,4,5,6,7,8-hexahidro- 1,2,6-triaza-azulen-3-il)-benzonitrila.

O composto do título (135,4 mg) foi preparado como no Exemplo 177, Etapas C e D, empregando-se 203,8 mg de éster de terc-butila de ácido 2-ciclohexila-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/-t- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 177, Etapa B) e 198 mg de ácido 4cianofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C20H24N4, 320,43; encontrado, m/z 321,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,92 - 3,84 (m, 1H), 3,43 - 3,38 (m, 2H), 3,19 - 3,15 (m, 2H), 2,80 - 2,75 (m, 2H), 1,98 - 1,80 (m, 6 H), 1,71 - 1,64 (m, 1H), 1,32 -1,20 (m, 3 H).

Exemplo 229

3-(3-Cloro-fenil)-2-ciclohexila-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (14,4 mg) foi preparado como no Exemplo 177, Etapas C e D, empregando-se 199,3 mg de éster de terc-butila de ácido 2-ciclohexila-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/-t- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 177, Etapa B) e 216,2 mg de ácido 3178

clorofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C19H24CIN3, 329,87; encontrado, m/z 330,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,57 7,54 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,28 - 7,25 (m, 1H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 3,43 3,38 (m, 2H), 3,19 - 3,14 (m, 2H), 2,79 - 2,74 (m, 2H), 1,97 - 1,80 (m, 6 H),

1,71 -1,64(m, 1H), 1,28 -1,19 (m, 3 H).

Exemplo 230

{4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/-/- 1,2,6-triaza-azulen-l -i I metil]-fen il}metil-amina.

Uma mistura de éster de terc-butila de ácido 1-(4-bromo-benzil)3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 113; 0,04 mmol), carbamato de terc-butila (0,05 mmol), triidrato de fenóxido de sódio (0,05 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,001 mmol) e tri-terc-butilfosfina (0,05 mmol) em tolueno anidroso (3 mL) foi aquecida sob N₂ a 100°C durante 6 horas, 70°C durante 15 horas e 100°C durante 2,5 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi purificada diretamente por TLC preparativa (2 : 1 hexanos/EtOAc) para render 0,008 g de éster de terc-butila de ácido 1-(4-tercbutoxicarbonilamino-benzil)-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H- 1,2,6triaza-azuleno-6-carboxílico que foi em seguida diluído com DMF (1 mL) e tratada com NaH (60%, 1,5 equiv.). Depois de 15 minutos, iodeto de metila (1,5 equiv.) foi adicionado. Depois de 1 hora, a reação foi extinguida com H₂O e a mistura foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na₂SO₄ e concentradas. O semi-sólido resultante foi em seguida dissolvido em CH₂CI₂/MeOH (9:1,1 mL) e tratado com HCI (1 N em Et₂O, 4 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, em seguida foi concentrada. O óleo resultante foi purificado por TLC preparativa (10% de 2 M de NH3 em MeOH/CH₂CI₂) para render 0,002 mg do composto do título como um sólido branco. MS (ESI): massa exata calculada para C₂₁H₂₃CIN₄, 366,16; encontrado, m/z 367,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500

179

MHz, CD₃OD) : 7,39 - 7,32 (m, 4H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,48 - 6,45 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 2,84 - 2,81 (m, 4H), 2,79 - 2,77 (m, 2H), 2,69 - 2,66 (m, 2H), 2,63 (s, 3 H).

Exemplo 231

3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-pirazol[4,3-c]piridina.

Etapa A. Éster de terc-butila de ácido 2-isopropil-3trifluorometanossulfonilóxi- 2,4,6,7-tetrahidro-pirazolf4,3-c1piridina-5carboxílico. O triflato desejado foi preparado de acordo com o Exemplo 189,

Etapa A, começando com éster de 3-metila de éster de 1-terc-butila de 410 oxo-piperidina- 1,3-dicarboxílico.

Etapa B. O composto do título (26 mg) foi preparado como no Exemplo 177,

Etapas C e D, empregando-se 221 mg do triflato da Etapa A e 140 mg de ácido 4-fluorofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para

Ci₅Hi₈FN₃, 259,32; encontrado, m/z 260,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, 15 CD3OD): 7,44 - 7,39 (m, 2H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,15 (s, 2H),

3,58 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,42 (d, J = 6,6 Hz, 6 H).

Exemplo 232

2-Ciclopentil-3-furan-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (101 mg) foi preparado de acordo com o

Exemplo 180 empregando-se 202 mg de éster de terc-butila de ácido 2ciclopentil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 180, Etapa A) e 149 mg de ácido 3furanborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C₁₆H2iN₃O, 271,17;

180 encontrado, m/z 272,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,73 - 7,72 (m, 2H), 6,57 - 6,56 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,40 - 3,38 (m, 2H), 3,16 - 3,14 (m, 2H), 2,86 - 2,84 (m, 2H), 2,03 -1,91 (m, 6 H), 1,66 -1,64 (m, 2H).

Exemplo 233

HN

2-Ciclopentil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (83 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 180 empregando-se 200 mg de éster de terc-butila de ácido 2ciclopentil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2A7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 180, Etapa A) e 282 mg de ácido 2tiofenoborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C16H21N3S, 287,15; encontrado, m/z 288,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,70 - 7,68 (m,

1H), 7,24 - 7,22 (m, 1H), 7,15 - 7,14 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,41 - 3,39 (m, 2H), 3,16 - 3,15 (m, 2H), 2,85 - 2,83 (m, 2H), 2,01 -1,88 (m, 6 H), 1,64 - 1,60 (m, 2H).

Exemplo 234

N-N

HN—'

2-terc-Butil-3-tiofen-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (83 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 215 empregando-se 204 mg de éster de terc-butila de ácido 2-(terc butil)-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7

1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 215, Etapa A) e 177 mg de ácido 3tiofenoborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C15H21N3S, 275,15; encontrado, m/z 276,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,59 - 7,57 (m, 1H), 7,43 - 7,42 (m, 1H), 7,08 - 7,06 (m, 1H), 3,38 - 3,36 (m, 2H), 3,25 - 3,23

181

(m, 2H), 3,13-3,11 (m, 2H), 2,56 - 2,54 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).

Exemplo 235 y-

2-terc-Butil-3-furan-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (60 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 215 empregando-se 203 mg de éster de terc-butila de ácido 2-(tercbutil)-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 215, Etapa A) e 154 mg de ácido 3furanborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C15H21N3O, 259,17; encontrado, m/z 260,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,69 - 7,68 (m, 1H), 7,61 (br s, 1H), 6,50 - 6,49 (m, 1H), 3,38 - 3,36 (m, 2H), 3,27 - 3,25 (m, 2H), 3,13-3,11 (m, 2H), 2,63-2,61 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).

Exemplo 236

2-Ciclopentil-3-(3,4-diflúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (70 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 180 empregando-se 209 mg de éster de terc-butila de ácido 2ciclopentil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 180, Etapa A) e 218 mg de ácido 3,4difluorofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C18H21F2N3, 317,17; encontrado, m/z 318,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,50 -

7,45 (m, 1H), 7,36 - 7,32 (m, 1H), 7,18 - 7,17 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 3,43 3,41 (m, 2H), 3,21 - 3,19 (m, 2H), 2,80 - 2,78 (m, 2H), 2,15 - 1,87 (m, 6 H), 1,66-1,61 (m, 2H).

182

Exemplo 237

3-(4-Cloro-fenil)-1-ciclobutil-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,01 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-ciclobutil-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 238) de acordo com o Exemplo 103, Etapa C. (MS (ESI): massa exata calculada para C-17H20CIN3, 301,13; encontrado, m/z 302,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,54 - 7,48 (m, 4H), 5,15 - 5,05 (m, 1H), 3,47 - 3,46 (m, 2H), 3,35 - 3,30 (m, 4H), 3,22 - 3,21 (m, 2H), 2,70 - 2,60 (m, 2H), 2,50 - 2,40 (m, 2H), 1,90 -1,80 (m, 2H).

Exemplo 238

3-(4-Cloro-fenil)-2-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

Em uma solução de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)4,5,7,8-tetrahidro-1/-/- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,40 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado NaH (60% de dispersão em óleo, 60 mg) a 25°C. Depois de 10 minutos, a mistura foi aquecida a 80°C e cloro-ciclobutano (1,5 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a esta temperatura durante 16 horas. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia (S1O2, EtOAc/hexanos) para fornecer éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico. O composto do título (0,030 mg) foi obtido deste éster de acordo com o método de desproteção no Exemplo 103, Etapa C. A seqüência de reação da mesma forma produziu éster de terc-butila de ácido 3(4-cloro-fenil)-1-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triaza-azuleno-6183 carboxílico na etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calculada para C17H20CIN3, 301,13; encontrado, m/z 302,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,52 - 7,51 (m, 2H), 7,30 - 7,29 (m, 2H), 4,70 - 4,60 (m, 1H), 3,40 3,89 (m, 2H), 3,27 - 3,21 (m, 4H), 2,79 - 2,76 (m, 2H), 2,60 - 2,50 (m, 2H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 1,81 -1,65 (m, 2H).

Exemplo 239

3-(4-Cloro-fenil)-1-ciclohexila-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do titulo (15 mg) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,40 mmol) empregando-se bromo-cicloexano (1,5 mmol) no lugar de cloro-ciclobutano de acordo com o Exemplo 238. MS (ESI): massa exata calculada para C19H24CIN3, 329,17; encontrado, m/z 330,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,45 - 7,41 (m, 4H), 4,30 - 4,27 (m, 1H), 3,44 - 3,42 (m, 2H), 3,31 - 3,26 (m, 4H), 2,98 - 2,96 (m, 2H), 1,93 - 1,84 (m, 5 H), 1,70 - 1,65 (m, 1H), 1,46 - 1,40 (m, 2H), 1,24 1,89 (m, 2H).

Exemplo 240

2-terc-Butil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (83 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 215 empregando-se 203 mg de éster de terc-butila de ácido 2-(tercbutil)-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 215, Etapa A) e 176 mg de ácido 2tiofenoborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C15H21N3S, 275,15;

184 encontrado, m/z 276,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,57 - 7,56 (m, 1H), 7,08 - 7,06 (m, 1H), 7,01 - 7,00 (m, 1H), 3,29 - 3,27 (m, 2H), 3,17 - 3,14 (m, 2H), 2,51 - 2,48 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).

Exemplo 241

3-(4-Cloro-3-flúor-fenil)-2-ciclopentil-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (31 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 180 empregando-se 146 mg de éster de terc-butila de ácido 2ciclopentil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 180, Etapa A) e 168 mg de ácido 3-cloro-4fluorofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C₁₈H₂iCIFN₃, 333,14; encontrado, m/z 334,4 [M+H]⁺, 336,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,22 - 7,18 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,31 - 3,28 (m, 2H), 3,07 - 3,03 (m, 2H), 2,67 - 2,64 (m, 2H), 2,11 - 1,78 (m, 6 H), 1,56 1,47 (m, 2H).

Exemplo 242

2-lsopropil-3-(4-metóxi-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (148 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 189 empregando-se 206 mg de éster de terc-butila de ácido 2isopropil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/-t- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 189, Etapa A) e 219 mg de ácido 4metoxifenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C-i7H23N₃O,

285,18; encontrado, m/z 286,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,30

185

7,28 (m, 2Η), 7,13 - 7,11 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,87 (s, 3 H), 3,47 - 3,44 (m, 1H), 3,25 - 3,23 (m, 1H), 2,89 - 2,81 (m, 2H), 1,43 (d, J = 6,6 Hz, 6 H).

Exemplo 243

2-lsopropil-3-(4-trifluorometóxi-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro- 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (196 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 189 empregando-se 278 mg de éster de terc-butila de ácido 2isopropil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 189, Etapa A) e 402 mg de ácido 4trifluorometoxifenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C17H20F3N3O, 339,36; encontrado, m/z 340,5 [M+Hf. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,53 - 7,45 (m, 4H), 4,66 (br s, 1H), 4,40 (J = 6,68 Hz, 1H), 3,45 3,43 (m, 1H), 3,23 - 3,21 (m, 1H), 2,88 - 2,79 (m, 2H), 1,42 (d, J = 6,7 Hz, 6 H).

Exemplo 244

2-lsopropil-3-(4-isopropil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (177 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 189 empregando-se 270 mg de éster de terc-butila de ácido 2isopropil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 189, Etapa A) e 311 mg de ácido 4isopropilfenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C19H27N3, 297,44; encontrado, m/z 298,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,35 7,34 (m, 2H), 7,19 - 7,17 (m, 2H), 4,57 (br s, 1H), 4,38 - 4,32 (m, 1H), 3,36 186

3,34 (m, 1H), 3,15 - 3,13 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,79 - 2,70 (m, 2H), 1,31 (d, J = 13,3 Hz, 6 H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 6 H).

Exemplo 245

3-(4-terc-Butil-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (28 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 189 empregando-se 215 mg de éster de terc-butila de ácido 2isopropil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 189, Etapa A) e 268 mg de ácido 4-tercbutilfenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C20H29N3, 311,24; encontrado, m/z 312,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,61 - 7,59 (m, 2H), 7,27 - 7,25 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,43 - 3,40 (m, 2H), 3,19 - 3,17 (m, 2H), 2,79 - 2,77 (m, 2H), 1,50 - 1,25 (m, 15H).

Exemplo 246

2-lsopropil-3-m-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (24 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 189 empregando-se 219 mg de éster de terc-butila de ácido 2isopropil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 189, Etapa A) e 209 mg de ácido 3metilfenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C17H23N3, 269,19; encontrado, m/z 270,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,44 - 7,41 (m, 1H), 7,34 - 7,33 (m, 1H), 7,13 - 7,10 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 3,42 - 3,40 (m, 2H), 3,19 - 3,17 (m, 2H), 2,78 - 2,76 (m, 2H), 2,42 (s, 3 H), 1,38 (d, J = 6,7 Hz, 6 H).

187

Exemplo 247

2-lsopropil-3-o-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (80 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 189 empregando-se 207 mg de éster de terc-butila de ácido 2isopropil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 189, Etapa A) e 198 mg de ácido 2metilfenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C₁₇H₂₃N₃, 269,19; encontrado, m/z 270,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,45 - 7,40 (m, 2H), 7,36 - 7,33 (m, 1H), 7,19 - 7,18 (m, 1H), 4,66 (br s, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,00 - 3,66 (m, 2H), 2,76 - 2,61 (m, 2H), 2,13 (s, 3 H), 1,45 -1,29 (m, 6 H). Exemplo 248

3-(3,4-Dicloro-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (60 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 189 empregando-se 200 mg de éster de terc-butila de ácido 2isopropil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 189, Etapa A) e 268 mg de ácido 3,4diclorofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C₁₆Hi9CI₂N₃, 323,10; encontrado, m/z 324,4 [M+Hf, 326,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,72 - 7,71 (m, 1H), 7,53 - 7,52 (m, 1H), 7,29 - 7,27 (m, 1H), 4,64 (br s, 2H), 4,32 (m, 1H), 3,86 - 3,57 (m, 2H), 3,31 - 3,08 (m, 2H), 2,84 - 2,75 (m, 2H), 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 6 H).

188

Exemplo 249

2-Benzil-3-(4-flúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

Etapa A. Éster de terc-butila de ácido 2-benzil-3-trifluorometanossulfonilóxi4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. O triflato desejado foi preparado de acordo com o Exemplo 189, Etapa A, empregando-se cloridrato de benzilidrazina no lugar de cloridrato de isopropilidrazina.

Etapa B. O composto do título (29 mg) foi preparado como no Exemplo 177, Etapas C e D, empregando-se 230 mg do triflato da Etapa A e 234 mg de ácido 4-fluorofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C20H20FN3, 321,39; encontrado, m/z 322,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,31 - 7,19 (m, 7 H), 6,97 - 6,93 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,45 - 3,40 (m, 2H), 3,35 - 3,30, (m, 2H), 3,20 - 3,15 (m, 2H), 2,83 - 2,78 (m, 2H).

Exemplo 250

2-lsopropil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (46 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 189 empregando-se 208 mg de éster de terc-butila de ácido 2isopropil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 189, Etapa A) e 187 mg de ácido 2tiofenoborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C14H19N3S, 261,13; encontrado, m/z 262,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,70 - 7,69 (m, 1H), 7,25 - 7,23 (m, 1H), 7,15 - 7,14 (m, 1H), 4,65 (br s, 2H), 4,55 - 4,49 (m, 1H), 3,8 - 3,6 (m, 2H), 3,23 - 3,10 (m, 2H), 2,93 - 2,83 (m, 2H), 1,44 - 1,36

189

(m, 6 Η).

Exemplo 251

3-(2-Cloro-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (90 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 189 empregando-se 266 mg de éster de terc-butila de ácido 2isopropil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 189, Etapa A) e 292 mg de ácido 2clorofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C16H20CIN3, 289,13; encontrado, m/z 290,4 [M+H]⁺, 292,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,65 - 7,63 (m, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 2H), 7,41 - 7,39 (m, 1H), 4,66 (br s, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,00 - 3,44 (m, 2H), 3,0 - 2,6 (m, 2H), 1,47 -1,38 (m, 6 H).

Exemplo 252

1-[4-(2-lsopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triaza-azulen-3-il)-fenil]- etanona.

O composto do título (168 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 189 empregando-se 255 mg de éster de terc-butila de ácido 2isopropil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 189, Etapa A) e 341 mg de ácido 4acetilfenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C18H23N3O, 297,18; encontrado, m/z 298,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 8,17 8,15 (m, 1H), 7,69 - 7,67 (m, 1H), 7,51 - 7,49 (m, 1H), 7,37 - 7,35 (m, 1H), 4,65 (br s, 1H), 4,46 - 4,38 (m, 1H), 4,00 - 3,50 (m, 2H), 3,48 - 3,42 (m, 1H), 3,25 - 3,17 (m, 1H), 3,13 - 2,81 (m, 2H), 2,67 (s, 1,5H), 1,55 (s, 1,5H), 1,44 190

1,40(m, 6 Η).

Exemplo 253

no₂

2-lsopropil-3-(4-nitro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (34 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 189 empregando-se 274 mg de éster de terc-butila de ácido 2isopropil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/-t- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 189, Etapa A) e 321 mg de ácido 4nitrofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C16H20N4O2, 300,16; encontrado, m/z 301,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 8,42 8,40 (m, 2H), 7,62 - 7,60 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 3,43 - 3,41 (m, 2H), 3,21 3,18 (m, 2H), 2,82 - 2,79 (m, 2H), 1,41 (d, J = 8,2 Hz, 6 H).

Exemplo 254

3-(4-Cloro-fenil)-1-cicloheptil-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (22 mg) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/-/- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,30 mmol) empregando-se cloro-cicloeptano (1,0 mmol) no lugar de cloro-ciclobutano de acordo com o Exemplo 238. A seqüência de reação da mesma forma produziu éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-cicloheptil-1,4,5,6,7,8-hexahidro 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico na etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calculada para C20H26CIN3, 343,18; encontrado, m/z 344,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,40 - 7,34 (m, 4H), 4,31 - 4,27 (m, 1H), 3,39 3,37 (m, 2H), 3,28 - 3,26 (m, 2H), 3,17 - 3,16 (m, 2H), 2,95 - 2,92 (m, 2H),

191

2,04 - 2,01 (m, 2Η), 1,92 - 1,90 (m, 2H), 1,77 -1,75 (m, 2H), 1,63 -1,53 (m, 6 H).

Exemplo 255

3-(4-Cloro-fenil)-1 -ciclooctil-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (47 mg) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1A7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,30 mmol) empregando-se cloro-ciclooctano (1,0 mmol) no lugar de cloro-ciclobutano de acordo com o Exemplo 238. A seqüência de reação da mesma forma produziu éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2- ciclooctil-1,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6triaza-azuleno-6-carboxílico na etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calculada para C21H28CIN3, 357,20; encontrado, m/z 358,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,50 - 7,44 (m, 4H), 4,49 - 4,45 (m, 1H), 3,51 - 3,48 (m, 2H), 3,38 - 3,36 (m, 2H), 3,33 - 3,32 (m, 2H), 3,05 - 3,04 (m, 2H), 2,21 - 2,18 (m, 2H), 1,97 - 1,88 (m, 4H), 1,72 -1,64 (m, 8H).

Exemplo 256

2-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,5-triaza-azuleno.

O composto do título (0,023 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-1/-/- 1,2,5-triazaazuleno-5-carboxílico (Exemplo 59, Etapa C; 0,1 g), como descrito no Exemplo 60. MS (ESI): massa exata calculada para C20H20CIN3, 337,13; encontra192

do, m/z 338,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,47 - 7,44 (m, 2H), 7,25 - 7,19 (m, 5 H), 6,94 - 6,92 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,21 - 3,19 (m, 2H), 2,93 - 2,90 (m, 2H), 1,93 -1,84 (s, 2H).

Exemplo 257

2- Etil-3-(4-etil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (140 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 193 empregando-se 213 mg de éster de terc-butila de ácido 2-etil-

3- trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/- 1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico (Exemplo 193, Etapa A) e 232 mg de ácido 4-etilfenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C17H23N3, 269,19; encontrado, m/z

270,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,40 - 7,39 (m, 2H), 7,27 - 7,26 (m, 2H), 4,65 (br s, 2H), 4,05 - 4,00 (m, 2H), 3,8 - 3,6 (m, 2H), 3,18 - 3,00 (m, 2H), 2,88 - 2,81 (m, 2H), 2,76 - 2,71 (m, 2H), 1,32 - 1,24 (m, 6 H).

Exemplo 258

4-(2-Etil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azulen-3-il)-benzonitrila.

O composto do título (47 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 193 empregando-se 205 mg de éster de terc-butila de ácido 2-etil-3trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/- 1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico (Exemplo 193, Etapa A) e 218 mg de ácido 4-cianofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para Ci6H₁₈N₄, 266,15; encontrado, m/z

267,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,93 - 7,91 (m, 2H), 7,58 - 7,56 (m, 2H), 4,03 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,43 - 3,40 (m, 2H), 3,18 - 3,16 (m, 2H), 2,82 - 2,80 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).

193

Exemplo 259

3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-6-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triaza- azuleno.

O composto do título (113 mg) foi preparado a partir de 3-(45 flúor-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triaza-azuleno (Exemplo 190) e paraformaldeído como no Exemplo 35. MS (ESI): massa exata calculada para C17H22FN3, 287,18; encontrado, m/z 288,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500

MHz, CD3OD) : 7,42 - 7,40 (m, 2H), 7,34 - 7,30 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,77 3,74 (m, 1H), 3,67 - 3,62 (m, 2H), 3,36 - 3,34 (m, 1H), 3,27 - 3,21 (m, 3 H), 10 3,03 (s, 3 H), 2,92 - 2,89 (m, 1H), 2,80 - 2,76 (m, 1H), 1,49 - 1,29 (m, 6 H).

Exemplo 260

3-(4-flúor-fenil)-2,6-diisopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (92 mg) foi preparado a partir de 3-(4-flúorfenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno (Exemplo 190) e 15 acetona como no Exemplo 35. MS (ESI): massa exata calculada para C₁₉H₂6FN3, 315,21; encontrado, m/z 316,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,42 - 7,39 (m, 2H), 7,33 - 7,30 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,78 - 3,74 (m, 2H), 3,68 - 3,63 (m, 1H), 3,36 - 3,21 (m, 4H), 2,99 - 2,94 (m, 1H), 2,80 2,76 (m, 1H), 1,54- 1,37 (m, 12H).

194

Exemplo 261

2- Etil-3-(4-isopropil-fenil)-2_>4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (131 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 193 empregando-se 205 mg de éster de terc-butila de ácido 2-etil-

3- trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico (Exemplo 193, Etapa A) e 245 mg de ácido 4isopropilfenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C₁₈H₂5N3, 283,20; encontrado, m/z 284,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,48 7,46 (m, 2H), 7,34 - 7,33 (m, 2H), 4,12 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,50 - 3,45 (m, 2H), 3,36 - 3,33 (m, 2H), 3,27 - 3,25 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,87 - 2,85 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6 H).

Exemplo 262

2- Etil-3-(4-metóxi-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (134 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 193 empregando-se 219 mg de éster de terc-butila de ácido 2-etil-

3- trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico (Exemplo 193, Etapa A) e 241 mg de ácido 4-metoxifenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C16H21N3O, 271,17; encontrado, m/z

272,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,36 - 7,33 (m, 2H), 7,15 - 7,12 (m, 2H), 4,12 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,88 (s, 3 H), 3,49 - 3,47 (m, 2H), 3,36 3,34 (m, 2H), 3,28 - 3,25 (m, 2H), 2,88 - 2,85 (m, 2H), 1,35 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).

195

Exemplo 263

2-Etil-3-(4-trifluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno. Etapa A. Éster de terc-butila de ácido 2-etil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,7,8tetrahidro-2H- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxilico. Em um frasco de base arredondada de 25 mL foi adicionado 216 mg éster de terc-butila de ácido de 2-etil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 193, Etapa A), 139 mg de ácido 4trifluorometilfenilborônico, 17 mg de Bu₄N⁺Br', 6 mg de dppf e 17 mg de PdCl₂(dppf). Tolueno (5 mL) foi adicionado, seguido por 0,8 mL de 2 M de Na₂CO₃ aquoso e a mistura foi aquecida a 120°C durante 12 horas sob N₂. A mistura foi filtrada através de terra diatomácea e o filtrado foi concentrado em vácuo para proporcionar 294 mg de óleo viscoso marrom escuro. A cromatografia em SiO₂ (0 a 25% de EtOAc/hexanos) forneceu 177 mg do produto desejado. MS (ESI): massa exata calculada para C₂₁H₂6F3N₃O₂, 409,20; encontrado, m/z 410,5 [M+H]⁺.

Etapa Β. O composto do título (149 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 43, Etapa E. MS (ESI): massa exata calculada para Ci6H₁₈F₃N₃, 309,15; encontrado, m/z 310,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,90 7,89 (m, 2H), 7,65 - 7,63 (m, 2H), 4,67 (br s, 2H), 4,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,00 - 3,56 (m, 2H), 3,36 - 3,24 (m, 2H), 2,95 - 2,85 (m, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).

Exemplo 264

2-Etil-3-o-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (138 mg) foi preparado de acordo com o

Exemplo 263 empregando-se 206 mg de éster de terc-butila de ácido 2-etil196

3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6carboxilico (Exemplo 193, Etapa A) e 95 mg de ácido 2-metilfenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C16H21N3, 255,17; encontrado, m/z

256,5 [M+Hf. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,38 - 7,35 (m, 1H), 7,25 - 7,24 (m, 1H), 4,69 (br s, 2H), 4,03 - 3,17 (m, 5 H), 2,76 - 2,68 (m, 2H), 2,15 (s, 3 H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).

Exemplo 265

3-(2-Cloro-fenil)-2-etil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (73 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 263 empregando-se 227 mg de éster de terc-butila de ácido 2-etil-3trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico (Exemplo 193, Etapa A) e 120 mg de ácido 2-clorofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para Ci₅Hi₈CIN₃, 275,12; encontrado, m/z 276,4 [M+Hf, 278,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,64 - 7,62 (m, 1H), 7,58 - 7,48 (m, 2H), 7,41 - 7,39 (m, 1H), 3,97 - 3,86 (m, 2H), 3,44 - 3,42 (m, 2H), 3,20 - 3,17 (m, 2H), 2,70 - 2,63 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). Exemplo 266

2- Etil-3-(2-flúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (121 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 263 empregando-se 205 mg de éster de terc-butila de ácido 2-etil-

3- trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico (Exemplo 193, Etapa A) e 97 mg de ácido 2-fluorofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C15H18FN3, 259,15; encontrado, m/z 260,4 [M+Hf. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 3 H), 4,01 - 3,91 (m, 2H), 3,43 - 3,41 (m, 2H), 3,18 - 3,16 (m, 2H), 2,79 197

2,73 (m, 2H), 1,28 (t, J = 9,0 Hz, 3 H).

Exemplo 267

3-(2,4-Dicloro-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (37 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 189 empregando-se 230 mg de éster de terc-butila de ácido 2isopropil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 189, Etapa A) e 308 mg de ácido 2,4diclorofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para Ci6HigCl2N₃, 323,10; encontrado, m/z 324,4 [M+Hf, 326,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,73 - 7,72 (m, 1H), 7,54 - 7,51 (m, 1H), 7,37 - 7,35 (m, 1H), 4,65 (brs, 1H), 4,11 - 4,05 (m, 1H), 3,43-3,40 (m, 2H), 3,29 - 3,16 (m, 3 H), 2,70 - 2,63 (m, 2H), 1,39 -1,32 (m, 6 H).

Exemplo 268

[4-(2-Etil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azulen-3-il)-fenil]-dimetil-amina.

O composto do título (57 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 263 empregando-se 205 mg de éster de terc-butila de ácido 2-etil-3trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/- 1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico (Exemplo 193, Etapa A) e 115 mg de ácido 4dimetilaminofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C17H24N4, 284,20; encontrado, m/z 285,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,87 7,85 (m, 2H), 7,65 - 7,63 (m, 2H), 4,67 (br s, 2H), 4,06 (q, J = 9,0 Hz, 2H), 4,00 - 3,62 (m, 2H), 3,36 (s, 6 H), 3,32 - 3,29 (m, 2H), 3,18 - 2,81 (m, 2H), 1,31 (t, J = 9,0 Hz, 3 H).

198

Exemplo 269

6-Benzil-3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (115 mg) foi preparado a partir de 3-(4flúor-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triaza-azuleno (Exemplo 190) e benzaldeído como no Exemplo 35. MS (ESI): massa exata calculada para C23H26FN3, 363,21; encontrado, m/z 364,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,58 - 7,55 (m, 2H), 7,53 - 7,51 (m, 3 H), 7,37 - 7,33 (m, 2H), 7,31 7,27 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,80 - 3,75 (m, 1H), 3,68 - 3,64 (m, 1H), 3,35 - 3,16 (m, 4H), 2,83 - 2,80 (m, 2H), 1,38 (t, J = 6,7 Hz, 6 H). Exemplo 270

3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-6-(3-fenil-propil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6triaza-azuleno.

O composto do título (142 mg) foi preparado a partir de 3-(4flúor-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triaza-azuleno (Exemplo 190) e 3-fenil-propionaldeído como no Exemplo 35. MS (ESI): massa exata calculada para C25H30FN3, 391,24; encontrado, m/z 392,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,45 - 7,41 (m, 2H), 7,35 - 7,26 (m, 6 H), 7,22 - 7,19 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,79 - 3,76 (m, 1H), 3,67 - 3,63 (m, 1H), 3,46 - 3,43 (m, 1H), 3,35 - 3,29 (m, 5 H), 2,90 - 2,87 (m, 1H), 2,83 - 2,73 (m, 3 H), 2,19 2,12 (m, 2H), 1,44 (t, J = 6,7 Hz, 6 H).

199

Exemplo 271

3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-6-fenetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (104 mg) foi preparado a partir de 3-(45 flúor-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triaza-azuleno (Exemplo

190) e fenilacetaldeído como no Exemplo 35. MS (ESI): massa exata calculada para C24H28FN3, 377,23; encontrado, m/z 378,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,41 - 7,27 (m, 9H), 4,39 (m, 1H), 3,88 - 3,84 (m, 1H), 3,73 3,71 (m, 1H), 3,56 - 3,52 (m, 3 H), 3,45 - 3,20 (m, 3 H), 3,17 - 3,14 (m, 2H), 10 2,89 - 2,84 (m, 2H), 1,41 (t, J = 6,6 Hz, 6 H).

Exemplo 272

Éster de terc-butila de ácido 3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-4,5,7,8-tetrahídro-2/7-

1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico.

Este composto foi obtido como um intermediário na seqüência descrita para o Exemplo 190. MS (ESI): massa exata calculada para C21H28FN3O2, 373,46; encontrado, m/z 374,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,24 - 7,13 (m, 4H), 4,24 (m, 1H), 3,62 - 3,55 (m, 2H), 3,49 - 3,42 (m, 2H), 3,01 - 2,93 (m, 2H), 2,52 - 2,44 (m, 2H),1,50 - 1,45 (m, 9H), 1,39 (d. J = 6,9 Hz, 6 H).

200

Exemplo 273

Sal de citrato de 1-benzil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triazaazuleno.

Etapa A. Éster de 4-etila de éster de 1-terc-butila de 5-oxo-azepano- 1,4dicarboxílico. Um frasco de base arredondada com três gargalos, de 500 mL, estimulado com N₂, seco, equipado com uma barra de agitação magnética, foi carregado com éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (20 g, 0,10 mol) e BF₃*Et2O (14 mL, 0,11 mol) em Et₂O (200 mL) e a mistura foi resfriada a -5°C. Lentamente, diazoacetato de etila (13,7 mL, 0,13 mol) foi adicionado durante um período de 1 hora causando evolução de gás vigorosa. A temperatura interna foi mantida entre 0°C e -5°C durante a adição. A reação foi agitada durante 1 hora a 0°C, em seguida lentamente extinguiu com 30% de Na₂CO3 aquoso a 0°C. O pH foi ajustado para entre 7 e 8 e em seguida H₂O (30 mL) foi adicionado á mistura. A camada orgânica foi extraída com EtOAc (2 x 75 mL), seca com Na₂SO₄, filtrada e concentrada em um óleo laranja. O óleo bruto foi purificado por cromatografia de filtração (SiO₂: 14 cm de OD, 8 cm em altura; 10 a 30% de EtOAc/hexanos) para recuperar o composto do titulo como óleo amarelo claro (85%). MS (ESI): massa exata calculada para C14H23NO5; encontrado, m/z nenhum, instável. HPLC (Método B): R_t = 8,53 minutos. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): 4,25 - 2,03 (m, 11 H), 1,47 -1,45 (d, J = 7,8 Hz, 9H), 1,31-1,24 (m, 3 H).

Etapa B. Éster de terc-butila de ácido 3-oxo-2,3,4,5,7,8-hexahidro-1/-/- 1,2,6triaza-azuleno-6-carboxílico. Em um frasco de base arredondada com um gargalo, de 1 L, equipado com uma barra de agitação magnética foi combinado éster de 4-etila de éster de 1-terc-butila de 5-oxo-azepano-1,4dicarboxilico (24,42 g, 85,0 mmoles) e hidrazina (3,0 mL, 0,095 mol) em EtOH (250 mL). A mistura de reação resultante foi aquecida em refluxo duran201 te 4 horas, em seguida foi concentrada para fornecer o pirazol desejado como um sólido branco em 95% de rendimento bruto. O pirazol bruto foi empregado no próxima etapa sem outra purificação. MS (ESI): massa exata calculada para C12H19N3O3, 253,14; encontrado, m/z 254,1 [M+H]⁺. HPLC (Método B): R^l = 6,48 minutos. ¹H NMR (400 MHz, CDCI3): 3,64 - 3,54 (m, 4H), 2,91 - 2,86 (m, 2H), 2,70 - 2,65 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).

Etapa C. Éster de terc-butila de ácido 3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8tetrahidro-1/-/- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. Em um frasco de base arredondada com um gargalo, de 250 mL, equipado com uma barra de agitação magnética, N-feniltrifluorometanossulfonimida (50 g, 0,14 mol) foi suspenso em 100 mL de piridina e em seguida éster de terc-butila de ácido 3oxo-2,3,4,5,7,8-hexahidro-1/-/- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (35,4 g, 0,14 mol) foi adicionado como um sólido em temperatura ambiente. A mistura de reação formou uma solução homogênea depois de 1 hora e a agitação foi continuada durante a noite em temperatura ambiente (15 horas). O solvente foi evaporado sob vácuo e em seguida o resíduo foi dividido entre Et₂O (500 mL) e 1 M de K₂CO₃ aquoso (300 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com K₂CO₃ aquoso (1 mol/L, 300 mL) três vezes e em seguida com salmoura (200 mL) uma vez, seca em MgSO₄ e evaporada para proporcionar o produto como um sólido branco (50,2 g, 0,13 mol, 93%) que foi empregado na próxima reação sem outra purificação. MS (ESI): massa exata calculada para C-13H18F3N3O5S, 385,09; m/z encontrado, 384,0 [M-H]'. HPLC (Método B): R_t = 9,55 minutos. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 9,52 (s, 1H), 3,70 - 3,50 (m, 4H), 3,00 - 2,85 (m, 2H), 2,70 - 2,60 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).

Etapa D. Éster de terc-butila de ácido 1-benzil-3-trifluorometanossulfonilóxi4,5,7,8-tetrahidro-1/-/- 1 ^.e-triaza-azuleno-e-carboxílico. Em um frasco de base arredondada com três gargalos, de 1 L, contendo uma barra de agitação magnética, éster de terc-butila de ácido 3-trifluorometanossulfonilóxi4,5,7,8-tetrahidro-1/-/- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (48 g, 0,125 mol) foi dissolvido em 500 mL de THF seco sob N2. A solução foi resfriada a 0°C e tbutóxido de potássio (15,4 g, 0,137 mol) foi adicionado em porções como

202 sólido. A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos para formar uma solução clara, homogênea. Brometo de benzila (23,4 g, 0,137 mol) foi adicionado através de um funil de adição durante 10 minutos. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite (15 horas). O solvente foi evaporado e o resíduo foi redissolvido em EtOAc (300 mL). A camada orgânica foi lavada com H₂O (2x200 mL) e em seguida com salmoura (200 mL), seca em MgSO₄, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por filtração com almofada através de um tampão de S1O2 para proporcionar o produto puro como um sólido branco (44,5 g, 94 mmoles, 75%). MS (ESI): massa exata calculada para C20H24F3N3O5S, 475,14; encontrado, m/z 476,2 [M+H]⁺. HPLC (Método B): R_t = 10,90 minutos. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,40 - 7,25 (m, 5 H), 7,10 - 7,05 (m, 2H), 5,22 - 5,15 (m, 2H), 3,60 -

3.50 (m, 4H), 2,80 - 2,60 (m, 4H), 1,47 -1,42 (m, 9H).

Etapa E. 2-(4-Cloro-fenil)-benzori,3,2]dioxaborol. Em um frasco de base arredondada com um gargalo, de 250 mL, equipado com uma armadilha de Dean-Stark e um condensador, a solução de reação de ácido 4clorofenilborônico (17,5 g, 0,112 mol) e catecol (12,3 g, 0,112 mol) em tolueno (150 mL) foi aquecida em refluxo durante 4 horas. A solução foi resfriada em temperatura ambiente e um sólido branco precipitou-se. O solvente foi evaporado e o produto bruto (25,8 g, 0,112 mol, 100%) foi empregado como tal na próxima reação sem outra purificação. HPLC (Método B): R_t = 6,00 e

7.50 minutos. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,34 - 7,29 (m, 2H), 7,15 - 7,11 (m, 2H).

Etapa F. Éster de terc-butila de ácido 1-benzil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8tetrahidro-1 A7- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. Em um frasco de base arredondada com três gargalos de 1 L, foi adicionado Pd(dppf)CI₂ (2,8 g, 3,4 mmoles), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,96 g, 1,73 mmol), Bu₄N⁺Br· (2,78 g, 8,6 mmoles), Na2CO3 (36,5 g, 344 mmoles) e 2-(4-cloro-fenil)benzo[1,3,2]dioxaborol (23,8 g, 103 mmoles), sob N₂. Uma solução de éster de terc-butila de ácido 1-benzil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8tetrahidro-1 H- 1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (41 g, 86 mmoles) em tolueno (250 mL) foi adicionado, seguida pela adição de H₂O (250 mL) por se

203 ringa. A mistura de reação foi agitada em refluxo durante 3 horas e em seguida foi resfriada em temperatura ambiente. A camada orgânica foi diluída com EtOAc (200 mL) e em seguida foi lavado com 1 M de K2CO3 aquoso até que a cor da camada aquosa estabilizasse. A camada orgânica foi lavada com salmoura (200 mL), seca em MgSC>4, filtrada e concentrada. O produto bruto desta maneira obtido foi filtrado com almofada através de tampão curto de SiO₂ para proporcionar o composto do título (34,5, 79 mmoles, 92%) como um sólido branco. MS (ESI): massa exata calculada para C25H28CIN3O2, 437,19; encontrado, m/z 438,1, [M+H]⁺. HPLC (Método B): R_t = 10,89 minutos. ¹H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,50 - 7,45 (m, 2H), 7,40 - 7,36 (m, 2H), 7,36 - 7,25 (m, 3 H), 7,13 - 7,10 (m, 2H), 5,35 - 5,33 (m, 2H), 3,56 - 3,50 (m, 4H), 2,83 - 2,75 (m, 4H), 1,28 - 1,25 (m, 9H).

Etapa G. 1-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-1.4,5.6.7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno. Em um frasco de base arredondada com um gargalos de 500 mL, éster de terc-butila de ácido 1-benzil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/-/-

1.2.6- triaza-azuleno-6-carboxilico (34 g, 77 mmoles) foi dissolvido em CH2CI2 (100 mL). Ácido trifluoroacético (70 mL) foi adicionado cuidadosamente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi redissolvido em CH2CI2 (200 mL). Solução de NaHCOs aquosa saturada foi adicionada lentamente até que a evolução de -CO2 cessasse. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 x 200 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, seca em MgSO₄, filtradas e concentradas. O produto bruto foi recristalizado a partir de EtOAc quente para proporcionar 0 produto puro como um sólido branco (24 g, 71 mmoles, 91%). MS (ESI): massa exata calculada para C2oH2oCIN3, 337,13; encontrado, m/z 338,3 [M+H]⁺. HPLC (Método B): R_t = 7,53 minutos. ¹H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,48 - 7,44 (m, 2H), 7,44 - 7,38 (m, 3 H), 7,38 7,27 (m, 3 H), 7,14 - 7,06 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 3,30 - 3,16 (m, 4H), 3,10 2,98 (m, 4H).

Etapa H. Sal de citrato de 1-benzil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro -

1.2.6- triaza-azuleno. Em um frasco de base arredondada com um gargalos de 500 mL, 1-benzil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- 1,2,6-triaza-

204

azuleno 7 (10 g, 30 mmoles) foi suspenso em MeOH (70 mL) e a mistura foi aquecida até que uma solução homogênea formasse. Uma solução de monoidrato de ácido cítrico (7,5 g, 36 mmoles) em MeOH (10 mL) foi adicionada em gotas. A solução homogênea resultante foi aquecida em refluxo durante 20 minutos e em seguida foi resfriada em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado para formar um óleo. O óleo foi diluído com EtOAc (200 mL) e a mistura foi aquecida em refluxo. A esta solução quente, MeOH foi lentamente adicionado para formar uma suspensão. O suspensão foi resfriada em temperatura ambiente e os sólidos precipitados foram coletados por filtração, lavados com EtOAc e secos sob vácuo para proporcionar o sal de citrato (relação de 1 : 1 com base em análise por ¹HNMR, 9,1 g). O filtrado foi concentrado e o procedimento anterior para formar o sal de citrato foi repetido adicionando outro 0,5 equivalente de ácido cítrico para proporcionar outros 2 g de produto. O rendimento combinado foi 71%. ¹H NMR (500 MHz,

D₂O): 7,35 - 7,22 (m, 4H), 7,22 - 7,15 (m, 3 H), 7,0 - 6,92 (m, 2H), 5,22 (s

2H), 3,22 - 3,14 (m, 4H), 3,0 - 2,92 (m, 2H), 2,88 - 2,80 (m, 2H), 2,69 (d, J =

Hz, 2H), 2,57 (d, J = 15 Hz, 2H).

Exemplo 274

N-N

HN

Cl

3-(4'-Cloro-bifenil-4-il)-2-(2,2,2-triflúor-etil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6triaza-azuleno.

O composto do título (18 mg) foi da mesma forma obtido a partir do Exemplo 187, Etapa B. MS (ESI): massa exata calculada para C21H19CIF3N3, 405,12; encontrado, m/z 406,1 [M+H]⁺, 408,0 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD) : 7,74 - 7,72 (m, 2H), 7,61 - 7,59 (m, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 4H), 4,70 - 4,55 (m, 3 H), 3,85 - 3,30 (m, 3 H), 3,25 - 3,05 (m, 2H), 2,82 2,74 (m, 2H).

205

Exemplo 275

3-(4'-Cloro-bifenil-4-il)-2-ciclopentil-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (33 mg) foi da mesma forma obtido a partir do Exemplo 181. MS (ESI): massa exata calculada para C24H26CIN3, 391,18; encontrado, m/z 392,1 [M+H]⁺, 394,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,81 - 7,80 (m, 2H), 7,70 - 7,68 (m, 2H), 7,50 - 7,41 (m, 4H), 4,65 - 4,53 (m, 3 H), 3,85 - 3,67 (m, 2H), 3,30 - 3,10 (m, 2H), 2,88 (br s, 2H), 2,01 - 1,91 (m, 6 H), 1,63-1,60 (m, 2H).

Exemplo 276

2-Ciclobutil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

Etapa A. Éster de terc-butila de ácido 2-ciclobutil-3trifluorometanossulfonilóxi-4,5.7.8-tetrahidro-2/7-1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico. O triflato desejado foi preparado como na Etapas A e B do Exemplo 176, empregando-se cloridrato de ciclobutilidrazina (feito a partir de ciclobutanona como mostrado no Exemplo 177, Etapa A) no lugar de fenilidrazina e t-butanol no lugar de EtOH, com a adição de 3 equiv de trietilamina.

Etapa B. O composto do título (118 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 263 empregando-se 189 mg do produto da Etapa A e 73 mg de ácido fenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C17H21N3, 267,17; encontrado, m/z 268,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,60 - 7,50 (m, 3 H), 7,34 - 7,30 (m, 2H), 4,71 - 4,63 (m, 2H), 4,00 - 3,40 (m, 2H), 3,24 - 3,22

206 (m, 3 H), 3,00 - 2,80 (m, 2H), 2,68 - 2,59 (m, 2H), 2,30 - 2,24 (m, 2H), 2,30 2,24 (m, 2H), 1,84-1,71 (m, 2H).

Exemplo 277 n-n

HN->

2-Ciclobutil-3-(4-flúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (122 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 263 empregando-se 198 mg de éster de terc-butila de ácido 2ciclobutil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 276, Etapa A) e 88 mg de ácido 4fluorofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C17H20FN3, 285,16; encontrado, m/z 286,4 [M+Hf. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,35

7,27 (m, 4H), 4,65 - 4,59 (m, 2H), 3,95 - 3,3,40 (m, 2H), 3,32 - 3,05 (m, 3 H),

3,00 - 2,75 (m, 2H), 2,67 - 2,59 (m, 2H), 2,29 - 2,23 (m, 2H), 1,84 - 1,73 (m, 2H).

Exemplo 278

HIM—

2-Ciclobutil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (117 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 263 empregando-se 192 mg de éster de terc-butila de ácido 2ciclobutil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 276, Etapa A) e 83 mg de ácido 4metilfenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para CWH23N3, 281,19; encontrado, m/z 282,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,41 - 7,32 (m, 2H), 7,23 - 7,13 (m, 2H), 4,71 - 4,65 (m, 2H), 4,00 - 3,41 (m, 2H), 3,32 - 3,05 (m, 3 H), 2,95 - 2,79 (m, 2H), 2,67 - 2,58 (m, 2H), 2,43 (s, 3 H), 2,28 - 2,23

207

(m, 2H), 1,84-1,71 (m, 2H).

Exemplo 279

2-Ciclobutil-3-(4-trifluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (73 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 263 empregando-se 201 mg de éster de terc-butila de ácido 2ciclobutil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 276, Etapa A) e 122 mg de ácido 4trifluorometilfenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C18H20F3N3, 335,16; encontrado, m/z 336,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,86 - 7,85 (m, 2H), 7,52 - 7,50 (m, 2H), 4,65 - 4,58 (m, 1H), 3,45 3,41 (m, 2H), 3,22 - 3,20 (m, 2H), 2,81 - 2,79 (m, 2H), 2,67 - 2,62 (m, 2H), 2,30 - 2,24 (m, 2H), 1,84 -1,74 (m, 2H).

Exemplo 280

4-(2-Ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azulen-3-il)-benzonitrila

O composto do titulo (28 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 263 empregando-se 172 mg de éster de terc-butila de ácido 2ciclobutil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 276, Etapa A) e 172 mg de ácido 4cianofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C18H20N4, 292,17; encontrado, m/z 293,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,92 - 7,90 (m, 2H), 7,50 - 7,48 (m, 2H), 4,65 - 4,58 (m, 1H), 3,42 - 3,40 (m, 2H), 3,21 - 3,19 (m, 2H), 2,81 - 2,78 (m, 2H), 2,66 - 2,62 (m, 2H), 2,30 - 2,25 (m, 2H), 1,85 208

1,74(m, 2H).

Exemplo 281

2-Ciclopropil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

Etapa A. Éster de terc-butila de ácido Λ/'-ciclopropil-hidrazinacarboxílico. Em uma solução de 1,37 g de éster de terc-butila de ácido 3-(4-ciano-fenil)oxaziridina-2-carboxílico em EÍ2O (8 mL) foi adicionado 1,2 mL de ciclopropilamina. A mistura foi envelhecida durante 2 horas e em seguida concentrada em vácuo . A cromatografia em S1O2 (0 a 25% de EtOAc/hexanos) forneceu um sólido de amarelo pálido impuro que foi sublimado sob vácuo elevado em um banho de óleo a 50°C para proporcionar 641 mg do composto desejado. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 6,31 (br s, 1H), 3,49 (br s, 1H), 2,74 (br s, 1H), 1,48 (s, 9H), 0,52 - 0,48 (m, 4H).

Etapa B. Cloridrato de cicloprooil-hidrazina. Em uma solução do produto da Etapa A (636 mg) em CH2CI2 (10 mL) foram adicionados 9 mL de 4,0 M de HCI em 1,4-dioxano. A mistura foi envelhecida durante 12 horas e em seguida concentrada em vácuo para fornecer 507 mg do composto do título. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 2,61 - 2,57 (m, 1H), 0,71 - 0,59 (m, 4H).

Etapa C. Éster de terc-butila de ácido 2-ciclopropil-3trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/-1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico. O triflato desejado foi preparado como na Etapas A e B do Exemplo 176, empregando-se cloridrato de ciclopropil-hidrazina no lugar de fenilidrazina e t-butanol no lugar de EtOH, com a adição de 3 equiv. de trietilamina.

Etapa D. O composto do título (128 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 263 empregando-se 208 mg de éster de terc-butila de ácido 2ciclopropil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico e 84 mg de ácido fenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C16H19N3, 253,16; encontrado, m/z 254,4 [M+H]⁺. ¹H NMR

209

(500 MHz, CD₃OD): 7,57 - 7,44 (m, 5 H), 3,57 - 3,54 (m, 1H), 3,42 - 3,40 (m, 2H), 3,17 - 3,14 (m, 2H), 2,93 - 2,84 (m, 2H), 0,91 - 0,85 (m, 4H).

Exemplo 282

2-Ciclopropil-3-(4-flúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (134 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 281 empregando-se 200 mg de éster de terc-butila de ácido 2ciclopropil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 281, Etapa C) e 92 mg de ácido 4fluorofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para Ci₆Hi8FN₃, 271,15; encontrado, m/z 272,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,51 7,47 (m, 2H), 7,31 - 7,27 (m, 2H), 3,55 - 3,51 (m, 1H), 3,41 - 3,39 (m, 2H), 3,23 - 3,14 (m, 2H), 3,00 - 2,83 (m, 2H), 0,93 - ,084 (m, 4H).

Exemplo 283

2-(1-Etil-propil)-3-(4-flúor-3-metil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (34 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 183 empregando-se 59 mg de éster de terc-butila de ácido 2-(1 -etilpropil)-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 183, Etapa A) e 19 mg de ácido 4-flúor-3metilfenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para Ci9H₂6FN₃, 315,21; encontrado, m/z 316,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,27 - 7,18 (m, 3 H), 4,69 - 4,65 (m, 1H), 3,93 - 3,89 (m, 1H), 3,50 - 3,27 (m, 5 H), 3,00 2,80 (m, 2H), 2,35 (s, 3 H), 1,95 - 1,87 (m, 2H), 1,83 - 1,76 (m, 2H), 0,81 210

0,68 (m, 6 Η).

Exemplo 284

2-Ciclopropil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (133 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 281 empregando-se 200 mg de éster de terc-butila de ácido 2ciclopropil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 281, Etapa C) e 90 mg de ácido 4metilfenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C17H21N3, 267,17; encontrado, m/z 268,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,42 - 7,34 (m, 4H), 4,68 - 4,65 (m, 2H), 3,80 - 3,30 (m, 6 H), 2,97 (br s, 2H), 2,44 (s, 3 H), 0,94-0,91 (m, 4H).

Exemplo 285

2-Ciclopropil-3-tiofen-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (134 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 281 empregando-se 200 mg de éster de terc-butila de ácido 2ciclopropil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/7- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 281, Etapa C) e 84 mg de ácido 3tiofenoborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C14H17N3S, 259,11; encontrado, m/z 260,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,64 - 7,63 (m, 2H), 7,31 - 7,29 (m, 1H), 4,65 (br s, 1H), 3,70 - 3,60 (br s, 1H), 3,57 - 3,52 (m, 1H), 3,40 - 3,38 (m, 1H), 3,19 (br s, 1H), 3,13 - 3,11 (m, 1H), 2,99 - 2,96 (m, 1H), 2,91 - 2,89 (m, 1H), 0,93 - 0,88 (m, 4H).

211

Exemplo 286 ν-ν <A-C\ \ V Z^CN

ΗΝ—/

4-(2-Ciclopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azulen-3-il)-benzonitrila.

O composto do título (91 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 281 empregando-se 200 mg de éster de terc-butila de ácido 2ciclopropil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H- 1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 281, Etapa C) e 97 mg de ácido 4cianofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para Ci7Hi₈N4, 278,15; encontrado, m/z 279,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,94 - 7,92 (m, 2H), 7,71 - 7,70 (m, 2H), 4,66 (br s, 1H), 3,71 - 3,68 (m, 1H), 3,47 (br s, 1H), 3,39 - 3,19 (m, 4H), 3,01 - 2,88 (m, 2H), 0,96 - 0,90 (m, 4H).

Exemplo 287 n-n

6-Benzil-2-isopropil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazol[3,4-c]piridina.

Etapa A. Éster de 6-benzil-2-isopropil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazol[3,4clpiridin-3-ila de ácido triflúor-metanossulfônico. O triflato desejado foi preparado como na Etapa A do Exemplo 189, empregando-se éster de etila de ácido 1-benzil-3-oxo-piperidina-4-carboxílico no lugar do produto do Exemplo 59, Etapa A.

Etapa Β. O composto do título (54 mg) foi preparado como no Exemplo 263 empregando-se 200 mg de éster de 6-benzil-2-isopropil-4,5,6,7-tetrahidro2H-pirazol[3,4-c]piridin-3-ila de ácido triflúor-metanossulfônico e 85 mg de ácido fenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C22H25N3, 331,20; encontrado, m/z 332,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,60 - 7,48 (m, 7 H), 7,39 - 7,37 (m, 2H), 4,59 - 4,48 (m, 3 H), 4,44 - 4,34 (m, 2H), 3,81

3,79 (m, 1H), 3,46 - 3,40 (m, 1H), 2,94 - 2,84 (m, 2H), 1,46 -1,29 (m, 6 H).

212

Exemplo 288

2-lsopropil-3-fenil-4,5₎6,7-tetrahidro-2H-pirazol[3₎4-c]piriclina.

Em uma solução do composto (98 mg) do Exemplo 287, Etapa B em 5 mL de EtOH foi adicionado 98 mg de 10% de Pd/C seguidos por 0,14 mL de 1,4-cicloexadieno. A mistura foi colocada sob N2 e aquecida em um banho de óleo a 80°C durante 5 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo fornecer 67 mg de óleo incolor viscoso. A cromatografia em S1O2 (0 a 8% de 2 M de NH₃ em MeOH/EtOAc) proporcionou 59 mg do composto do título. O produto (59 mg) foi dissolvido em Et2O e tratado com 1,0 M de HCI em excesso em Et2Ü durante 30 minutos. O solvente foi removido em vácuo para proporcionar 68 mg do sal de HCI correspondente. MS (ESI): massa exata calculada para C15H19N3, 241,16; encontrado, m/z 242,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,57 - 7,48 (m, 3 H), 7,38 - 7,36 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 4,40 - 4,32 (m, 2H), 3,47 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,41 (d, J = 6,7 Hz, 6 H).

Exemplo 289

6-Benzil-2-isopropil-3-tiofen-3-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazol[3,4-c]piridina.

O composto do título (69 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 287 empregando-se 300 mg de ácido de triflúor-metanossulfônico éster de 6-benzil-2-isopropil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazol[3,4-c]piridin-3-ila éster e 133 mg de ácido 3-tiofenoborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C₂oH₂₃N₃S, 337,16; encontrado, m/z 338,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,66 - 7,65 (m, 1H), 7,60 - 7,57 (m, 3 H), 7,55 - 7,53 (m, 3 H), 7,21 - 7,20 (m, 1H), 4,65 - 4,52 (m, 3 H), 4,42 - 4,33 (m, 2H), 3,82 - 3,79 (m, 1H),

213

3,44 - 3,40 (m, 1 Η), 2,94 - 2,91 (m, 2H), 1,46 - 1,35 (m, 6 H).

Exemplo 290

6-Benzil-2-isopropil-3-p-tolil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazol[3,4-c]piridina.

O composto do título (67 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 287 empregando-se 300 mg de éster de 6-benzil-2-isopropil-4,5,6,7tetrahidro-2H-pirazol[3,4-c]piridin-3-ila e 141 mg de ácido 4metilfenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C23H27N3, 345,22; encontrado, m/z 346,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,60 - 7,58 (m, 2H), 7,54 - 7,53 (m, 3 H), 7,37 - 7,35 (m, 2H), 7,28 - 7,24 (m, 2H), 4,58 - 4,49 (m, 3 H), 4,42 - 4,33 (m, 2H), 3,81 - 3,78 (m, 1H), 3,45 - 3,41 (m, 1H), 2,90 2,82 (m, 2H), 2,41 (s, 3 H), 1,42 - 1,29 (m, 6 H).

Exemplo 291

N-N

6-Benzil-3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-pirazol[3,4cjpiridina.

O composto do título (72 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 287 empregando-se 300 mg de éster de 6-benzil-2-isopropil-4,5,6,7tetrahidro-2H-pirazol[3,4-c]piridin-3-ila de ácido triflúor-metanossulfônico e 146 mg de ácido 4-fluorofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C22H24FN3, 349,20; encontrado, m/z 350,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,60 - 7,57 (m, 2H), 7,55 - 7,53 (m, 3 H), 7,43 - 7,40 (m, 2H), 7,32 7,27 (m, 2H), 4,59 - 4,34 (m, 5 H), 3,81 - 3,79 (m, 1H), 3,46 - 3,40 (m, 1H), 2,90 - 2,85 (m, 2H), 1,43 -1,36 (m, 6 H).

214

Exemplo 292

3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazol[3,4-c]piridina.

O composto do título (101 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 288 empregando-se 153 mg de 6-benzil-3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil5 4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazol[3_>4-c]piridina em lugar do produto do Exemplo 287, Etapa B. MS (ESI): massa exata calculada para C15H18FN3, 259,15; encontrado, m/z 260,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,42 - 7,28 (m, 4H), 4,50 - 4,47 (m, 1H), 4,35 (br s, 2H), 3,49 - 3,46 (m, 2H), 2,81 - 2,79 (m, 2H), 1,42-1,36 (m, 6 H).

Exemplo 293

2-lsopropil-3-p-tolil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazol[3,4-c]piridina.

O composto do título (114 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 288 empregando-se 163 mg de 6-benzil-2-isopropil-3-p-tolil-4,5,6,7-tetrahidro-2Hpirazol[3,4-c]piridina em lugar do produto do Exemplo 287, Etapa B. MS (E15 SI): massa exata calculada para C16H21N3, 255,17; encontrado, m/z 256,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) : 7,43 - 7,32 (m, 2H), 7,30 - 7,20 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,39 - 4,31 (m, 2H), 3,47 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,42 (d, J = 6,6 Hz, 6H.

Exemplo 294

HN

215

2-Ciclopentil-3-(4-flúor-fenil)-5,5,7,7-tetrametil-2,4,5,6,7,8-hexahidro - 1,2,6triaza-azuleno.

Etapa A. Éster de 2-ciclopentil-5.5.7.7-tetrametil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -

1.2.6- triaza-azulen-3-ila de ácido triflúor-metanossulfônico. O triflato desejado foi preparado como na Etapa A do Exemplo 180 empregando-se éster de etila ácido 2,2,7,7-tetrametil-5-oxo-azepano-4-carboxílico (feito a partir de

2.2.6.6- tetrametil-piperidin-4-ona como mostrado na Etapa A do Exemplo 59) no lugar de éster de 4-etila de éster de terc-butila de ácido 5-oxo-azepano1,4-dicarboxílico.

Etapa B. O composto do título foi preparado como na Etapa A do Exemplo 263, empregando-se 216 mg de éster de 2-ciclopentil - 5,5,7,7-tetrametil-

2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azulen-3-ila de ácido triflúormetanossulfônico e 103 mg de ácido 4-fluorofenilborônico. O produto (134 mg) foi dissolvido em Et₂O e tratado com 1,0 M de HCI em excesso em Et₂O durante 30 minutos. O solvente foi removido em vácuo para proporcionar 146 mg do sal de HCI correspondente. MS (ESI): massa exata calculada para C₂₂H₃oFN3, 355,24; encontrado, m/z 356,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,36 - 7,26 (m, 4H), 4,47 - 4,41 (m, 1H), 3,15 (s, 2H), 2,71 (s, 2H), 2,03 - 1,88 (m, 6 H), 1,61-1,57 (m, 2H), 1,44 (s, 6 H), 1,35 (s, 6 H).

Exemplo 295

2-Ciclopentil -5,5,7,7-tetrametil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (129 mg) foi preparado como no Exemplo 294, empregando-se 263 mg de éster de 2-ciclopentil -5,5,7,7-tetrametil-

2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azulen-3-ila de ácido triflúor- metanossulfônico e 110 mg de ácido fenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C₂₂H₃₁N₃, 337,25; encontrado, m/z 338,5 [M+H]⁺. ¹H NMR

216

(500 MHz, CD₃OD): 7,56 - 7,49 (m, 3 H), 7,32 - 7,30 (m, 2H), 4,51 - 4,44 (m, 1H), 3,12 (s, 2H), 2,72 (s, 2H), 2,03 - 1,88 (m, 6 H), 1,61 - 1,57 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,35 (s, 6H).

Exemplo 296

2-lsopropil -5,5,7,7-tetrametil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triazaazuleno.

Etapa A. Éster de 2-isoDropil -5,5,7,7-tetrametil-2,4,5,6,7,8-hexahidro- 1,2,6triaza-azulen-3-ila de ácido triflúor-metanossulfônico. O triflato desejado foi preparado como na Etapa A do Exemplo 294 empregando-se isopropilidrazina no lugar de ciclopentilidrazina.

Etapa B. O composto do título (98 mg) foi preparado como na Etapa B do Exemplo 294 empregando-se 196 mg de 2-isopropil- 5,5,7,7-tetrametil-

2,4,5,6,7,8-hexahidro -1,2,6-triaza-azulen-3-ila de ácido triflúormetanossulfônico e 87 mg de ácido fenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C20H29N3, 311,24; encontrado m/z 312,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,57 - 7,52 (m, 3H), 7,32 - 7,31 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,11 (s, 2H), 2,71 (s, 2H), 1,49 -1,34 (m, 18H).

Exemplo 297

3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-5,5,7,7-tetrametil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno.

O composto do título (100 mg) foi preparado como no Exemplo

296 empregando 196 mg de éster de 2-isopropil-5,5,7,7-tetrametil217

2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulen-3-ila de ácido triflúormetanossulfônico e 100 mg de ácido 4-fluorofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C20H28FN3, 329,23; encontrado, m/z 330,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,36 - 7,27 (m, 4H), 4,31 (m, 1H), 3,10 (s, 2H), 2,70 (s, 2H), 1,47-1,34 (m, 18H).

Exemplo 298 n-n

HN

2-sec-Butil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno.

Etapa A. éster de terc-butila de ácido 2-sec-Butil-3trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico. O triflato desejado foi preparado de acordo com Exemplo 189,

Etapa A, empregando-se cloridrato de sec-butilidrazina (feito de 2-butanona como mostrado no Exemplo 177, Etapa A) no lugar de cloridrato de isopropilidrazina.

Etapa B. O composto do título (97 mg) foi preparado como no Exemplo 263 empregando 216 mg do triflato da Etapa A e 106 mg de ácido de fenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C17H23N3, 269,38; encontrado, m/z 270,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,58 - 7,50 (m, 3H), 7,35 7,31 (m, 2H), 4,15 - 4,07 (m, 1H), 3,50 - 3,18 (m, 6H), 2,88 - 2,73 (m, 2H), 1,97 - 1,86 (m, 1H), 1,74 - 1,65 (m, 1H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,64 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Exemplo 299

N-N

HN~>

2-sec-Butil-3-(4-flúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (71 mg) foi preparado como no Exemplo

263 empregando 245 mg do triflato de Exemplo 298, Etapa A e 153 mg de

218 ácido 4-fluorofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C17H22FN3, 287,38; encontrado, m/z 288,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,41 - 7,35 (m, 2H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 4,12 - 4,03 (m, 1H), 3,51 3,20 (m, 6H), 2,90 - 2,73 (m, 2H), 1,97 - 1,87 (m, 1H), 1,75 - 1,65 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,66 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Exemplo 300

2-sec-Butil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (116 mg) foi preparado como no Exemplo 263 empregando 249 mg do triflato do Exemplo 298, Etapa A e 129 mg de ácido 4-metilfenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C18H25N3, 283,41; encontrado, m/z 284,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,42 7,37 (m, 2H), 7,27 - 7,21 (m, 2H), 4,23 - 4,12 (m, 1H), 3,55 - 3,23 (m, 6H), 2,92 - 2,75 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,98 - 1,88 (m, 1H), 1,77 - 1,68 (m, 1H), 1,46 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,67 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Exemplo 301

2-sec-Butil-3-(4-trifluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (71 mg) foi preparado como no Exemplo 263 empregando 257 mg do triflato do Exemplo 298, Etapa A e 175 mg de ácido 4-trifluorometilfenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C18H22F3N3, 337,38; encontrado, m/z 338,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,91 - 7,85 (m, 2H), 7,61 - 7,54 (m, 2H), 4,11 - 4,03 (m, 1H), 3,52 3,20 (m, 6H), 2,93 - 2,75 (m, 2H), 1,99 - 1,88 (m, 1H), 1,75 - 1,65 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,65 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

219

Exemplo 302

2-Ciclopentil-3-(4-flúor-fenil)-6-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (186 mg) foi preparado a partir de 216 mg do produto do Exemplo 182 de acordo com Exemplo 208. O produto foi dissolvido em Et₂O e tratado com 1,0 M de HCI em excesso em Et₂O para proporcionar o sal de HCI correspondente. MS (ESI): massa exata calculada para Ci₉H₂₄FN₃, 313,41; encontrado, m/z 314,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,38 - 7,34 (m, 2H), 7,31 - 7,26 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 3,75 - 3,69 (m, 1H), 3,64 - 3,57 (m, 1H), 3,33 - 3,15 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 2,91 - 2,83 (m, 1H), 2,78 - 2,71 (m, 1H), 2,04 -1,84 (m, 6H), 1,65 - 1,54 (m, 2H).

Exemplo 303

4-(2-lsopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulen-3-il)-benzamida.

O composto do título (26 mg) foi preparado como no Exemplo 263 empregando 206 mg do triflato do Exemplo 189, Etapa A e 135 mg de ácido borônico de 4-benzamida. MS (ESI): massa exata calculada para Ci₇H₂₂N₄O, 298,38; encontrado, m/z 299,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7,93 - 7,89 (m, 2H), 7,37 - 7,34 (m, 2H), 6,16 (br s, 1H), 5,81 (br s, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,05 - 3,00 (m, 2H), 2,97 - 2,88 (m, 4H), 2,51 - 2,46 (m, 2H), 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 6H).

220

Exemplo 304

2-lsopropil-3-[4-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno.

Etapa A. éster de terc-butila de ácido 2-lsopropil-3-í4-(1H-tetrazol-5-il)-fenill-

4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. Uma solução de tolueno de éster de terc-butila de ácido 3-(4-ciano-fenil)-2-isopropil-4,5,7,8tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (intermediário no Exemplo 212) e azida de tributilestanho foi aquecida até o refluxo durante 48 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado em S1O2 (0 a 75% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 89 mg de tetrazol desejado como um vidro.

Etapa B. O produto da Etapa A foi dissolvido em dioxano e tratado com HCI (4 M em dioxano, 1 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Depois de 48 horas, o líquido foi decantado e os sólidos lavados com dioxano e secos sob vácuo para proporcionar 60 mg do composto do título. MS (ESI): massa exata calculada para C17H21N7, 323,40; encontrado, m/z 324,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 8,24 - 8,20 (m, 2H), 7,58 - 7,55 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,44 - 3,40 (m, 2H), 3,34 - 3,30 (m, 2H), 3,21 - 3,17 (m, 2H), 2,84 - 2,80 (m, 2H), 1,42 (d, J = 6,8, 6H).

Exemplo 305

6-Benzil-3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-8-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno.

221

Etapa A. éster de 6-benzil-2-isopropil-8-metil-2.4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azulen-3-ila de ácido triflúor-metanossulfõnico. O triflato desejado foi preparado como na Etapa A do Exemplo 189 empregando éster de etila de ácido 1-benzil-6-metil-5-oxo-azepano-4-carboxilico (feito de 1-benzil-3-metilpiperidin-4-ona como mostrado na Etapa A do Exemplo 59) no lugar de éster de 4-etila de éster de terc-butila de ácido 5-oxo-azepano-1,4-dicarboxílico.

Etapa B. O composto do título (29 mg) foi preparado como no Exemplo 287, Etapa B, de 151 mg do triflato da Etapa A e 110 mg de ácido 4fluorofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C24H28FN3, 377,50; encontrado, m/z 378,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 7,41 7,37 (m, 2H), 7,33 - 7,29 (m, 2H), 7,27 - 7,18 (m, 3H), 7,16 - 7,10 (m, 2H), 4,24 (m, 1H), 3,78 (d, J= 13,4 Hz, 1H), 3,70 (d, J= 13,4 Hz, 1H), 3,19-3,12 (m, 1H), 2,78 - 2,68 (m, 3H), 2,55 - 2,43 (m, 3H), 1,40 (d, J = 6,6, 3H), 1,37 (d, J = 6,6, 3H), 1,33 (d, J = 7,1,3H).

Exemplo 306

3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-8-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno. Etapa A. éster de terc-butila de ácido 3-metil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico. Em uma solução a -78°C de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1carboxílico em THF (100 mL) foi adicionado LDA (50 mL, 1,8 M em THF) com agitação durante 1 hora, lodeto de metila foi em seguida adicionado (5 mL) e a mistura foi permitida aquecer lentamente em temperatura ambiente e foi agitada durante 24 horas. A reação foi extinguida pela adição de NH₄CI aquoso saturado (20 mL). A mistura foi derramada em H₂O (800 mL), extraída com EtOAc e concentrada. A purificação em S1O2 (120 g, 0 a 10% de EtOAc/hexanos) produziu 3,83 g do produto desejado como um sólido quase branco. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 4,23 - 4,14 (m, 2H), 3,31 - 3,21 (m, 1H), 2,61 - 2,37 (m, 4H), 1,50 (s, 9H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Etapa B. éster de terc-butila de ácido 2-lsopropil-8-metil-3-trifluorometanos

Μ

222 sulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. O produto da Etapa A (2,01 g) foi tratado com diazoacetato de etila (1,5 mL) como na Etapa A do Exemplo 59. O material resultante (2, 90 g) foi em seguida transformado em triflato desejado (2,68g) como mostrado na Etapa A do Exemplo 189. A seqüência de reação da mesma forma produziu 0,60 g de éster de terc-butila de ácido 2-isopropil-4-metil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico.

Etapa C. O composto do título (1,62 g) foi preparado como na Etapa A do Exemplo 263 de 2,68 g do triflato da Etapa B e 1,36 g de ácido 4fluorofenilborônico. O produto de acoplamento foi tratado com TFA (20 mL) em 50 mL de CH2CI2 durante 16 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi diluído com 1 M de NaOH (50 mL) e extraída com CH2CI2 (50 mL, 3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na₂SO4 e concentradas para fornecer o material desejado. MS (ESI): massa exata calculada para C17H22FN3, 287,18; encontrado, m/z 288,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,18 - 7,05 (m, 4H), 4,16 (m, 1H), 3,08 - 2,97 (m, 2H), 2,96 - 2,83 (m,

2H), 2,78 - 2,71 (m, 1H), 2,49 - 2,31 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 7,3 Hz, 3H).

Exemplo 307 n-n

HN3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-4-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (154 mg) foi preparado como no Exemplo 177, Etapas C e D, de 0,60 g do triflato do Exemplo 306, Etapa B e 0,57 g de ácido 4-fluorofenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C17H22FN3, 287,18; encontrado, m/z 288,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7,25 - 7,20 (m, 2H), 7,17 - 7,12 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,35 - 3,30 (m, 1H), 3,08 - 3,03 (m, 1H), 3,00 - 2,85 (m, 3H), 2,77 - 2,71 (m, 1H), 2,57 - 2,51 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 7,3 Hz,

3H).

223

Exemplo 308

2-Ciclopentil-3-(4-flúor-fenil)-7-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno.

Etapa A. éster de terc-butila de ácido 2-metil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico. Uma solução de éster de terc-butila de ácido 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxílico (2,97 g) em TMEDA (2,2 mL) foi resfriada a -78°C e sec-BuLi (1,8 M em THF, 13 mL) foi adicionado em gotas. A solução amarela resultante foi envelhecida a -78°C durante 1 hora, lodeto de metila (1,5 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida de -78°C a temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi derramada em água (800 mL) e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H₂O, salmoura e secos em Na₂SO4. A purificação em SiO₂ (330 g, 5 a 20% de EtOAc/hexanos) forneceu 1,65 g de éster de terc-butila de ácido 7-metil-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano-8-carboxílico. Alíquotas múltiplas deste éster foram combinadas (2,29 g), tratadas com 5 mL de HCI concentrado em 10 mL de dioxano, e aquecidas a 65°C durante 6 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em CH₂CI₂ e tratado com di-tercbutildicarbonato (1,0 g). Depois de 5 dias, a mistura foi diluída com NaHCO3 aquoso saturado e H₂O e extraída com CH₂CI₂. A purificação em SiO₂ (120 g, 5 a 15% de EtOAc/hexanos) forneceu 1,40 g do produto desejado como um sólido branco. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 4,69 - 4,59 (m, 1H), 4,21 4,12 (m, 1H), 3,30 - 3,20 (m, 1H), 2,66 - 2,57 (m, 1H), 2,47 - 2,36 (m, 1H), 2,32 - 2,23 (m, 1H), 2,22 - 2,15 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,11 (d, J = 7,1 Hz, 3H).

Etapa B. Éster de terc-butila de ácido 2-ciclopentil-7-metil-3trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico. O produto da Etapa A (1,40 g) foi tratado com diazoacetato de

224 etila como na Etapa A do Exemplo 59. O material resultante (1,0 g) foi transformado em triflato desejado (0,78 g) como esboçado na Etapa A do Exemplo 180. A seqüência de reação da mesma forma produziu éster de tercbutila de ácido 2-ciclopentil-5-metil-3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,85 tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico.

Etapa C. O composto do título (160,4 mg) foi preparado como no Exemplo

263 de 301 mg do triflato da Etapa B e 185 mg de ácido 4fluorofenilborônico. A seqüência da mesma forma produziu 2-ciclopentil-3-(4flúor-fenil)-5-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno. Os isômeros 10 foram separados por cromotografia de SFC. MS (ESI): massa exata calculada para C19H24FN3, 313,41; encontrado, m/z 314,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,25 - 7,21 (m, 2H), 7,18 - 7,12 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,24 3,18 (m, 1H), 3,03 - 2,92 (m, 2H), 2,76 - 2,67 (m, 2H), 2,60 - 2,52 (m, 1H), 2,45 - 2,39 (m, 1H), 2,16 - 1,82 (m 6H), 1,59 - 1,47 (m, 2H), 1,25 (d, J = 6,3 15 Hz, 3H).

Exemplo 309 n-n

2-Ciclopentil-3-(4-flúor-fenil)-5-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (3,8 mg) foi preparado como esboçado no

Exemplo 308. MS (ESI): massa exata calculada para C19H24FN3, 313,41; encontrado, m/z 314,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 7,24 - 7,19 (m, 2H), 7,18 - 7,13 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 3,42 - 3,35 (m, 1H), 3,09 - 2,90 (m,

4H), 2,57-2,45 (m, 2H), 2,14-1,80 (m 6H), 1,58 - 1,48 (m, 2H), 1,22 (d, J =

6,3 Hz, 3H).

225

Exemplo 310

2-Ciclopentil-7-metil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (64 mg) foi preparado a partir de 193 mg do triflato do Exemplo 308, Etapa B e 117 mg de ácido 4-metilfenilborônico. MS (ESI): massa exata calculada para C20H27N3, 309,45; encontrado, m/z 310,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,28 - 7,25 (m, 2H), 7,17 - 7,13 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 3,21 - 3,16 (m, 1H), 3,03 - 2,92 (m, 2H), 2,74 - 2,67 (m, 2H),

2.59 - 2,52 (m, 1H), 2,49 - 2,43 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,17 - 1,82 (m, 6H),

1.59 - 1,47 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

Exemplo 311

2- lsopropil-7-metil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (102 mg) foi preparado como no Exemplo 263 empregando 260 mg de éster de terc-butila de ácido 2-isopropil-7-metil-

3- trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico (como esboçado no Exemplo 308 substituindo hidrazina de ciclopentila com hidrazina de isopropila) e 101 mg de ácido fenilborônico. A seqüência de reação da mesma forma produziu 2-isopropil-5-metil-3-fenil2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno. MS (ESI): massa exata calculada para C₁₇H23N3, 269,19; encontrado, m/z 270,5 [M+Hf. ¹H NMR (600 MHz, CD3OD): 7,58 - 7,52 (m, 3H), 7,36 - 7,35 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 3,65 - 3,57 (m, 1H), 3,51 - 3,48 (m, 1H), 3,23 - 3,11 (m, 3H), 2,87 - 2,82 (m, 2H), 2,76 2,73 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,43 -1,40 (m, 6H).

226

Exemplo 312

2-lsopropil-5-metil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (28 mg) foi preparado como no Exemplo 311 e purificado por cromatografia de SFC. MS (ESI): massa exata calculada para C17H23N3, 269,19; encontrado, m/z 270,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (600 MHz, CD3OD): 7,58 - 7,52 (m, 3H), 7,35 - 7,33 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,63 - 3,59 (m, 1H), 3,5 - 3,47 (m, 1H), 3,31 - 3,19 (m, 3H), 2,80 - 2,68 (m, 2H), 1,43 1,39 (m, 6H), 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Exemplo 313

3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-7-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (127 mg) foi preparado como no Exemplo 311 empregando 260 mg de éster de terc-butila de ácido 2-isopropil-7-metil3-trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico e 115 de ácido 4-fluorofenilborônico. A seqüência de reação da mesma forma produziu 3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-5-metil-2,4,5,6,7,8hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno. MS (ESI): massa exata calculada para C₁₇H22FN₃, 287,18; encontrado, m/z 288,5 [M+Hf. ¹H NMR (600 MHz, CD3OD): 7,39 - 7,37 (m, 2H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 3,61 - 3,56 (m, 1H), 3,50 - 3,47 (m, 1H), 3,20 - 3,08 (m, 3H), 2,85 - 2,80 (m, 1H), 2,73 2,69 (m, 1H), 1,46 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,41-1,38 (m, 6H).

227

Exemplo 314

3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-5-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (36 mg) foi preparado como no Exemplo 311 e purificado por cromatografia em SFC. MS (ESI): massa exata calculada para C17H22FN3, 287,18; encontrado, m/z 288,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (600 MHz, CD3OD): 7,37 - 7,35 (m, 2H), 7,31 - 7,28 (m, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,61 3,58 (m, 1H), 3,48 - 3,45 (m, 1H), 3,27 - 3,13 (m, 3H), 2,77 - 2,65 (m, 2H), 1,41-1,37 (m, 6H), 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Exemplo 315

2- lsopropil-7-metil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (127 mg) foi preparado como no Exemplo 311 empregando 260 mg de éster de terc-butila de ácido 2-isopropil-7-metil-

3- trifluorometanossulfonilóxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico e 112 mg de ácido 4-metilfenilborônico. A seqüência de reação da mesma forma produziu 2-isopropil-5-metil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-

1,2,6-triaza-azuleno. MS (ESI): massa exata calculada para C18H25N3, 283,20; encontrado, m/z 284,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (600 MHz, CD₃OD): 7,38 7,36 (m, 2H), 7,22 - 7,20 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 3,60 - 3,56 (m, 1H), 3,50 3,45 (m, 1H), 3,21 - 3,06 (m, 3H), 2,84 - 2,70 (m, 2H), 1,46 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,42-1,37 (m, 6H).

Exemplos 316 a 323 foram preparados como descrito no Exemplo 238, com ajustes como notado.

228

Exemplo 316

3-(4-Cloro-fenil)-1 -pirid in-4-ilmetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,02 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1f/-1,2,6-triazaazuleno-6-carboxilico (Exemplo 103, Etapa B; 0,3 mmol) empregando-se cloreto de hidrogênio de 4-clorometil-piridina (0,5 mmol) no lugar de 2clorometil-tiofeno. MS (ESI): massa exata calculada para C19H19CIN4, 338,13; encontrado, m/z 339,3 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 8,49 8,48 (m, 2H), 7,43 - 7,41 (m, 2H), 7,33 - 7,31 (m, 2H), 6,90 - 6,89 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 2,92 - 2,87 (m, 2H), 2,75 - 2,73 (m, 1H), 2,66 - 2,64 (m, 1H).

Exemplo 317

O composto do título (0,01 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,4 mmol) empregando-se cloreto de hidrogênio de 2-clorometil-piridina (0,5 mmol) no lugar de 2clorometil-tiofeno. A seqüência de reação da mesma forma produziu éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-piridin-2-ilmetil-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/-

1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico na etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calculada para ChgHigCI^, 338,13; encontrado, m/z 339,3 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 8,49 - 8,48 (m, 1H), 7,56 - 7,54 (m, 1H), 7,44 - 7,42

229

(m, 2H), 7,32 - 7,30 (m, 2H), 7,19 - 7,11 (m, 1H), 6,84 - 6,82 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 2,93 - 2,87 (m, 4H), 2,76 - 2,74 (m, 4H).

Exemplo 318

O composto do titulo (0,011 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-piridin-2-ilmetil-4,5,7,8-tetrahidro-2H-

1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxilico (Exemplo 317) de acordo com o Exemplo 103, Etapa C. MS (ESI): massa exata calculada para C19H19CIN4, 338,13; encontrado, m/z 339,3 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 8,44 - 8,43 (m, 1H), 7,56 - 7,55 (m, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 2H), 7,11 - 7,07 (m, 3H), 6,81 - 6,77 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,98 - 2,96 (m, 2H), 2,89 - 2,86 (m, 4H), 2,48 - 2,46 (m, 2H).

Exemplo 319

3-(4-Cloro-fenil)-1 -piridin-3-ilmetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,3 mmol) empregando-se cloreto de hidrogênio de 3-clorometil-piridina (0,5 mmol) no lugar de 2-clorometiltiofeno. O composto do título foi obtido como uma mistura de 2:1 (25 mg) com 3-(4-cloro-fenil)-2-piridin-3-ilmetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno. Dados para a mistura: MS (ESI): massa exata calculada para

230

C19H19CIN4, 338,13; encontrado, m/z 339,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 8,47 - 8,14 (m, 2H), 7,42 - 7,03 (m, 6H), 5,39 - 5,07 (dois s, 2H), 2,97 2,84 (m, 2H), 2,72 - 2,43 (m, 2H).

Exemplo 320

Éster de metila de ácido 4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6triaza-azulen-1-ilmetil]-benzóico.

O composto do título (0,03 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/7-1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,3 mmol) empregando-se éster de metila de ácido 4-bromometil-benzóico (0,5 mmol) no lugar de 2clorometil-tiofeno. MS (ESI): massa exata calculada para C22H22CIN3O2, 395,14; encontrado, m/z 396,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,63 7,19 (m, 7H), 7,03 - 7,02 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 3,15 (s, 2H), 2,79 - 2,67 (m, 8H).

Exemplo 321

3-(4-Cloro-fenil)-1 -(tetrahidro-piran-4-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título foi preparado a partir éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,40 mmol) empregando-se 4-cloro-tetrahidro-pirano

231 (1,5 mmol) em lugar de cloro-ciclobutano. O composto do título foi obtido como uma mistura de 2:1 (10 mg) com 3-(4-cloro-fenil)-2-(tetrahidro-piran-4il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno. Dados para a mistura: MS (ESl): massa exata calculada para C18H22CIN3O, 331,15; encontrado, m/z 332,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,44 - 7,42 (m, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 4H), 7,20 - 7,18 (m, 1H), 4,36 - 4,33 (m, 1H), 3,97 - 3,94 (m, 3H), 3,87 3,86 (m, 1H), 3,51 - 3,49 (m, 3H), 3,28 - 3,25 (m, 1H), 2,90 - 2,75 (m, 8H), 2,66 -2,64 (m, 2H), 2,39 - 2,37 (m, 1H), 2,19 - 2,10 (m, 3H), 1,74 - 1,71 (m, 2H), 1,65-1,62 (m, 1H).

Exemplo 322

HN

3-(4-Cloro-fenil)-1 -(4-metil-ciclohexila)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título (11 mg) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,30 mmol) empregando-se 1bromo-4-metil-cicloexano (1,0 mmol) em lugar de cloro-ciclobutano. A seqüência de reação da mesma forma produziu éster de terc-butila de ácido 3(4-cloro-fenil)-2-(4-metil-ciclohexila)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico na etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calculada para C20H26CIN3, 343,18; encontrado, m/z 344,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,40 - 7,34 (m, 4H), 4,10 - 4,06 (m, 1H), 3,39 - 3,37 (m, 2H), 3,28 - 3,26 (m, 2H), 3,17 - 3,15 (m, 2H), 2,94 - 2,91 (m, 2H), 1,96 - 1,89 (m, 2H), 1,83 -1,76 (m, 4H), 1,52 -1,10 (m, 2H), 0,91- 0,87 (m, 4H).

232

Exemplo 323

{2-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-il]-etil}-dimetilamina.

O composto do título foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-1,2,6-triaza-azuleno-6carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,33 mmol) empregando-se cloreto de hidrogênio de (2-cloro-etil)-dimetil-amina (0,66 mmol) em lugar de clorociclobutano. O composto do título foi obtido como uma mistura de 2:1 (10 mg) com {2-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-2-il]etil}-dimetil-amina. Dados para a mistura: MS (ESI): massa exata calculada para C17H23CIN4, 318,16; encontrado, m/z 319,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,50 - 7,45 (m, 2H), 7,37 - 7,33 (m, 2H), 4,51- 4,49 (m, 1,3H), 4,274,26 (m, 0,7H), 3,63 - 3,61 (m, 1,3H), 3,48 - 3,42 (m, 2H), 3,33 - 3,29 (m, 2H), 3,24 - 3,23 (m, 2H), 3,14 - 3,12 (m, 0,7H), 3,00 - 2,98 (m, 1,3H), 2,91 (s, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,75 - 2,73 (m, 0,7H).

Exemplo 324

3-(4-Cloro-fenil)-1 -(1 -óxi-piridin-2-ilmetil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno.

Uma mistura de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2piridin-2-ilmetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 317; 0,1 mmol) e mCPBA (0,1 g) em dicloroetano (10 mL) foi aqueci233 da a 80°C durante 1 hora. NaHCCh aquoso saturado (20 mL) foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi diluído com MeOH (5 mL). Cloreto de hidrogênio (1 M, 2 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada e 25°C durante 16 horas. Depois da concentração, a purificação por cromatografia instantânea (2 M de NH3/MeOH em CH2CI2) forneceu o composto desejado (34 mg). MS (ESI): massa exata calculada para C₁₉Hi9CIN4O, 354,12; encontrado, m/z 355,2 [M+H]\ ¹H NMR (500 MHz, CDCb): 8,20 - 8,19 (m, 1H), 7,41 - 7,39 (m, 2H), 7,33 - 7,31 (m, 2H), 7,18 - 7,15 (m, 2H), 6,69 - 6,67 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,10 - 3,03 (m, 2H), 2,93 - 2,86 (m, 2H).

Exemplo 325

2-[1 -benzil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-1,2,6-triaza-azulen-6-iljacetamida.

Uma mistura de 1 -benzil-3-(4-cloro-fenil)-1 -piridin-3-ilmetil-

1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno (Exemplo 59, Etapa E; 0,05 mmol), 2-bromo-acetamida (8 mg) e Na2CO3 (15 mg) em acetona (2 mL) foi agitada à 25°C durante 16 horas. Depois da concentração, purificação por cromatografia instantânea (2 M de NHs/MeOH em CH2CI2) forneceu o composto desejado (6 mg). MS (ESI): massa exata calculada para C22H23CIN4O, 394,16; encontrado, m/z 395,3 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): 8,49 8,48 (m, 1H), 7,56 - 7,54 (m, 1H), 7,44 - 7,42 (m, 2H), 7,32 - 7,30 (m, 2H), 7,19 - 7,11 (m, 1H), 6,84 - 6,82 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 2,93 - 2,87 (m, 2H), 2,76 - 2,74 (m, 2H).

234

Exemplo 326

3-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-il]-propionitrila.

Em uma mistura de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-

4₁5.7.8- tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 103, Etapa B; 0,05 mmol), NaOH (50% aq., 0,2 mL) e Bu₄NHSO₄ (0,005 mmol) em dicloroetano (5 mL) foi adicionado 3-bromo-propionitrila (0,1 mmol). A mistura foi agitada à 25°C durante 16 horas e em seguida foi aquecido à 80°C durante 1 hora. Depois da concentração, purificação por cromatografia instantânea (EtOAc/hexanos) produziu éster de terc-butila de ácido 3-[3-(4-cloro-fenil)-

5.6.7.8- tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1 -il]-propionitrila-6-carboxílico. A desproteção deste éster de acordo com o método de desproteção no Exemplo 103, Etapa C, produziu o composto de título (9 mg). A seqüência de reação também produziu éster de terc-butila de ácido 3-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-2-il]-propionitrila-6-carboxilico na etapa de alquilação. MS (ESI): massa exata calculada para Ci₆Hi₇CIN₄, 300,11; encontrado, m/z 301,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,44 - 7,37 (m, 4H), 4,39 - 4,37 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,41 - 3,39 (m, 2H), 3,29 - 3,27 (m, 2H), 3,24 - 3,22 (m, 2H), 2,99 - 2,96 (m, 2H), 2,95 - 2,92 (t, J = 6,1 Hz, 2H).

Exemplo 327

3-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-2-il]-propionitrila.

O composto do título (0,004 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido [3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza235 azulen-2-il]-propionitrila-6-carboxílico (Exemplo 326) de acordo com o método de desproteção no Exemplo 103, Etapa C. MS (ESI): massa exata calculada para C₁₆Hi₇CIN₄, 300,11; encontrado, m/z 301,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,50 - 7,48 (m, 2H), 7,31 - 7,30 (m, 2H), 4,14 - 4,11 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,32 - 3,31 (m, 2H), 3,23 - 3,21 (m, 2H), 3,09 - 3,07 (m, 2H), 2,86 2,84 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,72 - 2,70 (m, 2H).

Exemplo 328

3-(4-Cloro-fenil)-2-cicloheptil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,010 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-cicloheptil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 254, Etapa C) de acordo com o método de desproteção no Exemplo 103, Etapa C. MS (ESI): massa exata calculada para C20H26CIN3, 343,18; encontrado, m/z 344,5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,60 - 7,58 (m, 2H), 7,33 - 7,31 (m, 2H), 4,10 - 4,06 (m, 1H), 3,41 - 3,39 (m, 2H), 3,31 - 3,29 (m, 2H), 3,18 - 3,16 (m, 2H), 2,78 - 2,75 (m, 2H), 2,10 - 2,05 (m, 2H), 1,91 - 1,87 (m, 2H), 1,80 - 1,76 (m, 2H), 1,60 - 1,58 (m, 4H), 1,40-1,39 (m, 2H).

Exemplo 329

3-(4-Cloro-fenil)-2-ciclooctil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno.

O composto do título (0,017 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2 - ciclooctila -2,4,5,6,7,8-hexahidro l-OC

236

1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 255, Etapa C) de acordo com o método de desproteção no Exemplo 103, Etapa C. MS (ESI): massa exata calculada para C21H28CIN3, 357,20; encontrado, m/z 358,5 [M+Hf. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,61 - 7,58 (m, 2H), 7,34 - 7,32 (m, 2H), 4,24 - 4,21 (m, 1H), 3,41 - 3,39 (m, 2H), 3,31 - 3,29 (m, 2H), 3,18 - 3,16 (m, 2H), 2,78 - 2,76 (m, 2H), 2,15 - 2,11 (m, 2H), 1,81 -1,77 (m, 4H), 1,57 - 1,46 (m, 6H), 1,31 1,29(m, 2H).

Exemplo 330

3-(4-Cloro-fenil)-2-(4-metil-ciclohexila)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno.

O composto de título (0,007 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(4-metil-ciclohexila)-2,4,5,6,7,8hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Exemplo 322, Etapa C) de acordo com o método de desproteção no Exemplo 103, Etapa C. MS (ESI): massa exata calculada para C20H26CIN3, 343,18; encontrado, m/z 344,4 [M+Hf. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,59 - 7,57 (m, 2H), 7,33 - 7,31 (m, 2H), 3,95 - 3,92 (m, 1H), 3,37 - 3,35 (m, 2H), 3,31 - 3,29 (m, 2H), 3,18 - 3,16 (m, 2H), 2,78 - 2,75 (m, 2H), 2,10 - 1,95 (m, 2H), 1,90 - 1,77 (m, 4H), 1,05 0,91 (m, 6H),

Exemplo 331

Cl

H

237

2- benzil-3-(4-cloro-fenil)-2,4,5,6-tetrahidro-pirrol[3,4-c]pirazol.

Em uma solução de LDA (1,80 M em TF, 20 mmoles) em THF (100 mL) a 78°C, foi adicionada uma solução de éster de terc-butila de ácido

3- oxo-pirrolidina-1-carboxílico (10 mmoles) em THF (10 mL) em gotas. Depois de 20 minutos, uma solução de cloreto de 4-clorobenzila (15 mmoles) em THF (10 mL) foi adicionada. Em seguida a mistura foi aquecida a 25°C e agitada durante 16 horas. NaHCO₃ aquoso saturado (100 mL) foi adicionado e a camada orgânica foi separada e concentrada para produzir éster de tercbutila de ácido 3-(4-cloro-benzil)-4-oxo-pirrolidina-1-carboxílico. Este resíduo (porção de 1/8 porção, aprox. 1,25 mmol) foi diluído com EtOH (10 mL) e tratado com cloreto de hidrogênio de hidrazina de benzila (1,5 mmol) e K₂CO₃ (5 mmoles). A mistura foi agitada a 25°C durante 16 horas. A concentração e purificação por cromatografia instantânea (EtOAc/CH₂CI₂) produziu éster de terc-butila de ácido 2-benzil-3-(4-cloro-fenil)-2,6-diidro-4H-pirrol[3,4c]pirazol-5-carboxílico. Uma solução do éster e TFA (2 mL) em CH2CI2 (10 mL) foi agitada a 25°C durante 4 horas. A concentração e purificação por cromatografia instantânea (2 M de NH3 em MeOH/CH₂Cl2) produziu o composto desejado (10 mg). MS (ESI): massa exata calculada para C18H16CIN3, 309,10; encontrado, m/z 310,4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,37 7,21 (m, 7H), 7,08 - 7,05 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,04 (s, 2H). Exemplo 332

-(4-Cloro-benzil)-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,5-triaza-azuleno.

O composto do título (0,017 g), como um sal de cloridrato, foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,6,7,8tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azuleno-5-carboxílico (Exemplo 59, Etapa C; 0,15 g) empregando-se brometo de 4-clorobenzila (0,1 g) em lugar de cloreto de benzila no Exemplo 59, Etapa D. MS (ESI): massa exata calculada para C20H19CI2N3, 371,10; encontrado, m/z 372,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz,

238

W

CD3OD): 7,57 - 7,50 (m, 4H), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 5,45 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,57 - 3,53 (m, 2H), 3,08 - 3,03 (m, 2H), 2,08 - 2,02 (m, 2H).

Exemplo 333

3-(4-Cloro-fenil)-1 -(4-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,5-triaza-azuleno.

O composto do título (0,011 g), como um sal de cloridrato, foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,6,7,8tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azuleno-5-carboxílico (Exemplo 59, Etapa C; 0,15 g) empregando-se brometo de 4-metilbenzila (0,09 g) em lugar de cloreto de benzila no Exemplo 59, Etapa D. MS (ESI): massa exata calculada para C21H22CIN3, 351,15; encontrado, m/z 352,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,46 - 7,39 (m, 2H), 7,21 - 7,18 (m, 2H), 6,98 - 6,95 (m, 2H), 6,77 6,74 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,46 - 3,43 (m, 2H), 2,96 - 2,92 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,01 -1,97 (m, 2H).

Exemplo 334

3-(4-Cloro-fenil)-1 -(3,4-diflúor-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,5-triazaazuleno.

O composto do título (0,005 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triazaazuleno-5-carboxílico (Exemplo 59, Etapa C; 0,07 g) empregando-se brometo de 3,4-difluorobenzila (0,06 g) em lugar de cloreto de benzila no Exemplo 59, Etapa D. MS (ESI): massa exata calculada para C20H18CIF2N3, 373,12; encontrado, m/z 374,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD3OD): 7,39 - 7,34 (m, 4H), 7,16 - 7,10 (m, 1H), 6,98 - 6,97 (m, 1H), 6,89 - 6,88 (m, 1H), 5,27 (s,

239

2Η), 3,81 (s, 2H), 3,09 - 3,06 (m, 2H), 2,80 - 2,76 (m, 2H), 1,75 - 1,70 (m,

2H).

Exemplo 335

3-(4-Cloro-fenil)-1 -(3-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,5-triaza-azuleno.

O composto do título (0,012 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triazaazuleno-5-carboxílico (Exemplo 59, Etapa C; 0,1 g) empregando-se brometo de 3-metilbenzila (0,06 g) em lugar de cloreto de benzila no Exemplo 59, Etapa D. MS (ESI): massa exata calculada para C21H22CIN3, 351,15; encontrado, m/z 352,2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,49 - 7,43 (m, 4H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,92 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,16 - 3,13 (m, 2H), 2,88 - 2,85 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,80-1,77 (m, 2H).

Exemplo 336

3-(4-Cloro-fenil)-1 -(3-flúor-4-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,5-triazaazuleno.

O composto do título (0,002 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triazaazuleno-5-carboxilico (Exemplo 59, Etapa C; 0,1 g) empregando-se brometo de 3-flúor-4-metilbenzila (0,09 g) em lugar de cloreto de benzila no Exemplo 59, Etapa D. MS (ESI): massa exata calculada para C21H21CIFN3, 369,14; encontrado, m/z 370,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,49 - 7,43 (m, 4H), 7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,88 - 6,80 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,16 - 3,13 (m, 2H), 2,87 - 2,85 (m, 2H), 2,23 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,81 - 1,78

240 (m, 2H).

Exemplo 337

3-(4-Cloro-fenil)-1 -(4-flúor-3-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,5-triazaazuleno.

O composto do título (0,001 g) foi preparado a partir de éster de terc-butila de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triazaazuleno-5-carboxílico (Exemplo 59, Etapa C; 0,1 g) empregando-se brometo de 4-flúor-3-metilbenzila (0,09 g) em lugar de cloreto de benzila no Exemplo 59, Etapa D. MS (ESI): massa exata calculada para C21H21CIFN3, 369,14; encontrado, m/z 370,1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7,48 - 7,43 (m, 4H), 7,08 - 7,06 (m, 1H), 6,99 - 6,97 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,16 3,14 (m, 2H), 2,89 - 2,86 (m, 2H), 2,22 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 1,80 (m, 2H). Exemplo 338

3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-5,7-dimetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno.

O composto do título foi preparado de uma maneira análoga aqueles descritos acima.

Métodos de Ensaio

Farmacologia em vitro

1. Afinidade para sítios de ligação de receptor 5-HT?

A afinidade dos compostos descritos nesta invenção para o sítio de ligação de receptor 5-HT₇ foi avaliada por ensaio de ligação de radioligando de competição único. O ensaio foi realizado em membranas prepara241

das de células HEK-293 que tinham sido submetidas a transfecção estável com o receptor 5-HT7_a de rato (GB: NM022938). As células foram raspadas das placas de cultura, suspensas em 50 mM de Tris-HCI pH 7,5 e coletadas através de centrifugação (1000 rpm durante 5 minutos). As pelotas de célula foram homogeneizadas (Polytron, 15 s, colocação 5) em 50 mM de Tris-HCI (pH 7,5), 5 mM de EDTA. Seguindo a centrifugação (15.000 rpm durante 25 minutos), membranas (135 pg de proteína/mL) foram re-suspensas no mesmo tampão e incubadas durante 60 minutos em temperatura ambiente com 1 nM de [³H]5-CT na presença de concentração crescente de compostos teste. A ligação não específica foi definida na presença de 10 μΜ de 5-HT. A incubação foi interrompida por filtração rápida empregando a ceifeira de célula (Packard). Radioatividade foi contada em uma TopCount-NXT (Packard).

As curvas de inibição sigmoidais foram geradas e ajustadas por análise de regressão não linear (GrafPad Prisma). Valores de IC50 (concentração que produz 50% de inibição de ligação de radioligando específico) foram calculados. Valores de K foram derivados de acordo com Cheng e Prussoff (Biochem. Pharmacol. (1973) 22: 3099-3108). Experiências foram conduzidas em triplicata.

Soluções de droga de matéria-prima (10 mM) foram preparadas em DMSO (a concentração de ensaio final de DMSO não excedendo 0,4%). Diluições de droga foram preparadas em tampão de ensaio. Os dados são mostrados na Tabela 1 abaixo.

2. Efeito sobre a atividade de adenilil ciclase

Propriedades funcionais em vitro dos compostos descritos nesta invenção foram avaliadas em um ensaio de adenilil ciclase. Células HEK-293 estavelmente transfectadas com o rato 5-HT_7a de rato foram semeadas em placas de 96 cavidades. As células foram lavadas com 200 μΙ_ de DNEM/F12 e incubadas durante 10 minutos com 80 μΙ_ de 2 mM de 3isobutil-1-metilxantina. Compostos (10 μ1_) foram adicionados durante mais 10 minutos. Subseqüentemente, 5-CT (10 μΙ_) foi adicionado. Depois de 20 minutos, a incubação foi interrompida pela adição de 20 μΐ_ de 0,5 N de HCI. as placas foram incubadas a 4°C durante 30 minutos. Vinte μΙ_ do sobrena242

dante foram analisados quanto ao teor de cAMP com um kit comercialmente disponível (Perkin Elmer) empregando-se ¹²⁵l-cAMP. Curvas sigmoidais de melhor ajuste foram calculadas por análise de regressão não linear empregando GrapPad Prism.

Atividade de adenilil ciclase de 5-CT em células r5-HT7_a/HEK293 foi inibida pelo Exemplo 59 com um pKB ~ 8 estimado em bom acordo com o valor de Ki determinado a partir de estudos de ligação de [³H]5-CT.

3. Afinidade para sítios de ligação de receptor 5-HT?a

A afinidade dos compostos para o receptor 5-HT₂a de rato foi avaliada por ensaio de ligação de radioligando competitivo empregando [³H]cetanserina como o radioligando. O ensaio foi realizado em membranas do córtex de rato como previamente descrito (Schotte, A., e outros, Psychopharmacology (1996) 124: 57-73). Brevemente, tecido de cérebro (córtex de rato) foi homogeneizado em 20 volumes em peso de tecido úmido de tampão de Tris-HCI (50 mM, pH 7,4). A fração de membrana total foi coletada por centrifugação e lavada por ciclos de centrifugação subseqüentes (25 minutos em 25.000 g a 4°C). As membranas foram ressuspensas em tampão de Tris-HCI (50 mM, pH 7,4) contendo 1 nM de [³H]cetanserina. A ligação não específica foi estimada na presença de 10 μΜ de risperidona. A incubação foi terminada por filtração rápida em filtros Whatman GF/B préembebidas em 0,1% de polietilenimina e uma etapa de lavagem com 1 mL de tampão de Tris-HCI frio, pH 7,4. Valores de pK, para todos os compostos foram calculados por pK, = -log K, onde Kj foi calculado de acordo com o método de Cheng e Prusoff (Biochem Pharmacol. (1973) 22: 3099-3108) (IC5o/(1+[S]/K<j) foi [S] = 1 nM; K<j = 0,42 nM). Todos os valores na Tabela 1 são listados em unidades de nM. Os dados são mostrados na Tabela 1 abaixo.

4. Afinidade para sítios de ligação de receptor 5HT2

A ligação de receptor foi realizada empregando os receptores 5HT_2A (GB: X57830), 5-HT_2B (GB: Z36748) e 5-HT_2C (GB: M81778) recombinantes humanos. A afinidade dos compostos para os 3 sub-tipos de receptor 5-HT₂ humano diferentes foi avaliada por ensaios de ligação de radioligando

243 competitivo empregando [³H]cetanserina (h5-HT2A) ou [³H]mesulergina (h5HT2B θ h5-HT2c)· Os ensaios foram realizados em membranas preparadas de NIH3T3 estavelmente transfectado com h5-HT2A ou CHO estavelmente transfectado com h5-HT₂B θ h5-HT₂c· Valores de K para todos os compostos foram calculados de acordo com a equação de Cheng e Prusoff (Cheng e Prusoff, Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099-3108) (IC₅₀/(1 +[S]/Ka) onde [S] = 1 nM (5-HT_2A), 4 nM (5-HT_2B) e 3 nM (5-HT_2C); Kd = 0,4 nM (5-HT_2A), 3,5 nM (5-HT2b) e 3 nM (5-HT₂c)· Os dados são mostrados na Tabela 1 abaixo.

5. Ensaio Funcional Em Vitro para Receptor 5-HT2 (Cálcio Intracelular)

Propriedades funcionais em vitro destes compostos nos subtipos de receptor 5-HT2 diferentes foram determinadas empregando ensaio de cálcio com base em leitora de placa de imageamento fluorométrica (FLIPR) como previamente descrito (Porter e outros, 1999, Jerman, J.C. e outros Eur. J. Pharmacol. (2001) 414:23-30). Os receptores 5-HT2 são ligados à família

Gq de proteínas G e a ativação subseqüente de fosfolipase C, indução de metabolismo de fosfoinositídeo e a um aumento na concentração de cálcio intracelular. As mesmas linhagens de célula como descritas na seção prévia (ligação de receptor) foram empregadas para as experiências de FLIPR. Tabela 1. Afinidades de ligação (nM)

EX	Κι 5-HT7	Ki 5-HT_2A	Ki 5-HT₂b	Ki 5-HT_2C
1	120	NT	NT	NT
17	70	NT	NT	NT
18	25	NT	NT	NT
22	45	NT	NT	NT
26	18	NT	NT	NT
38	pK_b 7,8	NT	NT	NT
47	7	9	64	24
57	15	NT	NT	NT
59	6	280	160	74
64	19	18	NT	NT
74	5	100	94	180

244

ΕΧ	κ, 5-ΗΤζ	Κι 5-ΗΤ2Α	Κί 5-ΗΤ_2Β	Κι 5-HT_2C
75	7	200	100	320
76	8	210	350	690
87	33	ΝΤ	ΝΤ	ΝΤ
98	40	ΝΤ	ΝΤ	ΝΤ
100	30	ΝΤ	ΝΤ	ΝΤ
103	7,7	60	44	150
104	9	80	52	360
108	9	ΝΤ	100	800
111	17	ΝΤ	ΝΤ	ΝΤ
114	32	ΝΤ	90	400
117	20	ΝΤ	ΝΤ	ΝΤ
118	8	20	ΝΤ	ΝΤ
119	39	ΝΤ	ΝΤ	ΝΤ
120	40	ΝΤ	ΝΤ	ΝΤ
131	120	7	4,2	50
133	125	2,3	3,5	10
160	7	300	350	3500
165	4	100	310	180
166	8	80	560	590
167	75	ΝΤ	350	10000
172	37	ΝΤ	ΝΤ	ΝΤ
174	40	ΝΤ	ΝΤ	ΝΤ
177	80	7	7	110
178	85	3	3	ΝΤ
180	10	1.5	1,4	12
181	37	1,5	1,8	11
182	90	0,74	1,4	18
183	240	7	54	70
184	120	1	17	I 15

245

ΕΧ	Κι 5-ΗΤ₇	Kj 5-HT_2A	Κι 5-HT_2B	K 5-HT_2C
186	61	1	24	20
190	16	10	22	51
191	30	NT	NT	NT
192	20	2,5	0,9	15
209	6	1,1	1,4	12
210	7	2	0,75	20
211	8,5	5	0,5	18
212	93	25	12	425
213	12	7,5	4,7	80
214	5	NT	2	170
215	30	8	95	NT
216	70	6	20	17
217	25	1	0,65	10
218	75	1,7	1,8	15
220	55	1,3	0,55	6,8
232	20	25	0,50	66
233	15	4	25	16
236	950	7	4,5	32
238	40	1	0,50	13
241	310	9	9,5	38
242	21	8	1,3	45
253	75	NT	25	625
255	60	NT	NT	NT
257	9	NT	2	110
273	5	400	NT	NT
276	90	3	2,5	90
277	150	0,9	3	40
278	35	0.1	0,2	10
279	80	0,8	1	45

246

EX	Kj 5-HT₇	K, 5-HT₂a	Ki 5-HT₂b	Ki 5-HTzc
280	3300	1,5	6	120
282	100	6	20	200
283	5000	10	60	150
284	10	1	2	60
285	29	60	6	500
286	335	50	80	5000
298	50	5	6,5	60
299	35	1,7	9	26
300	10	0,3	0,8	12
301	40	1.6	3	100
302	100	0,2	1,3	21,5
305	600	20	60	2200
306	120	1	22	39
308	5200	2	3	162
309	130	30	15	130
310	475	0,2	0,4	30
311	80	140	100	3000
313	30	100	40	1000
315	12	9	3	300
316	9,1	60	530	5000

ΝΤ = não testado

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto tendo atividade de modulação de receptor de serotonina, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:

43 - 1-Benzil-3-(4-trifluoroometil-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1,2,6-triaza-azuleno;

44 - 1-Benzil-3-fenil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6-triaza-azuleno;

45 - 1-Benzil-3-(2-fluoroo-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6triaza-azuleno;

46 - 1-Benzil-3-(3-fluoroo-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6triaza-azuleno;

47 - 1-Benzil-3-(4-fluoro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6triaza-azuleno;

48 - 1-Benzil-3-(2,3-difluorofenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6triaza-azuleno;

49 - 1-Benzil-3-(3,4-dicloro-fenil) -1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6triaza-azuleno;

50 - 1-[4-(1-Benzil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6-triaza-azulen-3il)-fenil]-etanona;

51 - 1-Benzil-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1,2,6-triaza-azuleno;

52 - 1-Benzil-3-(3-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6-triazaazuleno;

53 - 3-(1-Benzil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6-triaza-azulen-3-il)benzonitrila;

54 - 4-(1-Benzil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6-triaza-azulen-3-il)benzonitrila;

55 - 1-(4-Cloro-benzil)-3-fenil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6-triazaazuleno;

56 - 1-(4-Cloro-benzil)-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1,2,6-triaza-azuleno;

57 -1 -Benzil-3-fenil-6-propil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6-triaza

Petição 870180148432, de 06/11/2018, pág. 10/25 azuleno;

58 - 1-Benzil-6-isopropil-3-fenil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6triaza-azuleno;

59 - 1-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6-triazaazuleno;

60 - 1-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,5-triazaazuleno;

61 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6-triazaazuleno;

63 - 3-(4-Cloro-fenil)-1 -etil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6-triazaazuleno;

65 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-propil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6-triazaazuleno;

67 -1 -Butil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro,1,2,6-triazaazuleno;

69 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-ciclo-hexil-etil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1,2,6-triaza-azuleno;

71 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-fenetil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6-triazaazuleno;

73 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-fluoro-3-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;

74 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1,2,6-triaza-azuleno;

75 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1,2,6-triaza-azuleno;

76 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1,2,6-triaza-azuleno;

77 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1,2,6-triaza-azuleno;

78 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3,4-difluoroo-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa- hidro-1,2,6-triaza-azuleno;

79 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-nitro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidroPetição 870180148432, de 06/11/2018, pág. 11/25

1,2,6-triaza-azuleno;

80 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-fluoro-4-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;

81 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3,4-dimetil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1,2,6-triaza-azuleno;

85 - éster metílico do ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro4H-1,2,6-triaza-azulen-1 -il]-pentanóico;

86 - ácido 5- [3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-1,2,6- triazaazulen-1 -il]-pentanóico;

87 - 5-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-1,2,6-triazaazulen-1 -il]-pentan-1 -ol;

88 - éter metílico do ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro4H-1,2,6-triaza-azulen-1 -il]-butírico;

91 - ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-1,2,6-triazaazulen-1 -il]-butírico;

93 - 4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-1,2,6-triazaazulen-1 -il]-butan-1 -ol;

96 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-fluoro-4-metoxi-benzil)-1,4,5,6,7,8hexa-hidro-1,2,6-triaza-azuleno;

98 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-nitro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1,2,6-triaza-azuleno;

99 - 4-(3-Fenil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1ilmetil)-fenilamina;

100 - N-[4-(3-fenil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1ilmetil)-fenil]-metanossulfonamida;

101 - N,N-[4-(3-fenil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1ilmetil)-fenil]-dimetanossulfonamida;

102 -1-Benzil-3-p-tolil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6-triazaazuleno;

103 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-tiofen-2-ilmetil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1,2,6-triaza-azuleno;

104 - 1-Benzil-3-tiofen-2-il-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6- triaza

Petição 870180148432, de 06/11/2018, pág. 12/25 azuleno;

105 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-metoxi-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1,2,6-triaza-azuleno;

106 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1,2,6-triaza-azuleno;

107 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1,2,6-triaza-azuleno;

108 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-difluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;

109 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metoxi-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1,2,6-triaza-azuleno;

110 - 1-(2-Cloro-benzil)-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1,2,6-triaza-azuleno;

111 - 1-But-3-enil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6triaza-azuleno;

112 - 1-(2-Bromo-benzil)-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1,2,6-triaza-azuleno;

113 - 1-(4-Bromo-benzil)-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1,2,6-triaza-azuleno;

114 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-etil-butil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6triaza-azuleno;

115 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1,4,5,6,7,8hexa-hidro-1,2,6-triaza-azuleno;

116 - 1-(3-Bromo-benzil)-3-(4-clorofenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1,2,6-triaza-azuleno;

117 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-ciclo-hexilmetil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1,2,6-triaza-azuleno;

118 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-isobutil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6triaza-azuleno;

119 - 1-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8hexa-hidro-1,2,6-triaza-azuleno;

120 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-1,4,5,6,7,8

Petição 870180148432, de 06/11/2018, pág. 13/25 hexa-hidro-1,2,6-triaza-azuleno;

121 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2,6-difluoroo-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;

123 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-metoxi-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1,2,6-triaza-azuleno;

124 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-metil-butil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1,2,6-triaza-azuleno;

125 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-trifluorometil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;

128 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-metoxi-2-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8hexa-hidro-1,2,6-triaza-azuleno;

134 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-prop-2-inil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6triaza-azuleno;

135 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-pentafluorofenilmetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;

137 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4,6-trifluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;

138 - 2-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-1,2,6- triazaazulen-1 -i I meti l]-benzon itri Ia;

142 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-naftalen-2-ilmetil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1,2,6-triaza-azuleno;

144 - éster etílico do ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro4H-1,2,6-triaza-azulen-l -ilmetil]-furano-2-carboxílico;

145 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-naftalen-1-ilmetil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1,2,6-triaza-azuleno;

147 - éster metílico do ácido [3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro4H-1,2,6-triaza-azulen-l -il]-acético;

148 - 2-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-1,2,6- triazaazulen-1 -il]-N-metil-acetamida;

150 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;

152 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2,6-dimetil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa

Petição 870180148432, de 06/11/2018, pág. 14/25 hidro-1,2,6-triaza-azuleno;

154 - 1-(3,4-Bis-benzilaxi-benzil)-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8hexa-hidro-1,2,6-triaza-azuleno;

156 - 3-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-1,2,6-triazaazulen-1 -i I meti l]-fenol;

157 - 4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-1,2,6-triazaazulen-1 -i I meti l]-fenol;

158 - 4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-1,2,6-triazaazulen-1-ilmetil]-3-metil-fenol;

159 - 4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-1,2,6-triaza-azul-

1-ilmetil]-benzeno-1,2-diol;

160 - 4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-1,2,6-triazaazulen-1-ilmetil]-2-fluoro-fenol;

162 - 2-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-1,2,6-triazaazulen-1 -i I meti l]-fenol;

165 - 1-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-6-metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1,2,6-triaza-azuleno;

166 - 1-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-6-etil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6triaza-azuleno;

167 - 3-(4-Cloro-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;

168 - 1-Butil-3-(4-clorofenil)-6-(3,4-dimetoxi-benzil)-1,4,5,6,7,8hexa-hidro-1,2,6-triaza-azuleno;

169 - 1-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-benzil)-

1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6-triaza-azuleno;

170 - éster metílico do ácido [1-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8tetra-hidro-1 H-1,2,6-triaza-azulen-6-il]-acético;

171 - 2-[1 -Benzil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-1,2,6triaza-azulen-6-il]-etanol;

172 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-fenil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6-triazaazuleno;

173 - 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(2-metil-benzil)-4,5,6,7,8,9-hexa-hidroPetição 870180148432, de 06/11/2018, pág. 15/25

1H-1,2,6-triaza-ciclopentaciclocteno;

174 - 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(2-metil-benzil)-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-

1 H-1,2,7-triaza-ciclopentaciclocteno;

175 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metil-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Hpirazol[3,4-c]piridina;

182 - 2-Ciclopentil-3-(4-flúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno;

190 - 3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno;

230 - {4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-1,2,6-triazaazulen-1 -iImetil]-feniI -metil-amina;

237 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-ciclobutil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6triaza-azuleno;

239 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6triaza-azuleno;

254 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-ciclo-heptil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6triaza-azuleno;

255 - 3-(4-Cloro-fenila)1-ciclo-octil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6triaza-azuleno;

273 - 1-benzil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6triaza-azuleno;

316 - 3-(4-Cloro-fenil)-1 -piridin-4-ilmetil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1,2,6-triaza-azuleno;

317 - 3-(4-Cloro-fenil)-1 -piridin-2-ilmetil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1,2,6-triaza-azuleno;

319 - 3-(4-Cloro-fenil)-1 -piridin-3-ilmetil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1,2,6-triaza-azuleno;

320 - éster metílico do ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1 -ilmetil]-benzóico;

321 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;

322 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-metil-ciclo-hexil)-1,4,5,6,7,8-hexa

Petição 870180148432, de 06/11/2018, pág. 16/25 hidro-1,2,6-triaza-azuleno;

323 - {2-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-1,2,6-triazaazulen-1-il]-etil}-dimetil-amina;

324 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(1-oxipiridin-2-ilmetil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;

325 - 2-[1-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-1,2,6triaza-azulen-6-il]-acetamida;

326 - 3-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-1,2,6-triazaazulen-1 -i l]-propion itri Ia;

332 - 1-(4-Cloro-benzil)-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1,2,5-triaza-azuleno;

333 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1,2,5-triaza-azuleno;

334 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3,4-difluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,5-triaza-azuleno;

335 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1.2.5- triaza-azuleno;

336 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-fluoro-4-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8hexa-hidro-1,2,5-triaza-azuleno; e

337 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-fluoro-3-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8hexa-hidro-1,2,5-triaza-azuleno, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:

59 - 1-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6-triazaazuleno;

74 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1.2.6- triaza-azuleno;

75 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1,2,6-triaza-azuleno;

76 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1,2,6-triaza-azuleno;

Petição 870180148432, de 06/11/2018, pág. 17/25

103 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-tiofen-2-ilmetil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1.2.6- triaza-azuleno;

104 -1 -Benzil-3-tiofen-2-il-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6-triazaazuleno;

108 - 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-difluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno;

160 - 4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-1,2,6-triazaazulen-1-ilmetil]-2-fluoro-fenol;

165 - 1-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-6-metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-

1.2.6- triaza-azuleno;

166 - 1-Benzil-3-(4-cloro-fenil)-6-etil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6triaza-azuleno;

182 - 2-Ciclopentil-3-(4-flúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno;

190 - 3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno; e

273 - 1-benzil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6triaza-azuleno; e um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos definidos na reivindicação 1.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:

182 - 2-Ciclopentil-3-(4-flúor-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno; e

190 - 3-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6triaza-azuleno; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
4. Composto, caracterizado pelo fato de que é o 1-Benzil-3-(4clorofenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6-triaza-azuleno.
5. Composto, caracterizado pelo fato de que é o Sal citrato de 1benzil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-1,2,6-triaza-azuleno.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido sal farmaceuticamente aceitável é um sal de

Petição 870180148432, de 06/11/2018, pág. 18/25 adição de amina eficaz.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido sal farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo que consiste em bromidrato, cloridrato, sulfato, bissulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato; palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, naftilato, mesilato, glicoheptonato, lactiobionato e laurilsulfonato.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido na reivindicação 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
9. Método para preparar um composto de fórmula (XVI), caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de fazer reagir um composto de fórmula (XXXV) com um composto de fórmula (XIV):

CYC-(ALK)q-X (XIV) ---► em que

G é -Ci-β alquila, -COOC1-6 alquila, -(C=O)Ci-6 alquila, ou benzila não substituída ou substituída com -OC1-6 alquila ou -C1-6 alquila;

X é Cl, Br, I, OMs ou OTs;

m é 1 ou 2;

p é 1 ou 2, com a condição de que onde m for 1, p não é 1;

q é 0 ou 1;

r é 0, 1,2, 3, 4 ou 5;

ALK é um alquileno C1-8 ramificado ou não ramificado, alquenileno C2-8, alquinileno C2-8 ou cicloalquenileno C3-8, opcionalmente mono, di ou trissubstituído com um substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo em: -OH, -OC1-6 alquila, -OC3-6 cicloalquila, -CN, -NO2, -N(R^a)R^b (em que R^a e R^b são independentemente selecionados de H, alquila C1-6 ou alquenila C2-6),

Petição 870180148432, de 06/11/2018, pág. 19/25

-(C=0)N(R^a)R^b, -(N-R^C)COR^C, -(N-R^c)SO2Ci-6 alquila (em que R^c é H ou alquila Ci-β), -(C=O)Ci-6 alquila, -(S=(O)d)-Ci-6 alquila (em que d é selecionado entre 0, 1 ou 2), -SO2N(R^a)R^b, -SCF3, halo, -CFs, -OCFs, -COOH e COOC1-6 alquila;

CYC é hidrogênio ou um anel carbocíclico, heterocíclico, arila ou heteroarila selecionado do grupo consistindo em:

(i) fenila, opcionalmente mono, di ou trissubstituída com R^q ou dissubstituída nos carbonos adjacentes com -OalquilaCi-4 alquinilenoO-, -(CH₂)2-3NH-, -(CH₂)i-₂NH(CH₂)-, -(CH₂)₂-₃N(Ci-4 alquila)- ou -(CH₂)i-₂N(Ci-4 alquila)(CH₂)-;

R³ é alquilaCi-4, alila, propargila ou benzila, cada uma opcionalmente substituída com -alquila C1-3, -OH ou halo;

e enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos e seus sais, ésteres e amidas farmaceuticamente aceitáveis.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o referido composto de fórmula (XXXV) é preparado tratando um H (XIII) composto de fórmula (XIII), ’ com um agente triflating.
11. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o referido composto de fórmula (XVI) é subsequentemente reagido em pelo menos uma etapa para produzir um composto de fórmula (H):

em que

Petição 870180148432, de 06/11/2018, pág. 20/25

Ar é um anel arila ou heteroarila selecionado do grupo que consiste em:

a) fenila, opcionalmente mono, di ou trissubstituída com R^r ou dissubstituída nos carbonos adjacentes com -OC-MalquilenoO-, -(CH2)2-3NH5 , -(CH₂)i-2NH(CH₂)-, -(CH₂)2-3N (alquila Cin)- ou - (CH₂)i-2N(alquila Ci-

4)(CH₂)-;

R¹ é selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-7, C 2-7 alquenila, C 2-7 alquinila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquila C 1-7 alquila, C3-7 cicloalquenila, C3-7 cicloalquenila C 1-7 alquila e benzo-fundida C4-7 10 cicloalquila, cada uma opcionalmente mono, di ou trissubstituída com R^p;

R^p é selecionado do grupo consistindo de -OH, -OalquilaC 1-6, cicloalquila-C 3-6, -OC 3-6 cicloalquila, -CN, -NO2, fenila, piridila, tienila, furanila, pirrolila, -N (R^S)R^U (em que R^s e R^u são independentemente selecionados entre H ou alquila C 1-6, ou podem ser considerados em 15 conjunto com o nitrogênio de ligação para formar um anel de hidrocarboneto alifático, tendo o referido anel de 5 a 7 membros, tendo opcionalmente um carbono substituído por >0, =N-, >NH ou >N(C 1-4 alquila) e opcionalmente tendo uma ou duas ligações insaturadas no anel), -(C=O)N(R^S)R^U, -(NR^V)COR^V, -(N-R^v)SO2alquilaC 1-6 (em que R^v é H ou alquila C1-6 ou dois R^v no 20 mesmo substituinte podem ser tomados em conjunto com a amida de ligação para formar um anel de hidrocarboneto de outro modo alifático, possuindo o referido anel de 4 a 6 membros), -(C=O)alquilaC 1-6, -(S=(O)n)alquilaC 1-6 (em que n é selecionado entre 0, 1 ou 2), -SO2N(R^S)R^U, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, -COOH e -COOCi-6alquila, em que os substituintes fenila, 25 piridila, tienila, furanila e pirrolila anteriores são opcionalmente mono, di ou trissubstituídos com um substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, alquila-Ci-6, -OCi-6alquila, -CN, -NO2, -N(R^a)R^b(em que R^a e R^b são independentemente selecionados entre: H, C1-6 alquila ou C2-6 alquenila), -(C=O)N(R^a)R^b, -(N-R^C)COR^C, -(N-R^c)SO2Ci-6 alquila (em 30 que R^c é H ou C1-6 alquila), -(C=O)Ci-6 alquila, -(S=(O)d)-Ci-6 alquila (em que d é selecionado entre 0, 1 ou 2), -SO2N(R^a)R^b, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, -COOH e -COOCi-6alquila.

Petição 870180148432, de 06/11/2018, pág. 21/25
12. Método para preparar um composto de fórmula (XXXV), caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de reagir um composto em que

G é -C1-6 alquila, -COOC1-6 alquila, -(C=O)Ci-6 alquila, ou benzila não substituída ou substituída com -OC1-6 alquila ou -C1-6 alquila;

m é 1 ou 2;

p é 1 ou 2, com a condição de que onde m for 1, p não é 1;

r é 0, 1,2, 3, 4 ou 5;

R³ é alquila C1-4, alila, propargila ou benzila, cada uma opcionalmente substituída com -alquila C1-3, -OH ou halo;

e enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos e seus sais, ésteres e amidas farmaceuticamente aceitáveis.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o referido composto de fórmula (XXXV) é subsequentemente reagido em pela menos uma etapa para produzir um composto de fórmula (II):

em que q é 0 ou 1;

Ar é um anel arila ou heteroarila selecionado do grupo que consiste em:

a) fenila, opcionalmente mono, di ou trissubstituída com R^r ou

Petição 870180148432, de 06/11/2018, pág. 22/25
14 dissubstituída nos carbonos adjacentes com -OCi^alquilenoO-, -(CH2)2-3NH, -(CH₂)i-2NH(CH₂)-, -(CH₂)2-3N (alquila Ci^i)- ou - (CH₂)i-2N(alquila Ci-

4)(CH₂)-;

CYC é hidrogênio ou um anel carbocíclico, heterocíclico, arila ou heteroarila selecionado do grupo consistindo em:

(i) fenila, opcionalmente mono, di ou trissubstituída com R^q ou dissubstituída nos carbonos adjacentes com -OalquilaC-M alquinilenoO-, -(CH₂)2-3NH-, -(CH₂)i-2NH(CH₂)-, -(CH₂)2-₃N(Ci^ alquila)- ou -(CH₂)i-2N(Ci^ alquila)(CH2)-;

ALK é um alquileno Ci-β ramificado ou não ramificado, alquenileno C2-8, alquinileno C2-8 ou cicloalquenileno C3-8, opcionalmente mono, di ou trissubstituído com um substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo em: -OH, -OC1-6 alquila, -OC3-6 cicloalquila, -CN, -NO2, -N(R^a)R^b (em que R^a e R^b são independentemente selecionados de H, alquila C1-6 ou alquenila C2-6), -(C=O)N(R^a)R^b, -(N-R^C)COR^C, -(NR^c)SO₂Ci-₆ alquila (em que R^c é H ou alquila Ci-β), -(C=O)Ci-6 alquila, (S=(O)d)-Ci-6 alquila (em que d é selecionado entre 0, 1 ou 2), -SO2N(R^a)R^b, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, -COOH e -COOC1-6 alquila;

R¹ é selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-7, C 2-7 alquenila, C 2-7 alquinila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquila C 1-7 alquila, C3-7 cicloalquenila, C3-7 cicloalquenila C 1-7 alquila e benzo-fundida C4-7 cicloalquila, cada uma opcionalmente mono, di ou trissubstituída com R^p;

R^p é selecionado do grupo consistindo de -OH, -OalquilaC 1-6, cicloalquila-C 3-6, -OC 3-6 cicloalquila, -CN, -NO2, fenila, piridila, tienila, furanila, pirrolila, -N (R^S)R^U (em que R^s e R^u são independentemente selecionados entre H ou alquila C 1-6, ou podem ser considerados em conjunto com o nitrogênio de ligação para formar um anel de hidrocarboneto alifático, tendo o referido anel de 5 a 7 membros, tendo opcionalmente um carbono substituído por >0, =N-, >NH ou >N(C 1-4 alquila) e opcionalmente tendo uma ou duas ligações insaturadas no anel), -(C=O)N(R^S)R^U, -(NR^V)COR^V, -(N-R^v)SO2alquilaC 1-6 (em que R^v é H ou alquila C1-6 ou dois R^v no mesmo substituinte podem ser tomados em conjunto com a amida de

Petição 870180148432, de 06/11/2018, pág. 23/25 ligação para formar um anel de hidrocarboneto de outro modo alifático, possuindo o referido anel de 4 a 6 membros), -(C=O)alquilaC 1-6, -(S=(O)n)alquilaC 1-6 (em que n é selecionado entre 0, 1 ou 2), -SO2N(R^S)R^U, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, -COOH e -COOCi-6alquila, em que os substituintes fenila, 5 piridila, tienila, furanila e pirrolila anteriores são opcionalmente mono, di ou trissubstituídos com um substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste em: -OH, alquila-Ci-6, -OCi-6alquila, -CN, -NO2, -N(R^a)R^b(em que R^a e R^b são independentemente selecionados entre: H, C1-6 alquila ou C2-6 alquenila), -(C=O)N(R^a)R^b, -(N-R^C)COR^C, -(N-R^c)SO2Ci-6 alquila (em 10 que R^c é H ou C1-6 alquila), -(C=O)Ci-6 alquila, -(S=(O)d)-Ci-6 alquila (em que d é selecionado entre 0, 1 ou 2), -SO2N(R^a)R^b, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, -COOH e -COOCi-6alquila.