MXPA06003150A - Compuestos heterociclicos fusionados. - Google Patents

Compuestos heterociclicos fusionados.

Info

Publication number
MXPA06003150A
MXPA06003150A MXPA06003150A MXPA06003150A MXPA06003150A MX PA06003150 A MXPA06003150 A MX PA06003150A MX PA06003150 A MXPA06003150 A MX PA06003150A MX PA06003150 A MXPA06003150 A MX PA06003150A MX PA06003150 A MXPA06003150 A MX PA06003150A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
alkyl
triaza
hexahydro
azulene
Prior art date
Application number
MXPA06003150A
Other languages
English (en)
Inventor
Victoria D Wong
Original Assignee
Johnson & Johnson
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34526458&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA06003150(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Johnson & Johnson filed Critical Johnson & Johnson
Publication of MXPA06003150A publication Critical patent/MXPA06003150A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

Algunos compuestos heterociclicos que contienen pirrol y pirazol fusionados son moduladores de la serotonina, utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por serotonina.

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS FUSIONADOS CAMPO PE LA INVENCIÓN La presente invención provee compuestos que son moduladores del receptor de serotonina. Más particularmente, la presente invención provee compuestos heterocíclicos fusionados que son moduladores del receptor de serotonina, útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por la actividad del receptor de serotonina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) es un neurotransmisor mayor que provoca efectos por medio de una pluralidad de receptores. Hasta la fecha se han identificado por lo menos quince receptores de 5-HT diferentes, principalmente como resultado de la clonación de ADNc's, y estos receptores se han agrupado en siete familias (5-HT-? a 5-HT7; Hoyer, D. y otros, Pharmacol. Biochem. Behav. (2002) 71 , 533-554). Catorce de los quince receptores de 5-HT clonados son expresados en el cerebro. La 5-HT está implicada en muchas enfermedades, particularmente en condiciones del sistema nervioso central que incluyen depresión, ansiedad, esquizofrenia, trastornos de la alimentación, trastorno obsesivo compulsivo, disfunción de aprendizaje y memoria, migraña, dolor crónico, percepción sensitiva, actividad motora, regulación de la temperatura, nocicepción, conducta sexual, secreción hormonal y cognición. La identificación de múltiples receptores de 5-HT ha dado la oportunidad de caracterizar los agentes terapéuticos existentes que se piensa que actúan a través del sistema serotonérgico. Consecuentemente, esto ha llevado a la comprensión de que muchos fármacos no tienen propiedades selectivas (Roth, B. L. y otros, Neuroscientist (2000) 6(4) 252-262). Por ejemplo, los fármacos antisicóticos clozapina, clorpromazina, haloperidol y olanzapina, exhiben afinidades por múltiples receptores de serotonina, además de otras familias de receptores. Un comportamiento similar se ha visto en los antidepresivos, incluyendo ¡mipramina, nortriptalina, fluoxetina y sertralina. Similarmente, el agente antimigrañoso sumatriptán exhibe una alta afinidad por varios receptores de serotonina. Aunque la falta de selectividad contribuye frecuentemente a un resultado terapéutico favorable, también puede ocasionar efectos secundarios indeseables y limitativos de la dosis (Stahl, S. M. "Essential Psychopharmacology", 2a ed., Cambridge University Press, Cambridge, Reino Unido, 2000). De esta manera, la inhibición de la incorporación de serotonina y norepinefrina, junto con el bloqueo del receptor 5-HT2, son responsables de los efectos terapéuticos de los antidepresivos tricíclicos. En contraste, su bloqueo de receptores de histamina Hi, muscarínicos y alfa-adrenérgicos, puede resultar en sedación, visión borrosa e hipertensión ortostática, respectivamente. Similarmente, se considera que los antisicóticos atípicos, incluyendo olanzapina y clozapina, tienen efectos terapéuticos positivos atribuibles a sus acciones en los receptores 5-HT2, D2 y 5-HT7. Por el contrario, su riesgo de efectos secundarios se debe a sus afinidades por una gama de receptores dopaminérgicos, serotonérgicos y adrenérgicos. Por lo tanto, los ligandos más selectivos tienen el potencial de mejorar los efectos farmacológicos adversos y proveen terapias novedosas. Más importantemente, la capacidad de obtener compuestos con selectividades de receptor conocidas, da la perspectiva de alcanzar mecanismos terapéuticos múltiples y mejorar las respuestas clínicas con un solo fármaco.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención ofrece un compuesto de las fórmulas (I), (II) y (lll): ( I ) ( II ) ( III ) en donde: m es 0, 1 o 2; n es 1 , 2 o 3; p es 1 , 2 o 3, con la condición de que cuando m es 1 , p no es 1 ; m+n es menor o igual que 4; m+p es menor o igual que 4; q es 0 o 1 ; r es O, 1 , 2, 3, 4, o 5; R3 es -alquilo de C?-4, alilo, propargilo, o bencilo, cada uno sustituido opcionalmente con -alquilo de C1-3, -OH, o halógeno; Ar es un anillo de arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de: a) fenilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rr, o disustituido en átomos de carbono adyacentes con -O-alquileno(C?.4)-O-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)1.2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquiIo de C?-4)- o -(CH2)?-2N(alquilo de C^XCHa)-; Rr se selecciona del grupo que consiste de -OH, -alquilo de C?-6, -O-alquiio de C^e, -alquenilo de C2-6, -O-alquenilo de C3-6, -alquinilo de C2.6, -O-alquinilo de C3-6, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan independientemente de H o alquilo de C1-6), -(C=O)N(Ry)Rz, -(N-R^COR*, -(N-R^SO^alquilo de C?-6 (en donde Rl es H o alquilo de C?-6), -(C=0)alquilo de C?.6, -(S=(O)n)-alquilo de C?-6 (en donde n se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ry)R2, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de C?.6; b) fenilo o piridilo fusionado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de tres miembros, para formar un anillo aromático fusionado de cinco miembros, dicha porción tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alquilo de C?_4) y dicha porción tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente con -N=; opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di-o trisustituidos con Rr; c) fenilo fusionado en dos miembros adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de cuatro miembros, para formar un anillo aromático fusionado de seis miembros, dicha porción tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di- o trisustituidos con Rr; d) naftilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rr; e) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene cinco átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alquilo de C?-4), y que tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rr y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde opcionalmente la porción benzofusionada o piridofusionada está mono-, di- o trisustituida con Rr; y f) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene seis átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, y que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rr y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde opcionalmente la porción benzofusionada o piridofusionada está mono- o disustituida con Rr; g) fenilo o piridilo, sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo, tiofenilo, oxazolilo y tetrazolilo, en donde además la porción sustituida resultante está mono-, di- o trisustituida opcionalmente con Rr; ALK es un alquileno ramificado o no ramificado de C1-8, alquenileno de C2-s, alquinileno de C2-s o cicloalquenileno de C3-8, mono-, di-, o trisustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de: -OH, -O-alquilo de C?.6, -O-cicloalquilo de C3-6, -CN, -NO2, -N(Ra)Rb (en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo de C-?-6 o alquenilo de C2-6), -(C=0)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)S02-alquilo de C1-6 (en donde Rc es H o alquilo de C1-6), -(C=O)alquilo de C-?-6, -(S=(O)d)-alquilo de C1-6 (en donde d se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ra)Rb, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de C1-6; CYC es hidrógeno o un anillo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo, seleccionado del grupo que consiste de: i) fenilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rq o disustituido en carbonos adyacentes con -O-alqu¡leno(C?- )-O-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)?-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquilo de C1-4)- o -(CH2)?-2N(alqui!o de C-,. 4)(CH2)-; Rq se selecciona del grupo que consiste de -OH, -alquilo de CI.6J -O-alquilo de C -6, -cicloalquilo de C3-6. -O-cicloalquilo de C3-6, fenilo, -O-fenilo, bencilo, -O-bencilo, -CN, -NO2, -N(Ra)Rb (en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo de C-?-6 o alquenilo de C2-6, o Ra y Rb se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar otro anillo hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 5 a 7 miembros, teniendo opcionalmente un carbono reemplazado con >0, =N-, >NH o >N(alquilo de C-?_ 4), que tiene opcionalmente un carbono sustituido con -OH, y que tiene opcionalmente uno o dos enlaces ¡nsaturados en el anillo), -(C=0)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)SO2-alquilo de C^ (en donde R° es H o alquilo de C^, o dos Rc en el mismo sustituyente se pueden tomar junto con la amida de unión para formar otro anillo de hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 4 a 6 miembros), -N-(S02-alquilo de C?-6)2, -(C=0)alquilo de C?_6, -(S=(0)d)-alqui!o de C-?-6 (en donde d se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ra)Rb, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de C?-6; ii) fenilo o piridilo fusionado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de tres miembros, para formar un anillo aromático fusionado de cinco miembros, dicha porción tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alquilo de C-?_4) y opcionalmente dicha porción tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado con -N=, opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di- o trisustituidos con Rq; iii) fenilo fusionado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de cuatro miembros, para formar un anillo aromático fusionado de seis miembros, dicha porción tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di- o trisustituidos con Rq; iv) naftilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rq; v) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene cinco átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alquilo de C1-4), y que tiene opcionalmente hasta un átomo de carbono adicional reemplazado con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rq, y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde la porción benzofusionada o piridofusionada opcionalmente está mono-, di- o trisustituida con Rq; vi) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene seis átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, y que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N= opcionalmente mono- o disustituido con Rq y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde la porción benzofusionada o piridofusionada opcionalmente está mono- o disustituida con Rq; vii) un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 3-8 miembros, dicho anillo teniendo 0, 1 o 2 miembros heteroátomos no adyacentes seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRq, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros de carbono que son carbonilo, que tiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente, y que tiene O a 5 sustituyentes Rq, y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde la porción benzofusionada o piridofusionada tiene 0, 1 , 2 o 3 sustituyentes Rq; y viii) un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 4-7 miembros, dicho anillo teniendo 0, 1 o 2 miembros heteroátomos no adyacentes seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRq, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros de carbono que son un carbonilo, y que tiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente, el anillo heterocíclico fusionado en dos átomos de carbono adyacentes formando un enlace saturado, o un átomo de carbono y nitrógeno adyacentes formando un enlace saturado con un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4-7 miembros que tiene 0 o posiblemente 1 miembro heteroátomo adicional, no en la unión del anillo, seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NRq, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros de carbono que son carbonilo, y los anillos fusionados teniendo 0 a 5 sustituyentes Rq; R1 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C -7, alquenilo de C2.7, alquinilo de C2-7, cicloalquilo de C3.7, cicloalquil(C3-7)-alquilo de C?-7, cicloalquenilo de C3- , cicloalquen¡l(C3-7)alquilo de C1.7 y cicloalquilo benzofusionado de C - , cada uno mono-, di-, o trisustituido opcionalmente con Rp; Rp se selecciona del grupo que consiste de -OH, -O-alquilo de C -6> -cicloalquilo de C3-6 -O-cicloalquilo de C3-6, -CN, -N02, fenilo, piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, -N(RS)RU (en donde Rs y R? se seleccionan independientemente de H o alquilo de C?-6, o se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar otro anillo hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 5 a 7 miembros, que tiene opcionalmente un carbono reemplazado con >O, =N-, >NH o >N(alquilo de C1-4), y que tiene opcionalmente uno o dos enlaces insaturados en el anillo), -(C=0)N(Rs)Ru, -(N-Rv)COR , -(N-Rv)SO2-alquilo de C1-6 (en donde Rv es H o alquilo de C?-6, o dos Rv en el mismo sustituyente se pueden tomar junto con la amida de unión para formar otro anillo hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 4 a 6 miembros), -(C=O)alquilo de C-?-6, -(S=(O)n)-alquilo de C-?-6 (en donde n se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Rs)Ru, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de C?-6, en donde los sustituyentes fenilo, piridilo, tienilo, furanilo y pirrolilo anteriores opcionalmente están mono-, di-, o trisustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de: -OH, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de C1-6, -CN, -NO2, -N(Ra)Rb (en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo de C?-6 o alquenilo de C2-6), -(C=O)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)SO2-alquilo de C?-6 (en donde Rc es H o alquilo de C1-6), -(C=O)aIquilo de C1-6, -(S=(O)d)-alquiIo de C1-6 (en donde d se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ra)Rb, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de C?-6; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C?-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7 y cicloalquilo de C3-7; y enantiómeros, diasterómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo. Similarmente, las formas isoméricas de los compuestos de las fórmulas (I), (l l) y (lll), y de sus sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables, están abarcadas dentro de la presente invención, y la referencia aquí a una de tales formas isoméricas se refiere por lo menos a una de dichas formas isoméricas. Una persona con conocimientos medios en la materia reconocerá que pueden existir compuestos de acuerdo con esta invención, por ejemplo en una sola forma isomérica, mientras que otros compuestos pueden existir en forma de una mezcla regioisomérica. La invención también ofrece composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, y métodos de uso de dichas composiciones en el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por los receptores de serotonina, particularmente los subtipos de receptor 5-HT7 o 5-HT2.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Preferiblemente m es 1 o 2 y, muy preferiblemente, m es 1. Preferiblemente, n es 1 o 2. Preferiblemente, p es 1 o 2. Preferiblemente, m+n es 2 o 3. Preferiblemente, m+p es 2 o 3. Preferiblemente, q es 1. Preferiblemente, r es 0, 1 , o 2.
Preferiblemente, r es 4. Preferiblemente R3, sustituido opcionalmente, se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, alilo, propargilo y bencilo. Preferiblemente, R3 es metilo. Preferiblemente Ar, sustituido opcionalmente, se selecciona del grupo que consiste de: a) fenilo, 5-, 6-, 7-, 8-benzo-1 ,4-dioxanilo, 4-, 5-, 6-, 7-benzo-1 ,3-dioxolilo, 4-, 5-, 6-, 7-indolinilo, 4-, 5-, 6-, 7-isoindolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4, 5, 6 o 7-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4, 5, 6 o 7-ilo, b) 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiofenilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzofuranilo, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-bencimidazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, imidazo[1 ,2-a]pir¡d¡n-5, 6, 7 u 8-ilo, pirazolo[1 ,5-a]piridin-4, 5, 6 o 7-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4, 5 o 6-iIo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4, 6 o 7-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4, 5 o 7-¡lo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5, 6 o 7-ilo, c) 5-, 6-, 7- u 8-isoquinoünilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinoxalinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, d) naftilo, e) furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 3-indoxazlnilo, 2-benzoxazolilo, 2- o 3-benzotiofenilo, 2- o 3-benzofuranilo, 2- o 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-bencimidazolilo, 3-indazoliIo, f) piridinilo, piridinil-N-óxido, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1-, 3- o 4-isoquinolinilo, 2-, 3- o 4-quinolinilo, 2- o 3-quinoxalinilo, 2- o 4- quinazolinilo, [1 ,5], [1 ,6], [1 ,7], o [1 ,8]naftiridin-2-, 3-, o 4-ilo, [2,5], [2,6], [2,7], [2,8]naftiridin-1-, 3-, o 4-ilo, y g) bifenilo, 4-tetrazolilfenilo. Muy preferiblemente, Ar, sustituido opcionalmente, se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-iIo. El Ar específico se puede seleccionar del grupo que consiste de fenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfeniIo, 4-etilfenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-cIorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-trifluorometiIfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 3-acetilfenilo, 4-acetiIfenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofeniIo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-fluoro-4-clorofenilo, benzo[1 ,3]dioxol-4- o -5-¡lo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-hidroxi-2-metilfenilo, 4-hidroxí-3-fluorofenilo, 3,4-dihidroxifenilo, 4-dimetilaminofeniIo, 4-carbamoilfenilo, 4-fluoro-3-metilfenilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 5-cIorotiofen-2-ilo, 5-metiltiofen-2-¡Io, 5-clorotiofen-3-ilo, 5-metiltiofen-3-¡lo, 4'-clorobifenilo y 4-tetrazolilfenilo. Preferiblemente, ALK, sustituido opcionalmente, se selecciona del grupo que consiste de metileno, etileno, propileno, butileno, ter-butileno, pentileno, 1-etilpropileno, 2-etilpropileno, 2-etllbutileno, isopropileno, but-3-enileno, isobutileno, 3-metilbutileno, alileno y prop-2-inileno. El ALK específico se puede seleccionar del grupo que consiste de metileno, trifluorometilmetileno, metoxicarbonilmetilo, metilcarbamoilmetilo, etileno, propileno, 3-metoxicarbonil-propileno, 3-carboxi-propileno, butileno, ter-butileno, 4-hidroxibutileno, 4-metoxicarbonil-butileno, 4-carboxi-butileno, pentileno, 5-hidroxipentileno, 1-etilpropileno, 2-etilpropileno, 2-etilbutileno, isopropileno, but-3-eniIeno, isobutileno, 3-metiIbutileno, prop-2-inileno, 2-dimetilaminoetileno y 2-cianoetileno. Preferiblemente CYC, sustituido opcionalmente, es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste de: i) fenilo, 5-, 6-, 7-, 8-benzo-1 ,4-dioxanilo, 4-, 5-, 6-, 7-benzo-1 ,3-dioxolilo, 4-, 5-, 6-, 7-indoliniIo, 4-, 5-, 6-, 7-isoindolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4, 5, 6 o 7-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4, 5, 6 o 7-ilo, ii) 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazoliIo, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiofenilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzofuranilo, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-bencimidazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-¡ndazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridin-5, 6, 7 u 8-ilo, pirazolo[1 ,5-a]piridin-4, 5, 6 o 7-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4, 5 o 6-¡lo, 1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-4, 6 o 7-ilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4, 5 o 7-ilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]pir¡din-5, 6 o 7-ilo, ¡ii) 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinoxalinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, iv) naftilo, v) furanilo, oxazoiilo, isoxazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4- oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 3- indoxazinilo, 2-benzoxazolilo, 2- o 3-benzotiofenilo, 2- o 3-benzofuranilo, 2- o 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-bencimidazolilo, 3-indazolilo, vi) piridinilo, piridinil-N-óxido, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1- , 3- o 4-isoquinolinilo, 2-, 3- o 4-quinolinilo, 2- o 3-quinoxalinilo, 2- o 4-quinazolinilo, [1 ,5], [1,6], [1,7], o [1 ,8]naftiridin-2-, 3-, o 4-ilo, [2,5], [2,6], [2,7], [2,8]naftiridin-1 -, 3-, o 4-ilo, vii) ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, cicioheptilo, ciclooctilo, adamantilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, azepanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinonilo, indanilo, dihidroindolilo, oxindolilo, dihidropirrolopiridinilo, y viü) biciclo[4.1.0]heptano, octahidroindolilo, octahidro-isoindolinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinollnilo, octahidro-pirrolopiridinilo y octahidropirrolopirrolidinilo. Muy preferiblemente, CYC, sustituido opcionalmente, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, fenilo, indolilo, benzotiazolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, naftalen-1 o 2-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, piridinilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, piperidin-2, 3 o 4-ilo, 2-pirrolin-2, 3, 4 o 5-ilo, 3-pirrolin-2 o 3-ilo, 2- pirazolin-3, 4 o 5-ilo, morfolin-2, 3, 5 o 6-ilo, tiomorfolin-2, 3, 5 o 6-ilo, piperazin-2, 3, 5 o 6-ilo, pirrolidin-2 o 3-ilo, homopiperidinilo, adamantanilo y octahidroindolilo. Muy preferiblemente, CYC, sustituido opcionalmente, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, fenilo, piridilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tetrahidropiranilo, furan-2-iIo, furan-3-ilo y naftalen-1 o 2-iIo. El CYC específico se puede seleccionar del grupo que consiste de hidrógeno, fenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifeniIo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfeniIo, 4-etilfenilo, 2-cIorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifIuorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifeniIo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 3-acetilfenilo, 4-acetilfenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-difluorofeniIo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-difluorofeniIo, 2,4-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,6-dimetiIfenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, ciclobutilo, ciciohexilo, ciclopentilo, 4-fluoro-3-metilfenilo, 3-nitrof enilo, 4-nitrofenilo, 4-metil-3-fluorofenilo, 3,4-dimetiIfeniIo, 4-metoxi-3-fluorofeniIo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 4-carbometoxifenilo, 3-metanosulfonilamino-fenilo, 4-metanosulfonilamino-fenilo, 3-dimetanosulfonilamino-fenilo, 4-dimetanosulfonilamino-fenilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-iIo, 5-clorotiofen-2-ilo, benzo[1 ,3]dioxol-4 o 5-ilo, tetrahidropiran-2, 3 o 4-iIo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, 5- carboxietil-furan-2-ilo, naftalen-1 o 2-ilo, 3,4-bisbenciloxifenilo, 2-hidroxifeniIo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-hidroxi-2-metilfenilo, 4-hidroxi-3-fluorofenilo y 3,4-dihidroxifenilo. Preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-3, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2.4, cicloalquilo de C3-6, cicloalquil(C3-6)-alquilo de C1-3, cicloalquenilo de C5-6, cicloalquilo de C5-6 benzofusionado, cada uno opcionalmente mono-, di-, o trisustituido con Rp. Muy preferiblemente, R1, sustituido opcionalmente con Rp, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo e isopropilo. El R1 específico se puede seleccionar del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 3-hidroxipropilo, bencilo, 3,4-dimetoxibencilo, metoxicarbonilmetilo, carbamoilmetilo, fenetilo, fenpropilo e hidroxietilo. Preferiblemente, R2 es hidrógeno, alquilo de C?-3, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2- , o cicloalquilo de C3-6. Muy preferiblemente, R2 es hidrógeno o metilo. Se entiende que algunos compuestos referidos en la presente son quirales o tienen centros isoméricos geométricos, por ejemplo los isómeros E y Z. La presente invención abarca todos estos isómeros ópticos, incluyendo estereoisómeros y mezclas racémicas, diasterómeros e isómeros geométricos, que tienen la actividad que caracteriza los compuestos de esta invención. Además, algunos compuestos aquí referidos pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas. Se entiende que esta invención abarca todas estas formas solvatadas y no solvatadas que tienen la actividad que caracteriza los compuestos de esta invención. También están dentro del alcance de la presente invención los compuestos de acuerdo con la presente que han sido modificados para ser detectables mediante alguna técnica analítica. Los compuestos de la presente invención se pueden marcar con elementos radioactivos, tales como 125l, 18F, 11C, 64Cu y similares, para usar en imagografía o en el tratamiento radioactivo de pacientes. Un ejemplo de dichos compuestos es un compuesto marcado isotópicamente, tal como un compuesto marcado isotópicamente con 18F, que se puede usar como una sonda en técnicas de detección o ¡magografía, tales como tomografía de emisión de positrón (PET) y tomografía computada de emisión de un solo fotón (SPECT). Preferiblemente, los compuestos de la presente invención marcados con 18F o 11C se pueden usar como una sonda molecular de tomografía de emisión de positrón (PET), para estudiar los trastornos mediados por serotonina. Otro ejemplo de tales compuestos es un compuesto marcado isotópicamente, tal como un compuesto marcado con deuterio o tritio, que se puede usar en estudios de cinética de reacción. Los compuestos aquí descritos se pueden hacer reaccionar con reactivos radioactivos funcionalizados apropiados, usando la química convencional para proveer compuestos radiomarcados. Las sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de carboxilato (por ejemplo, de alquilo de d-8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo de C2.10, o heterociclo no aromático de C2-?o)> sales de adición de amino, sales de adición de ácido, esteres y amidas, que están dentro de un margen razonable de beneficio/riesgo, son farmacológicamente eficaces y adecuadas para hacer contacto con los tejidos de los pacientes, sin mayor toxicidad, irritación ni respuesta alérgica. Las sales de adición representativas de los compuestos de fórmula (I) que exhiben funcionalidad básica incluyen bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, iactiobionato y laurilsulfonato. Las sales de adición representativas de los compuestos de fórmula (I) que exhiben funcionalidad acida son las que forman sales no tóxicas con dichos compuestos. Estas sales pueden incluir cationes de metal alcalino y alcalinotérreo, tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, así como cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina, tales como tetrametilamonio, metilamina, trimetilamina y etilamina. Véase, por ejemplo, S. M. Berge, y otros, "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, que se incorpora en la presente como referencia. Las amidas farmacéuticamente aceptables representativas de la invención incluyen las derivadas de amoniaco, a!quil(C?.6)aminas primarias y d¡alquil(C?-6)am¡nas secundarias. Las aminas secundarias incluyen porciones de anillo heterocíclico o heteroaromático de 5 o 6 miembros que contienen por lo menos un átomo de nitrógeno, y opcionalmente entre 1 y 2 heteroátomos adicionales. Las amidas preferidas derivan de amoniaco, alquil(C?-3)aminas primarias y dialquil(C?-2)aminas secundarias. Los esteres farmacéuticamente aceptables representativos de la invención incluyen los esteres de alquilo de C1.7, cicloalquilo de C5-7, fenilo y fenil-alquilo(C?-6). Los esteres preferidos incluyen los esteres de metilo. Los compuestos preferidos que son pirróles fusionados se seleccionan del grupo que consiste de: Ej. Nombre químico 1-Bencil-3-(4-nitro-fepil)-4,5,6,7-tetrahiciro-1H-pirrolo[3,2-clpiridina; 1-Bencil-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-p¡rrolo[3,2-c]-piridina; 4-(1-Bencil-4,5,6,7-tetra idro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-fenol; 1-Bencil-3-(4-trifluorometoxi-fepil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 -/-pirrolo[3,2-c3-piridina; 1-Bencil-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-4,5,6,7-tetra idro-1 - -pirrolo[3,2-c]-piridina; 1-Bencil-3-tiofen-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1 --pirrolo[3,2-c]piridipa; 1-(3-Cloro-bencil)-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-p¡rrolo[3,2-c]pirid¡na; 1-Bencil-3-(3-fluoro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina; 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-fluoro-bepcil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-p¡rrolo[3,2-c]piridina; 10 1-(3-Cloro-bencil)-3-(4-cloro-fen¡l)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-pirrolo[3,2-c]-pirid¡na; 11 1-(2-Cloro-bencil)-3-f?pil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina; 12 1-(4-Cloro-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]-piridina; 13 1-Bencil-3-(2,4-dicloro-fenil)-4,5,6,7-tetrar?idro-1H-pirrolo[3,2-c]-pir¡dina; 14 1-(4- etoxi-bencil)-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina; 15 1-(2-Cloro-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]-pir¡dina; Ej. Nombre químico 16 1-(2,4-Dicloro-bencil)-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]-piridina; 17 1-Benc¡l-2-metil-3-fepil-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina: 18 1-Bepcil-3-p-tolil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]pirid¡pa; 19 1-Bepcil-3-(3,4-dicloro-fepil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c3-piridina; 20 3-Benzo[1,33dioxol-5-il-1-bepcil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]-piridina; 21 1-Benc¡l-3-(4-fluoro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina; 22 1-Butil-3-p-tolii-4,5,6,7-tetrahidro-1fí-pirrolo[3,2-c]pir¡dina; 23 1-Bencil-3-(4-bromo-fen¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-1-/-pirrolo[3,2-c]piridina; 24 1-Bencil-3-(4-trifluorometil-fer?il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirro[o[3,2-cj-piridina; 25 1-Bencil-3-(4-cloro-fenH)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina; 26 1-Bencil-3-fenil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-pirrolo[2,3- ]azepina; 27 1-Bencil-3-(5-metil-tiofen-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1fí-pirrolo[3,2-c]-piridina; 28 1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-p¡rrolo[2,3- jazepina; 29 1-Bencil-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-pirrolo[2,3-c(]-azep¡na; 30 1-(4-Cloro-bencil)-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1--pirrolo[3,2-c]piridina; 31 1-Bencil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina; 32 1-Bencil-3-(3-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-pirrolo[2,3-d]azepipa; 33 1-Bencil-3-(3-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]pirid¡na; 34 1-Bencil-3-(4-metoxi-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1--pirrolo[3,2-c]piridina; 35 1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-5-etil-4,5,6,7-tetrahidro-1--pirrolo[3,2-c]-piridina; 36 1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-5-isopropil-4,5,6,7-tetrahidro-1/-pirrolo[3,2-c3piridina; 37 3-[1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il3-propan-1-ol; 38 1-Benc¡l-3-(4-cloro-fenil)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1--pirrolo[3,2-c3-piridina; 39 1-Bencil-3-(3-cloro-fenil)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-cj-piridina; 40 1-Benc¡l-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 -/-pirrolo[3,2-c]piridina; 41 1 ,5-Dibencil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1 -/-pirrolo[3,2-c]piridina; y 42 1-Bepc¡l-5-isopropil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1fí-pirrolo[3,2-c]piridina.
Los compuestos preferidos que son pirazoles fusionados 1-sustituidos, se seleccionan del grupo que consiste de: Ej. Nombre químico 43 1-Bepc¡l-3-(4-trifluorometil-fen¡l)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 44 1-Bencil-3-fenil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 45 1-Bencil-3-(2-fluoro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 46 1 -Bencil-3-(3-fluoro-fenil)-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 47 1-Bencil-3-(4-fluoro-fepil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 48 1 -Bencil-3-(2,3-difluoro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro- ,2,6-triaza-azuleno; 49 1-Bencil-3-(3,4-d¡cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulepo; 50 1-[4-(1-Bencil-1,4,5,6,7,8-hexa idro-1,2,6-tr¡aza-azulen-3-il)-fenil]-etanona; 51 1-Bepc¡l-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azulepo; 52 1 -Bencil-3-(3-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 53 3-(1-Bencil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulen-3-¡l)-benzonitrilo; 54 4-(1-Bencil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulen-3-¡l)-benzonitrilo; 55 1 -(4-Cloro-bencil)-3-fenil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 56 1-(4-Cloro-bepcil)-3-(4-cloro-fenil)-1, 4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 57 1 -Bencil-3-fenil-6-propil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 58 1-Bepcil-6-isopropil-3-fenil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 59 1 -Bencil-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 60 1 -Bencil-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,5-triaza-azuleno; 61 3-(4-Cloro-fepil)-1-metil-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 63 3-(4-Cloro-fenil)-1 -etil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 65 3-(4-Cloro-fenil)-1 -propil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 67 1-Butil-3-(4-cloro-fen¡l)-1 ,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 69 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-ciclohexil-et¡l)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 71 3-(4-Cloro-fepil)-1 -fenetil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 73 S^-Cloro-feni -l^-fluoro-S-metü-benci -l ^.d.?J.d-hexahidro-l ^.e-triaza- azuleno; 74 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-metil-benc¡l)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; Ej. Nombre químico 75 3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 76 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 77 3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-metil-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulepo; 78 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3,4-difluoro-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 79 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-nitro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 80 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-fluoro-4-metil-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza- azuleno; 81 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(3,4-dimetil-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 85 Ester metílico del ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen- 1-il]-pentanoico; 86 Acido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-1 -il]-per?tanoico 87 5-[3-(4-Cloro-fen¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-1 -il]-peptan-1 -ol; 88 Ester metílico del ácido 4-[3-(4-cloro-fen¡l)-5,6l7,8-tetrahidro-4H-1 ,2l6-triaza-azulen- 1-il]-butírico; 91 Acido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulep-1 -il]-butírico; 93 4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-1-il]-butan-1-ol; 96 3-(4-Cloro-fen¡l)-1-(3-fluoro-4-metox¡-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahldro-1 ,2,6-triaza- azuleno; 98 3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-nitro-bepcil)-1, 4,5,6,7, 8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 99 4-(3-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-tr¡aza-azulen-1-ilmetil)-fenilam¡na; 100 ?/-[4-(3-Fen¡l-5,6,7,8-tetrahidro-44-1 ,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil)-fenil]- metanosulfonamlda; 101 A/,?/-[4-(3-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4/-/-1,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil)-fenil]- dimetanosulfonamida; 102 1 -Bencil-3-p-tolil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 103 3-(4-Cloro-fenil)-1 -tiofen-2-ilmetil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 104 1 -Bencil-3-tiofen-2-il-1 ,4,5,6,7,8- exah¡dro-1 ,2,6-triaza-azulepo; L Nombre químico 105 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(3-metoxi-bencil)-1 ,4,5,6, 7,8-hexahídro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 106 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-fluoro-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 107 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(2-metil-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 108 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(2,4-dífluoro-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 109 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metoxi-bepcil)-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 110 1 -(2-Cloro-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 111 1 -But-3-enil-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 112 1-(2-Bromo-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 113 1-(4-Bromo-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 114 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(2-etil-butil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 115 3-(4-Cloro-fenll)-1 -(5-cloro-tlofen-2-¡l-metil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza- azuleno; 116 1-(3-Bromo-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulepo; 117 3-(4-Cloro-fenil)-1 -ciclo exilmetil-1 ,4,5,6,7,8- exahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 118 3-(4-Cloro-fenil)-1 -isobutil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 119 1-Benzo[1 ,3]dioxol-5-iImetil-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,6-triaza- azuleno; 120 S^-Cloro-fenl -l-ítetrahidro-pIran^-ilmetl -l ^.d.? .d-hexahidro-l ^.e-triaza- azuleno; 121 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2,6-difluoro-bepcil)-1 ,4,5,6,7,8-hexa idro-1 ,2,6-triaza-azulepo; 123 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(4-metoxi-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 124 3-(4-Cloro-fen¡l)-1-(3-metil-butil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 125 3-(4-Cloro-fen¡l)-1-(2-tr¡fluorometil-benc¡l)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-trlaza- azuleno 128 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(4-metoxl-2-metil-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1 ,2,6-triaza- azuleno; Ej. Nombre químico 134 3-(4-Cloro-fenil)-1 -prop-2-inil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azulepo; 135 3-(4-Cloro-fenil)-1 -pentafluorofenilmetil-1 ,4,5,6,7, 8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 137 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4,6-trifluoro-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 138 2-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]-benzonitrilo; 142 3-(4-Cloro-fenil)-1 -naftalen-2-ilmetil-1 ,4,5,6,7, 8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 144 Ester etílico del ácido 5-[3-(4- oro-fen¡I)-5,6J,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen- 1 -ilmetil]-furan-2-carboxílico; 145 3-(4-Cloro-feníl)-1-nañalen-1-ilmetil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 147 Ester metílico del ácido [3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4 --1 ,2,6-triaza-azulen-1- il]-acético; 148 2-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6J,8-tetrah¡dro-4H-1,2,6-triaza-azulep-1-ilj- -metil-acetamida; 150 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3A5-trimetoxi-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza- azuleno; 152 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2,6-dimetil-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexa idro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 154 1-(3,4-B¡s-bencilox¡-benc¡l)-3-(4-cloro-fen¡l)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza- azuleno; 156 3-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetra idro-4fí-1,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]-fenol; 157 4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]-fenol; 158 4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azuler?-1-ilmetil]-3-metil-fenol; 159 4-[3-(4-Cloro-feni!)-5,6,7,8-tetrah¡dro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-1 -ilmetil]-benceno-1 ,2- diol; 160 4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]-2-fluoro-fenol; 162 2-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]-fenol; 165 1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-6-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 166 1-Bepcíl-3-(4-cloro-fepíl)-6-etil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 167 3-(4-Cloro-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; Ej. Nombre químico 168 1-Butil-3-(4-cloro-fenil)-6-(3,4-dimetox¡-bencil)-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza- azuleno; 169 1 -Bencil-3-(4-cloro-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahldro-1 ,2,6-triaza- azuleno; 170 Ester metílico del ácido [1-bencil-3-(4-cloro-fen¡l)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza- azulen-6-il]-acético; 171 2-[1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 - -1,2,6-triaza-azulen-6-il]-etanol; 172 3-(4-Cloro-fenil)-1 -fenil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 173 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metil-bencil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-1 ,2,6-triaza- ciclopentacicloocteno; 174 3-(4-Cloro-fen¡l)-1-(2-met¡l-bencil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-1 >2,7-tpaza- ciclopentaciclooctepo; 175 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 -pirazolo[3,4-c]piridipa; 230 {4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrah¡dro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]-fenil}-metil- amina; 237 3-(4-Cloro-fenil)-1-ciclobutil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 239 3-(4-Cloro-fenil)-1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 254 3-(4-Cloro-fenil)-1-cicloheptil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 255 3-(4-Cloro-fenil)-1 -ciclooctil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 273 1-Benc¡l-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno, sal de citrato; 316 3-(4-Cloro-fepil)-1-piridip-4-ilmetil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 317 3-(4-Cloro-feníl)-1 -piridin-2-ilmetíl-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 319 3-(4-Cloro-fenil)-1-piridin-3-ilmetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 320 Ester metílico del ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen- 1-ilmetil]-benzoico; 321 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(tetrahidro-piran-4-il)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 322 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(4-metil-ciclohexil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azulßno; 323 {2-[3-(4-Cloro-fen¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-1-ll]-et¡l}-dimetil- amina; Jk Nombre químico 324 3-(4-Cloro-fer?il)-1-(1-oxi-p¡ridin-2-iimetil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 325 2-[1 -Benc¡l-3-(4-cloro-fenii)-4,5,7,8-tetrah¡dro-1 H-1 ,2,6-triaza-azulen-6-il]- acetamida; 326 3-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-1-¡l]-propionitrilo; 332 1 -(4-Cloro-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,5-triaza-azuleno; 333 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(4-metil-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-l ,2,5-triaza-azuleno; 334 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3,4-difluoro-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,5-triaza-azulepo; 335 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-metil-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,5-tríaza-azuleno; 336 3-(4-Cloro-fenll)-1 -(3-fluoro-4-metil-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,5-trlaza- azuleno; y 337 3-(4-Cloro-fen¡l)-1-(4-fluoro-3-metil-benc¡l)-1 ,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1,2,5-triaza- azuleno 7 Los compuestos preferidos que son pirazoles fusionados 2-sustituidos se seleccionan del grupo que consiste de: L Nombre químico 62 3-(4-Cloro-fenil)-2-met¡l-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 64 3-(4-Cloro-fenil)-2-etil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 66 3-(4-Cloro-fenil)-2-propil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 68 2-Butil-3-(4-cloro-fen¡l)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 70 3-(4-Cloro-fenil)-2-(2-ciclohexil-etil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 72 3-(4-Cloro-fenil)-2-fenetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 82 Ester metílico del ácido 5-[3-(4-cloro-fenli)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azuIen- 2-il]-peptano¡co 83 Acido 5-[3-(4-cloro-fen¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-2-il]-pentapoico 84 5-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-2-il]-peptan-1-ol; 89 Ester metílico del ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen- 2-il]-butírico; .
Ej. Nombre químico 90 Acido 4-[3-(4-cloro-fepil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1, 2,6-triaza-azulen-2-il]-butírico; 92 4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-2-il]-butan-1-ol; 94 3-(4-Cloro-fenil)-2-(3,4-difluoro-benc¡l)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 95 3-(4-Cloro-fenil)-2-(4-metil-bencil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 97 3-(4-Cloro-fenil)-2-(3-fluoro-4-metoxi-bencil)-2,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1,2,6-triaza- azuleno; 122 3-(4-Cloro-fenil)-2-ciclohexilmetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 126 3-(4-Cloro-fenil)-2-(2-metil-bencil)-2,4,5,6,7,8-r?exa idro-1 ,2,6-triaza-azuler?o; 127 2-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 129 3-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-d¡fluoro-bencil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulepo; 130 Ester etílico del ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8 etrahldro-4H-1,2,6-triaza-azulen- 2-ilmetil]-furan-2-carboxílico; 131 3-(4-Cloro-fenil)-2-isobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 132 3-(4-Cloro-fenil)-2-(2-metoxi-bencil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 133 2-Bencil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 136 3-(4-Cloro-fenil)-2-tiofen-2-ilmetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 139 3-(4-Cloro-fenil)-2-(5-cloro-t¡ofen-2-ilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza- azuleno; 140 3-(4-Cloro-fenil)-2-(2,6-difluoro-bepcil)-2,4,5,6,7,8-r?exahidro-1 ,2!6-triaza-azuleno; 141 3-(4-Cloro-fen¡l)-2-(2-trifIuorometil-bencil)-2,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1 ,2,6-tr¡aza- azuleno; 143 3-(4-Cloro-fenil)-2-(2-etil-butil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 146 2-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3-(4-cloro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza- azuleno; 149 3-(4-Cloro-fepíl)-2-pentafluorofenílmetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 151 3-(4-Cloro-fenil)-2-nañalep-1-ilmetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-tr¡aza-azuleno; 153 3-(4-Cloro-fenil)-2-(3,4,5-trimetox¡-bencil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-tr¡aza- azuleno; Ej. Nombre químico 155 2-(3,4-Bis-benciloxi-bencil)-3-(4-cloro-fen¡l)-2,4,5l6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza- azuleno; 161 4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/-/-1,2,6-triaza-az?len-2-ilmetil]-2-fluoro-fer?ol; 163 4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4V-1,2,6-triaza-azulen-2-ilmetilj-3-metil-fenol; 164 2-[3-(4-Cloro-fepil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-2-ilmetil]-fepol; 176 2,3-Difenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 177 2-Ciclohexil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulepo; 178 3-(4-Cloro-fenil)-2-ciclo exil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-az?leno; 179 2-Ciclohexíl-3-(4-tr¡fluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahídro-1,2,6-triaza-azuleno; 180 2-Ciclopentil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1,2,6-triaza-azulepo; 181 3-(4-Cloro-fenil)-2-cíclopentil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 182 2-Ciclopeptil-3-(4-fluoro-fen¡l)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 183 2-(1-Etil-propil)-3-(3-fluoro-fer?il)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-az?leno; 184 2-(1-Etil-propil)-3-(4-fluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 185 2-(1-Et¡l-propil)-3-tiofen-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 186 2-(1-Etil-propil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulepo; 187 3-(4-Cloro-fenil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-tr¡aza-azuleno; 188 2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-3-(4-trifluoromet¡l-fen¡l)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza- azuleno; 189 2-lsopropil-3-feníl-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 190 3-(4-Fluoro-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 191 2-(1-Etil-prop¡l)-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 192 2-Ciclopentil-3-tiofen-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahídro-1,2,6-triaza-azuleno; 193 2-Etil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1,2,6-triaza-azuleno; 194 2-Etil-3-(4-fluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulepo; 195 2-Etil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexa idro-1,2,6-triaza-azuleno; 196 2-(3-Cloro-fenil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 197 2-(3-Fluoro-fenil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 198 2-(2-Cloro-fenil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; Ej. Nombre químico 199 2-Fenil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 200 3-(4-Fluoro-fenil)-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 201 3-(4-Cloro-fenil)-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 202 3-(3-Cloro-fen¡l)-2-fen¡l-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulepo; 203 2-Fenil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 204 2,3-Difenil-4,5,6,7-tetrahidro-2/--p¡razolo[4,3-c3piridina; ¡205 3-Fenil-2-(3-trifluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 206 3-(4-Metoxi-fenil)-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 207 2-(4-Cloro-fenil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 208 6-Metil-2,3-difenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 209 2-lsopropil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulepo; 210 3-(4-Etil-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 211 3-(4-Cloro-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulepo; 212 4-(2-lsopropíl-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulen-3-il)-benzonitrilo; 213 2-lsopropil-3-(4-trifluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 214 2-Etil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulepo; 215 2-ter-Butil-3-fepil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 216 2-ter-Butil-3-(4-fluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 1217 2-Ciclopenti[-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 218 2-C¡clopentil-3-(4-trifluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-tr¡aza-azuleno; 219 3-(3-Cloro-fenil)-2-ciclopentil-2,4,5,6,7,8-hTxahldro-1,2,6-triaza-azuleno; 220 2-Ciclopentil-3-(4-metoxi-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 221 2-(3,3-Dimetil-ciclopentil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 222 2-(3,3-Dimet¡l-ciclopent¡l)-3-(4-fluoro-fenil-2,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1,2,6-triaza- azuleno; 223 3-(4-Cloro-fen¡l)-2-(3,3-dimetil-ciclopentil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-tpaza- azuleno; 224 2-Ciclohexil-3-(4-fluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 225 2-Ciclohex¡l-3-(3,4-difluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; Jk Nombre químico 226 2-Ciclohexil-3-p-tol¡l-2,4,5,6,7,8- exar?¡dro-1-,2,6-tríaza-azuleno; 227 2-Ciclohexil-3-(4-metoxi-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuler?o; 228 4-(2-Ciclohexil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulep-3-il)-bepzonitrilo; 229 3-(3-Cloro-fepil)-2-ciclohexil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 231 3-(4-Fluoro-fenil)-2-isopropil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]-piridina; 232 2-Ciclopeptil-3-furan-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 233 2-Ciclopentil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1-,2,6-triaza-azuleno; 234 2-ter-Butil-3-tiofen-3-ii-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 235 2-ter-Butii-3-furan-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 236 2-C¡clopentil-3-(3,4-difluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 238 3-(4-Cloro-fepil)-2-c¡clobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 240 2-ter-Butil-3-tiofep-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 241 3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-ciclopentil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 242 2-lsopropil-3-(4-metoxí-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-tr¡aza-azuleno; 243 2-lsopropil-3-(4-trifluorometoxi-fepil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; (244 2-lsopropil-3-(4-isopropil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 245 3-(4-ter-Butil-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 246 2-lsopropil-3-m-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 247 2-lsopropil-3-o-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 248 3-(3,4-Dicloro-fenil)-2-isoprop¡l-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; (249 2-Bencil-3-(4-fluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 250 2-lsopropil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 251 3-(2-Cloro-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1,2,6-triaza-azuleno; 252 1-[4-(2-lsopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulen-3-il)-fenil]-etanona; 253 2-lsopropil-3-(4-nitro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 256 2-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,5-triaza-azuleno; 257 2-Et¡l-3-(4-etil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1,2,6-triaza-azuleno; 258 4-(2-Etil-2,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1,2,6-triaza-azulen-3-il)-benzonitrilo; Nombre químico 259 3-(4-Fluoro-fepil)-2-isopropil-6-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 260 3-(4-Fluoro-fenil)-2,6-d¡isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 261 2-Etil-3-(4-isopropil-fepil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 262 2-Etil-3-(4-metoxi-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 263 2-Etil-3-(4-trifluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 264 2-Etil-3-o-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1!2,6-tr¡aza-azuleno; 265 3-(2-Cloro-fenil)-2-etil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulepo; 266 2-Etil-3-(2-fluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 267 3-(2,4-Dicloro-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 268 [4-(2-Etil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulen-3-il)-fenil]-dimetil-amina; [269 6-Bencil-3-(4-fluoro-fen¡l)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1,2,6-triaza-azuleno; 270 3-(4-Fluoro-fenil)-2-isopropil-6-(3-fen¡l-propil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza- azuleno; 271 3-(4-Fluoro-fenil)-2-isoprop¡l-6-fenetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 272 Ester ter-butílico del ácido 3-(4-fiuoro-fenil)-2-isopropil-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6- triaza-azuleno-6-carboxíllco; 274 3-(4'-Cioro-bifenil-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza- azuleno; 275 3-(4'-Cloro-bifenil-4-il)-2-ciclopentil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 276 2-Ciclobutil-3-fen¡l-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 277 2-C¡clobut¡l-3-(4-fluoro-fep¡l)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azulepo; 278 2-Ciclobutil-3-p-tolil-2,4!5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulepo ; 279 2-Ciclobutil-3-(4-trifluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 280 4-(2-Ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azulen-3-il)-benzonitrilo 281 2-Ciclopropil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 282 2-Ciclopropil-3-(4-fluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 283 2-(1-Etil-propil)-3-(4-fluoro-3-metil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 284 2-Ciclopropil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 285 2-Cicloprop¡l-3-tiofen-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; Ej. Nombre químico 286 4-(2-Ciclopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azulen-3-il)-benzonitrilo; 287 6-Bencil-2-¡sopropil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]-piridina; 288 2-lsopropil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 289 6-Bencil-2-¡sopropil-3-tiofen-3-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]-piridina; 290 6-Bencil-2-isopropil-3-p-tolil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-cj-pirid¡pa. 291 6-Bencil-3-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 292 3-(4-Fluoro-fenil)-2-isopropil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]-piridina; 293 2-lsopropil-3-p-tolil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 294 2-Ciclopeptil-3-(4-fiuoro-fen¡I)-5l5,7>7-tetrametil-2,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1,2,6-triaza- azuleno; 295 2-Ciclopentil-5,5,7,7-tetrametíl-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; ! 296 2-lsopropil-5,5,7,7-tetrametil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 297 3-(4-Fluoro-fenil)-2-isopropil-5,5,7,7-tetrametil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza- azuleno; 298 2-sec-Butil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexa idro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 299 2-sec-Butil-3-(4-fluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azulepo; 300 2-sec-Butil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8- exahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 301 2-sec-Butil-3-(4-trifluoromet¡l-fen¡l)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; I 302 2-Ciclopeptil-3-(4-fluoro-fen¡l)-6-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 303 4-(2-lsopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulen-3-il)-benzamida; 304 2-lsopropil-3-[4-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 305 e-Bencil-S^-fluoro-feni ^-isopropil-d-metil^^.d.ß ^-hexahidro-l ^.e-triaza- azuleno; 306 3-(4-Fluoro-fenil)-2-isopropil-8-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 307 3-(4-Fluoro-fenil)-2-isopropil-4-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 308 2-Ciclopentil-3-(4-fluoro-fenil)-7-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; Ej. Nombre químico 309 2-Ciclopentil-3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 310 2-Ciclopentil-7-metil-3-p-tol¡l-2,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 311 2-lsopropil-7-metil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1 ,2,6-triaza-azuiepo; 312 2-lsopropil-5-metil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 313 3-(4-Fluoro-fep¡l)-2-isopropil-7-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 314 3-(4-Fluoro-fenil)-2-isopropil-5-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 315 2-lsopropil-7-metil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 318 3-(4-Cloro-fenil)-2-piridin-2-ilmetil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azulepo; 327 3-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-2-il]-propionitrilo; 328 3-(4-Cloro-fenil)-2-cicloheptil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azulepo; 329 3-(4-Cloro-fenil)-2-ciclooctil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azulepo; 330 3-(4-Cloro-feníl)-2-(4-metil-ciclohexil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 331 2-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-2,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol; y 338 S^-Fluoro-fenil^-isopropil-d -dimetlI^^^.e .d-hexahidro-l ^.e-triaza-azuleno.
En otra modalidad de la presente ¡nvención, los compuestos preferidos se seleccionan del grupo que consiste de: Ej. Nombre químico 59 1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6J,8-hexahidro-1,2,6-tr¡aza-azuler?o; 74 3-(4-Cloro-fepil)-1-(3-metil-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 75 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(4-fluoro-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 76 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-fluoro-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-tr¡aza-azuleno; 103 3-(4-Cloro-fenil)-1-tiof6n-2-ilmetil-1 , 4,5,6, 7,d-hexahidro-1,2,6-triaza-azulepo; Ej. Nombre químico 104 1-Bencil-3-tiofen-2-il-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 108 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-difluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 160 4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,d-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulep-1-ilmetil]-2-fluoro-fenol; 165 1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-6-metil-1,4,5,6,7,d-h?xahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 166 1 -Bencil-3-(4-cloro-fenil)-6-etil-1 ,4,5,6,7, 8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 214 2-Etil-3-p-tol¡l-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 257 2-Et¡l-3-(4-etil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulepo; y 273 1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-1, 4,5,6, 7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno, sal de citrato.
En otra modalidad de la presente invención, los compuestos preferidos se seleccionan del grupo que consiste de: Ej. Nombre químico 131 3-(4-Cloro-fenil)-2-isobutil-2,4,5,6,7,8-hexar?idro-1,2,6-triaza-azuleno; 133 2-Bencil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1,2,6-triaza-azuleno; 177 2-Ciclohexil-3-fenil-2,4,5,6,7,d-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 178 3-(4-Cloro-fenil)-2-ciclohexil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 181 3-(4-Cloro-fenil)-2-ciclopentil-2,4,5,6,7,d-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 182 2-Ciclopentil-3-(4-fluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-tr¡aza-azuleno; 183 2-(1-Etil-propil)-3-(3-fluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 184 2-(1-Et¡i-propil)-3-(4-fluoro-fenil)-2,4,5,6,7,d-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 186 2-(1-Etil-propil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 191 2-(1-Etil-propil)-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 215 2-ter-Butil-3-feníl-2,4,5,6,7,d-hexahidro-1,2,6-triaza-azulepo; 216 2-ter-Butil-3-(4-fluoro-fenil)-2,4,5,6,7,d-hexahidro-1,2,6-triaza-azulepo; Nombre químico 217 2-Ciclopentil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,d-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 218 2-Ciclopentil-3-(4-trifluorometil-fepil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-tríaza-azulepo; 220 2-Ciclopentil-3-(4-metoxi-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulepo; 236 2-Ciclopentil-3-(3,4-difluoro-fenii)-2,4,5,6,7,d-hexahidro-1,2,6-tr¡aza-azuleno; 238 3-(4-Cloro-fenil)-2-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 241 3-(3-Cloro-4-fíuoro-fepil)-2-ciclopentil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azulepo; 242 2-lsopropil-3-(4-metoxi-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 277 2-Ciclobutil-3-(4-fluoro-fen¡l)-2,4,5,6,7,d-hexah¡dro-1,2,6-triaza-azuieno; 278 2-Ciclobutil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,d-hexahidro-1,2,6-triaza-azulepo; 279 2-Ciclobutil-3-(4-trifluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azulepo; 284 2-Ciclopropil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 300 2-sec-But¡l-3-p-tolil-2,4,5,6,7,d-hexah¡dro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 302 2-Ciclopentil-3-(4-fluoro-fenil)-6-metil-2,4,5,6,7,d-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 306 3-(4-Fluoro-fenil)-2-isoprop¡l-8-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; y 310 2-Ciclopentil-7-metil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno.
En otra modalidad de la presente invención, los compuestos preferidos se seleccionan del grupo que consiste de: L Nombre químico 47 1 -Bencil-3-(4-fluoro-feníl)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 64 3-(4-Cloro-fenil)-2-etil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 118 3-(4-Clorofenil)-1 -isobutil-1 , 4,5,6,7, 8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 180 2-Ciclopentil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahídro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 190 3-(4-Fluoro-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,d-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azulepo; 192 2-Ciclopentil-3-tiofen-3-il-2,4,5,6,7,d-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; Ej. Nombre químico 209 2-lsopropil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,d-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 210 3-(4-Etil-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,d-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno 211 3-(4-Cloro-fenil)-2-isoprop¡l-2,4,5,6,7,d-hexah¡dro-1,2,6-triaza-azuleno; 212 4-(2-lsopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulen-3-il)-benzor?itrilo; 213 2-lsopropil-3-(4-tr¡fluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 232 2-Ciclopentil-3-furan-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 233 2-Ciclopentil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 2d4 2-Ciclopropil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,d-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 300 2-sec-But¡l-3-p-tolil-2,4,5,6,7,d-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; y 315 2-lsopro?il-7-metil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,d-hexahidro-1,2,6-triaza-azulepo.
Las características y ventajas de la invención son evidentes para una persona con conocimientos medios en la materia. En base a esta exposición, que incluye la breve descripción, los antecedentes, la descripción detallada, los ejemplos y las reivindicaciones, el experto en la materia será capaz de hacer modificaciones y adaptaciones a varias condiciones y usos. Las publicaciones aquí descritas se incorporan como referencia en su totalidad.
Los compuestos heterocíclicos fusionados de las fórmulas (l), (II) y (lll) se pueden preparar mediante varios esquemas de reacción. El acceso a los compuestos de fórmula (I) se describe en el esquema 1. La preparación de los compuestos de fórmula (II) se describe en los esquemas 2, 3, 5 y 6. La síntesis de los compuestos de fórmula (lll) se muestra en los esquemas 3 y 4. Los expertos en la materia reconocerán que algunos compuestos se producen más ventajosamente mediante un esquema en comparación con otro.
ESQUEMA 1 Haciendo referencia al esquema 1 , los compuestos de fórmula (l) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (IV). La porción amino de los compuestos de fórmula (IV) se puede proteger adecuadamente, como se muestra con el sustituyente G, como una alquil o bencil amina, amida, carbamato u otros grupos como los que se describen en "Protecting Groups In Organic Synthesis", 3a ed; T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999 (G es -alquilo de C?-6, -COO-alquilo de C?-6, -(C=O)aIquilo de C-t-6, o bencilo no sustituido o sustituido con -O-alquilo de C-?-6 o -alquilo de C-i-ß). Un grupo protector preferido sería el grupo t-butilcarbamato (Boc). El grupo funcional carbonilo del compuesto (IV) se puede tratar con una amina primaria de tipo (V), en un disolvente adecuado como THF, tolueno, benceno, metanol o etanol, a temperaturas entre 20 y 110 °C, con remoción de agua por medio de un aparato de Dean-Stark o agregando un agente deshidratante como Si02, MgSO , CuS0 , Ti(0-iPr)4 o tamices moleculares de 4 A, para formar las iminas correspondientes de tipo (VI). Los disolventes preferidos son tolueno y etanol y los agentes deshidratantes preferidos son SiO2 y tamices moleculares de 4 Á. El experto en la materia reconocerá que las ¡minas de tipo (VI) pueden existir en más de una forma tautomérica. Entonces los compuestos de tipo (VI) se pueden tratar con una nitroolefina de tipo (Vil) para dar los compuestos de plrrol de fórmula (VIII). El experto en la materia reconocerá que las iminas de fórmula (VI), que existen como más de un tautómero de enamina, producirían regioisómeros por tratamiento con una nitroolefina de tipo (Vil), dependiendo de la estructura del compuesto de fórmula (IV). El grupo protector sobre el nitrógeno se puede remover usando los métodos aceptados generalmente o, dependiendo del tipo de grupo implicado, se puede convertir directamente en un compuesto de fórmula (I). Más específicamente, un grupo como t-butil-carbamato se puede remover con un ácido como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico y similares, en un disolvente como CH2CI2, etanol o metanol, para producir los compuestos de fórmula (IX). En general, se reconocerá que los compuestos de fórmula (IX) representan un subconjunto de compuestos de fórmula (l) en donde R1 es igual a H. Los compuestos de fórmula (IX) y (I) se pueden convertir en sus sales correspondientes usando los métodos conocidos. Los compuestos tales como (I) se pueden preparar a partir de compuestos de tipo (IX) usando métodos sintéticos convencionales, tales como alquilación o aminación reductiva. De esta manera, el tratamiento de los compuestos de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula (X) que contiene un grupo carbonilo, en presencia de un reductor como NaBH , NaBH3CN, NaBH(OAc)3 o hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador en un disolvente como CH2CI2, DCE, THF, etanol, metanol o similar, producirá los compuestos de fórmula (I). El experto en la materia reconocerá que puede ser necesaria la adición de ácido para reducir el pH de la mezcla de reacción a menos de 7. Ejemplos de los ácidos pueden incluir AcOH, Ti(0-iPr) , ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico y similares. Además, los compuestos como (IX) se pueden tratar con un agente alquilante de tipo (XI). Por ejemplo, el tratamiento con un cloruro, bromuro, yoduro, mesilato o tosilato de alquilo (en donde X es Cl, Br, I, OMs, OTs, o similares) en un disolvente como DMF, DMA, THF o etanol, y en presencia de una base como NaHCO3, Na2C03, K2C03 o CS2CO3, producirá los compuestos de fórmula (I).
ESQUEMA 2 Haciendo referencia al esquema 2, los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (Xll). Como en el esquema 1 , la porción amino de los compuestos de fórmula (Xll) se puede proteger adecuadamente, como se muestra con el sustituyente G, como una alquil o bencil amina, amida, carbamato u otros grupos como los que se describen en "Protecting Groups In Organic Synthesis", 3a ed; T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999. Un grupo protector preferido sería el grupo t-butil-carbamato (Boc). La condensación de hidrazina con los compuestos de fórmula (Xll) en un disolvente como metanol, etanol, isopropanol o alcohol t-butílico, a temperaturas de 20 a 80 °C, formará los compuestos de tipo (XIII). El experto en la materia reconocerá que los compuestos de fórmula (XIII) pueden existir en más de una forma de resonancia. Más específicamente, los compuestos de fórmula (XIII) son tautoméricos con los 3-hidroxipirazoIes correspondientes. Compuestos tales como (XIII) se pueden tratar con un agente alquilante como el de fórmula (XIV), para producir los compuestos de tipo (XV). Por ejemplo, el tratamiento con un cloruro, bromuro, yoduro, mesilato o tosilato de alquilo o bencilo (en donde X es Cl, Br, I, OMs, OTs, o similares), en DMF, DMA, THF o etanol, en presencia de base como NaHCO3, Na2CO3, K2CO3, NaH, ter-butóxido de potasio, o CS2CO3, producirá los compuestos de fórmula (XV). El experto en la materia reconocerá que la alquilación de los compuestos de fórmula (XIII) puede originar regioisómeros. Los compuestos de tipo (XV) se pueden convertir en un precursor por medio de reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metal de transición, tales como las reacciones de Stille, Suzuki, Negishi u otras de estas reacciones de acoplamiento conocidas. Por ejemplo, el tratamiento con POCI3, PCI3, PCI5, PBr3 o POBr3 puede producir los 3-halopirazoles correspondientes. Un método preferido incluiría un tratamiento con un agente de triflación, tal como anhídrido trifluorometanosulfónico o N-feniltrifluorometanosulfonimida en DCE, CH2CI2, THF o similares, en presencia de una base como piridina, trietilamina o diisopropiletilamina, para proveer pirazol triflatos de fórmula (XVI). El tratamiento de los triflatos de fórmula (XVI) con un compuesto de organoboro de fórmula (XVII), en presencia de un catalizador como Pd(PPh3) , PdCI2(PPh3)2, PdCI2(Po-tol3)2, PdCI2(dppe) o PdCI2(dp?f) en un disolvente como THF, 1 ,4-dioxano, DMA, DMF, DME, tolueno, tolueno/etanol, o mezclas de tolueno/H2?, en presencia de una base como Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, K3PO , KF, CsF, KOAc o similares, producirá los compuestos de fórmula (XVIII). Los catalizadores preferidos son Pd(PPh3)4 y PdCI2(dppf), con o sin aditivos tales como dppf y Bu4NBr catalítico. Los disolventes preferidos incluyen THF, 1 ,4-dioxano, tolueno y mezclas de tolueno/H2O, siendo las bases preferidas Na2CO3, K2CO3, Cs CO3 y K3PO4. El grupo protector sobre el nitrógeno de los compuestos de fórmula (XVIII) se puede remover usando los métodos aceptados generalmente, que el experto en la materia reconocerá. Más específicamente, un grupo como t-butil-carbamato puede ser removido con un ácido, tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico y similares, en un disolvente como CH2CI2, etanol o metanol, para producir los compuestos de fórmula (XIX). Los compuestos de fórmula (XIX) o (II) se pueden convertir en sus sales correspondientes usando los métodos conocidos. Por ejemplo, las aminas de fórmula (XIX) se pueden tratar con ácido cítrico en un disolvente como metanol, para proveer la sal de citrato correspondiente. En general, se reconocerá que los compuestos de fórmula (XIX) representan un subconjunto de los compuestos de fórmula (II) en donde R1 es igual a H. Los compuestos tales como (II) se pueden preparar de los compuestos de tipo (XIX) usando los métodos sintéticos convencionales tales como alquilación o aminación reductiva. De esta manera, el tratamiento de los compuestos de fórmula (XIX) con un compuesto de fórmula (X) que contiene un grupo carbonilo en presencia de un reductor tal como NaBH , NaBH3CN, NaBH(OAc)3 o hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador en un disolvente como CH2CI2, DCE, THF, etanol, metanol o similar producirá los compuestos de fórmula (II). El experto en la materia reconocerá que puede ser necesaria la adición de ácido para reducir el pH de la mezcla de reacción a menos de 7. Ejemplos de los ácidos pueden incluir AcOH, Ti(0-iPr)4, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico y similares. Además, los compuestos tales como (XIX) se pueden tratar con un agente alquilante de tipo (XI). Por ejemplo, el tratamiento con un cloruro, bromuro, yoduro, mesilato o tosilato de alquilo (en donde X es Cl, Br, I, OMs, OTs, o similares) en un disolvente como DMF, DMA, THF o etanol, y en presencia de una base como NaHC?3, Na2CO3, K2CO3 o Cs2CO3, producirá los compuestos de fórmula (II).
ESQUEMA 3 Haciendo referencia al esquema 3, los compuestos de las fórmulas (II), (lll), (XXVII) y (XXVIII) se pueden preparar como se describe. La porción amino de los compuestos de fórmula (XX) se puede proteger adecuadamente, como se muestra con el sustituyente G, como una alquil o bencil amina, amida, carbamato, u otros grupos como los que se describen en "Protecting Groups In Organic Synthesis", 3a ed; T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999. Un grupo protector preferido sería el grupo t- butilcarbamato (Boc). El grupo funcional carbonilo del compuesto (XX) se puede tratar con una amina secundaria saturada, tal como morfolina, en un disolvente adecuado como tolueno o benceno, a temperaturas de entre 20 y 110 °C, con remoción de agua por medio de un aparato de Dean-Stark, con o sin un catalizador ácido tal como TsOH, para producir las enaminas correspondientes de tipo (XXI). El experto en la materia reconocerá que las enaminas de tipo (XXI) pueden existir como más de un regioisómero de enamina, dependiendo de la estructura del compuesto de fórmula (XX). El tratamiento de las enaminas (XXI) con un cloruro de benzoilo producirá los compuestos de dicetona de fórmula (XXIV). Adicionalmente, el grupo funcional carbonilo del compuesto (XX) se puede tratar con una diazocetona en presencia de un ácido de Lewis, tal como BF3, para producir directamente los compuestos de dicetona (XXIV). La condensación de hidrazina con los compuestos de fórmula (XXIV) en un disolvente como metanol, etanol, isopropanol, o alcohol t-butílico, a temperaturas de 20 a 80 °C, formará compuestos de pirazol de tipo (XXV). Los compuestos tales como (XXV) se pueden tratar con un agente alquilante de fórmula (XIV). Por ejemplo, el tratamiento con un cloruro, bromuro, yoduro, mesilato, o tosilato de alquilo o bencilo (en donde X es Cl, Br, I, OMs, OTs, o similares) en DMF, DMA, THF o etanol, en presencia de una base como NaHCO3, Na2CO3, NaH, ter-butóxido de potasio, K2CO3 o Cs2C03, producirá una mezcla de compuestos de fórmula (XXVI) y (XVIII). El experto en la materia reconocerá que los compuestos de fórmula (XXVI) y (XVIII) de una mezcla se pueden separar mediante técnicas de cromatografía o cristalización. El grupo protector sobre el nitrógeno se puede remover usando los métodos generalmente aceptados que el experto reconocerá. Mas específicamente, un grupo tal como t-butilcarbamato se puede remover de los compuestos de fórmula (XXVI) y (XVIII) con un ácido como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico y similares, en un disolvente como CH2CI2, etanol o metanol, para producir los compuestos de fórmula (XXVII) y (XIX), respectivamente. Los compuestos de fórmula (XXVII), (XIX), (II), o (lll), se pueden convertir en sus sales correspondientes usando los métodos conocidos. Generalmente se reconocerá que los compuestos de fórmula (XXVII) y (XIX) representan subconjuntos de compuestos de fórmula (lll) y (II), respectivamente, en donde R1 es igual a H. Los compuestos tales como (II) y (lll) se pueden preparar de los compuestos de fórmula (XIX) y (XXVII), respectivamente, usando los métodos sintéticos convencionales, tales como alquilación o aminación reductiva. De esta manera, el tratamiento de los compuestos de fórmula (XIX) con un compuesto de fórmula (X) que contiene un grupo carbonilo, en presencia de un reductor tal como NaBH , NaBH3CN, NaBH(OAc)3 o hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador, en un disolvente como CH2CI2, DCE, THF, etanol, metanol o similar, producirá los compuestos de fórmula (ll). El experto en la materia reconocerá que puede ser necesaria la adición de ácido para reducir el pH de la mezcla de reacción a menos de 7. Ejemplos de los ácidos pueden incluir AcOH, Ti(O-iPr)4, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico y similares. Además, compuestos tales como (XIX) se pueden tratar con un agente alquilante de tipo (XI). Por ejemplo, el tratamiento con un cloruro, bromuro, yoduro, mesilato o tosilato de alquilo (en donde X es Cl, Br, I, OMs, OTs, o similares) en un disolvente tal como DMF, DMA, THF o etanol, en presencia de una base como NaHCO3, Na2CO3, K2CO3 o CS2CO3, dará los compuestos de fórmula (II).
ESQUEMA 4 Haciendo referencia al esquema 4, los compuestos de fórmula (lll) se pueden preparar como se muestra. La porción amino de los compuestos de fórmula (Xll) se puede proteger adecuadamente, como se muestra con el sustituyente G, como una alquil o bencil amina, amida, carbamato u otros grupos como los que se describen en "Protecting Groups ln Organic Synthesis", 3a ed.; T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999. La condensación de una alquil o aril hidrazina de tipo (XXVIII) o la sal de la misma, con los compuestos de fórmula (Xll) en un disolvente como metanol, etanol, isopropanol, o alcohol t-butílico, a temperaturas de 20 a 80 °C, con o sin una base como NaHC03, Na2C03, K2C03, Cs2CO3, trietilamina o diisopropiletilamina, producirá los compuestos de fórmula (XXIX). Los disolventes preferidos son etanol y alcohol t-butílico, siendo las bases preferidas trietilamina y diisopropiletilamina. Los compuestos de fórmula (XXIX) se pueden convertir en un precursor por medio de reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metal de transición, tales como las reacciones de Stille, Suzuki, Negishi, u otras reacciones de acoplamiento conocidas. Por ejemplo, el tratamiento con POCI3, PCI3, PCI5l PBr3 o POBr3 puede producir los 3-halopirazoles correspondientes. Un método preferido incluiría el tratamiento con un agente de triflación, tal como anhídrido trifluorometanosulfónico o N-feniltrifluorometanosulfonimida en DCE, CH2CI2, THF, o similares, en presencia de una base como piridina, trietilamina, o diisopropiletilamina, para proveer los triflatos de pirazol de fórmula (XXX). El tratamiento de los triflatos de fórmula (XXX) con un compuesto de organoboro de fórmula (XVII), en presencia de un catalizador como Pd(PPh3) , PdCI2(PPh3)2, PdCI2(Po-tol3)2, PdCI2(d?pe) o PdCI2(dppf), en un disolvente tal como THF, 1 ,4-dioxano, DMA, DMF, DME, tolueno, mezclas tolueno/etanol, o tolueno/H20, en presencia de una base como Na2CO3, K2CO3, Cs2C03, K3PO4, KF, CsF, KOAc, o similares, producirá los compuestos de fórmula (XXVI). Los catalizadores preferidos son Pd(PPh3)4 y PdCI2(dppf), con o sin aditivos tales como dppf y Bu NBr catalítico. Los disolventes preferidos son THF, 1 ,4-dioxano, tolueno y mezclas de tolueno/H2?, siendo las bases preferidas Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 y K3PO . El grupo protector sobre el nitrógeno de los compuestos de fórmula (XXVI) se puede remover usando los métodos generalmente aceptados que el experto reconocerá. Más específicamente, un grupo tal como t-butilcarbamato se puede remover con un ácido, tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico y similares, en un disolvente como CH2CI2, etanol o metanol, para producir los compuestos de fórmula (XXVII). Los compuestos de fórmula (XXVII) o (lll) se pueden convertir en sus sales correspondientes usando los métodos conocidos. Se reconocerá generalmente que los compuestos de fórmula (XXVII) representan un subconjunto de compuestos de fórmula (lll) en donde R1 es igual H. Los compuestos tales como (lll) se pueden preparar de los compuestos de tipo (XXVII) usando los métodos sintéticos convencionales, tales como alquilación o aminación reductiva. De esta manera, el tratamiento de los compuestos de fórmula (XXVII) con un compuesto de fórmula (X) que contiene un grupo carbonilo, en presencia de un reductor tal como NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 o hidrógeno gaseoso, y en presencia de un catalizador en un disolvente como CH2CI2, DCE, THF, etanol, metanol o similar, producirá los compuestos de fórmula (lll). El experto en la materia reconocerá que puede ser necesaria la adición de ácido para reducir el pH de la mezcla de reacción a menos de 7. Ejemplos de los ácidos pueden incluir AcOH, Ti(O-iPr)4, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico y similares. Además, los compuestos tales como (XXVII) se pueden tratar con un agente alquilante de tipo (XI). Por ejemplo, el tratamiento con un cloruro, bromuro, yoduro, mesilato o tosilato de alquilo (en donde X es Cl, Br, I, OMs, OTs, o similares) en un disolvente como DMF, DMA, THF o etanol, en presencia de una base como NaHCO3, Na2CO3, K2CO3 o Cs2CO3, producirá los compuestos de fórmula (lll).
ESQUEMA 5 Haciendo referencia al esquema 5, en una modalidad alternativa, los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar de una cetona de fórmula (XXXI). Una cetona de fórmula (XXXI) se puede convertir en el pirazol de fórmula (XXXII), de acuerdo con el procedimiento mostrado en el esquema 3 para la conversión de un compuesto de fórmula (XX) en un compuesto de fórmula (XVIII). Un compuesto de fórmula (XXIII) se puede preparar de un 5 compuesto de fórmula (XXXII) por tratamiento con un ácido acuoso. Por ejemplo, el tratamiento de un compuesto de fórmula (XXXII) con HCl en THF acuoso a temperatura elevada, producirá los compuestos de fórmula (XXXIII). Una cetona de fórmula (XXXIII) se pude convertir en una oxima de fórmula (XXXIV) por tratamiento con hidroxilamina, de preferencia por tratamiento con hidroxilamina en piridina. Los compuestos de fórmula (XXXIV) pueden existir como un isómero individual o una mezcla de estereoisómeros. El tratamiento de una oxima de fórmula (XXXIV) con un agente reductor hidruro puede producir los compuestos de fórmula (XIX). En una modalidad preferida, el agente reductor es hidruro de diisobutilaluminio en CH2CI2. La conversión de los compuestos de fórmula (XIX) en los compuestos de fórmula (II) se puede efectuar usando los métodos descritos en el esquema 3.
ESQUEMA 6 Haciendo referencia al esquema 6, en una modalidad alternativa, los compuestos de fórmula (XIX) también se pueden preparar como se muestra. La porción amino de los compuestos de fórmula (Xlli) se puede proteger adecuadamente, como se muestra con el sustituyente G, como una alquil o bencil amina, amida, carbamato u otros grupos como los que se describen en "Protecting Groups In Organic Synthesis", 3a ed; T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999. Preferiblemente, la secuencia mostrada en el esquema 6 se pude emplear para los compuestos en donde p=1 , m=2, y G= t-buti!carbamoilo. El tratamiento de los pirazoles de fórmula (Xlll) con un agente de triflación como N-feniltrifluorometanosulfonimida o anhídrido trifluorometanosulfónico en piridina u otra base de amina no nucleofílica, da los triflatos de pirazol de fórmula (XXXV). Los compuestos tales como (XXXV) se pueden tratar con un agente alquilante de fórmula (XIV). Por ejemplo, el tratamiento con un cloruro, bromuro, yoduro, mesilato, o tosilato de alquilo o bencilo (en donde X es Cl, Br, I, OMs, OTs o similares) en DMF; DMA; THF, o etanol, en presencia de una base como NaHC03, [\la2CO3, NaH, K2CO3, CS2CO3, o ter-butóxido de potasio, producirá los compuestos de fórmula (XVI). Preferiblemente, la alquilación se efectúa usando agentes alquilantes tales como bromuro de bencilo, en presencia de una base adecuada como ter-butóxido de potasio. Los pirazoles de fórmula (XVI) se pueden llevar a un siguiente paso, como se describe en el esquema 2 para proveer los compuestos de fórmula (XIX) y (II). Los compuestos de la presente invención son moduladores del receptor de serotonina, y como tales, son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por serotonina. Particularmente, los compuestos se pueden usar en el tratamiento o prevención de trastornos de SNC, tales como trastornos del sueño, depresión/ansiedad, trastorno de ansiedad generalizado, esquizofrenia, trastornos bipolares, trastornos sicóticos, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos del estado de ánimo, estrés postraumático y otros trastornos relacionados con el estrés, migraña, dolor, trastornos de la alimentación, obesidad, disfunción sexual, alteración metabólica, desequilibrio hormonal, abuso de alcohol, trastornos de adicción, náusea, inflamación, hipertensión mediada centralmente, alteraciones del sueño/vigilia, intervalo del jet y anormalidades del ritmo circadiano. Los compuestos también se pueden usar en el tratamiento y prevención de hipotensión, trastornos vasculares periféricos, choque cardiovascular, trastornos renales, motilidad gástrica, diarrea, colon espástico, trastornos de intestino irritable, isquemias, choque séptico, incontinencia urinaria y otros trastornos relacionados con el sistema gastrointestinal y vascular. Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar en el tratamiento o prevención de una variedad de trastornos oculares que incluyen glaucoma, neuritis óptica, retinopatía diabética, edema retinal y degeneración macular relacionada con la edad. Los compuestos de la presente invención son moduladores de 5-HT y muchos son antagonistas de 5-HT7. Como tales, los compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por 5-HT7. Cuando los compuestos poseen actividad antagonista sustancial de 5-HT7, pueden ser particularmente útiles en el tratamiento o prevención de depresión/ansiedad, alteraciones del sueño/vigilia, intervalo del jet, migraña, incontinencia urinaria, motilidad gástrica y trastornos de intestino irritable. Muchos de los compuestos de la presente invención son moduladores de 5-HT , y muchos son antagonistas de 5-HT2. Como tales, los compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por 5-HT2. Cuando los compuestos poseen actividad antagonista sustancial de 5-HT2, pueden ser particularmente útiles en el tratamiento o prevención de depresión/ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, esquizofrenia, trastornos bipolares, trastornos sicóticos, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos del estado de ánimo, trastornos de estrés postraumático, trastornos del sueño, disfunción sexual, trastornos de la alimentación, migraña, trastornos de adicción y trastornos vasculares periféricos. Se anticipa que los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral o parenteral, que incluye administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica, e inhalación. Para administración oral, los compuestos de la invención se darán generalmente en forma de tabletas o cápsulas, o como una solución o suspensión acuosa. Las tabletas para uso oral incluyen el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como diluentes inertes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y conservadores. Los diluentes inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, y lactosa. El almidón de maíz y el ácido algínico son agentes desintegrantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, generalmente será estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, las tabletas se pueden recubrir con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal. Las cápsulas para uso oral incluyen cápsulas de gelatina dura en las cuales se mezcla el ingrediente activo con un diluente sólido, y cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso, los compuestos de la invención se darán generalmente en soluciones o suspensiones estériles acuosas amortiguadas a un pH e isotonicidad adecuada. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Las suspensiones acuosas de acuerdo con la invención pueden incluir agentes de suspensión, tales como derivados de celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y goma de tragacanto, y un agente de mojado como lecitina. Los conservadores adecuados para suspensiones acuosas incluyen p-hidroxibenzoato de etilo y n-propilo. Las dosis efectivas de los compuestos de la presente invención pueden ser determinadas con los métodos convencionales. La dosificación específica requerida para cualquier paciente en particular dependerá de varios factores que incluyen la severidad de la condición tratada, la vía de administración y el peso del paciente. Sin embargo, en general, se anticipa que la dosis diaria (ya sea administrada como una dosis única o como dosis divididas), estará en la escala de 0.01 a 1000 mg por día, mas usualmente de 1 a 500 mg por día, y más usualmente de 10 a 200 mg por día. Expresada como dosificación por peso corporal unitario, se espera que una dosis típica sea de entre 0.0001 mg/kg y 15 mg/kg, en especial entre 0.01 mg/kg y 7 mg/kg, y rnuy especialmente entre 0.15 mg/kg y 2.5 mg/kg.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se incluyen para ¡lustrar la invención.
Estos ejemplos no limitan la invención. Únicamente sugieren un método para practicar la invención. Los expertos en la materia pueden encontrar otros métodos para practicar la ¡nvención que son obvios para ellos. Sin embargo, tales métodos se consideran dentro del alcance de esta ¡nvención.
Protocolo para la HPLC preparativa de fase inversa Gilson® Columna: YMC-Pack ODS-A, 5 µm, 75 x 30 mm Velocidad de flujo: 25 mL/min Detección: ?=220 y 254 nm Gradiente (acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético al 0.05%) 1 ) 0.0 min 15% acetonitrilo/85% agua 2) 20.0 min 99% acetonitrilo/1 % agua Protocolo para la HPLC (fase inversa) Método A: Hewlett Packard Serie 1100 Columna: Agilent ZORBAX® Bonus RP, 5 µm, 4.6 x 250 mm Velocidad de flujo: 1 mL/min Detección: ?=220 y 254 nm Gradiente (acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético al 0.05%) 1 ) 0.0 min 1 % acetonitrilo/99% agua 2) 20.0 min 99% acetonitriIo/1 % agua Método B: Hewlett Packard HPLC Columna: Agilent ZORBAX® Eclipse XDB-C8, 5 µm, 4.6 x 150 mm Velocidad de flujo: 1 mL/min Detección: ?=220 y 254 nm Gradiente (acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético al 0.05%) 1 ) 0.0 min 1 % acetonitrilo/99% agua 2) 8.0 min 99% acetonitrilo/1 % agua 3) 12.0 min 99% acetonitrilo/ 1 % agua Protocolo para SFC preparativa Thar Technologies® Columna: Chiralcel AD, 10 µm, 250 x 20 mm Velocidad de flujo: 37 g/min Detección: ?=220 y 254 nm Fase móvil: IPA ¡socrático 30% /C02 70% Presión: 150 bar Temperatura: 35 °C Protocolo para SFC analítica Jasco® Columna: Chiralcel AD, 10 µm, 250 x 4.6 mm Velocidad de flujo: 1 g/min Detección: ?=220 y 254 nm Fase móvil: IPA ¡socrático 30% /CO2 70% Presión: 150 bar Temperatura: 35 °C Se obtuvieron espectros de masa en un Agilent serie 1100 MSD usando ionización de electroaspersión (ESI) en modo positivo o negativo según se indica. Se hicieron cromatografías en capa delgada usando placas precubiertas de gel de sílice 60 F254 de 2.5 x 7.5 cm, 250 µm, o 5.0 cm x 10.0 cm, 250 µm, de Merck. Se hicieron cromatografías en capa delgada preparativas usando placas precubiertas de gel de sílice 60 F254 de 20 cm x 20 cm, 0.5 mm, con una zona de concentración de 20 cm x 4 cm, de EM Science. Se obtuvieron espectros de RMN en un espectrómetro Bruker modelo DPX400 (400 MHz), DPX500 (500 MHz), o DPX600 (600 MHz). El formato de los siguientes datos de RMN 1H es: desplazamiento químico en ppm debajo de la referencia de tetrametilsilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integración).
EJEMPLO 1 H 1 -Bencil-3-(4-nitro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolor3,2-clpiridina Paso A. Ester fer-butílico del ácido 1-bencil-3-(4-nitro-fenil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-5-carboxílico: A una solución agitada de éster fer-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (0.69 g) en tolueno (5 mL), se le agregaron 378 µL de bencilamina. La mezcla se agitó durante 10 min y después se le agregaron 0.70 g de gel de sílice (S¡02). Después de agitar a t.a. durante 8 h, se le agregaron 0.77 g de 1-nitro-4-(2-nitro-vinil)-benceno en tolueno (5 mL) y la mezcla se agitó durante 14 h a t.a. La mezcla se filtró entonces a través de tierra diatomea y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía sobre S¡02 (EtOAc 8 a 20% /hexano) produjo 0.48 g del compuesto deseado.
MS (ESI): masa exacta calculada para C25H 7N304, 433.20; encontrada m z 434.2 [M+H , 456.2 [M+Na]+.
Paso B: A una solución agitada de 0.20 g del compuesto anterior en una mezcla de CH2CI2/MeOH 10:1 (6 mL), se le agregaron 1.9 mL de HCl 1.0 M en EÍ2O. Después de agitar durante 12 h a t.a. se formó un sólido blanco que se recogió por filtración, para producir 0.11 g del compuesto del título. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oHi9N3O2, 333.15; encontrado, m z 334.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 8.26-8.21 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.42 (s, 1 H), 7.36 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.30 (t, J=7.4 Hz, 1 Hz), 7.20 (d, J=7.4 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.53 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.89 (t, J=6.3 Hz, 2H). Los ejemplos 2-25 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , con las modificaciones indicadas.
EJEMPLO 2 1 -Bencil-3-(3-cloro-4-fluoro-fenin-4.5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c1-piridina El compuesto del título (0.18 g) se preparó de 0.54 g de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico, 293 µL de bencilamina y 0.62 g de 2-cloro-1 -fluoro-4-(2-nitro-vinil)-benceno. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH 8CIFN2, 340.11 ; encontrada, miz 341.1 [M+H]+, 343.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.45-7.43 (m, 1 H), 7.36-7.16 (m, 8H), 5.15 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.50 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J=6.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 3 H 4-(1-Bencil-4,5,6J-tetrahidro-1fí-p¡rrolo[3,2-clpir¡din-3-¡p-fenol El compuesto del título (0.09 g) se preparó de 1.22 g de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperid¡n-1 -carboxílico, 856 µL de bencilamina y 1.29 g de 4-(2-nitro-vinil)-fenol, que se añadió en EtOH (12 mL). MS (ESI): masa exacta calculada para C20H20N2O, 304.16; encontrada, miz 305.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.35-7.32 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 4H), 6.98 (s, 1 H), 6.80-6.77 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.49 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J=6.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 4 H 1 -Bencil-3-(4-tr¡fluorometoxi-fenil)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-p¡rrolor3,2-c1piridina El compuesto del título (0.28 g) se preparó de 0.50 g de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico, 274 µL de bencilamina y 0.59 g de 1-trifluorometoxi-4-(2-nitro-vinil)-benceno, usando CH2CI2 como disolvente. MS (ESI): masa exacta calculada para C2?Hi9F3N2O, 372.14; encontrada, m z 373.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.44-7.41 (m, 2H), 7.37-7.26 (m, 5H), 7.19-7.17 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.51 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.87 (t, J=6.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 5 1-Bencil-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-4,5,6.7-tetrahidro-1H-p¡rrolo[3.2-clpiridina El compuesto del título (82.3 mg) se preparó de 0.56 g de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico, 300 µL de bencilamina y 0.53 g de 2-cloro-5-(2-nitro-vinil)-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C18H 7CIN2S, 328.08; encontrada, miz 329.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.36-7.33 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1 H), 7.17-7.15 (m, 2H), 7.12 (s, 1 H), 6.89 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.48 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.84 (t, J=6.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 6 1-Benc¡l-3-tiofen-2-il-4,5,6.7-tetrahidro-1 - -p¡rrolor3.2-c1p¡ridina El compuesto del título (136.8 mg) se preparó de 0.53 g de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico, 300 µL de bencilamina y 0.41 g de 2-(2-nitro-vinil)-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C?8H?8N2S, 294.12; encontrada, miz 295.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.36-7.32 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1 H), 7.22 (dd, J=5.2, 1.1 Hz, 1 H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.12 (s, 1 H), 7.02 (dd, J=5.2, 3.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=3.6, 1.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.49 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J=6.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 7 H 1-(3-Cloro-bencil)-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolor3,2-clpiridina El compuesto del título (159.0 mg) se preparó de 0.55 g de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico, 334 µL de 3-clorobencilamina y 0.40 g de (2-nitro-vinil)-benceno, y sin Si02. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H19CIN2, 322.12; encontrada, miz 323.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.38-7.32 (m, 5H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.52 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.86 (t, J=6.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 8 1-Bencil-3-(3-fluoro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolor3,2-clpíridina El compuesto del título (282.6 mg) se preparó de 0.61 g de éster fer-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico, 330 µL de bencilamina y 0.50 g de (2-nitro-vinil)-3-fluorobenceno, usando EtOH como disolvente y sin SiO2. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH?9FN2, 306.15; encontrada, miz 307.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.38-7.32 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 1 H), 7.20-7.14 (m, 4H), 7.10-7.06 (m, 1 H), 6.95-6.90 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.50 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.86 (t, J=6.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 9 3-(4-Cloro-fen¡n-1 -(2-fluoro-benc¡p-4.5.6,7-tetrah¡dro-1 H-p¡rrolor3,2-c1piridina El compuesto del título (129.2 mg) se preparó de 0.49 g de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico, 286 µL de 2-fluorobencilamina y 0.46 g de (2-nitro-vinil)-4-clorobenceno, reemplazando SiO2 con tamices moleculares de 4Á machacados. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH?8CIFN2, 340.11; encontrada, miz 341.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.38-7.30 (m, 5H), 7.18-7.12 (m, 3H), 7.10-7.06 (m, 1 H), 5.20 (s, 2H), 4.35-4.34 (m, 2H), 3.54 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.94 (t, J=6.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 10 1-(3-Cloro-benc¡n-3-(4-cloro-fen¡n-4,5.6,7-tetrah¡dro-1H-pirrolor3,2-clpirid¡na El compuesto del título (212.8 mg) se preparó de 0.55 g de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico, 340 µL de 3-clorobencilamina y 0.51 g de (2-nitro-vinil)-4-clorobenceno, reemplazando el SiO2 con tamices moleculares de 4Á machacados. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH?8CI2N2, 356.08; encontrada, miz 357.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.38-7.28 (m, 6H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 1 H), 5.16 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.52 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.86 (t, J=6.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 11 1 -(2-Cloro-bencil)-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolor3,2-cjpiridina El compuesto del título (113.8 mg) se preparó de 0.55 g de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico, 334 µL de 2-clorobencilamina, 0.40 g de (2-nitro-vinil)-benceno, y sin SÍO2. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H19CIN2, 322.12; encontrada, miz 323.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.46 (m, 1 H), 7.37-7.26 (m, 6H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.85-6.82 (m, 1 H), 5.25 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.54 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.88 (t, J=6.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 12 1 -(4-Cloro-bencin-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6.7-tetrahidro-1 H-pirrolor3,2-c1piridina El compuesto del título (260.2 mg) se preparó de 0.55 g de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico, 340 µL de 4-clorobencilamina y 0.51 g de (2-nitro-vinil)-4-clorobenceno. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH18CI2N2, 356.08; encontrada, miz 357.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.37-7.31 (m, 6H), 7.17-7.13 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.51 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J=6.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 13 Ucl H 1-Benc¡l-3-(2,4-dicloro-fen¡l)-4.5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolor3,2-clpiridina El compuesto del título (454.6 mg) se preparó de 0.52 g de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico, 280 µL de bencilamina y 0.57 g de 2,4-dicloro-1-(2-nitro-vinil)-benceno, usando una mezcla de EtOH/tolueno 5:1 como disolvente. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH?8CI2N2, 356.08; encontrada, miz 357.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.53 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 3H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.04 (s, 1 H), 5.16 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.50 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.88 (t, J=6.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 14 1-(4-Metoxi-bencilV3-fenil-4,5,6 -tetrahidro-1H-pirrolor3,2-cjpiridina El compuesto del título (0.19 g) se preparó de 1.51 g de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico, 1.0 mL de 4-metoxibencilamina y 1.13 g de (2-nitro-vinil)-benceno, usando EtOH como disolvente y omitiendo el SiO2. MS (ESI): masa exacta calculada para C21H22N2O, 318.17; encontrada, miz 319.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.30 (m, 4H), 7.20-7.15 (m, 1 H), 7.14-7.11 (m, 2H), 7.08 (s, 1 H), 6.90-6.87 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.34 (s, H), 3.50 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.88 (t, J=6.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 15 1 -(2-Cloro-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-clpiridina El compuesto del título (149.9 mg) se preparó de 0.50 g de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico, 304 µL de 2-clorobencilamina y 0.46 g de (2-nitro-vinil)-4-clorobenceno, reemplazando el S¡02 con tamices moleculares de 4A machacados. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH?8CI2N2, 356.08; encontrada, miz 357.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.58-7.56 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1 H), 7.37-7.26 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 6.85-6.82 (m, 1 H), 5.25 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.53 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.88 (t, J=6.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 16 1-(2.4-D¡cloro-benc¡l)-3-fenll-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolor3,2-cjpiridina El compuesto del título (0.43 g) se preparó de 0.55 g de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico, 370 µL de 2,4-diclorobencilamina y 0.41 g de (2-nitro-vinil)-benceno, usando EtOH como disolvente. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH?8Cl2N2, 356.08; encontrada, m/z 357.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.55-7.50 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.07 (s, 1 H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.54 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.86 (t, J=6.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 17 H 1-Bencil-2-met¡l-3-fenil-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-pirrolor3.2-c1pirid¡na El compuesto del título (89.4 mg) se preparó de 0.51 g de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico, 272 µL de bencilamina y 0.41 g de (2-nitro-propenil)-benceno. MS (ESI): masa exacta calculada para C21H22N2, 302.18; encontrada, m/z 303.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.41-7.36 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 4H), 7.05-7.01 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.52 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.89 (t, J=6.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 18 H 1-Bencil-3-j-tolil-4,5,6,7-tetrahidro-1r -p¡rrolor3,2-clpiridina El compuesto del título (89.7 mg) se preparó de 0.51 g de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico, 272 µL de bencilamina y 0.41 g de 1-metil-4-(2-nitro-vinil)-benceno. MS (ESI): masa exacta calculada para C2 H22N2, 302.18; encontrada, m/z 303.2 [M+Hj+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.35-7.31 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1 H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 4H), 7.06 (s, 1 H), 5.13 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.49 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.86 (t, J=6.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 19 1-Benc¡l-3-(3.4-dicloro-fen¡l)-4.5.6,7-tetrah¡dro-1H-pirrolor3,2-clpiridina El compuesto del título (228.2 mg) se preparó de 0.49 g de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico, 268 µL de bencilamina y 0.55 g de 1 ,2-dicloro-4-(2-nitro-vinil)-benceno. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH?8CI2N2, 356.08; encontrada, m/z 357.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.51-7.47 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.50 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J=6.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 20 3-Benzoí1 ,3ldioxol-5-il-1 -bencil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolor3,2-clpiridina El compuesto del título (306.0 mg) se preparó de 0.49 g de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico, 268 µL de bencilamina y 0.48 g de 5-(2-nitro-viniI)-benzo[1 ,3Jdioxol. MS (ESI): masa exacta calculada para C21H20N2O2, 332.15; encontrada, m/z 333.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.36-7.30 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1 H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.01 (s, 1 H), 6.85-6.75 (m, 3H), 5.93 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.49 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J=6.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 21 1 -Bencil-3-(4-fluoro-fen¡n-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolor3,2-clpiridína El compuesto del título (706.2 mg) se preparó de 1.31 g de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico, 700 µL de bencilamina y 1.10 g de 1 -fluoro-4-(2-nitro-vinil)-benceno. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H?9FN2, 306.15; encontrada, m/z 307.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.36-7.25 (m, 5H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.50 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.86 (t, J=6.3 Hz, 2H).
Eiemplo 22 1-Butil-3-jP-tolil-4,5,6,7-tetrah¡dro-1ry-p¡rrolo[3,2-clpiridina El compuesto del título (292.8 mg) se preparó de 0.56 g de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico, 260 µL de butilamina y 0.45 g de 1-metil-4-(2-nitro-vinil)-benceno. MS (ESI): masa exacta calculada para C?8H24N2, 268.19; encontrada, m/z 269.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.20-7.14 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.88 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.56 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.41-1.33 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H).
EJEMPLO 23 l-Bencil-S-^-bromo-fenil .d.?J-tetrahidro-IH-pirrolors^-cjpiridina El compuesto del título (0.38 g) se preparó de 0.66 g de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico, 300 µL de bencilamina y 0.63 g de 1-bromo-4-(2-nitro-vinil)-benceno. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH19BrN2, 366.07; encontrada, m/z 367.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.51-7.48 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 3H), 7.19-7.16 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.50 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.87 (t, J=6.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 24 1-Benc¡l-3-(4-trifluorometil-fenil)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-pirrolor3,2-c -piridina El compuesto del título (0.23 g) se preparó de 0.50 g de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico, 274 µL de bencilamina y 0.55 g de 1-trifluorometil-4-(2-nitro-vínil)-benceno, usando acetonitrilo como disolvente. MS (ESI): masa exacta calculada para C2iH?9F3N2, 356.16; m/z encontrada, 357.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.65-7.63 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 4H), 7.20-7.18 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.52 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.88 (t, J=6.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 25 1 -Bencil-3-(4-cloro-fen¡0-4,5,6 J-tetrahidro-1 fí-pirrolor3,2-c]piridina El compuesto del título (1.19 g) se preparó de 1.55 g de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico, 850 µL de bencilamina y 1.43 g de 1-cloro-4-(2-nitro-vinil)-benceno, usando una mezcla de EtOH/tolueno 1 :1 como disolvente. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H20CI2N2, 322.12; m/z encontrada, 323.2 [M+H]+, 325.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.37-7.26 (m, 7H), 7.18-7.16 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.50 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.87 (t, J=6.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 26 1 -Bencil-3-fenil-1 ,4,5,6.7,8-hexahidro-pirrolof2.3-c ]azepina Paso A. Ester ter-butílico del ácido 1-bencil-3-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-1H-pirrolo[2,3-d]azepin-6-carboxíl¡co: Una solución del compuesto del ejemplo 59, paso B (0.53 g), y 272 µL de bencilamina en benceno (10 mL), se calentó a reflujo durante 24 h usando un aparato de Dean-Stark. El disolvente se removió, el material crudo se disolvió en tolueno (10 mL), y se le agregaron 0.38 g de (2-nitro-vinil)-benceno. La mezcla se agitó durante 24 h a t.a. y se concentró al vacío. La cromatografía en S¡O2 (EtOAc 1 a 20% /hexano) produjo 108.0 mg del compuesto deseado. MS (ESI): masa exacta calculada para C26H3oN2?2, 402.53; encontrada, m/z 403.2 [M+H]+.
Paso B. A una solución agitada del compuesto del paso A (108.0 mg) en CH2CI2 (5 mL) se le agregó TFA (1 mL). La mezcla se agitó a t.a. durante 12 h y después se concentró al vacío. El residuo se dividió entre CH2CI2 (10 mL) y NaOH 1 M (10 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 10 mL). La capa orgánica combinada se 5 concentró. La cromatografía en Si02 (NH3 2M 5% en MeOH /CH2CI2) dio 66.5 mg del compuesto del título. MS (ESI): masa exacta calculada para C21H22N2, 302.41 ; encontrada, m/z 303.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.42-7.22 (m, 8H), 7.08 (m, 2H), 6.67 (s, 1 H), 5.08 (s, 2H), 3.06-2.91 (m, 4H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.77-2.68 (m, 2H), 2.25 (br s, 1 H).
EJEMPLO 27 1-Bencil-3-(5-metil-tiofen-2-il)-4,5.6.7-tetrah¡dro-1H-p¡rroior3,2-clpiridina Paso A. Ester ter-butílico del ácido 1-bencil-3-(5-metil-tiofen-2-il)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-5-carboxílico: Una mezcla de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (0.54 g) y 300 µL de bencilamina en tolueno (10 mL), se calentó a reflujo durante 6 h usando un aparato de Dean-Stark. La solución se enfrió a t.a. y se le agregaron 0.47 g de 2-metil-5-(2-nitro-v¡nil)-t¡ofeno. La mezcla se agitó durante 16 h a t.a. y después se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en Si02 (EtOAc 1 a 30% /hexano) para producir 281.9 mg del compuesto deseado. TLC (SiO2, EtOAc 33% /hexano): Rf = 0.54.
Paso B. A una solución agitada del compuesto del paso A (281.9 mg) en EtOH (10 mL) se le agregó HCl (1 M en Et2O, 5 mL). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 24 h y se concentró al vacío. El residuo se dividió entonces entre CH2CI2 (10 mL) y NaOH 1M (10 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 10 mL). La capa orgánica combinada se concentró. La cromatografía en SiO2 (CH2CI2 al 5% NH3 2M en MeOH/CH2CI2) dio 59.0 mg del compuesto del título. MS (ESI): masa exacta calculada para C?9H2oN2S, 308.13; encontrada, m/z 309.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.35-7.25 (m, 3H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.76 (s, 1 H), 6.65-6.62 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.14 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.50 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H).
EJEMPLO 28 1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4.5,6,7,8-hexahidro-pirrolof2,3- c jazepína Paso A. Ester ter-butílico del ácido 1 -bencil-3-(4-cloro-feniI)-4,5,7, 8-tetrahidro-1H-pirrolo[2,3- ]azepin-6-carboxílico: El compuesto deseado (54.2 mg) se preparó del compuesto del ejemplo 59, paso B (0.56 g), 280 µL de bencilamina y 0.49 g de 1-cloro-4-(2-nitro-vinil)-benceno, como en el ejemplo 1 , paso A. MS (ESI): masa exacta calculada para C26H29CIN2O2, 436.19; encontrada, m/z 437.2 [M+H]+.
Paso B. El compuesto anterior (54.2 mg) se convirtió en el compuesto del título (19.2 mg) como en el ejemplo 27, paso B. MS (ESI): masa exacta calculada para C2-1H21CIN2, 336.14; encontrada, m/z 337.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.34-7.24 (m, 7H), 7.04 (d, J=7.1 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 2H). 8 EJEMPLO 29 1-Bencil-3-(5-cloro-tiofen-2-¡p-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro-pirrolor2,3-oflazepina Paso A. Ester ter-butílico del ácido 1-bencil-3-(5-cloro-tiofen-2-il)- 4,5,7,8-tetrahidro-1 - -pirrolo[2,3-c/]azepin-6-carboxílico: El compuesto deseado (124.5 mg) se preparó del compuesto del ejemplo 59, paso B (0.55 g), 280 µL de bencilamina y 0.49 g de 2-cloro-5-(2-nitro-vinil)-tiofeno, como en el ejemplo 1 , paso A. MS (ESI): masa exacta calculada para C24H2 CIN2?2S, 442.15; encontrada, m/z 443.2 [M+Hf.
Paso B. El compuesto anterior (124.5 mg) se convirtió en el compuesto del título (30.7 mg) como en el ejemplo 27, paso B. MS (ESI): masa exacta calculada para C19H?9ClN2S, 342.10; encontrada, m/z 343.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.35-7.31 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1 H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.82 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.64 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 5.02 (s, 2H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.72-2.68 (m, 2H).
EJEMPLO 30 H 1 -(4-Cloro-bencin-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolof3,2-clpiridina Paso A. Ester ter-butílico del ácido 1-(4-cloro-bencil)-3-fenil- 1 ,4,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-5-carboxílico: El compuesto deseado (405.6 mg) se preparó de 0.53 g de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico, 334 µL de 2-clorobencilamina y 0.34 g de (2-nitro-vinil)-benceno, como en el ejemplo 1 , paso A. MS (ESI): masa exacta calculada para C25H27CIN2O2, 422.18; encontrada, m/z 423.2 [M+H]+.
Paso B. El compuesto anterior (405.6 mg) se convirtió en el compuesto del título (206.7 mg) como en el ejemplo 27, paso B, usando MeOH como disolvente. El producto deseado se trató entonces con ácido málico (75.0 mg) en EtOAc. El sólido se recogió por filtración para dar la sal de maleato correspondiente. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH?gCIN2, 322.12; encontrada, m/z 323.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.37-7.32 (m, 6H), 7.22-7.18 (m, 1 H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.24 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.51 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.84 (t, J=6.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 31 1-Bencil-3-fen¡l-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo|'3,2-c]piridina Paso A. Ester ter-butílico del ácido 1-bencil-3-fenil-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-5-carboxílico: El compuesto deseado (380.7 mg) se preparó de 0.51 g de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico, 280 µL de bencilamina y 0.39 g de (2-nitro-vinil)-benceno, como en el ejemplo 1 , paso A. MS (ESI): masa exacta calculada para C25H2dN2?2, 388.22; encontrada, m/z 389.2 [M+H]+.
Paso B. El compuesto anterior (0.37 g) se convirtió en el compuesto del título (234.7 mg) como en el ejemplo 26, paso B. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H20N2, 288.16; encontrada, m/z 289.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.27-7.23 (m, 6H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1 H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.77 (s, 1 H), 4.93 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.07 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.48 (t, J=5.8 Hz, 2H).
EJEMPLO 32 1-Benc¡l-3-(3-cloro-fenip-1 ,4,5.6,7,8-hexahidro-pirrolor2,3-fjjazepina A una solución del compuesto del ejemplo 59, paso B (0.51 g), en tolueno (5 mL), se le agregaron 280 µL de benciiamina y 0.8 mL de Ti(OiPr)4. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a t.a. Se le añadió 1-cloro-3-(2-nitro-viniI)-benceno (0.46 g) en una porción y la agitación se continuó 16 h más a t.a. La mezcla se vació en agua y se filtró a través de tierra diatomea. El filtrado acuoso se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) y la capa orgánica combinada se concentró al vacío. La cromatografía en Si02 (EtOAc 1 a 35% /hexano) produjo 106.7 mg de éster ter-butílico del ácido 1-bencil-3- (S-clorofenilH.d .d-tetrahidro-IH-pirrolo^.S-cdazepin-e-carboxílico. Este compuesto se convirtió entonces en el compuesto del título (19.1 mg) como en el ejemplo 27, paso B, usando como disolvente CH2Cl2/MeOH 10:1. MS (ESI): masa exacta calculada para C21H21CIN2, 336.14; encontrada, m/z 337.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.36-7.30 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 2H), 6.64 (s, 1 H), 5.05 (s, 2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.82-2.97 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 2H).
EJEMPLO 33 H 1 -Bencil-3-(3-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-pirrolor3,2-clpiridina El compuesto del título (193.3 mg) se preparó de 0.50 g de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico, 260 µL de bencilamina y 0.45 g de 1-cloro-3-(2-nitro-vinil)-benceno, como en el ejemplo 9. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH?9CIN2, 322.12; encontrada, m/z 323.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.36-7.20 (m, 6H), 7.14-7.07 (m, 3H), 6.81 (s, 1 H), 5.01 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.14 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.51 (t, J=5.8 Hz, 2H).
EJEMPLO 34 1-Bencil-3-(4-metoxi-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirroloí3,2-clpiridina Paso A. Ester ter-butílico del ácido 1-bencil-3-(4-metoxi-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirroIo[3,2-c]piridina-5-carboxílico: A una solución de 0.50 g de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico y 260 µL de bencilamina en tolueno (5 mL), se le agregaron 0.48 g de MgS0 y 16.7 mg de Bu SnCI2. Después de 1 h, se le agregaron 0.45 g de 1-metoxi-4-(2-nitro-vinil)-benceno y la mezcla se agitó durante 16 h a t.a. La mezcla se diluyó entonces con agua (80 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL), y la capa orgánica combinada se concentró al vacío. La cromatografía en Si02 (EtOAc 1 a 20% /hexano) produjo 0.38 g del compuesto deseado. MS (ESI): masa exacta calculada para C26H3oN2O3, 418.23; encontrada, m/z 419.2 [M+H]+.
Paso B. El compuesto anterior (0.47 g) se convirtió en el compuesto del título (275.2 mg) como en el ejemplo 26, paso B. MS (ESI): masa exacta calculada para C2?H22N20, 318.17; encontrada, m/z 319.2 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.35-7.24 (m, 5H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.16 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.53 (t, J=5.8 Hz, 2H).
EJEMPLO 35 1-Bencil-3-(4-cloro-fen¡p-5-etil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolor3,2-clpiridina A una solución de 1-bencil-3-(4-cIoro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (ejemplo 25; 0.11 g) en 1 ,2-dicloroetano (5 mL), se le agregaron 18 µL de ácido acético, 26 µL de acetaldehído y 0.10 g de NaBH(OAc)3. La mezcla se agitó a t.a. durante 15 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (2x). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en Si02 (NH3 2M 1% en MeOH /CH2CI2) produjo 0.02 g del compuesto del título. El producto se disolvió en Et20 y se trató con un exceso de HCl 1.0 M en Et2O para producir 0.02 g de la sal HCl correspondiente. MS (ESI): masa exacta calculada para C22H23CÍN2, 350.15; encontrada, m/z 351.2 [M+Hf, 353.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.37-7.27 (m, 7H), 7.19-7.17 (m, 3H), 5.17-5.13 (m, 2H), 4.48-4.37 (m, 2H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.45-3.23 (m, 2H), 3.00-2.84 (m, 2H), 1.38 (t, J=7.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 36 1 -Bencil-3-(4-cloro-fenil)-5-isopropil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolor3,2-clpiridina El compuesto del título (0.1 g) se preparó de 1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-pirrolo[3,2-c]pirid¡na (ejemplo 25; 0.10 g) y 32 µL de acetona, como en el ejemplo 35. MS (ESI): masa exacta calculada para C23H25CIN2, 364.17; encontrada, m/z 365.2 [M+H]+, 367.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.37-7.27 (m, 7H), 7.21-7.17 (m, 3H), 5.15 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.58-4.54 (m, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 1 H), 3.03-2.85 (m, 2H), 1.42 (t, J=6.6 Hz, 6H). 9 EJEMPLO 37 3-ri-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirrolor3,2-clpiridin-5-in-propan-1-ol A una solución de 1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/-/-pirrolo[3,2-c]piridina (ejemplo 25; 0.51 g) en DMF (14 mL), se le agregaron 1.39 g de Cs2CO3 y 142 µL de 3-bromo-1 -propanol. La mezcla se agitó a t.a. durante 12 h y después se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con Et2? y la capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en SiO2 (NH3 2M 2% en MeOH /CH2CI2) produjo 0.15 g del compuesto del título. El producto se disolvió en Et2O y se trató con un exceso de HCl 1.0 M en Et20 para producir 0.16 g de la sal HCl correspondiente. MS (ESI): masa exacta calculada para C23H25CIN2O, 380.17; encontrada, m/z 381.2 [M+H]+, 383.2 [M+Hj+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.37-7.27 (m, 7H), 7.19-7.17 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.47 (br s, 2H), 3.93-3.25 (m, 6H), 2.94-2.93 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H).
EJEMPLO 38 1-Benc¡l-3-(4-cloro-fen¡l)-5-metil-4.5.6,7-tetrah¡dro-1H-pirrolor3,2-cl-piridina Paso A. Ester etílico del ácido 1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,6,7-tetrah¡dro-pirrolo[3,2-c]p¡ridin-5-carboxílico: A una solución agitada de 3.0 g de éster etílico del ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico en benceno (35 mL), se le agregaron 1.91 mL de bencilamina. La mezcla se calentó a reflujo durante 24 h usando un aparato de Dean-Stark. El disolvente se removió para dar un aceite amarillo pálido. Una porción del producto crudo (0.50 g) se disolvió en tolueno (4 mL) y se le agregaron 0.35 g de 1-cloro-4-(2-nitro-vinil)-benceno, seguido por 0.7 g de tamices moleculares de 4Á. La mezcla resultante se agitó durante 12 h a t.a. La mezcla se filtró entonces a través de tierra diatomea y el filtrado se lavó con solución acuosa saturada de NH4CI (3 x ). El extracto orgánico combinado se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en SiO2 (EtOAc 8% /hexano) produjo 0.25 g del compuesto del título. TLC (S¡O2, EtOAc 25% /hexano): Rf=0.34. MS (ESI): masa exacta calculada para C23H23CIN202, 394.14; encontrada, m/z 395.2 [M+H]+, 397.2 [M+H]+, 417.1 [M+Na]+.
Paso B. A una solución agitada del compuesto anterior (0.25 g) en tolueno (20 mL) se le agregaron 571 µL de bis(2-metoxietoxi)aluminio hidruro de sodio (Red-Al, 1.5 M en tolueno). La mezcla se agitó durante 48 h a t.a. y después se inactivo agregando una solución acuosa saturada de tartrato de sodio y potasio. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4; se filtró y se concentró al vacío para dar 0.16 g del compuesto del título. TLC (S¡02, MeOH 10% /EtOAc): Rf=0.14. MS (ESI): masa exacta calculada para C2?H2?CIN2, 336.14; encontrada, m/z 337.2 [M+H]+, 339.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.31-7.24 (m, 7H), 7.07-7.06 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.72 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.60 (t, J=6.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 39 1-Bencil-3-(3-cloro-fenil)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1ry-pirrolor3,2-cl-piridina El compuesto del título (0.34 g) se preparó de 3.0 g de éster etílico del ácido 4-oxo-piperid¡n-1-carboxíl¡co, 1.91 mL de bencilamina y 1.2 g de 1-cloro-3-(2-nitro-vinil)-benceno, como en el ejemplo 38. TLC (SiO2, NH3 2% en MeOH /EtOAc): R 0.25. MS (ESI): masa exacta calculada para C2?H2?CIN2, 336.14; encontrada, m/z 337.2 [M+H]+, 339.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.36-7.32 (m, 4H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.53 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.91 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.82-2.70 (m, 4H).
EJEMPLO 40 1-Bencil-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolor3,2-c1-piridina El compuesto del título (0.03 g) se preparó de 1-bencil-3-(3-cIoro- 4-fluoro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (ejemplo 2) y paraformaldehído, como en el ejemplo 35. El producto se disolvió entonces en EtOAc/CH Cl2 1/1 y se trató con 0.03 g (0.15 mmol) de ácido cítrico para producir 0.05 g de la sal de citrato correspondiente. MS (ESI): masa exacta calculada para C21H20CIFN2, 354.13; encontrada, m/z 355.1 [M+Hf, 357.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.44-7.22 (m, 1 H), 7.34 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.22 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.19-7.13 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.50 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.89 (t, J=5.8, 2H), 2.82-2.71 (m, 4H).
EJEMPLO 41 1 ,5-D¡bencil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-p¡rrolor3,2-c1p¡rid¡na A una solución agitada de 0.46 mL de 1-bencil-piperidin-4-ona en EtOH absoluto (5 mL) se le agregaron 0.27 mL de bencilamina. Después de 3 h, el disolvente se removió al vacío. El residuo se diluyó con EtOH absoluto (5 mL) y se le agregaron 0.37 g de (2-nitro-vinil)-benceno en una porción. La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h, se filtró a través de tierra diatomea, y el filtrado se concentró. La cromatografía en SiO2 (EtOAc 1 a 20% /hexano) produjo 0.48 g del compuesto del título. MS (ESI): masa exacta calculada para C27H26N2, 378.21 ; encontrada, m/z 379.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.40-7.22 (m, 12H), 7.18-7.10 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.78 (br m, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.79-2.74 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 2H).
EJEMPLO 42 1-Benc¡l-5-isopropil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-p¡rrolo[3,2-clpiridina El compuesto del título (111.0 mg) se preparó de 372 µL de 1-isopropil-piperidin-4-ona, 270 µL de bencilamina y 0.38 g de (2-nitro-vinil)-benceno, como en el ejemplo 41. El producto se diluyó con EtOAc y se le agregó ácido málico (39.0 mg). El sólido formado se recogió por filtración para dar el compuesto del título como una sal de maleato. MS (ESI): masa exacta calculada para C23H26N2, 330.21 ; encontrada, m/z 331.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.38-7.33 (m, 6H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.74-3.66 (m, 1 H), 2.96-2.91 (br m, 2H), 1.41 (d, J=6.6 Hz, 6H).
EJEMPLO 43 1 -Benc¡l-3-(4-tr¡fluorometil-fen¡l)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno Paso A. Ester ter-butílico del ácido 3-oxo-2,3,4,5, 7,8-hexahidro- 1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico: A una solución de éster 1 -ter-butílico éster 4-etílico del ácido 5-oxo-azepan-1 ,4-dicarboxílíco (ejemplo 59, paso A; 8.29 g) en 80 mL de EtOH, se le agregaron 1.5 mL de hidrato de hidrazina. La solución se calentó a reflujo durante 2 días y después se enfrió a t.a. El volumen del disolvente se redujo a 20 mL aproximadamente y la solución resultante se guardó a -15 °C durante 16 h. Se le agregó agua y el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó, para dar 4.99 g del compuesto deseado como un sólido cristalino blanco. MS (ESI): masa exacta calculada para C?2H-?9N3O3, 253.14; encontrada, m/z 254.1 [M+H]+.
Paso B. Ester ter-butílico del ácido 1-bencil-3-oxo-2,3,4,5,7,8-hexahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico: A una solución agitada de 1.16 g del compuesto del paso A en 15 mL de DMF, se le agregaron 1.80 g de Cs2CO3. La suspensión se agitó a t.a. durante 20 min. Se le agregó bromuro de bencilo (0.6 mL) y la mezcla se agitó a t.a. 12 h más. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con Et2O. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera; se secó sobre Na2S04 y se concentró, para producir 1.77 g de un semisólido incoloro. La cromatografía en SÍO2 (EtOAc 15 a 50% /hexano) durante 1 h dio 1.21 g del compuesto deseado como una mezcla de isómeros monobencilados. TLC (S¡O2, EtOAc 50% /hexano): Rf=0.34. MS (ESI): masa exacta calculada para C?9H25N3O3, 343.19; encontrada, m/z 344.2 [M+H]+, 366.2 [M+Na]+.
Paso C. Ester ter-butílico del ácido 1 -bencil-3-trifluorometano-sulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-1-H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico: A una solución agitada de la mezcla anterior de regioisómeros (1.21 g) en 35 mL de CH2CI2, se le agregaron 1.93 mL de /-Pr2NEt y 1.58 g de N-feniltrifluorometano-sulfonimida. La mezcla se calentó a reflujo durante 12 h y después se enfrió y se concentró al vacío. La cromatografía en SiO2 (EtOAc 5 a 20% /hexano) produjo 0.63 g del compuesto deseado. TLC (SiO2, EtOAc 25% /hexano): Rf=0.37. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH2 F3?3O5S, 475.14; encontrada, m/z 476.2 [M+H]+. También se obtuvieron 0.68 g del éster ter-butílico del ácido 3-benciloxi-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico monobencilado no deseado.
Paso D. Ester ter-butílico del ácido 1-bencil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico: A una solución del compuesto del paso C (0.17 g) en 5 mL de THF, se le agregaron 0.12 g de K3P04, 0.08 g de ácido 4-trifluorometilfenilborónico y 0.03 g de PdCI2dppf. La mezcla se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla se enfrió, se filtró a través de tierra diatomea y se concentró al vacío. La cromatografía en SiO2 (EtOAc 5 a 40% /hexano) produjo 0.05 g del compuesto deseado. TLC (SiO2, EtOAc 25% /hexano): Rf=0.49.
Paso E. 1-Bencil-3-(4-trifluorometil-fenil)-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro- 1 ,26-triaza-azuleno: A una solución agitada del compuesto del paso D (0.05 g) en 2 mL de CH2CI2 se le agregaron 2.0 mL de TFA. La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h y se concentró al vacío. El producto crudo se volvió a disolver en CH2CI2 y se trató con resina Dowex® 550A. Después de agitar 2 h, la mezcla se filtró y se concentró al vacío para producir 0.04 g del compuesto del título. El producto se disolvió en Et2O y se trató con un exceso de HCl 1.0 M en Et2O durante 30 min. El disolvente se removió al vacío para producir 0.05 g de la sal HCl correspondiente. MS (ESI): masa exacta calculada para C21H20F3N3, 371.16; encontrada, m/z 372.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.78-7.74 (m, 4H), 7.37-7.28 (m, 3H), 7.20 (t, J=6.9 Hz, 2H), 5.46 (br s, 2H), 4.65 (br s, 1 H), 3.40-3.37 (m, 3H), 3.17-3.10 (m, 4H).
Los compuestos del título de los ejemplos 44-53 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general indicado en el ejemplo 43, pasos D y E, a menos que se indique de otra manera.
EJEMPLO 44 1 -Bencil-3-fenil-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.07 g) se preparó del compuesto del ejemplo 43, paso C (0.16 g), y 0.05 g de ácido fenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH2?N3, 303.17; encontrada, m/z 304.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.56-7.54 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1 H), 7.21 (d, J=6.9 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.43-3.38 (m, 4H), 3.22-3.20 (m, 2H), 3.12-3.10 (m, 2H).
EJEMPLO 45 1-Bencil-3-(2-fluoro-fen¡p-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.06 g) se preparó del compuesto del ejemplo 43, paso C (0.31 g), y 0.10 g de ácido 2-fIuorofenilborónico, usando 1 ,4-dioxano como disolvente. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H2oFN3, 321.16; encontrada, m/z 322.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.52-7.46 (m, 2H), 7.38-7.18 (m, 7H), 5.46 (s, 2H), 3.38-3.33 (m, 4H), 3.17-3.15 (m, 2H), 2.91-2.89 (m, 2H).
EJEMPLO 46 1 -Bencil-3-(3-fluoro-fenil)-1 ,4.5,6,7.8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.07 g) se preparó del compuesto del ejemplo 43, paso C (0.30 g), y 0.10 g de ácido 3-fluorofenilborónico, usando 1 ,4-dioxano como disolvente. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H20FN3, 321.16; encontrada, m/z 322.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.52-7.47 (m, 1 H), 7.38-7.27 (m, 5H), 7.20-7.13 (m, 3H), 5.47 (s, 2H), 3.43-3.34 (m, 4H), 3.23-3.06 (m, 4H).
EJEMPLO 47 1-Benc¡l-3-(4-fluoro-feniO-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.07 g) se preparó del compuesto del ejemplo 43, paso C (0.22 g), y 0.20 g de ácido 4-fluorofenilborónico, agregando 9.1 mg de dppf y usando 1,4-dioxano como disolvente. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH2oFN3, 321.16; encontrada, m/z 322.2 [M+Hf. H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.54-7.51 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1 H), 7.12-7.07 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.94-2.92 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 2H), 2.76-2.74 (m, 2H).
EJEMPLO 48 1 -Bencil-3-(2,3-difluoro-feni0-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.05 g) se preparó del compuesto del ejemplo 43, paso C (0.30 g), y 0.11 g de ácido 3,4-difluorofenilborónico, usando 1 ,4-dioxano como disolvente. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH1gF2N3, 339.15; encontrada, m/z 340.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.37-7.26 (m, 6H), 7.21-7.18 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 3.38-3.34 (m, 4H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.92-2.90 (m, 2H).
EJEMPLO 49 1 -Bencil-3-(3.4-dicloro-feníl)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.02 g) se preparó del compuesto del ejemplo 43, paso C (0.17 g), y 0.08 g de ácido 3,4-diclorofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH19C2N3, 371.10; encontrada, m/z 372.1 [M+Hf, 374.1 [M+Hf, 376.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.78-7.74 (m, 4H), 7.37-7.28 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 2H), 5.46-5.45 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 4H), 3.17-3.10 (m, 4H).
EJEMPLO 50 1-[4-(1-Bencil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azulen-3-il)-fenil]-etanona El compuesto del título (0.02 g) se preparó del compuesto del ejemplo 43, paso C (0.20 g), y 0.08 g de ácido 4-acetilfenilborónico, usando 1 ,4-dioxano como disolvente. MS (ESI): masa exacta calculada para C22H23N3O, 345.18; encontrada, m/z 346.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 8.10-8.09 (m, 2H), 7.71-7.70 (m, 2H), 7.38-7.19 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 3.40 (br s, 4H), 3.28-3.10 (m, 4H), 2.64 (s, 3H).
EJEMPLO 51 1 -Benc¡l-3-(4-tr¡fluorometoxi-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.03 g) se preparó del compuesto del ejemplo 43, paso C (0.26 g), y 0.13 g de ácido 4-trifluorometoxifenilborónico, usando 1 ,4-dioxano como disolvente. MS (ESI): masa exacta calculada para C21H20F3N3O, 387.16; encontrada, m/z 388.1 [M+ f. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.67-7.63 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 5H), 7.20-7.17 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.39-3.36 (m, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.15-3.06 (m, 4H).
EJEMPLO 52 1-Bencil-3-(3-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.04 g) se preparó del compuesto del ejemplo 43, paso C (0.20 g), y 0.07 g de ácido 3-clorofenilborónico, usando 1 ,4-dioxano como disolvente. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H20CIN3, 337.13; encontrada, m/z 338.1 [M+Hf, 340.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.56 (br s, 1 H), 7.47-7.29 (m, 6H), 7.29-7.19 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.38-3.36 (m, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.19-3.06 (m, 4H).
EJEMPLO 53 3-(1-Bencil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azulen-3-il)-benzonitrilo El compuesto del título (0.04 g) se preparó del compuesto del ejemplo 43, paso C (0.30 g), y 0.10 g de ácido 3-cianofenilborónico, usando 1 ,4-dioxano como disolvente. MS (ESI): masa exacta calculada para C2?H2oN4, 328.17; encontrada, m/z 329.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.91-7.86 (m, 2H), 7.76-7.75 (m, 1 H), 7.65 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.37-7.20 (m, 3H), 7.19-7.18 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.39-3.37 (m, 4H), 3.17-3.08 (m, 4H).
EJEMPLO 54 4-(1 -Bencil-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azulen-3-iD-benzonitrilo A una solución de éster ter-butílico del ácido 1-bencil-3-trifluoro-metanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 43, paso C; 0.30 g) en 9 mL de 1 ,4-díoxano, se le agregaron 0.20 g de K3PO4, 0.10 g de ácido 4-cianofenilborónico, y 0.05 g de PdCI2dppf. La mezcla se calentó a reflujo durante 72 h. La mezcla se filtró a través de tierra diatomea y se concentró al vacío para dar 0.33 g de un sólido anaranjado. La cromatografía en Si02 (EtOAc 5 a 30% /hexano) produjo 0.21 g de una mezcla 7:1 de éster ter-butílico del ácido 1-bencil-3-(4-ciano-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico y un producto secundario, éster ter-butílico del ácido 1-bencil-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. La mezcla de compuestos (0.21 g) se disolvió en 7 mL de CH2CI2 y se le agregaron 7 mL de TFA. La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h y se concentró al vacío. El producto crudo se disolvió en CH2CI2 y se trató con resina Dowex® 550A. Después de agitar 2 h, la mezcla se filtró y se concentró al vacío. Por cromatografía usando una columna C18 de fase inversa se obtuvieron 0.14 g del compuesto del título como su sal TFA. 1 MS (ESI): masa exacta calculada para C2?H20N4, 328.17; encontrada, m/z 329.1 [M+H]+, 351.1 [M+Naf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.83-7.81 (m, 2H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.19-7.17 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 3.39-3.37 (m, 4H), 3.15-3.09 (m, 4H).
EJEMPLO 55 1 -(4-Cloro-bencíl)-3-fenil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno Paso A. Ester ter-butílico del ácido 1-(4-cloro-bencil)-3-fenil- 4,5,7,8-tetrahidro-1 -/-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico: A una solución de 0.13 g de éster fer-butílico del ácido 1-(4-cloro-bencil)-3-trifluoro-metanosulfonil-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1-,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico, preparado como en el ejemplo 43, pasos A - C, en 3 mL de THF, se le agregaron 300 µL de agua, 0.11 g de K2C03, 44.9 mg de ácido fenilborónico y 20.0 mg de PdCI2dppf. La mezcla se calentó a 100 °C durante 18 h. La mezcla se filtró a través de tierra diatomea y se concentró al vacío. La cromatografía en S¡O2 (hexano a EtOAc 45% /hexano) produjo 16.1 mg del compuesto deseado. MS (ESI): masa exacta calculada para C25H28CIN3O2, 437.19; encontrada, m/z 438.2 [M+Hf.
Paso B. El compuesto anterior (16.1 mg) se convirtió en el compuesto del título (7.1 mg) como en el ejemplo 26, paso B. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH2oCIN3, 337.13; encontrada, m/z 338.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.57-7.54 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1 H), 7.30-7.26 (m, 3H), 7.04 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 2.99-2.93 (m, 4H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 2H), 1.97 (br s, 1 H).
EJEMPLO 56 1 -(4-Cloro-bencil)-3-(4-cloro-fenin-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno Paso A. Ester fer-butílico del ácido 1 -(4-cloro-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico: A una solución de 142.7 mg de éster fer-butílico del ácido 1 -(4-cIoro-bencil)-3- trifluorometanosulfonil-4,5,7,8-tetrahidro-1 -/-1 ,2,6-tr¡aza-azuleno-6-carboxílico, preparado como en el ejemplo 43, pasos A - C, en 3 mL de THF, se le agregaron 0.17 g de K3PO , 54.9 mg de ácido 4-clorofenilborónico y 22.1 mg de PdCI2dppf. La mezcla se calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla se filtró a través de tierra diatomea, enjuagando con tolueno, y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía en SÍO2 (hexano a EtOAc 75% /hexano) produjo 6.7 mg del compuesto deseado. MS (ESI): masa exacta calculada para C25H27CI2N3O-2, 471.15; encontrada, m/z 472.1 [M+Hf.
Paso B. El compuesto anterior (6.7 mg) se convirtió en el compuesto del título (5.0 mg) como en el ejemplo 26, paso B. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH?9CI2N3, 371.10; encontrada, m/z 372.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.48 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.02-2.96 (m, 4H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.79-2.76 (m, 2H).
EJEMPLO 57 1-Bencil-3-fenil-6-propil-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.05 g) se preparó de 1 -bencil-3-fenil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno (ejemplo 44, 0.09 g) y 23 µL de propionaldehído, como en el ejemplo 35. MS (ESI): masa exacta calculada para C23H27N3, 345.22; encontrada, m/z 346.3 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.56-7.54 (m, 2H), 7.47-7.28 (m, 6H), 7.21-7.19 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.41-3.07 (m, 8H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.03 (t, J=7.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 58 1-Bencil-6-isopropil-3-fenil-1A5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.03 g) se preparó de 1-bencil-3-fenil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno (ejemplo 44, 0.07 g) y 22 µL de acetona, como en el ejemplo 35. MS (ESI): masa exacta calculada para C23H27N3, 345.22; encontrada, m/z 346.3 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.57-7.52 (m, 2H), 7.50-7.27 (m, 6H), 7.22-7.20 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 3.77-3.61 (m, 3H), 3.29-3.28 (m, 3H), 3.24-3.08 (m, 3H), 1.40 (d, J=6.0 Hz, 6H).
EJEMPLO 59 1-Bencil-3-(4-cloro-feniO-1 A5,6.7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno Paso A. Ester 1 -fer-butílico éster 4-etílico del ácido 5-oxo-azepan-1 ,4-dicarboxílico: Una solución de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (35 mmol, 7.0 g) en Et O anhidro (50 mL), se agitó en un matraz de 3 cuellos de 200 mL equipado con dos embudos de adición. La solución se enfrió a -25 °C. Se le agregó de manera simultánea pero independiente diazoacetato de etilo (46.5 mmol, 4.89 mL) en EÍ2Ü anhidro (10 mL) y BF3 OEt2 (36.7 mmol, 4.65 mL) en Et2O anhidro (10 mL) durante 90 mín.
La mezcla se agitó durante 1 h más y lentamente se calentó a t.a. Después se le agregó gota a gota a la mezcla una solución acuosa de K2C03 al 30% hasta que terminó el desprendimiento de gas. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S0 y se concentró. El residuo se purificó por medio de cromatografía (SÍO2, EtOAc 5 a 20% /hexano) para dar el compuesto deseado (7.5 g).
Paso B: Ester ter-butílico del ácido 4-oxo-azepan-1 -carboxílico. A una solución del producto del paso A en 1 ,4-dioxano (50 mL) se le agregó NaOH 1 N (40.83 mmoi, 40.83 mL). La mezcla se dejó agitar a t.a. durante la noche. Después, la solución se acidificó a pH 4-5 con HCl 3 N. La mezcla se extrajo con Et2O seguido por CH2CI2, hasta que una TLC mostró que no había producto remanente en la capa acuosa. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el compuesto deseado (7.46 g). MS (ESI): masa exacta calculada para C-nH-?9NO3, 213.14; encontrada, m/z 236.2 [M+Naf .
Paso C. Ester ter-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico: Se añadió ácido p-toluenosulfónico (0.033 mg, 0.18 mmol) y morfolina (3.4 mL, 38 mmol) a una solución del producto del paso B (7.46 g, 35.0 mmol) en benceno (15 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 h usando una trampa de Dean-Stark. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se concentró al vacío para producir la enamina intermediaria, que se usó sin más purificación. A una solución a 0 °C de la enamina en CH2Cl2 (30 mL), se le agregó trietilamina (27.5 mmol, 3.80 mL) seguida por una solución de cloruro de 4-clorobenzoilo (27.5 mmol, 3.50 mL) en CH2CI2 (10 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 16 h. La mezcla se vació sobre agua y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró.
El aceite resultante se diluyó con EtOH (120 mL), se enfrió hasta 0 °C y se trató con hidrazina (75 mmol, 2.4 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 16 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por SFC para producir el compuesto deseado (1.2 g). MS (ESI): masa exacta calculada para C18H22CIN3?2, 347.14; encontrada, m/z 346.0 [M-H]". 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.40-7.35 (m, 4H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 2H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.81-2.77 (m, 2H), 1.20 (s, 9H). La secuencia de reacción también produjo éster ter-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,5-triaza-azuleno-5-carboxílico (1.5 g). MS (ESI): masa exacta calculada para C?8H22CIN3?2, 347.14; encontrada, m/z 346.0 [M-H]". 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.65 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.47-7.41 (m, 3H), 4.67-4.45 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 2.90-2.89 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.18 (s, 9H).
Paso D. Ester ter-butílico del ácido 1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,26-triaza-azuleno-6-carboxílico: A una solución a 0 °C del producto del paso C (0.10 g, 0.29 mmol) en DMF (2 mL) se le agregó NaH (dispersión en aceite mineral al 60%, 92 mg, 2.3 mmol). La solución se dejó calentar a t.a. durante 1 h y entonces se le agregó cloruro de bencilo (2.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h y después se concentró. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en SiO2 para dar el éster deseado, que se llevó directamente al siguiente paso. También se obtuvo el éster fer-butílico del ácido 2-bencil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-2 - -1 ,2,6-triaza-azuIeno-6-carboxílico. MS (ESI): masa exacta calculada para C25H28CIN3?2, 437.19; encontrada, m/z 438.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.50-7.48 (m, 2H), 7.40-7.38, (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.13-7.11 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.55-3.51 (m, 4H), 2.86-2.77 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
Paso E. El producto del paso D se disolvió en CH2CI2/MeOH 9:1 (4 mL). Se le agregó un exceso de HCl 1 N en Et2O y la mezcla resultante se agitó durante 2 h. El avance de la reacción se monitoreó por MS hasta que fue evidente que no había más material inicial. La mezcla de reacción se concentró para obtener el producto deseado (51 mg). MS (ESI): masa exacta calculada para C20H20CIN3, 337.13; encontrada, m/z 338.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.56-7.53 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.20-7.19 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.42-3.37 (m, 4H), 3.20-3.18 (m, 2H), 3.10-3.08 (m, 2H). A continuación se muestra un método alternativo como se esboza en el esquema 5: Paso F. 3-(4-Cloro-feníl)-1 ,4,6,7-tetrahidro-indazol-5-[1 ,3]-dioxolano: El compuesto deseado (5.0 g) se preparó de 5.0 g de 1 ,4-dioxa- espiro[4.5]decan-8-ona, 4.5 mL de cloruro de 4-cloro-benzoilo y 3.0 mL de la hidrazina de acuerdo con el procedimiento del paso C anterior. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.53-7.50 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 2H), 4.02 (s, 4H), 2.91 (s, 2H), 2.89 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.01 (t, J=6.6 Hz, 2H).
Paso G. 1 -Bencil-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-indazol-5- [1 ,3]dioxolano: El compuesto deseado (3.93 g) se preparó de 4.0 g del compuesto del paso F como se describe en el paso D, usando bromuro de bencilo (1.9 mL) en lugar de cloruro de bencilo, y K2CO3 (6.1 g) en lugar de NaH. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.67-7.64 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 5H), 7.21-7.18 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.05-3.98 (m, 4H), 2.95 (s, 2H), 2.71 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.98 (t, J=6.6 Hz, 2H).
Paso H. Oxima de 1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-indazol-5-ona: Una solución de 3.87 g del compuesto del paso G en 80 mL de THF con 5 mL de HCl 1 M, se calentó a reflujo durante 16 h. El material volátil se removió al vacío y se le agregó agua (300 mL). El pH de la mezcla se ajustó a 9 agregando NaOH 1M y después se extrajo con CH2CI2. El extracto combinado se lavó con salmuera y el disolvente se removió al vacío, para dar 1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-indazol-5-ona. Este producto (3.13 g) se trató con clorhidrato de hidroxilamina (3.0 g) en 20 mL de piridina. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 14 h y después se diluyó con agua (300 mL) y se agitó una hora más. La mezcla se filtró sobre papel y el sólido se lavó con EtOAc y se secó al vacío para producir 2.48 g del compuesto deseado. 1H RMN (500 MHz, acetona-d6): 10.24 (s, 1 H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.91-9.87 (m, 2H), 6.85-6.81 (m, 1H), 6.77-6.73 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.31 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.09 (t, J=6.6 Hz, 2H).
Paso I. 1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno: Una solución del compuesto del paso H (78.2 mg) en 15 mL de CH2CI2 se enfrió a 0 °C y se le agregó hidruro de diisobutilaluminio (1.5 M en tolueno, 0.75 mL). La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 12 h. Se le agregó agua (0.2 mL) y NaF (0.40 g) y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró a través de tierra diatomea y el filtrado se concentró, para producir 66.7 mg de una mezcla del compuesto del título y 1 -bencil-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7, 8-hexahidro-1 ,2,5-triaza-azuleno. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H20CIN3, 337.13; encontrada, m/z 338.0 [M+Hf. Los compuestos de los ejemplos 60 a 102 se prepararon usando los procedimientos del ejemplo 59, pasos D y E, a menos que se indique de otra manera.
EJEMPLO 60 1 -Bencil-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7.8-hexahidro-1 ,2,5-triaza-azuleno El compuesto del título (0.068 g) se preparó como en el ejemplo 59, pasos D y E, comenzando con éster ter-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,5-triaza-azuleno-5-carboxílico (0.1 g), el isómero del ejemplo 59, paso C. La secuencia de reacción también produjo éster fer-butílico del ácido 2-bencil-3-(4-cloro-feniI)-2,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,5-triaza-azuleno-5-carboxílico. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H20CIN3, 337.13; encontrada, m/z 338.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.51-7.30 (m, 4H), 7.37-7.29 (m, 3H), 7.29-7.21 (m, 3H), 5.45 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.53-3.50 (m, 2H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.04-1.99 (m, 2H).
EJEMPLO 61 3-(4-Cloro-fen¡n-1-metil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.028 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-1 ,2,6-triaza-azuleno-d-carboxílico (ejemplo 59, paso C; 0.1 g), usando yoduro de metilo (0.21 mL) en lugar de cloruro de bencilo. La secuencia de reacción también produjo éster ter-butílico del ácido 3-(4-cIoro-fenil)-2-metil-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en el paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C14H16CIN3, 261.10; encontrada, m/z 262.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.69-7.65 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.58-3.56 (m, 2H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.05-3.04 (m, 2H).
EJEMPLO 62 3-(4-Cloro-fenil)-2-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.011 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-metil-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 61 ) de acuerdo con el ejemplo 59, paso E. MS (ESI): masa exacta calculada para C?4H?6CIN3, 261.10; encontrada, m/z 262.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.48-7.45 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.04-3.02 (m, 2H), 2.72-2.70 (m, 2H). 30 EJEMPLO 63 3-(4-Cloro-fenil)-1 -etil-1.4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.035 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cIoro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 59, paso C; 0.1 g), usando yoduro de etilo (0.27 mL) en lugar de cloruro de bencilo. La secuencia de reacción también produjo éster ter-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-etil-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en el paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C?5H18CIN3, 275.12; encontrada, m/z 276.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.34 (m, 4H), 7.11 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.38-3.36 (m, 2H), 3.27-3.24 (m, 2H), 3.15-3.13 (m, 2H), 2.94-2.92 (m, 2H), 1.30 (t, J=7.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 64 3-(4-Cloro-fenil)-2-etil-2,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.021 g) se preparó de éster ter-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-etil-4,5,7,8-tetrahidro-2 -/-1 ,2,6-triaza-azuIeno-6-carboxílico (ejemplo 63) de acuerdo con el ejemplo 59, paso E. MS (ESI): masa exacta calculada para C?5H-?8CIN3, 275.12; encontrada, m/z 276.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.46 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.90 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.20-3.19 (m, 2H), 3.06-3.04 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 2H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3H).
EJEMPLO 65 3-(4-Cloro-fenil)-1 -propil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.031 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 59, paso C; 0.1 g), usando 1-yodopropano (0.33 mL) en lugar de cloruro de bencilo. La secuencia de reacción también produjo éster fer-butílico de ácido 3-(4-cIoro-fenil)-2-propil-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en el paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C?6H2oCIN3, 289.13; encontrada, m/z 290.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.35 (m, 4H), 4.03 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.27-3.24 (m, 2H), 3.15-3.13 (m, 2H), 2.95-2.93 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 2H), 0.84 (t, J=7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 66 3-(4-Cloro-fenil)-2-propil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.016 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-propil-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuIeno-6-carboxílico (ejemplo 65) de acuerdo con el ejemplo 59, paso E. MS (ESI): masa exacta calculada para C16H2oCIN3, 289.13; encontrada, m/z 290.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.45 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.83 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 3.20-3.19 (m, 2H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.68-2.66 (m, 2H), 1.62-1.18 (m, 2H), 0.65 (t, J=7.4 Hz, 3H).
EJEMPLO 67 1 -Butil-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.033 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-1 ,2,6-triaza-azuIeno-6-carboxílico (ejemplo 59, paso C; 0.1 g), usando 1-yodobutano (0.038 mL) en lugar de cloruro de bencilo. La secuencia de reacción también produjo éster fer-butílico de ácido 2-butil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-2 -/-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxíllco en el paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C17H22CIN3, 303.15; encontrada, m/z 304.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.34 (m, 4H), 4.07 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.14-3.12 (m, 2H), 2.95-2.92 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.22-1.20 (m, 2H), 0.86 (t, J=7.4 Hz, 3H).
EJEMPLO 68 2-But¡l-3-(4-cloro-fenip-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.018 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 2-butil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 67), de acuerdo con el ejemplo 59, paso E. MS (ESI): masa exacta calculada para C17H22CIN3 303.15; encontrada, m/z 304.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.21-3.19 (m, 2H), 3.07-3.05 (m, 2H), 2.70-2.68 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.06-1.03 (m, 2H), 0.68 (t, J=7.4 Hz, 3H).
EJEMPLO 69 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(2-ciclohexil-etil)-1 ,4.5,6,7,8-hexahidro-1 ,2.6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.056 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuIeno-d-carboxílico (ejemplo 59, paso C; 0.1 g), usando 1-bromo-2-ciclohexiletano (0.053 mL) en lugar de cloruro de bencilo. La secuencia de reacción también produjo éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-ciclohexil-etil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en el paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C2?H28CIN3, 357.20; encontrada, m/z 358.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.46-7.34 (m, 4H), 4.08 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.94-2.92 (m, 2H), 1.68-1.20 (m, 7H), 1.18-1.05 (m, 4H), 0.93-0.86 (m, 2H).
EJEMPLO 70 S^-Cloro-fenin^^-cicIohexil-etin^^.d.ej.d-hexahidro-l ^.e-triaza-azuleno El compuesto del título (0.026 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-ciclohexil-etil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 69), de acuerdo con el ejemplo 59, paso E. MS (ESI): masa exacta calculada para C21H28CIN3, 357.20; encontrada, m/z 358.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.46 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.90 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 3.20-3.19 (m, 2H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 5H), 1.36-1.33 (m, 2H), 1.03-1.00 (m, 3H), 0.95-0.89 (m, 1 H), 0.81-0.67 (m, 2H).
EJEMPLO 71 3-(4-Cloro-fenil)-1-fenetil-1 ,4,5,6,7,8-hexahídro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.048 g) se preparó de éster ter-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 --1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 59, paso C; 0.1 g), usando (2-cloroetil)benceno (0.045 mL) en lugar de cloruro de bencilo. La secuencia de reacción también produjo éster ter-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-fenetil-4,5,7,8-tetrahidro-2 7-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en el paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C21H22CIN3, 351.15; encontrada, m/z 352.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.52-7.47 (m, 4H), 7.28-7.21 (m, 3H), 7.03-7.01 (m, 2H), 4.39 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.20-3.18 (m, 2H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.91-2.89 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 2H).
EJEMPLO 72 3-(4-Cloro-fenil)-2-fenetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.020 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-fenetil-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 71), de acuerdo con el ejemplo 59, paso E. MS (ESI): masa exacta calculada para C2?H22CIN3, 351.15; encontrada, m/z 352.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.38-7.36 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 3H), 6.83-6.79 (m, 4H), 4.14 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.26-3.24 (m, 2H), 3.19-3.17 (m, 2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 2H).
EJEMPLO 73 3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-fluoro-3-metil-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- 1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.002 g) se preparó de éster ter-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/-/-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 59, paso C; 0.1 g), usando bromuro de 4-fluoro-3-metilbencilo (0.09 g) en lugar de cloruro de bencilo. MS (ESI): masa exacta calculada para C21H21CIFN3, 369.14; encontrada, m/z 370.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.49-7.47 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 1 H), 7.00-6.95 (m, 1 H), 6.95-6.90 (m, 1 H), 5.31 (s, 2H), 2.97-2.91 (m, 4H), 2.89-2.84 (m, 2H), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.22 (s, 3H).
EJEMPLO 74 3-(4-Cloro-fen¡n-1-(3-met¡l-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.004 g) se preparó de éster ter-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/7-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 59, paso C; 0.1 g), usando cloruro de 3-metilbencilo (0,6 mL) en lugar de cloruro de bencilo. MS (ESI): masa exacta calculada para C21H22CIN3, 351.15; encontrada, m/z 352.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.31-7.26 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 2H), 6.99 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.67 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 5.13 (s, 2H), 2.79-2.73 (m, 4H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.09 (s, 3H).
EJEMPLO 75 3-(4-Cloro-fen¡n-1-(4-fluoro-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.003 g) se preparó de éster ter-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6- carboxílico (ejemplo 59, paso C; 0.1 g), usando cloruro de 4-fluorobencilo (0.5 mL) en lugar de cloruro de bencilo. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H?9CIFN3, 355.13; encontrada, m/z 356.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.40-7.37 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 2.89-2.86 (m, 4H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H).
EJEMPLO 76 3-(4-Cloro-fen¡l)-1-(3-fluoro-benc¡0-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2.6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.01 g) se preparó de éster ter-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 59, paso C; 0.1 g), usando cloruro de 3-fluorobencilo (0.5 mL) en lugar de cloruro de bencilo. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H?9CIFN3, 355.13; encontrada, m/z 356.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.42-7.37 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1 H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.84 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.89-2.85 (m, 4H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H).
EJEMPLO 77 3-(4-Cloro-feniD-1 -(4-metil-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.013 g) se preparó de éster ter-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-tr¡aza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 59, paso C; 0.74 g), usando cloruro de 4-metilbencilo (0.45 g) en lugar de cloruro de bencilo. La secuencia de reacción también produjo éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(4-metil-bencil)-4,5,7,8-tetrah¡dro-2H-1 ,2-,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en el paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C2?H22CIN3, 351.15; encontrada, m/z 352.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.36 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.03 (d, =8.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 2.83-2.67 (m, 4H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 2H), 2.20 (s, 3H).
EJEMPLO 78 3-(4-Cloro-fen¡n-1-(3,4-difluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- 1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.002 g) se preparó de éster ter-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 - -1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 59, paso C; 0.07 g), usando bromuro de 3,4-difluorobencilo (0.4 mL) en lugar de cloruro de bencilo. La secuencia de reacción también produjo éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(3,4-difluoro-bencil)-4,5,7,8-tetrahidro-2 - -1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en el paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH?8CIF2N3, 373.12; encontrada, m/z 374.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.41-7.38 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 1 H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1 H), 5.26 (s, 2H), 3.06-3.02 (m, 4H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 2H).
EJEMPLO 79 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(3-nitro-benciH-l ,4.5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.005 g) se preparó de éster ter-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 - -1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 59, paso C; 0.1 g), usando bromuro de 3-nitrobencilo (0.09 g) en lugar de cloruro de bencilo, y Cs2CO3 (0.2 g) en lugar de NaH. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH19CIN4?2, 382.12; encontrada, m/z 383.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 8.07-8.05 (m, 1 H), 7.91-7.87 (m, 1 H), 7.50 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.36-7.33 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 2.88-2.85 (m, 4H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.73-2.71 (m, 2H).
EJEMPLO 80 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-fluoro-4-metil-bencin-1 ,4,5,6,7,8-hexah¡dro- 1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.003 g) se preparó de éster ter-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6- carboxílico (ejemplo 59, paso C; 0.1 g), usando bromuro de 3-fluoro-4-metilbencilo (0.9 g) en lugar de cloruro de bencilo. MS (ESI): masa exacta calculada para C2?H2?CIFN3, 369.14; encontrada, m/z 370.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.50-7.47 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.19 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.78-6.75 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.95-2.92 (m, 4H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.22 (s, 3H).
EJEMPLO 81 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3.4-dimetil-benc¡l)-1.4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.003 g) se preparó de éster ter-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 59, paso C; 0.1 g), usando cloruro de 3,4-dimetilbenciio (0.6 mL) en lugar de cloruro de bencilo. MS (ESI): masa exacta calculada para C22H24CIN3, 365.17; encontrada, m/z 366.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.40-7.38 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 6.98-6.96 (m, 1 H), 6.90-6.86 (m, 1 H), 6.72-6.69 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.19 (s, 1 H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
EJEMPLO 82 Ester metílico del ácido 5-[3-(4-cloro-fen¡0-5,6,7,8-tetrahidro-4/- -1 ,2,6-triaza-azulen-2-¡p-pentanoico El compuesto del título (0.0042 g) se preparó de éster ter-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/- -1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 59, paso C; 0.15 g), usando 5-clorovalerato de metilo (0.90 mL) en lugar de cloruro de bencilo. La secuencia de reacción también produjo éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxicarbonil-butil)-4,5-,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en el paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C19H2 CIN3?2, 361.16; encontrada, m/z 362.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.54-7.51 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 3.95 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.03-3.01 (m, 2H), 2.93-2.91 (m, 4H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.16 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.41-1.38 (m, 2H).
Eiemplo 83 Acido 5-r3-(4-cloro-fenilV5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-2-il]-pentanoico Se disolvió éster metílico de ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5, 6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-2-il]-pentanoico (ejemplo 82, 0.009 g) en 1 mL de THF/MeOH 9:1 y se trató con 2 mL de NaOH 1M. Después de agitar a t.a. durante 5 h, el disolvente se removió al vacío. El residuo acuoso se acidificó con 1 mL de HCl 1 N y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO , se concentró, y se secó en una línea de vacío. El residuo se disolvió entonces en 1 mL de CH2CI2/MeOH 9:1 y se trató con 3 mL de HCl 1 N en Et20. Después de 4 h, el material volátil se removió al vacío. El aceite crudo se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2/NH3 2M en MeOH, 9:1), para producir 0.002 g del compuesto del título. MS (ESI): masa exacta calculada para C-?8H22CIN3O2, 347.14; encontrada, m/z 348.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.55-7.53 (m, 4H), 7.35-7.32 (m, 2H), 3.98 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3.28-3.26 (m, 2H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.41-1.37 (m, 2H).
EJEMPLO 84 5-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-2-¡n- pentan-1-ol Se disolvió éster metílico de ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5, 6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-2-¡l]-pentanoico (ejemplo 82, 0.009 g) en Et2O/CH Cl2 9:1 (3 mL), y la solución se añadió lentamente a una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio (2 mg) en 5 mL de Et2O anhidro. Después de agitar a t.a. durante 6 h, la reacción se inactivo con 2 mL de agua. La mezcla se trató con 2 mL de NaOH 1 N, seguida por otros 2 mL de agua. La mezcla se filtró entonces a través de tierra diatomea. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró. Después de secar adicionalmente mediante la línea de vacío, el aceite resultante se disolvió en 2 mL de CH2CI2/MeOH 9:1 y se trató con 3 mL de HCl 1 N en Et2O. Después de 4 h, el material volátil se removió ai vacío. El aceite crudo se purificó por TLC preparativa (CH2CI2 /NH3 2M en MeOH, 9:1 ) para producir 0.001 g del compuesto del título como un aceite incoloro. MS (ESI): masa exacta calculada para C18H2 CIN3O, 333.16; encontrada, m/z 334.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.54-7.52 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 2H), 3.95 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.44 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.13-3.09 (m, 2H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.20-1.16 (m, 2H).
EJEMPLO 85 Ester metílico de ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/-/-1 ,2,6-triaza-azulen-1 -¡n-pentanoico El compuesto del título (0.0051 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxicarbonil-butil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 -1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 82), de acuerdo con el ejemplo 59, paso E. MS (ESI): masa exacta calculada para C?9H2 CIN3?2, 361.16; encontrada, m/z 362.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.45-7.40 (m, 4H), 4.13 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.04-3.03 (m, 2H), 2.97-2.95 (m, 4H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.34 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.81 -1.77 (m, 2H), 1.61 -1.58 (m, 2H).
EJEMPLO 86 Acido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-1 -ill-pentanoico El éster metílico del ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/- -1 ,2,6-triaza-azulen-1-il]-pentanoico (ejemplo 85, 0.014 g) se hidrolizó y se desprotegió como en el ejemplo 83, para producir el compuesto del título (0.0014 g). MS (ESI): masa exacta calculada para C18H22CIN3O2, 347.14; encontrada, m/z 348.0 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.49-7.43 (m, 4H), 4.18 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.45-3.43 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 2H), 3.17-3.16 (m, 2H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.28-2.24 (m, 2H), 1.84-1.82 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H).
EJEMPLO 87 5-r3-(4-Cloro-fenin-5,6,7,8-tetrah¡dro-4rV-1 ,2,6-tr¡aza-azulen-1-in-pentan-1-ol El éster metílico del ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/- -1 ,2,6-triaza-azuIen-1-il]-pentanoico (ejemplo 85, 0.015 g) se redujo como en el ejemplo 84, para producir el compuesto del título (0.0063 g) como un aceite incoloro. MS (ESI): masa exacta calculada para C?8H2 ClN3O, 333.16; encontrada, m/z 334.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.45-7.40 ( , 4H), 4.13 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.53 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.97-2.92 (m, 4H), 2.78-2.75 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 2H).
EJEMPLO 88 Ester metílico del ácido 4-r3-(4-cloro-fenilV5,6,7,8-tetrahidro-4H- 1 ,2,6-triaza-azulen-1 -¡p-butírico El compuesto del título (0.003 g) se preparó de éster ter-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-tr¡aza-azuleno-6- carboxílico (ejemplo 59, paso C; 0.1 g), usando 4-clorobutirato de metilo (0.8 mL) en lugar de cloruro de bencilo. La secuencia de reacción también produjo éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(3-metoxicarbonil-propil)-4,5,7,8-tetrahidro-2/-M ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxí!ico en el paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C1SH22CIN3O2, 347.14; encontrada, m/z 348.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.37-7.31 (m, 4H), 4.07 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2.88-2.84 (m, 4H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.25 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.98-1.95 (m, 2H).
EJEMPLO 89 Ester metílico del ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4 -/- 1 ,2,6-triaza-azulen-2-¡p-butírlco El compuesto del título (0.003 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(3-metoxicarbonil-propil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 88), de acuerdo con el ejemplo 59, paso E. MS (ESI): masa exacta calculada para C?8H22CIN302, 347.14; encontrada, m/z 348.2 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.45-7.42 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 3.91 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.04-3.00 (m, 2H), 2.93-2.86 (m, 4H), 2.52-2.49 (m, 2H), 2.07 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H).
EJEMPLO 90 Acido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4r- -1 ,2.6-triaza-azulen-2-in-butírico El éster metílico del ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro- 4H-1 ,2,6-triaza-azulen-2-iI]-butírico (ejemplo 89, 0.006 g), se hidrolizó como en el ejemplo 83 para producir el compuesto de! título (0.005 g). MS (ESI): masa exacta calculada para C17H2oCIN3O2, 333.12; encontrada, m/z 334.1 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.55-7.52 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 2H), 3.98 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.12-3.09 (m, 2H), 3.03-2.96 (m, 4H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 4H).
EJEMPLO 91 Acido 4-r3-(4-cloro-fen¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-1-¡p-butírico El éster metílico del ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/- -1 ,2,6-triaza-azuien-1-il]-butírico (ejemplo 88, 0.009 g), se hidrolizó como en el ejemplo 83 para producir el compuesto del título (0.003 g). MS (ESI): masa exacta calculada para C?7H2oCIN3O2, 333.12; encontrada, m/z 334.1 [M+Hf, m/z 332.0 [M-H]". 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.46-7.44 (m, 4H), 4.17 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.11-3.08 (nn, 2H), 3.05-2.98 (m, 4H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.18-2.15 (m, 2H), 2.07-2.03 (m, 2H).
EJEMPLO 92 4-[3-(4-Cloro-fenin-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-2-¡p-butan-1-ol El éster metílico del ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4 - -1 ,2,6-triaza-azulen-2-il]-butírico (ejemplo 89, 0.006 g), se redujo como en el ejemplo 84 para producir el compuesto del título, como un sólido blanco (0.001 g). MS (ESI): masa exacta calculada para C17H22CIN30, 319.15; encontrada, m/z 320.2 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.45-7.41 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 2H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 4H), 2.47-2.43 (m, 2H), 1.63-1.58 (m, 2H), 1.24-1.17 (m, 2H).
EJEMPLO 93 4-r3-(4-Cloro-fen¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-1-¡p-butan-1-ol El éster metílico del ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-1-il]-butír¡co (ejemplo 88, 0.02 g) se redujo y se desprotegió como en el ejemplo 84, para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.007 g). MS (ESI): masa exacta calculada para C?7H22CIN30, 319.15; encontrada, m/z 320.2 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.36-7.31 (m, 4H), 4.05 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.45 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.96-2.94 (m, 2H), 2.89-2.84 (m, 4H), 2.70-2.66 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 2H).
EJEMPLO 94 3-(4-Cloro-fenil)-2-(3,4-difluoro-bencip-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.001 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(3,4-difluoro-bencil)-4,5,7,8-tetrahidro-2 - -1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 78), de acuerdo con el ejemplo 59, paso E. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH18CIF2N3, 373.12; encontrada, m/z 374.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.41-7.36 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 1 H), 6.77-6.72 (m, 1 H), 6.65-6.62 (m, 1 H), 5.06 (s, 2H), 3.17-3.15 (m, 2H), 09-3.05 (m, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H).
EJEMPLO 95 3-(4-Cloro-fenil)-2-(4-metil-benciO-2,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.005 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(4-metil-bencil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 77), de acuerdo con el ejemplo 59, paso E. MS (ESI): masa exacta calculada para C21H22CIN3, 351.15; encontrada, m/z 352.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.36-7.33 (m, 2H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.95 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.69 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 2.92-2.90 (m, 2H), 2.83-2.80 (m, 4H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.16 (s, 3H).
EJEMPLO 96 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(3-fluoro-4-metoxi-bencil)-1 ,4,5,6,7.8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.021 g) se preparó de éster ter-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6- carboxílico (ejemplo 59, paso C; 0.35 g), usando bromuro de 3-fluoro-4-metoxibencilo (0.25 g) en lugar de cloruro de bencilo. La secuencia de reacción también produjo éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(3-fluoro-4-metoxi-bencil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azu!eno-6-carboxílico en el paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C21H21CIFN3O, 385.14; encontrada, m/z 386.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.50-7.47 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 1 H), 6.90-6.86 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.35-3.29 (m, 2H), 2.94-2.92 (m, 4H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 2H). 13C RMN (125 MHz, CD3OD): 154.2, 152.2, 149.1 , 148.1 , 143.5, 134.2, 132.9, 131.1 , 131.0, 130.5, 129.1 , 123.3, 118.7, 115.0, 114.8, 114.4, 56.2, 52.4, 49.9, 28.8, 27.3.
EJEMPLO 97 3-(4-Cloro-fenil)-2-(3-fluoro-4-metoxi-bencil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.017 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenll)-2-(3-fluoro-4-metoxi-bencil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 96), de acuerdo con el ejemplo 59, paso E. MS (ESI): masa exacta calculada para C21H21CIFN3O, 385.14; encontrada, m/z 386.0 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.48-7.45 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.67-6.63 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.31-3.30 (m, 2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.94-2.88 (m, 4H), 2.55-2.52 (m, 2H). 13C RMN (125 MHz, CD3OD): 154.9, 153.8, 153.0, 148.9, 142.5, 136.6, 133.0, 132.1 , 130.5, 130.0, 129.4, 124.3, 120.7, 116.0, 115.8, 115.1 , 57.1 , 53.3, 51.3, 32.7, 28.0.
EJEMPLO 98 3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-nitro-bencin-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.004 g) se preparó de éster ter-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrah¡dro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 59, paso C; 0.3 g), usando bromuro de 4-nitrobencilo (0.3 g) en lugar de cloruro de bencilo. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H?9CIN4O2, 382.12; encontrada, m/z 383.1 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.23-8.19 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 2.98-2.95 (m, 4H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.83-2.79 (m, 2H).
EJEMPLO 99 4-(3-Fenil-5,6,7,8-tetrah¡dro-4 - -1 ,2,6-triaza-azulen-1-ilmetiO-fenilamina Se disolvió éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-1 -(4-nitro-bencil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 98, 70 mg) en 25 mL de EtOH anhidro, y se trató con paladio al 10% en carbón (20 mg). La mezcla se sometió a hidrógeno durante 4 h a 2.1 kg/cm2. La mezcla se filtró a través de tierra diatomea. El filtrado se concentró y se secó mediante la línea de vacío para producir 55 mg de éster ter-butílico de ácido 1-(4-am¡no-bencil)-3-fen¡l-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-tr¡aza-azuleno-6-carboxílico. La anilina intermediaria se disolvió entonces en 1 mL de MeOH y se trató con 5 mL de HCl 1 N en Et20. Después de 6 h, el material volátil se removió al vacío. El semisólido amarillo resultante se purificó por TLC preparativa (CH2CI2 /NH3 2M en MeOH, 9:1) para producir 0.007 g del compuesto del título, como un sólido amarillo claro. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH22N4, 318.18; encontrada, /z 319.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.50-7.47 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1 H), 6.94-6.90 (m, 2H), 6.68-6.65 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.11-3.06 (m, 4H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.91-2.88 (m, 2H).
EJEMPLO 100 N-[4-(3-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-1-ilmetin-fenill-metanosulfonamida A una solución de 0.022 g de éster fer-butílico de ácido 1-(4-amino-bencil)-3-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-1 -/-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 99) en DMF (1 mL), se le agregó 1 equivalente de trietilamina. Después de 5 min, se le agregó 1 equivalente de cloruro de metanosulfonilo y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró. El aceite resultante se purificó por TLC preparativa (EtOAc 50% /hexano) para dar éster fer-butílico de ácido 1-(4-metanosulfonilamino-bencil)-3-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. Este monomesilato se disolvió entonces en CH2CI2/MeOH (2 mL) 9:1 , y se trató con 3 mL de HCl 1 N en Et2O. Después de 6 h, el material volátil se removió al vacío. El aceite resultante se purificó por TLC preparativa (CH2CI2/NH3 2M en MeOH, 9:1), para producir 0.004 g del compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI): masa exacta calculada para C2iH2 N4O2S, 396.16; encontrada, m/z 397.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.50-7.47 (m, 2H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.37-7.34 (m, 1 H), 7.22-7.20 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 2.97-2.93 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.82- 2.78 (m, 2H).
EJEMPLO 101 N,N-r4-(3-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2.6-triaza-azulen-1-ilmet¡n-fenill-dimetanosulfonamida Se disolvió éster fer-butílico de ácido 1-(4-amino-bencil)-3-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 99, 0.05 mmol) en 1 mL de DMF, y se trató con 1 equivalente de trietilamina. Después de 5 min, se le agregaron 1.5 equivalentes de cloruro de metanosulfonilo y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica combinada se secó sobre ?a2S04 y se concentró. El aceite resultante se purificó por TLC preparativa (EtOAc 50% /hexano) para dar el éster fer-butílico de ácido 1-(4-dimetanosulfonilamino-bencil)-3-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. El intermediario se disolvió entonces en 2 mL de CH2CI2/MeOH 9:1 y se trató con 3 mL de HCl 1 ? en Et20. Después de 6 h, el material volátil se removió al vacío. El aceite crudo se purificó por TLC preparativa (CH2CI2 / ?H3 2M en MeOH, 9:1), para producir 0.006 g del compuesto del título como un sólido blanquecino. MS (ESI): masa exacta calculada para C22H26? O4S2, 474.14; encontrada, m/z 475.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.50-7.47 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 2.97-2.94 (m, 4H), 2.92 (s, 6H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 2H).
EJEMPLO 102 1 -Bencil-3-p-tolil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.2 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 4-oxo-azepan-1 -carboxílico (ejemplo 59, paso B; 10 mmol) como en el ejemplo 59, pasos C a E, usando cloruro de 4-metil-benzoiIo (11 mmol) en lugar de cloruro de 4-cloro-ben?oilo. MS (ESI): masa exacta calculada para C2?H23N3, 317.19; encontrada, m/z 318.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.34-7.33 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 3H), 7.10-7.09 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.33-3.27 (m, 4H), 3.11-3.09 (m, 2H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
EJEMPLO 103 3-(4-Cloro-fenil)-1 -tiofen-2-ilmetil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno Paso A. 1-(4-Clorofenil)-2-diazo-etanona: A una solución de diazometano (33.2 mmol) en Et2? (70 mL) se le agregó trietilamina (33.2 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C y se le agregó lentamente cloruro de 4-clorobenzoilo (30 mmol) en Et2? (30 mL). La mezcla se calentó entonces a t.a. y se agitó durante 1 h. Después de filtrar la mezcla, el filtrado transparente se concentró para dar el compuesto deseado crudo (5.4 g).
Paso B. Ester ter-butílico del ácido 3-(4-cIoro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico : A una mezcla a 0 °C de éster ter-butílico de ácido 4-oxo-piperidin 1 -carboxílico (20 mmol) en Et2O (150 mL), se le agregó una solución de BF3-Et20 (30 mmol) en Et20 (150 mL), seguida por una solución del producto del paso A (21 mmol) en Et2O (150 mL). Después de terminar la adición, la mezcla se calentó a 25 °C y se agitó durante 1 h. Se le agregó una solución acuosa saturada de NaHCO3 (200 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se concentró y el residuo resultante se diluyó con MeOH (100 mL). Se le agregó hidrazina (3 mL) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 16 h. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (EtOAc/C^C ) dio el compuesto deseado (1.8 g).
Paso C. El producto del paso B (0.2 mmol) se mezcló con 2-clorometil-tiofeno (0.3 mmol) en DMF (2 mL) y entonces se le agregó Cs2CO3 (0.3 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de concentrar y purificar por cromatografía en SiO2 (EtOAc/hexano), se obtuvo 3-(4-cloro-fenil)-1 -tiofen-2-ilmetil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno. El intermediario se trató con TFA (1 mL) en CH2CI2 (10 mL) durante 4 h. Después de concentrar la mezcla de reacción se obtuvo el compuesto del título (0.029 g). La secuencia de reacción también produjo éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-tiofen-2-ilmetil-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en el paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C18H18CIN3O, 343.09; encontrada, m/z 344.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.46-7.44 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.29 (dd, J=5.1 , 1.1 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=3.5 1.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=5.1 , 3.5 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 3.24-3.18 (m, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H). Los compuestos de los ejemplos 104 a 155 se prepararon usando el procedimiento descrito en el ejemplo 103, a menos que se indique de otra manera.
EJEMPLO 104 1-Bencil-3-tiofen-2-il-1 ,4,5,6,7.8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (28 mg) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-tiofen-2-il-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico, como se describe en el ejemplo 103, usando cloruro de tiofeno-2-carbon¡Io (5 mmol) en lugar de cloruro de 4-clorobenzoilo, y cloruro de bencilo (0.3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C?8H19N3S, 309.13; encontrada, m/z 310.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.27-7.01 (m, 8H), 5.28 (s, 2H), 3.26-3.24 (br m, 2H), 3.18-3.16 (br m, 2H), 3.11-3.09 (br m, 2H), 2.96-2.94 (br m, 2H).
EJEMPLO 105 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(3-metoxi-benc¡n-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.095 g) se preparó de éster ter-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/-/-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 1 mmol), usando cloruro de 3-metoxi-bencilo (1.5 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C21H22CIN3O, 367.15; encontrada, m/z 368.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.60 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.80 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.48-3.46 (br m, 2H), 3.44-3.42 (br m, 2H), 3.33-3.31 (br m, 2H), 3.16-3.14 (br m, 2H).
Eiemplo 106 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(2-fluoro-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.042 g) se preparó de éster ter-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.2 mmol), usando cloruro de 2-fluorobencilo (0.3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH?9CIFN3, 355.13; encontrada, m/z 356.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.55-7.48 (br m, 4H), 7.39-3.37 (br m, 1 H), 7.20-7.14 (m, 3H), 5.54 (s, 2H), 3.48-3.46 (br m, 2H), 3.40-3.38 (br m, 2H), 3.31-3.29 (br m, 2H), 3.13-3.11 (br m, 2H).
EJEMPLO 107 3-(4-Cloro-fen¡n-1-(2-metil-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.03 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.2 mmol), usando cloruro de 2-metiIbencilo (0.3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. La secuencia de reacción también produjo éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-metil-benc¡l-)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en el paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C21H22CIN3, 351.15; encontrada, m/z 352.2 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.56 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.23-7.15 (m, 3H), 6.58 (d, J=7.5, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.42-3.39 (br m, 4H), 3.15-3.12 (br m, 4H), 2.40 (s, 3H).
EJEMPLO 108 3-(4-Cloro-fenin-1-(2,4-difluoro-benc¡p-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.030 g) se preparó de éster íer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-1 ,2,6-tr¡aza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.2 mmol), usando bromuro de 2,4-difluorobencilo (0.3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. La secuencia de reacción también produjo éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-difluoro-bencil)-4,5,7,8-tetrahidro-2 - -1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en el paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH18CIF2N3, 373.12; encontrada, m/z 374.1 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.52-7.49 (br m, 4H), 7.27-7.24 (br m, 1 H), 7.01-6.99 (br m, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.51-3.49 (br m, 2H), 3.43-3.40 (br m, 2H), 3.34-3.31 (br m, 2H), 3.11-3.09 (br m, 2H).
EJEMPLO 109 3-(4-Cloro-feni0-1 -(2-metoxi-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.06 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.3 mmol), usando cloruro de 2-metoxibencilo (0.3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. La secuencia de reacción también produjo éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-metoxi-bencil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en el paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C2-?H22CIN3O, 367.15; encontrada, m/z 368.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.45-7.43 ( , 2H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.18-7.17 (m, 1 H), 6.80-6.77 (m, 2H), 6.61-6.59 (m, 1 H), 5.26 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.92-2.86 (m, 4H), 2.74-2.69 (m, 4H).
EJEMPLO 110 1 -(2-Cloro-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.01 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-feniI)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuIeno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.2 mmol), usando cloruro de 2-clorobencilo (0.3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C17H22CIN3O, 371.10; encontrada, m/z 372.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.43-7.41 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 2.94-2.91 (br m, 4H), 2.79-7.77 (br m, 2H), 2.73-7.71 (br m, 2H).
EJEMPLO 111 l-But-S-enil-S^-cloro-feniD-l ,4,5,6,7, 8-hexahidro-1 , 2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.028 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenll)-4,5,7,8-tetrahidro-1 - -1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.2 mmol), usando cloruro de 1-but-3-enilo (0.3 mmol) en lugar de 2-cIorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C17H22CIN3O, 301.13; encontrada, m/z 302.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.40-7.37 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.75-6.67 (m, 1 H), 5.02-5.00 (br m, 2H), 4.07 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.99-2.97 (br m, 2H), 2.91-2.89 (br m, 2H), 2.80-2.78 (br m, 2H), 2.71-2.69 (br m, 2H), 2.48 (q, J=7.3 Hz, 2H).
EJEMPLO J12 1 -(2-Bromo-bencil)-3-(4-cloro-fenin-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.035 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cIoro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 HA ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.2 mmol), usando bromuro de 2-bromobencilo (0.3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH?9BrCIN3, 415.05; encontrada, m/z 418.0 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.53-7.27 (m, 6H), 6.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.50-3.48 (br m, 4H), 3.19-3.17 (br m, 4H). 6 EJEMPLO 113 1 -(4-Bromo-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6.7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.032 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.3 mmol), usando bromuro de 4-bromobencilo (0.3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH?9BrCIN3, 415.05; encontrada, m/z 418.0 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.48-7.40 (m, 6H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.32-3.30 (br m, 4H), 3.03-3.01 (br m, 4H).
EJEMPLO 114 3-(4-Cloro-fenin-1 -(2-etil-butil)-1 ,4,5.6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.010 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 W-1 ,2,6-tr¡aza-azuleno-6- carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.2 mmol), usando 1-bromo-2-etil-butano (0.3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. La secuencia de reacción también produjo éster fer-butílico de ácido 3-(4-cIoro-fenil)-2-(2-etiI-butil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en el paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C?9H26CIN3, 331.18; encontrada, m/z 332.3 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.50-7.48 (br m, 4H), 4.11-4.09 (br m, 2H), 3.71-3.69 (br m, 2H), 3.33-3.31 (br m, 2H), 3.26-3.24 (br m, 2H), 3.06-3.04 (br m, 2H), 1.91-1.89 (m, 1H), 1.36-1.34 (m, 4H), 0.93 (t, J=7.3 Hz, 6H).
EJEMPL0 115 3-(4-Cloro-fenil)-1-(5-cloro-tiofen-2-ilmeti0-1 , 4,5,6, 7,8-hexahidro- 1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.029 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 - -1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.2 mmol), usando cloruro de 5-cloro-tiofen-2-ilmetilo (0.3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. La secuencia de reacción también produjo éster fer-butílíco de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-4,5,7,8-tetrahidro-2- - -1 ,2,6-tr¡aza-azuleno-6-carboxíl¡co en el paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C-|8H?7Cl2N3S, 377.05; encontrada, m/z 378.0 [M+Hf. H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.54-7.51 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 2H), 3.91 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 5.51 (s, 2H), 3.45-3.44 (m, 2H), 3.38-3.61 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.07-3.05 (m, 2H).
EJEMPLO 116 1 -(3-Bromo-benc¡p-3-(4-cloro-fenil)-1.4.5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.04 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azu!eno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.2 mmol), usando cloruro de 3-bromobencilo (0.3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH?9BrCIN3, 415.05; encontrada, m/z 416.0 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.50-6.86 (m, 8H), 5.36 (s, 2H), 3.30-3.27 (br m, 4H), 3.06-3.04 (m, 4H).
EJEMPLO 117 3-(4-Cloro-fenil)-1 -ciclohexilmetil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.09 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 170 mg), usando bromuro de ciciohexilmetilo (2 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. La secuencia de reacción también produjo éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-ciclohexilmetil-4,5,7,8-tetrahidro-2 - -1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en el paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H26CIN3, 343.18; encontrada, m/z 344.3 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.37 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.94 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.44-3.40 (br m, 2H), 3.35-3.32 (br m, 2H), 3.17-3.14 (br m, 2H), 3.01-2.99 (br m, 2H), 1.74-1.53 (m, 4H), 1.52 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.17-1.10 (m, 3H), 0.94-0.90 (m, 2H).
EJEMPLO 118 3-(4-Cloro-fen¡0-1 -isobutil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.031 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.2 mmol), usando bromuro de ¡sobutilo (0.3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. La secuencia de reacción también produjo éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-isobutil-4,5,7,8-tetrahidro-2-H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico del paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C?7H22CIN3, 303.15; encontrada, m/z 304.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.64 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.20 (d, J=7.4 Hz, 2H), 3.72-3.69 (br m, 2H), 3.62-3.60 (br m, 2H), 3.44-3.42 (br m, 2H), 3.29-3.27 (br m, 2H), 2.35 (m, 1 H), 1.14 (d, J=6.7 Hz, 6H).
EJEMPLO 119 1-Benzon .31dioxol-5-ilmet¡l-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7.8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.035 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/-/- ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.2 mmol), usando cloruro de benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetilo (0.3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. La secuencia de reacción también produjo éster fer-butílico de ácido 2-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-2rV-1-,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en el paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C2?H2oCIN3O-2, 381.12; encontrada, m/z 382.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.32 (m, 4H), 6.67-6.65 (m, 1 H), 6.54-6.61 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.81-2.79 (m, 4H), 2.76-2.74 (m, 2H), 2.68-2.66 (m, 2H).
EJEMPLO 120 3-(4-Cloro-fenil)-1-(tetrahidro-piran-4-¡lmet¡p-1 ,4.5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/- -1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.2 mmol), usando el éster de tetrahidro-piran-4-ilmetilo de ácido tolueno-4-sulfónico (0.3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. El compuesto del título se obtuvo como una mezcla 2:1 (25 mg) con 3-(4-cloro-fenil)-2-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1 ,2,6-tr¡aza-azuleno.
Datos para la mezcla: MS (ESI): masa exacta calculada para C19H2 CIN3O, 345.16; encontrada, m/z 346.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.47- 7.23 (m, 4H), 4.10-3.78 (m, 4H), 3.37-3.14 (m, 8H), 3.06-2.67 (m, 2H), 2.02- 1.93 (m, 1H), 1.42-0.97 (m, 4H).
EJEMPLO 121 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2,6-difluoro-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2.6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.07 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 1 mmol), usando cloruro de 2,6-difluoro-bencilo (1.5 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. La secuencia de reacción también produjo éster fer-butílico de ácido 3-(4-clorofenil)-2-(2,6-difluoro-bencil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en el paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H1SCIF2N3, 373.12; encontrada, m/z 374.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.34-7.30 (m, 5H), 6.93-6.90 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.39-3.37 (m, 4H), 2.94-2.92 (m, 2H).
EJEMPLO 122 3-f4-Cloro-fenil)-2-ciclohexilmetil-2,4.5.6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.06 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-clclohexilmet¡l-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 117) de acuerdo con el método de desprotección del ejemplo 103, paso C. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H26CIN3, 343.18; encontrada, m/z 344.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.10 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.49-3.47 (br m, 2H), 3.37-3.35 (br m, 2H), 3.21-3.19 (br m, 2H), 3.03-3.01 (br m, 2H), 1.88-1.61 (m, 4H), 1.52-1.49 (m, 2H), 1.17-1.10 (m, 3H), 0.94-0.90 (m, 2H).
EJEMPLO 123 3-(4-Cloro-fen¡n-1 -(4-metoxi-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2.6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.1 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxíl¡co (ejemplo 103, paso B; 1 mmol), usando cloruro de 4-metoxibencilo (1.5 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C21H22CIN3O, 367.15; encontrada, m/z 368.1 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.41-7.39 (m, 2H), 7.31 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.70 (d, J=7.7 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.33-3.31 (br m, 2H), 3.21-3.19 (br m, 2H), 3.18-3.16 (br m, 2H), 2.96-2.94 (br m, 2H).
EJEMPLO 124 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(3-metil-butil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.030 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cioro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 - -1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.2 mmol), usando 1-bromo-3-meti!-butano (0.3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C18H24CIN3, 317.17; encontrada, m/z 318.3 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.56-7.54 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 3.57-3.55 (br m, 2H), 3.44-3.42 (br m, 2H), 3.40-3.38 (br m, 2H), 3.29-3.27 (br m, 2H), 1.79-1.77 (br m, 1 H), 1.02 (d, J=4.5 Hz, 6H).
EJEMPLO 125 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-trifluoromet¡l-bencil)-1 , 4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2-,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.04 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cIoro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.2 mmol), usando bromuro de 2-trifluorometilbencilo (0.3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. La secuencia de reacción también produjo éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-tr¡fluorometil-bencil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílíco en el paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C2iH?9CIF3N-3, 405.12; encontrada, m/z 406.1 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.45 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.25-7.24 (br m„ 3H), 7.18-7.16 (br m, 3H), 6.46-6.44 (br m, 1H), 5.43-5.41 (s, 2H), 3.14-3.11 (br m, 4H), 2.89-2.87 (br m, 4H).
EJEMPLO 126 3-(4-Cloro-fenil)-2-(2-metil-bencil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.020 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-feniI)-2-(2-metil-benciI)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 107), de acuerdo con el método de desprotección del ejemplo 103, paso C. MS (ESI): masa exacta calculada para C21H22CIN3, 351.15; encontrada, m/z 352.2 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.60 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.23 (s, 2H), 3.46-3.44 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 3.21-3.19 (m, 2H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.13 (s, 3H).
EJEMPLO 127 2-Bencil-3-(4-cloro-fenilV2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.018 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 2-bencil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-2/- -1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 59, paso D), de acuerdo con el método de desprotección del ejemplo 103, paso C. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H20CIN3, 337.13; encontrada, m/z 338.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.30-7.28 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 3H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.91-6.89 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.03-3.01 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 4H), 2.51-2.49 (m, 2H).
EJEMPLO 128 3-(4-Cloro-fen¡n-1 -(4-metoxi-2-metil-bencin-1 ,4,5,6,7,8- hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno A una solución de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahldro-1H-1 ,2,6-tr¡aza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.4 mmol) en tolueno (3 mL), se le agregó cloruro de 4-metoxi-2-metil-bencilo (0.9 mmol) y cianometilen-tri-p-butilfosforano (1 mmol). La mezcla se calentó a 110 °C durante 16 h. Después de concentración y purificación (SiO2, EtOAc/hexano) se obtuvo el éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-feniI)-1 -(4-metoxi-2-metil-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (54 mg). También se obtuvo el otro regioisómero, éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-2-metil-benc¡l)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (86 mg). El éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-2-metil-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílíco (20 mg) se trató con TFA (1 mL) en CH2CI2 (10 mL) durante 4 h. El compuesto del título se obtuvo después de concentrar la mezcla de reacción (0.02 g). MS (ESI): masa exacta calculada para C22H24CIN3O, 381.16; encontrada, m/z 382.1 [M+Hf. H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.37 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 2H), 6.68-6.66 (br m, 1 H), 6.54-6.52 (br m, 1 H), 6.37 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.81-2.79 (m, 4H), 2.71-2.69 (m, 4H).
EJEMPLO 129 3-(4-Cloro-fen¡l)-2-(2,4-difluoro-bencil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.016 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-difluoro-bencil)-4,5,7,8-tetrahidro-2rY-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 108; 0.2 mmol), de acuerdo con el método de desprotección del ejemplo 103, paso C. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH18CIF2N3, 373.12; encontrada, miz 374.1 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.96-6.88 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 3.46-3.44 (br m, 2H), 3.34-3.32 (br m, 2H), 3.23-3.21 (br m, 2H), 2.86-2.84 (br m, 2H).
EJEMPLO 130 Ester etílico del ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-2-¡lmet¡n-furan-2-carboxílico El compuesto del título (0.008 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrah¡dro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.2 mmol), usando éster etílico de ácido 5-cloro-furan-2-carboxílico (0.3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. La secuencia de reacción también produjo éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-(5-etoxicarbonil-furan-2-ilmetil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en el paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C21H22CIN3O3, 399.13; encontrada, miz 400.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.21 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2H), 4.21 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.21-3.19 (m, 2H), 3.11-3.09 (m, 2H), 2.96-2.94 (m, 2H), 2.61-2.59 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 2H).
EJEMPLO 131 3-(4-Cloro-feniO-2-isobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.010 g) se preparó de éster fer-butíiico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-isobutil-4,5,7,8-tetrahidro-2 - -1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 118, paso C), de acuerdo con el método de desprotección del ejemplo 103, paso C. MS (ESI): masa exacta calculada para C17H22CIN3, 303.15; encontrada, miz 304.1 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.58-7.56 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 2H), 3.81 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.34-3.30 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.02-2.00 (m, 1 H), 0.74 (d, J=6.7 Hz, 6H).
EJEMPLO 132 3-(4-Cloro-fen¡l)-2-(2-metoxi-bencil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.040 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-metoxl-bencil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 109), de acuerdo con el método de desprotección del ejemplo 103, paso C. MS (ESI): masa exacta calculada para C21H22CIN3O3, 399.13; encontrada, miz 368.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.26 (d, J=6.5 Hz, 2H), 7.12 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=6.5 Hz, 2H), 6.80 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.62 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.89-2.87 (m, 4H), 2.49-2.47 (m, 2H).
EJEMPLO 133 2-Bencil-3-fen¡l-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno A una solución de éster fer-butílico de ácido 2-bencil-3-(4-cIoro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (0.1 mmol) (ejemplo 59, paso D) en THF (25 mL), se le agregó hidruro de litio y aluminio (100 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. Se le agregó agua (1 mL) y la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. Después de purificación (SiO2, EtOAc/hexano), se obtuvo el éster fer-butílico de ácido 2-bencil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. El intermediario se diluyó con CH2CI (5 mL) y se le agregó TFA (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró para obtener el compuesto del título (0.018 g). MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH ?N3, 303.17; encontrada, miz 304.3 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.38-7.35 (m, 3H), 7.19-7.18 (m, 3H), 7.12-7.10 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.35-3.21 (br m, 6H), 3.34-3.30 (br m, 2H), 2.81-2.79 (br m, 2H).
EJEMPLO 134 3-(4-Cloro-fen¡l)-1 -prop-2-¡n¡l-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.014 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.2 mmol), usando cloruro de 2-propinilo (0.3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C16H16CIN3, 285.10; encontrada, miz 286.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.38-7.32 (m, 4H), 7.13 (t, J=6.4 Hz, 1 H), 5.48 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.93-2.91 (m, 4H), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H).
EJEMPLO 135 3-(4-Cloro-fenil)-1-pentafluorofenilmetil-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.02 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.2 mmol), usando cloruro de pentafluorofenilmetilo (0.3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. La secuencia de reacción también produjo éster fer-butílico de ácido 3-(4-cIoro-fenil)-2-pentafluorofenilmetil-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en el paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH15CIF5N3, 427.09; encontrada, miz 428.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.30 (br s, 4H), 5.34 (s, 2H), 3.01 (br s, 4H), 2.90-2.88 (m, 2H), 2.71-2.69 (m, 2H).
EJEMPLO 136 3-(4-cloro-fen¡n-2-tiofen-2-ilmetil-2.4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.010 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-tiofen-2-iImetil-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico de acuerdo con el método del ejemplo 103. MS (ESI): masa exacta calculada para C?8H?8ClN3S, 343.09; encontrada, miz 344.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.60-7.58 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.32 (dd, J=5.1 , 1.1 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=5.1 , 3.5 Hz, 1 H), 6.78 (dd, .7=3.5, 1.1 Hz, 1 H), 5.41 (s, 2H), 3.47-3.45 (m, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.23-3.21 (m, 2H), 2.85-2.83 (m, 2H).
EJEMPLO 137 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4,6-trifluoro-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.027 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.2 mmol), usando cloruro de 2,4,6-trifluoro-bencilo (0.3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH?7CIF3N3, 391.11 ; encontrada, miz 392.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.30-7.26 (m, 4H), 6.80-6.78 (br m, 2H), 5.25 (s, 2H), 2.94-2.92 (m, 4H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 2H).
EJEMPLO 138 2-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-1-ilmetip-benzonitrilo El compuesto del título (0.032 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.2 mmol) usando 2-cloro-benzonitrilo (0.3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C2?H19CIN4, 362.13; encontrada, miz 363.2 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.68-7.66 (br m, 1H), 7.54-7.51 (m, 3H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.64 (s, 2H), 3.51-3.49 (br m, 2H), 3.43-3.41 (br m, 2H), 3.31-3.29 (br m, 2H), 3.13-3.11 (br m, 2H).
EJEMPLO 139 3-(4-Cloro-fenil')-2-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.009 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 115), de acuerdo con el método de desprotección del ejemplo 103, paso C. MS (ESI): masa exacta calculada para C?8H?7CI2N3S, 377.05; encontrada, miz 378.0 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.47-7.44 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 2H), 6.65 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.21-3.19 (m, 2H), 3.07-3.05 (m, 2H), 2.70-2.68 (m, 2H).
EJEMPLO 140 3-(4-Cloro-fenin-2-(2.6-difluoro-benc¡p-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.036 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(2,6-difluoro-bencil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 121 , paso C), de acuerdo con el método de desprotección del ejemplo 103, paso C. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH?8CIF2N3, 373.12; encontrada, miz 374.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.44-7.42 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 3H), 6.79 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 2H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 2H).
EJEMPLO 141 3-(4-Cloro-fenin-2-(2-tr¡fluorometil-bencil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.021 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 125), de acuerdo con el método de desprotección del ejemplo 103, paso C. MS (ESI): masa exacta calculada para C2?H19CIF3N3, 405.12; encontrada, miz 406.1 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.59 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.27 (d, J=8.1 , 2H), 6.83 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 5.47 (s, 2H), 3.51-3.49 (br m, 2H), 3.42-3.40 (br m, 2H), 3.31-3.29 (br m, 2H), 2.94-2.92 (br m, 2H).
EJEMPLO 142 3-(4-Cloro-fen¡0-1 -naftalen-2-ilmetil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.043 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 HA ,2,6-tr¡aza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.2 mmol), usando cloruro de naftalen-2-ilmetilo (0.3 mmol) en lugar de 2-cIorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C2 H22CIN3, 387.15; encontrada, miz 388.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.74-7.69 (m, 3H), 7.45-7.38 (m, 5H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.87-2.85 (m, 4H).
EJEMPLO 143 3-(4-Cloro-fenin-2-(2-etil-butin-2.4.5.6.7,8-hexahidro-1.2.6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.012 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-etil-butil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 114), de acuerdo con el método de desprotección del ejemplo 103, paso C. MS (ESI): masa exacta calculada para C1gH26CIN3, 331.18; encontrada, miz 332.2 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.50-7.25 (br m, 4H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.33-3.31 (br m, 2H), 3.22-3.20 (br m, 2H), 3.09-3.07 (br m, 2H), 2.73-2.71 (br m, 2H), 1.56-1.54 (m, 1 H), 1.16-1.14 (m, 4H), 0.82-0.55 (m, 6H).
EJEMPLO 144 Ester etílico del ácido 5-f3-(4-cloro-fenil)-5,6.7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-1 -ilmetil -furan-2-carboxílico El compuesto del título (0.017 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-(5-etoxicarbonil-furan-2-ilmetil)-4,5,7,8-tetrahidro-1/-/-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 130), de acuerdo con el método de desprotección del ejemplo 103, paso C. MS (ESI): masa exacta calculada para C21H22CIN3O3, 399.13; encontrada, miz 400.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.37-7.32 (m, 4H), 7.06 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.41 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.21 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.26-3.24 (m, 2H), 3.19-3.17 (m, 2H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.86-2.84 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 2H).
EJEMPLO 145 3-(4-Cloro-fenil)-1 -naftalen-1 -ilmetil-1 ,4.5.6,7,8-hexahidro-1.2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.015 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-177-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.2 mmol), usando cloruro de 1-naftalen-metilo (0.3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. La secuencia de reacción también produjo éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-naftaIen-1-ilmetü-4,5,7,8-tetrahidro-2 - -1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxíl¡co en el paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C2 H22CIN3, 387.15; encontrada, miz 388.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.79-7.18 (m, 11 H), 5.74 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.21-3.19 (br m, 2H), 3.10-3.08 (br m, 2H), 2.92-2.90 (br m, 2H), 2.84-2.82 (br m, 2H).
EJEMPLO 146 2-Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-3-(4-cloro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.021 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 2-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-277-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 119), de acuerdo con el método de desprotección del ejemplo 103, paso C. MS (ESI): masa exacta calculada para C21H20CIN3O2,- 381.12; encontrada, miz 382.0 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.37-7.34 (m, 2H), 7.11-7.10 (m, 2H), 6.57 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.31-6.29 (m, 2H), 5.79 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.55-3.40 (m, 1 H), 2.82-2.80 (m, 5H), 2.42-2.41 (m, 2H).
EJEMPLO 147 Ester metílico del ácido [3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-477-1 ,2,6-triaza-azulen-1 -il]-acético El compuesto del título (0.09 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-feniI)-4,5,7,8-tetrahidro-1r7-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 1 mmol), usando éster metílico de ácido 2-bromoacético (1.5 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para Ci6H?8CIN3O2, 319.11 ; encontrada, miz 320.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.31 (d, .7=8.1 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.27-3.25 (br m, 2H), 3.19-3.17 (br m, 2H), 3.04-3.03 (br m, 2H), 2.90-2.88 (br m, 2H).
EJEMPLO 148 H 2-[3-(4-Cloro-fen¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-4r7-1,2,6-triaza-azulen-1-¡n-N-metil-acetamida A una solución de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-met¡lcarbamoilmetil-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-tr¡aza-azuleno-6-carboxílico (44 mg) (ejemplo 147) en THF (0.5 mL), se le agregó NaOH ac. 8% (0.3 mL). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h y después se acidificó con HCl 1 N (0.5 mL). La mezcla se extrajo con CH2CI2 (2 x 2 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se diluyó con CH3CN (0.5 mL) y se trató con DCC (26 mg) y HOBt (18 mg). Después de 2 h a t.a., se le agregó una solución de clorhidrato de metilamina (70 mg) en H2O (0.3 mL). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. La concentración de la mezcla de reacción y la purificación del residuo por cromatografía en SÍO2 (EtOAc/hexano) dio ei éster fer-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-1 -metilcarbamoil-metil-4,5,7,8-tetrahidro-1 HA ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. El intermediario se trató con TFA (1 mL) en CH2CI2 (10 mL) durante 4 h, y la solución se concentró para obtener el compuesto del título (0.015 g). MS (ESI): masa exacta calculada para C16H19CIN4O, 318.12; encontrada, miz 319.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.41-7.32 (m, 4H), 5.94 (br s, 1 H), 4.70 (s, 2H), 2.98-2.90 (m, 4H), 2.77-2.71 (m, 7H).
EJEMPLO 149 3-(4-Cloro-fenil)-2-pentafluorofenilmetil-2.4,5,6,7,8-hexahidro- 1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.016 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-pentafluorofenilmetil-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 135), de acuerdo con el método de desprotección del ejemplo 103, paso C. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oHi5CIF5N3, 427.09; encontrada, miz 428.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.45-7.43 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 2.91-2.89 (m, 2H), 2.83-2.81 (m, 2H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.46-2.44(m, 2H).
EJEMPLO 150 3-(4-Cloro-fen¡l)-1-(3,4,5-tr¡metox¡-benc¡p-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.006 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílíco (ejemplo 103, paso B; 0.2 mmoi), usando cloruro de 3,4,5-trimetoxibencilo (0.3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. La secuencia de reacción también produjo éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-4,5,7,8-tetrahidro-2 - -1 ,2-,6-trlaza-azuleno-6-carboxílico en el paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C23H26CIN3O3, 427.17; encontrada, /z 428.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.51-7.49 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 2H), 6.44 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 2.95-2.89 (m, 6H), 2.81-2.79 (m, 2H).
EJEMPLO 151 3-(4-Cloro-fenil)-2-naftalen-1-ilmetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2.6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.015 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-naftalen-1-ilmetil-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 145), de acuerdo con el método de desprotección del ejemplo 103, paso C. MS (ESI): masa exacta calculada para C24H22CIN3, 387.15; encontrada, m/z 388.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.78-7.75 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.00 (td, J=8.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.21-7.19 (m, 2H), 7.02-7.01 (m, 2H), 6.69-6.67 (dd, J=7.1 , 1.0 Hz, 1 H), 5.56 (s, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H), 2.90-2.88 (m, 4H), 2.49-2.47 (m, 2H).
EJEMPLO 152 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2,6-dimetil-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.018 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cIoro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuIeno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.2 mmol), usando cloruro de 2,6-dimetil-bencilo (0.3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C22H24CIN3, 365.17; encontrada, m/z 366.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.48-7.45 (m, 4H), 7.17-7.15 (br m, 1H), 7.11-7.09 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.43-3.41 (br m, 2H), 3.39-3.37 (br m, 2H), 3.31-3.29 (br m, 2H), 3.10-3.08 (br m, 2H), 2.31 (s, 3H).
EJEMPLO 153 3-(4-Cloro-fenil)-2-(3A5-trimetoxi-benciQ-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azu eno El compuesto del título (25 mg) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(3,4,5-trimetoxi-benc¡l)-4,5,7,8-tetrahidro-2r7-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 150), de acuerdo con el método de desprotección del ejemplo 103, paso C. MS (ESI): masa exacta calculada para C23H26CIN3O3, 427.17; encontrada, m/z 428.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.36 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.07 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.59 (s, 9H), 2.90-2.70 (m, 6H), 2.46-2.44 (m, 2H). 2 6 EJEMPLO 154 1 -(3,4-Bis-benciloxi-bencil)-3-(4-cloro-feniO-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (22 mg) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-tr¡aza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.2 mmol), usando cloruro de 3,4-bis(benciloxi)bencilo (0.3 mmol) en lugar de 2-clorometiI-tiofeno. La secuencia de reacción también produjo el éster fer-butílico de ácido 2-(3,4-bis-benciloxi-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en el paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C34H32CIN3O ; 549.22; encontrada, m/z 550.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.36-7.16 (m, 14H), 6.86 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.73-2.71 (m, 2H), 2.65 (m, 4H).
EJEMPLO 155 2-(3,4-Bis-benciloxi-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (20 mg) se preparó de éster fer-butílico de ácido 2-(3,4-bis-benciloxi-benciI)-3-(4-cloro-fen¡I)-4,5,7,8-tetrahidro-2/- -1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 154), de acuerdo con el método de desprotección del ejemplo 103, paso C. MS (ESI): masa exacta calculada para C34H32ClN3O2, 549.22; encontrada, m/z 550.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.43-7.30 (m, 12H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.89-6.87 (m, 1 H), 6.47-6.46 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.93-2.91 (m, 2H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.52-2.50 (m, 2H).
EJEMPLO 156 3-r3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrah¡dro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-1-¡ImetilHenol Una solución de 3-(4-cloro-fenil)-1 -(3-metoxi-bencil)-1, 4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno (ejemplo 105, 0.1 mmol) en CH2CI2 (5 mL), se enfrió a 0 °C y se le agregó BBr3 1 M en CH2CI2 (0.5 mL). La mezcla se dejó calentar a 25 °C. Después de 2 h se le agregó una solución acuosa saturada de NaHC03 (5 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (NH3 2M en MeOH /CH2CI2) dio el compuesto del título (10 mg). MS (ESI): masa exacta calculada para C20H20CIN3O, 353.13; encontrada, m/z 354.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.40-7.38 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.03 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.39-6.37 (br m, 1 H), 5.20 (s, 2H), 2.81-2.78 (br m, 4H), 2.74-2.72 (br m, 2H), 2.70-2.68 (br m, 2H).
EJEMPLO 157 4-[3-(4-Cloro-fen¡n-5,6,7,8-tetrahidro-4r7-1 ,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]-fenol El compuesto del título (10 mg) se preparó de éster fer-butílico de ácido (4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxíllco (ejemplo 123, 0.1 mmol) como en el ejemplo 156. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H20CIN3O, 353.13; encontrada, m/z 354.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.37 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 2H), 6.64-6.61 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.77-2.75 (br m, 6H), 2.67-2.65 (br m, 2H).
EJEMPL0 158 4-[3-(4-Cloro-fenin-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-1-ilmetill-3-metil-fenol El compuesto del título (8 mg) se preparó de éster fer-butílico de ácido (4-cloro-fenil)-1 -(4-metoxi-2-metil-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6- triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 128, 34 mg) como en el ejemplo 156. MS (ESI): masa exacta calculada para C21H22CIN3O, 367.15; encontrada, m/z 368.0 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.37 (m, 2H), 7.33-7.32 (m, 2H), 6.54-6.52 (br m, 1 H), 6.41-6.39 (br m, 1 H), 6.28 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.17 (s, 2H), 2.83-2.78 (m, 4H), 2.71-2.67 (m, 2H).
EJEMPLO 159 4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4r7-1 ,2,6-tr¡aza-azulen-1-ilmetip-benceno-1 ,2-dlol Una solución de éster fer-butílico del ácido 1-(3,4-bis-benciloxi-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuIeno-carboxílico (ejemplo 154, 0.1 mmol) en CH2CI2 (5 mL), se enfrió a 0 °C y se le agregó BBr3 1 M en CH CI2 (0.5 mL). La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 1 h. El precipitado que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío, para dar el compuesto del título (25 mg). MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH2oCIN302, 369.12; encontrada, m/z 370.0 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.44-7.42 (m, 4H), 7.39-7.37 (m, 2H), 6.63 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.50 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J=8.1 , 2.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.29-3.25 (m, 4H), 3.06-3.04 (m, 2H), 2.97-2.95 (m, 2H).
EJEMPLO 160 4-r3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4 -/-1 ,2,6-tr¡aza-azulen-1-ilmetip-2-fluoro-fenol A una solución a 0 °C de 0.022 g de 3-(4-cloro-fenil)-1 -(3-fluoro- 4-metoxi-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno (ejemplo 96) en CH2CI2 (20 mL), se le agregó lentamente BBr3 (0.13 mL). Después de 1 h, la mezcla se calentó a t.a. y se agitó durante 18 h. Entonces se volvió a enfriar a 0 °C y se inactivo agregando 5 mL de una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 metanólico (2 x). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO y se concentró. El aceite crudo se purificó por TLC preparativa (CH2CI2 / NH3 2M en MeOH, 9:1) para producir el compuesto del título (0.016 g), como un sólido de color canela. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH?9CIFN3O, 371.12; encontrada, m/z 372.1 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.50-7.42 (m, 4H), 6.86-6.79 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 3.31-3.26 (m, 2H), 2.96-2.95 (m, 4H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H). 13C RMN (100 MHz, CD3OD): 154.2, 151.8, 149.6, 146.1 , 146.0, 143.8, 134.8, 133.4, 131.1 , 130.3, 130.2, 129.7, 124.0, 119.1 , 115.6, 115.4, 53.1 , 50.4, 29.0, 27.5.
EJEMPLO 161 4-r3-(4-Cloro-fen¡n-5,6,7.8-tetrahidro-4fí-1 ,2,6-triaza-azulen-2-ilmetin-2-fluoro-fenol Se desmetiló 3-(4-cloro-fenil)-2-(3-fluoro-4-metoxi-bencil)-2,4,5, 6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno (ejemplo 97, 0.12 g) como en el ejemplo 160, para producir el compuesto del título (0.027 g) como un sólido blanquecino. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH-?9CIFN3?, 371.12; encontrada, m/z 372.0 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.48-7.44 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.75 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 6.61-6.58 (m, 1 H), 6.53-6.50 (m 1H), 5.04 (s, 2H), 3.31-3.30 (m, 2H), 3.01-2.99 (m, 2H), 2.94-2.88 (m, 4H), 2.55-2.52 (m, 2H). 13C RMN (125 MHz, CD3OD): 154.2, 153.7, 152.3, 146.5, 146.4, 142.4, 136.6, 133.1 , 130.6, 130.5, 130.1 , 124.5, 120.7, 119.2, 116.0, 115.9, 53.4, 51.2, 32.6, 28.0.
EJEMPLO 162 2-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-ilmetilj-fenol El compuesto del título (13 mg) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-(2-metoxi-bencil)-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuIeno-6-carboxílico (ejemplo 109, 0.1 mmol), como en el ejemplo 156. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H20CIN3O, 353.13; encontrada, m/z 354.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.37 (d, J=6.5 Hz, 2H), 7.33 (d, .7=6.5 Hz, 2H), 7.19 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.62 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2H), 2.91-2.80 (br m, 6H), 2.68-2.66 (m, 2H).
EJEMPLCM63 4-r3-(4-Cloro-fenil)-5.6.7,8-tetrahidro-4H-1.2,6-triaza-azulen-2-ilmetip-3-metil-fenol El compuesto del título (14 mg) se preparó de éster fer-butílico de ácido (4-cloro-fen¡I)-2-(4-metoxi-2-metil-bencil)-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro-1 , 2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 128, 42 mg), como en el ejemplo 156. MS (ESI): masa exacta calculada para C21H22CIN3O, 367.15; encontrada, m/z 368.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.33-7.30 (m, 2H), 7.07-7.06 (m, 2H), 6.43 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.36 (dd, .7=8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.96 (s, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.82-2.77 (m, 4H), 2.44 (m, 2H), 1.89 (s, 3H).
EJEMPLO 164 2-[3-(4-Cloro-fen¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-2-¡ImetilHenol El compuesto del título (8 mg) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-metoxi-benciI)-1 , 4,5,6,7, 8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 132, 30 mg), como en el ejemplo 156. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H20CIN3O, 353.13; encontrada, m/z 354.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.62 (d, J=6.5 Hz, 2H), 7.36-7.34 (m, 3H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.82 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.11-3.00 (br m, 6H), 2.60-2.58 (m, 2H).
EJEMPLO 165 1 -Bencíl-3-(4-cloro-fenil)-6-metil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno A una solución de 1 -bencil-3-(4-cloro-fenil)-1 , 4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno (ejemplo 59, paso E; 0.1 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (5 mL), se le agregó ácido acético (0.2 mmol), formaldehído (solución al 37% en agua, 0.037 mL) y NaBH(OAc)3 (0.2 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 15 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 y se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 (2 x). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en Si02 (NH3 2M en MeOH/CH2CI2) produjo 0.015 g del compuesto del título. MS (ESI): masa exacta calculada para C21H22CIN3, 351.15; encontrada, m/z 352.2 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.45-7.42 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 7.03-7.01 (br m, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.75-2.68 (m, 4H), 2.64-2.58 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). Los compuestos de los ejemplos 166 a 169 se sintetizaron usando el procedimiento descrito en el ejemplo 165, a menos que se indique de otra manera.
EJEMPLO 166 1 -Bencil-3-(4-cloro-fenil)-6-etil-1 ,4,5,6,7.8-hexahidro-1.2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (18 mg) se preparó usando acetaldehído (0.2 mmol) en lugar de formaldehído. MS (ESI): masa exacta calculada para C22H24CIN3, 365.17; encontrada, m/z 366.2 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.45-7.43 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 7.03-7.01 (br m, 2H), 5.26 (s, 2H), 2.74-2.71 (m, 10H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 167 3-(4-Cloro-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-benciO-1 ,4,5,6,7,8-hexah¡dro- ,2,6-triaza-azuleno A una solución de éstejr fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)- ,5,7,8-tetrahidro-1/-/-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxíl¡co (ejemplo 59, paso C; 0.1 mmol) en CH2CI2 (5 mL), se le agregó TFA (1 mL). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. Después de concentración se obtuvo el intermediario, 3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno. El intermediario (0.1 mmol) se convirtió en el compuesto del título (16 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 165, usando 3,4-dimetoxi-benzaldehído (0.2 mmol) en lugar de formaldehído. MS (ESI): masa exacta calculada para C22H24CIN3?2) 397.16; encontrada, m/z 398.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.38-7.35 (br m, 4H), 7.91 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 6.82-6.80 (dd, J=8.1 , 1.8 Hz, 1H), 6.76-6.74 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 3.83-3.80 (s, 6H), 2.84-2.82 (m, 4H), 2.71-2.69 (m, 4H).
EJEMPLO 168 1-But¡l-3-(4-cloro-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-benc¡l)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (8 mg) se preparó de 1-butiI-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno (ejemplo 67, 14 mg), usando 3,4-dimetoxi-benzaldehído (0.2 mmol) en lugar de formaldehído. MS (ESI): masa exacta calculada para C26H32CIN3O2, 453.22; encontrada, m/z 454.2 [M+Hf. H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.38 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.20 (s, 1 H), 6.91-6.90 (br m, 1 H), 6.81 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 3.98 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.82 (d, J=7.0 Hz, 6H), 3.66 (s, 2H), 2.78-2.72 (br m, 8H), 1.67 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.86 (t, J=7.3 Hz, 6H).
EJEMPLO 169 1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-6-(3,4-dimetox¡-bencip-1, 4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2.6-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó (12 mg) de 1 -bencil-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno (ejemplo 59, paso E; 0.1 mmol), usando 3,4-dimetoxi-benzaldehído (0.2 mmol) en lugar de formaldehído. MS (ESI): masa exacta calculada para C29H3oCI 3?2, 487.20; encontrada, m/z 488.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.44-7.43 (m, 2H), 7.30-7.29 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 1 H), 7.03-7.02 (m, 2H), 6.86 (d, .7=1.7 Hz, 1 H), 6.76-6.71 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.63 (s, 2H), 2.72 (s, 4H), 2.68-2.66 (m, 4H).
EJEMPLO 170 Ester metílico del ácido f1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 HA ,2,6-triaza-azulen-6-il]-acético A una solución de 1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuIeno (ejemplo 59, paso E; 1 mmol) en acetona (3 mL), se le agregó Na2CO3 (2 mmol) y éster bromoacético de metilo (2 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. El compuesto del título se obtuvo (60 mg) después de concentración y purificación (SiO2, NH3 2 M en MeOH /CH2CI2). MS (ESI): masa exacta calculada para C23H24CIN3?2, 409.16; encontrada, m/z 410.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.44-7.42 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.25-7.23 (br m, 2H), 7.20-7.18 (br m, 1H), 7.02-6.99 (br m, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.81-2.79 (br m, 4H), 2.75-2.73 (br m, 2H), 2.70-2.68 (br m, 2H).
EJEMPLO 171 2-ri-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-tr¡aza-azulen-6-il]-etanol A una solución de éster metílico de ácido [1-bencil-3-(4-cIoro-feniI)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azulen-6-il]-acético (ejemplo 170, 16 mg) en THF (1 mL), se le agregó hidruro de litio y aluminio (100 mg). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. La reacción se inactivo agregando H2O (0.1 mL). La concentración y purificación (SiO2í NH3 2 M en MeOH /CH2CI2) dio el compuesto del título (5 mg). MS (ESI): masa exacta calculada para C22H24CIN3O, 381.16; encontrada, m/z 382.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.50-7.20 (m, 7H), 7.04 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 5.29 (s, 2H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.89-2.77 (m, 10H).
EJEMPLO 172 3-(4-Cloro-feniP-1 -fenil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno Una solución de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)- 4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 59, paso C; 0.3 mmol) en CH2CI2 (5 mL), se trató con ácido fenilborónico (0.6 mmol), piridina (0.6 mmol) y acetato de cobre (II) (4.5 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. Después de concentración y purificación (SiO2, EtOAc/hexano), se obtuvo el éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-1 -fenil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. Este intermediario se diluyó entonces con CH2CI2 (10 mL) y se le agregó TFA (1 mL). La mezcla se agitó a t.a. durante 4 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó (SiO2, NH3 2 M en MeOH /CH2CI2) para dar el compuesto del título (40 mg). MS (ESI): masa exacta calculada para C19H?8CIN3, 323.12; encontrada, m/z 324.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.46-7.40 (m, 4H), 7.36-7.32 (m, 5H), 3.09-3.07 (br m, 4H), 3.00-2.98 (br m, 2H), 3.92-2.90 (br m, 2H).
EJEMPLO 173 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metil-bencil)-4,5,6,7.8,9-hexahidro-1fí- 1 ,2,6-triaza-ciclopentacicloocteno Paso A. Ester fer-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenii)-1 ,4,5, 7,8,9-hexahidro-1 ,2,6-triaza-ciclopentacicloocteno-6-carboxílico: A una solución a 0 °C de éster fer-butílico de ácido 4-oxo-azepan-1 -carboxílico (ejemplo 59, paso B; 0.915 g) en Et2O (30 mL), se le agregó BF3'Et2O (0.733 mL), seguido por una solución de 1-(4-clorofenil)-2-diazo-etanona (ejemplo 103, paso A; 4.5 mmol) en Et2O (30 mL). La mezcla se calentó a 25 °C y se agitó durante 1 h. Se le agregó una solución acuosa saturada de NaHCO3 (40 mL), y la capa orgánica se separó y se concentró. El residuo resultante se diluyó con MeOH (50 mL) y se trató con hidrazina (1.5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La concentración y purificación por cromatografía de vaporización instantánea (SÍO2, EtOAc/CH2d2) dio el éster deseado.
Paso B. Ester fer-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-(2-metil-benciI)-1,4,5,7,8,9-hexahidro-1 ,2,6-triaza-ciclopentac¡cloocteno-6-carboxílico: Una solución del producto del paso A (0.2 mmol) en DMF (2 mL) se trató con cloruro de 2-metilbencilo (0.3 mmol), seguido por Cs CO3 (0.3 mmoi). La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 h. La concentración y purificación por cromatografía (SÍO2, EtOAc/hexano) dio el intermediario objetivo.
Paso C. Una solución del producto del paso B en MeOH (20 mL) se trató con HCl (2 M en EÍ2Ü, 1 mL) durante 16 h. El compuesto del título se obtuvo (24 mg) después de concentración y purificación por cromatografía (S¡O2, NH32 M en MeOH /CH2CI2). La secuencia de reacción también produjo 3-(4-cIoro-fenil)-1-(2-metil-bencil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-1 ,2,7-triaza-ciclopentacicloocteno (20 mg). MS (ESI): masa exacta calculada para C22H24CIN3, 365.17; encontrada, m/z 366.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.51-7.50 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 3H), 6.58 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.42 (s, 2H), 3.25 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.13 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.78-1.76 (m, 2H).
EJEMPLO 174 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metil-benc¡n-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1/-/- 1 ,2,7-triaza-cíclopentacicloocteno El compuesto del título (20 mg) se obtuvo como en el ejemplo 173. MS (ESI): masa exacta calculada para C22H24CIN3, 365.17; encontrada, m/z 366.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.48-7.46 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 3H), 6.55-6.54 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.98-2.96 (m, 4H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.30-2.28 (s, 3H), 1.99-1.97 (m, 2H).
EJEMPL0 175 3-(4-Cloro-fenin-1 -(2-metil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina El compuesto del título (22 mg) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-oxo-pirrolidin-1 -carboxílico (0.858 g) y 1-(4-clorofenil)-2-diazo- etanona (ejemplo 103, paso A; 5.79 mmol), como en el ejemplo 173. MS (ESI): masa exacta calculada para d7H22CIN3O, 337.13; encontrada, m/z 338.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.62-7.60 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 3H), 6.76 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 5.33 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.38 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.10 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H).
EJEMPLO 176 2,3-D¡fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno Paso A. Ester fer-butílico del ácido 3-oxo-2-fenil-2,3,4,5,7,8-hexahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico: A una solución del compuesto del ejemplo 59, paso A (3.13 g), en 80 mL de EtOH, se le agregaron 1.2 mL de fenilhidrazina. La solución resultante se calentó a reflujo durante 3 días y después se enfrió a t.a. y el disolvente se removió al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en SiO2 (EtOAc 0 a 80% /hexano), para producir 3.13 g del compuesto deseado. MS (ESI): masa exacta calculada para C18H23N3O3, 329.17; encontrada, m/z 330.2 [M+Hf.
Paso B. Ester fer-butílico del ácido 2-fenil-3-trifluorometano-sulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico: A una solución agitada del compuesto anterior (1.79 g) en 35 mL de CH2CI2 se le agregaron 3.0 mL de i-Pr2NEt y 3.05 g de N-feniltrifluorometanosulfonimida. La mezcla se calentó a reflujo durante 24 h y después se concentró al vacío. La cromatografía en SiO2 (EtOAc 0 a 75% /hexano) produjo 1.88 g del compuesto deseado. MS (ESI): masa exacta calculada para C?9H22F3N3?5S, 461.12; encontrada, m/z 407.1 [M+Hf.
Paso C. Ester fer-butílico del ácido 2,3-difenil-4,5,7,8-tetrahidro- 2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico: A una solución del compuesto anterior (0.28 g) en 5 mL de 1 ,4-dioxano, se le agregaron 0.29 g de K3PO , 104.3 mg de ácido fenilborónico y 43.0 mg de PdCI2dppf. La mezcla se calentó a 80 °C durante 3 h. Se le añadió más ácido fenilborónico (0.10 g) y PdCI2dppf (26 mg) y la temperatura se elevó a 100 °C. Después de 12 h más, la mezcla se vació en agua (100 mL) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 mL). La capa orgánica combinada se filtró a través de tierra diatomea y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía en SiO2 (EtOAc 0 a 20% /hexano) produjo 158.8 mg del compuesto deseado. MS (ESI): masa exacta calculada para C24H27N3?2, 389.21 ; encontrada, m/z 390.2 [M+Hf.
Paso D. A una solución agitada del compuesto anterior (158.8 mg) en 5 mL de EtOH se le agregaron 2 mL de HCl 1.0 M en Et2O. La mezcla se agitó a t.a. durante 12 h y se concentró al vacío para dar 75.6 mg del compuesto del título. MS (ESI): masa exacta calculada para C?9H?9N3, 289.16; encontrada, m/z 290.2 [M+Hf, 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.41-7.38 (m, 3H), 7.36-7.32 (m, 3H), 7.23-7.18 (m, 4H), 3.49-3.45 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 2H), 2.96-2.93 (m, 2H).
EJEMPLO 177 2-Ciclohexil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno Paso A. Clorhidrato de ciclohexil-hidrazina: A una solución de ciciohexanona (1.25 mL) en hexano (8 mL) se le agregaron 1.59 g de carbazato de fer-butilo. La mezcla se calentó a reflujo durante 10 min y después se dejó enfriar a t.a. El precipitado blanco que se formó se removió por filtración y se lavó con hexano frío. El sólido blanco se trató entonces con BH3 (1.0 M en THF, 12 mL). Después de agitar a t.a. durante 20 min, la mezcla se trató con 16 mL de HCl 6 N. La mezcla se calentó a 110 °C durante 20 min y después se concentró al vacío. El residuo se trató con 30 mL de THF. El compuesto del título (1.82 g), un sólido blanco, se recogió de esta mezcla por filtración. MS (ESI): masa exacta calculada para C6H-? N2, 114.12; encontrada, m/z 115.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 3.05-2.99 (m, 1 H), 2.11-2.09 (m, 2H), 1.88-1.86 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.37-1.19 (m, 5H).
Paso B. Ester fer-butílico del ácido 2-ciclohexil-3-trifluorometano-sulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2r7-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico: El compuesto deseado se preparó como en los pasos A y B del ejemplo 176, con clorhidrato de ciclohexilhidrazina del paso A en lugar de fenilhidrazina. La sal hidrazina se neutralizó con resina Dowex® 550 antes de usar.
Paso C. Ester fer-butílico del ácido 2-ciclohexil-3-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico: A una solución de 126 mg del compuesto del paso A en 3 mL de 1 ,4-dioxano se le agregaron 229 mg de K3PO4, 131 mg de ácido fenilborónico y 7.5 mg de dppf. Después se le agregó PdCI2dppf (22 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en tolueno. La solución se filtró a través de tierra diatomea y el filtrado se concentró para producir 202 mg de un aceite. La cromatografía en S¡O2 (EtOAc 5 a 25% /hexano) produjo 98.7 mg del compuesto deseado. MS (ESI): masa exacta calculada para C2 H33N3O2, 395.26; encontrada, m/z 396.2 [M+Hf.
Paso D. El compuesto anterior (98.7 mg) se convirtió en el compuesto del título (71.0 mg) como en el ejemplo 43, paso E, y el producto crudo se sometió a cromatografía en S¡O2 (NH3 2M en MeOH, 2 a 8% /EtOAc). MS (ESI): masa exacta calculada para C?9H25N3, 295.20; encontrada, miz 296.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.59-7.49 (m, 3H), 7.35-7.29 (m, 2H), 3.97-3.88 (m, 1 H), 3.44-3.38 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.81-2.73 (m, 2H), 1.99-1.76 (m, 6H), 1.65 (br s, 1 H), 1.28- 1.17 (m, 3H).
EJEMPL0 178 3-(4-Cloro-fenil)-2-c¡clohex¡l-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (48 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 129 mg de éster fer-butílico de ácido 2-ciciohexil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 177, paso B) y 173 mg de ácido 4-clorofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C?9H24CIN3, 329.17; encontrada, miz 330.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.60-7.53 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 2H), 3.94-3.83 (m, 1 H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.34-3.26 (m, 2H), 3.2-3.12 (m, 2H), 2.80-2.72 (m, 2H), 1.98-1.76 (m, 6H), 1.67 (br s, 1 H), 1.32-1.17 (m, 3H).
EJEMPLO 179 2-Ciclohexil-3-(4-trifluorometil-fenil')-2.4,5.6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (68 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 130 mg de éster fer-butílico de ácido 2-ciclohexil-3-tr¡fIuorometanosulfon¡loxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 177, paso B) y 132 mg de ácido 4-trlfluorometilfenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH24F3N3, 363.19; encontrada, miz 364.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCi3): 7.90-7.84 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 2H), 4.64 (br s, 2H), 3.94-3.85 (m, 1 H), 3.33-3.05 (m, 4H), 2.93-2.72 (m, 2H), 2.00-1.76 (m, 6H), 1.67 (br s, 1 H), 1.38-1.17 (m, 3H).
EJEMPLO 180 2-Ciclopentil-3-fenil-2,4.5.6.7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno Paso A. 2-Ciclopentil-3-trifluorometanosuIfonilox¡-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. El triflato deseado se preparó como en los pasos A y B del ejemplo 176, usando clorhidrato de ciclopentilhidrazina (preparada de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 177, paso A, utilizando ciclopentanona en lugar de ciciohexanona), en lugar de fenilhidrazina, y t-butanol en lugar de EtOH, con la adición de 3 eq de trietilamina.
Paso B. El compuesto del título (52 mg) se preparó del producto de paso A (101 mg) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 177, pasos C y D, usando 109 mg de ácido fenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C?8H23N3, 281.19; encontrada, miz 282.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.58-7.48 (m, 3H), 7.36-7.30 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 3.22-3.16 (m, 2H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.06-1.84 (m, 6H), 1.65-1.54 (m, 2H).
EJEMPLO 181 3-(4-Cloro-fenil)-2-ciclopentil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (74 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 215 mg de éster fer-butílico de ácido 2-ciclopentil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 180, paso A), y 296 mg de ácido 4-clorofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C18H22CIN3, 315.15; encontrada, miz 316.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.59-7.53 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 2H), 4.48 (m, 1 H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.06-1.84 (m, 6H), 1.65-155 (m, 2H).
EJEMPLO 182 2-Ciclopentil-3-(4-fluoro-feniO-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1.2.6-triaza-azuleno El compuesto del título (113 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 200 mg de éster fer-butílico de ácido 2-ciclopentil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-tr¡aza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 180, paso A), y 185 mg de ácido 4-fluorofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C-?8H22FN3, 299.18; encontrada, miz 300.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.45-7.39 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 4.53 (m, 1 H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.36-3.28 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.08-1.85 (m, 6H), 1.67-1.56 (m, 2H).
EJEMPLO 183 2-(1-Etil-propin-3-(3-fluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno Paso A. Ester fer-butílico del ácido 2-(1-etil-propil)-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico: El triflato deseado se preparó como en los pasos A y B del ejemplo 176, usando clorhidrato de (l-etil-propil)-hidrazina (preparada de 3-pentanona como se describe en el ejemplo 177, paso A), en lugar de fenilhidrazina. La hidrazina se neutralizó con NaH en DMF antes de usar.
Paso B. El compuesto del título (82 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 150 mg del triflato del paso A y 138 mg de ácido 3-fluorofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C18H2 FN3, 301.20; encontrada, miz 302.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.61-7.55 (m, 1 H), 7.31-7.25 (m, 1 H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 1 H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 2H), 2.82-2.76 (m, 2H), 1.97-1.80 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 0.71 (t, J=7.4 Hz, 3H).
EJEMPLO 184 2-(1-Etíl-propil)-3-(4-fluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (93 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 150 mg de éster fer-butílico de ácido 2-(1-etiI-propil)-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxíIico (ejemplo 183, paso A) y 138 mg de ácido 3-fluorofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C?8H 4FN3, 301.20; encontrada, miz 302.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.44-7.30 (m, 4H), 3.92-3.85 (m, 1 H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.84-1.73 (m, 2H), 0.73 (t, J=7.4 Hz, 3H).
EJEMPLO 185 2-(1-Etil-prop¡l')-3-tiofen-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (95 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 150 mg de éster fer-butílico de ácido 2-(1-etil-propil)-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 183, paso A), y 126 mg de ácido 3-tiofenoborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C?6H23N3S, 289.16; encontrada, miz 290.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.68-7.64 (m, 1 H), 7.52-7.48 (m, 1 H), 7.12-7.07 (m, 1 H), 3.93-3.86 (m, 1 H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 0.71 (t, J=7.4 Hz, 3H).
EJEMPLO 186 2-(1-Et¡l-propil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (40 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 150 mg de éster fer-butílico de ácido 2-(1-etil-propil)-3-trlfluorometanosulfonilox¡-4,5,7,8-tetrahidro-2/- -1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 183, paso A), y 120 mg de ácido fenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C?8H25N3, 283.20; encontrada, miz 284.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.48-7.38 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 2H), 3.77-3.70 (m, 1 H), 3.36-3.31 (m, 2H), 3.24-3.19 (m, 2H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H), 0.61 (t, J=7.4 Hz, 3H).
EJEMPLO 187 3-(4-Cloro-fenil)-2-(2,2,2-trifluoro-et¡n-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno Paso A. Ester fer-butílico del ácido 2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-tr¡fluorometanosulfoniIoxi-4,5,7,8-tetrahidro-2r7-1 ,2,6-triaza-azuIeno-6-carboxílico. El triflato deseado se preparó como en los pasos A y B del ejemplo 176, usando 2,2,2-trifluoroetilhidrazina en lugar de fenilhidrazina.
Paso B. El compuesto del título (40 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 304 mg del triflato del paso A y 407 mg de ácido 4-clorofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C?5H15CIF3N3, 329.09; encontrada, miz 330.0 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.62-7.52 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 2H), 4.70 (q, J=8.6 Hz, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.36-3.25 (m, 2H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.83-2.73 (m, 2H).
EJEMPLO 188 2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-3-(4-trifluoromet¡l-feniO-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (128 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 288 mg de éster fer-butílico de ácido 2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-trifluorometanosulfon¡loxi-4,5,7,8-tetrahidro-2 -/-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 187, paso A), y 468 mg de ácido 4-trifluorometilfenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C?6Hi5F6N3, 363.12; encontrada, miz 364.0 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.93-7.83 (m, 2H), 7.62-7.54 (m, 2H), 4.75 (q, J=8.6 Hz, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 3.38-3.27 (m, 2H), 3.24-3.15 (m, 2H), 2.87-2.76 (m, 2H).
EJEMPLO 189 2-lsopropil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno Paso A. Ester fer-butílico del ácido 2-isopropil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. El triflato deseado se preparó como en los pasos A y B del ejemplo 176, usando clorhidrato de isopropilhidrazina en lugar de fenilhidrazina y t-butanol en lugar de EtOH, con la adición de 3 eq de trietilamina.
Paso B. El compuesto del título (93 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 172 mg del triflato del paso A, y 147 mg de ácido fenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C16H21N3, 255.17; encontrada, miz 256.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.58-7.49 (m, 3H), 7.36-7.30 (m, 2H), 4.40 (m, 1 H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 2H), 2.82-2.75 (m, 2H), 1.40 (d, J=6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 190 3-(4-Fluoro-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (92 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 159 mg de éster fer-butílico de ácido 2-isopropil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2r7-1 ,2,6-tr¡aza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 189, paso A), y 156 mg de ácido 4-fluorofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C16H20FN3, 273.16; encontrada, miz 274.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.42-7.35 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 4.37 (m, 1 H), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H), 1.41 (d, J=6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 191 2-(1-Etil-prop¡l)-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (35 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 148 mg de éster fer-butílico de ácido 2-(1-etil-propiI)-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 183, paso A), y 122 mg de ácido 2-tiofenoborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C16H23N3S, 289.16; encontrada, miz 290.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.72-7.67 (m, 1 H), 7.25-7.21 (m, 1 H), 7.13-7.09 (m, 1 H), 4.01-3.94 (m, 1 H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 0.71 (t, J=7.4 Hz, 3H).
EJEMPLO 192 2-Ciclopentil-3-tiofen-3-il-2,4.5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (114 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 200 mg de éster fer-butílico de ácido 2-ciclopentil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 180, paso A), y 169 mg de ácido 3-tiofenoborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C16H2?N3S, 287.15; encontrada, miz 288.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.68-7.63 (m, 1 H), 7.56-7.51 (m, 1 H), 7.17-7.12 (m, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.04-1.85 (m, 6H), 1.67-1.57 (m, 2H).
EJEMPLO 193 2-Etil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno Paso A. Ester fer-butílico de ácido 2-etil-3-trifluorometano-sulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico: El triflato deseado se preparó como en los pasos A y B del ejemplo 176, usando oxalato de etilhidrazlna en lugar de fenilhidrazina y t-butanol en lugar de EtOH, con la adición de 3 eq de trietilamina.
Paso B. El compuesto del título (106 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 198 mg del triflato del paso A y 122 mg de ácido fenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para CidH?9N3, 241.16; encontrada, miz 242 A [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.61-7.54 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 2H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.49-3.44 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 194 2-Etil-3-(4-fluoro-feni0-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (114 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 208 mg de éster fer-butílico de ácido 2-etil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 193, paso A), y 211 mg de ácido 4-fluorofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C?5H18FN3, 259.15; encontrada, miz 260.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.41-7.35 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 3.99 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.33-3.28 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 1.27 (t, =7.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 195 2-Etil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7.8-hexahidro-1 ,2.6-triaza-azuleno El compuesto del título (101 mg) se preparó como en el ejemplo 77, pasos C y D, usando 148 mg de éster fer-butílico de ácido 2-etil-3- trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 193, paso A), y 306 mg de ácido 2-tiofenoborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para Ci3H?7N3S, 247.11 ; encontrada, miz 248.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.62-7.57 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 3.98 (q, ,7=7.1 Hz, 2H), 3.33-3.27 (m, 2H), 3.24-3.18 (m, 2H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.80-2.73 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 1.96 2-(3-Cloro-fenilV3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1.2,6-triaza-azuleno Paso A. Ester fer-butílico del ácido 2-(3-cloro-fenil)-3-fenil-4,5,7,8-tetrahldro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico: El compuesto deseado (53.9 mg) se preparó de 142.7 mg de éster fer-butílico de ácido 2-(3-cloro-fenii)-3-trifluorometanosulfonilox¡-4,5,7,8-tetrahidro-2r7-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (preparado como en el ejemplo 176, pasos A y B), reemplazando fenilhidrazina con (3-cloro-fenil)-hidrazína, como se describe en el ejemplo 43, paso D, usando 102.1 mg de ácido fenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C2 H26CIN3O2, 423.17; encontrada, miz 424.1 [M+Hf.
Paso B. El compuesto anterior (53.9 mg) se convirtió en el compuesto del título (37.6 mg) como en el ejemplo 26, paso B. MS (ESI): masa exacta calculada para C?9H?8CIN3, 323.12; encontrada, miz 324.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.38-7.32 (m, 4H), 7.16-7.09 (m, 4H), 6.96-6.93 (m, 1H), 3.09-3.05 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 2H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.07 (br s, 1 H).
EJEMPL0 197 2-(3-Fluoro-fenin-3-fenil-2,4.5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (37.6 mg) se preparó de 339.2 mg de éster fer-butílico de ácido 2-(3-fluoro-fen¡l)-3-trifluorometanosulfon¡loxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (preparado como en el ejemplo 176, pasos A y B, a partir de (3-fluoro-fenil)-hidrazina), como se describe en el ejemplo 196, usando 1 ,4-dioxano como disolvente. MS (ESI): masa exacta calculada para C 9H18FN3, 307.15; encontrada, miz 308.1 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.39-7.35 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 3H), 7.00-6.96 (m, 1 H), 6.94-6.86 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 2H), 3.01-2.96 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H).
EJEMPLO 198 2-(2-Cloro-fenil)-3-fen¡l-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (17.2 mg) se preparó de 199.8 mg de éster fer-butílico de ácido 2-(2-cloro-fenil)-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (preparado de (2-cloro-feniI)-hidrazina como en el ejemplo 176, pasos A y B), como se describe en el ejemplo 196, usando 1 ,4-dioxano como disolvente. MS (ESI): masa exacta calculada para C?9H18CIN3, 323.12; encontrada, miz 324.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.37-7.34 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 5H), 7.14-7.10 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 2H), 3.04-2.99 (m, 4H), 2.74-2.71 (m, 2H), 2.13 (br s, 1 H).
EJEMPLO 199 2-Fen¡l-3-t¡ofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno Paso A. Ester fer-butílico de ácido 2-fenil-3-tiofen-2-il-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico: A una solución de 199.8 mg de éster fer-butílico de ácido 2-feniI-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxíllco (ejemplo 176, paso B) en 3.5 mL de DMF, se le agregaron 0.6 mL de solución acuosa de Na2CO3 2 M y 75.6 mg de ácido tiofeno-2-borónico. Se le agregó PdCI2dppf (20.2 mg) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se vació en agua (50 mL) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 15 mL); la capa orgánica combinada se concentró al vacío. La cromatografía en SÍO2 (EtOAc 0 a 50% /hexano) produjo 58.9 mg del compuesto deseado como un sólido blanco. MS (ESI): masa exacta calculada para C22H25N3O2S, 395.17; encontrada, miz 396.1 [M+Hf.
Paso B. El compuesto anterior (58.9 mg) se convirtió en el compuesto del título (28.1 mg) como en el ejemplo 26, paso B. MS (ESI): masa exacta calculada para C?7H?7N3S, 295.11; encontrada, miz 296.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.36 (dd, J=5.2, 1.3 Hz, 1 H), 7.32-7.23 (m, 5H), 7.01 (dd, J=5.2, 3.3 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J=3.3, 1.3 Hz, 1 H), 3.11-3.08 (m, 2H), 3.03-2.99 (m, 4H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.12 (br s, 1H).
EJEMPLO 200 3-(4-Fluoro-fenil)-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (70.0 mg) se preparó de 207.0 mg de éster fer-butílico de ácido 2-fenil-3-trifluorometanosulfoniIoxi-4,5,7,8-tetrahidro-2 -/-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 176, paso B), y 98.5 mg de ácido 4-fluorofenilborónico, como en el ejemplo 199. MS (ESI): masa exacta calculada para C-,9H 8FN3, 307.15; encontrada, miz 308.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.28-7.24 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 7.13-7.10 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 2H), 3.05-3.02 (m, 2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 2H).
EJEMPLO 201 3-(4-Cloro-fen¡l)-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (9.3 mg) se preparó de 164.0 mg de éster fer-butílico de ácido 2-fenil-3-trifluorometanosulfoniloxl-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 176, paso B), y 63.8 mg de ácido 4-clorofeniIborónico, como en el ejemplo 196. MS (ESI): masa exacta calculada para C19H?8CIN3, 323.12; encontrada, miz 324.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.33-7.25 (m, 4H), 7.23-7.16 (m, 3H), 7.09-7.06 (m, 2H), 3.10-3.07 (m, 2H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.66-2.63 (m, 2H).
EJEMPLO 202 3-(3-Cloro-fenil)-2-fenil-2.4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (37.5 mg) se preparó de 192.3 mg de éster fer-butílico de ácido 2-fenil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílíco (ejemplo 176, paso B), y 84.7 mg de ácido 3-clorofenilborónico, como en el ejemplo 199. MS (ESI): masa exacta calculada para C19H18CIN3, 323.12; encontrada, miz 324.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.32-7.16 (m, 8H), 7.01-6.98 (m, 1 H), 3.12-3.08 (m, 2H), 3.05-3.02 (m, 2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H).
EJEMPLO 203 2-Fenil-3-p-tol¡l-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-tr¡aza-azuleno El compuesto del título (17.5 mg) se preparó de 188.9 mg de éster fer-butílico de ácido 2-fenil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 176, paso B), y 93.3 mg de ácido p-tolilborónico, como en el ejemplo 199, usando DME como disolvente.
MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH2iN3) 303.17; encontrada, miz 304.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.26-7.23 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 3H), 7.15-7.12 (m, 2H), 7.04-7.01 (m, 2H), 3.11-3.07 (m, 2H), 3.04-3.00 (m, 2H), 2.98-2.96 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).
EJEMPLO 204 2,3-Difenil-4.5,6,7-tetrahidro-2 - -p¡razolo[4,3-c]piridina Paso A. Ester fer-butílico de ácido 2,3-difenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazoIo[4,3-c]piridin-5-carboxílico: A una solución de 156.6 mg de éster fer-butílico de ácido 2-fenil-3-tr¡fluorometanosulfonilox¡-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]-plridin-5-carboxílico (preparado de éster 1 -fer-butílico éster 3-metílico de ácido 4-oxo-piperidin-1 ,3-dicarboxílíco, como en el ejemplo 176, pasos A y B), en THF/H2O (10:1, 4 mL), se le agregaron 148.4 mg de K2CO3 y 56.2 mg de ácido fenilborónico. Se le agregó PdCI2dppf (23.4 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en SiO (EtOAc 0 a 75% /hexano) para producir 45.6 mg del éster deseado como un sólido blanquecino. MS (ESI): masa exacta calculada para C23H25N302, 375.19; encontrada, miz 376.2 [M+Hf.
Paso B. El compuesto anterior (45.6 mg) se convirtió en el compuesto del título (24.5 mg) como en el ejemplo 26, paso B. MS (ESI): masa exacta calculada para C?8H?7N3, 275.14; encontrada, miz 276.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.34-7.22 (m, 8H), 7.16-7.12 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.23 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J=6.0 Hz, 2H).
EJEMPLO 205 3-Fenil-2-(3-trifluorometil-fenip-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno Paso A. Ester fer-butílico de ácido 3-fen¡l-2-(3-trifluorometil-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-2r7-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico: El compuesto deseado (172.0 mg) se preparó de 279.1 de mg de éster fer-butílico de ácido 3-trifluorometanosulfoniloxi-2-(3-trifluorometil-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (preparado de (3-tr¡fluorometil-fenil)-hidrazina como en el ejemplo 176, pasos A y B), y 0.21 g de ácido fenilborónico, como se describe en el ejemplo 177, paso C. MS (ESI): masa exacta calculada para C25H26 3N3O2, 457.20; encontrada, miz 458.1 [M+Hf.
Paso B. El compuesto anterior (172.0 mg) se convirtió en el compuesto del título (106.4 mg) como en el ejemplo 26, paso B. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH?8F3N3, 357.15; encontrada, miz 358.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.53 (s, 1 H), 7.44-7.41 (m, 1 H), 7.39-7.29 (m, 5H), 7.17-7.13 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H).
EJEMPLO 206 3-(4-Metoxi-fen¡l)-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (43.6 mg) se preparó de 198.3 mg de éster fer-butílico de ácido 2-fenil-3-trifluorometanosuIfonilox¡-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 176, paso B), y 94.7 mg de ácido 4-metoxifenilborónico como se describe en el ejemplo 199. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H21N3O, 319.17; encontrada, miz 320.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 7.28-7.24 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 3H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.11-3.08 (m, 2H), 3.04-3.01 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H).
EJEMPLO 207 2-(4-Cloro-fenil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (50.4 mg) se preparó de 201.1 mg de éster fer-butílico de ácido 2-(4-cloro-fenil)-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1-,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (preparado de (4-cloro-fenil)-hidrazina como en el ejemplo 176, pasos A y B), y 65.1 mg de ácido fenilborónico, como se describe en el ejemplo 204. MS (ESI): masa exacta calculada para C19H18CIN3, 323.12; encontrada, miz 324.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.39-7.34 (m, 3H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 4H), 3.11-3.07 (m, 2H), 3.04-3.00 (m, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.67-2.64 (m, 2H).
EJEMPLO 208 6-Met¡l-2,3-difen¡l-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno A una solución de 33.5 mg de 2,3-dlfenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno (ejemplo 176, paso D) en 5 mL de CH2CI2, se le agregaron 0.15 g de paraformaldehído y 0.15 g de NaBH(OAc)3. La mezcla se agitó a t.a. durante 12 h y se diluyó con 20 mL de NaOH 1 M. Después de agitar 3 h, la mezcla se extrajo con CH2CI2 (2 x 10 mL) y la capa orgánica combinada se concentró. La cromatografía en Si?2 (NH3 2M en MeOH, 0 a 5% /CH2CI2) dio 22.3 mg del compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H21N3, 303.17; encontrada, miz 304.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.35-7.30 (m, 3H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 3H), 7.15-7.12 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.72-2.67 (m, 4H), 2.50 (s, 3H).
EJEMPLO 209 2-lsopropil-3-p-tolil-2,4.5.6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (129 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 204 mg de éster fer-butílico de ácido 2-¡sopropil-3-tr¡fluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrah¡dro-2H-1 ,2,6-triaza-azuIeno-6-carboxílico (ejemplo 189, paso A), y 194 mg de ácido 4-metilfenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C? H23N3, 269.19; encontrada, miz 270.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.28 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.34-3.33 (m, 2H), 3.12-3.10 (m, 2H), 2.70-2.68 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.6 Hz, 6H).
EJEMPLO 210 3-(4-Etil-fen¡n-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (134 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 202 mg de éster fer-butílico de ácido 2-isopropil-3-tr¡fluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2 - -1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 189, paso A), y 212 mg de ácido 4-etilfenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C18H25N3, 283.20; encontrada, m/z 284.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.44 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.50-3.48 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 2.85-2.83 (m, 2H), 2.75 (q, J=7.7 Hz, 2H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.29 (t, J=7.7 Hz, 3H). 3-(4-Cloro-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (82 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 205 mg de éster fer-butílico de ácido 2-¡sopropil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2 7-1 ,2,6-tr¡aza-azuleno-6-carboxíllco (ejemplo 189, paso A), y 332 mg de 2-(4-cloro-fenil)-benzo[1 ,3,2]dioxaborol. MS (ESI): masa exacta calculada para Ci6H2oCIN3, 289.13; encontrada, m/z 290.4 [M+Hf, 292.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.57 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.36 (m, 1 H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.81-2.76 (m, 2H), 1.40 (d, J=6.6 Hz, 6H).
EJEMPLO 212 4-(2-lsopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulen-3-i0-benzonitrilo El compuesto del título (95 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 205 mg de éster fer-butílico de ácido 2-isopropil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 189, paso A), y 211 mg de ácido 4-cianofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C17?20N4, 280.17; encontrada, m/z 281.4 [M+Hf. H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.57 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.36 (m, 1 H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.19-3.17 (m, 2H), 2.79-2.77 (m, 2H), 1.40 (d, J=6.6 Hz, 6H).
EJEMPLO 213 2-lsopropil-3-(4-tr¡fluorometil-fen¡p-2.4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (103 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 199 mg de éster fer-butílico de ácido 2-isopropil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 189, paso A), y 265 mg de ácido 4-trifluorometilfenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C17?20F3N3, 323.16; encontrada, m/z 324.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.86 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.80-2.78 (m, 2H), 1.40 (d, J=6.6 Hz, 6H).
EJEMPLO 214 2-Et¡l-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (136 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 201 mg de éster fer-butílico de ácido 2-etil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2 - -1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 193, paso A), y 198 mg de ácido 4-metilfenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C16H2iN3, 255.17; encontrada, m/z 256.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.67 (br s, 1H), 4.05 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.92-3.41 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 3H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 215 2-fer-Butil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno Paso A. Ester fer-butílico de ácido 2-(fer-butil)-3- - tr¡fluorometanosuIfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6- carboxílico: El triflato deseado se preparó como en los pasos A y B del ejemplo 176, usando clorhidrato de fer-butil-hidrazina en lugar de fenilhidrazina, y f-butanol en lugar de EtOH, con la adición de 3 eq de trietilamina.
Paso B. El compuesto del título (53 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 200 mg del triflato del paso A y 166 mg de ácido fenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C?7H23N3, 269.19; encontrada, m/z 270.5 [M+Hf, 214.4 [M-lBuf . 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.49-7.47 (m, 3H), 7.32-7.30 (m, 2H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.25-3.23 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 2H), 2.52-2.520 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
EJEMPLO 216 2-fer-But¡l-3-(4-fluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2.6-triaza-azuleno El compuesto del título (88 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 204 mg de éster fer-butílico de ácido 2-(fer-butil)-3-trifluorometanosulfon¡loxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-tr¡aza-azuIeno-6-carboxílico (ejemplo 215, paso A), y 194 mg de ácido 4-fluorofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C17?22FN3, 287.18; encontrada, m/z 288.4 [M+Hf, 232.4 [M-4Bu]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.37-7.33 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.26-3.24 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 2H), 2.53-2.51 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
EJEMPLO 217 2-C¡clopentil-3-p-tol¡l-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (70.4 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 204.3 mg de éster fer-butílico de ácido 2-ciclopentil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 180, paso A), y 204.1 mg de ácido 4-metilfenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C?9H2sN3, 295.42; encontrada, m/z 296.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.37 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.50 (m, 1 H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 2H), 3.20-3.17 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.04-1.86 (m, 6H), 1.64-1.55 (m, 2H).
EJEMPLO 218 2-Ciclopent¡l-3-(4-trifluoromet¡l-fenin-2,4,5,6,7.8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (45.2 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 269.2 mg de éster fer-butílico de ácido 2-ciclopentil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrah¡dro-2 -1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 180, paso A), y 359.2 mg de ácido 4-trifluorometilfenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C?9H22F3N3, 349.49; encontrada, m/z 350.3 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.87 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.55 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.07-1.86 (m, 6H), 1.66-1.57 (m, 2H).
EJEMPLO 219 3-(3-Cloro-fenil)-2-ciclopentil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (34.9 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 204.4 mg de éster fer-butílico de ácido 2-ciclopentil-3-trifluorometanosulfon¡loxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 180, paso A), y 234.5 mg de ácido 3-clorofeniIborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C18H22CIN3, 315.84; encontrada, m/z 316.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.57-7.52 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1 H), 7.29-7.26 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.80-2.76 (m, 2H), 2.06-1.86 (m, 6H), 1.66-1.57 (m, 2H). 2 EJEMPLO 220 2-C¡clopentil-3-(4-metoxí-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (34.9 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 299.2 mg de éster fer-butílico de ácido 2-ciclopentil-3-tr¡fluorometanosulfon¡loxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 180, paso A), y 329.2 mg de ácido 4-metoxifenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C?9H2sN3O, 311.42; encontrada, m/z 312.3 [M+Hf. H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.26-7.23 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 4.51 (m, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.80-2.76 (m, 2H), 2.02-1.86 (m, 6H), 1.64-1.55 (m, 2H).
EJEMPLO 221 2-(3,3-D¡metil-ciclopent¡l)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno Paso A. Ester fer-butílico de ácido 2-(3,3-dimetil-cicIopentil)-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico: El triflato deseado se preparó como en los pasos A y B del ejemplo 176, usando clorhidrato de (3,3-dimetil-ciclopentil)-hidrazina en lugar de fenilhidrazina, y f-butanol en lugar de EtOH, con la adición de 3 eq de trietilamina.
Paso B. El compuesto del título (92.8 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 197.5 mg del triflato del paso A y 150 mg de ácido fenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH 7N3, 309.45; encontrada, m/z 310.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.58-7.50 (m, 3H), 7.34-7.31 (m, 2H), 4.66-4.58 (m, 1 H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.21-2.03 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 1 H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.48-1.39 (m, 1 H), 1.16 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
EJEMPLO 222 2-(3,3-Dimetil-ciclopentil)-3-(4-fluoro-fenin-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2-,6-triaza-azuleno El compuesto del título (52.6 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 201.7 mg de éster fer-butílico de ácido 2-(3,3-dimet¡l-ciclopent¡l)-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2 - -1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 221, paso A), y 180 mg de ácido 4-fluorofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH26FN3, 327.44; encontrada, m/z 328.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.34 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 4.62-4.53 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.20-2.03 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 1 H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.49-1.41 (m, 1 H), 1.16 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).
EJEMPLO 223 3-(4-Cloro-fenil)-2-(3,3-dimetil-ciclopentip-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (25.6 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 203.3 mg de éster fer-butílico de ácido 2-(3,3-dimetil-ciclopentil)-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 221 , paso A), y 204.1 mg de ácido 4-clorofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H26CIN3, 343.89; encontrada, miz 344.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.57 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.62-4.54 (m, 1 H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.19-2.03 (m, 2H), 1.99-1.94 (m, 1 H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.49-1.40 (m, 1 H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
EJEMPLO 224 2-C¡clohexil-3-(4-fluoro-feníl)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (17.2 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 206.5 mg de éster fer-butíüco de ácido 2-ciclohexil-3-trifluorometanosuIfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 177, paso B), y 193.2 mg de ácido 4-fluorofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C19H2 FN3, 313.41 ; encontrada, m/z 314.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.37-7.28 (m, 4H), 3.91-3.84 (m, 1 H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 2H), 1.96-1.79 (m, 6H), 1.69-1.63 (m, 1 H), 1.30-1.19 (m, 3H).
EJEMPLO 225 2-C¡clohexil-3-(3,4-difluoro-feniO-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1.2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (42.7 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 205.2 mg de éster fer-butílico de ácido 2-ciclohexil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 177, paso B), y 224.9 mg de ácido 3,4-difluorofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C?9H23F2N3, 331.40; encontrada, m/z 332.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.51-7.44 (m, 1 H), 7.34-7.28 (m, 1 H), 7.17-7.13 (m, 1 H), 3.91-3.84 (m, 1 H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 2H), 1.96-1.78 (m, 6H), 1.70-1.64 (m, 1 H), 1.32-1.19 (m, 3H).
EJEMPLO 226 2-Ciclohexil-3-p-tol¡l-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (60.2 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 203.8 mg de éster fer-butílico de ácido 2-cicIohexil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 177, paso B), y 181.6 mg de ácido 4-metilfenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH27N3, 309.45; encontrada, m/z 310.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.37 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J=7.7 Hz, 2H), 3.97-3.89 (m, 1 H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.31-3.26 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 1.96-1.78 (m, 6H), 1.70-1.62 (m, 1 H), 1.28-1.18 (m, 3H).
EJEMPLO 227 2-Ciclohexil-3-(4-metoxi-fen¡l)-2,4.5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (96.8 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 207 mg de éster fer-butílico de ácido 2-ciclohexil-3-trifluorometanosulfonilox¡-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-tr¡aza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 177, paso B), y 224.1 mg de ácido 4-metoxifenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H27N3O, 325.45; encontrada, m/z 326.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.25 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.00-3.92 (m, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.81-2.75 (m, 2H), 1.96-1.65 (m, 7H), 1.29-1.19 (m, 3H).
EJEMPLO 228 4-(2-Ciclohexil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azulen-3-il)-benzonitrilo El compuesto del título (135.4 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 203.8 mg de éster fer-butílico de ácido 2-cicIohexil-3-trifluorometanosulfon¡lox¡-4,5,7,8-tetrahidro-2 7-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 177, paso B), y 198 mg de ácido 4-cianofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C oH24N4, 320.43; encontrada, m/z 321.5 [M+Hf. H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.93 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.92-3.84 (m, 1 H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.19- 3.15 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 1.98-1.80 (m, 6H), 1.71-1.64 (m, 1 H), 1.32- 1.20 (m, 3H).
EJEMPLO 229 3-(3-Cloro-fenil)-2-ciciohexil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (14.4 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 199.3 mg de éster fer-butílico de ácido 2-ciclohexil-3-tr¡fluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2 - -1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 177, paso B), y 216.2 mg de ácido 3-clorofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C 9H2 CIN3, 329.87; encontrada, m/z 330.5 [M+Hf. H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.57-7.54 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 1 H), 3.91-3.84 (m, 1 H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.79-2.74 (m, 2H), 1.97-1.80 (m, 6H), 1.71-1.64 (m, 1 H), 1.28-1.19 (m, 3H).
EJEMPLO 230 {4-f3-(4-Cloro-fenilV5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]fenil}-metilamina Una mezcla de éster fer-butílico de ácido 1-(4-bromo-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 HA ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxíl¡co (ejemplo 113; 0.04 mmol), carbamato de fer-butilo (0.05 mmol), fenóxido de sodio trihidratado (0.05 mmol), tris(dibencil¡denacetona)d¡paiadio (0) (0.001 mmol), y tri-fer-butilfosfina (0.05 mmol) en tolueno anhidro (3 mL), se calentó bajo N2 a 100 °C durante 6 h, 70 °C durante 15 h y 100 °C durante 2.5 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se purificó directamente por TLC preparativa (hexano/EtOAc 2:1), para producir 0.008 g de éster fer-butílico de ácido 1-(4-fer-butoxicarbonilamino-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico, que después se diluyó con DMF (1 mL) y se trató con NaH (60%, 1.5 eq). Después de 15 min se le agregó yoduro de metilo (1.5 eq). Después de 1 h, la reacción se inactivo con H2O y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El semisólido resultante se disolvió entonces en CH2CI2/MeOH (9:1 , 1 mL) y se trató con HCl (1 N en Et2O, 4 mL). La mezcla se agitó a t.a. durante 3 h y después se concentró. El aceite resultante se purificó por TLC preparativa (NH3 2 M en MeOH 10%/CH2CI2) para producir 0.002 mg del compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI): masa exacta calculada para C2?H23CIN4, 366.16; encontrada, m/z 367.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.32 (m, 4H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.48-6.45 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 2.84-2.81 (m, 4H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H), 2.63 (s, 3H).
EJEMPLO 231 3-(4-Fluoro-fenil)-2-isopropil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-p¡razolo[4,3-clpiridina Paso A. Ester fer-butílico del ácido 2-isopropil-3-trifIuoro-metanosulfoniloxi-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxíl¡co: El triflato deseado se preparó de acuerdo con el ejemplo 189, paso A, comenzando con éster 1 -fer-butílico éster 3-metílico de ácido 4-oxo-piperidin- 1 ,3-dicarboxílico.
Paso B. El compuesto del título (26 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 221 mg del triflato del paso A y 140 mg de ácido 4-fluorofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C?5H-?8FN3, 259.32; encontrada, m/z 260.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.44- 7.39 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 4.48 (m, 1 H), 4.15 (s, 2H), 3.58 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.42 (d, J=6.6 Hz, 6H).
EJEMPLO 232 2-Ciclopentil-3-furan-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (101 mg) se preparó de acuerdo con el ejemplo 180, usando 202 mg de éster fer-butílico de ácido 2-ciclopentil-3-tr¡fluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 180, paso A), y 149 mg de ácido 3-furanoborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C?6H2?N3O, 271.17; encontrada, m/z 272.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.73-7.72 (m, 2H), 6.57-6.56 (m, 1 H), 4.64 (m, 1 H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.16-3.14 (m, 2H), 2.86-2.84 (m, 2H), 2.03-1.91 (m, 6H), 1.66-1.64 (m, 2H).
EJEMPLO 233 2-Ciclopentil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-tr¡aza-azuleno El compuesto del título (83 mg) se preparó de acuerdo con el ejemplo 180, usando 200 mg de éster fer-butílico de ácido 2-ciclopentil-3-tr¡fluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 180, paso A), y 282 mg de ácido 2-tiofenoborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C16H21N3S, 287.15; encontrada, m/z 288.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.70-7.68 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.15-7.14 (m, 1 H), 4.64 (m, 1H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.16-3.15 (m, 2H), 2.85-2.83 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 6H), 1.64-1.60 (m, 2H).
EJEMPLO 234 2-fer-But¡l-3-t¡ofen-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (83 mg) se preparó de acuerdo con el ejemplo 215, usando 204 mg de éster fer-butílico de ácido 2-(fer-butil)-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 215, paso A), y 177 mg de ácido 3-tiofenoborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C15H2?N3S, 275.15; encontrada, m/z 276.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.59-7.57 (m, 1 H), 7.43-7.42 (m, 1 H), 7.08-7.06 (m, 1 H), 3.38-3.36 (m, 2H), 3.25-3.23 (m, 2H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.56-2.54 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
EJEMPLO 235 2-fer-Butil-3-furan-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1.2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (60 mg) se preparó de acuerdo con el ejemplo 215, usando 203 mg de éster fer-butílíco de ácido 2-(fer-butil)-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 215, paso A), y 154 mg de ácido 3-furanoborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C15H21N3O, 259.17; encontrada, m/z 260.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.69-7.68 (m, 1H), 7.61 (br s, 1H), 6.50-6.49 (m, 1 H), 3.38-3.36 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.63-2.61 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
EJEMPLO 236 2-Ciclopentil-3-(3,4-difluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (70 mg) se preparó de acuerdo con el ejemplo 180, usando 209 mg de éster fer-butílico de ácido 2-ciclopentil-3-tr¡fluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 180, paso A), y 218 mg de ácido 3,4-difIuorofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C18H21F2N3, 317.17; encontrada, m/z 318.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.50-7.45 (m, 1 H), 7.36-7.32 (m, 1 H), 7.18-7.17 (m, 1 H), 4.49 (m, 1 H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.21-3.19 (m, 2H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.15-1.87 (m, 6H), 1.66-1.61 (m, 2H).
EJEMPLO 237 3-(4-Cloro-fenil)-1-c¡clobut¡l-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (0.01 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-ciclobutil-1 ,4,5,6,7, 8-hexahidro-1 , 2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 238), de acuerdo con el ejemplo 103, paso C. MS (ESI): masa exacta calculada para C17H20CIN3, 301.13; encontrada, m/z 302.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.54-7.48 (m, 4H), 5.15-5.05 (m, 1 H), 3.47-3.46 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 4H), 3.22-3.21 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H).
EJEMPLO 238 3-(4-Cloro-fen¡l)-2-ciclobut¡l-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno A una solución de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-feníI)-4,5,7,8-tetrahidro-1 - -1 ,2,6-triaza~azuleno-6-carboxíIico (ejemplo 103, paso B; 0.40 mmol) en DMF (2 mL), se le agregó NaH (dispersión al 60% en aceite, 60 mg) a 25 °C. Después de 10 min, la mezcla se calentó a 80 °C y se le agregó cloro-ciclobutano (1.5 mmol). La mezcla se calentó a esta temperatura durante 16 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía (Si02, EtOAc/hexano), para dar el éster fer-butílico de ácido 3-(4-cIoro-fenil)-2-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. El compuesto del título (0.030 mg) se obtuvo de este éster de acuerdo con el método de desprotección del ejemplo 103, paso C. La secuencia de reacción también produjo éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-ciclobutil-2,4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en el paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C17H20CIN3, 301.13; encontrada, m/z 302.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.52-7.51 (m, 2H), 7.30-7.29 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.40-3.89 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 4H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.81-1.65 ( , 2H).
EJEMPLO 239 3-(4-Cloro-fenin-1-ciclohexil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (15 mg) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 - -1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.40 mmol), usando bromo-ciclohexano (1.5 mmol) en lugar de cloro-ciclobutano, de acuerdo con el ejemplo 238. MS (ESI): masa exacta calculada para C-?9H24CIN3, 329.17; encontrada, m/z 330.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.45-7.41 (m, 4H), 4.30-4.27 (m, 1H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.31-3.26 (m, 4H), 2.98-2.96 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 5H), 1.70-1.65 (m, 1 H), 1.46-1.40 (m, 2H), 1.24-1.89 (m, 2H).
EJEMPLO 240 2-fer-Butil-3-t¡ofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (83 mg) se preparó de acuerdo con el ejemplo 215, usando 203 mg de éster fer-butílico de ácido 2-(fer-butil)-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 215, paso A), y 176 mg de ácido 2-tiofenoborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C-i5H2iN3S, 275.15; encontrada, m/z 276.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.57-7.56 (m, 1 H), 7.08-7.06 (m, 1 H), 7.01-7.00 (m, 1 H), 3.29-3.27 (m, 2H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2.51-2.48 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
EJEMPLO 241 3-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-2-ciclopentil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (31 mg) se preparó de acuerdo con el ejemplo 180, usando 146 mg de éster fer-butílico de ácido 2-ciclopentiI-3-trifluorometanosulfoniIoxi-4,5,7,8-tetrah¡dro-2H-1 ,2,6-tr¡aza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 180, paso A), y 168 mg de ácido 3-cloro-4-fluorofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C?8H2iCIFN3, 333.14; encontrada, m/z 334.4 [M+Hf, 336.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.31 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 3.31-3.28 (m, 2H), 3.07-3.03 (m, 2H), 2.67-2.64 (m, 2H), 2.11-1.78 (m, 6H), 1.56-1.47 (m, 2H).
EJEMPLO 242 2-lsopropil-3-(4-metoxi-feniD-2.4,5.6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (148 mg) se preparó de acuerdo con el ejemplo 189, usando 206 mg de éster fer-butílico de ácido 2-isopropil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 189, paso A), y 219 mg de ácido 4-metoxifenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C17H23N3O, 285.18; encontrada, m/z 286.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.30-7.28 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 2H), 4.68 (m, 1 H), 4.47 (m, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.47-3.44 (m, 1 H), 3.25-3.23 (m, 1 H), 2.89-2.81 (m, 2H), 1.43 (d, J=6.6 Hz, 6H).
EJEMPLO 243 2-lsopropil-3-(4-tr¡fluorometoxi-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (196 mg) se preparó de acuerdo con el ejemplo 189, usando 278 mg de éster fer-butílico de ácido 2-isopropil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 189, paso A), y 402 mg de ácido 4-trifluorometoxifenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C17H2oF3N3?, 339.36; encontrada, m/z 340.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.53-7.45 (m, 4H), 4.66 (br s, 1H), 4.40 (J=6.68 Hz, 1 H), 3.45-3.43 (m, 1 H), 3.23-3.21 (m, 1H), 2.88-2.79 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.7 Hz, 6H).
EJEMPLO 244 2-lsoprop¡l-3-(4-isopropil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1.2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (177 mg) se preparó de acuerdo con el ejemplo 189, usando 270 mg de éster fer-butílico de ácido 2-isopropil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 189, paso A), y 311 mg de ácido 4-isopropiIfenilborónico.
MS (ESI): masa exacta calculada para C?gH27N3, 297.44; encontrada, m/z 298.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.35-7.34 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 2H), 4.57 (br s, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 3.36-3.34 (m, 1 H), 3.15-3.13 (m, 1H), 2.90 (m, 1 H), 2.79-2.70 (m, 2H), 1.31 (d, J=13.3 Hz, 6H), 1.20 (d, J=6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 245 3-(4-fer-Butil-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1.2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (28 mg) se preparó de acuerdo con el ejemplo 189, usando 215 mg de éster fer-butílico de ácido 2-isopropil-3-tr¡fluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 189, paso A), y 268 mg de ácido 4-fer-butilfeniIborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH29N3, 311.24; encontrada, m/z 312.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.61-7.59 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.19-3.17 (m, 2H), 2.79-2.77 (m, 2H), 1.50-1.25 (m, 15H).
EJEMPLO 246 2-lsopropil-3-m-tol¡l-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (24 mg) se preparó de acuerdo con el ejemplo 189, usando 219 mg de éster fer-butílico de ácido 2-isopropil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrah¡dro-2H-1 ,2,6-tr¡aza-azuIeno-6-carboxílico (ejemplo 189, paso A), y 209 mg de ácido 3-metilfenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C17H23N3, 269.19; encontrada, m/z 270.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.44-7.41 (m, 1 H), 7.34-7.33 (m, 1 H), 7.13-7.10 (m, 2H), 4.37 (m, 1 H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.19-3.17 (m, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.38 (d, J=6.7 Hz, 6H).
EJEMPLO 247 2-lsoprop¡l-3-o-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-tr¡aza-azuleno El compuesto del título (80 mg) se preparó de acuerdo con el ejemplo 189, usando 207 mg de éster fer-butílico de ácido 2-isopropil-3-trifluorometanosulfoniIoxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 189, paso A), y 198 mg de ácido 2-metilfeniIborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C?7H23N3, 269.19; encontrada, m/z 270.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.45-7.40 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 4.66 (br s, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.00-3.66 (m, 2H), 2.76-2.61 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.45-1.29 (m, 6H).
EJEMPLO 248 3-(3,4-Dicloro-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (60 mg) se preparó de acuerdo con el ejemplo 189, usando 200 mg de éster fer-butílico de ácido 2-isopropil-3-tr¡fluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2 -/-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 189, paso A), y 268 mg de ácido 3,4-diclorofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C?6H19CI2N3, 323.10; encontrada, m/z 324.4 [M+Hf, 326.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.72-7.71 (m, 1 H), 7.53-7.52 (m, 1 H), 7.29-7.27 (m, 1 H), 4.64 (br s, 2H), 4.32 (m, 1 H), 3.86-3.57 (m, 2H), 3.31-3.08 (m, 2H), 2.84-2.75 (m, 2H), 1.39 (d, J=6.6 Hz, 6H). 31 EJEMPLO 249 2-Bencil-3-(4-fluoro-fenil')-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno Paso A. Ester fer-butílico del ácido 2-bencil-3-trifluorometanosuIfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2-H-1 ,2,6-triaza-azü!eno-6-carboxílico: El triflato deseado se preparó de acuerdo con el ejemplo 189, paso A, usando clorhidrato de bencilhidrazina en lugar de clorhidrato de isopropilhidrazina.
Paso B. El compuesto del título (29 mg) se preparó como en el ejemplo 177, pasos C y D, usando 230 mg del triflato del paso A y 234 mg de ácido 4-fluorofenilborónlco. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H20FN3, 321.39; encontrada, m/z 322.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.31-7.19 (m, 7H), 6.97-6.93 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.35-3.30, (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 2H).
EJEMPLO 250 2-lsopropil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (46 mg) se preparó de acuerdo con el ejemplo 189, usando 208 mg de éster fer-butílico de ácido 2-isopropil-3-trifluorometanosuIfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 189, paso A), y 187 mg de ácido 2-tiofenoborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C1 H?9N3S, 261.13; encontrada, m/z 262.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.70-7.69 (m, 1 H), 7.25-7.23 (m, 1 H), 7.15-7.14 (m, 1 H), 4.65 (br s, 2H), 4.55-4.49 (m, 1 H), 3.8-3.6 (m, 2H), 3.23-3.10 (m, 2H), 2.93-2.83 (m, 2H), 1.44-1.36 (m, 6H).
EJEMPLO 251 3-(2-Cloro-fenil)-2-isoprop¡l-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (90 mg) se preparó de acuerdo con el ejemplo 189, usando 266 mg de éster fer-butílico de ácido 2-isopropil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 189, paso A), y 292 mg de ácido 2-ciorofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C?6H2oCIN3, 289.13; encontrada, m/z 290.4 [M+Hf, 292.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.65-7.63 (m, 1 H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1 H), 4.66 (br s, 2H), 4.16 (m, 1 H), 4.00-3.44 (m, 2H), 3.0-2.6 (m, 2H), 1.47-1.38 (m, 6H).
EJEMPLO 252 1-r4-(2-lsopropil-2,4,5.6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azulen-3-il)-fenilfetanona El compuesto del título (168 mg) se preparó de acuerdo con el ejemplo 189, usando 255 mg de éster fer-butílico de ácido 2-isopropiI-3-trifluorometanosulfonilox¡-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 189, paso A), y 341 mg de ácido 4-acetilfenilborónico.
MS (ESI): masa exacta calculada para C?8H 3N3O, 297.18; encontrada, m/z 298.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 8.17-8.15 (m, 1 H), 7.69-7.67 (m, 1 H), 7.51-7.49 (m, 1 H), 7.37-7.35 (m, 1 H), 4.65 (br s, 1 H), 4.46-4.38 (m, 1 H), 4.00-3.50 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.13-2.81 (m, 2H), 2.67 (s, 1.5H), 1.55 (s, 1.5H), 1.44-1.40 (m, 6H).
EJEMPLO 253 2-lsopropil-3-(4-nitro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2.6-triaza-azuleno El compuesto del título (34 mg) se preparó de acuerdo con el ejemplo 189, usando 274 mg de éster fer-butílico de ácido 2-isopropil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 189, paso A), y 321 mg de ácido 4-nitrofeniIborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C?6H2o 4?2, 300.16; encontrada, m/z 301.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 8.42-8.40 (m, 2H), 7.62-7.60 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 2H), 2.82-2.79 (m, 2H), 1.41 (d, J=8.2 Hz, 6H).
EJEMPLO 254 3-(4-Cloro-fenil)-1 -cicloheptil-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (22 mg) se preparó de éster fer-butílíco de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.30 mmol), usando cloro-cicloheptano (1.0 mmol) en lugar de cloro-ciclobutano, de acuerdo con el ejemplo 238. La secuencia de reacción también produjo éster fer-butílico del ácido 3-(4-cloro-feniI)-2-cicloheptil-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en el paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H26CIN3, 343.18; encontrada, m/z 344.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.40-7.34 (m, 4H), 4.31-4.27 (m, 1H), 3.39-3.37 (m, 2H), 3.28-3.26 (m, 2H), 3.17-3.16 (m, 2H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.77-1.75 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 6H).
EJEMPLO 255 3-(4-Cloro-fenil)-1 -ciclooctil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (47 mg) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuIeno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.30 mmol), usando cloro-ciclooctano (1.0 mmol) en lugar de cloro-ciclobutano, de acuerdo con el ejemplo 238. La secuencia de reacción también produjo éster fer-butílico de ácido 3-(4-cIoro-fenil)-2-ciclooctil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en el paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C2?H28CIN3, 357.20; encontrada, m/z 358.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.50-7.44 (m, 4H), 4.49-4.45 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.38-3.36 (m, 2H), 3.33-3.32 (m, 2H), 3.05-3.04 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 4H), 1.72-1.64 (m, 8H).
EJEMPLO 256 2-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,5-triaza-azuleno El compuesto del título (0.023 g) se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azuleno-5-carboxílico (ejemplo 59, paso C; 0.1 g), como se describe en el ejemplo 60. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H20CIN3, 337.13; encontrada, m/z 338.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.47-7.44 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 5H), 6.94-6.92 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.21-3.19 (m, 2H), 2.93-2.90 (m, 2H), 1.93-1.84 (s, 2H).
EJEMPLO 257 2-Etil-3-(4-etil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (140 mg) se preparó de acuerdo con el ejemplo 193, usando 213 mg de éster fer-butílico de ácido 2-etil-3-trifluorometanosulfonilox¡-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 193, paso A), y 232 mg de ácido 4-etilfenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C17?23N3, 269.19; encontrada, m/z 270.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.40-7.39 (m, 2H), 7.27-7.26 (m, 2H), 4.65 (br s, 2H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.8-3.6 (m, 2H), 3.18-3.00 (m, 2H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.76-2.71 (m, 2H), 1.32-1.24 (m, 6H).
EJEMPLO 258 4-(2-Et¡l-2,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1 ,2,6-triaza-azulen-3-¡n-benzonitrilo El compuesto del título (47 mg) se preparó de acuerdo con el ejemplo 193, usando 205 mg de éster fer-butílico de ácido 2-etil-3-trifluorometanosulfoniloxM.d .d-tetrahidro^H-l ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 193, paso A), y 218 mg de ácido 4-cianofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C?6H18N , 266.15; encontrada, m/z 267.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.93-7.91 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 2H), 4.03 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 2H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H).
EJEMPLO 259 3-(4-Fluoro-feniO-2-¡soprop¡l-6-metil-2,4,5,6.7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (113 mg) se preparó de 3-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno (ejemplo 190) y paraformaldehído, como en el ejemplo 35. MS (ESI): masa exacta calculada para C17H22FN3, 287.18; encontrada, m/z 288.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.42-7.40 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 4.42 (m, 1 H), 3.77-3.74 (m, 1 H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 1 H), 3.27-3.21 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.92-2.89 (m, 1 H), 2.80-2.76 (m, 1 H), 1.49-1.29 (m, 6H).
EJEMPLO 260 3-(4-Fluoro-feníl)-2,6-diisopropil-2,4.5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (92 mg) se preparó de 3-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno (ejemplo 190) y acetona, como en el ejemplo 35. MS (ESI): masa exacta calculada para C?gH26FN3, 315.21 ; encontrada, m/z 316.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.42-7.39 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.36-3.21 (m, 4H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 1H), 1.54-1.37 (m, 12H). 2-Etil-3-(4-isopropil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (131 mg) se preparó de acuerdo con el ejemplo 193, usando 205 mg de éster fer-butílíco de ácido 2-etil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuIeno-6-carboxílico (ejemplo 193, paso A), y 245 mg de ácido 4-isopropilfenilborónico.
MS (ESI): masa exacta calculada para C18H25N3, 283.20; encontrada, m/z 284.5 [M+Hf . 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.48-7.46 (m, 2H), 7.34-7.33 (m, 2H), 4.12 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.01 (m, 1 H), 2.87-2.85 (m, 2H), 1.34 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 262 2-Etil-3-(4-metoxi-fen¡l)-2,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (134 mg) se preparó de acuerdo con el ejemplo 193, usando 219 mg de éster fer-butílico de ácido 2-etil-3-trifluorometanosulfonilox¡-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 193, paso A), y 241 mg de ácido 4-metoxifenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C16H21N3O, 271.17; encontrada, m/z 272.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.36-7.33 (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 2H), 4.12 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.49-3.47 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 1.35 (t, J=7.3 Hz, 3H). 4 EJEMPLO 263 2-Etil-3-(4-tr¡fluorometil-fenin-2,4,5,6.7.8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno Paso A. Ester fer-butílico de ácido 2-etil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-2 7-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico: A un matraz de fondo redondo de 25 mL se le agregaron 216 mg de éster fer-butílico de ácido 2-etil- 3-trifluorometanosulfoniloxl-4,5,7,8-tetrah¡dro-2r7-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 193, paso A), 139 mg de ácido 4-trifluorometilfenilborónico, 17 mg de Bu4N+Br", 6 mg de dppf y 17 mg de PdCI2(dppf). Se le agregó tolueno (5 mL), seguido por 0.8 mL de solución acuosa de Na2CO3 2M, y la mezcla se calentó a 120 °C durante 12 h bajo N2.
La mezcla se filtró a través de tierra diatomea y el filtrado se concentró al vacío, para producir 294 mg de un aceite viscoso pardo oscuro. La cromatografía en SÍO2 (EtOAc 0 a 25% /hexano) produjo 177 mg del producto deseado. MS (ESI): masa exacta calculada para C21H26F3N3O2, 409.20; encontrada, m/z 410.5 [M+Hf. 5 Paso B. El compuesto del título (149 mg) se preparó de acuerdo con el ejemplo 43, paso E. MS (ESI): masa exacta calculada para C?6H18F3N3, 309.15; encontrada, m/z 310.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.90-7.89 (m, 2H), 7.65-7.63 (m, 2H), 4.67 (br s, 2H), 4.10 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.00-3.56 (m, 2H), 3.36-3.24 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H).
EJEMPLO 264 2-Etil-3-o-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2.6-triaza-azuleno El compuesto del título (138 mg) se preparó de acuerdo con el ejemplo 263, usando 206 mg de éster fer-butílico de ácido 2-etil-3-tr¡fluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 193, paso A), y 95 mg de ácido 2-metilfeniIborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C-16H21N3, 255.17; encontrada, m/z 256.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.49-7.42 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.25-7.24 (m, 1 H), 4.69 (br s, 2H), 4.03-3.17 (m, 5H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H).
EJEMPLO 265 3-(2-Cloro-fenil)-2-et¡l-2,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (73 mg) se preparó de acuerdo con el ejemplo 263, usando 227 mg de éster fer-butílico de ácido 2-etil-3-tr¡fluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 193, paso A), y 120 mg de ácido 2-clorofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C15H?8CIN3, 275.12; encontrada, m/z 276.4 [M+Hf, 278.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.64-7.62 (m, 1 H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1 H), 3.97-3.86 (m, 2H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.20-3.17 (m, 2H), 2.70-2.63 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
EJEMPLO 266 2-Etil-3-(2-fluoro-fenin-2,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (121 mg) se preparó de acuerdo con el ejemplo 263, usando 205 mg de éster fer-butílico de ácido 2-etil-3- trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 193, paso A), y 97 mg de ácido 2-fluorofeniIborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C-?5H?8FN3, 259.15; encontrada, m/z 260.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.61-7.55 (m, 1H), 7.39-7.30 (m, 3H), 4.01-3.91 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 2H), 1.28 (t, J=9.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 267 3-(2,4-Dicloro-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (37 mg) se preparó de acuerdo con el ejemplo 189, usando 230 mg de éster fer-butílico de ácido 2-isopropil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2r7-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 189, paso A), y 308 mg de ácido 2,4-diclorofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para Ci6H19CI2N3, 323.10; encontrada, m/z 324.4 [M+Hf, 326.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.73-7.72 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1 H), 7.37-7.35 (m, 1 H), 4.65 (br s, 1 H), 4.11-4.05 (m, 1 H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.29-3.16 (m, 3H), 2.70-2.63 (m, 2H), 1.39-1.32 (m, 6H).
EJEMPLO 268 r4-(2-Etil-2,4,5,6.7.8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azulen-3-in-fen¡n-dimetil-amina El compuesto del título (57 mg) se preparó de acuerdo con el ejemplo 263, usando 205 mg de éster fer-butílico de ácido 2-etil-3-trifluorometanosulfonilox¡-4,5,7,8-tetrahidro-2/- ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 193, paso A), y 115 mg de ácido 4-dimetilaminofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C?7H2 N , 284.20; encontrada, m/z 285.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.87-7.85 (m, 2H), 7.65-7.63 (m, 2H), 4.67 (br s, 2H), 4.06 (q, J=9.0 Hz, 2H), 4.00-3.62 (m, 2H), 3.36 (s, 6H), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.18-2.81 (m, 2H), 1.31 (t, J=9.0 Hz, 3H).
EJEMPLO 269 6-Bencil-3-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (115 mg) se preparó de 3-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno (ejemplo 190), y benzaldehído, como en el ejemplo 35. MS (ESI): masa exacta calculada para C23H26FN3, 363.21 ; encontrada, m/z 364.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.58-7.55 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.34 (m, 1 H), 3.80-3.75 (m, 1 H), 3.68-3.64 (m, 1 H), 3.35-3.16 (m, 4H), 2.83-2.80 (m, 2H), 1.38 (t, J=6.7 Hz, 6H).
EJEMPLO 270 3-(4-Fluoro-fenil)-2-isoprop¡l-6-(3-fenil-propilV2,4,5, 6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (142 mg) se preparó de 3-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno (ejemplo 190), y 3-fenil-propionaldehído, como en el ejemplo 35. MS (ESI): masa exacta calculada para C25H3oFN3, 391.24; encontrada, m/z 392.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.45-7.41 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 6H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1 H), 3.46-3.43 (m, 1 H), 3.35-3.29 (m, 5H), 2.90-2.87 (m, 1H), 2.83-2.73 (m, 3H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.44 (t, J=6.7 Hz, 6H). 33 EJEMPLO 271 3-(4-Fluoro-fenil)-2-isopropil-6-fenetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título (104 mg) se preparó de 3-(4-fluoro-fen¡!)- 2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno (ejemplo 190) y fenilacetaldehído, como en el ejemplo 35. MS (ESI): masa exacta calculada para C2 H2sFN3, 377.23; encontrada, m/z 378.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.41-7.27 (m, 9H), 4.39 (m, 1 H), 3.88-3.84 (m, 1 H), 3.73-3.71 (m, 1 H), 3.56-3.52 (m, 3H), 3.45-3.20 (m, 3H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2.89-2.84 (m, 2H), 1.41 (t, J=6.6 Hz, 6H). 32 EJEMPLO 272 Ester fer-butílico de ácido 3-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílíco Este compuesto se obtuvo como un intermediario en la secuencia descrita en el ejemplo 190. MS (ESI): masa exacta calculada para C2iH2sFN3O2, 373.46; encontrada, m/z 374.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.24-7.13 (m, 4H), 4.24 (m, 1 H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.01-2.93 (m, 2H), 2.52-2.44 (m, 2H), 1.50-1.45 (m, 9H), 1.39 (d, J=6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 273 Sal de citrato de 1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno Paso A. Ester 1 -fer-butílico éster 4 etílico de ácido 5-oxo-azepan- 1 ,4-dicarboxílico. Un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 500 mL, seco, inundado con N2 y equipado con una barra de agitación magnética, se cargó con éster fer-butílico de ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (20 g, 0.10 mol) y BF3?t2O (14 mL, 0.11 mol) en Et2O (200 mL), y la mezcla se enfrió a -5°C. Lentamente, se añadió diazoacetato de etilo (13.7 mL, 0.13 mol) durante un período de 1 hora, causando desprendimiento vigoroso de gas. La temperatura interna se mantuvo entre 0°C y -5°C durante la adición. La reacción se agitó durante 1 h a 0°C y se inactivo entonces lentamente con Na2CO3 acuoso al 30% a 0°C. El pH se ajustó entre 7 y 8, y entonces se añadió H20 (30 mL) a la mezcla. La capa orgánica se extrajo con EtOAc (2 x 75 mL), se secó con Na2SO , se filtró y se concentró, hasta quedar un aceite anaranjado. El aceite crudo se purificó por cromatografía de filtración (SÍO2: 14 cm OD, 8 cm de altura; EtOAc 10 a 30%/hexano), para recuperar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (85%). MS (ESI): masa exacta calculada para C?4H23N05; encontrada, m/z ninguno, inestable. HPLC (método B): Rt = 8.53 min. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 4.25-2.03 (m, 11 H), 1.47-1.45 (d, J=7.8 Hz, 9H), 1.31-1.24 (m, 3H).
Paso B. Ester fer-butílico de ácido 3-oxo-2,3,4,5,7,8-hexahidro- 1 H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico: En un matraz de fondo redondo de un cuello de 1 litro, equipado con una barra de agitación magnética, se combinó éster 1 -fer-butílico éster 4-etílico de ácido 5-oxo-azepan-1 ,4-dicarboxílico (24.42 g, 85.0 mmol) e hidrazina (3.0 mL, 0.095 mol) en EtOH (250 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 4 h, y se concentró entonces para proveer el pirazol deseado como un sólido blanco con 95% de rendimiento de crudo. El pirazol crudo se usó en el siguiente paso sin más purificación. MS (ESI): masa exacta calculada para C?2H?9N3?3, 253.14; encontrada, m/z 254.1 [M+Hf . HPLC (método B): Rt = 6.48 min. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 3.64-3.54 (m, 4H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.70-2.65 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
Paso C. Ester fer-butílico de ácido 3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico: En un matraz de fondo redondo de un cuello de 250 mL con una barra de agitación magnética, se suspendió N-feniltrifluorometanosulfonimida (50 g, 0.14 mol) en 100 mL de piridina, y entonces se añadió éster fer-butílico de ácido 3-oxo-2,3,4,5,7,8- hexahidro-1 H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (35.4 g, 0.14 mol) como un sólido a t.a. La mezcla de reacción formó una solución homogénea después de 1 hora, y se continuó la agitación a t.a. durante la noche (15 h). El disolvente se evaporó bajo vacío y entonces el residuo se dividió entre Et2O (500 mL) y K2CO3 acuoso 1 M (300 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con K2CO3 acuoso (1 mol/L, 300 mL) tres veces, y entonces con salmuera (200 mL) una vez, se secó sobre MgSO y se evaporó, para dar el producto como un sólido blanco (50.2 g, 0.13 mol, 93%), el cual se usó en la siguiente reacción sin más purificación. MS (ESI): masa exacta calculada para 385.09; m/z encontrada, 384.0 [M-H]". HPLC (método B): Rt = 9.55 min. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 9.52 (s, 1H), 3.70-3.50 (m, 4H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
Paso D. Ester fer-butílico de ácido 1-bencil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-1 -H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico: En un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 1 litro que contenía una barra de agitación magnética, se disolvió éster fer-butílico de ácido 3-trifluorometanosulfoniIoxi-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (48 g, 0.125 mol) en 500 mL de THF seco bajo N2. La solución se enfrió a 0°C, y se añadió en porciones t-butóxido de potasio (15.4 g, 0.137 mol) como un sólido. La mezcla de reacción se agitó por 10 minutos para formar una solución homogénea clara. Se añadió bromuro de bencilo (23.4 g, 0.137 mol) a través de un embudo de adición durante 10 minutos. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante la noche (15 h). El disolvente se evaporó, y el residuo se re-disolvió en EtOAc (300 mL). La capa orgánica se lavó con H20 (2 x 200 mL) y después con salmuera (200 mL), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por filtración en almohadilla a través de un tapón de SiO2, para dar el producto crudo como un sólido blanco (44.5 g, 94 mmol, 75%). MS (ESI): masa exacta calculada para C20H24F3N3O5S, 475.14; encontrada, m/z 476.2 [M+Hf. HPLC (método B): Rt = 10.90 min. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.40-7.25 (m, 5H), 7.10-7.05 (m, 2H), 5.22-5.15 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 4H), 1.47-1.42 (m, 9H).
Paso E. 2-(4-Cloro-fenil)-benzo[1 ,3,2]dioxaborol: En un matraz de fondo redondo de un cuello de 250 mL, equipado con una trampa de Dean-Stark y un condensador, la solución de reacción de ácido 4-clorofenilborónico (17.5 g, 0.112 mol) y catecol (12.3 g, 0.112 mol) en tolueno (150 mL), se calentó a reflujo por 4 h. La solución se enfrió a t.a. y se precipitó un sólido blanco. El disolvente se evaporó y el producto crudo (25.8 g, 0.112 mol, 100%) se usó como tal en la siguiente reacción sin más purificación. HPLC (método B): Rt = 6.00 y 7.50 min. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.01 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H).
Paso F. Ester fer-butílico de ácido 1-benciI-3-(4-cloro-fenil)- ,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico: A un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 1 litro se le agregó Pd(dppf)CI (2.8 g, 3.4 mmol), 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0.96 g, 1.73 mmol), Bu4N+Br"(2.78 g, 8.6 mmol), Na2CO3 (36.5 g, 344 mmol) y 2-(4-cloro-fenii)-benzo[1 ,3,2]dioxaborol (23.8 g, 103 mmol), bajo N2. Se añadió una solución de éster fer-butílico de ácido 1-bencil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxí!ico (41 g, 86 mmol) en tolueno (250 L), seguido de la adición de H O (250 mL) vía jeringa. La mezcla de reacción se agitó a reflujo por 3 h, y se enfrió entonces a t.a. La capa orgánica se diluyó con EtOAc (200 mL) y se lavó entonces con K2CO3 acuoso 1 M hasta que se estabilizara el color de la capa acuosa. La capa orgánica se lavó con salmuera (200 mL), se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró. El producto crudo obtenido de esta manera se filtró en almohadilla a través de un tapón corto de SiO2, para dar el compuesto del título (34.5, 79 mmol, 92%) como un sólido blanco. MS (ESI): masa exacta calculada para C25H28CIN3?2, 437.19; encontrada, m/z 438.1 [M+Hf. HPLC (método B): Rt = 10.89 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7.50-7.45 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.13-7.10 (m, 2H), 5.35-5.33 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 4H), 2.83-2.75 (m, 4H), 1.28-1.25 (m, 9H).
Paso G. 1 -Bencil-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno: En un matraz de fondo redondo de un cuello de 500 ml, se disolvió éster fer-butílico de ácido 1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro- 1 H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (34 g, 77 mmol) en CH2CI2 (100 mL). Se añadió cuidadosamente ácido trifluoroacético (70 mL). La mezcla de reacción se agitó a t.a. por 2 h. El disolvente se evaporó y el residuo se redisolvió en CH2CI2 (200 mL). Se añadió lentamente solución de NaHCO3 acuoso saturado hasta que cesara la producción de CO2. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 200 mL). Las capas orgánicas se combinaron y el producto se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró. El producto crudo se recristalizó de EtOAc caliente, para dar el producto puro como un sólido blanco (24 g, 71 mmol, 91%). MS (ESI): masa exacta calculada para C20H20CIN3, 337.13; encontrada, m/z 338.3 [M+Hf. HPLC (método B): Rt = 7.53 min. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.48-7.44 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.14-7.06 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.30-3.16 (m, 4H), 3.10-2.98 (m, 4H).
Paso H. Sal de citrato de 1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno. En un matraz de fondo redondo de un cuello de 500 mL, se suspendió 1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno (10 g, 30 mmol) en MeOH (70 mL), y la mezcla se calentó hasta que se formara una solución homogénea. Se añadió gota a gota una solución de ácido cítrico monohidratado (7.5 g, 36 mmol) en MeOH (10 mL). La solución homogénea resultante se calentó a reflujo por 20 minutos y se enfrió entonces a t.a. El disolvente se evaporó para formar un aceite. El aceite se diluyó con EtOAc (200 mL) y la mezcla se calentó a reflujo. A esta solución caliente se añadió lentamente MeOH para formar una suspensión. La suspensión se enfrió a t.a. y el sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con EtOAc y se secó bajo vacío, para dar la sal de citrato (relación de 1 :1 basada en el análisis de 1H RMN, 9.1 g). El filtrado se concentró, y el procedimiento anterior para formar la sal de citrato se repitió añadiendo otros 0.5 equivalentes de ácido cítrico, para dar otros 2 g de producto. El rendimiento combinado fue de 71 %. 1H RMN (500 MHz, D2O): 7.35-7.22 (m, 4H), 7.22-7.15 (m, 3H), 7.0-6.92 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.22-3.14 (m, 4H), 3.0-2.92 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.69 (d, J=15 Hz, 2H), 2.57 (d, J=15 Hz, 2H).
EJEMPLO 274 3-(4'-Cloro-b¡fenil-4-il)-2-(2,2,2-tr¡fluoro-etil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno Se obtuvo también el compuesto del título (18 mg) a partir del ejemplo 187, paso B. MS (ESI): masa exacta calculada para C2iH?9CIF3N3, 405.12; encontrada, m/z 406.1 [M+Hf, 408.0 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.74-7.72 (m, 2H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 4H), 4.70-4.55 (m, 3H), 3.85-3.30 (m, 3H), 3.25-3.05 (m, 2H), 2.82-2.74 (m, 2H).
EJEMPLO 275 3-(4'-Cloro-bifenil-4-il)-2-ciclopentil-2,4.5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno Se obtuvo también el compuesto del título (33 mg) a partir del ejemplo 181. MS (ESI): masa exacta calculada para C24H26CIN3, 391.18; encontrada, m/z 392.1 [M+Hf, 394.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.81-7.80 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 2H), 7.50-7.41 (m, 4H), 4.65-4.53 (m, 3H), 3.85-3.67 (m, 2H), 3.30-3.10 (m, 2H), 2.88 (br s, 2H), 2.01-1.91 (m, 6H), 1.63-1.60 (m, 2H).
EJEMPLO 276 2-Ciclobutil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno Paso A. Ester fer-butílico de ácido 2-ciclobutii-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico: El triflato deseado se preparó como en los pasos A y B del ejemplo 176, usando clorhidrato de ciclobutilhidrazina (obtenida de ciclobutanona como se muestra en el ejemplo 177, paso A) en lugar de fenilhidrazina, y f-butanol en lugar de EtOH, con la adición de 3 equivalentes de trietilamina.
Paso B. El compuesto del título se preparó (118 mg) de acuerdo con el ejemplo 263, usando 189 mg del producto del paso A y 73 mg de ácido fenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C17?21N3, 267.17; encontrada, m/z 268.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.60-7.50 (m, 3H), 7.34-7.30 (m, 2H), 4.71-4.63 (m, 2H), 4.00-3.40 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 3H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.68-2.59 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H). 2 EJEMPLO 277 2-Ciclobutil-3-(4-fluoro-feníl)-2,4.5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó (122 mg) de acuerdo con el ejemplo 263, usando 198 mg de éster fer-butílico de ácido 2-ciclobutil-3-tr¡fluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 276, paso A), y 88 mg de ácido 4-fluorofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C17H20FN3, 285.16; encontrada, m/z 286.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.35-7.27 (m, 4H), 4.65-4.59 (m, 2H), 3.95-3.3.40 (m, 2H), 3.32-3.05 (m, 3H), 3.00-2.75 (m, 2H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.29-2.23 (m, 2H), 1.84-1.73 (m, 2H).
EJEMPLO 278 2-C¡clobutil-3-p-tolil-2,4.5,6,7,8-hexahidro-1.2,6-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó (117 mg) de acuerdo con el ejemplo 263, usando 192 mg de éster fer-butílico de ácido 2-ciclobutiI-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 276, paso A) y 83 mg de ácido 4-metilfenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C?8H23N3, 281.19; encontrada, m/z 282.5 [M+Hf. H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.41-7.32 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 2H), 4.71-4.65 (m, 2H), 4.00-3.41 (m, 2H), 3.32-3.05 (m, 3H), 2.95-2.79 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H).
EJEMPLO 279 2-Ciclobutil-3-(4-trifluorometil-fenil)-2,4,5.6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó (73 mg) de acuerdo con el ejemplo 263, usando 201 mg de éster fer-butílico de ácido 2-cicIobutil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuIeno-6-carboxílico (ejemplo 276, paso A) y 122 mg de ácido 4-trifluorometilfenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C18H2oF3N3, 335.16; encontrada, m/z 336.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.86-7.85 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 2H), 4.65-4.58 (m, 1 H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.22-3.20 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H).
EJEMPLO 280 4-(2-Ciclobutil-2,4,5,6,7.8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno-3-il)-benzonitrilo El compuesto del título se preparó (28 mg) de acuerdo con el ejemplo 263, usando 172 mg de éster fer-butílico de ácido 2-ciclobutil-3-tr¡fluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrah¡dro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 276, paso A) y 172 mg de ácido 4-cianofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para Ci8H2oN , 292.17; encontrada, m/z 293.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.92-7.90 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 2H), 4.65-4.58 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.21-3.19 (m, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H).
EJEMPLO 281 2-Cicloprop¡l-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno Paso A. Ester fer-butílico de ácido N-ciclopropil-hidrazincarboxílico: A una solución de 1.37 g de éster fer-butílico de ácido 3-(4-ciano-fenil)-oxaziridin-2-carboxíiico en Et2O (8 mL), se le agregaron 1.2 mL de ciclopropilamina. La mezcla se dejó reposar por 2 h y después se concentró al vacío. La cromatografía sobre Si?2 (EtOAc 0 a 25%/hexano), produjo un sólido amarillo pálido impuro que se sublimó bajo alto vacío en un baño de aceite a 50°C, para dar 641 mg del compuesto deseado. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 6.31 (br s, 1 H), 3.49 (br s, 1 H), 2.74 (br s, 1 H), 1.48 (s, 9H), 0.52-0.48 (m, 4H).
Paso B. Clorhidrato de ciclopropil-hidrazina: A una solución del producto del paso A (636 mg) en CH2CI2 (10 mL), se le añadieron 9 mL de HCl 4.0 M en 1 ,4-dioxano. La mezcla se envejeció por 12 h, y se concentró entonces al vacío para dar 507 mg del compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 2.61-2.57 (m, 1 H), 0.71-0.59 (m, 4H).
Paso C. Ester fer-butílico de ácido 2-ciclopropil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico: El triflato deseado se preparó como en los pasos A y B del ejemplo 176, usando clorhidrato de ciclopropil-hidrazina en lugar de fenilhidrazina, y f-butanol en lugar de EtOH, con la adición de 3 equivalentes de trietilamina.
Paso D. El compuesto del título se preparó (128 mg) de acuerdo con el ejemplo 263, usando 208 mg de éster fer-butílico de ácido 2-ciclopropiI-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrah¡dro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílíco, y 84 mg de ácido fenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C16H 9N3, 253.16; encontrada, m/z 254.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.57-7.44 (m, 5H), 3.57-3.54 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2.93-2.84 (m, 2H), 0.91-0.85 (m, 4H).
EJEMPLO 282 2-Ciclopropil-3-(4-fluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó (134 mg) de acuerdo con el ejemplo 281 , usando 200 mg de éster fer-butílico de ácido 2-ciclopropiI-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxíllco (ejemplo 281 , paso C) y 92 mg de ácido 4-fluorofenilborónlco. MS (ESI): masa exacta calculada para C?6H?8FN3, 271.15; encontrada, m/z 272.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.51-7.47 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 1 H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 2H), 3.00-2.83 (m, 2H), 0.93-0.084 (m, 4H).
EJEMPLO 283 2-(1-Etil-propil)-3-(4-fluoro-3-metil-fen¡n-2,4,5,6 ,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó (34 mg) de acuerdo con el ejemplo 183, usando 59 mg de éster fer-butílico de ácido 2-(1-etil-propil)-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuIeno-6-carboxílico (ejemplo 183, paso A), y 19 mg de ácido 4-fluoro-3-metilfenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C?9H26FN3, 315.21 ; encontrada, m/z 316.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.27-7.18 (m, 3H), 4.69-4.65 (m, 1 H), 3.93-3.89 (m, 1 H), 3.50-3.27 (m, 5H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.83-1.76 (m, 2H), 0.81-0.68 (m, 6H).
EJEMPLO 284 2-Ciclopropil-3-p-tol¡l-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-tr¡aza-azuleno El compuesto del título se preparó (133 mg) de acuerdo con ei ejemplo 281 , usando 200 mg de éster fer-butílico de ácido 2-ciclopropil-3-trifluorometanosulfonlloxi-4,5,7,8-tetrah¡dro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 281 , paso C) y 90 mg de ácido 4-metiIfenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C17H21N3, 267.17; encontrada, m/z 268.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.42-7.34 (m, 4H), 4.68-4.65 (m, 2H), 3.80-3.30 (m, 6H), 2.97 (br s, 2H), 2.44 (s, 3H), 0.94-0.91 (m, 4H). 5 EJEMPLO 285 2-Ciclopropil-3-tiofen-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó (134 mg) de acuerdo con el ejemplo 281 , usando 200 mg de éster fer-butílico de ácido 2-ciclopropil-3-trifluorometanosulfonilox¡-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuIeno-6- -carboxílico (ejemplo 281 , paso C) y 84 mg de ácido 3-tiofenborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C?4H? N3S, 259.11; encontrada, m/z 260.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.64-7.63 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 1H), 4.65 (br s, 1 H), 3.70-3.60 (br s, 1 H), 3.57-3.52 (m, 1 H), 3.40-3.38 (m, 1 H), 3.19 (br s, 1 H), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.91-2.89 (m, 1H), 0.93-0.88 (m, 4H).
EJEMPLO 286 4-(2-Ciclopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno-3-il)-benzonitrilo El compuesto del título se preparó (91 mg) de acuerdo con el ejemplo 281 , usando 200 mg de éster fer-butílico de ácido 2-ciclopropil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 281 , paso C) y 97 mg de ácido 4-cianofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C17H?8N , 278.15; encontrada, m/z 279.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.94-7.92 (m, 2H), 7.71-7.70 (m, 2H), 4.66 (br s, 1 H), 3.71-3.68 (m, 1 H), 3.47 (br s, 1 H), 3.39-3.19 (m, 4H), 3.01-2.88 (m, 2H), 0.96-0.90 (m, 4H). 5 EJEMPLO 287 6-Bencil-2-isopropil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-p¡razolo[3.4-clpiridina Paso A. Ester de 6-bencil-2-isopropil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ilo de ácido trifluoro-metanosulfónico: Se preparó el triflato deseado como en el paso A del ejemplo 189, usando éster etílico de ácido 1-bencil-3-oxo-piperidin-4-carboxílico en lugar del producto del ejemplo 59, paso A.
Paso B. El compuesto del título se preparó (54 mg) como en el ejemplo 263, usando 200 mg del éster de 6-bencil-2-isopropil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ilo de ácido trifluorometanosulfónico y 85 mg de ácido fenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C22H25N3, 331.20; encontrada, m/z 332.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.60-7.48 (m, 7H), 7.39-7.37 (m, 2H), 4.59-4.48 (m, 3H), 4.44-4.34 (m, 2H), 3.81-3.79 (m, 1 H), 3.46-3.40 (m, 1H), 2.94-2.84 (m, 2H), 1.46-1.29 (m, 6H).
EJEMPLO 288 2-lsopropil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina A una solución del compuesto del ejemplo 287, paso B (98 mg), en 5 mL de EtOH, se le añadieron 98 mg de Pd 10%/C, seguido de 0.14 mL de 1 ,4-ciclohexadleno. La mezcla se puso bajo N2, y se calentó en un baño de aceite a 80°C por 5 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío, para proveer 67 mg de aceite incoloro viscoso. La cromatografía sobre SiO2 (NH3 2M en MeOH, 0 a 8% /EtOAc), dio 59 mg del compuesto del título. El producto (59 mg) se disolvió en Et2? y se trató con exceso de HCl 1.0 M en Et2O por 30 minutos. El disolvente se removió al vacío, para dar 68 mg de la sal de HCl correspondiente. MS (ESI): masa exacta calculada para C 5H?9N3, 241.16; encontrada, m/z 242.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.57-7.48 (m, 3H), 7.38-7.36 (m, 2H), 4.53 (m, 1 H), 4.40-4.32 (m, 2H), 3.47 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.41 (d, J=6.7 Hz, 6H).
EJEMPLO 289 6-Bencil-2-isopropil-3-tiofen-3-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]-piridina El compuesto del título se preparó (69 mg) de acuerdo con el ejemplo 287, usando 300 mg de éster 6-bencil-2-isopropil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico y 133 mg de ácido 3-tiofenborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH23N3S, 337.16; encontrada, m/z 338.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.66-7.65 (m, 1 H), 7.60-7.57(m, 3H), 7.55-7.53 (m, 3H), 7.21-7.20 (m, 1 H), 4.65-4.52 (m, 3H), 4.42-4.33 (m, 2H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 2H), 1.46-1.35 (m, 6H).
EJEMPLO 290 6-Benc¡l-2-isoprop¡l-3-p-tolil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-cjpiridina El compuesto del título se preparó (67 mg) de acuerdo con el ejemplo 287, usando 300 mg del éster de 6-bencil-2-isopropil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ilo de ácido trifluorometanosulfónico, y 141 mg de ácido 4-metilfenilborónlco. MS (ESI): masa exacta calculada para C23H27N3, 345.22; encontrada, m/z 346.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.60-7.58 (m, 2H), 7.54-7.53 (m, 3H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 2H), 4.58-4.49 (m, 3H), 4.42-4.33 (m, 2H), 3.81-3.78 (m, 1 H), 3.45-3.41 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.42-1.29 (m, 6H).
EJEMPLO 291 6-Bencil-3-(4-fluoro-fenil)-2-¡soprop¡l-4,5,6,7-tetrah¡dro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina El compuesto del título se preparó (72 mg) de acuerdo con el ejemplo 287, usando 300 mg de éster de 6-bencil-2-isopropil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ilo de ácido trifluoro-metanosulfónico y 146 mg de ácido 4-fluorofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C22H24FN3, 349.20; encontrada, m/z 350.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.60-7.57 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 3H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 2H), 4.59-4.34 (m, 5H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1 H), 2.90-2.85 (m, 2H), 1.43-1.36 (m, 6H).
EJEMPLO 292 3-(4-Fluoro-fen¡0-2-isopropil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-clpiridina El compuesto del título se preparó (101 mg) de acuerdo con el ejemplo 288, usando 153 mg de 6-bencil-3-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar del producto del ejemplo 287, paso B. MS (ESI): masa exacta calculada para C?5H?8FN3, 259.15; encontrada, m/z 260.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.42-7.28 (m, 4H), 4.50-4.47 (m, 1 H), 4.35 (br s, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H), 1.42-1.36 (m, 6H).
EJEMPLO 293 2-lsopropil-3-p-tol¡l-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina El compuesto del título se preparó (114 mg) de acuerdo con el ejemplo 288, usando 163 mg de 6-bencil-2-isopropil-3-p-tolil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar del producto del ejemplo 287, paso B. MS (ESI): masa exacta calculada para C16H21N3, 255.17; encontrada, m/z 256.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.43-7.32 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 2H), 4.52 (m, 1 H), 4.39-4.31 (m, 2H), 3.47 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.42 (d, J=6.6 Hz, 6H.
EJEMPLO 294 2-Ciclopentil-3-(4-fluoro-fenil)-5,5,7,7-tetrametil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno Paso A. Ester de 2-ciclopentil-5,5,7,7-tetrametiI-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azulen-3-ilo de ácido trifluorometanosulfónico. Se preparó el triflato deseado como en el paso A del ejemplo 180, usando éster etílico de ácido 2,2,7,7-tetrametil-5-oxo-azepan-4-carboxílico (obtenido de 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ona, como se muestra en el paso A del ejemplo 59), en lugar de éster fer-butílico éster 4-etílico de ácido 5-oxo-azepan-1 ,4-dicarboxílico.
Paso B. El compuesto del título se preparó como en el paso A del ejemplo 263, usando 216 mg del éster 2-ciclopentil-5,5,7,7-tetrametiI-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azulen-3-ílico del ácido trifluorometanosulfónico y 103 mg de ácido 4-fluorofenilborónico. El producto (134 mg) se disolvió en Et2O y se trató con exceso de HCl 1.0 M en Et20 por 30 minutos. El disolvente se removió al vacío, para dar 146 mg de la sal de HCl correspondiente. MS (ESI): masa exacta calculada para C22H3oFN3, 355.24; encontrada, m/z 356.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.36-7.26 (m, 4H), 4.47-4.41 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.03-1.88 (m, 6H), 1.61-1.57 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.35 (s, 6H).
EJEMPLO 295 2-Ciclopentil-5,5,7,7-tetrametil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó (129 mg) como en el ejemplo 294, usando 263 mg de éster 2-ciclopentil-5, 5,7,7-tetrametll-2,4,5, 6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuIeno-3-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónicó y 110 mg de ácido fenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C22H3?N3, 337.25; encontrada, m/z 338.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.56-7.49 (m, 3H), 7.32-7.30 (m, 2H), 4.51-4.44 (m, 1 H), 3.12 (s, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.03-1.88 (m, 6H), 1.61 -1.57 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.35 (s, 6H).
EJEMPLO 296 2-lsopropil-5,5,7,7-tetrametil-3-fenil-2,4,5.6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno Paso A. Ester 2-¡sopropil-5,5,7,7-tetrametiI-2,4,5,6,7,8-hexahidro- 1 ,2,6-triaza-azuleno-3-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico: Se preparó el triflato deseado como en el paso A del ejemplo 294, usando isopropilhidrazina en lugar de ciclopentilhidrazina.
Paso B. El compuesto del título se preparó (98 mg) como en el paso B del ejemplo 294, usando 196 mg de éster 2-isopropil-5, 5,7,7-tetrametil-2,4,5,6,7, 8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azu!eno-3-ílico de ácido trifluorometanosulfónico, y 87 mg de ácido fenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH29N3, 311.24; encontrada, m/z 312.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.57-7.52 (m, 3H), 7.32-7.31 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 1.49-1.34 (m, 18H).
EJEMPLO 297 3-(4-Fluoro-fenil)-2-isopropil-5, 5,7, 7-tetrametil-2,4,5, 6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó (100 mg) como en el ejemplo 296, usando 196 mg de éster 2-isopropil-5,5,7,7-tetrametil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno-3-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico y 100 mg de ácido 4-fluorofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H28FN3, 329.23; encontrada, m/z 330.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.36-7.27 (m, 4H), 4.31 (m, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 1.47-1.34 (m, 18H).
EJEMPLO 298 2-sec-Butil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno Paso A. Ester fer-butílico de ácido 2-sec-butil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrah¡dro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico: Se preparó el triflato deseado de acuerdo con el ejemplo 189, paso A, usando clorhidrato de sec-butilhidrazina (obtenida de 2-butanona como se muestra en el ejemplo 177, paso A) en lugar de clorhidrato de ¡sopropilhidrazina.
Paso B. El compuesto del título se preparó (97 mg) como en el ejemplo 263, usando 216 mg del triflato del paso A y 106 mg de ácido fenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C17H23N3, 269.38; encontrada, m/z 270.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.58-7.50 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 2H), 4.15-4.07 (m, 1 H), 3.50-3.18 (m, 6H), 2.88-2.73 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 1 H), 1.43 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.64 (t, J=7.4 Hz, 3H). 3 EJEMPLO 299 2-sec-But¡l-3-(4-fluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1,2.6-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó (71 mg) como en el ejemplo 263, usando 245 mg del triflato del ejemplo 298, paso A y 153 mg de ácido 4-fluorofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C17H22FN3, 287.38; encontrada, m/z 288.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.41-7.35 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 4.12-4.03 (m, 1H), 3.51-3.20 (m, 6H), 2.90-2.73 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1 H), 1.44 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.66 (t, J=7.4 Hz, 3H).
EJEMPLO 300 2-sec-Butil-3-p-tolil-2,4,5,6.7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó (116 mg) como en el ejemplo 263, usando 249 mg del triflato del ejemplo 298, paso A, y 129 mg de ácido 4-metilfenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C18H25N3, 283.41; encontrada, m/z 284.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.42-7.37 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 2H), 4.23-4.12 (m, 1 H), 3.55-3.23 (m, 6H), 2.92-2.75 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.98-1.88 (m, 1 H), 1.77-1.68 (m, 1 H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.67 (t, J=7.4 Hz, 3H).
EJEMPLO 301 2-sec-Butil-3-(4-trifluorometil-fenilV2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó (71 mg) como en el ejemplo 263, usando 257 mg del triflato del ejemplo 298, paso A, y 175 mg de ácido 4-trifluorometilfenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C?8H22F3N3, 337.38; encontrada, m/z 338.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.91-7.85 (m, 2H), 7.61-7.54 (m, 2H), 4.11-4.03 (m, 1 H), 3.52-3.20 (m, 6H), 2.93-2.75 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1 H), 1.45 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.65 (t, J=7.4 Hz, 3H). 6 EJEMPLO 302 2-Ciclopent¡l-3-(4-fluoro-fenil)-6-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó (186 mg) de 216 mg del producto del ejemplo 182, de acuerdo con el ejemplo 208. El producto se disolvió en Et2O y se trató con exceso de HCl 1.0 M en Et2O, para dar la sal de HCl correspondiente. MS (ESI): masa exacta calculada para C?9H24FN3, 313.41; encontrada, m/z 314.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.38-7.34 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1 H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.33-3.15 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.04-1.84 (m, 6H), 1.65-1.54 (m, 2H).
EJEMPLO 303 4-(2-lsoprop¡l-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno-3-i0- benzamida El compuesto del título se preparó (26 mg) como en el ejemplo 263, usando 206 mg del triflato del ejemplo 189, paso A, y 135 mg de ácido 4-0 benzamidaborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C 7H22N O, 298.38; encontrada, m/z 299.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.93-7.89 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 2H), 6.16 (br s, 1 H), 5.81 (br s, 1 H), 4.27 (m, 1 H), 3.05- 3.00 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 4H), 2.51-2.46 (m, 2H), 1.41 (d, J=6.6 Hz, 6H).
EJEMPLO 304 2-lsoprop¡l-3-[4-(1H-tetrazol-5-in-fen¡n-2,4,5,6,7,8-hexahidro- 1 ,2,6-triaza-azuleno Paso A. Ester fer-butílico de ácido 2-isopropil-3-[4-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuIeno-6-carboxílico: Una solución en tolueno de éster fer-butílico de ácido 3-(4-ciano-fenil)-2-isopropiI-4,5,7,8-tetrahldro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxíI¡co (intermediario en el ejemplo 212) y azida de tributilestaño, se calentó a reflujo por 48 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó en SiO2 (EtOAc 0 a 75%/hexano), para dar 89 mg del tetrazol deseado como un vidrio.
Paso B. Se disolvió el producto del paso A en dioxano y se trató con HCl (4 M en dioxano, 1 mL), y la mezcla se agitó a t.a. Después de 48 h el líquido se decantó, y los sólidos se lavaron con dioxano y se secó al vacío, para dar 60 mg del compuesto del título. MS (ESI): masa exacta calculada para C17H2?N7, 323.40; encontrada, m/z 324.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 8.24-8.20 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 2H), 4.42 (m, 1 H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.34-3.30 (m, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.8, 6H).
EJEMPLO 305 6-Bencil-3-(4-fluoro-feniO-2-ísopropil-8-met¡l-2,4,5,6,7,8-hexahidro-2,2,6-triaza-azuleno Paso A. Ester 6-bencil-2-isopropil-8-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno-3-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico: Se preparó el triflato deseado como en el paso A del ejemplo 189, usando éster etílico de ácido 1-bencil-6-metil-5-oxo-azepan-4-carboxíllco (obtenido de 1-bencil-3-metil-piperidin-4-ona, como se muestra en el paso A del ejemplo 59) en lugar de éster fer-butílico éster 4-etílico de ácido 5-oxo-azepan-1,4-dicarboxílico.
Paso B. El compuesto del título se preparó (29 mg) como en el ejemplo 287, paso B, de 151 mg del triflato del paso A, y 110 mg de ácido 4-fluorofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C24H28FN3, 377.50; encontrada, m/z 378.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.41-7.37 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 3H), 7.16-7.10 (m, 2H), 4.24 (m, 1 H), 3.78 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.70 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 3H), 2.55-2.43 (m, 3H), 1.40 (d, J=6.6, 3H), 1.37 (d, J=6.6, 3H), 1.33 (d, J=7.1 , 3H).
EJEMPLO 306 3-(4-Fluoro-fen¡l)-2-¡sopropil-8-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno Paso A. Ester fer-butílico de ácido 3-metil-4-oxo-piperidin-1-carboxílico: A una solución a -78°C de éster fer-butílico de ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico en THF (100 mL), se añadió LDA (50 mL, 1.8 M en THF) con agitación durante 1 hora. Se añadió entonces yoduro de metilo (5 mL), y la mezcla se dejó calentando lentamente a t.a. y se agitó por 24 h. La reacción se inactivo mediante la adición de NH CI acuoso saturado (20 mL). La mezcla se vertió en H2O (800 mL), se extrajo con EtOAc y se concentró. La purificación sobre S¡O2 (120 g, EtOAc 0 a 10%/hexano), dio 3.83 g del producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 4.23-4.14 (m, 2H), 3.31-3.21 (m, 1H), 2.61-2.37 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Paso B. Ester fer-butílíco de ácido 2-isopropil-8-metil-3-trifluorometanosulfoniloxl-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6- carboxílico: El producto del paso A (2.01 g) se trató con diazoacetato de etilo (1.5 mL) como en el paso A de ejemplo 59. El material resultante (2.90 g) fue transformado entonces al triflato deseado (2.68 g) como se muestra en el paso A del ejemplo 189. La secuencia de reacción produjo también 0.60 g de éster fer-butílico de ácido 2-isopropil-4-metil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílíco.
Paso C. El compuesto del título se preparó (1.62 g) como en el paso A del ejemplo 263, de 2.68 g del triflato del paso B y 1.36 g de ácido 4-fluorofenilborónico. El producto de acoplamiento se trató con TFA (20 mL) en 50 mL de CH2CI2 durante 16 h. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con NaOH 1 M (50 mL) y se extrajo con CH2CI (50 mL, 3x). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró, para proveer el material deseado. MS (ESI): masa exacta calculada para C-17H22FN3, 287.18; encontrada, m/z 288.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.18-7.05 (m, 4H), 4.16 (m, 1 H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.96-2.83 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, 1 H), 2.49-2.31 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.29 (d, J=7.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 307 3-(4-Fluoro-feni0-2-isopropil-4-metil-2,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó (154 mg) como en el ejemplo 177, pasos C y D, de 0.60 g del triflato del ejemplo 306, paso B, y 0.57 g de ácido 4-fluorofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C17H22FN3, 287.18; encontrada, m/z 288.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCi3): 7.25-7.20 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.08-3.03 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 3H), 2.77-2.71 (m, 1 H), 2.57-2.51 (m, 1 H), 1.39 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.36 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J=7.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 308 2-Ciclopentil-3-(4-fluoro-fenil)-7-metil-2,4.5,6.7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno Paso A. Ester fer-butílico de ácido 2-metil-4-oxo-piperidin-1-carboxílico: Una solución de éster fer-butílico de ácido 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8-carboxílico (2.97 g) en TMEDA (2.2 mL) se enfrió a -78°C, y se añadió gota a gota sec-BuLi (1.8 M en THF, 13 mL). La solución amarilla resultante se envejeció a -78°C durante 1 h. Se añadió yoduro de metilo ( .5 mL), y la mezcla se calentó de -78°C a t.a. durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (800 mL), y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico combinado se lavó con H2O, salmuera, y se secó sobre Na2SO . La purificación sobre S¡O2 (330 g, EtOAc 5 a 20%/hexano), produjo 1.65 g de éster fer-butílico de ácido 7-metil-1,4-dioxa-8-aza-espiro-[4.5]decan-8-carboxílico. Alícuotas múltiples de este éster se combinaron (2.29 g), se trataron con 5 mL de HCl concentrado en 10 mL de dioxano, y se calentaron a 65°C por 6 h. El disolvente se removió y el residuo se disolvió en CH2CI2 y se trató con dicarbonato de di-fer-butilo (1.0 g). Después de 5 días, la mezcla se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado y H2O, y se extrajo con CH2CI2. La purificación sobre SiO2 (120 g, EtOAc 5 a 15%/hexano), produjo 1.40 g del producto deseado como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 4.69-4.59 (m, 1 H), 4.21-4.12 (m, 1 H), 3.30-3.20 (m, 1 H), 2.66-2.57 (m, 1 H), 2.47-2.36 (m, 1 H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1 H), 1.42 (s, 9H), 1.11 (d, J=7.1 Hz, 3H).
Paso B. Ester fer-butílico de ácido 2-ciclopentil-7-metil-3-tr¡fluorometanosulfonilox¡-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílíco: El producto del paso A (1.40 g) se trató con diazoacetato de etilo como en el paso A del ejemplo 59. El material resultante (1.0 g) se transformó en el triflato deseado (0.78 g) como se describe en el paso A del ejemplo 180. La secuencia de reacción produjo también éster fer-butílico de ácido 2-ciclopentil-5-metil-3-trifluorometanosulfon¡loxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico.
Paso C. El compuesto del título se preparó (160.4 mg) como en el ejemplo 263, de 301 mg del triflato del paso B y 185 mg de ácido 4-fluorofenilborónico. La secuencia produjo también 2-ciciopentil-3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno. Los isómeros se separaron mediante cromatografía sobre SFC. MS (ESI): masa exacta calculada para C19H24FN3, 313.41 ; encontrada, m/z 314.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.25-7.21 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 4.22 (m, 1 H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.03-2.92 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1 H), 2.16-1.82 (m 6H), 1.59-1.47 (m, 2H), 1.25 (d, J=6.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 309 2-Ciclopent¡l-3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó (3.8 mg) como se describe en el ejemplo 308. MS (ESI): masa exacta calculada para C?9H24FN3, 313.41; encontrada, m/z 314.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.24-7.19 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 4.31 (m, 1 H), 3.42-3.35 (m, 1 H), 3.09-2.90 (m, 4H), 2.57- 2.45 (m, 2H), 2.14-1.80 (m 6H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 310 2-C¡clopentil-7-metil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó (64 mg) de 193 mg del triflato del ejemplo 308, paso B, y 117 mg de ácido 4-metilfenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH27N3, 309.45; encontrada, m/z 310.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.28-7.25 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 4.39 (m, 1 H), 3.21-3.16 (m, 1 H), 3.03-2.92 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 1 H), 2.49-2.43 (m, 1 H), 2.40 (s, 3H), 2.17-1.82 (m, 6H), 1.59-1.47 (m, 2H), 1.24 (d, J=6.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 311 2-lsopropil-7-metil-3-fen¡l-2,4,5,6.7.8-hexahidro-1.2,6-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó (102 mg) como en el ejemplo 263, usando 260 mg de éster fer-butílico de ácido 2-isopropil-7-metil-3-tr¡fluorometanosulfonilox¡-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (como se describe en el ejemplo 308, reemplazando ciclopentil hidrazina con isopropil hidrazina) y 101 mg de ácido fenilborónico. La secuencia de reacción dio también 2-¡sopropil-5-metil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno. MS (ESI): masa exacta calculada para C17H23N3l 269.19; encontrada, m/z 270.5 [M+Hf. H RMN (600 MHz, CD3OD): 7.58-7.52 (m, 3H), 7.36-7.35 (m, 2H), 4.43 (m, 1 H), 3.65-3.57 (m, 1 H), 3.51-3.48 (m, 1 H), 3.23-3.11 (m, 3H), 2.87-2.82 (m, 2H), 2.76-2.73 (m, 1 H), 1.48 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.43-1.40 (m, 6H).
EJEMPLO 312 2-lsopropil-5-metil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó (28 mg) como en el ejemplo 311 , y se purificó por cromatografía sobre SFC. MS (ESI): masa exacta calculada para C17H23N3, 269.19; encontrada, m/z 270.4 [M+Hf. 1H RMN (600 MHz, CD3OD): 7.58-7.52 (m, 3H), 7.35-7.33 (m, 2H), 4.40 (m, 1 H), 3.63-3.59 (m, 1 H), 3.5-3.47 (m, 1 H), 3.31-3.19 (m, 3H), 2.80-2.68 (m, 2H), 1.43-1.39 (m, 6H), 1.34 (d, J=6.6 Hz, 3H).
EJEMPLO 313 3-(4-Fluoro-fenil)-2-¡soprop¡l-7-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó (127 mg) como en el ejemplo 311 , usando 260 mg de éster fer-butílico de ácido 2-isopropil-7-metiI-3-tr¡fluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrah¡dro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílíco y 115 mg de ácido 4-fluorofenilborónico. La secuencia de reacción dio también 3-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-5-metil-2,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1 ,2,6-triaza-azuleno. MS (ESI): masa exacta calculada para C?7H22FN3, 287.18; encontrada, m/z 288.5 [M+Hf. 1H RMN (600 MHz, CD3OD): 7.39-7.37 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.61-3.56 (m, 1 H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.20-3.08 (m, 3H), 2.85-2.80 (m, 1 H), 2.73-2.69 (m, 1 H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.41-1.38 (m, 6H).
EJEMPLO 314 3-(4-Fluoro-fenilV2-isopropil-5-met¡l-2,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó (36 mg) como en el ejemplo 311 , y se purificó por cromatografía sobre SFC. MS (ESI): masa exacta calculada para C?7H22FN3, 287.18; encontrada, m/z 288.5 [M+Hf. 1H RMN (600 MHz, CD3OD): 7.37-7.35 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 4.33 (m, 1 H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.27-3.13 (m, 3H), 2.77-2.65 (m, 2H), 1.41-1.37 (m, 6H), 1.34 (d, J=6.6 Hz, 3H).
EJEMPLO 315 2-lsopropil-7-metil-3-p-tolil-2.4.5.6,7.8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó (127 mg) como en el ejemplo 311 , usando 260 mg de éster fer-butílico de ácido 2-isopropil-7-metil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico y 112 mg de ácido 4-metilfenilborónico. La secuencia de reacción dio también 2-isopropil-5-metil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno. MS (ESI): masa exacta calculada para C?8H25N3, 283.20; encontrada, m/z 284.5 [M+Hf. 1H RMN (600 MHz, CD3OD): 7.38-7.36 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 2H), 4.41 (m, 1 H), 3.60-3.56 (m, 1 H), 3.50-3.45 (m, 1 H), 3.21-3.06 (m, 3H), 2.84-2.70 (m, 2H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.42-1.37 (m, 6H). Los compuestos de los ejemplos 316 a 323 se prepararon como se describe en el ejemplo 283, con los ajustes como se indica.
EJEMPLO 316 3-(4-Cloro-feniO-1 -p¡r¡din-4-ilmet¡l-1 ,4.5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó (0.02 g) de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.3 mmol), usando cloruro ácido de 4-clorometil-piridina (0.5 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C?9H19CIN , 338.13; encontrada, m/z 339.3 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.49-8.48 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 6.90-6.89 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.75-2.73 (m, 1 H), 2.66-2.64 (m, 1 H).
EJEMPLO 317 3-(4-Cloro-fenin-1 -p¡ridin-2-¡lmet¡l-1 ,4.5.6.7,8-hexahidro- ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó (0.01 g) de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.4 mmol), usando cloruro ácido de 2-clorometil-piridina (0.5 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. La secuencia de reacción dio también éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-piridin-2-iImetil-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-tr¡aza-azuleno-6-carboxílico en el paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C19H19CIN , 338.13; encontrada, m/z 339.3 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.49-8.48 (m, 1 H), 7.56-7.54 (m, 1 H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 1 H), 6.84-6.82 (m, 1 H), 5.39 (s, 2H), 2.93-2.87 (m, 4H), 2.76-2.74 (m, 4H).
? EJEMPLO 318 3-(4-Cloro-fenil)-2-piridin-2-ilmetil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó (0.011 g) de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-piridin-2-ilmet¡l-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 317) de acuerdo con el ejemplo 103, paso C. MS (ESI): masa exacta calculada para C19H19CIN , 338.13; encontrada, m/z 339.3 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.44-8.43 (m, 1 H), 7.56-7.55 (m, 1 H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.81-6.77 (m, 1 H), 5.20 (s, 2H), 2.98-2.96 (m, 2H), 2.89-2.86 (m, 4H), 2.48-2.46 (m, 2H).
EJEMPLO 319 3-(4-Cloro-fenil)-1 -pirid¡n-3-ilmetil-1 ,4,5.6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.3 mmol), usando cloruro ácido de 3-clorometil-piridina (0.5 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. Se obtuvo el compuesto del título como una mezcla 2:1 (25 mg) con 3-(4-cloro-fen¡l)-2-piridin-3-ilmetil-2,4,5,6,7, 8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno. Datos para la mezcla: MS (ESI): masa exacta calculada para C?9H?9CIN4, 338.13; encontrada, m/z 339.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.47-8.14 (m, 2H), 7.42-7.03 (m, 6H), 5.39-5.07 (dos s, 2H), 2.97-2.84 (m, 2H), 2.72-2.43 (m, 2H).
EJEMPLO 320 Ester metílico de ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azuleno-1-ilmetil]-benzo¡co El compuesto del título se preparó (0.03 g) de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.3 mmol), usando éster metílico de ácido 4-bromometil-benzoico (0.5 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C22H22CIN3O2, 395.14; encontrada, m/z 396.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.63-7.19 (m, 7H), 7.03-7.02 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.79-2.67 (m, 8H). 8 EJEMPLO 321 S^-Cloro-fenip-l-^etrahidro-piran^-iD-l , 4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.40 mmol), usando 4-cloro-tetrahidro-pirano (1.5 mmol) en lugar de cloro-ciclobutano. Se obtuvo el compuesto del título como una mezcla 2:1 (10 mg) con 3-(4-cloro-fenil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-1 , 4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno. Datos para la mezcla: MS (ESI): masa exacta calculada para C?8H22CIN3O, 331.15; encontrada, m/z 332.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.44-7.42 (m, 1 H), 7.36-7.30 (m, 4H), 7.20-7.18 (m, 1 H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.97-3.94 (m, 3H), 3.87-3.86 (m, 1H), 3.51-3.49 (m, 3H), 3.28-3.25 (m, 1 H), 2.90-2.75 (m, 8H), 2.66-2.64 (m, 2H), 2.39-2.37 (m, 1 H), 2.19-2.10 (m, 3H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.65-1.62 (m, 1H).
EJEMPLO 322 3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-metil-ciclohex¡n-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó (11 mg) de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1 ,2,6-triaza-azuIeno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.30 mmol), usando 1-bromo-4-metil-ciclohexano (1.0 mmol) en lugar de cloro-ciclobutano. La secuencia de reacción dio también éster fer-butílico de ácido 3-(4-clorofenil)-2-(4-metil-ciclohexil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en el paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H26CIN3, 343.18; encontrada, m/z 344.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.40-7.34 (m, 4H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.39-3.37 (m, 2H), 3.28-3.26 (m, 2H), 3.17-3.15 (m, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.83-1.76 (m, 4H), 1.52-1.10 (m, 2H), 0.91-0.87 (m, 4H).
EJEMPLO 323 i2-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1.2.6-triaza-azuleno-1-ill-et-ill-dimetíl-amina El compuesto del título se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.33 mmol), usando cloruro ácido de (2-cloro-etil)-dimetil-amina (0.66 mmol) en lugar de cloro-ciclobutano. Se obtuvo el compuesto del título como una mezcla 2:1 (10 mg) con {2-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azuleno-2-il]-etil}-dimetil-amina. Datos para la mezcla: MS (ESI): masa exacta calculada para C?7H23CIN4, 318.16; encontrada, m/z 319.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.50-7.45 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 2H), 4.51-4.49 (m, 1.3H), 4.27-4.26 (m, 0.7H), 3.63-3.61 (m, 1.3H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 2H), 3.24-3.23 (m, 2H), 3.14-3.12 (m, 0.7H), 3.00-2.98 (m, 1.3H), 2.91 (s, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.75-2.73 (m, 0.7H).
EJEMPLO 324 3-(4-Cloro-feniO-1 -(1 -oxí-p¡rid¡n-2-¡lmetil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno Una mezcla de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-piridin-2-ilmetil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuIeno-6-carboxílico (ejemplo 317; 0.1 mmol) y mCPBA (0.1 g) en dicloroetano (10 mL), se calentó a 80°C durante 1 h. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se concentró y el residuo se diluyó con MeOH (5 mL). Se añadió cloruro de hidrógeno (1 M, 2 mL), y la mezcla se agitó a 25°C durante 16 h. Después de concentración, la purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (NH3 2M/MeOH en CH2CI2) produjo el compuesto deseado (34 mg). MS (ESI): masa exacta calculada para C?9H?gClN O, 354.12; encontrada, m/z 355.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.20-8.19 (m, 1 H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.69-6.67 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.93-2.86 (m, 2H).
EJEMPLO 325 2-p -Bencil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-ill-acetamida Una mezcla de 1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-1-piridin-3-¡lmet¡l-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno (ejemplo 59, paso E; 0.05 mmol), 2-bromo-acetamida (8 mg) y Na2CO3 (15 mg) en acetona (2 mL), se agitó a 25°C durante 16 h. Después de concentración, la purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (NH3 2M/MeOH en CH2CI2) produjo el compuesto deseado (6 mg). MS (ESI): masa exacta calculada para C22H23CIN4O, 394.16; encontrada, m/z 395.3 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.49-8.48 (m, 1 H), 7.56-7.54 (m, 1 H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 1 H), 6.84-6.82 (m, 1 H), 5.39 (s, 2H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.76-2.74 (m, 2H).
EJEMPLO 326 3-r3-(4-Cloro-fenin-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azuleno-1-ip-propionitrilo A una mezcla de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 103, paso B; 0.05 mmol), NaOH (50% acuoso, 0.2 mL) y Bu4NHSO4 (0.005 mmol) en dicloroetano (5 mL), se añadió 3-bromo-propionitrilo (0.1 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 16 h, y se calentó entonces a 80°C durante 1 h. Después de concentración, la purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (EtOAc/hexano) produjo éster fer-butílico de ácido 3-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azuleno-1 -il]-propionitril-6-carboxílico. La desprotección de este éster de acuerdo con el método de desprotección del ejemplo 103, paso C, dio el compuesto del título (9 mg). La secuencia de reacción dio también éster fer-butílico de ácido 3-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azuleno-2-il]-propionitril-6-carboxílico en el paso de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C16H? CIN4, 300.11 ; encontrada, m/z 301.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.44-7.37 (m, 4H), 4.39-4.37 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.29-3.27 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.95-2.92 (t, J=6.1 Hz, 2H).
EJEMPLO 327 3-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azuleno-2- ¡p-propionitrilo 0 El compuesto del título se preparó (0.004 g) de éster fer-butílico de ácido 3-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azuleno-2-il]- propionitril-6-carboxílico (ejemplo 326), de acuerdo con el método de desprotección del ejemplo 103, paso C. MS (ESI): masa exacta calculada para C?6H17CIN , 300.11 ; encontrada, m/z 301.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, * CD3OD): 7.50-7.48 (m, 2H), 7.31-7.30 (m, 2H), 4.14-4.11 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.32-3.31 (m, 2H), 3.23-3.21 (m, 2H), 3.09-3.07 (m, 2H), 2.86-2.84 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.72-2.70 (m, 2H).
EJEMPLO 328 3-(4-Cloro-fenil)-2-c¡cloheptil-2.4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó (0.010 g) de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-cicloheptil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 254, paso C), de acuerdo con el método de desprotección del ejemplo 103, paso C. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H26CIN3, 343.18; encontrada, m/z 344.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.60-7.58 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.60-1.58 (m, 4H), 1.40-1.39 (m, 2H).
EJEMPLO 329 3-(4-Cloro-fenil)-2-ciclooctil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó (0.017 g) de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fen¡l)-2-ciclooctil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 255, paso C), de acuerdo con el método de desprotección del ejemplo 103, paso C. MS (ESI): masa exacta calculada para C2?H28CIN3, 357.20; encontrada, m/z 358.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.61-7.58 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 2H), 4.24-4.21 (m, 1 H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 4H), 1.57-1.46 (m, 6H), 1.31-1.29 (m, 2H).
EJEMPLO 330 3-(4-Cloro-fen¡l)-2-(4-met¡l-c¡clohexil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó (0.007 g) de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(4-metil-ciclohexil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-t-riaza-azuleno-6-carboxílico (ejemplo 322, paso C), de acuerdo con el método de desprotección del ejemplo 103, paso C. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H26CIN3, 343.18; encontrada, m/z 344.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.59-7.57 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 4H), 1.05-0.91 (m, 6H).
EJEMPLO 331 2-Benc¡l-3-(4-cloro-fen¡p-2,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol A una solución de LDA (1.80 M en THF, 20 mmol) en THF (100 mL) a -78 °C, se le añadió gota a gota una solución de éster fer-butílico de ácido 3-oxo-pirrolidin-1 -carboxílico (10 mmol) en THF (10 mL). Después de 20 minutos, se le agregó una solución de cloruro de 4-clorobencilo (15 mmol) en THF (10 mL). Entonces la mezcla se calentó a 25°C y se agitó durante 16 h. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 mL) y la capa orgánica se separó y se concentró, para dar el éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-bencil)-4-oxo-pirrolidin-1 -carboxílico. Este residuo (porción de 1/8, aproximadamente 1.25 mmol) se diluyó con EtOH (10 mL), y se trató con cloruro ácido de bencil hidrazina (1.5 mmol) y K2CO3 (5 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 16 h. La concentración y la purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (EtOAc/CH Cl2), proveyeron éster fer-butílico de ácido 2-bencil-3-(4-clorofenil)-2,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5-carboxílico. Una solución del éster y TFA (2 mL) en CH2CI2 (10 mL) se agitó a 25°C por 4 h. La concentración y la purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (NH3 2M en MeOH/CH2CI2), 00 proveyeron el compuesto deseado (10 mg). MS (ESI): masa exacta calculada para C18H?6CIN3, 309.10; encontrada, m/z 310.4 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.37-7.21 (m, 7H), 7.08-7.05 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.04 (s, 2H).
EJEMPLO 332 1-(4-Cloro-benc¡n-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,5-triaza-azuleno El compuesto del título (0.017 g), como una sal clorhidrato, se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-1 H-1 ,2,5-triaza-azuleno-5-carboxílico (ejemplo 59, paso C; 0.15 g), usando bromuro de 4-clorobencilo (0.1 g) en lugar del cloruro de bencilo del ejemplo 59, paso D. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH19CI2N3, 371.10; encontrada, m/z 372.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.57-7.50 (m, 4H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.08-3.03 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 2H).
EJEMPLO 333 3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-metil-benciO-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,5-triaza-azuleno El compuesto del título (0.011 g), como una sal de clorhidrato, se preparó de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-1 H-1 ,2,5-triaza-azuleno-5-carboxíIico (ejemplo 59, paso C; 0.15 g), usando bromuro de 4-metilbencilo (0.09 g) en lugar del cloruro de bencilo del ejemplo 59, paso D. MS (ESI): masa exacta calculada para C2?H22CIN3, 351.15; encontrada, m/z 352.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.46-7.39 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.98-6.95 (m, 2H), 6.77-6.74 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.46-3.43 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.01-1.97 (m, 2H).
EJEMPLO 334 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3,4-difluoro-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,5-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó (0.005 g) de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-1 H-1 ,2,5-triaza-azuIeno-5-carboxílico (ejemplo 59, paso C; 0.07 g), usando bromuro de 3,4-difluorobencilo (0.06 g) en lugar del cloruro de bencilo del ejemplo 59, paso D. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH?8CIF2N3, 373.12; encontrada, m/z 374.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.34 (m, 4H), 7.16-7.10 (m, 1 H), 6.98-6.97 (m, 1 H), 6.89-6.88 (m, 1 H), 5.27 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.80-2.76 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 2H).
EJEMPLO 335 3-(4-Cloro-fenilV1 -(3-metil-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,5-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó (0.012 g) de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,6,7,8-tetrahldro-1 H-1 ,2,5-triaza-azuleno-5-carboxílico (ejemplo 59, paso C; 0.1 g), usando bromuro de 3-metilbencilo (0.06 g) en lugar del cloruro de bencilo del ejemplo 59, paso D. MS (ESI): masa exacta calculada para C21H22CIN3, 351.15; encontrada, m/z 352.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.49-7.43 (m, 4H), 7.19 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 5.34 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.80-1.77 (m, 2H).
EJEMPLO 336 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-fluoro-4-metil-benc¡D-1 ,4,5,6.7,8-hexahidro-1 ,2,5-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó (0.002 g) de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-1 H-1 ,2,5-triaza-azuleno-5-carboxílico (ejemplo 59, paso C; 0.1 g), usando bromuro de 3-fluoro-4-metilbencilo (0.09 g) en lugar del cloruro de bencilo del ejemplo 59, paso D. MS (ESI): masa exacta calculada para C21H21CIFN3, 369.14; encontrada, m/z 370.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.49-7.43 (m, 4H), 7.19 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.88-6.80 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.87-2.85 (m, 2H), 2.23 (d, J=1.5 Hz, 3H), 1.81-1.78 (m, 2H).
EJEMPLO 337 3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-fluoro-3-metil-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,5-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó (0.001 g) de éster fer-butílico de ácido 3-(4-cloro-fenll)-4,6,7,8-tetrahidro-1 H-1 ,2,5-triaza-azuleno-5-carboxílico (ejemplo 59, paso C; 0.1 g), usando bromuro de 4-fluoro-3-metilbencilo (0.09 g) en lugar del cloruro de bencilo del ejemplo 59, paso D. MS (ESI): masa exacta calculada para C21H21CIFN3, 369.14; encontrada, m/z 370.1 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (m, 4H), 7.08-7.06 (m, 1 H), 6.99-6.97 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.16-3.14 (m, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.22 (d, J=1.6 Hz, 3H), 1.80 (m, 2H).
EJEMPLO 338 3-(4-Fluoro-fenil)-2-isopropil-5,7-dimetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro- 1 ,2,6-triaza-azuleno El compuesto del título se preparó de forma análoga a los descritos anteriormente.
MÉTODOS DE PRUEBA Farmacología in Vitro 1. Afinidad por los sitios de unión del receptor 5-HT? La afinidad de los compuestos descritos en esta invención por el sitio de unión del receptor 5-HT , se evaluó mediante una prueba de unión a radioligando de competencia individual. La prueba se llevó a cabo en membranas preparadas de células HEK-293 que habían sido sometidas a transfección estable con el receptor 5-HT7a de rata (GB: NM022938). Se rasparon células de las placas de cultivo, se suspendieron en Tris-HCI 50 mM pH 7.5, y se recogieron por centrifugación (1000 rpm por 5 minutos). Las pellas de células se homogenizaron (Polytron, 15 s, ajuste 5) en Tris-HCI 50 mM (pH 7.5), EDTA 5 mM. Después de centrifugación (15,000 rpm por 25 min), las membranas (135 µg de proteína/mL) se resuspendíeron en el mismo amortiguador y se incubaron 60 minutos a t.a. con [3H]5-CT 1 nM en presencia de una concentración creciente de compuestos de prueba. Se definió la unión no específica en presencia de 5-HT 10 µM. Se detuvo la incubación mediante filtración rápida usando el cosechador de células (Packard). Se hizo el conteo de la radioactividad en un TopCount-NXT (Packard). Se generaron curvas de inhibición sigmoidales y se ajustaron mediante análisis de regresión no lineal (GraphPad Prism). Se calcularon valores de CI50 (concentración que produce 50% de inhibición de la unión a radioligando específica). Se derivaron valores de K¡ de acuerdo con Cheng y Prussoff (Biochem. Pharmacol. (1973) 22: 3099-3108). Los experimentos se hicieron por triplicado. Se prepararon soluciones de fármaco de abastecimiento (10 mM) en DMSO (la concentración de prueba final de DMSO no excediendo 0.4%). Se prepararon diluciones de fármaco en amortiguador de prueba. Los datos se muestran en el cuadro 1 más adelante. 2. Efecto sobre la actividad de la adenilil ciclasa Las propiedades funcionales in vitro de los compuestos descritos en esta ¡nvención se evaluaron en una prueba de adenilil ciclasa. Se sembraron células HEK-293 transfectadas establemente con el receptor 5- HT7a de rata, en placas de 96 cavidades. Se lavaron las células con 200 µL de DNEM/F12, y se incubaron 10 minutos con 80 µL de 3-isobutil-1- metilxantina 2 mM. Se añadieron compuestos (10 µL) por otros 10 minutos. Después, se añadió 5-CT (10 µL). Después de 20 minutos, la incubación se detuvo agregando 20 µL de HCl 0.5 N. Se incubaron las placas a 4°C durante 30 minutos. Se analizó el contenido de AMPc en 20 µL del sobrenadante con un equipo disponible comercialmente (Perkin Elmer), usando 125l-AMPc. Se calcularon curvas sigmoidales de mejor ajuste mediante análisis de regresión no lineal usando GrapPad Prism. - La actividad de la adenilil ciclasa estimulada por 5-CT en células HEK-293/r5-HT7a, fue inhibida por el compuesto del ejemplo 59, con una pKB calculada de aproximadamente 8, que concuerda bien con el valor de K¡ determinado de estudios de unión de [3H]5-CT. 3. Afinidad por los sitios de unión del receptor 5-HT?A La afinidad de los compuestos por el receptor 5-HT2A de rata se evaluó mediante una prueba de unión de radioligando competitiva usando [3H]cetanserina como el radioligando. La prueba se llevó a cabo en membranas de corteza de rata como se describió anteriormente (Schotte, A. y otros, Psychopharmacology (1996) 124: 57-73). En resumen, se homogenizó tejido del cerebro (corteza de rata) en 20 volúmenes en peso húmedo de tejido de amortiguador Tris-HCl (50 mM, pH 7.4). La fracción de membrana total se recogió por filtración y se lavó mediante pruebas de centrifugación subsiguientes (25 min a 25,000 g a 4 °C). Se resuspendieron las membranas en amortiguador Tris-HCI (50 mM, pH 7.4) que contenía [3H]cetanserina 1 nM. Se calculó la unión no específica en presencia de risperidona 10 µM. La incubación se terminó mediante filtración rápida sobre filtros Whatman GF/B remojados previamente en polietilenimina al 0.1%, y un paso de lavado con 1 mL de amortiguador Tris-HCI enfriado en hielo, pH 7.4. Se calcularon los valores de pK¡ para todos los compuestos usando la ecuación pKi = -log K¡, en donde se calculó K¡ de acuerdo con el método de Cheng y Prusoff (Biochem Pharmacol. (1973) 22: 3099-3108) (CI50/(1+[S]/Kd), en donde [S] = 1 nM; Kd = 0.42 nM). Todos los valores del cuadro 1 se muestran en unidades de nM. Se muestran los datos en el cuadro 1 más adelante. 4. Afinidad por los sitios de unión del receptor 5HT? La unión al receptor se realizó usando los receptores 5-HT2A (GB: X57830), 5-HT2B (GB: Z36748) y 5-HT2C (GB: M81778) recombinantes de humano. La afinidad de los compuestos por los diferentes subtipos del receptor de 5-HT humano, se evaluó mediante pruebas de unión a radioligando competitivas usando [3H]cetanserina (h5-HT2A) o [3H]mesulergina (h5-HT2B y h5-HT2c). Las pruebas se llevaron a cabo en membranas preparadas de células NIH3T3 transfectadas establemente con h5-HT2A, o células CHO transfectadas establemente con h5-HT2B y h5-HT2c- Se calcularon valores de K¡ para todos los compuestos, de acuerdo con la ecuación de Cheng y Prusoff (Cheng y Prusoff, Biochem. Pharmacol. (1973) 22: 3099-3108) (CI50/(1+[S]/K ), en donde [S] = 1 nM (5-HT2A), 4 nM (5-HT2B) y 3 nM (5-HT2C); Kd = 0.4 nM (5-HT2A), 3.5 nM (5-HT2B) y 3 nM (5-HT2C). Los datos se muestran en el cuadro 1 más adelante. 5. Prueba funcional in vitro para el receptor 5-HT2 (calcio intracelular) Las propiedades funcionales in vitro de estos compuestos en los diferentes subtipos del receptor 5-HT2, se determinaron usando una lectora de placa de formación de imágenes fluorométricas (FLIPR) con base en la prueba de calcio, como se describió anteriormente (Porter y otros, 1999, Jerman, J. C. y otros, Eur. J. Pharmacol. (2001) 414: 23-30). Los receptores 5-HT2 están ligados a la familia Gq de proteínas G, y a la activación subsiguiente de fosfolipasa C, inducción de metabolismo de fosfoinosítido, y a un incremento de la concentración del calcio intracelular. Las mismas líneas de células que se describieron en la sección anterior (unión de receptor), se usaron para los experimentos de FLIPR.
CUADRO 1 Afinidades de unión (nM) CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) = no probado.

Claims (48)

3 NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto que tiene actividad moduladora del receptor de serotonina, de fórmula (I), (II) o (lll): ( 1 ) ( II ) (ni ) en donde: m es 0, 1 o 2; n es 1 , 2 o 3; p es 1 , 2 o 3, con la condición de que cuando m es 1 , p no es 1 ; m+n es menor o igual que 4; m+p es menor o igual que 4; q es 0 o 1 ; r es 0, 1 , 2, 3, 4, o 5; R3 es -alquilo de C?-4, alilo, propargilo, o bencilo, cada uno sustituido opcionalmente con -alquilo de C-?-3, -OH, o halógeno; Ar es un anillo de arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de: (a) fenilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rr, O disustituido en átomos de carbono adyacentes con -O-alquileno(C?- )-0-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)?-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquilo de C?-4)- o -(CH2)?-2N(alquilo de C1- )(CH2)-; Rr se selecciona del grupo que consiste de -OH, -alquilo de C?-6, -O-alquilo de C?-6, -alquenilo de C2-6. -O-alquenilo de C3.6, -alquinilo de C2-6, -O-alquinilo de C3-6, -CN, -N02, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan independientemente de H o alquilo de C?-6), -(C=O)N(Ry)Rz, -(N-R^COR', -(N-Rt)SO2-alquilo de C1-6 (en donde R* es H o alquilo de C1-6), -(C=O)-alquilo de C?-6, -(S=(O)p)-alquilo de C1-6 (en donde n se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ry)Rz, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de C?-6; (b) fenilo o piridilo fusionado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de tres miembros, para formar un anillo aromático fusionado de cinco miembros, dicha porción tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alquilo de C?-4) y dicha porción tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente con -N=; opcionalmente los anillos fusionados están mono-, d¡-o trisustituidos con Rr; (c) fenilo fusionado en dos miembros adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de cuatro miembros, para formar un anillo aromático fusionado de seis miembros, dicha porción tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di- o trisustituidos con Rr; (d) naftilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rr; (e) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene cinco átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alquiIo de C?- ), y que tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rr y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde opcionalmente la porción benzofusionada o piridofusionada está mono-, di- o trisustituida con Rr; y (f) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene seis átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, y que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rr y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde opcionalmente la porción benzofusionada o piridofusionada está mono- o disustituida con Rr; (g) fenilo o piridilo, sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo, tiofenilo, oxazolilo y tetrazolilo, en donde además la porción sustituida resultante está mono-, di- o trisustituida opcionalmente con Rr; ALK es un alquileno ramificado o no ramificado de C-i-s, alquenileno de C2-8, alquinileno de C2-8 o cicloalquenileno de C3.8, mono-, dí-, o trisustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de: -OH, -O-alquilo de C1-6, -O-cicloalquilo de C3-6, -CN, -N02, -N(Ra)Rb (en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1-6 o alquenilo de C2-6), -(C=O)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)SO2-alquilo de C1-6 (en donde Rc es H o alquilo de C?.6), -(C=O)-alquilo de C1-6, -(S=(0)d)-alquilo de C?-6 (en donde d se selecciona de 0, 1 o 2), -S02N(Ra)Rb, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de C?-6; CYC es hidrógeno o un anillo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo, seleccionado del grupo que consiste de: (i) fenilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rq o disustituido en carbonos adyacentes con -O-alquileno(C-?-4)-0-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)?-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquilo de C1-4)- o -(CH2)?-2N(alquilo de C?- )(CH2)-; Rq se selecciona del grupo que consiste de -OH, - alquilo de C?-6, -O-alquilo de C?-6, -cicloalquilo de C3-6, -O-cicloalquilo de C3-6, fenilo, -O-fenilo, bencilo, -O-bencilo, -CN, -NO2, -N(Ra)Rb (en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1-6 o alquenilo de o Ra y Rb se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar otro anillo hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 5 a 7 miembros, teniendo opcionalmente un carbono reemplazado con >O, =N-, >NH o >N(alquilo de C-?„ 4), que tiene opcionalmente un carbono sustituido con -OH, y que tiene opcionalmente uno o dos enlaces ¡nsaturados en el anillo), -(C=O)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)SO2-alquilo de C1-6 (en donde Rc es H o alquilo de CW) o dos Rc en el mismo sustituyente se pueden tomar junto con la amida de unión para formar otro anillo de hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 4 a 6 miembros), -N-(SO -alquiIo de C?-6)2, -(C=O)-alquilo de C1-6, -(S=(O)d)-alquilo de C?„6 (en donde d se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ra)Rb, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de C?-6; (ii) fenilo o piridilo fusionado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de tres miembros, para formar un anillo aromático fusionado de cinco miembros, dicha porción tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alquilo de C-?- ) y opcionalmente dicha porción tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado con -N=, opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di- o trisustituidos con Rq; (iii) fenilo fusionado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de cuatro miembros, para formar un anillo aromático fusionado de seis miembros, dicha porción tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di-o trisustituidos con Rq; (iv) naftilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rq; (v) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene cinco átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono reemplazado con >0, >S, >NH o >N(alquilo de C - ), y que tiene opcionalmente hasta un átomo de carbono adicional reemplazado con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rq, y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde la porción benzofusionada o piridofusionada opcionalmente está mono-, di- o trisustituida con Rq; (vi) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene seis átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, y que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rq y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde la porción benzofusionada o piridofusionada opcionalmente está mono-o disustituida con Rq; (vii) un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 3-8 miembros, dicho anillo teniendo 0, 1 o 2 miembros heteroátomos no adyacentes seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRq, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros de carbono que son carbonilo, que tiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente, y que tiene 0 a 5 sustituyentes Rq, y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde la porción benzofusionada o piridofusionada tiene 0, 1 , 2 o 3 sustituyentes Rq; y (viii) un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 4-7 miembros, dicho anillo teniendo 0, 1 o 2 miembros heteroátomos no adyacentes seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRq, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros de carbono que son un carbonilo, y que tiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente, el anillo heterocíclico fusionado en dos átomos de carbono adyacentes formando un enlace saturado, o un átomo de carbono y nitrógeno adyacentes formando un enlace saturado con un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4-7 miembros que tiene 0 o posiblemente 1 miembro heteroátomo adicional, no en la unión del anillo, seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NRq, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros de carbono que son carbonilo, y los anillos fusionados teniendo 0 a 5 sustituyentes Rq; R1 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C1- , alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, cicloalquilo de C3-7, c¡cloalquil(C3-7)-alquilo de C?-7, cicloalquenilo de C3-7, cicloalquenil(C3-7)alquilo de C-?-7 y cicloalquilo benzofusionado de C4.7, cada uno mono-, di-, o trisustituido opcionalmente con Rp; Rp se selecciona del grupo que consiste de -OH, -O-alquilo de C1-6, -cicloalquilo de C3-6 -O-cicloalquilo de C3-6, -CN, -NO2, fenilo, piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, -N(RS)RU (en donde Rs y Ru se seleccionan independientemente de H o alquilo de C-i-ß, o se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar otro anillo hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 5 a 7 miembros, que tiene opcionalmente un carbono reemplazado con >O, =N-, >NH o >N(alquilo de C1-4), y que tiene opcionalmente uno o dos enlaces insaturados en el anillo), -(C=0)N(Rs)Ru, - (N-Rv)CORv, -(N-Rv)SO2-alquilo de C1-6 (en donde Rv es H o alquilo de C1-6, o dos Rv en el mismo sustituyente se pueden tomar junto con la amida de unión para formar otro anillo hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 4 a 6 miembros), -(C=O)-alquiio de C?-6, -(S=(0)n)-alquilo de C?-6 (en donde n se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Rs)Ru, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de C-i-ß, en donde los sustituyentes fenilo, piridilo, tienilo, furanilo y pirrolilo anteriores opcionalmente están mono-, di-, o trisustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de: -OH, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de C1-6, -CN, -N02, -N(Ra)Rb (en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo de d-6 o alquenilo de C2-6), -(C=O)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)S02-alquilo de C1-6 (en donde R° es H o alquilo de C-i-ß), -(C=O)-alquilo de C?_6, -(S=(O)d)-alquilo de C?-6 (en donde d se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ra)Rb, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de C-\p, R2 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7 y cicloalquilo de C3-7; y enantiómeros, diasterómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque m es 1 o
2.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es 1.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es 1 o 2.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque p es 1 o 2. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque m+n es 2 o 3. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque m+p es 2 o 3. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque q es 1. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque r es 0, 1 , o 2. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque r es 4. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3, sustituido opcionalmente, se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, alilo, propargilo y bencilo. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es metilo. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar, sustituido opcionalmente, se selecciona del grupo que consiste de: (a) fenilo, 5-, 6-, 7-, 8-benzo-1 ,4-dioxanilo, 4-, 5-, 6-, 7-benzo-1 ,3-dioxolilo, 4-, 5-, 6-, 7-indolinilo, 4-, 5-, 6-, 7-isoindolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolln-4, 5, 6 o 7-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4, 5, 6 o 7-ilo, (b) 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzotlofenilo, 4-, 5-, 6- o 7- benzofuranilo, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7- benzoimidazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-indazolllo, imidazo[1 ,2-a]piridin-5, 6, 7 u 8-ilo, pirazolo[1 ,5-a]piridin-4, 5, 6 o 7-ilo, 1 - -pirrolo[2,3-b]piridin-4, 5 o 6-ilo, 1H- pirrolo[3,2-c]pir¡din-4, 6 o 7-ilo, 1/-/-pirrolo[2,3-c]piridin-4, 5 o 7-ilo, 1H- pirrolo[3,2-b]piridi-n-5, 6 o 7-ilo, (c) 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinoxalinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, (d) naftilo, (e) furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolllo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 3-indoxazinilo, 2-benzoxazolilo, 2- o 3-benzotiofenilo, 2- o 3-benzofuranilo, 2- o 3-indoiilo, 2-benzotiazolilo, 2-bencimidazolilo, 3-¡ndazolilo, (f) piridinilo, piridinil-N-óxido, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1-, 3- o 4-isoquinolinilo, 2-, 3- o 4-quinolinilo, 2- o 3-quinoxalinilo, 2-o 4-quinazolinilo, [1 ,5], [1 ,6], [1,7], o [1 ,8]naftiridin-2-, 3-, o 4-ilo, [2,5], [2,6], [2,7], [2,8]naftiridin-1-, 3-, o 4-ilo, y (g) bifenilo, 4-tetrazolilfenilo. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar, sustituido opcionalmente, se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-etllfenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2- fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometiIfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-clanofenilo, 4-cianofeniIo, 3-acetilfenilo, 4-acetilfenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-diclorofeniIo, 2,3-difluorofenilo, 2,3-dlclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-fluoro-4-clorofenilo, benzo[1 ,3]dioxol-4- o -5-ilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-hidroxi-2-metilfenilo, 4-hidroxi-3-fluorofenilo, 3,4-dihidroxifenilo, 4-dimetilaminofenilo, 4-carbamoilfenilo, 4-fluoro-3-metilfenilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 5-clorotiofen-2-ilo, 5-met¡Itiofen-2-¡lo, 5-clorotiofen-3-ilo, 5-metiltiofen-3-ilo, 4'-clorobifenilo y 4-tetrazolilfenilo. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque ALK, sustituido opcionalmente, se selecciona del grupo que consiste de metileno, etileno, propileno, butileno, ter-butileno, pentileno, 1-etiIpropileno, 2-etilpropileno, 2-etilbutileno, isopropileno, but-3-enileno, isobutileno, 3-metilbutiieno, alileno y prop-2-inileno. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque ALK se selecciona del grupo que consiste de metileno, trifluorometilmetileno, metoxicarbonilmetilo, metilcarbamoilmetilo, etileno, propileno, 3-metoxicarbonil-propileno, 3-carboxi-propileno, butileno, ter-butileno, 4-hidroxibutileno, 4-metoxicarbonil-butileno, 4-carboxi-butileno, pentileno, 5-hidroxipentileno, 1-etilpropileno, 2-etilpropileno, 2-etilbutiIeno, isopropileno, but-3-enileno, isobutileno, 3-metilbutileno, prop-2-inileno, 2- dimetilaminoetileno y 2-cianoetileno. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque CYC, sustituido opcionalmente, es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste de: (i) fenilo, 5-, 6-, 7-, 8-benzo-1 ,4-dioxanilo, 4-, 5-, 6-, 7-benzo-1 ,3-dioxolilo, 4-, 5-, 6-, 7-indoliniIo, 4-, 5-, 6-, 7-isoindolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4, 5, 6 o 7-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4, 5, 6 o 7-ilo; (ii) 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiofenilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzofuranilo, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-bencimidazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridin-5, 6, 7 u 8-¡lo, pirazolo[1 ,5-a]piridin-4, 5, 6 o 7-¡lo, 1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-4, 5 o 6-ilo, 1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-4, 6 o 7-¡lo, 1 H-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-4, 5 o 7-ilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5, 6 o 7-ilo; (iii) 5-, 6-, 7-u 8-isoquinolinilo, 5-, 6-, 7- u 8-qulnolinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinoxalinilo, 5-, 6-, 7-u 8-quinazolinilo; (iv) naftilo; (v) furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolllo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-trlazolilo, 3-indoxazinilo, 2-benzoxazolilo, 2- o 3-benzotiofenilo, 2- o 3-benzofuranilo, 2- o 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-bencimidazolilo, 3-indazolilo; (vi) piridinilo, piridinil-N-óxido, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1-, 3- o 4-isoquinolinilo, 2-, 3- o 4-quinolinilo, 2- o 3-qulnoxalinilo, 2- o 4-quinazolinilo, [1 ,5], [1,6], [1,7], o [1,8]naftir¡din-2-, 3-, o 4-ilo, [2,5], [2,6], [2,7], [2,8]naftiridin-1-, 3-, o 4-¡lo; (vii) ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, cicioheptilo, ciclooctilo, adamantilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, azepanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinonilo, indanilo, dihidroindolilo, oxindolilo, dihidropirrolopiridinilo; y (viii) biciclo[4.1.Ojheptano, octahidroindolilo, octahidro-isoindoliniio, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, octahidro-pirrolopiridinilo y octahidropirrolopirrolidinilo. 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque CYC, sustituido opcionalmente, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, fenilo, indolilo, benzotiazolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, naftalen-1 o 2-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, piridinilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, piperidin-2, 3 o 4-ilo, 2-pirrolin-2, 3, 4 o 5-iio, 3-pirrolin-2 o 3-¡lo, 2-pirazolin-3, 4 o 5-ilo, morfolin-2, 3, 5 o 6-ilo, tiomorfolin-2, 3, 5 o 6-¡lo, piperazin-2, 3, 5 o 6-ilo, pirrolidin-2 o 3-ilo, homopiperidinilo, adamantanilo y octahidroindolilo. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque CYC, sustituido opcionalmente, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, fenilo, piridilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, tiofen-2-ilo, tlofen-3-ilo, tetrahidropiranilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo y naftalen- o 2-ilo. 21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque CYC se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, fenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-metilfeniIo, 3-metilfenilo, 4-metiIfenilo, 4-etilfenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofeniIo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4- bromofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trlfluorometoxifenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 3-acetilfenilo, 4-acetilfeniIo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,4,6-trifluorofenílo, 2,4,6-triclorofenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, ciclobutilo, ciciohexilo, ciclopentilo, 4-fluoro-3-metilfenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 4-metil-3-fluorofenilo, 3,4-dimetilfenilo, 4-metoxi-3-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 4-carbometoxifenilo, 3-metanosulfonilamino-fenilo, 4-metanosulfonilamino-fenilo, 3-dimetanosulfonilamino-fenilo, 4-dimetanosulfonilamino-fenilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 5-clorotiofen-2-ilo, benzo[1 ,3]dioxol-4 o 5-ilo, tetrahidropiran-2, 3 o 4-¡lo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, 5-carboxietil-furan-2-ilo, naftalen-1 o 2-ilo, 3,4-bisbenciloxifenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-hidroxi-2-metilfenilo, 4-hidroxi-3-fluorofenilo y 3,4-dihidroxifenilo. 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-3, alquenilo de C2.4, alquinilo de C2- , cicloalquilo de C3-6, cicloaIquil(C3-6)-alquilo de C?_3, cicloalquenilo de C5-6, cicloalquilo de C5-6 benzofusionado, cada uno opcionalmente mono-, di-, o trisustituido con Rp. 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1, sustituido opcionalmente con Rp, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo e ¡sopropilo. 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 3-hidroxipropilo, bencilo, 3,4-dimetoxibencilo, metoxicarbonilmetilo, carbamoilmetilo, fenetilo, fenpropilo e hidroxietilo. 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es hidrógeno, alquilo de C1-3, alquenilo de C2- , alquinilo de C2-4, o cicloalquilo de C3.6. 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es hidrógeno o metilo. 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: Ej. Nombre químico 1.- 1-Bencil-3-(4-nitro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-cjpiridina; 2.- 1 -Bencil-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]-piridina; 3.- 4-(1 -Bencil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-fenol; 4.- 1 -Bencil-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]-piridina; 5.- 1 -Bencil-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]-piridina;
6.- 1-Bencil-3-tiofen-2-ii-4,5,6,7-tetrahidro-1 -/-p¡rrolo[3,2-cjpiridina;
7.- 1 -(3-Cloro-bencil)-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2- iridina;
8.- 1 -Bencil-3-(3-fluoro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-firidina;
9.- 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(2-fluoro-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirrolo[3,2-c]p¡r¡dina;
10.- 1 -(3-Cloro-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro- 1 r7-pirrolo[3,2-c]-piridina;
11.- 1 -(2-Cloro-bencil)-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina;
12.- 1 -(4-Cloro-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]-piridina;
13.- 1-Bencil-3-(2,4-dicloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]-piridina;
14.- 1-(4-Metoxi-bencil)-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]pirid¡na;
15.- 1-(2-Cloro-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]-pirid¡na;
16.- 1 -(2,4-Dicloro-bencil)-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]-piridina;
17.- 1-Bencil-2-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
18.- 1 -Bencil-3-p-tolii-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-cjpiridina;
19.- 1-Bencil-3-(3,4-dicloro-fen¡l)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-pirrolo[3,2-c]-piridina;
20.- 3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-1-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]-piridina;
21.- 1-Bencil-3-(4-fIuoro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirroIo[3,2- iridina;
22.- 1-Butil-3-p-tolil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
23.-1 -Bencil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina;
24.- 1 -Bencil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]-piridina;
25.-1 -Bencil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina;
26.- 1 -Bencil-3-fenil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-pirrolo[2,3- ]azepina;
27.- 1-Bencil-3-(5-metil-tiofen-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]-pirid¡na; 28.- 1 -Bencil-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-p¡rrolo[2,3-aí]azepina; 29,. 1 -BenciI-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-pirrolo[2,3-c/]-azepina; 30.- 1-(4-Cloro-bencil)-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina; 31.- 1-Bencil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina; 32.- 1-Bencil-3-(3-cloro-fenil)-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro-pirrolo[2,3-a]azepina; 33.- 1 -Bencil-3-(3-cloro-fenil)- 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina; 34.- 1-Bencil-3-(4-metoxi-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-plrrolo[3,2-c]piridina; 35.- 1 -Bencil-3-(4-cloro-fenil)-5-etil-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡rrolo[3,2-c]-piridina; 36.- 1-Bencil-3-(4-cIoro-fenil)-5-isopropil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-p¡rrolo[3,2-c]piridina; 37.- 3-[1 -Bencil-3-(4-cloro-fenii)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]-propan-1-or, 38.- 1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]-piridina; 39.- 1 -Bencil-3-(3-cloro-fenil)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]-piridina; 40.- 1 -Bencií-3-(3-cloro-4-fluoro-fenll)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina; 41.-1 ,5-Dibencil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1 --pirrolo[3,2-c]piridina; y 42.- 1-BenciI-5-¡sopropil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1 --pirrolo[3,2-c]piridina.
28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: Ej. Nombre químico 43.- 1-Bencil-3-(4-trifIuorometil-fenil)-1 ,4,5,6,7,8- hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 44.- 1-Bencil-3-fenil-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro- 1 ,2,6-triaza-azuleno; 45.- 1-Bencil-3-(2-fluoro-fenil)-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro- 1 ,2,6-triaza-azuleno; 46.- 1-Bencil-3-(3-fluoro-fenil)-1 ,4,5,6,7, 8-hexahidro- 1 ,2,6-triaza-azuleno; 47.- 1-Bencil-3-(4-fluoro-fenil)-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro- 1 ,2,6-triaza-azuleno; 48.- 1-Bencil-3-(2,3-difluoro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro- 1 ,2,6-triaza-azuleno; 49.- 1-Bencil-3-(3,4-dicloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 50.- 1-[4-(1-Bencil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azulen-3-il)-fenil]-etanona; 51.- 1-Bencil-3-(4-trifluorometox¡-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 52.- 1 -Bencil-3-(3-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 53.- 3-(1 -Bencil- 1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6- triaza-azuIen-3-il)-benzon¡tr¡lo; 54.- 4-(1-Bencil-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azulen-3-il)-benzonitrilo; 55.- 1-(4-Cloro-benciI)-3-fenil-1 ,4,5,6,7,8- hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 56.- 1-(4-Cloro-bencil)-3-(4-cloro-fenil)- 1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 57.- 1 -Bencil-3-fenil-6-propil- 1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 58.- 1-Bencil-6-isopropil-3-fenil- 1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 59.- 1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)- 1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 60.- 1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)- 1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,5-triaza-azuleno; 61.- 3-(4-Cloro-fenil)-1-metil- 1 ,4,5,6,7,8-hexahídro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 63.- 3-(4-Cloro-fenil)-1 -etil- ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 65.- 3-(4-Cloro-fenil)-1-propil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 67.- 1 -Butil-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 69.- 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-ciclohexil-etil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 71.- 3-(4-Cloro-fenil)-1-fenetil-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 73.- 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(4-fluoro-3-metll-bencil)-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 74.- 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(3-metil-benciI)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 75.- 3-(4-Cloro-feniI)-1-(4-fluoro-bencil)-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 76- 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-fluoro-bencil)-1 ,4,5,6,7, 8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 77.- 3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-metil-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 78.- 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3,4-difluoro-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 79.- 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-nitro-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 80.- 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(3-fluoro-4-metil-bencil)-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 81.- 3-(4- 0 Cloro-fenil)-1 -(3,4-dimetil-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 85.- Ester metílico del ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-1-il]-pentanoico; 86.- Acido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/7-1 ,2,6-triaza-azulen-1-il]-pentanoico: 87.- 5-[3-(4-Cioro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4 7-1 ,2,6-triaza-azulen-1-il]-pentan-1-ol; 88.- Ester metílico del ácido 4-[3-(4-cloro-feniI)-5,6,7,8-tetrahldro-4 7-1 ,2,6-triaza-azulen-1 -ilj-butírico; 91.- Acido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahldro-47-1 ,2,6-triaza-azulen-1-íl]-butírico; 93.- 4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-47-1 ,2,6-triaza-azulen-1-irj-butan-1-ol; 96.- 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-fluoro-4-metoxi-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 98.- 3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-nitro-bencil)-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 99.- 4-(3-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-1 -ilmetil)-fenilam¡na; 100.- N-[4-(3-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4 7-1 ,2,6-triaza-azulen-1 -ilmetil)-fenil]-metanosulfonamida; 101-NN-[4-(3-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4/7-1 ,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil)-fenil]-dimetanosulfonamida; 102.- 1-Bencil-3-p-tolil-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro-1 , 2,6-triaza-azuleno; 103.- 3-(4-Cloro-fenil)-1-tiofen-2-ilmet¡I-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 104.- 1 -Bencil-3-tiofen-2-il-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 105.- 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(3-metoxi-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 106.- 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-fluoro-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 107.- 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metil-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 108.- 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(2,4-difluoro-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 109.- 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(2-metoxi-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 110.- 1 -(2-Cloro-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza- azuleno; 111.- 1-But-3-eniI-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza- azuleno; 112.- 1-(2-Bromo-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro- 1 ,2,6-triaza-azuleno; 113.- 1-(4-Bromo-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8- hexahldro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 114.- 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-etil-butíl)- 1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 115.- 3-(4-Cloro-fenil)-1-(5-cloro-tiofen-2-il-metil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 116.- 1-(3-Bromo-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 117.- 3-(4-Cloro-fenil)-1 -ciclohexilmetil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 118.-3-(4-Cloro-fenil)-1-isobutil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 119.- 1-Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-3-(4-cloro-fenil)-1 , 4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 120.- 3-(4-Cloro-fenil)-1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuIeno; 121.- 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2,6-difluoro-bencil)-1 ,4,5,6,7, 8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 123.- 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(4-metoxi-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 124.- 3~(4-Cloro-fenil)-1-(3-metil-butil)- ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 125.- 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(2-trifluorometil-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 128.- 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(4-metoxi-2-metil-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 134.- 3-(4-Cloro-fenil)-1 -prop-2-inil-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 135.- 3-(4-Cloro-fenil)-1-pentafluorofenilmetil-1 ,4,5,6,7, 8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 137.- 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4,6-trifluoro-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 138.- 2-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahldro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]-benzonitriIo; 142.- 3-(4- Cloro-feníl)-1 -naftalen-2-ilmetil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 144.- Ester etílico del ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-1 -ilmetil]-furan-2-carboxílico; 145.- 3-(4-Cloro-fenil)-1 -naftalen-1 - ilmetil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 147.- Ester metílico del ácido [3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-1-il]-acético; 148.- 2-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4 7-1,2,6-triaza-azulen-1-il]-N- metil-acetamida; 150.- 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 152.- 3-(4-Cloro-fenll)-1-(2,6-dimetil-bencil)- 1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 154.- 1-(3,4-Bis-benciloxi-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 156.- 3-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-47-1 ,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]-fenol; 157.- 4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-47-1 ,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]-fenol; 158.- 4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]-3-metil-fenol; 159.- 4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]-benceno-1 ,2-diol; 160.- 4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-1-iImetil]-2-fluoro-fenol; 162.- 2-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4 V-1 ,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]-fenol; 165.- 1 -Bencil-3-(4-cloro-fenil)-6-metil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 166.- 1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-6-etll-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 167.- 3-(4-Cloro-feniI)-6-(3,4-dimetoxi-bencil)-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 168.-1 -Butil-3-(4-cloro-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 169.- 1 -Bencil-3-(4-cIoro-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 170.- Ester metílico del ácido [1- bencil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 7-1 ,2,6-triaza-azulen-6-il]-acético; 171.- 2-[1 -Bencil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1 HA ,2,6-triaza-azulen-6- il]-etanol; 172.- 3-(4-Cloro-fenil)-1 -fenil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro- ,2,6-triaza-azuleno; 173.- 3-(4-CIoro-fenil)-1-(2-metil-bencil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1 rY- 1 ,2,6-triaza-ciclopentacicloocteno; 174.- 3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metil-bencil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1 HA ,2,7-triaza-ciclopentacicloocteno; 175.- 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(2-metil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazoloß^-firidina; 230.- {4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]-feniI}-metil-amina; 237.-3-(4-Cloro-fenil)-1-ciclobut¡I-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 239.- 3-(4-Cloro-fenil)-1-ciclohexil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 254.- 3-(4-Cloro-fenil)-1-cicloheptil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 255.- 3-(4-Cloro-fenil)-1-ciclooctil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 273 1 -BenciI-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno, sal de citrato; 316.- 3-(4-Cloro-fenil)-1-piridin-4-ilmetil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 317.- 3-(4-Cloro-fenil)-1-p¡ridin-2-ilmet¡l-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 319.- 3-(4-Cloro-fenil)-1 -piridin-3-ilmetil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 320.- Ester metílico del ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-1 -ilmetilj-benzoico; 321.- 3-(4-Cloro-fenil)-1-(tetrahidro-piran-4-il)-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 322 3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-metil-ciclohex¡l)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 323.- {2-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-1 -il]-etil}-dimetil-amina; 324.- 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(1 -oxi-piridin-2-ilmetil)- 1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 325.- 2-[1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)- 4,5,7,8-tetrahidro-1 H- ,2,6-triaza-azulen-6-il]-acetamida; 326.- 3-[3-(4-Cloro- fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-tr¡aza-azulen-1-il]-propionitr¡Io; 332.- 1-(4- Cloro-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,5-triaza-azuleno; 333.- 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(4-metil-bencil)-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,5-triaza-azuleno; 334.- 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(3,4-difluoro-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,5- triaza-azuleno; 335.- 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-metil-bencil)-1 , 4,5,6, 7,8-hexahidro- 1 ,2,5-triaza-azuleno; 336.- 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-fluoro-4-metil-bencil)- 1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,5-triaza-azuleno; y 337.-3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-fluoro- 3-metil-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,5-triaza-azuleno.
29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: Ej. Nombre químico 62.- 3-(4-Cloro-fenil)-2-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 64.- 3-(4-Cloro-fenil)-2-etil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 66.- 3-(4-Cloro-fenil)-2-propil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 68.-2-Butil-3-(4-cloro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 70.- 3-(4-Cloro-fenil)-2-(2-ciclohex¡l-etil)-2,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 72.- 3-(4-Cloro-fenil)-2-fenetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 82.- Ester metílico del ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5, 6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-2-il]-pentanoico; 83.- Acido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4 7-1 ,2,6-triaza-azulen-2-il]-pentanoico; 84.- 5-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-47-1 ,2,6-triaza-azulen-2-il]-pentan-1 -ol; 89.-Ester metílico del ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza- azulen-2-il]-butírico; 90.- Acido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4/7-1 ,2,6- triaza-azulen-2-il]-butírico; 92.- 4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azulen-2-il]-butan-1 -ol; 94.- 3-(4-CIoro-fenil)-2-(3,4-difluoro-bencil)- 2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 95.- 3-(4-Cloro-fenil)-2-(4-metil- bencil)-2,4,5,6,7,8-hexahídro-1 ,2,6-tr¡aza-azuleno; 97.- 3-(4-Cloro-fen¡!)-2-(3- í fluoro-4-metoxi-bencil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 122.- 3-(4- Cloro-fenil)-2-cicIohexilmetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 126.- 3-(4-Cloro-fenil)-2-(2-metil-bencil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 127.- 2-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 129.- 3-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-difluoro-benc¡l)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 130.- Ester etílico del ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5, 6,7,8- tetrahidro-4 7-1 ,2,6-triaza-azulen-2-ilmetil]-furan-2-carboxílico; 131.- 3-(4- Cloro-fenil)-2-isobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 132.- 3-(4-Cloro-fenil)-2-(2-metoxi-bencil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 133.- 2-Bencil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuIeno; 136.- 3-(4-Cloro-fenil)-2-tiofen-2-ilmet¡l-2,4,5,6,7,8-héxah¡dro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 139.-3-(4-Cloro-fenil)-2-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 140.- 3-(4-Cloro-fenil)-2-(2,6-difluoro-bencil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro- 1 ,2,6-triaza-azuleno; 141.- 3-(4-Cloro-fenil)-2-(2-trifIuorometil-bencil)- 2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 143.- 3-(4-Cloro-fenil)-2-(2-etil-butil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuIeno; 146.- 2-Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-3-(4-cloro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 149.- 3-(4-Cloro-fenil)-2-pentafluorofenilmet¡l-2,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1,2,6-tr¡aza-azuleno; 151.- 3-(4-Cloro-fenil)-2-naftalen-1-ilmetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza- azuleno; 153.- 3-(4-Cloro-fenil)-2-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-2,4,5,6,7,8- hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 155.- 2-(3,4-Bis-benciloxi-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 161.- 4-[3-(4-Cloro-fenil)- 5,6,7,8-tetrahidro-47-1,2,6-triaza-azulen-2-ilmetil]-2-fluoro-fenol; 163.- 4-[3-(4-Cloro-feni -d.dJ.d-tetrahidro^H-l^.e-triaza-azulen^-ilmetilj-S-metil-fenol; 164.- 2-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,6-triaza-azu!en-2-ilmetil]-fenol; 176.- 2,3-Difenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 177.- 2-Ciclohexil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 178.- 3-(4-Cloro-fenil)-2-ciclohexil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 179.- 2-Ciclohexil-3-(4-trifIuorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-tríaza-azuleno; 180.- 2-Ciclopentil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 181.- 3-(4-Cloro-fenil)-2-ciclopentil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 182.-2-Ciclopentil-3-(4-fluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 183.- 2-(1-Etil-propil)-3-(3-fluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 184.- 2-(1-Etil-propil)-3-(4-fluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro- ,2,6-triaza-azuleno; 185.- 2-(1-Etil-propil)-3-tiofen-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 186.- 2-(1 -Etil-propil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 187.- 3-(4-Cloro-fenil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 188.- 2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-2,4,5, 6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 189.- 2-lsopropil-3-fenil- 2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 190.- 3-(4-Fluoro-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 191.- 2-(1 -Etil-propil)-3-tiofen-2-¡I- 7 2,4,5,6,7,8-hexahidro- ,2,6-triaza-azuleno; 192.- 2-Ciclopentil-3-tiofen-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 193.- 2-Etii-3-fenil-2,4,5,6,7,8- hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 194.- 2-Etil-3-(4-fluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8- hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 195.- 2-Etil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro- 1 ,2,6-triaza-azuleno; 196.- 2-(3-Cloro-fenil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro- 1 ,2,6-triaza-azuleno; 197.- 2-(3-Fluoro-fenil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro- 1 ,2,6-triaza-azuleno; 198.- 2-(2-Cloro-fenil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro- 1 ,2,6-triaza-azuleno; 199.- 2-Fenil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro- ,2,6-triaza-azuleno; 200.- 3-(4-Fluoro-fenil)-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 201.- 3-(4-Cloro-fenil)-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 202.- 3-(3-Cloro-fenil)-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 203.- 2-Fenil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 204.- 2,3-Difen¡l-4,5,6,7-tetrah¡dro-2/7-pirazolo[4,3-f¡ridina; 205.- 3-Fenil-2-(3-trifluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 206.-3-(4-Metoxi-fenil)-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 207.- 2-(4-Cloro-fenil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 208.- 6-Metil-2,3-difenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 209.- 2-lsopropil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 210.- 3-(4-Etil-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 211.- 3-(4-Cloro-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 212.- 4-(2-lsopropil-2,4,5, 6,7, 8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azulen-3-il)-benzonitrilo; 213.- 2-Isopropil-3-(4-trifIuorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 214.- 2-EtiI-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 215.- 2-ter-Butil-3-fenil- 2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 216.- 2-ter-Butil-3-(4-fluoro-fenil)- 2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 217.- 2-Ciclopentil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 218.- 2-CicIopentil-3-(4-trifluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 219.- 3-(3-Cloro-fen¡l)-2-ciclopent¡l-2,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1 ,2,6-tr¡aza-azuIeno; 220.- 2-Ciclopentil-3-(4-metoxi-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 221.-2-(3,3-Dimetil-c¡clopentil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 222.- 2-(3,3-Dimetil-ciclopentil)-3-(4-fluoro-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 223.- 3-(4-Cloro-fenil)-2-(3,3-dimetil-ciclopentil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 224.- 2-Ciclohexíl-3-(4-fluoro-fenil)- 2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 225.- 2-Ciclohexil-3-(3,4-difluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 226.- 2-Ciclohexil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 -,2,6-triaza-azuleno; 227.- 2-Ciclohexil-3-(4-metox¡-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 228.- 4-(2-Ciclohexil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azulen-3-il)-benzonitrilo; 229.- 3-(3-Cloro-fenil)-2-ciclohexil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 231.- 3-(4-Fluoro-fenil)-2-isoprop¡l-4,5,6,7-tetrahidro-2H-p¡razolo[4,3-c]-p¡rid¡na; 232.- 2-Ciclopentil-3-furan-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 233.- 2-Ciclopentil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 234.- 2-ter-Butil-3-tiofen-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuIeno; 235.- 2-ter-Butil-3-furan-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 236.- 2-Ciclopentil-3-(3,4-difluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 238.- 3-(4-Cloro-feniI)-2-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 240.- 2-ter- Butil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 241.- 3-(3-Cloro- 4-fluoro-fenii)-2-ciclopentil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 242.- 2- lsopropil-3-(4-metoxi-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 243.- 2- lsopropil-3-(4-tr¡fluorometox¡-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 244.- 2-lsopropil-3-(4-isopropil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza- azuleno; 245.- 3-(4-ter-Butil-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 246.- 2-lsopropil-3-m-toIil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza- azuleno; 247.- 2-lsopropil-3-o-toiil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 248.- 3-(3,4-Dicloro-fenil)-2-isopropiI-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 249.- 2-Bencil-3-(4-fluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 250.- 2-lsopropil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 251.- 3-(2-Cloro-fenil)-2-isopropil-2, 4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 252.- 1-[4-(2-lsopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azulen-3-il)-fenil]-etanona; 253.- 2-lsopropil-3-(4-nitro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 256.- 2-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,5-triaza-azuleno; 257.- 2-Etil-3-(4-etil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 258.- 4-(2-Etil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuIen-3-il)-benzonitrilo; 259.- 3-(4-Fluoro-fenil)-2-isopropil-6-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 260.- 3-(4-Fluoro-fenil)-2,6-diisopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 261.- 2-Etil-3-(4-isopropil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 262.- 2-Etil-3-(4-metoxi-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 263.- 2-Etil-3-(4-trifluorometil-fenil)- 2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 264.- 2-Etil-3-o-tolil-2,4,5,6,7,8- hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 265.- 3-(2-Cloro-fenil)-2-etil-2,4,5,6,7,8- hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleho; 266.- 2-Etil-3-(2-fluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8- hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 267.- 3-(2,4-Dicloro-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 268.- [4-(2-Etil-2,4,5,6,7,8- hexahidro-1 ,2,6-triaza-azulen-3-ii)-fenll]-dimetil-amina; 269.- 6-Bencil-3-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-2, 4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 270.- 3-(4- Fluoro-fenil)-2-isoprop¡l-6-(3-fenil-propil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 271.- 3-(4-Fluoro-fenil)-2-isopropil-6-fenetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 272.- Ester ter-butílico del ácido 3-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico; 274.- 3-(4'-Cloro-bifenil-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 275.- 3-(4'-Cloro-bifenil-4-il)-2-c¡clopent¡l-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 276.- 2-Ciclobutil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 277.- 2-Ciclobutil-3-(4-fluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 278.- 2-Ciclobutil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-tr¡aza-azuleno; 279.- 2-C¡clobut¡l-3-(4-trifluorometll-feniI)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 280.- 4-(2-Ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azulen-3-¡I)-benzonítrilo; 281.- 2-Ciclopropil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno; 282.- 2-Ciclopropil-3-(4-fluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 283.- 2-(1-Etil-propil)-3-(4-fluoro-3-metil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 284.- 2-Ciclopropil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 285.- 2-Ciclopropil-3-tiofen-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 286.- 4-(2-Ciclopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro- 1 ,2,6-triaza-azulen-3-il)-benzonitrilo; 287.- 6-Bencil-2-isopropil-3-fenil-4,5,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]-plridina; 288.- 2-lsopropil-3-fenil-4,5,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 289.- 6-Bencil-2-isopropil-3-tiofen-3-il- 4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]-piridina; 290.- 6-Bencil-2-isopropil-3-p- tolil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]-piridina; 291.- 6-Bencil-3-(4-fluoro-fen¡l)-2-isopropil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 292.- 3-(4- Fluoro-fenil)-2-isopropil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]-piridina; 293.- 2- lsopropil-3-p-tolil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 294.- 2-Ciclopentil-3-(4-fluoro-fenil)-5,5,7,7-tetrametil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 295.- 2-Ciclopentil-5,5,7,7-tetrametii-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 296.- 2-lsopropil-5,5,7,7-tetrametil-3-fenil-2,4,5, 6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 297.- 3-(4-Fluoro-fenil)-2-isopropil-5,5,7,7-tetrametil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 298.- 2-sec-Butil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 299.- 2-sec-Butil-3-(4-fluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 300.- 2-sec-Butil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 301.- 2-sec-Butil-3-(4-trifluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 302.- 2-Ciclopentil-3-(4-fluoro-fenil)-6-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 303.- 4-(2-lsopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulen-3-il)-benzamida; 304.- 2-lsopropil-3-[4-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 305.- 6-Bencil-3-(4-fIuoro-fenil)-2-isopropil-8-metil-2,4,5, 6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 306.- 3-(4-Fluoro-fenil)-2-isopropil-8-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 307.- 3-(4-FIuoro-fenil)-2-isopropil- 2 4-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 308.- 2-Ciclopentil-3-(4- fluoro-fenil)-7-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 309.- 2- Ciclopentil-3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuIeno; 310.- 2-Ciclopentil-7-metil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuIeno; 311.- 2-lsopropil-7-metil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 312.- 2-lsopropil-5-metil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 313.- 3-(4-Fluoro-fenil)-2-isopropiI-7-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza- azuleno; 314.- 3-(4-Fluoro-fenil)-2-isopropil-5-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro- 1 ,2,6-triaza-azuleno; 315.- 2-lsopropil-7-metil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro- 1 ,2,6-triaza-azuleno; 318.- 3-(4-Cloro-fen¡l)-2-piridin-2-ilmetiI-1 , 4,5,6,7,8- hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 327.- 3-[3-(4-Cioro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro- 4H-1 ,2,6-triaza-azulen-2-il]-propionitr¡lo; 328.- 3-(4-Cloro-fenil)-2-cicloheptil- 2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 329.- 3-(4-Cloro-fenil)-2-ciclooctil- 2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 330.- 3-(4-Cloro-fenil)-2-(4-metil- ciclohexil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 331.- 2-Bencil-3-(4- cloro-fenll)-2,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol; y 338.- 3-(4-FIuoro-fenil)-2- isopropil-5,7-dimetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno.
30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: Ej. Nombre químico 59.- 1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 74.- 3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-metil-benciI)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro- 1 ,2,6-triaza-azuleno; 75.- 3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-fluoro-bencil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 76.- 3-(4-Cloro-feniI)-1-(3-fluoro-bencil)- 1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 03.- 3-(4-Cloro-fenil)-1 -tiofen-2- ilmetil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 104.- 1-Bencil-3-tiofen-2-iI- ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 108.- 3-(4-Cloro-fenil)-1 -(2,4- difluoro-bencil)-1 ,4,5,6,7, 8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 160.- 4-[3-(4-Cloro- fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4 7-1 ,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]-2-fluoro-fenol; 165.- 1- Bencil-3-(4-cIoro-fenil)-6-met¡l-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-tr¡aza-azuleno; 166.- 1 -Bencil-3-(4-cloro-fenil)-6-etil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza- azuleno; 214.- 2-Etil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 257.- 2-Etil-3-(4-etil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; y 273.- 1- Bencil-3-(4-cloro-fenil)-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno, sal de citrato.
31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: Ej. Nombre químico 131.- 3-(4-Cloro-fenil)-2-isobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidro- 1 ,2,6-triaza-azuleno; 133.- 2-Bencil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 177.- 2-CiclohexiI-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 178.- 3-(4-Cloro-fenil)-2-ciclohexil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 181.- 3-(4-Cloro-fenil)-2-ciclopentil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 182.- 2-Ciclopentil-3-(4-fluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 183.-2-(1-Etil-propil)-3-(3-fluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 184.- 2-(1-Etil-propil)-3-(4-fluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 186.- 2-(1 -Etil-propil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 191.- 2-(1 -Etil-propil)-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6- triaza-azuleno; 215.- 2-ter-Butil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza- azuleno; 216.- 2-ter-Butil-3-(4-fluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza- azuleno; 217.- 2-CiclopentiI-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza- azuleno; 218.- 2-Ciclopent¡l-3-(4-trifluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro- 1 ,2,6-triaza-azuleno; 220.- 2-Ciclopentil-3-(4-metoxi-fenil)-2,4,5,6,7,8- hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 236.- 2-Ciclopentil-3-(3,4-difluoro-fenil)- 2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 238.- 3-(4-Cloro-fenil)-2-ciclobutil- 2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 241.- 3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2- ciclopentiI-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 242.- 2-lsopropil-3-(4- metoxi-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 277.- 2-Ciclobutil-3- (4-fluoro-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 278.- 2-Ciclobutil-3- p-toIil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 279.- 2-Ciclobutil-3-(4- trifluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexah¡dro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 284.- 2- Ciclopropil-3-p-tol¡l-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 300.- 2-sec- Butil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 302.- 2-Ciclopentil-3- (4-fluoro-fenil)-6-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 306.- 3-(4- Fluoro-fenil)-2-isopropil-8-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; y 310.- 2-Clclopentil-7-metil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno.
32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: Ej. Nombre químico 47.- 1-Bencil-3-(4-fluoro-fenil)-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro- 1 ,2,6-triaza-azuleno; 64.- 3-(4-Cloro-fenil)-2-etil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 118.- 3-(4-Clorofenil)-1 -isobutil-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidro-1 ,2,6- triaza-azuleno; 180.- 2-Ciclopentil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza- azuleno; 190.- 3-(4-Fluoro-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza- azuleno; 192.- 2-Ciclopentil-3-tiofen-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza- azuleno; 209.- 2-lsopropiI-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 210.- 3-(4-Etil-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 211.- 3-(4-Cloro-fenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; 212.- 4-(2-lsoprop¡l-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azulen-3-iI)-benzonitrilo; 213.- 2-lsopropil-3-(4-trifluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza- azuleno; 232.- 2-Ciclopentil-3-furan-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza- azuleno; 233.- 2-Ciclopentil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza- azuleno; 284.- 2-Ciclopropil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza- azuleno; 300.- 2-sec-Butil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno; y 315.- 2-lsopropil-7-metil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2,6-triaza-azuleno.
33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicha sal farmacéuticamente aceptable es una sal de adición de amino efectiva.
34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato y laurilsulfonato.
35.- Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene actividad moduladora del receptor de serotonina, de fórmula (I), (II), o (lll): en donde: m es 0, 1 o 2; n es 1 , 2 o 3; p es 1 , 2 o 3, con la condición de que cuando m es 1 , p no es 1 ; m+n es menor o igual que 4; m+p es menor o igual que 4; q es 0 o 1 ; r es 0, 1 , 2, 3, 4, o 5; R3 es -alquilo de C?-4, alilo, propargilo, o bencilo, cada uno sustituido opcionalmente con -alquilo de C-?-3, -OH, o halógeno; Ar es un anillo de arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de: (a) fenilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rr, O disustituido en átomos de carbono adyacentes con -O-alquileno(C?- )-O-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)?-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquilo de C1-4)- o -(CH2)?_ 2N(alquilo de C?-4)(CH )-; Rr se selecciona del grupo que consiste de -OH, -alquilo de C?-6, -O-alquilo de C-?-6, -alquenilo de C2-6, -O-alquenilo de C3-6, -alquinilo de C2-6, -O-alquinilo de C3-6, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan independientemente de H o alquilo de C-i-e), -(C=0)N(Ry)Rz, -(N-R^COR*, -(N-Rt)SO2-alquilo de C1-6 (en donde Rf es H o alquilo de C-,-6), - (C=O)-alquilo de C?-6, -(S=(O)n)-alquilo de C-?-6 (en donde n se selecciona de 0, 1 o 2), -S02N(Ry)Rz, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de C-?-6; (b) fenilo o piridilo fusionado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de tres miembros, para formar un anillo aromático fusionado de cinco miembros, dicha porción tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alquilo de C?-4) y dicha porción tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente con -N=; opcionalmente los anillos fusionados están mono-, d¡-o trisustituidos con Rr; (c) fenilo fusionado en dos miembros adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de cuatro miembros, para formar un anillo aromático fusionado de seis miembros, dicha porción tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di- o trisustituidos con Rr; (d) naftilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rr; (e) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene cinco átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alquilo de C?-4), y que tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opclonalmente con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rr y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde opcionalmente la porción benzofusionada o piridofusionada está mono-, di- o trisustituida con Rr; (f) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene seis átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, y que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rr y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde opcionalmente la porción benzofusionada o piridofusionada está mono- o disustituida con Rr; (g) fenilo o piridilo, sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo, tiofenilo, oxazolilo y tetrazolilo, en donde además la porción sustituida resultante está mono-, di- o trisustituida opcionalmente con Rr; ALK es un alquileno ramificado o no ramificado de C?-8> alquenileno de C2-8, alquinileno de C2-8 o cicloalquenileno de C3-8, mono-, di-, o trisustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de: -OH, -O-alquilo de C-?-6, -O-cicloalquilo de C3.6, -CN, -NO2, -N(Ra)Rb (en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1-6 o alquenilo de C2-6), -(C=O)N(Ra)Rb, -(N-R°)CORc, -(N-Rc)SO2-alquilo de C-?-6 (en donde Rc es H o alquilo de C1-6), -(C=0)-alquilo de C?-6, -(S=(0)d)-alquilo de C1-6 (en donde d se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ra)Rb, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de C1-6; CYC es hidrógeno o un anillo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo, seleccionado del grupo que consiste de: (i) fenilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rq o disustituido en carbonos adyacentes con -O-alquileno(C?-4)-0-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)?-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquilo de C1-4)- o -(CH2)?-2N(alquilo de C?-4)(CH2)-; Rq se selecciona del grupo que consiste de -OH, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de C?-6, -cicloalquilo de C3-6, -O-cicloalquilo de C3-6, fenilo, -O-fenilo, bencilo, -O-bencilo, -CN, -NO2, -N(Ra)Rb (en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo de C-?-6 o alquenilo de C2-6, o Ra y Rb se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar otro anillo hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 5 a 7 miembros, teniendo opcionalmente un carbono reemplazado con >O, =N-, >NH o >N(alquilo de C-i. ), que tiene opcionalmente un carbono sustituido con -OH, y que tiene opcionalmente uno o dos enlaces ¡nsaturados en el anillo), -(C=O)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)S02-alquilo de d-6 (en donde Rc es H o alquilo de C?-6, o dos Rc en el mismo sustituyente se pueden tomar junto con la amida de unión para formar otro anillo de hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 4 a 6 miembros), -N-(SO2-alquilo de C?.6)2, -(C=O)-alquilo de C1-6, -(S=(O)d)-alquilo de C-?-6 (en donde d se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ra)R , -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de C?-6; (ii) fenilo o piridilo fusionado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de tres miembros, para formar un anillo aromático fusionado de cinco miembros, dicha porción tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alquilo de C?_4) y opcionalmente dicha porción tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado con -N=, opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di- o trisustituidos con Rq; (iii) fenilo fusionado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de cuatro miembros, para formar un anillo aromático fusionado de seis miembros, dicha porción tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di-o trisustituidos con Rq; (iv) naftilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rq; (v) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene cinco átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alquilo de C?-4), y que tiene opcionalmente hasta un átomo de carbono adicional reemplazado con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rq, y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde la porción benzofusionada o piridofusionada opcionalmente está mono- , di- o trisustituida con Rq; (vi) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene seis átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, y que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con - N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rq y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde la porción benzofusionada o piridofusionada opcionalmente está mono-o disustituida con Rq; (vii) un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 3-8 miembros, dicho anillo teniendo 0, 1 o 2 miembros heteroátomos no adyacentes seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRq, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros de carbono que son carbonilo, que tiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente, y que tiene 0 a 5 sustituyentes Rq, y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde la porción benzofusionada o piridofusionada tiene 0, 1 , 2 o 3 sustituyentes Rq; y (viü) un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 4-7 miembros, dicho anillo teniendo 0, 1 o 2 miembros heteroátomos no adyacentes seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRq, que tiene O, 1 o 2 enlaces ¡nsaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros de carbono que son un carbonilo, y que tiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente, el anillo heterocíclico fusionado en dos átomos de carbono adyacentes formando un enlace saturado, o un átomo de carbono y nitrógeno adyacentes formando un enlace saturado con un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4-7 miembros que tiene 0 o posiblemente 1 miembro heteroátomo adicional, no en la unión del anillo, seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NRq, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros de carbono que son carbonilo, y los anillos fusionados teniendo 0 a 5 sustituyentes Rq; R1 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C-t-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, cicloalquilo de C3-7, cicIoalquil(C3-7)-alquilo de C1-7, cicloalquenilo de C3-7, cicloalquenil(C3-7)alquilo de C-?_ y cicloalquilo benzofusionado de C4-7, cada uno mono-, di-, o trisustituido opcionalmente con Rp; Rp se selecciona del grupo que consiste de -OH, -O-alquilo de C?-6, -cicloalquilo de C3-6 -O-cicloalquilo de C3-6, -CN, -NO2, fenilo, piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, -N(RS)RU (en donde Rs y Ru se seleccionan independientemente de H o alquilo de d-ß, o se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar otro anillo hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 5 a 7 miembros, que tiene opcionalmente un carbono reemplazado con >O, =N-, >NH o >N(alquilo de d-4), y que tiene opcionalmente uno o dos enlaces insaturados en el anillo), -(C=O)N(Rs)Ru, -(N-R )CORv, -(N-Rv)SO2-alquilo de C1-6 (en donde Rv es H o alquilo de d-ß, o dos Rv en el mismo sustituyente se pueden tomar junto con la amida de unión para formar otro anillo hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 4 a 6 miembros), -(C=O)-alquilo de d-6, -(S=(O)n)-alquilo de d-6 (en donde n se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Rs)Ru, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de C1-6, en donde los sustituyentes fenilo, piridilo, tienilo, furanilo y pirrolilo anteriores opcionalmente están mono-, di-, o trisustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de: -OH, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de C?-6, -CN, -NO2, -N(Ra)Rb (en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo de C?-6 o alquenilo de C2-6), -(C=O)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)SO2-alquilo de C1-6 (en donde Rc es H o alquilo de d-ß), -(C=O)-alquilo de d-6, -(S=(O)d)-alquilo de C?-6 (en donde d se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ra)Rb, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de C?-6; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C?-7, alquenilo de C -7, alquinilo de C2-7 y cicloalquilo de C3-7; y enantiómeros, diasterómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo. 36.- El uso de un compuesto que tiene actividad moduladora del receptor de serotonina de fórmula (I), (II), o (lll):
( I ) ( II ) { III } en donde: m es 0, 1 o 2; n es 1 , 2 o 3; p es 1 , 2 o 3, con la condición de que cuando m es 1 , p no es 1 ; m+n es menor o igual que 4; m+p es menor o igual que 4; q es 0 o 1 ; r es 0, 1 , 2, 3, 4, o 5; R3 es -alquilo de C?-4, alilo, propargilo, o bencilo, cada uno sustituido opcionalmente con -alquilo de C1-3, -OH, o halógeno; Ar es un anillo de arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de: (a) fenilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rr, o disustituido en átomos de carbono adyacentes con -O-alquileno(C?- )-O-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)?-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquilo de d-4)- o -(CH2)?-2N(alquilo de C1-4)(CH2)-; Rr se selecciona del grupo que consiste de -OH, -alquilo de C?-6, -O-alquilo de C1-61 -alquenilo de C2-6, -O-alquenilo de C3-6, -alquinilo de C2-6, -O-alquinilo de C3-6, -CN, -N02, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan independientemente de H o alquilo de C?-6), -(C=0)N(Ry)Rz, -(N-R^COR*, -(N-Rt)SO2-alqullo de C1-6 (en donde R* es H o alquilo de d-6), -(C=O)-alquiIo de C1-6, -(S=(O)n)-alquilo de d-6 (en donde n se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ry)Rz, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de d-ß; (b) fenilo o piridilo fusionado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de tres miembros, para formar un anillo aromático fusionado de cinco miembros, dicha porción tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alquilo de C1- ) y dicha porción tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente con -N=; opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di-o trisustituidos con Rr; (c) fenilo fusionado en dos miembros adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de cuatro miembros, para formar un anillo aromático fusionado de seis miembros, dicha porción tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di- o trisustituidos con Rr; (d) naftilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rr; (e) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene cinco átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alquilo de C1- ), y que tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opclonalmente con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rr y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde opcionalmente la porción benzofusionada o piridofusionada está mono-, di- o trisustituida con Rr; y (f) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene seis átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, y que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rr y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde opcionalmente la porción benzofusionada o piridofusionada está mono- o disustituida con Rr; (g) fenilo o piridilo, sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo, tiofenilo, oxazolilo y tetrazolilo, en donde además la porción sustituida resultante está mono-, di- o trisustituida opcionalmente con Rr; ALK es un alquileno ramificado o no ramificado de C1-8, alquenileno de C2-8, alquinileno de C2-8 o cicloalquenileno de -s, mono-, di-, o trisustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de: -OH, -O-alquiio de C1-6, -O-cicloalquilo de C3-6, -CN, -N02, -N(Ra)Rb (en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1-6 o alquenilo de C2-6), -(C=O)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)SO2-alquilo de d-6 (en donde R° es H o alquilo de C?-6), -(C=O)-alquiIo de C?-6, -(S=(O)d)-alquilo de C1-6 (en donde d se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ra)Rb, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de C1-6; CYC es hidrógeno o un anillo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo, seleccionado del grupo que consiste de: (i) fenilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rq o disustituido en carbonos adyacentes con -O-alquileno(C?-4)-O-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)?-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquiIo de C1-4)- o -(CH2)?-2N(alquilo de C1-4XCH2)-; Rq se selecciona del grupo que consiste de -OH, -alquilo de d-ß, -O-alquilo de C?-6, -cicloalquilo de C3.6, -O-cicloalquilo de .6, fenilo, -O-fenilo, bencilo, -O-bencilo, -CN, -NO2, -N(Ra)Rb (en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo de C?-6 o alquenilo de C2-6. o Ra y Rb se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar otro anillo hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 5 a 7 miembros, teniendo opcionalmente un carbono reemplazado con >O, =N-, >NH o >N(alquilo de C1-4), que tiene opcionalmente un carbono sustituido con -OH, y que tiene opcionalmente uno o dos enlaces insaturados en el anillo), -(C=O)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)SO2-aIquiio de C1-6 (en donde R° es H o alquilo de d-ß, o dos Rc en el mismo sustituyente se pueden tomar junto con la amida de unión para formar otro anillo de hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 4 a 6 miembros), -N-(S?2-alquilo de -(C=O)-alquilo de C?-6, -(S=(O)d)-alquilo de C?-6 (en donde d se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ra)Rb, -SCF3, halógeno, -CF , -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de d-6; (ii) fenilo o piridilo fusionado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de tres miembros, para formar un anillo aromático fusionado de cinco miembros, dicha porción tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alquiIo de C?-4) y opcionalmente dicha porción tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado con -N=, opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di- o trisustituidos con Rq; (iii) fenilo fusionado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de cuatro miembros, para formar un anillo aromático fusionado de seis miembros, dicha porción tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di-o trisustituidos con Rq; (iv) naftilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rq; (v) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene cinco átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alquiIo de C?-4), y que tiene opcionalmente hasta un átomo de carbono adicional reemplazado con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rq, y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde la porción benzofusionada o piridofusionada opcionalmente está mono-, di- o trisustituida con Rq; (vi) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene seis átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, y que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con - N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rq y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde la porción benzofusionada o piridofusionada opcionalmente está mono-o disustituida con Rq; (vii) un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 3-8 miembros, dicho anillo teniendo 0, 1 o 2 miembros heteroátomos no adyacentes seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRq, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros de carbono que son carbonilo, que tiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente, y que tiene 0 a 5 sustituyentes Rq, y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde la porción benzofusionada o piridofusionada tiene 0, 1, 2 o 3 sustituyentes Rq; y (viii) un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 4-7 miembros, dicho anillo teniendo 0, 1 o 2 miembros heteroátomos no adyacentes seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRq, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros de carbono que son un carbonilo, y que tiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente, el anillo heterocíclico fusionado en dos átomos de carbono adyacentes formando un enlace saturado, o un átomo de carbono y nitrógeno adyacentes formando un enlace saturado con un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4-7 miembros que tiene 0 o posiblemente 1 miembro heteroátomo adicional, no en la unión del anillo, seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NRq, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros de carbono que son carbonilo, y los anillos fusionados teniendo 0 a 5 sustituyentes Rq; R1 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C?-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil(C3-7)- alquilo de C1-7, cicloalquenllo de C3.7. c¡cloalquenil(C3-7)alquilo de C?-7 y cicloalquilo benzofusionado de C4-7, cada uno mono-, di-, o trisustituido opcionalmente con Rp; Rp se selecciona del grupo que consiste de -OH, -O- alquilo de C?-6, -cicloalquilo de C3-6 -O-cicloalquilo de C3-6, -CN, -NO2, fenilo, piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, -N(RS)RÜ (en donde Rs y Ru se seleccionan independientemente de H o alquilo de C1-6, o se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar otro anillo hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 5 a 7 miembros, que tiene opcionalmente un carbono reemplazado con >O, =N~, >NH o >N(alquilo de C1- ), y que tiene opcionalmente uno o dos enlaces insaturados en el anillo), -(C=O)N(Rs)Ru, -(N-Rv)CORv, -(N-Rv)SO2-alquilo de C1-6 (en donde Rv es H o alquilo de C1-6, o dos Rv en el mismo sustituyente se pueden tomar junto con la amida de unión para formar otro anillo hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 4 a 6 miembros), -(C=O)-alquilo de C -6, -(S=(O)n)-aIquilo de d-6 (en donde n se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Rs)Ru, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de C1-6, en donde los sustituyentes fenilo, piridilo, tienilo, furanilo y pirrolilo anteriores opcionalmente están mono-, di-, o trisustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de: -OH, -alquilo de C?.6) -O-alquilo de d-ß, -CN, -N02, -N(Ra)Rb (en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo de d-6 o alquenilo de d-ß), -(C=O)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)SO2-alquilo de C1-6 (en donde R° es H o alquilo de d-6), -(C=O)-alquilo de d-6, -(S=(O)d)-alquilo de d,6 (en donde d se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ra)Rb, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de d-6; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C-?.7, alquenilo de -7, alquinilo de C2-7 y cicloalquilo de C3-7; y enantiómeros, diasterómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo, para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno del SNC seleccionado del grupo que consiste de: trastornos del sueño, depresión/ansiedad, trastorno de ansiedad generalizado, esquizofrenia, trastornos bipolares, trastornos sicóticos, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos del estado de ánimo, estrés postraumático y otros trastornos relacionados con el estrés, migraña, dolor, trastornos de la alimentación, obesidad, disfunción sexual, alteración metabólica, desequilibrio hormonal, abuso de alcohol, trastornos de adicción, náusea, inflamación, hipertensión mediada centralmente, alteraciones del sueño/vigilia, intervalo del jet y anormalidades del ritmo circadiano en mamíferos.
37.- El uso que se reclama en la reivindicación 36, en donde dicho trastorno del SNC se selecciona del grupo que consiste de: depresión/ansiedad, trastornos del sueño y anormalidades del ritmo circadiano.
38.- El uso de un compuesto que tiene actividad moduladora del receptor de serotonina de fórmula (I), (II), o (lll): en donde: m es 0, 1 o 2; n es 1 , 2 o 3; p es 1 , 2 o 3, con la condición de que cuando m es 1 , p no es 1 ; m+n es menor o igual que 4; m+p es menor o igual que 4; q es 0 o 1 ; r es 0, 1 , 2, 3, 4, o 5; R3 es -alquilo de C?- , alilo, propargilo, o bencilo, cada uno sustituido opcionalmente con -alquilo de C?-3, -OH, o halógeno; Ar es un anillo de arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de: (a) fenilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rr, o disustituido en átomos de carbono adyacentes con -0-alquileno(d- )-0-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)?-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquilo de C1-4)- o -(CH2)-?-2N(alquilo de C?-4)(CH2)-; Rr se selecciona del grupo que consiste de -OH, -alquilo de d-6, -O-alquilo de C1-6, -alquenilo de C2-6, -O-alquenilo de C3-6, -alquinilo de C2-d, -O-alquinilo de C3-6, -CN, -N0 , -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan independientemente de H o alquilo de d-ß), -(C=0)N(Ry)Rz, -(N-R^COR*, -(N-Rt)SO2-alquilo de d-e (en donde Rl es H o alquilo de d-6), -(C=O)-alqu¡Io de C1-6, -(S=(O)n)-aIquilo de C1-6 (en donde n se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ry)Rz, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de C-i-ß; (b) fenilo o piridilo fusionado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de tres miembros, para formar un anillo aromático fusionado de cinco miembros, dicha porción tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alquilo de C?-4) y dicha porción tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente con -N=; opcionalmente los anillos fusionados están mono-, d¡-o trisustituidos con Rr; (c) fenilo fusionado en dos miembros adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de cuatro miembros, para formar un anillo aromático fusionado de seis, miembros, dicha porción tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di- o trisustituidos con Rr; (d) naftilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rr; (e) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene cinco átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alquilo de C?-4), y que tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rr y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde opcionalmente la porción benzofusionada o piridofusionada está mono-, di- o trisustituida con Rr; y (f) un grupo hidrocarburo aromático monocícllco que tiene seis átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, y que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rr y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde opcionalmente la porción benzofusionada o piridofusionada está mono- o disustituida con Rr; (g) fenilo o piridilo, sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo, tiofenilo, oxazolilo y tetrazolilo, en donde además la porción sustituida resultante está mono-, di- o trisustituida opcionalmente con Rr; ALK es un alquileno ramificado o no ramificado de C?-8, alquenileno de d-8, alquinileno de C2-8 o cicloalquenileno de C3-8l mono-, di-, o trisustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de: -OH, -O-alquilo de d.6, -O-cicloalquilo de C3-6, -CN, -NO2, -N(Ra)Rb (en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1-6 o alquenilo de C2.6), -(C=O)N(Ra)Rb, -(N-Rc)COR°, -(N-Rc)SO2-alquilo de C-t-ß (en donde R° es H o alquilo de d-e), -(C=O)-alquilo de d-6, -(S=(O)d)-alquilo de C-i-e (en donde d se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ra)Rb, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de C1-6; CYC es hidrógeno o un anillo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo, seleccionado del grupo que consiste de: (i) fenilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rq o disustituido en carbonos adyacentes con -O-alquileno(d-4)-0-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)?-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquilo de C1-4)- o -(CH2)?-2N(alquilo de C1-4)(CH2)-; Rq se selecciona del grupo que consiste de -OH, -alquilo de d-6, -O-alquilo de d-6, -cicloalquilo de C3-6, -O-cicloalquilo de C3-6, fenilo, -O-fenilo, bencilo, -O-bencilo, -CN, -NO2, -N(Ra)Rb (en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo de C-,-6 o alquenilo de C2-6, o Ra y Rb se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar otro anillo hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 5 a 7 miembros, teniendo opcionalmente un carbono reemplazado con >O, =N-, >NH o >N(alquilo de C-i- ), que tiene opcionalmente un carbono sustituido con -OH, y que tiene opcionalmente uno o dos enlaces insaturados en el anillo), -(C=O)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)SO2-alquiIo de d-ß (en donde Rc es H o alquilo de d-ß, o dos Rc en el mismo sustituyente se pueden tomar junto con la amida de unión para formar otro anillo de hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 4 a 6 miembros), -N-(SO2-alquilo de C?-6)2, -(C=O)-alquilo de d-6, -(S=(O) )-alquilo de C1-6 (en donde d se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ra)Rb, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3) -COOH y -COO-alquilo de C1-6; (ii) fenilo o piridilo fusionado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de tres miembros, para formar un anillo aromático fusionado de cinco miembros, dicha porción tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alquilo de d- ) y opcionalmente dicha porción tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado con -N=, opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di- o trisustituidos con Rq; (iii) feniio fusionado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de cuatro miembros, para formar un anillo aromático fusionado de seis miembros, dicha porción tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di-o trisustituidos con Rq; (iv) naftilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rq; (v) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene cinco átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono reemplazado con >0, >S, >NH o >N(aIquilo de C1-4), y que tiene opcionalmente hasta un átomo de carbono adicional reemplazado con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rq, y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde la porción benzofuslonada o piridofusionada opcionalmente está mono- , di- o trisustituida con Rq; (vi) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene seis átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, y que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rq y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde la porción benzofusionada o piridofusionada opcionalmente está mono-o disustituida con Rq; (vii) un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 3-8 miembros, dicho anillo teniendo 0, 1 o 2 miembros heteroátomos no adyacentes seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRq, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros de carbono que son carbonilo, que tiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente, y que tiene 0 a 5 sustituyentes Rq, y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde la porción benzofusionada o piridofusionada tiene 0, 1, 2 o 3 sustituyentes Rq; y (viii) un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 4-7 miembros, dicho anillo teniendo 0, 1 o 2 miembros heteroátomos no adyacentes seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRq, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros de carbono que son un carbonilo, y que tiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente, ei anillo heterocíclico fusionado en dos átomos de carbono adyacentes formando un enlace saturado, o un átomo de carbono y nitrógeno adyacentes formando un enlace saturado con un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4-7 miembros que tiene 0 o posiblemente 1 miembro heteroátomo adicional, no en la unión del anillo, seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NRq, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros de carbono que son carbonilo, y los anillos fusionados teniendo 0 a 5 sustituyentes Rq; R1 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C-?-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, cicloalquilo de C3.7, c¡cloalquil(C3-7)-alquilo de C1-7, cicloalquenilo de C3..7, c¡cloalquen¡l(C3.7)alquilo de C-?- y cicloalquilo benzofusionado de C . , cada uno mono-, di-, o trisustituido opcionalmente con Rp; Rp se selecciona del grupo que consiste de -OH, -O-alquilo de C?-6, -cicloalquilo de C3-6 -O-cicloalquilo de C3-6, -CN, -NO2, fenilo, piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, -N(RS)RU (en donde Rs y Ru se seleccionan independientemente de H o alquilo de C-i-ß, o se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar otro anillo hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 5 a 7 miembros, que tiene opcionalmente un carbono reemplazado con >O, =N-, >NH o >N(alquilo de C?-4), y que tiene opcionalmente uno o dos enlaces ¡nsaturados en el anillo), -(C=O)N(Rs)Ru, -(N-Rv)CORv, -(N-Rv)SO2-alquilo de C1-6 (en donde Rv es H o alquilo de C1-6, o dos Rv en el mismo sustituyente se pueden tomar junto con la amida de unión para formar otro anillo hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 4 a 6 miembros), -(C=O)-alquilo de C?-6, -(S=(O)n)-alquiIo de C?-6 (en donde n se selecciona de 0, 1 o 2), -S02N(Rs)Ru, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de C1-6, en donde los sustituyentes fenilo, piridilo, tienilo, furanilo y pirrolilo anteriores opcionalmente están mono-, di-, o trisustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de: -OH, -alquilo de d.6) -O-alquilo de d-6, -CN, -N02, -N(Ra)Rb (en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo de d-6 o alquenilo de d-ß), -(C=O)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)SO2-alquilo de d-ß (en donde Rc es H o alquilo de C?-6), -(C=O)-alquilo de C?-6, -(S=(0)d)-alquilo de d-6 (en donde d se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ra)Rb, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de d-ß; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C-?-7, alquenllo de C2.7, alquinilo de C2-7 y cicloalquilo de C3-7; y enantiómeros, diasterómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo, para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de: hipotensión, trastornos vasculares periféricos, choque cardiovascular, trastornos renales, motilidad gástrica, diarrea, colon espástico, trastornos de intestino irritable, isquemias, choque séptico, incontinencia urinaria y otros trastornos relacionados con el sistema gastrointestinal y vascular en mamíferos.
39.- El uso de un compuesto que tiene actividad moduladora del receptor de serotonina de fórmula (I), (II), o (lll): en donde: m es 0, 1 o 2; n es 1 , 2 o 3; p es 1 , 2 o 3, con la condición de que cuando m es 1 , p no es 1 ; m+n es menor o igual que 4; m+p es menor o igual que 4; q es 0 o 1 ; r es 0, 1 , 2, 3, 4, o 5; R3 es -alquilo de C?-4, alilo, propargilo, o bencilo, cada uno sustituido opcionalmente con -alquilo de d-3, -OH, o halógeno; Ar es un anillo de arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de: (a) fenilo, opclonalmente mono-, di- o trisustituido con Rr, o disustituido en átomos de carbono adyacentes con -O-alquileno(d- )-O-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)?-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquilo de C1-4)- o -(CH2)?-2N(alquilo de C?-4)(CH2)-; Rr se selecciona del grupo que consiste de -OH, -alquilo de d-6, -O-alquilo de C-?-6, -alquenilo de C2-ß, -O-alquenilo de d-ß, -alquinilo de d-ß, -O-alquinilo de d-ß, -CN, -N02, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan independientemente de H o alquilo de d-6), -(C=0)N(Ry)Rz, -(N-R^COR*, -(N-Rt)SO2-alquilo de d.6 (en donde R{ es H o alquilo de C1-6), -(C=O)-alquilo de C?-e, -(S=(O)n)-alquilo de C?-6 (en donde n se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ry)Rz, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de d-ß; (b) fenilo o piridilo fusionado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de tres miembros, para formar un anillo aromático fusionado de cinco miembros, dicha porción tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alquilo de C1-4) y dicha porción tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente con -N=; opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di-o trisustituidos con Rr; (c) fenilo fusionado en dos miembros adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de cuatro miembros, para formar un anillo aromático fusionado de seis miembros, dicha porción tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di- o trisustituidos con Rr; (d) naftilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rr; (e) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene cinco átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alquilo de C?-4), y que tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rr y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde opcionalmente la porción benzofusionada o piridofusionada está mono-, di- o trisustituida con Rr; y (f) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene seis átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, y que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rr y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde opcionalmente la porción benzofusionada o piridofusionada está mono- o disustituida con Rr; (g) fenilo o piridilo, sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo, tiofenilo, oxazolilo y tetrazolilo, en donde además la porción sustituida resultante está mono-, di- o trisustituida opcionalmente con Rr; ALK es un alquileno ramificado o no ramificado de d-s, alquenileno de C2-8, alquinileno de C2-8 o cicloalquenileno de C3-8, mono-, di-, o trisustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de: -OH, -O-alquilo de d-6, -O-cicloalquilo de C3-6, -CN, - NO2, -N(Ra)Rb (en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo de d-ß o alquenilo de d-ß), -(C=O)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)SO2-alquilo de d-6 (en donde Rc es H o alquilo de C1-6), -(C=O)-aIquilo de C1-6, -(S=(O)d)-alquilo de C1-6 (en donde d se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ra)Rb, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de C1-6; CYC es hidrógeno o un anillo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo, seleccionado del grupo que consiste de: (i) fenilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rq o disustituido en carbonos adyacentes con -O-alquileno(d-4)-O-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)1-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquilo de C1-4)- o -(CH2)?-2N(alquilo de C1-4)(CH2)-; Rq se selecciona del grupo que consiste de -OH, -alquilo de C?-6, -O-alquilo de d-ß, -cicloalquilo de C3-6, -O-cicloalquilo de C3-6, fenilo, -O-fenilo, bencilo, -O-bencilo, -CN, -NO2, -N(Ra)Rb (en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo de d-6 o alquenilo de C2-6, o Ra y Rb se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar otro anillo hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 5 a 7 miembros, teniendo opcionalmente un carbono reemplazado con >O, =N-, >NH o >N(a!quilo de C1- 4), que tiene opcionalmente un carbono sustituido con -OH, y que tiene opcionalmente uno o dos enlaces ¡nsaturados en el anillo), -(C=0)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)SO2-alquilo de d-ß (en donde Rc es H o alquilo de d-ß, o dos Rc en el mismo sustituyente se pueden tomar junto con la amida de unión para formar otro anillo de hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 4 a 6 miembros), -N-(SO2-alquilo de C1-6)2, -(C=O)-alquilo de C-i-ß, -(S=(O)d)-alquilo de C?-6 (en donde d se selecciona de 0, 1 o 2), -S02N(Ra)Rb, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de C?_6; (ii) fenilo o piridilo fusionado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de tres miembros, para formar un anillo aromático fusionado de cinco miembros, dicha porción tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alqullo de d-4) y opcionalmente dicha porción tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado con -N=, opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di- o trisustituidos con Rq; (iii) fenilo fusionado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de cuatro miembros, para formar un anillo aromático fusionado de seis miembros, dicha porción tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di-0 trisustituidos con Rq; (iv) naftilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rq; (v) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene cinco átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alquilo de C?-4), y que tiene opcionalmente hasta un átomo de carbono adicional reemplazado con -N=, opcionaimente mono- o disustituido con Rq, y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde la porción benzofusionada o piridofusionada opcionalmente está mono- , di- o trisustituida con Rq; (vi) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene seis átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, y que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rq y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde la porción benzofusionada o piridofusionada opcionalmente está mono-o disustituida con Rq; (vii) un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 3-8 miembros, dicho anillo teniendo 0, 1 o 2 miembros heteroátomos no adyacentes seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRq, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros de carbono que son carbonilo, que tiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente, y que tiene 0 a 5 sustituyentes Rq, y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde la porción benzofusionada o piridofusionada tiene 0, 1 , 2 o 3 sustituyentes Rq; y (viii) un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 4-7 miembros, dicho anillo teniendo 0, 1 o 2 miembros heteroátomos no adyacentes seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRq, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros de carbono que son un carbonilo, y que tiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente, el anillo heterocíclico fusionado en dos átomos de carbono adyacentes formando un enlace saturado, o un átomo de carbono y nitrógeno adyacentes formando un enlace saturado con un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4-7 miembros que tiene 0 o posiblemente 1 miembro heteroátomo adicional, no en la unión del anillo, seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NRq, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros de carbono que son carbonilo, y los anillos fusionados teniendo 0 a 5 sustituyentes Rq; R1 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C-?-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, cicloalquilo de C3-7, cicloalqu¡l(C3-7)-alquilo de C1-7, cicloalquenilo de C3.7, cicloalquenil(C3-7)alquilo de C -7 y cicloalquilo benzofusionado de C4.7, cada uno mono-, di-, o trisustituido opcionalmente con Rp; Rp se selecciona del grupo que consiste de -OH, -O-alquilo de C1-6, -cicloalquilo de -e -O-cicloalquilo de C3-6, -CN, -NO2, fenilo, piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, -N(RS)RU (en donde Rs y Ru se seleccionan independientemente de H o alquilo de C-|.6, o se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar otro anillo hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 5 a 7 miembros, que tiene opcionalmente un carbono reemplazado con >O, =N-, >NH o >N(alquilo de C-1-4), y que tiene opcionalmente uno o dos enlaces insaturados en el anillo), -(C=O)N(Rs)Ru, -(N-Rv)CORv, -(N-Rv)S02-alquilo de d-ß (en donde Rv es H o alquilo de d-ß, o dos Rv en el mismo sustituyente se pueden tomar junto con la amida de unión para formar otro anillo hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 4 a 6 miembros), -(C=O)-alquilo de C?-6, -(S=(0)n)-alquilo de C1-6 (en donde n se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Rs)Ru, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de d-6, en donde los sustituyentes fenilo, piridilo, tienilo, furanilo y pirrolilo anteriores opcionalmente están mono-, di-, o trisustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de: - OH, -alquilo de d-ß, -O-alquiio de C1-6, -CN, -NO2, -N(Ra)Rb (en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo de -6 o alquenilo de C2-6), -(C=O)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)SO2-alquilo de d-6 (en donde Rc es H o alquilo de d.6), -(C=O)-alquilo de C-?-6, -(S=(0)d)-alquilo de C1-6 (en donde d se selecciona de 0, 1 o 2), -S02N(Ra)Rb, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de d-ß; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C-?-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7 y cicloalquilo de C3.7; y enantiómeros, diasterómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo, para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno ocular seleccionado del grupo que consiste de: glaucoma, neuritis óptica, retinopatía diabética, edema retinal y degeneración macular relacionada con la edad en mamíferos.
40.- El uso de un compuesto que tiene actividad moduladora del receptor de serotonina de fórmula (I), (II), o (lll): en donde: m es 0, 1 o 2; n es 1 , 2 o 3; p es 1 , 2 o 3, con la condición de que cuando m es 1 , p no es ; m+n es menor o igual que 4; m+p es menor o igual que 4; q es 0 o 1 ; r es 0, 1 , 2, 3, 4, o 5; R3 es -alquilo de C?-4, alilo, propargilo, o bencilo, cada uno sustituido opcionalmente con -alquilo de C1-3, -OH, o halógeno; Ar es un anillo de arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de: (a) fenilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rr, o disustituido en átomos de carbono adyacentes con -O-alqu¡leno(d-4)-O-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)?-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquilo de C1-4)- o -(CH2)?-2N(alquilo de d- )(CH2)-; Rr se selecciona del grupo que consiste de -OH, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de d.6, -alquenilo de d-ß, -O-alquenilo de d-ß, -alquinilo de C2.6, -O-alquinilo de C3-6, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan independientemente de H o alquilo de d-ß), -(C=0)N(Ry)Rz, -(N-R^COR1, -(N-Rt)SO2-alquilo de C?-6 (en donde R* es H o alquilo de d-ß), -(C=O)-alquilo de C?-6, -(S=(0)n)-alquilo de d-6 (en donde n se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ry)Rz, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de d-ß; (b) fenilo o piridilo fusionado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de tres miembros, para formar un anillo aromático fusionado de cinco miembros, dicha porción tiene un átomo de carbono reemplazado con >0, >S, >NH o >N(alquilo de C?-4) y dicha porción tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente con -N=; opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di-o trisustituidos con Rr; (c) fenilo fusionado en dos miembros adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de cuatro miembros, para formar un anillo aromático fusionado de seis miembros, dicha porción tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di- o trisustituidos con Rr; (d) naftilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rr; (e) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene cinco átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alquilo de C?- ), y que tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rr y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde opcionalmente la porción benzofusionada o piridofusionada está mono-, di- o trisustituida con Rr; y (f) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene seis átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, y que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rr y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde opcionalménte la porción benzofusionada o piridofusionada está mono- o disustituida con Rr; (g) fenilo o piridilo, sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo, tiofenilo, oxazolilo y tetrazolilo, en donde además la porción sustituida resultante está mono-, di- o trisustituida opcionalmente con Rr; ALK es un alquileno ramificado o no ramificado de d-s, alquenileno de d-s, alquinileno de C2-8 o cicloalquenileno de C3-8, mono-, di-, o trisustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de: -OH, -O-alquilo de d-ß, -O-cicloalquilo de C3-6, -CN, - N02, -N(Ra)Rb (en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1-6 o alquenilo de C2-6), -(C=0)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)SO2-alquilo de C1-6 (en donde R° es H o alquilo de d-ß), -(C=O)-alquilo de d-ß, -(S=(O)d)-alquiIo de d-6 (en donde d se selecciona de 0, 1 o 2), -S02N(Ra)Rb, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de C1-6; CYC es hidrógeno o un anillo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo, seleccionado del grupo que consiste de: (i) fenilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rq o disustituido en carbonos adyacentes con -O-alquileno(d-4)-O-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)?-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquilo de C?-4)- o -(CH2)?_ 2N(alquilo de d-4)(CH2)-; Rq se selecciona del grupo que consiste de -OH, -alquilo de d-ß, -O-alquilo de d-ß, -cicloalquilo de C3-6, -O-cicloalquilo de C3-6, fenilo, -O-fenilo, bencilo, -O-bencilo, -CN, -NO2, -N(Ra)Rb (en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1-6 o alquenilo de d-ß, o Ra y Rb se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar otro anillo hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 5 a 7 miembros, teniendo opcionalmente un carbono reemplazado con >O, =N-, >NH o >N(alquilo de d. 4), que tiene opcionalmente un carbono sustituido con -OH, y que tiene opcionalmente uno o dos enlaces ¡nsaturados en el anillo), -(C=0)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)SO2-alquilo de -ß (en donde Rc es H o alquilo de d-ß, o dos Rc en el mismo sustituyente se pueden tomar junto con la amida de unión para formar otro anillo de hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 4 a 6 miembros), -N-(SO2-alquilo de d-ß)2, -(C=O)-alquilo de d-ß, -(S=(0)d)-alquilo de d-ß (en donde d se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ra)Rb, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de d-6; (ii) fenilo o piridilo fusionado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de tres miembros, para formar un anillo aromático fusionado de cinco miembros, dicha porción tiene un átomo de carbono reemplazado con >0, >S, >NH o >N(alquilo de C?-4) y opcionalmente dicha porción tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado con -N=, opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di- o trisustituidos con Rq; (iii) feniio fusionado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de cuatro miembros, para formar un anillo aromático fusionado de seis miembros, dicha porción tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di-o trisustituidos con Rq; (iv) naftilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rq; (v) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene cinco átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alquilo de d-4), y que tiene opcionalmente hasta un átomo de carbono adicional reemplazado con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rq, y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde la porción benzofusionada o piridofusionada opcionalmente está mono-, di- o trisustituida con Rq; (vi) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene seis átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, y que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rq y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde la porción benzofusionada o piridofusionada opcionalmente está mono-o disustituida con Rq; (vil) un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 3-8 miembros, dicho anillo teniendo 0, 1 o 2 miembros heteroátomos no adyacentes seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRq, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros de carbono que son carbonilo, que tiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente, y que tiene 0 a 5 sustituyentes Rq, y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde la porción benzofusionada o piridofusionada tiene 0, 1 , 2 o 3 sustituyentes Rq; y (viii) un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 4-7 miembros, dicho anillo teniendo 0, 1 o 2 miembros heteroátomos no adyacentes seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRq, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros de carbono que son un carbonilo, y que tiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente, el anillo heterocíclico fusionado en dos átomos de carbono adyacentes formando un enlace saturado, o un átomo de carbono y nitrógeno adyacentes formando un enlace saturado con un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4-7 miembros que tiene 0 o posiblemente 1 miembro heteroátomo adicional, no en la unión del anillo, seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NRq, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros de carbono que son carbonilo, y los anillos fusionados teniendo 0 a 5 sustituyentes Rq; R se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C-?-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, cicloalquilo de C3.7, cicloalquil(C3-7)- alquilo de C1-7, cicloalquenilo de C3-7, cicloalquenil(C3-7)alquilo de C1-7 y cicloalquilo benzofusionado de C4.7, cada uno mono-, di-, o trisustituido opcionalmente con Rp; Rp se selecciona del grupo que consiste de -OH, -O-alquilo de d-ß, -cicloalquilo de C3-6 -O-cicloalquilo de C3-6, -CN, -N02, fenilo, piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, -N(RS)RU (en donde Rs y Ru se seleccionan independientemente de H o alquilo de C?-6, o se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar otro anillo hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 5 a 7 miembros, que tiene opcionalmente un carbono reemplazado con >O, =N-, >NH o >N(alquilo de C1-4), y que tiene opcionalmente uno o dos enlaces insaturados en el anillo), -(C=O)N(Rs)Ru, -(N-Rv)CORv, -(N-Rv)SO2-alquilo de d.6 (en donde Rv es H o alquilo de d-ß, o dos Rv en el mismo sustituyente se pueden tomar junto con la amida de unión para formar otro anillo hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 4 a 6 miembros), -(C=O)-alquilo de C?-6, -(S=(O)n)-alquilo de C?.6 (en donde n se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Rs)Ru, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de d-ß, en donde los sustituyentes fenilo, piridilo, tienilo, furanilo y pirrolilo anteriores opcionalmente están mono-, di-, o trisustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de: -OH, -alquilo de d.6, -O-alquilo de C1-6, -CN, -NO2, -N(Ra)Rb (en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo de d-ß o alquenilo de d-ß), -(C=0)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)SO2-alquilo de d-6 (en donde Rc es H o alquilo de C1-6), -(C=0)-alquilo de d-6, -(S=(0)d)-alquilo de d-ß (en donde d se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ra)Rb, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de C -6; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C-?-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de -7 y cicloalquilo de C3-7; y enantiómeros, diasterómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo, para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de: depresión/ansiedad, alteraciones del sueño/vigilia, intervalo del jet, migraña, incontinencia urinaria, motilidad gástrica y trastornos de intestino irritable en mamíferos.
41.- El uso de un compuesto que tiene actividad moduladora del receptor de serotonina de fórmula (I), (II), o (lll): ( 3 ) ( II ) ( ID ) en donde: m es 0, 1 o 2; n es 1 , 2 o 3; p es 1 , 2 o 3, con la condición de que cuando m es 1 , p no es 1 ; m+n es menor o igual que 4; m+p es menor o igual que 4; q es 0 o 1 ; r es 0, 1 , 2, 3, 4, o 5; R3 es -alquilo de C1-4, alilo, propargilo, o bencilo, cada uno sustituido opcionalmente con -alquilo de C1-3, -OH, o halógeno; Ar es un anillo de arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de: (a) fenilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rr, o disustituido en átomos de carbono adyacentes con -O-aIquileno(C - )-O-, - (CH2)2-3NH-, -(CH2)?-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquilo de d-4)- o -(CH2)?- 2N(alquilo de C?- )(CH2)-; Rr se selecciona del grupo que consiste de -OH, - alquilo de d-ß, -O-alquilo de C-?-6, -alquenilo de C2-6, -O-alquenilo de C3-6, - alquinilo de C2-6, -O-alquinilo de C3-6, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan independientemente de H o alquilo de d-ß), -(C=O)N(Ry)Rz, -(N-R^COR', -(N-Rt)SO2-alquilo de d-ß (en donde R* es H o alquilo de d-ß), -(C=0)-alquilo de C?-6, -(S=(0)n)-alquilo de C?_6 (en donde n se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ry)Rz, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de C?-6; (b) fenilo o piridilo fusionado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de tres miembros, para formar un anillo aromático fusionado de cinco miembros, dicha porción tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alquilo de d.4) y dicha porción tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente con -N=; opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di-o trisustituidos con Rr; (c) fenilo fusionado en dos miembros adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de cuatro miembros, para formar un anillo aromático fusionado de seis miembros, dicha porción tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di- o trisustituidos con Rr; (d) naftilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rr; (e) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene cinco átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono reemplazado con >0, >S, >NH o >N(alquilo de C-?-4), y que tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rr y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde opcionalmente la porción benzofusionada o piridofusionada está mono-, di- o trisustituida con Rr; y (f) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene seis átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, y que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rr y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde opcíonalmente la porción benzofusionada o piridofusionada está mono- o disustituida con Rr; (g) fenilo o piridilo, sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo, tiofenilo, oxazolilo y tetrazolilo, en donde además la porción sustituida resultante está mono-, di- o trisustituida opcionalmente con Rr; ALK es un alquileno ramificado o no ramificado de d-ß, alquenileno de C2-ß, alquinileno de C2-s o cicloalquenileno de -s, mono-, di-, o trisustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de: -OH, -O-alquilo de d_6, -O-cicloalquilo de C3-ß, -CN, -NO2, -N(Ra)Rb (en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1-6 o alquenilo de d-ß), -(C=O)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)SO2-alquilo de C?-6 (en donde R° es H o alquilo de C?-6), -(C=O)-alquilo de d-6, -(S=(O)d)-alquilo de d.6 (en donde d se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ra)R , -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de d-ß; CYC es hidrógeno o un anillo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo, seleccionado del grupo que consiste de: (i) fenilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rq o disustituido en carbonos adyacentes con -O-alquileno(C?-4)-0-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)1.2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquilo de d_4)- o -(CH^. 2N(alquilo de C?-4)(CH2)-; Rq se selecciona del grupo que consiste de -OH, -alquilo de d-ß, -O-alquilo de d-ß, -cicloalquilo de -ß, -O-cicloalquilo de -6, fenilo, -O-fenilo, bencilo, -O-bencilo, -CN, -NO2, -N(Ra)Rb (en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo de C?_6 o alquenilo de C2.6, o Ra y Rb se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar otro anillo hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 5 a 7 miembros, teniendo opcionalmente un carbono reemplazado con >O, =N-, >NH o >N(alquiIo de Ci- ), que tiene opcionalmente un carbono sustituido con -OH, y que tiene opcionalmente uno o dos enlaces insaturados en el anillo), -(C=O)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)SO2-alquilo de C?-6 (en donde R° es H o alquilo de C1-6, o dos Rc en el mismo sustituyente se pueden tomar junto con la amida de unión para formar otro anillo de hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 4 a 6 miembros), -N-(S?2-alquilo de d-6)2, -(C=O)-alquilo de C1-6, -(S=(O) )-alquilo de C?_6 (en donde d se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ra)Rb, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de d-ß! (ii) fenilo o piridilo fusionado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de tres miembros, para formar un anillo aromático fusionado de cinco miembros, dicha porción tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alquilo de C1-4) y opcionalmente dicha porción tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado con -N=, opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di- o trisustituidos con Rq; (iii) fenilo fusionado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de cuatro miembros, para formar un anillo aromático fusionado de seis miembros, dicha porción tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di-o trisustituidos con Rq; (iv) naftilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rq; (v) un grupo hidrocarburo aromático monocíclíco que tiene cinco átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alquilo de d-4), y que tiene opcionalmente hasta un átomo de carbono adicional reemplazado con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rq, y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde la porción benzofusionada o piridofusionada opcionalmente está mono-, di- o trisustitulda con Rq; (vi) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene seis átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, y que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rq y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde la porción benzofusionada o piridofusionada opcionalmente está mono-o disustituida con Rq; (vii) un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 3-8 miembros, dicho anillo teniendo 0, 1 o 2 miembros heteroátomos no adyacentes seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRq, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros de carbono que son carbonilo, que tiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente, y que tiene 0 a 5 sustituyentes Rq, y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde la porción benzofusionada o piridofusionada tiene 0, 1 , 2 o 3 sustituyentes Rq; y (viii) un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 4-7 miembros, dicho anillo teniendo 0, 1 o 2 miembros heteroátomos no adyacentes seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRq, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros de carbono que son un carbonilo, y que tiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente, el anillo heterocíclico fusionado en dos átomos de carbono adyacentes formando un enlace saturado, o un átomo de carbono y nitrógeno adyacentes formando un enlace saturado con un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4-7 miembros que tiene 0 o posiblemente 1 miembro heteroátomo adicional, no en la unión del anillo, seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NRq, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros de carbono que son carbonilo, y los anillos fusionados teniendo 0 a 5 sustituyentes Rq; R1 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de d.7, alquenilo de C2. , alquinilo de C2-7, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil(C3-7)-alquilo de C1-7, cicloalquenilo de C3-7, cicloalquenil(C3.7)alquilo de C?- y cicloalquilo benzofusionado de C4-7, cada uno mono-, di-, o trisustituido opcionalmente con Rp; Rp se selecciona del grupo que consiste de -OH, -O-alquilo de C?_6, -cicloalquilo de C3-6 -O-cicloalquilo de d-e, -CN, -NO2, fenilo, piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, -N(RS)RU (en donde Rs y Ru se seleccionan independientemente de H o alquilo de d-ß, o se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar otro anillo hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 5 a 7 miembros, que tiene opcionalmente un carbono reemplazado con >O, =N-, >NH o >N(alquilo de C?_ ), y que tiene opcionalmente uno o dos enlaces insaturados en el anillo), -(C=0)N(Rs)Ru, - (N-Rv)CORv, -(N-Rv)S02-alquilo de d-6 (en donde Rv es H o alquilo de d-ß, o dos Rv en el mismo sustituyente se pueden tomar junto con la amida de unión para formar otro anillo hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 4 a 6 miembros), -(C=O)-alquilo de C?-6, -(S=(O)n)-alquilo de d-6 (en donde n se selecciona de 0, 1 o 2), -S02N(Rs)Ru, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de d_6, en donde los sustituyentes fenilo, piridilo, tienilo, furanilo y pirrolilo anteriores opcionalmente están mono-, di-, o trisustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de: -OH, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de d-ß, -CN, -NO2, -N(Ra)Rb (en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo de d-ß o alquenilo de d-ß), -(C=O)N(Ra)Rb, -(N-R°)CORc, -(N-Rc)SO2-alquilo de C1-6 (en donde R° es H o alquilo de d-ß), -(C=O)-alquilo de C?-6) -(S=(O)d)-alquilo de C?-6 (en donde d se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ra)Rb, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de d-ß; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C-?-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de -7 y cicloalquilo de C3-7; y enantiómeros, diasterómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo, para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de: depresión/ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, esquizofrenia, trastornos bipolares, trastornos sicóticos, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos del estado de ánimo, trastornos de estrés postraumático, trastornos del sueño, disfunción sexual, trastornos de la alimentación, migraña, trastornos de adicción y trastornos vasculares periféricos en mamíferos.
42.- Un método para preparar un compuesto de fórmula (XVI), que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXXV) con un compuesto de fórmula (XIV): en donde G es -alquilo de -COO-alquilo de C?-6, -(C=O)-alquilo de C?_6, o bencilo no sustituido o sustituido con -O-alquilo de d-ß o -alquilo de d-ß; X es Cl, Br, I, OMs, u OTs; m es 0, 1 o 2; p es 1 , 2 o 3, con la condición de que cuando m es 1 , p no es 1 ; m+p es menor o igual que 4; q es 0 o 1 ; r es 0, 1 , 2, 3, 4, o 5; R3 es -alquilo de C1-4, alilo, propargilo, o bencilo, cada uno sustituido opcionalmente con -alquilo de C?-3) -OH, o halógeno; ALK es un alquileno ramificado o no ramificado de C?-8, alquenileno de d-s, alquinileno de C2-8 o cicloalquenileno de C3.8, opcionalmente mono-, di-, o trisustituido con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de: -OH, -O-alquilo de d.6, -O-cicloalquilo de C3-ß, -CN, -NO2, -N(Ra)Rb (en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo de C?-6 o alquenilo de d-ß), -(C=O)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)SO2-alquilo de C1-6 (en donde Rc es H o alquilo de d-6), -(C=0)-alquilo de C?-6, -(S=(0)d)-alquilo de d-6 (en donde d se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ra)Rb-, -SCF3, halógeno, -CF3, - OCF3, -COOH y -COO-alquilo de C?-6; CYC es hidrógeno o un anillo carbocílico, heterocíclico, arilo o heteroarilo, seleccionado del grupo que consiste de: (i) fenilo, opcionalmente mono-, di-, o trisustituido con Rq o disustituido en carbonos adyacentes con -O-(alquileno de C1-4)-O-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)?-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3-N(alquilo de C?-4)- o -(CH2)?-2-N(alquilo de C -4)(CH2)-; Rq se selecciona del grupo que consiste de -OH, -alquilo de d-6, -O-alquilo de d-ß, -cicloalquilo de C3-6, -O-cicloalquilo de d-ß, fenilo, -O-fenilo, bencilo, -O-bencilo, -CN, -NO2, -N(Ra)Rb (en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo de d-ß o alquenilo de d-ß, o Ra y Rb se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar otro anillo hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 5 a 7 miembros, que tiene opcionalmente un carbono reemplazado con >O, =N-, >NH o >N(alquilo de d-4), que tiene opcionalmente un carbono sustituido con -OH, y que tiene opcionalmente uno o dos enlaces insaturados en el anillo), -(C=O)N(Ra)R , -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)SO2-alquilo de C1-6 (en donde Rc es H o alquilo de C1-6, o dos Rc en el mismo sustituyente se pueden tomar junto con la amida de unión para formar otro anillo hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 4 a 6 miembros), -N-(S02-alquilo de C1-6)2, -(C=O)-alquilo de d-6, -(S=(O)d)-alquilo de C1-6 (en donde d se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ra)Rb, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de d_6; ii) fenilo o piridilo fusionado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de tres miembros para formar un anillo aromático fusionado de cinco miembros, dicha porción tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alquilo de C?_4) y dicha porción tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente con -N=, opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di-, o trisustituidos con Rq; (iii) fenilo fusionado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de cuatro miembros, para formar un anillo aromático fusionado de seis miembros, dicha porción tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di-o trisustituidos con Rq; (iv) naftilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rq; (v) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene cinco átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alquilo de C1-4), y que tiene opcionalmente hasta un átomo de carbono adicional reemplazado con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rq, y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde la porción benzofusionada o piridofusionada opcionalmente está mono-, di- o trisustituida con Rq; (vi) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene seis átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, y que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rq y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde la porción benzofusionada o piridofusionada opcionalmente está mono-o disustituida con Rq; (vii) un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 3-8 miembros, dicho anillo teniendo 0, 1 o 2 miembros heteroátomos no adyacentes seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRq, que tiene 0, 1 o 2 enlaces ¡nsaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros de carbono que son carbonilo, que tiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente, y que tiene 0 a 5 sustituyentes Rq, y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde la porción benzofusionada o piridofusionada tiene 0, 1 , 2 o 3 sustituyentes Rq; y (viii) un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 4-7 miembros, dicho anillo teniendo 0, 1 o 2 miembros heteroátomos no adyacentes seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRq, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros de carbono que son un carbonilo, y que tiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente, el anillo heterocíclico fusionado en dos átomos de carbono adyacentes formando un enlace saturado, o un átomo de carbono y nitrógeno adyacentes formando un enlace saturado con un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4-7 miembros que tiene 0 o posiblemente 1 miembro heteroátomo adicional, no en la unión del anillo, seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NRq, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros de carbono que son carbonilo, y los anillos fusionados teniendo 0 a 5 sustituyentes Rq; y enantiómeros, diasterómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo.
43.- El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque dicho compuesto de fórmula (XXXV) se prepara tratando un compuesto de fórmula (XIII), H fXIÍÍJ con un agente de triflación. 0
44.- El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (XVI) se hace reaccionar subsiguientemente, por lo menos en un paso, para producir un compuesto de fórmula (II): (") en donde: Ar es un anillo de arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que 0 consiste de: (a) fenilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rr, o disustituido en carbonos adyacentes con -O-alquileno(d- )-O-, -(CH2)2-3NH-, - (CH2)?-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3-N(alquilo de C1-4)- o -(CH2)?-2-N(alquilo de d- )(CH2)-; Rr se selecciona del grupo que consiste de -OH, -alquilo de d_6, -O- alquilo de d-6, -alquenilo de d-ß, -O-alquenilo de d-ß, -alquinilo de C2-ß, -O-alquinilo de C3-ß, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan independientemente de H o alquilo de d-6), -(C=O)N(Ry)Rz, -(N-R^COR1, -(N- Rt)SO2-alquilo de C-i-ß (en donde Rl es H o alquilo de C-?-6), -(C=O)-alquilo.de d-ß, -(S=(O)n)-alquilo de C1-6 (en donde n se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ry)Rz, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de d-ß,' (b) fenilo o piridilo fusionado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de tres miembros, para formar un anillo aromático fusionado de cinco miembros, dicha porción tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alquiIo de C1-4) y dicha porción tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente con -N=; opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di- o trisustituidos con Rr; (c) fenilo fusionado en dos miembros adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de cuatro miembros, para formar un anillo aromático fusionado de seis miembros, dicha porción tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di-o trisustituidos con Rr; (d) naftilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rr; (e) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene cinco átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alquilo de d-4), y que tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rr y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde opcionalmente la porción benzofusionada o piridofusionada está mono- , di- o trisustituida con Rr; y (f) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene seis átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, y que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con - N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rr y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde opcionalmente la porción benzofusionada o piridofusionada está mono-o disustituida con Rr; (g) fenilo o piridilo, sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo, tiofenilo, oxazolilo y tetrazolilo, en donde además la porción sustituida resultante está mono-, di- o trisustituida opcionalmente con Rr; y R1 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C1-7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, cicloalquilo de C3. , cicloalquil(C3-7)-alquilo de C1-7, cicloalquenilo de C3.7, cicloalquenil(C3-7)alquilo de C1-7 y cicloalquilo benzofusionado de C4-7, cada uno mono-, di-, o trisustituido opcionalmente con Rp; Rp se selecciona del grupo que consiste de -OH, -O-alquilo de C?-6, -cicloalquilo de d-ß -O-cicloalquilo de C3-6, -CN, -N02, fenilo, piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, -N(RS)RU (en donde Rs y Ru se seleccionan independientemente de H o alquilo de d-ß, o se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar otro anillo hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 5 a 7 miembros, que tiene opcionalmente un carbono reemplazado con >O, =N-, >NH o >N(alquilo de d- ), y que tiene opcionalmente uno o dos enlaces insaturados en el anillo), -(C=O)N(Rs)Ru, -(N-Rv)CORv, -(N-Rv)S02-alquilo de C1-6 (en donde R es H o alquilo de d-ß, o 49 dos Rv en el mismo sustituyente se pueden tomar junto con la amida de unión para formar otro anillo hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 4 a 6 miembros), -(C=O)-alquilo de d-e, -(S=(O)n)-alquilo de d_6 (en donde n se selecciona de 0, 1 o 2), -S02N(Rs)Ru, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de C?-6, en donde los sustituyentes fenilo, piridilo, tienilo, furanilo y pirrolilo anteriores opcionalmente están mono-, di-, o trisustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de: -OH, -alquilo de d-ß, -O-alquilo de C1-6, -CN, -NO2, -N(Ra)Rb (en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo de d-ß o alquenilo de d-ß), -(C=0)N(Ra)R , -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)SO2-alquilo de C1-6 (en donde Rc es H o alquilo de d-6), -(C=O)-alquilo de d-ß, -(S=(0)d)-alquilo de d-ß (en donde d se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ra)Rb, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de C?_6.
45.- Un método de preparación de un compuesto de fórmula (XXXV), que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIII) con un agente de triflación: pcpij pcxxv) en donde G es -alquilo de d-ß, -COO-alquilo de C?-6, -(C=O)-alquilo de C?-6, o bencilo no sustituido o sustituido con -O-alquilo de d-ß ° -alquilo de C?_6; m es 0, 1 o 2; p es 1 , 2 o 3, con la condición de que cuando m es 1 , p no es 1 ; m+p es menor o igual que 4; r es 0, 1 , 2, 3, 4, o 5; R3 es -alquilo de d-4, alilo, propargilo, o bencilo, cada uno sustituido opcionalmente con -alquilo de C1-3, - OH, o halógeno; y enantiómeros, diasterómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo.
46.- El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque dicho compuesto de fórmula (XXXV) se hace reaccionar subsiguientemente, por lo menos en un paso, para producir un compuesto de fórmula (II): en donde: q es 0 o 1 ; Ar es un anillo de arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de: (a) fenilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rr, O disustituido en carbonos adyacentes con -O-alquileno(C?_4)-0-, -(CH2)2. 3NH-, -(CH2)?.2NH(CH2)-, -(CH2)2-3-N(alquilo de C-M)- O -(CH2)?-2-N(alquilo de C1-4)(CH2)-; Rr se selecciona del grupo que consiste de -OH, -alquilo de C?.6, -O-alquilo de C?-6, -alquenilo de C2-ß, -O-alquenilo de C3.6, -alquinilo de C2-6, -O-alquinilo de C3-6, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (en donde Ry y Rz se seleccionan independientemente de H o alquilo de d-ß), -(C=0)N(Ry)Rz, -(N-R^COR4, -(N-R^SOralquilo de C-?-6 (en donde R' es H o alquilo de d-6), -(C=0)-alquilo de C-i-ß, -(S=(0)n)-alquilo de d-ß (en donde n se selecciona de 0, 1 o 2), - S02N(Ry)Rz, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de C1-6; (b) fenilo o piridilo fusionado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de tres miembros, para formar un anillo aromático fusionado de cinco miembros, dicha porción tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alquilo de C1- ) y dicha porción tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente con - N=; opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di- o trisustituidos con Rr; (c) fenilo fusionado en dos miembros adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de cuatro miembros, para formar un anillo aromático fusionado de seis miembros, dicha porción tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di-o trisustituidos con Rr; (d) naftilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rr; (e) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene cinco átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono reemplazado con >O, >S, >NH o >N(alquilo de C?- ), y que tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rr y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde opcionalmente la porción benzofusionada o piridofusionada está mono-, di- o trisustituida con Rr; y (f) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene seis átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, y que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rr y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde opcionalmente la porción benzofusionada o piridofusionada está mono-o disustituida con Rr; (g) fenilo o piridilo, sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo, tiofenilo, oxazolilo y tetrazolilo, en donde además la porción sustituida resultante está mono-, di- o trisustituida opcionalmente con Rr; ALK es un alquileno ramificado o no ramificado de C?.8, alquenileno de C2-8, alquinileno de C2-8 o cicloalquenileno de C3-8, opcionalmente mono-, di-, o trisustituido con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de: -OH, -O-alquilo de d-ß, -O-cicloalquilo de d-ß, -CN, -NO2, -N(Ra)R (en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo de C?-6 o alquenilo de C2.6), -(C=O)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)S02-alquilo de d-ß (en donde Rc es H o alquilo de d-6), -(C=O)-alquilo de d-6, -(S=(O)d)-alquilo de C?-6 (en donde d se selecciona de 0, 1 o 2), -S02N(Ra)Rb-, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de d_6; CYC es hidrógeno o un anillo carbocílico, heterocíclico, arilo o heteroarilo, seleccionado del grupo que consiste de: (i) fenilo, opcionalmente mono-, di-, o trisustituido con Rq o disustituido en carbonos adyacentes con -O-(alquileno de d_4)-O-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)?-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3-N(alquilo de C1-4)- o -(CH2)?-2-N(alquilo de d.4)(CH2)-; Rq se selecciona del grupo que consiste de -OH, -alquilo de d-ß, -O-alquilo de d. ß, -cicloalquilo de d-ß, -O-cicloalquilo de d-ß, fenilo, -O-fenilo, bencilo, -O-bencilo, -CN, -NO2, -N(Ra)Rb (en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo de d.6 o alquenilo de d-ß, o Ra y R se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar otro anillo hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 5 a 7 miembros, que tiene opcionalmente un carbono reemplazado con >O, =N-, >NH o >N(alquiIo de d. ), que tiene opcionalmente un carbono sustituido con -OH, y que tiene opcionalmente uno o dos enlaces ¡nsaturados en el anillo), -(C=O)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)SO2-alquilo de d.6 (en donde Rc es H o alquilo de d-ß, ° dos Rc en el mismo sustituyente se pueden tomar junto con la amida de unión para formar otro anillo hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 4 a 6 miembros), -N-(S?2-alquilo de C?-ß)2, -(C=O)-alquilo de d-ß, -(S=(O)d)-alquilo de d-ß (en donde d se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ra)Rb, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de d-ß; ii) fenilo o piridilo fusionado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de tres miembros para formar un anillo aromático fusionado de cinco miembros, dicha porción tiene un átomo de carbono reemplazado con >0, >S, >NH o >N(alquilo de C?- ) y dicha porción tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente con -N=, opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di-, o trisustituidos con Rq; (iii) fenilo fusionado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con una porción de hidrocarburo de cuatro miembros, para formar un anillo aromático fusionado de seis miembros, dicha porción tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente los anillos fusionados están mono-, di-o trisustituidos con Rq; (iv) naftilo, opcionalmente mono-, di- o trisustituido con Rq; (v) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene cinco átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono reemplazado con >0, >S, >NH o >N(alquilo de d-4), y que tiene opcionalmente hasta un átomo de carbono adicional reemplazado con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rq, y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde la porción benzofusionada o piridofusionada opcionalmente está mono-, di- o trisustituida con Rq; (vi) un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene seis átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, y que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados con -N=, opcionalmente mono- o disustituido con Rq y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde la porción benzofusionada o piridofusionada opcionalmente está mono-o disustituida con Rq; (vii) un anillo carbocíclíco o heterocíclico no aromático de 3-8 miembros, dicho anillo teniendo 0, 1 o 2 miembros heteroátomos no adyacentes seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRq, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros de carbono que son carbonilo, que tiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente, y que tiene 0 a 5 sustituyentes Rq, y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado en dos átomos de carbono adyacentes, en donde la porción benzofusionada o piridofusionada tiene 0, 1 , 2 o 3 sustituyentes Rq; y (viii) un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 4-7 miembros, dicho anillo teniendo 0, 1 o 2 miembros heteroátomos no adyacentes seleccionados de O, S, -N=, >NH o >NRq, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros de carbono que son un carbonilo, y que tiene opcionalmente un miembro de carbono que forma un puente, el anillo heterocíclico fusionado en dos átomos de carbono adyacentes formando un enlace saturado, o un átomo de carbono y nitrógeno adyacentes formando un enlace saturado con un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4-7 miembros que tiene 0 o posiblemente 1 miembro heteroátomo adicional, no en la unión del anillo, seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NRq, que tiene 0, 1 o 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 o 2 miembros de carbono que son carbonilo, y los anillos fusionados teniendo 0 a 5 sustituyentes Rq; y R1 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C?.7, alquenilo de C2-7, alquinilo de C2-7, cicloalquilo de C3.7, cicioalquiI(C3-7)-alquilo de C-?_7, cicloalquenilo de C3-7, cicloalquenil(C3-7)alquilo de C1-7 y cicloalquilo benzofusionado de C4. , cada uno mono-, di-, o trisustítuido opcionalmente con Rp; Rp se selecciona del grupo que consiste de -OH, -O-alquilo de d-ß, -cicloalquilo de C3-ß -O-cicloalquilo de C3-6, -CN, -NO2, fenilo, piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, -N(RS)RU (en donde Rs y Ru se seleccionan independientemente de H o alquilo de d-ß, o se pueden tomar junto con el nitrógeno de unión para formar otro anillo hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 5 a 7 miembros, que tiene opcionalmente un carbono reemplazado con >O, =N-, >NH o >N(alquiIo de d-4), y que tiene opcionalmente uno o dos enlaces ¡nsaturados en el anillo), -(C=O)N(Rs)Ru, -(N-Rv)CORv, -(N-Rv)SO2-alquiIo de d-6 (en donde Rv es H o alquilo de d-ß, o dos Rv en el mismo sustituyente se pueden tomar junto con la amida de unión para formar otro anillo hidrocarburo alifático, dicho anillo teniendo de 4 a 6 miembros), -(C=O)-alquilo de C?-6, -(S=(0)p)-alquilo de C?-6 (en donde n se selecciona de 0, 1 o 2), -S02N(Rs)Ru, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de d-ß, en donde los sustituyentes fenilo, piridilo, tienilo, furanilo y pirrolilo anteriores opcionalmente están mono-, di-, o trisustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de: -OH, -alquilo de d-6, -O-alquilo de C?-6, -CN, -NO2, -N(Ra)Rb (en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo de d-6 o alquenilo de C2-ß), -(C=O)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)SO2-alquilo de C?-6 (en donde Rc es H o alquilo de C-i-ß), -(C=O)-alquilo de C1-6, -(S=(0)d)-alquilo de C?-6 (en donde d se selecciona de 0, 1 o 2), -SO2N(Ra)Rb, -SCF3, halógeno, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo de C?-6.
47.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está marcado isotópicamente para ser detectable por PET o SPECT.
48.- Un método para estudiar los trastornos mediados por serotonina, que comprende el paso de usar un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , marcado con 18F o 11C, como una sonda molecular de tomografía de emisión de positrón (PET).
MXPA06003150A 2003-09-17 2004-09-15 Compuestos heterociclicos fusionados. MXPA06003150A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50452803P 2003-09-17 2003-09-17
US55267304P 2004-03-11 2004-03-11
PCT/US2004/030190 WO2005040169A2 (en) 2003-09-17 2004-09-15 Fused heterocyclic compounds as serotonin receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA06003150A true MXPA06003150A (es) 2006-08-31

Family

ID=34526458

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA06003150A MXPA06003150A (es) 2003-09-17 2004-09-15 Compuestos heterociclicos fusionados.

Country Status (30)

Country Link
US (5) US7402680B2 (es)
EP (1) EP1668014B1 (es)
JP (1) JP5069907B2 (es)
KR (1) KR101151653B1 (es)
CN (1) CN103788089A (es)
AR (1) AR047218A1 (es)
AT (1) ATE420881T1 (es)
AU (1) AU2004283196B2 (es)
BR (1) BRPI0414541B8 (es)
CA (1) CA2539426C (es)
CL (1) CL2009000943A1 (es)
CR (1) CR8302A (es)
CY (1) CY1109416T1 (es)
DE (1) DE602004019118D1 (es)
DK (1) DK1668014T3 (es)
EA (2) EA200801812A1 (es)
EC (1) ECSP066436A (es)
ES (1) ES2319539T3 (es)
HK (1) HK1118550A1 (es)
IL (2) IL174283A (es)
IS (1) IS2756B (es)
MX (1) MXPA06003150A (es)
NI (1) NI200600094A (es)
NZ (1) NZ545836A (es)
PL (1) PL1668014T3 (es)
PT (1) PT1668014E (es)
SG (1) SG146683A1 (es)
SI (1) SI1668014T1 (es)
TW (1) TWI345565B (es)
WO (1) WO2005040169A2 (es)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602004019118D1 (de) * 2003-09-17 2009-03-05 Janssen Pharmaceutica Nv Kondensierte heterocyclische verbindungen als modulatoren des serotoninrezeptors
JPWO2005079845A1 (ja) * 2004-02-20 2007-08-02 アステラス製薬株式会社 片頭痛予防薬
CN1980710B (zh) 2004-06-30 2013-06-12 阿特西斯公司 作为5-羟色胺受体调节剂的取代的氮杂环庚烯衍生物
US20080171788A1 (en) * 2005-02-08 2008-07-17 Shinobu Akuzawa Medicament For Irritable Bowel Syndrome
GB0513886D0 (en) * 2005-07-06 2005-08-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP5066088B2 (ja) * 2005-08-04 2012-11-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ セロトニン受容体モジュレーターとしてのピリミジン化合物
US7598255B2 (en) * 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
CN101243046A (zh) * 2005-08-08 2008-08-13 安斯泰来制药有限公司 酰基胍衍生物或其盐
KR20080107375A (ko) * 2006-01-19 2008-12-10 아더시스 인코포레이티드 세로토닌 5-ｈｔ2ｃ 수용체 리간드로서의 티오페닐 및 피롤릴 아제핀 및 이의 용도
WO2007112402A1 (en) * 2006-03-27 2007-10-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro-1h-1,2,6-triaza-azulene cannabinoid modulators
SI2016064T1 (sl) * 2006-05-05 2010-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Postopki za pripravo spojin, ki vsebujejo pirazol
EP2059520B1 (en) * 2006-08-28 2010-02-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1,4,5,6,7,8-hexahydro-i,2,5-triaza-azulene derivatives as orexin receptor antagonists
WO2009058810A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of substituted 2,4,5,6,7,8-hexahydro-1,2,6-triaza-azulene derivatives
US8404863B2 (en) 2008-01-03 2013-03-26 Allergan, Inc. Tetrahydroindoles having sphingosine-1-phosphate receptor activity
WO2010053825A1 (en) 2008-10-29 2010-05-14 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
WO2010057795A1 (en) 2008-11-18 2010-05-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Alkylcyclohexylethers of dihydrotetraazabenzoazulenes
EP2370437B1 (en) * 2008-11-25 2013-09-04 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Bicyclic pyrazole and isoxazole derivatives as antitumor and antineurodegenerative agents
TWI410418B (zh) * 2009-04-29 2013-10-01 Ind Tech Res Inst 氮雜薁化合物、藥學組合物與抑制一細胞中蛋白質激酶之活性的方法
GB201004311D0 (en) 2010-03-15 2010-04-28 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
KR101911974B1 (ko) 2011-04-21 2018-10-25 바스프 에스이 신규 살충 피라졸 화합물
BR112014005793A2 (pt) 2011-09-14 2017-03-28 Proximagen Ltd compostos inibidores de enzimas
WO2013156318A1 (en) 2012-04-16 2013-10-24 Basf Se Substituted pesticidal pyrazole compounds
BR122019015125B1 (pt) 2012-06-20 2020-04-07 Basf Se mistura pesticida, composição, composição agrícola, métodos para o combate ou controle das pragas de invertebrados, para a proteção dos vegetais em crescimento ou dos materias de propagação vegetal, para a proteção de material de propagação vegetal, uso de uma mistura pesticida e métodos para o combate dos fungos fitopatogênicos nocivos e para proteger vegetais de fungos fitopatogênicos nocivos
CN104936960B (zh) * 2012-08-16 2016-12-28 詹森药业有限公司 作为n型钙通道阻滞剂的吡咯并吡唑
WO2014063942A1 (en) 2012-10-23 2014-05-01 Basf Se Substituted pesticidal pyrazole compounds
CA2894552A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Abt Holding Company Benzazepines as serotonin 5-ht2c receptor ligands and uses thereof
US9309262B2 (en) 2013-03-13 2016-04-12 Abt Holding Company Thienylindole azepines as serotonin 5-HT2C receptor ligands and uses thereof
US9453002B2 (en) 2013-08-16 2016-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
WO2015055497A1 (en) 2013-10-16 2015-04-23 Basf Se Substituted pesticidal pyrazole compounds
WO2016081918A1 (en) * 2014-11-21 2016-05-26 Akarna Therapeutics, Ltd. Fused bicyclic compounds for the treatment of disease
US10221142B2 (en) * 2015-02-11 2019-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof
CN105503647A (zh) * 2015-12-10 2016-04-20 苏州昊帆生物科技有限公司 环丙基肼盐酸盐的制备方法
WO2017175045A1 (en) * 2016-04-08 2017-10-12 The Hong Kong Polytechnic University Pyrimidines for treatment of bacterial infections
KR101917264B1 (ko) * 2016-12-22 2018-11-13 한국과학기술연구원 5-ht7 수용체 조절제로 작용하는 아제핀 유도체
KR102037494B1 (ko) 2017-12-11 2019-10-28 씨제이헬스케어 주식회사 광학활성을 갖는 피페리딘 유도체의 중간체 및 이의 제조방법
WO2019137995A1 (en) 2018-01-11 2019-07-18 Basf Se Novel pyridazine compounds for controlling invertebrate pests
KR20190120112A (ko) 2019-10-08 2019-10-23 씨제이헬스케어 주식회사 광학활성을 갖는 피페리딘 유도체의 중간체 및 이의 제조방법
EP4097099A4 (en) 2020-02-07 2023-09-27 Gasherbrum Bio, Inc. HETEROCYCLIC GLP-1 AGONISTS

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1197466B (de) * 1962-03-22 1965-07-29 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen 5, 6, 7, 8-Tetrahydropyrido-[4, 3-d]pyrimidinen
US3312716A (en) * 1964-08-11 1967-04-04 Aldrich Chem Co Inc 4-hydroxy-3-pyrrolidinemethanols
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
GB1484140A (en) * 1974-04-24 1977-08-24 Wyeth John & Brother Ltd Pyrrolopyridine derivatives
US3969355A (en) * 1974-11-01 1976-07-13 Morton-Norwich Products, Inc. 5-Aminoethyl-2,4-diphenylpyrimidine dihydrobromide
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
US4536518A (en) * 1979-11-01 1985-08-20 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
DK27383A (da) 1982-02-17 1983-08-18 Lepetit Spa Fremgangsmaade til fremstilling af pyrazol(4,3-c)pyridiner
US4673405A (en) * 1983-03-04 1987-06-16 Alza Corporation Osmotic system with instant drug availability
US4576604A (en) * 1983-03-04 1986-03-18 Alza Corporation Osmotic system with instant drug availability
US4857330A (en) * 1986-04-17 1989-08-15 Alza Corporation Chlorpheniramine therapy
JPH03148265A (ja) 1989-11-01 1991-06-25 Sumitomo Chem Co Ltd ５，７―ジフェニル―４，６―ジアザインダン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする除草剤
US5137890A (en) * 1990-02-14 1992-08-11 Ortho Pharmaceutical Corporation 4-phenyl tetrahydropyrido(4,3-d)pyrimidines
US5053508A (en) 1990-03-09 1991-10-01 American Home Products Corporation Fused heterotricyclic imides with psychotropic activity and intermedrates thereof
US5648352A (en) * 1991-09-13 1997-07-15 Merck & Co., Inc. Piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
US5612356A (en) 1992-12-28 1997-03-18 Eisai Co., Ltd. Heterocycle-containing carbonic acid derivatives
US6677310B1 (en) * 1999-04-21 2004-01-13 Nabi Ring-expanded nucleosides and nucleotides
US5843912A (en) * 1994-07-06 1998-12-01 Universy Of Maryland Ring-expanded nucleosides and nucleotides
US5405848A (en) * 1993-12-22 1995-04-11 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted thiazolylaminotetrahydropyridopyrimidines derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US5663178A (en) * 1995-02-06 1997-09-02 Eli Lilly And Company Tetrahydro-beta carbolines
AU1884595A (en) 1994-04-29 1995-11-29 Pfizer Inc. Novel acyclic and cyclic amides as neurotransmitter release enhancers
WO1996032944A1 (en) 1995-04-18 1996-10-24 Eli Lilly And Company Method for using ergoline compounds to effect physiological and pathological functions at the 5-ht7 receptor
JP2000504677A (ja) 1996-02-09 2000-04-18 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ７レセプター・アンタゴニスト用のスルホンアミド誘導体
TW470745B (en) * 1996-05-23 2002-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv Hexahydro-pyrido[4,3-b]indole derivatives
JP3531169B2 (ja) 1996-06-11 2004-05-24 三菱ウェルファーマ株式会社 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途
GB9612884D0 (en) 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP0912550A1 (en) * 1996-06-25 1999-05-06 Smithkline Beecham Plc Sulfonamide derivatives as 5ht7 receptor antagonists
ES2243999T3 (es) * 1996-06-28 2005-12-01 Meiji Seika Kaisha Ltd. Compuestos de tetrahidrobencindol.
GB9700899D0 (en) 1997-01-17 1997-03-05 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
WO1998040385A1 (en) 1997-03-07 1998-09-17 Novo Nordisk A/S 4,5,6,7-TETRAHYDRO-THIENO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE
US6177443B1 (en) * 1997-03-07 2001-01-23 Novo Nordisk A/S 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3, 2-C]pyridine derivatives, their preparation and use
EP0905136A1 (en) 1997-09-08 1999-03-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro gamma-carbolines
US5951518A (en) 1997-10-31 1999-09-14 Teleflex, Incorporated Introducing device with flared sheath end
WO1999024022A2 (en) 1997-11-10 1999-05-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoquinoline derivatives for treating disorders associated with 5ht7 receptors
WO1999054303A1 (fr) 1998-04-22 1999-10-28 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Derives tetrahydrobenzindoles actifs au plan optique
PL344331A1 (en) 1998-05-22 2001-11-05 Lilly Co Eli Combination therapy for treatment of refractory depression
US5997905A (en) * 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
WO2000024399A1 (en) 1998-10-23 2000-05-04 Sepracor Inc. Compositions and methods employing r(-) fluoxetine and other active ingredients
US6245785B1 (en) 1998-11-30 2001-06-12 Warner Lambert Company Dissolution of triprolidine hydrochloride
GB9828004D0 (en) 1998-12-18 1999-02-10 Smithkline Beecham Plc Use
GB9906624D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO2000059510A1 (en) * 1999-04-01 2000-10-12 Pfizer Products Inc. Aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors
GB9912701D0 (en) 1999-06-01 1999-08-04 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
KR100691217B1 (ko) 1999-09-09 2007-03-12 구미아이 가가쿠 고교 가부시키가이샤 피리미딘 유도체 및 그것을 함유하는 제초제
EP1222185A1 (en) 1999-10-18 2002-07-17 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrobenzindolone derivatives, their preparation and their use as 5-ht7 receptor antagonists
UA77650C2 (en) 1999-12-06 2007-01-15 Lundbeck & Co As H Use of serotonin reuptake inhibitor in combination with deramcyclane
AU2001231287A1 (en) 2000-02-04 2001-08-14 American Home Products Corporation Pyrrolo-isoquinoline and tetrahydropyrrolo-isoquinoline derivatives and their use as mediators of the 5-ht7 receptor
AU2001241128A1 (en) 2000-03-14 2001-09-24 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Novel amide compounds
US6586469B2 (en) 2000-07-25 2003-07-01 Medpointe Healthcare Inc. Antihistaminic/antitussive compositions
AU2001281255B2 (en) 2000-08-14 2006-07-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazoles
BR0114054A (pt) * 2000-09-06 2003-07-01 Ortho Mcneil Pharm Inc Método para tratar alergias usando pirazóis substituìdos
US20040267010A1 (en) 2001-02-02 2004-12-30 Forbes Ian Thomson Sulfonamide compounds, their preparation and use
WO2002066484A1 (en) 2001-02-21 2002-08-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Isoxazoline derivatives as anti-depressants
US20020183519A1 (en) * 2001-03-13 2002-12-05 Herbert Nar Antithrombotic carboxylic acid amides
DE10111842A1 (de) 2001-03-13 2002-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Antithrombotische Carbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US6559174B2 (en) * 2001-03-20 2003-05-06 Merck & Co., Inc. N-arylsulfonyl aryl aza-bicyclic derivatives as potent cell adhesion inhibitors
US6806380B2 (en) * 2001-10-02 2004-10-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Modified safe and efficient process for the environmentally friendly synthesis of imidoesters
AU2002334217B2 (en) * 2001-10-26 2008-07-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors
US6806279B2 (en) 2001-12-17 2004-10-19 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Small-molecule inhibitors of interleukin-2
SE0104340D0 (sv) 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New compounds
US20030199542A1 (en) * 2002-04-18 2003-10-23 Woods Keith W. Farnesyltransferase inhibitors
US20030199544A1 (en) * 2002-04-18 2003-10-23 Woods Keith W. Farnesyltransferase inhibitors
HRP20020452A2 (en) 2002-05-23 2004-02-29 Pliva D D 1,2-diaza-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediates for preparation thereof
JP2005528443A (ja) * 2002-05-30 2005-09-22 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｊａｋキナーゼおよびｃｄｋ２プロテインキナーゼのインヒビター
CN100430063C (zh) * 2002-06-20 2008-11-05 H.隆德贝克有限公司 使用5-羟色胺再摄取抑制剂的联合药物
MXPA05000945A (es) * 2002-07-25 2005-05-16 Pharmacia Italia Spa Biciclo-pirazoles activos como inhibidores de la cinasa, procedimientos para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
WO2004014374A1 (en) 2002-07-25 2004-02-19 Pharmacia Italia S.P.A. Bicyclo-pyrazoles active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
WO2004011467A1 (ja) 2002-07-29 2004-02-05 Hokko Chemical Industry Co., Ltd. トリアゾロピリミジン誘導体および農園芸用殺菌剤
US20040132826A1 (en) 2002-10-25 2004-07-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
MXPA05004607A (es) 2002-10-30 2005-06-08 Ciba Sc Holding Ag Dispositivo electroluminiscente.
EP1592772A2 (en) * 2003-01-31 2005-11-09 Pfizer Products Incorporated 5ht7 antagonists and inverse agonists
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7145012B2 (en) * 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0316128D0 (en) 2003-07-10 2003-08-13 Univ Aston Novel sulfonamide compounds
JP4679517B2 (ja) 2003-07-23 2011-04-27 エグゼリクシス， インコーポレイテッド 薬剤としてのアゼピン誘導体
DE602004019118D1 (de) 2003-09-17 2009-03-05 Janssen Pharmaceutica Nv Kondensierte heterocyclische verbindungen als modulatoren des serotoninrezeptors
ATE546452T1 (de) * 2003-09-23 2012-03-15 Vertex Pharma Pyrazolopyrrolderivate als proteinkinaseinhibitoren
EP1675550A4 (en) 2003-09-24 2007-10-10 Combinatorx Inc THERAPEUTIC DOSAGE DIAGRAMS FOR ADMINISTRATION OF MEDICINAL COMBINATIONS
AU2004296531A1 (en) 2003-12-15 2005-06-23 H. Lundbeck A/S The combination of a serotonin reuptake inhibitor and a histamine 3 receptor antagonist, inverse agonist or partial agonist
US20050232986A1 (en) * 2003-12-17 2005-10-20 David Brown Dosage form containing promethazine and another drug
US20090227562A1 (en) 2004-08-10 2009-09-10 Pfizer Inc. Combination of a Selective Noradrenaline Reuptake Unhibitor and a PDEV Inhibitor
US20060037652A1 (en) 2004-08-23 2006-02-23 Ranco Incorporated Of Delaware Reversing valve assembly with improved pilot valve mounting structure
ATE496892T1 (de) * 2004-12-17 2011-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydroisochinolinverbindungen zur behandlung von zns-erkrankungen
EP1899334B1 (en) * 2005-06-17 2008-09-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Naphthyridine compounds
AU2006259257A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-pyrrolo-isoquinoline compounds for the treatment of CNS disorders
US7598255B2 (en) * 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
JP5066088B2 (ja) 2005-08-04 2012-11-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ セロトニン受容体モジュレーターとしてのピリミジン化合物
CN101426373A (zh) * 2006-03-10 2009-05-06 神经原公司 哌嗪基氧代烷基四氢异喹啉及相关类似物
SI2016064T1 (sl) * 2006-05-05 2010-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Postopki za pripravo spojin, ki vsebujejo pirazol
JP2009542707A (ja) * 2006-06-29 2009-12-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ブチルおよびブチニルベンジルアミン化合物
AU2007265242A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzyl amine compounds
CA2656083A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminomethyl benzamide compounds
US20080139564A1 (en) * 2006-11-16 2008-06-12 Keith John M Substituted phenyl propyl amines as histamine h3 receptor and serotonin transporter modulators

Also Published As

Publication number Publication date
IS2756B (is) 2011-10-15
PT1668014E (pt) 2009-03-17
CA2539426C (en) 2012-07-10
US7897771B2 (en) 2011-03-01
CY1109416T1 (el) 2014-08-13
US7579470B2 (en) 2009-08-25
ATE420881T1 (de) 2009-01-15
AR047218A1 (es) 2006-01-11
SG146683A1 (en) 2008-10-30
JP5069907B2 (ja) 2012-11-07
CA2539426A1 (en) 2005-05-06
US7402680B2 (en) 2008-07-22
TW200521123A (en) 2005-07-01
IS8348A (is) 2006-03-09
KR20070023633A (ko) 2007-02-28
DK1668014T3 (da) 2009-04-20
ECSP066436A (es) 2006-09-18
WO2005040169A3 (en) 2006-03-30
AU2004283196B2 (en) 2011-08-25
EA200801812A1 (ru) 2009-06-30
AU2004283196A1 (en) 2005-05-06
EP1668014A2 (en) 2006-06-14
IL174283A0 (en) 2006-08-01
BRPI0414541A (pt) 2006-11-07
NI200600094A (es) 2014-02-25
BRPI0414541B8 (pt) 2021-05-25
WO2005040169A2 (en) 2005-05-06
NZ545836A (en) 2009-09-25
IL174283A (en) 2012-06-28
SI1668014T1 (sl) 2009-06-30
PL1668014T3 (pl) 2009-06-30
KR101151653B1 (ko) 2012-06-28
HK1118550A1 (en) 2009-02-13
TWI345565B (en) 2011-07-21
EA010905B1 (ru) 2008-12-30
US20090270370A1 (en) 2009-10-29
US8618288B2 (en) 2013-12-31
DE602004019118D1 (de) 2009-03-05
US20080103132A1 (en) 2008-05-01
CN103788089A (zh) 2014-05-14
US20100016281A1 (en) 2010-01-21
IL209082A0 (en) 2011-01-31
US20050119295A1 (en) 2005-06-02
EA200600433A1 (ru) 2006-08-25
CL2009000943A1 (es) 2009-08-21
JP2007505908A (ja) 2007-03-15
EP1668014B1 (en) 2009-01-14
BRPI0414541A8 (pt) 2019-01-02
BRPI0414541B1 (pt) 2019-02-26
US20110040088A1 (en) 2011-02-17
ES2319539T3 (es) 2009-05-08
CR8302A (es) 2008-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2539426C (en) Fused heterocyclic compounds
JP5066088B2 (ja) セロトニン受容体モジュレーターとしてのピリミジン化合物
CA2498275C (en) Hydroxy alkyl substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of orl-1 receptor mediated disorders
SK7042003A3 (en) Substituted pyridoindoles as serotonin agonists and antagonists
EP1905774B1 (en) Fused heterocyclic compounds as serotonin receptor modulators
CA2782783C (en) Fused heterocyclic compounds
AU2011253635B2 (en) Fused heterocyclic compounds
NZ578849A (en) Fused heterocyclic compounds as serotonin receptor modulators
KR101168611B1 (ko) 세로토닌 수용체 조절자로서의 융합된 헤테로사이클릭 화합물
NO336267B1 (no) Kondenserte heterosykliske forbindelser med serotoninreseptormoduleringsaktivitet, farmasøytisk sammensetning omfattende slike samt anvendelse av forbindelsene.

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration
HH Correction or change in general