JP2009544579A - 置換ベンジルアミン化合物 - Google Patents
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Abstract
特定の置換されているベンジルアミン化合物は、ヒスタミンH3受容体媒介および/またはセロトニン媒介病の治療で用いるに有用なヒスタミンH3受容体および/またはセロトニン輸送体モジュレーターである。
Description
本発明は、特定のベンジルアミン化合物、それらを含有させた製薬学的組成物およびそれらをヒスタミンH3受容体および/またはセロトニン輸送体が媒介する病気状態、障害および疾患を治療するための使用方法に関する。
ヒスタミンH3受容体は主に哺乳動物の中枢神経系(CNS)に発現することに加えて末梢組織、例えば血管平滑筋などにも僅かであるがいくらか発現する。ヒスタミンH3アンタゴニストおよびインバースアゴニストのいくつかの適用が動物薬理学および公知ヒスタミンH3アンタゴニスト(例えばチオペラミド)を用いた他の実験を基に提案された(非特許文献1および2を参照)。それらには認知障害、睡眠障害、精神障害および他の障害の如き病気が含まれる。
ヒスタミンH3受容体活性およびセロトニン輸送体(SERT)活性を有する化合物はSERT媒介障害、例えば薬物乱用障害および性的機能不全(早漏を包含)の治療で用いるに有用であり得、特に鬱病の治療に有益であり得る。ニューロン上のH3受容体がヒスタミンまたはアゴニストで活性化されると数種の神経伝達物質(鬱病に関与する鍵となる神経伝達物質であるノルアドレナリンおよびセロトニンを包含)の放出が減少する(非特許文献3)。H3受容体アンタゴニストは単独では生体内のセロトニン濃度を抗鬱効果に必要な濃度にまで増加させる能力を持たない可能性があるが、SERTを同時に阻害するとニューロンへの前記神経伝達物質分子の再取り込みが同時に低下することで、シナプス間隙内のセロトニン濃度が高くなりかつSERT活性を有する化合物単独に比べて治療効果が高くなりかつ副作用プロファイルが軽減される可能性がある。
ヒスタミンH3アンタゴニストは鬱病の鍵となるいくつかの症状にとって適切な薬理学的活性を有することが示されており、それには上述した如き睡眠障害(例えば睡眠障害、疲労および嗜眠)および認知的困難(例えば記憶および集中障害)が含まれる。従って、H3/SERTを一緒にモジュレートする化合物を用いると、最初の数週間の治療の間に睡眠障害、疲労および認知的問題に関する症状の軽減がもたらされ、その後にSERTモジュレーションの気分高揚効果が現れるであろう。
H3受容体活性およびSERT活性を有する化合物が特許文献1、2および3(これらは各々引用することによって本明細書に組み入れられる)に開示された。
Pfizerがアミノメチルフェニルエーテルを記述した(特許文献4、5および6)。Glaxo SmithKlineがヘテロ原子結合アリールベンズアミドを記述した(特許文献7)。
しかしながら、好ましい製薬学的特性を有する効力のあるヒスタミンH3受容体および/またはセロトニン輸送体モジュレーターが必要とされているままである。
"The Histamine H3 Receptor−A Target for New Drugs"、Leurs、R.およびTimmerman、H.、(編集)、Elsevier、1998
Morisset、S.他、Nature 2000、408、860−864
Hill、S.J.他 Pharmacol.Rev.1997、49(3)、253−278
ここに、特定のベンジルアミン誘導体がヒスタミンH3受容体および/またはセロトニン輸送体をモジュレートする活性を有することを見いだした。従って、本発明は、参照することによって本明細書に組み入れる添付独立請求項および従属請求項のそれぞれで定義する一般的および好適な態様に向けたものである。
1つの一般的アスペクトにおいて、本発明は、下記の式(I):
[式中、
R1aおよびR1bの中の一方は
R1aおよびR1bの中の一方は
でありそしてもう一方は-Hであり;
R2およびR3は、各々独立して、-H;-OH、-OC1−4アルキル、−NH2、−N(Ra)Rbまたは-Fで置換されているか或は置換されていない-C1−6アルキル基;−CO2C1−4アルキル;および−C1−4アルキル、−OH、ハロまたは−CF3で置換されているか或は置換されていない単環式シクロアルキル基から成る群より選択され;かつ
RaおよびRbは各々独立して-H、-C1−6アルキルまたは単環式シクロアルキルであるか或はRaとRbがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しているが;但し
R2およびR3の両方がHであることはないことを条件とし;或は、
R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって炭素環員が1、2または3個のRd部分で置換されているか或は置換されておらずかつ窒素環員がRe部分で置換されている飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており;かつ
各Rd部分は独立して−C1−6アルキル;−C1−4アルキル−OH;ハロ;-OH;−OC1−6アルキル;イプソ置換−OC2−3アルキルO−;−CN;−NO2;−N(Rg)Rh;−C(O)N(Rg)Rh;−N(Rg)SO2C1−6アルキル;−C(O)C1−6アルキル;−S(O)0−2−C1−6アルキル;−SO2N(Rg)Rh;−SCF3;−CF3;−OCF3;−CO2Hおよび−CO2C1−6アルキルから成る群より選択され;かつ
RgおよびRhは各々独立して-Hまたは-C1−6アルキルであるか或はRgとRhがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており;かつ
Reは-H;ハロ、−CN、−OH、−OC1−4アルキルまたは−CF3で置換されているか或は置換されていない-C1−6アルキルもしくは−C(O)C1−6アルキル基;−C(O)CF3;−S(O)0−2−C1−6アルキル;−CO2C1−6アルキル;および各々が−C1−4アルキル、ハロ、−CN、−OH、−OC1−4アルキルまたは−CF3で置換されているか或は置換されていないフェニル、単環式炭素結合ヘテロアリール、単環式シクロアルキルもしくは単環式炭素結合ヘテロシクロアルキル基から成る群より選択され;
qは、0または1であり;
各R4は、独立して、-Hまたはメチルであるか、或は両方のR4置換基が一緒になってカルボニルを形成しており;
Yは、-O-、-OCH2-,-S-、-SO-または-SO2-であり;
R5は、-Hまたは-C1−6アルキルであり;
R6は、-H;または各々が−C1−4アルキル、-OH、−OC1−4アルキル、ハロ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CN、−CO2Hまたは−CO2C1−4アルキルで置換されているか或は置換されていない-C1−6アルキル、−C3−6アルケニル、−C3−6アルキニル、単環式シクロアルキルもしくは−C1−6アルキル−(単環式シクロアルキル)であり;
R7は、-H;または各々が−C1−4アルキル、-OH、−OC1−4アルキル、ハロ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CN、−CO2Hまたは−CO2C1−4アルキルで置換されているか或は置換されていない-C1−6アルキル、−C3−6アルケニル、−C3−6アルキニル、単環式シクロアルキルもしくは−C1−6アルキル−(単環式シクロアルキル)であるか;或は
R6とR7がこれらが結合している窒素と一緒になって−C1−4アルキル、−OC1−4アルキルまたはハロで置換されているか或は置換されていない飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており;そして
Cycは、1、2または3個のRk部分で置換されているか或は置換されていないフェニルもしくは単環式炭素結合ヘテロアリール基であり;かつ
各Rk部分は独立して−C1−6アルキル、−CHF2、−CF3、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、-OH、−OC1−6アルキル、−OCHF2、−OCF3、−OC3−6アルケニル、−OC3−6アルキニル、−CN、−NO2、−N(Rl)Rm、−N(Rl)C(O)Rm、−N(Rl)SO2C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−S(O)0−2−C1−6アルキル、−C(O)N(Rl)Rm、−SO2N(Rl)Rm、−SCF3、ハロ、−CO2Hおよび−CO2C1−6アルキルから成る群より選択されるか;或は一緒に結合している隣接炭素原子上の2個のRk部分が1または2個のフルオロ置換基で置換されているか或は置換されていない環式環を形成している−OC1−4アルキレンO−であり;かつ
RlおよびRmは各々独立して−Hまたは−C1−6アルキルであるが;但し
両方のR4置換基が一緒になってカルボニルを形成している時にはR2とR3が一緒になってジアゼパニルであることはないことを条件とする]
で表される化合物または前記化合物の製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物に関する。
R2およびR3は、各々独立して、-H;-OH、-OC1−4アルキル、−NH2、−N(Ra)Rbまたは-Fで置換されているか或は置換されていない-C1−6アルキル基;−CO2C1−4アルキル;および−C1−4アルキル、−OH、ハロまたは−CF3で置換されているか或は置換されていない単環式シクロアルキル基から成る群より選択され;かつ
RaおよびRbは各々独立して-H、-C1−6アルキルまたは単環式シクロアルキルであるか或はRaとRbがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しているが;但し
R2およびR3の両方がHであることはないことを条件とし;或は、
R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって炭素環員が1、2または3個のRd部分で置換されているか或は置換されておらずかつ窒素環員がRe部分で置換されている飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており;かつ
各Rd部分は独立して−C1−6アルキル;−C1−4アルキル−OH;ハロ;-OH;−OC1−6アルキル;イプソ置換−OC2−3アルキルO−;−CN;−NO2;−N(Rg)Rh;−C(O)N(Rg)Rh;−N(Rg)SO2C1−6アルキル;−C(O)C1−6アルキル;−S(O)0−2−C1−6アルキル;−SO2N(Rg)Rh;−SCF3;−CF3;−OCF3;−CO2Hおよび−CO2C1−6アルキルから成る群より選択され;かつ
RgおよびRhは各々独立して-Hまたは-C1−6アルキルであるか或はRgとRhがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており;かつ
Reは-H;ハロ、−CN、−OH、−OC1−4アルキルまたは−CF3で置換されているか或は置換されていない-C1−6アルキルもしくは−C(O)C1−6アルキル基;−C(O)CF3;−S(O)0−2−C1−6アルキル;−CO2C1−6アルキル;および各々が−C1−4アルキル、ハロ、−CN、−OH、−OC1−4アルキルまたは−CF3で置換されているか或は置換されていないフェニル、単環式炭素結合ヘテロアリール、単環式シクロアルキルもしくは単環式炭素結合ヘテロシクロアルキル基から成る群より選択され;
qは、0または1であり;
各R4は、独立して、-Hまたはメチルであるか、或は両方のR4置換基が一緒になってカルボニルを形成しており;
Yは、-O-、-OCH2-,-S-、-SO-または-SO2-であり;
R5は、-Hまたは-C1−6アルキルであり;
R6は、-H;または各々が−C1−4アルキル、-OH、−OC1−4アルキル、ハロ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CN、−CO2Hまたは−CO2C1−4アルキルで置換されているか或は置換されていない-C1−6アルキル、−C3−6アルケニル、−C3−6アルキニル、単環式シクロアルキルもしくは−C1−6アルキル−(単環式シクロアルキル)であり;
R7は、-H;または各々が−C1−4アルキル、-OH、−OC1−4アルキル、ハロ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CN、−CO2Hまたは−CO2C1−4アルキルで置換されているか或は置換されていない-C1−6アルキル、−C3−6アルケニル、−C3−6アルキニル、単環式シクロアルキルもしくは−C1−6アルキル−(単環式シクロアルキル)であるか;或は
R6とR7がこれらが結合している窒素と一緒になって−C1−4アルキル、−OC1−4アルキルまたはハロで置換されているか或は置換されていない飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており;そして
Cycは、1、2または3個のRk部分で置換されているか或は置換されていないフェニルもしくは単環式炭素結合ヘテロアリール基であり;かつ
各Rk部分は独立して−C1−6アルキル、−CHF2、−CF3、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、-OH、−OC1−6アルキル、−OCHF2、−OCF3、−OC3−6アルケニル、−OC3−6アルキニル、−CN、−NO2、−N(Rl)Rm、−N(Rl)C(O)Rm、−N(Rl)SO2C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−S(O)0−2−C1−6アルキル、−C(O)N(Rl)Rm、−SO2N(Rl)Rm、−SCF3、ハロ、−CO2Hおよび−CO2C1−6アルキルから成る群より選択されるか;或は一緒に結合している隣接炭素原子上の2個のRk部分が1または2個のフルオロ置換基で置換されているか或は置換されていない環式環を形成している−OC1−4アルキレンO−であり;かつ
RlおよびRmは各々独立して−Hまたは−C1−6アルキルであるが;但し
両方のR4置換基が一緒になってカルボニルを形成している時にはR2とR3が一緒になってジアゼパニルであることはないことを条件とする]
で表される化合物または前記化合物の製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物に関する。
さらなる一般的面において、本発明は、各々が(a)有効な量の式(I)で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物および(b)製薬学的に許容される賦形剤を含有して成る製薬学的組成物に関する。
別の一般的面において、本発明は、ヒスタミンH3受容体および/またはセロトニン輸送体活性が媒介する病気、障害または病状に苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体を治療する方法に向けたものであり、この方法は、前記治療を必要としている被験体に式(I)で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物を有効な量で投与することを含んで成る。
本発明の方法の特定の好適な態様における病気、障害または病状は認知障害、睡眠障害、精神障害および他の障害から選択される。
以下の詳細な説明および本発明の実施によって本発明の追加的態様、特徴および利点が明らかになるであろう。
詳細な説明
以下に行う用語解説および最後の実施例を包含する以下の説明を参照することで本発明をより詳細に理解することができるであろう。簡潔さの目的で、本明細書に示す特許を包含する出版物の開示は引用することによって本明細書に組み入れられる。
以下に行う用語解説および最後の実施例を包含する以下の説明を参照することで本発明をより詳細に理解することができるであろう。簡潔さの目的で、本明細書に示す特許を包含する出版物の開示は引用することによって本明細書に組み入れられる。
本明細書で用いる如き用語“包含”、“含有”および“含んで成る”を本明細書では幅広い非限定的意味で用いる。
用語“アルキル”は、鎖中の炭素原子数が1から12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を指す。典型的なアルキル基にはメチル(Me、これをまた構造的に/で表すこともあり得る)、エチル(Et)、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル(tBu)、ペンチル、イソペンチル、t−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよび当技術分野の通常の技術および本明細書に示す教示に照らしてこの上に示した例のいずれか1つに相当すると見なされるであろう基が含まれる。
用語“アルキレン”は、ジラジカルが生じるように水素原子が2個取り除かれている鎖中の炭素原子数が1から12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を指す。アルキレン基の例
には、メチレン(−CH2−)、エチレン、n−プロピレン、イソプロピレン、ブチレンおよび当技術分野の通常の技術および本明細書に示す教示に照らしてこの上に示した例のいずれか1つに相当すると見なされるであろう基が含まれる。
には、メチレン(−CH2−)、エチレン、n−プロピレン、イソプロピレン、ブチレンおよび当技術分野の通常の技術および本明細書に示す教示に照らしてこの上に示した例のいずれか1つに相当すると見なされるであろう基が含まれる。
用語“アルケニル”は、鎖中の炭素原子数が2から12の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基を指す(アルケニル基の二重結合は2個のsp2混成炭素原子によって生じる)。具体的アルケニル基には、プロポ−2−エニル、ブト−2−エニル、ブト−3−エニル、2−メチルプロポ−2−エニル、ヘキソ−2−エニルおよび当技術分野の通常の技術および本明細書に示す教示に照らしてこの上に示した例のいずれか1つに相当すると見なされるであろう基が含まれる。
用語“アルキニル”は、鎖中の炭素原子数が2から12の直鎖もしくは分枝鎖アルキニル基を指す(アルキニル基の三重結合は2個のsp混成炭素原子によって生じる)。具体的アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ヘキシニルおよび当技術分野の通常の技術および本明細書に示す教示に照らしてこの上に示した例のいずれか1つに相当すると見なされるであろう基が含まれる。
用語“シクロアルキル”は、炭素環当たりの環原子数が3から12の飽和もしくは部分飽和の単環式、縮合多環式またはスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例には、部分が適切に結合している形態の下記の物質が含まれる:
“ヘテロシクロアルキル”は、炭素原子から選択される環原子を環構造当たり3から12個有しかつ窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を3個以下の数で有する飽和もしくは部分飽和の単環式または縮合、橋状もしくはスピロ多環式環構造を指す。そのような環構造は場合により炭素もしくは硫黄環員上にオキソ基を2個以下の数で含有していてもよい。部分が適切に結合している形態の例となる物質には下記が含まれる:
用語“ヘテロアリール”は、複素環当たりの環原子数が3から12の単環式、縮合二環式または縮合多環式芳香複素環(炭素原子から選択される環原子を有しかつ窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を4個以下の数で有する環構造)を指す。ヘテロアリール基の具体例には、部分が適切に結合している形態の下記の物質が含まれる:
当業者は、この上に示したか或は具体的に示したヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基の種は排他的ではなくかつまたその定義した用語の範囲内の追加的種を選択することも可能であることを理解するであろう。
用語“ハロゲン”は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。用語“ハロ”はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。
用語“置換されている”は、特定の基または部分が1個以上の置換基を持つことを意味する。用語“置換されていない”は、特定の基が置換基を持たないことを意味する。用語“場合により置換されていてもよい”は、特定の基が1個以上の置換基で置換されているか或は置換されていないことを意味する。用語“置換されている”を構造系の説明で用いる場合、その置換がその系上の結合価が許容するいずれかの位置に起こることを意味する
。特定の部分もしくは基がいずれかの特定の置換基で場合により置換されていてもよいか或は置換されていると明らかには示さない場合には、そのような部分もしくは基は置換されていないことを意図すると理解する。
。特定の部分もしくは基がいずれかの特定の置換基で場合により置換されていてもよいか或は置換されていると明らかには示さない場合には、そのような部分もしくは基は置換されていないことを意図すると理解する。
本明細書に示す式はいずれもその構造式で表される構造を有する化合物ばかりでなく特定の変形または形態も表すことを意図する。特に、本明細書に示すいずれかの式で表される化合物は不斉中心を持つ可能性があり、従って、いろいろな鏡像異性体形態で存在する可能性がある。一般式で表される化合物の光学異性体および立体異性体およびこれらの混合物の全部が当該式の範囲内であると見なす。このように、本明細書に示す如何なる式もそれのラセミ体、1種以上の鏡像異性体形態、1種以上のジアステレオマー形態、1種以上のアトロプ異性体形態およびこれらの混合物を表すことを意図する。その上、特定の構造物は幾何異性体(即ちシスおよびトランス異性体)、互変異性体またはアトロプ異性体として存在し得る。加うるに、本明細書に示す如何なる式にも前記化合物の水化物、溶媒和物および多形体およびこれらの混合物を包含させることを意図する。
また、本明細書に示す如何なる式も当該化合物の非標識形態ばかりでなく同位体標識付き形態も表すことを意図する。同位体標識付き化合物は、1個以上の原子が選択した原子質量もしくは質量数を有する原子に置き換わっている以外は本明細書に示す式で表される構造を有する。本発明の化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、125Iなどが含まれる。そのような同位体標識付き化合物は代謝検定(好適には14Cを用いた)、反応速度検定(例えば2Hまたは3Hを用いた)、検出もしくは造影技術[例えば陽電子放出断層撮影(PET)または単光子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)](薬剤または基質組織分布検定を包含)または患者の放射線治療で用いるに有用である。特に、18Fまたは11C標識付き化合物がPETまたはSPECT検定に特に好適であり得る。更に、重質同位体、例えば重水素(即ち2H)などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなる、例えば生体内半減期が長くなるか或は必要な投薬量が少なくなることなどで結果として特定の治療的利点が得られる可能性もある。本発明の同位体標識付き化合物およびこれらのプロドラッグの調製は、一般に、容易に入手可能な同位体標識付き反応体を同位体標識が付いていない反応体の代わりに用いて本スキームまたは本実施例に開示する手順および以下に記述する調製を行うことで実施可能である。
本明細書に示すいずれかの式を言及する場合、指定変項に可能な種のリストから選択する個々の部分の選択は他のいずれかの場所に現れる変項に関してその部分を定義することを意図するものでない。言い換えれば、変項が2回以上現れる場合、指定リストから選択する種の選択は、式中の他の場所に位置する同じ変項に関して選択する種の選択から独立している。
式(I)の好適な態様において、R1bは
である。
好適な態様において、R2およびR3は、各々独立して、-H;または各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、s−ブチル、2−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。好適なさらなる態様において、R2およびR3は、各々独立して、-H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、s−ブチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、2−メチルアミノエチル、2−ジメチルアミノエチル、2−(シクロプロピル−メチル−アミノ)−エチル、2−ピロリジン−1−イル−エチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、3−ジメチルアミノプロピル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。好適なさらなる態様において、R2およびR3は、各々独立して、-H、メチル、シクロプロピル、ジメチルアミノエチルまたはジメチルアミノプロピルである。
好適な態様において、RaおよびRbは、各々独立して、-H、メチルまたはシクロプロピルであるか或はRaとRbが一緒になってピロリジニルを形成している。
代替態様において、R2とR3は、これらが結合している窒素と一緒になって各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル、ホモピペリジニル、ジアゼパニル、ピペラジノニルまたはジアゼパノニルを形成している。特定の好適な態様において、R2とR3は、これらが結合している窒素と一緒になってアゼチジニル、3,3−ジフルオロアゼチジニル、ピロリジニル、2−メチルピロリジニル、3−ヒドロキシピロリジニル、3−ジメチルアミノピロリジニル、2,5−ジメチルピロリジニル、2−トリフルオロメチルピロリジニル、2−ヒドロキシメチルピロリジニル、3,3−ジフルオロピロリジニル、ピペリジニル、3−フルオロピペリジニル、4−フルオロピペリジニル、3,3−ジフルオロピペリジニル、4,4−ジフルオロピペリジニル、3−トリフルオロメチルピペリジニル、4−トリフルオロメチルピペリジニル、1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デコ−8−イル、4−シアノピペリジニル、4−カルボエトキシピペリジニル、3−ヒドロキシピペリジニル、4−ヒドロキシピペリジニル、2−ヒドロキシメチルピペリジニル、3−ヒドロキシメチルピペリジニル、4−ヒドロキシメチルピペリジニル、3−ヒドロキシエチルピペリジニル、4−ヒドロキシエチルピペリジニル、4−ジメチルアミノピペリジニル、4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル、モルホリニル、2−メチルモルホリン−4−イル、3−メチルモルホリン−4−イル、2,6−ジメチルモルホリン−4−イル、3−ヒドロキシメチルモルホリン−4−イル、2−ヒドロキシメチルモルホリン−4−イル、ピペラジニル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、4−エチル−ピペラジン−1−イル、4−(2−フルオロエチル)−ピペラジン−1−イル、4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル、4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル、4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)−ピペラジン−1−イル、4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル、4−フェニルピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジニル、4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル、4−チアゾール−2−イル−ピペラジン−1−イル、4−(2−チオフェニル)ピペラジニル、4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル、4−アセチルピペラジン−1−イル、4−イソブチリル−ピペラジン−1−イル、4−ピペラジン−2−オニル、1−イソプロピル−4−ピペラジン−2−オニル、4−イソプロピル−1−ピペラジン−2−オニル、1−シクロプロピル−4−ピペラジン−2−オニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル、4−イソプロピル−[1,4]ジアゼパン−1−イル、4−シクロプロピル−[1,4]ジアゼパン−1−イル、1−シクロブチル−4−ジアゼパン−5−オニル、4−イソプロピル−1−ジアゼパン−5−オニル、1−イソプロピル−4−ジアゼパン−5−オニルまたは1−シクロプロピル−4−ジアゼパン−5−オニルを形成している。好適なさらなる態様では、R2とR3は、これらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、3−ジメチルアミノピロリジニル、ピペリジニル、4−フルオロピペリジニル、4−ジメチルアミノピペリジニル、4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル、4−(2−フルオロエチル)−ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル、4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル、4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル、4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル、4−ピペラジン−2−オニル、1−イソプロピル−4−ピペラジン−2−オニル、4−イソプロピル−[1,4]ジアゼパン−1−イルまたは1−イソプロピル−4−ジアゼパン−5−オニルを形成している。
好適な態様では、各Rd部分を独立してメチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシエチル、フルオロ、メトキシ、ジメチルアミノ、ピペリジニル、モルホリニル、アセチル、トリフルオロメチル、−CO2Hおよび−CO2−メチルから成る群より選択する。
好適な態様において、RgおよびRhは、各々独立して、-H、メチル、エチルまたはイソプロピルであるか或はRgとRhがこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルを形成している。
好適な態様では、Reを-H、メチル、エチル、イソプロピル、2−フルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシプロピル、アセチル、t−ブトキシカルボニル、フェニル、4−ピリジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびピペリジニルから成る群より選択する。好適なさらなる態様では、Reを-H、イソプロピルおよびシクロプロピルから成る群より選択する。
好適な態様において、qは1でありそして両方のR4置換基が一緒になってカルボニルを形成している。他の好適な態様におけるqは0である。更に好適な他の態様において、qは1でありそして各R4は-Hである。
好適な態様において、Yは-O-または-S-である。
好適な態様において、Cycは、1、2または3個のRk部分で置換されているか或は置換されていないフェニルまたはピリジル基である。好適なさらなる態様において、Cycは、1、2または3個のRk部分で置換されているか或は置換されていないチオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニルまたはピラジニル基である。
好適なさらなる態様において、Cycは、フェニル、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル、4−ヒドロキシ−3−フルオロフェニル、3,4−ジヒドロキシフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、4−エトキシフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、3,4,5−トリメトキシフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、4−エチルフェニル、3−エチニルフェニル、4−エチニルフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、4−ブロモフェニル、3−ヨードフェニル、4−ヨードフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2−フルオロ−3−クロロフェニル、2−フルオロ−4−クロロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、3−フルオロ−4−クロロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、4−フルオロ−3−メチルフェニル、3−クロロ−4−メトキシフェニル、2−フルオロ−4−メトキシフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、3−クロロ−4−ジフルオロメトキシフェニル、4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、4−ジフルオロメトキシフェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、3−アセチルフェニル、4−アセチルフェニル、3−ニトロフェニル、4−ニトロフェニル、4−アミノフェニル、4−ジメチルアミノフェニル、4−カルバモイルフェニル、4−メタンスルファニルフェニル、4−メタンスルフィニルフェニル、4−メタンスルホニルフェニル、4−トリフルオロメタンスルファニルフェニル、3−メチル−4−メチルスルファニルフェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、オキサゾール−5−イル、チアゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、2H−ピラゾール−3−イル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル、6−メチル−ピリジン−3−イル、2−クロロ−5−ピリジニル、2−ジメチルアミノ−5−ピリジニル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、6−メチルスルファニル−ピリジン−3−イル、2−ヒドロキシ−5−ピリジニル、6−ブロモ−ピリジン−3−イルまたはピラジン−2−イルである。
特定の特別な態様におけるCycはフェニル、3−メトキシフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3−クロロ−2−フルオロフェニル、4−クロロ−2−フルオロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−メタンスルファニルフェニル、3−メチル−4−メタンスルファニルフェニル、2−ピリジニル、3−ピリジニルまたは6−メチル−3−ピリジニルである。
好適な態様では、各Rk部分を独立してメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メタンスルファニル、トリフルオロメタンスルファニル、シアノおよびトリフルオロメトキシから成る群より選択する。
好適な態様において、RlおよびRmは各々独立して−Hまたはメチルである。
好適な態様において、R5は-Hまたはメチルである。好適なさらなる態様において、R5は-Hである。
好適な態様において、R6は-H、各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないメチル、エチル、イソプロピル、s−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。好適なさらなる態様において、R6は-Hまたはメチルである。
好適な態様において、R7は-H、各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、s−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルまたはシクロペンチルメチルである。好適なさらなる態様において、R7はメチル、エチル、イソプロピル、s−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。好適なさらなる態様において、R7はメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルである。
代替態様において、R6とR7は、これらが結合している窒素と一緒になって各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル、ホモピペリジニル、ジアゼパニルまたはホモモルホリニルを形成している。好適なさらなる態様において、R6とR7は、これらが結合している窒素と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルまたはホモモルホリニルを形成している。
特定の好適な態様では、式(I)で表される化合物を下記:
およびこれらの製薬学的に許容される塩、
から成る群より選択する。
から成る群より選択する。
本発明は、また、式(I)で表される化合物、好適には上述した化合物および本明細書に例示する具体的な化合物の製薬学的に許容される塩および前記塩を用いて治療する方法も包含する。
“製薬学的に許容される塩”は、無毒で生物学的に許容されるか或は他の様式で当該被験体に投与するに生物学的に適した式(I)で表される化合物の遊離酸もしくは塩基の塩を意味することを意図する。一般にS.M.Berge他、“Pharmaceutical Salts”、J.Pharm.Sci.、1977、66:1−19およびHandbook of Pharmaceutical Salts、Properties、Selection and Use、StahlおよびWermuth編集、Wiley−VCH and VHCA、Zurich、2002を参照のこと。好適な製薬学的に許容される塩は、患者の組織に過度の毒性も刺激もアレルギー反応ももたらすことなく接触させるに適した薬理学的に有効な塩である。式(I)で表される化合物は充分に酸性の基、充分に塩基性の基または両方の種類の官能基を持つ可能性があり、従っていろいろな無機もしくは有機塩基および無機および有機酸と反応して製薬学的に許容される塩
を生じ得る。製薬学的に許容される塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、しゅう酸塩、マロン酸塩、こはく酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩およびマンデル酸塩が含まれる。
を生じ得る。製薬学的に許容される塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、しゅう酸塩、マロン酸塩、こはく酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩およびマンデル酸塩が含まれる。
式(I)で表される化合物が塩基性窒素を含有する場合、当技術分野で利用可能な適切な方法のいずれか、例えば遊離塩基を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、燐酸などでか或は有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、こはく酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、しゅう酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸など、アルファ−ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸、クエン酸または酒石酸など、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸など、芳香族酸、例えば安息香酸、2−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸または桂皮酸など、スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、本明細書に例として示した酸などの如き酸の適合し得る任意混合物および当技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物または許容される代替物であると見なされる他の酸およびこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで所望の製薬学的に許容される塩を調製することができる。
式(I)で表される化合物が酸、例えばカルボン酸またはスルホン酸などの場合、適切な方法のいずれか、例えば遊離酸を無機または有機塩基、例えばアミン(第一級、第二級または第三級)、アルカリ金属の水酸化物またはアルカリ土類金属の水酸化物、本明細書に例として示した塩基などの如き塩基の適合し得る任意混合物および当技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物または許容される代替物であると見なされる他の塩基およびこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで所望の製薬学的に許容される塩を調製することができる。適切な塩の具体例には、アミノ酸、例えばグリシンおよびアルギニンなど、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級および第三級アミンおよび環式アミン、例えばベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどから生じさせた有機塩、およびナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから生じさせた無機塩が含まれる。
本発明は、また、式(I)で表される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグおよび前記製薬学的に許容されるプロドラッグを用いた治療方法にも関する。用語“プロドラッグ”は、被験体に投与した後に化学的または生理学的プロセス、例えば生体内で起こる加溶媒分解または酵素による開裂などでか或は生理学的条件下で当該化合物になる(例えばプロドラッグを生理学的pHにすると式(I)で表される化合物に変化する)指定化合物の前駆体を意味する。“製薬学的に許容されるプロドラッグ”は、無毒であるか、生物学的に許容されるか或は他の様式で当該被験体に投与するに生物学的に適したプロドラッグである。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に関する例となる手順が例えば“Design of Prodrugs”、H.Bundgaard編集、Elsevier、1985などに記述されている。
プロドラッグの例には、式(I)で表される化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基とアミドまたはエステル結合で共有結合しているアミノ酸残基を有する化合物またはアミノ酸残基の数が2以上(例えば2、3または4)のポリペプチド鎖を有する化合物が含まれる。アミノ酸残基の例には、天然に存在する20種類のアミノ酸(これらは一般に3文字記号で表される)ばかりでなく4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれる。
追加的種類のプロドラッグの製造を例えば式(I)で表される構造物が有する遊離カルボキシル基にアミドまたはアルキルエステルとして誘導体化を受けさせることなどで実施することも可能である。アミドの例には、アンモニア、第一級C1−6アルキルアミンおよび第二級ジ(C1−6アルキル)アミンから生じさせたアミドが含まれる。第二級アミンには、5員もしくは6員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環部分が含まれる。アミドの例には、アンモニア、C1−3アルキル第一級アミンおよびジ(C1−2アルキル)アミンから生じさせたアミドが含まれる。本発明のエステルの例には、C1−7アルキル、C5−7シクロアルキル、フェニルおよびフェニル(C1−6アルキル)エステルが含まれる。好適なエステルにはメチルエステルが含まれる。プロドラッグの調製をまた遊離ヒドロキシ基に半こはく酸エステル、燐酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステルおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを包含する基を用いた誘導体化をAdv.Drug Delivery Rev.1996、19、115に概略が示されている如き手順に従って受けさせることで実施することも可能である。また、ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメート誘導体もプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルもプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基に誘導体化を(アシルオキシ)メチルおよび(アシルオキシ)エチルエーテル[このアシル基はアルキルエステルであってもよく、場合により1個以上のエーテル、アミンまたはカルボン酸官能で置換されていてもよいか、或はアシル基はこの上に記述した如きアミノ酸エステルである]として受けさせることもプロドラッグを生じさせるに有効である。この種類のプロドラッグの調製はJ.Med.Chem.1996、39、10に記述されているようにして実施可能である。また、遊離アミンに誘導体化をアミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして受けさせることも可能である。そのようなプロドラッグ部分の全部にエーテル、アミンおよびカルボン酸官能を包含する基が組み込まれている可能性がある。
本発明は、また、式(I)で表される化合物の製薬学的に有効な代謝産物および前記代謝産物を本発明の方法で用いることにも関する。“製薬学的に有効な代謝産物”は、式(I)で表される化合物またはこれの塩が体内で代謝を受けることで生じた薬理学的に有効な生成物を意味する。ある化合物のプロドラッグおよび有効な代謝産物の測定は当技術分野で公知または利用可能な常規技術を用いて実施可能である。例えばBertolini他、J.Med.Chem.1997、40、2011−2016;Shan他、J.Pharm.Sci.1997、86(7)、765−767;Bagshawe、Drug Dev.Res.1995、34、220−230;Bodor、Adv.Drug Res.1984、13、224−331;Bundgaard、Design of Prodrugs(Elsevier Press、1985);およびLarsen、Design and Application of Prodrugs、Drug Design and Development(Krogsgaard−Larsen他編集、Harwood Academic Publishers、1991)を参照のこと。
本発明の式(I)で表される化合物およびこれらの製薬学的に許容される塩、製薬学的
に許容されるプロドラッグおよび製薬学的に有効な代謝産物はヒスタミンH3受容体および/またはセロトニン輸送体のモジュレーターとして本発明の方法で用いるに有用である。従って、本発明は、ヒスタミンH3受容体および/またはセロトニン輸送体の活性が媒介する病気、障害または疾患、例えば本明細書に記述するそれらなどであると診断されたか或はそれらに苦しんでいる被験体を治療する目的で本発明の化合物を用いる方法に関する。
に許容されるプロドラッグおよび製薬学的に有効な代謝産物はヒスタミンH3受容体および/またはセロトニン輸送体のモジュレーターとして本発明の方法で用いるに有用である。従って、本発明は、ヒスタミンH3受容体および/またはセロトニン輸送体の活性が媒介する病気、障害または疾患、例えば本明細書に記述するそれらなどであると診断されたか或はそれらに苦しんでいる被験体を治療する目的で本発明の化合物を用いる方法に関する。
本明細書で用いる如き用語“治療”または“治療する”は、ヒスタミンH3受容体および/またはセロトニン輸送体の活性をモジュレートすることによって治療的または予防的な利益をもたらす目的で本発明の化合物または組成物を被験体に投与することを指すことを意図する。治療には、ヒスタミンH3受容体および/またはセロトニン輸送体の活性のモジュレーションが媒介する病気、障害または疾患またはそのような病気、障害または疾患の1種以上の症状を回復に向かわせること、改善すること、軽減すること、進行を抑制することまたはひどさを和らげることまたは予防することが含まれる。用語“被験体”は、そのような治療を必要としている哺乳動物患者、例えば人などを指す。“モジュレーター”には阻害剤および活性化剤の両方が含まれ、ここで、“阻害剤”は、ヒスタミンH3受容体および/またはセロトニン輸送体の発現または活性を低下させるか、防止するか、不活性にするか、脱感作させるか或は下方調節する化合物を指し、そして“活性化剤”は、ヒスタミンH3受容体および/またはセロトニン輸送体の発現または活性を増加させるか、活性化させるか、助長するか、感作させるか或は上方調節する化合物である。
従って、本発明は、ヒスタミンH3受容体および/またはセロトニン輸送体の活性が媒介する病気、障害または疾患、例えば認知障害、睡眠障害、精神障害および他の障害などにかかっていると診断されたか或はそれに苦しんでいる被験体を治療する目的で本明細書に記述する化合物を用いる方法に関する。症状または病状を“病状、障害または病気”の範囲内に包含させることを意図する。
認知障害には、例えば認知症、アルツハイマー病(Panula、P.他、Soc.Neurosci.Abstr.1995、21、1977)、認知機能障害、軽度認知障害(前認知症)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、注意欠陥障害および学習および記憶障害(Barnes、J.C.他、Soc.Neurosci.Abstr.1993、19、1813)などが含まれる。学習および記憶障害には、例えば学習障害、記憶障害、加齢に伴う認識衰退および記憶喪失などが含まれる。H3アンタゴニストはいろいろな記憶試験で記憶を改善することが示され、そのような試験には、マウスを用いた高架十字迷路(Miyazaki、S.他 Life Sci.1995、57(23)、2137−2144)、二試行場所認識タスク(two−trial place recognition task)(Orsetti、M.他 Behav.Brain Res.2001、124(2)、235−242)、マウスを用いた受動的回避(Miyazaki、S.他 Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.1995、17(10)、653−658)およびラットを用いた放射状迷路(Chen、Z.Acta Pharmacol.Sin.2000、21(10)、905−910)が含まれる。また、注意欠陥障害における学習障害動物モデルである自然発生的高血圧ラットを用いることでもH3アンタゴニストが記憶を改善することが示された(Fox、G.B.他 Behav.Brain Res.2002、131(1−2)、151−161)。
睡眠障害には、例えば不眠症、睡眠障害、ナルコレプシー(関連した脱力発作を伴うか或は伴わない)、脱力発作、睡眠/覚醒恒常性の障害、突発性眠気、日中の異様な眠気(EDS)、概日リズム障害、疲労、嗜眠、時差ボケおよびREM行動障害などが含まれる。疲労および/または睡眠障害は、いろいろな源、例えば睡眠時無呼吸、閉経前後のホルモン変化、パーキンソン病、多発性硬化症(MS)、鬱病、化学療法または交代勤務制などによって引き起こされるか或はそれらに関連している可能性がある。
精神障害には、例えば統合失調症(Schlicker、E.およびMarr、I.、Naunyn−Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.1996、353、290−294)、双極性障害、躁病、鬱病(Lamberti、C.他 Br.J.Pharmacol.1998、123(7)、1331−1336;Perez−Garcia、C.他 Psychopharmacology 1999、142(2)、215−220)(またStark、H.他、Drugs Future 1996、21(5)、507−520およびLeurs、R.他、Prog.Drug Res.1995、45、107−165およびこれらに引用されている文献も参照)、強拍性障害および心的外傷後ストレス障害などが含まれる。
他の障害には、例えば乗り物酔い、目まい(例えば目まいまたは良性頭位目まい症)、てんかん(Yokoyama、H.他、Eur.J.Pharmacol.1993、234、129−133)、片頭痛、神経性炎症、摂食障害(Machidori、H.他、Brain Res.1992、590、180−186)、肥満症、薬物乱用障害、耳鳴り、運動障害(例えば下肢静止不能症候群)、眼関連障害(例えば黄斑変性症および網膜色素変性症)および性的機能不全(早漏を包含)などが含まれる。
特に、本発明の化合物は、ヒスタミンH3受容体および/またはセロトニン輸送体のモジュレーターとして、鬱病、睡眠障害、ナルコレプシー、疲労、嗜眠、認知障害、記憶障害、記憶喪失、学習障害、注意欠陥障害および摂食障害の治療または予防で用いるに有用である。
本発明に従う治療方法では、そのような病気、障害または疾患に苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体に本発明に従う化合物を有効な量で投与する。“有効な量”は、一般に、そのような治療を必要としている患者に所望の治療または予防的利点をもたらすに充分な量または用量を意味する。
本発明の化合物の有効な量もしくは用量を常規方法、例えばモデリング、用量漸増試験または臨床試験など、および常規要因、例えば投与様式もしくは経路または薬剤送達など、薬剤の薬物動態、病気、障害または疾患のひどさおよび過程、被験体が以前または現在受けている治療、被験体の健康状態および薬剤に対する反応および治療を施す医者の判断などを考慮に入れることで確定することができる。化合物の典型的な用量は、被験体の体重1kg当たり約0.001から約200mg/日、好適には約0.05から100mg/kg/日、または1回または投薬単位を分割(例えばBID、TID、QID)して約1から35mg/kg/日または約0.1から10mg/kg/日の範囲である。70kgの人の場合の適切な投薬量の例となる範囲は、約0.05から約7g/日または約0.2から約2.5g/日である。
患者の病気、障害または疾患の改善が生じたならば用量を防止または維持治療に適した量に調整してもよい。例えば、投与の量および頻度または両方を症状の関数として所望の治療もしくは予防効果が維持される度合にまで少なくしてもよい。勿論、症状が適切な度合にまで改善したならば治療を止めてもよい。しかしながら、症状がいくらか再発する時には患者に長期を基準にした断続的治療を受けさせる必要がある。
加うるに、本発明の化合物を前記疾患の治療で追加的有効成分と組み合わせて用いることも可能である。典型的な態様における追加的有効成分は、ヒスタミンH3受容体および/またはセロトニン輸送体活性が媒介する疾患、障害または病気の治療に有効であること
が知られているか或は見つけだされたか或は個々の疾患、障害または病気に関連した他の標的に対して有効である有効成分、例えばH1受容体アンタゴニスト、H2受容体アンタゴニスト、H3受容体アンタゴニスト、トピラメート(TopamaxTM)および神経伝達物質モジュレーター、例えばセロトニン−ノルエピネフリン再摂取阻害剤、選択的セロトニン再摂取阻害剤(SSRI)、ノルアドレナリン再摂取阻害剤、非選択的セロトニン再摂取阻害剤(NSSRI)、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えばテトラヒドロアミノアクリジン、ドネペジル(AriceptTM)、リバスティグミンまたはガランタミン(ReminylTM))またはモダフィニルなどである。そのような組み合わせは効力を向上させる(例えば本発明に従う化合物の効力または効果を高める化合物を組み合わせに含めることなどで)か、1種以上の副作用を減少させるか、或は本発明に従う化合物の必要量を減少させる働きをし得る。
が知られているか或は見つけだされたか或は個々の疾患、障害または病気に関連した他の標的に対して有効である有効成分、例えばH1受容体アンタゴニスト、H2受容体アンタゴニスト、H3受容体アンタゴニスト、トピラメート(TopamaxTM)および神経伝達物質モジュレーター、例えばセロトニン−ノルエピネフリン再摂取阻害剤、選択的セロトニン再摂取阻害剤(SSRI)、ノルアドレナリン再摂取阻害剤、非選択的セロトニン再摂取阻害剤(NSSRI)、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えばテトラヒドロアミノアクリジン、ドネペジル(AriceptTM)、リバスティグミンまたはガランタミン(ReminylTM))またはモダフィニルなどである。そのような組み合わせは効力を向上させる(例えば本発明に従う化合物の効力または効果を高める化合物を組み合わせに含めることなどで)か、1種以上の副作用を減少させるか、或は本発明に従う化合物の必要量を減少させる働きをし得る。
より詳細には、本発明の化合物をモダフィニルと組み合わせると、ナルコレプシー、日中の異様な眠気(EDS)、アルツハイマー病、鬱病、注意欠陥障害、MS関連疲労、麻酔後のフラフラした状態、認知障害、統合失調症、脳性麻痺に関連した痙性、加齢に伴う記憶低下、突発性眠気または時差ボケの治療に有効である。そのような組み合わせ方法では、好適には、モダフィニルを1回分当たり約20から300mgの範囲の投与量で用いる。
本発明の化合物を単独でか或は他の1種以上の有効成分と一緒に用いることで本発明の製薬学的組成物を構築する。本発明の製薬学的組成物は(a)式(I)で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物を有効な量で含有しかつ(b)製薬学的に許容される賦形剤を含有して成る。
“製薬学的に許容される賦形剤”は、薬理学的組成物に添加されるか或は他の様式で本発明の化合物の投与を助長する賦形剤、担体または希釈剤として用いられかつそれと適合し得る無毒であるか、生物学的に許容されるか或は他の様式で被験体に投与するに生物学的に適した物質、例えば不活性な物質などを指す。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、いろいろな糖およびいろいろな種類の澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレンポリエチレングリコールが含まれる。
1投与単位以上の本発明の化合物を含有する製薬学的組成物の送達形態物の調製は、適切な製薬学的賦形剤を用いかつ当業者に現在公知であるか或は後で利用可能になるであろう配合技術を用いて実施可能である。本発明の方法では、そのような組成物を経口、非経口、直腸、局所または眼経路でか或は吸入によって投与してもよい。
そのような製剤の形態は錠剤、カプセル、小袋、糖衣錠、粉末、顆粒、ロゼンジ、水でもどす粉末、液状製剤または座薬であってもよい。本組成物を好適には静脈内輸液、局所投与または経口投与に適するように構築する。
経口投与の場合、本発明の化合物を錠剤またはカプセルの形態でか或は溶液、乳液または懸濁液として提供してもよい。経口組成物の調製では、本化合物を投薬量が例えば1日当たり約0.05から約100mg/kgまたは1日当たり約0.05から約35mg/kgまたは1日当たり約0.1から約10mg/kgなどになるように構築してもよい。
経口錠剤に本発明に従う化合物をこれが製薬学的に許容される賦形剤、例えば不活性な希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤などと混ざり合っている状態で含有させてもよい。適切な不活性充填剤には、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、燐酸ナトリウムおよびカルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセ
ルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。典型的な経口用液状賦形剤には、エタノール、グリセロール、水などが含まれる。澱粉、ポリビニルピロリドン(PVP)、澱粉グリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロースおよびアルギン酸が適切な崩壊剤である。結合剤には澱粉およびゼラチンが含まれ得る。滑剤を存在させる場合、これはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。必要ならば、錠剤にモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの如き材料を用いた被覆を受けさせることで胃腸管内で起こる吸収を遅らせてもよいか、或は腸溶性被膜による被覆を受けさせてもよい。
ルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。典型的な経口用液状賦形剤には、エタノール、グリセロール、水などが含まれる。澱粉、ポリビニルピロリドン(PVP)、澱粉グリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロースおよびアルギン酸が適切な崩壊剤である。結合剤には澱粉およびゼラチンが含まれ得る。滑剤を存在させる場合、これはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。必要ならば、錠剤にモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの如き材料を用いた被覆を受けさせることで胃腸管内で起こる吸収を遅らせてもよいか、或は腸溶性被膜による被覆を受けさせてもよい。
経口投与用カプセルには、硬質および軟質ゼラチン製カプセルが含まれる。硬質ゼラチン製カプセルの調製では、本発明の化合物を固体状、半固体状または液状の希釈剤と混合してもよい。軟質ゼラチン製カプセルの調製は、本発明の化合物を水、油、例えば落花生油、胡麻油またはオリーブ油など、液状パラフィン、短鎖脂肪酸のモノとジ−グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール400またはプロピレングリコールと混合することで実施可能である。
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳液またはシロップの形態であってもよいか、或はそれを使用前に水または他の適切な媒体でもどす乾燥品として提供することも可能である。そのような液状組成物に場合により製薬学的に許容される賦形剤、例えば懸濁剤(例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど);非水性媒体、例えば油(例えばアーモンド油または分別ヤシ油)、プロピレングリコール、エチルアルコールまたは水;防腐剤(例えばp−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸);湿潤剤、例えばレシチンなど;および必要ならば香味または着色剤を含有させてもよい。
本発明の化合物をまた非経口経路で投与することも可能である。例えば、本組成物を直腸投与の目的で座薬として構築してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内または皮下経路を包含する非経口用途の場合、本発明の化合物を適切なpHおよび等張性になるように緩衝剤を入れておいた無菌の水溶液もしくは懸濁液または非経口的に許容される油として提供してもよい。適切な水性媒体には、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウムが含まれる。そのような形態物を単位投薬形態物、例えばアンプルまたは使い捨て可能注射デバイス、複数回使用形態、例えば適切な用量を取り出すことが可能な瓶など、または注射可能製剤を生じさせる目的で使用可能な固体形態物もしくは予濃縮液の形態で提供してもよい。具体的な輸液投薬量は製薬学的担体と混ざり合っている化合物が数分から数日の範囲の期間に渡って約1から1000μg/kg/分の範囲で輸液される量であり得る。
局所投与の場合には、本化合物を媒体に対する薬剤の濃度が約0.1%から約10%になるように製薬学的担体と混合してもよい。本発明の化合物を投与する別の様式では経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。
本発明の方法では、別法として、本発明の化合物を吸入、鼻または口経路、例えばスプレー製剤(適切な担体も含有させておいた)などとして投与することも可能である。
ここに、本発明の方法で用いるに有用な典型的な化合物を以下の一般的調製および以下の具体的実施例に例示する合成スキームを言及することで記述する。本明細書に示すいろいろな化合物を得るに最終的に必要な置換基が適宜保護の有り無しで反応スキーム全体に渡って担持されて所望生成物がもたらされるように出発材料を適切に選択することができることを技術者は理解するであろう。別法として、最終的に必要な置換基の代わりに反応スキーム全体に渡って担持されかつ適宜必要な置換基と置き換わり得る適切な基を用いる
必要があるか或はその方が好ましい可能性もある。反応は当該溶媒の融点から還流温度の範囲、好適には0℃から当該溶媒の還流温度の範囲で実施可能である。特に明記しない限り、変項は、この上で式(I)を言及する時に定義した如くである。
必要があるか或はその方が好ましい可能性もある。反応は当該溶媒の融点から還流温度の範囲、好適には0℃から当該溶媒の還流温度の範囲で実施可能である。特に明記しない限り、変項は、この上で式(I)を言及する時に定義した如くである。
スキームAを参照して、HALがBrまたはClであるフルオロベンゼンA1は商業的に入手可能であるか或はそれを当業者に公知の方法に従って調製する。化合物A1に反応体Cyc−YH(ここで、Yは-O-または-S-である)を用いた芳香置換を適切な塩基、
例えばK2CO3、Na2CO3またはCs2CO3などを存在させて溶媒、例えばDMF、DMEまたはトルエンまたはこれらの混合物など中で室温から前記溶媒の還流温度の範囲の温度で受けさせることでエーテルおよびチオエーテルA3を生じさせる。エーテルおよびチオエーテルA3をアミンA4と当業者に公知の還元アミノ化条件下で反応させることでベンジルアミンA5を生じさせる。好適な条件には、還元剤、例えばNaBH4、NaCNBH3またはNaBH(OAc)3などを溶媒、例えばMeOH、EtOHまたはDCEなどに入れて用いかつ任意の添加剤、例えば酢酸またはルイス酸などを用いることが含まれる。この還元アミノ化で第一級アミンH2NR7を用いる場合、その結果として生じたベンジルアミンに後の段階で適切な窒素保護基、例えばBocまたは他の適切なカルバモイル基などを用いた保護を当業者に公知の条件下で受けさせてもよい。アミンA6とのカップリングを下記の2種類の方法を用いて達成する。1番目として、アミンA6を用いたアリールアミノ化をパラジウム触媒、例えば(PPh3)2PdCl2またはPd2(dba)3など、ホスフィン配位子、例えば2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(XPHOS)などおよび塩基、例えばtBuONaなどを存在させて溶媒、例えばDMF、DMEまたはトルエンなど中で室温から前記溶媒の還流温度の範囲の温度で起こさせることでアニリンA7(ここで、qは0である)を生じさせる。アリールブロマイドA5にアミンA6を用いたアミノカルボニル化を受けさせてアミドA7(ここで、qは1である)を生じさせる場合、これはマイクロ波反応槽内で適切な触媒、例えばHermannの触媒(トランス−ジ−μ−アセタトビス[2−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル]−ジパラジウム)など、カップリング助剤、例えばテトラフルオロホウ酸トリ−t−ブチルホスホニウムなど、CO相当物、例えばMo(CO)6など、適切な塩基、例えばDBUなどを存在させて溶媒、例えばTHFまたはトルエンなど中で室温から150℃の範囲の温度で実施可能である。窒素保護基を用いた場合、カップリング段階後にそれの除去を当技術分野で公知の条件、例えば酸性または水添条件下で達成する。この合成でYが-S-である化合物が生じる場合、相当するスルホキサイドおよびスルホン(Yが-SO-または-SO2-である)を生じさせる酸化を当技術分野で公知の条件下で実施してもよい。
例えばK2CO3、Na2CO3またはCs2CO3などを存在させて溶媒、例えばDMF、DMEまたはトルエンまたはこれらの混合物など中で室温から前記溶媒の還流温度の範囲の温度で受けさせることでエーテルおよびチオエーテルA3を生じさせる。エーテルおよびチオエーテルA3をアミンA4と当業者に公知の還元アミノ化条件下で反応させることでベンジルアミンA5を生じさせる。好適な条件には、還元剤、例えばNaBH4、NaCNBH3またはNaBH(OAc)3などを溶媒、例えばMeOH、EtOHまたはDCEなどに入れて用いかつ任意の添加剤、例えば酢酸またはルイス酸などを用いることが含まれる。この還元アミノ化で第一級アミンH2NR7を用いる場合、その結果として生じたベンジルアミンに後の段階で適切な窒素保護基、例えばBocまたは他の適切なカルバモイル基などを用いた保護を当業者に公知の条件下で受けさせてもよい。アミンA6とのカップリングを下記の2種類の方法を用いて達成する。1番目として、アミンA6を用いたアリールアミノ化をパラジウム触媒、例えば(PPh3)2PdCl2またはPd2(dba)3など、ホスフィン配位子、例えば2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(XPHOS)などおよび塩基、例えばtBuONaなどを存在させて溶媒、例えばDMF、DMEまたはトルエンなど中で室温から前記溶媒の還流温度の範囲の温度で起こさせることでアニリンA7(ここで、qは0である)を生じさせる。アリールブロマイドA5にアミンA6を用いたアミノカルボニル化を受けさせてアミドA7(ここで、qは1である)を生じさせる場合、これはマイクロ波反応槽内で適切な触媒、例えばHermannの触媒(トランス−ジ−μ−アセタトビス[2−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル]−ジパラジウム)など、カップリング助剤、例えばテトラフルオロホウ酸トリ−t−ブチルホスホニウムなど、CO相当物、例えばMo(CO)6など、適切な塩基、例えばDBUなどを存在させて溶媒、例えばTHFまたはトルエンなど中で室温から150℃の範囲の温度で実施可能である。窒素保護基を用いた場合、カップリング段階後にそれの除去を当技術分野で公知の条件、例えば酸性または水添条件下で達成する。この合成でYが-S-である化合物が生じる場合、相当するスルホキサイドおよびスルホン(Yが-SO-または-SO2-である)を生じさせる酸化を当技術分野で公知の条件下で実施してもよい。
スキームBを参照して、フェノールまたはチオフェノールB1からアミンB2を生じさせる変換はスキームAに記述した如き還元アミノ化反応を用いて実施可能である。フェノールおよびチオールB2にCycCH2X(ここで、Xは適切な脱離基、例えばBr、Cl、OTsなどである)を用いたアルキル化を適切な塩基、例えばK2CO3、Na2CO3、NaHなどを存在させて溶媒、例えばCH3CNまたはTHFなど中で受けさせることでYが-O-または-S-であるエーテルおよびチオエーテルA5を生じさせる。別の態様では、フェノールまたはチオフェノールB2を光延条件下でCycCH2X(ここで、XはOHまたはSHである)とPPh3およびDEADまたはDIADを存在させて溶媒、例えばCH3CNまたはTHFなど中で反応させることでYが-OCH2-であるエーテルおよびチオエーテルA5を生じさせることができる。活性化されたCycBr反応体(ここで、Cycは適切なヘテロアリール基である)を用いた芳香置換を適切な塩基、例えばK2CO3、Na2CO3またはCs2CO3などの存在下で脱水剤、例えばモレキュラーシーブまたはCa2Oまたはこれらの混合物などおよびサリシルアルドキシムを存在させて溶媒、例えばDMF、DMEまたはトルエンまたはこれらの混合物など中で室温から前記溶媒の還流温度の範囲の温度で達成することでYが-O-または-S-であるエーテルまたはチオエーテルA5を生じさせることができる。そのようなあらゆるエーテルおよびチオエーテルA5にスキームAに記述した如き処理を受けさせることで式(I)で表される化合物を生じさせることができる。
式(I)で表される化合物の調製をまたスキームCに従って実施することも可能である。アリールブロマイドA1が有するカルボニル官能に適切な保護基、例えばアセタールまたはケタールなどを用いた保護を当技術分野で公知の方法を用いて受けさせる。アルデヒドに好適にはエチレングリコールおよび触媒、例えばp−トルエンスルホン酸などを用いた処理を溶媒、例えばベンゼンまたはトルエンなど中で好適には還流温度で受けさせることによる保護を受けさせる。水の除去をモレキュラーシーブまたはDean−Starkトラップを用いて達成する。その結果として生じたブロマイドC1からベンズアルデヒドC2を生じさせる変換を有機リチウム反応体、例えばn−BuLiなどを用いたハロゲン−金属交換を溶媒、例えばTHFまたはEt2Oなど中で起こさせそしてその結果として生じたリチウムアニオンをDMFで捕捉することで実施する。アミンA6を用いた還元アミノ化をスキームAに記述した如き方法を用いて実施することでベンジルアミンC3を生じさせる。別法として、アルデヒドC2に還元を受けさせることで相当するベンジルアルコールを生じさせ、活性化(例えばベンジルクロライド、ブロマイドまたはトシレートとして)を受けさせそして適切な反応体A6を用いた置換を受けさせることでベンジルアミンC3を生じさせることも可能である。カルボニル基の脱保護を例えば6 NのHClを用いて実施してもよく、そしてその後にCyc−YHを用いたカップリングおよび還元アミノ化をスキームAに示したように実施することで化合物C4を生じさせる。当業者は、このスキームをまたフルオロベンゼンA1ではなくフェノールおよびチオールを用いることでも達成することができかつそれによってYが-OCH2-でありそしてCycが適切なヘテロアリール基である化合物を得ることができることを理解するであろう。
当業者は、この上に記述した化学的変換のいくつかはこの上に示したスキームに記述した順とは異なる順でも実施可能であることを認識するであろう。加うるに、当業者は、式A7およびC4で表される化合物も式(I)で表される化合物であることを認識するであろう。
適用可能な追加的方法論が米国特許公開US 2006/0194837 A1、米国特許公開US 2006/0293316 A1および米国特許公開US 2006/0287292 A1に記述されている。
式(I)で表される化合物から相当する塩を生じさせる変換は当業者に公知の方法を用いて実施可能である。例えば、式(I)で表されるアミンにトリフルオロ酢酸、HClまたはクエン酸を用いた処理を溶媒、例えばEt2O、DCM、THFまたはMeOHなど中で受けさせることで相当する塩形態物を生じさせることができる。
この上に記述したスキームに従って生じさせる化合物は、鏡像特異的、ジアステレオ特異的または位置特異的合成を用いるか或は分割を実施することで、単一の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは位置異性体として得ることができる。別法として、この上に示したスキームに従って生じさせる化合物をラセミ(1:1)または非ラセミ(1:1ではない)混合物としてか或はジアステレオマーまたは位置異性体の混合物として得ることも可能である。鏡像異性体のラセミ混合物および非ラセミ混合物が得られる場合、当業者に公知の通常の分離方法、例えばキラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩生成、ジアステレオマー付加体を生じさせる誘導体化、生体内変換または酵素による変換などを用いて単一の鏡像異性体を単離することができる。位置異性体またはジアステレオマー混合物が得られる場合、通常の方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化などを用いて単一の異性体を分離することができる。
以下の実施例は本発明および好適ないろいろな態様を更に例示する目的で示すものである。
化学:
溶液または混合物に“濃縮”を受けさせる場合、典型的には、それらに濃縮をロータリーエバポレーターを用いて減圧下で受けさせる。
溶液または混合物に“濃縮”を受けさせる場合、典型的には、それらに濃縮をロータリーエバポレーターを用いて減圧下で受けさせる。
準相フラッシュカラムクロマトグラフィー(FCC)の実施では特に明記しない限り典型的にRediSep(R)シリカゲルカラムを用いてMeOH/DCM中2MのNH3を溶離剤として用いることで実施した。
調製用逆相高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)の実施では典型的にYMC−Pack ODS−Aの5μm、75x30mmカラムが備わっているGilson(R)装置を用いて流量を25mL/分にして検出を220および254nmの所で行いかつ15%から99%のアセトニトリル/水/0.05%のTFAの勾配を用いることで実施した。
分析用逆相HPLCの実施では典型的に1)Agilent ZORBAX(R)Bonus RPの5μm、4.6x250mmカラムが備わっているHewlett Packard Series 1100装置を用いて流量を1mL/分にして検出を220および254nmの所で行いかつ1%から99%のアセトニトリル/水/0.05%TFAの勾配を用いることで実施するか;或は2)Agilent ZORBAX(R)Eclipse XDB−C8の5μm、4.6x150mmカラムが備わっているHewlett Packard HPLC装置を用いて流量を1mL/分にして検出を220および254nmの所で行いかつ1%から99%のアセトニトリル/水/0.05% TFAの勾配を用いることで実施した。
トリフルオロ酢酸塩を得ようとする場合には、調製用逆相HPLCを用いるか或は最終段階でTFAを用いてBoc基である保護基を除去することでそれらを得た。塩酸塩を得ようとする場合には、相当する遊離塩基の溶液にDCM中でMeOH中2.5MのHClを過剰量で用いた処理を受けさせそしてその反応溶液に濃縮を受けさせることでそれらを得た。
以下の実施例に記述する特徴付けデータを得る時、以下に示す如き分析プロトコルに従った。
質量スペクトルをエレクトロスプレーイオン化(ESI)が用いられているAgilentシリーズ1100 MSDを示す如き正もしくは負モードのいずれかで用いることで得た。計算質量は正確な質量に相当する。
NMRスペクトルをBrukerモデルDPX400(400MHz)、DPX500(500MHz)、DRX600(600MHz)分光計のいずれかを用いて得た。1H NMRデータのフォーマットは以下である:テトラメチルシラン標準のダウンフィールドの化学シフト(ppm)(多重度、結合定数J(Hz)、積分値)。
[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン.
段階A:5−ブロモ−2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ベンズアルデヒド.
5−ブロモ−2−フルオロ−ベンズアルデヒド(5.13g、25.4ミリモル)をDMF(25mL)に入れることで生じさせた溶液にK2CO3(7.15g、51.8ミリモル)と3,4−ジクロロ−フェノール(4.67g、28.8ミリモル)を加えた。その混合物を90℃に24時間加熱した後、室温(rt)になるまで冷却した。水を加えた後、その混合物にEt2Oを用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥(MgSO4)させた後、濃縮した。その残留物をDCMおよびヘキサンで希釈した後、その結果として生じた固体を真空濾過で集めることで所望生成物を得た(4.74g、54%)。 1H NMR(CDCl3):10.36(s、1H)、8.06(d、J=2.5、1H)、7.67(dd、J=8.8、2.6、1H)、7.46(d、J=8.8、1H)、7.17(d、J=2.8、1H)、6.92(dd、J=8.8、2.8、1H)、6.84(d、J=8.8、1H).
5−ブロモ−2−フルオロ−ベンズアルデヒド(5.13g、25.4ミリモル)をDMF(25mL)に入れることで生じさせた溶液にK2CO3(7.15g、51.8ミリモル)と3,4−ジクロロ−フェノール(4.67g、28.8ミリモル)を加えた。その混合物を90℃に24時間加熱した後、室温(rt)になるまで冷却した。水を加えた後、その混合物にEt2Oを用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥(MgSO4)させた後、濃縮した。その残留物をDCMおよびヘキサンで希釈した後、その結果として生じた固体を真空濾過で集めることで所望生成物を得た(4.74g、54%)。 1H NMR(CDCl3):10.36(s、1H)、8.06(d、J=2.5、1H)、7.67(dd、J=8.8、2.6、1H)、7.46(d、J=8.8、1H)、7.17(d、J=2.8、1H)、6.92(dd、J=8.8、2.8、1H)、6.84(d、J=8.8、1H).
段階B:[5−ブロモ−2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ベンジル]−メチル−アミン.
5−ブロモ−2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ベンズアルデヒド(4.74g、13.8ミリモル)をMeOH(250mL)に入れることで生じさせた混合物にMeNH2(40%の水溶液;20mL、260ミリモル)を加えた後、その結果として得た混合物を室温で均一になるまで撹拌した。その混合物を0℃に冷却した後、それにNaBH4(1.05g、27.8ミリモル)を分割して用いた処理を受けさせた。24時間後の混合物に濃縮を受けさせ、その残留物を1NのNaOHで希釈した後、DCMで抽出した。その有機層を一緒にして乾燥(Na2SO4)させた後、濃縮した。粗生成物をFCCで精製することで所望生成物を得た(4.80g、97%)。 MS(ESI):下記として計算した質量:C14H12BrCl2NO、358.95;m/z測定値:36
0.1[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.61(d、J=2.5、1H)、7.40−7.37(m、2H)、7.03(d、J=2.8、1H)、6.82−6.79(m、2H)、3.72(s、2H)、2.44(s、3H)、1.30−1.21(m、1H).
5−ブロモ−2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ベンズアルデヒド(4.74g、13.8ミリモル)をMeOH(250mL)に入れることで生じさせた混合物にMeNH2(40%の水溶液;20mL、260ミリモル)を加えた後、その結果として得た混合物を室温で均一になるまで撹拌した。その混合物を0℃に冷却した後、それにNaBH4(1.05g、27.8ミリモル)を分割して用いた処理を受けさせた。24時間後の混合物に濃縮を受けさせ、その残留物を1NのNaOHで希釈した後、DCMで抽出した。その有機層を一緒にして乾燥(Na2SO4)させた後、濃縮した。粗生成物をFCCで精製することで所望生成物を得た(4.80g、97%)。 MS(ESI):下記として計算した質量:C14H12BrCl2NO、358.95;m/z測定値:36
0.1[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.61(d、J=2.5、1H)、7.40−7.37(m、2H)、7.03(d、J=2.8、1H)、6.82−6.79(m、2H)、3.72(s、2H)、2.44(s、3H)、1.30−1.21(m、1H).
段階C:[5−ブロモ−2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ベンジル]−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル.
[5−ブロモ−2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ベンジル]−メチル−アミン(4.61g、12.8ミリモル)をDCM(250mL)に入れることで生じさせた溶液にEt3N(3.6mL、25.8ミリモル)とジ−t−ブチルジカーボネート(3.44g、15.8ミリモル)を加えた。1時間後の混合物を1NのNaOHで希釈した後、それにDCMを用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥(Na2SO4)させた後、濃縮した。その粗材料をさらなる精製なしに用いた(6.35g、>100%)。 1H NMR(CDCl3):7.47−7.31(m、3H)、7.03(d、J=2.8、1H)、6.80−6.74(m、2H)、4.46−4.32(m、2H)、2.93−2.78(m、3H)、1.45(br s、9H).
[5−ブロモ−2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ベンジル]−メチル−アミン(4.61g、12.8ミリモル)をDCM(250mL)に入れることで生じさせた溶液にEt3N(3.6mL、25.8ミリモル)とジ−t−ブチルジカーボネート(3.44g、15.8ミリモル)を加えた。1時間後の混合物を1NのNaOHで希釈した後、それにDCMを用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥(Na2SO4)させた後、濃縮した。その粗材料をさらなる精製なしに用いた(6.35g、>100%)。 1H NMR(CDCl3):7.47−7.31(m、3H)、7.03(d、J=2.8、1H)、6.80−6.74(m、2H)、4.46−4.32(m、2H)、2.93−2.78(m、3H)、1.45(br s、9H).
段階D.[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンジル]−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル.
[5−ブロモ−2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ベンジル]−カルバミン酸t−ブチルエステル(327.0mg、0.71ミリモル)をTHF(2mL)に入れることで生じさせた溶液にDBU(0.30mL、2.0ミリモル)、1−イソプロピルピペラジン(0.30mL、2.5ミリモル)、Hermannの触媒(31.9mg、0.034ミリモル)、テトラフルオロホウ酸トリ−t−ブチルホスホニウム(26.4mg、0.091ミリモル)およびMo(CO)6(211.0mg、0.80ミリモル)を加えた。その混合物を125℃のマイクロ波反応槽に6分間入れた後、室温に冷却しそして濃縮した。FCCによる精製で所望生成物を得た(212.5mg、56%)。
[5−ブロモ−2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ベンジル]−カルバミン酸t−ブチルエステル(327.0mg、0.71ミリモル)をTHF(2mL)に入れることで生じさせた溶液にDBU(0.30mL、2.0ミリモル)、1−イソプロピルピペラジン(0.30mL、2.5ミリモル)、Hermannの触媒(31.9mg、0.034ミリモル)、テトラフルオロホウ酸トリ−t−ブチルホスホニウム(26.4mg、0.091ミリモル)およびMo(CO)6(211.0mg、0.80ミリモル)を加えた。その混合物を125℃のマイクロ波反応槽に6分間入れた後、室温に冷却しそして濃縮した。FCCによる精製で所望生成物を得た(212.5mg、56%)。
段階E.
[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンジル]−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル(212.5mg、0.40ミリモル)をDCM(2mL)に入れることで生じさせた溶液にTFA(1mL)を加えた。30分後の混合物を濃縮した後、その残留物をFCCで精製することで所望生成物を得た(119.3mg、69%)。 MS(ESI):下記として計算した質量:C22H27Cl2N3O2、435.15;m/z測定値:436.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.50(d、J=2.0、1H)、7.38(d、J=8.8、1H)、7.30(dd、J=8.3、2.1、1H)、7.06(d、J=2.8、1H)、6.88(d、J=8.3、1H)、6.82(dd、J=8.8、2.8、1H)、3.81−3.69(m、4H)、3.53−3.37(m、2H)、2.78−2.68(m、1H)、2.64−2.43(m、4H)、2.43(s、3H)、1.93(br s、1H)、1.04(d、J=6.5、6H).
[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンジル]−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル(212.5mg、0.40ミリモル)をDCM(2mL)に入れることで生じさせた溶液にTFA(1mL)を加えた。30分後の混合物を濃縮した後、その残留物をFCCで精製することで所望生成物を得た(119.3mg、69%)。 MS(ESI):下記として計算した質量:C22H27Cl2N3O2、435.15;m/z測定値:436.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.50(d、J=2.0、1H)、7.38(d、J=8.8、1H)、7.30(dd、J=8.3、2.1、1H)、7.06(d、J=2.8、1H)、6.88(d、J=8.3、1H)、6.82(dd、J=8.8、2.8、1H)、3.81−3.69(m、4H)、3.53−3.37(m、2H)、2.78−2.68(m、1H)、2.64−2.43(m、4H)、2.43(s、3H)、1.93(br s、1H)、1.04(d、J=6.5、6H).
実施例2−27に示す化合物の調製を実施例1に記述した手順と同様な手順を用いて実施した。
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−[3−メチルアミノメチル−4−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−フェニル]−メタノン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C23H29N3O2S、411.20;m/z測定値:412.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.49(d、J=2.1、1H)、7.30−7.26(m、3H)、6.94(d、J=8.7、2H)、6.85(d、J=8.3、1H)、3.83(s、2H)、3.80−3.68(m、2H)、3.51−3.38(m、2H)、2.72−2.54(m、4H)、2.50(s、3H)、2.47(s、3H)、2.04(s、2H)、1.68−1.64(m、1H)、1.63−1.55(m、3H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C23H29N3O2S、411.20;m/z測定値:412.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.49(d、J=2.1、1H)、7.30−7.26(m、3H)、6.94(d、J=8.7、2H)、6.85(d、J=8.3、1H)、3.83(s、2H)、3.80−3.68(m、2H)、3.51−3.38(m、2H)、2.72−2.54(m、4H)、2.50(s、3H)、2.47(s、3H)、2.04(s、2H)、1.68−1.64(m、1H)、1.63−1.55(m、3H).
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−[3−メチルアミノメチル−4−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−フェニル]−メタノン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C23H31N3O2S、413.21;m/z測定値:414.4[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.47(d、J=2.1、1H)、7.30−7.24(m、3H)、6.93(d、J=8.8、2H)、6.83(d、J=8.3、1H)、3.81(s、2H)、3.81−3.70(m、2H)、3.56−3.40(m、2H)、2.77−2.68(m、1H)、2.63−2.44(m、4H)、2.48(s、3H)、2.45(s、3H)、1.56(br s、1H)、1.05(d、J=6.5、6H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C23H31N3O2S、413.21;m/z測定値:414.4[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.47(d、J=2.1、1H)、7.30−7.24(m、3H)、6.93(d、J=8.8、2H)、6.83(d、J=8.3、1H)、3.81(s、2H)、3.81−3.70(m、2H)、3.56−3.40(m、2H)、2.77−2.68(m、1H)、2.63−2.44(m、4H)、2.48(s、3H)、2.45(s、3H)、1.56(br s、1H)、1.05(d、J=6.5、6H).
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−[3−メチルアミノメチル−4−(3−メチル−4−メチルスルファニル−フェノキシ)−フェニル]−メタノン.
1H NMR(CDCl3):7.47(d、J=2.0、1H)、7.26(dd、J=8.3、2.1、1H)、7.17(d、J=9.3、1H)、6.84−6.80(m、3H)、3.83(s、2H)、3.82−3.70(m、2H)、3.56−3.41(m、2H)、2.77−2.70(m、1H)、2.64−2.47(m、4H)、2.46(s、3H)、2.45(s、3H)、2.34(s、3H)、2.04(br s、1H)、1.05(d、J=6.5、6H).
1H NMR(CDCl3):7.47(d、J=2.0、1H)、7.26(dd、J=8.3、2.1、1H)、7.17(d、J=9.3、1H)、6.84−6.80(m、3H)、3.83(s、2H)、3.82−3.70(m、2H)、3.56−3.41(m、2H)、2.77−2.70(m、1H)、2.64−2.47(m、4H)、2.46(s、3H)、2.45(s、3H)、2.34(s、3H)、2.04(br s、1H)、1.05(d、J=6.5、6H).
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−メタノン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H25Cl2N3O2、433.13;m/z測定値:434.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.51(d、J=2.0、1H)、7.38(d、J=8.8、1H)、7.30(dd、J=8.3、2.1、1H)、7.06(d、J=2.8、1H)、6.88(d、J=8.3、1H)、6.83(dd、J=8.8、2.8、1H)、3.79−3.63(m、4H)、3.50−3.31(m、2H)、2.75−2.50(m、4H)、2.44(s、3H)、1.99(br s、1H)、1.67−1.60(m、1H)、0.50−0.38(m、4H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H25Cl2N3O2、433.13;m/z測定値:434.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.51(d、J=2.0、1H)、7.38(d、J=8.8、1H)、7.30(dd、J=8.3、2.1、1H)、7.06(d、J=2.8、1H)、6.88(d、J=8.3、1H)、6.83(dd、J=8.8、2.8、1H)、3.79−3.63(m、4H)、3.50−3.31(m、2H)、2.75−2.50(m、4H)、2.44(s、3H)、1.99(br s、1H)、1.67−1.60(m、1H)、0.50−0.38(m、4H).
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−[4−(3−メトキシ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−メタノン.
1H NMR(CDCl3):7.47(d、J=2.1、1H)、7.29−7.21(m、2H)、6.89(d、J=8.3、1H)、6.70−6.66(m、1H)、6.57−6.53(m、2H)、3.83(s、2H)、3.79(s、3H)、3.55−3.44(m、1H)、2.77−2.69(m、1H)、2.64−2.47(m、3H)、2.46(s、3H)、1.75−1.63(m、5H)、1.05(d、J=6.5、6H).
1H NMR(CDCl3):7.47(d、J=2.1、1H)、7.29−7.21(m、2H)、6.89(d、J=8.3、1H)、6.70−6.66(m、1H)、6.57−6.53(m、2H)、3.83(s、2H)、3.79(s、3H)、3.55−3.44(m、1H)、2.77−2.69(m、1H)、2.64−2.47(m、3H)、2.46(s、3H)、1.75−1.63(m、5H)、1.05(d、J=6.5、6H).
[4−(4−クロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン.
1H NMR(CDCl3):7.51(d、J=2.1、1H)、7.32(d、J=8.9、2H)、7.30−7.26(m、1H)、6.93(d、J=8.9、2H)、6.86(d、J=8.3、1H)、3.83(s、2H)、3.83−3.68(m、2H)、3.59−3.40(m、2H)、2.78−2.72(m、1H)、2.66−2.47(m、4H)、2.47(s、3H)、1.75(br s、1H)、1.07(d、J=6.5、6H).
1H NMR(CDCl3):7.51(d、J=2.1、1H)、7.32(d、J=8.9、2H)、7.30−7.26(m、1H)、6.93(d、J=8.9、2H)、6.86(d、J=8.3、1H)、3.83(s、2H)、3.83−3.68(m、2H)、3.59−3.40(m、2H)、2.78−2.72(m、1H)、2.66−2.47(m、4H)、2.47(s、3H)、1.75(br s、1H)、1.07(d、J=6.5、6H).
[4−(4−クロロ−フェノキシ)−3−シクロプロピルアミノメチル−フェニル]−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C24H30ClN3O2、427.20;m/z測定値:428.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.48(d、J=2.0、1H)、7.33−7.24(m、3H)、6.92(d、J=9.3、2H)、6.84(d、J=8.3、1H)、3.89(s、2H)、3.83−3.42(m、4H)、2.78−2.69(m、1H)、2.63−2.43(m、4H)、2.15−2.09(m、1H)、1.05(d、J=6.5、6H)、0.45−0.34(m、4H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C24H30ClN3O2、427.20;m/z測定値:428.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.48(d、J=2.0、1H)、7.33−7.24(m、3H)、6.92(d、J=9.3、2H)、6.84(d、J=8.3、1H)、3.89(s、2H)、3.83−3.42(m、4H)、2.78−2.69(m、1H)、2.63−2.43(m、4H)、2.15−2.09(m、1H)、1.05(d、J=6.5、6H)、0.45−0.34(m、4H).
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−[3−メチルアミノメチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−メタノン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C21H28N4O2、368.22;m/z測定値:369.4[M+H]+.1H NMR(MeOD):8.90−8.86(m、1H)、8.74(d、J=5.3、1H)、8.39−8.35(m、1H)、8.12−8.07(m、1H)、7.84(d、J=1.9、1H)、7.67(dd、J=8.5、2.0、1H)、7.23(d、J=8.5、1H)、4.98−4.58(m、1H)、4.42(s、2H)、4.27−3.96(m、1H)、3.74−3.96(m、1H)、3.74−3.35(m、5H)、3.30−3.22(m、2H)、2.84(s、3H)、1.41(d、J=6.7、6H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C21H28N4O2、368.22;m/z測定値:369.4[M+H]+.1H NMR(MeOD):8.90−8.86(m、1H)、8.74(d、J=5.3、1H)、8.39−8.35(m、1H)、8.12−8.07(m、1H)、7.84(d、J=1.9、1H)、7.67(dd、J=8.5、2.0、1H)、7.23(d、J=8.5、1H)、4.98−4.58(m、1H)、4.42(s、2H)、4.27−3.96(m、1H)、3.74−3.96(m、1H)、3.74−3.35(m、5H)、3.30−3.22(m、2H)、2.84(s、3H)、1.41(d、J=6.7、6H).
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−[3−メチルアミノメチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−メタノン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C21H26N4O2、366.21;m/z測定値:367.4[M+H]+.1H NMR(MeOD):8.83(s、1H)、8.71(d、J=5.1、1H)、8.30−8.26(m、1H)、8.04−8.00(m、1H)、7.82(d、J=2.1、1H)、7.60(dd、J=8.5、2.1、1H)、7.20(d、J=8.5、1H)、4.42(s、2H)、4.18−3.65(m、2H)、3.62−3.48(m、4H)、2.99−2.88(m、1H)、2.84(s、3H)、1.43(d、J=12.7、3H)、1.15−1.11(m、2H)、1.02−0.97(m、2H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C21H26N4O2、366.21;m/z測定値:367.4[M+H]+.1H NMR(MeOD):8.83(s、1H)、8.71(d、J=5.1、1H)、8.30−8.26(m、1H)、8.04−8.00(m、1H)、7.82(d、J=2.1、1H)、7.60(dd、J=8.5、2.1、1H)、7.20(d、J=8.5、1H)、4.42(s、2H)、4.18−3.65(m、2H)、3.62−3.48(m、4H)、2.99−2.88(m、1H)、2.84(s、3H)、1.43(d、J=12.7、3H)、1.15−1.11(m、2H)、1.02−0.97(m、2H).
[4−(3−クロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H26ClN3O2、399.17;m/z測定値:400.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.68(d、J=2.0、1H)、7.40−7.34(m、2H)、7.26−7.23(m、1H)、7.08(t、J=2.1、1H)、6.96(ddd、J=8.2、2.3、0.92、1H)、6.82(d、J=8.5、1H)、4.32−4.27(m、2H)、4.18−2.98(m、7H)、2.79(s、3H)、2.57−2.49(m、1H)、1.27−1.19(m、3H)、0.93−0.82(m、2H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H26ClN3O2、399.17;m/z測定値:400.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.68(d、J=2.0、1H)、7.40−7.34(m、2H)、7.26−7.23(m、1H)、7.08(t、J=2.1、1H)、6.96(ddd、J=8.2、2.3、0.92、1H)、6.82(d、J=8.5、1H)、4.32−4.27(m、2H)、4.18−2.98(m、7H)、2.79(s、3H)、2.57−2.49(m、1H)、1.27−1.19(m、3H)、0.93−0.82(m、2H).
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−(3−メチルアミノメチル−4−フェノキシ−フェニル)−メタノン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H27N3O2、365.21;m/z測定値:366.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.48(d、J=2.1、1H)、7.38−7.33(m、2H)、7.28−7.25(m、1H)、7.16−7.11(m、1H)、7.01−6.97(m、2H)、6.85(d、J=8.3、1H)、3.83(s、2H)、3.81−3.66(m、2H)、3.52−3.38(m、2H)、2.74−2.52(m、4H)、2.45(s、3H)、1.68−1.62(m、1H)、0.51−0.46(m、2H)、0.46−0.40(m、2H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H27N3O2、365.21;m/z測定値:366.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.48(d、J=2.1、1H)、7.38−7.33(m、2H)、7.28−7.25(m、1H)、7.16−7.11(m、1H)、7.01−6.97(m、2H)、6.85(d、J=8.3、1H)、3.83(s、2H)、3.81−3.66(m、2H)、3.52−3.38(m、2H)、2.74−2.52(m、4H)、2.45(s、3H)、1.68−1.62(m、1H)、0.51−0.46(m、2H)、0.46−0.40(m、2H).
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−[4−(3−フルオロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−メタノン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H26FN3O2、383.20;m/z測定値:384.40[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.54(d、J=2.2、1H)、7.33−7.27(m、2H)、6.91(d、J=8.4、1H)、6.87−6.81(m、1H)、6.80−6.76(m、1H)、6.72(tt、J=10.0、2.4、1H)、3.86(br s、2H)、3.81−3.64(m、2H)、3.55−3.32(m、2H)、2.75−2.50(m、4H)、2.48(s、3H)、1.70−1.59(m、1H)、0.52−0.38(m、4H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H26FN3O2、383.20;m/z測定値:384.40[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.54(d、J=2.2、1H)、7.33−7.27(m、2H)、6.91(d、J=8.4、1H)、6.87−6.81(m、1H)、6.80−6.76(m、1H)、6.72(tt、J=10.0、2.4、1H)、3.86(br s、2H)、3.81−3.64(m、2H)、3.55−3.32(m、2H)、2.75−2.50(m、4H)、2.48(s、3H)、1.70−1.59(m、1H)、0.52−0.38(m、4H).
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−[3−メチルアミノメチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−フェニル]−メタノン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C23H26F3N3O2、433.20;m/z測定値:434.4[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.64−7.56(m、2H)、7.56−7.52(m、1H)、7.32(dd、J=8.2、2
.2、1H)、7.06−7.01(m、2H)、6.94(d、J=8.2、1H)、3.83−3.63(m、4H)、3.54−3.33(m、2H)、2.78−2.50(m、4H)、2.44(s、3H)、1.78−1.56(m、1H)、0.54−0.38(m、4H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C23H26F3N3O2、433.20;m/z測定値:434.4[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.64−7.56(m、2H)、7.56−7.52(m、1H)、7.32(dd、J=8.2、2
.2、1H)、7.06−7.01(m、2H)、6.94(d、J=8.2、1H)、3.83−3.63(m、4H)、3.54−3.33(m、2H)、2.78−2.50(m、4H)、2.44(s、3H)、1.78−1.56(m、1H)、0.54−0.38(m、4H).
[3−シクロプロピルアミノメチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C23H28N4O2、392.22;m/z測定値:393.4[M+H]+.1H NMR(MeOD):8.82(d、J=2.5、1H)、8.68(d、J=5.4、1H)、8.30(dd、J=8.7、1.6、1H)、8.05−8.01(m、1H)、7.80(d、J=1.9、1H)、7.62(dd、J=8.5、2.0、1H)、7.18(d、J=8.5、1H)、4.48(s、2H)、4.00−3.31(m、6H)、2.89−2.80(m、2H)、1.38(d、J=12.8、2H)、1.10−1.05(m、2H)、0.96−0.86(m、6H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C23H28N4O2、392.22;m/z測定値:393.4[M+H]+.1H NMR(MeOD):8.82(d、J=2.5、1H)、8.68(d、J=5.4、1H)、8.30(dd、J=8.7、1.6、1H)、8.05−8.01(m、1H)、7.80(d、J=1.9、1H)、7.62(dd、J=8.5、2.0、1H)、7.18(d、J=8.5、1H)、4.48(s、2H)、4.00−3.31(m、6H)、2.89−2.80(m、2H)、1.38(d、J=12.8、2H)、1.10−1.05(m、2H)、0.96−0.86(m、6H).
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−[3−メチルアミノメチル−4−(3−メチル−4−メチルスルファニル−フェノキシ)−フェニル]−メタノン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C24H31N3O2S、425.21;m/z測定値:426.4[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.47(d、J=2.1、1H)、7.27−7.24(m、2H)、7.19−7.16(m、1H)、6.84−6.81(m、3H)、3.83(s、2H)、3.80−3.86(m、2H)、3.53−3.33(m、2H)、2.74−2.51(m、4H)、2.47−2.46(m、3H)、2.45(s、3H)、2.34(s、3H)、1.89−1.80(m、3H)、1.68−1.61(m、1H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C24H31N3O2S、425.21;m/z測定値:426.4[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.47(d、J=2.1、1H)、7.27−7.24(m、2H)、7.19−7.16(m、1H)、6.84−6.81(m、3H)、3.83(s、2H)、3.80−3.86(m、2H)、3.53−3.33(m、2H)、2.74−2.51(m、4H)、2.47−2.46(m、3H)、2.45(s、3H)、2.34(s、3H)、1.89−1.80(m、3H)、1.68−1.61(m、1H).
[3−シクロプロピルアミノメチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C23H30N4O2、394.24;m/z測定値:395.4[M+H]+.1H NMR(CDCl3):8.83(br s、1H)、8.70(br s、1H)、8.27−8.24(m、1H)、8.03−7.98(m、1H)、7.85−7.83(m、1H)、7.67(dd、J=8.5、2.0、1H)、7.20(d、J=8.5、1H)、4.91−4.65(m、1H)、4.53(s、2H)、4.24−3.95(m、1H)、3.70−3.38(m、5H)、3.28−3.19(m、2H)、2.91−2.85(m、1H)、1.42(d、J=6.6、6H)、1.00−0.90(m、4H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C23H30N4O2、394.24;m/z測定値:395.4[M+H]+.1H NMR(CDCl3):8.83(br s、1H)、8.70(br s、1H)、8.27−8.24(m、1H)、8.03−7.98(m、1H)、7.85−7.83(m、1H)、7.67(dd、J=8.5、2.0、1H)、7.20(d、J=8.5、1H)、4.91−4.65(m、1H)、4.53(s、2H)、4.24−3.95(m、1H)、3.70−3.38(m、5H)、3.28−3.19(m、2H)、2.91−2.85(m、1H)、1.42(d、J=6.6、6H)、1.00−0.90(m、4H).
[4−(4−クロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H26ClN3O2、399.17;m/z測定値:400.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.48(d、J=2.1、1H)、7.32−7.26(m、3H)、6.94−6.90(m、2H)、6.85(d、J=8.3、1H)、3.80(s、2H)、3.78−3.66(m、2H)、3.53−3.37(m、2H)、2.76−2.51(m、4H)、2.45(s、3H)、1.78−1.69(m、1H)、1.68−1.62(m、1H)、0.52−0.40(m、4H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H26ClN3O2、399.17;m/z測定値:400.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.48(d、J=2.1、1H)、7.32−7.26(m、3H)、6.94−6.90(m、2H)、6.85(d、J=8.3、1H)、3.80(s、2H)、3.78−3.66(m、2H)、3.53−3.37(m、2H)、2.76−2.51(m、4H)、2.45(s、3H)、1.78−1.69(m、1H)、1.68−1.62(m、1H)、0.52−0.40(m、4H).
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−メタノン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H26FN3O2、383.20;m/z測定値:384.4[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.47(d、J=2.0、1H)、7.25(dd、J=8.4、2.1、1H)、7.08−7.02(m、2H)、6.99−6.94(m、2H)、6.78(d、J=8.4、1H)、3.83(s、2H)、3.80−3.65(m、2H)、3.54−3.36(m、2H)、2.72−2.52(m、4H)、2.46(s、3H)、1.76−1.69(m、1H)、1.67−1.61(m、1H)、0.51−0.39(m、4H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H26FN3O2、383.20;m/z測定値:384.4[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.47(d、J=2.0、1H)、7.25(dd、J=8.4、2.1、1H)、7.08−7.02(m、2H)、6.99−6.94(m、2H)、6.78(d、J=8.4、1H)、3.83(s、2H)、3.80−3.65(m、2H)、3.54−3.36(m、2H)、2.72−2.52(m、4H)、2.46(s、3H)、1.76−1.69(m、1H)、1.67−1.61(m、1H)、0.51−0.39(m、4H).
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−[3−メチルアミノメチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−メタノン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H28N4O2、380.22;m/z測定値:381.4[M+H]+.1H NMR(CDCl3):8.29(d、J=2.8、1H)、7.51(d、J=2.1、1H)、7.27(dd、J=8.3、2.2、1H)、7.21(dd、J=8.5、2.8、1H)、7.15(d、J=8.4、1H)、6.80(d、J=8.3、1H)、3.87(s、2H)、3,80−3.63(m、2H)、3.52−3.33(m、2H)、2.73−2.57(m、3H)、2.56(s、3H)、2.48(s、3H)、2.31−2.20(m、1H)、1.68−1.62(m、1H)、0.51−0.40(m、4H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H28N4O2、380.22;m/z測定値:381.4[M+H]+.1H NMR(CDCl3):8.29(d、J=2.8、1H)、7.51(d、J=2.1、1H)、7.27(dd、J=8.3、2.2、1H)、7.21(dd、J=8.5、2.8、1H)、7.15(d、J=8.4、1H)、6.80(d、J=8.3、1H)、3.87(s、2H)、3,80−3.63(m、2H)、3.52−3.33(m、2H)、2.73−2.57(m、3H)、2.56(s、3H)、2.48(s、3H)、2.31−2.20(m、1H)、1.68−1.62(m、1H)、0.51−0.40(m、4H).
[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H25ClFN3O2、417.16;m/z測定値:418.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.51(d、J=2.1、1H)、7.29(dd、J=8.3、2.2、1H)、7.12(t、J=8.6、1H)、7.07−7.05(m、1H)、6.91−6.86(m、1H)、6.83(d、J=8.3、1H)、3.85(s、2H)、3.83−3.66(m、2H)、3.54−3.35(m、2H)、2.75−2.56(m、4H)、2.48(s、3H)、2.06−1.90(m、1H)、1.69−1.62(m、1H)、0.52−0.40(m、4H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H25ClFN3O2、417.16;m/z測定値:418.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.51(d、J=2.1、1H)、7.29(dd、J=8.3、2.2、1H)、7.12(t、J=8.6、1H)、7.07−7.05(m、1H)、6.91−6.86(m、1H)、6.83(d、J=8.3、1H)、3.85(s、2H)、3.83−3.66(m、2H)、3.54−3.35(m、2H)、2.75−2.56(m、4H)、2.48(s、3H)、2.06−1.90(m、1H)、1.69−1.62(m、1H)、0.52−0.40(m、4H).
[4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H25ClFN3O2、417.16;m/z測定値:418.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.49(d、J=2.0、1H)、7.28−7.21(m、2H)、7.15−7.10(m、1H)、7.02(t、J=8.6、1H)、6.72(d、J=8.3、1H)、3.91(s、2H)、3.80−3.63(m、2H)、3.54−3.34(m、2H)、2.74−2.52(m、4H)、2.48(s、3H)、2.14−1.96(m、1H)、1.67−1.61(m、1H)、0.51−0.40(m、4H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H25ClFN3O2、417.16;m/z測定値:418.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.49(d、J=2.0、1H)、7.28−7.21(m、2H)、7.15−7.10(m、1H)、7.02(t、J=8.6、1H)、6.72(d、J=8.3、1H)、3.91(s、2H)、3.80−3.63(m、2H)、3.54−3.34(m、2H)、2.74−2.52(m、4H)、2.48(s、3H)、2.14−1.96(m、1H)、1.67−1.61(m、1H)、0.51−0.40(m、4H).
[3−メチルアミノメチル−4−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−フェニル]−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C25H33N3O3S、455.22;m/z測定値:456.4[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.41(d、J=1.9、1H)、7.22−7.16(m、3H)、6.87(d、J=8.7、2H)、6.75(d、J=8.4、1H)、4.73−4.46(m、1H)、3.79(s、2H)、3.67−3.60(m、4H)、3.12−2.66(m、4H)、2.50−2.44(m、4H)、2.42−2.33(m、7H)、1.98−1.65(m、2H)、1.52−1.26(m、2H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C25H33N3O3S、455.22;m/z測定値:456.4[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.41(d、J=1.9、1H)、7.22−7.16(m、3H)、6.87(d、J=8.7、2H)、6.75(d、J=8.4、1H)、4.73−4.46(m、1H)、3.79(s、2H)、3.67−3.60(m、4H)、3.12−2.66(m、4H)、2.50−2.44(m、4H)、2.42−2.33(m、7H)、1.98−1.65(m、2H)、1.52−1.26(m、2H).
[4−(3−クロロ−2−フルオロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H25ClFN3O2、417.16;m/z測定値:418.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.49(d、J=2.1、1H)、7.26(dd、J=8.3、2,2、1H)、7.24−7.19(m、1H)、7.06(td、J=8.2、1.8、1H)、6.96−6.91(m、1H)、6.76(d、J=8.3、1H)、3.88(s、2H)、3.82−3.65(m、2H)、3.53−3.33(m、2H)、2.73−2.50(m、4H)、2.47(s、3H)、1.72(br s、1H)、1.68−1.61(m、1H)、0.51−0.40(m、4H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H25ClFN3O2、417.16;m/z測定値:418.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.49(d、J=2.1、1H)、7.26(dd、J=8.3、2,2、1H)、7.24−7.19(m、1H)、7.06(td、J=8.2、1.8、1H)、6.96−6.91(m、1H)、6.76(d、J=8.3、1H)、3.88(s、2H)、3.82−3.65(m、2H)、3.53−3.33(m、2H)、2.73−2.50(m、4H)、2.47(s、3H)、1.72(br s、1H)、1.68−1.61(m、1H)、0.51−0.40(m、4H).
(S)−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−[3−メチルアミノメチル−4−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−フェニル]−メタノン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H29N3O2S、399.20;m/z測定値:400.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.60(s、1H)、7.37(dd、J=8.4、2.1、1H)、7.27(d、J=7.2、2H)、6.94(t、J=7.7、2H)、6.82(d、J=8.4、1H)、3.94−3.77(m、3H)、3.67−3.48(m、2H)、3.44−3.31(m、1H)、2.79−2.63(m、1H)、2.48(s、3H)、2.44(s、3H)、2.32−2.25(m、4H)、2.24−2.04(m、4H)、1.89−1.76(m、1H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H29N3O2S、399.20;m/z測定値:400.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.60(s、1H)、7.37(dd、J=8.4、2.1、1H)、7.27(d、J=7.2、2H)、6.94(t、J=7.7、2H)、6.82(d、J=8.4、1H)、3.94−3.77(m、3H)、3.67−3.48(m、2H)、3.44−3.31(m、1H)、2.79−2.63(m、1H)、2.48(s、3H)、2.44(s、3H)、2.32−2.25(m、4H)、2.24−2.04(m、4H)、1.89−1.76(m、1H).
4−(3−クロロ−フェノキシ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−メチルアミノメチル−ベンズアミド.
MS(ESI):下記として計算した質量:C19H24ClN3O2、361.16;m/z測定値:362.7[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.89(d、J=2.2、1H)、7.71(dd、J=8.5、2.3、1H)、7.28−7.24(m、1H)、7.12−7.09(m、1H)、6.97(t、J=2.2、1H)、6.91−6.85(m、2H)、3.82(s、2H)、3.56−3.51(m、2H)、2.56(t、J=5.9、2H)、2.46(s、3H)、2.30(s、6H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C19H24ClN3O2、361.16;m/z測定値:362.7[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.89(d、J=2.2、1H)、7.71(dd、J=8.5、2.3、1H)、7.28−7.24(m、1H)、7.12−7.09(m、1H)、6.97(t、J=2.2、1H)、6.91−6.85(m、2H)、3.82(s、2H)、3.56−3.51(m、2H)、2.56(t、J=5.9、2H)、2.46(s、3H)、2.30(s、6H).
4−(3−クロロ−フェノキシ)−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−メチルアミノメチル−ベンズアミド.
MS(ESI):下記として計算した質量:C20H26ClN3O2、375.17;m/z測定値:376.7[M+H]+.1H NMR(CDCl3):8.50−8.44(m、1H)、7.86(d、J=2.2、1H)、7.67(dd、J=8.5、2.3、1H)、7.28−7.24(m、1H)、7.12−7.08(m、1H)、6.97(d、J=2.2、1H)、6.90−6.84(m、2H)、3.81(s、2H)、3.59−3.54(m、2H)、2.52(t、J=5.8、2H)、2.43(s、3H)、2.31(s、6H)、1.80−1.74(m、2H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C20H26ClN3O2、375.17;m/z測定値:376.7[M+H]+.1H NMR(CDCl3):8.50−8.44(m、1H)、7.86(d、J=2.2、1H)、7.67(dd、J=8.5、2.3、1H)、7.28−7.24(m、1H)、7.12−7.08(m、1H)、6.97(d、J=2.2、1H)、6.90−6.84(m、2H)、3.81(s、2H)、3.59−3.54(m、2H)、2.52(t、J=5.8、2H)、2.43(s、3H)、2.31(s、6H)、1.80−1.74(m、2H).
[4−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン.
表題の化合物の調製を[5−ブロモ−2−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−ベンジル]−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステルを用いて実施例1と同様な様式で実施した。 MS(ESI):下記として計算した質量:C22H26ClN3OS、415.15;m/z測定値:416.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.47−7.45(m、1H)、7.32−7.28(m、2H)、7.26−7.22(m、2H)、7.21−7.16(m、2H)、3.87(s、2H)、3.79−3.67(m、2H)、3.45−3.33(m、2H)、2.73−2.62(m、2H)、2.59−2.50(m、2H)、2.46(s、3H)、1.67−1.60(m、2H)、0.56−0.40(m、4H).
表題の化合物の調製を[5−ブロモ−2−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−ベンジル]−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステルを用いて実施例1と同様な様式で実施した。 MS(ESI):下記として計算した質量:C22H26ClN3OS、415.15;m/z測定値:416.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.47−7.45(m、1H)、7.32−7.28(m、2H)、7.26−7.22(m、2H)、7.21−7.16(m、2H)、3.87(s、2H)、3.79−3.67(m、2H)、3.45−3.33(m、2H)、2.73−2.62(m、2H)、2.59−2.50(m、2H)、2.46(s、3H)、1.67−1.60(m、2H)、0.56−0.40(m、4H).
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−[3−メチルアミノメチル−4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−フェニル]−メタノン.
表題の化合物の調製を実施例28に記述した手順と同様な手順を用いて実施した。 MS(ESI):下記として計算した質量:C21H26N4OS、382.18;m/z測定値:383.7[M+H]+.1H NMR(CDCl3):8.44−8.41(m、1H)、7.61(d、J=7.9、1H)、7.59−7.58(m、1H)、7.49(td、J=7.6、1.9、1H)、7.32(dd、J=7.9、1.9、1H)、7.06−7.02(m、1H)、6.91−6.88(m、1H)、3.90(s、2H)、3.80−3.70(m、2H)、3.46−3.35(m、2H)、2.75−2.63(m、2H)、2.61−2.53(m、2H)、2.41(s、3H)、1.68−1.62(m、1H)、0.50−0.40(m、4H).
表題の化合物の調製を実施例28に記述した手順と同様な手順を用いて実施した。 MS(ESI):下記として計算した質量:C21H26N4OS、382.18;m/z測定値:383.7[M+H]+.1H NMR(CDCl3):8.44−8.41(m、1H)、7.61(d、J=7.9、1H)、7.59−7.58(m、1H)、7.49(td、J=7.6、1.9、1H)、7.32(dd、J=7.9、1.9、1H)、7.06−7.02(m、1H)、6.91−6.88(m、1H)、3.90(s、2H)、3.80−3.70(m、2H)、3.46−3.35(m、2H)、2.75−2.63(m、2H)、2.61−2.53(m、2H)、2.41(s、3H)、1.68−1.62(m、1H)、0.50−0.40(m、4H).
[4−シクロプロピルアミノメチル−3−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン.
段階A:4−ブロモ−2−(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアルデヒド.
表題の化合物の調製を実施例1の段階Aに示した手順と同様な手順を用いて実施した(2.85g、71%)。 MS(ESI):下記として計算した質量:C12H8BrNO2、276.97;m/z測定値:278.0、280.0[M+H]+.1H NMR(CDCl3):10.47(s、1H)、8.53(dd、J=4.5、1.3、1H)、8.51(d、J=2.7、1H)、7.83(d、J=8.4、1H)、7.45−7.42(m、1H)、7.42−7.38(m、2H)、7.02−7.01(m、1H).
表題の化合物の調製を実施例1の段階Aに示した手順と同様な手順を用いて実施した(2.85g、71%)。 MS(ESI):下記として計算した質量:C12H8BrNO2、276.97;m/z測定値:278.0、280.0[M+H]+.1H NMR(CDCl3):10.47(s、1H)、8.53(dd、J=4.5、1.3、1H)、8.51(d、J=2.7、1H)、7.83(d、J=8.4、1H)、7.45−7.42(m、1H)、7.42−7.38(m、2H)、7.02−7.01(m、1H).
段階B:[4−ブロモ−2−(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミン.
4−ブロモ−2−(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアルデヒド(2.0g、7.19ミリモル)をDCE(75mL)に入れることで生じさせた混合物にシクロプロピルアミン(0.50mL、7.2ミリモル)、酢酸(2.16mL、36.0ミリモル)およびNaBH(OAc)3(95%;3.62g、18.0ミリモル)を分割して加えた。18時間後の混合物を50mLのDCMで希釈した後、1 MのNaOH(2x25mL)で洗浄した。その有機層を乾燥(Na2SO4)させた後、濃縮した。FCCによる精製(EtOAc/DCM)で所望生成物を得た(1.74g、76%).MS(ESI):下記として計算した質量:C15H15BrN2O、318.04;m/z測定値:319.1、321.1[M+H]+.1H NMR(CDCl3):8.42−8.39(m、2H)、7.31−7.26(m、4H)、7.00−6.99(m、1H)、3.84(s、2H)、2.11−2.07(m、1H)、0.43−0.40(m、2H)、0.36−0.33(m、2H).
4−ブロモ−2−(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアルデヒド(2.0g、7.19ミリモル)をDCE(75mL)に入れることで生じさせた混合物にシクロプロピルアミン(0.50mL、7.2ミリモル)、酢酸(2.16mL、36.0ミリモル)およびNaBH(OAc)3(95%;3.62g、18.0ミリモル)を分割して加えた。18時間後の混合物を50mLのDCMで希釈した後、1 MのNaOH(2x25mL)で洗浄した。その有機層を乾燥(Na2SO4)させた後、濃縮した。FCCによる精製(EtOAc/DCM)で所望生成物を得た(1.74g、76%).MS(ESI):下記として計算した質量:C15H15BrN2O、318.04;m/z測定値:319.1、321.1[M+H]+.1H NMR(CDCl3):8.42−8.39(m、2H)、7.31−7.26(m、4H)、7.00−6.99(m、1H)、3.84(s、2H)、2.11−2.07(m、1H)、0.43−0.40(m、2H)、0.36−0.33(m、2H).
段階C:[4−ブロモ−2−(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−カルバミン酸t−ブチルエステル.
表題の化合物の調製を実施例1の段階Cに示した手順と同様な手順を用いて実施した。その粗材料をさらなる精製なしに用いた。 MS(ESI):下記として計算した質量:C20H23BrN2O3、418.09;m/z測定値:419.1、421.1[M+H]+.
表題の化合物の調製を実施例1の段階Cに示した手順と同様な手順を用いて実施した。その粗材料をさらなる精製なしに用いた。 MS(ESI):下記として計算した質量:C20H23BrN2O3、418.09;m/z測定値:419.1、421.1[M+H]+.
段階D:シクロプロピル−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンジル]−カルバミン酸t−ブチルエステル.
表題の化合物の調製を実施例1の段階Dに示した手順と同様な手順を用いて実施した。FCCによる精製(EtOAc/MeOH/DCM)で所望生成物を得た。 MS(ESI):下記として計算した質量:C28H38N4O4、494.29;m/z測定値:495.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):8.41−8.40(m、1H)、8.40−8.38(m、1H)、7.31−7.23(m、3H)、7.20−7.17(m、1H)、6.91−6.89(m、1H)、4.53(s、2H)、3.76−3.70(m、2H)、3.43−3.36(m、2H)、2.75−2.68(m、1H)、2.59−2.48(m、3H)、2.45−2.38(m、2H)、1.44(s、9H)、1.03(d、J=6.5、6H)、0.72−0.60(m、4H).
表題の化合物の調製を実施例1の段階Dに示した手順と同様な手順を用いて実施した。FCCによる精製(EtOAc/MeOH/DCM)で所望生成物を得た。 MS(ESI):下記として計算した質量:C28H38N4O4、494.29;m/z測定値:495.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):8.41−8.40(m、1H)、8.40−8.38(m、1H)、7.31−7.23(m、3H)、7.20−7.17(m、1H)、6.91−6.89(m、1H)、4.53(s、2H)、3.76−3.70(m、2H)、3.43−3.36(m、2H)、2.75−2.68(m、1H)、2.59−2.48(m、3H)、2.45−2.38(m、2H)、1.44(s、9H)、1.03(d、J=6.5、6H)、0.72−0.60(m、4H).
段階E.
表題の化合物の調製を実施例1の段階Eに示した手順と同様な手順を用いて実施した(66.4mg、51%)。 MS(ESI):下記として計算した質量:C23H30N4O2、394.24;m/z測定値:395.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):8.42−8.40(m、1H)、8.39(t、J=3.1、1H)、7.46(d、J=7.7、1H)、7.29−7.27(m、2H)、7.18(dd、J=7.7、1.5、1H)、6.91(d、J=1.4、1H)、3.90(s、2H)、3.73(br s、2H)、3.39(br s、2H)、2.74−2.68(m、1H)、2.59−2.55(m、2H)、2.45−2.37(m、2H)、2.14−2.10(m、1H)、1.03(d、J=6.5、6H)、0.44−0.40(m、2H)、0.38−0.34(m、2H).
表題の化合物の調製を実施例1の段階Eに示した手順と同様な手順を用いて実施した(66.4mg、51%)。 MS(ESI):下記として計算した質量:C23H30N4O2、394.24;m/z測定値:395.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):8.42−8.40(m、1H)、8.39(t、J=3.1、1H)、7.46(d、J=7.7、1H)、7.29−7.27(m、2H)、7.18(dd、J=7.7、1.5、1H)、6.91(d、J=1.4、1H)、3.90(s、2H)、3.73(br s、2H)、3.39(br s、2H)、2.74−2.68(m、1H)、2.59−2.55(m、2H)、2.45−2.37(m、2H)、2.14−2.10(m、1H)、1.03(d、J=6.5、6H)、0.44−0.40(m、2H)、0.38−0.34(m、2H).
実施例31−32に示す化合物の調製を実施例30に記述した手順と同様な手順を用いて実施した。
[4−シクロプロピルアミノメチル−3−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C23H28N4O2、392.22;m/z測定値:393.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3):8.42−8.41(m、1H)、8.40−8.38(m、1H)、7.47(d、J=7.7、1H)、7.29−7.27(m、2H)、7.19−7.17(m、1H)、6.92−6.91(m、1H)、3.91(s、2H)、3.69(br s、2H)、3.34(br s、2H)、2.65(br s、2H)、2.50(br s、2H)、2.15−2.11(m、1H)、1.64−1.59(m、1H)、0.49−0.36(m、8H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C23H28N4O2、392.22;m/z測定値:393.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3):8.42−8.41(m、1H)、8.40−8.38(m、1H)、7.47(d、J=7.7、1H)、7.29−7.27(m、2H)、7.19−7.17(m、1H)、6.92−6.91(m、1H)、3.91(s、2H)、3.69(br s、2H)、3.34(br s、2H)、2.65(br s、2H)、2.50(br s、2H)、2.15−2.11(m、1H)、1.64−1.59(m、1H)、0.49−0.36(m、8H).
[4−シクロプロピルアミノメチル−3−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H28N4O2、380.22;m/z測定値:381.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3、回転異性体の混合物):8.41−8.37(m、2H)、7.46(dd、J=7.8、2.4、1H)、7.31−7.27(m、3H)、7.03−7.01(m、1H)、3.92−3.74(m、3H)、3.60−3.20(m、3H)、2.74−2.60(m、1H)、2.28(s、3H)、2.20(s、3H)、2.18−1.90(m、3H)、1.84−1.75(m、1H)、0.45−0.34(m、4H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H28N4O2、380.22;m/z測定値:381.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3、回転異性体の混合物):8.41−8.37(m、2H)、7.46(dd、J=7.8、2.4、1H)、7.31−7.27(m、3H)、7.03−7.01(m、1H)、3.92−3.74(m、3H)、3.60−3.20(m、3H)、2.74−2.60(m、1H)、2.28(s、3H)、2.20(s、3H)、2.18−1.90(m、3H)、1.84−1.75(m、1H)、0.45−0.34(m、4H).
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−[4−ピペリジン−1−イルメチル−3−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−メタノン.
段階A:3−(5−ブロモ−2−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ピリジン.
表題の化合物の調製を実施例30の段階Bに示した手順と同様な手順を用いて実施した(0.91g、85%).MS(ESI):下記として計算した質量:C17H19BrN2O、346.07;m/z測定値:347.1、349.1[M+H]+.1H NMR(CDCl3):8.39−8.36(m、2H)、7.42(d、J=8.2、1H)、7.32(dd、J=8.2、1.9、1H)、7.30−7.26(m、1H)、7.23−7.20(m、1H)、7.06(d、J=1.9、1H)、3.46(s、2H)、2.38(br s、4H)、1.55−1.48(m、4H)、1.44−1.37(m、2H).
表題の化合物の調製を実施例30の段階Bに示した手順と同様な手順を用いて実施した(0.91g、85%).MS(ESI):下記として計算した質量:C17H19BrN2O、346.07;m/z測定値:347.1、349.1[M+H]+.1H NMR(CDCl3):8.39−8.36(m、2H)、7.42(d、J=8.2、1H)、7.32(dd、J=8.2、1.9、1H)、7.30−7.26(m、1H)、7.23−7.20(m、1H)、7.06(d、J=1.9、1H)、3.46(s、2H)、2.38(br s、4H)、1.55−1.48(m、4H)、1.44−1.37(m、2H).
段階B.
表題の化合物の調製を実施例1の段階Dに示した手順と同様な手順を用いて実施した。
表題の化合物の調製を実施例1の段階Dに示した手順と同様な手順を用いて実施した。
MS(ESI):下記として計算した質量:C25H34N4O2、422.27;m/z測定値:423.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):8.36−8.32(m、2H)、7.56(d、J=7.8、1H)、7.25−7.17(m、3H)、6.94−6.92(m、1H)、3.73(br s、2H)、3.49(s、2H)、3.40(br s、2H)、2.73−2.66(m、1H)、2.61−2.34(m、8H)、1.52−1.46(m、4H)、1.42−1.35(m、2H)、1.02(d、J=6.5、6H).
実施例34−35に示す化合物の調製を実施例33に記述した手順と同様な手順を用いて実施した。
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−[4−ピペリジン−1−イルメチル−3−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−メタノン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C25H32N4O2、420.25;m/z測定値:421.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):8.36(d、J=2.8、1H)、8.34(dd、J=4.6、1.3、1H)、7.57(d、J=7.8、1H)、7.26−7.18(m、3H)、6.94(d、J=1.4、1H)、3.70(br s、2H)、3.50(s、2H)、3.36(br s、2H)、2.66(br s、2H)、2.52(br s、2H)、2.42−2.33(m、4H)、1.65−1.60(m、1H)、1.53−1.48(m、4H)、1.43−1.36(m、2H)、0.49−0.40(m、4H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C25H32N4O2、420.25;m/z測定値:421.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):8.36(d、J=2.8、1H)、8.34(dd、J=4.6、1.3、1H)、7.57(d、J=7.8、1H)、7.26−7.18(m、3H)、6.94(d、J=1.4、1H)、3.70(br s、2H)、3.50(s、2H)、3.36(br s、2H)、2.66(br s、2H)、2.52(br s、2H)、2.42−2.33(m、4H)、1.65−1.60(m、1H)、1.53−1.48(m、4H)、1.43−1.36(m、2H)、0.49−0.40(m、4H).
(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−[4−ピペリジン−1−イルメチル−3−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−メタノン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C24H32N4O2、408.25;m/z測定値:409.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3、回転異性体の混合物):8.35−8.32(m、2H)、7.57−7.54(m、1H)、7.33−7.30(m、1H)、7.24−7.16(m、2H)、7.04(dd、J=5.6、1.2、1H)、3.90−3.74(m、1H)、3.59−3.51(m、1.5H)、3.50(s、1H)、3.48(s、1H)、3.46−3.34(m、1H)、3.24(t、J=9.5、0.5H)、2.73−2.60(m、1H)、2.45−2.30(m、4H)、2.27(s、3H)、2.19(s、3H)、2.08−2.01(m、1H)、1.83−1.75(m、1H)、1.52−1.45(m、4H)、1.41−1.34(m、2H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C24H32N4O2、408.25;m/z測定値:409.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3、回転異性体の混合物):8.35−8.32(m、2H)、7.57−7.54(m、1H)、7.33−7.30(m、1H)、7.24−7.16(m、2H)、7.04(dd、J=5.6、1.2、1H)、3.90−3.74(m、1H)、3.59−3.51(m、1.5H)、3.50(s、1H)、3.48(s、1H)、3.46−3.34(m、1H)、3.24(t、J=9.5、0.5H)、2.73−2.60(m、1H)、2.45−2.30(m、4H)、2.27(s、3H)、2.19(s、3H)、2.08−2.01(m、1H)、1.83−1.75(m、1H)、1.52−1.45(m、4H)、1.41−1.34(m、2H).
実施例36−39に示す化合物の調製を実施例30に記述した手順と同様な手順を用いて実施した。
[3−(4−クロロ−フェノキシ)−4−メチルアミノメチル−フェニル]−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H28ClN3O2、401.19;m/z測定値:402.8[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.44(d、J=7.7、1H)、7.29(d、J=8.9、2H)、7.15(dd、J=7.7、1.5、1H)、6.91(d、J=8.9、2H)、6.87(d、J=1.4、1H)、3.79(s、2H)、3.76−3.67(m、2H)、3.42−3.32(m、2H)、2.73−2.67(m、1H)、2.58−2.50(m、2H)、2.44(s、3H)、2.42−2.34(m、2H)、1.02(d、J=6.5、6H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H28ClN3O2、401.19;m/z測定値:402.8[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.44(d、J=7.7、1H)、7.29(d、J=8.9、2H)、7.15(dd、J=7.7、1.5、1H)、6.91(d、J=8.9、2H)、6.87(d、J=1.4、1H)、3.79(s、2H)、3.76−3.67(m、2H)、3.42−3.32(m、2H)、2.73−2.67(m、1H)、2.58−2.50(m、2H)、2.44(s、3H)、2.42−2.34(m、2H)、1.02(d、J=6.5、6H).
[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−4−メチルアミノメチル−フェニル]−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H27Cl2N3O2、435.15;m/z測定値:436.7[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.46(d、J=7.8、1H)、7.37(d、J=8.8、1H)、7.19(dd、J=7.7、1.5、1H)、7.05(d、J=2.8、1H)、6.90(d、J=1.5、1H)、6.81(dd、J=8.8、2.8、1H)、3.77−3.66(m、4H)、3.44−3.33(m、2H)、2.74−2.66(m、1H)、2.58−2.50(m、2H)、2.45−2.35(m、5H)、1.02(d、J=6.6、6H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H27Cl2N3O2、435.15;m/z測定値:436.7[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.46(d、J=7.8、1H)、7.37(d、J=8.8、1H)、7.19(dd、J=7.7、1.5、1H)、7.05(d、J=2.8、1H)、6.90(d、J=1.5、1H)、6.81(dd、J=8.8、2.8、1H)、3.77−3.66(m、4H)、3.44−3.33(m、2H)、2.74−2.66(m、1H)、2.58−2.50(m、2H)、2.45−2.35(m、5H)、1.02(d、J=6.6、6H).
[3−(3−クロロ−フェノキシ)−4−メチルアミノメチル−フェニル]−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H28ClN3O2、401.19;m/z測定値:402.8[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.47(d、J=7.7、1H)、7.27(t、J=8.1、1H)、7.19(dd、J=7.7、1.5、1H)、7.11−7.07(m、1H)、6.97(t、J=2.2、1H)、6.91(d、J=1.5、1H)、6.86(ddd、J=8.3、2.3、0.82、1H)、3.81(s、2H)、3.77−3.67(m、2H)、3.45−3.33(m、2H)、2.76−2.67(m、1H)、2.60−2.50(m、2H)、2.47−2.36(m、5H)、1.03(d、J=6.5、6H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H28ClN3O2、401.19;m/z測定値:402.8[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.47(d、J=7.7、1H)、7.27(t、J=8.1、1H)、7.19(dd、J=7.7、1.5、1H)、7.11−7.07(m、1H)、6.97(t、J=2.2、1H)、6.91(d、J=1.5、1H)、6.86(ddd、J=8.3、2.3、0.82、1H)、3.81(s、2H)、3.77−3.67(m、2H)、3.45−3.33(m、2H)、2.76−2.67(m、1H)、2.60−2.50(m、2H)、2.47−2.36(m、5H)、1.03(d、J=6.5、6H).
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−4−メチルアミノメチル−フェニル]−メタノン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H25Cl2N3O2、433.13;m/z測定値:434.7[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.48(d、J=7.7、1H)、7.39(d、J=8.8、1H)、7.20(dd、J=7.7、1.5、1H)、7.08(d、J=2.8、1H)、6.92(d、J=1.5、1H)、6.83(dd、J=8.8、2.8、1H)、3.80(s、2H)、3.76=3.63(m、2H)、3.42−3.27(m、2H)、2.71−2.60(m、2H)、2.58−2.47(m、2H)、2.46(s、3H)、1.66−1.59(m、1H)、0.51−0.38(m、4H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H25Cl2N3O2、433.13;m/z測定値:434.7[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.48(d、J=7.7、1H)、7.39(d、J=8.8、1H)、7.20(dd、J=7.7、1.5、1H)、7.08(d、J=2.8、1H)、6.92(d、J=1.5、1H)、6.83(dd、J=8.8、2.8、1H)、3.80(s、2H)、3.76=3.63(m、2H)、3.42−3.27(m、2H)、2.71−2.60(m、2H)、2.58−2.47(m、2H)、2.46(s、3H)、1.66−1.59(m、1H)、0.51−0.38(m、4H).
[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−ベンジル]−メチル−アミン.
段階A:[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−ベンジル]−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル.
[5−ブロモ−2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−ベンジル]−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル(300mg、0.684ミリモル){実施例1の段階A−Cと同様な様式で調製}、イソプロピルピペラジン(132mg、1.02ミリモル)、XPHOS(39mg、0.082ミリモル)、Pd2(dba)3(62.6mg、0.0684ミリモル)およびt−BuONa(98.0mg、1.02ミリモル)をトルエンに入れることで生じさせた混合物を密封型管内で120℃に一晩加熱した。その混合物を室温に冷却した後、ケイソウ土に通して濾過し、そしてその濾液を濃縮した。FCCによる精製で所望生成物を得た(180mg、54%).MS(ESI):下記として計算した質量:C27H39N3O3S、485.27;m/z測定値:486.4[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.22(d、J=8.5、2H)、6.86−6.83(m、1H)、6.83−6.80(m、4H)、4.42−4.35(m、2H)、3.19−3.16(m、4H)、2.87−2.83(m、2H)、2.80−2.75(m、1H)、2.75−2.71(m、1H)、2.71−2.67(m、4H)、2.44(s、3H)、1.48−1.40(m、9H)、1.10(d、J=6.5、6H).
[5−ブロモ−2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−ベンジル]−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル(300mg、0.684ミリモル){実施例1の段階A−Cと同様な様式で調製}、イソプロピルピペラジン(132mg、1.02ミリモル)、XPHOS(39mg、0.082ミリモル)、Pd2(dba)3(62.6mg、0.0684ミリモル)およびt−BuONa(98.0mg、1.02ミリモル)をトルエンに入れることで生じさせた混合物を密封型管内で120℃に一晩加熱した。その混合物を室温に冷却した後、ケイソウ土に通して濾過し、そしてその濾液を濃縮した。FCCによる精製で所望生成物を得た(180mg、54%).MS(ESI):下記として計算した質量:C27H39N3O3S、485.27;m/z測定値:486.4[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.22(d、J=8.5、2H)、6.86−6.83(m、1H)、6.83−6.80(m、4H)、4.42−4.35(m、2H)、3.19−3.16(m、4H)、2.87−2.83(m、2H)、2.80−2.75(m、1H)、2.75−2.71(m、1H)、2.71−2.67(m、4H)、2.44(s、3H)、1.48−1.40(m、9H)、1.10(d、J=6.5、6H).
段階B.
表題の化合物の調製を実施例1の段階Eと同様な様式で実施した。 MS(ESI):下記として計算した質量:C22H31N3OS、385.22;m/z測定値:386.4[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.22(d、J=8.9、2H)、6.99(d、J=2.7、1H)、6.86−6.80(m、4H)、3.69(s、2H)、3.22−3.17(m、4H)、2.72−2.67(m、4H)、2.45(s、3H)、2.40(s、3H)、2.08−1.97(br s、1H)、1.10(d、J=6.5、6H).
表題の化合物の調製を実施例1の段階Eと同様な様式で実施した。 MS(ESI):下記として計算した質量:C22H31N3OS、385.22;m/z測定値:386.4[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.22(d、J=8.9、2H)、6.99(d、J=2.7、1H)、6.86−6.80(m、4H)、3.69(s、2H)、3.22−3.17(m、4H)、2.72−2.67(m、4H)、2.45(s、3H)、2.40(s、3H)、2.08−1.97(br s、1H)、1.10(d、J=6.5、6H).
実施例41−58に示す化合物の調製を実施例40に記述した手順と同様な手順を用いて実施した。
メチル−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−ベンジル]−アミン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C20H27N3OS、357.19;m/z測定値:358.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.22(d、J=8.9、2H)、7.01(d、J=2.5、1H)、6.85−6.81(m、4H)、3.78(s、2H)、3.20−3.16(m、4H)、2.59−2.56(m、4H)、2.45(s、3H)、2.44(s、3H)、2.35(s、3H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C20H27N3OS、357.19;m/z測定値:358.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.22(d、J=8.9、2H)、7.01(d、J=2.5、1H)、6.85−6.81(m、4H)、3.78(s、2H)、3.20−3.16(m、4H)、2.59−2.56(m、4H)、2.45(s、3H)、2.44(s、3H)、2.35(s、3H).
[5−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−ベンジル]−メチル−アミン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C23H31N3OS、397.22;m/z測定値:398.4[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.21(d、J=8.8、2H)、6.97(d、J=2.8、1H)、6.84−6.76(m、4H)、3.68(s、2H)、3.20−3.16(m、4H)、2.82−2.74(m、1H)、2.50−2.46(m、4H)、2.43(s、3H)、2.39(s、3H)、2.09−2.02(m、2H)、1.96−1.86(m、2H)、1.78−1.66(m、2H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C23H31N3OS、397.22;m/z測定値:398.4[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.21(d、J=8.8、2H)、6.97(d、J=2.8、1H)、6.84−6.76(m、4H)、3.68(s、2H)、3.20−3.16(m、4H)、2.82−2.74(m、1H)、2.50−2.46(m、4H)、2.43(s、3H)、2.39(s、3H)、2.09−2.02(m、2H)、1.96−1.86(m、2H)、1.78−1.66(m、2H).
メチル−[2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−5−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−アミン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C24H28N4OS、420.20;m/z測定値:421.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):8.42−8.21(m、2H)、7.24(d、J=8.8、2H)、7.09−7.05(m、1H)、6.92−6.82(m、4H)、6.78−6.66(m、2H)、3.80−3.67(m、2H)、3.54−3.48(m、4H)、3.34−3.28(m、4H)、2.50−2.38(m、5H)、2.28−2.14(m、2H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C24H28N4OS、420.20;m/z測定値:421.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):8.42−8.21(m、2H)、7.24(d、J=8.8、2H)、7.09−7.05(m、1H)、6.92−6.82(m、4H)、6.78−6.66(m、2H)、3.80−3.67(m、2H)、3.54−3.48(m、4H)、3.34−3.28(m、4H)、2.50−2.38(m、5H)、2.28−2.14(m、2H).
[5−[4−(2−フルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−ベンジル]−メチル−アミン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C21H28FN3OS、389.19;m/z測定値:390.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.22(d、J=8.9、2H)、6.99(d、J=2.8、1H)、6.86−6.78(m、4H)、4.67(t、J=4.7、1H)、4.57(t、J=4.7、1H)、3.68(s、2H)、3.24−3.18(m、4H)、2.80(t、J=4.8、1H)、2.75−2.69(m、5H)、2.45(s、3H)、2.40(s、3H)、2.01(br s、1H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C21H28FN3OS、389.19;m/z測定値:390.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.22(d、J=8.9、2H)、6.99(d、J=2.8、1H)、6.86−6.78(m、4H)、4.67(t、J=4.7、1H)、4.57(t、J=4.7、1H)、3.68(s、2H)、3.24−3.18(m、4H)、2.80(t、J=4.8、1H)、2.75−2.69(m、5H)、2.45(s、3H)、2.40(s、3H)、2.01(br s、1H).
[5−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−ベンジル]−メチル−アミン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H29N3OS、383.20;m/z測定値:384.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.21(d、J=8.8、2H)、7.02(d、J=2.5、1H)、6.85(d、J=8.8、2H)、6.80−6.78(m、2H)、3.93(s、2H)、3.11−3.08(m、4H)、2.75−2.72(m、4H)、2.49(s、3H)、2.44(s、3H)、1.67−1.62(m、1H)、0.50−0.41(m、4H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H29N3OS、383.20;m/z測定値:384.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.21(d、J=8.8、2H)、7.02(d、J=2.5、1H)、6.85(d、J=8.8、2H)、6.80−6.78(m、2H)、3.93(s、2H)、3.11−3.08(m、4H)、2.75−2.72(m、4H)、2.49(s、3H)、2.44(s、3H)、1.67−1.62(m、1H)、0.50−0.41(m、4H).
[5−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ベンジル]−メチル−アミン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C21H25Cl2N3O、405.14;m/z測定値:406.7[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.36(d、J=8.8、1H)、7.08(d、J=2.7、1H)、7.01(d、J=2.8、1H)、6.88−6.80(m、3H)、4.00(s、2H)、3.18−3.11(m、4H)、2.82−2.77(m、4H)、2.55(s、3H)、1.76−1.68(m、1H)、0.55−0.51(m、4H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C21H25Cl2N3O、405.14;m/z測定値:406.7[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.36(d、J=8.8、1H)、7.08(d、J=2.7、1H)、7.01(d、J=2.8、1H)、6.88−6.80(m、3H)、4.00(s、2H)、3.18−3.11(m、4H)、2.82−2.77(m、4H)、2.55(s、3H)、1.76−1.68(m、1H)、0.55−0.51(m、4H).
[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−メチル−アミン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C21H27Cl2N3O、407.15;m/z測定値:408.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.32(d、J=8.9、1H)、7.01(d、J=2.7、1H)、6.96(d、J=2.8、1H)、6.87−6.80(m、2H)、6.75(dd、J=8.9、2.8、1H)、3.68(s、2H)、3.24−3.20(m、4H)、2.80−2.73(m、1H)、2.73−2.70(m、4H)、2.42(s、3H)、1.11(d、J=6.5、6H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C21H27Cl2N3O、407.15;m/z測定値:408.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.32(d、J=8.9、1H)、7.01(d、J=2.7、1H)、6.96(d、J=2.8、1H)、6.87−6.80(m、2H)、6.75(dd、J=8.9、2.8、1H)、3.68(s、2H)、3.24−3.20(m、4H)、2.80−2.73(m、1H)、2.73−2.70(m、4H)、2.42(s、3H)、1.11(d、J=6.5、6H).
1−[3−メチルアミノメチル−4−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−フェニル]−ピペラジン−2−オン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C19H23N3O2S、357.15;m/z測定値:358.4[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.42−7.38(m、1H)、7.28−7.24(m、2H)、7.134(dd、J=8.6、2.6、1H)、6.96−6.92(m、2H)、6.85−6.82(m、1H)、3.91−3.79(m、2H)、3.72−3.64(m、4H)、3.24−3.18(m、2H)、2.47(s、6H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C19H23N3O2S、357.15;m/z測定値:358.4[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.42−7.38(m、1H)、7.28−7.24(m、2H)、7.134(dd、J=8.6、2.6、1H)、6.96−6.92(m、2H)、6.85−6.82(m、1H)、3.91−3.79(m、2H)、3.72−3.64(m、4H)、3.24−3.18(m、2H)、2.47(s、6H).
4−イソプロピル−1−[3−メチルアミノメチル−4−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−フェニル]−ピペラジン−2−オン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H29N3O2S、399.20;m/z測定値:400.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.36(d、J=2.6、1H)、7.24(d、J=8.8、2H)、7.13(dd、J=8.6、2.6、1H)、6.92(d、J=8.8、2H)、6.81(d、J=8.7、1H)、3.84(s、2H)、3.67−3.63(m、2H)、3.63−3.58(m、1H)、3.36(s、2H)、2.84−2.80(m、2H)、2.80−2.73(m、1H)、2.46(s、6H)、1.09(d、J=6.5、6H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H29N3O2S、399.20;m/z測定値:400.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.36(d、J=2.6、1H)、7.24(d、J=8.8、2H)、7.13(dd、J=8.6、2.6、1H)、6.92(d、J=8.8、2H)、6.81(d、J=8.7、1H)、3.84(s、2H)、3.67−3.63(m、2H)、3.63−3.58(m、1H)、3.36(s、2H)、2.84−2.80(m、2H)、2.80−2.73(m、1H)、2.46(s、6H)、1.09(d、J=6.5、6H).
1−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−4−イソプロピル−ピペラジン−2−オン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C21H25Cl2N3O2、421.13;m/z測定値:422.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.41(d、J=2.6、1H)、7.37(d、J=8.8、1H)、7.20(dd、J=8.6、2.6、1H)、7.09(d、J=2.8、1H)、6.90(d、J=8.6、1H)、6.84(dd、J=8.8、2.8、1H)、3.75(s、2H)、3.71−3.68(m、2H)、3.40(s、2H)、2.87−2.84(m、2H)、2.82−2.75(m、1H)、2.45(s、3H)、1.11(d、J=6.5、6H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C21H25Cl2N3O2、421.13;m/z測定値:422.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.41(d、J=2.6、1H)、7.37(d、J=8.8、1H)、7.20(dd、J=8.6、2.6、1H)、7.09(d、J=2.8、1H)、6.90(d、J=8.6、1H)、6.84(dd、J=8.8、2.8、1H)、3.75(s、2H)、3.71−3.68(m、2H)、3.40(s、2H)、2.87−2.84(m、2H)、2.82−2.75(m、1H)、2.45(s、3H)、1.11(d、J=6.5、6H).
メチル−[2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−5−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−アミン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C24H33N3O2S、427.23;m/z測定値:428.4[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.23(d、J=8.8、2H)、7.02(d、J=2.3、1H)、6.84(d、J=8.8、2H)、6.83−6.81(m、2H)、3.80(s、2H)、3.76−3.72(m、4H)、3.70−3.65(m、2H)、2.70(td、J=12.1、2.1、2H)、2.60−2.56(m、4H)、2.46(s、6H)、2.33−2.26(m、1H)、1.97−1.91(m、2H)、1.69−1.58(m、2H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C24H33N3O2S、427.23;m/z測定値:428.4[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.23(d、J=8.8、2H)、7.02(d、J=2.3、1H)、6.84(d、J=8.8、2H)、6.83−6.81(m、2H)、3.80(s、2H)、3.76−3.72(m、4H)、3.70−3.65(m、2H)、2.70(td、J=12.1、2.1、2H)、2.60−2.56(m、4H)、2.46(s、6H)、2.33−2.26(m、1H)、1.97−1.91(m、2H)、1.69−1.58(m、2H).
[5−(4−イソプロピル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−ベンジル]−メチル−アミン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C23H33N3OS、399.23;m/z測定値:400.4[M+H]+.1H NMR(MeOD):7.37(s、1H)、7.32(d、J=8.6、2H)、7.17−7.12(m、1H)、7.00(d、J=8.7、2H)、6.92(d、J=9.0、1H)、4.25(s、2H)、4.02−3.96(m、2H)、3.78−3.65(m、4H)、3.64−3.52(m、2H)、3.36−3.32(m、1H)、2.77(s、3H)、2.47(s、3H)、2.46−2.38(m、2H)、1.43(d、J=6.5、6H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C23H33N3OS、399.23;m/z測定値:400.4[M+H]+.1H NMR(MeOD):7.37(s、1H)、7.32(d、J=8.6、2H)、7.17−7.12(m、1H)、7.00(d、J=8.7、2H)、6.92(d、J=9.0、1H)、4.25(s、2H)、4.02−3.96(m、2H)、3.78−3.65(m、4H)、3.64−3.52(m、2H)、3.36−3.32(m、1H)、2.77(s、3H)、2.47(s、3H)、2.46−2.38(m、2H)、1.43(d、J=6.5、6H).
[5−(4−シクロプロピル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−ベンジル]−メチル−アミン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C23H31N3OS、397.22;m/z測定値:398.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.23(d、J=8.8、2H)、6.90(d、J=2.9、1H)、6.85(d、J=8.8、2H)、6.82(d、J=9.0、1H)、6.62(dd、J=9.0、3.0、1H)、4.06(s、2H)、3.65−3.60(m、2H)、3.42(t、J=6.2、2H)、3.36−3.27(m、2H)、3.23−3.14(m、2H)、2.62(s、3H)、2.46(s、3H)、2.30−2.23(m、1H)、2.22−2.14(m、2H)、1.03−0.93(m、2H)、0.74−0.68(m、2H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C23H31N3OS、397.22;m/z測定値:398.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.23(d、J=8.8、2H)、6.90(d、J=2.9、1H)、6.85(d、J=8.8、2H)、6.82(d、J=9.0、1H)、6.62(dd、J=9.0、3.0、1H)、4.06(s、2H)、3.65−3.60(m、2H)、3.42(t、J=6.2、2H)、3.36−3.27(m、2H)、3.23−3.14(m、2H)、2.62(s、3H)、2.46(s、3H)、2.30−2.23(m、1H)、2.22−2.14(m、2H)、1.03−0.93(m、2H)、0.74−0.68(m、2H).
1−イソプロピル−4−[3−メチルアミノメチル−4−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−フェニル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C23H31N3O2S、413.21;m/z測定値:414.4[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.35−7.30(m、1H)、7.28−7.24(m、2H)、7.08−7.03(m、1H)、7.00−6.96(m、1H)、6.94−6.91(m、1H)、6.85(t、J=8.2、1H)、3.84−3.80(m、2H)、3.78(d、J=4.0、2H)、2.99−2.91(m、1H)、2.85−2.76(m、6H)、2.45(s、3H)、2.00−1.90(m、3H)、1.06(d、J=6.6、6H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C23H31N3O2S、413.21;m/z測定値:414.4[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.35−7.30(m、1H)、7.28−7.24(m、2H)、7.08−7.03(m、1H)、7.00−6.96(m、1H)、6.94−6.91(m、1H)、6.85(t、J=8.2、1H)、3.84−3.80(m、2H)、3.78(d、J=4.0、2H)、2.99−2.91(m、1H)、2.85−2.76(m、6H)、2.45(s、3H)、2.00−1.90(m、3H)、1.06(d、J=6.6、6H).
[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−5−(4−イソプロピル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ベンジル]−メチル−アミン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H29Cl2N3O、421.17;m/z測定値:422.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.30(d、J=8.9、1H)、6.95(d、J=2.8、1H)、6.82(d、J=8.9、1H)、6.74(dd、J=8.9、2.9、1H)、6.73−6.71(m、1H)、6.58(dd、J=8.9、3.1、1H)、3.62(s、2H)、3.58−3.54(m、2H)、3.52(t、J=6.2、2H)、3.03−2.95(m、1H)、2.83−2.80(m、2H)、2.66−2.62(m、2H)、2.41(s、3H)、2.00−1.94(m、2H)、1.04(d、J=6.6、6H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H29Cl2N3O、421.17;m/z測定値:422.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.30(d、J=8.9、1H)、6.95(d、J=2.8、1H)、6.82(d、J=8.9、1H)、6.74(dd、J=8.9、2.9、1H)、6.73−6.71(m、1H)、6.58(dd、J=8.9、3.1、1H)、3.62(s、2H)、3.58−3.54(m、2H)、3.52(t、J=6.2、2H)、3.03−2.95(m、1H)、2.83−2.80(m、2H)、2.66−2.62(m、2H)、2.41(s、3H)、2.00−1.94(m、2H)、1.04(d、J=6.6、6H).
[5−(4−シクロプロピル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ベンジル]−メチル−アミン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H27Cl2N3O、419.15;m/z測定値:420.8[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.30(d、J=8.9、1H)、6.95(d、J=2.8、1H)、6.83(d、J=8.9、1H)、6.74(dd、J=8.9、2.8、1H)、6.72(d、J=3.1、1H)、6.78(dd、J=8.9、1H)、3.61(s、2H)、3.54−3.47(m、4H)、2.96−2.92(m、2H)、2.82−2.78(m、2H)、241(s、3H)、1.98−1.92(m、2H)、1.87−1.82(m、2H)、0.49−0.44(m、2H)、0.43−0.38(m、2H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H27Cl2N3O、419.15;m/z測定値:420.8[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.30(d、J=8.9、1H)、6.95(d、J=2.8、1H)、6.83(d、J=8.9、1H)、6.74(dd、J=8.9、2.8、1H)、6.72(d、J=3.1、1H)、6.78(dd、J=8.9、1H)、3.61(s、2H)、3.54−3.47(m、4H)、2.96−2.92(m、2H)、2.82−2.78(m、2H)、241(s、3H)、1.98−1.92(m、2H)、1.87−1.82(m、2H)、0.49−0.44(m、2H)、0.43−0.38(m、2H).
1−シクロプロピル−4−[3−メチルアミノメチル−4−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−フェニル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C23H29N3O2S、411.20;m/z測定値:412.8[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.27−7.24(m、3H)、7.05(dd、J=8.6、2.6、1H)、6.92(d、J=8.8、2H)、6.83(d、J=8.6、1H)、3.79−3.75(m、4H)、2.94−2.90(m、4H)、2.81−2.77(m、2H)、2.48(s、3H)、2.46(s、3H)、1.80−1.76(m、1H)、0.56−0.51(m、2H)、0.47−0.43(m、2H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C23H29N3O2S、411.20;m/z測定値:412.8[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.27−7.24(m、3H)、7.05(dd、J=8.6、2.6、1H)、6.92(d、J=8.8、2H)、6.83(d、J=8.6、1H)、3.79−3.75(m、4H)、2.94−2.90(m、4H)、2.81−2.77(m、2H)、2.48(s、3H)、2.46(s、3H)、1.80−1.76(m、1H)、0.56−0.51(m、2H)、0.47−0.43(m、2H).
(S)−ジメチル−{1−[3−メチルアミノメチル−4−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−アミン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C21H29N3OS、371.20;m/z測定値:372.7[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.21(d、J=8.9、2H)、6.86(d、J=8.7、1H)、6.81(d、J=8.8、2H)、6.57(d、J=2.9、1H)、6.43(dd、J=8.8、3.0、1H)、3.66(s、2H)、3.53−3.48(m、1H)、3.45(td、J=9.0、2.1、1H)、3.37−3.30(m、1H)、3.17(t、J=8.4、1H)、2.88−2.80(m、1H)、2.45(s、3H)、2.40(s、3H)、2.32(s、6H)、2.25−2.19(m、1H)、1.97−1.88(m、1H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C21H29N3OS、371.20;m/z測定値:372.7[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.21(d、J=8.9、2H)、6.86(d、J=8.7、1H)、6.81(d、J=8.8、2H)、6.57(d、J=2.9、1H)、6.43(dd、J=8.8、3.0、1H)、3.66(s、2H)、3.53−3.48(m、1H)、3.45(td、J=9.0、2.1、1H)、3.37−3.30(m、1H)、3.17(t、J=8.4、1H)、2.88−2.80(m、1H)、2.45(s、3H)、2.40(s、3H)、2.32(s、6H)、2.25−2.19(m、1H)、1.97−1.88(m、1H).
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−メタノン.
段階A:[5−ブロモ−2−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル.
(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル(1.0g、3.2ミリモル)、K2CO3(655mg、4.74ミリモル)および4−ブロモメチル−1,2−ジクロロ−ベンゼン(1.14g、4.74ミリモル)をCH3CN(6.3mL)に入れることで生じさせた混合物を90℃に一晩加熱した。次に、その混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈した後、EtOAc(3x)で抽出した。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、濃縮した。FCCによる精製(EtOAc/ヘキサン)で所望生成物を得た(1.49g、99%).1H NMR(CDCl3、回転異性体の混合物):7.49(d、J=1.9、1H)、7.46(d、J=7.8、1H)、7.31(dd、J=8.7、2.0、1H)、7.28−7.22(m、2H)、6.73(d、J=8.6、1H)、5.00(s、2H)、4.52−4.38(m、2H)、2.90−2.80(m、3H)、1.52−1.39(m、9H).
(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル(1.0g、3.2ミリモル)、K2CO3(655mg、4.74ミリモル)および4−ブロモメチル−1,2−ジクロロ−ベンゼン(1.14g、4.74ミリモル)をCH3CN(6.3mL)に入れることで生じさせた混合物を90℃に一晩加熱した。次に、その混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈した後、EtOAc(3x)で抽出した。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、濃縮した。FCCによる精製(EtOAc/ヘキサン)で所望生成物を得た(1.49g、99%).1H NMR(CDCl3、回転異性体の混合物):7.49(d、J=1.9、1H)、7.46(d、J=7.8、1H)、7.31(dd、J=8.7、2.0、1H)、7.28−7.22(m、2H)、6.73(d、J=8.6、1H)、5.00(s、2H)、4.52−4.38(m、2H)、2.90−2.80(m、3H)、1.52−1.39(m、9H).
段階B.
表題の化合物の調製を実施例1の段階D−Eと同様な様式で実施した。 MS(ESI):下記として計算した質量:C23H27Cl2N3O2、447.15;m/z測定値:448.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.51(d、J=1.8、1H)、7.45(d、J=8.2、1H)、7.36(d、J=2.0、1H)、7.29(dd、J=8.3、2.1、1H)、7.24(dd、J=8.3、1.9、1H)、6.85(d、J=8.4、1H)、5.06(s、2H)、3.81(s、2H)、3.75−3.32(m、4H)、2.72−2.48(m、4H)、2.44(s、3H)、2.21(br s、1H)、1.64−1.58(m、1H)、0.47−0.43(m、2H)、0.42−0.39(m、2H).
表題の化合物の調製を実施例1の段階D−Eと同様な様式で実施した。 MS(ESI):下記として計算した質量:C23H27Cl2N3O2、447.15;m/z測定値:448.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.51(d、J=1.8、1H)、7.45(d、J=8.2、1H)、7.36(d、J=2.0、1H)、7.29(dd、J=8.3、2.1、1H)、7.24(dd、J=8.3、1.9、1H)、6.85(d、J=8.4、1H)、5.06(s、2H)、3.81(s、2H)、3.75−3.32(m、4H)、2.72−2.48(m、4H)、2.44(s、3H)、2.21(br s、1H)、1.64−1.58(m、1H)、0.47−0.43(m、2H)、0.42−0.39(m、2H).
シクロプロピル−[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−ベンジル]−アミン.
段階A:2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−[1,3]ジオキソラン.
5−ブロモ−2−フルオロ−ベンズアルデヒド(24.92g、123.2ミリモル)、エチレングリコール(21.0mL、369.6ミリモル)、トルエン(650mL)およびTsOH(2.49g、12.4ミリモル)の混合物をDean Starkトラップと冷却器を取り付けておいたフラスコに入れてN2雰囲気下で還流に加熱した。18時間後の混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液そして食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた後、濃縮した。FCCによる精製(EtOAc/ヘキサン)で所望生成物(28.74g、95%)を油として得た。 1H NMR(CDCl3):7.68−7.63(m、1H)、7.45−7.39(m、1H)、6.98−6.91(m、1H)、6.05−6.00(m、1H)、4.12(br s、2H)、4.02(br s、2H).
5−ブロモ−2−フルオロ−ベンズアルデヒド(24.92g、123.2ミリモル)、エチレングリコール(21.0mL、369.6ミリモル)、トルエン(650mL)およびTsOH(2.49g、12.4ミリモル)の混合物をDean Starkトラップと冷却器を取り付けておいたフラスコに入れてN2雰囲気下で還流に加熱した。18時間後の混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液そして食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた後、濃縮した。FCCによる精製(EtOAc/ヘキサン)で所望生成物(28.74g、95%)を油として得た。 1H NMR(CDCl3):7.68−7.63(m、1H)、7.45−7.39(m、1H)、6.98−6.91(m、1H)、6.05−6.00(m、1H)、4.12(br s、2H)、4.02(br s、2H).
段階B:3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−4−フルオロ−ベンズアルデヒド.
2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−[1,3]ジオキソラン(1.024g、4.047ミリモル)をTHF(40mL)に入れることで生じさせた-78℃の溶液に2.5 Mのn−BuLi(1.80mL、4.45ミリモル)を加えた。20分後にDMF(1.60mL)を用いて反応を消滅させた。その混合物を1時間撹拌した後、DCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた後、濃縮した。FCCによる精製(EtOAc/ヘキサン)で所望生成物(406.5mg、87%)を白色固体として得た。 1H NMR(アセトン−d6):10.05(s、1H)、8.17−8.09(m、1H)、8.06−7.97(m、1H)、7.43−7.33(m、1H)、6.10−6.04(m、1H)、4.19−4.11(m、2H)、4.08−4.00(m、2H).
2−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−[1,3]ジオキソラン(1.024g、4.047ミリモル)をTHF(40mL)に入れることで生じさせた-78℃の溶液に2.5 Mのn−BuLi(1.80mL、4.45ミリモル)を加えた。20分後にDMF(1.60mL)を用いて反応を消滅させた。その混合物を1時間撹拌した後、DCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた後、濃縮した。FCCによる精製(EtOAc/ヘキサン)で所望生成物(406.5mg、87%)を白色固体として得た。 1H NMR(アセトン−d6):10.05(s、1H)、8.17−8.09(m、1H)、8.06−7.97(m、1H)、7.43−7.33(m、1H)、6.10−6.04(m、1H)、4.19−4.11(m、2H)、4.08−4.00(m、2H).
段階C:1−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−4−フルオロ−ベンジル)−4−イソプロピル−ピペラジン.
表題の化合物の調製を実施例1の段階Bと同様な様式であるがNaBH(OAc)3をNaBH4の代わりに用いることで実施した(770.8mg、85%).MS(ESI):下記として計算した質量:C17H25FN2O2、308.19;m/z測定値:309.4[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.45(dd、J=6.9、1H)、7.34−7.30(m、1H)、7.03−6.98(m、1H)、6.06(s、1H)、4.18−4.15(m、2H)、4.06−4.03(m、2H)、3.47(s、2H)、2.68−2.38(m、9H)、1.04(d、J=6.5、6H).
表題の化合物の調製を実施例1の段階Bと同様な様式であるがNaBH(OAc)3をNaBH4の代わりに用いることで実施した(770.8mg、85%).MS(ESI):下記として計算した質量:C17H25FN2O2、308.19;m/z測定値:309.4[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.45(dd、J=6.9、1H)、7.34−7.30(m、1H)、7.03−6.98(m、1H)、6.06(s、1H)、4.18−4.15(m、2H)、4.06−4.03(m、2H)、3.47(s、2H)、2.68−2.38(m、9H)、1.04(d、J=6.5、6H).
段階D:2−フルオロ−5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンズアルデヒド.
1−(3−[1,3] ジオキソラン−2−イル−4−フルオロ−ベンジル)−4−イソプロピル−ピペラジン(695.2mg、2.25ミリモル)と6N HCl(25mL)の混合物を室温で50分間撹拌した後、DCM(250mL)で希釈し、そして1NのNaOHを用いて反応をゆっくり消滅させた。その有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)させた後、濃縮することで所望生成物を得た(573.5mg、96%).MS(ESI):下記として計算した質量:C15H21FN2O、264.16;m/z測定値:265.3[M+H]+.1H NMR(MeOD):10.29(s、1H)、7.82−7.81(m、1H)、7.68−7.66(m、1H)、7.58−7.56(m、1H)、7.31−7.28(m、1H)、7.26−7.04(m、1H)、7.03−7.01(t、J=8.4、1H)、3.55(s、1H)、3.50(s、1H)、2.64−2.40(br m、9H)、1.07−1.06(m、6H).
1−(3−[1,3] ジオキソラン−2−イル−4−フルオロ−ベンジル)−4−イソプロピル−ピペラジン(695.2mg、2.25ミリモル)と6N HCl(25mL)の混合物を室温で50分間撹拌した後、DCM(250mL)で希釈し、そして1NのNaOHを用いて反応をゆっくり消滅させた。その有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)させた後、濃縮することで所望生成物を得た(573.5mg、96%).MS(ESI):下記として計算した質量:C15H21FN2O、264.16;m/z測定値:265.3[M+H]+.1H NMR(MeOD):10.29(s、1H)、7.82−7.81(m、1H)、7.68−7.66(m、1H)、7.58−7.56(m、1H)、7.31−7.28(m、1H)、7.26−7.04(m、1H)、7.03−7.01(t、J=8.4、1H)、3.55(s、1H)、3.50(s、1H)、2.64−2.40(br m、9H)、1.07−1.06(m、6H).
段階E:5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−ベンズアルデヒド.
2−フルオロ−5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンズアルデヒド(513.7mg、1.943ミリモル)、4−メチルスルファニル−フェノール(326.8mg、2.138ミリモル)およびK2CO3(845.2mg、5.829ミリモル)をDMF(9.0mL)に入れることで生じさせた混合物を90℃に3日間加熱した。その混合物を室温に冷却した後、Et2Oで希釈し、1NのNaOHそして食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、濃縮した。FCCによる精製に続いて逆相クロマトグラフィーによる精製で所望生成物を得た(804.5mg、>100%).MS(ESI):下記として計算した質量:C22H28N2O2S、384.19;m/z測定値:385.3[M+H]+.
2−フルオロ−5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンズアルデヒド(513.7mg、1.943ミリモル)、4−メチルスルファニル−フェノール(326.8mg、2.138ミリモル)およびK2CO3(845.2mg、5.829ミリモル)をDMF(9.0mL)に入れることで生じさせた混合物を90℃に3日間加熱した。その混合物を室温に冷却した後、Et2Oで希釈し、1NのNaOHそして食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、濃縮した。FCCによる精製に続いて逆相クロマトグラフィーによる精製で所望生成物を得た(804.5mg、>100%).MS(ESI):下記として計算した質量:C22H28N2O2S、384.19;m/z測定値:385.3[M+H]+.
段階F.
表題の化合物の調製をNaB(OAc)3Hを用いて実施例1の段階Bと同様な様式で実施することで所望生成物を得た。 MS(ESI):下記として計算した質量:C25H35N3OS、425.25;m/z測定値:426.4[M+H]+.1H NMR(MeOD):7.42−7.40(m、1H)、7.29(d、J=8.8、2H)、7.23(dd、J=8.3、2.1、1H)、6.92(d、J=8.8、2H)、6.84(d、J=8.3、1H)、4.88(s、2H)、3.83(s、2H)、3.53(s、2H)、2.68−2.49(m、8H)、2.46(s、3H)、2.15−2.09(m、1H)、1.08(d、J=6.5、6H)、0.46−0.42(m、2H)、0.38−0.34(m、2H).
表題の化合物の調製をNaB(OAc)3Hを用いて実施例1の段階Bと同様な様式で実施することで所望生成物を得た。 MS(ESI):下記として計算した質量:C25H35N3OS、425.25;m/z測定値:426.4[M+H]+.1H NMR(MeOD):7.42−7.40(m、1H)、7.29(d、J=8.8、2H)、7.23(dd、J=8.3、2.1、1H)、6.92(d、J=8.8、2H)、6.84(d、J=8.3、1H)、4.88(s、2H)、3.83(s、2H)、3.53(s、2H)、2.68−2.49(m、8H)、2.46(s、3H)、2.15−2.09(m、1H)、1.08(d、J=6.5、6H)、0.46−0.42(m、2H)、0.38−0.34(m、2H).
実施例61−65に示す化合物の調製を実施例60に記述した手順と同様な手順を用いて実施した。
[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−ベンジル]−メチル−アミン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C23H33N3OS、399.23;m/z測定値:400.40[M+H]+.1H NMR(MeOD):7.40−7.38(m、1H)、7.30−7.28(m、2H)、7.24−7.22(m、1H)、6.93−6.91(m、2H)、6.82(d、J=8.0、1H)、3.73(s、2H)、3.53(s、2H)、2.66−2.50(m、9H)、2.45(s、3H)、2.36(s、3H)、1.08(d、J=6.5、6H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C23H33N3OS、399.23;m/z測定値:400.40[M+H]+.1H NMR(MeOD):7.40−7.38(m、1H)、7.30−7.28(m、2H)、7.24−7.22(m、1H)、6.93−6.91(m、2H)、6.82(d、J=8.0、1H)、3.73(s、2H)、3.53(s、2H)、2.66−2.50(m、9H)、2.45(s、3H)、2.36(s、3H)、1.08(d、J=6.5、6H).
[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−ベンジル]−ジメチル−アミン.
1H NMR(MeOD):7.41(d、J=2.0、1H)、7.29−7.26(m、2H)、7.26−7.24(m、1H)、6.90−6.88(m、2H)、6.83(d、J=8.5、1H)、3.54(s、4H)、2.74−2.48(br m、9H)、2.45(s、3H)、2.27(s、6H)、1.08(d、J=6.5、6H).
1H NMR(MeOD):7.41(d、J=2.0、1H)、7.29−7.26(m、2H)、7.26−7.24(m、1H)、6.90−6.88(m、2H)、6.83(d、J=8.5、1H)、3.54(s、4H)、2.74−2.48(br m、9H)、2.45(s、3H)、2.27(s、6H)、1.08(d、J=6.5、6H).
エチル−[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−ベンジル]−アミン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C24H35N3OS、413.25;m/z測定値:414.4[M+H]+.1H NMR(MeOD):7.42−7.39(m、1H)、7.30(d、J=8.8、2H)、7.24(dd、J=8.3、2.1、1H)、6.92(d、J=8.8、2H)、6.84(d、J=8.3、1H)、4.91(s、3H)、3.78(s、2H)、3.54(s、2H)、2.68−2.48(m、9H)、2.46(s、3H)、1.12−1.06(m、9H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C24H35N3OS、413.25;m/z測定値:414.4[M+H]+.1H NMR(MeOD):7.42−7.39(m、1H)、7.30(d、J=8.8、2H)、7.24(dd、J=8.3、2.1、1H)、6.92(d、J=8.8、2H)、6.84(d、J=8.3、1H)、4.91(s、3H)、3.78(s、2H)、3.54(s、2H)、2.68−2.48(m、9H)、2.46(s、3H)、1.12−1.06(m、9H).
イソプロピル−[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−ベンジル]−アミン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C25H37N3OS、427.27;m/z測定値:428.4[M+H]+.1H NMR(MeOD):7.44(d、J=2.0、1H)、7.29(d、J=8.7、2H)、7.23(dd、J=8.3、2.1、1H)、6.91(d、J=8.9、2H)、6.84(d、J=8.3、1H)、4.90(s、3H)、3.77(s、2H)、3.53(s、2H)、2.80−2.73(m、1H)、2.72−2.47(m、7H)、2.45(s、3H)、1.08(d、J=6.5、6H)、1.05(d、J=6.3、6H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C25H37N3OS、427.27;m/z測定値:428.4[M+H]+.1H NMR(MeOD):7.44(d、J=2.0、1H)、7.29(d、J=8.7、2H)、7.23(dd、J=8.3、2.1、1H)、6.91(d、J=8.9、2H)、6.84(d、J=8.3、1H)、4.90(s、3H)、3.77(s、2H)、3.53(s、2H)、2.80−2.73(m、1H)、2.72−2.47(m、7H)、2.45(s、3H)、1.08(d、J=6.5、6H)、1.05(d、J=6.3、6H).
5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−ベンジルアミン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H31N3OS、385.22;m/z測定値:386.4[M+H]+.1H NMR(MeOD):7.43−7.39(m、1H)、7.27(d、J=8.8、2H)、7.20(dd、J=8.3、2.0、1H)、6.91(d、J=8.8、2H)、6.80(d、J=8.2、1H)、4.95−4.86(m、2H)、3.80(s、2H)、3.52(s、2H)、2.74−2.47(m、7H)、2.45(s、3H)、1.08(d、J=6.5、6H).
MS(ESI):下記として計算した質量:C22H31N3OS、385.22;m/z測定値:386.4[M+H]+.1H NMR(MeOD):7.43−7.39(m、1H)、7.27(d、J=8.8、2H)、7.20(dd、J=8.3、2.0、1H)、6.91(d、J=8.8、2H)、6.80(d、J=8.2、1H)、4.95−4.86(m、2H)、3.80(s、2H)、3.52(s、2H)、2.74−2.47(m、7H)、2.45(s、3H)、1.08(d、J=6.5、6H).
4−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−ベンジル]−1−イソプロピル−ピペラジン−2−オン.
段階A:[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−5−ホルミル−ベンジル]−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル.
表題の化合物の調製を[5−ブロモ−2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)ベンジル]メチルカルバミン酸t−ブチルエステル(実施例1の段階A−C)を用いて実施例60の段階Bと同様な様式で実施した。
表題の化合物の調製を[5−ブロモ−2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)ベンジル]メチルカルバミン酸t−ブチルエステル(実施例1の段階A−C)を用いて実施例60の段階Bと同様な様式で実施した。
段階B:[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−5−(3−オキソ−ピペラジン−1
−イルメチル)−ベンジル]−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル.
表題の化合物の調製を実施例60の段階Cと同様な様式で実施した。
−イルメチル)−ベンジル]−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル.
表題の化合物の調製を実施例60の段階Cと同様な様式で実施した。
段階C:[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−5−(4−イソプロピル−3−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンジル]−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル.
[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−5−(3−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンジル]−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル(79mg、0.16ミリモル)をDMF(3.2mL)に入れることで生じさせた0℃の溶液にNaH(90%、7.6mg)を加えた。30分後に2−ブロモプロパン(15μL、0.16ミリモル)を加えた後、その反応物を室温にして一晩撹拌した。その混合物の反応を飽和NaHCO3水溶液で消滅させた後、DCMを用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして乾燥(Na2SO4)させた後、濃縮した。粗生成物をFCCで精製することで表題の化合物を得た(35mg、41%).MS(ESI):下記として計算した質量:C27H35Cl2N3O4、535.20;m/z測定値:536.2[M+H].
[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−5−(3−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンジル]−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル(79mg、0.16ミリモル)をDMF(3.2mL)に入れることで生じさせた0℃の溶液にNaH(90%、7.6mg)を加えた。30分後に2−ブロモプロパン(15μL、0.16ミリモル)を加えた後、その反応物を室温にして一晩撹拌した。その混合物の反応を飽和NaHCO3水溶液で消滅させた後、DCMを用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして乾燥(Na2SO4)させた後、濃縮した。粗生成物をFCCで精製することで表題の化合物を得た(35mg、41%).MS(ESI):下記として計算した質量:C27H35Cl2N3O4、535.20;m/z測定値:536.2[M+H].
段階D.
表題の化合物の調製を実施例1の段階Eと同様な様式で実施した。 MS(ESI):下記として計算した質量:C22H27Cl2N3O2、435.15;m/z測定値:436.1[M+H]+.
表題の化合物の調製を実施例1の段階Eと同様な様式で実施した。 MS(ESI):下記として計算した質量:C22H27Cl2N3O2、435.15;m/z測定値:436.1[M+H]+.
1−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−ベンジル]−4−イソプロピル−ピペラジン−2−オン.
段階A:[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−5−ヒドロキシメチル−ベンジル]−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル.
[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−5−ホルミル−ベンジル]−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル(816mg、1.98ミリモル)をMeOH(40mL)に入れることで生じさせた溶液にNaBH4(75mg、1.98ミリモル)を加えた。24時間後の混合物を1NのNaOHで処理し、更に1時間撹拌した後、ある程度濃縮した。その結果として得た水性混合物にDCMを用いた抽出を受けさせ、その有機層を一緒にして乾燥(Na2SO4)させた後、濃縮した。その粗材料をさらなる精製なしに用いた(784mg、96%).MS(ESI):下記として計算した質量:C20H23Cl2NO4、411.10;m/z測定値:434.7[M+Na]+.
[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−5−ホルミル−ベンジル]−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル(816mg、1.98ミリモル)をMeOH(40mL)に入れることで生じさせた溶液にNaBH4(75mg、1.98ミリモル)を加えた。24時間後の混合物を1NのNaOHで処理し、更に1時間撹拌した後、ある程度濃縮した。その結果として得た水性混合物にDCMを用いた抽出を受けさせ、その有機層を一緒にして乾燥(Na2SO4)させた後、濃縮した。その粗材料をさらなる精製なしに用いた(784mg、96%).MS(ESI):下記として計算した質量:C20H23Cl2NO4、411.10;m/z測定値:434.7[M+Na]+.
段階B:[5−クロロメチル−2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ベンジル]−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル.
2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−5−ヒドロキシメチル−ベンジル]−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル(248mg、0.61ミリモル)をDCM に入れ
ることで生じさせた溶液にK2CO3(250mg、1.80ミリモル)を加えた。その混合物を0℃に冷却した後、SOCl2(85μL、1.2ミリモル)を加えた。2時間後に固体を濾過で除去した後、その濾液を濃縮した。FCCによる精製で所望生成物を得た(241mg、93%).MS(ESI):下記として計算した質量:C20H22Cl3NO3、429.07;m/z測定値:330.6[M+H−Boc]+.
2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−5−ヒドロキシメチル−ベンジル]−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル(248mg、0.61ミリモル)をDCM に入れ
ることで生じさせた溶液にK2CO3(250mg、1.80ミリモル)を加えた。その混合物を0℃に冷却した後、SOCl2(85μL、1.2ミリモル)を加えた。2時間後に固体を濾過で除去した後、その濾液を濃縮した。FCCによる精製で所望生成物を得た(241mg、93%).MS(ESI):下記として計算した質量:C20H22Cl3NO3、429.07;m/z測定値:330.6[M+H−Boc]+.
段階C:[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−5−(4−イソプロピル−2−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンジル]−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル.
4−イソプロピル−ピペラジン−2−オン(32mg、0.22ミリモル)をDMF(2.2mL)に入れることで生じさせた0℃の溶液にNaH(90%、11mg)を加えた。30分後に[5−クロロメチル−2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ベンジル]−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル(96mg、0.22ミリモル)をDMF(2.2mL)に入れることで生じさせた溶液を加え、その反応物を室温にした後、一晩撹拌した。その混合物の反応を飽和NaHCO3水溶液で消滅させた後、DCMを用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして乾燥(Na2SO4)させた後、濃縮した。粗生成物をFCCで精製することで所望生成物を得た(94mg、79%).MS(ESI):下記として計算した質量:C27H35Cl2N3O4、535.20;m/z測定値:536.2[M+H].
4−イソプロピル−ピペラジン−2−オン(32mg、0.22ミリモル)をDMF(2.2mL)に入れることで生じさせた0℃の溶液にNaH(90%、11mg)を加えた。30分後に[5−クロロメチル−2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ベンジル]−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル(96mg、0.22ミリモル)をDMF(2.2mL)に入れることで生じさせた溶液を加え、その反応物を室温にした後、一晩撹拌した。その混合物の反応を飽和NaHCO3水溶液で消滅させた後、DCMを用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして乾燥(Na2SO4)させた後、濃縮した。粗生成物をFCCで精製することで所望生成物を得た(94mg、79%).MS(ESI):下記として計算した質量:C27H35Cl2N3O4、535.20;m/z測定値:536.2[M+H].
段階D.
表題の化合物の調製を実施例1の段階Eと同様な様式で実施した。 MS(ESI):下記として計算した質量:C22H27Cl2N3O2、435.15;m/z測定値:436.1[M+H].
表題の化合物の調製を実施例1の段階Eと同様な様式で実施した。 MS(ESI):下記として計算した質量:C22H27Cl2N3O2、435.15;m/z測定値:436.1[M+H].
1−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−ベンジル]−4−イソプロピル−[1,4]ジアゼパン−5−オン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C23H29Cl2N3O2、449.16;m/z測定値:450.1[M+H]+.
MS(ESI):下記として計算した質量:C23H29Cl2N3O2、449.16;m/z測定値:450.1[M+H]+.
4−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−ベンジル]−1−イソプロピル−[1,4]ジアゼパン−5−オン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C23H29Cl2N3O2、449.16;m/z測定値:450.2[M+H]+.
MS(ESI):下記として計算した質量:C23H29Cl2N3O2、449.16;m/z測定値:450.2[M+H]+.
1−シクロブチル−4−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−ベンジル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン.
MS(ESI):下記として計算した質量:C24H29Cl2N3O2、461.16;m/z測定値:462.1[M+H]+.
MS(ESI):下記として計算した質量:C24H29Cl2N3O2、461.16;m/z測定値:462.1[M+H]+.
実施例71−88に示す化合物の調製を前記実施例に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。
4−(3−クロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド.
MS(ESI):m/z測定値:388.7[M+H]+.
MS(ESI):m/z測定値:388.7[M+H]+.
[4−(3−クロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン.
MS(ESI):m/z測定値:414.8[M+H]+.
MS(ESI):m/z測定値:414.8[M+H]+.
4−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−1−イソプロピル−[1,4]ジアゼパン−5−オン.
MS(ESI):m/z測定値:436.8[M+H]+.
MS(ESI):m/z測定値:436.8[M+H]+.
(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−メタノン.
MS(ESI):m/z測定値:448.2[M+H]+.
MS(ESI):m/z測定値:448.2[M+H]+.
(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−メタノン.
MS(ESI):m/z測定値:462.3[M+H]+.
MS(ESI):m/z測定値:462.3[M+H]+.
[4−(3−クロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン.
MS(ESI):m/z測定値:428.4[M+H]+.
MS(ESI):m/z測定値:428.4[M+H]+.
[4−(4−クロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン.
MS(ESI):m/z測定値:414.3[M+H]+.
MS(ESI):m/z測定値:414.3[M+H]+.
[4−(4−クロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン.
MS(ESI):m/z測定値:428.4[M+H]+.
MS(ESI):m/z測定値:428.4[M+H]+.
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−[3−メチルアミノメチル−4−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルスルファニル)−フェニル]−メタノン.
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−[4−ジメチルアミノメチル−3−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−メタノン.
MS(ESI):m/z測定値:409.3[M+H]+.
MS(ESI):m/z測定値:409.3[M+H]+.
(3−ベンジルオキシ−4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン.
MS(ESI):m/z測定値:394.3[M+H]+.
MS(ESI):m/z測定値:394.3[M+H]+.
[4−{[ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−3−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン.
MS(ESI):m/z測定値:497.3[M+H]+.
MS(ESI):m/z測定値:497.3[M+H]+.
[3−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イルオキシ)−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル]−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン.
MS(ESI):m/z測定値:453.3[M+H]+.
MS(ESI):m/z測定値:453.3[M+H]+.
(4−ジメチルアミノメチル−3−フェノキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル−メタノン.
MS(ESI):m/z測定値:339.2[M+H]+.
MS(ESI):m/z測定値:339.2[M+H]+.
(4−{[ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−3−フェノキシ−フェニル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン.
MS(ESI):m/z測定値:470.3[M+H]+.
MS(ESI):m/z測定値:470.3[M+H]+.
[4−{[ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−3−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−メタノン.
MS(ESI):m/z測定値:471.3[M+H]+.
MS(ESI):m/z測定値:471.3[M+H]+.
[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−フェノキシ−フェニル]−ピペリジン−1−イル−メタノン.
MS(ESI):m/z測定値:422.3[M+H]+.
MS(ESI):m/z測定値:422.3[M+H]+.
[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−ピペリジン−1−イル−メタノン.
MS(ESI):m/z測定値:423.3[M+H]+.
MS(ESI):m/z測定値:423.3[M+H]+.
4−ジメチルアミノメチル−N−(2−メチルアミノ−エチル)−3−(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド.
{2−[4−ジメチルアミノメチル−3−(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゾイルアミノ]−エチル}−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル(250mg、0.58ミリモル)をCH2Cl2(3mL)に入れることで生じさせた溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。その反応物を室温で16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。その残留物をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、1MのNaOH(15mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、減圧下で濃縮した。FCCによる精製(MeOH/CH2Cl2)で所望生成物(0.13g、68%)を黄色の油として得た。 MS(ESI):m/z測定値:329.2[M+H]+.
{2−[4−ジメチルアミノメチル−3−(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンゾイルアミノ]−エチル}−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル(250mg、0.58ミリモル)をCH2Cl2(3mL)に入れることで生じさせた溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。その反応物を室温で16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。その残留物をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、1MのNaOH(15mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、減圧下で濃縮した。FCCによる精製(MeOH/CH2Cl2)で所望生成物(0.13g、68%)を黄色の油として得た。 MS(ESI):m/z測定値:329.2[M+H]+.
N−[2−(シクロプロピル−メチル−アミノ)−エチル]−4−ジメチルアミノメチル−3−(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド.
4−ジメチルアミノメチル−N−(2−メチルアミノ−エチル)−3−(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド(0.090g、0.274ミリモル)をTHF:MeOHが1:1の混合物(4mL)に入れることで生じさせた溶液に[(1−エトキシシクロプロピル)−オキシ]トリメチルシラン(0.28mL、1.37ミリモル)、AcOH(0.08mL、1.37ミリモル)およびNaCNBH3(0.088g、1.37ミリモル)を加えた。その反応混合物を50℃に24時間加熱し、室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。その残留物をCH2Cl2(15mL)に溶解させ、飽和NaHCO3(5mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、濃縮した。基本的条件下のHPLC精製で所望生成物を得た(0.036g、38%).MS(ESI):m/z測定値:369.2[M+H]+.
4−ジメチルアミノメチル−N−(2−メチルアミノ−エチル)−3−(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド(0.090g、0.274ミリモル)をTHF:MeOHが1:1の混合物(4mL)に入れることで生じさせた溶液に[(1−エトキシシクロプロピル)−オキシ]トリメチルシラン(0.28mL、1.37ミリモル)、AcOH(0.08mL、1.37ミリモル)およびNaCNBH3(0.088g、1.37ミリモル)を加えた。その反応混合物を50℃に24時間加熱し、室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。その残留物をCH2Cl2(15mL)に溶解させ、飽和NaHCO3(5mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、濃縮した。基本的条件下のHPLC精製で所望生成物を得た(0.036g、38%).MS(ESI):m/z測定値:369.2[M+H]+.
[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−(3−メトキシ−フェノキシ)−ベンジル]−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル.
表題の化合物の調製を前記実施例に記述した方s法と同様な方法を用いて実施した。
表題の化合物の調製を前記実施例に記述した方s法と同様な方法を用いて実施した。
生物学的方法:
化合物に試験を遊離塩基、塩酸塩、TFA塩またはクエン酸塩形態として受けさせた。
化合物に試験を遊離塩基、塩酸塩、TFA塩またはクエン酸塩形態として受けさせた。
H 3 受容体結合
SK−N−MC細胞内で安定に発現するクローン化ヒトおよびラットH3受容体と化合物の結合をBarbier、A.J.他(Br.J.Pharmacol.2004、143(5)、649−661)が記述したようにして実施した。この検定で試験を受けさせた化合物が示したデータを表1に示す。
SK−N−MC細胞内で安定に発現するクローン化ヒトおよびラットH3受容体と化合物の結合をBarbier、A.J.他(Br.J.Pharmacol.2004、143(5)、649−661)が記述したようにして実施した。この検定で試験を受けさせた化合物が示したデータを表1に示す。
ラット脳SERT
小脳を含有しないラット脳(Zivic Laboratories、Inc.-Pittsburgh、PA)を52.6mMのTris pH8/126.4mMのNaCl/5.26mMのKClの混合物に入れて均一にした後、1,000rpmの遠心分離に5分間かけた。上澄み液を取り出した後、再び遠心分離に15,000rpmで30分間かけた。沈澱物を52.6mMのTris pH8/126.4mMのNaCl/5.26mMのKClの混合物に入れて再び均一にした。膜を0.6nMの[3H]−シタロプラムと一緒に試験化合物の存在有り無しで25℃で60分間インキュベートし、GF/Cガラス繊維フィルター(前以て0.3%のポリエチレンイミンで処理しておいた)の上に置いて迅速濾過することで収穫した後、氷冷緩衝液で4回洗浄した。フルオキセチンを100μM存在させることで非特異的結合の特徴付けを行った。IC50値を単一部位曲線適合プログラム(GraphPad、サンディエゴ、CA)で決定しそして[3H]−シタロプラムKdが0.6nMでリガンドの濃度が0.6nMであることを基にしてKi値に変換した。この検定試験を受けさせた化合物が示したデータを表1に示す。NT=試験せず。
小脳を含有しないラット脳(Zivic Laboratories、Inc.-Pittsburgh、PA)を52.6mMのTris pH8/126.4mMのNaCl/5.26mMのKClの混合物に入れて均一にした後、1,000rpmの遠心分離に5分間かけた。上澄み液を取り出した後、再び遠心分離に15,000rpmで30分間かけた。沈澱物を52.6mMのTris pH8/126.4mMのNaCl/5.26mMのKClの混合物に入れて再び均一にした。膜を0.6nMの[3H]−シタロプラムと一緒に試験化合物の存在有り無しで25℃で60分間インキュベートし、GF/Cガラス繊維フィルター(前以て0.3%のポリエチレンイミンで処理しておいた)の上に置いて迅速濾過することで収穫した後、氷冷緩衝液で4回洗浄した。フルオキセチンを100μM存在させることで非特異的結合の特徴付けを行った。IC50値を単一部位曲線適合プログラム(GraphPad、サンディエゴ、CA)で決定しそして[3H]−シタロプラムKdが0.6nMでリガンドの濃度が0.6nMであることを基にしてKi値に変換した。この検定試験を受けさせた化合物が示したデータを表1に示す。NT=試験せず。
ヒトSERT
ヒトSERTを発現する均一化HEK293(Human Embryonic Kidney)膜を3H−シタロプラム(SERT)と一緒に50mMのTris、120mMのNaCl、5mMのKCl(pH7.4)に入れて室温で1時間インキュベートした。このSERTではフルオキセチンを10μM存在させることで非特異的結合の測定を実施した。前記膜の洗浄および放射能の計数をこの上に示したようにして実施した。SERTに関するKi値の計算を3H−シタロプラムに関するKd値および3.1nMのリガンド濃度を基にして行った。この検定で試験を受けさせた化合物が示したデータを表2に示す。
ヒトSERTを発現する均一化HEK293(Human Embryonic Kidney)膜を3H−シタロプラム(SERT)と一緒に50mMのTris、120mMのNaCl、5mMのKCl(pH7.4)に入れて室温で1時間インキュベートした。このSERTではフルオキセチンを10μM存在させることで非特異的結合の測定を実施した。前記膜の洗浄および放射能の計数をこの上に示したようにして実施した。SERTに関するKi値の計算を3H−シタロプラムに関するKd値および3.1nMのリガンド濃度を基にして行った。この検定で試験を受けさせた化合物が示したデータを表2に示す。
環状AMPの蓄積
レポーター構築物とヒトH3受容体を発現するSK−N−MC細胞のサブラインを作り出した。前記レポーター遺伝子(β−ガラクトシダーゼ)は複数の環状AMP応答配列の制御下にある。96穴プレートに入れておいた細胞用培地にヒスタミンを直接加えてから5分後にホルスコリンを添加した(5μMの最終濃度)。適宜、アゴニストを添加する10分前にアンタゴニストを添加した。インキュベーションを37℃で6時間行った後、培地を吸引で除去しそして細胞を200μLの燐酸塩緩衝食塩水で洗浄した後、2回目の吸引による除去を行った。細胞を25μLの0.1x検定用緩衝液(10mMの燐酸Na、pH8、0.2mMのMgSO4、0.01mMのMnCl2)で溶解させた後、室温で10分間インキュベートした。次に、細胞を100μLの1x検定用緩衝液(Tritonを0.5%およびβ−メルカプトエタノールを40mM含有)と一緒にして10分間インキュベートした。1mg/mLの基質溶液(クロロフェノールレッドβ−Dガラクトピラノシド;Roche Molecular Biochemicals、Indianapolis、IN)を25μL用いて発色させた。色の量化をミクロプレートリーダーを用いて570nMの所の吸光度で実施した。pEC50値のSchild回帰分析を行うことでpA2値を計算しそして試験を受けさせた化合物が示した値を表3に示す。
レポーター構築物とヒトH3受容体を発現するSK−N−MC細胞のサブラインを作り出した。前記レポーター遺伝子(β−ガラクトシダーゼ)は複数の環状AMP応答配列の制御下にある。96穴プレートに入れておいた細胞用培地にヒスタミンを直接加えてから5分後にホルスコリンを添加した(5μMの最終濃度)。適宜、アゴニストを添加する10分前にアンタゴニストを添加した。インキュベーションを37℃で6時間行った後、培地を吸引で除去しそして細胞を200μLの燐酸塩緩衝食塩水で洗浄した後、2回目の吸引による除去を行った。細胞を25μLの0.1x検定用緩衝液(10mMの燐酸Na、pH8、0.2mMのMgSO4、0.01mMのMnCl2)で溶解させた後、室温で10分間インキュベートした。次に、細胞を100μLの1x検定用緩衝液(Tritonを0.5%およびβ−メルカプトエタノールを40mM含有)と一緒にして10分間インキュベートした。1mg/mLの基質溶液(クロロフェノールレッドβ−Dガラクトピラノシド;Roche Molecular Biochemicals、Indianapolis、IN)を25μL用いて発色させた。色の量化をミクロプレートリーダーを用いて570nMの所の吸光度で実施した。pEC50値のSchild回帰分析を行うことでpA2値を計算しそして試験を受けさせた化合物が示した値を表3に示す。
Claims (47)
- 式(I):
R1aおよびR1bの中の一方は
R2およびR3は、各々独立して、-H;-OH、-OC1−4アルキル、−NH2、−N(Ra)Rbまたは-Fで置換されているか或は置換されていない-C1−6アルキル基;−CO2C1−4アルキル;および−C1−4アルキル、−OH、ハロまたは−CF3で置換されているか或は置換されていない単環式シクロアルキル基から成る群より選択され;かつ
RaおよびRbは各々独立して-H、-C1−6アルキルまたは単環式シクロアルキルであるか或はRaとRbがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しているが;但し
R2およびR3の両方がHであることはないことを条件とし;或は、
R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって炭素環員が1、2または3個のRd部分で置換されているか或は置換されておらずかつ窒素環員がRe部分で置換されている飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており;かつ
各Rd部分は独立して−C1−6アルキル;−C1−4アルキル−OH;ハロ;-OH;−OC1−6アルキル;イプソ置換−OC2−3アルキルO−;−CN;−NO2;−N(Rg)Rh;−C(O)N(Rg)Rh;−N(Rg)SO2C1−6アルキル;−C(O)C1−6アルキル;−S(O)0−2−C1−6アルキル;−SO2N(Rg)Rh;−SCF3;−CF3;−OCF3;−CO2Hおよび−CO2C1−6アルキルから成る群より選択され;かつ
RgおよびRhは各々独立して-Hまたは-C1−6アルキルであるか或はRgとRhがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており;かつ
Reは-H;ハロ、−CN、−OH、−OC1−4アルキルまたは−CF3で置換されているか或は置換されていない-C1−6アルキルもしくは−C(O)C1−6アルキル基;−C(O)CF3;−S(O)0−2−C1−6アルキル;−CO2C1−6アルキル;および各々が−C1−4アルキル、ハロ、−CN、−OH、−OC1−4アルキルまたは−CF3で置換されているか或は置換されていないフェニル、単環式炭素結合ヘテロアリール、単環式シクロアルキルもしくは単環式炭素結合ヘテロシクロアルキル基から成る群より選択され;
qは、0または1であり;
各R4は、独立して、-Hまたはメチルであるか、或は両方のR4置換基が一緒になってカルボニルを形成しており;
Yは、-O-、-OCH2-,-S-、-SO-または-SO2-であり;
R5は、-Hまたは-C1−6アルキルであり;
R6は、-H;または各々が−C1−4アルキル、-OH、−OC1−4アルキル、ハロ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CN、−CO2Hまたは−CO2C1−4アルキルで置換されているか或は置換されていない-C1−6アルキル、−C3−6アルケニル、−C3−6アルキニル、単環式シクロアルキルもしくは−C1−6アルキル−(単環式シクロアルキル)であり;
R7は、-H;または各々が−C1−4アルキル、-OH、−OC1−4アルキル、ハロ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CN、−CO2Hまたは−CO2C1−4アルキルで置換されているか或は置換されていない-C1−6アルキル、−C3−6アルケニル、−C3−6アルキニル、単環式シクロアルキルもしくは−C1−6アルキル−(単環式シクロアルキル)であるか;或は
R6とR7がこれらが結合している窒素と一緒になって−C1−4アルキル、−OC1−4アルキルまたはハロで置換されているか或は置換されていない飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており;そして
Cycは、1、2または3個のRk部分で置換されているか或は置換されていないフェニルもしくは単環式炭素結合ヘテロアリール基であり;かつ
各Rk部分は独立して−C1−6アルキル、−CHF2、−CF3、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、-OH、−OC1−6アルキル、−OCHF2、−OCF3、−OC3−6アルケニル、−OC3−6アルキニル、−CN、−NO2、−N(Rl)Rm、−N(Rl)C(O)Rm、−N(Rl)SO2C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−S(O)0−2−C1−6アルキル、−C(O)N(Rl)Rm、−SO2N(Rl)Rm、−SCF3、ハロ、−CO2Hおよび−CO2C1−6アルキルから成る群より選択されるか;或は一緒に結合している隣接炭素原子上の2個のRk部分が1または2個のフルオロ置換基で置換されているか或は置換されていない環式環を形成している−OC1−4アルキレンO−であり;かつ
RlおよびRmは各々独立して−Hまたは−C1−6アルキルであるが;但し
両方のR4置換基が一緒になってカルボニルを形成している時にはR2とR3が一緒になってジアゼパニルであることはないことを条件とする]
で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物。 - R2およびR3が各々独立して−H;または各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、s−ブチル、2−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルである請求項1記載の化合物。
- R2およびR3が各々独立して−H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、s−ブチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、2−メチルアミノエチル、2−ジメチルアミノエチル、2−(シクロプロピル−メチル−アミノ)−エチル、2−ピロリジン−1−イル−エチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、3−ジメチルアミノプロ
ピル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである請求項1記載の化合物。 - R2およびR3が各々独立して−H、メチル、シクロプロピル、ジメチルアミノエチルまたはジメチルアミノプロピルである請求項1記載の化合物。
- RaおよびRbが各々独立して-H、メチルまたはシクロプロピルであるか或はRaとRbが一緒になってピロリジニルを形成している請求項1記載の化合物。
- R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル、ホモピペリジニル、ジアゼパニル、ピペラジノニルもしくはジアゼパノニルを形成している請求項1記載の化合物。
- R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になってアゼチジニル、3,3−ジフルオロアゼチジニル、ピロリジニル、2−メチルピロリジニル、3−ヒドロキシピロリジニル、3−ジメチルアミノピロリジニル、2,5−ジメチルピロリジニル、2−トリフルオロメチルピロリジニル、2−ヒドロキシメチルピロリジニル、3,3−ジフルオロピロリジニル、ピペリジニル、3−フルオロピペリジニル、4−フルオロピペリジニル、3,3−ジフルオロピペリジニル、4,4−ジフルオロピペリジニル、3−トリフルオロメチルピペリジニル、4−トリフルオロメチルピペリジニル、1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デコ−8−イル、4−シアノピペリジニル、4−カルボエトキシピペリジニル、3−ヒドロキシピペリジニル、4−ヒドロキシピペリジニル、2−ヒドロキシメチルピペリジニル、3−ヒドロキシメチルピペリジニル、4−ヒドロキシメチルピペリジニル、3−ヒドロキシエチルピペリジニル、4−ヒドロキシエチルピペリジニル、4−ジメチルアミノピペリジニル、4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル、モルホリニル、2−メチルモルホリン−4−イル、3−メチルモルホリン−4−イル、2,6−ジメチルモルホリン−4−イル、3−ヒドロキシメチルモルホリン−4−イル、2−ヒドロキシメチルモルホリン−4−イル、ピペラジニル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、4−エチル−ピペラジン−1−イル、4−(2−フルオロエチル)−ピペラジン−1−イル、4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル、4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル、4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)−ピペラジン−1−イル、4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル、4−フェニルピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジニル、4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル、4−チアゾール−2−イル−ピペラジン−1−イル、4−(2−チオフェニル)ピペラジニル、4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル、4−アセチルピペラジン−1−イル、4−イソブチリル−ピペラジン−1−イル、4−ピペラジン−2−オニル、1−イソプロピル−4−ピペラジン−2−オニル、4−イソプロピル−1−ピペラジン−2−オニル、1−シクロプロピル−4−ピペラジン−2−オニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル、4−イソプロピル−[1,4]ジアゼパン−1−イル、4−シクロプロピル−[1,4]ジアゼパン−1−イル、1−シクロブチル−4−ジアゼパン−5−オニル、4−イソプロピル−1−ジアゼパン−5−オニル、1−イソプロピル−4−ジアゼパン−5−オニルまたは1−シクロプロピル−4−ジアゼパン−5−オニルを形成している請求項1記載の化合物。
- R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、3−ジメチルアミノピロリジニル、ピペリジニル、4−フルオロピペリジニル、4−ジメチルアミノピペ
リジニル、4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル、4−(2−フルオロエチル)−ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル、4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル、4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル、4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル、4−ピペラジン−2−オニル、1−イソプロピル−4−ピペラジン−2−オニル、4−イソプロピル−[1,4]ジアゼパン−1−イルまたは1−イソプロピル−4−ジアゼパン−5−オニルを形成している請求項1記載の化合物。 - 各Rd部分が独立してメチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシエチル、フルオロ、メトキシ、ジメチルアミノ、ピペリジニル、モルホリニル、アセチル、トリフルオロメチル、−CO2Hおよび−CO2−メチルから成る群より選択される請求項1記載の化合物。
- RgおよびRhが各々独立して−H、メチル、エチルまたはイソプロピルであるか或はRgとRhがこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルを形成している請求項1記載の化合物。
- Reが-H、メチル、エチル、イソプロピル、2−フルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシプロピル、アセチル、t−ブトキシカルボニル、フェニル、4−ピリジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびピペリジニルから成る群より選択される請求項1記載の化合物。
- Reが-H、イソプロピルおよびシクロプロピルから成る群より選択される請求項1記載の化合物。
- qが1でありそして両方のR4置換基が一緒になってカルボニルを形成している請求項1記載の化合物。
- qが0である請求項1記載の化合物。
- qが1でありそして各R4が-Hである請求項1記載の化合物。
- Yが-O-または-S-である請求項1記載の化合物。
- Cycが1、2または3個のRk部分で置換されているか或は置換されていないフェニルもしくはピリジル基である請求項1記載の化合物。
- Cycが1、2または3個のRk部分で置換されているか或は置換されていないチオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニルもしくはピラジニル基である請求項1記載の化合物。
- Cycがフェニル、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル、4−ヒドロキシ−3−フルオロフェニル、3,4−ジヒドロキシフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、4−エトキシフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、3,4,5−トリメトキシフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、4−エチルフェニル、3−エチニルフェニル、4−エチニルフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、3−
フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、4−ブロモフェニル、3−ヨードフェニル、4−ヨードフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2−フルオロ−3−クロロフェニル、2−フルオロ−4−クロロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、3−フルオロ−4−クロロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、4−フルオロ−3−メチルフェニル、3−クロロ−4−メトキシフェニル、2−フルオロ−4−メトキシフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、3−クロロ−4−ジフルオロメトキシフェニル、4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、4−ジフルオロメトキシフェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、3−アセチルフェニル、4−アセチルフェニル、3−ニトロフェニル、4−ニトロフェニル、4−アミノフェニル、4−ジメチルアミノフェニル、4−カルバモイルフェニル、4−メタンスルファニルフェニル、4−メタンスルフィニルフェニル、4−メタンスルホニルフェニル、4−トリフルオロメタンスルファニルフェニル、3−メチル−4−メチルスルファニルフェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、オキサゾール−5−イル、チアゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、2H−ピラゾール−3−イル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル、6−メチル−ピリジン−3−イル、2−クロロ−5−ピリジニル、2−ジメチルアミノ−5−ピリジニル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、6−メチルスルファニル−ピリジン−3−イル、2−ヒドロキシ−5−ピリジニル、6−ブロモ−ピリジン−3−イルまたはピラジン−2−イルである請求項1記載の化合物。 - Cycがフェニル、3−メトキシフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3−クロロ−2−フルオロフェニル、4−クロロ−2−フルオロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−メタンスルファニルフェニル、3−メチル−4−メタンスルファニルフェニル、2−ピリジニル、3−ピリジニルまたは6−メチル−3−ピリジニルである請求項1記載の化合物。
- 各Rk部分が独立してメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メタンスルファニル、トリフルオロメタンスルファニル、シアノおよびトリフルオロメトキシから成る群より選択される請求項1記載の化合物。
- RlおよびRmが各々独立して−Hまたはメチルである請求項1記載の化合物。
- R5が-Hまたはメチルである請求項1記載の化合物。
- R5が-Hである請求項1記載の化合物。
- R6が-H、各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないメチル、エチル、イソプロピル、s−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルである請求項1記載の化合物。
- R6が-Hまたはメチルである請求項1記載の化合物。
- R7が-H、各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、s−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルもしくはシクロペンチルメチルである請求項1記載の化合物。 - R7がメチル、エチル、イソプロピル、s−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである請求項1記載の化合物。
- R7がメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルである請求項1記載の化合物。
- R6とR7がこれらが結合している窒素と一緒になって各々が上述した如く置換されているか或は置換されていないアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル、ホモピペリジニル、ジアゼパニルもしくはホモモルホリニルを形成している請求項1記載の化合物。
- R6とR7がこれらが結合している窒素と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルまたはホモモルホリニルを形成している請求項1記載の化合物。
- 下記:
[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−[3−メチルアミノメチル−4−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−フェニル]−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−[3−メチルアミノメチル−4−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−フェニル]−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−[3−メチルアミノメチル−4−(3−メチル−4−メチルスルファニル−フェノキシ)−フェニル]−メタノン;
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−[4−(3−メトキシ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−メタノン;
[4−(4−クロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
[4−(4−クロロ−フェノキシ)−3−シクロプロピルアミノメチル−フェニル]−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−[3−メチルアミノメチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−メタノン;
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−[3−メチルアミノメチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−メタノン;
[4−(3−クロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−(3−メチルアミノメチル−4−フェノキシ−フェニル)−メタノン;
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−[4−(3−フルオロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−メタノン;
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−[3−メチルアミノメチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−フェニル]−メタノン;
[3−シクロプロピルアミノメチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−[3−メチルアミノメチル−4−(3−メチル−4−メチルスルファニル−フェノキシ)−フェニル]−メタノン;
[3−シクロプロピルアミノメチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
[4−(4−クロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−メタノン;
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−[3−メチルアミノメチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−メタノン;
[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
[4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
[3−メチルアミノメチル−4−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−フェニル]−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン;
[4−(3−クロロ−2−フルオロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
(S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−[3−メチルアミノメチル−4−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−フェニル]−メタノン;
4−(3−クロロ−フェノキシ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−メチルアミノメチル−ベンズアミド;
4−(3−クロロ−フェノキシ)−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−メチルアミノメチル−ベンズアミド;
[4−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−[3−メチルアミノメチル−4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−フェニル]−メタノン;
[4−シクロプロピルアミノメチル−3−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
[4−シクロプロピルアミノメチル−3−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
[4−シクロプロピルアミノメチル−3−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−[4−ピペリジン−1−イルメチル−3−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−メタノン;
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−[4−ピペリジン−1−イルメチル−3−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−メタノン;
(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−[4−ピペリジン−1−イルメチル−3−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−メタノン;
[3−(4−クロロ−フェノキシ)−4−メチルアミノメチル−フェニル]−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−4−メチルアミノメチル−フェニル]−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
[3−(3−クロロ−フェノキシ)−4−メチルアミノメチル−フェニル]−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−4−メチルアミノメチル−フェニル]−メタノン
[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−(4−メチルスルファニル−
フェノキシ)−ベンジル]−メチル−アミン;
メチル−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−ベンジル]−アミン;
[5−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−ベンジル]−メチル−アミン;
メチル−[2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−5−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−アミン;
[5−[4−(2−フルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−ベンジル]−メチル−アミン;
[5−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−ベンジル]−メチル−アミン
[5−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ベンジル]−メチル−アミン;
[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−メチル−アミン;
1−[3−メチルアミノメチル−4−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−フェニル]−ピペラジン−2−オン;
4−イソプロピル−1−[3−メチルアミノメチル−4−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−フェニル]−ピペラジン−2−オン;
1−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−4−イソプロピル−ピペラジン−2−オン;
メチル−[2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−5−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−アミン;
[5−(4−イソプロピル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−ベンジル]−メチル−アミン;
[5−(4−シクロプロピル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−ベンジル]−メチル−アミン;
1−イソプロピル−4−[3−メチルアミノメチル−4−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−フェニル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン;
[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−5−(4−イソプロピル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ベンジル]−メチル−アミン;
[5−(4−シクロプロピル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ベンジル]−メチル−アミン;
1−シクロプロピル−4−[3−メチルアミノメチル−4−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−フェニル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン;
(S)−ジメチル−{1−[3−メチルアミノメチル−4−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−フェニル]−ピロリジン−3−イル}−アミン;
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−メタノン;
シクロプロピル−[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−ベンジル]−アミン;
[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−ベンジル]−メチル−アミン;
[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−ベンジル]−ジメチル−アミン;
エチル−[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−ベンジル]−アミン;
イソプロピル−[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(4−メチルスルファニル−フェノキシ)−ベンジル]−アミン;
5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(4−メチルスルファニ
ル−フェノキシ)−ベンジルアミン;
4−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−ベンジル]−1−イソプロピル−ピペラジン−2−オン;
1−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−ベンジル]−4−イソプロピル−ピペラジン−2−オン;
1−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−ベンジル]−4−イソプロピル−[1,4]ジアゼパン−5−オン;
4−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−ベンジル]−1−イソプロピル−[1,4]ジアゼパン−5−オン;
1−シクロブチル−4−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−ベンジル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン;
4−(3−クロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド;
[4−(3−クロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
4−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−1−イソプロピル−[1,4]ジアゼパン−5−オン;
(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−メタノン;
(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−メタノン;
[4−(3−クロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
[4−(4−クロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
[4−(4−クロロ−フェノキシ)−3−メチルアミノメチル−フェニル]−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−[3−メチルアミノメチル−4−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルスルファニル)−フェニル]−メタノン;
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−[4−ジメチルアミノメチル−3−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−メタノン;
(3−ベンジルオキシ−4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
[4−{[ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−3−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
[3−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イルオキシ)−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル]−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−ジメチルアミノメチル−3−フェノキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル−メタノン;
(4−{[ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−3−フェノキシ−フェニル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
[4−{[ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−3−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−メタノン;
[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−フェノキシ−フェニル]−ピペリジン−1−イル−メタノン;
[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−ピペリジン−1−イル−メタノン;
4−ジメチルアミノメチル−N−(2−メチルアミノ−エチル)−3−(ピリジン−3−
イルオキシ)−ベンズアミド;
N−[2−(シクロプロピル−メチル−アミノ)−エチル]−4−ジメチルアミノメチル−3−(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;および
[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−(3−メトキシ−フェノキシ)−ベンジル]−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル;
およびこれらの製薬学的に許容される塩、
から成る群より選択される化合物。 - 請求項1記載の化合物または製薬学的に許容される塩。
- ヒスタミンH3受容体および/またはセロトニン輸送体活性が媒介する病気、障害または病状を治療するための製薬学的組成物であって、
(a)有効な量の式(I):
R1aおよびR1bの中の一方は
R2およびR3は、各々独立して、-H;-OH、-OC1−4アルキル、−NH2、−N(Ra)Rbまたは-Fで置換されているか或は置換されていない-C1−6アルキル基;−CO2C1−4アルキル;および−C1−4アルキル、−OH、ハロまたは−CF3で置換されているか或は置換されていない単環式シクロアルキル基から成る群より選択され;かつ
RaおよびRbは各々独立して-H、-C1−6アルキルまたは単環式シクロアルキルであるか或はRaとRbがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しているが;但し
R2およびR3の両方がHであることはないことを条件とし;或は、
R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって炭素環員が1、2または3個のRd部分で置換されているか或は置換されておらずかつ窒素環員がRe部分で置換されている飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており;かつ
各Rd部分は独立して−C1−6アルキル;−C1−4アルキル−OH;ハロ;-OH;−OC1−6アルキル;イプソ置換−OC2−3アルキルO−;−CN;−NO2;−N(Rg)Rh;−C(O)N(Rg)Rh;−N(Rg)SO2C1−6アルキル;−C(O)C1−6アルキル;−S(O)0−2−C1−6アルキル;−SO2N(Rg)Rh;−SCF3;−CF3;−OCF3;−CO2Hおよび−CO2C1−6アルキルから成る群より選択され;かつ
RgおよびRhは各々独立して-Hまたは-C1−6アルキルであるか或はRgとRhがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており;かつ
Reは-H;ハロ、−CN、−OH、−OC1−4アルキルまたは−CF3で置換されているか或は置換されていない-C1−6アルキルもしくは−C(O)C1−6アルキル基;−C(O)CF3;−S(O)0−2−C1−6アルキル;−CO2C1−6アルキル;および各々が−C1−4アルキル、ハロ、−CN、−OH、−OC1−4アルキルまたは−CF3で置換されているか或は置換されていないフェニル、単環式炭素結合ヘテロアリール、単環式シクロアルキルもしくは単環式炭素結合ヘテロシクロアルキル基から成る群より選択され;
qは、0または1であり;
各R4は、独立して、-Hまたはメチルであるか、或は両方のR4置換基が一緒になってカルボニルを形成しており;
Yは、-O-、-OCH2-,-S-、-SO-または-SO2-であり;
R5は、-Hまたは-C1−6アルキルであり;
R6は、-H;または各々が−C1−4アルキル、-OH、−OC1−4アルキル、ハロ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CN、−CO2Hまたは−CO2C1−4アルキルで置換されているか或は置換されていない-C1−6アルキル、−C3−6アルケニル、−C3−6アルキニル、単環式シクロアルキルもしくは−C1−6アルキル−(単環式シクロアルキル)であり;
R7は、-H;または各々が−C1−4アルキル、-OH、−OC1−4アルキル、ハロ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CN、−CO2Hまたは−CO2C1−4アルキルで置換されているか或は置換されていない-C1−6アルキル、−C3−6アルケニル、−C3−6アルキニル、単環式シクロアルキルもしくは−C1−6アルキル−(単環式シクロアルキル)であるか;或は
R6とR7がこれらが結合している窒素と一緒になって−C1−4アルキル、−OC1−4アルキルまたはハロで置換されているか或は置換されていない飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており;そして
Cycは、1、2または3個のRk部分で置換されているか或は置換されていないフェニルもしくは単環式炭素結合ヘテロアリール基であり;かつ
各Rk部分は独立して−C1−6アルキル、−CHF2、−CF3、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、-OH、−OC1−6アルキル、−OCHF2、−OCF3、−OC3−6アルケニル、−OC3−6アルキニル、−CN、−NO2、−N(Rl)Rm、−N(Rl)C(O)Rm、−N(Rl)SO2C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−S(O)0−2−C1−6アルキル、−C(O)N(Rl)Rm、−SO2N(Rl)Rm、−SCF3、ハロ、−CO2Hおよび−CO2C1−6アルキルから成る群より選択されるか;或は一緒に結合している隣接炭素原子上の2個のRk部分が1または2個のフルオロ置換基で置換されているか或は置換されていない環式環を形成している−OC1−4アルキレンO−であり;かつ
RlおよびRmは各々独立して−Hまたは−C1−6アルキルであるが;但し
両方のR4置換基が一緒になってカルボニルを形成している時にはR2とR3が一緒になってジアゼパニルであることはないことを条件とする]
で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物、および
(b)製薬学的に許容される賦形剤、
を含有して成る製薬学的組成物。 - 更にH1受容体アンタゴニスト、H2受容体アンタゴニスト、H3受容体アンタゴニスト、セロトニン−ノルエピネフリン再摂取阻害剤、選択的セロトニン再摂取阻害剤、ノルアドレナリン再摂取阻害剤、非選択的セロトニン再摂取阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびモダフィニルから成る群より選択される有効成分も含有して成る請求項35記載の製薬学的組成物。
- ヒスタミンH3受容体および/またはセロトニン輸送体活性が媒介する病気、障害または病状に苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体を治療する方法であって、前記治療を必要としている被験体に式(I):
R1aおよびR1bの中の一方は
R2およびR3は、各々独立して、-H;-OH、-OC1−4アルキル、−NH2、−N(Ra)Rbまたは-Fで置換されているか或は置換されていない-C1−6アルキル基;−CO2C1−4アルキル;および−C1−4アルキル、−OH、ハロまたは−CF3で置換されているか或は置換されていない単環式シクロアルキル基から成る群より選択され;かつ
RaおよびRbは各々独立して-H、-C1−6アルキルまたは単環式シクロアルキルであるか或はRaとRbがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しているが;但し
R2およびR3の両方がHであることはないことを条件とし;或は、
R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって炭素環員が1、2または3個のRd部分で置換されているか或は置換されておらずかつ窒素環員がRe部分で置換されている飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており;かつ
各Rd部分は独立して−C1−6アルキル;−C1−4アルキル−OH;ハロ;-OH;−OC1−6アルキル;イプソ置換−OC2−3アルキルO−;−CN;−NO2;−N(Rg)Rh;−C(O)N(Rg)Rh;−N(Rg)SO2C1−6アルキル;−C(O)C1−6アルキル;−S(O)0−2−C1−6アルキル;−SO2N(Rg)Rh;−SCF3;−CF3;−OCF3;−CO2Hおよび−CO2C1−6アルキルから成る群より選択され;かつ
RgおよびRhは各々独立して-Hまたは-C1−6アルキルであるか或はRgとRhがこれらが結合している窒素と一緒になって単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており;かつ
Reは-H;ハロ、−CN、−OH、−OC1−4アルキルまたは−CF3で置換されているか或は置換されていない-C1−6アルキルもしくは−C(O)C1−6アルキル基;−C(O)CF3;−S(O)0−2−C1−6アルキル;−CO2C1−6アルキル;および各々が−C1−4アルキル、ハロ、−CN、−OH、−OC1−4アルキルまたは−CF3で置換されているか或は置換されていないフェニル、単環式炭素結合ヘテロアリール、単環式シクロアルキルもしくは単環式炭素結合ヘテロシクロアルキル基から成る群より選択され;
qは、0または1であり;
各R4は、独立して、-Hまたはメチルであるか、或は両方のR4置換基が一緒になってカルボニルを形成しており;
Yは、-O-、-OCH2-,-S-、-SO-または-SO2-であり;
R5は、-Hまたは-C1−6アルキルであり;
R6は、-H;または各々が−C1−4アルキル、-OH、−OC1−4アルキル、ハロ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CN、−CO2Hまたは−CO2C1−4アルキルで置換されているか或は置換されていない-C1−6アルキル、−C3−6アルケニル、−C3−6アルキニル、単環式シクロアルキルもしくは−C1−6アルキル−(単環式シクロアルキル)であり;
R7は、-H;または各々が−C1−4アルキル、-OH、−OC1−4アルキル、ハロ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CN、−CO2Hまたは−CO2C1−4アルキルで置換されているか或は置換されていない-C1−6アルキル、−C3−6アルケニル、−C3−6アルキニル、単環式シクロアルキルもしくは−C1−6アルキル−(単環式シクロアルキル)であるか;或は
R6とR7がこれらが結合している窒素と一緒になって−C1−4アルキル、−OC1−4アルキルまたはハロで置換されているか或は置換されていない飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており;そして
Cycは、1、2または3個のRk部分で置換されているか或は置換されていないフェニルもしくは単環式炭素結合ヘテロアリール基であり;かつ
各Rk部分は独立して−C1−6アルキル、−CHF2、−CF3、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、-OH、−OC1−6アルキル、−OCHF2、−OCF3、−OC3−6アルケニル、−OC3−6アルキニル、−CN、−NO2、−N(Rl)Rm、−N(Rl)C(O)Rm、−N(Rl)SO2C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−S(O)0−2−C1−6アルキル、−C(O)N(Rl)Rm、−SO2N(Rl)Rm、−SCF3、ハロ、−CO2Hおよび−CO2C1−6アルキルから成る群より選択されるか;或は一緒に結合している隣接炭素原子上の2個のRk部分が1または2個のフルオロ置換基で置換されているか或は置換されていない環式環を形成している−OC1−4アルキレンO−であり;かつ
RlおよびRmは各々独立して−Hまたは−C1−6アルキルであるが;但し
両方のR4置換基が一緒になってカルボニルを形成している時にはR2とR3が一緒になってジアゼパニルであることはないことを条件とする]
で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物を有効な量で投与することを含んで成る方法。 - 前記病気、障害または病状が認知障害、睡眠障害、精神障害および他の障害から成る群より選択される請求項37記載の方法。
- 前記病気、障害または病状が認知症、アルツハイマー病、認知機能障害、軽度認知障害、前認知症、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害および学習および記憶障害から成る群より選択される請求項37記載の方法。
- 前記病気、障害または病状が学習障害、記憶障害および記憶喪失から成る群より選択される請求項37記載の方法。
- 前記病気、障害または病状が不眠症、睡眠障害、関連した脱力発作を伴うか或は伴わないナルコレプシー、脱力発作、睡眠/覚醒恒常性の障害、突発性眠気、日中の異様な眠気、概日リズム障害、疲労、嗜眠および時差ボケから成る群より選択される請求項37記載の方法。
- 前記病気、障害または病状が睡眠時無呼吸、閉経前後のホルモン変化、パーキンソン病、多発性硬化症、鬱病、化学療法および交代勤務制から成る群より選択される請求項37記載の方法。
- 前記病気、障害または病状が統合失調症、双極性障害、躁病、鬱病、強拍性障害および心的外傷後ストレス障害から成る群より選択される請求項37記載の方法。
- 前記病気、障害または病状が乗り物酔い、目まい、てんかん、片頭痛、神経性炎症、摂食障害、肥満症および薬物乱用障害から成る群より選択される請求項37記載の方法。
- 前記病気、障害または病状が鬱病、睡眠障害、疲労、嗜眠、認知障害、記憶障害、記憶喪失、学習障害、注意欠陥障害および摂食障害から成る群より選択される請求項37記載の方法。
- 更にトピラメートも含有して成る請求項35記載の製薬学的組成物。
- 前記病気、障害または病状が加齢に伴う認識衰退、REM行動障害、良性頭位目まい症、耳鳴り、運動障害、下肢静止不能症候群、眼関連障害、黄斑変性症および網膜色素変性症から成る群より選択される請求項37記載の方法。
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