KR101917264B1 - 5-ht7 수용체 조절제로 작용하는 아제핀 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 5-HT7 수용체에 작용하는 아제핀 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로, 5-HT7 세로토닌 수용체에 대하여 우수한 결합친화력과 우수한 길항 활성을 가져 5-HT7 길항 활성이 요구되는 우울증, 편두통, 불안, 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 체온조절 장애, 생체리듬조절 장애, 수면 장애 및 평활근 관련 질환 등의 중추신경계 질환의 치료 또는 예방제로 유용하게 적용할 수 있다.

Description

5-HT7 수용체 조절제로 작용하는 아제핀 유도체{Azepine derivaties acting on 5-HT7 receptor ligand}
본 발명은 5-HT7 수용체 조절제로 작용하는 아제핀 유도체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들 화합물의 제조방법 및 이들 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
신경전달물질인 세로토닌은 각 기관에 다양하게 분포되어 있는 14개의 다른 세로토닌 수용체에 작용하여 다양한 생리학적 현상을 일으킨다. 각각의 수용체는 세로토닌과의 상호작용을 통해 다양한 생리 반응을 유발한다. 이중 5-HT7 수용체는 가장 최근에 발견되어진 세로토닌 서브타입 수용체로서, 특히 시상하부, 시상, 해마, 피질 등에 많이 분포되어 있으며, 체온조절, 생체리듬, 학습과 기억, 수면, 및 해마 신호전달 등과 같은 중요한 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 또한 우울증, 편두통, 불안 등의 질병과 염증성 통증, 신경병성 통증 등의 신경질환에도 관련이 되어 있는 것으로 알려져 있다.
현재까지 5-HT7 수용체의 길항제나 항진제 등을 개발하려는 많은 노력을 하였으나 선택적인 5-HT7 수용체 길항제는 많지 않은 것으로 알려져 있다. WO97/29097, WO03/048118, WO97/48648, WO97/48681, WO97/49695 등 설폰아마이드를 기본 골격으로 하는 길항제가 보고되었고, WO99/24022, WO00/00472 등에는 테트라하이드로아이소퀴놀린 유도체로서 5-HT7 수용체에 작용하는 물질이 보고되었다.
상기 연구에도 불구하고, 5-HT7 수용체에 대해 선택적이고 좋은 약물동력학적 프로파일을 가지면서 앞서 기술한 여러 질병 외에 체온조절, 생체리듬, 수면, 평활근 관련 질병 등에 효과적인 5-HT7 수용체 조절제를 찾기 위한 필요성이 여전히 요구되고 있다.
본 발명이 이루고자 하는 첫 번째 기술적 과제는, 5-HT7 수용체에 작용하는 아제핀 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 두 번째 기술적 과제는 상기 아제핀 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 세 번째 기술적 과제는 상기 아제핀 유도체를 유효성분으로 포함하여 우울증, 편두통, 불안, 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 체온조절 장애, 생체리듬조절 장애, 수면 장애 또는 평활근 관련 질병에 약학적 활성을 보이는 아제핀 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
상기 상술한 과제를 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면은 하기 [화학식 1]로 표시되는 아제핀 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이 화합물을 포함하는 약학조성물을 제공하고자 한다.
[화학식 1]
Figure 112016126236988-pat00001
상기 [화학식 1]에서,
X는 NH 또는 O이고,
R1은 수소, 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐화C1 - 6알킬 및 히드록시 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 하기 [화학식 2]의 화합물과 하기 [화학식 3]의 화합물을 스즈끼 반응시키는 단계; 및 아민보호기를 제거하는 단계;를 포함하는 상기 [화학식 1]로 표시되는 아제핀 유도체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112016126236988-pat00002
[화학식 3]
Figure 112016126236988-pat00003
상기 [화학식 2] 내지 [화학식 3]에서,
X 및 R1은 앞에서 제시한 바와 같으며,
X'은 NR2 또는 O이고,
R2는 -C(O)OC(CH3)3이며,
Y는 아민보호기로, -C(O)OC(CH3)3 또는 -C(O)OCH2CH3이고,
Tf는 트리플루오로메탄술포닐이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 [화학식 1]로 표시되는 아제핀 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 중추신경계 질환 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 중추신경계 질환은 구체적으로 우울증, 편두통, 불안, 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 체온조절 장애, 생체리듬조절 장애, 수면 장애 및 평활근 관련 질병으로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 아제핀 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 5-HT7 세로토닌 수용체에 대하여 우수한 결합친화력과 우수한 길항 활성을 나타내어, 이를 유효성분으로 포함하는 약학조성물은 5-HT7 길항 활성이 요구되는 중추신경계 질환, 구체적으로, 우울증, 편두통, 불안, 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 체온조절 장애, 생체리듬조절 장애, 수면 장애 및 평활근 관련 질환 등의 치료 및 예방 효과를 나타낸다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 하기 [화학식 1]로 표시되는 아제핀 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016126236988-pat00004
상기 [화학식 1]에서,
X는 NH 또는 O이고,
R1은 수소, 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐화C1 - 6알킬 및 히드록시 중에서 선택된다.
본 발명에 있어서, 상기 C1 -6의 알킬은 직쇄상 또는 분쇄상 알킬일 수 있으며, 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 프로필, 이소프로필, 헥실 및 이소헥실 중에서 선택될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 C1 - 6알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 밑 펜톡시 중에서 선택될 수 있다.
본 발명에 있어서, 할로겐화C1 - 6알킬은 C1 - 6알킬기의 말단이 할로겐 원소 1 내지 3개로 치환된 것일 수 있으며, 예를 들어, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 중에서 선택될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 아제핀 유도체는 헥사하이드로피라졸로 아제핀 또는 테트라하이드로이소옥사졸로 아제핀일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 것이면 특별히 제한은 없으며, 구체적인 예로는 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산 및 질산과 같은 무독성의 무기산이나 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산 및 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산을 이용하여 형성된 염일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 아제핀 유도체를 구체적으로 예를 들면, 하기 화합물 1 내지 화합물 20 중에서 선택되는 것일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
화합물 1 : 3-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀
화합물 2 : 3-(2-플루오로페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀
화합물 3 : 3-(3-플루오로페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀
화합물 4 : 3-(2-클로로페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀
화합물 5 : 3-(3-클로로페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀
화합물 6 : 3-(4-클로로페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀
화합물 7 : 3-(o-톨릴)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀
화합물 8 : 3-(m-톨릴)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀
화합물 9 : 3-(p-톨릴)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀
화합물 10 : 3-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀
화합물 11 : 3-(2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀
화합물 12 : 3-(3-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀
화합물 13 : 3-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀
화합물 14 : 3-(2-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀
화합물 15 : 3-(3-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀
화합물 16 : 3-(4-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀
화합물 17 : 3-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀
화합물 18 : 3-(m-톨릴)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀
화합물 19 : 3-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀
화합물 20 : 3-(2-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀
한편, 본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 아제핀 유도체를 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 하기 [화학식 1]의 아제핀 유도체는 하기 [화학식 2]의 화합물과 하기 [화학식 3]의 화합물을 스즈끼 반응시키는 단계; 및 아민보호기를 제거하는 단계;를 포함하여 수행함으로써 제조될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112016126236988-pat00005
[화학식 2]
Figure 112016126236988-pat00006
[화학식 3]
Figure 112016126236988-pat00007
상기 [화학식 1] 내지 [화학식 3]에서,
X는 NH 또는 O이고,
X'은 NR2 또는 O이며,
R1은 수소, 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐화C1 - 6알킬 및 히드록시 중에서 선택되고,
R2는 -C(O)OC(CH3)3이며,
Y는 아민보호기로, -C(O)OC(CH3)3 또는 -C(O)OCH2CH3이고,
Tf는 트리플루오로메탄술포닐이다.
본 발명에 의하면, 상기 X'이 NR2이면, 상기 Y는 -C(O)OC(CH3)3이고, 상기 X'이 O이면, 상기 Y는 -C(O)OCH2CH3일 수 있다.
본 발명에 의하면, 상기 스즈끼 결합 반응 상기 [화학식 2]의 화합물과 상기 [화학식 3]의 화합물을 팔라듐 촉매와 염기 존재하의 유기용매 상에서 수행되는 것일 수 있다. 구체적으로 상기 반응은 60 내지 100 ℃에서 12 내지 24시간 동안 환류반응 시키는 것일 수 있으며, 상기 팔라듐 촉매는 통상적으로 결합반응의 촉매로 사용되는 팔라듐 촉매이면 제한은 없으며, 바람직하게는 Pd(Ph3)4 또는 PdCl2(dppf)일 수 있고, 상기 염기는 예를 들어 K3PO4일 수 있으며, 반응 시 KBr과 같은 염을 함께 사용할 수 있다. 상기 반응에 있어서, 상기 유기용매는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, C1 - 6알콜, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 디옥산, 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란 또는 1,4-디옥산일 수 있다.
상기 C1 - 6알콜은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 이소프로판올 중에서 선택되는 어느 하나 일 수 있다.
본 발명에 의하면, 상기 아민보호기를 제거하는 반응은 산 처리하여 수행될 수 있다. 구체적으로, 상기 Y가 -C(O)OC(CH3)3이면, 디에틸에테르에 희석한 염산을 이용할 수 있고, 이때 상기 염산의 농도는 0.8 내지 1.5 N인 것이 바람직하며, 상기 Y가 -C(O)OCH2CH3이면, 아세트산에 희석한 브롬산을 이용할 수 있고, 이때 브롬산은 30 내지 40 중량%로 함유된 것일 수 있다.
상기 [화학식 1]로 표시되는 아제핀 유도체는 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산 및 질산과 같은 무독성의 무기산이나 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산 및 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산을 이용하여 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로 제조할 수도 있다.
본 발명에 의하면, 상기 [화학식 2]의 화합물은 하기 [화학식 4]의 화합물을 Tf2NPh와 반응시키는 단계;를 포함하여 수행함으로써 제조될 수 있다.
[화학식 4]
Figure 112016126236988-pat00008
상기 [화학식 4]에서, X', R2 및 Y는 앞에서 제시한 바와 같다.
상기 Tf2NPh에서, Tf는 트리플루오로메탄술포닐이고, Ph는 페닐이다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 반응은 상기 [화학식 4]를 유기용매, 바람직하게는 디클로로메탄에 용해시킨 후, Tf2NPh 및 DIPEA를 첨가한 다음 6 내지 24 시간 동안 환류시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 반응 혼합물은 추출에 사용되는 통상의 유기용매를 사용하여 추출할 수 있는데, 구체적으로 디클로로메탄, 디에틸이서 및 에틸아세테이트 중에서 선택되는 유기용매와 물을 이용하여 추출하고, 상기 유기층을 포집한 뒤 잔류하는 물 분자를 제거하고 농축시켜 정제할 할 수 있다. 상기 정제방법은 통상의 정제방법을 이용할 수 있으며, 바람직하게는 실리카겔을 이용한 컬럼크로마토그래피법을 이용하여 정제함으로써 목적화합물인 상기 [화학식 1]로 표시되는 아제핀 유도체를 얻을 수 있다.
다음으로, 상기 [화학식 4]의 화합물은, a) 하기 [화학식 5]의 화합물을 히드라진과 반응시킨 후, R2를 도입하는 단계; 또는 b) 하기 [화학식 5]의 화합물을 에틸렌글리콜과 반응하여 케톤기를 보호한 뒤, 히드록시아민과 반응시키는 단계; 중에서 선택되는 어느 하나의 방법을 수행하여 제조될 수 있다.
[화학식 5]
Figure 112016126236988-pat00009
상기 [화학식 5]에서, Y는 -C(O)OC(CH3)3 또는 -C(O)OCH2CH3이며, 상기 수행 방법이 a)이면, 상기 Y는 -C(O)OC(CH3)3이고, 상기 수행 방법이 b)이면, 상기 Y는 -C(O)OCH2CH3일 수 있고, Et는 에틸이다.
본 발명에 의하면, 상기 [화학식 5]로 표시되는 화합물은 하기 [화학식 6]으로 표시되는 화합물을 에틸디아조아세테이트 및 BF3OEt와 반응시키는 단계를 수행하여 제조될 수 있다.
[화학식 6]
Figure 112016126236988-pat00010
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 반응은 -40 내지 -10 ℃의 유기용매하에서 20분 내지 120 분간 교반함으로써 수행될 수 있다. 상기 유기용매는 앞에서 제시한 바와 같으며, 바람직하게는 디에틸에테르일 수 있다. 구체적으로 상기 반응은 [화학식 6]의 화합물을 디에틸에테르에 용해시킨 뒤, -40 내지 -10 ℃의 디에틸에테르에 용해시킨 이다조아세테이트와 -40 내지 -10 ℃의 디에틸에테르에 용해시킨 BF3OEt를 각각 천천히 넣은 뒤 교반하는 것일 수 있으며, 이때, 반응혼합물의 온도는 -40 내지 -10 ℃를 유지하는 것이 바람직하다. 다음으로 교반 후, 온도를 상온으로 끌어올리고, 상기 반응 혼합물에 K2CO3 수용액을 질소가스가 발생되지 않을 때까지 첨가하는 것일 수 있다. 반응 혼합물은 통상의 정제방법으로 정제할 수 있으며, 본 발명에서는 추출 및 컬럼크로마토그래피 법으로 정제하여 목적하는 화합물을 제조하였다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 [화학식 1]로 표시되는 아제핀 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 중추신경계 질환 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
상기 중추신경계 질환은 특히, 우울증, 편두통, 불안, 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 체온조절 장애, 생체리듬조절 장애, 수면 장애 및 평활근 관련 질병으로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상일 수 있다.
본 발명에 의하면, 상기 [화학식 1]로 표시되는 아제핀 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 5-HT7 수용체에 우수한 결합친화력을 가지며, 선택적 5-HT7 수용체 길항작용 또는 항진기능을 하여 이를 유효성분으로 포함하는 약학조성물은 5-HT7 수용체의 길항활성 또는 항진기능이 요구되는 중추신경계 질환의 치료 또는 예방에 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 아제핀 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 통상적인 담체, 보조제 또는 희석제와 혼합하여 통상의 제제화 방법으로 제형화하여 경구투여 또는 비경구투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다.
상기 담체, 보조제 또는 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
또한, 제제화할 경우에는 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등을 더 포함할 수도 있으며, 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제를 더 첨가할 수도 있다.
경구투여의 경우에는 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제 등의 형태로 제조될 수 있고, 비경구투여의 경우에는 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 약학조성물은 5-HT7 세로토닌 수용체에 작용하는 조절제로서 상기 약학조성물 내의 [화학식 1]의 아제핀 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 1일 유효투여량은 성인을 기준으로 0.01 내지 1000 mg/day이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 아제핀 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 질환의 예방 및 치료를 목적으로 사용하는 의약적 용도를 제공한다.
즉, 본 발명은 5-HT7 세로토닌 수용체에 작용하는 조절제로 작용하므로, 우울증, 편두통, 불안, 통증, 특히 염증성 통증과 신경병성 통증 등의 신경질환과 체온조절 장애, 생체리듬 장애, 수면 장애, 평활근 관련 질병의 예방 및 치료목적으로 사용되는 의약적 용도를 포함한다.
이하, 바람직한 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 의하여 제한되지 않는다는 것은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.
실시예
실시예 1.
1단계: 1-( tert -부틸) 4-에틸 5- 옥소아제페인 -1,4- 디카복실레이의 제조
반응용기에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(10 g, 50.1 mmol)를 넣고 디에틸에테르(100 ml) 에 녹인 후, -20℃에서 디에틸에테르에 녹인 디아조아세테이트(6.85 ml, 65.1 mmol), BF3OEt2(6.61 ml, 52.6 mmol)를 각각 순서대로 천천히 넣고 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 온도를 상온으로 올리고 반응 혼합물에 30% K2CO3를 질소가스가 더 이상 나오지 않을 때 까지 넣어준다. 그 후 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜 목적 화합물을 얻고, 추가적인 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다.
2단계: 1-(tert-부틸) 3-옥소-2,3,4,5,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4,-d]아제핀-6(1H)-카복실레이트의 제조
반응용기에 1-(tert-부틸) 4-에틸 5-옥소아제페인-1,4-디카복실레이트(14.3 g, 50.1 mmol)를 에탄올(100 ml)에 녹인 후 히드라진(35% in water, 7.6 ml, 85.2 mmol)을 첨가하고 이틀 간 가열 환류 하였다. 반응 종결 후, 온도를 상온으로 내리고 혼합물에 증류수를 첨가하고 생성되는 고체를 여과하여 목적 화합물 4.3 g(16.98 mmol, 34% in 2 steps)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.44-3.39 (m, 4H), 2.65 (brs, 2H), 2.41 (brs, 2H), 1.41 (s, 9H)
3단계: 디-tert-부틸 3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4,-d]아제핀-1,6-디카복실레이트의 제조
반응용기에 디-tert-부틸 3-옥소-2,3,4,5,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4,-d]아제핀-1,6-디카복실레이트(8.8 g, 24.90 mmol)를 MC(100 ml)에 녹인 후 Tf2NPh(13.3 g, 37.35 mmol), DIPEA(5.2 ml, 29.88 mmol)를 첨가하고 12시 간 동안 가열 환류 하였다. 반응 종결 후, 혼합물을 감압 농축 시키고 얻은 농축액을 관 크로마토그래피(Hexane:EA = 10:1)로 분리하여 목적 화합물 11.24 g(23.15 mmol, 93%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.68-3.58 (m, 4H), 3.37 (brs, 2H), 2.71-2.70 (m, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.48 (s, 9H)
4단계: 3-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀의 제조
반응용기에 디-tert-부틸 3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4,-d]아제핀-1,6-디카복실레이트(300 mg, 0.62 mmol), 페닐보로닉에시드(113 mg, 0.93 mmol), PdCl2(dppf)2(51 mg, 0.062 mmol), K3PO4(263 mg, 1.24 mmol)를 넣고 테트라하이드로퓨란(10 ml)에 녹인 후 70℃에서 24 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 완결 후 반응 혼합물을 여과하고,여과액을 감압 농축시켜 얻은 농축액을 관 크로마토그래피(Hexane:EA = 13:1)로 분리 정제하여 얻은 화합물 디-tert-부틸 3-페닐-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-1,6-디카복실레이트(120 mg, 0.29 mmol, 47%)를 다시 MC(5 ml)에 녹이고 1N HCl(in Et2O, 2.66 ml, 2.66 mmol)을 첨가한 후 상온에서 12 시간 동안 교반한다. 반응 종결 후, 고체를 여과하고 여과된 고체를 1N NaOH에 녹인 후, MC로 추출하여 얻은 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜 목적 화합물 9 mg(0.042 mmol, 16%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.35 (m, 5H), 3.00-2.93 (m, 4H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 149.75, 144.84, 131.85, 128.64, 128.12, 127.90, 116.79, 50.51, 48.69, 32.13, 28.12
실시예 2. 3-(2-플루오로페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀의 제조
실시예 1의 합성 방법으로 디-tert-부틸 3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4,-d]아제핀-1,6-디카복실레이트(300 mg, 0.62 mmol), 2-플루오로페닐보로닉에시드(130 mg, 0.93 mmol), PdCl2(dppf)2(51 mg, 0.062 mmol), K3PO4(263 mg, 1.24 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 디-tert-부틸 3-(2-플루오로페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-1,6-디카복실레이트(40 mg, 0.093 mmol, 15%)와 1N HCl(in Et2O, 2 ml) 를 이용하여 목적 화합물 6 mg(0.026 mmol, 28%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.31 (m, 2H), 7.21-7.11 (m, 2H), 3.02-2.93 (m, 4H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.67-2.63 (m, 2H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 159.77 (d, J = 246 Hz), 149.09, 139.44, 131.02 (d, J = 3.7 Hz), 129.92 (d, J = 8.2 Hz), 124.29 (d, J = 3.0 Hz), 119.65 (d, J = 15 Hz), 118.50, 116.05 (d, J = 22.5 Hz), 50.32, 48.67, 32.12, 28.37
실시예 3. 3-(3-플루오로페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀의 제조
실시예 1의 합성 방법으로 디-tert-부틸 3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4,-d]아제핀-1,6-디카복실레이트(1 g, 2.06 mmol), 3-플루오로페닐보로닉에시드(432 mg, 3.09 mmol), PdCl2(dppf)2(168 mg, 0.21 mmol), K3PO4(875 mg, 4.21 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 디-tert-부틸 3-(3-플루오로페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-1,6-디카복실레이트(350 mg, 0.81 mmol, 39%)와 1N HCl(in Et2O, 10 ml)를 이용하여 목적 화합물 72 mg(0.31 mmol, 72%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.15 (m, 3H), 7.05-6.99 (m, 1H), 2.98-2.92 (m, 4H), 2.79-2.70 (m, 4H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.75 (d, J = 224.5 Hz), 147.36, 145.70, 134.83 (d, J = 7.5 Hz), 130.02 (d, J = 8.25 Hz), 124.00 (d, J = 2.25 Hz), 116.77, 115.14 (d, J = 22.5 Hz), 114.49 (d, J = 21 Hz), 50.33, 48.41, 31.19, 28.02
실시예 4 : 3-(2-클로로페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀의 제조
실시예 1의 합성 방법으로 디-tert-부틸 3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4,-d]아제핀-1,6-디카복실레이트(1 g, 2.06 mmol), 2-클로로페닐보로닉에시드(483 mg, 3.09 mmol), PdCl2(dppf)2(168 mg, 0.21 mmol), K3PO4(875 mg, 4.21 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 디-tert-부틸 3-(2-클로로페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-1,6-디카복실레이트(105 mg, 0.23 mmol, 11%) )와 1N HCl(in Et2O, 10 ml)를 이용하여 목적 화합물 46 mg(0.19 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.42 (m, 1H), 7.36-7.24 (m, 3H), 2.94-2.90 (m, 4H), 2.69 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 4.9 Hz, 2H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 147.62, 143.42, 133.92, 132.12, 131.45, 129.76, 129.57, 126.61, 118.38, 50.13, 48.64, 31.57, 28.42
실시예 5 : 3-(3-클로로페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀의 제조
실시예 1의 합성 방법으로 디-tert-부틸 3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4,-d]아제핀-1,6-디카복실레이트(1 g, 2.06 mmol), 3-클로로페닐보로닉에시드(483 mg, 3.09 mmol), PdCl2(dppf)2(168 mg, 0.21 mmol), K3PO4(875 mg, 4.21 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 디-tert-부틸 3-(3-클로로페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-1,6-디카복실레이트(305 mg, 0.68 mmol, 33%) ) 250 mg(0.56 mmol) 과 1N HCl(in Et2O, 15 ml)를 이용하여 목적 화합물 68 mg(0.27 mmol, 49%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 3H), 2.95-2.90 (m, 4H), 2.74-2.68 (m, 4H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 147.35, 145.62, 134.53, 134.37, 129.72, 128.26, 127.68, 126.45, 116.87, 50.39, 48.50, 31.32, 28.14
실시예 2.6 : 3-(4-클로로페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀
실시예 1의 합성 방법으로 디-tert-부틸 3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4,-d]아제핀-1,6-디카복실레이트(590 mg, 1.22 mmol), 4-클로로페닐보로닉에시드(228 mg, 1.46 mmol), PdCl2(dppf)2(498 mg, 0.61 mmol), K3PO4(518 mg, 2.44 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 디-tert-부틸 3-(3-클로로페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-1,6-디카복실레이트(110 mg, 0.25 mmol, 20%)와 1N HCl(in Et2O, 10 ml)를 이용하여 목적 화합물 45 mg(0.18 mmol, 73%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.30 (m, 4H), 2.99-2.94 (m, 4H), 2.80-2.71 (m, 4H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 147.88, 145.42, 133.77, 130.88, 129.47, 128.72, 116.81, 50.45, 48.56, 31.55, 28.14
실시예 7 : 3-(o-톨릴)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀의 제조
실시예 1의 합성 방법으로 디-tert-부틸 3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4,-d]아제핀-1,6-디카복실레이트(1 g, 2.06 mmol), 2-메틸페닐보로닉에시드(420 mg, 3.09 mmol), PdCl2(dppf)2(168 mg, 0.21 mmol), K3PO4(875 mg, 4.21 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 디-tert-부틸 3-(o-톨릴)-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-1,6-디카복실레이트(215 mg, 0.50 mmol, 24%)와 1N HCl(in Et2O, 15 ml)를 이용하여 목적 화합물 62 mg(0.27 mmol, 55%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.17 (m, 4H), 2.83 (q, J = 4.9 Hz, 4H), 2.53 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 149.32, 143.75, 137.51, 131.35, 130.58, 130.12, 128.41, 125.50, 117.53, 50.40, 48.86, 31.83, 28.10, 19.87
실시예 8 : 3-(m-톨릴)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀의 제조
실시예 1의 합성 방법으로 디-tert-부틸 3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4,-d]아제핀-1,6-디카복실레이트(1 g, 2.06 mmol), 3-메틸페닐보로닉에시드(420 mg, 3.09 mmol), PdCl2(dppf)2(168 mg, 0.21 mmol), K3PO4(875 mg, 4.21 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 디-tert-부틸 3-(m-톨릴)-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-1,6-디카복실레이트(120 mg, 0.28 mmol, 14%)와 1N HCl(in Et2O, 10 ml)를 이용하여 목적 화합물 21 mg(0.092 mmol, 33%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.30 (m, 1H), 7.26-7.17 (m, 3H), 3.05-3.02 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 4H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.40 (s, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 149.30, 144.43, 138.46, 131.29, 128.87, 128.69, 128.63, 125.18, 116.09, 49.81, 48.00, 30.61, 26.60, 21.45
실시예 9 : 3-(p-톨릴)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀의 제조
실시예 1의 합성 방법으로 디-tert-부틸 3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4,-d]아제핀-1,6-디카복실레이트(1 g, 2.06 mmol), 4-메틸페닐보로닉에시드(420 mg, 3.09 mmol), PdCl2(dppf)2(168 mg, 0.21 mmol), K3PO4(875 mg, 4.21 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 디-tert-부틸 3-(p-톨릴)-4,5,7,8-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-1,6-디카복실레이트(405 mg, 0.95 mmol, 46%)와 1N HCl(in Et2O, 15 ml)를 이용하여 목적 화합물 125 mg(0.55 mmol, 58%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (brs, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.87 (brs, 4H), 2.71-2.69 (m, 4H), 2.32 (s, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 148.81, 145.19, 137.36, 129.37, 129.16, 128.22, 116.30, 50.44, 48.58, 31.77, 28.16, 21.26
실시예 10 : 3-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀의 제조
실시예 1의 합성 방법으로 에틸 3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀-6-카복실레이트(100 mg, 0.28 mmol), 페닐보로닉에시드(41 mg, 0.33 mmol), Pd(PPh3)4(26 mg, 0.022 mmol), K3PO4(178 mg, 0.84 mmol), KBr(37 mg, 0.31 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 에틸 3-페닐-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-아이소옥사졸로[3,4-d]아제핀-6-카복실레이트(15 mg, 0.052 mmol, 19%)와 HBr(33% in AcOH, 0.450 ml)를 이용하여 목적 화합물 9 mg(0.042 mmol, 28%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.35 (m, 5H), 3.03 (brs, 4H), 2.91-2.88 (m, 2H), 2.77-2.74 (m, 2H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 161.89, 141.20, 128.95, 128.55, 127.12, 120.46, 112.11, 47.05, 46.58, 40.50, 36.0
실시예 2.11 : 3-(2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀의 제조
실시예 1의 합성 방법으로 에틸 3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀-6-카복실레이트(400 mg, 1.12 mmol), 2-플루오로페닐보로닉에시드(187 mg, 1.34 mmol), PdCl2(dppf)2(91 mg, 0.11 mmol), K3PO4(713 mg, 3.36 mmol), KBr(147 mg, 1.23 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 에틸 3-(2-플루오로페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-아이소옥사졸로[3,4-d]아제핀-6-카복실레이트(78 mg, 0.26 mmol, 23%) 40 mg(0.13 mmol)과 HBr(33% in AcOH, 0.450 ml)를 이용하여 목적 화합물 24 mg(0.10 mmol, 79%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.30 (m, 2H), 7.22-7.10 (m. 2H), 3.18-2.97 (m, 4H), 2.85-2.70 (m 4H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 159.00 (d, J = 236.25 Hz), 130.72 (d, J = 8.25 Hz), 129.57, 129.53, 129.26 (d, J = 14.25 Hz), 124.29 (d, J = 3 Hz), 119.61, 116.05 (d, J = 21 Hz), 115.25, 47.04, 46.38, 40.40, 36.18
실시예 12 : 3-(3-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀의 제조
실시예 1의 합성 방법으로 에틸 3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀-6-카복실레이트(400 mg, 1.12 mmol), 3-플루오로페닐보로닉에시드(187 mg, 1.34 mmol), PdCl2(dppf)2(91 mg, 0.11 mmol), K3PO4(713 mg, 3.36 mmol), KBr(147 mg, 1.23 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 에틸 3-(3-플루오로페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-아이소옥사졸로[3,4-d]아제핀-6-카복실레이트(98 mg, 0.32 mmol, 29%) 60 mg(0.20 mmol)과 HBr(33% in AcOH, 0.450 ml)를 이용하여 목적 화합물 44 mg(0.19 mmol, 95%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.06 (m, 4H), 2.99 (brs, 4H), 2.83 (brs, 2H), 2.72 (brs, 2H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.51 (d, J = 245 Hz), 160.48, 143.30 (d, J = 7 Hz), 130.22 (d, J = 8 Hz), 122.97 (d, J = 3 Hz), 120.01, 115.78 (d, J = 21 Hz), 114.19 (d, J = 22 Hz), 113.15, 47.02, 46.59, 40.54, 36.19
실시예 13 : 3-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀의 제조
실시예 1의 합성 방법으로 에틸 3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀-6-카복실레이트(400 mg, 1.12 mmol), 4-플루오로페닐보로닉에시드(187 mg, 1.34 mmol), PdCl2(dppf)2(91 mg, 0.11 mmol), K3PO4(713 mg, 3.36 mmol), KBr(147 mg, 1.23 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 에틸 3-(4-플루오로페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-아이소옥사졸로[3,4-d]아제핀-6-카복실레이트(112 mg, 0.37 mmol, 33%) 와 HBr(33% in AcOH, 0.750 ml)를 이용하여 목적 화합물 42 mg(0.18 mmol, 50%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.36 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 2H), 3.09-2.92 (m, 4H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.79-2.69 (m, 2H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.85 (d, J = 247.5 Hz), 160.86, 137.26 (d, J = 3.75 Hz), 129.15 (d, J = 8.25 Hz), 120.35, 115.58 (d, J = 11.25 Hz), 112.40, 47.06, 46.58, 40.40, 36.11
실시예 14 : 3-(2-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀의 제조
실시예 1의 합성 방법으로 에틸 3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀-6-카복실레이트(200 mg, 0.56 mmol), 2-클로로페닐보로닉에시드(104 mg, 0.66 mmol), Pd(PPh3)4(52 mg, 0.044 mmol), K3PO4(356 mg, 1.68 mmol), KBr(74 mg, 0.62 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 에틸 3-(2-클로로페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-아이소옥사졸로[3,4-d]아제핀-6-카복실레이트(48 mg, 0.15 mmol, 27%) 와 HBr(33% in AcOH, 0.750 ml)를 이용하여 목적 화합물 6 mg(0.024 mmol, 16%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.40 (m, 1H), 7.33-7.23 (m, 3H), 3.10-2.90 (m, 4H), 2.80-2.65 (m, 4H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.38, 140.77, 131.41, 130.00, 129.84, 129.32, 127.14, 119.30, 115.34, 47.27, 46.77, 40.27, 36.03
실시예 15 : 3-(3-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀의 제조
실시예 1의 합성 방법으로 에틸 3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀-6-카복실레이트(100 mg, 0.28 mmol), 3-클로로페닐보로닉에시드(52 mg, 0.33 mmol), Pd(PPh3)4(26 mg, 0.022 mmol), K3PO4(178 mg, 0.84 mmol), KBr(37 mg, 0.31 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 에틸 3-(3-클로로페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-아이소옥사졸로[3,4-d]아제핀-6-카복실레이트(25 mg, 0.078 mmol, 28%) 와 HBr(33% in AcOH, 0.300 ml)를 이용하여 목적 화합물 16 mg(0.056 mmol, 86%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.25 (m, 4H), 3.12-2.95 (m, 4H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.79-2.71 (m, 2H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.27, 143.02, 134.49, 129.89, 128.94, 127.15, 125.42, 119.90, 113.39, 47.08, 46.64, 40.53, 36.21
실시예 16 : 3-(4-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀의 제조
실시예 1의 합성 방법으로 에틸 3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀-6-카복실레이트(115 mg, 0.32 mmol), 4-클로로페닐보로닉에시드(75 mg, 0.48 mmol), PdCl2(dppf)2(26 mg, 0.032 mmol), K3PO4(136 mg, 0.64 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 에틸 3-(4-클로로페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-아이소옥사졸로[3,4-d]아제핀-6-카복실레이트(38 mg, 0.12 mmol, 37%) 와 HBr(33% in AcOH, 0.450 ml)를 이용하여 목적 화합물 21 mg(0.084 mmol, 70%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 3.01-2.99 (m, 4H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.73-2.71 (m, 2H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.64, 139.59, 134.87, 128.78, 128.56, 120.19, 112.77, 47.02, 46.57, 40.51, 36.13
실시예 17 : 3-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀의 제조
실시예 1의 합성 방법으로 에틸 3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀-6-카복실레이트(400 mg, 1.12 mmol), 2-메틸페닐보로닉에시드(182 mg, 1.34 mmol), PdCl2(dppf)2(91 mg, 0.11 mmol), K3PO4(713 mg, 3.36 mmol), KBr(147 mg, 1.23 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 에틸 3-(o-톨릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-아이소옥사졸로[3,4-d]아제핀-6-카복실레이트(64 mg, 0.22 mmol, 19%) 90 mg(0.30 mmol)과 HBr(33% in AcOH, 0.900 ml)를 이용하여 목적 화합물 42 mg(0.18 mmol, 61%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.21 (m, 3H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.04-2.95 (m, 4H), 2.80-2.62 (m, 4H), 2.31 (s, 3H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.98, 141.96, 133.76, 130.58, 128.42, 127.15, 126.15, 119.72, 114.07, 47.61, 46.77, 40.75, 35.80, 19.78
실시예 18 : 3-(m-톨릴)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀의 제조
실시예 1의 합성 방법으로 에틸 3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀-6-카복실레이트(400 mg, 1.12 mmol), 3-메틸페닐보로닉에시드(182 mg, 1.34 mmol), PdCl2(dppf)2(91 mg, 0.11 mmol), K3PO4(713 mg, 3.36 mmol), KBr(147 mg, 1.23 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 에틸 3-(m-톨릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-아이소옥사졸로[3,4-d]아제핀-6-카복실레이트(64 mg, 0.22 mmol, 19%) 와 HBr(33% in AcOH, 0.600 ml)를 이용하여 목적 화합물 21 mg(0.092 mmol, 44%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.29 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 3H), 3.04-3.00 (m, 4H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.76-2.71 (m, 2H), 2.40 (s, 3H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.00, 141.14, 138.21, 129.69, 128.43, 127.66, 124.20, 120.43, 111.79, 46.91, 46.42, 40.21, 35.77, 21.40
실시예 19 : 3-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀의 제조
실시예 1의 합성 방법으로 에틸 3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀-6-카복실레이트(400 mg, 1.12 mmol), 4-메틸페닐보로닉에시드(182 mg, 1.34 mmol), PdCl2(dppf)2(91 mg, 0.11 mmol), K3PO4(713 mg, 3.36 mmol), KBr(147 mg, 1.23 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 에틸 3-(p-톨릴)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-아이소옥사졸로[3,4-d]아제핀-6-카복실레이트(85 mg, 0.28 mmol, 25%) 60 mg(0.20 mmol) 와 HBr(33% in AcOH, 0.600 ml)를 이용하여 목적 화합물 20 mg(0.088 mmol, 44%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.03-2.99 (m, 4H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.40 (s, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 161.96, 139.02, 138.33, 129.18, 127.10, 120.76, 111.47, 47.13, 46.64, 40.67, 36.21, 21.30
실시예 20 : 3-(2-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀
실시예 1의 합성 방법으로 에틸 3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀-6-카복실레이트(400 mg, 1.12 mmol), 2-메톡시페닐보로닉에시드(204 mg, 1.34 mmol), PdCl2(dppf)2(91 mg, 0.11 mmol), K3PO4(713 mg, 3.36 mmol), KBr(147 mg, 1.23 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 에틸 3-(2-메톡시페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-아이소옥사졸로[3,4-d]아제핀-6-카복실레이트(40 mg, 0.13 mmol, 11%) 와 HBr(33% in AcOH, 0.450 ml)를 이용하여 목적 화합물 13 mg(0.053 mmol, 44%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.33 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.03-3.00 (m, 4H), 2.74-2.70 (m, 4H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 161.38, 156.01, 130.73, 130.18, 129.13, 120.63, 120.23, 113.30, 111.01, 55.40, 47.10, 46.46, 40.41, 36.11
제조예 1. 아제핀 화합물의 제제화
상기 실시예에서 합성한 아제핀 유도체를 여러 형태로 제제화하였다.
제조예 1.
실시예에서 합성한 활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 14.1 mg, 크로스포비돈 USNF 0.8 mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 mg을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제조예 1.2. 습식 조립 방식의 정제
실시예에서 합성한 활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제조예 1.3. 분말과 캡슐제
실시예에서 합성한 활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞은 후, 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제조예 1.4. 주사제
활성성분으로써 실시예의 화합물 100 mg을 함유시키고, 부가재료로써 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
시험예 1. 5-HT7 세로토닌 수용체에 대한 결합친화력 측정
수용체로 CHO 세포(Chinese hamster ovary cell)에 발현된 인간 유전자 재조합 5-HT7 수용체를 사용하였다. 용기에 [3H]LSD 1 nM, 5-HT7 수용체 막(15 ug/well), 여러 농도의 실시예 1 내지 20 시료, 10 mM MgCl2, 0.1 mM EDTA를 포함한 50 mM Tris-HCl 완충액(pH 7.4)을 가하여 최종 부피 0.25 ml의 반응 혼합물을 만들고 이를 25 ℃에서 90 분간 배양하였다. 배양 후, 브렌델 하비스터(Brandel harvester)를 이용하여 0.3 % 폴리에틸렌이민에 미리 적신 Whatman GF/C 유리섬유필터를 통하여 신속히 여과하여 반응을 종결시키고 차가운 50 mM Tris-HCl 완충용액으로 세척하였다. 필터는 멜티렉스(MeltiLex)로 덮고, 샘플백에 봉인하여 오븐에서 건조시킨 후, 마이크로베타(MicroBeta, Wallac)로 카운트하였다. 비특이적 결합은 0.5 uM Mianserin의 존재 하에 측정하였다. 시험 약물의 K i 값은 10-11 단계 농도의 약물을 2개의 시험관에서 2회 반복 실험하여 얻은 등온선을 비직선형 회귀 분석법(GraphPad Prism Program, San Diego, USA)으로 계산하여 얻었다.
본 발명에 따른 신규 화합물의 5-HT7 세로토닌 수용체에 대한 10 mM 농도에서의 %inhibition과 결합친화력(binding affinity, K i )의 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
실험화합물 %inhibition (10 μM) K i (nM)
실시예 1 84.2 322
실시예 2 78.9 714
실시예 3 72.9 1243
실시예 4 88.7 386
실시예 5 79.2 883
실시예 6 96.4 30
실시예 7 68.5 881
실시예 8 63.0 1436
실시예 9 94.2 47
실시예 10 84.3 319
실시예 11 77.9 366
실시예 12 57.5 1407
실시예 13 94.6 53
실시예 14 84.5 425
실시예 15 78.7 369
실시예 16 93.8 70
실시예 17 41.8 -
실시예 18 76.3 506
실시예 19 96.3 16
실시예 20 87.9 303
상기 표 1에 나타난 배와 같이, 본 발명에 따른 아제핀 화합물은 5-HT7 수용체에 대한 저해활성과 결합친화력이 우수한 것으로 확인되었다. 특히, 아릴기의 4번 탄소에 치환기를 가지는 경우 현저하게 향상되는 것을 확인하였으며, 모핵 구조에 있어서는 옥사졸로아제핀인 것이 피라졸로아제핀인 경우보다 저해효과가 다소 우수한 것으로 나타났다.

Claims (11)

  1. 5-HT7 수용체에 작용하는 하기 화합물 1, 화합물 2, 및 화합물 4 내지 화합물 20 중에서 선택되는 어느 하나의 아제핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
    화합물 1 : 3-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀
    화합물 2 : 3-(2-플루오로페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀
    화합물 4 : 3-(2-클로로페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀
    화합물 5 : 3-(3-클로로페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀
    화합물 6 : 3-(4-클로로페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀
    화합물 7 : 3-(o-톨릴)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀
    화합물 8 : 3-(m-톨릴)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀
    화합물 9 : 3-(p-톨릴)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀
    화합물 10 : 3-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀
    화합물 11 : 3-(2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀
    화합물 12 : 3-(3-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀
    화합물 13 : 3-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀
    화합물 14 : 3-(2-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀
    화합물 15 : 3-(3-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀
    화합물 16 : 3-(4-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀
    화합물 17 : 3-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀
    화합물 18 : 3-(m-톨릴)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀
    화합물 19 : 3-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀
    화합물 20 : 3-(2-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산, 질산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산 및 메탄설폰산 중에서 선택되는 어느 하나의 무기산 또는 유기산을 이용하여 형성된 염인 것을 특징으로 하는 아제핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 하기 [화학식 2]의 화합물과 하기 [화학식 3]의 화합물을 스즈끼 반응시키는 단계; 및 아민보호기를 제거하는 단계;를 포함하는 하기 [화학식 1]로 표시되는 아제핀 유도체의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112016126236988-pat00012

    [화학식 2]
    Figure 112016126236988-pat00013

    [화학식 3]
    Figure 112016126236988-pat00014

    상기 [화학식 1] 내지 [화학식 3]에서,
    X는 NH 또는 O이고,
    X'은 NR2 또는 O이며,
    R1은 수소, 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐화C1 - 6알킬 및 히드록시 중에서 선택되고,
    R2는 -C(O)OC(CH3)3이며,
    Y는 아민보호기로, -C(O)OC(CH3)3 또는 -C(O)OCH2CH3이고,
    Tf는 트리플루오로메탄술포닐이다.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 [화학식 2]의 화합물은 하기 [화학식 4]의 화합물을 Tf2NPh와 반응시키는 단계;를 포함하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    [화학식 4]
    Figure 112016126236988-pat00015

    상기 [화학식 4]에서,
    X'은 NR2 또는 O이고,
    R2는 -C(O)OC(CH3)3이며,
    Y는 아민보호기로, -C(O)OC(CH3)3 또는 -C(O)OCH2CH3이고,
    Tf는 트리플루오로메탄술포닐이며
    Ph는 페닐이다.
  7. 제6항에 있어서, 상기 [화학식 4]의 화합물은,
    a) 하기 [화학식 5]의 화합물을 히드라진과 반응시킨 후, R2를 도입하는 단계; 또는
    b) 하기 [화학식 5]의 화합물을 에틸렌글리콜과 반응하여 케톤기를 보호한 뒤, 히드록시아민과 반응시키는 단계; 중에서 선택되는 어느 하나의 방법을 수행하여 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    [화학식 5]
    Figure 112016126236988-pat00016

    상기 [화학식 5]에서,
    Y는 -C(O)OC(CH3)3 또는 -C(O)OCH2CH3이며,
    상기 수행 방법이 a)이면, 상기 Y는 -C(O)OC(CH3)3이고, 상기 수행 방법이 b)이면, 상기 Y는 -C(O)OCH2CH3이고,
    상기 R2는 -C(O)OC(CH3)3이다.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 [화학식 5]로 표시되는 화합물은 하기 [화학식 6]으로 표시되는 화합물을 에틸디아조아세테이트 및 BF3OEt와 반응시키든 단계를 수행하여 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    [화학식 6]
    Figure 112016126236988-pat00017

    상기 [화학식 6]에서
    Y는 -C(O)OC(CH3)3 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
  9. 하기 화합물 1 내지 화합물 20 중에서 선택되는 어느 하나의 아제핀 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 우울증, 편두통, 불안, 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 체온조절 장애, 생체리듬조절 장애, 수면 장애 및 평활근 관련 질병으로 이루어진 군 중에서 선택되는 중추신경계 질환 예방 및 치료용 약학조성물:
    화합물 1 : 3-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀
    화합물 2 : 3-(2-플루오로페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀
    화합물 3 : 3-(3-플루오로페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀
    화합물 4 : 3-(2-클로로페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀
    화합물 5 : 3-(3-클로로페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀
    화합물 6 : 3-(4-클로로페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀
    화합물 7 : 3-(o-톨릴)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀
    화합물 8 : 3-(m-톨릴)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀
    화합물 9 : 3-(p-톨릴)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀
    화합물 10 : 3-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀
    화합물 11 : 3-(2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀
    화합물 12 : 3-(3-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀
    화합물 13 : 3-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀
    화합물 14 : 3-(2-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀
    화합물 15 : 3-(3-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀
    화합물 16 : 3-(4-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀
    화합물 17 : 3-(o-톨릴)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀
    화합물 18 : 3-(m-톨릴)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀
    화합물 19 : 3-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀
    화합물 20 : 3-(2-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-아이소옥사졸로[4,5-d]아제핀.
  10. 삭제
  11. 제9항에 있어서,
    상기 화합물 1 내지 화합물 20 중에서 선택되는 어느 하나의 아제핀 유도체는 5-HT7 세로토닌 수용체의 활성을 저해하는 것을 특징으로 하는 중추신경계 질환 예방 및 치료용 약학조성물.

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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5663178A (en) 1995-02-06 1997-09-02 Eli Lilly And Company Tetrahydro-beta carbolines
WO2007079957A1 (de) 2005-12-28 2007-07-19 Grünenthal GmbH Substituierte propiolsäureamide und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000504677A (ja) 1996-02-09 2000-04-18 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ７レセプター・アンタゴニスト用のスルホンアミド誘導体
BR9709768A (pt) 1996-06-17 1999-08-10 Corning Inc Processo de produção de fibra de retenção de polarização
GB9612884D0 (en) 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP0912550A1 (en) 1996-06-25 1999-05-06 Smithkline Beecham Plc Sulfonamide derivatives as 5ht7 receptor antagonists
WO1999024022A2 (en) 1997-11-10 1999-05-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoquinoline derivatives for treating disorders associated with 5ht7 receptors
WO2000000472A1 (en) 1998-06-30 2000-01-06 Du Pont Pharmaceuticals Company 5-ht7 receptor antagonists
GB0128885D0 (en) 2001-12-03 2002-01-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7501405B2 (en) 2003-04-11 2009-03-10 High Point Pharmaceuticals, Llc Combination therapy using an 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent for the treatment of metabolic syndrome and related diseases and disorders
KR101168611B1 (ko) 2003-09-17 2012-08-03 얀센 파마슈티카 엔.브이. 세로토닌 수용체 조절자로서의 융합된 헤테로사이클릭 화합물
AU2004283196B2 (en) * 2003-09-17 2011-08-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Fused heterocyclic compounds
AU2005260636B2 (en) * 2004-06-30 2011-04-14 Athersys, Inc. Substituted azepine derivatives as serotonin receptor modulators
EP2463290B1 (en) * 2009-08-04 2014-03-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thienooxazepine derivative

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5663178A (en) 1995-02-06 1997-09-02 Eli Lilly And Company Tetrahydro-beta carbolines
WO2007079957A1 (de) 2005-12-28 2007-07-19 Grünenthal GmbH Substituierte propiolsäureamide und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
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