JP2018510135A - RORγT阻害剤としての置換ピラゾール化合物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年2月11日出願の米国仮特許出願第62/114,854号の利益及び優先権を主張するものであり、その内容を参照により本明細書に組み込む。
本明細書で使用する用語はその通常の意味を有し、このような用語の意味は、その各出現時に独立している。それにもかかわらず、別途記載されている場合を除き、以下の定義が本明細書及び特許請求の範囲を通じて適用される。化学名、一般名、及び化学構造は、同じ構造を表すために区別なく使用され得る。
本発明は、式I−1:
による化合物であって、式中、
環Aは、環Aが縮合したピラゾリルのC=Cと共にアルキレン基により形成される単環式環であり、ここでアルキレン基の1、2、または3つの炭素原子は、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子によって任意で置換されており、環Aは、R3からそれぞれ選択される1〜3つの置換基によって任意で置換され、ここでR3は、OH、オキソ、(C1−4)アルキル、−(C1−4)アルキレン−N(Ra)2、−(C1−4)アルキレン−(C3−6シクロアルキル)、(C1−4)アルコキシ、N(Ra)2、N(R6)CO2R7、N(R6)C(O)R8、C(O)R8、C(O)N(R8)2、
からなる群から選択され、前記アルキルは、1つ以上のハロゲンまたはヒドロキシルによって任意で置換されており;
Zは、C(O)またはCH2であり;
mは、0、1または2であり;
nは、1、2または3であり;
R1は、それぞれOH、ハロゲン、(C1−4)アルキル、CN、CF3またはCHF2であり、前記アルキルは、1つ以上のハロゲンによって任意で置換されており;
R2は、それぞれハロゲン、(C1−4)アルキル、CF3、CHF2、または(C3−4)シクロアルキルであって、前記アルキル及びシクロアルキルは、CN、(C1−4)ハロアルキル及びハロゲンからなる群からそれぞれ選択される1つ以上の置換基によって任意で置換されており;
R5は、それぞれOH、(C0−4)アルキルまたはS(O)2Rbであり;
R6は、それぞれ(C0−4)アルキルであり;
R7は、それぞれ(C1−6)アルキルであり;
R8は、それぞれOH、(C0−4)アルキル、2〜8員ヘテロアルキル、または以下のうちの1つ:
・3〜10員ヘテロシクリル、−C1−6アルキレン−(5〜6員ヘテロアリール)、−O−(C1−6アルキレン)−(5〜6員ヘテロアリール)、もしくは−(3〜10員ヘテロシクロアルキルエン)−(3〜10員ヘテロシクロアルキル)から選択されており、それぞれは1つ以上のR9によって任意で置換される、ヘテロシクリル含有基、
・C3−7カルボシクリルル、−C1−6アルキレン−(C3−7カルボシクリル)、−O−C3−7カルボシクリル、または−O−(C1−6アルキレン)−C3−7カルボシクリルから選択されており、それぞれは1つ以上のR9によって任意で置換される、カルボシクリル含有基、のうちの1つであり;
R9は、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、(C1−4)アルキル、(C1−4)ハロアルキル、(C1−6)アルコキシル、N(Ra)2、(C3−4)シクロアルキル、またはシアノであって、前記シクロアルキルは、CN、(C1−4)ハロアルキル及びハロゲンからなる群からそれぞれ選択される、1つ以上の置換基によって任意で置換されており;
Raは、それぞれ(C0−4)アルキル、(C1−4)ハロアルキル、または3〜7員ヘテロシクロアルキルであり;
Rbは、(C1−4)アルキルである、化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩を提供する。
である。
から選択される1つのR3基で置換されている。特定の実施形態で、環Aは
であり、R3は、C(O)R8、C(O)N(R8)2または
である。
であって、式中、
R1はハロゲンであり、
R2Aはハロゲンであり、
R2Bは、それぞれハロゲン、(C1−4)アルキル、CF3、CHF2または(C3−4)シクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルは、CN、(C1−4)ハロアルキル及びハロゲンからなる群からそれぞれ選択される、1つ以上の置換基によって任意で置換されており;
R3は、N(Ra)2、N(R6)CO2R7、N(R6)C(O)R8、C(O)R8、C(O)N(R8)2または
であり;
R6は、それぞれ(C0−4)アルキルであり;
R7は、それぞれ(C1−6)アルキルであり;
R8は、それぞれ(C0−4)アルキル、2〜8員ヘテロアルキル、または1つ以上のR9によって任意で置換した−(3〜10員ヘテロシクリル)であり;
R9は、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、(C1−4)アルキルまたは(C1−4)ハロアルキルであり;
Raは、それぞれ(C0−4)アルキルである、化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩によって表される。
:による化合物であって、式中、
環Aは、O、NもしくはSから選択される1、2、または3つのヘテロ原子を任意に含有し、R3からそれぞれ選択される1〜3つの置換基によって任意で置換される、飽和単環式環であり、R3は、OH、オキソ、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルキル−N(Ra)2、(C1−4)アルコキシ、N(Ra)2、C(O)R5、C(O)N(R5)2、
からなる群から選択され、前記アルキルは、1つ以上のハロゲンによって任意で置換されており;
Zは、CH2またはC(O)であり;
mは、0、1または2であり;
nは、1、2または3であり;
R1は、それぞれOH、(C1−4)アルキル、CN、CF3、CHF2またはハロゲンであり、前記アルキルは、1つ以上のハロゲンによって任意で置換されており;
R2は、ハロゲン、(C1−4)アルキル、CF3、CHF2、及び(C3−4)シクロアルキルからそれぞれ選択され、前記アルキルは、CN及び1〜3つのハロゲンで任意に置換することができ;
R5は、OH、(C0−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ及びS(O)2Rbからそれぞれ選択されており;
Raは、(C0−4)アルキルからそれぞれ選択されており;
Rbは、(C0−4)アルキルである;化合物、
またはこれらの薬学的に許容される塩を提供する。
による化合物であって、式中、
環Aは、O、NもしくはSから選択される1、2、または3つのヘテロ原子を任意に含有し、R3からそれぞれ選択される1〜3つの置換基で任意で置換される、飽和単環式環であり、R3は、OH、オキソ、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルキル−N(Ra)2、(C1−4)アルコキシ、N(Ra)2、C(O)R5、C(O)N(R5)2、
からなる群から選択され、前記アルキルは、1つ以上のハロゲンで任意で置換されており;
Zは、CH2またはC(O)であり;
mは、0、1または2であり;
R1は、それぞれOH、(C1−4)アルキル、CN、CF3、CHF2またはハロゲンであり、前記アルキルは、1つ以上のハロゲンによって任意で置換されており;
R2は、ハロゲン、(C1−4)アルキル、CF3、CHF2及び(C3−4)シクロアルキルからそれぞれ選択され、前記アルキルは、CN及び1〜3つのハロゲンで任意に置換することができ;
R5は、OH、(C0−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ及びS(O)2Rbからそれぞれ選択されており;
Raは、(C0−4)アルキルからそれぞれ選択されており;
Rbは、(C0−4)アルキルである、化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩を提供する。
による化合物であって、式中、
mは、0、1、または2であり;
R1は、それぞれOH、メチルまたはFであり;
R2は、Cl、CF3及び(C3−4)シクロアルキルからそれぞれ選択され、シクロアルキルは、CNで任意に置換することができ;
R3は、OH、オキソ、(C1−4)アルコキシ、C(O)R5、C(O)N(R5)2、
からなる群から選択されており;
R5は、OH、(C0−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ及びS(O)2Rbからそれぞれ選択されており;
Rbは、メチルである、化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩を提供する。
環Aは、O、NもしくはSから選択される1、2、または3つのヘテロ原子を任意に含有し、R3からそれぞれ選択される1〜3つの置換基で任意で置換される、飽和単環式環であり、R3は、OH、オキソ、(C1−4)アルコキシ、C(O)R5、C(O)N(R5)2、
からなる群から選択されており;
Zは、CH2またはC(O)であり;
mは、0、1または2であり;
R1は、それぞれOH、(C1−4)アルキルまたはハロゲンであり;
R2は、ハロゲン及び(C3−4)シクロアルキルからそれぞれ選択されており;
R5は、OH、(C0−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ及びS(O)2Rbからそれぞれ選択されており;
Rbは、メチルである。
から選択されており、R3は、OH、オキソ、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルキル−N(Ra)2、(C1−4)アルコキシ、N(Ra)2、C(O)R5、C(O)N(R5)2、
からなる群から選択され、前記アルキルは、1つ以上のハロゲンによって任意で置換されており;ピラゾリル基と共通の環A中の炭素原子間の結合は、C−C二重結合であると理解されている。これは更に具体的には、環Aは、1〜3つのR3で任意で置換されている、
から選択されており、R3は、OH、オキソ、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルキル−N(Ra)2、(C1−4)アルコキシ、N(Ra)2、C(O)R5、C(O)N(R5)2、
からなる群から選択され、前記アルキルは、1つ以上のハロゲンによって任意で置換されているものとして示される。
から選択されており、R3は、OH、オキソ、(C1−4)アルコキシ、C(O)R5、C(O)N(R5)2、
からなる群からそれぞれ選択されており;ピラゾリル基と共通の環A中の炭素原子間の結合は、C−C二重結合であると理解されている。これは更に具体的には、環Aは、1〜3つのR3で任意で置換されている、
から選択されており、R3は、OH、オキソ、(C1−4)アルコキシ、C(O)R5、C(O)N(R5)2、
からなる群からそれぞれ選択されているものとして示される。
から選択されており、R3は、OH、オキソ、(C1−4)アルコキシ、C(O)R5、C(O)N(R5)2、
からなる群からそれぞれ選択されており;
ピラゾリル基と共通の環A中の炭素原子間の結合は、C−C二重結合であると理解されている。これは更に具体的には、環Aは、1つのR3で任意で置換されている、
から選択されており、R3は、OH、オキソ、(C1−4)アルコキシ、C(O)R5、C(O)N(R5)2、
からなる群からそれぞれ選択されているものとして示される。
式(I〜III)の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含むことができ、したがって種々の立体異性体として存在し得る。式(I〜III)の化合物のすべての立体異性体、及びラセミ混合物を含むその混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。加えて本発明は、すべての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、式(I〜III)の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス型とトランス型の両方、ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から好都合に調製することができる。そのような無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅(第二及び第一)、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン(第二及び第一)、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩が好ましい。薬学的に許容される非毒性の有機塩基から調製される塩は、天然起源と合成供給源の両方に由来する一級、二級、及び三級アミンの塩を含む。塩が形成され得る薬学的に許容される非毒性の有機塩基には、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
本発明は、式(I〜III)の化合物の溶媒和物を、その範囲内に含む。本明細書で使用する場合「溶媒和物」という用語は、溶質(すなわち式(I〜III)の化合物)またはその薬学的に許容される塩、及び溶質の生物活性を妨げない溶媒によって形成される、可変的な化学量論の複合体を指す。溶媒の例には、水、エタノール、及び酢酸が含まれるが、これらに限定されない。溶媒が水である場合、その溶媒和物は水和物として公知であり、水和物には、半水和物、一水和物、セスキ水和物、二水和物、及び三水和物が含まれるが、これらに限定されない。
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグの使用をその範囲内に含む。一般にそのようなプロドラッグは、in vivoで必要とされる化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の機能性誘導体である。したがって、本発明の治療方法において、「投与する」という用語は、記述される様々な病態を式I〜IIIの化合物で、または式I〜IIIの化合物でなくてもよいが患者への投与後にin vivoで式I〜IIIの化合物に変換される化合物で治療することを包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手順は、例えば「Design of Prodrugs」,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985に記載されている。
一般式(I〜III)の化合物において、原子はそれらの天然の同位体存在率を示すことができるか、または原子のうちの1つ以上は、同じ原子番号を有するが、自然界で主として見出される原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する、特定の同位体に人工的に富化されてもよい。本発明は、一般式I〜IIIの化合物のすべての適切な同位体変異体を包含することが意図されている。例えば、水素(H)の種々の同位体には、プロチウム(1H)及びジュウテリウム(2H)が含まれる。プロチウムは、自然界で見出される主たる水素同位体である。ジュウテリウムの富化は、特定の治療上の利点、例えばin vivo半減期の延長もしくは投与必要量の減少をもたらし得るか、または生体試料の特性決定ための標準物質として有用な化合物を提供し得る。本開示を考慮すれば、一般式(I〜III)内の同位体的に富化した化合物は、当業者に周知の従来技術によって、または同位体的に富化した適切な試薬及び/もしくは中間体を使用する本明細書中のスキーム及び実施例で述べる工程と同様の工程によって、過度の実験を行うことなく調製することができる。
本発明の化合物は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γt(RORγT)と共調節タンパク質との相互作用を変化させ、それによりRORγT媒介性の転写活性に拮抗し、したがって、RORγTの阻害が望ましい疾患及び病態、例えば自己免疫疾患及び障害ならびに炎症性疾患及び障害の治療において有用である。
本発明の化合物は、有効成分化合物と温血動物の体内の作用部位との接触を生じさせる任意の手段によって、本発明による苦痛、疾患及び疾病の治療または予防のために投与することができる。例えば投与は、経口、経皮を含む局所、経眼、頬側、鼻孔内、吸入、腟内、経直腸、嚢内及び非経口投与であり得る。本明細書で使用する場合「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射または注入、胸骨内及び腹腔内を含む投与形式を指す。本開示では、温血動物は、ホメオスタシス機構を有する動物界の成員であり、哺乳動物及び鳥類が含まれる。
本発明の別の態様は、式(I〜III)の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び1つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含有する医薬組成物を提供する。「賦形剤」及び「担体」という用語は、同じ意味で使用され得る。医薬組成物における場合「組成物」という用語は、有効成分(複数可)及び担体を形成する不活性成分(複数可)(薬学的に許容される賦形剤)を含有する生成物、ならびに成分の任意の2つ以上の組み合わせ、錯化もしくは凝集から、または成分の1つ以上の解離から、または成分の1つ以上の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。したがって本発明の医薬組成物は、式I〜IIIの化合物、追加の有効成分(複数可)、及び薬学的に許容される賦形剤を混合することによって作製される、任意の組成物を包含する。
本発明の化合物ならびにその塩及び溶媒和物、ならびにその生理学的に機能性の誘導体は、不適切なIL−17経路の活性に関連する疾患及び病態の治療のために、単独でまたは他の治療薬と組み合わせて使用し得る。本発明による併用療法は、したがって、少なくとも1つの式(I〜III)の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、もしくはその生理学的に機能性の誘導体の投与、及び少なくとも1つの他の薬学的活性剤の使用を含む。式(I〜III)の化合物(複数可)及び他の薬学的活性剤(複数可)は、一緒にまたは別々に投与することができ、別々に投与する場合、これは同時にまたは任意の順番で連続的に行い得る。式(I〜III)の化合物(複数可)及び他の薬学的活性剤(複数可)の量、ならびに相対的な投与のタイミングは、所望の併用治療効果が達成されるように選択される。炎症性疾患及び自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、SLE、ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、COPD、喘息及びアレルギー性鼻炎の治療のために、式(I〜III)の化合物を1つ以上の他の活性剤、例えば(1)TNF−a阻害薬;(2)非選択的COX−I/COX−2阻害薬;(3)COX−2阻害薬;(4)炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療のための他の薬剤、例えばグルココルチコイド、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、アウロチオマレート、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金、シクロホスファミド、リンホスタット−B、BAFF/APRIL阻害薬及びCTLA−4−Igまたはそのミメティック;(5)ロイコトリエン生合成阻害薬、5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害薬または5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)拮抗薬;(6)LTD4受容体拮抗薬;(7)PDE4阻害薬;(8)抗ヒスタミンHI受容体拮抗薬;(9)a1−及びa2−アドレナリン受容体作動薬;(10)抗コリン作動薬;(11)β−アドレナリン受容体作動薬;(12)インスリン様増殖因子I型(IGF−1)ミメティック;(13)糖質コルチコステロイド;(14)キナーゼ阻害薬、例えばヤヌスキナーゼ阻害薬(JAK1及び/またはJAK2及び/またはJAK3及び/またはTYK2)、p38MAPK及びIKK2;(15)B細胞標的化生物学的製剤、例えばリツキシマブ;(16)選択的共刺激調節剤、例えばアバタセプト;(17)インターロイキン阻害薬、例えばIL−1阻害薬アナキンラ、IL−6阻害薬トシリズマブ、及びIL12/IL−23阻害薬ウステキヌマブ、と併用することができる。これは、抗IL17抗体と併用して、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療に対する相加的/相乗的応答を得ることもできる。
本発明の化合物を調製するための方法を、以下のスキーム及び実施例において示す。他の合成プロトコルは、本開示を考慮すれば当業者には容易に明らかである。実施例は式(I〜III)の化合物の調製を示すものであり、したがって、本明細書に添付される特許請求の範囲に明記される本発明を限定するとみなされるべきではない。特に指示されない限り、すべての可変部分は上で定義したとおりである。
スキーム1は、式Iの化合物の調製のための一般的方法を示す。化合物Aのハロゲン化から開始して、次に塩基の存在下にてカルボン酸または酸塩化物によるN−アシル化によって、化合物Cが形成された。その後の鈴木カップリング、続いてエステル加水分解によって最終化合物を得た。特定の場合、鈴木カップリング条件下でエステル加水分解が生じ、1ポット内で最終生成物が形成された。
以下の表は、本発明の中間体の合成及び実施例において用いられる化学材料についての商業的供給源及び既に記載した合成経路を列挙する。前記リストは、いかなる場合であっても網羅的、排他的、または限定的であることを意図するものではない。
中間体i−1a
3−ヨード−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール
1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール(200mg、1.85mmol)及びNIS(416mg、1.85mmol)の混合物を含むDMF(2.3ml)を一晩室温で撹拌した。反応混合物を水及びEtOAcで希釈した。有機層を分離し、NaHCO3水溶液で2回、食塩水で1回洗浄した。水性層はEtOAcで1回逆抽出して、混合有機層はNa2SO4で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物は、中間体i−1aのためにシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン25〜90%)で精製して、標題化合物を得た。C6H7IN2[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:235、実測値:235。
(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル)(3−ヨード−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1(4H)−イル)メタノン
i−1a(90mg、0.39mmol)、DIPEA(134μl、0.77mmol)及びDMAP(71mg、0.58mmol)の混合物を含むDMF(1.9ml)に、2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(140mg、0.58mmol)を滴下添加して、反応物を一晩室温で撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈した。有機層を分離し、NaHCO3水溶液で2回、食塩水で1回洗浄した。混合有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン0〜65%)で精製して、標題化合物を得た。C14H9ClF3IN2O[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:440、実測値:440。
(2,6−ジクロロフェニル)(3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)メタノン
i−1b(200mg、0.8mmol)、TEA(1124μl、8.0mmol)及びDMAP(98mg、0.8mmol)の混合物を含むDMF(2.6ml)に、2,6−ジクロロベンゾイルクロリド(253mg、1.2mmol)を滴下添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、NaHCO3水溶液で2回、食塩水で1回洗浄した。混合有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン5〜75%)で精製して、標題化合物を得た。C14H11Cl2IN2O[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:420、実測値:420。
2−クロロ−6−シクロプロピル安息香酸
工程1.メチル2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾエート(i−4b)の調製
メチル2−ブロモ−6−クロロベンゾエート(1.0g、4.0mmol)、シクロプロピルボロン酸(516mg、6.0mmol)、Pd(OAc)2(90mg、0.4mmol)、Cy3P(224mg、0.8mmol)及びK3PO4(2.5g、12.0mmol)を、トルエン(20ml)及びH2O(2.5ml)で混合させた。混合物を、N2雰囲気下にて100℃で14時間撹拌した。混合物を冷却して、水中に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油/EtOAc15/1)によって精製し、標題化合物を得た。C11H11ClO2[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:211、実測値:211。
NaOH(380mg、9.5mmol)を、メチル2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾエート(i−4b)(200mg、0.95mmol)のEtOH(15ml)及びH2O(6ml)の溶液に添加した。得られた溶液を80℃にて一晩撹拌した。混合物を冷却して、2NのHClでpH=2〜3に酸性化した。次に混合物をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、標題化合物を得た。C10H9ClO2[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:197、実測値:197。
(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)(3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)メタノン
工程1:2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイルクロリド(i−5a−1)
i−4(1.0g、5.1mmol)、塩化オキサリル(1.1mL、12.7mmol)及びDMF(0.039mL、0.51mmol)の混合物を含むDCM(10.2mL)を、30分間、室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗標題化合物を得て、これは更に精製することなく、次工程にて直接使用した。
i−1b(950mg、3.83mmol)、DMAP(468mg、3.83mmol)及びTEA(5.3ml、38.3mmol)のDMF(5ml)撹拌溶液に、i−5a−1(1318mg、6.13mmol)を滴下添加した。溶液は、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、食塩水で1回洗浄した。混合有機層はNa2SO4で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン5〜50%)で精製して、標題化合物を得た。C17H16ClIN2O[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:427、実測値:427。
工程1.メチル2−クロロ−6−シクロブチルベンゾエート(i−6b)の調製
メチル2−ブロモ−6−クロロベンゾエート(i−6a)(750mg、3mmol)、(PPh3)4Pd(345mg、0.3mmol)及びシクロブチル亜鉛ブロミド(THF中の0.5M、12ml)の混合物を、N2保護下で混合した。混合物を、N2雰囲気下にて70℃で12時間撹拌した。混合物を、EtOAc及び水で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc=50:1)によって精製し、標題化合物を得た。C12H13ClO2[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:225、実測値:225。
メチル2−クロロ−6−シクロブチルベンゾエート(i−6b)(350mg、1mmol)のEtOH(2ml)溶液に、0.2MのKOH(1.5ml、3mmol)を添加した。混合物を100℃で12時間撹拌し、3NのHClで酸性化して、EtOAcで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(ACN:H2O)によって精製し、標題化合物を得た。C11H11ClO2[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:211、実測値:211。
(2−クロロ−6−シクロブチルフェニル)(3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)メタノン
i−6(208mg、0.99mmol)及びDMF(7.7μl、0.1mmol)の混合物を含むDCM(3.2ml)に、塩化オキサリル(216μl、2.47mmol)を滴下添加して、得られた溶液を30分間、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮して、DCM(2.5ml)中に出した。得られた溶液を、i−1b(125mg、0.5mmol)、DMAP(61.6mg、0.5mmol)及びTEA(702μl、5.0mmol)の混合物を含むDMF(2.5ml)に添加した。溶液は、室温にて一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3で2回、食塩水で1回洗浄した。混合有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン5〜60%)で精製して、標題化合物を得た。C18H18ClIN2O[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:441、実測値:441。
1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール
工程1:(Z)−2−(ヒドロキシメチレン)シクロヘプタノン(i−8a)
0℃の水素化ナトリウム(鉱油中60%、178mg、4.46mmol)のジエチルエーテル(14.9mL)混合物に、エタノール(0.02mL、0.36mmol)を滴下添加して、得られた混合物を30分間0℃で撹拌した。次にシクロヘプタノン(500mg、4.46mmol)及びギ酸エチル(0.58mL、7.13mmol)のジエチルエーテル(3mL)溶液を、10分間かけて冷却した溶液に滴下添加した。得られた混合物を1時間0℃で撹拌して、その後室温まで暖めて、更に4時間撹拌した。反応物を、1mLのエタノール、次に10mLの水でクエンチした。層を分離して、水層をジエチルエーテルで2回洗浄した。混合した水層を、2N HClでpH約2まで酸性化した。次に水層を、ジエチルエーテルで2回洗浄した。得られた有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を得て、これは更に精製することなく、次工程にて直接使用した。
0℃のi−8a(490mg、3.50mmol)のMeOH(3.5ml)混合物に、ヒドラジン(313μl、3.50mmol)を滴下添加し、次に溶液を室温で30分間、撹拌した。反応物を濃縮して、残留物をDCM中に出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。C8H12N2[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:137、実測値:137。
メチル4−(クロロカルボニル)−3−フルオロベンゾエート
2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)安息香酸(400mg、2.02mmol)の塩化チオニル(7mL)混合物をを、2時間80℃で撹拌した。反応終了後、混合物を減圧下で濃縮して、粗標題化合物を得て、これは更に精製することなく、次工程にて直接使用した。
1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボン酸
i−5c(577mg、1.19mmol)及びLiOH(285mg、11.9mmol)を含むTHF(2.9ml)及び水(2.9ml)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物は2N HClで酸性化して、得られた溶液を酢酸エチルで2回抽出した。混合有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。C18H16ClIN2O3[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:471、実測値:471。
(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)(3−ヨード−6−メトキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)メタノン
i−5b(50mg、0.11mmol)のTHF(1.1ml)混合物に、水素化ナトリウム(9.04mg、0.23mmol)を添加して、溶液を室温で30分間、撹拌した。次にヨウ化メチル(7.77μl、0.12mmol)を滴下添加し、得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。反応物を水でクエンチして、次に酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、NaHCO3水溶液で2回、食塩水で1回洗浄した。混合有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン5〜75%)で精製して、標題化合物を得た。C18H18ClIN2O2[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:457、実測値:457。
1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−3−ヨード−1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−インダゾール−6−オン
i−5b(126mg、0.29mmol)のDCM(2.8ml)混合物に、Dess−Martinペルヨージナン(181mg、0.43mmol)を添加して、得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3水溶液で2回、食塩水で1回洗浄した。混合有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン10〜75%)で精製して、標題化合物を得た。C17H14ClIN2O2[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:440、実測値:440。
1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール
i−1b(260mg、1.05mmol)、2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(344mg、1.26mmol)及びCs2CO3(683mg、2.1mmol)の混合物を含むDMF(5.2ml)を、室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3水溶液で2回、食塩水で1回洗浄した。混合有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン10〜100%)で精製して、標題化合物を得た。C15H13ClF3IN2[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:440、実測値:440。
ベンジル2−(ベンジルオキシ)−5−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート
工程1:ベンジル4−ブロモ−2,5−ジフルオロベンゾエート(i−14a)
4−ブロモ−2,5−ジフルオロ安息香酸(1g、4.2mmol)のベンジルアルコール(3mL)混合物に、過剰量の塩化チオニルを添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。LCMSは部分変換を示し、チオニルクロリドの更なるアリコートを添加して、混合物を70℃まで一晩加熱した。反応混合物を冷却して、濃縮した。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc5%)で精製して、標題化合物を得た。
i−14a(560mg、1.71mmol)の0℃のDMF(0.5ml)溶液に、1Mのナトリウムフェニルメタノレートのベンジルアルコール(1.71ml、1.71mmol)溶液を滴下添加した。得られた反応混合物を0℃で撹拌し、一晩、室温まで暖めた。反応物を、水及びEtOAcでクエンチした。有機層を分離して、Na2SO4で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc15%)で精製して、標題化合物を得た。
反応容器に、i−14b(170mg、0.41mmol)、Xphos G2ビフェニルプレ触媒(32.2mg、0.04mmol)、酢酸カリウム(80mg、0.82mmol)及びビスピナコラトジボロン(208mg、0.82mmol)の混合物を添加した。フラスコを排気して、窒素で3回充填した。その後乾燥シクロペンチルメチルエーテル(2.0ml)は反応フラスコに入れ、混合物を80℃で一晩加熱した。混合物を冷却して、酢酸エチルで希釈し、セライトを介して濾過して、濃縮した。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc30%)で精製して、標題化合物を得た。C27H28BFO5[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:463、実測値:463。
tert−ブチル3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート
工程1:tert−ブチル3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエートの調製
フラスコに、tert−ブチル4−ブロモ−3−フルオロベンゾエート(6.1g、22.17mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(6.19g、24.39mmol)、酢酸カリウム(6.53g、66.5mmol)及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムIIジクロロメタン付加物(0.543g、0.665mmol)を添加して、反応物をアルゴンで完全に5分間脱気した。次にDMSO(44.3ml)を添加して、溶液を更にアルゴンで脱気した。反応物を,次いで80℃まで一晩加熱した。反応物を冷却して、水(100mL)に注ぎ、ジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧下で濾過した。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン0〜100%)で精製して、標題化合物を得た。MS:267(M−56)。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ7.76−7.73(m、1H)、7.72−7.69(m、1H)、7.57(d、J=9.8Hz、1H)、1.57(s、9H)、1.35(s、12H)。
2−クロロ6−シクロプロピル−3−フルオロ安息香酸
工程1.6−ブロモ−2−クロロ−3−フルオロベンズアルデヒド(i−16b)の調製
4−ブロモ−2−クロロ−1−フルオロベンゼン(5.00g、23.9mmol)のTHF(40mL)溶液に、−78℃でリチウムジイソプロピルアミド(14.3mL、28.6mmol)を滴下添加した。得られた混合物を−78℃にて2時間撹拌し、次にDMF(2.70mL、35.8mmol)を添加した。反応混合物を室温まで暖めて、NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した(3×100mL)。混合有機層を濃縮して、クロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAC0〜10%)で精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.27−10.33(m、1H)、7.56(dd、J=8.6Hz、4.3Hz、1H)、7.18−7.26(m、1H)。
6−ブロモ−2−クロロ−3−フルオロベンズアルデヒド(2.00g、8.42mmol)及びシクロプロピルボロン酸(1.09g、12.7mmol)を含むトルエン(20mL)と水(2mL)の混合物に、K3PO4(3.58g、16.8mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.97g、0.84mmol)を添加した。得られた混合物を、N2雰囲気下にて100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAC0〜10%)で精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.63−10.74(m、1H)、7.23(t、J=8.4Hz、1H)、7.00(dd、J=8.6Hz、4.7Hz、1H)、2.53−2.65(m、1H)、1.02−1.09(m、3H)、0.66(q、J=5.5Hz、3H)。
2−メチルブト−2−エン(2.54g、36.2mmol)を、2−クロロ−6−シクロプロピル−3−フルオロベンズアルデヒド(800mg、4.03mmol)のt−BuOH(3mL)溶液に添加した。その後亜塩素酸ナトリウム(474mg、5.24mmol)及びリン酸二水素ナトリウム(628mg、5.24mmol)の水溶液を、ゆっくり反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、1MのHCl水溶液でpH2まで酸性化し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。混合有機層を濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、MeOD)δ7.16(t、J=8.8Hz、1H)、6.98(dd、J=8.6Hz、4.7Hz、1H)、1.89−1.96(m、1H)、0.91−0.97(m、2H)、0.68(q、J=5.2Hz、2H)。
2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)安息香酸
工程1.メチル2−クロロ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(i−17a)の調製
メチル2−ブロモ−6−クロロベンゾエート(7.50g、30.1mmol)のジオキサン(65mL)に、N2雰囲気下にてビス(ピナコラト)ジボロン(15.3g、60.3mmol)、AcOK(3.54g、36.1mmol)及びPdCl2(dppf)(0.66g、0.90mmol)を添加し、その後得られた混合物を100℃にて18時間撹拌し、室温まで冷却して、濾過して濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAC0〜3%)で精製して、標題化合物を得た。MS:297(M+1)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.67(d、J=7.4Hz、1H)、7.46(d、J=7.8Hz、1H)、7.29−7.39(m、1H)、3.92(s、3H)、1.32(s、12H)。
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド二塩化(120mg、0.171mmol)を、メチル2−クロロ−6−(4,4,5,5,−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(2.00g、6.74mmol)、2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン(3.54g、20.23mmol)及びK2CO3(1.86g、13.49mmol)のTHF(25mL)及び水(2mL)に添加した。得られた混合物を70℃で5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、クロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAC0〜5%)で精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.43−7.49(m、1H)、7.37(t、J=7.8Hz、1H)、7.27−7.32(m、1H)、6.08(s、1H)、5.66(s、1H)、3.86(s、3H)。
ジアゾメタン(300mL、Et2O中の75.0mmol)は、メチル2−クロロ−6−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゾエート(1.03g、3.89mmol)のDCM(10mL)に添加した。得られた混合物を0℃で24時間撹拌し、AcOH(1mL)でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮して、シリカゲル上にてクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAC0〜10%)で精製して、標題化合物を得た。MS:307(M+1)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.60(d、J=7.8Hz、1H)、7.46−7.52(m、1H)、7.43(d、J=7.8Hz、1H)、4.83−4.96(m、1H)、4.63(td、J=17.8Hz、8.7Hz、1H)、3.93(s、3H)、2.45(m、1H)、1.94−2.06(m、1H)。
メチル2−クロロ−6−(3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−イル)ベンゾエート(900mg、2.93mmol)のキシレン(5.0mL)を、130℃で6時間加熱した。その後室温まで冷却し、シリカゲル上にてクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:EtOAc=10:1)標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.45(d、J=7.8Hz、1H)、7.38−7.43(m、1H)、7.35(d、J=7.8Hz、1H)、3.95(s、3H)、1.33−1.40(m、2H)、1.11−1.19(m、2H)。
メチル2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾエート(600mg、2.15mmol)のDMF(1mL)溶液に、チオ酢酸カリウム(984mg、8.61mmol)、続いてポリエチレングリコール−tert−オクチルフェニルエーテル(111mg、0.22mmol)を添加した。得られた混合物を130℃にて2時間加熱し、次に室温まで冷却した。混合物を分取HPLC中で精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.36−7.48(m、2H)、7.28−7.36(m、1H)、1.32−1.41(m、2H)、1.15−1.19(m、2H)。
2−クロロ−6−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)安息香酸
工程1.(2−ブロモ−6−クロロフェニル)メタノール(i−18a)の調製
2−ブロモ6−クロロ安息香酸(20g、85mmol)のTHF(200mL)溶液に、0℃にてゆっくりBH3 DMS(42.5mL、425mmol)を添加した。得られた溶液を80℃で17時間加熱した。反応物を冷却して、慎重にMeOH(100mL)及びNaClO(水溶液、100mL)でクエンチした。その後THF及びMeOHの大部分を減圧下で除去して、残留する水相を濾過した。濾液をEtOAcで抽出した(4×30mL)。混合有機層を食塩水(50mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=50:1〜20:1)で精製し、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.52(d、J=8.0Hz、1H)、7.38(d、J=8.0Hz、1H)、7.12(t、J=8.0Hz、1H)、4.99(d、J=3.5Hz、2H)、2.08−2.29(m、1H)。
(2−ブロモ−6−クロロフェニル)メタノール(18.41g、83mmol)のTHF(200mL)溶液に、0℃にてNaH(60%、4.99g、125mmol)を添加した。混合物を0.5時間撹拌した後、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(15.62g、100mmol)を添加した。混合物を0℃にて3時間、その後室温で17時間撹拌した。混合物をH2O(80mL)でクエンチして、EtOAc(3×100mL)で抽出した。混合有機層を食塩水(80mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=100:1〜50:1)で精製し、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.51(d、J=8.0Hz、1H)、7.30−7.43(m、3H)、7.07−7.15(m、1H)、6.89(d、J=8.6Hz、2H)、4.80(s、2H)、4.58(s、2H)、3.81(s、3H)。
4、6−ビス(ジフェニルホスフィノ)−10H−フェノキサジン(1.94g、3.51mmol)及びPd2(dba)3(1.61g、1.76mmol)を、THF(100mL)中に溶解させた。混合物を、N2雰囲気下にて室温で30分間撹拌した。1−ブロモ−3−クロロ−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)ベンゼン(12g、35.13mmol)及びシクロプロパンカルボニトリル(2.88g、42.85mmol)を添加した。その後LHMDS(52.8mL、52.8mmol)(THF中1.0M)を、直ちに添加した。混合物を、N2雰囲気下にて80℃で18時間撹拌した。混合物を冷却して、飽和NH4Cl(100mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した(4×60mL)。混合有機フラクションを食塩水(50mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、EtOAc/石油エーテル=0〜20%で溶出する、シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.35−7.42(m、3H)、7.27−7.32(m、1H)、7.21−7.26(m、1H)、6.92(d、J=8.6Hz、2H)、4.80−4.91(m、2H)、4.65(s、2H)、3.77−3.91(m、3H)、1.57−1.60(m、2H)、1.38−1.45(m、2H)。
水素化ジイソブチルアルミニウム(55mL、55.0mmol)(トルエン中1.0M)を、は室温にて、1−(3−クロロ−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)フェニル)−シクロプロパンカルボニトリル(9g、27.5mmol)のトルエン(60mL)撹拌混合物に添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、i−PrOH(12mL)を添加した。30分間0℃にて撹拌した後、塩酸(1M、60mL)は添加して、混合物を酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。混合有機フラクションを食塩水(飽和、50mL)で洗浄して、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して(EtOAc/石油エーテル=0〜10%)、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.16(s、1H)、7.39(d、J=7.5Hz、1H)、7.31(d、J=8.4Hz、2H)、7.23(d、J=7.9Hz、1H)、7.16−7.22(m、1H)、6.89(d、J=8.6Hz、2H)、4.61(s、2H)、4.52(s、2H)、3.82(s、3H)、1.58(d、J=2.9Hz、2H)、1.38−1.47(m、2H)。
DAST(2.80mL、21.16mmol)を、室温にて、1−(3−クロロ−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)フェニル)シクロプロパンカルバルデヒド(3.5g、10.58mmol)のDCM(40mL)撹拌混合物に添加した。混合物を、30℃にて18時間撹拌した。混合物を濃縮して乾燥させた。残留物を、シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して(EtOAc/石油エーテル=0〜5%)、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.29−7.40(m、4H)、7.19−7.25(m、1H)、6.89−6.93(m、2H)、5.57−5.91(m、1H)、4.71−4.82(m、2H)、4.61(s、2H)、3.82(s、3H)、1.17(s、2H)、1.04(d、J=2.3Hz、2H)。
DDQ(1.930g、8.50mmol)を、室温にて、1−クロロ−3−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)ベンゼン(2g、5.67mmol)のDCM(12mL)及び水(2mL)の撹拌混合物に添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキはジクロロメタン(30mL)で洗浄した。混合有機フラクションをNa2SO3(飽和、2×20mL)で洗浄して、乾燥し(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。残留物をMeOH(10mL)中に溶解させて、0℃にてNaBH4(0.643g、17.01mmol)を添加した。混合物を0℃にて2時間撹拌した後、水(5mL)を添加した。混合物を減圧下で濃縮して、MeOHの大部分を除去して、次に酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。混合有機フラクションを食塩水(20mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して(EtOAc/石油エーテル=0〜15%)、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.38(dd、J=14.0Hz、7.8Hz、2H)、7.22−7.27(m、1H)、5.52−5.87(m、1H)、4.93−5.13(m、2H)、2.10−2.21(m、1H)、1.30(s、2H)、1.09(brs、2H)。
DMP(3.10g、7.31mmol)を、室温にて、(2−クロロ−6−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)フェニル)メタノール(0.85g、3.65mmol)のDCM(10mL)撹拌混合物に添加した。混合物を室温で5時間撹拌した。混合物をDCM(20mL)で希釈して、濾過し、濾過ケーキはジクロロメタン(20mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して(EtOAc/石油エーテル=0〜10%)、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.61(s、1H)、7.41−7.55(m、3H)、5.97−6.28(m、1H)、1.33−1.39(m、2H)、0.80(brs、2H)。
2−メチルブト−2−エン(1.672g、23.85mmol)を、室温にて、2−クロロ−6−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)ベンズアルデヒド(0.55g、2.385mmol)のt−BuOH(10mL)撹拌混合物に添加した。その後リン酸二水素ナトリウム(0.515g、4.29mmol)のH2O(3mL)、及び亜塩素酸ナトリウム(0.324g、3.58mmol)のH2O(2mL)を添加した。混合物を室温にて18時間撹拌して、酢酸エチル(20mL)及び塩酸(1M、3mL)で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し(4×15mL)、食塩水(20mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥して、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、アセトニトリル/水+0.1%HCOOHで溶出する、分取HPLC(逆相C−18カラム)で精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.29−7.72(m、3H)、5.96−6.32(m、1H)、1.30(brs、2H)、1.02(brs、2H)。
メチル(6R)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボン酸塩及びメチル(6S)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボン酸塩
2つの立体異性体の混合物を、キラルSFC(AD−Hカラム、30%/70%のメタノール/CO2)で精製して、i−19A(速く抽出):MS:307(M+1).i−19B(遅く抽出):MS:307(M+1)を得た。
メチル(S)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボン酸塩、及びメチル(R)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボン酸塩
2つの立体異性体の混合物を、キラルSFC(OJ−Hカラム、メタノールと0.25%DME/CO2の20%/80%)で精製して、i−23A(速く抽出):MS:485(M+1).i−23B(遅く抽出):MS:485(M+1)を得た。
2−(ジフルオロメチル)−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)安息香酸
工程1:2−(3−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン(i−24a)の調製
3−クロロベンズアルデヒド(100g、711mmol)、エタン−1,2−ジオール(64mL、1145mmol)及びP−TosOH(100mg、0.581mmol)の混合物を含むトルエン(200mL)を、15時間110℃にてディーン−スターク装置で撹拌した。出発原料が残留していないこと、及び1つの主要な新しいスポットが形成されたことを、TLCは示した。反応混合物を20℃に冷却して、EtOAc(300mL)及び水(500mL)で希釈した。水層をEtOAc(3×200mL)で抽出した。混合有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して、2−(3−クロロフェニル)−1,3−ジオキソランを得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ7.47(s、1H)、7.36−7.28(m、3H)、5.77(s、1H)、4.11−4.01(m、4H)。
−78℃に冷却した2−(3−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン(33g、179mmol)のTHF(130mL)溶液に、n−BuLi(107mL、268mmol)を添加した。この反応混合物を−78℃にて1時間撹拌した。クロロギ酸エチル(97g、894mmol)を上述の混合物に添加して、得られた混合物を20℃に暖めて、2時間撹拌した。出発原料が残留していないこと、及び1つの主要な新しいスポットが形成されたことを、TLCは示した。次に反応物をEtOAc(100mL)及び水(500mL)で希釈した。水層をEtOAc(3×200mL)で抽出した。混合有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=100:1〜8:1)で精製して、エチル2−クロロ−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ベンゾエートを得た。MS:256.9(M+1)。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ7.49(d、J=7.4Hz、1H)、7.43−7.32(m、2H)、6.04(s、1H)、4.44(q、J=7.0Hz、2H)、3.98−3.97(m、1H)、4.01(s、4H)、1.41(t、J=7.0Hz、3H)。
エチル2−クロロ−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ベンゾエート(15.6g、60.8mmol)THF(60mL)溶液に、1NのHCl(60mL、60.0mmol)を添加した。反応混合物を60℃で1時間撹拌した。LC−MSは反応が終了したことを示した。20℃に冷却した後、混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=9まで中和した。混合物に、EtOAc(100mL)及び水(200mL)を添加した。水層をEtOAc(3×50mL)で抽出した。混合有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=100:1〜6:1)で精製して、エチル2−クロロ−6−ホルミルベンゾエートを得た。MS:212.9(M+1)。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ9.98(s、1H)、7.80(d、J=7.4Hz、1H)、7.67(d、J=7.8Hz、1H)、7.58−7.51(m、1H)、4.51(q、J=7.2Hz、2H)、1.42(t、J=7.0Hz、3H)。
エチル2−クロロ−6−ホルミルベンゾエート(12.35g、58.1mmol)のDCM(150ml)溶液に、DAST(23.02mL、174mmol)を添加した。反応混合物を40℃にて2時間撹拌した。出発原料が残留していないこと、及び1つの主要な新しいスポットが形成されたことを、TLCは示した。20℃に冷却した後、反応混合物をDCM(100mL)及び水(500mL)で希釈した。水層をDCM(3×200mL)で抽出した。混合有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=100:1〜10:1)で精製して、エチル2−クロロ−6−(ジフルオロメチル)ベンゾエートを得た。MS:276(M+1)。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ7.59−7.51(m、2H)、7.50−7.43(m、1H)、6.98−6.67(m、1H)、4.47(q、J=7.0Hz、2H)、1.42(t、J=7.0Hz、3H)。
エチル2−クロロ−6−(ジフルオロメチル)ベンゾエート(8.95g、38.1mmol)及び4,4,4’、4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(14.53g、57.2mmol)の混合物を含むジオキサン(120mL)に、N2雰囲気下にてPd2(dba)3(3.49g、3.81mmol)、PCy3(2.57g、9.15mmol)及びKOAc(11.23g、114mmol)を添加した。反応混合物を、80℃にてN2雰囲気下で12時間撹拌した。LC−MSは反応が終了したことを示した。次いで反応物をEtOAc(100mL)及び水(200mL)で希釈した。水層をEtOAc(3×100mL)で抽出した。混合有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=100:1〜10:1)で精製して、エチル2−(ジフルオロメチル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエートを得た。MS:327(M+1)。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ7.77(dd、J=7.6、16.4Hz、2H)、7.56(d、J=7.7Hz、1H)、7.10−6.89(m、1H)、4.41(q、J=7.1Hz、2H)、1.43−1.32(m、15H)。
エチル2−(ジフルオロメチル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(4.97g、9.14mmol)及び2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン(6.40g、36.6mmol)の混合物を含むジオキサン(50mL)及び水(5.0mL)に、N2雰囲気下にてPdCl2(dppf)(0.669g、0.914mmol)及びK2CO3(2.53g、18.29mmol)を添加した。反応混合物を、70℃にてN2雰囲気下で12時間撹拌した。LC−MSは反応が終了したことを示した。次いで反応物をEtOAc(30mL)及び水(50mL)で希釈した。水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。混合有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=100:1〜20:1)で精製して、エチル2−(ジフルオロメチル)−6−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゾエートを得た。MS:336(M+1)。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ7.72(d、J=7.8 Hz、1H)、7.58−7.51(m、1H)、7.49−7.43(m、1H)、7.11−6.80(m、1H)、6.05(d、J=0.8Hz、1H)、5.58(d、J=0.8Hz、1H)、4.30(q、J=7.2Hz、2H)、1.30(t、J=7.2Hz、3H)。
−78℃のN2雰囲気下にて、エチル2−(ジフルオロメチル)−6−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゾエート(2.08g、7.07mmol)及びPh2MeSBF4(4.07g、14.14mmol)の混合物を含むTHF(30mL)に、LiHMDS(28.3mL、28.3mmol)を添加した。反応混合物を20℃にて2時間撹拌した。LC−MSは反応が終了したことを示した。それから反応物をEtOAc(50mL)及び飽和NH4Cl水溶液(50mL)で希釈した。水層をEtOAc(3×30mL)で抽出した。混合有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=100:1〜20:1)で精製して、エチル2−(ジフルオロメチル)−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾエートを得た。MS:309(M+1)。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ7.68(d、J=7.8Hz、2H)、7.57−7.50(m、1H)、7.03−6.72(m、1H)、4.43(q、J=7.0Hz、2H)、1.44−1.38(m、5H)、1.16(br.s.2H)。
エチル2−(ジフルオロメチル)−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾエート(1.12g、3.63mmol)のジオキサン(15mL)混合物に、カリウムトリメチルシラノレート(1.398g、10.90mmol)を添加した。反応混合物を90℃にて18時間撹拌した。LCMSは出発物質が残っていないことを示した。反応物を20℃まで冷却して、EtOAc(30mL)及び水(20mL)で希釈した。水層を2N HClでPH<1まで酸性化して、EtOAc(3×20mL)で抽出した。混合有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して、2−(ジフルオロメチル)−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)安息香酸を得て、これを精製することなく、次工程で直接使用した。MS:303(M+Na)。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ7.77−7.66(m、2H)、7.63−7.55(m、1H)、7.17−6.87(m、1H)、1.52−1.41(m、2H)、1.30−1.19(m、2H)。
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸
工程1:メチル4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエート(1A−1)
i−2b(50mg、0.11mmol)、(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(33mg、0.17mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2(18mg、0.02mmol)、酢酸カリウム(32mg、0.33mmol)のTHF(880μl)及び水(220μl)の混合物を、5分間アルゴンでパージした。次いで反応物を、80℃まで一晩加熱した。反応物を冷却して、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、NaHCO3水溶液で2回、食塩水で1回洗浄した。混合有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン5〜65%)で精製して、標題化合物を得た。C23H17ClF4N2O3[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:481、実測値:481。
1A−1(37mg、0.08mmol)及びLiOH(37mg、1.54mmol)のTHF(769μl)及び水(769μl)の混合物を、室温で3時間撹拌した。その反応混合物を2NのHClで酸性にし、その後EtOAcで抽出した。有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、45〜95%のアセトニトリル/水+0.10%TFAで溶出する分取HPLCで精製して、標題化合物を得た。C22H15ClF4N2O3[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:467、実測値:467。1H NMR(600MHz、DMSO−d6)δ13.37(s、1H)、7.92(brs、1H)、7.87(brs、1H)、7.76(brs、2H)、7.70(d、J=、10.0、1H)、7.45(brs、1H)、3.07(s、2H)、2.44(s、2H)、1.84(s、2H)、1.69(s、2H)。
4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ2−ヒドロキシ安息香酸
工程1:ベンジル2−(ベンジルオキシ)−4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロベンゾエート(2A−1)
i−5a(184mg、0.43mmol)、i−14(299mg、0.65mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2(70.4mg、0.09mmol)、酢酸カリウム(127mg、1.29mmol)を含む水(0.86ml)及びTHF(3.4ml)の混合物を、アルゴンでパージした。次いで、反応物を80℃まで一晩加熱した。混合物を冷却して、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、NaHCO3水溶液で2回、食塩水で1回洗浄した。混合有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過されて、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン5〜75%)で精製して、標題化合物を得た。C38H32ClFN2O4[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:635、実測値:635。
フラスコにPd/C(3.8mg、0.036mmol)を添加し、フラスコをアルゴンで完全に脱気した。その後2A−1(231mg、0.36mmol)のMeOH(1.8ml)及びEtOAc(1.8ml)の溶液を反応フラスコに添加して、得られた混合物を更にアルゴンでパージした。その後H2(0.7mg、0.36mmol)バルーンを反応フラスコに取り付けて、フラスコを連続して真空化して、水素を3回再充填した。反応物を、水素(H2バルーン)の正圧下にて、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、濃縮した。残留物を、50〜100%のアセトニトリル/水+0.10%TFAで溶出する、分取HPLCで精製して、標題化合物を得た。C24H20ClFN2O4[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:455、実測値:455。1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.56(d,J=10.1,1H),7.41−7.30(m,2H),7.02(d,J=7.2,1H),6.87(d,J=5.4,1H),3.10(s,2H),2.45−2.38(m,2H),1.89−1.78(m,2H),1.76−1.59(m,3H),0.91−0.81(m,1H),0.79−0.71(m,1H),0.71−0.64(m,1H),0.63−0.55(m,1H)。
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピラゾロ[3,4−d]アゼピン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸
1C(21mg、0.04mmol)のTFA(72μl)及びCH2Cl2(289μl)の混合物を、室温にて一晩、撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、30〜90%のアセトニトリル/水+0.10%TFAで溶出する、分取HPLCで精製して、標題化合物をTFA塩として得た。C22H16ClF4N3O3[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:482、実測値:482。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ13.50(s,1H),8.99(brs,2H),7.97(d,J=8.0,1H),7.93(d,J=8.0,1H),7.86−7.75(m,3H),7.44(t,J=7.5,1H),3.74(s,2H),3.52(s,2H),2.82(s,2H),2.56−2.48(bs,2H)。
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸
工程1:メチル4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエート(4A−1)
i−13(190mg、0.43mmol)、(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(128mg、0.65mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2(70mg、0.09mmol)及び酢酸カリウム(127mg、1.29mmol)のTHF(1.7ml)及び水(0.43ml)の混合物を、5分間アルゴンでパージした。反応物を,次いで80℃まで一晩加熱した。混合物を冷却して、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、NaHCO3水溶液で2回、食塩水で1回洗浄した。混合有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン5〜65%)で精製して、標題化合物を得た。C23H19ClF4N2O2[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:467、実測値:467。
4A−1(165mg、0.35mmol)及び水酸化リチウム(85mg、3.5mmol)のTHF(1.7ml)及び水(1.7ml)の混合物を、室温にて一晩、撹拌した。反応混合物を2N HClで酸性化して、酢酸エチルで2回抽出した。混合有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、45〜100%のアセトニトリル/水+0.10%TFAで溶出する、分取HPLCで精製して、標題化合物を得た。C22H17ClF4N2O2[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:453、実測値:453。1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.83−7.76(m,2H),7.71−7.66(m,1H),7.64−7.55(m,2H),7.38(t,J=7.2,1H),5.34(s,2H),2.72(t,J=6.0,2H),2.44−2.37(m,2H),1.85−1.73(m,2H),1.69−1.58(m,2H)。
3−(4−カルボキシ−2−フルオロフェニル)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボン酸
工程1:メチル1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−3−(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボン酸塩(5A−1)
i−5c(140mg、0.29mmol)、(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(114mg、0.58mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2(47mg、0.06mmol)及び酢酸カリウム(85mg、0.87mmol)を含むTHF(1.1ml)及び水(0.28ml)の混合物を、5分間アルゴンでパージした。次いで反応物を、80℃まで一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、NaHCO3水溶液で2回、食塩水で1回洗浄した。混合有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン5〜65%)で精製して、標題化合物を得た。C27H24ClFN2O5[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:511、実測値:511。
5A−1(25mg、0.05mmol)及び水酸化リチウム(11mg、0.49mmol)を含むTHF(489μl)及び水(489μl)の混合物を、室温にて3時間撹拌した。その反応混合物を2NのHClで酸性化し、濃縮した。残留物を、50〜95%のアセトニトリル/水+0.10%TFAで溶出する、分取HPLCで精製して、標題化合物を得た。C25H20ClFN2O5[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:483、実測値:483。1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.78(d,J=7.8,1H),7.72(d,J=10.2,1H),7.49(t,J=7.2,1H),7.40−7.31(m,2H),7.03(dd,J=7.5,19.0,1H),3.27−3.17(m,2H),2.95−2.81(m,1H),2.62−2.48(m,2H),2.14−2.01(m,1H),1.83−1.70(m,1H),1.70−1.60(m,1H),0.91−0.54(m,4H)。
4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(ジメチルカルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸
工程1:1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−3−ヨード−N,N−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボキサミド(6A−1)
i−10(80mg、0.17mmol)、ジメチルアミン(170μl、0.34mmol)、BOP(113mg、0.26mmol)及びヒューニッヒ塩基(89μl、0.51mmol)の混合物を含むTHF(1.7ml)を、室温にて3時間撹拌した。反応混合物をそれから酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、NaHCO3水溶液で2回、食塩水で1回洗浄した。混合有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン10〜95%)で精製して、標題化合物を得た。C20H21ClIN3O2[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:498、実測値:498。
6A−1(66mg、0.13mmol)、(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(39mg、0.2mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2(21mg、0.03mmol)及び酢酸カリウム(39mg、0.4mmol)を含むTHF(1.0ml)及び水(0.26ml)の混合物を、5分間アルゴンでパージした。反応物を,次いで80℃まで一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、NaHCO3水溶液で2回、食塩水で1回洗浄した。混合有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。C28H27ClFN3O4[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:524、実測値:524。
6A−2(70mg、0.13mmol)及び水酸化リチウム(3.2mg、0.13mmol)を含むTHF(0.66ml)及び水(0.66ml)の混合物を、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を2N HClで酸性化して、その後酢酸エチルで2回抽出した。混合有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、50〜95%のアセトニトリル/水+0.10%TFAで溶出する、分取HPLCで精製して、標題化合物をTFA塩として得た。C27H25ClFN3O4[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:510、実測値:510。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.82(d,J=8.0,1H),7.76(d,J=10.6,1H),7.58−7.49(m,1H),7.45−7.32(m2H),7.06(dd,J=7.3,19.5,1H),3.45−3.14(m,2H),3.11(d,J=3.5,3H),2.88(s,3H),2.74−2.57(m,2H),2.48−2.41(m,1H),1.96(d,J=11.7,1H),1.79−1.52(m,2H),0.95−0.57(m,4H)。
工程1:tert−ブチル3−(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−4(5H)−カルボン酸塩(7A−1)
tert−ブチル3−オキソピペリジン−1−カルボン酸(221mg、1.11mmol)のTHF(10mL)溶液に、0℃にてLiHMDS(185mg、1.11mmol)を添加した。15分後にi−9(200mg、0.92mmol)を添加して、反応混合物を10分間撹拌した。酢酸(1mL)、続いてヒドラジン(296mg、9.23mmol)を添加した。反応混合物を15℃までゆっくり温め、更に1時間撹拌した。反応物をNaHCO3水溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、蒸発させて、粗生成物を得た。残留物を分取TLC(酢酸エチル/石油エーテル=2:3)で精製して、2つの異性体を得た。
7A−1(20mg、0.05mmol)のDMF(3mL)溶液に、0℃にて水素化ナトリウム(鉱油中60%、6.39mg、0.16mmol)を添加した。30分間撹拌した後に、i−5a−1(17mg、0.08mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温(約15℃)までゆっくり温め、更に30分間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発させた。粗生成物を分取TLC(酢酸エチル/石油エーテル=4:1)で精製して、標題化合物を得た。C29H29ClFN3O5[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:554、実測値:554。
7A−2(20mg、0.04mmol)のアセトニトリル(2mL)及び水(1mL)の溶液に、0℃にて水酸化リチウム(4.5mg、0.18mmol)を添加した。混合物を室温まで暖めて、18時間撹拌した。得られた混合物を2NのHClで酸性化し、次いでEtOAcで抽出した。混合有機層は無水Na2SO4で乾燥し、濾過されて、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、45〜95%のアセトニトリル/水+0.10%TFAで溶出する分取HPLCで精製して、標題化合物を得た。C28H27ClFN3O5[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:540、実測値:540。1H NMR(400MHz、Methanol−d4)δ7.80(d、J=7.8Hz、1H)、7.70(d、J=9.4Hz、1H)、7.59(brs、1H)、7.39(t、J=7.8Hz、1H)、7.31(d、J=8.0Hz、1H)、7.07(d、J=7.4Hz、1H)、3.84(brs、2H)、3.36(t、J=6.0Hz、2H)、2.04(s、2H)、1.79−1.80(m、1H)、1.08(s、9H)、0.88−0.93(m、1H)、0.73−0.82(m、2H)、0.61−0.62(m、1H)。
4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル)安息香酸
工程1:3−(4−ブロモフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール(8A−1)
ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(1g、10mmol)のトルエン(20mL)混合物を、N2雰囲気下で0℃に冷却して、LiHMDS(10.5mL、THF中1.0M、10.5mmol)を素早く添加した。得られた混合物を1分間撹拌して、続いて4−ブロモベンゾイル塩化物(1.10g、4.99mmol)を溶解させたトルエン(5mL)を添加した。1分間撹拌した後、AcOH(10mL)、EtOH(50mL)及びTHF(25mL)をそれぞれ添加した。その後N2H4H2O(8.58g、171.30mmol)を添加して、混合物を20分間還流させた。得られた溶液を1.0MのNaOH(水溶液)に注いで、EAで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濃縮した。残留物は、カラムクロマトグラフィー(DCM:EA=5:1)で精製して、標題化合物を得た。C12H11BrN2O[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:279、実測値:279。
8A−1(200mg、0.72mmol)のDMF(1mL)溶液を、0℃にてNaH(37.25mg、0.93mmol、油中60%)のDMF(3mL)混合物に滴下添加した。0.5時間撹拌した後、i−5a−1(185mg、0.86mmol)のDMF(1mL)を滴下添加した。得られた混合物を0℃にて2時間撹拌した。水で希釈した後、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。残留物を分取TLC(PE:EA=5:1)によって精製し、標題化合物を得た。
8A−2(87mg、0.19mmol)及びEt3N(58mg、0.57mmol)の混合物を含むEtOH(10mL)に、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(13mg、0.19mmol)を添加した。得られた混合物を、CO雰囲気下(50Psi)にて60℃で一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮して、分取TLC(PE:EA=10:1)によって精製し、標題化合物を得た。C25H23ClN2O4[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:451、実測値:451。
8A−3(30mg、0.07mmol)及びLiOH H2O(12mg、0.27mmol)のTHF及びH2O(2mL及び0.5mL)の混合物を、0℃〜室温にて3時間撹拌した。水で希釈した後、混合物をEtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させて、濃縮した。残留物は、分取TLC(DCM:MeOH=20:1)で精製して、標題化合物を得た。C23H19ClN2O4[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:423、実測値:423。1H NMR(メタノール−d4、400MHz)δ8.03(d、J=7.8Hz、2H)、7.59(d、J=7.8Hz、2H)、7.38−7.43(m、1H)、7.29−7.36(m、1H)、7.10(d、J=7.8Hz、1H)、4.92(brs、2H)、4.04(brs、2H)、1.74−1.88(m、1H)、1.28(brs、1H)、0.89(d、J=7.0Hz、2H)、0.76(t、J=6.1Hz、2H)、0.59−0.64(m、1H)。
4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸
工程1:メチル3−フルオロ−4−(1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ベンゾエート(9A−1)
ジヒドロ−2H−ピラン−3(4H)−1(100mg、1.0mmol)の乾燥THF(10mL)溶液に、0℃にてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.2mL、1.2mmol、THF中1M)を添加した。5分間撹拌した後に、i−9(260mg、1.2mmol)を添加して、更に5分間撹拌した。酢酸(1mL)、続いてヒドラジン一水和物(1mL、85%)を添加した。反応物をNaHCO3水溶液でクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。混合有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を分取TLC(EtOAc/PE=1:1)で精製して、標題化合物を得た。C14H13FN2O3[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:277、実測値:277。
9A−1(100mg、0.362mmol)の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、0℃にて水素化ナトリウム(10.4mg、0.434mmol、鉱油中60%)を添加した。0℃にて30分間撹拌した後に、i−5a−1(78mg、0.362mmol)を添加して、ゆっくり室温まで暖めて、30分間更に撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。粗生成物を分取TLC(EtOAc/PE=1:2)で精製して、標題化合物を得た。C24H20ClFN2O4[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:455、実測値:455。
0℃の9A−2(30mg、0.066mmol)のアセトニトリル(2mL)及び水(2mL)の溶液に、LiOH H2O(8mg、0.198mmol)を添加した。混合物を室温まで暖めて、1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、35〜90%のアセトニトリル/水+0.05%TFAで溶出する分取HPLCで精製して、標題化合物を得た。C23H18ClFN2O4[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:441、実測値:441。1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ7.83(1H、d、J=8.0Hz)、7.78(1H、d、J=11.2Hz)、7.58(1H、t、J=7.2Hz)、7.37(1H、t、J=8.0Hz)、7.0(1H、d、J=8.0Hz)、7.07(1H、d、J=7.6Hz)、5.17(2H、s)、3.92(2H、t、J=5.2Hz)、2.69(2H、s)、1.75−1.82(1H、m)、0.88−0.90(1H、m)、0.73−0.78(2H、m)、0.58−0.61(1H、m)。
4−(6−アセチル−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸
工程1:tert−ブチル1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−3−(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6(7H)−カルボン酸(10A−1)
tert−ブチル3−(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6(7H)−カルボン酸塩(7A−2)(40mg、0.107mmol)の乾燥DMF(5mL)溶液に、0℃にて水素化ナトリウム(鉱油中60%、8.5mg、0.214mmol)を添加した。0℃にて30分間撹拌した後に、i−5a−1(26mg、0.161mmol)を添加した。反応物を20℃までゆっくり温め、更に30分間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発させた。粗生成物を分取TLC(酢酸エチル/石油エーテル=4:1)で精製して、標題化合物を得た。C29H29ClFN3O5[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:554、実測値:554。
10A−1(100mg、0.180mml)のEtOAc(10ml)溶液に、0℃にてゆっくり塩酸酢酸エチル(4mL、4M)を添加した。懸濁液を20℃に暖めて、30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。C24H22Cl2FN3O3[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:454.1、実測値:454.1。
10A−2(30mg、0.061mml)及びトリエチルアミン(24.6mg、0.244mml)のDCM(5ml)溶液に、0℃にてゆっくり塩化アセチル(14.3mg、0.183mml)を添加した。懸濁液を20℃に暖めて、30分間撹拌した。次に混合物を減圧下で濃縮して、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥した。残留物を分取TLC(酢酸エチル/石油エーテル=2:3)で精製して、標題化合物を得た。C26H23ClFN3O4[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:496.1、実測値:496.1。
0℃にて10A−3(15mg、0.030mml)のアセトニトリル(2ml)及び水(1ml)の溶液に、水酸化リチウム水酸化リチウム(2.1mg、0.091mmol)を添加した。混合物を室温まで暖めて、12時間撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、酢酸(1mL)で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて乾燥した。残留物を、45〜95%のアセトニトリル/水+0.10%TFAで溶出する分取HPLCで精製して、標題化合物を得た。C25H21ClFN3O4[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:482.1、実測値:482.0。1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ7.76−7.84(m、2H)、7.54−7.56(m、1H)、7.35−7.37(m、1H)、7.29−7.31(m、1H)、7.06−7.08(m、1H)、5.16−5.20(m、2H)、3.80−3.86(m、2H)、2.64(s、2H)、2.24(s、3H)、1.74−1.80(m、1H)、0.86−0.89(m、1H)、0.74−0.75(m、2H)、0.57−0.60(m、1H)。
4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(メトキシカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸
工程1:メチル1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−3−(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6(7H)−カルボン酸(11A−1)
10A−2(30mg、0.066mmol)のDCM(15ml)溶液に、0℃にてEt3N(0.037ml、0.264mmol)及びクロロギ酸メチル(9.37mg、0.099mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)で精製して、標題化合物を得た。C26H23ClFN3O5[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:512.1、実測値:512.1。
0℃にて11A−1(20mg、0.039mml)のACN(3ml)及び水(1ml)の溶液に、水酸化リチウム(2.8mg、0.117mmol)を添加した。混合物を室温まで暖めて、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸(1mL)で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。残留物を、45〜95%のアセトニトリル/水+0.10%TFAで溶出する分取HPLCで精製して、標題化合物を得た。C25H21ClFN3O5[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:498.1、実測値:498.2。1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ7.76−7.83(m、2H)、7.53−7.54(m、1H)、7.35−7.37(m、1H)、7.28−7.30(m、1H)、7.05−7.07(d、J=7.6Hz、1H)、5.09(s、2H)、3.74−3.85(m、5H)、2.65(s、2H)、1.75−1.80(m、1H)、0.86−0.90(m、1H)、0.74−0.76(m、2H)、0.58−0.59(m、1H)。
実施例12A−A及び12A−Bは、実施例6Aと同様に合成されており、メタノール(+0.25ジメチルエチル)アセトニトリル溶媒系中の20%のCO2による70mL/分にて、Chiralcel OJ−H(21×250(mm)カラム)を使用するSFC精製によるアミド結合の後、鏡像異性体の解像度が得られる。保持時間は、ピーク1で3.8分及びピーク2で5.25分だった。ピーク1は標題化合物12A−Aを得たことを示し、ピーク2は標題化合物12A−Bを得たことを示した。
4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(メトキシカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸
工程1:tert−ブチル1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−3−(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)−1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸塩(17A−1)
室温にてtert−ブチル3−(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6(7H)−カルボン酸塩(7A−2)(15mg、0.040mmol)のDCM(80μl)溶液に、2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)塩化ベンゾイル(20.36mg、0.072mmol)、続いてEt3N(16.71μl、0.120mmol)及びDMAP(9.76mg、0.080mmol)を添加した。反応混合物を12時間撹拌し、次いでクエンチして、IPA/CHl3及び飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物は逆相HPLC(MeCN/水、TFA緩衝液)により精製して、白色固体として標題化合物を得た。MS:622(M+1)。
17A−1(926mg、1.489mmol)の溶液に、4MのHClのジオキサン(7444μl、29.8mmol)を添加し、反応物を室温にて30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それを更に精製することなくその後使用した。MS:522(M+1)。
17A−2(20mg、0.036mmol)の溶液に、クロロギ酸メチル(16.92mg、0.179mmol)及びDIPEA(0.063mL、0.358mmol)を含むCH2Cl2(1mL)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌して、次いで飽和NaHCO3でクエンチし、IPA/CHCl3で3回抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。粗生成物を、更なる精製をせずにその後使用した。MS:580(M+1)。
粗メチルエステル17−A3(21mg、0.036mmol)を1,4−ジオキサン(0.7mL)及び水(0.3mL)中に溶解させ、次いで30分間LiOH(4.29mg、0.179mmol)で処理した。完了時に、反応物を濃縮して、DMSO中に溶解させて、濾過し、逆相HPLC(MeCN/水、TFA緩衝液)で精製して、白色固体として所望の生成物を得た。MS:566(M+1);1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.82(d、J=8.2Hz、1H)、7.76(d、J=10.7Hz、1H)、7.65(m、3H)、7.53(t、J=8.0Hz、1H)、5.02(s、2H)、3.71(s、3H)、3.40(m、2H)、2.62(m、2H)、1.38(m、1H)、1.29−1.18(m、2H)、0.82(m、1H)。
表11
4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸
17A−2(20mg、0.036mmol)の溶液に、LiOH(4.29mg、0.179mmol)を含む1,4−ジオキサン(0.7mL)及び水(0.3mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。完了時に、反応物を濃縮して、DMSO中に溶解させて、濾過し、逆相HPLC(MeCN/水、TFA緩衝液)で精製して、白色固体として所望の生成物を得た。MS:508(M+1);1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.43(brs、1H)、7.85(d、J=8.2Hz、1H)、7.80(d、J=10.7Hz、1H)、7.67(m、3H)、7.53(t、J=8.0Hz、1H)、4.84(s、2H)、3.45(m、2H)、2.85(m、2H)、1.40(m、1H)、1.26(m、2H)、0.82(m、1H)。
(RまたはS)−4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸
工程1:メチル(RまたはS)−3−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−フルオロフェニル)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボン酸塩(21A−1)の調製
フラスコに、メチル(RまたはS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボン酸塩(i−20A)(780mg、1.4mmol)、tert−ブチル3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(909mg、2.82mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(ii)ジクロリドジクロロメタン複合体(115mg、0.14mmol)、酢酸カリウム(416mg、4.23mmol)及びTHF(3.76mL)を添加した。反応物をアルゴンで完全に脱気した。水(0.94mL)を添加して、反応物を80℃まで一晩加熱した。反応物を冷却して、EtOAcで希釈した。有機層は、NaHCO3水溶液で2回、食塩水で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン0〜100%)で精製して、標題化合物を得た。MS:621(M+1)。
メチル(RまたはS)−3−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−フルオロフェニル)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボン酸塩(610mg、0.98mmol)及びLiOH(118mg、4.91mmol)を含むTHF(2.72mlL)及び水(0.55mL)を、室温にて一晩撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、有機層は飽和塩化アンモニウムで2回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。こうして得られた粗生成物は、更に精製せずに次の工程にて使用した。MS:607(M+1)。
(RまたはS)−3−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−フルオロフェニル)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボン酸(212mg、0.35mmol)、HATU(199mg、0.52mmol)、ヒューニッヒ塩基(244μl、1.4mmol)、及びDMF(1164μl)の混合物に、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタンヘミオキサレート(110mg、0.349mmol)を添加した。前記溶液を一晩撹拌した。反応物をEtOAcで希釈した。有機層は、NaHCO3水溶液で2回、食塩水で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/Hexane)で精製して、中間体tert−ブチル(RまたはS)−4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエートを得た。MS:702(M+1)。
(RまたはS)−4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(オキセタン−3−イルアミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸
工程1:(RまたはS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボン酸(22A−1)の調製
メチル(RまたはS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボン酸塩(i−23A)(2.4g、4.95mmol)、LiOH(0.593g、24.76mmol)、THF(8.25ml)及び水(8.25ml)の混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、有機層は飽和塩化アンモニウムで2回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。こうして得られた粗生成物は、更に精製せずに次の工程にて使用した。MS:471(M+1)。
(RまたはS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボン酸(1.5g、3.19mmol)のトルエン(15.93ml)混合物に、トリエチルアミン(0.489ml、3.51mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(0.725ml、3.35mmol)を添加した。得られた反応混合物を、110℃まで2時間加熱した。tert−ブタノール(6.10mL、63.7mmol)を添加して、反応物を85℃まで一晩加熱した。反応物を冷却して、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、水酸化ナトリウム水溶液(0.1M)で2回、食塩水で1回洗浄した。混合有機層をNa2SO4で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン0〜100%)で精製して、標題化合物を得た。MS:542(M+1)。
フラスコに、tert−ブチル(RまたはS)−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−イル)カルバメート(776mg、1.432mmol)、HCl(ジオキサン中4M)(1790μl、7.16mmol)、及びDCM(5729μl)を添加した。溶液を、室温にて3時間撹拌した。反応物を濃縮して、生成物であるHCl塩を得た。MS:442(M+1)。
(RまたはS)−(6−アミノ−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)メタノン(150mg、0.340mmol)、オキセタン−3−オン(48.9mg、0.679mmol)、及びトリエチルアミン(237μl、1.698mmol)のTHF(1698μl)及びメタノール(1698μl)の混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(32.0mg、0.509mmol)及び酢酸(38.9μl、0.679mmol)を添加した。反応物を室温にて一晩撹拌した。反応物をEtOAcで希釈した。有機層を分離し、NaHCO3水溶液で2回、食塩水で1回洗浄した。混合有機層をNa2SO4で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン0〜100%)で精製して、標題化合物を得た。MS:498(M+1)。
フラスコに、(RまたはS)−(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)(3−ヨード−6−(オキセタン−3−イルアミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)メタノン(80mg、0.161mmol)、(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(63.6mg、0.321mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(26.3mg、0.032mmol)、酢酸カリウム(47.3mg、0.482mmol)、及びTHF(643μl)を添加した。反応物を、5分間アルゴンで完全にパージした。次いで水(161μL)を添加して、溶液を80℃まで一晩加熱した。反応物を冷却して、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、NaHCO3水溶液で2回、食塩水で1回洗浄した。混合有機層をNa2SO4で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン0〜100%)で精製して、標題化合物を得た。MS:524(M+1)。
メチル(RまたはS)−4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(オキセタン−3−イルアミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエート(22mg、0.042mmol)及びLiOH(1.005mg、0.042mmol)のTHF(336μl)及び水(84μl)の混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応物を濃縮して、残留物を質量分析逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、所望の生成物を得た。MS:510(M+1)。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):9.58(s,2H),7.86−7.69(m,2H),7.52−7.31(m,3H),7.09−6.99(m,1H),4.84−4.75(m,2H),4.71−4.60(m,2H),3.69(d,J=14.9Hz,2H),3.25−3.09(m,1H),2.15−2.05(m,1H),1.88−1.58(m,3H),0.92−0.58(m,4H)。
(RまたはS)−4−(6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸
工程1:(S)−4−(6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸の調製
tert−ブチル(RまたはS)−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−イル)カルバメート(22A−2)(67mg、0.124mmol)、(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(49.0mg、0.247mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(20.20mg、0.025mmol)、酢酸カリウム(36.4mg、0.371mmol)及びTHF(495μl)の混合物を、5分間アルゴンで完全に脱気した。それから水(124μL)を添加して、溶液を80℃まで一晩加熱した。反応物を冷却して、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、NaHCO3水溶液で2回、食塩水で1回洗浄した。混合有機層をNa2SO4で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、中間体メチル(RまたはS)−4−(6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエートを得た。MS:568(M+1)。
(RまたはS)−4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸
工程1:(RまたはS)−(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)(3−ヨード−6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)メタノン(24A−1)の調製
(RまたはS)−(6−アミノ−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)メタノン(22A−3)(100mg、0.209mmol)、2−ヨード−1,1,1−トリフルオロエタン(351mg、1.673mmol)、炭酸カリウム(173mg、1.255mmol)及びアセトニトリル(697μl)の混合物を、130℃まで72時間加熱した。反応物を冷却して、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、NaHCO3水溶液で2回、食塩水で1回洗浄した。混合有機層をNa2SO4で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た。MS:524(M+1)。
(RまたはS)−(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)(3−ヨード−6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)メタノン(20mg、0.038mmol)、(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(15.12mg、0.076mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(6.24mg、7.64μmol)、酢酸カリウム(11.24mg、0.115mmol)及びTHF(306μl)の混合物を、5分間アルゴンで脱気した。次いで水(76μL)を添加して、反応物を80℃まで一晩加熱した。反応物を冷却して、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、NaHCO3水溶液で2回、食塩水で1回洗浄した。混合有機層をNa2SO4で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た。MS:550(M+1)。
メチル(RまたはS)−4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエート(12mg、0.022mmol)及びLiOH(0.523mg、0.022mmol)のTHF(349μl)及び水(87μl)の混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応物を濃縮して、残留物を質量分析逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、所望の生成物を得た。MS:536(M+1)。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.76(dd,J=37.5,9.3Hz,2H),7.54−7.29(m,3H),7.03(dd,J=16.8,7.7Hz,1H),3.60(bs,2H),3.00(bs,1H),2.86−2.49(m,4H),2.04(bs,1H),1.75−1.57(m,2H),0.90−0.55(m,4H)。
4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸
工程1:4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸の調製
実施例7A(15.5mg、0.024mmol)、DCM(379μl)、及びTFA(95μl)の混合物を、室温にて3時間撹拌した。反応物を濃縮して、残留物を質量分析逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、所望の生成物を得た。MS:440(M+1)。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.77(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.68(dd,J=10.7,1.6Hz,1H),7.57(t,J=7.6Hz,1H),7.38−7.28(m,2H),6.99(d,J=7.7Hz,1H),3.18−3.02(m,4H),1.91−1.80(m,2H),1.72−1.59(m,1H),0.89−0.55(m,4H)。
4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸
工程1:メチル4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸塩(26A−1)の調製
tert−ブチル1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−3−(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−4−カルボキシレート(7A)(105mg、0.190mmol)、DCM(1516μl)、及びTFA(379μl)の混合物を、室温にて3時間撹拌した。
反応物を濃縮して、高真空乾燥して、粗生成物を得た。MS:454(M+1)。
メチル4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロベンゾエート(85mg、0.19mmol)、DMF(1873μl)及びNaH(22.47mg、0.56mmol)の混合物を、室温にて10分間撹拌した。次いでヨウ化メチル(17.56μl、0.28mmol)を添加し、溶液を室温にて一晩撹拌した。反応物をEtOAcで希釈した。有機層を分離し、NaHCO3水溶液で2回、食塩水で1回洗浄した。混合有機層をNa2SO4で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た。MS:468(M+1)。
メチル4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロベンゾエート(28mg、0.060mmol)及びLiOH(14.33mg、0.598mmol)のTHF(479μl)及び水(120μl)の混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応物を濃縮して、残留物を質量分析逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、所望の生成物を得た。MS:454(M+1)。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.86−7.69(m,2H),7.58(t,J=7.5Hz,1H),7.42−7.29(m,2H),7.01(d,J=7.6Hz,1H),3.19−3.09(m,2H),3.04−2.92(m,2H),2.33(s,3H),1.92(s,2H),1.72−1.58(m,1H),0.94−0.55(m,4H)。
(RまたはS)−4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸
工程1:エチル3−ブロモ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−カルボキシレート(27A−1)の調製
エチル1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−カルボキシレート(100mg、0.523mmol)、DMF(1743μl)及びNBS(112mg、0.628mmol)の混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応物をEtOAcで希釈した。有機層を分離し、飽和チオ硫酸ナトリウムで2回、食塩水で1回洗浄した。混合有機層をNa2SO4で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。MS:270(M+1)。
エチル3−ブロモ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−カルボキシレート(140mg、0.518mmol)、TEA(217μl、1.555mmol)、DMAP(12.67mg、0.104mmol)、DMF(1728μl)、及び2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイルクロリド(223mg、1.037mmol)の混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応物をEtOAcで希釈した。有機層を分離し、NaHCO3水溶液で2回、食塩水で1回洗浄した。混合有機層をNa2SO4で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た。MS:448(M+1)。
parr振とうフラスコに、エチル3−ブロモ−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−カルボキシレート(4g、8.91mmol)、HCl(ジオキサン中4M、4.46ml、17.83mmol)、エタノール(44.6ml)、及び酸化白金(IV)(0.405g、1.783mmol)を添加した。得られた混合物を、水素下(55psi)にて、parrシェイカー中で反応させた。反応物は、活性化セライトを介して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た。MS:452(M+1)。
エチル3−ブロモ−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−カルボキシレート(200mg、0.442mmol)及びLiOH(52.9mg、2.209mmol)のTHF(1767μl)及び水(442μl)の混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応物をEtOAcで希釈した。有機層を分離し、塩化アンモニウム水溶液で2回、食塩水で1回洗浄した。混合有機層をNa2SO4で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。MS:424(M+1)。
3−ブロモ−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−カルボン酸(150mg、0.353mmol)、3−メトキシアゼチジンヒドロクロリド(87mg、0.706mmol)、TEA(148μl、1.060mmol)、HATU(201mg、0.530mmol)及びDCM(1766μl)の混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応物をEtOAcで希釈した。有機層を分離し、NaHCO3水溶液で2回、食塩水で1回洗浄した。混合有機層をNa2SO4で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、ラセミ生成物を得た。MS:493(M+1)。
(RまたはS)−(3−ブロモ−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン27A−5B(40mg、0.081mmol)、(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(32.1mg、0.162mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(13.23mg、0.016mmol)、酢酸カリウム(23.85mg、0.243mmol)、及びTHF(648μl)の混合物を、5分間アルゴンで完全に脱気した。次いで水(162μL)を添加して、溶液を80℃まで一晩加熱した。反応物を冷却して、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、NaHCO3水溶液で2回、食塩水で1回洗浄した。混合有機層をNa2SO4で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た。MS:567(M+1)。
メチル(RまたはS)−4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロベンゾエート(20.5mg、0.036mmol)及びLiOH(0.866mg、0.036mmol)のTHF(289μl)及び水(72.3μl)の混合物を、室温にて3時間撹拌した。反応物を濃縮して、残留物を質量分析逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、所望の生成物を得た。MS:553(M+1)。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.81−7.66(m,2H),7.57(q,J=7.3Hz,1H),7.39−7.26(m,2H),7.00(dd,J=16.9,7.6Hz,1H),4.49−4.40(m,1H),4.39−4.32(m,1H),4.24−4.15(m,1H),4.14−3.96(m,2H),3.73−3.59(m,1H),3.34−3.23(m,2H),3.23−3.05(m,4H),2.87−2.76(m,1H),2.75−2.61(m,1H),1.73−1.58(m,1H),0.93−0.53(m,4H)。
4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸
工程1:メチル4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエート(28A−1)の調製
バイアル瓶に、(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)フェニル)(6−ヒドロキシ−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)メタノン(120.0mg、0.23mmol)、(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(93.0mg、0.47mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(38.4mg、0.047mmol)、酢酸カリウム(69.2mg、0.70mmol)、THF(940μL)、及び水(235μL)を添加した。反応物をアルゴンで完全に脱気して、80℃まで一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液(2回)及び食塩水で洗浄した。混合水層を酢酸エチルで抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、シリカゲルに付着させつつ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカ上にてカラムクロマトグラフィー(5〜60%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、メチル4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエートを得た。MS:537(M+1)。
メチル4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエート(30.0mg、0.06mmol)を、DMF(0.5mL)中に溶解させて、0℃に冷却して、次いでNaH(3.3mg、0.08mmol)を添加した。反応混合物を0℃にて15分間撹拌した。4−(クロロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール、HCl(18.67mg、0.11mmol)及びDIEA(0.1mL、0.6mmol)を添加して、反応混合物を50℃にて1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、質量トリガー逆相HPLC(C−18、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水)で精製して、4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸をTFA塩として得た。MS:617(M+1)。1H NMR(500MHz,d−DMSO)δ7.83−7.78(m,2H),7.75(dd,J=10.5,1.6Hz,1H),7.64−7.55(m,3H),7.52−7.47(m,2H),5.21(s,2H),4.20−4.14(m,1H),3.80(s,3H),3.35(dd,J=18.0,4.7Hz,1H),3.03(dt,J=18.1,5.9Hz,1H),2.58−2.42(m,2H),1.83−1.71(m,2H),1.38−1.34(m,1H),1.23−1.18(m,2H),0.76(s,1H)。
4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボキサミド)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸
工程1:3−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−フルオロフェニル)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボン酸(29A−1)の調製
バイアル瓶に、メチル3−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−フルオロフェニル)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボン酸塩(1.08g、1.74mmol)、LiOH(0.21g、8.70mmol)、THF(4.83mL)及び水(0.97mL)を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液(×2)及び食塩水で洗浄した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮して、3−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−フルオロフェニル)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボン酸を得た。MS:608(M+1)。
3−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−フルオロフェニル)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボン酸(100.0mg、0.16mmol)をTHF(1.0mL)中に溶解させて、窒素雰囲気下にて、ジフェニルホスホリルアジド(0.054mL、0.247mmol)及びトリエチルアミン(0.034mL、0.247mmol)を添加した。反応混合物を85℃に加熱して、2時間撹拌した。3−メトキシアゼチジンヒドロクロリド(61.1mg、0.49mmol)及びヒューニッヒ塩基(0.086mL、0.494mmol)を添加した。反応混合物を85℃にて30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルに付着させつつ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカ上にてカラムクロマトグラフィー(10〜100%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、tert−ブチル4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボキサミド)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエートを得た。MS:692(M+1)。
tert−ブチル4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボキサミド)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエート(13.0mg、0.02mmol)をDCM(0.25mL)中に溶解させて、次いでTFA(0.25mL)を添加した。反応混合物を、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、質量トリガー逆相HPLC(C−18、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水)で精製して、4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボキサミド)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸をTFA塩として得た。MS:635(M+1)。1H NMR(500MHz,d−DMSO)δ13.43(s,1H),7.80−7.74(m,2H),7.67−7.56(m,3H),7.51(dt,J=9.1,7.6,1H),6.49(dd,J=10.3,7.7Hz,1H),4.16−4.13(m,1H),4.02−3.99(m,2H),3.96(d,J=11.2Hz,1H),3.64(dd,J=9.0,3.8Hz,2H),3.37−3.34(m,1H),3.19(s,3H),2.97(dt,J=16.4,7.4Hz,1H),2.54(d,J=5.5Hz,1H),1.96(dd,J=19.9,11.6Hz,1H),1.72−1.58(m,1H),1.35−1.32(m,1H),1.28−1.16(m,2H),0.82−0.75(m,1H)。
4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシ−N−メチルアゼチジン−1−カルボキサミド)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸
工程1:tert−ブチル4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシ−N−メチルアゼチジン−1−カルボキサミド)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエート(30A−1)の調製
tert−ブチル4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボキサミド)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエート(29A−2、32.0mg、0.05mmol)を、DMF(0.5mL)中に溶解させて、NaH(2.2mg、0.06mmol)を添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌した。次いでMeI(4.34μL、0.07mmol)を添加して、反応混合物を室温にて一晩間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルに付着させつつ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカ上にてカラムクロマトグラフィー(10〜100%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、tert−ブチル4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシ−N−メチルアゼチジン−1−カルボキサミド)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエートを得た。MS:705(M+1)。
tert−ブチル4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシ−N−メチルアゼチジン−1−カルボキサミド)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエート(4.0mg、5.67μmol)をDCM(0.1mL)中に溶解させて、TFA(0.1mL)を添加した。反応混合物を、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、質量トリガー逆相HPLC(C−18、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水)で精製して、4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシ−N−メチルアゼチジン−1−カルボキサミド)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸をTFA塩として得た。MS:649(M+1)。1H NMR(500MHz,d−DMSO)δ13.44(s,1H),7.81(dd,J=8.3,4.7Hz,1H),7.75(dd,J=10.8,3.5Hz,1H),7.68−7.57(m,3H),7.51(q,J=7.4Hz,1H),4.32−4.22(m,1H),4.16−4.09(m,2H),4.08−4.02(m,1H),3.80−3.76(m,1H),3.73−3.69(m,1H),3.31(td,J=20.7,19.5,5.7Hz,2H),3.20(s,3H),3.17−3.11(m,1H),2.78(d,J=4.6Hz,3H),2.74−2.62(m,1H),1.99−1.89(m,1H),1.86−1.78(m,1H),1.42−1.32(m,1H),1.28−1.15(m,2H),0.93−0.82(m,1H)。
4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(シクロブタンカルボキサミド)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸
工程1:tert−ブチル4−(6−アミノ−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエート(31A−1)の調製
3−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−フルオロフェニル)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボン酸(29A−1、200.0mg、0.329mmol)をトルエン(2.0mL)中に溶解させて、窒素雰囲気下にて、ジフェニルホスホリルアジド(0.107mL、0.494mmol)及びトリエチルアミン(0.069mL、0.494mmol)を添加した。反応混合物を85℃に加熱して、2時間撹拌した。反応混合物は減圧下で濃縮して、0℃まで冷却し、次いでHCl(1.5mL、6N)を添加した。反応混合物を、室温にて2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルに付着させつつ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカ上にてカラムクロマトグラフィー(0〜100%の3:1EtOAc:Ethanol/ヘキサン)で精製して、tert−ブチル4−(6−アミノ−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエートを得た。MS:578(M+1)。
tert−ブチル4−(6−アミノ−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエート(111.33mg、0.193mmol)、シクロブタンカルボン酸(28.9mg、0.29mmol)、HATU(110mg、0.29mmol)、及びヒューニッヒ塩基(135μL、0.77mmol)を、DMF(1.9mL)中に溶解させて、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルに付着させつつ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカ上にてカラムクロマトグラフィー(0〜60%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、tert−ブチル4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(シクロブタンカルボキサミド)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエートを得た。MS:660(M+1)。
tert−ブチル4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(シクロブタンカルボキサミド)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエート(14.5mg、0.02mmol)を、DCM(0.25mL)中に溶解させて、次いでTFA(0.25mL)を添加した。反応混合物を、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、質量トリガー逆相HPLC(C−18、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水)で精製して、4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(シクロブタンカルボキサミド)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸をTFA塩として得た。MS:604(M+1)。1H NMR(500MHz,d−DMSO)δ13.43(s,1H),7.88(dd,J=13.2,7.4Hz,1H),7.81(ddd,J=8.1,2.9,1.5Hz,1H),7.75(dd,J=10.6,1.5Hz,1H),7.67−7.56(m,2H),7.51(td,J=7.6,3.7Hz,1H),4.19−4.08(m,1H),3.04(qd,J=8.4,2.6Hz,1H),2.95(dt,J=16.9,7.7Hz,1H),2.67−2.60(m,1H),2.56(t,J=6.4Hz,1H),2.22−2.11(m,2H),2.08−1.98(m,2H),1.95−1.84(m,2H),1.80−1.61(m,2H),1.39−1.32(m,1H),1.25(dt,J=9.8,5.7Hz,1H),1.18(tt,J=7.7,4.7Hz,2H),0.86−0.73(m,1H)。
(RまたはS)−4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸
工程1:(RまたはS)−(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)(6−(ヒドロキシメチル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)メタノン(32A−1)の調製
N2雰囲気下にて、磁気撹拌棒を装備したオーブン乾燥マイクロ波バイアル瓶に、メチル(RまたはS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(i−22A)(250mg、0.52mmol、1当量)及びDCM(1.79mL、0.3M)を、添加した。反応混合物を−78℃に冷却して、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.547mL、THF中1M、3当量)を添加した。反応混合物を1時間かけて0℃に暖め、次いで1HCl(5mL)でクエンチし、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物を室温にて1時間激しく撹拌した。層を分離して、水層をEtOAcで抽出した(3×25mL)。混合有機層を食塩水で洗浄し、セライトを介して濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た。MS:457(M+1)。
N2雰囲気下にて、磁気撹拌棒を装備したオーブン乾燥マイクロ波バイアル瓶に、(RまたはS)−(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)(6−(ヒドロキシメチル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)メタノン(90mg、0.2mmol、1当量)、第2Gen Sphosプレ触媒(14.2mg、0.02mmol、0.1当量)、tert−ブチル3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(190mg、0.6mmol、3当量)、及びジオキサン(985μL、0.2M)を添加して、続いてリン酸三カリウム(591μL、1M、3当量)を添加して。混合物を80℃まで24時間加熱し、次いで室温まで冷却した。未精製反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈して、セライトを介して濾過して、減圧下で濃縮した。得られた油状物を、DCM(1mL)及びトリフルオロ酢酸(1mL)中に取り込んだ。室温にて3時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮して、質量分析逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、所望の生成物を得た。MS:469(M+1)。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):13.36(s,1H),7.78(d,J=8Hz,1H),7.71(d,J=8Hz,1H),7.50(m,1H),7.38−7.31(m,2H),7.04(d,J=8Hz,1H),7.02(d,J=8Hz,1H),4.69(bs,1H),3.48−3.45(m,2H),3.34(m,1H),2.71(m,1H),1.95(m,1H),1.89(m,1H),1.65(m,1H),1.35(m,1H),0.85(m,1H),0.74(m,1H),0.68−0.53(m,3H)。
4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−1,5,6,7−テトラヒドロチオピラノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸
工程1:エチル4−((2−エトキシ−2−オキソエチル)チオ)ブタノエート(33A−1)の調製
0℃にて、ナトリウムエタノレート(13.96g、205mmol)のエタノール(150mL)混合物に、エチル2−メルカプト酢酸塩(24.64g、205mmol)及びエチル4−ブロモブタノエート(40g、205mmol)を滴下添加した。得られた混合物を、20℃にて16時間撹拌した。出発原料が残留していないこと、及び1つの主要な新しいスポットが形成されたことを、TLCは示した。溶媒を減圧下で除去して、残留物を水(200mL)で希釈し、次いでEtOAc(3×100mL)で抽出した。混合有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濃縮し、エチル4−((2−エトキシ−2−オキソエチル)チオ)ブタノエートを得て、それは更に精製することなく、直接次の反応で使用した。
カリウムtert−ブトキシド(9.58g、85mmol)のTHF(100mL)混合物に、エチル4−((2−エトキシ−2−オキソエチル)チオ)ブタノエート(10g、42.7mmol)を滴下添加した。混合物を60℃で2時間撹拌した。出発原料が残留していないこと、及び1つの主要な新しいスポットが形成されたことを、TLCは示した。次いで混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水(100mL)で希釈し、2MのHClでpH=5に調節した。混合物をEtOAcで抽出した(3×50mL)。混合有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濾過し、濃縮して、エチル3−オキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−2−カルボキシレートを得た。粗製材料は更に精製することなく、次に進めた。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ12.27(s,1H),4.24−4.28(m,2H),2.79−2.82(m,2H),2.40−2.44(m,2H),2.13−2.15(m,2H),1.31−1.34(m,3H)。
エチル3−オキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−2−カルボキシレート(2.5g、13.28mmol)のH2SO4(2.167mL、39.8mmol)及び水(21.0mL)の混合物を、90℃にて14時間撹拌した。出発原料が残留していないこと、及び1つの主要な新しいスポットが形成されたことを、TLCは示した。10%NaOH水溶液を滴下添加して、pH=6にした。混合物をEtOAcで抽出した(3×10mL)。混合有機相は食塩水で洗浄して、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、ジヒドロ−2H−チオピラン−3(4H)−オンを得た。粗製材料は更に精製することなく、次に進めた。
ジヒドロ−2H−チオピラン−3(4H)−オン(500mg、4.30mmol)の含む無水THF(8mL)混合物に、0℃にてLiHMDS(5.16mL、5.16mmol)を添加した。混合物を0℃にて10分間撹拌した。メチル4−(クロロカルボニル)−3−フルオロベンゾエート(i−9)(932mg、4.30mmol)を混合物に添加し、0℃にて1時間撹拌した。反応混合物をACOH(1ml、17.47mmol)でクエンチし、ヒドラジン(1724mg、43.0mmol)をこの混合物に添加した。混合物を20℃で3時間撹拌した。LCMSは、出発材料が消費されて、所望の生成物が形成されたことを示した。反応は完了した。混合物を水(10mL)で希釈して、EtOAcで抽出した(3×20mL)。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=1:1)で精製して、メチル3−フルオロ−4−(1,5,6,7−テトラヒドロチオピラノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)ベンゾエートを得た。MS:293(M+1)。
メチル3−フルオロ−4−(1,5,6,7−テトラヒドロチオピラノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)ベンゾエート(600mg、2.052mmol)の無水THF(15mL)混合物に、Et3N(0.858mL、6.16mmol)、DMAP(301mg、2.463mmol)及び2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイルクロリド(581mg、2.052mmol)を添加した。次いで、それを60℃にて16時間撹拌した。LCMSは、出発材料が消費されて、所望の生成物が形成されたことを示した。反応は完了した。混合物は、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=3:1)で精製して、メチル4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−1,5,6,7−テトラヒドロチオピラノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエートを得た。MS:539(M+1)。
メチル4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−1,5,6,7−テトラヒドロチオピラノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエート(50mg、0.093mmol)のTHF(2mL)及び水(0.5mL)の混合物に、LiOH(6.67mg、0.278mmol)を添加した。混合物を20℃で3時間撹拌した。LCMSは、出発材料が消費されて、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、THFを除去した。混合物を分取HPLC(TFA)で精製して、4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−1,5,6,7−テトラヒドロチオピラノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸を得た。C24H17ClF4N2O3S[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:539.1、実測値:525.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.87(d,J=7.94Hz,1H),7.80(d,J=10.14Hz,1H),7.51−7.58(m,2H),7.37−7.46(m,2H),3.42(t,J=6.17Hz,2H),3.00(t,J=5.18Hz,2H),2.35(d,J=5.51Hz,2H),1.33−1.42(m,1H),1.21−1.29(m,1H),1.16(s,1H),0.93(s,1H)。
4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4−オキシド−1,5,6,7−テトラヒドロチオピラノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸
工程1:メチル4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4−オキシド−1,5,6,7−テトラヒドロチオピラノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエート(34A−1)の調製
メチル4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−1,5,6,7−テトラヒドロチオピラノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエート(100mg、0.186mmol)のCH2Cl2(3mL)混合物に、mCPBA(28.0mg、0.130mmol)(80%)を添加した。次にそれを、20℃にて16時間撹拌した。LCMSは、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、粗メチル4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4−オキシド−1,5,6,7−テトラヒドロチオピラノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエートを得て、それを更に精製することなく、次工程で直接使用した。MS:555(M+1)。
メチル4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4−オキシド−1,5,6,7−テトラヒドロチオピラノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエート(50mg、0.090mmol)のTHF(2mL)及び水(0.5mL)の混合物に、LiOH(6.47mg、0.270mmol)を添加した。混合物を20℃で3時間撹拌した。LCMSは、出発材料が消費されて、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物は、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(TFA)で精製して、4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4−オキシド−1,5,6,7−テトラヒドロチオピラノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸を得た。MS:541(M+1)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.89(s,1H),7.78(s,1H),7.53(s,4H),2.97−3.11(m,2H),2.68(s,2H),2.39(s,1H),1.19−1.31(m,3H),0.88(s,2H)。
4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4,4−ジオキシド−1,5,6,7−テトラヒドロチオピラノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸
工程1:メチル4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4,4−ジオキシド−1,5,6,7−テトラヒドロチオピラノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエート(35A−1)の調製
メチル4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−1,5,6,7−テトラヒドロチオピラノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエート(100mg、0.186mmol)のCH2Cl2(3mL)混合物に、mCPBA(80mg、0.371mmol)(80%)を添加した。混合物を20℃で14時間撹拌した。LCMSは、出発材料が消費されて、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、粗メチル4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4,4−ジオキシド−1,5,6,7−テトラヒドロチオピラノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエートを得た。それを更に精製することなく、次工程にて直接使用した。MS:571(M+1)。
メチル4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4,4−ジオキシド−1,5,6,7−テトラヒドロチオピラノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエート(106mg、0.186mmol)のTHF(2ml)及び水(0.4ml)の混合物に、LiOH(13.34mg、0.557mmol)を添加した。次にそれを、20℃にて16時間撹拌した。LCMSは、出発材料が消費されて、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物は、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(TFA)で精製して、4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4,4−ジオキシド−1,5,6,7−テトラヒドロチオピラノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸を得た。MS:557(M+1)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.86(d,J=7.94Hz,1H),7.70−7.77(m,2H),7.61−7.67(m,1H),7.51−7.57(m,2H),3.56(d,J=4.19Hz,2H),3.40−3.47(m,2H),2.65(s,2H),1.36−1.47(m,1H),1.26−1.35(m,1H),1.21(s,1H),0.95(s,1H)。
4−(1−(2,6−ジクロロベンゾイル)−7−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸
工程1:(2,6−ジクロロフェニル)(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)メタノン(36A−1)の調製
1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(500mg、4.20mmol)のTHF(8mL)溶液に、2,6−ジクロロベンゾイルクロリド(879mg、4.20mmol)、TEA(1.755mL、12.59mmol)及びDMAP(256mg、2.099mmol)を添加した。反応物を90℃にて4時間撹拌した。LCMSは、出発材料が存在せず、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/PE=0%〜50%)で精製し、(2,6−ジクロロフェニル)(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)メタノンを得た。MS:292(M+1)。
(2,6−ジクロロフェニル)(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)メタノン(900mg、3.08mmol)のDMF(10mL)溶液に、1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(1645mg、9.24mmol)を添加した。反応物を20℃にて2時間撹拌した。LCMSは、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮して、カラムクロマトグラフィー(SiO2,PE:EA=3:1)で精製し、(3−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)(2,6−ジクロロフェニル)メタノンを得た。C13H6BrCl2N3O[M+2H]+のLCMS(ESI)計算値:369.9、実測値:371.7。
(3−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)(2,6−ジクロロフェニル)メタノン(180mg、0.485mmol)のジオキサン(6mL)及び水(1.5mL)の溶液に、(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(144mg、0.728mmol)、Pd(Ph3P)4(56.1mg、0.049mmol)及びK2CO3(201mg、1.455mmol)を添加した。反応物を110℃にて4.5時間撹拌した。LCMSは、ほとんどの出発材料が消費されて、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濾過して、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=100:1〜4:1)で精製し、メチル4−(1−(2,6−ジクロロベンゾイル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロベンゾエートを得た。MS:444(M+1)。
メチル4−(1−(2,6−ジクロロベンゾイル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロベンゾエート(20mg、0.045mmol)のMeOH(10mL)溶液に、10%Pd/C(4.79mg、4.50μmol)を添加した。次いで、反応物に窒素(50psi)流を流して、25℃にて18時間撹拌した。LCMSは、出発材料が存在せず、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物は濾過し、濃縮して、粗メチル3−フルオロ−4−(7−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ベンゾエートを得た。それを更に精製することなく、直接使用した。C15H16FN3O2[M+H]+のLCMS(ESI)計算値:290.1、実測値:290.1。
メチル3−フルオロ−4−(7−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ベンゾエート(20mg、0.069mmol)のTHF(8mL)溶液に、2,6−ジクロロベンゾイルクロリド(14.48mg、0.069mmol)、TEA(0.029mL、0.207mmol)及びDMAP(4.22mg、0.035mmol)を添加した。反応物を90℃にて4時間撹拌した。LCMSは、出発材料が存在せず、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮して、メチル4−(1−(2,6−ジクロロベンゾイル)−7−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロベンゾエートを得た。それを更に精製することなく、直接使用した。MS:462(M+1)。
メチル4−(1−(2,6−ジクロロベンゾイル)−7−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロベンゾエート(20mg、0.043mmol)ACN(2mL)及び水(0.5mL)中の溶液に、LiOH(10.36mg、0.433mmol)を添加した。反応物を25℃にて4時間撹拌した。LCMSは、出発材料が存在せず、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮し、分取HPLC(TFA)で精製して、4−(1−(2,6−ジクロロベンゾイル)−7−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸を得た。MS:448(M+1)。1H NMR(CDCl3、400MHz)δ7.83−7.85(H、m)、δ7.74−7.77(H、m)、δ7.38(H、s)、δ7.29−7.33(3H、m)、3.61−3.65(2H、m)、3.42−3.48(1H、m)、3.32−3.34(1H、m)、3.25−3.26(1H、m)、2.98−2.99(1H、m)、2.85−2.89(1H、m)2.82(3H,s)。
4−(1−(2−クロロ−6−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−1,5,6,7−テトラヒドロピラノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸
工程1:エチル2−ジアゾ−6−ヒドロキシ−3−オキソヘキサノエート(37A−1)の調製
ジアゾ酢酸エチル(21.87g、192mmol)を、窒素雰囲気下にて、LDA(100mL、200mmol)のTHF(600mL)***液に5分間かけて滴下添加した。温度は−78℃に維持された。オレンジ−茶色溶液を−78℃にて15分間撹拌した。その後、−78℃にてジヒドロフラン−2(3H)−オン(15.0g、174mmol)を滴下添加した。溶液を−78℃にて2時間撹拌し、その後、酢酸(40mL)を滴下添加した。反応混合物を0℃まで暖め、水(100mL)を添加して、次いで混合物をDCM(300mL×3)で抽出した。混合有機抽出物を食塩水(50mL)で洗浄して、乾燥して(MgSO4)、蒸発させた。粗生成物は、シリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:EtOAc=10:1〜2:1)、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ4.26−4.33(m、2H)、3.60−3.70(m、2H)、2.97(t、J=6.9Hz、2H)、1.88−1.93(m、2H)、1.30−1.34(m、3H)。
エチル2−ジアゾ−6−ヒドロキシ−3−オキソヘキサノエート(2.00g、9.99mmol)のトルエン(100mL)溶液を、90℃にての酢酸ロジウム(ii)二量体(0.088g、0.200mmol)のトルエン(100mL)懸濁液に35分間かけて添加した。次いで混合物を90℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.37(s、1H)、4.29−4.40(m、2H)、3.93−4.01(m、1H)、2.34−2.43(m、1H)、1.93−2.02(m、1H)、1.33−1.44(m、3H)。
ヒドラジン水和物(0.324mL、10.34mmol)を、メチル3−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシレート(1.09g、6.89mmol)のEtOH(15mL)撹拌混合物に添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。混合物を濃縮して、標題化合物を得た。MS:141(M+1)。
(BOC)2O(2.36mL、10.17mmol)を、10℃にて、1,5,6,7−テトラヒドロピラノ[3,2−c]ピラゾール−3−オル(950mg、6.78mmol)及びNa2CO3(1.08g、10.17mmol)のMeOH(15mL)及び水(3mL)の撹拌溶液に添加した。混合物を室温にて12時間撹拌した。混合物を濾過して、濾塊をエタノール(50mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、乾燥させた。残留物を、CH2Cl2/MeOH=100:1〜20:1で抽出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ3.97−4.06(m、2H)、2.81(t、J=6.3Hz、2H)、1.83−1.93(m、2H)、1.49(s、9H)。
Tf2O(0.387mL、2.289mmol)を、TEA(0.319mL、2.289mmol)及びtert−ブチル3−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロピラノ[3,2−c]ピラゾール−1(5H)−カルボキシレート(500mg、2.081mmol)のDCM(5mL)混合物に添加した。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を、石油エーテル/EtOAc=25:1〜15:1で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。MS:373(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.10−4.25(m,2H),3.00(t,J=6.4Hz,2H),1.96−2.13(m,2H),1.63(s,9H)。
マイクロ波反応バイアル瓶に、tert−ブチル3−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−6,7−ジヒドロピラノ[3,2−c]ピラゾール−1(5H)−カルボン酸塩(160mg、0.43mmol)、2−フルオロ−4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(170mg、0.86mmol)、Na2CO3(645μl、1.29mmol)、及びジオキサン(2.1ml)を添加した。混合物にアルゴンを5分間通気させることによって脱気して、続いてPdCl2(dppf)(63mg、0.086mmol)を添加した。バイアル瓶を密閉し、90℃で14時間加熱した。混合物を冷却して、EtOAc及びH2Oで希釈した。有機層を分離して、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濃縮した。粗残留物を、精製せずに次工程で使用した。MS:377(M+1)。
前工程からのtert−ブチル3−(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)−6,7−ジヒドロピラノ[3,2−c]ピラゾール−1(5H)−カルボン酸塩を含有する粗製材料を、CH2Cl2(1ml)中に溶解して、続いてTFA(0.3ml)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、飽和NaHCO3で中和して、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜80%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、最終生成物を得た。MS:277(M+1)。
2−クロロ−6−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)安息香酸(98mg、0.40mmol)の1,2‐ジクロロエタン(1ml)溶液に、1滴のDMF及び塩化オキサリル(0.087ml、0.995mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌して、濃縮し、2−クロロ−6−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイルクロリドを得た。この粗材料を、直接次工程で使用した。
メチル4−(1−(2−クロロ−6−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−1,5,6,7−テトラヒドロピラノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエート(68mg、0.135mmol)のTHF(0.67ml)/MeOH(0.67ml)溶液に、LiOH(0.67ml、1.34mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次に2NのHClで酸性化して、EtOAcで抽出した。有機層を分離して、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濃縮した。残留物に単一精製(逆相HPLC0.1%TFAを含有するH2OCH3CN)を施し、最終生成物を得た。MS:491(M+1)。1H NMR(600MHz、DMSO−d6)δ7.76(d、J=7.8Hz、1H)、7.60−7.66(m、2H)、7.45−7.56(m、2H)、7.44(d、J=7.2Hz、1H)、5.91(t、J=57.6Hz、1H)、4.18−4.22(m、2H)、3.12−3.14(m、2H)、1.98−2.02(m、2H)、1.10−1.14(m、1H)、0.87−0.96(m、2H)、0.51−0.53(m、1H)。
本発明の化合物は、RORγT活性を阻害する。RORγT活性の活性化は、例えば生化学的TR−FRETアッセイを用いて測定することができる。そのようなアッセイでは、補因子由来ペプチドとヒトRORγT−リガンド結合ドメイン(LBD)との相互作用を測定することができる。TR−FRET技術は、補因子由来ペプチドの存在下で、リガンドとLBDとの相互作用に関する情報を与える高感度生化学的近接アッセイである(Zhou et al.,Methods25:54−61,2001)。
本明細書で参照される特許文献及び科学論文のそれぞれの開示全体は、本出願において参照により組み込まれる。
本発明は、その趣旨またはその本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態で実施することができる。したがって上述の実施態様は、あらゆる点で、本明細書に記載される本発明を制限するものというよりも、例示するものとみなされるべきである。したがって本発明の範囲は、前述の説明よりもむしろ添付の特許請求の範囲によって示されており、前記特許請求の範囲に相当する意味及び範囲内の変更はすべて、本明細書に包含されることを目的としている。
Claims (36)
- 式I−1:
による化合物であって、式中、
環Aは、前記環Aが縮合したピラゾリルのC=Cと共にアルキレン基により形成される単環式環であって、前記アルキレン基の1、2または3つの炭素原子は、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子によって任意で置換されており、前記環Aが、R3からそれぞれ選択される1〜3つの置換基で任意で置換され、前記R3は、OH、オキソ、(C1−4)アルキル、−(C1−4)アルキレン−N(Ra)2、−(C1−4)アルキレン−(C3−6シクロアルキル)、(C1−4)アルコキシ、N(Ra)2、N(R6)CO2R7、N(R6)C(O)R8、C(O)R8、C(O)N(R8)2、
からなる群から選択され、前記アルキルは、1つ以上のハロゲンまたはヒドロキシルによって任意で置換されており;
Zは、C(O)またはCH2であり;
mは、0、1または2であり;
nは、1、2または3であり;
R1は、それぞれOH、ハロゲン、(C1−4)アルキル、CN、CF3またはCHF2であり、前記アルキルは、1つ以上のハロゲンによって任意で置換されており;
R2は、それぞれハロゲン、(C1−4)アルキル、CF3、CHF2、または(C3−4)シクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルは、CN、(C1−4)ハロアルキル、及びハロゲンからなる群からそれぞれ選択される、1つ以上の置換基で任意で置換されており;
R5は、それぞれOH、(C0−4)アルキルまたはS(O)2Rbであり;
R6は、それぞれ(C0−4)アルキルであり;
R7は、それぞれ(C1−6)アルキルであり;
R8は、それぞれOH、(C0−4)アルキル、2〜8員ヘテロアルキル、または以下:
・3〜10員ヘテロシクリル、−C1−6アルキレン−(5〜6員ヘテロアリール)、−O−(C1−6アルキレン)−(5〜6員ヘテロアリール)、もしくは−(3〜10員ヘテロシクロアルキルエン)−(3〜10員ヘテロシクロアルキル)から選択されており、それぞれは1つ以上のR9によって任意で置換される、ヘテロシクリル含有基、
・C3−7カルボシクリル、−C1−6アルキレン−(C3−7カルボシクリル)、−O−C3−7カルボシクリル、または−O−(C1−6アルキレン)−C3−7カルボシクリルから選択されており、それぞれは1つ以上のR9によって任意で置換される、カルボシクリル含有基、のうちの1つであり;
R9は、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、(C1−4)アルキル、(C1−4)ハロアルキル、(C1−6)アルコキシル、N(Ra)2、(C3−4)シクロアルキル、またはシアノであり、前記シクロアルキルは、CN、(C1−4)ハロアルキル及びハロゲンからなる群からそれぞれ選択される、1つ以上の置換基で任意で置換されており;
Raは、それぞれ(C0−4)アルキル、(C1−4)ハロアルキル、または3〜7員ヘテロシクロアルキルであり;
Rbは、(C1−4)アルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記ZがC(O)である、請求項1に記載の化合物。
- 前記R1がそれぞれOHまたはハロゲンである、請求項1または2に記載の化合物。
- 前記R1がそれぞれOH、クロロ、またはフルオロである、請求項1または2に記載の化合物。
- 前記R1がOHである、請求項1または2に記載の化合物。
- 前記R1がフルオロである、請求項1または2に記載の化合物。
- 前記mが1である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記R1が−CO2H基に対してメタ位にある、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記R2が、それぞれハロゲン、(C3−4)シクロアルキル、または(C1−4)ハロアルキルで置換される(C3−4)シクロアルキルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記R2が、それぞれクロロ、シクロプロピル、またはトリフルオロメチルで置換されるシクロプロピルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記R2の第1の出現がクロロであり、前記R2の第2の出現がシクロプロピルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記R2の第1の出現がクロロであり、前記R2の第2の出現がトリフルオロメチルで置換されるシクロプロピルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 任意のR2が、前記R2が連結したフェニル基のオルト位にある、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記nが2である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記R8が、それぞれ(C0−4)アルキル、2〜8員ヘテロアルキル、または1つ以上のR9によって任意で置換した−(3〜10員ヘテロシクリル)である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- 式I−1A:
によって表される請求項1に記載の化合物であって、式中、
R1はハロゲンであり、
R2Aはハロゲンであり、
R2Bは、それぞれハロゲン、(C1−4)アルキル、CF3、CHF2または(C3−4)シクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルは、CN、(C1−4)ハロアルキル、及びハロゲンからなる群からそれぞれ選択される、1つ以上の置換基で任意で置換されており;
R3は、N(Ra)2、N(R6)CO2R7、N(R6)C(O)R8、C(O)R8、C(O)N(R8)2、または
であり;
R6は、それぞれ(C0−4)アルキルであり;
R7は、それぞれ(C1−6)アルキルであり;
R8は、それぞれ(C0−4)アルキル、2〜8員ヘテロアルキル、または1つ以上のR9によって任意で置換した−(3〜10員ヘテロシクリル)であり;
R9は、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、(C1−4)アルキルまたは(C1−4)ハロアルキルであり;
Raは、それぞれ(C0−4)アルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記R8が、1つ以上の前記R9によって任意で置換した3〜10員ヘテロシクリルである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記R8が、1つ以上の前記R9によって任意で置換した3〜10員スピロ環ヘテロシクリルである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記R9が、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、または(C1−4)アルキルである、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- 式I−2:
による化合物であって、式中、
環Aは、O、NもしくはSから選択される1、2または3つのヘテロ原子を任意に含有し、R3からそれぞれ選択される1〜3つの置換基によって任意で置換される飽和単環式環であり、前記R3は、OH、オキソ、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルキル−N(Ra)2,(C1−4)アルコキシ、N(Ra)2、C(O)R5、C(O)N(R5)2、
からなる群から選択されており;前記アルキルは、1つ以上のハロゲンによって任意で置換されており;
Zは、C(O)またはCH2であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、1、2または3であり;
R1は、それぞれOH、(C1−4)アルキル、CN、CF3、CHF2またはハロゲンであり、前記アルキルは、1つ以上のハロゲンで任意で置換されており;
R2は、ハロゲン、(C1−4)アルキル、CF3、CHF2及び(C3−4)シクロアルキルからそれぞれ選択され、前記アルキルは、CN及び1〜3つのハロゲンで任意に置換することができ;
R5は、OH、(C0−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、及びS(O)2Rbからそれぞれ選択されており;
Raは、(C0−4)アルキルからそれぞれ選択されており;
Rbは、(C0−4)アルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 式II:
による化合物であって、式中、
環Aは、O、NもしくはSから選択される1、2、または3つのヘテロ原子を任意に含有し、R3からそれぞれ選択される1〜3つの置換基で任意で置換される、飽和単環式環であり、前記R3は、OH、オキソ、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルキル−N(Ra)2,(C1−4)アルコキシ、N(Ra)2、C(O)R5、C(O)N(R5)2、
からなる群から選択されており、前記アルキルは、1つ以上のハロゲンによって任意に置換されており;
Zは、CH2またはC(O)であり;
mは、0、1または2であり;
R1は、それぞれOH、(C1−4)アルキル、CN、CF3、CHF2またはハロゲンであり、前記アルキルは、1つ以上のハロゲンで任意で置換されており;
R2は、ハロゲン、(C1−4)アルキル、CF3、CHF2及び(C3−4)シクロアルキルからそれぞれ選択され、前記アルキルは、CN及び1〜3つのハロゲンで任意に置換することができ;
R5は、OH、(C0−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ及びS(O)2Rbからそれぞれ選択されており;
Raは、(C0−4)アルキルからそれぞれ選択されており;
Rbは、(C0−4)アルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸、
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸、
4−(6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピラゾロ[3,4−d]アゼピン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸、
4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸、
4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸、
4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸、
4−(6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸、
4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸、
4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−メトキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸、
4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸、
4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピラゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸、
4−(1−(2−クロロ−6−シクロブチルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸、
4−(1−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸、
4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ2−ヒドロキシ安息香酸、
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピラゾロ[3,4−d]アゼピン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸、
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸、
3−(4−カルボキシ−2−フルオロフェニル)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボン酸、
4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(ジメチルカルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸、
4−(6−(アゼチジン−1−カルボニル)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸、
4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(メチルカルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸、
4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸、
4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−1,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル)安息香酸、
4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−1,4,5,7−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸、
4−(6−アセチル−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸、
4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(メトキシカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸、
4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸、
4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸、
4−(1−(2−クロロ−6−(1−シアノシクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸、
4−(1−(2−クロロ−6−(1−シアノシクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸、
4−(1−(2−クロロ−6−(1−シアノシクロブチル)ベンゾイル)−6−(3−(メチルスルホニル)アゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸、
4−(1−(2−クロロ−6−(1−シアノシクロブチル)ベンゾイル)−6−(3−(メチルスルホニル)アゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸、
4−(1−(2−クロロ−6−(1−シアノシクロブチル)ベンゾイル)−6−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸、
4−(1−(2−クロロ−6−(1−シアノシクロブチル)ベンゾイル)−6−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸、及び
4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸、
から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 本明細書の表17の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物、及び1つ以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 少なくとも1つの追加の治療活性剤を更に含む、請求項27に記載の医薬組成物。
- レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γT(RORγT)によって媒介される、疾患または病態の治療のための薬剤の製造における、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 治療に使用するための、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
- 対象においてレチノイン酸受容体関連オーファン受容体γT(RORγT)により媒介される疾患または病態を治療するための方法であって、前記対象においてRORγTによって媒介される前記疾患または病態を治療するのに有効な量の請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記疾患または前記病態が、自己免疫疾患または炎症性疾患である、請求項32に記載の方法。
- 前記疾患または前記病態が、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、強直性脊椎炎、乾癬、関節リウマチ、喘息、変形性関節症、川崎病、橋本甲状腺炎または粘膜リーシュマニア症である、請求項32に記載の方法。
- 前記疾患が癌である、請求項32に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、大腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、腎臓癌、卵巣癌、白血病、黒色腫、または中枢神経系組織の癌である、請求項35に記載の方法。
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