DE10111842A1 - Antithrombotische Carbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Antithrombotische Carbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

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DE10111842A1
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Uwe Ries
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Carbonsäureamide der Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A R·1· bis R·4·, Het, Z·1·, A, Ar und m wie im Anspruch 1 definiert sind. DOLLAR A deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen. DOLLAR A Die Verbindungen der obigen Formel I, in denen R·4· eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R·4· eine der im Anspruch 1 erwähnten Amidinogruppen darstellt, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.

Description

Die Erfindung betrifft Carbonsäureamide der Formel
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, deren Prodrugs, deren Derivate, die an Stelle einer Carboxygruppe eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe enthalten, und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
In der deutschen Patentanmeldung DE 199 37 494 werden ähnliche Carbonsäureamide beschrieben, welche jedoch keine direkt-verknüpften heterocyclischen Reste aufweisen.
Der vorliegenden Anmeldung lag die Aufgabe zu Grunde, Verbindungen mit vergleichbaren Wirkungen wie die in der DE 199 37 494 beschriebenen zur Verfügung zu stellen, die jedoch aufgrund ihrer physikochemischen Eigenschaften besser formulierbar sind.
Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch die Bereitstellung der neuen Verbindungen der Formel I, welche sich insbesondere durch eine bessere Löslichkeit auszeichnen.
Die Verbindungen der obigen Formel I, in denen R4 eine Cyanogruppe darstellt, sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel I, in denen R4 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe bedeutet. Die Verbindungen der obigen Formel I mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen R4 eine Cyanogruppe bedeutet, sowie deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, deren Prodrugs, deren Derivate, die an Stelle einer Carboxygruppe eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe enthalten, und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Salze, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung.
In der obigen Formel I bedeuten:
m 0 oder 1,
A eine geradkettige C1-3-Alkylengruppe, in der
ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine C1-3 Alkylgruppe ersetzt sein können oder
ein Wasserstoffatom durch die Gruppe -(CH2)p-Rf ersetzt sein kann, wobei
p eine der Zahlen 0, 1, 2 oder 3 und
Rf eine Hydroxycarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, C1-3-(Dialkyl)-aminocarbonyl- oder C3-7-Cycloalkylamino-carbonylgruppe darstellt,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Carboxy-, Carboxy-C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, Alkoxycarbonyl-C1-3-alkoxy-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe, wobei die Phenylengruppe durch ein weiteres Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine weitere C1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann; oder
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
Het eine gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei Substituenten substituierte, über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene, 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe steht,
wobei diese Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus =O, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-3-Alkoxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy-, C1-3-Alkylaminocarbonyl, C1-3-Dialkylaminocarbonyl, C3-7-Cycloalkylaminocarbonyl, C1-3- Alkylaminocarbonyl-(CH2)o-C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkoxycarbonyl-(CH2)o- Gruppe und der Gruppe der Formel
RaRbN-(CH2)o-,
worin
Ra und Rb unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkyl-, Aminocarbonyl-, Amidino-, C1-3-AlkylCOHNC(NH)-, C1-3-AlkylC(NH)-, Imidazol-2-yl- oder 4,5-Dihydroimidazol-2-yl-Gruppe stehen, oder Ra und Rb zusammengenommen eine C2-5-Alkylendiylgruppe bilden, und
o 0 oder 1 bedeutet,
wobei an die vorstehend erwähnte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe über zwei benachbarte Ringatome ein Phenyl- oder C4-8-Cycloalkylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heterocyclylgruppen über den heterocyclischen oder den carbocyclischen Teil gebunden sein können,
Z1 eine -CO-NR3- oder -NR3-CO-Gruppe;
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituierte C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe, und
R4 eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3- Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin die Reste folgende Bedeutungen aufweisen:
m die Zahl 0 oder 1,
A eine Methylengruppe, in der
ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder ein Wasserstoffatom durch die Gruppe -(CH2)p-Rf ersetzt sein kann, wobei
p eine der Zahlen 0, 1, 2 oder 3 und
Rf eine Hydroxycarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, C1-3-(Dialkyl)- aminocarbonyl- oder C3-7-Cycloalkylamino-carbonylgruppe darstellt,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Benzyloxygruppe substitiuierte Phenylengruppe, welche durch eine weitere Methylgruppe substituiert sein kann;
Het eine für eine gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei Substituenten substituierte, über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene, 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei Stickstoffatomen, wobei diese Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus =O, C1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy-, C1-3- Alkylaminocarbonyl, C1-3-Dialkylaminocarbonyl, C3-7-Cycloalkylaminocarbonyl, C1-3-Alkoxycarbonylgruppe und der Gruppe der Formel
RaRbN-(CH2)o-,
worin
Ra und Rb unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe stehen, oder zusammengenommen eine C3-5-Alkylendiylgruppe bilden, und
o 0 oder 1 bedeutet,
wobei an die vorstehend erwähnte 5- oder 6-gliedrige heterocycliche Gruppe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome oder ein Kohlenstoffatom und ein benachbartes Stickstoffatom ein Phenyl- oder C4-8-Cycloalkylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heterocyclylgruppen über den heterocyclischen oder den carbocyclischen Teil gebunden sein können,
Z1 eine -CO-NR3- oder -NR3-CO-Gruppe;
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Difluormethyl-, Hydroxy- oder Methoxygruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C1-3- Alkoxycarbonylgruppe substituierte Methyl- oder Ethylgruppe, und
R4 für eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin die Reste folgende Bedeutungen aufweisen:
m die Zahl 0,
A eine Methylengruppe, in der
ein Wasserstoffatom durch eine C1-3-Alkylgruppe oder durch die Gruppe -(CH2)p-Rf ersetzt sein kann, wobei
p eine der Zahlen 0, 1, 2 oder 3 und
Rf eine Hydroxycarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl- oder C1-3- (Dialkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
Ar eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Benzyloxygruppe substitiuierte Phenylengruppe,
Het eine gegebenenfalls durch einen Substituenten substituierte Imidazolyl-, Pyridazolyl-, Pyridyl- oder Pyrimidylgruppe, wobei dieser Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C1-3- Alkylaminocarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonylgruppe und der Gruppe der Formel
RaRbN-(CH2)o-, worin
Ra und Rb unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe stehen, oder Ra und Rb zusammengenommen eine C2-5-Alkylendiylgruppe bilden, und
o 0 oder 1 bedeutet,
wobei an diese Gruppe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder C5-6-Cycloalkylring ankondensiert ist und die so gebildeten bicyclischen Heterocyclylgruppen über den heterocyclischen Teil gebunden sind,
Z1 eine -CO-NR3- oder -NR3-CO-Gruppe;
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe substituierte Methyl- oder Ethylgruppe, und
R4 eine Amidinogruppe bedeuten.
Insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin -Ar-R4 für eine 5-Carbamimidoyl-2-hydroxyphenylgruppe steht.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindungen stellen die Verbindungen der Formel IA dar,
in denen R1, R2, R3, R4, Ar, Het und Z1 die angegebenen Bedeutungen aufweisen, und
R5 für ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkylgruppe oder einen Rest der Formel -(CH2)p-Rf steht, wobei
p eine der Zahlen 0, 1, 2 oder 3 und
Rf eine Hydroxycarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, C1-3-(Dialkyl)-aminocarbonyl- oder C3-7-Cycloalkylamino-carbonylgruppe darstellt.
Unter dem Begriff "heterocyclische Gruppe", wie er vor- und nachstehend für den Rest "Het" verwendet wird, versteht man gesättigte, ungesättigte oder aromatische 5- oder 6-gliedrige Ringe, welche neben Kohlenstoffatomen mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufweisen. Dabei sind folgende Heterocyclylgruppen bevorzugt:
5-gliedrige Heteroarylgruppen, die
eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom,
eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthalten,
6-gliedrige Heteroarylgruppen, die
ein oder zwei Stickstoffatome enthalten, oder
gesättigte 5- oder 6-gliedrige Heterocyclylgruppen, die die ein oder zwei Stickstoffatome,
ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder
ein oder zwei Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten,
wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclylgruppen über zwei benachbarte Ringatome ein Phenylring oder Cycloalkylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heterocyclylgruppen über den heterocyclischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können.
Die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten unsubstituierten oder monosubstituierten Phenylgruppen oder in diesen Resten enthaltene unsubstituierte oder monosubstituierte Phenylteile sowie die vorstehend erwähnten Heterocyclylgruppen können an einem Kohlenstoffatom gegebenenfalls zusätzlich jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein, sofern nichts anderes erwähnt wurde.
Die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen können durch eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein, desweiteren können die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein. Derartige Gruppen werden beispielsweise in der WO 98/46576 und von N. M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987) beschrieben.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxymethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C1-6-Alkanol, ein Phenyl-C1-3-Alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein C5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-C1-3-alkoxycarbonyl- oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-alkenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-C1-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1,3-Dihydro-3-oxo-1- isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel
Rx-CO-O-(RyCRz)-OH,
in dem
Rx eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe,
Ry ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rz ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellen,
unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe wie eine Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbonylaminocarbonyl-, C1-6-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, C1-6-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor- C1-6-alkylsulfonylaminocarbonylgruppe
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylcarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Pyridinoylgruppe oder eine C1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine 3,3,3-Trichlorpropionyl- oder Allyloxycarbonylgruppe, eine C1-16-Alkoxycarbonyl- oder C1-16-Alkylcarbonyloxygruppe, in denen Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können, wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.- Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl-, Hexadecyloxycarbonyl-, Methylcarbonyloxy-, Ethylcarbonyloxy-, 2,2,2- Trichlorethylcarbonyloxy-, Propylcarbonyloxy-, Isopropylcarbonyloxy-, Butylcarbonyloxy-, tert.Butylcarbonyloxy-, Pentylcarbonyloxy-, Hexylcarbonyloxy-, Octylcarbonyloxy-, Nonylcarbonyloxy-, Decylcarbonyloxy-, Undecylcarbonyloxy-, Dodecylcarbonyloxy- oder Hexadecylcarbonyloxygruppe, eine Phenyl- C1-6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine 3-Amino-propionylgruppe, in der die Aminogruppe durch C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine C1-3-Alkylsulfonyl- C2-4-alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl-, Rx- CO-O-(RyCRz)-O-CO-, C1-6-Alkyl-CO-NH-(RdCRe)-O-CO- oder C1-6-Alkyl-CO-O- (RdCRe)-(RdCRe)-O-CO-Gruppe, in denen Rx bis Rz wie vorstehend erwähnt definiert sind,
Rd und Re, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder C1-3-Alkylgruppen darstellen,
zu verstehen.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Het eine in 4-Stellung des Phenylrestes der Formel I gebundene heterocyclische Gruppe ausgewählt aus den Gruppen (a) bis (g) ist,
wobei
L1 für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, oder eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-3-Alkoxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy-, C1-3- Alkylaminocarbonyl, C1-3-Dialkylaminocarbonyl, C3-7-Cycloalkylaminocarbonyl, C1-3- Alkylaminocarbonyl-(CH2)o-C1-3-Alkoxycarbonyl,, C1-3-Alkoxycarbonyl-(CH2)o-Gruppe oder die Gruppe der Formel steht
RaRbN-(CH2)o-,
worin
Ra und Rb unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkyl-, Aminocarbonyl-, Amidino-, C1-3-AlkylCOHNC(NH)-, C1-3-AlkylC(NH)-, Imidazol-2-yl- oder 4,5-Dihydroimidazol-2-yl-gruppe stehen, oder Ra und Rb zusammengenommen eine C2-5-Alkylendiylgruppe bilden, und
o 0 oder 1 bedeutet.
Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin
R1 ein Wasserstoffatom oder ein in 3-Stellung des Phenylrestes in Formel I gebundener Substituent ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, C1-3-Alkyl und Trifluormethyl, insbesondere Chlor, Methyl oder Trifluormethyl;
R2 ein Wasserstoffatom oder eine in 2-Stellung des Phenylrestes in Formel I gebundene C1-3-Alkylgruppe, insbesondere Wasserstoff,
R3 ein Wasserstoffatom und
Ar eine gegebenenfalls durch eine in 2-Stellung gebundene Hydroxygruppe substituierte Phenylgruppe, und
R5 eine in 5-Stellung von Ar gebundene, gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen, eine C1-6-Alkoxy-carbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe substituierte Amidinogruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen erwähnt:
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-tert- butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-aminomethyl- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(4,5-dimethyl-2-oxo-2,3- dihydroimidazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(benzimidazol-1-yl)-3-methyl- phenyl]-acetamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-methyl-benzimidazol-1- yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-((2-pyrrolidin-1-yl)- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-dimethylamino- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid
N-[2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)]-N-3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7- tetrahydro-benzimidazol-1-yl)-benzamid
N-[1-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]-N-3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7- tetrahydro-benzimidazol-1-yl)-benzamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(4, 5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-propionamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(3-ethoxycarbonyl-1,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(3-methyl-1,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl)-phenyl]-acetamid
N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(3-methyl-1,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl)]-benzamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(1-methyl-1,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-methyl-2,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(1,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(3-dimethylaminomethyl-1,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(6,7-dihydro-5H- cyclopentapyrimidin-4-yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid
N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-trifluormethyl-4-(1-methyl-1,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-benzamid
N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-trifluormethyl-4-(3- methylaminocarbonyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-benzamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-propionamid
N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-N-3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1-yl)-benzamid
N-[1-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]-3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7- tetrahydro-benzimidazol-1-yl)-benzamid,
in denen eine gegebenenfalls vorhandene Amidinogruppe zusätzlich durch eine C1-6-Alkoxycarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe substituiert sein kann, und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise indem man:
  • a) eine Verbindung der Formel II
    in der
    R1, R2, Het und m wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III
    Z3-A-Ar-R4 (III),
    in der
    A, Ar, R4 und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, wobei eine der Gruppen Z2 und Z3 eine Aminogruppe der Formel -NR3H und die andere Gruppe Z2 oder Z3 eine Carboxylatgruppe der Formel -COOH oder deren reaktionsfähige Derivate bedeutet,
    umsetzt; oder
  • b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R4 eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der Formel
    in der
    R1, R2, Het, A, Ar, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und
    Z4 eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
    H-R6NR7 (V),
    in der
    R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeuten, oder mit dessen Salzen umsetzt; und
    gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der Formel I, die eine Amino- oder Iminogruppe enthält, mittels einem entsprechenden Acylderivat in eine entsprechende Acylverbindung der Formel I überführt, und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der Formel I, die eine veresterte Carboxygruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carbonsäure der Formel I überführt, und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester überführt und/oder
    ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendete Schutzgruppe abspaltet, und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Stereoisomere auftrennt, und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, überführt.
Die Acylierung (a) wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt.
Die Acylierung kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenyl­ phosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden.
Die Umsetzung (b) wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, mit einem Amin der allgemeinen Formel V oder mit einem entsprechenden Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat durchgeführt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Cyanoverbindung mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalogenid.
Die nachträgliche Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan und die anschließende Decarboxylierung in Gegenwart einer Säure wie vorstehend beschrieben bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Die nachträgliche Veresterung wird mit einem entsprechenden Alkohol zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß des eingesetzten Alkohols, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol- oder N,N'-Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, oder mit einem entsprechenden Halogenid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-, Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung einer Methoxygruppe erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart Bortribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen -35 und -25°C.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)- rhodium(I)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, desweiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.
Die Chemie der Verbindungen der allgemeinen Formel II bis V wird beispielsweise von Schröter in Stickstoffverbindungen II, Seiten 341-730, Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), 4. Auflage, Verlag Thieme, Stuttgart 1957, beschrieben. Die Herstellung von Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel III sind in Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), Band E5, Carbonsäuren und Carbonsäurederivate, 4. Auflage, Verlag Thieme, Stuttgart 1985, beschrieben.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch- chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malein­ säure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in denen R5 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe bedeutet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, sowie deren Tautomeren, deren Stereoisomeren und deren physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen, wie z. B. Trypsin, Urokinase, Faktor VIIa, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
  • 1. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-((2-pyrrolidin-1-yl)- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid
  • 2. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid
  • 3. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(6,7-dihydro-5H- cyclopentapyrimidin-4-yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid
  • 4. N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-trifluormethyl-4-(1-methyl-1,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-benzamid
  • 5. N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-trifluormethyl-4-(3- methylaminocarbonyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-benzamid
auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht.
Methodik
Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch humanen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge anp-Nitroanilin (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Testsubstanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Testsubstanz-Konzentrationen ermittelt und hieraus die IC50 berechnet als diejenige Konzentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50% hemmt.
Material
Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (100 mMol) und Natriumchlorid (150 mMol), pH 8.0
Faktor Xa (Roche), Spez. Aktivität: 10 U/0.5 ml, Endkonzentration: 0.175 U/ml pro Reaktionsansatz
Substrat Chromozym X (Roche), Endkonzentration: 200 µMol/l pro Reaktionsansatz
Testsubstanz: Endkonzentration 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 µMol/l
Durchführung
10 µl einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 µl Tris(hydroxymethyl)- aminomethan-Puffer und 25 µl Faktor Xa-Gebrauchslösung von 1.65 U/ml werden 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 25 µl Chromozym X-Gebrauchslösung (1.88 µMol/l) wird die Probe im Photometer (SpectraMax 250) bei 405 nm für 150 Sekunden bei 37°C gemessen.
Auswertung
  • 1. Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über 3 Messpunkte.
  • 2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle.
  • 3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanzkonzentration).
  • 4. Ermittlung der IC50 durch Interpolation des X-Wertes (Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50% Hemmung.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut verträglich, da bei therapeutischen Dosen keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen R4 eine Cyanogruppe darstellt, und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patienten mit instabiler Angina oder nicht- transmuralem Herzinfarkt, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen, z. B. bei der Behandlung der pulmonalen Fibrose, zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebsadhäsionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungsprozessen geeignet. Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch in Kombination mit Inhibitoren der Plättchen-Aggregation wie Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (z. B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban), mit Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z. B. Clopidogrel, Ticlopidin), mit P2T- Rezeptorantagonisten (z. B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan Rezeptor­ antagonisten/Synthetaseinhibitoren (z. B. Terbogrel) eingesetzt werden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 3 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 5 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Poly­ ethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2- tert.butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid a. (1H-Benzimidazol-2-yl-methyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
5.5 g (25 mMol) 2-Aminomethyl-benzimidazol werden in 50 ml Dioxan und 20 ml Wasser suspendiert. Die nach Zugabe von 10.5 ml (75 mMol) Triethylamin erhaltene klare Lösung wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 5.5 g Pyrokohlensäure- di-tert.butylester in 50 ml Dioxan versetzt. Nach 1.5 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Essigester verdünnt und die wässrige Phase wird abgetrennt. Die organischen Phasen werden 2 × mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 6.2 g (100% der Theorie)
C13H17N3O2 (247.30)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 248
(M - H)- = 246
b. [1-(2-Methyl-4-nitro-phenyl)-1H-benzimidazol-2-yl-methyl]-carbamidsäure-tert.- butylester
Eine Lösung von 2.5 g (10 mMol) (1H-Benzimidazol-2-yl-methyl)-carbaminsäure-tert.- butylester und 1.6 g (10 mMol) 2-Fluor-5-nitrotoluol in 30 ml Dimethylformamid wird mit 0.5 g (10.8 mMol) Natriumhydrid versetzt. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach weiteren 12 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf 200 ml Eiswasser gegossen. Der gebildete gelbe Niederschlag wird mit Essigester extrahiert, mit Wasser und ges. Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 0.7 g (17% der Theorie)
C20H22N4O4 (382.42)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 383
(M - H)- = 381
c. [1-(2-Methyl-4-amino-phenyl)-1H-benzimidazol-2-yl-methyl]-carbamidsäure-tert.- butylester
0.6 g (1.6 mMol) [1-(2-Methyl-4-nitro-phenyl)-1H-benzimidazol-2-yl-methyl]- carbamidsäure-tert.-butylester werden in 70 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 0.2 g Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff (20%) 1.5 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft.
Ausbeute: 0.55 g (99% der Theorie),
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1 + Ammoniak)
C20H24N4O2 (352.44)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 353
(M - H)- = 351
d. 4-Allyloxy-benzonitril
100.1 g (0.84 Mol) 4-Hydroxy-benzonitril werden in 600 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 103.2 g (0.92 Mol) Kalium-tert.butylat 30 Minuten bei 35°C gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 79.6 ml (0.92 Mol) 3-Brom-propen in 10 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach 1 Stunde bei 60°C wird die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen, mit 300 ml 2 molarer Natronlauge versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 130.1 g (97% der Theorie),
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 8 : 2).
e. 3-Allyl-4-hydroxy-benzonitril
47.8 g (0.3 Mol) 4-Allyloxy-benzonitril werden unter Stickstoffatmosphäre 60 Minuten auf 210°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (9 : 1 und 1 : 1) eluiert wird.
Ausbeute: 14.7 g (31% der Theorie),
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1).
f. 3-Allyl-4-benzyloxy-benzonitril
14.6 g (0.09 Mol) 3-Allyl-4-hydroxy-benzonitril und 34.6 g (0.25 Mol) Kaliumcarbonat werden in 200 ml Dimethylformamid 15 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 12.1 ml (0.1 Mol) Benzylbromid wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird auf Eiswasser gegossen und das kristalline Produkt abgesaugt.
Ausbeute: 19.9 g (87% der Theorie),
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 8 : 2).
g. (2-Benzyloxy-5-cyano)-phenylessigsäure
5.0 g (20 mMol) 3-Allyl-4-benzyloxy-benzonitril werden portionsweise zu einer Lösung von 17.4 g (110 mMol) Kaliumpermanganat in 50 ml Wasser und 150 ml Eisesssig gegeben, wobei die Temperatur bis 55°C ansteigt. Nach 1 Stunde bei 40°C wird das Reaktionsgemisch mit Essigester verdünnt und über Celite abgesaugt. Die organische Phase wird abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (9 : 1 und 1 : 1) eluiert wird.
Ausbeute: 2.2 g (40% der Theorie),
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1).
h. 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-tert.butoxycarbonylaminomethyl­ benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid
Eine Lösung von 0.6 g (1.7 mMol) [1-(2-Methyl-4-amino-phenyl)-1H-benzimidazol-2- yl-methyl]-carbamidsäure-tert.-butylester und 0.45 g (1.7 mMol) (2-Benzyloxy-5- cyano)-phenylessigsäure in 10 ml Dimethylformamid wird mit 0.2 ml (1.8 mMol) N- Methylmorpholin und 0.58 g (1.8 mMol) O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluroniumtetrafluorborat versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Eiswasser versetzt, der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, in Essigester aufgenommen, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung extrahiert und getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt, wobei mit Dichlormethan und kontinuierlich steigendem Anteil Essigester (0-30%) eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 0.65 g (64% der Theorie),
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Dichlormethan/Essigester = 7 : 3).
i. 2-(5-N'-Hydroxy-carbamimidoyl-2-benzyloxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2- tert.butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid
Eine Lösung von 0.6 g (1.06 mMol) 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N-[3-methyl-4- (2-tert.butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid in 20 ml Ethanol/Methano) (1 : 1) wird mit einer Lösung von 0.2 g (2.1 mMol) Natriumacetat in 0,25 ml Wasser versetzt. Nach Zugabe einer Lösung von 0.1 g (2.1 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid in 0,35 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Rohprodukt an Kieselgel gereinigt, wobei mit Essigester/Methanol plus 0-1% Ammoniak (5%ig) eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 0.6 g (89% der Theorie),
Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel, Essigester/Ethanol = 9 : 1 + Ammoniak).
k. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2- tert.butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid
Hergestellt analog Beispiel 1.c. aus 2-(5-N-Hydroxy-carbamimidoyl-2-benzyloxy­ phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-tert.butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazol-1-yl)-phenyl]- acetamid und Palladium auf Aktivkohle (10%)/Wasserstoff in Methanol/Eisessig.
Ausbeute: 30% der Theorie,
C29H32N6O4 (528.61)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 529
(M - H)- = 527
Beispiel 2 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-aminomethyl- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid-dihydrochlorid
0.1 g (0.19 mMol) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2- tert.butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid werden in 10 ml ethanolischer Salzsäure gelöst und 15 Minuten bei 40°C gerührt. Die Lösung wird eingedampft, in wenig Ethanol aufgenommen, mit Ether überschichtet und 30 Minuten gerührt. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 0.04 g (42% der Theorie),
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 4 : 1 : 0.1)
C24H24N6O2 × 2 HCl (428.50/501.42)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 429
(M - H)- = 427
Beispiel 3 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(4,5-dimethyl-2-oxo-2,3- dihydroimidazol-1-yl)-3-methyl-phenyl-acetamid-hydrochlorid a. 4,5-Dimethyl-3H-oxazol-2-on
50 g (0.56 Mol) Acetoin werden in 225 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 151.4 g (1.7 Mol) Ethylcarbamat 29 Stunden unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird abdestilliert und der Rückstand aus Ethanol/Petrolether (1 : 2) umkristallisiert.
Ausbeute: 6.1 g (9.5% der Theorie),
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel, Essigester)
Schmelzpunkt: 106-108°C
b. 4,5-Dimethyl-2-oxo-oxazol-3-carbonsäure-(2-methyl-4-nitro-phenyl)-amid
6 g (53 mMol) 4,5-Dimethyl-3H-oxazol-2-on werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 11.2 g (63 mMol) -2-Methyl-4-nitrophenylisocyanat 2 Stunden bei 35°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 400 ml Eiswasser verrührt und abgesaugt. Der Rückstand wird aus 500 ml Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 10.9 g (59% der Theorie),
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 2 : 1).
c. 4,5-Dimethyl-1-(2-methyl-4-nitro-phenyl)-1,3-dihydro-imidazol-2-on
9.4 g (32 mMol) 4,5-Dimethyl-2-oxo-oxazol-3-carbonsäure-(2-methyl-4-nitro-phenyl)- amid werden in 250 ml Eisessig und 35 ml (309 mMol) Bromwasserstoffsäure (48%ig) 1 Stunde bei 120°C gerührt. Anschließend wird zu 80% eingedampft, der Rückstand wird mit Eiswasser verrührt und abgesaugt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Methanol (50 : 1, 25 : 1 und 9 : 1) eluiert wird.
Ausbeute: 3.3 g (41% der Theorie),
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Essigester/Ethanol = 9 : 1).
d. 1-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-4,5-dimethyl-1,3-dihydroimidazol-2-on
Hergestellt analog Beispiel 1.c. aus 4,5-Dimethyl-1-(2-methyl-4-nitro-phenyl)-1,3- dihydro-imidazol-2-on und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute: 93% der Theorie,
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel, Essigester/Toluol/Ammoniak = 9 : 0.9 : 0.1).
e. 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-[4-(4,5-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydroimidazol-1- yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid
Hergestellt analog Beispiel 1.h. aus 1-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-4,5-dimethyl-1,3- dihydroimidazol-2-on, (2-Benzyloxy-5-cyano)-phenylessigsäure, O-(Benzotriazol-1- yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 80% der Theorie,
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel, Essigester/Ethanol = 9 : 1).
f. 2-(5-Carbamimidoyl-2-benzyloxy-phenyl)-N-[4-(4,5-dimethyl-2-oxo-2,3- dihydroimidazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
1.5 g (3.2 mMol) 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-[4-(4,5-dimethyl-2-oxo-2,3- dihydroimidazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid werden in 65 ml gesättigter ethanolischer Salzsäure gelöst und 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand in 20 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 4.6 g (48 mMol) Ammoniumcarbonat versetzt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verrührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1.1 g (66% der Theorie),
Rf-Wert: 0.55 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 : 3).
g. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(4,5-dimethyl-2-oxo-2,3- dihydroimidazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1.c. aus 2-(5-Carbamimidoyl-2-benzyloxy-phenyl)-N-[4- (4,5-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydroimidazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid-hydrochlorid und Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol.
Ausbeute: 48% der Theorie,
Rf-Wert: 0.67 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 : 2)
C21H23N5O3 × HCl (393.44/429.91)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 394
(M - H)- = 392
Beispiel 4 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(benzimidazol-1-yl)-3-methyl- phenyl]-acetamid-hydrochlorid a. 4-(Benzimidazol-1-yl)-3-methyl-nitrobenzol
0.6 g (5 mMol) Benzimidazol werden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 0.2 g (5 mMol) Natriumhydrid 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 0.8 g (5 mMol) 4-Fluor-3-methyl-nitrobenzol wird das Reaktionsgemisch 2.5 Stunden bei 65°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 100 ml Eiswasser zugegeben, das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1.2 g (91% der Theorie),
Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1).
b. 4-(Benzimidazol-1-yl)-3-methyl-anilin
Hergestellt analog Beispiel 1.c. aus 4-(Benzimidazol-1-yl)-3-methyl-nitrobenzol und Palladium auf Aktivkohle in Methanol.
Ausbeute: 98% der Theorie,
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 19 : 1 : 0.1).
c. (2-Benzyloxy-5-cyano)-phenylessigsäurechlorid
1.2 g (4.5 mMol) (2-Benzyloxy-5-cyano)-phenylessigsäure, 1 ml (13.7 mMol) Thionylchlorid, 0.01 ml Dimethylformamid und 30 ml Dichlormethan werden 1.25 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Solvens abdestilliert und das Rohprodukt ohne Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: 4.2 g (100% der Theorie).
d. 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-[4-(benzimidazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]- acetamid
Zu einer Lösung von 1 g (4.2 mMol) 4-(Benzimidazol-1-yl)-3-methyl-anilin und 1.9 ml (13.5 mMol) Triethylamin in 15 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung eine Lösung von 1.3 g (4.5 mMol) (2-Benzyloxy-5-cyanophenyl)-essigsäurechlorid in 30 ml Tetrahydrofuran innerhalb 20 Minuten zugetropft. Die Reaktionslösung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Eiswasser verrührt und abgesaugt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Essigester (1 : 0 und 1 : 1) eluiert wird.
Ausbeute: 1.1 g (55% der Theorie),
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Essigester + 1 Tropfen Ammoniak).
e. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(benzimidazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]- acetamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 3.f. aus 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-[4- (benzimidazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol analog Beispiel 1.c.
Ausbeute: 53% der Theorie,
Rf-Wert: 0.78 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 : 3)
C23H21N5O2 × HCl (399.45/435.91)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 400
(M - H)- = 398
(M + Cl)- = 434/36 (Cl)
Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-methyl- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
Ausbeute: 78% der Theorie,
Rf
-Wert: 0.55 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 : 1)
C24
H23
N5
O2
× HCl (413,48/449.94)
Massenspektrum:
(M + H)+
= 414
(M - H)-
= 412
(M + Cl)-
= 448/50 (Cl)
(2) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-((2-pyrrolidin-1-yl)- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
Ausbeute: 97% der Theorie,
Rf
-Wert: 0.71 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 : 3)
C27
H28
N6
O2
× HCl (468.56/505.02)
Massenspektrum:
(M + H)+
= 469
(M - H)-
= 467
(M + Cl)-
= 503/05 (Cl)
(3) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-dimethylamino- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
Ausbeute: 40% der Theorie,
Rf
-Wert: 0.65 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2 : 3)
C25
H26
N6
O2
× HCl (442.52/478.99)
Massenspektrum:
(M + H)+
= 443
(M - H)-
= 441
(M + Cl)-
= 477 (Cl)
(4) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
Ausbeute: 12% der Theorie,
Rf
-Wert: 0.43 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2 : 3)
C23
H25
N5
O2
× HCl (403.49/439.95)
Massenspektrum:
(M + H)+
= 404
(5) N-[2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)]-N-3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7- tetrahydro-benzimidazol-1-yl)-benzamid-hydrochlorid
Ausbeute: 57% der Theorie,
Rf
-Wert: 0.67 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 : 3)
C23
H22
F3
N5
O2
× HCl (457.64/493.92)
Massenspektrum:
(M + H)+
= 458
(M - H)-
= 456
(M + Cl)-
= 492/4 (Cl)
(6) N-[1-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]-N-3-trifluormethyl-4- (4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-1-yl)-benzamid-hydrochlorid
Ausbeute: 47% der Theorie,
Rf
-Wert: 0.3 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2 : 3)
C24
H24
F3
N5
O2
× HCl (471.49/507.94)
Massenspektrum:
(M + H)+
= 472
(M - H)-
= 470
(M + Cl)-
= 506/8 (Cl)
(7) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-propionamid-hydrochlorid
Ausbeute: 79% der Theorie,
Rf
-Wert: 0.5 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2 : 3)
C24
H24
F3
N5
O2
× HCl (471.49/507.94)
Massenspektrum:
(M + H)+
= 472
(8) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-(3-methyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
Ausbeute: 76% der Theorie,
Rf
-Wert: 0.55 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2 : 3)
C23
H22
F3
N5
O2
× HCl (457.64/493.92)
Massenspektrum:
(M + H)+
= 458
Beispiel 5 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(3-ethoxycarbonyl-1,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid a. (2-Methyl-4-nitro-phenyl)-hydrazin
4.7 g (30 mMol) 2-Fluor-5-nitrotoluol und 5 ml (128 mMol) Hydrazinhydrat werden in 50 ml Ethanol 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach weiteren 20 Stunden bei Raumtemperatur wird das Produkt abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 2.7 g (54% der Theorie),
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan).
b. 1-(2-Methyl-4-nitro-phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3- carbonsäureethylester
2.9 g (15.5 mMol) 2-Oxo-(2-oxo-cyclopentyl)-essigsäureethylester und 2.6 g (15.5 mMol) (2-Methyl-4-nitro-phenyl)-hydrazin werden in 50 ml Ethanol 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt und mit Ethanol gewaschen. Das Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (19 : 1 : 0.1) eluiert wird.
Ausbeute: 1.0 g (20% der Theorie),
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Dichlormethan).
c. 1-(2-Methyl-4-amino-phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3- carbonsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 1.c. aus 1-(2-Methyl-4-nitro-phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-3-carbonsäureethylester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute: 100% der Theorie,
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Dichlormethan).
d. 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl-N-[3-methyl-4-(3-ethoxycarbonyl-1,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-phenyl]-acetamid
Hergestellt analog Beispiel 1.h. aus 1-(2-Methyl-4-amino-phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-3-carbonsäureethylester und (2-Benzyloxy-5-cyanophenyl)- essigsäure.
Ausbeute: 52% der Theorie.
e. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(3-ethoxycarbonyl-1,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 3.f. aus 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N-[3-methyl-4- (3-ethoxycarbonyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-phenyl]-acetamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung analog Beispiel 1.c. in Methanol unter Zusatz von Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff.
Ausbeute: 28% der Theorie,
Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 4 : 1 : 0.1)
C25H27N5O4 × HCl (461.53/497.98)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 462
(M - H)- = 460
(M + Cl)- = 496
Analog Beispiel 5 werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(3-methyl-1,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl)-phenyl-acetamid-hydrochlorid
Ausbeute: 35% der Theorie,
Rf
-Wert: 0.48 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 : 3)
C22
H23
N5
O2
× HCl (389.46/425.92)
Massenspektrum:
(M + H)+
= 390
(2) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-N-[3-methyl-4-(3-methyl-1,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)]-benzamid-hydrochlorid
Ausbeute: 88% der Theorie,
Rf
-Wert: 0.35 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2 : 3)
C23
H25
N5
O2
× HCl (403.49/439.95)
Massenspektrum:
(M + H)+
= 404
(M - H)-
= 402
(M + Cl)-
= 438/40 (Cl)
Beispiel 6 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(1-methyl-1,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid a. 2-(2-Methyl-4-nitro-benzoyl)-cyclopentanon
Zu einer Lösung von 5.6 ml (33.6 mMol) 1-Morpholin-1-cyclo-penten in 15 ml Chloroform wird bei -15°C eine Lösung von 6.7 g (33.6 mMol) 2-Methyl-4-nitro- benzoesäurechlorid in 15 ml Chloroform zugetropft. Nach 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur und Zusatz von 10 ml Salzsäure (4 N) wird das Reaktionsgemisch 2.5 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die organische Phase abgetrennt, die Wasserphase mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (0-30%) eluiert wird.
Ausbeute: 4.6 g (55% der Theorie),
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1 + Eisessig).
b. 1-Methyl-3-(2-methyl-4-nitro-phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol und 2- Methyl-3-(2-methyl-4-nitro-phenyl)-2,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol
Zu einer Mischung von 1 ml (18.4 mMol) Methylhydrazin und 2 ml Eisessig werden bei 20-30°C 0.6 g (2.5 mMol) 2-(2-Methyl-4-nitro-benzoyl)-cyclopentanon zugegeben. Nach 1.5 Stunden bei 100°C wird die Reaktionslösung abgekühlt, der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und in Essigester/Wasser verteilt. Nach der Extraktion werden die vereinigten organischen Extrakte eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (0-50%) eluiert wird. Es werden zwei Produkte isoliert:
1. 1-Methyl-3-(2-methyl-4-nitro-phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol
Ausbeute: 0.3 g (44% der Theorie),
Rf
-Wert: 0.65 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1)
C14
H15
N3
O2
(257.29)
Massenspektrum:
(M + H)+
= 258
2. 2-Methyl-3-(2-methyl-4-nitro-phenyl)-2,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol
Ausbeute: 0.3 g (39% der Theorie),
Rf
-Wert: 0.49 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1)
C14
H15
N3
O2
(257.29)
Massenspektrum:
(M + H)+
= 258
c. 1-Methyl-3-(2-methyl-4-amino-phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol
Hergestellt analog Beispiel 1.c. aus 1-Methyl-3-(2-methyl-4-nitro-phenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff (20%) in Methanol.
Ausbeute: 91% der Theorie,
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1)
C14H17N3 (227.31)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 228
d. 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamid
Hergestellt analog Beispiel 1.h. aus 1-Methyl-3-(2-methyl-4-amino-phenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol, (2-Benzyloxy-5-cyanophenyl)-essigsäure, O- (Benzotriazol-1-yl)-N,N,N'-N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat und N- Methylmorpholin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 95% der Theorie,
Rf-Wert: 0.83 (Kieselgel; Essigester + Ammoniak).
e. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 3.f. aus 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N-[3-methyl-4- (1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol analog Beispiel 1.c.
Ausbeute: 54% der Theorie,
Rf-Wert: 0.33 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 : 3)
C23H25N5O2 × HCl (403.49/439.95)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 404
(M - H)- = 402
(M + Cl)- = 438/40 (Cl)
Analog Beispiel 6 werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-methyl-2,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
Ausbeute: 100% der Theorie,
C23
H25
N5
O2
× HCl (403.49/439.95)
Massenspektrum:
(M + H)+
= 404
(M - H)-
= 402
(M + Cl)-
= 438/40 (Cl)
(2) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(1,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
Ausbeute: 56% der Theorie,
C22
H23
N5
O2
× HCl (389.46/425.95)
Massenspektrum:
(M + H)+
= 390
(M - H)-
= 388
(M + Cl)-
= 424 (Cl)
Beispiel 7 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(3-dimethylaminomethyl-1,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid-hydrochlorid a. [1-(2-Methyl-4-nitro-phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl]-methanol
1.6 g (5.4 mMol) 1-(2-Methyl-4-nitro-phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3- carbonsäuremethylester werden in 130 ml Dioxan gelöst, mit 80 ml Wasser versetzt und nach Zugabe von 2 g (52.8 mMol) Natriumborhydrid 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit Eis versetzt, mit 2 molarer Salzsäure sauer gestellt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft und an Kieselgel gereinigt, wobei mit Petrolether/Essigester (2 : 1 und 1 : 1) eluiert wird.
Ausbeute: 0.7 g (46% der Theorie),
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1).
b. Methansulfonsäure-[1-(2-methyl-4-nitro-phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-3-yl]-methylester
0.8 g (2.9 mMol) [1-(2-Methyl-4-nitro-phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3- yl]-methanol werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach Zugabe von 0.6 ml (4.5 mMol) Triethylamin und 0.2 ml (3 mMol) Methansulfonsäurechlorid bei 5°C wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 0.6 g (58% der Theorie),
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1).
c. 4-(3-Dimethylaminomethyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-3-methyl- nitrobenzol
Zu einer Lösung von 0.9 g (2.5 mMol) Methansulfonsäure-[1-(2-methyl-4-nitro- phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-methylester in 25 ml Tetrahydrofuran werden unter Eiskühlung 1.4 g (30.1 mMol) Dimethylamin zugetropft. Nach 1 Stunde wird das Solvens abdestilliert, der Rückstand wird in Wasser/Essigester verteilt und extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 0.6 g (72% der Theorie),
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1 + Ammoniak).
d. 4-(3-Dimethylaminomethyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-3-methyl- anilin
Hergestellt analog Beispiel 1.c. aus 4-(3-Dimethylaminomethyl-1,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl)-3-methyl-nitrobenzol und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute: 100% der Theorie,
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1 + Ammoniak).
e. 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-[4-(3-dimethylaminomethyl-1,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid
Hergestellt analog Beispiel 1.h. aus (2-Benzyloxy-5-cyanophenyl)-essigsäure, 4-(3- Dimethylaminomethyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-3-methyl-anilin, O- (Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat und N- Methyl-morpholin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 35% der Theorie,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1 + Ammoniak).
f. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(3-dimethylaminomethyl-1,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 3.f. aus 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-[4-(3- dimethylaminomethyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]- acetamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol analog Beispiel 1.c.
Ausbeute: 92% der Theorie,
Rf-Wert: 0.6 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 : 1)
C25H30N6O2 × HCl (446.56/483.02)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 447
(M + Cl)- = 481/83 (Cl)
Beispiel 8 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(6,7-dihydro-5H- cyclopentapyrimidin-4-yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid-hydrochlorid a. 4-(2-Methyl-4-nitro-phenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin
Eine Mischung von 0.5 g (2.0 mMol) 2-(2-Methyl-4-nitro-benzoyl)-cyclopentanon und 2.1 g (20 mMol) Formamidin-acetat werden 2 Stunden auf 150°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verrührt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak (100(0/0 bis 98/1.95/0.05) eluiert wird. Die einheitliche Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 0.2 g (33% der Theorie),
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1).
b. 4-(2-Methyl-4-amino-phenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin
Hergestellt analog Beispiel 1.c. aus 4-(2-Methyl-4-nitro-phenyl)-6,7-dihydro-5H- cyclopentapyrimidin und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute: 100% der Theorie,
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Essigester + Ammoniak).
c. 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N-[4-(6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin-4-yl)-3- methyl-phenyl]-acetamid
Hergestellt analog Beispiel 1.h. aus (2-Benzyloxy-5-cyanophenyl)-essigsäure, 4-(2- Methyl-4-nitro-phenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin, O-(Benzotriazol-1-yl)- N,N,N'-N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat und N-Methyl-morpholin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 56% der Theorie,
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Essigester = 1 : 1 + Ammoniak).
d. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin- 4-yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 3.f. aus 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N-[4-(6,7- dihydro-5H-cyclopentapyrimidin-4-yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung analog Beispiel 1.c. mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol.
Ausbeute: 59% der Theorie,
Rf-Wert: 0.36 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2 : 3)
C23H23N5O2 × HCl (401.25/437.93)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 402
(M - H)- = 400
Beispiel 9 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(3-methyl-1,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)]-benzamid-hydrochlorid a. (2-Trifluormethyl-4-cyano-phenyl)-hydrazin
Hergestellt analog Beispiel 5a aus 4-Fluor-3-trifluormethyl-benzonitril und Hydrazinhydrat.
Ausbeute: 89% der Theorie,
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4 : 1).
b. 3-Methyl-1-(2-trifluormethyl-4-cyano-phenyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol
Hergestellt analog Beispiel 5b aus 2-Trifluormethyl-4-cyano-phenylhydrazin und 2- Acetyl-cyclopentanon.
Ausbeute: 58% der Theorie,
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan).
c. 4-(3-Methyl-1,4,5,6-tetr 10865 00070 552 001000280000000200012000285911075400040 0002010111842 00004 10746ahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-3-trifluoromethyl- benzoesäure
0.8 g (2.7 mMol) 1-Methyl-3-(2-trifluormethyl-4-cyano-phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol werden in 10 ml 10 N Natronlauge suspendiert und nach Zugabe von 10 ml Ethanol 40 Minuten auf 80°C erhitzt. Nach dem Abdampfen des Ethanols wird der Rückstand mit Wasser versetzt und über Aktivkohle filtriert. Nach Zugabe von 20 ml 6 N Salzsäure wird der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 0.74 g (87% der Theorie),
Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1 + Eisessig).
d. 4-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-benzonitril
Zu einer Lösung von 0.15 g (3.9 mMol) Natriumborhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 1.7 g (6.9 mMol) 4-Benzyloxy-3-formyl-benzonitril in 10 ml Tetrahydrofuran bei 5-10°C zugetropft. Nach 1.5 Stunden bei 10°C wird das Solvens abdestilliert. Der Rückstand wird mit 0.5 N Natronlauge versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft und mit Ether/Petrolether kristallisiert.
Ausbeute: 1.5 g (91% der Theorie),
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 8 : 2).
e. 4-Benzyloxy-3-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-methyl-benzonitril
Zu einer Lösung von 0.9 g (6.2 mMol) Phthalimid-Kaliumsalz, 1.5 g (6.2 mMol) 4- Benzyloxy-3-hydroxymethyl-benzonitril und 3.9 g (15 mMol) Triphenylphosphin in 50 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 2.6 g (15 mMol) Azodicarbonsäurediethylester in 5 ml Tetrahydrofuran zugetropft, wobei die Temperatur bis 42°C ansteigt. Nach 24 Stunden wird das Solvens abdestilliert, der Rückstand wird in Natriumchloridlösung/Essigester aufgenommen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und an Kieselgel chromatrographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (10 : 0, 9 : 1 und 8 : 2) eluiert wird.
Ausbeute: 0.7 g (31% der Theorie),
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7 : 3).
f. 4-Benzyloxy-3-aminomethyl-benzonitril
0.7 g (1.9 mMol) 4-Benzyloxy-3-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-methyl- benzonitril werden in 20 ml Isopropanol gelöst und unter Zusatz von 1.5 ml Hydrazinhydrat 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Reaktionslösung eingedampft, der Rückstand wird mit Eiswasser verrührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 0.3 g (71% der Theorie),
Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 : 1).
g. 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-benzyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(3-methyl-1,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl)]-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1.h. aus 4-Benzyloxy-3-aminomethyl-benzonitril, 4-(3- Methyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-3-trifluoromethyl-benzoesäure, O- (Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat und N- Methyl-morpholin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 59% der Theorie,
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Essigester + Ammoniak).
h. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(3-methyl-1,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-benzamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 3.f. aus 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-benzyl)-N-[3- trifluormethyl-4-(3-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-]-benzamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol analog Beispiel 1.c.
Ausbeute: 98% der Theorie,
Rf-Wert: 0.23 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2 : 3)
C23H22F3N5O2 × HCl (457.47/493.92)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 458
(M - H)- = 456
(M + Cl)- = 492/4 (Cl)
Beispiel 10 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(3- methylaminocarbonyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)]-benzamid- hydrochlorid a. 4-Hydrazino-3-trifluoromethyl-benzoesäure
Hergestellt analog Beispiel 5.a. aus 4-Fluor-3-trifluormethyl-benzonitril und Hydrazinhydrat.
Ausbeute: 79% der Theorie,
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1 + Eisessig).
b. 3-Trifluormethyl-4-(3-ethoxycarbonyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)- benzoesäure
Hergestellt analog Beispiel 5.b. aus 4-Hydrazino-3-trifluormethyl-benzoesäure und 2- Oxo-(2-oxo-cyclopentyl)-essigsäureethylester.
Ausbeute: 35% der Theorie,
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1 + Eisessig).
c. 3-Trifluormethyl-4-(3-methylaminocarbonyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1- yl)-benzoesäure
450 mg (1.2 mMol) 3-Trifluormethyl-4-(3-ethoxycarbonyl-1,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl)-benzoesäure werden mit 4.5 ml wäßriger Methylaminlösung (40%ig) versetzt und 1 Stunde auf 140°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser und Eisessig versetzt. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt, mit Essigester und Ether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 290 mg (67% d. Theorie),
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9 : 1 + Eisessig).
d. 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-benzyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(3-methylaminocarbonyl- 1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)]-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 9.g. aus 4-Benzyloxy-3-aminomethyl-benzonitril, 3- Trifluormethyl-4-(3-methylaminocarbonyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)- benzoesäure, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat und N-Methyl-morpholin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 60% der Theorie,
Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel; Essigester).
e. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(3- methylaminocarbonyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)]-benzamid- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 3.f. aus 2-(5-Cyano-2-benzyloxy-benzyl)-N-[3- trifluormethyl-4-(3-methylaminocarbonyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)]- benzamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol analog Beispiel 1.c.
Ausbeute: 84% der Theorie,
Rf-Wert: 0.66 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 : 3)
C24H23F3N6O3 × HCl (500.49/536.95)
Massenspektrum:
(M + H)+ = 501
(M + Cl)- = 535/7 (Cl)
Beispiel 11 Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml Zusammensetzung
Wirkstoff 75,0 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml
Herstellung
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 12 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml Zusammensetzung
Wirkstoff 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 13 Tablette mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2,0 mg
215,0 mg
Herstellung
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 14 Tablette mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4,0 mg
600,0 mg
Herstellung
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 15 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2,0 mg
160,0 mg
Herstellung
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 16 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4,0 mg
430,0 mg
Herstellung
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispiel 17 Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
AL=L<1 Zäpfchen enthält
Wirkstoff 100,0 mg
Polyethylenglykol (M. G. 1500) 600,0 mg
Polyethylenglykol (M. G. 6000) 460,0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg
2000,0 mg
Herstellung
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims (12)

1. Carbonsäureamide der Formel I
wobei
m für die Zahl 0 oder 1 steht,
A für eine geradkettige C1-3-Alkylengruppe steht, in der
ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch
eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder
ein Wasserstoffatom durch die Gruppe -(CH2)p-Rf ersetzt sein kann,
wobei
p eine der Zahlen 0, 1, 2 oder 3 und
Rf eine Hydroxycarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, C1-3-(Dialkyl)-aminocarbonyl- oder C3-7-Cycloalkylamino-carbonylgruppe darstellt,
Ar für eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Carboxy-, Carboxy-C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, Alkoxycarbonyl-C1-3-alkoxy-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe, wobei die Phenylengruppe durch ein weiteres Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine weitere C1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, steht; oder
für eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe steht,
Het für eine gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei Substituenten substituierte, über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene, 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe steht,
wobei diese Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus =O, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-3-Alkoxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy-, C1-3-Alkylaminocarbonyl, C1-3-Dialkylaminocarbonyl, C3-7-Cycloalkylaminocarbonyl, C1-3- Alkylaminocarbonyl-(CH2)o-C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkoxycarbonyl-(CH2)o- Gruppe und der Gruppe der Formel
RaRbN-(CH2)o-, worin
Ra und Rb unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkyl-, Aminocarbonyl-, Amidino-, C1-3-AlkylCOHNC(NH)-, C1-3-AlkylC(NH)-, Imidazol-2-yl- oder 4,5-Dihydroimidazol-2-yl-Gruppe stehen, oder Ra und Rb zusammengenommen eine C2-5-Alkylendiylgruppe bilden, und
o 0 oder 1 bedeutet,
wobei an die vorstehend erwähnte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe über zwei benachbarte Ringatome ein Phenyl- oder C4-8-Cycloalkylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heterocyclylgruppen über den heterocyclischen oder den carbocyclischen Teil gebunden sein können,
Z1 für eine -CO-NR3- oder -NR3-CO-Gruppe steht;
R1 für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituierte C1-3-Al­ kyl- oder C1-3-Alkoxygruppe steht,
R2 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe steht,
R3 für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe steht, und
R4 für eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3- Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe steht,
wobei die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können, oder
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähnten Amino-, Imino- und Amidinogruppen durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Carbonsäueamide der Formel I nach Anspruch 1, in denen
m für die Zahl 0 oder 1 steht,
A für eine Methylengruppe steht, in der
ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine C1-3 Alkylgruppe ersetzt sein können oder ein Wasserstoffatom durch die Gruppe -(CH2)p-Rf ersetzt sein kann, wobei
p eine der Zahlen 0, 1, 2 oder 3 und
Rf eine Hydroxycarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, C1-3-(Dialkyl)- aminocarbonyl- oder C3-7-Cycloalkylamino-carbonylgruppe darstellt,
Ar für eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Benzyloxygruppe substitiuierte Phenylengruppe, welche durch eine weitere Methylgruppe substituiert sein kann, steht;
Het für eine für eine gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei Substituenten substituierte, über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene, 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei Stickstoffatomen steht, wobei diese Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus =O, C1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy-, C1-3- Alkylaminocarbonyl, C1-3-Dialkylaminocarbonyl, C3-7-Cycloalkylaminocarbonyl, C1-3-Alkoxycarbonylgruppe und der Gruppe der Formel
RaRbN-(CH2)o-, worin
Ra und Rb unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe stehen, oder zusammengenommen eine C3-5-Alkylendiylgruppe bilden, und
o 0 oder 1 bedeutet,
wobei an die vorstehend erwähnte 5- oder 6-gliedrige heterocycliche Gruppe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome oder ein Kohlenstoffatom und ein benachbartes Stickstoffatom ein Phenyl- oder C4-8-Cycloalkylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heterocyclylgruppen über den heterocyclischen oder den carbocyclischen Teil gebunden sein können,
Z1 für eine -CO-NR3- oder -NR3-CO-Gruppe steht;
R1 für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Difluormethyl-, Hydroxy- oder Methoxygruppe,
R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht,
R3 für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte Methyl- oder Ethylgruppe, und
R4 für eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe steht,
und deren Isomere und deren Salze.
3. Carbonsäureamide der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, in denen
m für die Zahl 0 steht,
A für eine Methylengruppe steht, in der
ein Wasserstoffatom durch eine C1-3-Alkylgruppe oder durch die Gruppe -(CH2)p-Rf ersetzt sein kann, wobei
p eine der Zahlen 0, 1, 2 oder 3 und
Rf eine Hydroxycarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl- oder C1-3- (Dialkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
Ar für eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Benzyloxygruppe substitiuierte Phenylengruppe,
Het für eine gegebenenfalls durch einen Substituenten substituierte Imidazolyl-, Pyridazolyl-, Pyridyl- oder Pyrimidylgruppe steht, wobei dieser Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-3-Alkyl-, Hydroxy, C1-3- Alkylaminocarbonyl, C1-3-Alkoxycarbonylgruppe und der Gruppe der Formel
RaRbN-(CH2)o-, worin
Ra und Rb unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe stehen, oder Ra und Rb zusammengenommen eine C2-5-Alkylendiylgruppe bilden, und
o 0 oder 1 bedeutet,
wobei an diese Gruppe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder C5-6-Cycloalkylring ankondensiert ist und die so gebildeten bicyclischen Heterocyclylgruppen über den heterocyclischen Teil gebunden sind,
Z1 für eine -CO-NR3- oder -NR3-CO-Gruppe steht;
R1 für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe steht,
R2 für ein Wasserstoffatom steht,
R3 für ein Wasserstoffatom oder eine durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe substituierte Methyl- oder Ethylgruppe steht, und
R4 für eine Amidinogruppe steht,
und deren Isomere und deren Salze.
4. Carbonsäureamide der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in denen R1, R2, R3, Het, Z1, m und n die angebenen Bedeutungen aufweisen, und
-Ar-R4 für eine 5-Carbamimidoyl-2-hydroxyphenylgruppe steht.
5. Carbonsäureamide der Formel IA,
in denen R1, R2, R3, R4, Ar, Het und Z1 die in einem der Ansprüche 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen aufweisen, und
R5 für ein Wasserstoffatom, eine C1-3 Alkylgruppe oder einen Rest der Formel -(CH2)p-Rf steht, wobei
p eine der Zahlen 0, 1, 2 oder 3 und
Rf eine Hydroxycarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, C1-3-(Dialkyl)-aminocarbonyl- oder C3-7-Cycloalkylamino-carbonylgruppe darstellt.
6. Carbonsäureamide der Formel I ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-tert- butoxycarbonylaminomethyl-benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-aminomethyl- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(4,5-dimethyl-2-oxo-2,3- dihydroimidazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(benzimidazol-1-yl)-3-methyl- phenyl]-acetamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-methyl-benzimidazol-1- yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-((2-pyrrolidin-1-yl)- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-dimethylamino- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(3-ethoxycarbonyl-1,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(3-methyl-1,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl)-phenyl]-acetamid
N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(3-methyl-1,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-1-yl)]-benzamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(1-methyl-1,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-methyl-2,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(1,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(3-dimethylaminomethyl-1,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[4-(6,7-dihydro-5H- cyclopentapyrimidin-4-yl)-3-methyl-phenyl]-acetamid
N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-trifluormethyl-4-(1-methyl-1,4,5,6- tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-benzamid
N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-trifluormethyl-4-(3- methylaminocarbonyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-1-yl)-benzamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-acetamid
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-propionamid
N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-N-3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7-tetrahydro- benzimidazol-1-yl)-benzamid
N-[1-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]-3-trifluormethyl-4-(4,5,6,7- tetrahydro-benzimidazol-1-yl)-benzamid
sowie deren Salze.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, in denen R4 eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Amidinogruppen darstellt.
8. Carbonsäureamide der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 7, in denen R4 eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Amidinogruppen darstellt oder deren Salze zur Verwendung als Arzneimittel
9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, in denen R4 eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
10. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, in denen R4 eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer antithrombotischen Wirkung.
11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, in denen R4 eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass
  • a) eine Verbindung der Formel II
    in der
    R1, R2, Het und m wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III
    Z3-A-Ar-R4 (III),
    in der
    A, Ar, R4 und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, wobei eine der Gruppen Z2 und Z3 eine Aminogruppe der Formel -NR3H, und die andere Gruppe Z2 oder Z3 eine Carboxylatgruppe der Formel -COOH oder deren reaktionsfähige Derivate bedeutet,
    umgesetzt wird; oder
  • b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R4 eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der Formel
    in der
    R1, R2, Het, A, Ar, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und
    Z4 eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
    H-R6NR7 (V),
    in der
    R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeuten, oder mit dessen Salzen umgesetzt wird; und
    gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der Formel I, die eine Amino- oder Iminogruppe enthält, mittels einem entsprechenden Acylderivat in eine entsprechende Acylverbindung der Formel I übergeführt wird, und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der Formel I, die eine veresterte Carboxygruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carbonsäure der Formel I über­ geführt wird, und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester übergeführt wird und/oder
    eine während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendete Schutzgruppe abgespalten wird, und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird, und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, überführt wird.
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