DE1197466B - Verfahren zur Herstellung von neuen 5, 6, 7, 8-Tetrahydropyrido-[4, 3-d]pyrimidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen 5, 6, 7, 8-Tetrahydropyrido-[4, 3-d]pyrimidinen

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DE1197466B
DE1197466B DET21813A DET0021813A DE1197466B DE 1197466 B DE1197466 B DE 1197466B DE T21813 A DET21813 A DE T21813A DE T0021813 A DET0021813 A DE T0021813A DE 1197466 B DE1197466 B DE 1197466B
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DE
Germany
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pyrrolidino
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piperidino
hydrogen atom
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DET21813A
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English (en)
Inventor
Dipl-Chem Dr Gerhard Ohnacker
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND Int. CL:
C07d
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Deutsche Kl.: 12 ρ-10/10
Nummer: 1197 466
Aktenzeichen: T 21813 IV d/12 ρ
Anmeldetag: 22. März 1962
Auslegetag: 29. Juli 1965
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5,6,7,8-Tetrahydropyrido[4,3-d]-pyrimidinen der allgemeinen Formel
Ri-N
in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, Ri ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest, der gegebenenfalls durch eine Dialkylamino- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, einen Aryl- oder Aralkylrest, R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Aryl- oder Aralkylrest oder die Gruppe
/R3
~N\
bedeutet und worin die Gruppe
/R3
-n(
Nr4
die Hydrazinogruppe bedeutet oder R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Phenylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder R3 und R4 zusammen eine gegebenenfalls durch ein Heteroatom oder eine >N - CH3-Gruppe unterbrochene Alkylengruppe darstellen, und von deren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, das darin besteht, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ri-N
II
in der Y die für R2 angegebene Bedeutung besitzt und Z ein Halogenatom oder eine freie oder substituierte Mercaptogruppe bedeutet, mit mindestens Verfahren zur Herstellung von neuen
5,6,7,8-Tetrahydropyrido-[4,3-d]pyrimidinen
Anmelder:
Dr. Karl Thomae G. m. b. H., Biberach/Riß
Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem, Dr. Gerhard Ohnacker,
Biberach/Riß
1 Mol eines Amins der allgemeinen Formel
HN
R3
R4
zur Reaktion bringt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der Y eine freie oder substituierte Mercaptogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und Z die angegebenen Bedeutungen besitzt, mit mindestens 2 Mol eines Amins der allgemeinen Formel
HN
R3
R4
umsetzt, und die erhaltenen Basen gegebenenfalls anschließend mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze überführt.
Die Umsetzungen a) und b) erfolgen zweckmäßig in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise Alkohol, Benzol oder Tetrahydrofuran, oder aber in Gegenwart eines größeren Überschusses des Amins
HN
/R3
R4
bei Temperaturen zwischen 20 und 180° C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel bzw. des als Lösungsmittel verwendeten überschüssigen Amins. Falls ein niedrigsiedendes Amin oder Lösungsmittel verwendet wird, empfiehlt es sich, im geschlossenen Gefäß zu arbeiten.
509 628/386
Nach der Verfahrensweise b) entstehen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Reste Ra und
/Rs
— N.
einem Amidin der allgemeinen Formel
HN
H2N
C R2
gleich sind. Verbindungen, in denen die Reste R2 und
— N
/Ra
R4
verschiedene basische Reste bedeuten, werden nach der Verfahrensweise a) hergestellt.
Die nach den Verfahrensweisen a) oder b) erhaltenen Basen können gegebenenfalls in ihre Salze mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Maleinsäure übergeführt werden. Sind mehrere basische Stickstoffatome vorhanden, lassen sich auch Salze mit mehreren Äquivalenten der betreffenden Säure herstellen.
Als Ausgangsstoffe für die Verfahrensweise a) benötigte Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Y die für Ra angegebenen Bedeutungen besitzt und Z eine Mercaptogruppe bedeutet, lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen Formel
R
III
erhalten werden.
Die als Ausgangsstoffe für die Verfahrensweise b) benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Y eine freie oder substituierte Mercaptogruppe und Z eine Mercaptogruppe bedeutet, können aus Verbindungen der allgemeinen Formel
OH
worin Y' eine freie oder substituierte Mercaptogruppe bedeutet, durch Umsetzung mit Phosphorpentasulfid auf an sich bekannte Weise erhalten werden. Die für die Herstellung der Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen der Formel VI können ihrerseits durch Umsetzung von Piperidoncarbonsäureestern der oben angegebenen allgemeinen Formel IV mit einem Amidin der allgemeinen Formel
H2N
OH
durch Umsetzung mit Phosphorpentasulfid auf an sich bekannte Weise erhalten.
Als Ausgangsstoffe für die Verfahrensweise a) benötigte Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Z ein Halogenatom bedeutet und Y die für R2 angegebenen Bedeutungen besitzt, lassen sich aus Verbindungen der Formel III durch Halogenierung auf an sich bekannte Weise, vorzugsweise mit einem Gemisch von Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid erhalten.
Die für die Herstellung der .Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel III können ihrerseits durch Umsetzung von Piperidoncarbonsäureestern der allgemeinen Formel
R1-N
IV
COOAIk
in der Alk einen niederen Alkylrest bedeutet, mit erhalten werden.
Die als Augangsstoffe für die Verfahrensweise b) verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Y und Z Halogenatome bedeuten, werden durch Halogenierung der entsprechenden 2.4-Dihydroxyverbindungen, die teils bekannt, teils nach üblichen Methoden erhältlich sind, nach an sich bekannten Verfahren, vorzugsweise durch Erhitzen mit einem Gemisch von Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid, hergestellt.
Die neuen Verbindungen weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf und sind in dieser Hinsicht den bisher bekannten Pyrido[4.3-d]pyrimidinen wesentlich und in überraschender Weise überlegen. Sie sind insbesondere antipyretisch, antiphlogistisch, diuretisch, bakteriostatisch, sedativ und coronardilatorisch wirksam, wobei natürlich bei einzelnen Verbindungen die eine oder die andere Wirkungskomponente überwiegt.
Verschiedene der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen wurden mit dem aus der USA.-Patentschrift 2 802 826 bekannten 1,3,6-Trimethyl-8,8-diphenyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-pyrido[4,3-d]- pyrimidin hinsichtlich der antiphlogistischen Wirksamkeit verglichen. Es wurden die in der folgenden Tabelle zusammengestellten Untersuchungsergebnisse erhalten.
Ri
R2
— N
Schwellungsreduktion
am Formalinödem
der Rattenpfote
Dosis %
mg/kg i. p. Reduktion
Temperatursenkung
an der nicht
vorbehandelten Ratte
Dosis
mg/kg i. p.
Senkung
DI«
an der Maus mg/kg i. p.
CH8-CH-CHa
100
3,9
>600
Fortsetzung
R Ri R2 /R3
XR4 		N > Schwellunj
am Form
der Rat
Dosis
mg/kg i. p.		 ^reduktion
alinödem
tenpfote
%
Reduktion		 Temperai
an de
vorbehanc
Dosis
mg/kg i. p.		 ursenkung
r nicht
elten Ratte
Senkung
0C		 DI«
an der Maus
mg/kg Lp.
(CHa)2CH-CH2
<^^CH2
<^3^(CHa)2 		N(C4Hg)2
N(C4Hg)2
N(CHs)2 		200
200
200		 43
79
57		 100
100		 3,9
2,3
H <(^>-(CH2)2
rieichssubstanz		 C4H9 N 200
100		 48
62		 690
H N
\		 >600
n"
H >600
H
Verj		 >600
<200
Aus der Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen eine bessere therapeutische Breite aufweisen als die Vergleichssubstanz.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung
erläutern. _ . ■ r ,
Beispiel 1
5,5 g rohes ^,S-Trimethyl^-chlor^oJ^-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin werden mit 100 ml methanolischem Ammoniak (14%ig) in einer Stahlbombe 24 Stunden auf 1000C erhitzt. Das Methanol wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Man schüttelt die wäßrige Phase mehrmals mit Chloroform aus, trocknet und verdampft das Chloroform. Der erhaltene Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert, man erhält 2 g 2,6,8 - Trimethyl - 4 - amino - 5,6,7,8 - tetrahydropyrido-[4,3-dJpyrimidin; F. 186 bis 187°C.
Beispiel 2
8 g 6.8-Dimethyl-2-benzyl-4-chlor-5.6J,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin (F. 68 bis 69°C aus Methanol) werden mit 13 g Morpholin 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Morpholin wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Wasser aufgenommen und dreimal mit Äther extrahiert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt ein zäher Rückstand, der beim Anreiben durchkristallisiert. Man kristallisiert aus 50%igem Äthanol um und erhält 5 g 6,8-Dimethyl-2-benzyl-4 - morpholino - 5.6.7.8 - tetrahydro - pyrido [4,3 - d]pyrimidin; F. 93 bis 94° C.
In analoger Weise wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Ri R2 Phenyl /R3 Amino F. 0C Hergestellt
R Phenyl Amino nach
y-Dimethylaminopropyl Phenyl NR4 Amino 135 bis 136 Beispiel
H jS-Diäthylaminoäthyr Phenyl Morpholino 131 bis 133 1
H y-Diäthylaminopropyl 117 bis 118 1
H Benzyl 114 bis 115. 1
8-Methyl 4'-Methylpiperazino Hydrazine 2
4'-Methylpiperazino Hexylamino (Oxalat:
Benzyl 4'-Methylpiperazino Hexylamino 236 bis 237 F. 145° C)
H Benzyl Morpholino Pyrrolidino 75 bis 76 2
H /S-Phenyläthyl 4'-Methylpiperazino Pyrrolidino 147 bis 148 2
H Methyl Pyrrolidino Pyrrolidino 137 :2
H Propyl Piperidino Pyrrolidino 99 bis 102 2
H Propyl Morpholino Pyrrolidino 88 bis 90 2
H Propyl Hexylamino Pyrrolidino 78 bis 80 2
H Propyl 4'-Methylpiperazino Pyrrolidino 99 bis 102 2
H Butyl Pyrrolidino Pyrrolidino 80 2
H Butyl Hexylamino Pyrrolidino 87 2
H Butyl 78 2
H Isobutyl 101 bis.102 2
H 2
Fortsetzung
·■·■<■■ · Ri R2 /Rs F. 0C Hergestellt
R γ- . ; : nach
Isöbiityl . Dibutylamino XR4 49 bis 50 Beispiel
"H Isobutyl 4'-Methylpiperazino Pyrrolidino 112 bis 114 2
H Isobutyl Pyrrolidino Pyrrolidino 96 2
H Isobutyl Piperidino Pyrrolidino 116 2
H Isobutyl Morpholino Pyrrolidino 120 bis 121 2
'Ή Phenyl 4'-Methylpiperazino Pyrrolidino 112 bis 113 2
H Phenyl Morpholino Pyrrolidino 153 2
H Benzyl Dibutylamino Pyrrolidino 72 bis 73 2
H Benzyl Anilino Pyrrolidino 178 bis 179 2
H Benzyl 4'-Methylpiperazino Pyrrolidino 154 2
H Benzyl Pyrrolidino Pyrrolidino 135 bis 137 2
H Methyl Morpholino Pyrrolidino 119 2
H Äthyl Piperidino Piperidino 87 bis 89 2
H Äthyl Morpholino Piperidino 104 2
H Propyl 4'-Methylpiperazino Piperidino 122 bis 124 2
H Propyl Pyrrolidino Piperidino 84 bis 87 2
H Propyl Piperidino Piperidino 100 bis 102 2
H Propyl Morpholino Piperidino 101 bis 102 2
H Butyl 4'-Methylpiperazino Piperidino 70 bis 71 2
H- Butyl Pyrrolidino Piperidino 82 2
H Butyl Piperidino Piperidino 67 bis 68 2
H Butyl Morpholino Piperidino 105 2
H Isobutyl 4'-Methylpiperazino Piperidino 105 bis 106 2
H Piperidino 2
(Bis-
maleinat:
F. 187
bis
Isobutyl Pyrrolidino 102 bis 103 189°C)
H Isobutyl Morpholino Piperidino 123 2
H Phenyl 4'-Methylpiperazino Piperidino 82 2
H Phenyl Piperidino Piperidino 118 2
H Phenyl Morpholino Piperidino 132 2
H Benzyl Anilino Piperidino 149 bis 151 2
H Benzyl 4'-Methylpiperazino Piperidino 152 2
H Benzyl Piperidino Piperidino 122 bis 123 2
H Benzyl Morpholino Piperidino 139 2
H /S-Phenyläthyl Morpholino Piperidino 139 2
H y-Dimethylaminopropyl Morpholino Piperidino 92 bis 93 2
H Propyl Morpholino Piperidino 116 bis 118 2
H Isopropyl Piperidino Morpholino 117 bis 118 2
H Isobutyl 4'-Methylpiperazino Morpholino 125 bis 126 2
H Benzyl 4'-Methylpiperazino Morpholino 129 2
H Morpholino 2
R Ri Benzyl
Benzyl		 R2 /CH3 F. 0C Hergestellt
nach
Beispiel
H
H		 Pyrrolidino
Piperidino		 Morpholino
Morpholino		 132 bis 133
176		 (N (N
Fortsetzung
10
. Ri Benzyl R2 /CH3 F. °C 148 Hergestellt
R Butyl 87 bis 90 nach
Butyl Morpholino ^CH3 72 bis 73 Beispiel
H Butyl 4'-Methylpiperazino Morpholino 97 2
H Isobutyl Piperidino 4'-Methylpiperazino 84 bis 85 2
H Isobutyl Morpholino 4'-Methylpiperazino 70 bis 71 2
H Isobutyl 4'-Methylpiperazino 4'-Methylpiperazino 149 bis 150 2
H Phenyl Pyrrolidino 4'-Methylpiperazino 139 2
H Phenyl Morpholino 4'-Methylpiperazino 132 2
H Phenyl 4'-Methylpiperazino 4'-Methylpiperazino 149 2
H Benzyl . Piperidino 4'-Methylpiperazino 118 bis 120 2
H Benzyl Morpholino 4'-Methylpiperazino 127 bis 128 2
H Benzyl 4'-Methylpiperazino 4'-Methylpiperazino 164 bis 165 2
H /3-Phenyläthyl Pyrrolidino 4'-Methylpiperazino 122 bis 124 2
H Methyl Morpholino 4'-Methylpiperazino 117 bis 118 2
H Propyl Morpholino 4'-Methylpiperazino 130 2
H Amino 4'-Methylpiperazino (Dihydro- 2
8-Methyl Butyl Piperidino chlorid) 2
H Allyl Piperidino 99 bis 100 2
Isobutyl 164 bis 165
(Mono-
maleinat)
Methyl 70
H Propyl Dibutylamino Morpholino 154 bis 155 2
H Butyl Hexylamino (Mono- 2
Dibutylamino maleinat)
H Dibutylamino Pyrrolidino 148 bis 149 2
H Hexyl Pyrrolidino (Mono- 2
maleinat)
Dibutylamino 143 bis 144
H ,e-Phenyläthyl Pyrrolidino (Mono- 2
maleinat)
Dibutylamino 165 bis 166
H Butyl Pyrrolidino (Mono- 2
maleinat)
Dibutylamino 121 bis 122
H Allyl Piperidino 2
Morpholino
H Morpholino 2
R Ri Allyl R2 /Rs
XR4		 F. 0C Hergestellt
nach
Beispiel
H Butyl Dimethylamino Pyrrolidino 99 bis 100 2
H Butyl Dimethylamino Pyrrolidino 149 bis 150
(Mono-
maleinat)		 2
H Isobutyl Dimethylamino Piperidino 72 bis 73 2
8-Methyl /S-Phenyläthyl Dibutylamino Pyrrolidino 53 bis 55 2
H jS-Phenyläthyl Methyl Pyrrolidino 119 bis 121 2
H ^-Phenyläthyl Propyl Pyrrolidino 92 bis 94 2
H jS-Phenyläthyl Butyl Piperidino 85 2
H. Hexyl Dimethylamino Pyrrolidino 112 bis 114 2
H Hexyl Methyl Pyrrolidino 99 bis 100 X
H Äthyl Pyrrolidino 66 bis 68 '"'2

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von neuen 5,6,7,8-Tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel
    in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, Ri ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest, der gegebenenfalls durch eine Dialkylamino- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, einen Aryl- oder Aralkylrest, R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Aryl- oder Arakylrest oder die Gruppe
    ■ —N
    R3
    R4
    bedeutet und worin die Gruppe
    -N
    R3
    R4
    die Hydrazinogruppe bedeutet oder R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Phenylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder R3 und R4 zusammen eine gegebenenfalls durch ein Heteroatom oder eine >N — CKb-Gruppe unterbrochene Alkylengruppe darstellen, und von deren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, dadurch
    gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    a) I Mol
    Formel
    einer Verbindung der allgemeinen
    Ri-N
    in der Y die für R2 angegebene Bedeutung besitzt und Z ein Halogenatom oder eine freie oder substituierte Mercaptogruppe bedeutet, mit mindestens 1 Mol eines Amins der allgemeinen Formel
    HN
    /R3
    R4
    zur Reaktion bringt oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der Y eine freie oder substituierte Mercaptogruppe oder ein Halogenatom bedeutet und Z die angegebenen Bedeutungen besitzt, mit mindestens 2 Mol eines Amins der allgemeinen Formel
    HN'
    -R3
    umsetzt und die erhaltenen Basen gegebenenfalls anschließend mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze überführt.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 110 649;
    USA.-Patentschrift Nr. 2 802 826.
DET21813A 1962-03-22 1962-03-22 Verfahren zur Herstellung von neuen 5, 6, 7, 8-Tetrahydropyrido-[4, 3-d]pyrimidinen Pending DE1197466B (de)

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