JP5073664B2 - 11−βHSD1インヒビターとしてのピラゾロン誘導体 - Google Patents
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Description
{式中、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ハロアルキル、アリール、ピリジニルメチル、またはヘテロシクリルであり;但し、R1が水素である場合、R3は、アダマンタニルであるかまたはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているアダマンタニルであり;
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ベンゾチアゾリル、ビシクロ(2.2.1)ヘプチルまたはビシクロ(2.2.2)オクチルであり、ここで、ビシクロ(2.2.1)ヘプチル及びビシクロ(2.2.2)オクチルは、場合により、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
または、R1とR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピラゾリジン、ヘキサヒドロ−ピリダジン、(1,2)ジアゼパンまたは2,3,4,5,テトラヒドロ−1H−ベンゾ(c)(1,2)ジアゼピンを形成し、ここで、ピラゾリジン、ヘキサヒドロ−ピリダジン、(1,2)ジアゼパン及び2,3,4,5,テトラヒドロ−1H−ベンゾ(c)(1,2)ジアゼピンは、場合により、1〜3個のアルキル基で置換され;
または、R1とR4は、一緒になって−(CH2)m−を形成し;
mは、3、4,5または6であり;
R3は、シクロプロピル、アリールシクロプロピル、イソプロピル、tert−ブチル、アダマンタニルまたはビシクロ(2.2.2)オクチルであり、ここで、アダマンタニル及びビシクロ(2.2.2)オクチルは、場合により、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアリールオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキルまたはハロシクロアルキルであり;
または、R3とR4は、一緒になって−(CH2)n−を形成し;
nは、3、4、5または6である}
で示される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩及びエステル、但し、R3とR4が一緒になって−(CH2)n−を形成する場合、R1はアルキルであり、且つR2は水素またはアルキルでなく;そして、R4が水素またはアルキルである場合、R3はイソプロピルでなく;そして、3−シクロプロピル−4−イソプロピル−2−メチル−1−フェニル−3−ピラゾリン−5−オン;1,2−ジヒドロ−5−メチル−4−トリシクロ(3.3.1.13,7)デカ−1−イル−3H−ピラゾール−3−オン;1,2,3,4,6,7,8,9−オクタヒドロ−10H,12H−インダゾロ(1,2−a)インダゾール−10,12−ジオン;1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1−メチル−2−フェニル−3H−インダゾール−3−オン;1,4,5,6−テトラヒドロ−1−メチル−2−フェニル−3(2H)−シクロペンタピラゾロン;1,4,5,6−テトラヒドロ−1−ベンジル−2−フェニル−3(2H)−シクロペンタピラゾロン;1,4,5,6−テトラヒドロ−1−エチル−2−(4−メチル)−フェニル−3(2H)−シクロペンタピラゾロン;1,4,5,6−テトラヒドロ−1−エチル−2−フェニル−3(2H)−シクロペンタピラゾロン;及び1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1−メチル−2−フェニル−3(2H)−シクロヘプタピラゾロンが除外される、に関するものである。
式I:
{式中、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;但し、R1が水素である場合、R3は、アダマンタニルであるかまたはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているアダマンタニルであり;
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ビシクロ(2.2.1)ヘプチルまたはビシクロ(2.2.2)オクチルであり、ここで、ビシクロ(2.2.1)ヘプチル及びビシクロ(2.2.2)オクチルは、場合により、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
または、R1とR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピラゾリジン、ヘキサヒドロ−ピリダジン、(1,2)ジアゼパンまたは2,3,4,5,テトラヒドロ−1H−ベンゾ(c)(1,2)ジアゼピンを形成し、ここで、ピラゾリジン、ヘキサヒドロ−ピリダジン、(1,2)ジアゼパン及び2,3,4,5,テトラヒドロ−1H−ベンゾ(c)(1,2)ジアゼピンは、場合により、1〜3個のアルキル基で置換され;
または、R1とR4は、一緒になって−(CH2)m−を形成し;
mは、3、4,5または6であり;
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアリールオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、アリール、アラルキルまたはハロアルキルであり;
または、R3とR4は、一緒になって−(CH2)n−を形成し;そして、
nは、3、4、5または6である}
で示される化合物である。
4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−(2−クロロ−フェニル)−4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−(3−クロロ−フェニル)−4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−2−ナフタレン−1−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−1−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−1−エチル−2−(3−フルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−(2−クロロ−フェニル)−4,5−ジシクロプロピル−1−エチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−(3−クロロ−フェニル)−4,5−ジシクロプロピル−1−エチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−1−エチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
1−ベンジル−4,5−ジシクロプロピル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−1−シクロプロピルメチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−ベンジル−4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2,3−ジシクロプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−1−オン;
5−シクロブチル−4−シクロプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−シクロブチル−4−シクロプロピル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−シクロプロピル−1−メチル−5−(1−メチル−シクロプロピル)−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−tert−ブチル−4−シクロプロピル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−シクロプロピル−5−(2,2−ジメチル−シクロプロピル)−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
3−シクロプロピル−1−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オン;
4−シクロプロピル−5−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−シクロプロピル−5−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
N−{4−[4−シクロプロピル−1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−フェニル}−アセトアミド;
N−{4−[4−シクロプロピル−1−(2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−フェニル}−アセトアミド;
4−シクロプロピル−5−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−2−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−5−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−シクロプロピル−2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−シクロプロピル−1−エチル−5−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−(4−クロロ−フェノキシメチル)−4−イソプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−(2,4−ジクロロ−フェノキシメチル)−4−イソプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−4−イソプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−(2−クロロ−フェノキシメチル)−4−イソプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−イソプロポキシメチル−4−イソプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
1−エチル−2−フェニル−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−インダゾール−3−オン;
1−メチル−2−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロヘプタピラゾール−3−オン;
1−メチル−2−(1,7,7−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−インダゾール−3−オン;
2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−インダゾール−3−オン;
1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロヘプタピラゾール−3−オン;
4−tert−ブチル−1,5−ジメチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−tert−ブチル−2,5−ジメチル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−アダマンタン−1−イル−5−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−アダマンタン−1−イル−3−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,2−a]ピラゾール−1−オン;
2−アダマンタン−1−イル−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,2−a]ピリダジン−1−オン;
2−アダマンタン−1−イル−3−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−1−オン;
2−アダマンタン−1−イル−3−シクロプロピル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,2−a]ピラゾール−1−オン;
4−アダマンタン−1−イル−1,2,5−トリメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−アダマンタン−1−イル−1−ベンジル−2,5−ジメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−アダマンタン−1−イル−1−イソプロピル−5−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−アダマンタン−1−イル−5−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−アダマンタン−1−イル−1,5−ジメチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−アダマンタン−1−イル−2,5−ジメチル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−アダマンタン−1−イル−5−メチル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−アダマンタン−1−イル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−アダマンタン−1−イル−2−メチル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−アダマンタン−1−イル−5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−アダマンタン−1−イル−2,5−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−アダマンタン−1−イル−1−(4−フルオロ−フェニル)−2,5−ジメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−アダマンタン−1−イル−2−エチル−5−メチル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
3−アダマンタン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]アゼピン−2−オン;
3−アダマンタン−1−イル−1−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]アゼピン−2−オン;
3−アダマンタン−1−イル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オン;
3−アダマンタン−1−イル−1−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オン;
1,5−ジメチル−4−(4−メチル−ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;及び
2,5−ジメチル−4−(4−メチル−ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
である。
4,5−ジシクロプロピル−2−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−(2−クロロ−フェニル)−4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−シクロブチル−4−シクロプロピル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−シクロプロピル−1−メチル−5−(1−メチル−シクロプロピル)−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−tert−ブチル−4−シクロプロピル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−シクロプロピル−5−(2,2−ジメチル−シクロプロピル)−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−シクロプロピル−5−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−2−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−アダマンタン−1−イル−3−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,2−a]ピラゾール−1−オン;
4−アダマンタン−1−イル−2,5−ジメチル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;及び
3−アダマンタン−1−イル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オン
である。
4,5−ジシクロプロピル−2−(2,3−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
1−ベンジル−4,5−ジシクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンジル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(4−フルオロ−ベンジル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(3−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
1−ベンジル−4,5−ジシクロプロピル−2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−ピリジン−2−イルメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−2−o−トリル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−ベンゾチアゾール−2−イル−4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(2,3−ジメチル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(2−エチル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(2−フルオロ−3−メチル−6−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−シクロプロピル−1−メチル−5−トリフルオロメチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−シクロプロピル−5−(2,2−ジフルオロ−シクロプロピル)−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−シクロプロピル−5−(3,3−ジフルオロ−シクロブチル)−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;及び
4,5−ジシクロプロピル−2−(2,2−ジメチル−プロピル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
である。
[式中、R1〜R4は、上記定義のとおりであり、そして、R’およびR”は、水素であるかまたはR’とR”は、一緒になって、−(CH2)2−または−(CH2)3−を形成する]で示される化合物を製造するための好ましい方法であって、下記の反応のうちの一つ、すなわち:
a)式Iで示される化合物を得るため、下記式:
で示される化合物の存在下での反応であり、特に好ましいものは、パラジウム触媒が存在するa)の反応であり、好ましいものは、パラジウム触媒が、パラジウム、例えばPd(OAc)2、ホスフィンリガンド、例えばトリシクロヘキシルホスフィン、および塩基、例えばK3PO4の添加により形成される上記反応であり、
b)式Iで示される化合物を得るため、式II:
で示される化合物の、R3−OHの存在下での反応であり、特に好ましいものは、ルイス酸、例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートまたは四塩化スズが、特に、例えばペンタンまたはジクロロエタンのような溶媒中に存在する、b)の反応である、
を含む方法である。
5−シクロプロピル−2−フェニル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−シクロプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−ブロモ−5−シクロプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−シクロプロピル−2−(2−フルオロ−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−シクロプロピル−2−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−ブロモ−5−シクロプロピル−2−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−ブロモ−5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−シクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−シクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−ブロモ−5−シクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−シクロプロピル−2−(3−フルオロ−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−シクロプロピル−2−(3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−ブロモ−5−シクロプロピル−2−(3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−(2−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−(2−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−ブロモ−2−(2−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−ブロモ−2−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−シクロプロピル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−シクロプロピル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−ブロモ−5−シクロプロピル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−シクロプロピル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−シクロプロピル−1−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−ブロモ−S−シクロプロピル−1−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−ブロモ−5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−シクロプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−ブロモ−5−シクロプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−シクロプロピル−2−ナフタレン−1−イル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−シクロプロピル−1−メチル−2−ナフタレン−1−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−ブロモ−5−シクロプロピル−1−メチル−2−ナフタレン−1−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−シクロプロピル−1−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−ブロモ−5−シクロプロピル−1−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−シクロプロピル−1−エチル−2−(3−フルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−ブロモ−5−シクロプロピル−1−エチル−2−(3−フルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−(2−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−1−エチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−ブロモ−2−(2−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−1−エチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−1−エチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−ブロモ−2−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−1−エチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−シクロプロピル−1−エチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−ブロモ−5−シクロプロピル−1−エチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
1−ベンジル−5−シクロプロピル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
1−ベンジル−4−ブロモ−5−シクロプロピル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−シクロプロピル−1−シクロプロピルメチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−ブロモ−5−シクロプロピル−1−シクロプロピルメチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−ベンジル−5−シクロプロピル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−ベンジル−5−シクロプロピル−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−ベンジル−4−ブロモ−5−シクロプロピル−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
3−シクロプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−1−オン;
2−ブロモ−3−シクロプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−1−オン;
5−シクロブチル−2−フェニル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−シクロブチル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−ブロモ−5−シクロブチル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−シクロブチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−シクロブチル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−ブロモ−5−シクロブチル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−(1−メチル−シクロプロピル)−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
1−メチル−5−(1−メチル−シクロプロピル)−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−ブロモ−1−メチル−5−(1−メチル−シクロプロピル)−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−tert−ブチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−tert−ブチル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−ブロモ−5−tert−ブチル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
3−(2,2−ジメチル−シクロプロピル)−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル;
5−(2,2−ジメチル−シクロプロピル)−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−(2,2−ジメチル−シクロプロピル)−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−ブロモ−5−(2,2−ジメチル−シクロプロピル)−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
1−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オン;
3−ブロモ−1−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オン;
4−シクロプロピル−1,5−ジメチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−ブロモメチル−4−シクロプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−(4−フルオロ−フェニル)−1,5−ジメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−ブロモ−2−(4−フルオロ−フェニル)−1,5−ジメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−1,5−ジメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−ブロモメチル−4−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−(2−フルオロ−フェニル)−1,5−ジメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−ブロモ−2−(2−フルオロ−フェニル)−1,5−ジメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−シクロプロピル−2−(2−フルオロ−フェニル)−1,5−ジメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−ブロモメチル−4−シクロプロピル−2−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−ペンタン酸メチルエステル;
2−(4−フルオロ−フェニル)−5−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−(4−フルオロ−フェニル)−5−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−ブロモ−2−(4−フルオロ−フェニル)−5−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−ブロモ−2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
1−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−ブロモ−1−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−シクロプロピル−1−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−ブロモメチル−4−シクロプロピル−1−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−(1,7,7−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−インダゾール−3−オン;
2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−インダゾール−3−オン;
2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロヘプタピラゾール−3−オン;
4−アダマンタン−1−イル−5−シクロプロピル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
1−ベンジル−2,5−ジメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]アゼピン−2−オン;
4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オン;及び
3−アダマンタン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]アゼピン−2−オン
である。
一過性発現及び部分的精製:
ヒト11β−HSD1タンパク質をコードしているcDNAを、発現ベクターpcDNA3(Stratagene)中にクローニングした。このコンストラクト(詳細についてはAlex Odermatt et al.; J Biol Chem., 1999, Vol.274, Issue 40, 28762-28770を参照されたい)を使用して、HEK293細胞(ATCC番号:CRL−1573、Graham, F.L., Smiley, J., Russell, W.C., Nairn, R.;(1977)に記載)中、リポフェクタミンを用いてタンパク質を一過性に発現させた。トランスフェクションの48時間後、細胞を氷冷PBS(リン酸緩衝化生理食塩水)で2回洗浄した。PBS中の細胞懸濁液1容量に対し、氷冷細胞溶解(lysis)緩衝液(50mM Tris;pH7.5;1mM EDTA;100mM NaCl)2容量を加えた。この細胞をPotterホモジナイズ(20ストローク)により溶解した。得られたホモジネートをチップソニケーター(10%出力;2×30秒間)で超音波処理し、低速遠心(10分間×9000g;4℃)により透明化した。ミクロソーム画分を高速遠心(60分間×110000g)により集めた。得られたペレットを保存緩衝液(20mM Tris pH7.5;1mM EDTA;10%グリセロール)に再懸濁し、遠心分離を反復した。ミクロソーム画分を含む得られたペレットを保存緩衝液に再度採り、使用するまで、アリコートを液体窒素中で冷凍保存した。
ヒト11β−HSD1の一過性発現に使用したものと同じコンストラクトを、このタンパク質を安定的に発現する細胞株の確立にも使用した。簡潔に述べると、(HEK293)細胞を、製造者の指示に従い、リポフェクタミン試薬(Gibco BRL)を用いて、11β−HSD1コンストラクトでトランスフェクトした。トランスフェクションの2日後、ジェネティシン選択(0.8mg/ml)を開始し、幾つかの安定なクローンを単離した。1個のクローンをさらに薬理学的特性決定に使用した。
ヒト11β−HSD1を一過性発現しているHEK293細胞(詳細については上記を参照されたい)から単離したミクロソームを、異なる濃度の被験物質と共に、アッセイ緩衝液(100mM NaCl;1mM EDTA;1mM EGTA;1mM MgCl;250mMショ糖;20mM Tris pH7.4;コルチゾン50−200nM及びNADPH 1mM))中でインキュベートした。37℃で60分間インキュベートした後、80℃に加熱し(5分間)、インヒビター カルベノキソロン(1uM)を添加して、アッセイを停止した。このアッセイで産生されたコルチゾール量を、市販のELISA型コルチゾール検出キット(Assay Design, Inc.により販売されている)を用いて決定した。インヒビターをIC50値、例えばコルチゾールの産生が50%低下する濃度によって特徴づけた。
無傷の細胞におけるインヒビターの効果を測定するため、ヒト11β−HSD1を安定的に発現するHEK293細胞(上記参照)を、DMEM中の96ウェルプレートで培養した。第一のインヒビター、そして60分後にコルチゾンをこの細胞に加えた。5% CO2雰囲気中37℃で60分間インキュベートした後、培地の一部を除き、コルチゾンからコルチゾールへの変換を、市販のELISAキット(Assay Design, Inc.により販売されている)を用いて測定した。
4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程A] 5−シクロプロピル−2−フェニル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
丸底フラスコ中、酢酸(40ml)中のメチル−3−シクロプロピル−3−オキソプロピオネート(17g)の溶液に、アルゴン下、フェニルヒドラジン(12.93g)を加えた。混合物を油浴に浸漬し、120℃に一晩加熱した。次に反応器を冷却し、酢酸を真空で蒸発し、残留固体をEtOAc及び水に溶解した。相を分離し、水相をさらにEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発し、トルエン(2×)と共沸した。次に粗残渣を、1:1 エーテル/ペンタンの混合物を用いて突き砕いて、精製して、所望の5−シクロプロピル−2−フェニル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(20.8g)を淡褐色の固体として得た。MS(ESI+):201.3([M+H]+)。
DMF(25ml)中の5−シクロプロピル−2−フェニル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(5g)の溶液に、ヨードメタン(1.56ml)を加え、混合物を圧力ボンベ中に置き、密閉した。次に反応器を油浴中で2日間かけて100℃に加熱した。次に反応器を冷却し、DMFを真空で蒸発した。残渣をEtOAcに溶解し、飽和させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。相を分離し、水溶液を中性のpHにてEtOAcで更に2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発して、粗残渣を得た。ISCO Combiflashクロマトグラフィーを使用し、EtOAc/ヘプタン及び3%AcOHで溶離する、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーが、所望の5−シクロプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(3.35g)を淡褐色の固体として与えた。MS(ESI+):215.3([M+H]+)。
塩化メチレン(80ml)中の5−シクロプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(3.35g)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(2.78g)を加えた。反応器をアルミフォイルで包み、24時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発し、残渣をEtOAc及び水に溶解した。相を分離し、水相を更なるEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で還元して、粗残渣を得た。ISCO Combiflashクロマトグラフィーを使用し、EtOAc/ヘプタンで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーが、所望の4−ブロモ−5−シクロプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(3.89g)を淡褐色の固体として与えた。MS(ESI+):293.1([M+H]+)。
アルゴン下、密閉した管に、4−ブロモ−5−シクロプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(2.59g)、シクロプロピルボロン酸(1.23g)、リン酸カリウム(8.18g)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.30g)、トルエン(50ml)及び水(3.2ml)を加えた。これに、酢酸パラジウム(0.11g)を加え、管を密閉し、100℃で4日間撹拌した。次に反応器を冷却し、次に水/EtOAcで希釈した。相を分離し、水相を更なるEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発して、粗残渣を得た。ISCO Combiflashクロマトグラフィーを使用し、EtOAc/ヘプタンで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーが、所望の4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを与え、それをEtOAc/ペンタンからの結晶化により更に精製して、所望の標記化合物1.12gを、白色の結晶質固体として得た。MS(ESI+):255.3([M+H]+)。
4,5−ジシクロプロピル−2−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、2−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(工程A)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロプロピル−2−(2−フルオロ−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−シクロプロピル−2−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−シクロプロピル−2−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4,5−ジシクロプロピル−2−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、淡褐色の固体として得た。MS(ESI+):273.3([M+H]+)。
4,5−ジシクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、4−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(工程A)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4,5−ジシクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、淡黄色の固体として得た。MS(ESI+):273.1([M+H]+)。
4,5−ジシクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、4−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(工程A)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−シクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−シクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4,5−ジシクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、淡褐色の固体として得た。(ESI+):291.1([M+H]+)。
4,5−ジシクロプロピル−2−(3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、3−フルオロフェニルヒドラジン(工程A)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロプロピル−2−(3−フルオロ−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−シクロプロピル−2−(3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−シクロプロピル−2−(3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4,5−ジシクロプロピル−2−(3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):273.0([M+H]+)。
2−(2−クロロ−フェニル)−4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、2−クロロフェニルヒドラジン(工程A)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 2−(2−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 2−(2−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−2−(2−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、2−(2−クロロ−フェニル)−4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、白色の固体として得た。MS(ESI+):289.0([M+H]+)。
2−(3−クロロ−フェニル)−4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、3−クロロフェニルヒドラジン(工程A)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 2−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 2−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−2−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、2−(3−クロロ−フェニル)−4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、淡黄色の固体として得た。MS(ESI+):289.1([M+H]+)。
4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、2−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン(工程A)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロプロピル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−シクロプロピル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−シクロプロピル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):323.5([M+H]+)。
4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、3−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン(工程A)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロプロピル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−シクロプロピル−1−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−シクロプロピル−1−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、淡黄色の固体として得た。MS(ESI+):323.5([M+H]+)。
4,5−ジシクロプロピル−2−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン(WO 2004/056324と同様にして、4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニルアミンから調製した)(工程A)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4,5−ジシクロプロピル−2−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、白色の固体として得た。MS(ESI+):341.2([M+H]+)。
4,5−ジシクロプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、2−メトキシルフェニルヒドラジン(工程A)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−シクロプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−シクロプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4,5−ジシクロプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、淡橙色の固体として得た。MS(ESI+):285.1([M+H]+)。
4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−2−ナフタレン−1−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、ナフタレン−1−イル−ヒドラジン(工程A)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロプロピル−2−ナフタレン−1−イル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−シクロプロピル−1−メチル−2−ナフタレン−1−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C]4−ブロモ−5−シクロプロピル−1−メチル−2−ナフタレン−1−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−2−ナフタレン−1−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、ベージュ色の固体として得た。MS(ESI+):305.4([M+H]+)。
4,5−ジシクロプロピル−1−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、4−フルオロフェニルヒドラジン(工程A)及びヨードエタン(工程B)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−シクロプロピル−1−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−シクロプロピル−1−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4,5−ジシクロプロピル−1−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、淡黄色の固体として得た。MS(ESI+):287.1([M+H]+)。
4,5−ジシクロプロピル−1−エチル−2−(3−フルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、3−フルオロフェニルヒドラジン(工程A)及びヨードエタン(工程B)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロプロピル−2−(3−フルオロ−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−シクロプロピル−1−エチル−2−(3−フルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−シクロプロピル−1−エチル−2−(3−フルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4,5−ジシクロプロピル−1−エチル−2−(3−フルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、淡黄色の固体として得た。MS(ESI+):287.0([M+H]+)。
2−(2−クロロ−フェニル)−4,5−ジシクロプロピル−1−エチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、2−クロロフェニルヒドラジン(工程A)及びヨードエタン(工程B)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 2−(2−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 2−(2−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−1−エチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−2−(2−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−1−エチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、2−(2−クロロ−フェニル)−4,5−ジシクロプロピル−1−エチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、白色の固体として得た。MS(ESI+):303.1([M+H]+)。
2−(3−クロロ−フェニル)−4,5−ジシクロプロピル−1−エチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、3−クロロフェニルヒドラジン(工程A)及びヨードエタン(工程B)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 2−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 2−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−1−エチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−2−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−1−エチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、2−(3−クロロ−フェニル)−4,5−ジシクロプロピル−1−エチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、白色の固体として得た。MS(ESI+):303.1([M+H]+)。
4,5−ジシクロプロピル−1−エチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、3−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン(工程A)及びヨードエタン(工程B)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程B] 5−シクロプロピル−1−エチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−シクロプロピル−1−エチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4,5−ジシクロプロピル−1−エチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、淡黄色の固体として得た。MS(ESI+):337.4([M+H]+).
1−ベンジル−4,5−ジシクロプロピル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、3−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン(工程A)及びベンジルブロミド(工程B)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロプロピル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 1−ベンジル−5−シクロプロピル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 1−ベンジル−4−ブロモ−5−シクロプロピル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、1−ベンジル−4,5−ジシクロプロピル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、淡黄色の固体として得た。MS(ESI+):399.1([M+H]+)。
4,5−ジシクロプロピル−1−シクロプロピルメチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、3−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン(工程A)及びブロモメチル−シクロプロパン(工程B)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロプロピル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−シクロプロピル−1−シクロプロピルメチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−シクロプロピル−1−シクロプロピルメチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4,5−ジシクロプロピル−シクロプロピルメチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、淡褐色の固体として得た。MS(ESI+):363.3([M+H]+)。
2−ベンジル−4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、ベンジルヒドラジン(工程A)及びヨードメタン(工程B)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 2−ベンジル−5−シクロプロピル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 2−ベンジル−5−シクロプロピル−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 2−ベンジル−4−ブロモ−5−シクロプロピル−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、2−ベンジル−4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、淡黄色の固体として得た。MS(ESI+):269.5([M+H]+)。
2,3−ジシクロプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[l,2−a][l,2]ジアゼピン−1−オン
工程A] 3−シクロプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[l,2−a][l,2]ジアゼピン−1−オン
この物質を、実施例49と同様にして、5−シクロプロピル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(実施例52工程Aを参照)及び1,5−ジブロモペンタンを使用して、3−シクロプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[l,2−a][l,2]ジアゼピン−1−オンを、白色の固体として得た。MS(ESI+):193.5[M+H]+)。
この物質を、実施例1工程Cと同様にして、3−シクロプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[l,2−a][l,2]ジアゼピン−1−オンを使用して、2−ブロモ−3−シクロプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[l,2−a][l,2]ジアゼピン−1−オンを、淡褐色の固体として得た。MS(ESI+):271.3[M+H]+)。
この物質を、実施例1工程Dと同様にして、2−ブロモ−3−シクロプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[l,2−a][l,2]ジアゼピン−1−オンを使用して、2,3−ジシクロプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[l,2−a][l,2]ジアゼピン−1−オンを、淡褐色の固体として得た。MS(ESI+):233.2[M+H]+)。
5−シクロブチル−4−シクロプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、3−シクロブチル−3−オキソ−プロピオン酸メチルエステル(工程A)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロブチル−2−フェニル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−シクロブチル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−シクロブチル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、5−シクロブチル−4−シクロプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、淡黄色の固体として得た。MS(ESI+):269.5([M+H]+)。
5−シクロブチル−4−シクロプロピル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、3−シクロブチル−3−オキソ−プロピオン酸メチルエステル及び2−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン(工程A)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロブチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−シクロブチル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−シクロブチル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、5−シクロブチル−4−シクロプロピル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、淡黄色の固体として得た。MS(ESI+):337.4([M+H]+)。
4−シクロプロピル−1−メチル−5−(l−メチル−シクロプロピル)−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、3−(l−メチル−シクロプロピル)−3−オキソ−プロピオン酸メチルエステル(J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 2882-2889に従って得た)及び2−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン(工程A)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−(1−メチル−シクロプロピル)−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 1−メチル−5−(1−メチル−シクロプロピル)−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−1−メチル−5−(1−メチル−シクロプロピル)−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4−シクロプロピル−1−メチル−5−(1−メチル−シクロプロピル)−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、淡黄色の固体として得た。MS(ESI+):337.3([M+H]+)。
5−tert−ブチル−4−シクロプロピル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、4,4−ジメチル−3−オキソ−ペンタン酸メチルエステル及び2−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン(工程A)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−tert−ブチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−tert−ブチル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−tert−ブチル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、5−tert−ブチル−4−シクロプロピル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、淡黄色の固体として得た。MS(ESI+):339.2([M+H]+)。
4−シクロプロピル−5−(2,2−ジメチル−シクロプロピル)−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程A] 3−(2,2−ジメチル−シクロプロピル)−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
この化合物を、J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 2882-2889と同様にして、1−(2,2−ジメチル−シクロプロピル)−エタノン(J. Org. Chem. 1970, 35, 374-379に従って得た)を使用し、3−(2,2−ジメチル−シクロプロピル)−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステルのラセミ体混合物を、淡黄色の油状物として得た。
この物質を、実施例1と同様にして、3−(2,2−ジメチル−シクロプロピル)−3−オキソ−プロピオン酸メチルエステル及び2−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン(工程A)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−(2,2−ジメチル−シクロプロピル)−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−(2,2−ジメチル−シクロプロピル)−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−(2,2−ジメチル−シクロプロピル)−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4−シクロプロピル−5−(2,2−ジメチル−シクロプロピル)−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、黄色の固体として得た。MS(ESI+):351.4([M+H]+)。
3−シクロプロピル−1−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オン
工程A] 7−ブロモ−3−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル
電磁撹拌棒を備えた丸底フラスコを、アルゴンでフラッシュし、THF(40ml)及びLDA溶液(THF中の2M溶液17.2ml)を−78℃で仕込んだ。これに、THF(5ml)に溶解した3−オキソ−酪酸メチルエステル(2g)を滴下した。次に溶液を0℃まで温め、THF(5ml)に溶解した1,3−ジブロモプロパン(3.47g)を、シリンジを介して加えた。反応物を1時間撹拌し、次に2N HCl水溶液10mlでクエンチし、エーテルで抽出し、合わせた有機相を、水、重炭酸ナトリウム水溶液及びブライン洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で揮発物を蒸発して、粗油状物を得た。ISCO Combiflashクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)によるフラッシュカラムクロマトグラフィーが、所望の7−ブロモ−3−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル(0.9g)を、黄色の油状物として与えた。MS(ESI+):251.1[M+H]+)。
丸底フラスコ中、エタノール(80ml)中の7−ブロモ−3−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル(0.35g)の溶液に、アルゴン下、フェニルヒドラジン(0.16g)を加えた。混合物を油浴中に浸漬し、120℃に一晩加熱した。次に反応器を冷却し、酢酸を真空で蒸発し、残留固体を、EtOAc及び水に溶解した。相を分離し、水相を更なるEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発し、トルエン(2×)と共沸した。次に粗残渣を1:1 エーテル/ペンタンの混合物を用いて、突き砕いて、精製して、所望の1−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オン(0.21g)を、淡褐色の固体として得た。MS(ESI+):215.4([M+H]+)。
塩化メチレン(4ml)中の1−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オン(0.21g)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(0.18g)を加えた。反応器をアルミフォイルで包み、24時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発し、残渣をEtOAc及び水に溶解した。相を分離し、水相を更なるEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で減少して、粗残渣を得た。ISCO Combiflashクロマトグラフィーを使用し、EtOAc/ヘプタンで溶離するシリカゲのフラッシュカラムクロマトグラフィーが、所望の3−ブロモ−1−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オン(0.15g)を、淡褐色の固体として与えた。MS(ESI+):295.2([M+H]+)。
アルゴン下、密閉管中に、3−ブロモ−1−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オン(0.11g)、シクロプロピルボロン酸(0.064g)、リン酸カリウム(0.43g)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.016g)及びトルエン(1ml)及び水(0.1ml)を加えた。これに、酢酸パラジウム(0.006g)を加え、管を密閉し、100℃で2日間撹拌した。次に反応器を冷却し、水/EtOAcで希釈した。相を分離し、水相を更なるEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発して、粗残渣を得た。ISCO Combiflashクロマトグラフィーを使用し、EtOAc/ヘプタンで溶離するシリカゲのフラッシュカラムクロマトグラフィーが、所望の3−シクロプロピル−1−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オンを、淡黄色の固体として与えた。MS(ESI+):255.4([M+H]+)。
4−シクロプロピル−5−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程A] 4−シクロプロピル−1,5−ジメチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この化合物を、実施例29(工程A及びB)と同様にして、3−オキソ−酪酸メチルエステル及びフェニルヒドラジン(工程A)を使用して、4−シクロプロピル−1,5−ジメチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、淡黄色の固体として得た。MS(ESI+):229.5([M+H]+)。
丸底フラスコ中、ジオキサン(1.5ml)中の4−シクロプロピル−1,5−ジメチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(0.081g)に、アルゴン下、臭素(0.057g)を加えた。反応物を周囲温度で2日間撹拌した。反応物を水及びEtOAcで希釈し、相を分離した。水相を更なるEtOAcで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発した。粗物質をISCO Combiflashクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)により精製して、所望の5−ブロモメチル−4−シクロプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、淡褐色の固体として得た。MS(ESI+):307.1([M+H]+)。
アセトニトリル(5ml)の5−ブロモメチル−4−シクロプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(0.094g)の溶液に、4−フルオロフェノール(0.034g)、炭酸セシウム(0.1g)及びヨウ化カリウム(3結晶)を加えた。反応物を周囲温度で一晩撹拌し、次に水及びEtOAcで希釈した。相を分離し、水相を更なるEtOAcで抽出した。合わせた有機相を、更に、HCl溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、真空で揮発物を蒸発して、所望の4−シクロプロピル−5−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(0.023g)を、淡ベージュ色の固体として得た。MS(ESI+):339.1([M+H]+)。
4−シクロプロピル−5−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程A] 2−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
丸底フラスコ中、酢酸(6.5ml)中の3−オキソ−酪酸メチルエステル(2.8g)の溶液に、アルゴン下、4−フルオロフェニルヒドラジン(3.05g)を加えた。混合物を油浴中に浸漬し、120℃に一晩加熱した。次に反応器を冷却し、酢酸を真空で蒸発し、残留固体をEtOAc及び水に溶解した。相を分離し、水相を更なるEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発して、トルエン(2×)と共沸した。次に粗残渣EtOAc/ヘプタンを溶離剤として使用するISCO Combiflashクロマトグラフィーにより精製して、所望の2−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(3.2g)を、ベージュ色の固体として得た。MS(ESI+):193.3([M+H]+)。
DMF(5ml)中の2−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(1g)の溶液に、ヨードメタン(0.33ml)を加え、混合物を圧力ボンベ中に置き、密閉した。次に反応器を油浴中で100℃に2日間余加熱した。次に反応器を冷却し、DMFを真空で蒸発した。残渣をEtOAcに溶解し、飽和させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。相を分離し、水溶液を中性pHにてEtOAcで更に2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発して、粗残渣を得た。ISCO Combiflashクロマトグラフィーを使用し、EtOAc/ヘプタン及び3%AcOHで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーが、所望の2−(4−フルオロ−フェニル)−1,5−ジメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(0.5g)を淡褐色の固体として与えた。MS(ESI+):207.1([M+H]+)。
塩化メチレン(10ml)中の2−(4−フルオロ−フェニル)−1,5−ジメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(0.5g)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(0.43g)を加えた。反応器をアルミフォイルで包み、24時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発し、残渣をEtOAc及び水に溶解した。相を分離し、水相を更なるEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で除去して、粗残渣を得た。ISCO Combiflashクロマトグラフィーを使用し、EtOAc/ヘプタンで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーが、所望の4−ブロモ−2−(4−フルオロ−フェニル)−1,5−ジメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(0.43g)をオフホワイトの固体として与えた。MS(ESI+):287.0([M+H]+)。
アルゴン下、密閉管中に、4−ブロモ−2−(4−フルオロ−フェニル)−1,5−ジメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(0.439g)、シクロプロピルボロン酸(0.265g)、リン酸カリウム(1.75g)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.065g)、トルエン(3ml)及び水(0.35ml)を加えた。これに、酢酸パラジウム(0.024g)を加え、管を密閉し、100℃で2日間撹拌した。次に反応器を冷却し、次に水/EtOAcで希釈した。相を分離し、水相を更なるEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発して、粗残渣を得た。ISCO Combiflashクロマトグラフィーを使用し、EtOAc/ヘプタンで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーが、所望の4−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−1,5−ジメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、ベージュ色の固体として与えた。MS(ESI+):247.1([M+H]+)。
丸底フラスコ中、ジオキサン(5ml)中の4−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−1,5−ジメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(0.32g)に、アルゴン下、臭素(0.20g)を加えた。反応物を周囲温度で2日間撹拌した。反応物を水及びEtOAcで希釈し、相を分離した。水相を更なるEtOAcで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発した。粗物質を、ISCO Combiflashクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)により精製して、所望の5−ブロモメチル−4−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを淡褐色の固体として得た。MS(ESI+):327.1([M+H]+)。
アセトニトリル(5ml)中の5−ブロモメチル−4−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(0.130g)の溶液に、4−フルオロフェノール(0.045g)、炭酸セシウム(0.13g)及びヨウ化カリウム(3結晶)を加えた。反応物を周囲温度で一晩撹拌し、次に水及びEtOAcで希釈した。相を分離し、水相を更なるEtOAcで抽出した。合わせた有機相を更なるHCl溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、揮発物を真空で蒸発し、残渣をISCO Combiflashクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタンを使用)により精製して、所望の4−シクロプロピル−5−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(0.023g)を、淡ベージュ色の固体として得た。MS(ESI+):357.0([M+H]+)。
N−{4−[4−シクロプロピル−1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−lH−ピラゾール−3−イルメトキシ]−フェニル}−アセトアミド
この物質を、実施例29と同様にして、N−(4−ヒドロキシ−フェニル)−アセトアミド(工程F)を使用して、N−{4−[4−シクロプロピル−1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−lH−ピラゾール−3−イルメトキシ]−フェニル}−アセトアミドをベージュ色の固体として与えて、得た。MS(ESI+):396.3[M+H]+)。
N−{4−[4−シクロプロピル−1−(2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−lH−ピラゾール−3−イルメトキシ]−フェニル}−アセトアミド
この物質を、実施例29と同様にして、2−フルオロフェニルヒドラジン(工程A)及びN−(4−ヒドロキシ−フェニル)−アセトアミド(工程F)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 2−(2−フルオロ−フェニル)−1,5−ジメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−2−(2−フルオロ−フェニル)−1,5−ジメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程D] 4−シクロプロピル−2−(2−フルオロ−フェニル)−1,5−ジメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程E] 5−ブロモメチル−4−シクロプロピル−2−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Fの後、標記化合物、N−{4−[4−シクロプロピル−1−(2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−フェニル}−アセトアミドを、ベージュ色の固体として得た。MS(ESI+):396.3[M+H]+)。
4−シクロプロピル−5−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−2−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例29と同様にして、2−フルオロフェニルヒドラジン(工程A)を使用して、4−シクロプロピル−5−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−2−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンをベージュ色の固体として与えて、得た。MS(ESI+):357.1[M+H]+)。
4−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−5−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程A] 5−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
アルゴンでフラッシュした乾燥丸底フラスコ中、THF(50ml)中のリチウムジイソプロピルアミド溶液(THF/ヘキサン/エチルベンゼン中の2M溶液17.2ml)溶液に、THF(5ml)に溶解した3−オキソ−酪酸メチルエステル(2.0g)を−78℃で滴下した。次に溶液を0℃まで温め、THF(5ml)中の4−フルオロベンジルブロミドの溶液を、シリンジを介してすばやく加えた。反応物を0℃で更に1時間撹拌し、次に1N HCl水溶液でクエンチした。混合物をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機相を、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、揮発物を真空で蒸発して、粗残渣を得て、それをISCO Combiflashクロマトグラフィーにより精製して、所望の5−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−ペンタン酸メチルエステル(0.87g)を、淡黄色の油状物として得た。MS(ESI+):225.3[M+H]+)。
密閉管中、酢酸(5ml)中の5−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−ペンタン酸メチルエステル(0.43g)の溶液に、4−フルオロフェニルヒドラジンHCl(0.31g)を加えた。反応器を密閉し、油浴中100℃で18時間に浸漬した。反応器を周囲温度に冷却し、反応器を開け、内容物をEtOAcと水の混合物に注いだ。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、真空で揮発物を蒸発して、粗結晶質の物質を得た。粗生成物をエーテルで洗浄して、所望の2−(4−フルオロ−フェニル)−5−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(0.37g)を、ベージュ色の結晶質固体として得た。MS(ESI+):301.1[M+H]+)。
DMF(2ml)中の2−(4−フルオロ−フェニル)−5−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(0.34g)の溶液に、ヨードメタン(0.07ml)を加え、混合物を圧力ボンベ中に置き、密閉した。次に反応器を油浴中で100℃に2日間余加熱した。次に反応器を冷却し、DMFを真空で蒸発した。残渣をEtOAcに溶解し、飽和させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。相を分離し、水溶液を中性pHにてEtOAcで更に2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発して、粗残渣を得た。ISCO combiflashクロマトグラフィーを使用し、EtOAc/ヘプタンで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーが、所望の2−(4−フルオロ−フェニル)−5−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(0.296g)を、淡褐色の固体として与えた。MS(ESI+):315.1([M+H]+)。
塩化メチレン(5ml)中の2−(4−フルオロ−フェニル)−5−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(0.296g)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(0.168g)を加えた。反応器をアルミフォイルで包み、24時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発し、残渣をEtOAc及び水に溶解した。相を分離し、水相を更なるEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で減少して、粗残渣を得た。ISCO combiflashクロマトグラフィーを使用し、EtOAc/ヘプタンで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーが、所望の4−ブロモ−2−(4−フルオロ−フェニル)−5−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(0.312g)を、白色の固体として与えた。MS(ESI+):395.0([M+H]+)。
アルゴン下、密閉管中に、4−ブロモ−2−(4−フルオロ−フェニル)−5−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(0.312g)、シクロプロピルボロン酸(0.139g)、リン酸カリウム(0.924g)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.034g)及びトルエン(3.0ml)を加えた。これに、酢酸パラジウム(0.013g)を加え、管を密閉し、100℃で20時間撹拌した。次に反応器を冷却し、水/EtOAcで希釈した。相を分離し、水相を更なるEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発して、粗残渣を得た。ISCO combiflashクロマトグラフィーを使用し、EtOAc/ヘプタンで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーが、所望の4−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−5−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(0.055g)を、白色の結晶質固体として与えた。MS(ESI+):315.1([M+H]+)。
4−シクロプロピル−2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例33と同様にして、2−フルオロフェニルヒドラジン(工程B)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程B] 2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程D] 4−ブロモ−2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Eの後、標記化合物、4−シクロプロピル−2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):355.1[M+H]+)。
4−シクロプロピル−1−エチル−5−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例29と同様にして、ヨードエタン(工程B)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程B] l−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−1−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程D] 4−シクロプロピル−1−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程E] 5−ブロモメチル−4−シクロプロピル−1−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Fの後、標記化合物、4−シクロプロピル−1−エチル−5−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、ベージュ色の固体として得た。MS(ESI+):371.4[M+H]+)。
5−(4−クロロ−フェノキシメチル)−4−イソプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程A] 5−ブロモメチル−4−イソプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
丸底フラスコ中、ジオキサン(15ml)中の4−イソプロピル−1,5−ジメチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(0.8g)に、アルゴン下、臭素(0.55g)を加えた。反応物を周囲温度で5時間撹拌した。反応物を水及びEtOAcで希釈し、相を分離した。水相を更なるEtOAcで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発した。粗物質を、ISCO Combiflashクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)により精製して、所望の5−ブロモメチル−4−イソプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、淡褐色の固体として得た。MS(ESI+):309.3([M+H]+)。
DMF(2ml)中の水素化ナトリウム(鉱油中50%分散体 0.023g)の懸濁液に、4−クロロフェノール(0.042g)を0℃で加えた。これに、DMF(1ml)中の5−ブロモメチル−4−イソプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(0.10g)の溶液を加え、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。次に反応物を水及びEtOAcで希釈した。相を分離し、水相を更なるEtOAcで抽出した。合わせた有機相を更なるブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、真空で揮発物を蒸発し、残渣をISCO Combiflashクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタンを使用)により精製して、5−(4−クロロ−フェノキシメチル)−4−イソプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(0.020g)を、淡黄色の固体として得た。MS(ESI+):357.1[M+H]+)。
5−(2,4−ジクロロ−フェノキシメチル)−4−イソプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この化合物を、実施例36と同様にして、2,4−ジクロロフェノール(工程B)を使用し、5−(2,4−ジクロロ−フェノキシメチル)−4−イソプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを白色の固体として与えて、得た。MS(ESI+):392.0[M+H]+)。
5−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−4−イソプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この化合物を、実施例36と同様にして、4−フルオロフェノール(工程B)を使用し、5−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−4−イソプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを白色の固体として与えて、得た。MS(ESI+):341.3[M+H]+)。
5−(2−クロロ−フェノキシメチル)−4−イソプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この化合物を、実施例36と同様にして、2−クロロフェノール(工程B)を使用し、5−(2−クロロ−フェノキシメチル)−4−イソプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを淡褐色の固体として与えて、得た。MS(ESI+):357.0[M+H]+)。
5−イソプロポキシメチル−4−イソプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この化合物を、実施例36と同様にして、プロパン−2−オール(工程B)を使用し、5−イソプロポキシメチル−4−イソプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを淡褐色の固体として与えて、得た。MS(ESI+):289.2[M+H]+)。
1−エチル−2−フェニル−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−インダゾール−3−オン
工程A] 2−フェニル−l,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−インダゾール−3−オン
丸底フラスコ中、酢酸(1ml)中のシクロヘキサノン−2−カルボン酸エチルエステル(0.6g)の溶液に、アルゴン下、フェニルヒドラジン(0.38g)を加えた。混合物を油浴中に浸漬し、120℃に一晩加熱した。次に反応器を冷却し、酢酸を真空で蒸発し、残留固体をEtOAc及び水に溶解した。相を分離し、水相を更なるEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発して、トルエン(2×)と共沸した。次に粗残渣を、ISCO Combiflashクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタンで溶離する)により精製して、所望の2−フェニル−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−インダゾール−3−オン(0.56g)を、淡褐色の固体として得た。MS(ESI+):215.4([M+H]+)。
DMF(1ml)中の2−フェニル−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−インダゾール−3−オン(0.1g)の溶液に、ヨードエタン(0.073ml)を加え、混合物を圧力ボンベ中に置き、密閉した。次に反応器を油浴中で100℃に3日間余加熱した。次に反応器を冷却し、DMFを真空で蒸発した。残渣をEtOAcに溶解し、飽和させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。相を分離し、水溶液を中性pHにてEtOAcでさらに2回で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発して、粗残渣を得た。ISCO Combiflashクロマトグラフィーを使用し、EtOAc/ヘプタン及び3%AcOHで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーが、所望のl−エチル−2−フェニル−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−インダゾール−3−オン(0.084g)を、淡褐色の固体として得た。:MS(ESI+):243.4[M+H]+)。
1−メチル−2−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロヘプタピラゾール−3−オン
この物質を、実施例41と同様にして、2−オキソ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル(工程A)及びヨードメタン(工程B)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 2−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロヘプタピラゾール−3−オン
工程Bの後、標記化合物、1−メチル−2−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロヘプタピラゾール−3−オンを、淡褐色の固体として得た。MS(ESI+):243.4[M+H]+)。
1−メチル−2−(l,7,7−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−インダゾール−3−オン
この物質を、実施例41と同様にして、2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(工程A)及びヨードメタン(工程B)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 2−(1,7,7−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−インダゾール−3−オン
工程Bの後、標記化合物、1−メチル−2−(1,7,7−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−インダゾール−3−オンを、ベージュ色の固体として得た。MS(ESI+):289.4[M+H]+)。
2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−インダゾール−3−オン
この物質を、実施例41と同様にして、2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル及び2,4−ジクロロフェニルヒドラジン(工程A)、及びヨードメタン(工程B)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−インダゾール−3−オン
工程Bの後、標記化合物、2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−インダゾール−3−オンを、淡褐色の固体として得た。MS(ESI+):297.4[M+H]+)。
1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロヘプタピラゾール−3−オン
この物質を、実施例41と同様にして、2−オキソ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル及び2−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン(工程A)、及びヨードメタン(工程B)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロヘプタピラゾール−3−オン
工程Bの後、標記化合物、1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロヘプタピラゾール−3−オンを、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):311.3[M+H]+)。
4−tert−ブチル−1,5−ジメチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
ジクロロエタン(1ml)中のtert−ブタノール(800μL)及び1,5−ジメチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(0.150g)の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(400μL)を加えた。反応物を7日間余40℃に加熱した。次に反応混合物を冷却し、氷/水の混合物に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液を使用してpH10に塩基性化し、EtOAcで抽出した。溶液をAcOHでpH=4に酸性化し、更にEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、真空で揮発物を蒸発して、粗残渣を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−tert−ブチル−1,5−ジメチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(0.025mg)を、白色の固体として得た。MS(ESI+):245.4[M+H]+)。
4−tert−ブチル−2,5−ジメチル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程A] 2,5−ジメチル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この化合物を、実施例61と同様にして、5−メチル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(Synthesis 1979, 4, 283-287)を使用し、2,5−ジメチル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを白色の固体として与えて、得た。MS(ESI+):189.4[M+H]+)。
工程B] 4−tert−ブチル−2,5−ジメチル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この化合物を、実施例46と同様にして、2,5−ジメチル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを使用し、4−tert−ブチル−2,5−ジメチル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを淡褐色の固体として与えた、得た。MS(ESI+):245.4[M+H]+)。
4−アダマンタン−1−イル−5−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
丸底フラスコ中、5−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(4.0g)及びアダマンタン−1−オール(5.6g)の懸濁液を、氷/水浴で0℃に冷却した。冷却した懸濁液に、三フッ化ホウ素エチルエーテル(9.2ml)を10分間かけて加えた。次に反応混合物を、周囲温度に温め、24時間撹拌した。次に懸濁液を、0℃に再冷却し、50%KOH溶液でクエンチした。次に混合物を2N HCl水溶液で酸性化し、EtOAcで希釈した。次に得られた白色の沈殿物を、濾過により回収し、固体をエーテルで洗浄した。白色の固体をデシケーターで乾燥して、所望の4−アダマンタン−1−イル−5−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(9.2g)を白色の固体として得た。MS(ESI+):233.3[M+H]+)。
2−アダマンタン−1−イル−3−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[l,2−a]ピラゾール−1−オン
密閉可能な圧力容器に、4−アダマンタン−1−イル−5−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(3.5g)(実施例48に記載のように)を、1,3−ジブロモプロパン(6.1g)及びDMF(40mL)及び1当量の固体の炭酸カリウムと共に入れた。反応器を密閉し、溶液を100℃に20間加熱した。次に反応物を冷却し、EtOAc及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。相を分離し、水相を更なるEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。得られた残渣をISCO Combiflashクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタンで溶離するシリカカラム)により精製して、2−アダマンタン−1−イル−3−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[l,2−a]ピラゾール−1−オン(0.821g)を、白色の固体として得た。MS(ESI+):273.0[M+H]+)。
2−アダマンタン−1−イル−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピラゾロ[l,2−a]ピリダジン−1−オン
この化合物を、実施例49と同様にして、1,4−ジブロモ−ブタンを使用し、2−アダマンタン−1−イル−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピラゾロ[l,2−a]ピリダジン−1−オンをオフホワイトの固体として与えて、得た。MS(ESI+):287.3[M+H]+)。
2−アダマンタン−1−イル−3−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[l,2−a][l,2]ジアゼピン−1−オン
この化合物を、実施例49と同様にして、1,4−ジブロモ−ペンタンを使用し、2−アダマンタン−1−イル−3−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−1−オンをオフホワイトの固体として与えて、得た。MS(ESI+):301.3[M+H]+)。
2−アダマンタン−1−イル−3−シクロプロピル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[l,2−a]ピラゾール−1−オン
工程A] 5−シクロプロピル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
丸底フラスコ中、メチル−3−シクロプロピル−3−オキソプロピオネート(10g)及び酢酸(28ml)の溶液に、アルゴン下、ヒドラジン水和物(2.25g)を加えた。混合物を油浴中に浸漬し、100℃に一晩加熱した。次に反応器を冷却し、酢酸を真空で蒸発し、残留固体を1N水酸化ナトリウム水溶液に加えた。得られた沈殿物を濾過により回収し、水及び冷エーテルで洗浄して、所望の5−シクロプロピル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(8.2g)を、ベージュ色の固体として得た。
この化合物を、実施例48と同様にして、5−シクロプロピル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを使用し、4−アダマンタン−1−イル−5−シクロプロピル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを白色の固体として与えて、得た。MS(ESI−):259.1[M−H]−)。
この化合物を、実施例49と同様にして、4−アダマンタン−1−イル−5−シクロプロピル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを使用し、2−アダマンタン−1−イル−3−シクロプロピル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[l,2−a]ピラゾール−1−オンをオフホワイトの固体として与えて、得た。MS(ESI+):299.3[M+H]+)。
4−アダマンタン−1−イル−1,2,5−トリメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この化合物を、実施例48と同様にして、1,2,5−トリメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(v. Auwers and Niemeyer in J. Prakt. Chem. 1925, 110, 179により記載のように調製した)を使用し、4−アダマンタン−1−イル−1,2,5−トリメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンをオフホワイトの固体として与えて、得た。MS(ESI+):261.4[M+H]+)。
4−アダマンタン−1−イル−1−ベンジル−2,5−ジメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程A] 1−ベンジル−2,5−ジメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例55と同様にして、2,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン及びベンジルブロミドを使用し、1−ベンジル−2,5−ジメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンをオフホワイトの固体として与えて、得た。
この物質を、実施例48と同様にして、1−ベンジル−2,5−ジメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを使用し、所望の4−アダマンタン−1−イル−1−ベンジル−2,5−ジメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンをオフホワイトの固体として与えて、得た。MS(ESI+):337.4[M+H]+)。
4−アダマンタン−1−イル−1−イソプロピル−5−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
密閉可能な管に、4−アダマンタン−1−イル−5−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(0.05g)、2−ブロモプロパン(0.026g)及びDMFを仕込み、アルゴンでパージし、密閉した。反応器を加熱した油浴中に110℃で48時間浸漬した。次に反応器を冷却し、注意深く開けた。反応混合物をEtOAc及びNaHCO3水溶液で希釈し、相を分離した。水層を更なるEtOAcで抽出し、合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウムで洗浄した。次に相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で減少した。粗ガム状物を、シリカゲルへの吸着し、Isco Combiflashクロマトグラフィーに付し、クロマトグラフィーをした。所望の画分を蒸発して、所望の生成物、4−アダマンタン−1−イル−1−イソプロピル−5−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(0.01g)を、オフホワイトの物質として得た。MS(ESI+):275.3[M+H]+)。
4−アダマンタン−1−イル−5−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この化合物を、実施例48と同様にして、5−メチル−2−フェニル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを使用し、4−アダマンタン−1−イル−5−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを淡黄色の固体として与えて、得た。MS(ESI+):309.3[M+H]+)。
4−アダマンタン−1−イル−1,5−ジメチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この化合物を、実施例48と同様にして、1,5−ジメチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを使用し、4−アダマンタン−1−イル−1,5−ジメチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを白色の固体として与えて、得た。MS(ESI+):323.1[M+H]+)。
4−アダマンタン−1−イル−2,5−ジメチル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この化合物を、実施例61と同様にして、4−アダマンタン−1−イル−5−メチル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(実施例59を参照)を使用し、4−アダマンタン−1−イル−2,5−ジメチル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンをオフホワイトの固体として与えて、得た。MS(ESI+):323.3[M+H]+)。
4−アダマンタン−1−イル−5−メチル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この化合物を、実施例48と同様にして、5−メチル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(Synthesis 1979, 4, 283-287)を使用し、白色の固体として得た。MS(ESI+):309.4[M+H]+)。
4−アダマンタン−1−イル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この化合物を、実施例48と同様にして、1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを使用し、4−アダマンタン−1−イル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを白色の固体として与えて、得た。MS(ESI+):295.3[M+H]+)。
4−アダマンタン−1−イル−2−メチル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
密閉可能な管に、4−アダマンタン−1−イル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(0.05g)、ヨードメタン(0.036g)及びDMF(1ml)を仕込み、アルゴンでパージし、密閉した。反応器を加熱した油浴中に110℃で16時間浸漬した。次に反応器を冷却し、注意深く開けた。反応混合物をEtOAc及び重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、相を分離した。水層を更なるEtOAcで抽出し、合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウムで洗浄した。次に相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で減少した。粗ガム状物を、シリカゲルへの吸着し、Isco Combiflashクロマトグラフィーに付して、クロマトグラフィーをした。所望の画分を蒸発して、所望の生成物、4−アダマンタン−1−イル−2−メチル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(0.035mg)を、白色の固体として得た。MS(ESI+):309.4[M+H]+)。
4−アダマンタン−1−イル−5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程A] 5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
tert−ブタノール(15ml)中のピリジン−2−イル−ヒドラジン(1g)の溶液に、ブタ−2−イン酸メチルエステル(1g)を30℃で加えた。次に反応器を氷浴中で冷却し、カリウムtertブトキシド(2g)を少しずつ加えて処理した。得られた懸濁液を周囲温度で16時間撹拌した。tert−ブタノールを真空で減少し、残渣を水に取った。水層をDCMで1回抽出した。次に水層をAcOHでpH=3に酸性化し、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄した。固体を回収し、デシケーター中で、P2O5で乾燥して、5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(0.3g)を、白色の固体として得た。MS(ESI+):176.3[M+H]+)。
この化合物を、実施例48と同様にして、5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを使用し、4−アダマンタン−1−イル−5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを白色の固体として与えて、得た。MS(ESI+):310.3[M+H]+)。
4−アダマンタン−1−イル−2,5−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この化合物を、実施例61と同様にして、4−アダマンタン−1−イル−5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを使用し、4−アダマンタン−1−イル−2,5−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンをオフホワイトの固体として与えて、得た。MS(ESI+):324.5[M+H]+)。
4−アダマンタン−1−イル−1−(4−フルオロ−フェニル)−2,5−ジメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この化合物を、実施例62及び61と同様にして、2つの工程で、4−フルオロフェニルヒドラジン(実施例62)を使用し、ヨードメタン及び4−アダマンタン−1−イル−1−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(実施例61)を使用して、4−アダマンタン−1−イル−1−(4−フルオロ−フェニル)−2,5−ジメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを黄色の固体として与えて、得た。MS(ESI+):341.3[M+H]+)。
4−アダマンタン−1−イル−2−エチル−5−メチル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この化合物を、実施例61と同様にして、2つの工程で、4−アダマンタン−1−イル−5−メチル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(実施例59)及びヨードエタンを使用し、4−アダマンタン−1−イル−2−エチル−5−メチル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを淡褐色の固体として与えて、得た。MS(ESI+):337.5[M+H]+)。
3−アダマンタン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]アゼピン−2−オン
工程A] 8−ブロモ−3−オキソ−オクタン酸メチルエステル
電磁撹拌棒を備えた丸底フラスコをアルゴンでフラッシュし、THF(35ml)及びLDA溶液(THF中の2M溶液 17.2ml)を、−78℃で仕込んだ。これに、THF(5ml)に溶解した3−オキソ−酪酸メチルエステル(2g)を滴下した。次に溶液を0℃まで温め、THF(5ml)に溶解した1,4−ジブロモブタン(3.72)を、シリンジを介して加えた。反応物を1時間撹拌し、次に2N HCl水溶液10mlでクエンチし、エーテルで抽出し、合わせた有機相を、水、重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で揮発物を蒸発して、粗油状物を得た。ISCO Combiflashクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)によりフラッシュカラムクロマトグラフィーが、所望の8−ブロモ−3−オキソ−オクタン酸メチルエステル(1.5g)を、黄色の油状物として与えた。MS(ESI+):251.1[M+H]+)。
丸底フラスコ中、エタノール(2ml)中の8−ブロモ−3−オキソ−オクタン酸メチルエステル(0.05g)の溶液に、アルゴン下、ヒドラジン水和物(0.01ml)を加えた。混合物を油浴中に浸漬し、110℃に一晩加熱した。次に反応器を冷却し、エタノールを真空で蒸発し、残留固体を、EtOAc及び硫酸ナトリウム水溶液に溶解した。相を分離し、水相を更なるEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発した。次に粗残渣を、1:1 エーテル/ペンタンの混合物で突き砕いて、精製して、所望の5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]アゼピン−2−オン(0.02g)を白色の固体として得た。MS(ESI−):153.1([M−H]−)。
この化合物を、実施例48と同様にして、5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]アゼピン−2−オンを使用し、3−アダマンタン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]アゼピン−2−オンを淡黄色の固体として与えて、得た。MS(ESI+):287.3[M+H]+)。
3−アダマンタン−1−イル−1−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]アゼピン−2−オン
この化合物を、実施例61と同様にして、3−アダマンタン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]アゼピン−2−オンを使用し、3−アダマンタン−1−イル−1−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]アゼピン−2−オンを淡黄色の固体として与えて、得た。MS(ESI+):301.5[M+H]+)。
3−アダマンタン−1−イル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オン
工程A] 7−ブロモ−3−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル
この化合物は、実施例27、工程Aに記載されている。
この化合物を、実施例66工程Bと同様にして、7−ブロモ−3−オキソ−ヘプタン酸メチルエステルを使用し、4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オンを淡褐色の固体として与えて、得た。
この化合物を、実施例66工程Cと同様にして、4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オンを使用し、3−アダマンタン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]アゼピン−2−オンを淡褐色の固体として与えて、得た。MS(ESI+):273.5[M+H]+)。
この化合物を、実施例61と同様にして、3−アダマンタン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]アゼピン−2−オンを使用し、3−アダマンタン−1−イル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オンを淡褐色の固体として与えて、得た。MS(ESI+):287.3[M+H]+)。
3−アダマンタン−1−イル−1−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オン
この化合物を、実施例61と同様にして、3−アダマンタン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]アゼピン−2−オン及びヨードエタンを使用し、3−アダマンタン−1−イル−1−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オンを明褐色の固体として与えて、得た。MS(ESI+):301.5[M+H]+)。
1,5−ジメチル−4−(4−メチル−ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この化合物を、実施例71工程Bと同様にして、1,5−ジメチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを使用し、1,5−ジメチル−4−(4−メチル−ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを白色の固体として与えて、得た。MS(ESI+):311.3[M+H]+)。
2,5−ジメチル−4−(4−メチル−ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程A] 2,5−ジメチル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この化合物を、実施例61と同様にして、5−メチル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(Synthesis 1979, 4, 283-287)を使用し、白色の固体として得た。MS(ESI+):189.4[M+H]+)。
丸底フラスコ中、2,5−ジメチル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(0.15g)及びアダマンタン−1−オール(0.1g)の懸濁液を、氷/水浴で0℃に冷却した。冷却した懸濁液に、三フッ化ホウ素エチルエーテル(0.18ml)を10分間かけて加えた。次に反応混合物を周囲温度まで温め、20日間撹拌した。次に懸濁液を0℃に再冷却し、50%KOH溶液でクエンチした。次に混合物をpH6に酸性化し、EtOAcで希釈した。相を分離し、水相を更なるEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、真空で揮発物を除去して、粗残渣を得て、それをISCO Combiflashクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)により精製して、所望の2,5−ジメチル−4−(4−メチル−ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(0.032g)を、白色の固体として得た。MS(ESI+):311.4[M+H]+)。
4,5−ジシクロプロピル−2−(2,3−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、(2,3−ジクロロ−フェニル)−ヒドラジン(工程A)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロプロピル−2−(2,3−ジクロロ−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−シクロプロピル−2−(2,3−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−シクロプロピル−2−(2,3−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4,5−ジシクロプロピル−2−(2,3−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):323.3([M+H]+)。
1−ベンジル−4,5−ジシクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ヒドラジン(工程A)及びベンジルブロミド(工程B)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 1−ベンジル−5−シクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 1−ベンジル−4−ブロモ−5−シクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、1−ベンジル−4,5−ジシクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):367.1([M+H]+)。
4,5−ジシクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンジル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ヒドラジン(工程A)及び1−ブロモメチル−2−フルオロ−ベンゼン(工程B)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−シクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンジル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−シクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンジル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4,5−ジシクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンジル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):385.1([M+H]+)。
4,5−ジシクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(4−フルオロ−ベンジル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ヒドラジン(工程A)及び1−ブロモメチル−4−フルオロ−ベンゼン(工程B)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−シクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(4−フルオロ−ベンジル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−シクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(4−フルオロ−ベンジル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4,5−ジシクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(4−フルオロ−ベンジル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):385.3([M+H]+)。
4,5−ジシクロプロピル−2−(3−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、(3−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−ヒドラジン(工程A)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロプロピル−2−(3−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−シクロプロピル−2−(3−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−シクロプロピル−2−(3−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4,5−ジシクロプロピル−2−(3−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、白色の固体として得た。MS(ESI+):341.1([M+H]+)。
1−ベンジル−4,5−ジシクロプロピル−2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、(2,5−ジフルオロ−フェニル)−ヒドラジン(工程A)及びベンジルブロミド(工程B)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロプロピル−2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 1−ベンジル−5−シクロプロピル−2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 1−ベンジル−4−ブロモ−5−シクロプロピル−2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、1−ベンジル−4,5−ジシクロプロピル−2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):367.1([M+H]+)。
4,5−ジシクロプロピル−2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、(2,5−ジフルオロ−フェニル)−ヒドラジン(工程A)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロプロピル−2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−シクロプロピル−2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−シクロプロピル−2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4,5−ジシクロプロピル−2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、白色の固体として得た。MS(ESI+):291.1([M+H]+)。
4,5−ジシクロプロピル−2−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、(2−メタンスルホニル−フェニル)−ヒドラジン(工程A)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロプロピル−2−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−シクロプロピル−2−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−シクロプロピル−2−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4,5−ジシクロプロピル−2−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、白色の固体として得た。MS(ESI+):333.3([M+H]+)。
4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヒドラジン(工程A)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロプロピル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−シクロプロピル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−シクロプロピル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、白色の固体として得た。MS(ESI+):339.1([M+H]+)。
4,5−ジシクロプロピル−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、(2,5−ジフルオロ−フェニル)−ヒドラジン(工程A)及び1−ブロモメチル−2,4−ジフルオロ−ベンゼン(工程B)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロプロピル−2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−シクロプロピル−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−シクロプロピル−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4,5−ジシクロプロピル−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、白色の固体として得た。MS(ESI+):403.4([M+H]+)。
4,5−ジシクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ヒドラジン(工程A)及び3−ブロモ−1,l,1−トリフルオロ−プロパン(工程B)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−シクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−シクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4,5−ジシクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、淡褐色の固体として得た。MS(ESI+):373.1([M+H]+)。
4,5−ジシクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−ピリジン−2−イルメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ヒドラジン(工程A)及び2−ブロモメチル−ピリジン(工程B)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−シクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−ピリジン−2−イルメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−シクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−ピリジン−2−イルメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4,5−ジシクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−ピリジン−2−イルメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、淡褐色の固体として得た。MS(ESI+):368.1([M+H]+)。
4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−2−o−トリル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、o−トリル−ヒドラジン(工程A)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロプロピル−2−o−トリル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−シクロプロピル−1−メチル−2−o−トリル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−シクロプロピル−1−メチル−2−o−トリル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−2−o−トリル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):269.5([M+H]+)。
2−ベンゾチアゾール−2−イル−4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、ベンゾチアゾール−2−イル−ヒドラジン(工程A)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 2−ベンゾチアゾール−2−イル−5−シクロプロピル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 2−ベンゾチアゾール−2−イル−5−シクロプロピル−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 2−ベンゾチアゾール−2−イル−4−ブロモ−5−シクロプロピル−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、2−ベンゾチアゾール−2−イル−4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):312.4([M+H]+)。
4,5−ジシクロプロピル−2−(2,3−ジメチル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、(2,3−ジメチル−フェニル)−ヒドラジン(工程A)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロプロピル−2−(2,3−ジメチル−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−シクロプロピル−2−(2,3−ジメチル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−シクロプロピル−2−(2,3−ジメチル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4,5−ジシクロプロピル−2−(2,3−ジメチル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、白色の固体として得た。MS(ESI+):283.4([M+H]+)。
4,5−ジシクロプロピル−2−(2−エチル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、(2−エチル−フェニル)−ヒドラジン(工程A)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロプロピル−2−(2−エチル−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−シクロプロピル−2−(2−エチル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−シクロプロピル−2−(2−エチル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4,5−ジシクロプロピル−2−(2−エチル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、白色の固体として得た。MS(ESI+):283.5([M+H]+)。
4,5−ジシクロプロピル−2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、(2,5−ジクロロ−フェニル)−ヒドラジン(工程A)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロプロピル−2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−シクロプロピル−2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−シクロプロピル−2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4,5−ジシクロプロピル−2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):323.4([M+H]+)。
4,5−ジシクロプロピル−2−(2−フルオロ−3−メチル−6−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、(2−フルオロ−3−メチル−6−トリフルオロメチル−フェニル)−ヒドラジン(工程A)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロプロピル−2−(2−フルオロ−3−メチル−6−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−シクロプロピル−2−(2−フルオロ−3−メチル−6−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−シクロプロピル−2−(2−フルオロ−3−メチル−6−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4,5−ジシクロプロピル−2−(2−フルオロ−3−メチル−6−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、白色の固体として得た。MS(ESI+):355.3([M+H]+)。
4−シクロプロピル−1−メチル−5−トリフルオロメチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様(工程B以外)にし、(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ヒドラジン及び4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−酪酸エチルエステル(工程A)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−トリフルオロメチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 1−メチル−5−トリフルオロメチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4−シクロプロピル−1−メチル−5−トリフルオロメチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、黄色のガム状物として得た。MS(ESI+):351.1([M+H]+)。
4−シクロプロピル−5−(2,2−ジフルオロ−シクロプロピル)−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程A] 2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニルクロリド
DCM(27.3ml)中の市販2,2-ジフルロシクロプロパン酸(1.0g、8.2mmol)の溶液に、DMFを1滴加え、混合物を不活性アルゴン雰囲気で撹拌し、氷浴中で0℃に冷却した。次にシュウ酸クロリド(1当量)を注入し、次に浴槽をゆっくりと周囲温度に温め、溶液を18時間撹拌した。次に溶液を蒸発し、真空で減少し、残留残渣を次の反応に更に精製しないで使用した。
丸底フラスコ中のマロン酸モノエチル(2.164g、16.4mmol)に、不活性アルゴン雰囲気下、THF 60mlを加え、容器を−78℃に冷却した。これに、n−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中の1.6M溶液20.48ml、32.8mmol)を加え、温度を0℃に達するように徐々に15分間で上げた。次にリチオ化したマロン酸溶液を再びに−78℃冷却し、THF(10ml)に溶解した粗2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニルクロリドを20分間かけて滴下し、反応混合物を0℃に温め、その時点で、TLC(過マンガン酸カリウム染色)が示すように反応は完了した。次に反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×20ml)及び飽和ブライン溶液(1×20ml)で後処理した。次にこれを酢酸エチル(2×20ml)で抽出し、次に反応混合物の有機部分を真空で減少し、次いでシリカに吸着させ、クロマトグラフィーをした(AcOEt 10:90 ヘプタン)。所望の画分を合わせ、蒸発して、3−(2,2−ジフルオロ−シクロプロピル)−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル(678mg、収率43%)を、無色の液体として得た。MS(ESI+):193.3、4([M+H]+)。
この物質を、実施例1と同様にして、3−(2,2−ジフルオロ−シクロプロピル)−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル及び(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ヒドラジン(工程A)を使用して得た。MS(ESI+):305.1([M+H]+)。
この物質を、実施例89(工程B)と同様にして、5−(2,2−ジフルオロ−シクロプロピル)−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを使用し、かつ5分間の反応時間を使用して、得た。MS(ESI+):319.1([M+H]+)。
この物質を、実施例1(工程C)と同様にして、5−(2,2−ジフルオロ−シクロプロピル)−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを使用して得た。
この物質を、実施例1(工程D)と同様にして、4−ブロモ−5−(2,2−ジフルオロ−シクロプロピル)−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを使用し、所望の4−シクロプロピル−5−(2,2−ジフルオロ−シクロプロピル)−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンをオフホワイトの固体として与えて、得た。MS(ESI+):359.1([M+H]+)。
4−シクロプロピル−5−(3,3−ジフルオロ−シクロブチル)−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程A] 3−(3,3−ジフルオロ−シクロブチル)−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
亜鉛金属(0.558g、10ミクロン粉塵、8.5mmol)を、THF(2.5ml)中に撹拌し、メタンスルホン酸(0.04mmol)を加え、76℃で10分間還流した。これに、3,3−ジフルオロ−シクロブタンカルボニトリル(500mg、4.3mmol、Elend et al. Synth Comm, 2005, 35, 657に従って調製した)を加え、反応混合物をさらに10分間加熱した。次にTHF(0.5ml)に溶解したブロモ酢酸エチル(0.751ml、6.8mmol)を、シリンジポンプの助けを借りて2時間かけて注入し、添加の後、混合物をさらに30分間撹拌した。HCl水溶液(3M溶液の3ml)0℃で滴下し、次に反応混合物を0℃〜20℃の間で、17時間撹拌した。反応混合物をMS及びTLCで分析し、これらが生成物の形成及び出発物質の消費を示し、反応物を水(2×20ml)及び酢酸エチル(2×20ml)で後処理し、次に有機部分を乾燥し(Na2SO4)、真空で減少した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt 7:93 ヘプタン)を使用して単離し、精製し、3−(3,3−ジフルオロ−シクロブチル)−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル(599mg、収率68%)を、無色の液体として得た。MS(ESI+):207.1([M+H]+)。
この物質を、実施例1工程Aと同様にして、3−(3,3−ジフルオロ−シクロブチル)−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル及び(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ヒドラジンを使用して、得た。MS(ESI+):319.0([M+H]+)。
この物質を、実施例1工程Bと同様にして、5−(3,3−ジフルオロ−シクロブチル)−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを使用して、得た。MS(ESI+):333.1([M+H]+)。
この物質を、実施例1工程Cと同様にして、5−(3,3−ジフルオロ−シクロブチル)−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを使用して、得た。MS(ESI+):410.9([M+H]+)。
この物質を、実施例1工程Dと同様にして、4−ブロモ−5−(3,3−ジフルオロ−シクロブチル)−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを使用し、所望の4−シクロプロピル−5−(3,3−ジフルオロ−シクロブチル)−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを黄色のガム状物として与えて、得た。MS(ESI+):373.1([M+H]+)。
4,5−ジシクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ヒドラジン(工程A)及びトリフルオロ−メタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロ−エチルエステル(工程B)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−シクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−シクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4,5−ジシクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、黄色の油状物として得た。MS(ESI+):359.0([M+H]+)。
4,5−ジシクロプロピル−2−(2,2−ジメチル−プロピル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
この物質を、実施例1と同様にして、(2,2−ジメチル−プロピル)−ヒドラジン(工程A)を使用し、以下の中間体を経て得た:
工程A] 5−シクロプロピル−2−(2,2−ジメチル−プロピル)−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程B] 5−シクロプロピル−2−(2,2−ジメチル−プロピル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程C] 4−ブロモ−5−シクロプロピル−2−(2,2−ジメチル−プロピル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
工程Dの後、標記化合物、4,5−ジシクロプロピル−2−(2,2−ジメチル−プロピル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンを、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI+):249.3([M+H]+)。
式Iの化合物は、下記の成分の錠剤の製造のために活性成分として、それ自体既知の方法で使用することができる:
1錠当たり
活性成分 200mg
微晶質セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
式Iの化合物は、下記の成分のカプセル剤の製造のために活性成分として、それ自体既知の方法で使用することができる:
1カプセル剤当たり
活性成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
乳糖 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
Claims (19)
- 式:
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ハロアルキル、アリール、ピリジニルメチルまたはヘテロシクリルであり;但し、R1が水素である場合、R3は、アダマンタニルであるかまたはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているアダマンタニルであり;
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ベンゾチアゾリル、ビシクロ(2.2.1)ヘプチルまたはビシクロ(2.2.2)オクチルであり、ここで、ビシクロ(2.2.1)ヘプチル及びビシクロ(2.2.2)オクチルは、場合により、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
または、R1とR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピラゾリジン、ヘキサヒドロ−ピリダジン、(1,2)ジアゼパンまたは2,3,4,5,テトラヒドロ−1H−ベンゾ(c)(1,2)ジアゼピンを形成し、ここで、ピラゾリジン、ヘキサヒドロ−ピリダジン、(1,2)ジアゼパン及び2,3,4,5,テトラヒドロ−1H−ベンゾ(c)(1,2)ジアゼピンは、場合により、1〜3個のアルキル基で置換され;
または、R1とR4は、一緒になって−(CH2)m−を形成し;
mは、3、4,5または6であり;
R3は、シクロプロピルまたはアダマンタニルであり;
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアリールオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキルまたはハロシクロアルキルである}
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩;但し、
「アリール」という語は、単独でまたは組み合わせて、場合により、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ及びトリフルオロメチルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
「アミノ」という語は、単独でまたは組み合わせて、窒素原子を介して結合した、一級、二級または三級アミノ基[ここで二級アミノ基は、アルキルまたはシクロアルキル置換基を有し、三級アミノ基は2個の類似または異なるアルキルまたはシクロアルキル置換基を有し、または2個の窒素置換基が一緒になって環を形成している]であり;
そして但し、1,2−ジヒドロ−5−メチル−4−トリシクロ(3.3.1.13,7)デカ−1−イル−3H−ピラゾール−3−オンは除外される。 - R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;但し、R1が水素である場合、R3は、アダマンタニルであり;
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ビシクロ(2.2.1)ヘプチルまたはビシクロ(2.2.2)オクチルであり、ここで、ビシクロ(2.2.1)ヘプチル及びビシクロ(2.2.2)オクチルは、場合により、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
または、R1とR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピラゾリジン、ヘキサヒドロ−ピリダジン、(1,2)ジアゼパンまたは2,3,4,5,テトラヒドロ−1H−ベンゾ(c)(1,2)ジアゼピンを形成し、ここで、ピラゾリジン、ヘキサヒドロ−ピリダジン、(1,2)ジアゼパン及び2,3,4,5,テトラヒドロ−1H−ベンゾ(c)(1,2)ジアゼピンは、場合により、1〜3個のアルキル基で置換され;
または、R1とR4は、一緒になって−(CH2)m−を形成し;
mは、3、4,5または6であり;そして
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアリールオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、アリール、アラルキルまたはハロアルキルである、請求項1記載の化合物。 - R4が、シクロプロピル、シクロブチル、1−メチル−シクロプロピル、tert−ブチル,2,2−ジメチル−シクロプロピル、フルオロ−フェノキシメチル、フルオロ−フェニル−エチル、クロロ−フェノキシメチル、ジクロロ−フェノキシメチル、イソプロポキシメチル、メチル、水素またはトリフルオロメチルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R4が、シクロプロピル、シクロブチル、1−メチル−シクロプロピル、tert−ブチル,2,2−ジメチル−シクロプロピルまたは4−フルオロ−フェノキシメチルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R3がアダマンタニルであり、R4が水素、メチルまたはシクロプロピルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ベンジル、シクロプロピルメチル、フェニル、ピリジニルまたはフルオロフェニルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R1がメチルまたはフェニルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R1とR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピラゾリジン、ヘキサヒドロピリダジンまたは(1,2)ジアゼパンを形成する、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R1とR4が一緒になって−(CH2)m−を形成し、ここで、mは4または5である、請求項1または2に記載の化合物。
- R2が、水素、メチル、エチル、1,7,7−トリメチル−ビシクロ(2.2.1)ヘプタ−2−イル、ナフチル、フェニルまたは置換フェニルであり、ここで、置換フェニルは、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル及びヒドロキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルである、請求項1〜7、及び9のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、メチル、フルオロ−フェニル、クロロ−フェニルまたはトリフルオロメチル−フェニルである、請求項1〜7、9及び10のいずれか一項記載の化合物。
- 4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−(2−クロロ−フェニル)−4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−(3−クロロ−フェニル)−4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(2−メトキシ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−2−ナフタレン−1−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−1−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−1−エチル−2−(3−フルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−(2−クロロ−フェニル)−4,5−ジシクロプロピル−1−エチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−(3−クロロ−フェニル)−4,5−ジシクロプロピル−1−エチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−1−エチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
1−ベンジル−4,5−ジシクロプロピル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−1−シクロプロピルメチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−ベンジル−4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2,3−ジシクロプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−1−オン;
5−シクロブチル−4−シクロプロピル−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−シクロブチル−4−シクロプロピル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−シクロプロピル−1−メチル−5−(1−メチル−シクロプロピル)−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−tert−ブチル−4−シクロプロピル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−シクロプロピル−5−(2,2−ジメチル−シクロプロピル)−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
3−シクロプロピル−1−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オン;
4−シクロプロピル−5−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−1−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−シクロプロピル−5−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
N−{4−[4−シクロプロピル−1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−フェニル}−アセトアミド;
N−{4−[4−シクロプロピル−1−(2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−フェニル}−アセトアミド;
4−シクロプロピル−5−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−2−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−5−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−シクロプロピル−2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−シクロプロピル−1−エチル−5−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−アダマンタン−1−イル−5−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−アダマンタン−1−イル−3−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,2−a]ピラゾール−1−オン;
2−アダマンタン−1−イル−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,2−a]ピリダジン−1−オン;
2−アダマンタン−1−イル−3−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−1−オン;
2−アダマンタン−1−イル−3−シクロプロピル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,2−a]ピラゾール−1−オン;
4−アダマンタン−1−イル−1,2,5−トリメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−アダマンタン−1−イル−1−ベンジル−2,5−ジメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−アダマンタン−1−イル−1−イソプロピル−5−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−アダマンタン−1−イル−5−メチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−アダマンタン−1−イル−1,5−ジメチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−アダマンタン−1−イル−2,5−ジメチル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−アダマンタン−1−イル−5−メチル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−アダマンタン−1−イル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−アダマンタン−1−イル−2−メチル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−アダマンタン−1−イル−5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−アダマンタン−1−イル−2,5−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−アダマンタン−1−イル−1−(4−フルオロ−フェニル)−2,5−ジメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−アダマンタン−1−イル−2−エチル−5−メチル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
3−アダマンタン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]アゼピン−2−オン;
3−アダマンタン−1−イル−1−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]アゼピン−2−オン;
3−アダマンタン−1−イル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オン;及び
3−アダマンタン−1−イル−1−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オン
から選択される、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。 - 4,5−ジシクロプロピル−2−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−(2−クロロ−フェニル)−4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−シクロブチル−4−シクロプロピル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−シクロプロピル−1−メチル−5−(1−メチル−シクロプロピル)−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
5−tert−ブチル−4−シクロプロピル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−シクロプロピル−5−(2,2−ジメチル−シクロプロピル)−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−シクロプロピル−5−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−2−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−アダマンタン−1−イル−3−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,2−a]ピラゾール−1−オン;
4−アダマンタン−1−イル−2,5−ジメチル−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;及び
3−アダマンタン−1−イル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オン
から選択される、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。 - 4,5−ジシクロプロピル−2−(2,3−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
1−ベンジル−4,5−ジシクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンジル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(4−フルオロ−ベンジル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(3−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
1−ベンジル−4,5−ジシクロプロピル−2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−1−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−ピリジン−2−イルメチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−2−o−トリル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
2−ベンゾチアゾール−2−イル−4,5−ジシクロプロピル−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(2,3−ジメチル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(2−エチル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(2,5−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(2−フルオロ−3−メチル−6−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−シクロプロピル−1−メチル−5−トリフルオロメチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−シクロプロピル−5−(2,2−ジフルオロ−シクロプロピル)−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−シクロプロピル−5−(3,3−ジフルオロ−シクロブチル)−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4,5−ジシクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;及び
4,5−ジシクロプロピル−2−(2,2−ジメチル−プロピル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
から選択される、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。 - 治療的に活性な物質として使用するための、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- 酵素11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1に関連する障害に起因する疾患の予防及び治療用医薬を製造するための、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物及び治療的に不活性な担体を含む、医薬組成物。
- 請求項15記載の方法に従って製造された場合の、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
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