BR112020026804A2 - Formulações de um inibidor de axl/mer - Google Patents

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Abstract

''formulações de um inibidor de axl/mer''. a presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas e formas de dosagem de um inibidor de axl/mer, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável deste, incluindo métodos de preparação destes, que são úteis no tratamento de doenças mediadas por axl/mer, tal como o câncer.

Description

UTT Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMU- LAÇÕES DE UM INIBIDOR DE AXL/MER".
CAMPO
[0001] Este pedido refere-se a formulações farmacêuticas e for- mas de dosagem sólidas de um inibidor de AXL/MER ou um sal far- maceuticamente aceitável, solvato ou hidrato deste, incluindo métodos de preparação destes, que são úteis no tratamento de doenças medi- adas por AXL/MER, como câncer.
FUNDAMENTOS
[0002] As tirosina-quinases receptoras (RTKs) são proteínas da superfície celular que transmitem sinais do ambiente extracelular para o citoplasma e núcleo da célula para regular eventos celulares, tais como sobrevivência, crescimento, proliferação, diferenciação, adesão e migração.
[0003] A subfamília TAM consiste em três RTKs, incluindo Tyro3, AXL e MER (Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769- 785; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). As quinases TAM são caracterizadas por um domínio de ligação ao ligan- te extracelular que consiste em dois domínios do tipo imunoglobulina e dois domínios de fibronectina do tipo Ill. Dois ligantes, a proteína es- pecífica para o crescimento 6 (GAS6) e a proteína S (PROS1), foram identificados para as quinases TAM. A GAS6 pode se ligar e ativar to- das as três quinases TAM, enquanto a PROS1 é um ligante para Mer e Tyro3 (Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785).
[0004] A AXL (também conhecida como UFO, ARK, JTK1I1 e TYRO7) foi originalmente identificada como um gene de transformação do DNA de pacientes com leucemia mieloide crônica (O'Bryan et al. 1991, Mol Cell Biol 11, 5016-5031; Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). A GASG6 liga-se à AXL e induz a autofosforilação subse-
quente e a ativação da AXL tirosina quinase. A AXL ativa várias vias de sinalização a jusante, incluindo PISK-Akt, Raf-MAPK, PLC-PKC (Feneyrolles et al., 2014, Molecular Cancer Therapeutics 13, 2141- 2148; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83).
[0005] A MER (também conhecida como MERTK, EYK, RYK, RP38, NYK e TYRO12) foi originalmente identificada como uma fosfo- proteína de uma biblioteca de expressão de linfoblastoide (Graham et al., 1995, Oncogene 10, 2349-2359; Graham et al., 2014, Nature Revi- ews Cancer 14, 769-785; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Re- search 100, 35-83). Ambas GAS6 e PROS1 podem se ligar a Mer e induzir a fosforilação e ativação da Mer quinase (Lew et al., 2014). As- sim como AXL, a ativação de MER também transmite vias de sinaliza- ção a jusante, incluindo PISK-AKkt e Raf-MAPK (Linger et al., 2008, Ad- vances in Cancer Research 100, 35-83).
[0006] A TYRO3 (também conhecida como DTK, SKY, RSE, BRT, TIF, ETK2) foi originalmente identificada por meio de um estudo de clonagem baseado em PCR (Lai et al., Neuron 6, 691-70, 1991; Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). Ambos os ligan- tes, GAS6 e PROS1, podem se ligar e ativar TYRO3. Embora as vias de sinalização a jusante da ativação de TYRO3 sejam as menos estu- dadas entre os RTKs TAM, parece que ambas as vias PISK-AKkt e Raf- MAPK estão envolvidas (Linger et al., 2008, Advances in Cancer Re- search 100, 35-83). Descobriu-se que AXL, MER e TYRO3 são supe- rexpressas em células cancerígenas.
[0007] Por conseguinte, existe uma necessidade de compostos e métodos de utilização destas para a modulação de AXL/MER quinases no tratamento de câncer.
SUMÁRIO
[0008] A presente invenção é direcionada a, inter alia, uma formu-
lação farmacêutica que compreende N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpipe- ridin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il )'fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piri- din-2-i1)-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida (Composto |) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato deste, um áci- do orgânico e um tensoativo.
[0009] A presente invenção é ainda dirigida a uma forma de dosa- gem compreendendo uma formulação farmacêutica fornecida neste documento.
[0010] A presente invenção é ainda dirigida a um método de tra- tamento de uma doença associada à atividade de AXL/MER que com- preende administrar a um paciente em necessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica ou uma for- ma de dosagem fornecida neste documento.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0011] A FIG. 1 mostra um padrão de XRPD representativo do sal de ácido maleico do Composto |.
[0012] A FIG. 2 mostra um termograma de DSC representativo do sal de ácido maleico do Composto |.
[0013] A FIG. 3 mostra dados de TGA representativos do sal de ácido maleico do Composto |.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0014] A presente invenção refere-se a composições (ou formula- ções) farmacêuticas e formas de dosagem do Composto | ou um sal farmaceuticamnete aceitável (por exemplo, sal de ácido maleico do Composto 1), hidrato ou solvato deste com propriedades melhoradas, tais como biodisponibilidade. Em particular, as formulações e formas de dosagem da presente invenção ajudam a aumentar a biodisponibi- lidade do Composto | (por exemplo, maleato de Composto |). A inclu- são de um ácido orgânico, como o ácido cítrico, e um tensoativo, como um poloxâmero (por exemplo, poloxâmero 407) pode fornecer maior biodisponibilidade. Formulações
[0015] A presente invenção fornece, inter alia, uma formulação farmacêutica em forma de dosagem oral sólida compreendendo: (a) N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f] [1,2 4]triazin-5-il )'fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-i1)-1,2,3,4-tetra- hidropirimidina-5-carboxamida (Composto |) ou um sal farmaceuticam- nete aceitável (por exemplo, maleato de Composto 1), solvato ou hi- drato desta; (b) um ácido orgânico; e (c) um tensoativo.
[0016] O Composto | é um inibidor de AXL/MER e refere-se a N- (4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il )pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-S-il) fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5- carboxamida com a fórmula:
QL o Prá
A NÓ A SE / N
O Composto |
[0017] Sal de ácido maleico do Composto | refere-se a maleato de N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5- iDNfenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina- 5-carboxamida, que também é referido como "ácido maleico do Com- posto |" ou "maleato de Composto |". A presente divulgação também inclui outros sais do Composto |. Exemplos de tais sais incluem, por exemplo, sal de ácido sulfúrico (por exemplo, sal de ácido hemi- sulfúrico), sal de ácido fosfórico, sal de ácido clorídrico, sal de ácido salicílico, sal de ácido metanossulfônico (ou seja, sal de mesilato), sal de ácido etanossulfônico (isto é, sal de esilato), sal de ácido benze- nossulfônico (isto é, sal de besilato) e sal de ácido p-toluenossulfônico (por exemplo, sal de tosilato).
[0018] O Composto | pode ser preparado de acordo com os pro- cedimentos na Pat. US Nº 9.981.975. Ver, por exemplo, Exemplo 83. O sal de ácido maleico do Composto | e várias formas cristalinas po- dem ser preparados de acordo com os procedimentos no Pedido Pro- visório US 62/564.070. Ver também, por exemplo, os exemplos forne- cidos neste documento.
[0019] Em algumas modalidades, o Composto |, ou um sal farma- ceuticamente aceitável, solvato ou hidrato deste, usado neste docu- mento está em forma cristalina. Em algumas modalidades, o Compos- to |, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato deste, usado neste documento é não cristalino. Em outras modalidades, o Composto |, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato deste, usado neste documento é um hidrato. Em algumas modalida- des, o Composto |, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato deste, usado neste documento é um solvato. Em algumas mo- dalidades, o Composto |, ou um sal farmaceuticamente aceitável, sol- vato ou hidrato deste, usado neste documento é um anidro.
[0020] Em algumas modalidades, o maleato de Composto | usado neste documento está na forma cristalina. Em algumas modalidades, o maleato de Composto | usado neste documento é não cristalino. Em outras modalidades, o maleato de Composto | usado neste documento é um hidrato. Em algumas modalidades, o maleato de Composto | usado neste documento é um solvato. Em algumas modalidades, o maleato de Composto | usado neste documento é anidro.
[0021] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece uma formulação farmacêutica que compreende: (a) Composto |, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato deste, (b) um ácido orgânico, e (c) um tensoativo.
[0022] Em certas modalidades, a formulação farmacêutica forneci- da neste documento inclui ainda um diluente. Em certas modalidades, a formulação farmacêutica fornecida neste documento inclui ainda um lubrificante. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica for- necida neste documento pode incluir ainda um desintegrante.
[0023] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica com- preende cerca de 1% em peso a cerca de 20% em peso de Composto |, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato deste. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende cerca de 2% em peso a cerca de 15% em peso de Composto |, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato deste. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende cerca de 3% em peso a cerca de 12% em peso de Composto |, ou um sal farmaceuti- camente aceitável, solvato ou hidrato deste. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende cerca de 5% em peso a cerca de 10% em peso de Composto |, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel, solvato ou hidrato deste. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende cerca de 3% em peso a cerca de 8% em peso de Composto |, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato deste. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende cerca de 2% em peso a cerca de 6% em peso de Com- posto |, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato des- te. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende cerca de 3% em peso, cerca de 4% em peso, cerca de 5% em peso,
7IT7T cerca de 6% em peso, cerca de 7% em peso, cerca de 8% em peso, cerca de 9% em peso, cerca de 10% em peso, cerca de 11% em peso ou cerca de 12% em peso de Composto |, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável, solvato ou hidrato deste. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende cerca de 3% em peso de malea- to de Composto |. Em algumas modalidades, a formulação farmacêuti- ca compreende cerca de 12% em peso de Composto |, ou um sal far- maceuticamente aceitável, solvato ou hidrato deste.
[0024] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica com- preende cerca de 1% em peso a cerca de 20% em peso de maleato de Composto |. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende cerca de 2% em peso a cerca de 15% em peso de malea- to de Composto |. Em algumas modalidades, a formulação farmacêuti- ca compreende cerca de 3% em peso a cerca de 12% em peso de ma- leato de Composto |. Em algumas modalidades, a formulação farma- cêutica compreende cerca de 5% em peso a cerca de 10% em peso de maleato de Composto |. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende cerca de 3% em peso a cerca de 8% em peso de maleato de Composto |. Em algumas modalidades, a formula- ção farmacêutica compreende cerca de 2% em peso a cerca de 6% em peso de maleato de Composto |. Em algumas modalidades, a for- mulação farmacêutica compreende cerca de 3% em peso, cerca de 4% em peso, cerca de 5% em peso, cerca de 6% em peso, cerca de 7% em peso, cerca de 8% em peso, cerca de 9% em peso, cerca de 10% em peso, cerca de 11% em peso ou cerca de 12% em peso de maleato de Composto |. Em algumas modalidades, a formulação far- macêutica compreende cerca de 3% em peso de maleato de Compos- to |. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreen- de cerca de 4% em peso de maleato de Composto |. Em algumas mo- dalidades, a formulação farmacêutica compreende cerca de 7% em peso de maleato de Composto |. Em algumas modalidades, a formula- ção farmacêutica compreende cerca de 12% em peso de maleato de Composto |.
[0025] A porcentagem em peso e a quantidade do Composto | descritas neste documento são calculadas com base na base livre do Composto |, a menos que especificado de outra forma.
[0026] O tensoativo presente em certas formulações da invenção ajuda a aumentar a biodisponibilidade do Composto | ou um sal farma- ceuticamnete aceitável (por exemplo, maleato do Composto |), solvato ou hidrato deste. O termo "tensoativos" refere-se a compostos que re- duzem a tensão superficial entre dois líquidos ou entre um líquido e um sólido. Em algumas modalidades, os tensoativos também podem ter outras funções, tais como detergentes, agentes umectantes, emul- sificantes, agentes espumantes e dispersantes. Tensoativos exemplifi- cativos incluem, mas não estão limitados a, poloxâmeros. Exemplos de poloxâmeros são poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 237 e poloxâmero 188. Em uma modalidade, o poloxâmero é poloxâà- mero 188. Em uma modalidade, o poloxâmero é poloxâmero 407. O poloxâmero é um copolímero de polietileno-propilenoglicol (nomes comerciais conhecidos são Supronic, Pluronic ou Tetronic) que possui propriedade termorreversível e propriedade de transição sol-gel que pode ajudar na liberação do medicamento. Por exemplo, o poloxâmero encontra-se em um estado sol a uma temperatura inferior à temperatu- ra ambiente e é convertido em um estado de gel em temperatura cor- poral (37,2 ºC), o que pode modificar as características de liberação de fármaco (D. Ramya Devi et al, J. Pharm. Sci. & Res. Vol.5(8), 2013, 159 — 165; Y. Mao et al. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 35 (2004) 1127-1142).
[0027] Em algumas modalidades, o tensoativo usado nas formula- ções é poloxâmero 407. Não é esperado que o poloxâmero 407 au-
mente a biodisponibilidade do maleato de Composto |, pois, entre ou- tras coisas, os estudos de solubilidade mostraram que o tensoativo lauril sulfato de sódio (SLS) aumenta a solubilidade do maleato de Composto | em comparação com o poloxâmero 407, mas a biodispo- nibilidade de uma formulação que compreende SLS é inferior à de uma formulação que compreende um poloxâmero. Veja os exemplos fornecidos neste documento.
[0028] O tensoativo na formulação pode ser de cerca de 1% em peso a cerca de 20% em peso. O tensoativo na formulação pode ser de cerca de 5% em peso a cerca de 15% em peso. O tensoativo na formulação pode ser de cerca de 1% em peso a cerca de 10% em pe- so. O tensoativo na formulação pode ser de cerca de 5% em peso a cerca de 10% em peso. Por exemplo, o tensoativo na formulação pode ser de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cer- ca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 15 ou cerca de 20% em peso. Em algumas modalidades, o tensoativo na formulação é de cerca de 5% em peso. Em algumas modalidades, o tensoativo na formulação é de cerca de 10% em peso.
[0029] Em algumas modalidades, o tensoativo é poloxâmero 407. O poloxâmero (por exemplo, poloxâmero 407) na formulação pode ser de cerca de 1% em peso a cerca de 20% em peso. O poloxâmero (por exemplo, poloxâmero 407) na formulação pode ser de cerca de 1% em peso a cerca de 10% em peso. O poloxâmero (por exemplo, poloxãà- mero 407) na formulação pode ser de cerca de 5% em peso a cerca de 15% em peso. O poloxâmero (por exemplo, poloxâmero 407) na formulação pode ser de cerca de 5% em peso a cerca de 10% em pe- so. Por exemplo, o poloxâmero (por exemplo, poloxâmero 407) na formulação pode ser de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 15 ou cerca de 20% em peso. Em algumas modalidades,
o poloxâmero (por exemplo, poloxâmero 407) na formulação é de cer- ca de 5% em peso. Em algumas modalidades, o poloxâmero (por exemplo, poloxâmero 407) na formulação é de cerca de 10% em peso.
[0030] As formulações da invenção incluem um ácido orgânico, que pode aumentar a biodisponibilidade de Composto |. O termo "áci- do orgânico" se refere a um composto orgânico com propriedades áci- das. Em algumas modalidades, o ácido orgânico é C1-6 alquil, Ca.« al- quenil ou heterocicloalquil de 5-6 membros, cada um sendo substituído com um ou mais grupos ácidos (por exemplo, 1, 2 ou 3 grupos ácido carboxílico, álcool ou ácido sulfônico), em que o heterocicloalquil de 5- 6 membros é opcionalmente substituído por um grupo C1-6 alquil que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos ácidos (por exem- plo, 1, 2, 3 ou 4 grupos ácido carboxílico, álcool ou ácido sulfônico). O ácido orgânico pode ser um C1.6 alquil ou C2.6 alqguenil substituído por um ou mais grupos ácidos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 grupos ácido car- boxílico, álcool ou ácido sulfônico). Em algumas modalidades, o ácido orgânico é um C1.6 alquil ou C2.6 alquenil substituído por 1, 2 ou 3 gru- pos ácido carboxílico e substituído por O, 1 ou 2 grupos álcool. Em al- gumas modalidades, o ácido orgânico é um heterocicloalquil de 5-6 membros substituído por um ou mais grupos ácidos (por exemplo, 1, 2 ou 3 grupos ácido carboxílico, álcool ou ácido sulfônico) e opcional- mente substituído por um C1- alquil, em que o C1-6 alquil é opcional- mente substituído por um ou mais grupos ácidos (por exemplo, 1, 2 ou 3 grupos ácido carboxílico, álcool ou ácido sulfônico). Ácidos orgânicos exemplificativos incluem, sem limitação, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido fumárico, ácido málico, ácido sórbico, ácido tartárico e hidratos ou solvatos destes. O ácido orgânico na formulação pode ser de cerca de 1% em peso a cerca de 50% em peso. O ácido orgânico na formu- lação pode ser de cerca de 5% em peso a cerca de 40% em peso. O ácido orgânico na formulação pode ser de cerca de 5% em peso a cerca de 30% em peso. O ácido orgânico na formulação pode ser de cerca de 5% em peso a cerca de 20% em peso. O ácido orgânico na formulação pode ser de cerca de 10% em peso a cerca de 20% em peso. Por exemplo, o ácido orgânico na formulação pode ser cerca de 1,2,3,4,5,6,7,8,9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 ou 50% em peso. Em algumas modalidades, o ácido orgânico na formação é de cerca de 10% em peso. Em algumas modalidades, o ácido orgânico na forma- ção é de cerca de 20% em peso.
[0031] Em algumas modalidades, o ácido orgânico é ácido cítrico. Em algumas modalidades, o ácido cítrico é mono-hidrato de ácido cí- trico. O ácido cítrico na formulação pode ser de cerca de 1% em peso a cerca de 50% em peso. O ácido cítrico na formulação pode ser de cerca de 5% em peso a cerca de 40% em peso. O ácido cítrico na formulação pode ser de cerca de 5% em peso a cerca de 30% em pe- so. O ácido cítrico na formulação pode ser de cerca de 5% em peso a cerca de 20% em peso. O ácido cítrico na formulação pode ser de cer- ca de 10% em peso a cerca de 20% em peso. Por exemplo, o ácido crítico na formulação pode ser cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 ou 50% em peso. Em algumas modalidades, o ácido cítrico na formação é de cerca de 10% em peso. Em algumas modalidades, o ácido cítrico na formação é de cerca de 20% em peso.
[0032] As formulações farmacêuticas fornecidas neste documento podem incluir ainda um diluente. Conforme usado neste documento, o termo "diluente" se refere a um composto que pode diluir uma compo- sição. O diluente também pode ser referido como um preenchedor ou diluidor. Os diluentes exemplificativos incluem, sem limitação, lactose, lactose mono-hidratada, lactose mono-hidratada seca por pulveriza- ção, lactose-316 Fast FloO, manitol, celulose microcristalina, celulose acidificada, amido 1500, prosolve MCC e sílica coloidal. Em certos ca- sos, o diluente é manitol. O diluente na formulação pode ser de cerca de 40% em peso a cerca de 90% em peso. O diluente na formulação pode ser de cerca de 50% em peso a cerca de 80% em peso. O dilu- ente na formulação pode ser de cerca de 50% em peso a cerca de 75% em peso. O diluente na formulação pode ser de cerca de 70% em peso a cerca de 80% em peso. O diluente na formulação pode ser de cerca de 72% em peso a cerca de 77% em peso. Por exemplo, o dilu- ente na formulação pode ser cerca de 40, cerca de 45, cerca de 50, cerca de 55, cerca de 60, cerca de 65, cerca de 70, cerca de 75, cerca de 80, cerca de 85 ou cerca de 90% em peso. Em algumas modalida- des, o diluente na formulação é de cerca de 50% em peso. Em algu- mas modalidades, o diluente na formulação é de cerca de 75% em pe- so. Em algumas modalidades, o diluente na formulação é de cerca de 73% em peso. Em algumas modalidades, o diluente na formulação é de cerca de 76% em peso.
[0033] Em algumas modalidades, as formulações da invenção in- cluem um desintegrante. Conforme usado neste documento, o termo "desintegrante" se refere a um composto que pode fazer com que uma formulação (por exemplo, cápsulas ou comprimidos) se desintegre e libere seu princípio ativo, por exemplo, em contato com a umidade. Os desintegrantes podem facilitar, por exemplo, uma cápsula, a fragmen- tação após a administração oral. Os desintegrantes podem estar pre- sentes em uma quantidade de cerca de 1% em peso a cerca de 10% em peso. O desintegrante na formulação pode ser de cerca de 2% em peso a cerca de 5% em peso. O desintegrante na formulação pode ser de cerca de 2% em peso a cerca de 3% em peso. O desintegrante na formulação pode ser cerca de 2,5% em peso. Exemplos não limitativos de desintegradores incluem sódio de croscarmelose, crospovidona, amido, celulose e hidroxipropilcelulose de baixa substituição. Em al- gumas modalidades, o desintegrante é a crospovidona.
[0034] Em algumas modalidades, as formulações da invenção in-
cluem um lubrificante. Conforme usado neste documento, o termo "lu- brificante" se refere a um composto, por exemplo, um composto orgâ- nico que pode reduzir o atrito entre as substâncias em uma formula- ção. Os lubrificantes podem estar presentes nas formulações em uma quantidade de cerca de 1% em peso a cerca de 5% em peso. Em al- gumas modalidades, o lubrificante está presente em uma quantidade de cerca de 2% em peso. Exemplos não limitativos de lubrificantes in- cluem estearato de magnésio, ácido esteárico (estearina), óleo hidro- genado, polietilenoglicol, estearil fumarato de sódio, e beenato de gli- ceril. Em algumas modalidades, o lubrificante é estearilfumarato de sódio ou ácido esteárico. Em algumas modalidades, o lubrificante é ácido esteárico.
[0035] Em algumas modalidades, as formulações fornecidas neste documento incluem um deslizante. Conforme usado neste documento, o termo "deslizante" se refere a um composto que pode melhorar a fluidez de uma mistura, por exemplo, uma mistura de pó em uma cáp- sula. Os deslizantes podem estar presentes nas formulações em uma quantidade de cerca de 0,1% em peso a cerca de 5% em peso. Em algumas modalidades, o deslizante na formulação é de cerca de 0,5% em peso a cerca de 1% em peso. Em algumas modalidades, o desli- zante na formulação é de cerca de 0,1% em peso a cerca de 1% em peso. Em algumas modalidades, o deslizante na formulação é de cer- ca de 0,5% em peso. Exemplos não limitativos de agentes deslizantes incluem o talco, sílica coloidal (dióxido de silício coloidal) e amido de milho. Em algumas modalidades, o deslizante é sílica coloidal.
[0036] Em algumas modalidades, em que, por exemplo, as formu- lações e formas de dosagem da invenção se destinam a formas de dosagem de liberação sustentada, pode ser incluído um formador de matriz de liberação sustentada. Formadores de matriz de liberação sustentada exemplares incluem éteres celulósicos, tais como hidroxi-
propil metilcelulose (HPMC, hipromelose), que é um polímero de vis- cosidade alta. As formas de dosagem de liberação sustentada da in- venção podem incluir, por exemplo, cerca de 10 a cerca de 30%, cerca de 15 a cerca de 25%, ou cerca de 18 a cerca de 24% em peso de um formador de matriz de liberação sustentada.
[0037] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) Composto | ou um sal farmaceuticamente aceitável, sol- vato ou hidrato deste; (b) ácido cítrico; e (c) um poloxâmero.
[0038] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) cerca de 2% em peso a cerca de 15% em peso do Composto |, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato deste; (b) cerca de 5% em peso a cerca de 30% em peso de ácido cítrico; e (c) cerca de 5% em peso a cerca de 15% em peso de um poloxâmero.
[0039] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) cerca de 2% em peso a cerca de 15% em peso de N-(4- (4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazina -5-il)fenil) - 1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-car- boxamida (Composto |) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solva- to ou hidrato deste; (b) cerca de 5% em peso a cerca de 30% em peso de ácido cítrico; e (c) cerca de 1% em peso a cerca de 10% em peso de um poloxâmero.
[0040] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) Composto | ou um sal farmaceuticamente aceitável, sol- vato ou hidrato deste; (b) ácido cítrico; (c) um poloxâmero (por exemplo, poloxâmero 407); e (d) um diluente (por exemplo, manitol).
[0041] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) cerca de 2% em peso a cerca de 15% em peso do Composto |, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato deste; (b) cerca de 5% em peso a cerca de 30% em peso de ácido cítrico; (c) cerca de 5% em peso a cerca de 15% em peso de po- loxâmero (por exemplo, poloxâmero 407); e (d) cerca de 50% em peso a cerca de 80% em peso de di- luente (por exemplo, manitol).
[0042] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) Composto | ou um sal farmaceuticamente aceitável, sol- vato ou hidrato deste; (b) ácido cítrico; (c) um poloxâmero (por exemplo, poloxâmero 407); (d) um diluente (por exemplo, manitol); e (e) um lubrificante (por exemplo, ácido esteárico).
[0043] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) cerca de 2% em peso a cerca de 15% em peso do
Composto |, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato deste; (b) cerca de 5% em peso a cerca de 30% em peso de ácido cítrico; (c) cerca de 5% em peso a cerca de 15% em peso de po- loxâmero (por exemplo, poloxâmero 407); (d) cerca de 50% em peso a cerca de 80% em peso de di- luente (por exemplo, manitol); e (e) cerca de 1% em peso a cerca de 5% em peso de lubrifi- cante (por exemplo, ácido esteárico).
[0044] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) Composto | ou um sal farmaceuticamente aceitável, sol- vato ou hidrato deste; (b) ácido cítrico; (c) um poloxâmero (por exemplo, poloxâmero 407); (d) um diluente (por exemplo, manitol); (e) um lubrificante (por exemplo, ácido esteárico); e (f) um desintegrante (por exemplo, crospovidona).
[0045] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) cerca de 2% em peso a cerca de 15% em peso do Composto |, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato deste; (b) cerca de 5% em peso a cerca de 30% em peso de ácido cítrico; (c) cerca de 5% em peso a cerca de 15% em peso de po- loxâmero (por exemplo, poloxâmero 407); (d) cerca de 50% em peso a cerca de 80% em peso de di- luente (por exemplo, manitol);
(e) cerca de 1% em peso a cerca de 5% em peso de lubrifi- cante (por exemplo, ácido esteárico); e (f) cerca de 2% em peso a cerca de 5% em peso de desin- tegrante (por exemplo, crospovidona).
[0046] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) cerca de 2% em peso a cerca de 15% em peso do Composto |, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato deste; (b) cerca de 5% em peso a cerca de 30% em peso de ácido cítrico; (c) cerca de 1% em peso a cerca de 10% em peso de po- loxâmero (por exemplo, poloxâmero 407); (d) cerca de 50% em peso a cerca de 80% em peso de di- luente (por exemplo, manitol); (e) cerca de 1% em peso a cerca de 5% em peso de lubrifi- cante (por exemplo, ácido esteárico); e (f) cerca de 2% em peso a cerca de 5% em peso de desin- tegrante (por exemplo, crospovidona).
[0047] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) cerca de 2% em peso a cerca de 15% em peso do Composto |, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato deste (b) cerca de 5% em peso a cerca de 30% em peso de ácido cítrico; (c) cerca de 5% em peso a cerca de 15% em peso de po- loxâmero 407; (d) cerca de 50% em peso a cerca de 80% em peso de ma- nitol;
(e) cerca de 1% em peso a cerca de 5% em peso de ácido esteárico; e (f) cerca de 2% em peso a cerca de 5% em peso de cros- povidona.
[0048] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) cerca de 2% em peso a cerca de 15% em peso de N-(4-(4- amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il )pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina — -5-il)fenil)- 1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5- carboxamida (Composto |) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato deste; (b) cerca de 5% em peso a cerca de 30% em peso de ácido cítrico; (c) cerca de 1% em peso a cerca de 10% em peso de po- loxâmero 407; (d) cerca de 50% em peso a cerca de 80% em peso de ma- nitol; (e) cerca de 1% em peso a cerca de 5% em peso de ácido esteárico; e (f) cerca de 2% em peso a cerca de 5% em peso de cros- povidona.
[0049] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) cerca de 12% em peso de Composto | ou um sal farma- ceuticamente aceitável, solvato ou hidrato deste; (b) cerca de 20% em peso de ácido cítrico; e (c) cerca de 10% em peso de poloxâmero 407.
[0050] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) cerca de 12% em peso de Composto | ou um sal farma-
ceuticamente aceitável, solvato ou hidrato deste; (b) cerca de 20% em peso de ácido cítrico; (c) cerca de 10% em peso de poloxâmero 407; (d) cerca de 50% em peso de manitol; (e) cerca de 2% em peso de ácido esteárico; e (f) cerca de 5% em peso de crospovidona.
[0051] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) cerca de 3% em peso de Composto | ou um sal farma- ceuticamente aceitável, solvato ou hidrato deste; (b) cerca de 20% em peso de ácido cítrico; e (c) cerca de 10% em peso de poloxâmero 407.
[0052] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) cerca de 3% em peso de Composto | ou um sal farma- ceuticamente aceitável, solvato ou hidrato deste; (b) cerca de 20% em peso de ácido cítrico; (c) cerca de 10% em peso de poloxâmero 407; (d) cerca de 60% em peso de manitol; (e) cerca de 2% em peso de ácido esteárico; e (f) cerca de 5% em peso de crospovidona.
[0053] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) Maleato de Composto | ou um solvato ou hidrato deste; (b) ácido cítrico; e (c) um poloxâmero.
[0054] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) cerca de 2% em peso a cerca de 15% em peso de ma- leato de Composto | ou um solvato ou hidrato deste;
(b) cerca de 5% em peso a cerca de 30% em peso de ácido cítrico; e (c) cerca de 5% em peso a cerca de 15% em peso de um poloxâmero.
[0055] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) Maleato de Composto | ou um solvato ou hidrato deste; (b) ácido cítrico; (c) um poloxâmero (por exemplo, poloxâmero 407); e (d) um diluente (por exemplo, manitol).
[0056] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) cerca de 2% em peso a cerca de 15% em peso de ma- leato de Composto | ou um solvato ou hidrato deste; (b) cerca de 5% em peso a cerca de 30% em peso de ácido cítrico; (c) cerca de 5% em peso a cerca de 15% em peso de po- loxâmero (por exemplo, poloxâmero 407); e (d) cerca de 50% em peso a cerca de 80% em peso de di- luente (por exemplo, manitol).
[0057] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) maleato de Composto | ou um solvato ou hidrato deste; (b) ácido cítrico; (c) um poloxâmero (por exemplo, poloxâmero 407); (d) um diluente (por exemplo, manitol); e (e) um lubrificante (por exemplo, ácido esteárico).
[0058] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) cerca de 2% em peso a cerca de 15% em peso de ma-
leato de Composto | ou um solvato ou hidrato deste; (b) cerca de 5% em peso a cerca de 30% em peso de ácido cítrico; (c) cerca de 5% em peso a cerca de 15% em peso de po- loxâmero (por exemplo, poloxâmero 407); (d) cerca de 50% em peso a cerca de 80% em peso de di- luente (por exemplo, manitol); e (e) cerca de 1% em peso a cerca de 5% em peso de lubrifi- cante (por exemplo, ácido esteárico).
[0059] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) maleato de Composto | ou um solvato ou hidrato deste; (b) ácido cítrico; (c) um poloxâmero (por exemplo, poloxâmero 407); (d) um diluente (por exemplo, manitol); (e) um lubrificante (por exemplo, ácido esteárico); e (f) um desintegrante (por exemplo, crospovidona).
[0060] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) Maleato de Composto | ou um solvato ou hidrato deste; (b) ácido cítrico; (c) um poloxâmero (por exemplo, poloxâmero 407); (d) um diluente (por exemplo, manitol); (e) um lubrificante (por exemplo, ácido esteárico); (f) um desintegrante (por exemplo, crospovidona); e (9) um deslizante (por exemplo, sílica coloidal).
[0061] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) cerca de 2% em peso a cerca de 15% em peso de ma- leato de Composto | ou um solvato ou hidrato deste;
(b) cerca de 5% em peso a cerca de 30% em peso de ácido cítrico; (c) cerca de 5% em peso a cerca de 15% em peso de po- loxâmero (por exemplo, poloxâmero 407); (d) cerca de 50% em peso a cerca de 80% em peso de di- luente (por exemplo, manitol); (e) cerca de 1% em peso a cerca de 5% em peso de lubrifi- cante (por exemplo, ácido esteárico); e (f) cerca de 2% em peso a cerca de 5% em peso de desin- tegrante (por exemplo, crospovidona).
[0062] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) cerca de 2% em peso a cerca de 15% em peso de ma- leato de Composto | ou um solvato ou hidrato deste; (b) cerca de 5% em peso a cerca de 30% em peso de ácido cítrico; (c) cerca de 5% em peso a cerca de 15% em peso de po- loxâmero 407; (d) cerca de 50% em peso a cerca de 80% em peso de ma- nitol; (e) cerca de 1% em peso a cerca de 5% em peso de ácido esteárico; e (f) cerca de 2% em peso a cerca de 5% em peso de cros- povidona.
[0063] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) cerca de 12% em peso de maleato de Composto | ou um solvato ou hidrato deste; (b) cerca de 20% em peso de ácido cítrico; e (c) cerca de 10% em peso de poloxâmero 407.
[0064] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) cerca de 12% em peso de maleato de Composto | ou um solvato ou hidrato deste; (b) cerca de 20% em peso de ácido cítrico; (c) cerca de 10% em peso de poloxâmero 407; (d) cerca de 50% em peso de manitol; (e) cerca de 2% em peso de ácido esteárico; e (f) cerca de 5% em peso de crospovidona.
[0065] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) cerca de 3% em peso de maleato de Composto | ou um solvato ou hidrato deste; (b) cerca de 20% em peso de ácido cítrico; e (c) cerca de 10% em peso de poloxâmero 407.
[0066] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) cerca de 4% em peso de maleato de Composto | ou um solvato ou hidrato deste; (b) cerca de 10% em peso de ácido cítrico; e (c) cerca de 5% em peso de poloxâmero 407.
[0067] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) cerca de 7% em peso de maleato de Composto | ou um solvato ou hidrato deste; (b) cerca de 10% em peso de ácido cítrico; e (c) cerca de 5% em peso de poloxâmero 407.
[0068] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) cerca de 3% em peso de maleato de Composto | ou um solvato ou hidrato deste; (b) cerca de 20% em peso de ácido cítrico; (c) cerca de 10% em peso de poloxâmero 407; (d) cerca de 60% em peso de manitol; (e) cerca de 2% em peso de ácido esteárico; e (f) cerca de 5% em peso de crospovidona.
[0069] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) cerca de 4% em peso de maleato de Composto | ou um solvato ou hidrato deste; (b) cerca de 10% em peso de ácido cítrico; (c) cerca de 5% em peso de poloxâmero 407; (d) cerca de 76% em peso de manitol; (e) cerca de 2% em peso de ácido esteárico; (f) cerca de 2,5% em peso de crospovidona; e (g) cerca de 0,5% em peso de sílica coloidal.
[0070] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica que compreende: (a) cerca de 7% em peso de maleato de Composto | ou um solvato ou hidrato deste; (b) cerca de 10% em peso de ácido cítrico; (c) cerca de 5% em peso de poloxâmero 407; (d) cerca de 73% em peso de manitol; (e) cerca de 2% em peso de ácido esteárico; (f) cerca de 2,5% em peso de crospovidona; e (g) cerca de 0,5% em peso de sílica coloidal.
[0071] As formulações farmacêuticas em formas de dosagem sóli- das fornecidas neste documento que são adequadas para administra- ção oral podem ser preparadas misturando maleato de Composto | com um ácido orgânico e um tensoativo. A formulação farmacêutica formada pode ainda ser preparada de modo a formar uma cápsula.
[0072] Em algumas modalidades, o Composto | ou um sal farma- ceuticamente aceitável (por exemplo, maleato de Composto |), solvato ou hidrato deste está em forma cristalina. A forma cristalina do maleato de Composto | é divulgada no Pedido Provisório US 62/564.070, cuja totalidade é incorporada por referência. Ver também, por exemplo, os exemplos fornecidos neste documento.
[0073] Em algumas modalidades, o sal de ácido maleico do Com- posto | possui pelo menos um pico de XRPD, em termos de 2-teta, se- lecionado dentre cerca de 4,3º, cerca de 8,4º, cerca de 12,6º, cerca de 13,2º e cerca de 18,5º. Em algumas modalidades, o sal de ácido ma- leico do Composto | possui pelo menos dois picos de XRPD, em ter- mos de 2-teta, selecionados dentre cerca de 4,3º, cerca de 8,4º, cerca de 12,6º, cerca de 13,2º e cerca de 18,5º. Em algumas modalidades, o sal de ácido maleico do Composto | possui pelo menos três picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionados dentre cerca de 4,3º, cerca de 8,4º, cerca de 12,6º, cerca de 13,2º e cerca de 18,5º. Em algumas modalidades, o sal de ácido maleico do Composto | possui pelo menos quatro picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionados dentre cer- ca de 4,3º, cerca de 8,4º, cerca de 12,6º, cerca de 13,2º e cerca de 18,5º. Em algumas modalidades, o sal de ácido maleico do Composto | compreende os seguintes picos de XRPD, em termos de 2-teta: cerca de 4,3º, cerca de 8,4º, cerca de 12,6º, cerca de 13,2º e cerca de 18,5º. Em algumas modalidades, o sal de ácido maleico do Composto | com- preende os seguintes picos de XRPD, em termos de 2-teta: cerca de 4,3º, cerca de 8,4º e cerca de 13,2º.
[0074] Em algumas modalidades, o sal de ácido maleico do Com- posto | possui um perfil de XRPD substancialmente como mostrado na Figura 1.
[0075] Do mesmo modo, as leituras de temperatura em conexão com DSC, TGA ou outros experimentos térmicos podem variar em cerca de +3 ºC, dependendo do instrumento, das configurações parti- culares, da preparação da amostra, etc. Assim, uma forma cristalina relatada neste documento com um termograma de DSC "substancial- mente" como mostrado em qualquer uma das Figuras ou o termo "cer- ca de" são compreendidos como acomodando essa variação. Em al- gumas modalidades, o sal de ácido maleico do Composto | possui um termograma de DSC com um pico endotérmico a cerca de 211 ºC. Em algumas modalidades, o sal de ácido maleico do Composto | possui um termograma de DSC substancialmente como mostrado na Figura
2. Em algumas modalidades, o sal de ácido maleico do Composto | possui um termograma de TGA substancialmente como mostrado na Figura 3.
[0076] Em algumas modalidades, o Composto | ou um sal farma- ceuticamente aceitável (por exemplo, maleato de Composto |), solvato ou hidrato deste está substancialmente isolado. Entende-se por "subs- tancialmente isolado" que o sal ou composto é pelo menos parcial ou substancialmente separado do ambiente no qual o mesmo foi formado ou detectado. A separação parcial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida nos sais descritos no presente documento. À separação substancial pode incluir composições contendo pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cer- ca de 95%, pelo menos cerca de 97% ou pelo menos cerca de 99% em peso dos sais descritos no presente documento, ou sal dos mes- mos. Métodos para isolar compostos e seus sais são rotina na técnica.
[0077] O presente pedido também se refere a uma forma de dosa- gem sólida que compreende uma formulação farmacêutica fornecida neste documento. Em algumas modalidades, a forma de dosagem só- lida é adequada para administração oral. Em algumas modalidades, a forma de dosagem fornecida neste documento está na forma de com- primidos, cápsulas, pílulas, pós, sachês e cápsulas de gelatina moles e duras. Em outras modalidades, a forma de dosagem fornecida neste documento está na forma de uma cápsula.
[0078] Na preparação de uma formulação, o Composto | ou um sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, maleato de Composto |), solvato ou hidrato deste, pode ser moído para fornecer o tamanho de partícula apropriado antes da combinação com os outros ingredientes. O maleato de Composto | pode ser moído até um tamanho de partícu- la inferior a 200 mesh. O tamanho de partícula pode ser ajustado por moagem para fornecer uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo, cerca de 40 mesh.
[0079] O Composto |, ou um sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, Maleato de Composto |), solvato ou hidrato deste, pode ser moído usando procedimentos de moagem conhecidos para obter um tamanho de partícula apropriado para a formação de comprimidos e para outros tipos de formulação. Preparações finamente divididas (na- noparticuladas) dos compostos da invenção podem ser preparadas por processos conhecidos na técnica, por exemplo, ver Pedido Internacio- nal Nº WO 2002/000196.
[0080] As formulações da invenção podem incluir excipientes adi- cionais. Alguns exemplos de excipientes adicionais apropriados inclu- em dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanth, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope, e metilcelu- lose. Outros excipientes incluem: agentes lubrificantes, tais como tal- co, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes umidificantes; agentes de suspensão e emulsificantes; agentes conservantes, tais como metil- e propil-hidroxi-benzoatos; agentes adoçantes; e agentes aromatizantes. As composições da invenção podem ser formuladas de modo a fornecer liberação rápida, sustentada ou desacelerada do in- grediente ativo após a administração ao paciente empregando proce- dimentos conhecidos na técnica.
[0081] A presente invenção fornece, ainda, uma forma de dosa- gem que compreende qualquer uma das formulações da invenção acima descritas. O termo "forma de dosagem" refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como doses unitárias para seres humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada de material ativo calculada para produzir o efeito te- rapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.
[0082] Para preparar formas de dosagem sólidas, como cápsulas, o maleato de Composto | pode ser misturado com excipientes para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mis- tura homogênea de um composto da presente invenção. Ao se referir a essas composições de pré-formulação como homogêneas, o ingre- diente ativo está tipicamente disperso uniformemente por toda a com- posição para que a composição possa ser prontamente subdividida em formas de dosagem unitárias igualmente eficazes, como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta pré-formulação sólida é então subdividida em formas de dosagem unitária (por exemplo, cápsulas) do tipo descrito acima contendo de, por exemplo, cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg de Composto | ou um sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, Ma- leato de Composto |), solvato ou hidrato deste em uma base livre. Em algumas modalidades, as formas de dosagem unitária (por exemplo, cápsulas) compreendem cerca de 1 a cerca de 500 mg, cerca de 1 a cerca de 200, cerca de 1 a cerca de 100, cerca de 1 a cerca de 50 ou cerca de 1 a cerca de 30 mg de Composto | ou um sal farmaceutica- mente aceitável (por exemplo, Maleato de Composto |), solvato ou hi- drato deste em uma base livre. Em algumas modalidades, as formas de dosagem unitária (por exemplo, cápsulas) compreendem cerca de a cerca de 50 mg de Composto | ou um sal farmaceuticamente acei- tável (por exemplo, Maleato de Composto |), solvato ou hidrato deste em uma base livre, por exemplo, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de mg, cerca de 40 mg, cerca de 45 mg ou cerca de 50 mg de Com- posto | ou um sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, Maleato de Composto |), solvato ou hidrato deste em uma base livre. Em algu- mas modalidades, as formas de dosagem unitária (por exemplo, cáp- sulas) compreendem cerca de 5 mg do Composto | ou um sal farma- ceuticamente aceitável (por exemplo, maleato de Composto |), solvato ou hidrato deste em uma base livre. Em algumas modalidades, as for- mas de dosagem unitária (por exemplo, cápsulas) compreendem cerca de 15 mg do Composto | ou um sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, maleato de Composto |), solvato ou hidrato deste em uma base livre. Em algumas modalidades, as formas de dosagem unitária (por exemplo, cápsulas) compreendem cerca de 20 mg do Composto |, ou um sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, maleato de Composto |), solvato ou hidrato deste em uma base livre. Em algumas modalidades, as formas de dosagem unitária (por exemplo, cápsulas) compreendem cerca de 25 mg do Composto | ou um sal farmaceuti- camente aceitável (por exemplo, maleato de Composto |), solvato ou hidrato deste em uma base livre.
[0083] A forma de dosagem unitária (por exemplo, cápsula) de Composto | ou de um sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, Maleato do Composto |), solvato ou hidrato deste pode ser administra- da a um sujeito uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, quatro vezes ao dia, etc. Uma pessoa versada na técnica saberia que duas cápsulas de 5 mg podem ser administradas em conjunto para se obter uma unidade de dosagem de 10 mg. O maleato de Composto | pode ser eficaz em uma escala larga de dosagem e é geralmente ad- ministrado em uma quantidade farmaceuticamente eficaz. Será enten- dido, entretanto, que a quantidade do composto administrado será usualmente determinada por um médico de acordo com as circunstân- cias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de adminis- tração escolhida, o composto realmente administrado, a idade, o peso e a resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paci- ente e semelhantes.
[0084] Em algumas modalidades, cerca de 5 mg a cerca de 200 mg do Composto | ou um sal farmaceuticamente aceitável (por exem- plo, Maleato de Composto |), solvato ou hidrato deste é administrado a um sujeito uma vez por dia. Em algumas modalidades, cerca de 10 mg a cerca de 100 mg do Composto | ou um sal farmaceuticamente acei- tável (por exemplo, Maleato de Composto |), solvato ou hidrato deste são administrados a um sujeito uma vez por dia.
[0085] Em algumas modalidades, cerca de 5 mg a cerca de 200 mg de maleato de Composto | são administrados a um sujeito uma vez por dia. Em algumas modalidades, cerca de 10 mg a cerca de 100 mg de maleato de Composto | são administrados a um sujeito uma vez por dia. Em algumas modalidades, cerca de 10 mg de maleato de Com- posto | são administrados a um sujeito uma vez ao dia (por exemplo, duas cápsulas de 5 mg ou uma cápsula de 10 mg por período de 24 horas). Em algumas modalidades, cerca de 15 mg de maleato de Composto | são administrados a um sujeito uma vez por dia. Em al- gumas modalidades, cerca de 20 mg de maleato de Composto | são administrados a um sujeito uma vez por dia. Em algumas modalida- des, cerca de 25 mg de maleato de Composto | são administrados a um sujeito uma vez por dia. Em algumas modalidades, cerca de 40 mg de maleato de Composto | são administrados a um sujeito uma vez por dia. Em algumas modalidades, cerca de 50 mg de maleato de Com-
31U7T7 posto | são administrados a um sujeito uma vez por dia. Em algumas modalidades, cerca de 75 mg de maleato de Composto | são adminis- trados a um sujeito uma vez por dia. Em algumas modalidades, cerca de 80 mg de maleato de Composto | são administrados a um sujeito uma vez por dia. Em algumas modalidades, cerca de 100 mg de male- ato de Composto | são administrados a um sujeito uma vez por dia. Em algumas modalidades, cerca de 150 mg de maleato de Composto | são administrados a um sujeito uma vez por dia. Em algumas modali- dades, cerca de 160 mg de maleato de Composto | são administrados a um sujeito uma vez por dia. Em algumas modalidades, cerca de 200 mg de maleato de Composto | são administrados a um sujeito uma vez por dia. Definições
[0086] O termo "substituído" significa que um átomo ou grupo de átomos substitui formalmente o hidrogênio como um "substituinte" li- gado a outro grupo. O termo "substituído", a menos que indicado de outra forma, refere-se a qualquer nível de substituição, por exemplo, substituição mono, di, tri, tetra ou penta, quando tal substituição é permitida. Os substituintes são selecionados independentemente, e a substituição pode estar em qualquer posição quimicamente acessível. Deve ser entendido que a substituição em um determinado átomo é limitada pela valência. Deve ser entendido que a substituição em um determinado átomo resulta em uma molécula quimicamente estável. À expressão "opcionalmente substituído" significa não substituído ou substituído. O termo "substituído" significa que um átomo de hidrogê- nio é removido e substituído por um substituinte. Um único substituinte divalente, por exemplo, oxo, pode substituir dois átomos de hidrogênio.
[0087] O termo "Cr-m" indica um intervalo que inclui os critérios de avaliação, em que n e m são números inteiros e indicam o número de carbonos. Exemplos incluem C1-4, C1.« e similares.
[0088] O termo "alquila", empregado isoladamente ou em combi- nação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocarboneto satu- rado que pode ser de cadeia linear ou ramificada. O termo "Cr-m al- quila", refere-se a um grupo alquila que possui de n a m átomos de carbono. Um grupo alquila corresponde formalmente a um alcano com uma ligação C-H substituído pelo ponto de ligação do grupo alquila ao restante do composto. Em algumas modalidades, o grupo alquila con- tém de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1a3 átomos de carbono, ou de 1 a 2 átomos de carbono. Exemplos de por- ções de alquil incluem, mas não estão limitadas a, grupos químicos, tais como metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, terc-butil, isobutil, sec- butil; homólogos superiores, tais como 2-metil-1-butil, n-pentil, 3-pentil, n-hexil, 1,2,2-trimetilpropil e similares.
[0089] O termo "alquenila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia ramificada ou linear que corresponde a um grupo alquila tendo uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono. Um grupo alquenila corres- ponde formalmente a um alceno com uma ligação C-H substituído pelo ponto de ligação do grupo alquenila ao restante do composto. O termo "Cn-m alquenila" refere-se a um grupo alquenila que possui de nam carbonos. Em algumas modalidades, a porçporção de alquenila con- tém 2 a 6, de 2 a 4, ou 2 a 3 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquenila incluem, mas não estão limitados a, etenila, n-propenila, iso- propernila, n-butenila, sec-butenila e similares.
[0090] O termo "heterocicloalquila", usado sozinho ou em combi- nação com outros termos, refere-se a um anel não aromático ou sis- tema de anel, que pode opcionalmente conter um ou mais grupos al- quenileno como parte da estrutura do anel, que tem pelo menos um membro do anel de heteroátomo independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio de enxofre e fósforo, e que tem 4-10 membros no anel, 4-7 membros no anel ou 4-6 membros no anel. Incluídos dentro do termo "heterocicloalquila" estão os grupos heterocicloalquila mono- cíclicos com 4, 5, 6 e 7 membros. Os grupos heterocicloalquila podem incluir sistemas de anel mono ou bicíclicos (por exemplo, possuindo dois anéis fundidos ou em ponte) ou espirocíclicos. Em algumas mo- dalidades, o grupo heterocicloalquila é um grupo monocíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente dentre nitrogê- nio, enxofre e oxigênio. Átomos de carbono e heteroátomos formado- res de anel de um grupo heterocicloalquila podem ser opcionalmente oxidados para formar um grupo oxo ou sulfeto ou outra ligação oxida- da (por exemplo, C(O), S(O), C(S) ou S(O)2, N-óxido etc.) ou um áto- mo de nitrogênio pode ser quaternizado. O grupo heterocicloalquila pode estar ligado por meio de um átomo de carbono formador de anel ou um heteroátomo formador de anel. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém de O a 3 ligações duplas. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém de O a 2 ligações du- plas. Também estão incluídas na definição de porções heterocicloal- quila que possuem um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, pos- suindo uma ligação em comum com) ao anel de heterocicloalquil, por exemplo, derivados benzo ou tienil de piperidina, morfolina, azepina, etc. Um grupo heterocicloalquila contendo um anel aromático fundido pode ser ligado através de qualquer átomo de formação de anel inclu- indo um átomo de formação de anel do anel aromático fundido. Exem- plos de grupos heterocicloalquila incluem di-hidroxifuranona.
[0091] Conforme usado neste documento, o ácido maleico é tam- bém conhecido como ácido cis-butenodioico.
[0092] Conforme usado neste documento, e a menos que especifi- cado de outra forma, o termo "cerca de", quando usado em relação a um valor numérico ou intervalo de valores que é fornecido para des- crever uma forma de sal ou sólida particular, por exemplo, uma tempe-
ratura específica ou uma gama de temperaturas, tais como, por exem- plo, que descrevem uma transição de derretimento, desidratação ou vidro; uma mudança de massa, como, por exemplo, uma mudança de massa em função da temperatura ou umidade; um solvente ou um teor de água, em termos, por exemplo, de massa ou de uma percentagem; ou uma posição de pico, como, por exemplo, na análise, por exemplo, 13C RMN, DSC, TGA e XRPD; indicam que o valor ou o intervalo de valores podem desviar-se para uma extensão considerada razoável para uma pessoa versada na técnica, enquanto ainda descreve a for- ma sólida particular. Especificamente, o termo "cerca de", quando usado neste contexto, indica que o valor numérico ou o intervalo de valores pode variar em 5%, 4%, 3%, 2% ou 1% do valor ou intervalo de valores citados enquanto ainda descreve a forma sólida particular. Em algumas modalidades, o termo "cerca de" indica que o valor numé- rico ou intervalo de valores pode variar em 5%. O termo "cerca de", quando usado em referência a um valor de grau 2-teta refere-se a +/- 0,3 graus 2-teta ou +/- 0,2 graus 2-teta. Conforme usados neste docu- mento, os termos "misturar", "misturando" e "misturado" referem-se à combinação de diferentes substâncias para se obter uma mistura. À mistura resultante pode ser homogênea.
[0093] O termo "hidrato", conforme usado neste documento, refe- re-se a uma forma sólida do sal de ácido maleico do Composto | que inclui água. A água em um hidrato pode estar presente em uma quan- tidade estequiométrica em relação à quantidade de sal no sólido ou pode estar presente em quantidades variadas, como as encontradas em conexão com os hidratos de canal. Em algumas modalidades, o sal de ácido maleico do Composto | é um mono-hidrato (por exemplo, a razão molar de sal para água é de cerca de 1:1). Em algumas modali- dades, o sal de ácido maleico do Composto | é um di-hidrato (por exemplo, a razão molar de sal para água é de cerca de 1:2). Em algu-
mas modalidades, o sal de ácido maleico do Composto | é um hemi- hidrato (por exemplo, a razão molar de sal para água é de cerca de 2:1). Em algumas modalidades, o sal de ácido maleico do Composto | possui uma ou mais moléculas de água por molécula de sal.
[0094] O Composto | ou um sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, Maleato de Composto |) também podem estar em uma forma solvatada. O termo "solvato" significa uma forma sólida que inclui mo- léculas de solvente com Composto | ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, sal de ácido maleico). O solvente pode ser um composto orgânico, um composto inorgânico ou uma mistura de ambos. Um solvato em que o solvente é água é geralmente chamado de "hidrato" ou "forma hidratada". O termo "hidrato" significa uma for- ma sólida que inclui moléculas de água com Composto | ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, sal de ácido maleico).
[0095] Conforme usado neste documento, o termo "anidro" se re- fere a um composto (por exemplo, Composto |, maleato de Composto |) que não inclui água ou solventes. Por exemplo, o Composto | ou seu sal de maleato pode estar em uma forma sólida que isenta de água ou solvente, por exemplo, menos de 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% ou 0,1% em peso de água ou solvente está presente.
[0096] Conforme usado neste documento, os termos "pico" ou "pi- co característico" referem-se a uma reflexão com uma intensida- de/altura relativa de pelo menos cerca de 3% da intensidade/altura de pico máxima. Conforme usados neste documento, os termos "cristali- no" ou "forma cristalina" referem-se a uma forma sólida cristalina de um composto químico, incluindo, sem limitação, uma forma cristalina de componente único ou de componente múltiplo, por exemplo, inclu- indo solvatos, hidratos, clatratos e cocristais.
[0097] O termo "forma cristalina" refere-se a uma certa configura- ção de rede de uma substância cristalina. Diferentes formas cristalinas da mesma substância têm tipicamente redes cristalinas diferentes (por exemplo, células unitárias), tipicamente possuem propriedades físicas diferentes atribuídas a suas redes cristalinas diferentes e, em alguns casos, possuem teor de água ou solvente diferente. As diferentes re- des cristalinas podem ser identificadas por métodos de caracterização de estado sólido, como por difração de raios-X pelo método do pó (XRPD). Outros métodos de caracterização, como calorimetria de var- redura diferencial (DSC), análise termogravimétrica (TGA), sorção de vapor dinâmico (DVS) e semelhantes ajudam ainda a identificar a for- ma cristalina, bem como a determinar a estabilidade e o teor de sol- vente/água.
[0098] Diferentes formas cristalinas de uma substância particular, como o Composto | ou um sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, Maleato de Composto |), solvato ou hidrato deste podem in- cluir as formas anidras dessa substância e as formas solvata- das/hidratadas dessa substância, em que cada uma das formas ani- dras e solvatadas/hidratadas distinguem-se umas das outras por dife- rentes padrões de XRPD ou outros métodos de caracterização de es- tado sólido, significando assim diferentes redes cristalinas. Em alguns casos, uma única forma cristalina (por exemplo, identificada por um padrão de XRPD exclusivo) pode ter teor variável de água ou solvente, onde a rede permanece substancialmente inalterada (assim como o padrão de XRPD) apesar da variação composicional em relação à água e/ou solvente.
[0099] Um padrão de XRPD de reflexões (picos) é normalmente considerado uma impressão digital de uma forma cristalina particular. Sabe-se que as intensidades relativas dos picos de XRPD podem va- riar amplamente, dependendo, inter alia, da técnica de preparação de amostras, da distribuição de tamanhos de cristais, dos filtros usados, do procedimento de montagem de amostras e do instrumento especiífi-
co empregado. Em alguns casos, novos picos podem ser observados ou picos existentes podem desaparecer dependendo do tipo de má- quina ou das configurações (por exemplo, se um filtro de Ni é usado ou não). Conforme usado neste documento, o termo "pico" refere-se a uma reflexão com uma altura/intensidade relativa de pelo menos cerca de 3% ou pelo menos cerca de 4% da altura/intensidade de pico má- xima. Além disso, a variação de instrumento e outros fatores podem afetar os valores de 2-teta. Assim, as atribuições de pico, tal como as relatadas neste documento, podem variar em mais ou menos cerca de 0,2º (2-teta) ou cerca de 0,3º (2-teta), e o termo "substancialmente", conforme usado neste documento no contexto de XRPD, destina-se a englobar as variações mencionadas acima.
[00100] Do mesmo modo, as leituras de temperatura em conexão com o DSC, TGA ou outros experimentos térmicos podem variar em cerca de + 3 ºC dependendo do instrumento, das configurações parti- culares, da preparação das amostras, etc.
[00101] As formas cristalinas de uma substância podem ser obtidas por vários métodos, como conhecido na técnica. Tais métodos inclu- em, sem limitação, recristalização por fusão, resfriamento por fusão, recristalização com solvente, recristalização em espaços confinados, como, por exemplo, em nanoporos ou capilares, recristalização em superfícies ou modelos, como, por exemplo, em polímeros, recristali- zação na presença de aditivos, tais como, por exemplo, contramolécu- las de cocristal, dessolvatação, desidratação, evaporação rápida, res- friamento rápido, resfriamento lento, difusão de vapor, sublimação, ex- posição à umidade, moagem e moagem assistida por solvente.
[00102] Conforme usado neste documento, os termos "amorfo" ou "forma amorfa" destina-se a significar que a substância, o componente ou o produto em questão não é substancialmente cristalino conforme determinado, por exemplo, XRPD, ou em que a substância, o compo-
nente ou o produto em questão, por exemplo, não é birrefringente quando visto microscopicamente. Em certas modalidades, uma amos- tra que compreende uma forma amorfa de uma substância pode ser substancialmente isenta de outras formas amorfas e/ou formas crista- linas. Por exemplo, uma substância amorfa pode ser identificada por um espectro de XRPD com ausência de reflexões.
[00103] Em algumas modalidades, o Composto | ou um sal farma- ceuticamente aceitável (por exemplo, maleato de Composto |), solvato ou hidrato deste fornecidos neste documento é preparado em lotes denominados lotes, amostras ou preparações. Os lotes, amostras ou preparações podem incluir o Composto | ou um sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, Maleato de Composto |), solvato ou hidrato deste em qualquer uma das formas cristalinas ou não cristalinas des- critas neste documento, incluindo formas hidratadas e não hidratadas e misturas destas.
[00104] Conforme usado neste documento, o termo "pureza cristali- na" significa porcentagem de uma forma cristalina em uma preparação ou amostra que pode conter outras formas, tais como uma forma amorfa do mesmo composto, ou pelo menos uma outra forma cristali- na do composto, ou misturas destas.
[00105] “Conforme usado neste documento, o termo "substancial- mente cristalino" significa que uma maioria do peso de uma amostra ou preparação do Composto | ou de um sal farmaceuticamente aceitá- vel (por exemplo, Maleato do Composto |), solvato ou hidrato deste é cristalina, e o restante da amostra é uma forma não cristalina (por exemplo, forma amorfa) do Composto | ou um sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, maleato do Composto |), solvato ou hidrato deste. Em algumas modalidades, uma amostra substancialmente cris- talina tem pelo menos cerca de 95% de cristalinidade (por exemplo, cerca de 5% da forma não cristalina), de preferência pelo menos cerca de 96% de cristalinidade (por exemplo, cerca de 4% forma cristalina), mais preferencialmente pelo menos cerca de 97% de cristalinidade (por exemplo, cerca de 3% da forma não cristalina), ainda mais prefe- rencialmente pelo menos cerca de 98% de cristalinidade (por exemplo, cerca de 2% de a forma não cristalina), ainda mais preferencialmente pelo menos cerca de 99% de cristalinidade (por exemplo, cerca de 1% da forma não cristalina) e mais preferencialmente cerca de 100% de cristalinidade (por exemplo, cerca de 0% da forma não cristalina). Em algumas modalidades, o termo "totalmente cristalino" significa pelo menos cerca de 99% ou cerca de 100% de cristalinidade.
[00106] A expressão "farmaceuticamente aceitável" é empregada neste documento para se referir a tais compostos, materiais, composi- ções e/ou formas de dosagem farmacêuticas que são, no âmbito do julgamento médico prudente, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excessiva toxicidade, irrita- ção, resposta alérgica, imunogenicidade ou outro problema ou compli- cação, o que é avaliado de acordo com uma razão risco/benefício ra- zoável.
[00107] Vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados nas formulações descritas neste documento. Conforme usado neste documento, "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um preenchedor, diluente, solvente ou material encapsulante líquidos ou sólidos. Excipientes são geralmente seguros, não tóxicos e nem biologicamente, nem de outro modo, indesejáveis e incluem exci- pientes que são aceitáveis para uso veterinário, bem como para uso farmacêutico humano. Em uma modalidade, cada componente é "far- maceuticamente aceitável" conforme definido neste documento. Ver, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21º ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6º ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharma- ceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3º ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2º ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, Fla.,
2009.
[00108] Conforme usado neste documento, o termo "colocar em contato" refere-se à aproximação das porções indicadas em um siste- ma in vitro ou um sistema in vivo. Por exemplo, colocar uma AXL/MER quinase "em contato" com um composto da invenção inclui a adminis- tração de um composto da presente invenção a um indivíduo ou paci- ente, como um ser humano, com uma AXL/MER quinase, bem como, por exemplo, a introdução de um composto da invenção em uma amostra contendo uma preparação celular ou purificada contendo a ALX/MER quinase.
[00109] “Conforme usado neste documento, os termos "indivíduo", "paciente" ou "sujeito", usados indistintamente, referem-se a qualquer animal, incluindo mamíferos, de preferência camundongos, ratos, ma- cacos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, bovinos, ovinos, cavalos, ou primatas, e, mais preferencialmente, seres humanos.
[00110] Conforme usado neste documento, a expressão "quantida- de terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade do composto ativo ou do agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medi- cinal que está sendo buscada em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou humano por um pesquisador, veterinário, médico ou outro profissi- onal clínico. A quantidade terapeuticamente eficaz irá variar depen- dendo do composto, da doença, do distúrbio ou condição e sua seve- ridade e a idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado. Em geral, os resultados satisfatórios em indivíduos são indicados para serem obti- dos numa dosagem diária de cerca de 0,1 a cerca de 10 g/kg de peso corporal do sujeito. Em algumas modalidades, uma dose diária varia de cerca de 0,10 a 10,0 mg/kg de peso corporal, de cerca de 1,0 a 3,0 mg/kg de peso corporal, de cerca de 3 a 10 mg/kg de peso corporal, de cerca de 3 a 150 mg/kg de peso corporal, de cerca de 3 a 100 mg/kg de peso corporal, de cerca de 10 a 100 mg/kg de peso corporal, de cerca de 10 a 150 mg/kg de peso corporal, ou de cerca de 150 a 1000 mg/kg de peso corporal. A dosagem pode ser convenientemente administrada, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes por dia ou em forma de liberação sustentada.
[00111] Conforme usado neste documento, o termo "tratar" ou "tra- tamento" refere-se à inibição da doença; por exemplo, inibir uma do- ença, condição ou distúrbio em um indivíduo que sofre ou exibe a pa- tologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (ou seja, interromper o desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomato- logia), ou melhorar a doença; por exemplo, melhorar uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que sofre ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (ou seja, reverter a pato- logia e/ou sintomatologia), tal como diminuir a gravidade da doença. Métodos de Uso
[00112] O Composto | ou um sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, Maleato de Composto |), solvato ou hidrato deste da presen- te divulgação podem modular ou inibir a atividade de AXL/MER quina- ses. Por exemplo, o Composto | ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel (por exemplo, Maleato de Composto |), solvato ou hidrato deste podem ser usados para inibir a atividade de ALX/MER quinases em uma célula ou em um indivíduo ou paciente com necessidade de inibi- ção das quinases por administração de uma quantidade inibidora de maleato de Composto | à célula, indivíduo ou paciente. Portanto, as formulações farmacêuticas que compreendem o maleato de Composto | podem ser usadas para inibir a atividade de AXL/MER quinases.
[00113] Em algumas modalidades, o Composto | ou um sal farma- ceuticamente aceitável (por exemplo, Maleato de Composto |), solvato ou hidrato deste dão prioridade às AXL/MER quinases sobre uma ou mais das outras quinases. Em algumas modalidades, a seletividade é 2 vezes ou mais, 3 vezes ou mais, 5 vezes ou mais, 10 vezes ou mais, vezes ou mais, 50 vezes ou mais ou 100 vezes ou mais.
[00114] O Composto | ou um sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, Maleato de Composto |), solvato ou hidrato deste podem ini- bir um ou mais dentre AXL e MER. Em algumas modalidades, o Com- posto | ou um sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, Maleato de Composto |), solvato ou hidrato deste dão prioridade a uma TAM quinase sobre outra. "Seletivo" significa que o composto se liga a ou inibe uma TAM quinase com maior afinidade ou potência, respectiva- mente, em comparação com uma enzima de referência, tal como outra TAM quinase. Por exemplo, o Composto | ou um sal farmaceuticamen- te aceitável (por exemplo, Maleato de Composto |), solvato ou hidrato deste podem dar prioridade a AXL sobre MER e TYRO3, prioridade a MER sobre AXL e TYROS3, ou prioridade a AXL e MER sobre TYROS3. Em algumas modalidades, o Composto | ou um sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, Maleato de Composto |), solvato ou hidrato deste, dá prioridade a AXL e MER sobre TYRO3 e outras quinases. Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um método para inibir AXL e MER quinase que compreende colocar AXL e MER quinase em contato com o Composto | ou um sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, Maleato de Composto |), solvato ou hidrato deste.
[00115] Como um inibidor de ALX/MER quinases, o Composto |, ou um sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, maleato do Com- posto 1), solvato ou hidrato deste, é útil no tratamento de várias doen- ças associadas à expressão ou atividade anormal das AXL/MER qui-
nases. O Composto | ou um sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, Maleato de Composto |), solvato ou hidrato deste serão úteis no fornecimento de um meio para prevenir o crescimento ou induzir a apoptose em tumores, particularmente por inibição da angiogênese. É, portanto, antecipado que o Composto | ou um sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, Maleato de Composto |), solvato ou hidrato deste se mostrarão úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios proliferativos, como cânceres. Em particular, os tumores com mutantes de ativação das tirosina-quinases receptoras ou a regulação positiva das tirosina quinases receptoras podem ser particularmente sensíveis aos inibidores.
[00116] Em certas modalidades, a divulgação fornece um método para tratar uma doença ou distúrbio mediado por ALX/MER quinases em um paciente em necessidade que compreende a etapa de adminis- tração ao paciente da formulação farmacêutica compreendendo o Composto | ou um sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, Ma- leato de Composto |), solvato ou hidrato deste.
[00117] Por exemplo, a formulação farmacêutica da divulgação é útil no tratamento de câncer. Cânceres de exemplo incluem câncer de bexiga, câncer de mama, câncer cervical, câncer colorretal, câncer de intestino delgado, câncer de cólon, câncer retal, câncer de ânus, cân- cer endometrial, câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, câncer de laringe, hipofaringe, nasofaringe, orofaringe, lábios e boca), câncer renal (por exemplo, carcinoma hepatocelular, carcino- ma colangiocelular), câncer de pulmão (por exemplo, adenocarcinoma, carcinoma de pulmão de células pequenas e carcinomas de pulmão de células não pequenas, parvicelular e não carcinoma parvicelular, car- cinoma brônquico, adenoma brônquico, blastoma pleuropulmonar), câncer de ovário, câncer de próstata, câncer testicular, câncer de úte- ro, câncer de esôfago, câncer de vesícula biliar, câncer pancreático
(por exemplo, carcinoma pancreático exócrino), câncer de estômago, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, câncer de pele (por exem- plo, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, câncer de pele de células de Merkel) e câncer cerebral (por exemplo, astrocito- ma, meduloblastoma, ependimoma, tumores neuro-ectodérmicos, tu- mores pineais).
[00118] Outros cânceres tratáveis com os compostos da divulgação incluem câncer dos ossos, cânceres intraoculares, cânceres ginecoló- gicos, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula suprarrenal, sarcoma dos tecidos moles, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da pituitária, câncer de mama triplo-negativo (TNBC) e cânceres indu- zidos ambientalmente incluindo aqueles induzidos por amianto.
[00119] Outros cânceres de exemplo incluem malignidades hema- topoiéticas, tais como leucemia ou linfoma, mieloma múltiplo, linfoma linfocítico crônico, leucemia de células T de adulto, linfoma de célula B, linfoma cutâneo de células T, leucemia mielógena aguda, linfoma de Hodgkin ou não Hodgkin, neoplasmas mieloproliferativos (por exem- plo, policitemia vera, trombocitemia essencial e mielofibrose primária), macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de células pilosas, linfo- ma mielogênico crônico, linfoma linfoblástico agudo, linfomas relacio- nados à AIDS e linfoma de Burkitt.
[00120] Outros cânceres tratáveis com a formulação farmacêutica da divulgação incluem tumores do olho, glioblastoma, melanoma, rab- dosarcoma, linfossarcoma e osteossarcoma.
[00121] As formulações farmacêuticas da divulgação também po- dem ser úteis na inibição de metástases tumorais.
[00122] Em algumas modalidades, doenças e indicações que são tratáveis usando a formulação farmacêutica da presente divulgação incluem, sem limitação, cânceres hematológicos, sarcomas, cânceres de pulmão, cânceres gastrointestinais, cânceres do trato geniturinário,
cânceres de fígado, cânceres ósseos, cânceres do sistema nervoso, cânceres ginecológicos e cânceres de pele.
[00123] Cânceres hematológicos exemplificativos incluem linfomas e leucemias, como a leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mie- loide aguda (LMA) de leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítica pequena (SLL), leucemia mieloide crônica (LMC), difusa, linfoma de células B grande (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma de zona marginal (MZL), linfoma não-Hodgkin (incluindo NHL recaída ou refratária), linfoma foli- cular (FL), linfoma de Hodgkin, linfoblástica linfoma, doenças mielopro- liferativas (por exemplo, mielofibrose primária (PMF), policitemia vera (PV), trombocitose essencial (ET)), síndrome de mielodisplasia (MDS), linfoma linfoblástica aguda de células T (T-ALL), mieloma múltiplo, lin- foma de célula T cutâneo, Linfoma de células T periférica, Waldens- trom Macroglubulinemia, linfoma de células pilosas, linfoma mielógena crônica e linfoma de Burkitt.
[00124] Sarcomas exemplificativos incluem condrossarcoma, sar- coma de Ewing, osteossarcoma, rabdomiossarcoma, angiossarcoma, fibrossarcoma, lipossarcoma, mixoma, rabdomioma, rabdosarcoma, fibroma, lipoma, harmatoma e teratoma.
[00125] Cânceres de pulmão exemplificativos incluem câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC), câncer de pulmão de célu- las pequenas, carcinoma broncogênico (de células escamosas, células pequenas indiferenciadas, de grandes células indiferenciadas, adeno- carcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, hamartoma condromatosa, e mesotelioma.
[00126] Cânceres gastrointestinais exemplificativos incluem, os cânceres do esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarci- noma, leiomiossarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, lei- omiossarcoma), pâncreas (ductal adenocarcinoma, insulinoma, gluca-
gonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumor carcinoide, sarcoma de Kaposi, lei- omioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino gros- so (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma), câncer colorretal e câncer do duto biliar.
[00127] —Cânceres do trato geniturinário exemplificativos incluem, os cânceres do rim (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastomal], carcinoma de células renais), bexiga e uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionais, adenocarcinoma, car- cinoma urotelial), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), e testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, corio- carcinoma, sarcoma, carcinoma das células intersticiais, fibroma, fi- broadenoma, tumores adenomatoides, lipoma).
[00128] Cânceres do fígado exemplificativos incluem hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angi- ossarcoma, adenoma hepatocelular e hemangioma.
[00129] Cânceres ósseos exemplificativos incluem, por exemplo, sarcoma osteogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiplo, cordoma de tumor de células gigantes malignas, osteocronfroma (exostoses osteocartila- ginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, os- teoma osteoide e tumores de células gigantes
[00130] Cânceres do sistema nervoso exemplificativos incluem cân- ceres do crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteíte deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatose), cérebro (astrocitoma, meduoblastoma, glioma, ependimoma, germi- noma (pinealoma), glioblastoma, glioblastoma multiforme, oligoden- droglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congênitos), e me- dula espinhal (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma), assim como neuroblastoma e doença de Lhermitte-Duclos, neoplasia do sis- tema nervoso central (SNC), linfoma primário do SNC e tumor da me- dula espinhal.
[00131] Cânceres ginecológicos exemplificativos incluem cânceres do útero (carcinoma do endométrio), colo do útero (carcinoma cervical, displasia pré -tumor do colo do útero), ovários (carcinoma de ovário (cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcino- ma não classificado), tumores de células da granulosa-tecal, tumores de célula de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intra-epitelial, adenocar- cinoma, fibrossarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células cla- ras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomios- sarcoma embrionário) e trompas de falópio (carcinoma).
[00132] Cânceres de pele exemplificativos incluem, melanoma, car- cinoma basocelular, carcinoma espinocelular, sarcoma de Kaposi, câncer de pele de Merkel, nevos displásicos, lipoma, angioma, derma- tofibroma e queloides.
[00133] Cânceres de cabeça e pescoço exemplificativos incluem glioblastoma, melanoma, rabdosarcoma, linfossarcoma, osteossarco- ma, carcinomas de células escamosas, adenocarcinomas, câncer oral, câncer de laringe, câncer de nasofaringe, câncer nasal e paranasal, câncer de tireoide e paratireoideo.
[00134] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para o tratamento de carcinoma hepatocelular em um pa- ciente em necessidade que compreende a etapa de administração ao referido paciente de uma formulação farmacêutica descrita neste do- cumento.
[00135] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para o tratamento de Rabdomiossarcoma, câncer de esô- fago, câncer de mama ou câncer de cabeça ou pescoço em um paci-
ente em necessidade que compreende a etapa de administração ao referido paciente de uma formulação farmacêutica descrita neste do- cumento.
[00136] Em algumas modalidades, o câncer é selecionado de cân- cer hepatocelular, câncer de mama, câncer de bexiga, câncer colorre- tal, melanoma, mesotelioma, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer de pâncreas, câncer testicular, câncer de tireoide, carcinoma de células escamosas, glioblastoma, neuroblastoma, câncer de útero e rabdosarcoma.
[00137] Em algumas modalidades, o câncer é selecionado dentre câncer hepatocelular, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer cer- vical, câncer colorretal, câncer endometrial, câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, câncer de rim, câncer de fígado, câncer de pulmão, câncer no ovário, câncer de próstata, câncer de esôfago, câncer de vesícula biliar, câncer pancreático, câncer de tireoide, câncer de pele, leucemia, mieloma múltiplo, linfoma linfocítico crônico, leucemia de células T adultas, linfoma de célula B, leucemia mieloide aguda, Lin- foma de Hodgkin ou Não-Hodgkin, Macroglubulinemia de Waldens- trom, linfoma de células pilosas, linfoma de Burkett, glioblastoma, me- lanoma e rabdosarcoma.
[00138] Em algumas modalidades, o câncer é selecionado a partir do câncer é câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer de cólon, câncer de mama, melanoma, carcinoma de células renais, mieloma múltiplo, câncer gástrico e rabdomiossarcoma.
[00139] O direcionamento do receptor de tirosina quinases TAM pode fornecer uma abordagem terapêutica para tratar doenças virais (T Shibata, et al. The Journal of Immunology, 2014, 192, 3569-3581). A presente divulgação fornece um método para tratar infecções, tais como infecções virais. O método inclui a administração a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica descrita neste documento.
[00140] Exemplos de vírus que causam infecções tratáveis pelos métodos da presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, vírus da imunodeficiência humana, vírus do papiloma humano, vírus da gripe, hepatite A, B, C ou D, adenovírus, poxvírus, vírus herpes simplex, citomegalovírus humano, vírus da síndrome respiratória agu- da grave, vírus ebola, vírus Marburg e vírus do sarampo. Em algumas modalidades, os vírus que causam infecções tratáveis pelos métodos da presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, hepatite (A, B ou OC), vírus do herpes (por exemplo, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II e CMV, Epstein Barr), adenovírus, vírus influenza, flavivírus (por exemplo: Nilo Ocidental, dengue, encefalite transmitida por carrapatos, febre amarela, Zika), ecovírus, rinovírus, vírus coxsackie, coronavírus, vírus sincicial respiratório, vírus da caxumba, rotavírus, vírus do sa- rampo, vírus da rubéola, parvovírus, vírus vaccinia, vírus HTLV, vírus da dengue, vírus do papiloma, vírus do molusco, poliovírus, vírus da raiva, vírus JC e da encefalite arboviral.
[00141] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para tratar a formação de trombos (J.M.E.M. Cosemans et al. J. of Thrombosis and Haemostasis 2010, 8, 1797-1808 e A. Angelil- lo-Scherrer et al. J. Clin. Invest. 2008, 118, 583-596).
[00142] Em algumas modalidades, os sais da presente divulgação podem ser úteis na prevenção ou redução do risco de desenvolver a doença; por exemplo, prevenindo ou reduzindo o risco de desenvolver uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que possa estar predisposto à doença, condição ou desordem, mas ainda não experi- menta ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença.
[00143] Deve notar-se que certas características da invenção, que são, para clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, podem também ser fornecidas em combinação em uma única modali-
dade (enquanto as modalidades destinam-se a ser combinadas como se escritas na forma dependente múltipla). Em contrapartida, várias características da invenção que são, por brevidade, descridas no con- texto de uma única modalidade, podem também ser fornecidas sepa- radamente ou em qualquer subcombinação.
EXEMPLOS
[00144] A invenção será descrita em mais detalhes por meio de exemplos específicos. Os exemplos a seguir são apresentados para fins ilustrativos, não sendo destinados a limitar a presente invenção de qual- quer maneira. Aqueles versados na técnica reconhecerão prontamente uma variedade de parâmetros não críticos que podem ser alterados ou modificados para produzir essencialmente os mesmos resultados. Métodos Gerais
[00145] Purificações de LC-MS preparativa de alguns dos compos- tos preparados foram realizadas em sistemas de fracionamento dirigi- dos por massa de Waters. A configuração básica do equipamento, os protocolos e o software de controle para a operação desses sistemas foram descritos em detalhes na literatura. Ver, por exemplo, "Two- Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LOC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification," K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Com- bi. Chem., 5, 670 (2003); and "Preparative LC-MS Purification: Im- proved Compound Specific Method Optimization," K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004). Os com- postos separados normalmente foram submetidos a análise de croma- tografia líquida/espectrometria de massa (LCMS) para conferir a pure- za sob as seguintes condições: Instrumento; Agilent 1100 series, LC/MSD, Coluna: Waters Sunfire"M Cig 5um de tamanho de partícula, 2,1 x 5,0 mm, Tampões: fase móvel A: 0,025% de TFA em água e fase sU7T7 móvel B: acetonitrila; Gradiente 2% a 80% de B em 3 minutos, com uma vazão de 2,0 mL/minuto.
[00146] Alguns dos compostos preparados foram também separa- dos em uma escala preparativa de espectrometria de massa por cro- matografia em fase líquida de fase reversa (RP-HPLC) com um detec- tor de MS ou por cromatografia flash (sílica-gel), conforme indicado nos Exemplos. As condições de coluna de cromatografia líquida de alta eficiência em fase reversa (RP-HPLC) típicas são as seguintes:
[00147] pH=2 purificações: Waters Sunfire"" Cia tamanho de par- tícula de 5 um, coluna de 19 x 100 mm, eluindo com fase móvel A: 0,1% de TFA (ácido trifluoroacético) em água e fase móvel B: acetoni- trila; a vazão foi de 30 mL/minuto, o gradiente de separação foi otimi- zado para cada composto usando o protocolo de Otimização de Méto- do Específico de Composto, conforme descrito na literatura [ver "Pre- parative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Op- timization," K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Tipicamente, a vazão usada com coluna de 30 x 100 mm foi de 60 mL/minuto.
[00148] pH=10 purificações: Waters XBridge C18 tamanho de partí- cula de 5 um, coluna de 19 x 100 mm, eluindo com fase móvel A: 0,15% de NH.OH em água e fase móvel B: acetonitrila; a vazão foi de 30 mL Iminuto, o gradiente de separação foi otimizado para cada composto usando o protocolo de Otimização de Método Específico de Composto, conforme descrito na literatura [Ver "Preparative LCMS Purification: Im- proved Compound Specific Method Optimization," K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Tipicamente, a vazão usada com coluna de 30 x 100 mm foi de 60 mL/minuto. Exemplo 1. Preparação de Cápsulas
[00149] As cápsulas de maleato de Composto | são preparadas como segue. O maleato de Composto | usado nas formulações descri-
tas abaixo são cristalinos e são preparados de acordo com os Exem- plos 4-6. Procedimentos para 20 mg (como base livre) Tabela 1A. Formulação B de cápsulas de 20 mg Mono-hidrato de Ácido Cí- 20,00 40,00 600,00 sa so eo em] am | som |
[00150] Manitol (diluente), ácido cítrico (modificador de pH), crospo- vidona (desintegrante), poloxâmero 407 (tensoativo) e ácido esteárico (lubrificante) foram passados por uma peneira de malha 40 e pesados. Os excipientes foram adicionados a um frasco de vidro de 20 cc. À substância farmacológica moída foi pesada e adicionada ao frasco. Os componentes foram misturados manualmente com uma espátula den- tro do frasco. Todo o conteúdo foi então passado por uma tela de ma- Ilha 30 (3 vezes) para homogeneizar a mistura. A mistura final foi colo- cada em cápsulas de tamanho 2 (cápsulas Vcaps& Plus (HPMC (hi- droxipropilmetilcelulose)) da Capsugel). A razão de Composto | como base para ácido cítrico para poloxâmero 407: 1 para 2 para 1.
[00151] Outras cápsulas de 20 mg (Formulações A, C, D e E) foram preparadas de maneira semelhante. Tabela 1B. Formulação A de cápsulas de 20 mg
Mono-hidrato de Ácido
Tabela 1C.
Formulação C de cápsulas de 20 mg Mono-hidrato de Ácido
Tabela 1D.
Formulação D de cápsulas de 20 mg
Tabela 1E.
Formulação E de cápsulas de 20 mg Mono-hidrato de Ácido
B4/77 Procedimentos para 25 mg (como base livre) Tabela 1F. Cápsulas de 25 mg Mono-hidrato de Ácido 10,00 40,00 12,00 ca Poloxâmero 407 Micro 5,00 20,0 ente mm e e Ses conde usPNF | os | am os
[00152] Manitol, mono-hidrato de ácido cítrico, poloxâmero 407, crospovidona e ácido esteárico foram peneirados em uma peneira de malha 40 e pesados. Manitol, ácido cítrico e poloxâmero 407 foram adicionados a um recipiente de vidro de 500 ml e misturados em um misturador turbula por 5 minutos na velocidade 32. A substância far- macológica moída foi adicionada e depois misturada durante 5 minu- tos. A mistura inteira foi peneirada com uma peneira de malha 40 duas vezes e então devolvida ao recipiente. Crospovidona foi adicionada e misturou-se por 2 minutos. Sílica coloidal foi adicionada a 5 g da mistu- ra, misturada à mão, peneirada com uma peneira de malha 40 e de- volvida ao recipiente junto com o ácido esteárico. A mistura foi mistu- rada por mais 3 minutos no misturador turbula. A mistura final foi colo- cada em cápsulas tamanho O (Vcaps Plus-Capsugel). A razão de Composto | como base para ácido cítrico para poloxâmero 407: 1 para 1,6 para 0,8.
Procedimento alternativo para 25 mg (como base livre) Tabela 1G. Cápsulas de 25 mg malcápsia | Lote (9) Maleato de Composto | 354,24 Manitol USP 290,48 3485,76 | Mono-hidrato de Ácido Cítrico NF 10,00 40,00 480,00 Poloxâmero 407 Micro USP/NF 20,00 240,00 ICrospovidona USP 120,00 Ácido Esteárico NF 96,00 Sílica Coloidal USP/NF 24,00 foco | d000 —) a600.00
[00153] Os componentes foram pesados. Os seguintes materiais foram moídos através de um Quadro Comil (tela de 039) a uma veloci- dade de 1500 + 100 RPM: metade do manitol necessário, poloxâmero 407, maleato de Composto | moído e crospovidona. A mistura moída foi recolhida. O ácido cítrico e a sílica coloidal foram misturados em um saco e, em seguida, passaram por Comil seguido pelo restante do manitol. Ambas as misturas foram adicionadas a um liquidificador 16Q e misturadas por 18 minutos a 21 RPM. A mistura resultante foi pas- sada através do Comil e misturada por mais 18 minutos. A mistura foi então passada pelo Comil. Adicionou-se ácido esteárico peneirado (malha 30) e misturou-se por mais 3,5 minutos. A mistura final foi des- carregada e encapsulada em cápsulas de tamanho O (V-caps plus) com uma encapsuladora Bosch com um peso de preenchimento alvo de 400 mg. A razão de Composto | como base para ácido cítrico para poloxâmero 407: 1 para 1,6 para 0,8. Procedimentos para 5 mg (como base livre) Tabela 1H. Cápsulas de 5 mg malcápsia | Lote (o) Maleato de Composto | 118,0 Manto! USP 238270 Mono-hidrato de Ácido Cítrico NF 20,00 40,00 800,0 Poloxâmero 407 Micro USP/NF 400,0 |lCrospovidona USP 200,0 malcápsuia | Loto (9) Ácido Esteárico NF Sica Coloidal USPINF
[00154] Os componentes foram pesados. Os seguintes materiais foram moídos através de um Quadro Comil (tela de 039) a uma veloci- dade de 1500 + 100 RPM: metade do manitol necessário, poloxâmero 407, maleato de Composto | moído e crospovidona. A mistura moída foi recolhida. O ácido cítrico e a sílica coloidal foram misturados em um saco e, em seguida, passaram por Comil seguido pelo restante do manitol. Ambas as misturas foram adicionadas a um liquidificador 16Q e misturadas por 18 minutos a 21 RPM. A mistura resultante foi pas- sada através do Comil e misturada por mais 18 minutos. A mistura foi então passada pelo Comil. Adicionou-se ácido esteárico peneirado (malha 30) e misturou-se por mais 3,5 minutos. A mistura final foi des- carregada e encapsulada em cápsulas de tamanho 2 (V-caps plus) com uma encapsuladora Bosch com um peso de preenchimento alvo de 200 mg. A razão de Composto | como base para ácido cítrico para poloxâmero 407: 1 para 8 para 4. Procedimentos para 15 mg (como base livre) Tabela 11. Cápsulas de 15 mg malcápsula | Lo (9) Maleato de Composto | Manitol USP 302,28 6045,6 Mono-hidrato de Ácido Cítrico NF 40,00 800,0 Poloxâmero 407 Micro USP/NF 20,00 400,0 |lCrospovidona USP 200,0 Ácido Esteárico NF 160,0 Bílica Coloidal USP/NF fondo | ao | socos
[00155] Os componentes foram pesados. Os seguintes materiais foram moídos através de um Quadro Comil (tela de 039) a uma veloci- dade de 1500 + 100 RPM: metade do manitol necessário, poloxâmero
407, maleato de Composto | moído e crospovidona. A mistura moída foi recolhida. O ácido cítrico e a sílica coloidal foram misturados em um saco e, em seguida, passaram por Comil seguido pelo restante do manitol. Ambas as misturas foram adicionadas a um liquidificador 16Q e misturadas por 18 minutos a 21 RPM. A mistura resultante foi pas- sada através do Comil e misturada por mais 18 minutos. A mistura foi então passada pelo Comil. Adicionou-se ácido esteárico peneirado (malha 30) e misturou-se por mais 3,5 minutos. A mistura final foi des- carregada e encapsulada em cápsulas de tamanho O (V-caps plus) com uma encapsuladora Bosch com um peso de preenchimento alvo de 400 mg. A razão de Composto | como base para ácido cítrico para poloxâmero 407: 1 para 2,67 para 1,33. Exemplo 2. Estudos de Biodisponibilidade
[00156] As cápsulas de maleato de Composto | (20 mg como base livre) do Exemplo 1 foram usadas nos seguintes estudos de biodispo- nibilidade. Especificamente, os procedimentos para a preparação da formulação B na Tabela 2A são detalhados no Exemplo 1. Outras for- mulações na Tabela 2A também foram preparadas de uma maneira semelhante às cápsulas de 20 mg no Exemplo 1.
[00157] O objetivo deste estudo foi determinar o impacto dos com- ponentes da formulação nas propriedades farmacocinéticas do malea- to de Composto | após a administração de cápsulas de maleato do Composto. A porção em vida deste estudo foi realizada no New Iberia Research Center (NIRC) da University of Louisiana em Lafayette e aderiu ao protocolo do estudo e aos procedimentos operacionais pa- drão do NIRC.
[00158] “Quatro sujeitos macacos cynomolgus machos jejuaram por pelo menos 12 horas e receberam uma dose oral contendo maleato de Composto | administrada através de um aplicador de comprimidos. Amostras de sangue em série foram coletadas 15, 30 min. antes da dose e 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 e 24 horas após a dose. O sangue foi co- locado em gelo úmido e centrifugado sob refrigeração para obtenção do plasma e armazenado congelado a aproximadamente -20 “C. As amostras de plasma foram enviadas para Incyte Corporation (Wilming- ton, DE) em gelo seco para análise.
[00159] As concentrações do Composto | no plasma e na urina foram determinadas na Incyte Corporation em condições não GLP. O método combinou uma extração de precipitação de proteína e análise LC/MS/ MS. Os dados de concentração de plasma-tempo foram usados para de- terminar os parâmetros farmacocinéticos para cada animal por métodos não compartimentais padrão usando o modelo IDBS E-Workbook Suite PK (E-Workbook versão 9.4.0 Build 18, IDBS, Inc., Alameda, CA). Tabela 2A. Resultados de biodisponibilidade de cápsulas de 20 mg de Composto | megas fa fone | 57 Ms O Sscto ue [so mulação Cítrico 407 | 188 esteárico ER RR ss [255 | E o x Dx eeso [2650 | E Des [57 | Po Ro nero [2550 | Es DD ses [1550]
[00160] Um estudo semelhante foi realizado usando as cápsulas de maleato de Composto | (5 mg como base livre) do Exemplo 1. As for- mulações de 5 mg são preparadas usando cápsulas Vcaps& Plus (cápsulas de HPMC (hidroxipropilmetilcelulose)) da Capsugel. Tabela 2B. Comparação dos Parâmetros Farmacocinéticos após a Administração de Cápsulas de 5,0 mg a Macacos Cynomolgus
Exemplo 3. Estudo de Solubilidade
[00161] A solubilidade do maleato de Composto | foi determinada em solução aquosa na presença de vários tensoativos a 37 C. Os ten- soativos incluíram lauril sulfato de sódio (SLS), poloxâmero 188 e po- loxâmero 407 a uma concentração de 0,2% (p/v) em água; um recipi- ente sem tensoativo foi incluído como controle. O experimento foi rea- lizado em um banho de dissolução Distek 2100 usando 500 ml de meio agitado a 100 RPM (aparelho de dissolução USP tipo 11). 100 mg de substância farmacológica (equivalente de base livre) foram adicio- nados ao meio para obter uma concentração máxima teórica de 0,20 mg/ml. Amostras de 5 ml foram retiradas e filtradas com um filtro GHP de 0,45 mícron antes da análise por HPLC. Listadas abaixo estão as concentrações observadas para as amostras após 60 minutos de tem- po de agitação. re eesoímaro —
[00162] Os dados indicaram que a solubilidade em solução de lauril sulfato de sódio foi significativamente maior do que em água ou solu- ções de poloxâmero. A substância farmacológica se dissolveu comple- tamente na presença de 0,2% SLS para formar uma solução transpa- rente. Exemplo 4. Síntese de maleato de N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpi- peridin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dio- xo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida (ma- leato de Composto |)
Esquema 1. [A o NH O . PD Br Hotem Pa dE Br a É P o Gy meme RA aa Parma AT as am QE Ne o " etapa? OA xenSSEEomo 1 2 3 etapa 3 -” o Õ o
IA AA mn mn nó 0º or oe ácido maleico ne CG kh NZ eua OT NA —— na ( wo mucze Menna) SN e NAO so! ta 1-2d N etapa 5 etapa 4 N N JT em A A 1 1 sal de maleato Etapa 1. Dicloridrato de 5-Bromo-7-(piperidin-4-il)pirrolo[1,2-f[1,2,4] triazin-4-amina (Composto 2)
[00163] Em um frasco de fundo redondo de 22 L com 5 bocas equi- pado com um agitador mecânico, uma manta de aquecimento, um par térmico, um condensador de refluxo, uma entrada de nitrogênio e uma saída de nitrogênio foram colocados 4-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1- fl[1,2,A]triazin-7-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Composto 1, 880 g, 2,221 mol) em diclorometano (DCM, 8,0 L) em temperatura am- biente. À suspensão foi adicionado ácido clorídrico em 2-propanol (5,8 N, 2,7 L, 15,66 mol, 7,05 eq.). A mistura foi aquecida a 35 ºC. Após 4 horas, a mistura de reação foi diluída com éter metil terc-butílico (TBME, 4,5 L). A mistura resultante foi resfriada até a temperatura am- biente, filtrada e lavada com TBME (2,0 L). A torta foi seca no filtro sob vácuo doméstico por 24 horas para fornecer dicloridrato de 5-bromo-7- (piperidin-4-il)pirrolo[1,2-fl[1,2,4]triazin-4-amina (Composto 2, 848 9, 103%) como um sólido marrom claro. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5
9,53 — 9,29 (m, 3H), 8,23 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,38 (tt, J = 11,8, 3,6 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,00 (dtd, J = 12,8, 10,1, 2,6 Hz, 2H), 2,07 (dd, J = 14,1, 3,8 Hz, 2H), 1,97 — 1,87 (m, 2H) pom; *?!C RMN (101 MHz, DMSO-ds) 5 150,34, 139,32, 138,92, 113,24, 109,67, 95,70, 43,06, 30,57, 26,89 ppm; C1HuBrNs (MW 295,0), LCMS (El) m/e 296,0 (M* + H).
Etapa 2. 1- (4- (4A-Amino-5-bromopirrolo [1,2-f][1,2,4]Jtriazin-7-il)piperi- din-1-il)-2-metilpropan-1-ona (Composto 3).
[00164] Em um frasco de fundo redondo de 22 L com 5 bocas equi- pado com um agitador mecânico, um par térmico, um condensador de refluxo, uma entrada de nitrogênio e uma saída de nitrogênio foram colocados dicloridrato de 5-bromo-7-(piperidin-4-il)pirrolo[1,2-f[1,2,4] triazin-4-amina (Composto 2, 1300 g, 3,522 mol) em N-metil piperidi- nona (NMP, 10 L) em temperatura ambiente. À suspensão foi adicio- nado N,N-di-isopropiletilamina (1593 g, 12,3 mol). A mistura foi resfria- da até 10 ºC antes de carregamento de cloreto de isobutiril (388 9, 3,645 mol). A reação foi agitada em temperatura ambiente e monitora- da por HPLC. Foi adicionado cloreto de isobutiril extra (22,5 g, 0,211 mol) para consumir todo o material de partida. Depois que a reação foi concluída, a mistura de reação foi filtrada através de um filtro de Celite. O filtrado resultante foi resfriado até 10 ºC, água (26 L) foi adicionada gradualmente para precipitar o produto. Os sólidos foram coletados por filtração e lavados com água (12 L). A torta foi seca no filtro sob vácuo doméstico por 48 horas para fornecer 1-(4-(4-amino-5-bromo- pirrolo[1,2-f[1,2,4]triazin-7-il )piperidin-1-i1)-2-metilpropan-1-ona (Com- posto 3, 1095 g, 85%) como um sólido marrom claro. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,86 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,51 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,35 — 3,30 (m, 1H), 3,12 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,91 — 2,84 (m, 1H), 2,64 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,02 — 1,93 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H)
ppm; ºC RMN (101 MHz, DMSO-ds) 5 174,50, 155,68, 148,37, 135,22, 111,36, 110,65, 87,27, 45,34, 41,67, 32,91, 31,30, 30,33, 29,49, 20,03, 19,87 ppm; CisH2oBrNsO (MW 365,09), LCMS (El) m/e 366,1 (M* + H). Etapa 3. 1-(4-(4-Amino-5-(4-aminofenil)pirrolo[1,2-f][1,2,4] triazin-7- il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (Composto 5).
[00165] Em um frasco de fundo redondo de 22 L com 5 bocas equi- pado com um agitador mecânico, uma manta de aquecimento, um par térmico, um condensador de refluxo, uma entrada de nitrogênio e uma saída de nitrogênio foram colocados 1-(4-(4-amino-5-bromopirrolo[1,2- fl [1,2 4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (Composto 3, 700 g, 1,911 mol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (Composto 4, 502 g, 2,293 mol), e carbonato de potássio (528 g, 3,822 mol) em 1-butanol (7,7 L) e água (1.4 L) em temperatura ambiente. À mistura foi adicionado cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil- 1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1"-bifenil)]Jpaládio(ll) (XPhos Pd G2, 90 9, 115 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi desgaseifi- cada e recarregada com nitrogênio antes do aquecimento até 80 “ºC. Após duas horas a 80 ºC, n-heptano (8 L) foi adicionado à mistura de reação. A pasta fluida resultante foi resfriada até a temperatura ambi- ente. Os sólidos foram coletados por filtração e lavados com água (6 L). A torta foi seca no filtro sob vácuo doméstico por 72 horas para for- necer 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirrolo[1,2-f[1,2,4]triazin-7-il)pipe- ridin-1-i1)-2-metilpropan-1-ona (Composto 5, 648 g, 90%) como um só- lido marrom. *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,85 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,53 (d, J=12,6 Hz, 1H), 4,04 (d, J= 13,1 Hz, 1H), 3,38 (ddd, JU = 11,8, 8,2, 3,8 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 2,87 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 2,71 — 2,66 (m, 1H), 2,08 — 2,00 (m, 2H), 1,61 — 1,58 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ppm; **!C RMN (126 MHz, DMSO-ds) 5 174,51, 156,31, 148,51, 147,65, 133,98, 130,35, 122,57, 119,37,
114,57, 109,67, 108,85, 45,48, 41,81, 32,97, 31,50, 30,56, 29,50, 20,06, 19,89 ppm; C21H26N5sO (MW 378,48), LCMS (El) m/e 379,2 (M* +H). Etapa 4. N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f[1,2,4] triazin-S5-il)Yfenil)-1-isopropil-2, 4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidro- pirimidina-5-carboxamida (Composto 1).
[00166] Em um frasco de fundo redondo de 22 L com 5 bocas equi- pado com um agitador mecânico, um par térmico, uma entrada de ni- trogênio e uma saída de nitrogênio foram colocados 1-(4-(4-amino-5- (4-aminofenil)pirrolo[1,2-f[1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-i1)-2-metilpropan- 1-ona (Composto 5, 944 g, 2,494 mol), e cloridrato de ácido 1-iso- propil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxíli- co (Composto 6, 801 g, 2,569 mol) em tetra-hidrofurano (THF, 10 L) em temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionada trietila- mina (NEt3, 0,695 L, 4,988 mol). Após a conclusão da reação, a mistu- ra de reação foi dividida uniformemente em dois balões de fundo re- dondo de 22 L. Em cada frasco foi colocada água (8 L) em temperatu- ra ambiente. Os sólidos foram coletados por filtração. A torta úmida resultante foi colocada de volta em um frasco de fundo redondo de 22 L. O frasco foi carregado com THF (3,2 L) e água (10,5 L). A pasta flu- ida foi aquecida até 55 ºC e agitada a 55 ºC por duas horas. Os sóli- dos foram recolhidos por filtração a 30 ºC e lavados com água (8 L). A torta foi seca no filtro sob vácuo doméstico por 72 horas para fornecer N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f[1,2,4]triazin-S-il) fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5- carboxamida (1425 g, 90%) como um sólido marrom claro. *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,82 (s, 1H), 8,71(s, 1H), 8,64 (ddd, J = 4,8, 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,06 (td, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,77 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,60 — 7,53 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,78 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 12,5
Hz, 1H), 3,40 (tt, J = 11,7, 3,5 Hz, 1H), 3,20 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,91 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 2,69 (t, JU = 12,3 Hz, 1H), 2,06 (dd, J = 27,7, 12,3 Hz, 2H), 1,61 (q, J = 11,8 Hz, 1H), 1,55 — 1,47 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3H) ppm; "ºC RMN (126 MHz, DMSO-ds) 5 174,51, 163,02, 160,31, 156,20, 150,18, 149,98, 149,18, 148,08, 147,79, 139,55, 137,51, 134,45, 131,24, 130,23, 125,09, 124,57, 120,46, 117,98, 109,90, 109,35, 105,27, 51,17, 45,46, 41,79, 32,97, 31,48, 30,54, 29,49, 21,09 (2 -CH;3), 20,07, 19,89 ppm; C3a4H37N9O4 (MW 635,73), LCMS (El) m/e 636,3 (M* + H). Etapa 5. maleato de N-(4-(4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo [1,2-fI[1,2,A]triazin-S5-il)fenil)-1-isopropil-2, 4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4- tetra-hidropirimidina-5-carboxamida (maleato de Composto |).
[00167] Em um reator de 50 L equipado com um agitador mecânico, uma camisa de aquecimento, um par térmico, um condensador de re- fluxo, uma entrada de nitrogênio e uma saída de nitrogênio foram co- locados — N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidina-4-il )pirrolo[1,2-f[1,2,4] triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidro- pirimidina-5-carboxamida (Composto |, 1401 g, 2,204 mol) em metanol (MeOH, 10 L) e diclorometano (DCM, 20 L) em temperatura ambiente. A pasta fluida foi aquecida a 50 ºC para fornecer uma solução. À solu- ção foram adicionados carvão ativado (70 g) e sílica gel (70 g). Após agitação durante 2 horas a 50 ºC, a mistura foi filtrada através de um filtro de Celite. Ao filtrado foi adicionado ácido maleico (269 g, 2,314 mol). A maior parte do DCM foi destilada sob pressão atmosférica. Os sólidos se precipitaram gradualmente. Os sólidos foram coletados por filtração a 18 ºC e lavados com MeOH (3 L). A torta foi seca no filtro sob vácuo doméstico por 72 horas para fornecer maleato de N-(4-(4- amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f[1,2,4]triazin-S-il)fenil)-1- isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carbo- xamida (maleato de Composto |, 1425 g, 86%) como um sólido es-
branquiçado. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,83 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,65 — 8,63 (m, 1H), 8,06 (td, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 — 7,55 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,78 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,40 (tt, J = 11,6, 3,2 Hz, 1H), 3,20 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,90 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 2,69 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,09 — 2,01 (m, 2H), 1,65 — 1,57 (m, 1H), 1,56 — 1,49 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,02 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 5,5 Hz, 3H) ppm; ºC RMN (101 MHz, DMSO) 5 174,52, 167,21, 163,03, 160,33, 155,20, 150,18, 149,99, 149,18, 148,07, 146,26, 139,55, 137,67, 135,32, 131,34, 130,87, 130,22, 125,09, 124,57, 120,49, 119,30, 109,80, 109,47, 105,26, 51,17, 45,43, 41,76, 32,97, 31,45, 30,53, 29,50, 21,09 (2 -CH;3), 20,06, 19,89 ppm; C34H37N9O2 (base |i- vre, MW 635,73), LCMS (El) m/e 636,3 (M* + H). Exemplo 5. Síntese de 4-(4-amino-5-bromopirrolo[1,2-f][1,2,4] tria- zin-7-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Composto 1 do Es- quema 1) Esquema 2
O e bã x Hx Sos Pá NBS 1 Br dioxano-água J K20O3 Etapa 1 Boc Etapa? Boc Etapas Soc 1" 13 14 1 Etapa 1. 4-(4-aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-5,6-di-hidropiridina-1 (2H)-carboxilato de terc-butila (Composto 13)
[00168] Em um frasco de fundo redondo de 3 L equipado com um agitador mecânico, uma manta de aquecimento, um par térmico, um condensador de refluxo, uma entrada de nitrogênio e uma saída de nitrogênio foram colocados 7-bromopirrolo[1,2-f[1,2,4]triazin-4-amina (Composto 11, 100 g, 469 mmol) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (Compos- to 12, 174 g, 563 mmol) em 1,4-dioxano (876 mL) em temperatura am- biente.
Ao frasco de reação foi adicionado carbonato de potássio (130 g, 939 mmol) e água (218 g) em sequência.
A mistura foi desgaseifi- cada por exposição ao vácuo e recarregada com atmosfera de nitro- gênio por três vezes.
Após a adição de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (Pd (PPh3)4, 13,56 g, 11,7 mmol), a mistura de reação foi desgasei- ficada e recarregada com nitrogênio três vezes em temperatura ambi- ente.
Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 85-90 ºC e agi- tada à essa temperatura durante 16 horas.
Após a conclusão da rea- ção, água (900 mL) foi adicionada em 30 minutos enquanto a tempera- tura interna estava acima de 50 ºC.
A mistura foi resfriada até a tempe- ratura ambiente.
Os sólidos se precipitaram gradualmente.
Os sólidos foram recolhidos por filtração a 18 ºC e lavados com água (2 x 250 mL) e éter metil terc-butílico (MTBE, 3 x 200 mL). A torta úmida foi co- locada de volta no frasco de reação e agitada em MTBE (750 mL) a 50 ºC durante 1 hora.
Os sólidos foram coletados em temperatura ambi- ente por filtração.
A torta foi seca em uma estufa a vácuo a 50 ºC sob vácuo com nitrogênio com varredura por 72 horas para fornecer 4-(4- aminopirrolo[1,2-f[1,2,4]triazin-7-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxi- lato de terc-butila (Composto 13, 123,7 g, 84%) como um sólido mar- rom. *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,89 (s, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,91 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,55 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,59 — 2,52 (m, 2H), 1,43 (s, 9H) ppm; C16H21N5O2 (MW 315,37), LCMS (El) m/e 316,1 (M* + H). Etapa 2. 4-(4-aminopirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-7-il)piperidina-1-carbo- xilato de terc-butila (Composto 14)
[00169] Um frasco de 2 L foi carregado com 4-(4-aminopirrolo [1,2- fl[1,2,A]triazin-7-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (Composto 13, 50,0 g, 159 mmol) e óxido de platina (IV) (10,0 g, 44 mmol) em ácido acético (1000 mL) em temperatura ambiente. O frasco foi colocado em um agitador Parr com gás hidrogênio a 50 psi. Após 16 horas, a mistura de reação foi filtrada através de um filtro de Celite (50 g) e lavada com metanol (500 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado éter metil terc-butílico (MTBE, 600 mL) em temperatura ambiente. Uma solução de carbonato de potássio (cerca de 50 g) em água (1200 mL) foi adicionada à solu- ção de MTBE para ajustar o valor do pH para 6-7. Os sólidos foram coletados por filtração e lavados com água (2 x 300 mL) e n-heptano (2 x 300 mL). A torta foi seca em uma estufa a vácuo a 50 ºC sob vá- cuo com nitrogênio com varredura por 16 horas para fornecer 4-(4- aminopirrolo[1,2-f|[1,2 A4]triazin-7-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Composto 14, 49,3 g, 98%) como um sólido marrom claro. *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,82 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 6,81 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 3,25 (tt, J = 11,8, 3,3 Hz, 1H), 2,88 (s, 2H), 1,95 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,51 (qd, J = 12,6, 4,0 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H) ppm; CisH23N5O2 (MW 317,39), LCMS (El) m/e 318,1 (M* + H).
Etapa 3. 4-(4-amino-5-bromopirrolo[1,2-fI[1,2,4]triazin-7-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (Composto 1)
[00170] Um frasco de fundo redondo de 22 L com 5 bocas equipado com um agitador mecânico, um par térmico, um condensador de reflu- xo, uma entrada de nitrogênio e uma saída de nitrogênio foi carregado com 4-(4-aminopirrolo[1,2-f[1,2,4]triazin-7-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Composto 14, 730 g, 2,30 mol) em tetra-hidrofurano (THF, 14,0 L) em temperatura ambiente. A mistura foi resfriada até 0-5 ºC. À mistura de reação foi adicionada N-bromossuccinimida (NBS, 409 9,
2,30 mol) em 5 minutos enquanto a temperatura interna foi mantida abaixo de 15 ºC. Após 1 hora de agitação abaixo de 10 ºC, alguns sol- ventes (9,0 L) foram removidos sob pressão reduzida. À solução resi- dual foi adicionada uma solução de bicarbonato de sódio (140 g, 1,67 mol) em água (14,0 L) durante 5 minutos. Os sólidos se precipitaram. Os sólidos foram coletados por filtração e lavados com água (7,0 L) e n-heptano (4 L). A torta úmida foi seca no filtro sob vácuo doméstico por 48 horas para fornecer 4-(4-amino-5-bromopirrolo[1,2-fl[1,2,4] tria- zin-7-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Composto 1, 886 9, 97%) como um sólido marrom. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 7,86 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,04 (d, JU = 11,0 Hz, 2H), 3,30-3,23 (m, 1H), 2,86 (br.s, 2H), 1,92 (d, JU = 12,4 Hz, 2H), 1,50 (qd, J = 12,8, 4,1 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H) ppm; ºC RMN (101 MHz, DMSO-ds) 5 155,68, 154,29, 148,35, 135,37, 111,31, 110,68, 87,29, 79,10, 43,97, 32,63, 30,37, 28,58 ppm; C16H22BrNsO2 (MW 395,10), LCMS (El) m/e 396,1 (M* + H). Exemplo 6. Síntese de ácido 1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)- 1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxílico (Composto 6 do Esque- ma 1) Etapa 3: 2-((3-piridin-2-ilureido) metileno)malonato de dietila o o
CEO NH É AL
[00171] Auma mistura de 2-(aminometileno)malonato de dietila (3,0 g, 16,0 mmol) e 2-isocianatopiridina (2,02 g, 16,8 mmol) em 1,2- dicloroetano (9,0 mL) em rt foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (3,6 mL, 20,8 mmol). A mistura de reação foi então agitada a 70 ºC durante à noite, resfriada até a rt e purificada diretamente via cromato- grafia em coluna (0% a 15% de MeOH em CH2Cl2) para obter o produ- to (3,18 g, 65%). LCMS calcd para C14H18N3O0s (M+H)*: m/z = 308,1. Encontrado: 308,1.
Etapa 4: Ácido 1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidropi- rimidino-5-carboxílico & - Í
7O/TT (0% a 15% de MeOH em CH2Cl2) para se obter o produto como um sólido ligeiramente amarelo (1,50 g, 47% três etapas). LCMS calcd pa- ra C13H14N304 (M+H)*: m/z = 276,1. Encontrado: 276,1. Exemplo 7. Caracterização no Estado Sólido de maleato de N-(4- (4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il) fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-i1)-1,2,3,4-tetra-hidropirimi- dina-5-carboxamida (maleato de Composto |) Difração de Pó de Raios-X (XRPD) do maleato de Composto |
[00175] A Difração de Pó de Raios-X (XRPD) foi obtida a partir do Difratômetro de Pó de Raios-X Rigaku MiniFlex (XRPD). Os procedi- mentos experimentais gerais para XRPD foram: (1) radiação de raios- X de cobre a 1,054056 À com filtro Kg; (2) pó de raios-X a 30 KV, 15 mA; e (3) o pó da amostra foi disperso em um suporte de amostra com fundo zero. As condições gerais de medição para XRPD foram: Ângulo de Início de 3 graus; Ângulo de Parada 45 graus; Amostragem de 0,02 graus; e velocidade de Varredura 2 graus/min. O padrão XRPD é mos- trado na Figura 1 e os dados XRPD são fornecidos na Tabela 6A. Tabela 6A. Dados XRPD: Maleato do Composto | E e
TUTT Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) de maleato de Composto |
[00176] O DSC foi obtido da Calorimetria de Varredura Diferencial de Instrumentos TA, modelo Q200 com amostrador automático. As condições do instrumento DSC foram as seguintes: 30 - 300ºC a 10ºC/min; cadinho e tampa de alumínio Tzero para amostras; e fluxo de gás nitrogênio a 50 mL/min. O termograma DSC é mostrado na Fi- gura 2. O termograma DSC revelou um grande evento endotérmico a uma temperatura inicial de 202,9 ºC com um pico de temperatura de 211,0 ºC que se acredita ser a temperatura de fusão e decomposição do composto. Análise Termogravimétrica (TGA) do maleato de Composto |
[00177] ATGA foi obtida usando um Analisador Termogravimétrico de Instrumento TA, modelo Q500. As condições experimentais gerais para TGA foram: rampa de 20ºC a 600 ºC a 20ºC/min; purga de nitro- gênio, fluxo de gás a 40 mL/min seguido pelo equilíbrio do fluxo de purga; fluxo de purga da amostra a 60 mL/min; cadinho de amostra de platina. O termograma de TGA é mostrado na Figura 3. Uma perda de peso de cerca de 0,7% até 150 ºC foi observada e acredita-se estar associada à perda de umidade e solventes residuais. O composto co- meça a se decompor significativamente acima de 200 ºC. Outros Sais Cristalinos
[00178] Outros sais cristalinos do Composto |, tais como sal de HCI,
sal monossulfato, sal hemi-sulfato, sal mesilato e sal besilato foram descobertos e preparados. Exemplo A. Ensaio de Autofosforilação de Axl
[00179] A autofosforilação de Axl foi realizada por incubação da proteína Axl recombinante (Life Technologies, PV4275) em tampão contendo Tris a 50 MM, pH 7,5, 0,2 mg/ml de Axl, ATP a 5 mM, MgCl2 a 20mM e DTT a 2 mM em temperatura ambiente durante 1 hora. Ensaio Enzimático de TAM
[00180] O tampão de ensaio de quinase contém HEPES a 50 mM, pH 7,5, MgCI2 a 10 MM, EGTA 1 mM, NP-40 a 0,01% e DTT a 2mM 0,1 ul de compostos de teste dissolvidos em DMSO foram transferidos das pla- cas de compostos para placas de ensaio brancas de 384 poços (placas Greiner LUMITRAC). A concentração final de DMSO foi de 1,25%. Solu- ções de enzima de fósforo-Axl a 5,1 nM, ou c-Mer a 0,0625 nM (Carna Biosciences, 08-108), ou Tyro3 a 0,366 nM (Life Technologies, PR7480A) foram preparadas em tampão de ensaio. Uma solução es- toque a 1 mM de substrato peptídico Biotina-EQEDEPEGDYFEWLE- amida SEQ ID NO: 1 (Quality Controlled Biochemicals, MA) dissolvida em DMSO foi diluída para 1 uM em tampão de ensaio contendo ATP 2000 uM 4 ul de solução de enzima (ou tampão de ensaio para os es- paços em branco de enzima) foram adicionados aos poços apropria- dos em cada placa e, em seguida, 4 ul/poço de solução de substrato foram adicionados para iniciar a reação. A placa foi protegida da luz e incubada em temperatura ambiente por 60 min. Parou-se a reação adicionando 4 ul de solução de detecção contendo Tris-HCIl a 50 mM, pH 7,8, NaCl a 150 mM, BSA a 0,05%, EDTA a 45 mM, SA-APC a 180 nM (Perkin Elmer, CR130-100) e Eu-W1024 anti-fosfotirosina PY20 a 3 nM (Perkin Elmer, ADOO67). A placa foi incubada durante 1 h em tem- peratura ambiente e mediu-se o sinal de HTRF (fluorescência homo-
73/TT gênea resolvida no tempo) em um leitor de placas PHERAstar FS (BMG labtech). A porcentagem de inibição foi calculada para cada concentração e o valor IC50 foi gerado a partir da adaptação da curva com o software GraphPad Prism.
[00181] “Descobriu-se que o Composto | é um inibidor de um ou mais de AXL, MER e TYRO3. Os dados ICs5o para o sal de ácido trifluo- roacético do Composto | são divulgados na Patente U.S. Nº. 9,981,975 e são fornecidos abaixo na Tabela 7A. O símbolo "Tt" indica um IC5o < NM, "TT" indica um IC5o > 5 nM. mas < 10 nM e "fT1" indica um IC5o > 10 NM, mas < 100 nM. Tabela 7A Sal de ácido trifluoroacético Sal de ácido maleico do t t tt [ema Exemplo B. Geração de células BAF3-AXL, BAF3-MER e BAF3- TYROS3 e Ensaio de Proliferação Celular
[00182] O domínio citoplasmático de AXL, MER ou TYROS fundido com a sequência de dimerização e tag de HA foi clonado no vetor PMSCV com marcador de resistência a puromicina para gerar três construtos (pMSCV-AXL, pMSCV-MER e pMSCV-TYRO3). Células BAF3 foram transfectadas individualmente com os três construtos por eletroporação. Clones únicos que são independentes de IL3 e resis- tentes a puromicina foram selecionados e caracterizados. Células com expressão estável de AXL, MER ou TYROS3 foram selecionadas e de- signadas como células BAF3-AXL, BAF3-MER e BAF3-TYROS3.
[00183] As linhagens celulares BAF3, BAF3-AXL, BAF3-MER ou BAF3-TYRO3 foram mantidas em RPMI1640 com 10% de FBS (Gib- co/Life Technologies, Carlsbad, CA). Para medir o efeito dos compos- tos de teste na viabilidade celular, foram colocadas em placas de 1000
TAITT células/poço em placas de cultura de tecidos de 384 poços em meio de cultivo com uma diluição em série do composto ou apenas DMSO durante 48 horas a 37 ºC com 5% de CO», com a viabilidade celular medida pelo ensaio de ATP (CellTiter-Glo Assay, Promega) de acordo com o procedimento do fabricante. Os dados foram convertidos em inibição percentual em relação ao controle de DMSO e as curvas de IC5o foram ajustadas usando o software GraphPad Prism. Exemplo C. ELISA de BaF3-AXL e ELISA de BaF3-MER
[00184] As células BaF3-AXL ou BaF3-MER foram mantidas em meio de cultura RPMI com 10% de FBS e puromicina (1 pg/ml, Gib- co/Life Technologies, Carlsbad, CA). Para medir o efeito dos compos- tos de teste no fósforo-AXL ou fósforo-MER, as células foram coloca- das em placas (5x10º células/poço) em uma placa de polipropileno de fundo em V (Greiner bio-one) na presença ou ausência de compostos de teste diluídos em meio de cultura e incubados durante 1 hora a 37 ºC com 5% de CO». As células foram coletadas por centrifugação e lisadas em 110 ul de tampão de lise gelado (Cell Signaling) com inibi- dores de protease e fosfatase (Halts Pl, Thermo Fisher) durante 30 min em gelo. O lisado celular foi armazenado a -80 ºC para ELISA. Placas ELISA são preparadas pela incubação da placa Costar com anticorpo anti-HA (1ug/ml) durante 1 hora em temperatura ambiente. As placas são lavadas e bloqueadas com PBS com BSA a 3%. O lisa- do celular foi carregado em uma placa ELISA e incubado a 4 ºC duran- te a noite. As placas são lavadas e incubadas com LANCE Eu-W1024 anticorpo anti-fosfo-tirosina (PY-20) (Perkin Elmer) em tampão de en- saio DELFIA (Perkin Elmer) durante 1 hora e lidas no Pherastar (BMG Labtech). Os dados foram convertidos em inibição percentual em rela- ção ao controle de DMSO e a determinação de ICso foi realizada ajus- tando a curva de porcentagem de inibição versus o log da concentra- ção de inibidor usando GraphPad Prism.
7T5/ITT Exemplo D. ELISA de H1299 Fosfo-AXL
[00185] Células H1299 (ATCC), linhagem celular de carcinoma de pulmão de células não pequenas humanas com expressão de Axl, são mantidas em meio de cultura RPMI com FBS a 10% (Gibco/Life Technologies, Carisbad, CA). Para medir o efeito dos compostos de teste no fósforo-AXL, as células são colocadas em placas (30000 célu- las/poço) em placas de cultura de tecidos de 96 poços (Costar) e incu- badas durante a noite a 37 ºC com CO> a 5%. Os compostos em uma concentração apropriada são adicionados e incubados por 1 hora a 37 ºC com COza 5%. rhGas6 (R&D Systems, 6 ug/ml) é adicionado a ca- da poço. As placas são incubadas a 37 ºC com COz2a 5% por 15 min. As células são coletadas e lisadas em 110 ul de tampão de lise gela- do (Cell Signaling) com inibidores de protease e fosfatase (Halts PI, Thermo Fisher). O lisado foi incubado por 1 hora em gelo e armazena- do a -80 ºC para ELISA. Placas ELISA são preparadas pela incubação da placa Costar com anticorpo anti-HA (1ug/ml) durante 1 hora em temperatura ambiente. As placas são lavadas e bloqueadas com PBS com BSA a 3%. O lisado celular é carregado em placas ELISA e incu- bado a 4 ºC durante a noite. As placas são lavadas e incubadas com LANCE Eu-W 1024 anticorpo anti-fosfo-tirosina (PY-20) (Perkin Elmer) em tampão de ensaio DELFIA (Perkin Elmer) durante 1 hora e lidas no Pherastar (BMG Labtech). Os dados são convertidos em inibição per- centual em relação ao controle de DMSO e a determinação de ICso é realizada ajustando a curva de porcentagem de inibição versus o log da concentração de inibidor usando GraphPad Prism. Exemplo E. ELISA de H1299 Phospho-AXL de Sangue Total
[00186] Células H1299 (ATCC) são mantidas em meio de cultura RPMI com FBS a 10% (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA). Para medir o efeito dos compostos de teste no fosfo-AXL no sangue total, as células são colocadas em placas (30000 células/poço) em placas de cultura de tecidos de 96 poços (Costar) e incubadas durante a noite a 37 ºC com CO; a 5%. O sangue obtido de doadores normais é mistu- rado com compostos de teste durante 1 hora. O meio de cultura é re- movido das células H1299 e o sangue com o composto é adicionado a cada poço. Após 1 hora de incubação a 37 ºC com CO» à 5%, rh-Gas6 (4 ug/ml, R&D Systems) é adicionado a cada poço. A placa é incubada a 37 ºC com CO>2a 5% por 15 min. As células são lavadas com PBS e lisadas em 110 uL de tampão de lise gelado (Cell Signaling) com inibi- dores de protease e fosfatase (Halts PI, Thermo Fisher) durante 1 hora em gelo. A placa é armazenada a -80 ºC para ELISA. Placas ELISA são preparadas pela incubação da placa Costar com anticorpo anti-HA (1 ug/ml) durante 1 hora em temperatura ambiente. As placas são la- vadas e bloqueadas com PBS com BSA a 3%. O lisado celular é car- regado em uma placa ELISA e incubado a 4 ºC durante a noite. As placas são lavadas e incubadas com LANCE Eu-W 1024 anticorpo anti- fosfo-tirosina (PY-20) (Perkin Elmer) em tampão de ensaio DELFIA (Perkin Elmer) durante 1 hora e lidas no Pherastar (BMG Labtech). Os dados são convertidos em inibição percentual em relação ao controle de DMSO e a determinação de IC5o é realizada ajustando a curva de porcentagem de inibição versus o log da concentração de inibidor usando GraphPad Prism.
Exemplo F. ELISA de Cell Insight de G361 Fosfo-Akt
[00187] Células G361 (ATCC), linhagem celular de melanoma ma- ligno humano expressando Mer, são mantidas em meio de cultura RPMI com FBS a 10% (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA). Para medir o efeito dos compostos de teste na via de sinalização MER, as células são colocadas em placas a 2 x 10º células/poço em 100 uL de volume em placas de superfície CellBind de 96 poços (Corning) e in- cubadas durante a noite a 37 ºC com CO2 a 5%. 20 ul de compostos de teste nas concentrações apropriadas são adicionados às células e
TTITT incubados durante 1 hora. rhGas6 (4 pg/ml, R&D Systems) é adiciona- do a cada poço e incubado durante 20 min. As células são fixadas adi- cionando 50 uL de paraformaldeído a 4% (Electron Microscopy Scien- ces) em PBS (Corning) por 30 min em temperatura ambiente. As pla- cas são lavadas e incubadas com 50 uL de triton X-100 (Sigma) a 0,2% em PBS durante 10 minutos em temperatura ambiente. As pla- cas são lavadas e incubadas com 100 uL de tampão de bloqueio (BSA a 0,1% em PBS) durante 30 min. As placas são lavadas e incubadas com Fosfo-AKT (Ser473) (D9E) mAb de coelho (Cell Signaling) diluído em BSA a 0,1% (diluição 1:300) a 4 ºC durante a noite. As placas são lavadas e incubadas com 50 uL de Alexaflour 488 F(ab')? fragmento de IgG de cabra anti-coelho (H+L) (Molecular Probes, diluição 1:1000) e Hoechst 33342 (Thermo Fisher, diluição 1:2000) em PBS em tempera- tura ambiente durante 2 horas. As placas são lavadas com PBS e lidas em Cell Insight CX5 (Thermo Fisher).
[00188] Várias modificações da invenção, além daquelas mostra- das no presente documento, estarão evidentes aos versados na técni- ca a partir da descrição anteriormente mencionada. Tais modificações pretendem ser abrangidas pelo escopo das reivindicações anexas. Cada referência, incluindo todas as patentes, pedidos de patente e publicações, citada no presente pedido está incorporada neste docu- mento, a título de referência em sua totalidade.

Claims (54)

REIVINDICAÇÕES
1. Formulação farmacêutica em forma de dosagem oral só- lida, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-5-il )fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-i1)-1,2,3,4- tetra-hidropirimidina-5-carboxamida (Composto |), ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável deste; (b) um ácido orgânico; e (c) um tensoativo.
2. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ácido orgânico é ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido fumárico, ácido málico, ácido sórbico ou ácido tartári- Co.
3. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o ácido orgânico é ácido cítrico.
4. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 1% em peso a cerca de 50% em peso de ácido orgânico.
5. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 5% em peso a cerca de 40% em peso de ácido orgânico.
6. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 5% em peso a cerca de 30% em peso de ácido orgânico.
7. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 10% em peso a cerca de 20% em peso de ácido orgânico.
8. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 10% em peso a cerca de 20% em peso de ácido orgânico.
9. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 1% em peso a cerca de 20% em peso do Composto |.
10. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 2% em peso a cerca de 15% em peso do Composto |.
11. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 3% em peso a cerca de 12% em peso do Composto |.
12. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o tensoativo é poloxâmero.
13. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o tensoativo é poloxâmero 407 ou poloxâmero 188.
14. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o tensoativo é poloxâmero 407.
15. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 1% em peso a cerca de 20% em peso do tensoativo.
16. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 5% em peso a cerca de 15% em peso do tensoativo.
17. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 5% em peso a cerca de 10% em peso do tensoativo.
18. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 1% em peso a cerca de 10% em peso do tensoativo.
19. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de que compreende um diluente.
20. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 19, caracterizada pelo fato de que o diluente é manitol.
21. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 19 ou 20, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 40% em peso a cerca de 90% em peso do diluente.
22. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 19 ou 20, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 50% em peso a cerca de 80% em peso do diluente.
23. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 19 ou 20, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 50% em peso a cerca de 75% em peso do diluente.
24. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizada pelo fato de que compreende um desintegrante.
25. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 24, caracterizada pelo fato de que o desintegrante é crospovidona.
26. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 24 ou 25, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 1% em peso a cerca de 10% em peso do desintegrante.
27. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 24 ou 25, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 2% em peso a cerca de 5% em peso do desintegrante.
28. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um lubrificante, um deslizante ou ambos.
29. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 28, caracterizada pelo fato de que o lubrificante é ácido esteárico.
30. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 28 ou 29, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 1% em peso a cerca de 5% em peso do lubrificante.
31. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 28 ou 29, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 2% em peso do lubrificante.
32. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 31, caracterizada pelo fato de que o deslizante é sílica coloidal.
33. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 32, caracterizada pelo fato de que compreen- de cerca de 0,1% em peso a cerca de 5% em peso do deslizante.
34. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 32, caracterizada pelo fato de que compreen- de cerca de 0,5% em peso ou cerca de 1% em peso do deslizante.
35. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-5-il )fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-i1)-1,2,3,4- tetra-hidropirimidina-5-carboxamida (Composto |), ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável deste; (b) ácido cítrico; e (c) um poloxâmero.
36. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizada pelo fato de que o sal é male- ato de N- (4- (4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-5-il )fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-i1)-1,2,3,4- tetra-hidropirimidina-5-carboxamida (maleato do Composto |).
37. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 36, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 1% em peso a cerca de 20% em peso do maleato do Composto |.
38. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 36, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 2% em peso a cerca de 15% em peso do maleato do Composto |.
39. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 36, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 3% em peso a cerca de 12% em peso do maleato do Composto |.
40. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) cerca de 2% em peso a cerca de 15% em peso de N-(4- (4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il )pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-S-il)fenil)- 1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5- carboxamida (Composto |), ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuti- camente aceitável deste; (b) cerca de 5% em peso a cerca de 30% em peso do ácido cítrico; e (c) cerca de 5% em peso a cerca de 15% em peso de um poloxâmero.
41. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) cerca de 2% em peso a cerca de 15% em peso de N-(4- (4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il )pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-S-il)fenil)- 1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5- carboxamida (Composto |), ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuti- camente aceitável deste; (b) cerca de 5% em peso a cerca de 30% em peso do ácido cítrico; e (c) cerca de 5% em peso a cerca de 15% em peso de po- loxâmero 407; (d) cerca de 50% em peso a cerca de 80% em peso de ma-
nitol; (e) cerca de 1% em peso a cerca de 5% em peso de ácido esteárico; e (f) cerca de 2% em peso a cerca de 5% em peso de cros- povidona.
42. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) cerca de 2% em peso a cerca de 15% em peso de N-(4- (4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il )pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-S-il)fenil)- 1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5- carboxamida (Composto |), ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuti- camente aceitável deste; (b) cerca de 5% em peso a cerca de 30% em peso do ácido cítrico; e (c) cerca de 1% em peso a cerca de 10% em peso de um poloxâmero.
43. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) cerca de 2% em peso a cerca de 15% em peso de N-(4- (4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il )pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-S-il)fenil)- 1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5- carboxamida (Composto |), ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuti- camente aceitável deste; (b) cerca de 5% em peso a cerca de 30% em peso do ácido cítrico; e (c) cerca de 1% em peso a cerca de 10% em peso de po- loxâmero 407; (d) cerca de 50% em peso a cerca de 80% em peso de ma- nitol; (e) cerca de 1% em peso a cerca de 5% em peso de ácido esteárico; e (f) cerca de 2% em peso a cerca de 5% em peso de cros- povidona.
44. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 43, caracterizada pelo fato de que o sal é ma- leato de N- (4- (4-amino-7- (1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-5-il )fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-i1)-1,2,3,4- tetra-hidropirimidina-5-carboxamida (maleato do Composto |).
45. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, caracterizada pelo fato de que o Composto |, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, es- tá na forma cristalina.
46. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é um comprimido ou uma cápsula.
47. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é uma cápsula.
48. Método para inibir quinase de AXL e MER, o referido método caracterizado pelo fato de que compreende colocar a quinase de AXL e MER em contato com uma formulação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 47.
49. Método para tratar um câncer em um paciente, o referi- do método caracterizado pelo fato de que compreende: administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a
47.
50. Método, de acordo com a reivindicação 49, caracteriza- do pelo fato de que o câncer é selecionado dentre câncer hepatocelu- lar, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer cervical, câncer color-
retal, câncer endometrial, câncer gástrico, câncer de cabeça e pesco- ço, câncer de rins, câncer de fígado, câncer de pulmão, câncer de ová- rio, câncer de próstata, câncer de esôfago, câncer de vesícula biliar, câncer pancreático, câncer de tireoide, câncer de pele, leucemia, mi- eloma múltiplo, linfoma linfocítico crônico, leucemia de células T em adultos, linfoma de células B, leucemia mielógena aguda, linfoma de Hodgkin ou linfoma não Hodgkin, macroglubulinemia de Waldenstrom, linfoma de células pilosas, linfoma de Burkett, glioblastoma, melanoma e rabdossarcoma.
51. Método, de acordo com a reivindicação 49, caracteriza- do pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer de cólon, câncer de mama, melanoma, carcinoma de células renais, mieloma múltiplo, câncer gástrico ou rabdomiossarcoma.
52. Método para preparar uma formulação farmacêutica adequada para administração oral caracterizado pelo fato de que compreende misturar N-(4-(4-amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)pirrolo [2,1-f][1,2,A]triazin-5-il)fenil)-1-isopropil-2,4-dioxo-3-(piridin-2-i1)-1,2,3,4- tetra-hidropirimidina-5-carboxamida (Composto |), ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável deste; um ácido orgânico; e um tensoativo para formar a formulação adequada para administração oral.
53. Método, de acordo com a reivindicação 52, caracteriza- do pelo fato de que compreende ainda comprimir a formulação farma- cêutica para obter uma cápsula.
54. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 47, caracterizada pelo fato de que foi preparada pelo método, como definido na reivindicação 52.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017035366A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors
JP7034084B2 (ja) 2016-03-28 2022-03-11 インサイト・コーポレイション Ｔａｍ阻害剤としてのピロロトリアジン化合物
TWI821200B (zh) * 2017-09-27 2023-11-11 美商英塞特公司 Tam抑制劑之鹽
MX2021000127A (es) 2018-06-29 2021-03-29 Incyte Corp Formulaciones de un inhibidor de axl/mer.
TW202140027A (zh) 2020-03-06 2021-11-01 美商英塞特公司 包含ａｘｌ／ｍｅｒ及ｐｄ—１／ｐｄ／ｌ１抑制劑之組合療法

Family Cites Families (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US5156840A (en) 1982-03-09 1992-10-20 Cytogen Corporation Amine-containing porphyrin derivatives
US5057313A (en) 1986-02-25 1991-10-15 The Center For Molecular Medicine And Immunology Diagnostic and therapeutic antibody conjugates
EP0307434B2 (en) 1987-03-18 1998-07-29 Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. Altered antibodies
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
JPH0395163A (ja) 1989-09-08 1991-04-19 Daicel Chem Ind Ltd ２．２．４．４．６―ペンタメチル―２．３．４．５―テトラヒドロピリミジンの製造法
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
JP4124480B2 (ja) 1991-06-14 2008-07-23 ジェネンテック・インコーポレーテッド 免疫グロブリン変異体
EP0617706B1 (en) 1991-11-25 2001-10-17 Enzon, Inc. Multivalent antigen-binding proteins
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
ES2176484T3 (es) 1995-08-18 2002-12-01 Morphosys Ag Bancos de proteinas/(poli)peptidos.
US20020077461A1 (en) 1996-04-24 2002-06-20 Soren Bjorn Pharmaceutical formulation
KR20020063854A (ko) 1999-09-17 2002-08-05 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 치료제로서의 키나제 억제제
NZ522783A (en) 2000-06-28 2004-07-30 Smithkline Beecham P Wet milling process for pharmaceuticals with agitator or chamber having nylon with internal lubricant
IL157898A0 (en) 2001-04-06 2004-03-28 Wyeth Corp Antineoplastic combinations such as rapamycin together with gemcitabine or fluorouracil
GB0221697D0 (en) 2002-09-18 2002-10-30 Unilever Plc Novel compouds and their uses
AU2003272175A1 (en) 2002-10-21 2004-05-04 Aprea Ab Reactivation of wild type p53 in human tumour cells by a low molecular weight compound
US7355008B2 (en) 2003-01-09 2008-04-08 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
EP1585767A2 (en) 2003-01-16 2005-10-19 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
WO2004072266A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 Kalobios Inc. Antibody affinity engineering by serial epitope-guided complementarity replacement
DE602004025159D1 (de) 2003-03-26 2010-03-04 Egalet As Matrixzubereitungen für die kontrollierte Darreichung von Arzneistoffen
EP2239271A1 (en) 2003-06-13 2010-10-13 Biogen Idec MA Inc. Aglycosyl anti-CD154 (CD40 ligand) antibodies and uses thereof
CA2536408A1 (en) 2003-08-22 2005-03-03 Biogen Idec Ma Inc. Improved antibodies having altered effector function and methods for making the same
WO2005025515A2 (en) 2003-09-12 2005-03-24 California Institute Of Technology Proteasome pathway inhibitors and related methods
EA012873B1 (ru) 2004-04-02 2009-12-30 Оси Фармасьютикалз, Инк. 6,6-бициклические кольцевые замещенные гетеробициклические ингибиторы протеинкиназ
UY28931A1 (es) 2004-06-03 2005-12-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de pirrolotriazina utiles para tratar trastornos hiper-proliferativos y enfermedades asociadas con angiogenesis
MY139689A (en) 2004-07-20 2009-10-30 Osi Pharm Inc Imidazotriazines as protein kinase inhibitors
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
JP2008520612A (ja) 2004-11-24 2008-06-19 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ＪＡＫ阻害剤およびＢｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＦＡＫまたはＲＡＦキナーゼ阻害剤のうち少なくとも１個の組合せ
PT1951724E (pt) 2005-11-17 2011-08-02 Osi Pharm Inc Inibidores mtor fundidos bicíclicos
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
AU2006320440B2 (en) 2005-12-02 2012-04-05 Bayer Healthcare Llc Substituted 4-amino-pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
DK2348023T5 (da) 2005-12-13 2017-05-15 Incyte Holdings Corp Heteroaryl-substituerede pyrrolo[2,3-b]pyridiner og pyrrolo[2,3-b]pyrimidiner som Janus-kinase-inhibitorer
ES2562428T3 (es) 2005-12-15 2016-03-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de cinasa y sus usos
MX2008013110A (es) 2006-04-12 2009-03-06 Vertex Pharma 4-5-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-f]pteridinas como inhibidores de la proteina-cinasa plk1 para el tratamiento de trastornos proliferativos.
BRPI0710540B1 (pt) 2006-04-19 2022-04-12 Novartis Ag Compostos de benzoxazol e benzotiazol substituídos por 6-o, e composição farmacêutica
JP2009536161A (ja) 2006-04-25 2009-10-08 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
ATE528002T1 (de) 2006-05-19 2011-10-15 Bayer Pharma AG Pyridoncarboxamidderivate zur behandlung hyperproliferativer und angiogenese-vermittelter leiden
WO2008045978A1 (en) 2006-10-10 2008-04-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pinane-substituted pyrimidinediamine derivatives useful as axl inhibitors
JP5406725B2 (ja) 2006-12-14 2014-02-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な化合物
CN101622246B (zh) 2006-12-29 2015-09-30 里格尔制药公司 可用作axl抑制剂的多环杂芳基取代的***
WO2008083353A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic aryl and bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
EP2484679B1 (en) 2006-12-29 2016-09-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. N3-heteroaryl substituted triazoles and n5-heteroaryl substitued triazoles useful as axl inhibitors
EP2114983B8 (en) 2007-02-07 2015-02-18 The Regents of the University of Colorado, A Body Corporate Axl tyrosine kinase inhibitors and methods of making and using the same
US20100086592A1 (en) 2007-03-29 2010-04-08 Panacea Biotec Limited. Modified dosage forms of tacrolimus
ES2394952T3 (es) 2007-06-12 2013-02-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Derivados de axapéptido como inhibidores de la proteasa VIH
CA2695753A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as protein kinases inhibitors
GB0719803D0 (en) 2007-10-10 2007-11-21 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
CA2703653A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Astrazeneca Ab Pyridine and pyrazine derivatives -083
SI2205592T1 (sl) 2007-10-26 2013-09-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazoli substituirani s policikličnim arilom in triazoli substituirani s policikličnim heteroarilom uporabni kot Axl inhibitorji
KR20100095020A (ko) 2007-12-19 2010-08-27 암젠 인크 세포 주기 억제제로서의 융합된 피리딘, 피리미딘 및 트리아진 화합물
AR070127A1 (es) 2008-01-11 2010-03-17 Novartis Ag Pirrolo - pirimidinas y pirrolo -piridinas
ES2391373T3 (es) 2008-04-16 2012-11-23 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Derivados de quinoleína como inhibidores de la cinasa AXL
TWI539953B (zh) 2008-04-28 2016-07-01 瑞波若斯治療學公司 用於治療乳癌之組成物和方法
AU2009271658B2 (en) 2008-06-23 2014-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors
SI2328888T1 (sl) 2008-07-09 2013-03-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Premoščeni biciklični heteroaril substituirani triazoli, uporabni kot inhibitorji Axl
EP2326641B1 (en) 2008-07-09 2014-09-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
US20120230991A1 (en) 2008-07-29 2012-09-13 Douglas Kim Graham Methods and compounds for enhancing anti-cancer therapy
EP2158913A1 (en) 2008-08-25 2010-03-03 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[3-chhloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]6-(5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4-quinazolinamine
US20100075973A1 (en) 2008-08-28 2010-03-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Polo-like kinase inhibitors
AR074830A1 (es) 2008-12-19 2011-02-16 Cephalon Inc Pirrolotriazinas como inhibidores de alk y jak2
CN102307875A (zh) 2009-02-09 2012-01-04 苏伯俭股份有限公司 吡咯并嘧啶基axl激酶抑制剂
JP5656976B2 (ja) 2009-04-29 2015-01-21 ローカス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピロロトリアジン化合物
WO2011139273A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 4 substituted pyrazolopyrimidines useful as pkc-theta inhibitors
AU2010249380B2 (en) 2009-05-22 2015-08-20 Incyte Holdings Corporation N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as Janus kinase inhibitors
AR077280A1 (es) 2009-06-29 2011-08-17 Incyte Corp Pirimidinonas como inhibidores de pi3k, y composiciones farmaceuticas que los comprenden
US9249145B2 (en) 2009-09-01 2016-02-02 Incyte Holdings Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
SG179207A1 (en) 2009-09-25 2012-04-27 Vertex Pharma Methods for preparing pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
EP2311809A1 (en) 2009-10-16 2011-04-20 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Quinolinyloxyphenylsulfonamides
US8604217B2 (en) 2009-11-12 2013-12-10 Selvita S.A. Compound, a process for its preparation, a pharmaceutical composition, use of a compound, a method for modulating or regulating serine/threonine kinases and a serine/threonine kinases modulating agent
AR079529A1 (es) 2009-12-18 2012-02-01 Incyte Corp Derivados arilo y heteroarilo sustituidos y fundidos como inhibidores de la pi3k
SI3354652T1 (sl) 2010-03-10 2020-08-31 Incyte Holdings Corporation Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1
US8791257B2 (en) 2010-03-31 2014-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyrrolotriazines as protein kinase inhibitors
EP2423208A1 (en) 2010-08-28 2012-02-29 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active compounds as Axl inhibitors
CA2814084A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Elan Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of polo-like kinase
ITRM20100537A1 (it) 2010-10-12 2012-04-12 Consiglio Nazionale Ricerche Aptamero inibitore del recettore tirosina chinasi axl per uso in terapia
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
JP5917545B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としてのシクロブチル置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン誘導体
ES2764848T3 (es) 2010-12-20 2020-06-04 Incyte Holdings Corp N-(1-(fenilo sustituido)etilo)-9H-purina-6-aminas como inhibidores de PI3K
KR101546693B1 (ko) 2011-02-28 2015-08-24 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 퀴놀린 화합물 및 그 사용 방법
DK2937349T3 (en) 2011-03-23 2017-02-20 Amgen Inc CONDENSED TRICYCLIC DUAL INHIBITORS OF CDK 4/6 AND FLT3
US8901120B2 (en) 2011-04-01 2014-12-02 University Of Utah Research Foundation Substituted N-phenylpyrimidin-2-amine analogs as inhibitors of the Axl kinase
AR086913A1 (es) * 2011-06-14 2014-01-29 Novartis Ag 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-n-[5-(4-metil-1h-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida amorfa, forma de dosificacion que la contiene y metodo para prepararlas
EA201490042A1 (ru) 2011-06-20 2014-10-30 Инсайт Корпорейшн Азетидинил-фенил-, пиридил- или пиразинилкарбоксамидные производные как ингибиторы jak
AP3529A (en) 2011-07-01 2016-01-11 Bayer Ip Gmbh Hydroxymethylaryl-substituted pyrrolotriazines as alk1 inhibitors
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
PE20181272A1 (es) 2011-09-02 2018-08-03 Incyte Holdings Corp Heterociclilaminas como inhibidores de pi3k
AP3656A (en) 2011-09-18 2016-04-04 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions
CN102408411B (zh) 2011-09-19 2014-10-22 北京康辰药业股份有限公司 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
KR102063098B1 (ko) 2011-10-03 2020-01-08 더 유니버시티 오브 노쓰 캐롤라이나 엣 채플 힐 암 치료를 위한 피롤로피리미딘 화합물
UA114900C2 (uk) 2011-11-14 2017-08-28 Ігніта, Інк. Похідні урацилу як інгібітори axl і c-met-кінази
AP2014007662A0 (en) 2011-11-29 2014-05-31 Perosphere Inc Anticoagulant reversal agents
WO2013085802A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
PT2810937T (pt) 2012-01-31 2017-03-03 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de piridona
CA2865021C (en) 2012-02-23 2020-06-30 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted benzothienyl-pyrrolotriazines and uses thereof
WO2013162061A1 (ja) 2012-04-26 2013-10-31 第一三共株式会社 二環性ピリミジン化合物
AR091079A1 (es) 2012-05-18 2014-12-30 Incyte Corp Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituida con piperidinilciclobutilo como inhibidores de jak
EP2892534B8 (en) 2012-09-06 2021-09-15 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
KR20150061651A (ko) 2012-09-26 2015-06-04 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 Ire1의 조절
WO2014062774A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrazolopyrimidine compounds for the treatment of cancer
KR20150074193A (ko) 2012-11-01 2015-07-01 인사이트 코포레이션 Jak 억제제로서 트리사이클릭 융합된 티오펜 유도체
JP6218848B2 (ja) 2012-11-20 2017-10-25 プロキナーゼ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング プロテインキナーゼ阻害剤としてのチオエーテル誘導体
US20140199728A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Amgen Inc. Methods of using cell-cycle inhibitors to modulate one or more properties of a cell culture
WO2014164729A1 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Arqule, Inc. Substituted tricyclic pyrazolo-pyrimidine compounds
TWI649308B (zh) 2013-07-24 2019-02-01 小野藥品工業股份有限公司 喹啉衍生物
EP3067356B1 (en) 2013-11-08 2018-07-04 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolo pyrimidine derivative
EA201691302A1 (ru) 2014-02-03 2017-03-31 Кадила Хелзкэр Лимитед Новые гетероциклические соединения
GB201420285D0 (en) 2014-11-14 2014-12-31 Bergenbio As Process
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
US9840503B2 (en) 2015-05-11 2017-12-12 Incyte Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
HRP20211645T1 (hr) 2015-07-30 2022-02-04 Macrogenics, Inc. Molekule za vezanje pd-1 i postupci za njihovu uporabu
WO2017027717A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Incyte Corporation Bicyclic fused pyrimidine compounds as tam inhibitors
WO2017035366A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors
US20180296561A1 (en) 2015-10-07 2018-10-18 The University Of North Carolina At Chapel Hill The Methods For Treatment Of Tumors
MX2018004516A (es) 2015-10-13 2018-08-01 Nihon Nohyaku Co Ltd Compuesto heterociclico condensado con contenido de grupo oxima o su sal, insecticida agricola y horticola que comprende el compuesto y metodo para usar el insecticida.
JP6905662B2 (ja) 2015-11-14 2021-07-21 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 置換キノリン化合物の結晶形およびその医薬組成物
JP6921818B2 (ja) 2015-11-14 2021-08-18 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 置換キノリン化合物の結晶形およびその医薬組成物
JP7034084B2 (ja) 2016-03-28 2022-03-11 インサイト・コーポレイション Ｔａｍ阻害剤としてのピロロトリアジン化合物
CA3021678A1 (en) * 2016-04-22 2017-10-26 Incyte Corporation Formulations of an lsd1 inhibitor
US10138248B2 (en) 2016-06-24 2018-11-27 Incyte Corporation Substituted imidazo[2,1-f][1,2,4]triazines, substituted imidazo[1,2-a]pyridines, substituted imidazo[1,2-b]pyridazines and substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as PI3K-γ inhibitors
LT3484524T (lt) 2016-07-15 2022-12-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Junginiai ir būdai, skirti smn2 moduliavimui
JOP20170153A1 (ar) 2016-07-15 2019-01-30 Lilly Co Eli نظائر urocortin-2 جديدة معدلة بحمض دهني لعلاج داء السكري وأمراض الكلى المزمنة
JOP20190257A1 (ar) 2017-04-28 2019-10-28 Novartis Ag مركبات أريل غير متجانسة ثنائية الحلقة مندمجة 6-6 واستخدامها كمثبطات lats
TWI821200B (zh) 2017-09-27 2023-11-11 美商英塞特公司 Tam抑制劑之鹽
MX2021000127A (es) 2018-06-29 2021-03-29 Incyte Corp Formulaciones de un inhibidor de axl/mer.
TW202140027A (zh) 2020-03-06 2021-11-01 美商英塞特公司 包含ａｘｌ／ｍｅｒ及ｐｄ—１／ｐｄ／ｌ１抑制劑之組合療法

Also Published As

Publication number Publication date
CL2020003397A1 (es) 2021-05-14
CN117771250A (zh) 2024-03-29
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WO2020006408A1 (en) 2020-01-02
JP2021529765A (ja) 2021-11-04
CN113164398A (zh) 2021-07-23
IL279735A (en) 2021-03-01
US20200000812A1 (en) 2020-01-02
CN113164398B (zh) 2023-11-03
CA3105214A1 (en) 2020-01-02
EA202190153A1 (ru) 2021-04-09
US11918585B2 (en) 2024-03-05
SG11202013163TA (en) 2021-01-28
AR117600A1 (es) 2021-08-18
US11241438B2 (en) 2022-02-08
US20220273663A1 (en) 2022-09-01

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