NO329426B1 - 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-okso-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-acetamid-derivater, farmasoytiske preparater omfattende slike, fremgangsmater for fremstilling derav og syntese-mellomprodukter derav - Google Patents
3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-okso-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-acetamid-derivater, farmasoytiske preparater omfattende slike, fremgangsmater for fremstilling derav og syntese-mellomprodukter derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO329426B1 NO329426B1 NO20044153A NO20044153A NO329426B1 NO 329426 B1 NO329426 B1 NO 329426B1 NO 20044153 A NO20044153 A NO 20044153A NO 20044153 A NO20044153 A NO 20044153A NO 329426 B1 NO329426 B1 NO 329426B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- hydrogen atom
- alkyl group
- general formula
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 97
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 34
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 11
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- -1 heteroaryl halide Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 15
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 14
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 14
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940076286 cupric acetate Drugs 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- ZUUZNOFTKGDLLN-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3,2-dioxaborinan-2-yl)pyridine Chemical compound O1CCCOB1C1=CC=CN=C1 ZUUZNOFTKGDLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 210000000256 facial nerve Anatomy 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- VNWHXTKGVNXDOF-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-f]cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 VNWHXTKGVNXDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEECGGXGHJUYMN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 JEECGGXGHJUYMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- ZBNPPDBTJPDADQ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-3-[3-(dimethylamino)-3-oxopropanoyl]-1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(C)C(C(=O)OC)=C(C(=O)CC(=O)N(C)C)C2=C1 ZBNPPDBTJPDADQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUUZMSMGSOUFTO-UHFFFAOYSA-N 2-indol-1-ylacetamide Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)N)C=CC2=C1 IUUZMSMGSOUFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOFSRVHZJTWDE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(Cl)=O UUOFSRVHZJTWDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000287513 Anhingidae Species 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 229940122226 Benzodiazepine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLSVRCILSQKIFF-UHFFFAOYSA-N Cl.N1(C=CC2=CC=CC=C12)CC(=O)N Chemical compound Cl.N1(C=CC2=CC=CC=C12)CC(=O)N RLSVRCILSQKIFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010013886 Dysaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 1
- 208000033463 Ischaemic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- FZRKAZHKEDOPNN-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide anion Chemical compound O=[N-] FZRKAZHKEDOPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC1 FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041303 Solar dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000000759 benzodiazepine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- KWFADUNOPOSMIJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-chloro-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(Cl)=O KWFADUNOPOSMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- UTBCRHAMJFMIIR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chloro-3-oxopropanoate Chemical compound COC(=O)CC(Cl)=O UTBCRHAMJFMIIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIOQCOWQAQZWQH-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-3-(3-ethoxy-3-oxopropanoyl)-1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2C(C(=O)CC(=O)OCC)=C(C(=O)OC)N(C)C2=C1 OIOQCOWQAQZWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIIBSKHERZAHCH-UHFFFAOYSA-N methyl 6-fluoro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C=C2NC(C(=O)OC)=CC2=C1 JIIBSKHERZAHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000018389 neoplasm of cerebral hemisphere Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=N1 NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006441 vascular event Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-okso-4tf-pyridazino[4,5-6]indol-l-acetamid-derivatforbindelser, farmasøytiske preparater omfattende slike, fremgangsmåter for fremstilling derav og syntese-mellomprodukter.
Allerede kjent er 3,5-dihydropyridazino[4,5-Z)]indolderivatforbindelser, beskrevet i dokumentet WO-A-0044384, som har in vitro affinintet for perifere benzodiazepinreseptorer (PBR- eller p-seter). Det foreligger fremdeles et behov for å finne og å utvikle produkter som utviser en god in vivo aktivitet. Oppfinnelsen besvarer dette målet ved å tilveiebringe nye forbindelser som utviser in vitro og in vivo affinintet for perifere benzodiazepinreseptorer.
Oppfinnelsen tilveiebringer først forbindelsene med den generelle formel (I) nedenfor.
Oppfinnelsen tilveiebringer også fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med generell formel (I).
Forbindelsen tilveiebringer videre forbindelser som kan anvendes særlig som syntese-mellomprodukter for forbindelser med generell formel (I).
Oppfinnelsen tilveiebringer i tillegg farmasøytiske preparater som omfatter forbindelser med generell formel (I).
Oppfinnelsen tilveiebringer således en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har den generelle formel (I)
hvori
X representerer et hydrogenatom eller halogenatom,
R± representerer et hydrogenatom eller en (C1-C4)alkylgruppe,
R2 og R3 representerer hver uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller en ( C^ C4)alkylgruppe, eller også danner R2 og R3 sammen med nitrogenatomet som bærer dem en pyrrolidinyl-, piperidinyl-, morfolinyl- eller 4-(C1-C4)-alkylpiperazinylgruppe, og
Het representerer en heteroaromatisk gruppe av pyridinyl-, kinolinyl-, isokinolinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl- eller pyridazinyl-type som kan bære ett eller flere halogenatomer og/eller en eller flere (C1-C4)alkylgrupper og/eller (C^-C^- alkoksygrupper,
i form av en base eller et addisjonssalt med syrer, eller i hydratform eller solvatform.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan foreligge i form av baser eller addisjonssalter med syrer. Slike addisjonssalter utgjør en del av oppfinnelsen.
Disse saltene fremstilles fordelaktig med farmasøytisk akseptable syrer, selv om saltene av andre syrer som er anvendbare f.eks. for rensing eller isolering av forbindelser med formel (I) likeledes utgjør en del av oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel (I) kan også foreligge i form av hydrater eller solvater, dvs. i form av assosiasjoner eller kombinasjoner med ett eller flere vannmolekyler eller med et løsningsmiddel. Slike hydrater og solvater utgjør likeledes en del av oppfinnelsen.
I sammenheng med den foreliggende oppfinnelse
- representerer et halogenatom et fluor, klor, brom eller jod,
- en (Cj-C^alkylgruppe representerer en rettkjedet eller forgrenet, mettet alifatisk gruppe inneholdende 1 til 4 karbonatomer. Som eksempel kan det nevnes metyl-,
etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- og tert-butylgrupper,
- en (Cj-C^alkoksygruppe representerer et oksygenradikal inneholdende 1 til 4 karbonatomer som er substituert med en alkylgruppe som definert ovenfor.
Blant forbindelsene med formel (I) tilveiebrakt ved oppfinnelsen, er foretrukne forbindelser de forbindelser for hvilke
X representerer et halogenatom, og/eller
Rj representerer et (C1-C4)alkyl, og/eller
R2 og R3 hver uavhengig av hverandre representerer en (C1-C4)alkylgruppe, eller også R2 og R3 sammen med nitrogenatomet som bærer dem danner en pyrrolidinyl- eller 4-(C1-C4)alkylpiperazinylgruppe, og/eller
Het representerer en heteroaromatisk gruppe av pyridinyl-type som kan bære ett eller flere halogenatomer og/eller en eller flere (C^-C^alkyl- og/eller (C^-Q^alkoksygrupper.
Forbindelser for hvilke X, Rl7 R2, R3 og Het alle er som definert ovenfor i undergrup-pene av foretrukne forbindelser er særlig foretrukne, og mer spesifikt, blant disse, de forbindelser for hvilke X representerer et kloratom, Rx representerer en metylgruppe. Blant forbindelsene med formel (I) tilveiebrakt ved oppfinnelsen, er eksempler på forbindelser i henhold til oppfinnelsen de følgende: 1: 7-fluor-/V//V,5-trimetyl-4-okso-3-(pyridin-2-yl)-3,5-dihydro-4/y-pyridazino[4,5-
6]indol-l-acetamid
2: y-fluor-ZV/ZV^-trimetyl^-okso-S-Cpyridin-S-yO-S^-dihydro^Ay-pyridazino^^-6]indol-l-acetamid-hydroklorid (1:1)
3: 7-fluor-/V//V,5-trimetyl-4-okso-3-(pyridin-4-yl)-3,5-dihydro-4A<y->pyridazino[4,5-6]indol-l-acetamid-hydroklorid (1:1)
4: 7-klor-/V//V,5-trimetyl-4-okso-3-(pyridin-2-yl)-3,5-dihydro-4#L/-pyridazino[4,5-£]indol-l-acetamid
5: 7-klor-/V,/V,5-trimetyl-4-okso-3-(pyridin-3-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-6]indol-l-acetamid
6: 7-klor-/V//V,5-trimetyl-4-okso-3-(pyridin-3-yl)-3,5-dihydro-4/V-pyridazino[4,5-&]indol-l-acetamid-hydroklorid (1:1)
7: 7-klor-/V,/V,5-trimetyl-4-okso-3-(pyridin-4-yl)-3,5-dihydro-4A<y->pyridazino[4,5-£»]indol-l-acetamid-hydroklorid (1:1)
8: 7-klor-/V//V,5-trimetyl-4-okso-3-(6-metylpyridin-3-yl)-3,5-dihydro-4^/-pyridazino-[4,5-/j]indol-l-acetamid
9: 7-klor-/V//V-dietyl-5-metyl-4-okso-3-(pyridin-3-yl)-3,5-dihydro-4W-pyridazino[4,5-£>]indol-l-acetamid
10: 4-metyl-l-[2-[7-klor-5-metyl-3-(pyridin-3-yl)-4-okso-3,5-dihydro-4W-pyridazino[4,5-6]indol-l-yl]acet-l-yl]piperazin-hydroklorid (1:1)
11: l-[2-[7-klor-5-metyl-3-(pyridin-3-yl)-4-okso-3,5-dihydro-4A<y->pyridazino[4,5-6]indol-l-yl]acet-l-yl]pyrrolidin
12: l-[2-[7-klor-5-metyl-3-(pyridin-4-yl)-4-okso-3,5-dihydro-4/ty-pyridazino[4,5-6]indol-l-yl]acet-l-yl]pyrrolidin-hydroklorid (1:1)
Forbindelsene med generell formel (I) kan fremstilles ved fremgangsmåtene som er illustrert i det etterfølgende.
Gjennom resten av beskrivelsen er mellomproduktforbindelsene (II), (III), (IV) og (V) dem som er vist i skjemaet nedenfor.
En forbindelse med generell formel (II) hvori X og Rx er som definert ovenfor og R' representerer en (C1-C4)alkylgruppe behandles med et 3-klor-3-oksopropanoat med generell formel OCOCH2C02R", hvori R" representerer en (C1-C4)alkylgruppe, i et løsningsmiddel slik som dikloretan ved omgivelsestemperatur i nærvær av en Lewis-syre, f.eks. titantetraklorid, til å gi diesteren med generell formel (III). Ketoester-funksjonen til diesteren med generell formel (III) omdannes til ketoamid til å gi forbindelsen med generell formel (IV) ved virkningen av et amin med generell formel HNR2R3, hvori R2 og R3 er som definert ovenfor, i nærvær av en katalysator slik som 4-(dimetylamino)pyridin.
I samsvar med en første fremstillingsrute behandles forbindelsen med generell formel (IV) i et polart løsningsmiddel i nærvær av syre med et heteroarylhydrazin til å gi et amid med generell formel (I).
I samsvar med en andre fremstillingsrute behandles forbindelsen med generell formel (IV) med hydrazin med oppvarming i et løsningsmiddel slik som toluen i nærvær av en katalytisk mengde syre til å gi et pyridazinoindol med generell formel (V). Til slutt utføres en /v-aryleringsreaksjon på pyridazinoindolet med generell formel (V) i nærvær av et heteroarylhalogenid, eller også av et heteroarylborsyrederivat og et metallsalt, slik som et kobbersalt, som fører til en forbindelse med generell formel (I). Reaktantene benyttet ovenfor er kommersielt tilgjengelige eller er beskrevet i litteraturen, eller også kan fremstilles ved hjelp av metoder som beskrevet deri eller som er kjent for den fagkyndige.
Mer spesielt kan borsyrederivater som bærer en heteroaromatisk gruppe fremstilles ved metoder som er analoge med dem kjent i litteraturen ( Synth. Commun. 1996, 26, 3543 og WO9803484).
Fremstillingen av utgangsforbindelsene med generell formel (II) er beskrevet i dokumentet WO-A-0044751 i det tilfellet hvor X er et kloratom. I det tilfellet hvor X er et fluoratom fremstilles forbindelsen med generell formel (II) analogt ved å starte fra metyl-6-fluorindol-2-karboksylat, som er beskrevet i litteraturen ( J. Med. Chem. 2000, 43, 4701).
Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med generell formel (I)
hvori
X representerer et hydrogenatom eller halogenatom,
Ri representerer et hydrogenatom eller en (C1-C4)alkylgruppe,
R2 og R3 hver uavhengig av hverandre representerer et hydrogenatom eller en ( C^ C4)alkylgruppe, eller også danner R2 og R3 sammen med nitrogenatomet som bærer dem en pyrrolidinyl-, piperidinyl-, morfolinyl- eller 4-(C1-C4)-alkylpiperazinylgruppe, og
Het representerer en heteroaromatisk gruppe av pyridinyl-, kinolinyl-, isokinolinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl- eller pyridazinyl-type som kan bære ett eller flere halogenatomer og/eller en eller flere (C1-C4)alkylgrupper og/eller (C1-C4)-alkoksygrupper, som er kjennetegnet ved at forbindelsen med generell formel (IV)
hvori
X, R1# R2 og R3 er som definert ovenfor,
R' representerer en (C1-C4)alkylgruppe,
reageres, i et polart løsningsmiddel i nærvær av syre, med et heteroarylhydrazin.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med generell formel (I)
hvori
X representerer et hydrogenatom eller halogenatom,
Ri representerer et hydrogenatom eller en (C^-C^alkylgruppe,
R2 og R3 hver uavhengig av hverandre representerer et hydrogenatom eller en ( Cx-C4)alkylgruppe, eller også danner R2 og R3 sammen med nitrogenatomet som bærer dem en pyrrolidinyl-, piperidinyl-, morfolinyl- eller 4-(C1-C4)-alkylpiperazinylgruppe, og
Het representerer en heteroaromatisk gruppe av pyridinyl-, kinolinyl-, isokinolinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl- eller pyridazinyl-type som kan bære ett eller flere halogenatomer og/eller en eller flere (C^^Jalkylgrupper og/eller (C^-C^-alkoksygrupper, som er kjennetegnet ved at den omfatter trinnet bestående av å utføre en N-heteroaryleringsreaksjon på en forbindelse med generell formel (V)
hvori
X, Rv R2 og R3 er som definert ovenfor,
i nærvær av et heteroarylhalogenid, eller også av et heteroarylborsyrederivat og av et metallsalt slik som et kobbersalt.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har den generelle formel (III)
hvori
X representerer et hydrogenatom eller halogenatom,
Rt representerer et hydrogenatom eller en (C^-C^alkylgruppe,
R' og R" hver uavhengig av hverandre representerer en (C-t-C^alkylgruppe.
Forbindelsene med den generelle formel (III) er anvendbare som syntese-mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med generell formel (I).
Oppfinnelsen tilveiebringer i tillegg en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har den generelle formel (IV)
hvori
X representerer et hydrogenatom eller halogenatom,
R± representerer et hydrogenatom eller en (C1-C4)alkylgruppe,
R' representerer en (Ci-C^alkylgruppe,
R2 og R3 hver uavhengig av hverandre representerer et hydrogenatom eller en (0^ C4)alkylgruppe, eller også danner R2 og R3 sammen med nitrogenatomet som bærer dem en pyrrolidinyl-, piperidinyl-, morfolinyl- eller 4-(C1-C4)alkylpiperazinylgruppe,
Forbindelsene med den generelle formel (IV) er anvendbare som syntese-mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med generell formel (I).
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har den generelle formel (V)
hvori
X representerer et hydrogenatom eller halogenatom,
Rt representerer et hydrogenatom eller en (C^-C^alkylgruppe,
R2 og R3 hver uavhengig av hverandre representerer et hydrogenatom eller en (Cx-C4)alkylgruppe, eller også danner R2 og R3 sammen med nitrogenatomet som bærer dem en pyrrolidinyl-, piperidinyl-, morfolinyl- eller 4-(C1-C4)alkylpiperazinylgruppe.
Forbindelsene med den generelle formel (V) er anvendbare som syntese-mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med generell formel (I).
Oppfinnelsen tilveiebringer også et farmasøytisk preparat som er kjennetegnet ved at det omfatter minst en forbindelse med formel (I) i henhold til oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, et hydrat eller et solvat av denne forbindelsen, eventuelt kombinert med minst en farmasøytisk akseptabel eksipiens.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen av noen forbindelser i henhold til oppfinnelsen. Disse eksemplene er ikke begrensede og illustrerer kun oppfinnelsen. Nummerene på de eksemplifiserte forbindelser henger sammen med dem gitt i den etterfølgende tabell, som illustrerer de kjemiske strukturer og de fysiske egenskaper til noen forbindelser i samsvar med oppfinnelsen. Elementær-mikroanalysene og IR- og NMR-spektrene bekrefter strukturene til de oppnådde forbindelser.
Eksempel 1 (Forbindelse 1).
7-fluor-/V//V,5-trimetyl-4-okso-3-(pyridin-2-yl)-3,5-dihydro-4/ly<->pyridazino[4,5-Zj]indol-1-acetamid
1.1 Metyl-6-fluor-l-metyl-l/7-indol-2-karboksylat
En 60% suspensjon av 7,9 g (197 mmol) natriumhydrid (vasket med petroleumseter på forhånd) og 36,1 g (176 mmol) metyl-6-fluor-l/Y-indol-2-karboksylat (inneholdende 10 til 20% etyl-6-fluor-l/V-indol-2-karboksylat) i 250 ml N,N-dimetylformamid omrøres ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Deretter tilsettes 12 ml (193 mmol) jodmetan i 50 ml N,N-dimetylformamid og blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 12 timer.
Innholdet helles i en is/vannblanding. Diklormetan tilsettes og den vandige fasen nøytraliseres med saltsyre (IN). Den organiske fasen frasepareres, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne i en blanding a<y> løsningsmidler (cykloheksan/diklormetan: 50/50 til 0/100, deretter diklormetan/etylacetat: 100/0 til 70/30).
Det isoleres 32,7 g (170 mmol) av en hvit forbindelse av metyl-6-fluor-l-metyl-ltf-indol-2-karboksylat inneholdende 10 til 20% etyl-6-fluor-l-metyl-ltf-indol-2-karboksylat.
1.2 Metyl-3-[6-fluor-2-(metoksykarbonyl)-l-metyl-l/V-indol-3-yl]-3-oksopropanoat
6,5 ml (60 mmol) metyl-3-klor-3-okso-propanoat tilsettes i porsjoner til en oppløsning av 6,6 ml (60 mmol) titantetraklorid i 80 ml 1,2-dikloretan. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. En oppløsning av 5 g (24,1 mmol) metyl-6-fluor-l-metyl-l/V-indol-2-karboksylat (inneholdende 10 til 20% etyl-6-fluor-l-metyl-l/V-indol-2-karboksylat), oppnådd i trinn 1.1, tilsettes og blandingen omrøres ved 40°C i 20 timer. Blandingen helles i isvann og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fasen frasepareres, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: cykloheksan/diklormetan: 90/10 til 0/100, deretter diklormetan/ etylacetat 100/0 til 50/50).
Dette gir 13 g av et pastaaktig faststoff primært inneholdende forbindelsen. Det anvendes som det er i resten av syntesen.
1.3 N,N-dimetyl-3-[6-fluor-2-(metoksykarbonyl)-l-metyl-l/Y-indol-3-yl]-3-okso-propanamid
Et strøm av gassformet dimetylamin føres inn i en blanding av 13 g (44,4 mmol) metyl-3-[6-fluor-2-(metoksykarbonyl)-l-metyl-lW-indol-3-yl]-3-okso-propanoat, oppnådd i trinn 1.2, og 0,2 g (1,63 mmol) 4-(N,N-dimetyl)aminopyridin i 80 ml toluen. En kondensator, med en ballongkolbe oppnå, monteres umiddelbart og oppløsningen omrøres ved 100°C i 20 timer. Blandingen avkjøles til omgivelsestemperatur og konsentreres under redusert trykk. 200 ml diklormetan, vann og saltsyre (IN) tilsettes. Den organiske fasen frasepareres, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: cykloheksan/diklormetan: 50/50, deretter diklormetan/etylacetat 100/0 til 0/100).
Det isoleres 4,6 g (14 mmol) av et gult faststoff, som anvendes som det er i resten av syntesen.
1.4 7-fluor-N,N,5-trimetyl-4-okso-3-(pyrid-2-yl)-3,5-dihydro-4A/-pyridazino[4,5-6]indol-l-acetamid
En oppløsning av 1,4 g (4,1 mmol) N,N-dimetyl-3-[6-fluor-2-(metoksykarbonyl)-l-metyl-lA<y->indol-3-yl]-3-oksopropanamid, oppnådd i trinn 1.3, i 40 ml absolutt etanol oppvarmes ved tilbakeløp i 22 timer med noen få dråper iseddik og 1,4 g (12,8 mmol) 2-pyridylhydrazin.
Blandingen avkjøles og konsentreres under redusert trykk. Vann og 200 ml diklormetan tilsettes. Natriumhydroksydoppløsning tilsettes til en pH > 10. Den organiske fasen frasepareres, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne i en blanding av løsningsmidler (diklormetan/etylacetat: 100/0 til 0/100, deretter etylacetat/metanol: 100/0 til 90/10). Det oppnådde produkt kromatograferes deretter på en nøytral aluminakolonne i en blanding av løsningsmidler (diklormetan/etylacetat: 100/0 til 0/100, deretter etylacetat/metanol: 100/0 til 90/10). Dette gir et faststoff, som renses med dietyleter.
0,25 g (0,66 mmol) forbindelse isoleres i form av et hvitt faststoff.
Smeltepunkt: 222-223°C; M+H<+>: 380.
Eksempel 2 (Forbindelse 6)
7-klor-N,N,5-trimetyl-4-okso-3-(pyridin-3-yl)-3,5-dihydro-4A<y->pyridazino[4,5-/b]indol-1-acetamid-hydroklorid
2.1 Etyl-3-[6-klor-2-(metoksykarbonyl)-l-metyl-lW-indol-3-yl]-3-oksopropanonat
En oppløsning av 6,2 ml (48,4 mmol) etyl-3-klor-3-oksopropanoat i 70 ml 1,2-dikloretan avkjøles til 0°C. 5,3 ml (48,3 mmol) titantetraklorid tilsettes i små porsjoner og blandingen omrøres ved 0°C i 30 minutter. En oppløsning av 4,3 g (19,2 mmol) metyl-6-klor-l-metyl-ltf-indol-2-karboksylat i 35 ml 1,2-dikloretan tilsettes og blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 12 timer. Den helles i isvann og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fasen frasepareres, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: cykloheksan/ etylacetat: 90/10 til 80/20). Dette gir et gult faststoff, som tritureres i heptan og deretter i diisopropyleter. 2,84 g (8,4 mmol) forbindelse utvinnes, i form av et kremfarget faststoff.
2.2 3-[6-klor-2-(metoksykarbonyl)-l-metyl-lW-indol-3-yl]-N,N-dimetyl-3-okso-propanamid
En strøm av gassformet dimetylamin føres inn i en blanding av 15 g (44,4 mmol) etyl-3-[6-klor-2-(metoksykarbonyl)-l-metyl-l/V-indol-3-yl]-3-okso-propanoat, oppnådd i trinn 2.1, og 0,2 g (1,63 mmol) 4-(N,N-dimetyl)aminopyridin i 100 ml toluen. En kondensator, med en ballongkolbe oppå, monteres umiddelbart og oppløsningen om-røres ved 100°C under lavt trykk i 20 timer. Blandingen avkjøles til omgivelsestemperatur og konsentreres under redusert trykk og resten kromatograferes på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: cykloheksan/diklormetan: 50/50, deretter diklormetan/etylacetat: 100/0 til 0/100).
Dette gir 3,8 g av et gult faststoff, som rekrystalliseres fra en diklormetan/etylacetat-blanding.
Det isoleres 1,8 g (5,3 mmol) av et gulhvitt faststoff.
2.3 7-klor-N,N,5-trimetyl-4-okso-3,5-dihydro-4AV-pyridazino[4,5-6]indol-l-acetamid
En oppløsning av 1,7 g (5,2 mmol) 3-[6-klor-2-(metoksykarbonyl)-l-metyl-lW-indol-3-yl]-N,N-dimetyl-3-oksopropanamid, oppnådd i trinn 2.2, i 150 ml toluen oppvarmes ved 90°C i 24 timer i nærvær av 1,8 ml (36,8 mmol) hydrazinmonohydrat og en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre. Blandingen avkjøles, et uoppløselig produkt samles ved filtrering og vaskes med vann og deretter med diisopropyleter og tørkes under redusert trykk.
1,70 g (5,2 mmol) forbindelse isoleres, i form av et hvitt faststoff.
Smeltepunkt: > 300°C.
2.4 7-klor-N,N,5-trimetyl-4-okso-3-(pyridin-3-yl)-3,5-dihydro-4A<y->pyridazino[4,5-6]indol-l-acetamid-hydroklorid
0,2 g (0,63 mmol) 7-klor-N,N,5-trimetyl-4-okso-3,5-dihydro-4tf-pyridazino[4,5-6]indol-l-acetamid, oppnådd i trinn 2.3, oppløses i 15 ml N-metylpyrrolidon. Ved omgivelsestemperatur og under en argonatmosfære innføres 0,11 ml (1,4 mmol) pyridin, 0,19 ml (1,4 mmol) trietylamin, 1 g molekylsil, 0,24 g (1,3 mmol) kupriacetat og 0,22 g (1,4 mmol) 2-(pyridin-3-yl)-l,3,2-dioksaborinan. Etter 24 timer med
reaksjon fjernes de uoppløselige fraksjoner ved filtrering og oppløsningen blandes med 0. 11 ml (1,4 mmol) pyridin, 0,19 ml (1,4 mmol) trietylamin, 1 g molekylsil, 0,24 g (1,3 mmol) kupriacetat og 0,22 g (1,4 mmol) 2-(pyridin-3-yl)-l,3,2-dioksaborinan. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 24 timer. De uoppløselige fraksjoner fjernes ved filtrering og filtratet konsentreres under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Diklormetan og vann tilsettes. Den vandige fasen ekstraheres med diklormetan. De organiske fasene kombineres og vaskes med vann. De tørkes over natriumsulfat,
filtreres og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan, deretter etylacetat/metanol: 100/0 til 80/20). Det oppnås et faststoff som oppløses i en diklormetan/metanolblanding. Etylacetat tilsettes og blandingen konsentreres delvis. Et faststoff isoleres ved filtrering og rekrystalliseres fra en blanding av etanol og diklormetan. 110 mg 7-klor-N,N,5-tri-metyl-4-okso-3-(pyridin-3-yl)-3,5-dihydro-4/y<->pyridazino[4,5-6]indol-l-acetamid (forbindelse 5) utvinnes, i form av et hvitt faststoff.
Smeltepunkt: 255-256°C.
Hydrokloridet dannes ved oppløsning av faststoffet isolert ovenfor i en blanding av metanol og diklormetan og ved tilsetning av en 5N oppløsning av saltsyre i propan-2-01. Etter rekrystallisering fra etanol, isoleres 0,09 g (0,20 mmol) forbindelse, i form av et hvitt faststoff.
Smeltepunkt: 250-252°C; M+H<+>: 396.
Eksempel 3 (Forbindelse 10}
4-metyl-l-[2-[7-klor-5-metyl-4-okso-3-(pyridin-3-yl)-3,5-dihydro-4A/-pyridazino[4,5-6]indol-l-yl]acet-l-yl]piperazinhydroklorid (1:1)
3.1 [3-(6-klor-2-metoksykarbonyl)-l-metyl-lAV-indol-3-yl]-3-oksopropion-l-yl]-4-metylpiperazin
En oppløsning av 2,84 g (8,4 mmol) etyl-3-[6-klor-2-(metoksykarbonyl)-l-metyl-lA/- indol-3-yl]-3-oksopropanoat, oppnådd i trinn 2.1 i eksempel 2, i 160 ml toluen oppvarmes ved tilbakeløp i 12 timer i nærvær av 3,7 ml (34 mmol) N-metylpiperazin og 110 mg (0,9 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin.
Blandingen avkjøles til omgivelsestemperatur. 100 ml diklormetan, 80 ml vann og 10 ml 20% vandig ammoniakk tilsettes. Den organiske fasen frasepareres, den vandige fasen ekstraheres med diklormetan (2 ganger 100 ml) og de organiske faser kombineres. De vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk og resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol: 100/0 til 90/10). Dette gir 1,68 g (4,3 mmol) av en gul olje.
3.2 4-metyl-l-[2-[7-klor-5-metyl-4-okso-3,5-dihydro-4^-pyridazino[4,5-^]indol-l-yl]acet-l-yl]piperazin
En oppløsning av 1,68 g (4,3 mmol) [3-[6-klor-2-(metoksykarbonyl)-l-metyl-l/V-indol-3-yl]-3-oksopropion-l-yl]-4-metylpiperazin, oppnådd i trinn 3.1, i 80 ml toluen oppvarmes ved 90°C i 24 timer i nærvær av 1,7 ml (35 mmol) hydrazinmonohydrat og en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre.
Blandingen avkjøles, og den uoppløselige fraksjon samles ved filtrering og vaskes med vann og deretter med diisopropyleter og tørkes under redusert trykk.
1,43 g (3,8 mmol) forbindelse isoleres, i form av et hvitt faststoff.
Smeltepunkt > 300°C.
3.3 4-metyl-l-[2-[7-klor-5-metyl-4-okso-3-(pyridin-3-yl)-3,5-dihydro-4A<y->pyridazino-[4,5-6]indol-l-yl)acet-l-yl)piperazin-hydroklorid (1:1)
0,45 g (1,2 mmol) 4-metyl-l-[2-[7-klor-5-metyl-4-okso-3,5-dihydro-4tf-pyridazino-[4,5-6]indol-l-yl)acet-l-yl]piperazin, oppnådd i trinn 3.2, oppløses i 30 ml N-metylpyrrolidon. Ved omgivelsestemperatur og under en argonatmosfære innføres 0,2 ml (2,4 mmol) pyridin, 0,34 ml (2,4 mmol) trietylamin, 0,30 g molekylsil, 0,44 g (2,4 mmol) kupriacetat og 0,39 g (2,4 mmol) 2-(pyridin-3-yl)-l,3,2-dioksaborinan. Etter 24 timer med reaksjon fjernes de uoppløselige fraksjoner ved filtrering og 0,2 ml (2,4 mmol) pyridin, 0,34 ml (2,4 mmol) trietylamin, 0,30 g molekylsil, 0,44 g (2,4 mmol) kupriacetat og 0,39 g (2,4 mmol) 2-(pyridin-3-yl)-l,3,2-dioksaborinan tilsettes til oppløsningen. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 24 timer. De uoppløselige
fraksjoner fjernes ved filtrering og filtratet konsentreres under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Diklormetan og vann tilsettes. Den vandige fasen ekstraheres med diklormetan. De organiske faser kombineres og vaskes med vann. De tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol: 100/0 til 90/10).
Et hvitt faststoff utvinnes, hvis hydroklorid dannes ved å oppløse det i en blanding av propan-2-ol og metanol og ved å tilsette en 0,1 N oppløsning av saltsyre i propan-2-ol. Etter rekrystallisering fra en blanding av propan-2-ol og metanol isoleres 0,34 g (0,70 mmol) forbindelse, i form av et hvitt faststoff.
Smeltepunkt: 287°C (spalting); M+H<+>: 451.
Eksempel 4 (Forbindelse 8)
7-klor-N,N,5-trimetyl-4-okso-3-(6-metylpyridin-3-yl)-3,5-dihydro-4A<y->pyridazino[4,5-6]indol-l-acetamid
0,4 g (1,25 mmol) 7-klor-N,N,5-trimetyl-4-okso-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-6]indol-l-acetamid, oppnådd i trinn 2.3 i eksempel 2, oppløses i 45 ml N-metylpyrrolidon. Ved omgivelsestemperatur og under en argonatmosfære innføres 0,2 ml (2,5 mmol) pyridin, 0,35 ml (2,5 mmol) trietylamin, 0,40 g molekylsil, 0,45 g (2,5 mmol) kupriacetat og 0,80 g (3,6 mmol) 4,4,5,5-tetrametyl-2-(6-metylpyridin-3-yl)-1,3,2-dioksaborolan. Etter 24 timer med reaksjon tilsettes 0,2 ml (2,5 mmol) pyridin, 0,35 ml (2,5 mmol) trietylamin, 0,40 g molekylsil, 0,45 g (2,5 mmol) kupriacetat og 0,80 g (3,6 mmol) 4,4,5,5-tetrametyl-2-(6-metylpyridin-3-yl)-l,3,2-dioksaborolan til oppløsningen. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 24 timer. De uoppløselige fraksjoner fjernes ved filtrering og filtratet konsentreres under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Diklormetan og vann tilsettes. Den vandige fasen ekstraheres med diklormetan. De organiske faser kombineres og vaskes med vann. De tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol: 100/0 til 80/20). Dette gir et faststoff, som rekrystalliseres fra en isopropanol/metanolblanding.
0,12 g (0,29 mmol) forbindelse isoleres, i form av et hvitt faststoff.
Smeltepunkt 253-255°C; M+H<+>: 410.
Tabellen nedenfor illustrerer de kjemiske strukturer og fysiske egenskaper til noen forbindelser i henhold til oppfinnelsen.
I kolonnen "Salt" i disse tabellene betegner "HCI" et hydroklorid, "-" betegner en forbindelse i baseform. De molare forhold syre:base er indikert ved siden av. Forkortelsen spalt, betyr at ved den angitte temperatur er faststoffet i en spaltet tilstand.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er gjort til gjenstand for farmakologiske tester som demonstrerte deres fordel som substanser med terapeutiske aktiviteter.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen utviser også egenskaper med oppløselighet i vann, som fremmer effektiv in vivo aktivitet.
Undersøkelse av [<3>H]Ro5-4864 binding til perifere benzo-diazepinreseptorer (PBR-eller p-seter).
Affiniteten til forbindelsene i henhold til oppfinnelsen for PBR- eller p-seter (perifer-type bindingsseter på benzodiazepiner) ble bestemt.
P-setet-reseptorene kan merkes selektivt i rottenyremembraner inkubert i nærvær av [<3>H]Ro5-4864. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen ble gjort til gjenstand for en in vitro undersøkelse med hensyn på deres affinitet for disse reseptorene.
De benyttede dyr er Sprague-Dawley hannrotter (Iffa Credo) som veier 180 til 300 mg. Etter dekapitering fjernes nyren og vevet homogeniseres ved 4°C ved anvendelse av et Polytron homogeniseringsapparat i 2 minutter ved 6/10 av den maksimale hastighet i 35 volumer av 50 mM Na2HP04 fosfatbuffer ved en pH innstilt til 7,5 med NaH2P04. Membranhomogenatet filtreres gjennom gas og fortynnes 10 ganger med bufferen.
[<3>H]Ro5-4864 (spesifikk aktivitet: 70-90 Ci/mmol; New England Nuclear) ved en konsentrasjon på 0,5 nM inkuberes i nærvær av 100 ul membranhomogenat i et sluttvolum på 1 ml buffer inneholdende testforbindelsen.
Etter inkubering ved 0°C i 3 timer utvinnes membranene ved filtrering på Whatman GF/B filtere vasket med 2 ganger 4,5 ml kald (0°C) inkuberingsbuffer. Mengden radio-aktivitet tilbakeholdt av filteret måles ved væskescintigrafi.
For hver konsentrasjon av forbindelse som undersøkes bestemmes prosent inhibering av bindingen av [<3>H]Ro5-4864, og deretter IC50-konsentrasjonen, den konsentrasjon som inhiberer 50% av den spesifikke binding. IC50-verdiene for de beste forbindelsene i henhold til oppfinnelsen varierer fra 1 nM til 200 nM.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er derfor ligander med affinitet for perifere be n zod iaze p i n rese pto re r.
Undersøkelse av nevrotrop aktivitet.
Tester av overlevelse av motoriske nevroner etter op ps kjæring av facialisnerven i 4 dager gamle rotter
Etter lesjon av facialisnerven i en ikke fullt utviklet rotte, lider de motoriske nevroner i facialnukleus nevronal død ved apoptose. Nevronal overlevelse evalueres ved hjelp av histologiske og nevronale tellemetoder.
Ikke fullt utviklede rotter som er 4 dager gamle bedøves med pentobarbital (3 mg/kg i.p.). Den høyre facialisnerven blottlegges og oppskjæres, ved dens utløp fra stylo-mastold-åpningen. Etter oppvåkning returneres de unge rottene til sin mor og behandles i 7 døgn, med en til to administreringer daglig, oralt eller intraperitonealt, ved doser som varierer fra 1 til 10 mg/kg. 7 døgn etter lesjonen dekapiteres dyrene og hjernene fryses i isopentan ved -40°C. Facialnukleusen oppskjæres med en kryostat til 10 pm seksjoner, i sin helhet. De motoriske nevroner farges med kresylfiolett og telles ved anvendelse av Histo programvare (Biocom).
I denne modellen økte forbindelsene i henhold til oppfinnelsen nevronal opplevelse med omtrent 10 til 30%.
Resultatene av testene viser at forbindelser i henhold til oppfinnelsen fremmer nerve-regenerasjon.
Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen kan derfor anvendes for fremstilling av medisinske produkter.
Oppfinnelsen muliggjør således tilveiebringelse av medisinske produkter som omfatter en forbindelse med formel (I) eller et addisjonssalt derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller også et hydrat eller et solvat av forbindelsen med formel (I).
Disse medisinske produkter finner anvendelse i terapi, særlig for forebygging og/eller behandling av perifere nevropatier av forskjellige typer, slik som traumatiske eller ischemiske nevropatier, infeksiøse, alkoholiske, medisinske eller genetiske nevropatier, og lidelser hva angår motoriske nevroner, slik som spinalamyotrofier og amyotrofisk lateralsklerose. Disse medisinske produkter vil også finne anvendelse i behandling av nevrodegenerative sykdommer i sentralnervesystemet, enten av akutt type slik som cerebrale vaskulære hendelser og kraniale og medullære traumer, eller av kronisk type slik som autoimmune sykdommer (multippel sklerose), Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og enhver annen sykdom hvori administreringen av neyrotrofiske faktorer menes å ha en terapeutisk effekt.
Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen kan også anvendes i behandlingen av akutt eller kronisk nyre-insuffisiens, glomerulonefitt, diabetisk nefropati, hjerteischemi og hjerte-insuffisiens, myokardinfarkt, ischemi i de nedre lemmer, koronar vasospasme, angina pectoris, patologier assosiert med hjerteklaffene, inflammatoriske hjertesyk-dommer, bivirkninger på grunn av kardiotoksiske medikamenter eller etter hjerte-kirurgi, aterosklerose og dens tromboemboliske komplikasjoner, restenose, graft-rejeksjoner, eller lidelser forbundet med ikke-korrekt proliferasjon eller ikke-korrekt migrasjon av glattmuskelcellene.
Nylige data i litteraturen indikerer videre at den perifere benzodiazepinreseptor vil kunne spille en fundamental rolle i reguleringen av celleproliferasjon og kreftdannelsesprosesser. Generelt, og sammenlignet med normale vev, observeres en økt densitet av perifere benzodiazepinreseptorer i forskjellige typer tumorer og cancer.
I humane astocytomer korreleres graden av ekspresjon av den perifere benzodiazepinreseptor med graden av ondartethet av tumoren, proliferasjonsindeksen og overlevel-sen av pasientene. I humane cerebrale tumorer anvendes økningen i antallet perifere benzodiazepinreseptorer som en diagnostisk indikasjon i medisinsk avbilding og som et terapeutisk mål for konjugater dannet fra en ligand av den perifere benzodiazepinreseptor og et cytostatisk legemiddel. En høy densitet av perifere benzodiazepinreseptorer observeres også i ovariale karsinomer og brystcancertyper. Hva angår de sistnevnte, er det blitt demonstrert at graden av ekspresjon av de perifere benzo-diazepinreseptorer er relatert til aggresjonspotensialet til tumoren; idet tilstedeværel-sen av en perifer benzodiazepinreseptor-agonisk dessuten stimulerer veksten av en brystcancerlinje.
Helheten av disse resultatene, som antyder en skadelig funksjon av den perifere benzodiazepinreseptor i kreftdannelsesprosesser, utgjør en relevant basis for søkingen etter syntetiske ligander som er spesifikke for den perifere benzodiazepinreseptor som er i stand til å blokkere dens effekter.
Forbindelsene kan derfor anvendes for behandling av tumorer og cancertyper.
Perifere benzodiazepinreseptorer er også tilstede i huden og, i dette henseende, kan forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen anvendes for profylakse eller behandling av kutane stresstyper.
Med kutane stresstyper menes de ulike situasjoner som vil kunne forårsake skade, særlig på epidermis, uten hensyn til middelet som forårsaker dette stresset. Det middelet kan være internt og/eller eksternt i forhold til kroppen, slik som et kjemisk middel eller fritt radikal-middel, eller også eksternt, slik som ultrafiolett stråling. Forbindelsene som kan anvendes i forbindelse med oppfinnelsen er følgelig ment for forebygging og bekjempelse av hudirritasjon, tørre flekker (dartere), erytemer, dysestesifornemmelser, varmefornemmelser, pruritus i huden og/eller slimhinnene, eller aldring, og kan også anvendes ved hudsykdommer slik som f.eks. psoriasis, prurinøse sykdommer, herpes, fotodermatoser, atopiske dermatitter, kontakt-dermatitter, lichentyper, prurigotyper, insektsstikk, ved fibroser og andre kollagen-modningssykdommer, ved immunologiske sykdommer eller også ved dermatologiske lidelser, slik som eksem.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan også anvendes for forebygging og behandling av kroniske inflammatoriske sykdommer, spesielt revmatoid artritt.
I samsvar med et annet av dens aspekter tilveiebringer oppfinnelsen farmasøytiske preparater som omfatter som aktivt prinsipp minst en forbindelse med generell formel (I). Disse farmasøytiske preparater omfatter en effektiv dose av minst en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, i form av basen, et farmasøytisk akseptabelt salt, et solvat eller et hydrat, og eventuelt i kombinasjon med minst en farmasøytisk akseptabel eksipiens.
Eksipiensene velges i overensstemmelse med den farmasøytiske form og den ønskede administreringsmetode blant de alminnelige eksipienser, som er kjent for den fagkyndige.
I de farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen for oral, sublingval, subkutan, intramuskulær, intravenøs, topisk, lokal, intratrakeal, intranasal, transdermal, rektal eller intraokulær administrering kan det aktive prinsipp med den generelle formel (I) ovenfor, eller dens salt, solvat eller hydrat etter som det passer, administreres i enhets-administreringsform, som en blanding med minst en vanlig farmasøytisk eksipiens, til dyr og mennesker for profylakse eller behandling av de ovennevnte forstyrrelser og sykdommer.
Enhets-administreringsformene kan f.eks. være tabletter, gelkapsler, granuler, pulvere, orale eller injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, transdermale plastere, former for administrering sublingvalt, bukalt, intratrakealt, intraokulært, intranasalt eller ved inhalasjon, topiske, transdermale, subkutane, intramuskulære eller intra-venøse administreringsformer, rektale administreringsformer eller implantater. For topisk administrering kan man se for seg kremer, geler, salver, lotioner eller øyebad-vann.
Disse farmasøytiske former fremstilles i samsvar med de metoder som er vanlige på de områder som vurderes.
Enhetsformene doseres slik at det tillates daglig administrering av fra 0,001 til 20 mg aktivt prinsipp per kg kroppsvekt, avhengig av den farmasøytiske formen.
Der kan være spesifikke tilfeller hvori høyere eller lavere doser er passende; slike doseringer ligger ikke utenfor rammen av oppfinnelsen. I samsvar med vanlig praksis bestemmes den dosering som er passende for hver pasient av legen i samsvar med administreringsmetoden, vekten og responsen til pasienten.
Den foreliggende oppfinnelse muliggjør en metode for behandling av patologiene indikert ovenfor som omfatter administrering til en pasient av en effektiv dose av en forbindelse i samsvar med oppfinnelsen eller et av dens farmasøytisk akseptable salter eller hydrater eller solvater.
Claims (15)
1. Forbindelse,
karakterisert ved at den har den generelle formel (I)
hvori
X representerer et hydrogenatom eller halogenatom,
Rx representerer et hydrogenatom eller en (C1-C4)alkylgruppe,
R2 og R3 representerer hver uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller en ( C^ C4)alkylgruppe, eller også danner R2 og R3 sammen med nitrogenatomet som bærer dem en pyrrolidinyl-, piperidinyl-, morfolinyl- eller 4-CCj-C^-alkylpiperazinylgruppe, og
Het representerer en heteroaromatisk gruppe av pyridinyl-, kinolinyl-, isokinolinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl- eller pyridazinyl-type som kan bære ett eller flere halogenatomer og/eller en eller flere (C^-C^alkylgrupper og/eller (C^-Q^)- alkoksygrupper,
i form av en base eller et addisjonssalt med syrer, eller i hydratform eller solvatform.
2. Forbindelse som angitt i krav 1, hvori X representerer et halogenatom.
3. Forbindelse som angitt i krav 1 eller 2, hvori Rx representerer et (C1-C4)alkyl.
4. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 3, hvori R2 og R3 hver uavhengig av hverandre representerer en (C^-C^alkylgruppe eller også danner R2 og R3 sammen med nitrogenatomet som bærer dem en pyrrolidinylgruppe eller 4-(C1-C4)-alkylpiperazinylgruppe.
5. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 4, hvori Het representerer en heteroaromatisk gruppe av pyridinyl-type som kan bære ett eller flere halogenatomer og/eller en eller flere (C^-C^alkylgrupper og/eller (C^-C^alkoksygrupper.
6. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 5, hvori X representerer et kloratom og R: representerer en metylgruppe.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med generell formel (I)
hvori
X representerer et hydrogenatom eller halogenatom,
Rx representerer et hydrogenatom eller en (C^-C^alkylgruppe,
R2 og R3 hver uavhengig av hverandre representerer et hydrogenatom eller en ( C^ C4)alkylgruppe, eller også danner R2 og R3 sammen med nitrogenatomet som bærer dem en pyrrolidinyl-, piperidinyl-, morfolinyl- eller 4-(C1-C4)-alkylpiperazinylgruppe, og
Het representerer en heteroaromatisk gruppe av pyridinyl-, kinolinyl-, isokinolinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl- eller pyridazinyl-type som kan bære ett eller flere halogenatomer og/eller en eller flere (C^-C^alkylgrupper og/eller (C^-C^)- alkoksygrupper, karakterisert ved at forbindelsen med generell formel (IV),
hvori
X, Rv R2 og R3 er som definert ovenfor, R' representerer en (C^-C^alkylgruppe,
reageres, i et polart løsningsmiddel i nærvær av syre, med et heteroarylhydrazin.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, hvori forbindelsen med generell formel (IV) hvori
X, Rlf R2, R3 og R<1> er som definert ovenfor,
fremstilles ved å reagere en forbindelse med generell formel (III)
hvori
X, Rx og R' er som definert ovenfor,
R" representerer en (C1-C4)alkylgruppe,
med et amin med generell formel HNR2R3, hvori R2 og R3 er som definert ovenfor, i nærvær av en katalysator slik som 4-(dimetylamino)pyridin.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med generell formel (I)
hvori
X representerer et hydrogenatom eller halogenatom,
Rx representerer et hydrogenatom eller en (C^-C^alkylgruppe,
R2 og R3 hver uavhengig av hverandre representerer et hydrogenatom eller en ( C^ C4)alkylgruppe, eller også danner R2 og R3 sammen med nitrogenatomet som bærer dem en pyrrolidinyl-, piperidinyl-, morfolinyl- eller 4-(C1-C4)-alkylpiperazinylgruppe, og
Het representerer en heteroaromatisk gruppe av pyridinyl-, kinolinyl-, isokinolinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl- eller pyridazinyl-type som kan bære ett eller flere halogenatomer og/eller en eller flere (C^-C^alkylgrupper og/eller (C^-C^)- alkoksygrupper, karakterisert ved at den omfatter trinnet bestående av å utføre en N-heteroaryleringsreaksjon på en forbindelse med generell formel (V) hvori
X, Rlf R2 og R3 er som definert ovenfor,
i nærvær av et heteroarylhalogenid, eller også av et heteroarylborsyrederivat og av et metallsalt slik som et kobbersalt.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 9,
hvori forbindelsen med generell formel (V)
hvori
X, Rl7 R2 og R3 er som definert ovenfor,
framstilles ved å reagere en forbindelse med generell formel (IV)
hvori
X, Rlr R2 og R3 er som definert ovenfor, R' representerer en (C1-C4)alkylgruppe,
med hydrazin ved oppvarming i et løsningsmiddel slik som toluen i nærvær av en katalytisk mengde syre.
11. Forbindelse,
karakterisert ved at den har den generelle formel (III)
hvori
X representerer et hydrogenatom eller halogenatom, R-! representerer et hydrogenatom eller en (C^-C^alkylgruppe,. R' og R" hver uavhengig av hverandre representerer en (C1-C4)alkylgruppe.
12. Forbindelse,
karakterisert ved at den har den generelle formel (IV)
hvori
X representerer et hydrogenatom eller halogenatom,
Rx representerer et hydrogenatom eller en (C1-C4)alkylgruppe, R' representerer en (C^-C^alkylgruppe,
R2 og R3 hver uavhengig av hverandre representerer et hydrogenatom eller en ( C^ C4)alkylgruppe, eller også danner R2 og R3 sammen med nitrogenatomet som bærer dem en pyrrolidinyl-, piperidinyl-, morfolinyl- eller ^(C^-Q^-alkylpiperazinylgruppe.
13. Forbindelse,
karakterisert ved at den har den generelle formel (V) hvori
X representerer et hydrogenatom eller halogenatom,
Rj representerer et hydrogenatom eller en (C1-C4)alkylgruppe,
R2 og R3 hver uavhengig av hverandre representerer et hydrogenatom eller en ( Cx-C4)alkylgruppe, eller også danner R2 og R3 sammen med nitrogenatomet som bærer dem en pyrrolidinyl-, piperidinyl-, morfolinyl- eller 4-(C1-C4)-alkylpiperazinylgruppe.
14. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 6, eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller hydrat eller solvat av forbindelsen, for dens anvendelse som medisinsk produkt.
15. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter minst en forbindelse med formel (I) som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 6, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, et hydrat eller et solvat av denne forbindelsen, eventuelt kombinert med minst en farmasøytisk akseptabel eksipiens.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0204158A FR2838124B1 (fr) | 2002-04-03 | 2002-04-03 | Derives de 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino [4,5-b]indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/FR2003/001027 WO2003082874A2 (fr) | 2002-04-03 | 2003-04-02 | DERIVES DE 3-HETEROARYL-3,5-DIHYDRO-4-OXO-4H-PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1-ACETAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20044153L NO20044153L (no) | 2004-12-27 |
| NO329426B1 true NO329426B1 (no) | 2010-10-18 |
Family
ID=28052083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20044153A NO329426B1 (no) | 2002-04-03 | 2004-09-30 | 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-okso-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-acetamid-derivater, farmasoytiske preparater omfattende slike, fremgangsmater for fremstilling derav og syntese-mellomprodukter derav |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US7235554B2 (no) |
| EP (1) | EP1492792B1 (no) |
| JP (2) | JP4575670B2 (no) |
| KR (1) | KR100975999B1 (no) |
| CN (2) | CN100543016C (no) |
| AT (1) | ATE321763T1 (no) |
| AU (1) | AU2003240930B2 (no) |
| BR (1) | BR0309018A (no) |
| CA (1) | CA2481460C (no) |
| CY (1) | CY1104998T1 (no) |
| DE (1) | DE60304327T2 (no) |
| DK (1) | DK1492792T3 (no) |
| EA (1) | EA007219B1 (no) |
| ES (1) | ES2261940T3 (no) |
| FR (1) | FR2838124B1 (no) |
| HK (2) | HK1074632A1 (no) |
| HR (1) | HRP20040911B1 (no) |
| IL (2) | IL164257A0 (no) |
| IS (1) | IS2483B (no) |
| ME (2) | MEP23708A (no) |
| MX (1) | MXPA04009635A (no) |
| NO (1) | NO329426B1 (no) |
| NZ (1) | NZ535741A (no) |
| PL (1) | PL372617A1 (no) |
| PT (1) | PT1492792E (no) |
| RS (1) | RS51244B (no) |
| UA (1) | UA77273C2 (no) |
| WO (1) | WO2003082874A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200407945B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080255065A1 (en) * | 2004-08-18 | 2008-10-16 | Genesense Technologies, Inc. | Small Interfering Rna Molecules Against Ribonucleotide Reductase and Uses Thereof |
| JP2009504752A (ja) * | 2005-08-19 | 2009-02-05 | シェーリング コーポレイション | 治療剤としての縮合三環式ｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト |
| EP2391607A1 (en) * | 2009-01-30 | 2011-12-07 | AstraZeneca AB | Novel process for preparing carboxy-containing pyrazoleamido compounds 597 |
| CN105330665B (zh) * | 2015-11-04 | 2017-10-03 | 衡阳师范学院 | 一种抑制激肽释放酶klk7的化合物、制备方法和用途 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2754262B1 (fr) * | 1996-10-08 | 1998-10-30 | Synthelabo | Derives de 1h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2766823B1 (fr) * | 1997-07-30 | 1999-10-08 | Synthelabo | Derives de 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b] indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2788696B1 (fr) * | 1999-01-26 | 2004-03-05 | Synthelabo | Utilisation de derives de pyridazino [4,5-b] indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines aux maladies du systeme nerveux central |
| FR2788776B1 (fr) * | 1999-01-26 | 2001-02-23 | Synthelabo | Derives de 4-oxo-3, 5-dihydro-4h-pyridazino [4,5-b] indole-1 -carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2811990A1 (fr) * | 2000-07-24 | 2002-01-25 | Sanofi Synthelabo | DERIVES DE 1-(4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1 -CARBONYL)PIPERAZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
| FR2811897A1 (fr) * | 2000-07-24 | 2002-01-25 | Sanofi Synthelabo | UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1- ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DES DYSFONCTIONNEMENTS DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES |
| FR2833953B1 (fr) * | 2001-12-21 | 2004-12-03 | Sanofi Synthelabo | DERIVES DE 3-HETEROARYL-3,5-DIHYDRO-4-OXO-4H-PYRIDAZINO [4,5-b]INDOLE-1-CARBOXAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
-
2002
- 2002-04-03 FR FR0204158A patent/FR2838124B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-02-04 UA UA20041008012A patent/UA77273C2/uk unknown
- 2003-04-02 DK DK03730299T patent/DK1492792T3/da active
- 2003-04-02 CN CNB2006101003182A patent/CN100543016C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-02 IL IL16425703A patent/IL164257A0/xx unknown
- 2003-04-02 ES ES03730299T patent/ES2261940T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-02 RS YUP-869/04A patent/RS51244B/sr unknown
- 2003-04-02 ME MEP-237/08A patent/MEP23708A/xx unknown
- 2003-04-02 AT AT03730299T patent/ATE321763T1/de active
- 2003-04-02 DE DE60304327T patent/DE60304327T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-02 MX MXPA04009635A patent/MXPA04009635A/es active IP Right Grant
- 2003-04-02 EP EP03730299A patent/EP1492792B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-02 JP JP2003580339A patent/JP4575670B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-02 WO PCT/FR2003/001027 patent/WO2003082874A2/fr active Application Filing
- 2003-04-02 CA CA2481460A patent/CA2481460C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-02 ME MEP-2008-237A patent/ME00081B/me unknown
- 2003-04-02 NZ NZ535741A patent/NZ535741A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-02 PT PT03730299T patent/PT1492792E/pt unknown
- 2003-04-02 CN CNB038122227A patent/CN100406459C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-02 US US10/509,695 patent/US7235554B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-02 PL PL03372617A patent/PL372617A1/xx unknown
- 2003-04-02 BR BR0309018-3A patent/BR0309018A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-02 KR KR1020047015629A patent/KR100975999B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-04-02 AU AU2003240930A patent/AU2003240930B2/en not_active Ceased
- 2003-04-02 EA EA200401146A patent/EA007219B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-09-23 IL IL164257A patent/IL164257A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-30 IS IS7478A patent/IS2483B/is unknown
- 2004-09-30 NO NO20044153A patent/NO329426B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-10-01 ZA ZA2004/07945A patent/ZA200407945B/en unknown
- 2004-10-04 HR HRP20040911 patent/HRP20040911B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-04 HK HK05108771A patent/HK1074632A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-10-04 HK HK07108859.6A patent/HK1102371A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-29 CY CY20061100885T patent/CY1104998T1/el unknown
-
2007
- 2007-05-16 US US11/749,342 patent/US7323467B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-10-04 US US11/867,366 patent/US7405306B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-06-20 US US12/143,059 patent/US20080255129A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-06-22 JP JP2010141683A patent/JP5277208B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5277208B2 (ja) | ３−ヘテロアリール−３，５−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミド誘導体、それらの製造、および治療におけるそれらの適用 | |
| US8258168B2 (en) | 2H or 3H-benzo[E]indazol-1-YL carbamate derivatives, the preparation and therapeutic use thereof | |
| CA2465750C (en) | 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino[4,5-b]-indole-1-carboxamide derivatives, their preparation and therapeutic use | |
| US7547706B2 (en) | 1H-pyrimido[4,5-b]indole derivatives, their preparation and therapeutic use | |
| MXPA06009859A (en) | 2h or 3h-benzo[e]indazol-1-yle carbamate derivatives, the preparation and therapeutic use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RE | Reestablishment of rights (par. 72 patents act) | ||
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |