BR112020000962A2 - compostos de 1,8-naftiridinona e usos dos mesmos - Google Patents

compostos de 1,8-naftiridinona e usos dos mesmos Download PDF

Info

Publication number
BR112020000962A2
BR112020000962A2 BR112020000962-8A BR112020000962A BR112020000962A2 BR 112020000962 A2 BR112020000962 A2 BR 112020000962A2 BR 112020000962 A BR112020000962 A BR 112020000962A BR 112020000962 A2 BR112020000962 A2 BR 112020000962A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compound
mmol
alkylene
reaction mixture
halogen
Prior art date
Application number
BR112020000962-8A
Other languages
English (en)
Inventor
Son Minh Pham
Jiyun Chen
Amantullah ANSARI
Pradeep S. JADHAVAR
Varshavekumar S. PATIL
Farha KHAN
Sreekanth A. Ramachandran
Anil Kumar AGARWAL
Sarvajit Chakravarty
Original Assignee
Nuvation Bio Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nuvation Bio Inc. filed Critical Nuvation Bio Inc.
Publication of BR112020000962A2 publication Critical patent/BR112020000962A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

São fornecidos compostos de 1,8-naftiridinona como moduladores de um receptor de adenosina. Os compostos podem encontrar uso como agentes terapêuticos para o tratamento de doenças mediadas através de uma via de sinalização de receptor acoplado à proteína G e podem encontrar uso particular em oncologia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS DE 1,8-NAFTIRIDINONA E USOS DOS MESMOS".
REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] O presente pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisó- rio dos Estados Unidos Nº 62/534.185, depositado em 18 de julho de 2017, cujo conteúdo é incorporado por referência na íntegra.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] A presente invenção se refere, de modo geral, a produtos terapêuticos para tratamento mediado através de uma via de sinaliza- ção de receptor acoplado à proteína G (em inglês, G-Protein-Coupled Receptor - GPCR) e, mais particularmente, a compostos que inibem um receptor de adenosina (tal como um antagonista de Az4). A inven- ção também fornece composições farmaceuticamente aceitáveis que compreendem tais compostos e métodos de uso dos compostos ou composições no tratamento de uma doença associada a uma via de sinalização de GPCR.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] Os receptores de adenosina (em inglês, Adenosine Recep- tors - ARs) estão distribuídos por todo o corpo e são responsáveis por inúmeras funções biológicas. Os sete receptores acoplados à proteína G da transmembrana (GPCRs) foram divididos em quatro subtipos di- ferentes: A1, Aza, Az6 E Az. Os ARs Az E Azg estimulam a atividade de adenilil ciclase, induzindo a um aumento dos níveis de CAMP. Os ARs Aza têm uma localização tecidual distinta, vias bioquímicas diferentes e perfis farmacológicos específicos.
[0004] A adenosina é um dos neuromoduladores mais importantes do corpo humano, tanto no sistema nervoso central quanto no sistema nervoso periférico. A adenosina é liberada a partir das células tumorais e sua concentração no fluido extracelular dos tumores pode atingir ní- veis imunossupressores (Blay et al. (1997), Cancer Res., 57 (13), pá-
ginas 2602-5). O fluido extracelular de carcinomas sólidos contém concentrações imunossupressoras de adenosina. /d. Este aumento na concentração de adenosina é um resultado de aumentos nas enzimas CD73 (ecto-5'-nucleotidase) e CD39 (nucleosídeo de trifosfato desfos- forilase), as quais responsáveis pela catabolização direta de ATP em adenosina. Estas regulações positivas são desencadeadas pela hipó- xia e pela geração de HIF-1a. Altos níveis de adenosina em torno das células tumorais atuam para regular diversas células imunes (e.g., cé- lulas T CD4* e células T CD8'* citotóxicas) através da ativação de vá- rios subtipos de receptores de adenosina, porém, particularmente de receptores Aa, resultando na supressão de atividades pró-inflama- tórias e regulação positiva de moléculas anti-inflamatórias e células imunorreguladoras (Kumar et a/. (2013), Adenosine as an endogenous immunoregulator in cancer pathogenesis: where to go? Purinergic Sig- nal., 9(2), páginas 145-65 e Sitkowsky et al/., Hostile, hypoxia-A2- adenosinergic tumor biology as the next barrier to overcome for tumor immunologists. Cancer Immunol. Res. 2(7), páginas 598-605; Ohta (2016), A Metabolic Imnmune Checkpoint: Adenosine in Tumor Micro- environment. Frontiers in Immunology., 7 artigoft 109, páginas 1-11). Foi demonstrado que células T do receptor antigênico quimérico (em inglês, Chimeric Antigen Receptor - CAR) regulam positivamente ARs Aa por meio de estimulação específica para antígeno in vitro e in vivo (BeavlIs (2017), Targeting the Adenosine 2A Receptor Enhances Chi- meric Antigen Receptor T Cell Efficacy. J of Clin Invest. 127 (3): pági- nas 929-941).
[0005] A sobrevivência de células cancerosas depende de sua ca- pacidade de evitar ataques pelo sistema imunológico. Além disso, as células tumorais podem superar o sistema imunológico para facilitar a sobrevivência e metástase do tumor. A adenosina, cuja concentração aumenta nas regiões hipóxicas dos tumores sólidos, foi reconhecida como capaz de interferir no reconhecimento das células tumorais pelas células efetoras citolíticas do sistema imunológico (Tuite e Riss (2013). Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs, 12(8) páginas 1335-52, Popoli et al. (2002). Blockade of striatal adenosine Az, receptor reduces, through a presynaptic mechanism, quinolinic acid-induced excitotoxicity: possi- ble relevance to neuroprotective interventions in neurodegenerative diseases of the striatum, J. Neurosci, 22(5) páginas 1967-75, Gessi et al. (2011). Adenosine receptors and cancer. Biochim Biophys Acta, 1808(5), páginas 1400-12).
[0006] Embora todos os receptores de adenosina tenham agora um número crescente de funções biológicas reconhecidas em tumo- res, os subtipos Az e A3 parecem alvos promissores para desenvolvi- mento terapêutico. Em particular, a ativação dos receptores Aza leva a efeitos imunossupressores, os quais diminuem a imunidade antitumo- ral e, deste modo, incentivam o crescimento do tumor.
[0007] O receptor Ag é outro alvo potencial para o desenvolvimen- to terapêutico. Acredita-se que a estimulação autócrina/parácrina de Azg expresso em células tumorais aumenta seu potencial metastático e o bloqueio de Azg pode reduzir a metástase tumoral de maneira imune- independente (Beavis et a/. (2013). Blockade of Aza receptors potently suppresses the metabolism of CD73* Tumors. Proc. Natl. Acad. Sci., 110(36) páginas 14711-6). A expressão de Az também se correlaciona com a sobrevida sem recidiva (em inglês, Relapse-Free Survival - RFS) em câncer de mama triplo negativo, sugerindo que esta via pode ser clinicamente relevante. O bloqueio de Az também tem o potencial de modular as propriedades imunossupressoras de células imunes as- sociadas a tumores, incluindo células dendríticas e células supresso- ras derivadas de mieloides (em inglês, Myeloid-Derived Suppressor Cells - MDSCs) (Cekic et a/. (2011). Adenosine A2B receptor blockade
[0011] Em outro aspecto, é fornecido um método para qualquer um ou mais de: (a) tratamento de uma doença, tal como uma doença proliferativa, em um indivíduo que precisa do mesmo; (b) aumento de uma resposta imune em um indivíduo que precisa do mesmo; (c) inibi- ção de metástase tumoral em um indivíduo que precisa do mesmo; (d) modulação da atividade de uma via de sinalização de receptor acopla- do à proteína G em um indivíduo que precisa do mesmo; (e) modula- ção da atividade de um receptor de adenosina, tal como um receptor Az2a, em um indivíduo que precisa do mesmo; e (f) aumento da ativida- de de uma célula assassina natural em um indivíduo que precisa do mesmo, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (1), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qual- quer um dos anteriores.
Em algumas modalidades, é fornecido um mé- todo para qualquer um ou mais de: (a) tratamento de uma doença, tal como uma doença proliferativa, em um indivíduo que precisa do mes- mo; (b) aumento de uma resposta imune em um indivíduo que precisa do mesmo; (c) inibição de metástase tumoral em um indivíduo que precisa do mesmo; (d) modulação da atividade de uma via de sinaliza- ção de receptor acoplado à proteína G em um indivíduo que precisa do mesmo; (e) modulação da atividade de um receptor de adenosina, tal como um receptor A2a, em um indivíduo que precisa do mesmo; e (f) aumento da atividade de uma célula assassina natural em um indiví- duo que precisa do mesmo, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (|), ou um tautômero do mesmo, ou um ou um sal de qualquer um dos anteri- ores.
Em um aspecto, o composto de fórmula (1), ou um tautômero do mesmo ou um sal de qualquer um dos anteriores, é administrado ao indivíduo em combinação com outro agente terapêutico.
Em algumas modalidades, o composto de fórmula (|), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, é administrado ao indivíduo em combinação com outro agente terapêutico. Em um aspecto adicional dos métodos, o compos- to de fórmula (|) ou um sal do mesmo é um composto de fórmula (Il) ou (Ill), ou um tautômero do mesmo ou um sal de qualquer um dos an- teriores. Em algumas modalidades, o composto de fórmula (1) ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente acei- tável de qualquer um dos anteriores, é um composto da fórmula (Il) ou (Ill), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceutica- mente aceitável de qualquer um dos anteriores.
[0012] Também são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem (A) um composto detalhado aqui, tal como um compos- to de fórmula (1), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, ou um composto de fórmula (Il), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, ou um composto de fórmula (Ill), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, e (B) um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algu- mas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem (A) um composto detalhado aqui, tal como um compos- to de fórmula (1), ou um tautômero do mesmo, ou um sal de qualquer um dos anteriores, ou um composto de fórmula (II), ou um tautômero do mesmo, ou um sal de qualquer um dos anteriores, ou um composto de fórmula (Ill), ou um tautômero do mesmo, ou um sal de qualquer um dos anteriores, e (B) um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Também são fornecidos kits que compreendem um compos- to detalhado aqui ou um tautômero ou isômero ou um sal farmaceuti- camente aceitável de qualquer um dos anteriores e instruções de uso. Também são fornecidos kits que compreendem um composto detalha-
do aqui ou um sal do mesmo e instruções de uso. Um composto deta- lhado aqui ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farma- ceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, também é for- necido para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer. Os compostos conforme detalhados aqui ou um sal farmaceu- ticamente aceitável dos mesmos também são fornecidos para a fabri- cação de um medicamento para o tratamento de câncer.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[0013] Para uso aqui, a menos que claramente indicado de outra forma, o uso dos termos "um", "uma" e assim por diante se refere a um(a) ou mais.
[0014] "Alquenila", conforme usado aqui, se refere a uma cadeia de hidrocarboneto univalente linear ou ramificada insaturada, ou com- binações das mesmas, que tem pelo menos um ponto de insaturação olefínica (i.e., que tem pelo menos uma porção da fórmula C=C) e que tem o número de átomos de carbono designado (i.e., C2-C10 significa dois a dez átomos de carbono). O grupo alquenila pode estar nas con- figurações "cis" ou "trans" ou, alternativamente, nas configurações "E" ou "Z". Grupos alquenila particulares são aqueles que têm 2 a 20 áto- mos de carbono (uma "C2-C29 alquenila"), que têm 2 a 8 átomos de carbono (uma "C2-Cs8 alquenila"), que têm 2 a 6 átomos de carbono (uma "C2-Cs alquenila") ou que têm 2 a 4 átomos de carbono (uma "C>2- Ca alquenila"). Exemplos de alquenila incluem, porém sem limitações, grupos tais como etenila (ou vinila), prop-1-enila, prop-2-enila (ou ali- la), 2-metilprop-1-enila, but-1-enila, but-2-enila, but-3-enila, buta-1,3- dienila, 2-metilbuta-1,3-dienila, homólogos e isômeros dos mesmos e assim por diante.
[0015] O termo "alquila" se refere a e inclui estruturas de hidrocar- boneto univalentes lineares e ramificadas saturadas, e combinações das mesmas, que têm o número de átomos de carbono designado (i.e., C1-C10o significa um a dez carbonos). Grupos alquila particulares são aqueles que têm 1 a 20 átomos de carbono (uma "C1-C2o alquila"). Grupos alquila mais particulares são aqueles que têm 1 a 8 átomos de carbono (uma "C1-Cg alquila"), 3 a 8 átomos de carbono (uma "C3-Cg alquila"), 1 a 6 átomos de carbono (uma "C1-Cs alquila"), 1 a 5 átomos de carbono (uma "C1-Cs alquila") ou 1 a 4 átomos de carbono (uma "C1-Ca alquila"). Exemplos de alquila incluem, porém sem limitações, grupos tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, sec-butila, homólogos e isômeros dos mesmos, por exemplo, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila e assim por diante.
[0016] "Alquileno", conforme usado aqui, se refere aos mesmos resíduos que alquila, mas que têm bivalência. Grupos alquileno parti- culares são aqueles que têm 1 a 6 átomos de carbono (um "C1-Cs al- quileno"), 1 a 5 átomos de carbono (um "C1-Cs alquileno"), 1 a 4 áto- mos de carbono (um "C1-Ca alquileno") ou 1 a 3 átomos de carbono (um "C1-C3 alquileno"). Exemplos de alquileno incluem, porém sem |i- mitações, grupos tais como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH>2-), propi- leno (-CH2CH2CH>2-), butileno (-CH2CH2CH2C0H>2-) e assim por diante.
[0017] "Alquinila", conforme usado aqui, se refere a uma cadeia de hidrocarboneto univalente linear ou ramificada insaturada, ou combi- nações das mesmas, que tem pelo menos um ponto de insaturação acetilênica (i.e., que tem pelo menos uma porção da fórmula C=C) e que tem o número de átomos de carbono designado (i.e., C2-C10 signi- fica dois a dez átomos de carbono). Grupos alquinila particulares são aqueles que têm 2 a 20 átomos de carbono (uma "C2-C>29 alquinila"), que têm 2 a 8 átomos de carbono (uma "C2-Cg alquinila"), que têm 2 a 6 átomos de carbono (uma "C2-Cs alquinila") ou que têm 2 a 4 átomos de carbono (uma "C2-Ca alquinila"). Exemplos de alquinila incluem, po- rém sem limitações, grupos tais como etinila (ou acetilenila), prop-1-
inila, prop-2-inila (ou propargila), but-1-inila, but-2-inila, but-3-inila, ho- mólogos e isômeros dos mesmos e assim por diante.
[0018] O termo "arila" se refere a e inclui grupos hidrocarboneto aromáticos poli-insaturados. Arila pode conter anéis fundidos adicio- nais (e.g., a partir de 1 a 3 anéis) incluindo, adicionalmente, anéis fun- didos de arila, heteroarila, cicloalquila e/ou heterociclila. Em uma vari- ação, o grupo arila contém a partir de 6 a 14 átomos de carbono no anel. Exemplos de grupos arila incluem, porém sem limitações, fenila, naftila, bifenila e assim por diante.
[0019] Os termos "cicloalquila" ou "carbociclo" são usados alterna- damente e se referem a e incluem estruturas de hidrocarboneto univa- lentes cíclicas, as quais podem ser totalmente saturadas, mono- ou poli-insaturadas, mas as quais são não aromáticas, que têm o número de átomos de carbono designado (e.g., C1-C10 significa um a dez car- bonos). Grupos cicloalquila ou carbociclos podem consistir em um anel, tal como ciclo-hexila, ou múltiplos anéis, tal como adamantila, porém, exclui grupos arila. Uma cicloalquila ou carbociclo que compre- ende mais de um anel pode ser fundida, espiro ou ligada em ponte, ou combinações dos mesmos. Uma cicloalquila ou carbociclo preferido é um hidrocarboneto cíclico que tem a partir de 3 a 13 átomos de carbo- no no anel. Uma cicloalquila ou carbociclo mais preferido é um hidro- carboneto cíclico que tem a partir de 3 a 8 átomos de carbono no anel (uma "C3-Cs cicloalquila"). Exemplos de grupos cicloalquila ou carboci- clos incluem, porém sem limitações, ciclopropila, ciclobutila, ciclopenti- la, ciclo-hexila, 1-ciclo-hexenila, 3-ciclo-hexenila, ciclo-heptila, norbor- nila e assim por diante.
[0020] "Halo" ou "halogênio" se refere a elementos da série do Grupo 17 que têm um número atômico de 9 a 85. Grupos halo preferi- dos incluem flúor, cloro, bromo e iodo. Onde um resíduo é substituído por mais de um halogênio, ele pode ser referido ao usar um prefixo que corresponde ao número de porções halogênio ligadas, e.g., di- haloarila, di-haloalquila, tri-haloarila, etc., se referem à arila e alquila substituída por dois ("di") ou três ("tri") grupos halo, os quais pode ser, mas não necessariamente, os mesmos halo; assim, 4-cloro-3- fluorofenila está dentro do escopo de di-haloarila. Um grupo alquila no qual cada hidrogen é substituído por um grupo halo é denominado como uma "per-haloalquila." Um grupo per-haloalquila preferido é tri- fluoroalquila (-CF3). Similarmente, "per-haloalcóxi" se refere a um gru- po alcóxi no qual um halogênio toma o lugar de cada H no hidrocarbo- neto, constituindo a porção alquila do grupo alcóxi. Um exemplo de um grupo per-haloalcóxi é trifluorometóxi (-OCF3).
[0021] O termo "heteroarila" se refere a e inclui grupos cíclicos aromáticos insaturados que têm a partir de 1 a 10 átomos de carbono no anel e pelo menos um heteroátomo no anel incluindo, porém sem limitações, heteroátomos tais como nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados e o(s) átomo(s) de nitrogênio é/são opcionalmente quaternizado(s). Um grupo heteroarila pode ser ligado ao restante da molécula em um car- bono do anel ou em um heteroátomo do anel. Heteroarila pode conter anéis fundidos adicionais (e.g., a partir de 1 a 3 anéis) incluindo, adici- onalmente, anéis fundidos de arila, heteroarila, cicloalquila e/ou hete- rociclila. Exemplos de grupos heteroarila incluem, porém sem limita- ções, piridila, pirimidila, tiofenila, furanila, tiazolila e assim por diante. Exemplos de grupos heteroarila também incluem, porém sem limita- ções, piridila, pirimidila, tiofenila, furanila, tiazolila, oxazolila, isoxazoli- la, tiofenila, pirrolila, pirazolila, 1,3,4-oxadiazolila, imidazolila, isotiazoli- la, triazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tetrazolila, benzofuranila, benzotiofenila, pirazolopiridinila, indazolila, benzotiazolila, benzo-oxazolila ou benzoi- midazolila e assim por diante.
[0022] Em uma variação, uma heteroarila que contém pelo menos um anel fundido adicional que é não aromático (e.g., cicloalquila ou heterociclila) é ligado à estrutura precursora em um átomo do anel do anel adicional. Em outra variação, a heteroarila que contém pelo me- nos um anel adicional que é não aromático (e.g., cicloalquila ou hete- rociclila) é ligado à estrutura precursora em um átomo do anel do anel aromático.
[0023] O termo "heterociclo" ou "heterociclila" se refere a um grupo não aromático saturado ou insaturado que tem a partir de 1 a 10 áto- mos de carbono no anel e a partir de 1 a 4 heteroátomos no anel, tais como nitrogênio, enxofre ou oxigênio e assim por diante, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados e o(s) átomo(s) de nitrogênio é/são opcionalmente quaternizado(s). Um gru- po heterociclila pode ter um único anel ou múltiplos anéis condensa- dos, mas exclui grupos heteroarila. Um heterociclo que compreende mais de um dos anéis fundidos pode ser arila, cicloalquila ou heteroci- clila. Exemplos de grupos heterociclila incluem, porém sem limitações, tetra-hidropiranila, di-hidropiranila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, 2,3-di- hidrobenzo[b]tiofen-2-ila, 4-amino-2-oxopirimidin-1(2H)-ila e assim por diante.
[0024] Em uma variação, a heterociclila que contém pelo menos um anel adicional (tal como um anel fundido adicional) que não contém um heteroátomo é ligada à estrutura precursora em um átomo do anel do anel adicional. Em outra variação, a heterociclila que contém pelo menos um anel adicional (tal como um anel fundido adicional) que não contém a heteroátomo é ligado à estrutura precursora em um átomo do anel do anel que contém um heteroátomo.
[0025] "Oxo" se refere à porção =O.
[0026] "Opcionalmente substituído", a menos que especificado de outra forma, significa que um grupo pode ser não substituído ou substi-
tuído por um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) dos substituintes listados para o grupo, em que os substituintes podem ser os mesmo ou diferentes. Em uma modalidade, um grupo opcionalmente substitu- ido tem um substituinte. Em outra modalidade, um grupo opcionalmen- te substituído tem dois substituintes. Em outra modalidade, um grupo opcionalmente substituído tem três substituintes. Em outra modalida- de, um grupo opcionalmente substituído tem quatro substituintes. Em algumas modalidades, um grupo opcionalmente substituído tem 1 a 2, 2a5,3a5,2a3,2a4,3a4,1a3,1a40ou1as substituintes.
[0027] Um "veículo farmaceuticamente aceitável" se refere a um ingrediente em uma formulação farmacêutica, diferente de um ingredi- ente ativo, que não é tóxico para um indivíduo. Um veículo farmaceuti- camente aceitável inclui, porém sem limitações, um tampão, excipien- te, estabilizante ou conservante.
[0028] Conforme usado aqui, "tratar" ou "tratamento" é uma abor- dagem para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo resul- tados clínicos. Por exemplo, resultados benéficos ou desejados inclu- em, porém sem limitações, um ou mais dos seguintes: diminuição dos sintomas resultantes da doença, aumento da qualidade de vida das pessoas que sofrem da doença, diminuição da dose de outros medi- camentos necessários para o tratamento da doença, retardo da pro- gressão da doença e/ou prolongamento da sobrevida dos indivíduos. Em referência a cânceres ou outra proliferação celular indesejada, os resultados benéficos ou desejados incluem redução de um tumor (re- dução do tamanho do tumor); diminuição da taxa de crescimento do tumor (tal como supressão de crescimento do tumor); redução do nú- mero de células cancerosas; inibição, retardo ou desaceleração até certo ponto e, de preferência, interrupção da infiltração de células can- cerosas nos órgãos periféricos; inibição (abrandamento até certo ponto e, de preferência, interrupção) das metástases tumorais; inibição do crescimento tumoral; prevenção ou retardo da ocorrência e/ou recor- rência do tumor; e/ou alívio, até certo ponto, de um ou mais dos sinto- mas associados ao câncer. Em algumas modalidades, os resultados benéficos ou desejados incluem prevenção ou retardo da ocorrência e/ou recorrência, tal como da proliferação celular indesejada.
[0029] Conforme usado aqui, "retardar o desenvolvimento de uma doença" significa adiar, dificultar, retardar, reduzir, estabilizar e/ou adi- ar o desenvolvimento da doença (tal como câncer). Este retardo pode ser de duração variável, dependendo da história da doença e/ou do indivíduo a ser tratado. Conforme é evidente para aqueles versados na técnica, um retardo suficiente ou significativo pode, na verdade, abranger a prevenção, pelo fato de que o indivíduo não desenvolve a doença. Por exemplo, um câncer em estágio avançado, tal como o de- senvolvimento de metástases, pode ser retardado.
[0030] Conforme usado aqui, uma "dosagem eficaz" ou "quantida- de eficaz" de composto ou sal do mesmo ou composição farmacêutica é uma quantidade suficiente para obter resultados benéficos ou dese- jados. Para uso profilático, os resultados benéficos ou desejados in- cluem resultados tais como eliminar ou reduzir o risco, diminuir a gra- vidade ou retardar o início da doença, incluindo sintomas bioquímicos, histológicos e/ou comportamentais da doença, suas complicações e fenótipos patológicos intermediários que surgem durante o desenvol- vimento da doença. Para uso terapêutico, os resultados benéficos ou desejados incluem melhorar, amenizar, diminuir, retardar ou reduzir um ou mais sintomas resultantes da doença, aumentar a qualidade de vida daqueles que sofrem da doença, diminuir a dose de outros medi- camentos necessários para tratar a doença, aumentar o efeito de outro medicamento, tal como por meio de terapia-alvo, retardar a progressão da doença e/ou prolongar a sobrevida. Em referência a cânceres ou outra proliferação celular indesejada, uma quantidade eficaz compre-
ende uma quantidade suficiente para fazer com que o tamanho de um tumor seja reduzido e/ou a taxa de crescimento do tumor seja diminuí- da (tal como supressão de crescimento do tumor) ou impedir ou retar- dar a proliferação de outras células indesejadas. Em algumas modali- dades, uma quantidade eficaz é uma quantidade suficiente para retar- dar o desenvolvimento. Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz é uma quantidade suficiente para impedir ou retardar a ocorrên- cia e/ou recorrência. Uma quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações e, no caso de câncer, a quantidade eficaz do fármaco ou composição pode: (i) reduzir o número de células can- cerosas; (ii) reduzir o tamanho do tumor; (iii) inibir, retardar, diminuir até certo ponto e, de preferência, interromper a infiltração de células cancerosas nos órgãos periféricos; (iv) inibir (isto é, diminuir até certo ponto e, de preferência, interromper) as metástases tumorais; (v) inibir o crescimento do tumor; (vi) prevenir ou retardar a ocorrência e/ou re- corrência do tumor; e/ou (vii) aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas associados ao câncer. Uma dosagem eficaz pode ser admi- nistrada em uma ou mais administrações. Para fins da presente inven- ção, uma dosagem eficaz de um composto ou um sal do mesmo, ou composição farmacêutica, é uma quantidade suficiente para obter tra- tamento profilático ou terapêutico, direta ou indiretamente. Pretende-se e deve ser entendido que uma dosagem eficaz de um composto ou sal do mesmo, ou composição farmacêutica, pode ou não ser alcançada em conjunto com outro medicamento, composto ou composição far- macêutica. Assim, uma "dosagem eficaz" pode ser considerada no contexto da administração de um ou mais agentes terapêuticos, e um único agente pode ser considerado administrado em quantidade eficaz se, em conjunto com um ou mais de outros agentes, um resultado de- sejável pode ser ou é alcançado.
[0031] Conforme usado aqui, o termo "indivíduo" é um mamífero,
C2-Cs alquinila, halogênio, -CN, -OR?, -SRô, -NRºRº, -NO>2, -C=NH (OR), -C(O)Rô, -OC(O)R3, -C(0)ORº?, -C(O)NRºR!%, -OC(O)NRºR"º, -NREC(O)Rº, -NREC(O0)ORº, -NREC(O)JNRºR!º, -S(O)Rô, -S(O)2R$, -NRES(O)Rº, -C(O)NRES(O)R, -NRES(O) R%, -C(O)NRES(O)-Rº, -S(O)NRºR!%, -S(O)NRºR*%, -P(O)(ORº)(OR”%), C3-Cs cicloalquila, he- terociíclila de 3-12 elementos, heteroarila de 5 a 10 elementos, Ce-C1a arila, -(C1-C3 alquileno)CN, -(C1-C3 alquileno)OR, -(C1-C3 alquileno) SR3, -(C1-C3 alquileno)NRºR", -(C1-C3 alquileno)CF3, -(C1-C3 alquile- no)NO>2, -C=NH(OR), -(C1-C3 alquileno)JC(O)Rô, -(C1-C3 alquileno)OC (O)R?, -(C1-C3 alquileno)C(O0)OR, -(C1-C;3 alquileno)C(O)NRºR"º, -(C1- C3 alquileno)JOC(O)NRºR"%, -(C1-C3 alquileno)NREC(O)Rº, -(C1-C3 al- quileno )NRºC(O0)OR?º, -(C1-C3 alquileno )NR&EC(O)NRºR"º, -(C1-C3 alqui- leno)S(O)Rô, -(C1-C3 alquileno)S(O)2R3, -(C1-C3 alquileno)NR$S(O)Rº, -C(O)(C1-C3 alquileno )NRºS(O)Rº, -(C1-C3 alquileno JNRS(O)2Rº, -(C1- C3 alquileno)C(O)NRES(O)2Rº, -(C1-C3 alquileno)JS(O)NRºRI, -(C1-C3 alquileno)S(O)NRºR"º%, -(C1-C3 alquileno)P(O)(ORº)(OR!%), -(C1-C;3 al- quileno)(C3-Cse cicloalquila), -(C1-C3 alquileno)(heterociíclila de 3-12 elementos), -(C;-C3 alquileno)(heteroarila de 5-10 elementos) ou -(C1-C3 alquileno)(C6-C14 arila), em que cada Rº, Rº e Rº é, indepen- dentemente, opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -OR'!, -NRUÚRI2, -C(O)R, -CN, -S(O)R!!, -S(O)2R!!, -P(O)(OR!I)(OR"2), -(C1-C3 alquileno)OR!!, -(C1-C3 alquileno)NRUR!?, -(C--C3 alquile- no)C(O)R'!, -(C1-C3 alquileno)S(O)R!!, -(C1-C3 alquileno)S(O)2R'!, -(C1-C3 alquileno)P(O)(OR*)(OR2), C3-Cs cicloalquila ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por oxo, -OH ou halogênio;
em que, quando R' é C1-Cs alquila, Rº é diferente de -NRºR!º e Rº é diferente de -C(O)R:;
------ é uma ligação simples ou uma ligação dupla em que, quando ------ é uma ligação dupla, R? é oxo;
vuvr" é uma ligação simples ou uma ligação dupla em que,
quando vuvv é uma ligação dupla, Rº é oxo;
um de ------ e vvvv" é uma ligação dupla e o outro é uma ligação simples;
A é C65-C12 arila, heteroarila de 5 a 10 elementos, carbociclo de 9 a 10 elementos ou heterociclo de 9 a 10 elementos, em que a Cs- C12 arila, heteroarila de 5 a 10 elementos, carbociclo de 9 a 10 ele- mentos ou heterociclo de 9 a 10 elementos de A é opcionalmente ain- da substituído por R$;
B é fenila, heteroarila de 5 a 6 elementos, carbociclo de 5 a 6 elementos, heterociclo de 5 a 6 elementos ou heteroarila de 9 a 10 elementos, em que a fenila, heteroarila de 5 a 6 elementos, carbociclo de 5 a 6 elementos, heterociclo de 5 a 6 elementos ou heteroarila de 9 a 10 elementos de B é opcionalmente ainda substituído por R*;
em que, quando B é heterociclo de 5 a 6 elementos, A é diferente de fenila ou piridila opcionalmente ainda substituída por R;
cada Rº e R' é independentemente oxo, C1-Cs alquila, C2- Cs alquenila, C2-Cs alquinila, halogênio, -CN, -OR8, -SR8, -NRºR"º, -NO>2, -C=NH(OR?), -C(O)Rô, -OC(OJ)Rô, -C(O0)ORS, -C(O)NRºR"º, -OC(O)NRºR'!º, -NRºC(O)Rº, -NREC(O)JOR%º, -NRºC(O)JNRºR"º, -S(O)R8, -S(O):R8, -NRES(O)R%?, -C(O)NRºS(O)Rº, -NR$S(O)2Rº, -C(O)NRºS(O)2Rº, -S(O)NRºR!%, -S(O)aNRºR!%, -P(O)(ORº)(OR"), Ca- Cs cicloalquila, heterociclila de 3-12 elementos, heteroarila de 5 a 10 elementos, Ce-C14 arila, -(C1-C3 alquileno)CN, -(C1-C3 alquileno)OR?, -(C1-C3 alquileno)SR8, -(C1-C3 alquileno )NRºR!º, -(C1-C;3 alquileno)CF3, -(C1-C3 alquileno)NO>2, -C=NH(OR$), -(C1-C;3 alquileno)JC(O)Rô, -(C1-C3 alquileno)OC(O)R?à, -(C1--C3 alquileno)JC(O)JOR?, -(Cr-C; —alquile- no)C(O)NRºR!º, -(C-C3 alquileno)OC(O)NRºR!º, -(C--C3a alquile- No)NRºC(O)Rº, -(CrC3 —alquileno)NREC(OJORº, -(Cr-C3 —alquile- no)NRºC(O)NRºR!, -(C-C3 alquileno)S(O)R?, -(C--C3 —alquile- no)S(O)2.R$, +(C1--C; alquileno)NRºS(O)Rº, -C(O)(C1-C3s alquile-
no)NRºS(O)Rº, -(C--C3; alquileno)NRIS(O)Rº, +(C1-C; —alquile- no)C(O)NRºS(O)2Rº, -(C1-C3 alquileno)S(O)NRºR!º, -(C1-C3 alquile- no)S(O)ANRºR!%, -(C1-C3 alquileno)P(O)(ORº)(OR*9), -(C1-C3 alquile- no)(C3-Cs cicloalquila), -(C1-C3 alquileno)(heterociclila de 3-12 elemen- tos), -(C1-C;3 alquileno)(heteroarila de 5-10 elementos) ou -(C1-C;3 alqui- leno)(Cs-C14 arila), em que cada Rº e R' é, independentemente, opcio- nalmente substituído por halogênio, oxo, -OR!!, -NR!IRI2, -C(O)R!, -CN, -S(O)R'!, -S(O)2R"!, -P(O)(OR!)(OR!2), -(C1-C3 alquileno)OR"!, -(C1-C3 alquileno)NR$IR?, -(C1-C3 alquileno)JC(O)R!!, -(C1-C3 alquile- no)S(O)R'!, -(C1-C3 alquileno)JS(O)2R"!, -(C1-C3 alquile- no)P(O)(OR!)(OR'2), C3-Cs cicloalquila ou C1-Cs alquila opcionalmen- te substituída por oxo, -OH ou halogênio;
cada R$ é independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila, Ca- Cs alquenila, C2-Cs alquinila, C3-Ce cicloalquila, Ce-C14 arila, heteroarila de 5-6 elementos, heterociclila de 3-6 elementos, -(C1-C;3 alquile- no)(C3-Cs cicloalquila), -(C1-C3 alquileno)(C6-C14 arila), -(C1-C;3 alquile- no)(heteroarila de 5-6 elementos) ou -(C1-C;3 alquileno)(heterociclila de 3-6 elementos), em que a C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila, C2-Cs alquini- la, C3-Cs cicloalquila, Ce-C14 arila, heteroarila de 5-6 elementos, hete- rociclila de 3-6 elementos, -(C1-C3 alquileno)(C3-Cs cicloalquila), -(C1- C3 alquileno)(Ce6-C14 arila), -(C1-C3 alquileno)(heteroarila de 5-6 ele- mentos) e -(C1-C3 alquileno)(heterociclila de 3-6 elementos) de Rº são, independentemente, opcionalmente substituídos por halogênio, oxo, -CN, -OR*3, -NR16R!4, -P(O)(OR*39)(OR*º), fenila opcionalmente substi- tuída por halogênio ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por ha- logênio, -OH ou oxo;
Rº e R'º são, cada um independentemente, hidrogênio, C1- Cs alquila, C2-C6 alquenila, C2-Cs6 alquinila, C3-Cs cicloalquila, Ce-C14 arila, heteroarila de 5-6 elementos, heterociíclila de 3-6 elementos, -(C1-C3 alquileno)NRIRI?, -(C1-C3 alquileno)(C3-Cs cicloalquila), -(C1-
C3 alquileno)(heterociclla de 3-6 elementos), -(C;-C3 alquile- no)(heteroarila de 5-6 elementos) ou -(C1-C3 alquileno)(Cs arila), em que a C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila, C2-Cs alquinila, C3-Cs cicloalquila, Ce6-C14 arila, heteroarila de 5-6 elementos, heterociclila de 3-6 elemen- tos, -(C-C3; —alquileno)(C3-Cs = cicloalguila) -(C;--C3; = alquile- no)(heterociclila de 3-6 elementos), -(C1-C;3 alquileno)(heteroarila de 5- 6 elementos) e -(C1-C;3 alquileno)(Cs arila) de Rº e R'º são, indepen- dentemente, opcionalmente substituídos por halogênio, oxo, -CN, -OR*3, -NR!ºR* ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por halo- gênio, -OH ou oxo;
ou Rº e R'º são tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar uma heterociíclila de 3-6 elementos op- cionalmente substituída por halogênio, oxo, -OR'!3, -NRºR*º ou C1-Cs6 alquila opcionalmente substituída por halogênio, oxo ou -OH;
R*! e R!? são, cada um independentemente, hidrogênio, C1- Cs alquila opcionalmente substituída por halogênio ou oxo, C2-Cs al- quenila opcionalmente substituída por halogênio ou 0x0 ou C2-Cs al- quinila opcionalmente substituída por halogênio ou oxo;
ou R'' e R? são tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar uma heterociclila de 3-6 elementos op- cionalmente substituída por halogênio, oxo ou C1-Cs alquila opcional- mente substituída por halogênio ou oxo; e
R'? e R'!º são, cada um independentemente, hidrogênio, C1- Cs alquila opcionalmente substituída por halogênio ou oxo, C2-Cs al- quenila opcionalmente substituída por halogênio ou 0x0 ou C2-Cs al- quinila opcionalmente substituída por halogênio ou oxo;
ou R'? e R!º são tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar uma heterociclila de 3-6 elementos op- cionalmente substituída por halogênio, oxo ou C1-Cs alquila opcional- mente substituída por oxo ou halogênio.
no)(C3-Cs cicloalquila), -(C1-C;3 alquileno)(heterociclila de 3-12 elemen- tos), -(C1-C;3 alquileno)(heteroarila de 5-10 elementos) ou -(C1-C3 alqui- leno)(Cs-C14 arila), em que cada Rº, Rº e Rº é, independentemente, opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -OR!!, -NRURº?, -C(O)R!, -CN, -S(O)R!!, -S(0)2R"!, -P(O)(ORI)(OR2), -(C1-C3 alqui- leno)OR!, -(C1-C3g alquileno)NRUR!2, -(C--C3g alquileno)C(O)R', -(C1-C3 alquileno)S(O)R"!, -(C1-C3 alquileno)S(O)2R!!, -(C1-C3 alquile- no)P(O)(OR!)(OR"2?), C3-Cs cicloalquila ou C1-Cs alquila opcionalmen- te substituída por oxo, -OH ou halogênio;
em que, quando R' é C1-Cs alquila, Rº é diferente de -NRºR!º e Rº é diferente de -OC(O)Rº;
------ é uma ligação simples ou uma ligação dupla em que, quando ------ é uma ligação dupla, R? é oxo;
vuvurv" é uma ligação simples ou uma ligação dupla em que, quando vuvv é uma ligação dupla, Rº é oxo;
um de ------ e vuvvvw" é uma ligação dupla e o outro é uma ligação simples;
A é Ce-C12 arila, heteroarila de 5 a 10 elementos, carbociclo de 9 a 10 elementos ou heterociclo de 9 a 10 elementos, em que a Cs- C12 arila, heteroarila de 5 a 10 elementos, carbociclo de 9 a 10 ele- mentos ou heterociclo de 9 a 10 elementos de A é opcionalmente ain- da substituído por R$;
B é fenila, heteroarila de 5 a 6 elementos, carbociclo de 5 a 6 elementos, heterociclo de 5 a 6 elementos ou heteroarila de 9 a 10 elementos, em que a fenila, heteroarila de 5 a 6 elementos, carbociclo de 5 a 6 elementos, heterociclo de 5 a 6 elementos ou heteroarila de 9 a 10 elementos de B é opcionalmente ainda substituído por R*;
em que, quando B é heterociclo de 5 a 6 elementos, A é diferente de fenila ou piridila opcionalmente ainda substituída por R*;
cada Rº e R' é independentemente oxo, C1-Cs alquila, C2-
Cs alquenila, C2-Cs alquinila, halogênio, -CN, -ORô, -SR8ô, -NRºR"º, -NO>2, -C=NH(ORº), -C(OJ)Rô, -OC(OJ)Rº, -C(O0)JORº, -C(O)NRºR'º, -OC(O)NRºR'!º, -NREC(O)R%, -NRºC(O)JOR?, -NREC(O)NRºR"º, -S(O)R8, -S(O):Rô, -NR6S(O)R?, -C(O)NRºS(O)Rº, -NR$S(O)-Rº, -C(O)NRºS(O)2Rº, -S(O)NRºR%, -S(O)NRºR!%, -P(O)(ORº)(OR"), C3- Cs cicloalquila, heterociclila de 3-12 elementos, heteroarila de 5 a 10 elementos, Cs-C14 arila, -(C1-C3 alquileno)CN, -(C1-C3 alquileno)OR?, -(C1-C3 alquileno)SR3, -(C1-C3 alquileno )JNRºR!º, -(C1-C;3 alquileno)CFs3, -(C1-C3 alquileno)NO>2, -C=NH(ORº), -(C1-C3 alquileno)JC(O)Rº, -(C1-C3 alquileno )JOC(O)R8, -(C1-C;3 alquileno)C(O0)ORS, -(C1-C;3 alquileno)C(O) NRºR*%, -(C1-C3 alquileno)OC(O)NRºR'º, -(C1-C; alquileno )NR8EC(O)Rº, (C1-C3 alquileno)NREC(O0)OR%, (C1-C3 alquileno)NREC(O)NRºR"º, -(C1-C3 alquileno)S(O)R8, -(C1-C3 alquileno)S(O)2Rô, -(C1-C3 alquileno) NRºS(O)Rº, -C(O)(C1-C3 alquileno )NRES(O)Rº, -(C1-C3 alquileno)NRêS (O)2Rº, -(C1-C3 alquileno)JC(O)NRÍS(O)2Rº, -(C1-C3 alquileno)S(O) NRºR!º, -(C1-C3 alquileno)S(O)ANRºR!%, -(C1-C3 alquileno)P(O)(ORº) (OR), -(C1-C3 alquileno)(C3-Cs cicloalquila), -(C1-C3 alquileno)(hete- rociíclila de 3-12 elementos), -(C1+-C3 alquileno)(heteroarila de 5-10 elementos) ou -(C1-C3 alquileno)(C6-C14 arila), em que cada Rô e R' é, independentemente, opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -OR!1, -NRURI2, -C(O)R, -CN, -S(O)R'!, -S(O)2R"!, -P(O)(OR”) (OR*?), -(C1-C3 alquileno)JOR!!, -(C1-C3 alquileno)NRUIR!?, -(C1-C;3 al- quileno)C(O)R'!, -(C1-C3 alquileno)S(O)R*!, -(C1-C3 alquileno)S(O)2R', -(C1-C3 alquileno)P(O)(OR*)(OR2), C3-Cs cicloalquila ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por oxo, -OH ou halogênio;
Rº é independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila, C2-Cs alquinila, C3-Cs cicloalquila, Ce-C14 arila, heteroarila de 5-6 elementos ou heterociclila de 3-6 elementos, em que a C1-Cs alqui- la, C2-Cs alquenila, C2-Cs alquinila, C3a-Cs cicloalquila, C6-C14 arila, he- teroarila de 5-6 elementos e heterociclila de 3-6 elementos são, inde-
pendentemente, opcionalmente substituídos por halogênio, oxo, -CN, -OR"3, -NRI?R4, -P(O)(OR*)(OR*%), fenila opcionalmente substituída por halogênio ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por halogê- nio, -OH ou 0x0;
Rº e R'º são, cada um independentemente, hidrogênio, C1- Cs alquila, C2-C6 alquenila, C2-Cs alquinila, C3-Cs cicloalquila, Ce-C14 arila, heteroarila de 5-6 elementos ou heterociclila de 3-6 elementos, em que a C1-Cs alquila, C2-Cs6 alquenila, C2-Cs6 alquinila, C3-Cs cicloal- quila, Ce-C14 arila, heteroarila de 5-6 elementos e heterociclila de 3-6 elementos são, independentemente, opcionalmente substituídos por halogênio, oxo, -CN, -OR'!3, -NR'ºR!* ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por halogênio, -OH ou oxo;
ou Rº e R'º são tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar uma heterociclila de 3-6 elementos op- cionalmente substituída por halogênio, oxo, -OR'!3, -NRºR"* ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por halogênio, oxo ou -OH;
R*! e R!? são, cada um independentemente, hidrogênio, C1- Cs alquila opcionalmente substituída por halogênio ou oxo, C2-Cs al- quenila opcionalmente substituída por halogênio ou 0x0 ou C2-Cs al- quinila opcionalmente substituída por halogênio ou oxo;
ou R'' e R? são tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar uma heterociclila de 3-6 elementos op- cionalmente substituída por halogênio, oxo ou C1-Cs alquila opcional- mente substituída por halogênio ou oxo; e
R'? e R'!º são, cada um independentemente, hidrogênio, C1- Cs alquila opcionalmente substituída por halogênio ou oxo, C2-Cs« al- quenila opcionalmente substituída por halogênio ou 0x0 ou C2-Cs al- quinila opcionalmente substituída por halogênio ou oxo;
ou R'? e R'1º são tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar uma heterociclila de 3-6 elementos op-
cionalmente substituída por halogênio, oxo ou C1-Cs alquila opcional- mente substituída por oxo ou halogênio.
[0036] Em algumas modalidades do composto de Fórmula (1), A é selecionado a partir do grupo que consiste em Ce-C12 arila e heteroari- la de 5 a 10 elementos, em que a Cs-C12 arila e heteroarila de 5 a 10 elementos de A são opcionalmente ainda substituídas por Rº. Em al- gumas modalidades do composto de Fórmula (1), B é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila e heteroarila de 5 a 6 elemen- tos, em que a fenila e heteroarila de 5 a 6 elementos de B são opcio- nalmente ainda substituídas por R'. Em algumas modalidades do composto de Fórmula (I), A é selecionado a partir do grupo que consis- te em Cs-C12 arila e heteroarila de 5 a 10 elementos, em que a Cs-C1i2 arila e heteroarila de 5 a 10 elementos de A são opcionalmente ainda substituídas por Rº e B é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila e heteroarila de 5 a 6 elementos, em que a fenila e heteroarila de 5 a 6 elementos de B são opcionalmente ainda substituídas por R.
[0037] Em algumas modalidades de Fórmula (1), Rº, Rº e Rº são, independentemente, C1-Cs alquila, C2-Ce alquenila, C2-Cs alquinila, ha- logênio, -CN, -OR?, -SR8, -NRºR"º, -C(O)NRºR!%, -NREC(O)Rº?, -NRC (O)NRºR!º, -S(O)R8, -S(O)2R?, -NRºS(O)Rº, -NRES(O)2R?, -S(O)NRº R1º, -S(O)NRºR!º, C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3-12 elementos, heteroarila de 5 a 10 elementos ou Ce-C14 arila.
[0038] Em algumas modalidades de Fórmula (1), Rº, Rº e Rº são, independentemente, C1-Cs alquila, C2-Cs6 alquenila, C2-Cs alquinila, ha- logênio, -CN, -OR8, -SR8, -NRºR!º, -C(O)NRºR!º, -NREC(O)Rº, C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3-12 elementos, heteroarila de 5 a 10 ele- mentos ou Cs6-C14 arila.
[0039] Em algumas modalidades de Fórmula (1), Rº, Rº e Rº são, independentemente, C1-Cs alquila, halogênio, -CN, -OR?, -SRº ou -NRºR'º,
aceitável de qualquer um dos anteriores, em que A, B, R', R&, RRe Rº são conforme definido para a Fórmula (1).
[0047] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), pelo menos um de R?, Rº e Rº não é H. Em algumas modalidades, pe- lo menos um de R?, Rº e Rº é C1-Cs alquila, halogênio, Ce-C1a arila, -CN, ou -ORê. Em algumas modalidades, R', R?à, Rº e Rº são, cada um, H.
[0048] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), (11) ou (III), Rº é C1-C6 alquila, C2-Cs alquenila, C2-Cs6 alquinila, halogê- nio, -CN, -ORô, -SR8, -NRºR, -C(O)NRºR!º, -NREC(O)Rº, -NREC (O)NRºR”º, -S(O)R8, -S(O)2R8, -NRES(O)Rº, -NRES(O)2Rº, -S(O)NRº Rº, -S(O)LNRºR!º%, C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3-12 elementos, heteroarila de 5 a 10 elementos ou Ce-C14 arila. Em algumas modali- dades de um composto de Fórmula (1), (II) ou (III), Rº é C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila, C2-Cs alquinila, halogênio, -CN, -OR$, -SRô, -NRºR"º, -C(O)NRºR*º, -NRºC(OJ)Rº, C3-Cs6 cicloalquila, heterociclila de 3-12 elementos, heteroarila de 5 a 10 elementos ou Ce-C14 arila. Em algu- mas modalidades de um composto de Fórmula (1), (11) ou (III), R' é C1- Cs alquila, halogênio, -CN, -ORº, -SRº ou -NRºR"º, Em algumas moda- lidades de um composto de Fórmula (1), (II) ou (III), Rº é -CH3, halogê- nio, -CN ou -OCH3. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), (11) ou (III), R' é H ou metila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), (II) ou (III), Rº é H, C1-Cs alquila, halogê- nio, -CN, ou -ORô. Em algumas modalidades de um composto de Fór- mula (1), (11) ou (III), R' é H ou C1-Cs alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), (II) ou (III), R' é H ou metila. Em al- gumas modalidades, R' é H.
[0049] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), (11) ou (III), R? é C1-C6 alquila, C2-Cs alquenila, C2-Cs alquinila, halogê- nio, -CN, -ORº, -SR8, -NRºRº, -C(O)NRºR!º, -NREC(O)Rº, -NR$C(O)
NRºR*%, -S(O)R8, -S(O)2R8, -NRES(O)Rº, -NRES(O)2Rº, -S(O)NRºR"º, -S(O)aNRºR*º%, C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3-12 elementos, hete- roarila de 5 a 10 elementos ou Cs-C14 arila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), (II) ou (III), R? é C1-Cs alquila, Ca-C6 alquenila, C2-Cs alquinila, halogênio, -CN, -OR$, -SRô, -NRºR!º, -C(O) NRºR1º, -NR$EC(O)Rº?, C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3-12 elemen- tos, heteroarila de 5 a 10 elementos ou Cs-C14 arila. Em algumas mo- dalidades de um composto de Fórmula (1), (II) ou (III), R? é C1-Cs alqui- la, halogênio, -CN, -OR?, -SRº ou -NRºR*º, Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), (11) ou (III), R? é -CH3, halogênio, -CN ou -OCH3. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), (11) ou (III), R? é H ou metila. Em algumas modalidades de um compos- to de Fórmula (1), (II) ou (III), R? é H, C1-Cs alquila, halogênio, -CN, ou -ORº?. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), (Il) ou (Ill), R? é oxo.
[0050] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), (11) ou (III), Rº é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-Cs6 alquinila, halogê- nio, -CN, -OR8, -SR8, -NRºR!%, -C(O)NRºR!, -NREC(O)Rº, -NREC(O) NRºR*º, -S(O)R8, -S(O)2R8, -NRES(O)Rº, -NR$S(O)2Rº, -S(O)NRºR"º, -S(O)aNRºR!º%, C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3-12 elementos, hete- roarila de 5 a 10 elementos ou Ce-C14 arila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), (II) ou (III), Rº é C1-Cs alquila, C2-C6 alquenila, C2-Cs alquinila, halogênio, -CN, -ORº, -SRºô, -NRºR"º, -C(O) NRºR1º, -NR$EC(O)Rº?, C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3-12 elemen- tos, heteroarila de 5 a 10 elementos ou Cs-C14 arila. Em algumas mo- dalidades de um composto de Fórmula (1), (11) ou (III), Rº é C1-Cs alqui- la, halogênio, -CN, -OR$, -SRô ou -NRºR”º. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), (11) ou (III), Rº é -CH3, halogênio, -CN ou -OCH3. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), (11) ou (III), R$ é H ou metila. Em algumas modalidades de um compos-
to de Fórmula (1), (II) ou (III), Rº é H, C1-Cs alquila, halogênio, -CN, ou -ORº.
[0051] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), (11) ou (III), Rº é C1-C6s alquila, C2-C6 alquenila, C2-Cs alquinila, halogê- nio, -CN, -OR8, -SR8, -NRºR!º, -C(O)NRºR*, -NREC(O)Rº, -NREC(O) NRºR*º, -S(O)R8, -S(O)2Rô, -NRES(O)Rº%º, -NRES(O)2Rº, -S(O)NRºR'º, -S(O)aNRºR!º%, C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3-12 elementos, hete- roarila de 5 a 10 elementos ou Cs-C14 arila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), (II) ou (III), Rº é C1-Cs alquila, Ca-Ce alquenila, C2-Cs alquinila, halogênio, -CN, -OR8, -SRô, -NRºR"º, -C(O) NRºR!º, -NREC(O)Rº, C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3-12 elemen- tos, heteroarila de 5 a 10 elementos ou Ce-C14 arila. Em algumas mo- dalidades de um composto de Fórmula (1), (11) ou (III), Rº é C1-Cs alqui- la, halogênio, -CN, -OR3, -SRô ou -NRºR*º. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), (11) ou (III), Rº é -CH3, halogênio, -CN ou -OCH3. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), (11) ou (III), Rº é H ou metila. Em algumas modalidades de um compos- to de Fórmula (1), (II) ou (III), Rº é H, C1-Cs alquila, halogênio, -CN, ou -ORº?. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), (Il) ou (Ill), Rº é oxo.
[0052] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), (11) ou (III), Rº é C1-C6 alquila, C2-Cs alquenila, C2-Cs6 alquinila, halogê- nio, -CN, -ORº, -SR8, -NRºRº, -C(O)NRºR!º, -NREC(O)Rº, -NR$C(O) NRºR*º, -S(O)R8, -S(O)2Rô, -NRES(O)Rº%º, -NRES(O)2Rº, -S(O)NRºR'º, -S(O)aNRºR!º%, C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3-12 elementos, hete- roarila de 5 a 10 elementos ou Cs-C14 arila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), (11) ou (III), Rº é C1-Cs alquila, C2-C6 alquenila, C2-Cs alquinila, halogênio, -CN, -OR$, -SRô, -NRºR!º, -C(O) NRºR*º, -NREC(O)Rº, C3-Cs cicloalquila, heterociíclila de 3-12 elemen- tos, heteroarila de 5 a 10 elementos ou Cs-C14 arila. Em algumas mo-
dalidades de um composto de Fórmula (1), (11) ou (III), Rº é C1-Cs alqui- la, halogênio, -CN, -OR?, -SRº ou -NRºR*º, Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), (II) ou (III), Rº é -CHs3, halogênio, -CN ou -OCH3. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), (11) ou (III), Rº é H ou metila. Em algumas modalidades de um compos- to de Fórmula (1), (II) ou (III), Rº é H, C1-Cs alquila, halogênio, -CN, ou -ORº?. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), (Il) ou (III), Rº é H, C1-Cs alquila, halogênio, -CN, ou -ORº. Em algumas modalidades, Rº é H. Em modalidades particulares de um composto de Fórmula (1), (11) ou (III), R' é H ou C1-Cs alquila (tal como metila) e Rº é H, C1-Cs alquila, halogênio, -CN, ou -ORº.
[0053] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), (11) ou (III), A é C6-C12 arila opcionalmente ainda substituída por Rº. Em algumas modalidades, A é fenila ou naftila opcionalmente substituída por R$. Em algumas modalidades, A é fenila. Em algumas modalida- des, A é naftila. Em algumas modalidades, A é fenila ou naftila substi- tuída por um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio, -CN, -OR?, -SRô, -NRºR!º%º, -NO>, -C(O)Rô, -C(0)OR?, -C(O)NRºR!%, -C(O) NR$S(O)2Rº, -OC(OJ)R8, -OC(O)NRºR'º, -NREC(O)R?, -NRºC(O)NRº R*º, -S(O)Rô, -S(O)2Rô, C3-Cs cicloalquila e C1-Cs alquila opcionalmen- te substituída por halogênio. Em algumas modalidades, A é fenila substituída por um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio, -CN, -OH, -OC1-Cs alquila, -NH2, -NO>2, C3-Cs cicloalquila e C1-Cs alqui- la opcionalmente substituída por halogênio. Em algumas modalidades, A é fenila substituída por um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio, -OH e C1-Cs alquila.
[0054] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), (11) ou (Ill), A é heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente ainda substituída por Rº. Em algumas modalidades, A é selecionado a partir do grupo que consiste em piridila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxalini-
la, cinolinila, quinazolinila, naftiridinila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzoimidazoíla, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiofenila, isotiazolila, tiazoli- la, tiadiazolila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, tetrazinila, indolila, isoindolila, indazolila, benzotriazolila, benzofuranila, benzoiso- xazolila, benzoxadiazolila, benzotiofenila, benzoisotiazolila, benzotiadi- azolila, pirrolopiridinila, pirazolopiridinila, imidazopiridinila, triazolopiri- dinila, furopiridinila, oxazolopiridinila, isoxazolopiridinila, oxadiazolopiri- dinila, tienopiridinila, tiazolopiridinila, isotiazolopiridinila, tiadiazolopiri- dinila, tienopiridinila, ftalazinila, pirazolotiazolila, pirazolotiazolila e imi- dazotiazolila, cada uma opcionalmente substituída por Rº. Em uma va- riação, a substituição opcional por Rô fornece uma porção que é não substituída. Em uma variação, a substituição opcional por Rº fornece uma porção que é substituída por 1-3 Rô, os quais podem ser os mes- mos ou diferentes.
[0055] Em algumas modalidades, A é uma heteroarila de 10 ele- mentos opcionalmente ainda substituída por Rº, em que a heteroarila de 10 elementos é um sistema fundido de 6/6-anéis (i.e., um sistema de anel formado ao fundir um anel de 6 elementos com um anel de 6 elementos). Em algumas modalidades, A é uma heteroarila de 9 ele- mentos, em que a heteroarila de 9 elementos é um sistema fundido de 6/5-anéis (i.e., um sistema de anel formado ao fundir um anel de 6 elementos com um anel de 5 elementos). Em algumas modalidades, o sistema fundido de 6/5-anéis de A é ligado ao restante do composto através do anel de 6 elementos. Em outras modalidades, o sistema fundido de 6/5-anéis de A é ligado ao restante do composto através do anel de 5 elementos.
[0056] Em algumas modalidades, A é selecionado a partir do gru- po que consiste em:
anel de 6 elementos com um anel de 6 elementos). Em algumas mo- dalidades, A é um carbociclo de 9 elementos, em que o carbociclo de 9 elementos é um sistema fundido de 6/5-anéis (i.e., um sistema de anel formado ao fundir um anel de 6 elementos com um anel de 5 elementos). Em algumas modalidades, o sistema fundido de 6/5-anéis de A é ligado ao restante do composto através do anel de 6 elemen- tos. Em outras modalidades, o sistema fundido de 6/5-anéis de A é ligado ao restante do composto através do anel de 5 elementos. Em algumas modalidades, A é um carbociclo totalmente saturado de 9 a elementos. Em algumas modalidades, A é um carbociclo parcial- mente saturado de 9 a 10 elementos. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), (11) ou (Ill), A é selecionado a partir do grupo que consiste em deca-hidronaftalenila, octa-hidroindenila, 1,2,3,4-tetra- hidronaftalenila e 2,3-di-hidroindenila, cada um opcionalmente substi- tuído por R$. Em algumas modalidades, A é um carbociclo de 9 a 10 elementos opcionalmente ainda substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio, -CN, -OR8, -SR8, -NRºR!º, -NO,, -C(O)Rô, -C(0)JOR8, -C(O)INRºR!º, -C(O)NRºS(O).R%º, -OC(O)R3, -OC(O)NRºR!º, -NREC(O)Rº, -NREC(O)NRºR!º, -S(O)Rºô, -S(O)2Rô, Ca- Cs cicloalquila e C1-Cs alquila opcionalmente substituída por halogênio. Em algumas modalidades, A é um carbociclo de 9 a 10 elementos op- cionalmente ainda substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de C1-Cs alquila, halogênio, -CN, -OH e -OC1-Cs alquila.
[0058] Em algumas modalidades, A é um heterociclo de 9 a 10 elementos opcionalmente ainda substituído por Rº. Em algumas moda- lidades, A é um heterociclo de 10 elementos opcionalmente ainda substituído por Rº, em que o heterociclo de 10 elementos é um siste- ma fundido de 6/6-anéis (i.e., um sistema de anel formado ao fundir um anel de 6 elementos com um anel de 6 elementos). Em algumas modalidades, A é um heterociclo de 9 elementos, em que o heterociclo
R? e Rº é 0x0. Em uma de tais variações, cada descrição de A é com- binada, em um aspecto, com uma variação na qual R', R?º, Rà, Rº são, cada um, hidrogênio e Rº é oxo. Em outra de tais variações, cada des- crição de A é combinada, em um aspecto, com uma variação na qual R1, R3, R4, Rº são, cada um, hidrogênio e R? é oxo. Tais modalidades podem ser ainda combinadas com cada descrição de B.
[0065] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), (11) ou (III), B é fenila opcionalmente ainda substituída por R'. Em al- gumas modalidades, B é heteroarila de 5 a 6 elementos opcionalmen- te ainda substituída por R”. Em algumas modalidades, B é pirrolila, pi- razolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiofenila, isotiazolila, tiazolila, tiadiazolila, piridila, piridazi- nila, pirimidinila, pirazinila, triazinila ou tetrazinila, cada uma opcional- mente substituída por R/. Em algumas modalidades, B é furanila, piri- dinila, oxazoíla ou oxadiazoíla, cada uma opcionalmente substituída por R.
[0066] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), (11) ou (Ill), B é um carbociclo de 5 a 6 elementos opcionalmente ainda substituído por R”. Em algumas modalidades, B é um carbociclo total- mente saturado de 5 a 6 elementos opcionalmente ainda substituído por R”. Em algumas modalidades, B é ciclopentila ou ciclo-hexila opci- onalmente ainda substituída por R”. Em algumas modalidades, B é um carbociclo de 5 a 6 elementos opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio, -CN, -OR$, -SRº, -“NRºR!º, -NO>2, -C(O)Rô, -C(0)OR?, -C(O)NRºR!º, -C(O)NRES(O)2Rº, -OC(O)Rô, -OC(O)NRºR!º, -NRC(O)Rº, -NRºC(O)NRºR"%, -S(O)Rº, -S(O)2Rº, C3-Cs cicloalquila e C1-Cs alquila opcionalmente substituída por halogênio. Em algumas modalidades, B é um carbociclo de 5a 6 elementos opcionalmente substituído por halogênio.
[0067] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1),
(11) ou (III), B é um heterociclo de 5 a 6 elementos opcionalmente ainda substituído por R/. Em algumas modalidades, B é um heterociclo to- talmente saturado de 5 a 6 elementos opcionalmente ainda substituído por R”. Em algumas modalidades, B é pirrolidinila, pirazolidinila, imi- dazolidinila, tetra-hidrofuranila, 1,3-dioxolanila, tetra-hidrotiofenila, oxa- tiolanila, sulfolanila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, dioxa- nila, tianila, ditianila, tritianila, morfolinila, tiomorfolinila opcionalmente ainda substituída por R'. Em algumas modalidades, B é um heterociclo de 5 a 6 elementos opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio, -CN, -OR8, -SR8, -NRºR!º, -NO,, -C(O)Rô3, -C(O0)JOR8, -C(O)NRºR, -C(O)NRºS(O)2Rº, -OC(OJ)R:, -OC(O)NRºR!º, -NREC(O)Rº?, -NREC(O)NRºR!º, -S(O)Rºô, -S(O)2R?, C3- Cs cicloalquila e C1-Cs alquila opcionalmente substituída por halogênio. Em algumas modalidades, B é um heterociclo de 5 a 6 elementos op- cionalmente substituído por halogênio.
[0068] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), (11) ou (Ill), B é uma heteroarila de 9 a 10 elementos opcionalmente ainda substituída por R”. Em algumas modalidades, B é selecionado a partir do grupo que consiste em piridila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, cinolinila, quinazolinila, naftiridinila, benzoxazolila, benzo- tiazolila, benzoimidazoí(la, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, te- trazolila, furanila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiofenila, isotiazoli- la, tiazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, te- trazinila, indolila, isoindolila, indazolila, benzotriazolila, benzofuranila, benzoisoxazolila, benzoxadiazolila, benzotiofenila, benzoisotiazolila, benzotiadiazolila, pirrolopiridinila, pirazolopiridinila, imidazopiridinila, triazolopiridinila, furopiridinila, oxazolopiridinila, isoxazolopiridinila, oxadiazolopiridinila, tienopiridinila, tiazolopiridinila, isotiazolopiridinila, tiadiazolopiridinila, tienopiridinila, ftalazinila, pirazolotiazolila, pirazoloti- azolila e imidazotiazolila, cada uma opcionalmente substituída por R*.
tuída por R”. Em algumas modalidades, A é heteroarila de 5 a 10 ele- mentos opcionalmente ainda substituída por Rº e B é fenila opcionalmen- te ainda substituída por R/. Em algumas modalidades, A é heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente ainda substituída por Rº e B é he- teroarila de 5 a 6 elementos opcionalmente ainda substituída por R*.
[0074] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), (11) ou (Ill), A é carbociclo de 9 a 10 elementos ou heterociclo de 9 a 10 elementos, cada um opcionalmente ainda substituído por Rº e B é feni- la, heteroarila de 5 a 6 elementos, carbociclo de 5 a 6 elementos ou heterociclo de 5 a 6 elementos, cada um opcionalmente ainda substitu- ido por R”. Em algumas modalidades, A é carbociclo de 9 a 10 ele- mentos opcionalmente ainda substituído por Rº e B é fenila opcional- mente ainda substituída por R/. Em algumas modalidades, A é carbo- ciclo de 9 a 10 elementos opcionalmente ainda substituído por Rº e B é heteroarila de 5 a 6 elementos opcionalmente ainda substituída por R”. Em algumas modalidades, A é carbociclo de 9 a 10 elementos op- cionalmente ainda substituído por Rº e B é carbociclo de 5 a 6 elemen- tos opcionalmente ainda substituído por R/. Em algumas modalidades, A é carbociclo de 9 a 10 elementos opcionalmente ainda substituído por Rº e B é heterociclo de 5 a 6 elementos opcionalmente ainda subs- tituído por R”.
[0075] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), (11) ou (Ill), A é Cs-C12 arila ou heteroarila de 5 a 10 elementos, cada uma opcionalmente ainda substituída por Rº e B é carbociclo de 5a 6 elementos ou heterociclo de 5 a 6 elementos, cada um opcionalmente ainda substituído por R”. Em algumas modalidades, A é Ce-C12 arila opcionalmente ainda substituída por Rº e B é carbociclo de 5 a 6 ele- mentos opcionalmente ainda substituído por R”. Em algumas modali- dades, A é Cs-C12 arila opcionalmente ainda substituída por Rº e B é heterociclo de 5 a 6 elementos opcionalmente ainda substituído por R.
um de R$º, R6º, R6º, R6d, R6êº e R$ é Cl e um de R$, R6º, R6º, R$, Rºº e Rº é metila.
Em algumas modalidades, R*º é C1-Cs alquila.
Em algu- mas modalidades, Rºº é C1-Cs alquila.
Em algumas modalidades, Rºº é C1-Cs alquila.
Em algumas modalidades, Rº é C1-Cs alquila.
Em algu- mas modalidades, Rºº é C1-Cs alquila.
Em algumas modalidades, Rº é C1-Cs alquila.
Em algumas modalidades, R%*ºº é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila.
Em algumas mo- dalidades, Rº* é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila.
Em algumas modalidades, Rºº é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila.
Em algumas modalidades, Rº* é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila.
Em algumas modalidades, Rºº é me- tila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc- butila.
Em algumas modalidades, Rº é metila, etila, n-propila, isopropi- la, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila.
Em algumas modalida- des, R%º é C1-Cs alquila e Rºº é halogênio.
Em algumas modalidades, R$º é C1-Cs alquila e Rºº é halogênio.
Em algumas modalidades, Rº% é C1-Cs alquila e Rº* é halogênio.
Em algumas modalidades, R6º é C1-C6 alquila e Rºº é halogênio.
Em algumas modalidades, R%ºº é C1-Cs alqui- la e Rº é halogênio.
Em algumas modalidades, Rºº é C1-Cs alquila e R$º é halogênio.
Em algumas modalidades, Rºº é C1-Cs alquila e Rº& é halogênio.
Em algumas modalidades, Rºº é C1-Cs alquila e Rºº é halo- gênio.
Em algumas modalidades, R$º é C1-Cs alquila e Rºº é halogênio.
Em algumas modalidades, Rºº é C1-Cs alquila e Rº é halogênio.
Em algumas modalidades, Rºº é C1-Cs alquila e Rºº é halogênio.
Em algu- mas modalidades, R6º é C1-Cs alquila e Rºº é halogênio.
Em algumas modalidades, Rºº é C1-Cs alquila e Rºº é halogênio.
Em algumas mo- dalidades, Rºº é C1-Cs alquila e Rºº é halogênio.
Em algumas modali- dades, R6º é C1-Cs alquila e Rº é halogênio.
Em algumas modalida- des, R% é C1-Cs alquila e Rºº é halogênio.
Em algumas modalidades,
algumas modalidades, Rºº é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila.
Em algumas modalidades, Rºº é me- tila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc- butila.
Em algumas modalidades, Rº é metila, etila, n-propila, isopropi- la, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila.
Em algumas modalida- des, Rºº é C1-Cs alquila e Rºº é halogênio.
Em algumas modalidades, R$ é C1-Cs alquila e Rºº é halogênio.
Em algumas modalidades, Rºº é C1-Cs alquila e Rºº é halogênio.
Em algumas modalidades, Rºº é C1-C6 alquila e Rºº é halogênio.
Em algumas modalidades, Rºº é C1-Cs alqui- la e Rº é halogênio.
Em algumas modalidades, Rºº é C1-Cs alquila e Rºº é halogênio.
Em algumas modalidades, Rºº é C1-Cs alquila e Rº&º é halogênio.
Em algumas modalidades, Rºº é C1-Cs alquila e Rºº é halo- gênio.
Em algumas modalidades, Rºº é C1-Cs alquila e Rºº é halogênio.
Em algumas modalidades, Rºº é C1-Cs alquila e Rº é halogênio.
Em algumas modalidades, Rºº é C1-Cs alquila e Rºº é halogênio.
Em algu- mas modalidades, R6º é C1-Cs alquila e Rºº é halogênio.
Em algumas modalidades, Rºº é C1-Cs alquila e Rºº é halogênio.
Em algumas mo- dalidades, Rºº é C1-Cs alquila e Rºº é halogênio.
Em algumas modali- dades, R6ºº é C1-Cs alquila e Rº é halogênio.
Em algumas modalida- des, Rºº é C1-Cs alquila e Rºº é halogênio.
Em algumas modalidades, R$ é C1-Cs alquila e Rºº é halogênio.
Em algumas modalidades, Rº é C1-Cs alquila e Rºº é halogênio.
Em algumas modalidades, R*º é C1-C6 alquila e Rºº é halogênio.
Em algumas modalidades, Rºº é C1-Cs alqui- la e Rº é halogênio.
Em algumas modalidades, Rºº é C1-Cs alquila e Rºº é halogênio.
Em algumas modalidades, Rº*º é C1-Cs alquila e Rºº é halogênio.
Em algumas modalidades, Rºº é C1-Cs alquila e Rºº é halo- gênio.
Em algumas modalidades, Rº*º é C1-Cs alquila e Rºº é halogênio.
Em algumas modalidades, Rºº é C1-Cs alquila e Rº é halogênio.
Em algumas modalidades, Rº* é C1-Cs6 alquila e Rºº é halogênio.
Em algu- mas modalidades, Rº é C1-Cs alquila e Rºº é halogênio.
Em algumas
[00121] Também são fornecidos sais dos compostos citados aqui, tais como sais farmaceuticamente aceitáveis. A invenção também in- clui qualquer uma ou todas as formas estereoquímicas, incluindo quaisquer formas enantioméricas ou diastereoméricas e quaisquer tautômeros ou outras formas dos compostos descritos.
[00122] Um composto conforme detalhado aqui pode, em um as- pecto, estar em uma forma purificada e composições que compreen- dem um composto em formas purificadas são detalhadas aqui. São fornecidas composições que compreendem um composto conforme detalhado aqui ou um sal do mesmo, tais como composições de com- postos substancialmente puras. Em algumas modalidades, uma com- posição que contém um composto conforme detalhado aqui, ou um sal do mesmo, está em forma substancialmente pura. Salvo indicação em contrário, "substancialmente pura" significa uma composição que con- tém não mais de 35 % de impurezas, em que impurezas denota um composto diferente do composto que compreende a maioria da com- posição ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, é fornecida uma composição de um composto substancialmente puro ou um sal do mesmo, em que a composição não contém mais de 25 %, 20 %, 15 %, % ou 5 % de impurezas. Em algumas modalidades, é fornecida uma composição de composto substancialmente pura, ou um sal do mesmo, em que a composição contém ou não mais de 3 %, 2%, 1% ou 0,5 % de impurezas.
[00123] “Compostos representativos estão listados na Tabela 1. De- ve ser entendido que enantiômeros e diastereômeros individuais, se não representados, são abrangidos aqui e suas estruturas correspon- dentes podem ser prontamente determinadas a partir dos mesmos.
=— z o — o zI 7 J o zI = Z ZzIT 2 / £ / o = 7 Y — 2 — E == FZ EV goEBY” Zz Zz
TA A q / o Zz o 2 o o o
E o o oo 2 = = o = O: ZzIT / Oo ZzI o ZzI S ( / CCZ o —. Zz — É Zz — z = o o == z EDS VV ' Z Zz
TA A RN / o Zz z 3 & : Ê - i E Ss S z +
Ê
— o o o Vs 8 FA a 7 7X É | - 8 VIORIOO z O TA 22 = / o 2 o 2 o o o
E o o o = = = / 7 É = o AF 42% | o ; O. E
DA O O Zz Zz = A TA o 2 Ú 2 ã 7 = ê í E & o S S : +
Ê
[00124] Em algumas modalidades, são fornecidos aqui compostos descritos na Tabela 1, ou um tautômero ou isômero dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, e usos dos mesmos.
[00125] As modalidades e variações descritas aqui são adequadas para compostos de qualquer fórmula detalhada aqui, onde aplicável.
[00126] Exemplos representativos de compostos detalhados aqui, incluindo intermediários e compostos finais de acordo com a presente invenção, são representados aqui. Deve ser entendido que, em um aspecto, qualquer um dos compostos pode ser usado nos métodos detalhados aqui incluindo, quando aplicável, compostos intermediários que podem ser isolados e administrados a um indivíduo.
[00127] Os compostos representados aqui podem estar presentes como sais, mesmo que os sais não sejam representados, e deve ser entendido que a presente i abrange todos os sais e solvatos dos com- postos representados aqui, bem como a forma não sal e não solvato do composto, conforme é bem entendido por aqueles versados na téc- nica. Em algumas modalidades, os sais dos compostos fornecidos aqui são sais farmaceuticamente aceitáveis. Quando uma ou mais porções amina terciária estão presentes no composto, os N-óxidos também são fornecidos e descritos.
[00128] Onde formas tautoméricas podem estar presentes para qualquer um dos compostos descritos aqui, toda e qualquer forma tau- tomérica é considerada, embora apenas uma ou algumas das formas tautoméricas possam ser explicitamente representadas. As formas tau- toméricas especificamente descritas podem ou não ser as formas pre- dominantes em solução ou quando usadas de acordo com os métodos descritos aqui.
[00129] A presente invenção também inclui qualquer uma ou todas as formas estereoquímicas, incluindo quaisquer formas enantioméricas algumas modalidades, o composto é isotopicamente marcado, tal co- mo um composto isotopicamente marcado de fórmula (1) ou variações descritas aqui, em que uma fração de um ou mais átomos é substituí- da por um isótopo do mesmo elemento. Isótopos exemplificativos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, cloro, tais como ?H, 3H, 11C, 13C, 14C IN, 15O, 17O, PP, Ss, 16F, CI. Deter- minados compostos isotopicamente marcados (por exemplo, *H e *C) são úteis no estudo de distribuição tecidual de compostos ou substra- tos. A incorporação de isótopos mais pesados, tal como deutério (2H), pode conferir determinadas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, um aumento na meia-vida in vivo, ou requisitos de dosagem reduzidos e, portanto, pode ser pre- ferida em alguns casos.
[00134] Os compostos isotopicamente marcados da presente in- venção podem, em geral, ser preparados por meio de métodos e téc- nicas padrão conhecidos por aqueles versados na técnica ou através de procedimentos similares àqueles descritos nos Exemplos anexos, substituindo reagentes isotopicamente marcados apropriados pelos reagentes marcados correspondentes.
[00135] A invenção também inclui um ou todos os metabólitos de qualquer um dos compostos descritos. Os metabólitos podem incluir qualquer espécie química gerada por uma biotransformação de qual- quer um dos compostos descritos, tais como intermediários e produtos do metabolismo do composto, tais como aqueles que seriam gerados in vivo após administração a um ser humano.
[00136] Artigos de manufatura compreendem um composto descrito aqui, ou um sal ou solvato do mesmo, em um recipiente adequado. O recipiente pode ser um frasco, garrafa, ampola, seringa pré-carregada, bolsa iv e assim por diante.
[00137] De preferência, os compostos detalhados aqui estão bio- disponíveis por via oral. No entanto, os compostos também podem ser formulados para administração parentérica (por exemplo, intravenosa).
[00138] Um ou vários compostos descritos aqui podem ser usados na preparação de um medicamento que combina o composto ou com- postos como um ingrediente ativo com um veículo farmacologicamente aceitável, o qual é conhecido na técnica. Dependendo da forma tera- pêutica do medicamento, o veículo pode estar em várias formas. Em uma variação, a fabricação de um medicamento é para uso em qual- quer um dos métodos descritos aqui, e.g., para o tratamento de cân- cer. Métodos Sintéticos Gerais
[00139] Os compostos da invenção podem ser preparados através de vários processos, conforme geralmente descrito abaixo e, mais es- pecificamente, nos Exemplos a seguir (tais como os esquemas forne- cidos nos Exemplos abaixo). Nas descrições de processo a seguir, os símbolos, quando usados nas fórmulas representadas, devem ser en- tendidos como representando os grupos descritos acima em relação às fórmulas contidas aqui.
[00140] Onde se deseja obter um enantiômero específico de um composto, isto pode ser realizado a partir de uma mistura correspon- dente de enantiômeros usando qualquer procedimento convencional adequado para separar ou decompor enantiômeros. Assim, por exem- plo, os derivados diastereoméricos podem ser produzidos por meio de reação de uma mistura de enantiômeros, e.g, um racemato e um composto quiral apropriado. Os diastereômeros podem, então, ser se- parados através de qualquer meio conveniente, por exemplo, por meio de cristalização, e o enantiômero desejado recuperado. Em outro pro- cesso de decomposição, um racemato pode ser separado usando cromatografia líquida de alta eficiência quiral. Alternativamente, se de-
sejado, um enantiômero particular pode ser obtido usando um inter- mediário quiral apropriado em um dos processos descritos.
[00141] Cromatografia, recristalização e outros procedimentos con- vencionais de separação também podem ser usados com produtos intermediários ou finais, onde se deseja obter um isômero específico de um composto ou purificar o produto de uma reação.
[00142] —Solvatos e/ou polimorfos de um composto fornecido aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo também são conside- rados. Os solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não este- quiométricas de um solvente e, em geral, são formados durante o pro- cesso de cristalização. Hidratos são formados quando o solvente é água e alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Os poli- morfos incluem as diferentes configurações de acondicionamento de cristais da mesma composição elementar de um composto. Os poli- morfos têm, em geral, diferentes padrões de difração de raios X, es- pectros de infravermelho, pontos de fusão, densidade, dureza, formato de cristal, propriedades ópticas e elétricas, estabilidade e/ou solubili- dade. Vários fatores, tais como o solvente de recristalização, a taxa de cristalização e a temperatura de armazenamento, podem fazer com que uma única forma de cristal predomine.
[00143] Em algumas modalidades, os compostos da fórmula (1) po- dem ser sintetizados de acordo com os Esquemas 1, 2,3,4 ou 5. Esquema 1 À — sd — LX, = AA Er oe Re o
PAX | RR 7X Bia EONa = Br AANX es mms RA em que A e B são conforme definido para a fórmula (|) ou qualquer variação dos mesmos detalhada aqui. Deve ser entendido que modifi- cações do Esquema 1 podem ser feitas, tal como substituição adicio- nal das estruturas representadas. Exemplos particulares são forneci- dos na seção Exemplos abaixo. Esquema 2 o o n o o pwoma O 7 ww NS ERR memçer O ca A ow A o no É. oo o o 4 > ) 2 BON xo de Pd B Le x 7 BONÔNIO em que A e B são conforme definido para a fórmula (1) ou qualquer variação dos mesmos detalhada aqui. Deve ser entendido que modifi- cações do Esquema 2 podem ser feitas, tal como substituição adicio- nal das estruturas representadas. Exemplos particulares são forneci- dos na seção Exemplos abaixo. Esquema 3 em OO no, e om o ee Ã, nes = Ã LI Em LIS pescal? É Ogre LX Eee Ooo
PP Etapa 5 IAN
X se ro. a BB, o A a A-enBus or A e "e. " A TT complexo de Pd ATA, complexo de Pd AI, Etanol OS Etapa 8 Etapa 7 Etapa 6 Etapa 9 | as l — em que A e B e Rº são conforme definidos para a fórmula (1), ou qual- quer variação dos mesmos detalhada aqui. Deve ser entendido que modificações do Esquema 3 podem ser feitas, tal como substituição adicional das estruturas representadas. Exemplos particulares são for- necidos na seção Exemplos abaixo. Esquema 4 o OH 9 $ 8 co Nôn EDOHOB cr NNE SN Etapa 2 e NÔ NH Etapa 3 e NNH Etapa 1 Etapa 4 Ss sa HH o o o o E o BONO O Etapa7 gosÔi, Etapa 6 BON NH ElapaS ec NÔô NH nes o o eme Jos tiver Lu o o o o A a 9 s BNOCNOO Etapa9 BON BO NÔSNH BONONOR em que A, B, Re R? são conforme definidos para a fórmula (I), ou qualquer variação dos mesmos detalhada aqui. Deve ser entendido que modificações do Esquema 4 podem ser feitas, tal como substitui- ção adicional das estruturas representadas. Exemplos particulares são fornecidos na seção Exemplos abaixo. Esquema 5 x oH o N o A-Sn(Bu); A nÓLA ou a Prom x xr A
LX KA KA Se a e ge Ss e &. CI” “NÓONH, complexo de Pd CI” “NONH, CI” “NONH, ? Etapa 1 ] Etapa 2 B-Sn(Bu)s ou o o o sou o e Na E S | | mos do BO NÓSNH, Etapa 4 BONS RE em que A, B e R? são conforme definidos para a fórmula (|), ou qual- quer variação dos mesmos detalhada aqui. Deve ser entendido que modificações do Esquema 4 podem ser feitas, tal como substituição adicional das estruturas representadas. Exemplos particulares são for-
necidos na seção Exemplos abaixo.
[00144] Deve ser entendido que o Esquema Sintético Geral 1, Es- quema 2, Esquema 3, Esquema 4 e Esquema 5 apresentam vias sin- téticas que envolvem etapas claramente familiares para aqueles ver- sados na técnica, em que os substituintes descritos nos compostos de fórmula (1) mencionados aqui podem ser variados com uma escolha das matérias-primas e reagentes adequados usados nas etapas apre- sentadas. Composições e Formulações Farmacêuticas
[00145] “Composições farmacêuticas de qualquer um dos compos- tos detalhados aqui são abrangidas pela presente invenção. Assim, a presente invenção inclui composições farmacêuticas que compreen- dem um composto conforme detalhado aqui ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo e um veículo ou excipiente farmaceutica- mente aceitável. Em um aspecto, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de adição de ácido, tal como um sal formado com um ácido inorgânico ou orgânico. As composições farmacêuticas podem assumir uma forma adequada para administração oral, bucal, parentérica, na- sal, tópica ou retal ou uma forma adequada para administração por inalação.
[00146] Um composto conforme detalhado aqui pode, em um as- pecto, estar em uma forma purificada e composições que compreen- dem um composto em formas purificadas são detalhadas aqui. São fornecidas composições que compreendem um composto conforme detalhado aqui ou um sal do mesmo, tais como composições de com- postos substancialmente puros. Em algumas modalidades, uma com- posição que contém um composto conforme detalhado aqui ou um sal do mesmo está em forma substancialmente pura.
[00147] Em uma variação, os compostos aqui são compostos sinté- ticos preparados para administração a um indivíduo. Em outra varia-
ção, são fornecidas composições que contêm um composto na forma substancialmente pura. Em outra variação, a presente invenção abrange composições farmacêuticas que compreendem um composto detalhado aqui e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em outra variação, são fornecidos métodos de administração de um composto. As formas purificadas, composições farmacêuticas e métodos de ad- ministração dos compostos são adequados para qualquer composto ou forma do mesmo detalhada aqui.
[00148] Um composto detalhado aqui ou sal do mesmo pode ser formulado para qualquer via de administração disponível, incluindo uma forma de administração oral, mucosal (e.g., nasal, sublingual, va- ginal, bucal ou retal), parentérica (e.g., intramuscular, subcutânea ou intravenosa), tópica ou transdérmica. Um composto ou sal do mesmo pode ser formulado com veículos adequados para fornecer formas de administração que incluem, porém sem limitações, comprimidos, com- primido oval, cápsulas (tais como cápsulas de gelatina dura ou cápsu- las de gelatina macia elástica), hóstias, trociscos, pastilhas, gomas, dispersões, supositórios, unguentos, cataplasmas (poultices), pastas, pós, curativos, cremes, soluções, adesivos, aerossóis (e.g., spray na- sal ou inaladores), géis, suspensões (e.g., suspensões líquidas aquo- sas ou não aquosas, emulsões óleo-em-água ou emulsões líquidas água-em-óleo), soluções e elixires.
[00149] Um ou vários compostos descritos aqui ou um sal dos mesmos podem ser usados na preparação de uma formulação, tal como uma formulação farmacêutica, ao combinar o composto ou com- postos, ou um sal dos mesmos, como ingrediente ativo com um veícu- lo farmaceuticamente aceitável, tais como aqueles mencionados aci- ma. Dependendo da forma terapêutica do sistema (e.g., adesivo trans- dérmico vs. comprimido oral), o veículo pode estar em várias formas. Além disso, as formulações farmacêuticas podem conter conservan-
tes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umidificantes, emulsifican- tes, adoçantes, corantes, reguladores e sais para ajuste da pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes. As for- mulações que compreendem o composto também podem conter ou- tras substâncias que têm propriedades terapêuticas valiosas. As for- mulações farmacêuticas podem ser preparadas por meio de métodos farmacêuticos conhecidos. Formulações adequadas podem ser encon- tradas, e.g., em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publis- hing Company, Filadélfia, PA, 20º ed. (2000), o qual é aqui incorporado por referência.
[00150] Os compostos conforme descritos aqui podem ser adminis- trados a indivíduos em uma forma de composições orais geralmente aceitas, tais como comprimidos, comprimidos revestidos e cápsulas de gel em um envoltório duro ou macio, emulsões ou suspensões. Exem- plos de veículos os quais podem ser usados para a preparação de tais composições são lactose, amido de milho ou derivados do mesmo, talco, estearato ou sais do mesmo, etc. Os veículos aceitáveis para cápsulas de gel com envoltório macio são, por exemplo, óleos vege- tais, cera, gorduras, polióis semissólidos e líquidos e assim por diante. Além disso, as formulações farmacêuticas podem conter conservan- tes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umidificantes, emulsifican- tes, adoçantes, corantes, reguladores e sais para ajuste da pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes.
[00151] Qualquer um dos compostos descritos aqui pode ser formu- lado em um comprimido em qualquer forma de dosagem descrita, por exemplo, um composto conforme descrito aqui ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo pode ser formulado como um comprimi- do de 10 mg.
[00152] Também são descritas composições que compreendem um composto fornecido aqui. Em uma variação, a composição compreen-
de um composto ou sal do mesmo e um veículo ou excipiente farma- ceuticamente aceitável. Em outra variação, é fornecida uma composi- ção de composto substancialmente puro.
Métodos de Uso
[00153] Os compostos e composições detalhados aqui, tal como uma composição farmacêutica que contém um composto de qualquer fórmula fornecida aqui ou um sal do mesmo e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável, podem ser usados nos métodos de ad- ministração e tratamento conforme fornecido aqui. Os compostos e composições também podem ser usados em métodos in vitro, tais co- mo métodos in vitro de administração de um composto ou composição a células para fins de triagem e/ou para realização de ensaios de con- trole de qualidade.
[00154] É fornecido aqui um método de tratamento de uma doença em um indivíduo que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (1) ou qualquer modalidade, variação ou aspecto do mesmo (coletivamente, um composto de fórmula (1) ou os presentes compostos ou os compostos detalhados ou descritos aqui) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao indivíduo. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de uma doença mediada por uma via de sinalização de receptor acoplado à proteína G em um indivíduo que compreende administrar uma quan- tidade eficaz de um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo ao indivíduo. Em algumas modalidades, a doença é mediada por um receptor acoplado à proteína G de classe A. Em algumas modalidades, a doença é mediada por um receptor aco- plado à proteína G de classe B. Em algumas modalidades, a doença é mediada por um receptor acoplado à proteína G de classe C. Em al- gumas modalidades, o receptor acoplado à proteína G é um receptor acoplado à proteína G purinérgico. Em algumas modalidades, o recep-
tor acoplado à proteína G é um receptor de adenosina, tal como qual- quer um dos receptores A, Aza, Az2g e Az.
[00155] Acredita-se que os presentes compostos ou sais dos mes- mos sejam eficazes para o tratamento de uma variedade de doenças e transtornos. Por exemplo, em algumas modalidades, as presentes composições podem ser usadas para tratar uma doença proliferativa, tal como câncer. Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sóli- do. Em algumas modalidades, o câncer é qualquer um de um tumor em adultos e crianças, carcinoma mixoide e de células redondas, tu- mores localmente avançados, câncer metastático, sarcomas de teci- dos moles humanos, incluindo sarcoma de Ewing, metástases de cân- cer, incluindo metástases linfáticas, carcinoma espinocelular, particu- larmente da cabeça e pescoço, carcinoma de células escamosas do esôfago, carcinoma oral, doenças malignas de células sanguíneas, incluindo mieloma múltiplo, leucemias, incluindo leucemia linfocítica aguda, leucemia não linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica crônica e leucemia de células pilosas, linfomas de efusão), câncer de pulmão com linfoma tímico, incluindo carcinoma de células pequenas, linfoma cutâneo de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, câncer do córtex adrenal, tumores produtores de ACTH, câncer de células não pequenas, câncer de mama, incluindo carcinoma de células pequenas e carcinoma dutal, câncer gastrintesti- nal, incluindo câncer de estômago, câncer de cólon, câncer colorretal, pólipos associados à neoplasia colorretal, câncer de pâncreas, câncer de fígado, cânceres urológicos, incluindo câncer de bexiga, incluindo tumores primários superficiais da bexiga, carcinoma invasivo de célu- las transitórias da bexiga e câncer de bexiga invasivo muscular, câncer de próstata, doenças malignas do trato genital feminino, incluindo car- cinoma ovariano, neoplasias epiteliais peritoneais primárias, carcinoma cervical, câncer de endométrio uterino, câncer vaginal, câncer de vul-
va, câncer uterino e tumores sólidos no folículo ovariano, malignidades do trato genital masculino, incluindo câncer de testículo e câncer de pênis, câncer de rim, incluindo carcinoma de células renais, câncer cerebral, incluindo tumores intrínsecos do cérebro, neuroblastoma, tu- mores astrocitários do cérebro, gliomas, invasão metastática de célu- las tumorais no sistema nervoso central, câncer ósseo, incluindo oste- omas e osteossarcomas, câncer de pele, incluindo melanoma, pro- gressão tumoral de queratinócitos da pele humana, câncer de células escamosas, câncer de tiroide, retinoblastoma, neuroblastoma, derrame peritoneal, derrame pleural maligno, mesotelioma, tumores de Wilms, câncer de vesícula biliar, neoplasias trofoblásticas, hemangiopericito- ma e sarcoma de Kaposi.
[00156] Em algumas modalidades, os presentes compostos ou sais dos mesmos são usados no tratamento de tumores que produzem al- tos níveis de ATP e/ou adenosina. Por exemplo, em algumas modali- dades, a concentração extracelular de adenosina é 10-20 vezes maior no tumor comparado com o tecido adjacente. Em algumas modalida- des, os presentes compostos ou sais dos mesmos são usados no tra- tamento de tumores que expressam altos níveis de uma ectonucleoti- dase. Em algumas modalidades, a ectonucleotidase é CD39. Em al- gumas modalidades, a ectonucleotidase é CD73.
[00157] Também é fornecido aqui um método para melhorar uma resposta imune em um indivíduo que precisa do mesmo que compre- ende administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao indivíduo. Sa- be-se que os receptores de adenosina desempenham um papel imu- nossupressor na biologia do câncer. Altos níveis de adenosina presen- tes no microambiente do tumor se ligam aos receptores de adenosina nas células imunes para fornecer um microambiente imunossupressor. Especificamente, a ligação da adenosina ao receptor Az2a fornece um sinal imunossupressor que inibe a proliferação de células T, a produ- ção de citocinas e a citotoxicidade. A sinalização ao receptor Aa foi implicada na inibição mediada por adenosina da citotoxicidade de célu- las NK, produção de citocinas por células NKT e regulação positiva de CDA40L. Portanto, o uso de um antagonista do receptor Aa, tais como aqueles fornecidos aqui, pode reverter o efeito imunossupressor da adenosina em células imunes. Em algumas modalidades, a resposta imune é aprimorada por um composto de fórmula (|) ou um sal do mesmo que aprimora a atividade de células assassinas naturais (em inglês, Natural Killer - NK). Em algumas modalidades, os presentes compostos ou sais dos mesmos aumentam a citotoxicidade mediada por células NK. Em algumas modalidades, a resposta imune é aprimo- rada ao aumentar a atividade de células T CD8*. Em algumas modali- dades, os presentes compostos ou sais dos mesmos causam uma resposta inflamatória no microambiente do tumor.
[00158] A presente invenção fornece ainda um método para aumen- tar a atividade de uma célula assassina natural em um indivíduo que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao indi- víduo. Em algumas destas modalidades, os presentes compostos ou sais dos mesmos aumentam a citotoxicidade mediada por células NK. Em algumas modalidades, um composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo aumenta o número de células NK.
[00159] Um composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo pode ser útil para modular a atividade das proteínas da via de sinalização aco- plada ao receptor de proteína G. Em algumas modalidades, um com- posto de fórmula (1) ou um sal do mesmo ativa uma proteína da via de sinalização acoplada ao receptor de proteína G (isto é, é um agonista de um receptor de proteína G). Em algumas modalidades, um compos- to de fórmula (1) ou um sal do mesmo inibe uma proteína da via de si-
nalização acoplada ao receptor de proteína G (isto é, é um antagonista do receptor de proteína G). Em algumas modalidades, um composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo é um antagonista do receptor de adenosina. Em algumas modalidades, um composto de fórmula (1), ou um sal do mesmo, é um antagonista de qualquer um dos receptores A, Aza, AzB E Az.
[00160] Consequentemente, também é fornecido aqui um método para modular a atividade de um receptor Azº em um indivíduo que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um in- divíduo. Em algumas modalidades, um composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo é um antagonista do receptor A2za. Em algumas modali- dades, um composto de fórmula (|) ou um sal do mesmo reduz a sina- lização ao receptor A2zº em pelo menos 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % ou 99 %. Em algumas modalidades, um composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo reduz a sinalização ao receptor A2º em 40-99 %, 50-99 %, 60-99 %, 70-99 %, 80-99 %, 90-99 % ou 95-99 %. Em algu- mas destas modalidades, um composto de fórmula (|) ou um sal do mesmo se liga a um receptor Az com uma IC5so de menos de 1 uM, menos de 900 nM, menos de 800 nM, menos de 700 nM, menos de 600 nM, menos de 500 nM, menos de 400 nM, menos de 300 nM, me- nos de 200 nM, menos de 100 nM, menos de 10 nM, menos de 1 nM ou menos de 100 pM. Em algumas modalidades, [composto x] se liga ao receptor Az com uma ICso de 500 nM a 100 pM, 400 nM a 100 pM, 300 nM a 100 pM, 200 nM a 100 pM ou 100 nM a 100 pM.
[00161] Também é fornecido aqui um método para modular a ativi- dade de um receptor Azg em um indivíduo que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (1) ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo. Em algumas modalidades, um composto de fórmula (|) ou um sal do mesmo é um antagonista do receptor Azs. Em algumas modalidades, um composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo reduz a sinalização ao receptor A2s em pelo menos 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % ou 99 %. Em al- gumas modalidades, um composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo reduz a sinalização ao receptor Azg em 40-99 %, 50-99 %, 60-99 %, 70-99 %, 80-99 %, 90-99 % ou 95-99 %. Em algumas destas modali- dades, um composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo se liga a um receptor Azg com uma ICso de menos de 1 uM, menos de 900 nM, me- nos de 800 nM, menos de 700 nM, menos de 600 nM, menos de 500 NM, menos de 400 nM, menos de 300 nM, menos de 200 nM, menos de 100 nM, menos de 10 nM, menos de 1 nM ou menos de 100 pM. Em algumas modalidades, um composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo se liga ao receptor Azg com uma ICs5o de 500 nM a 100 pM, 400 nM a 100 pM, 300 nM a 100 pM, 200 nM a 100 pM, ou 100 nM a 100 PM.
[00162] Também é fornecido aqui um método de modulação da ati- vidade de um receptor A; em um indivíduo que compreende adminis- trar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo. Em algumas modalidades, um composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo é um antagonista do receptor Az. Em algumas modalidades, um composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo reduz a sinalização ao receptor Az em pelo menos 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % ou 99 %. Em al- gumas modalidades, um composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo reduz a sinalização ao receptor A3z em 40-99 %, 50-99 %, 60-99 %, 70- 99 %, 80-99 %, 90-99 % ou 95-99 %. Em algumas destas modalida- des, um composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo se liga ao re-
ceptor A; com uma IC5so de menos de 1 uM, menos de 900 nM, menos de 800 nM, menos de 700 nM, menos de 600 nM, menos de 500 nM, menos de 400 nM, menos de 300 nM, menos de 200 nM, menos de 100 NM, menor que 10 nM, menos de 1 nM ou menos de 100 pM. Em algumas modalidades, um composto de fórmula (1) ou um sal do mes- mo se liga ao receptor A3 com um valor de IC5so de 500 nM a 100 pM, 400 nM a 100 pM, 300 nM a 100 pM, 200 nM a 100 pM, ou 100 nM a 100 pM.
[00163] Em algumas modalidades, a presente invenção compreen- de um método de inibição de metástase tumoral em um indivíduo que precisa do mesmo que compreender administrar um composto de fór- mula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao indiví- duo. Em algumas modalidades, a metástase é para o pulmão, fígado, linfonodo, osso, glândula adrenal, cérebro, peritônio, músculo ou vagi- na. Em algumas modalidades, um composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo inibe a metástase de células de melanoma. Em algumas modalidades, a presente invenção inclui um método para retardar me- tástases tumorais que compreende administrar um composto de fór- mula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao indiví- duo. Em algumas destas modalidades, o tempo até a metástase é re- tardado em 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 12 meses ou mais após tratamento com os compostos da presente inven- ção.
[00164] Em algumas modalidades, um composto de fórmula (1), ou um sal do mesmo, é usado para tratar um indivíduo que tem uma do- ença proliferativa, tal como câncer, conforme descrito aqui. Em algu- mas modalidades, o indivíduo está em risco de desenvolver uma do- ença proliferativa, tal como câncer. Em algumas destas modalidades, o indivíduo é determinado como estando em risco de desenvolver cân- cer com base em um ou mais fatores de risco. Em algumas destas modalidades, o fator de risco é um histórico familiar e/ou gene associ- ado ao câncer. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um câncer que expressa um alto nível de uma enzima metabolizadora de nucleo- tídeos. Em algumas modalidades, a enzima metabolizadora de nucleo- tídeos é uma nucleotidase, tal como CD73 (ecto-5'-nucleotidase, Ec- to5'NTase). Em algumas destas modalidades, o indivíduo tem um cân- cer que expressa um alto nível de uma nucleotidase, tal como CD73. Em qualquer uma destas modalidades, a enzima metabolizadora de nucleotídeos é uma ecto-nucleotidase. Em algumas modalidades, a ecto-nucleotidase degrada o monofosfato de adenosina. Em algumas modalidades, a enzima metabolizadora de nucleotídeos é CD39 (ecto- nucleosídeo trifosfato de difosfo-hidrolase 1, E-NTPDase1). Em algu- mas destas modalidades, o indivíduo tem um câncer que expressa um alto nível de CD39. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um câncer que expressa um alto nível de um receptor de adenosina, tal como o receptor Aa.
Terapia Combinada
[00165] “Conforme fornecido aqui, os compostos presentemente descritos ou um sal dos mesmos podem ativar o sistema imunológico ao modular a atividade de uma via de sinalização de receptor acoplado à proteína G, por exemplo, ao atuar como um antagonista do receptor Aa, resultando em efeitos antitumorais significativos. Consequente- mente, os presentes compostos ou um sal dos mesmos podem ser usados em combinação com outros agentes antineoplásicos para me- lhorar a imunoterapia de tumores. Em algumas modalidades, é forne- cido aqui um método de tratamento de uma doença mediada por uma via de sinalização de receptor acoplado à proteína G em um indivíduo que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um agente terapêutico adicional para o indivíduo. Em algumas modalida-
des, a doença mediada por uma via de sinalização de receptor aco- plado à proteína G é uma doença proliferativa, tal como câncer.
[00166] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é uma imunoterapia contra o câncer. Em algumas modalidades, o agen- te terapêutico adicional é um agente imunoestimulador. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional tem como alvo uma prote- ína do ponto de verificação. Em algumas modalidades, o agente tera- pêutico adicional é eficaz para estimular, aprimorar ou melhorar uma resposta imune contra um tumor.
[00167] Em outro aspecto, é fornecida aqui uma terapia combinada na qual um composto de fórmula (1) é coadministrado (o que pode ser separada ou simultaneamente) com um ou mais agentes adicionais que são eficazes em estimular respostas imunes para, deste modo, melhorar ainda mais, estimular ou regular positivamente as respostas imunes em um indivíduo. Por exemplo, é fornecido um método para estimular uma resposta imune em um indivíduo que compreende ad- ministrar ao indivíduo um composto de fórmula (1), ou um sal do mes- mo, e um ou mais anticorpos imunoestimuladores, tal como um anti- corpo anti-PD-1, um anticorpo anti-PD-L1 e/ou um anticorpo anti- CTLA-4, de modo que uma resposta imune seja estimulada no indiví- duo, por exemplo, para inibir o crescimento do tumor. Como outro exemplo, é fornecido um método para estimular uma resposta imune em um indivíduo que compreende administrar ao indivíduo um com- posto de fórmula (|), ou um sal do mesmo, e um ou mais anticorpos imunoestimuladores ou imunoterapia, tal como terapia com células T do receptor antigênico quimérico (CAR); anticorpos imunoestimulado- res, tal como um anticorpo anti-PD-1, um anticorpo anti-PD-L1 e/ou um anticorpo anti-CTLA-4, de modo que uma resposta imune seja estimu- lada no indivíduo, por exemplo, para inibir o crescimento do tumor. Em uma modalidade, é administrado ao indivíduo um composto de fórmula
(1), ou um sal do mesmo, e um anticorpo anti-PD-1. Em outra modali- dade, é administrado ao indivíduo um composto de fórmula (1), ou um sal do mesmo, e um anticorpo anti-PD-L1. Em ainda outra modalidade, é administrado ao indivíduo um composto de fórmula (1), ou um sal do mesmo, e um anticorpo anti-CTLA-4. Em outra modalidade, o anticor- po imunoestimulador (por exemplo, anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 e/ou anti-CTLA-4) é um anticorpo humano. Alternativamente, o anti- corpo imunoestimulador pode ser, por exemplo, um anticorpo quiméri- co ou humanizado (por exemplo, preparado a partir de um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 e/ou anti-CTLA-4 de camundongo). Em outra modalidade, é administrado ao indivíduo um composto de fórmula (!I), ou um sal do mesmo, e células T CAR (células T geneticamente modi- ficadas).
[00168] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para o tratamento de uma doença proliferativa (por exemplo, cân- cer) que compreende administrar um composto de fórmula (1), ou um sal do mesmo, e um anticorpo anti-PD-1 a um indivíduo. Em outras modalidades, um composto de fórmula (|), ou um sal do mesmo, é administrado em uma dose subterapêutica, o anticorpo anti-PD-1 é administrado em uma dose subterapêutica ou ambos são administra- dos em uma dose subterapêutica. Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para alterar um evento adverso associa- do ao tratamento de uma doença hiperproliferativa com um agente imunoestimulador que compreende administrar um composto de fór- mula (1I), ou um sal do mesmo, e uma dose subterapêutica de anticor- po anti-PD-1 a um indivíduo. Em determinadas modalidades, o indiví- duo é um ser humano. Em determinadas modalidades, o anticorpo an- ti-PD-1 é um anticorpo monocilonal de sequência humana.
[00169] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para o tratamento de uma doença hiperproliferativa (por exemplo,
câncer) que compreende administrar um composto de fórmula (1), ou um sal do mesmo, e um anticorpo anti-PD-L1 a um indivíduo. Em ou- tras modalidades, um composto de fórmula (1), ou um sal do mesmo, é administrado em uma dose subterapêutica, o anticorpo anti-PD-L1 é administrado em uma dose subterapêutica ou ambos são administra- dos em uma dose subterapêutica. Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para alterar um evento adverso associa- do ao tratamento de uma doença hiperproliferativa com um agente imunoestimulador que compreende administrar um composto de fór- mula (1), ou um sal do mesmo, e uma dose subterapêutica de anticor- po anti-PD-L1 a um indivíduo. Em determinadas modalidades, o indiví- duo é um ser humano. Em determinadas modalidades, o anticorpo an- ti-PD-L1 é um anticorpo monoclonal de sequência humana.
[00170] Em determinadas modalidades, a combinação de agentes terapêuticos discutida aqui pode ser administrada simultaneamente como uma composição única em um veículo farmaceuticamente acei- tável ou simultaneamente como composições separadas, cada uma em um veículo farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a combinação de agentes terapêuticos pode ser administrada sequenci- almente. Por exemplo, um anticorpo anti-CTLA-4 e um composto de fórmula (1), ou um sal do mesmo, podem ser administrados sequenci- almente, tal como administrar primeiro o anticorpo anti-CTLA-4 e de- pois um composto de fórmula (1), ou um sal do mesmo, ou administrar primeiro um composto de fórmula (1), ou um sal do mesmo, e depois um anticorpo anti-CTLA-4. Adicional ou alternativamente, um anticorpo anti-PD-1 e um composto de fórmula (1), ou um sal do mesmo, podem ser administrados sequencialmente, tal como administrar primeiro o anticorpo anti-PD-1 e depois um composto de fórmula (1), ou um sal do mesmo, ou administrar primeiro um composto de fórmula (1), ou um sal do mesmo, e depois um anticorpo anti-DP-1. Adicional ou alternativa-
mente, um anticorpo anti-PD-L1 e um composto de fórmula (|), ou um sal do mesmo, podem ser administrados sequencialmente, tal como administrar primeiro um anticorpo anti-PD-L1 e depois um composto de fórmula (|), ou um sal do mesmo, ou administrar primeiro um com- posto de fórmula (|), ou um sal do mesmo, e depois um anticorpo anti- PD-L1 segundo.
[00171] Além disso, se mais de uma dose da terapia combinada for administrada sequencialmente, a ordem da administração sequencial pode ser revertida ou mantida na mesma ordem em cada ponto de admi- nistração, administrações sequenciais podem ser combinadas com ad- ministrações simultâneas ou qualquer combinação dos mesmos.
[00172] —Opcionalmente, a combinação de um composto de fórmula (1), ou um sal do mesmo, pode ser ainda combinada com um agente imunogênico, tais como células cancerosas, antígenos tumorais purifi- cados (incluindo proteínas recombinantes, peptídeos e moléculas de carboidratos), células e células transfectadas com genes que codifi- cam citocinas estimuladoras do sistema imunológico.
[00173] Um composto de fórmula (|), ou um sal do mesmo, também pode ser combinado com tratamentos padrão para o câncer. Por exemplo, um composto de fórmula (1), ou um sal do mesmo, pode ser eficazmente combinado com regimes quimioterapêuticos. Nestes ca- sos, é possível reduzir a dose de outro reagente quimioterapêutico administrado com a combinação da presente invenção (Mokyr et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304). Outras terapias combinadas com um composto de fórmula (|), ou um sal do mesmo, incluem radia- ção, cirurgia ou privação hormonal. Os inibidores de angiogênese também podem ser combinados com um composto de fórmula (|) ou um sal do mesmo. A inibição da angiogênese leva à morte de células tumorais, as quais podem ser uma fonte de antígeno tumoral alimen- tado nas vias de apresentação de antígeno do hospedeiro.
[00174] Em outro exemplo, um composto de fórmula (1), ou um sal do mesmo, pode ser usado em conjunto com anticorpos antineoplási- cos. A título de exemplo e não desejando estar preso pela teoria, o tra- tamento com um anticorpo antineoplásico ou um anticorpo antineoplá- sico conjugado a uma toxina pode levar à morte de células cancerosas (por exemplo, células tumorais) que potencializariam uma resposta imune mediada por CTLA-4, PD-1, PD-L1 ou um composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo. Em uma modalidade exemplificativa, um tra- tamento de uma doença hiperproliferativa (por exemplo, um tumor de câncer) pode incluir um anticorpo antineoplásico em combinação com um composto de fórmula (|), ou um sal do mesmo, e anticorpos anti- CTLA-4 e/ou anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1, simultânea ou sequencialmen- te ou qualquer combinação dos mesmos, os quais podem potencializar respostas imunes antitumorais pelo hospedeiro. Outros anticorpos que podem ser usados para ativar a resposta imune do hospedeiro podem ser ainda empregados em combinação com um composto de fórmula (1) ou um sal do mesmo.
[00175] Em algumas modalidades, um composto de fórmula (1), ou um sal do mesmo, pode ser combinado com uma terapia anti-CD73, tal como um anticorpo anti-CD73.
[00176] Em algumas modalidades, um composto de fórmula (1), ou um sal do mesmo, pode ser combinado com uma terapia anti-CD39, tal como um anticorpo anti-CD39.
[00177] Em ainda outras modalidades, um composto de fórmula (1), ou um sal do mesmo, é administrado em combinação com outro anta- gonista do receptor de proteína G, tal como um antagonista de adeno- sina A: e/ou Az. Dosagem e Modo de Administração
[00178] A dose de um composto administrado a um indivíduo (tal como um ser humano) pode variar com o composto específico ou sal do mesmo, o método de administração e a doença específica, tal co- mo tipo e estágio do câncer, que está sendo tratada. Em algumas mo- dalidades, a quantidade do composto ou sal do mesmo é uma quanti- dade terapeuticamente eficaz.
[00179] A quantidade eficaz do composto pode, em um aspecto, ser uma dose entre cerca de 0,01 e cerca de 100 mg/kg. Quantidades ou doses efetivas dos compostos da invenção podem ser determinadas por meio de métodos de rotina, tais como modelagem, escalonamento de doses ou ensaios clínicos, levando em consideração fatores de ro- tina, por exemplo, o modo ou via de administração ou administração de medicamentos, a farmacocinética do agente, a gravidade e o curso da doença a ser tratada, o estado de saúde, a condição e o peso do indivíduo. Uma dose exemplificativa está na faixa de cerca de 0,7 mg a 7 g por dia, ou cerca de 7 mg a 350 mg por dia, ou cerca de 350 mg a 1,75 g por dia, ou cerca de 1,75 a 7 g por dia.
[00180] Qualquer um dos métodos fornecidos aqui pode, em um aspecto, compreender administrar a um indivíduo uma composição farmacêutica que contém uma quantidade eficaz de um composto for- necido aqui ou um sal do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00181] Um composto ou composição da invenção pode ser admi- nistrada a um indivíduo de acordo com um regime de dosagem eficaz durante um período de tempo ou duração desejado, tal como pelo me- nos cerca de um mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cer- ca de 3 meses, pelo menos cerca de 6 meses ou pelo menos cerca de 12 meses ou mais o qual, em algumas variações, pode durar a vida inteira do indivíduo. Em uma variação, o composto é administrado em um esquema diário ou intermitente. O composto pode ser administrado a um indivíduo continuamente (por exemplo, pelo menos uma vez ao dia) durante um período de tempo. A frequência de dosagem também pode ser menos de uma vez ao dia, e.g., cerca de uma dose uma vez por semana. A frequência de dosagem pode ser mais de uma vez ao dia, e.9., duas ou três vezes ao dia. A frequência de dosagem também pode ser intermitente, incluindo uma "pausa sem medicamento" (e.g., uma do- se diária durante 7 dias seguido por nenhuma dose durante 7 dias, repe- tido por qualquer período de 14 dias, tal como cerca de 2 meses, cerca de 4 meses, cerca de 6 meses ou mais). Qualquer uma das frequências de dosagem pode empregar qualquer um dos compostos descritos aqui, juntamente com qualquer uma das dosagens descritas aqui.
[00182] Os compostos fornecidos aqui ou um sal dos mesmos po- dem ser administrados a um indivíduo através de várias vias incluindo, por exemplo, intravenosa, intramuscular, subcutânea, oral e transdér- mica. Um composto fornecido aqui pode ser administrado frequente- mente em doses baixas, conhecido como 'terapia metronômica', ou como parte de uma terapia de manutenção usando o composto indivi- dualmente ou em combinação com um ou mais medicamentos adicio- nais. A terapia metronômica ou terapia de manutenção pode compre- ender administrar um composto fornecido aqui em ciclos. A terapia metronômica ou terapia de manutenção pode compreender administrar um composto fornecido aqui através da via intra-tumoral.
[00183] Em um aspecto, a invenção fornece um método de trata- mento de câncer em um indivíduo, administrando parenteralmente ao indivíduo (por exemplo, um humano) uma quantidade eficaz de um composto ou sal do mesmo. Em algumas modalidades, a via de admi- nistração é intravenosa, intra-arterial, intramuscular ou subcutânea. Em algumas modalidades, a via de administração é oral. Ainda em ou- tras modalidades, a via de administração é transdérmica.
[00184] A invenção também fornece composições (incluindo com- posições farmacêuticas) conforme descrito aqui para o uso no trata- mento, prevenção e/ou retardo do início e/ou desenvolvimento de cân-
cer e outros métodos descritos aqui. Em determinadas modalidades, a composição compreende uma formulação farmacêutica que está pre- sente em uma forma de dosagem unitária.
[00185] Também são fornecidos artigos de manufatura que com- preendem um composto da invenção ou um sal do mesmo, uma com- posição e as dosagens unitárias descritas aqui em uma embalagem adequada para uso nos métodos descritos aqui. A embalagem ade- quada é conhecida na técnica e inclui, por exemplo, frascos, vasos, ampolas, garrafas, sacos, embalagens flexíveis e assim por diante. Um artigo de manufatura pode ainda ser esterilizado e/ou selado. Kits
[00186] A presente invenção fornece ainda kits para realização dos métodos da invenção que compreendem um ou mais compostos des- critos aqui ou uma composição que compreende um composto des- crito aqui. Os kits podem empregar qualquer um dos compostos des- critos aqui. Em uma variação, o kit emprega um composto descrito aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os kits podem ser usados para qualquer um ou mais dos usos descritos aqui e, por- tanto, podem conter instruções para o tratamento de câncer.
[00187] Os kits compreendem, em geral, embalagens adequadas. Os kits podem compreender um ou mais recipientes que compreen- dem qualquer composto descrito aqui. Cada componente (se houver mais de um componente) pode ser embalado em recipientes separa- dos ou alguns componentes podem ser combinados em um recipiente onde a reatividade cruzada e o prazo de validade permitam.
[00188] Os kitspodem estarem formas de dosagem unitária, emba- lagens a granel (e.g., embalagens com várias doses) ou doses em su- bunidades. Por exemplo, podem ser fornecidos kits que contêm dosa- gens suficientes de um composto conforme descrito aqui e/ou um se- gundo composto farmaceuticamente ativo útil para uma doença deta-
lhada aqui (por exemplo, hipertensão) para permitir o tratamento eficaz de um indivíduo durante um período prolongado, tal como qualquer um de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 6 semanas, 8 se- manas, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses ou mais. Os kits também podem incluir doses unitárias múltiplas dos compostos e instruções de uso e ser embalados em quantidades sufi- cientes para armazenamento e uso em farmácias (e.g., farmácias hos- pitalares e farmácias de manipulação).
[00189] Os kits podem, opcionalmente, incluir um conjunto de ins- truções, em geral instruções por escrito, embora meios de armazena- mento eletrônico (e.g., disquete magnético ou disco óptico) que con- têm instruções relacionadas ao uso do(s) componente(s) dos métodos do presente invenção também sejam aceitáveis. As instruções incluí- das no kit incluem, em geral, informações sobre os componentes e sua administração a um indivíduo.
[00190] A invenção pode ainda ser entendida por meio de referên- cia aos exemplos a seguir, os quais são fornecidos a título de ilustra- ção e não são limitativos.
EXEMPLOS Exemplos Sintéticos Exemplo S1. Síntese de 6-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-7-fenil-1H-1,8- naftiridin-2-ona (Composto No. 1.1) nº Etapa 2 E O nº ho na SE Etapa 7 o” e Etapa 6 >D NNHA,
[00191] Etapa 1: Síntese de (E)-3-(dimetilamino)-1-fenilprop-2- en-1-ona: Uma mistura de DMF-DMA (21,9 g, 300 mmol, 3,6 equiv.) e acetofenona (10,0 g, 1,0 equiv., 83 mmol) foi aquecida a 100ºC duran- te 16h.A mistura de reação foi, então, esfriada para a TA e diluída com água gelada. Os precipitados amarelos foram filtrados sob vácuo e la- vados com água em excesso, seguido por hexano. O sólido amarelo (6 g) foi usado como tal para a próxima etapa sem purificação adicional. LCMS: 176 [M+1]*.
[00192] Etapa 2: Síntese de 2-cianoacetimidato de etila: Uma solução de malononitrila (10 g, 151,52 mmol) em éter dietílico (60 mL) foi esfriada para 0ºC. A esta mistura de reação foi adicionado etanol (7,0 g, 151,52 mmol, 1 equiv.) e HCl a 2M em éter dietílico (40 mL) e a mistura de reação foi deixada agitar a 10ºC durante 16h. Os precipita- dos formados foram filtrados e o sólido foi lavado com éter e seco para proporcionar o produto desejado (6 9, 36 %).
[00193] Etapa3: Síntese de 2-amino-6-fenilnicotinonitrila: A uma solução de (E)-3-(dimetilamino)-1-fenil-prop-2-en-1-ona (3,0 g, 18,18 mmol) em etanol (100 mL) foi adicionado cloridrato de 2- cianoetanimidato etila (3,2 g, 1,2 equiv., 21,82 mmol) e acetato de amônio (14 9, 181,8 mmol, 10 equiv.) e a mistura de reação foi deixa- da agitar a 85ºC durante 16 h. O progresso da reação foi monitorado por meio de *H RMN. A mistura de reação foi esfriada para a TA, diluí- da com água gelada (250 mL) e o sólido foi filtrado. O sólido foi lavado com hexano e seco sob vácuo para proporcionar 2,9 g (78 %) de pro- duto desejado. LCMS: 196 [M+1]*.
[00194] Etapa 4: Síntese de 2-amino-5-bromo-6- fenilnicotinonitrila: A uma solução agitada de 2-amino-6-fenil- piridina-3-carbonitrila (2,80 g, 14,36 mmol, 1,0 equiv.) em DMF (40 mL) foi adicionado NBS aos poucos (2,56 g, 14,36 mmol, 1,0 equiv.). A so- lução resultante foi entornada sobre gelo para proporcionar precipita-
dos, os quais foram filtrados sob vácuo, lavados com água em exces- SO e secos a vácuo para proporcionar o produto desejado (3 g), o qual foi usado como tal para a próxima etapa sem purificação adicional. LCMS: 274 [M+1]*.
[00195] Etapa 5: Síntese de 2-amino-5-bromo-6-fenilnicotinal- deído: A uma solução agitada de 2-amino-5-bromo-6-fenil-piridina-3- carbonitrila (1,0 g, 3,684 mmol, 1,0 equiv.) em THF (30 mL) foi adicio- nada solução a 1M de DIBAL-H em tolueno (12,7 mL, 12,7 mmol, 3,5 eq.) e a mistura de reação foi deixada agitar a 0ºC durante 45 min. O progresso da reação foi monitorado por meio de TLC e *H RMN. À mistura de reação foi adicionado HCl a 2M em água (16 mL) gota a gota a 0ºC e a mistura de reação foi deixada agitar na mesma tempe- ratura durante 10 min. A mistura de reação foi basificada com solução saturada de carbonato de sódio (20 mL) e extraída com acetato de eti- la (3 x 75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secas (Na2SO. anidro) e concentradas sob vácuo para proporcionar o sólido amarelo (0,98 g), o qual foi usado como tal para a próxima etapa sem purificação adicional. LCMS: 277 [M+1]*.
[00196] Etapa 6: Síntese de (E)-3-(2-amino-5-bromo-6-fenilpiri- din-3-il)acrilato de etila: A uma solução de 2-dietoxifosforilacetato de etila (0,98 g, 4,38 mmol, 1,0 equiv.) em THF foi adicionado NaH (0,174 g, 4,38 mmol, 1,1 equiv.) a 0ºC. A esta mistura foi adicionado 2-amino- 5-bromo-6-fenil-piridina-3-carbaldeído (1,10 g, 3,97 mmol, 1,0 equiv.). O progresso da reação foi monitorado por meio de TLC. A mistura de reação foi extinta por meio da adição de água gelada e extraída usan- do acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secas (Na2SO,. anidro) e concentradas sob vácuo para proporcionar o produto desejado como um sólido amarelo (0,210 g), o qual foi usado como tal para a próxima etapa sem purificação adicio- nal. LCMS: 347 [M+1]*.
[00197] Etapa 7 Síntese de 6-bromo-7-fenil-1,8-naftiridin-2(1H)- ona: Sódio metálico (0,106 g, 4,0 equiv., 4,6 mmol) foi adicionado a etanol (2 mL) a 0ºC. A mistura resultante foi agitada nesta temperatura durante 15 min. Uma solução de (E)-3-(2-amino-5-bromo-6-fenil-3- piridil)prop-2-enoato (0,400 g, 1,45 mmol, 1,0 equiv.) em etanol (3 mL) foi adicionada à mistura de reação acima a 0ºC e a mistura de reação resultante foi aquecida a 80ºC durante 16h. A mistura de reação foi esfriada para a TA e neutralizada por meio da adição de HCI diluído. Os precipitados resultantes foram filtrados, lavados com água em ex- cesso, seguido por lavagem com hexano e secos a vácuo para pro- porcionar o produto desejado, o qual foi purificado por meio de croma- tografia rápida em gel de sílica de fase normal para proporcionar o produto desejado (0,300 g). LCMS: 301 [M+1]*.
[00198] Etapa 8: Síntese de 6-(3-cloro-4-hidroxifenil)-7-fenil-1,8- naftiridin-2(1H)-ona: A uma solução agitada de 6-bromo-7-fenil-1H- 1,8-naftiridin-2-ona (0,140g, 0,46 mmol, 1,0 eq.) e ácido (4-cloro-3- hidroxi-fenil)borônico (0,104 g, 0,60 mmol, 1,3 eq.) em dioxano (3 mL) foi adicionado Na2CO; aq. a 2M (0,107 g, 1,0 mmol, 2,2 eq., 0,5 mL). À reação foi purgada com N> durante 5 min. Após isto, Pd(dppf)Clo- DCM (0,018 g, 5 % molar) foi adicionado e N> foi purgado novamente duran- te 5 minutos. A reação foi, então, aquecida a 100ºC durante 2h. A rea- ção foi deixada esfriar para a TA e extraída usando acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmou- ra), secas (Na2SO, anidro) e concentradas sob vácuo para proporcio- nar o sólido, o qual foi purificado por meio de cromatografia de fluido supercrítico para proporcionar o produto desejado (0,020 g, 16 %). LCMS: 349 [M+1]*.
[00199] HRMN (400 MHz, DMSO-ds) ô 12,21 (br. s., 1H), 10,26 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,98 (d, J = 9,78 Hz, 1H), 7,33 (s, 5H), 7,19 (s, 1H), 6,86 (q, J = 8,64 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 10,27 Hz, 1H).
Exemplo S2. Síntese de 6-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-7-fenil-1H-1,8- naftiridin-4-ona (Composto No. 1.2) o "o o e ão ÇA ARAÃ EMA na JH AA Etapa 3 É
[00200] Etapa 1: Síntese de 1-(2-amino-5-bromo-6-fenil-3- piridil)etanona: A uma solução agitada de 2-amino-5-bromo-6-fenil- piridina-3-carbonitrila (2,0 g, 7,380 mmol, 1,0 eq.) em THF (60 mL) foi adicionado MeMgBr a 3M em éter dietílico (11,0 g, 146,9 mmol, 20,0 equiv.) a 0ºC. A mistura de reação resultante foi agitada a 50ºC duran- te 16h. A mistura de reação foi, então, esfriada para 0ºC e extinta por meio da adição de HCI diluído. A mistura de reação ácida foi neutrali- zada usando solução aq. de bicarbonato de sódio e extraída usando acetato de etila (2 x 75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secas (Na2SO, anidro) e concentradas sob vácuo para proporcionar o sólido verde claro (2,0 g, 94 %), o qual foi usado como tal para a próxima etapa sem purificação adicional. LCMS: 291 [M+1]*.
[00201] Etapa 2: Síntese de 6-bromo-7-fenil-1H-1,8-naftiridin-4- ona: A uma solução de 1-(2-amino-5-bromo-6-fenil-3-piridil)etanona (2,0 g, 6,89 mmol, 1,0 eq.) em DMF (10 mL) foi adicionado DMFºeDMA (1,5 g, 20,68 mmol, 3,0 equiv.). A mistura de reação foi aquecida para 100ºC. Após agitação durante 3h, Cs2CO;3 (4,5 g, 13,78 mmol, 2,0 equiv.) foi adicionado e a reação foi agitada durante 16 h a 100ºC. À mistura de reação foi esfriada para 0ºC e diluída com água gelada. Os precipitados resultantes foram filtrados, lavados com água em excesso e secos a vácuo. O sólido obtido foi purificado por meio de cromato- grafia rápida em gel de sílica de fase normal para proporcionar o sólido amarelo (0,250 g, 12 %). LCMS: 301 [M+1]*.
[00202] Etapa3: Síntese de 6-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-7-fenil-1H- 1,8-naftiridin-4-0na: A uma solução agitada de 6-bromo-7-fenil-1H- 1,8-naftiridin-4-ona (0,120 g, 0,40 mmol, 1,0 eq.) e 2-cloro-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (0,127 g, 0,50 mmol, 1,25 eq.) em dioxano (5 mL) foram adicionados 0,4 mL de Na2CO; aq. a 2M (0,084 g, 0,8 mmol, 2,0 eq.) sob N>. A reação foi purgada com N, du- rante 5 min. Após isto, Pd(dppf)Cl2ºDCM (0,016 g, 5 % molar) foi adici- onado e N, foi purgado novamente durante mais 5 min. A reação foi, então, aquecida a 100ºC durante 4h. A reação foi deixada esfriar para a TA e extraída usando acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas or- gânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secas (Na2SO. anidro) e concentradas sob vácuo para proporcionar o sólido, o qual foi purifi- cado por meio de cromatografia de fluido supercrítico para proporcio- nar o produto desejado (0,017 g, 12 %). LCMS: 349 [M+1]*.
[00203] H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô 12,39 (br. s., 1H), 10,30 (br. s., 1H), 8,32 (s, 1H), 7,99 (br. s., 1H), 7,37 (d, J = 2,93 Hz, 5H), 7,18 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 6,92 - 7,00 (m, 1H), 6,88 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 7,34 Hz, 1H). Exemplo S3. Síntese de 6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-fenil-1,8-nafti- ridin-4(1H)-ona (Composto No. 1.3)
À BA o Ad gor ny o DOI ts EO O H PdfdephiCk DOM, 2M aq. Na;CO; ( > NON
[00204] A uma solução agitada de ácido (2,6-dimetilpiridin-4- il)borônico (0,73 g, 0,48 mmol, 1,2 equiv.) e 6-bromo-7-fenil-1,8- naftiridin-4(1H)-ona (0,073 g, 0,40 mmol, 1,0 equiv.) em dioxano (2 mL) foi adicionado Na2CO; (0,085 g, 0,80 mmol, 2,0 equiv.) e 0,8 mL de água. A reação foi purgada com N,? durante 5 min. A esta mistura de reação foi adicionado Pd(dppf)Cl2ºDCM (0,016 g, 5 % molar) e N? foi purgado novamente durante mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 90ºC durante 4 h. A mistura de reação foi deixada esfriar para a TA e extraída usando acetato de etila (2 x 35 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secas (Na2SO. ani- dro) e concentradas sob vácuo para proporcionar um resíduo sólido, o qual foi purificado por meio de cromatografia em coluna de fase rever- sa para proporcionar o produto desejado como um sólido esbranqui- çado (0,030 g, 22 %). LCMS: 328 [M+1]*.
[00205] H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô 12,37 (d, J = 5,38 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,93 - 8,05 (m, 1H), 7,27 - 7,47 (m, 5H), 6,89 (s, 2H), 6,15 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 2,33 (s, 6H). Exemplo S4. Síntese de 7-fenil-6-(quinolin-6-il)-1,8-naftiridin-2(1H)- ona (Composto No. 1.4)
ANP Jor CO. Br OH ARA AAA EO Pdídppf)Clz. DCM, 2M aq - SAR ” ' 90 ºC E Diana > '
[00206] A uma solução agitada de ácido quinolin-6-ilborônico (0,83 9, 0,48 mmol, 1,2 equiv.) e 6-bromo-7-fenil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (0,120 g, 0,40 mmol, 1,0 equiv.) em dioxano (4 mL) foi adicionado Na2CO;3 aquoso a 2M (0,084 g, 0,80 mmol, 2,0 equiv., 0,4 mL). A rea- ção foi purgada com N> durante 5 min. A esta mistura de reação foi adicionado Pd(dppf)Cl2ºDCM (0,016 g, 5 % molar) e N. foi purgado no- vamente durante mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 90ºC durante 4 h. A mistura de reação foi deixada esfriar para a TA e extraí- da usando acetato de etila (2 x 35 mL). As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas (salmoura), secas (Na2SO. anidro) e concentra- das sob vácuo para proporcionar um resíduo sólido, o qual foi purifica-
do por meio de cromatografia em coluna de fase reversa para propor- cionar o produto desejado como um sólido esbranquiçado (0,020 g, 14 %). LCMS: 350 [M+1]*.
[00207] HRMN (400 MHz, DMSO-ds): 8 12,32 (br. s., 1H), 9,01 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,99 - 8,18 (m, 2H), 7,93 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 4,65, 8,07 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,47, 8,80 Hz, 1H), 7,17 - 7,41 (m, 5H), 6,65 (d, J = 9,78 Hz, 1H). Exemplo S5. Síntese de 7-fenil-6-(quinolin-6-il)-1,8-naftiridin-4(1H)- ona (Composto No. 1.5)
8. Õ SO aa SER OC N Pdck(depNDEN C Ny Dioxano: H2O 8U "UU, 18h
[00208] A uma solução de 6-bromo-7-fenil-1,8-naftiridin-4(1H)-ona (100 mg, 0,33 mmol, 1 eq.) em 1,4 dioxano (8 mL):água (2 mL) foi adi- cionado ácido quinolin-6-ilborônico (68 mg, 0,39 mmol, 1,1 eq.), Na2CO; (70 mg, 0,66 mmol, 2 eq.), complexo de PdCl2(dppf)-:DCM (6 mg, 0,008 mmol, 0,025 eq.). A mistura de reação foi desoxigenada usando uma atmosfera de N; e a mistura de reação foi aquecida a 80ºC durante 18 h. A reação foi monitorada por meio de '*H RMN e LCMS. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída usando acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de fase reversa para proporcionar (8 mg, 8 %) do produto desejado. LCMS: 350 [M+1]*.
[00209] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 6,18(d, 1H), 7,30-7,40 (m, 3H), 7,40 (d, 3H), 7,58 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,02 (s, 1H),
8,48 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,90 (s, 1H). Exemplo S6. Síntese de 6-(1H-benzo[d]limidazo!-5-il)-7-fenil-1,8- naftiridin-2(1H)-ona (Composto No. 1.6) =N HN é : De " O,
E À RINS SAFE o FT 90 ºC, 18 h, Dioxano, Água Z
[00210] A uma solução agitada de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol (0,117 g, 0,48 mmol, 1,2 equiv.) e 6- bromo-7-fenil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (0,120 g, 0,40 mmol, 1,0 equiv.) em dioxano (3 mL) foi adicionado Na2CO; (0,085 g, 0,80 mmol, 2,0 equiv.) e 1 mL de água. A reação foi purgada com N> durante 5 min. À esta mistura de reação foi adicionado complexo de Pd(dppf)Clo:DCM (0,017 g, 5 % molar) e N. foi purgado novamente durante mais 5 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 90ºC durante 18 h. A mistura de rea- ção foi deixada esfriar para a TA e extraída usando acetato de etila (2 x mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secas (Na2-SO, anidro) e concentradas sob vácuo para proporcionar um resíduo sólido, o qual foi purificado por meio de cromatografia em coluna de fase reversa para proporcionar o produto desejado como um sólido esbranquiçado (0,015 g, 9 %). LCMS: 339 [M+1]*.
[00211] HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 *H RMN (400 MHz, DMSO- des) 8,14 - 8,26 (m, 2H), 8,01 (d, J = 9,21 Hz, 1H), 7,46 (br. s., 2H), 7,34 (d, J = 7,45 Hz, 2H), 7,17 - 7,30 (m, 3H), 6,97 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 9,21 Hz, 1H)
Exemplo S7. Síntese de 6-(1H-benzo[d]Jimidazol-5-il)-7-fenil-1,8- naftiridin-4(1H)-ona (Composto No. 1.7) s HN. A A, /. un
À E OA DO 7 Complexo de PA(appfCia DEM, | TC J O A. 2 NaZCOs O NO 90 ºC, 18 h, Dioxano, Água Z
[00212] A uma solução agitada de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol (0,117 g, 0,48 mmol, 1,2 equiv.) e 6-bromo-7-fenil-1,8-naftiridin-4(1H)-ona (0,120 g, 0,40 mmol, 1,0 equiv.) em dioxano (3 mL) foi adicionado Na2CO;3 (0,085 g, 0,80 mmol, 2,0 equiv.) e 1 mL de água. A reação foi purgada com N.2 durante 5 min. A esta mistura de reação foi adicionado complexo de Pd(dppf)Cla-:DCM (0,017 g, 5 % molar) e N. foi purgado novamente durante mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 90ºC durante 18h. A mistura de reação foi deixada esfriar para a TA e extraída usando acetato de etila (2 x 35 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (sal- moura), secas (Na2SO. anidro) e concentradas sob vácuo para pro- porcionar um resíduo sólido, o qual foi purificado por meio de cromato- grafia em coluna de fase reversa para proporcionar o produto desejado como um sólido esbranquiçado (0,010 g, 6 %). LCMS: 339 [M+1]*.
[00213] H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô 12,47 (br. s., 1H), 12,28 (br. s., 1H), 8,38 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 7,46 (br. s., 2H), 7,38 (d, J = 7,02 Hz, 2H), 7,19 - 7,34 (m, 3H), 7,02 (br. s., 1H), 6,13 (d, J= 7,45 Hz, 1H)
Exemplo S8. Síntese de 1-metil-7-fenil-6-(quinolin-6-il)-1,8-naftiri- din-4(1H)-ona (Composto No. 1.8) e RE O QE O O Tesmem oO Etapa 2
[00214] Etapa 1: Síntese de 6-bromo-1-metil-7-fenil-1,8-naftiri- din-4(1H)-ona: A uma solução de 6-bromo-7-fenil-1,8-naftiridin-4(1H)- ona (150 mg, 0,5 mmol, 1,00 eq.) em DMF (3mL) foi adicionado NaH (30 mg, 0,75 mmol, 1,5 eq.) a 0ºC. Após 10 min, iodeto de metila (85 mg, 0,6 mmol, 1,2 eq.) foi adicionado na mesma temperatura. A mistu- ra de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. A mis- tura de reação foi diluída com água gelada (20 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água (5 x 20 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto desejado (140 mg, 87 %). LCMS: 316 [M+1]*.
[00215] Etapa 2: Síntese de 1-metil-7-fenil-6-(quinolin-6-il)-1,8- naftiridin-4(1H)-ona: A uma solução de 6-bromo-1-metil-7-fenil-1,8- naftiridin-4(1H)-ona (140 mg, 0,44 mmol, 1 eq.) em 1,4 dioxano (8 mL):água (2 mL) foi adicionado ácido quinolin-6-ila borônico (84 mg, 0,49 mmol, 1,1 eq.), Na2CO;3 (94 mg, 0,89 mmol, 2 eq.) e complexo de PdCl2(dppf): DCM (18 mg, 0,022 mmol, 0,05 eq.). A mistura de reação foi desoxigenada usando uma atmosfera de N>, seguido por aqueci- mento a 80ºC durante 48 h. A reação foi monitorada por meio de TLC e LCMS. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída usando acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de fase reversa para proporcionar o produto desejado (25 mg, 15 %).
Exemplo S10. Síntese de 7-fenil-6-(quinoxalin-6-il)-1,8-naftiridin- 2(1H)-ona (Composto No. 1.10)
O A Oo 2 BN AA OH à ES Ss compara de” MRS ” DE 7 90 ºC, 18 hDioxano, Água Z
[00219] A uma solução agitada de ácido quinoxalin-6-ilborônico (0,84 g, 0,48 mmol, 1,2 equiv.) e 6-bromo-7-fenil-1,8-naftiridin-2(1H)- ona (0,120 g, 0,40 mmol, 1,0 equiv.) em dioxano (3 mL) foram adicio- nados Na2CO; (0,085 g, 0,80 mmol, 2,0 equiv.) e 1 mL de água. A rea- ção foi purgada com N> durante 5 min. A esta mistura de reação foi adicionado complexo de Pd(dppf)Cl2ºDCM (0,017 g, 5 % molar) e N? foi purgado novamente durante mais 5 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 90ºC durante 18 h. A mistura de reação foi deixada es- friar para a TA e extraída usando acetato de etila (2 x 35 mL). As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secas (Na2SO. anidro) e concentradas sob vácuo para proporcionar um resí- duo sólido, o qual foi purificado por meio de cromatografia em coluna de fase reversa para proporcionar o produto desejado como um sólido esbranquiçado (0,006 g, 4 %). LCMS: 351 [M+1]*.
[00220] HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 3 *H RMN (400 MHz, DMSO- ds) 8,84 - 8,93 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,02 - 8,14 (m, 2H), 7,91 - 8,00 (m, 1H), 7,56 - 7,67 (m, 2H), 7,44 (d, J = 7,02 Hz, 2H), 7,17 - 7,34 (m, 3H), 6,73 (d, J = 9,21 Hz, 1H).
Exemplo S11. Síntese de 2-fenil-[3,3"-bi(1,8-naftiridin)]-5(8H)-ona (Composto No. 1.11) BRA A. Ts tha Oo maes 0) ETAPA soc. uno. Água v
[00221] Etapa1: Síntese de ácido (1,8-naftiridin-3-il)borônico: À uma solução de 3-bromo-1,8-naftiridina (0,160 g, 0,76 mmol, 1 eq.) em 1,4-dioxano (3 mL) foram adicionados 5-(4,4,5,5-bis(pinacolato)diboro (0,289 mg, 1,14 mmol, 1,5 eq.), KOAc (0,2249g, 2,28 mmol, 3 eq.) e complexo de Pd(PPh3)Cl2 (0,026 g, 0,038 mmol, 0,05 eq.). A mistura de reação foi desoxigenada com N> e deixada agitar a 80ºC durante 16 h. A mistura de reação foi esfriada para a TA e filtrada através de Celi- te. O filtrado foi concentrado (0,120 g, 90 %) e usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LCMS: 175 [M+1]*.
[00222] Etapa 2: Síntese de 2-fenil-[3,3'-bi(1,8-naftiridin)]-5(8H)- ona: A uma solução agitada de ácido (1,8-naftiridin-3-il)borônico (0,068 g, 0,39 mmol, 1,2 equiv.) e 6-bromo-7-fenil-1,8-naftiridin-4(1H)- ona (0,100 g, 0,33 mmol, 1,0 equiv.) em dioxano (3 mL) foram adicio- nados Na2CO; (0,069 g, 0,66 mmol, 2,0 equiv.) e 1 mL de água. A rea- ção foi purgada com N> durante 5 min. A esta mistura de reação foi adicionado complexo de Pd(dppf)Cl2ºDCM (0,014 g, 5 % molar) e No foi purgado novamente durante mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 90ºC durante 18 h. A mistura de reação foi deixada esfriar para a TA e extraída usando acetato de etila (2 x 35 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secas (Na2SO. ani- dro) e concentradas sob vácuo para proporcionar um resíduo sólido, o qual foi purificado por meio de cromatografia em coluna de fase rever- sa para proporcionar o produto desejado como um sólido esbranqui- çado (0,040 g, 29 %). LCMS: 351 [M+1]*.
[00223] H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô 12,52 (br. s., 1H), 9,14 (br. s., 1H), 8,70 (d, J = 5,26 Hz, 2H), 8,48 - 8,67 (m, 2H), 8,05 (d, J= 7,45 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,95 Hz, 1H), 7,24 - 7,48 (m, 4H), 6,21 (d J = 7,89 Hz, 1H) Exemplo S12. Síntese de 6-(8-cloroquinolin-6-il)-7-fenil-1,8-naftiri- din-2(1H)-ona (Composto No. 1.12)
A ci g-oH Noz BR AA OH bh. NA * IA, Complexo de Pa(dpoí)Cia DEM ' So O H - Na20Os | ( SN 90 ºC, 18 h, Dioxano, Água
[00224] A uma solução agitada de ácido (8-cloroquinolin-6-il)borô- nico (0,083 g, 0,40 mmol, 1,2 equiv.) e 6-bromo-7-fenil-1,8-naftiridin- 2(1H)-ona (0,100 g, 0,33 mmol, 1,0 equiv.) em dioxano (3 mL) foram adicionados Na2CO; (0,070 g, 0,66 mmol, 2,0 equiv.) e 1 mL de água. A reação foi purgada com N>? durante 5 min. A esta mistura de reação foi adicionado complexo de Pd(dppf)Cloº DCM (0,014 g, 5 % molar) e N2 foi purgado novamente durante mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 90ºC durante 18 h. A mistura de reação foi deixada esfriar para a TA e extraída usando acetato de etila (2 x 35 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secas (Na2SO. ani- dro) e concentradas sob vácuo para proporcionar um resíduo sólido, o qual foi purificado por meio de cromatografia em coluna de fase rever- sa para proporcionar o produto desejado como um sólido esbranqui- çado (0,013 g, 10 %). LCMS: 384 [M+1]*.
[00225] HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 3 *H RMN (400 MHz, DMSO- de) 12,34 (br. s., 1H), 9,01 (d, J = 3,07 Hz, 1H), 8,30 - 8,46 (m, 2H), 8,03 (d, J = 9,21 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,57 - 7,73 (m, 2H), 7,23 - 7,45 (m, 5H), 6,66 (d, J = 9,65 Hz, 1H)
Exemplo S13. Síntese de 6-(8-cloroquinolin-6-il)-7-fenil-1,8-naftiri- din-4(1H)-ona (Composto No. 1.13) Í *
N o Dos DD BA OH É Rx j AI Tompeno ceraonee e 1) (O ' N 90 ºC 46h EEaoo água Ox S N
NÃ
[00226] A uma solução agitada de 6-bromo-7-fenil-1,8-naftiridin- 4(1H)-ona (0,100 g, 0,33 mmol, 1,0 equiv.) e ácido (8-cloroquinolin-6- il)borônico (0,083 g, 0,40 mmol, 1,2 equiv.) em dioxano (3 mL) foram adicionados Na2COs; (0,070 g, 0,66 mmol, 2,0 equiv.) e 1 mL de água. A reação foi purgada com N,? durante 5 min. A esta mistura de reação foi adicionado complexo de Pd(dppf)Cl2ºDCM (0,014 g, 5 % molar) e N> foi purgado novamente durante mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 90ºC durante 16 h. A mistura de reação foi deixada esfriar para a TA e extraída usando acetato de etila (2 x 35 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secas (Na2SO, ani- dro) e concentradas sob vácuo para proporcionar um resíduo sólido, o qual foi purificado por meio de cromatografia em coluna de fase rever- sa para proporcionar o produto desejado como um sólido esbranqui- çado (0,010 g, 10 %). LCMS: 384 [M+1]*.
[00227] H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,01 (d, J = 2,63 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 7,97 - 8,11 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 4,38, 8,33 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,75 Hz, 1H), 7,28 - 7,45 (m, 5H), 6,18 (d, JU = 7,45 Hz, 1H)
Exemplo S14. Síntese de 7-(furan-2-il)-6-(quinolin-6-il)-1,8- naftiridin-4(1H)-ona (Composto No. 1.14)
O mio gr EE O o OK Eapes PUT, QB: at. , e 207 O Epa 7
[00228] Etapa 1: Síntese de 3-(dimetilamino)-1-(furan-2-il)prop- 2-en-1-ona: Uma mistura de DMF-DMA (21,9 g, 297,17 mmol, 3,6 eq.) e 1-(furan-2-il)etanona (10,0 g, 90,81 mmol, 1,0 eq.,) foi aquecida a 100ºC durante 16 h. A mistura de reação foi, então, esfriada para a TA e diluída com água gelada. Os precipitados amarelos foram filtrados sob vácuo e lavados com água em excesso, seguido por hexano. O sólido amarelo (13,4 g, 88 %) foi usado como tal para a próxima etapa sem purificação adicional. LCMS: 166 [M+1]*.
[00229] Etapa 2: Síntese de 2-amino-6-(furan-2-il)nicotinonitrila: A uma solução de 3-(dimetilamino)-1-(furan-2-il)prop-2-en-1-ona (9,0 9, 54,54 mmol. 1,00 eq.) em etanol (200 mL) foi adicionado cloridrato de 2-cianoetanimidato de etila (9,68 g, 1,2 eq., 65,45 mmol) e acetato de amônio (48,50 g, 54,5 mmol, 10 eq.). A mistura de reação foi deixa- da agitar a 85ºC durante 16 h. O progresso da reação foi monitorado por meio de LCMS. A mistura de reação foi esfriada para a TA, diluída com água gelada (250 mL) e o sólido foi filtrado. O sólido foi lavado com hexano e seco sob vácuo para proporcionar o produto desejado (5,7 9, 57 %). LCMS: 186 [M+1]*.
[00230] Etapa 3: Síntese de 2-amino-5-bromo-6-(furan-2-il)nico- tinonitrila: A uma solução agitada de 2-amino-6-(furan-2-il)nicotino- nitrila (3,0 g 16,21 mmol, 1,0 equiv.) em DMF (120 mL) foi adicionado NBS aos poucos (2,88 g, 16,21 mmol, 1,0 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar em TA. O progresso da reação foi monitorado por meio de TLC. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi en- tornada sobre gelo para proporcionar precipitados, os quais foram fil- trados sob vácuo, lavados com água em excesso e secos a vácuo pa- ra proporcionar o produto desejado (2,2 g, 52 %), o qual foi usado co- mo tal para a próxima etapa sem purificação adicional. LCMS: 264 [M+1]*.
[00231] Etapa4: Síntese de 1-(2-amino-5-bromo-6-(furan-2-il)pi- ridin-3-il)etanona: A uma solução agitada de 2-amino-5-bromo-6- (furan-2-il)nicotinonitrila (1,6 g, 6,08 mmol, 1,0 eq.) em THF (60 mL) foi adicionado MeMgBr a 3M em éter dietílico (40,0 mL, 121,6 mmol, 20,0 equiv.) a 0ºC. A mistura de reação resultante foi agitada a 50ºC durante 16 h. A mistura de reação foi, então, esfriada para 0ºC e extinta por meio da adição de HCI diluído. A mistura de reação ácida foi neutralizada usando solução aq. de bicarbonato de sódio e extraída usando acetato de etila (2 x 75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secas (Na2SO,. anidro) e concentradas sob vácuo para proporcionar o sólido verde claro (1,1 g, 64 %), o qual foi usado como tal para a próxima etapa sem purificação adicional. LCMS: 281 [M+1]*.
[00232] Etapa 5: Síntese de 1-(2-amino-5-bromo-6-(furan-2-il)pi- ridin-3-11)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona: A uma solução de 1-(2- amino-5-bromo-6-(furan-2-il)piridin-3-il)etanona (1,0 g, 3,58 mmol, 1,0 eq.) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado DMF-DMA (0,52 mL 3,94 mmol, 1,1 equiv.). A mistura de reação foi aquecida para 100ºC duran- te 3h. O solvente de reação foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o produto desejado (800 mg, 61 %). LCMS: 336 [M+1]*.
[00233] Etapa 6: Síntese de 6-bromo-7-(furan-2-il)-1,8-naftiridin- 4(1H)-ona: A uma solução agitada de 1-(2-amino-5-bromo-6-(furan-2- iI)piridin-3-i1)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (1,0 g, 2,98 mmol, 1,0 eq.) em DMF (10,0 mL) foi adicionado Cs2CO;3 (1,94 g, 2,0 eq., 5,97 mmol) e deixada agitar a 100ºC durante 16 h. O progresso da reação foi monitorado por meio de TLC. A mistura de reação foi diluída com água gelada e os precipitados resultantes foram filtrados e secos a vácuo para proporcionar o produto desejado (0,400 g, 50 %). LCMS: 291[M+1]*.
[00234] Etapa7: Síntese de 7-(furan-2-il)-6-(quinolin-6-il)-1,8-nafti- ridin-4(1H)-ona: A uma solução agitada de 6-bromo-7-(furan-2-i1)-1,8- naftiridin-4(1H)-ona (0,100 g, 0,34 mmol, 1,0 eq.), quinolina (0,072 9, 0,41 mmol, 1,2 eq.) em dioxano (5 mL) foram adicionados 0,4 mL de Na2CO; aq. a 2M (0,073 g, 0,68 mmol, 2,0 eq.) sob Na. A reação foi purgada com N.2 durante 5 min. Após isto, Pd(dppf)Cl2º DCM (0,014 9, % molar) foi adicionado e N2 foi purgado novamente durante mais 5 min. A reação foi, então, aquecida a 100ºC durante 16 h. A reação foi deixada esfriar para a TA e extraída usando acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secas (Na2SO. anidro) e concentradas sob vácuo para proporcionar o sólido, o qual foi purificado por meio de cromatografia de fluido super- crítico para proporcionar o produto desejado (0,018 g, 15 %). LCMS: 340 [M+1]*.
[00235] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à 12,42 (s, 1H), 8,98 (d, J = 2,63 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,91 - 8,15 (m, 3H), 7,55 - 7,76 (m, 3H), 6,44 - 6,54 (m, 1H), 6,31 (d, J = 3,07 Hz, 1H), 6,14 (d, JU = 7,45 Hz, 1H) Exemplo S15. Síntese de 7-fenil-6-(quinoxalin-6-il)-1, 8-naftiridin-4(1H)- ona (Composto No. 1.15) SH (EN
N B AI MS ; NS Ee (XI) Sã EEE (OO NÊ 130 ºC, MW, 1h Z
[00236] A uma solução de 6-bromo-7-fenil-1,8-naftiridin-4(1H)-ona
(100 mg, 0,33 mmol, 1 eq.) em DME (8 mL): água (2 mL) foram adicio- nados ácido quinoxalin-6-ilborônico (63 mg, 0,36 mmol, 1,1 eq.), Na2CO;3 (70 mg, 0,66 mmol, 2 eq.) e PAd(PPh3) a (11 mg, 0,008 mmol, 0,025 eq.). A mistura de reação foi desoxigenada usando uma atmos- fera de N7 e a mistura de reação foi aquecida a 130ºC durante 1 h sob irradiação de micro-ondas. A reação foi monitorada por meio de LCMS. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída usando acetato de etila (2 x 20 mL). A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzi- da. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de fase reversa para proporcionar o produto desejado (15 mg, 13 %). LCMS: 351 [M+1]*.
[00237] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 6,20 (d, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,40 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 8,00 (m, 3H), 8,58 (s, 1H), 8,88 (s, 2H). Exemplo S16. Síntese de 6-(naftalen-2-il)-7-fenil-1,8-naftiridin-4(1H)- ona (Composto No. 1.16) oH o OH FPA o Br. f DO CO CX A soe SÃO Nº PA(PPha), —.—— Se Nó É 100% tan 2
[00238] A uma solução de 6-bromo-7-fenil-1,8-naftiridin-4(1H)-ona (100 mg, 0,33 mmol, 1 eq.) em dioxano (8 mL):água (2 mL) foram adi- cionados ácido naftalen-2-ilborônico (62 mg, 0,36 mmol, 1,1 eq.), Na2CO; (70 mg, 0,66 mmol, 2 eq.) e PAd(PPh3)Ca (13 mg, 0,008 mmol, 0,05 eq.). A mistura de reação foi desoxigenada usando uma atmosfe- ra de N7 e a mistura de reação foi aquecida a 100ºC durante 18 h. A reação foi monitorada por meio de LCMS. A mistura de reação foi dilu- ída com água (20 mL) e extraída usando acetato de etila (2 x 20 mL). A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de fase reversa para proporcionar o produto desejado (12 mg, 9 %). LCMS: 349 [M+1]*.
[00239] HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 6,18 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,40 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,90 (t, 2H), 8,00 (m, 2H), 8,50 (s, 1H). Exemplo S17. Síntese de 6-(7-cloro-1H-benzo[dlimidazol!-5-il)-7-fenil- 1,8-naftiridin-4(1H)-ona (Composto No. 1.17) un o par ml BA " fa | É À SÃO ) Complexo de PA(dpphCia DOM — & as O J | ZD ' 90 ºC 16 soraia água C N 7
[00240] A uma solução agitada de 6-bromo-7-fenil-1,8-naftiridin- 4(1H)-ona (0,100 g, 0,33 mmol, 1,0 equiv.) e ácido (7-cloro-1H-benzo [d]imidazo|-5-il)borônico (0,108 g, 0,39 mmol, 1,2 equiv.) em dioxano (3 mL) foram adicionados Na2COs; (0,069 g, 0,66 mmol, 2,0 equiv.) e 1 mL de água. A reação foi purgada com N> durante 5 min. A esta mistu- ra de reação foi adicionado complexo de Pd(dppf)Cl2ºDCM (0,014 9, 5 % molar) e N> foi purgado novamente durante mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 90ºC durante 16 h. A mistura de reação foi deixada esfriar para a TA e extraída usando acetato de etila (2 x 35 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secas (Na2SO, anidro) e concentradas sob vácuo para proporcionar um resíduo sólido, o qual foi purificado por meio de cromatografia em coluna de fase reversa para proporcionar o produto desejado como um sólido esbranquiçado (0,008 g, 7 %). LCMS: 373 [M+1]*.
[00241] H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,40 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 7,25 - 7,44 (m, 6H), 7,10 (br. s., 1H), 6,15 (d, J=7,89 Hz, 1H)
Exemplo S18. Síntese de 7-(piridin-4-il)-6-(quinolin-6-il)-1,8- naftiridin-4(1H)-ona (Composto No. 1.18) DEE gor E - Os Es” E O oH O. CS" sm E RÃ DO ea maen O mo SE 100". 16h. Dioxano-Áua Etapa 6
[00242] Etapa 1: Síntese de (E)-3-(dimetilamino)-1-(piridin-4-il) prop-2-en-1-ona: Uma mistura de DMF-DMA (21,9 g, 297,17 mmol, 3,6 eq.) e 1-(piridin-4-il)etan-1-ona (10,0 g, 1,0 eq., 83 mmol) foi aque- cida a 100ºC durante 16 h. A mistura de reação foi, então, esfriada pa- ra a TA e diluída com água gelada. Os precipitados amarelos foram filtrados sob vácuo e lavados com água em excesso, seguido por he- xano. O sólido amarelo (14,8 9) foi usado como tal para a próxima eta- pa sem purificação adicional. LCMS: 176 [M+1]*.
[00243] Etapa 2: Síntese de 6-amino-[2,4'-bipiridina]-S-carboni- trila: A uma solução de (E)-3-(dimetilamino)-1-fenil-prop-2-en-1-ona (11,0 g, 62,5 mmol) em etanol (200 mL) foi adicionado cloridrato de 2- cianoetanimidato de etila 11,1 g, 1,2 equiv., 75,0 mmol) e acetato de amônio (55,62 g, 625,0 mmol, 10 equiv.) e a mistura de reação foi dei- xada agitar a 85ºC durante 16 h. O progresso da reação foi monitorado por meio de *H RMN. A mistura de reação foi esfriada para a TA, diluí- da com água gelada (250 mL) e o sólido foi filtrado. O sólido foi lavado com hexano e seco sob vácuo para proporcionar o produto desejado (9,8 g, 80 %). LCMS: 196 [M+1]*.
[00244] Etapa3: Síntese de 6-amino-3-bromo-[2,4'-bipiridina]-5- carbonitrila: A uma solução agitada de 6-amino-[2,4'-bipiridina]-5-car- bonitrila (11,0 g, 56,06 mmol, 1,0 equiv.) em DMF (120 mL) foi adicio-
nado NBS aos poucos (9,97 g, 56,06 mmol, 1,0 equiv.). A solução re- sultante foi entornada sobre gelo para proporcionar precipitados, os quais foram filtrados sob vácuo, lavados com água em excesso e se- cos a vácuo para proporcionar o produto desejado (9,8 g, 64 %), o qual foi usado como tal para a próxima etapa sem purificação adicio- nal. LCMS: 275 [M+1]*.
[00245] Etapa 4: Síntese de 1-(6-amino-3-bromo-[2,4'-bipiridin]- B-il)etan-1-ona: A uma solução agitada de 6-amino-3-bromo-[2,4"- bipiridina]-5-carbonitrila (4,0 g, 14,59 mmol, 1,0 eq.) em THF (60 mL) foi adicionado MeMgBr a 3M em éter dietílico (35,0 ml, 291,8 mmol, 20,0 equiv.) a 0ºC. A mistura de reação resultante foi agitada a 50ºC durante 16h. A mistura de reação foi, então, esfriada para 0ºC e extin- ta por meio da adição de HCI diluído. A mistura de reação ácida foi neutralizada usando solução aq. de bicarbonato de sódio e extraída usando acetato de etila (2 x 75 mL). As camadas orgânicas combina- das foram lavadas (salmoura), secas (Na2SO, anidro) e concentradas sob vácuo para proporcionar o sólido verde claro (2,27 g, 51 %), o qual foi usado como tal para a próxima etapa sem purificação adicional. LCMS: 292 [M+1]*.
[00246] Etapa 5: Síntese de 6-bromo-7-(piridin-4-il)-1,8-naftiri- din-4(1H)-ona: A uma solução de 1-(6-amino-3-bromo-[2,4'-bipiridin]- B5-il)etan-1-ona (1,3 g, 4,46 mmol, 1,0 eq.) em DMF (10 mL) foi adicio- nado DMF-DMA (1,06 g, 8,92 mmol, 2,0 equiv.). A mistura de reação foi aquecida para 100ºC. Após agitação durante 3h, Cs2CO;3 (4,5 9, 13,78 mmol, 2,0 equiv.) foi adicionado e a reação foi agitada durante 16 h a 100ºC. A mistura de reação foi esfriada para 0ºC e diluída com água gelada. Os precipitados resultantes foram filtrados, lavados com água em excesso e secos a vácuo. O sólido obtido foi purificado por meio de cromatografia rápida em gel de sílica de fase normal para proporcionar o sólido amarelo (0,700 g, 54 %). LCMS: 302 [M+1]*.
[00247] Etapa 6: Síntese de 7-(piridin-4-i1)-6-(quinolin-6-il)-1,8- naftiridin-4(1H)-ona: A uma solução agitada de 6-bromo-7-(piridin-4- i1)-1,8-naftiridin-4(1H)-ona (0,100 g, 0,33 mmol, 1,0 eq.) e ácido quino- lin-6-ilborônico (0,068 g, 0,39 mmol, 1,2 eq.) em dioxano (5 mL) foram adicionados 0,4 mL de Na2COs; aq. a 2M (0,070 g, 0,66 mmol, 2,0 eq.) sob N7>. A reação foi purgada com N> durante 5 min. Após isto, Pd(dppf)CI2ºDCM (0,014 g, 5 % molar) foi adicionado e N. foi purgado novamente durante mais 5 min. A reação foi, então, aquecida a 100ºC durante 16 h. A reação foi deixada esfriar para a TA e extraída usando acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secas (Na2SO, anidro) e concentradas sob vácuo para proporcionar o sólido, o qual foi purificado por meio de cromato- grafia de fluido supercrítico para proporcionar o produto desejado (0,063 g, 54 %). LCMS: 351 [M+1]*.
[00248] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 3 *H RMN (400 MHz, DMSO- de 7,3-7,4 (2H), 7,4-7,5(1H), 7,5-7,6(1H), 7,8-7,9(1H) 8,0-8,1(2H), 8,3- 8,4(1H) 8,5-8,6(1H), 8,6-8,7(1H), 8,9-9,0(1H), 12,5-12,6(1H). Exemplo S19. Síntese de 6-(7-cloro-1H-benzo[d]imidazol!-5-il)-7- fenil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (Composto No. 1.19) e 6 . e pon mn O O. OH É 90 ºC, 16h Doxanoágua ( não
[00249] A uma solução agitada de 6-bromo-7-fenil-1,8-naftiridin- 2(1H)-ona (0,100 g, 0,33 mmol, 1,0 equiv.) e ácido (7-cloro-1H-benzo [d]imidazo]-5-il)borônico (0,108 g, 0,39 mmol, 1,2 equiv.) em dioxano (3 mL) foram adicionados Na2CO; (0,069 g, 0,66 mmol, 2,0 equiv.) e 1 mL de água. A reação foi purgada com N> durante 5 min. A esta mistu-
ra de reação foi adicionado complexo de Pd(dppf)Cl2ºDCM (0,014 g, 5 % molar) e N> foi purgado novamente durante mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 90ºC durante 16 h. A mistura de reação foi deixada esfriar para a TA e extraída usando acetato de etila (2 x 35 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secas (Na2SO, anidro) e concentradas sob vácuo para proporcionar um resíduo sólido, o qual foi purificado por meio de cromatografia em coluna de fase reversa para proporcionar o produto desejado como um sólido esbranquiçado (0,008 g, 7 %). LCMS: 373 [M+1]*.
[00250] H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à 12,25 (br. s., 1H), 8,25 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,65 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,45 Hz, 3H), 7,28 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 7,10 (s, 1H), 6,62 (d, J = 9,21 Hz, 1H) Exemplo S20. Síntese de 7-(piridin-3-il)-6-(quinolin-6-il)-1,8-naftiri- din-4(1H)-ona (Composto No. 1.20)
O C O QÂnTEHSO QMÔS ESSO Q7Ô:
[00251] Etapa 1: 1-(3-amino-5-fenil-6-(quinolin-6-il)pirazin-2-il) etan-1-ona: A uma solução agitada de 3-amino-5-fenil-6-(quinolin-6- i)pirazina-2-carbonitrila (0,100 g, 0,32 mmol, 1,0 eq.) em THF (5 mL) foi adicionado MeMgBr a 3M em éter dietílico (1 mL, 0,360 g, 10,0 eq., 3,0 mmol) a 0ºC. A mistura de reação resultante foi agitada a 50ºC du- rante 16 h. A mistura de reação foi, então, esfriada para a TA e acidifi- cada lentamente com HCI diluído. A mistura de reação acidificada foi agitada durante 1h a 50ºC. A mistura de reação foi novamente deixada esfriar para a TA e extraída usando acetato de etila (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secas (Na2SO. anidro) e concentradas sob vácuo para proporcionar o produ- to desejado como um sólido amarelo claro (0,090 g, 97 %). LCMS: 291
[M+1]*.
[00252] Etapa 2: Síntese de 7-(piridin-3-il)-6-(quinolin-6-il)-1,8- naftiridin-4(1H)-ona: A uma solução de 1-(6-amino-3-(quinolin-6-il)- 2,3'-bipiridin-5-il)etanona (0,090 g, 0,31 mmol, 1,00 eq.), em 1,4 dioxa- no (5 mL), foi adicionado DMF:DMA (0,044 9, 0,37 mmol, 1,2 eq.) À mistura de reação foi aquecida a 90ºC durante 30 minutos. A reação foi monitorada por meio de TLC e LCMS. O solvente de reação foi evaporado sob pressão reduzida. O material bruto semissólido obtido foi redissolvido em DMF (2 mL) e Cs2CO; (0,150 g, 0,46 mmol, 1,5 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi novamente aquecida a 90ºC durante 18 h. O progresso da reação foi monitorado por meio de LCMS. A mistura de reação foi diluída com água gelada (25 mL) e ex- traída usando acetato de etila (3 x 25 mL). O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de fase reversa para proporcionar o produto desejado (0,010 g, 10 %). LCMS: 351 [M+1]*.
[00253] HRMN (400 MHz, DMSO-ds) e 8,92 (d, J = 3,07 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 8,14 (br. s., 1H), 8,06 (d, J = 5,26 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 7,45 - 7,59 (m, 3H), 7,29 - 7,44 (m, 3H), 6,33 (d, J = 7,02 Hz, 1H) Exemplo S21. Síntese de 6-(benzo[d]oxazol-5-il)-7-fenil-1,8-naftiri- din-4(1H)-ona (Composto No. 1.21) " o 5 Co o o O no, emccos, o E OS" Tv O FE. o Í Etapa 1 Í Etapa 2 Di Etapa 3 Í a em o Dioxano HE seps O Etapa 4 SO ” gen Do
[00254] Etapa1: Síntese de 4-bromo-2-nitrofenol: A uma solução de 6-bromofeno!l (5 g, 28,90 mmol, 1 eq.) em ácido acético (10 mL) foi adicionado ácido nítrico (1 mL) gota a gota. A mistura de reação foi agitada em TA durante 5 min. A reação foi monitorada por meio de LCMS e descobriu-se que estava concluída após 5 min. A mistura de reação foi adicionada sobre gelo, o sólido precipitado foi filtrado e seco para proporcionar 4-bromo-2-nitrofenol (6 g, 95,23 %) como um sólido amarelo. LCMS: 217 [M+1]*.
[00255] Etapa 2: Síntese de 2-amino-4-bromofenol: A uma solu- ção de 4-bromo-2-nitrofenol (3g, 13,76 mmol, 1 eq.) em etanol-água (50 mL) foi adicionado cloreto de amônio (2,1 g, 41,28 mmol, 3 eq.) e ferro (2,3 g, 41,28mmol. A reação foi agitada a 90ºC durante 2h. À reação foi monitorada por meio de LCMS e descobriu-se que estava concluída após 2h. A mistura de reação foi esfriada para a TA, evapo- rada sob pressão reduzida para remover o solvente, diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgâni- ca combinada foi lavada com salmoura (20 mL) e seca sobre sulfato de sódio. Remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou o produto bruto, o qual foi purificado por meio de Combi-Flash para obter o 2-amino-4-bromofenol (2 g, 80 %) como um sólido marrom. LCMS: 188 [M+1]*.
[00256] Etapa 3: Síntese de 5-bromobenzo[d]oxazol: Uma solu- ção de 2-amino-4-bromofenol (1,5, 7,90 mmol, 1 eq.) em ortoformiato de metila(10 mL) foi agitada a 150ºC durante 4-6 h. A reação foi moni- torada por meio de LCMS e descobriu-se que estava concluída após 6 h. A mistura de reação foi esfriada para a TA, evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente, diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL) e seca sobre sulfato de sódio. Remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou o produto bruto, o qual foi purificado por meio de Combi-Flash para obter o 5-bromobenzo[d] oxazol (1,2 g, 80,0 %) como um sólido amarelo. LCMS: 298 [M+1]*.
[00257] Etapad4: Síntese de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)benzo[d]oxazol: A uma solução de 5-bromobenzo[d]oxazol (1,2 g, 6,06 mmol, 1 eq.) em DMF (10 mL) foram adicionados 5- (4,4,5,5-bis(pinacolato)diboro (1,68 g, 1,66 mmol, 1,1 eq.), KOAc (1,79, 18,09 mmol, 3 eq.) e PdCl2(dppf)- DOM (247 mg, 0,23 mmol, 0,05 eq.). A mistura de reação foi desoxigenada com N. e a mistura de reação foi agitada a 80ºC de um dia para o outro. A reação foi monitorada por meio de LCMS e descobriu-se que estava concluída após 18 h. A mis- tura de reação foi esfriada para a TA, diluída com água (50 mL) e ex- traída com acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL) e seca sobre sulfato de sódio. Remo- ção do solvente sob pressão reduzida proporcionou o produto bruto, o qual foi purificado por meio de Combi-Flash (EtOAC a 0-100 %- Hexano) para proporcionar o produto desejado (900 mg, 60 %) como um sólido esbranquiçado. LCMS: 246 [M+1]*.
[00258] Etapa 5: Síntese de 6-(benzo[d]oxazol-5-il)-7-fenil-1,8- naftiridin-4(1H)-ona: A uma solução de 6-bromo-7-fenilquinolin-4(1H)- ona (100 mg, 0,40 mmol, 1 eq.) em DME-água (2 mL) foram adiciona- dos 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]Joxazol (97 mg, 0,39 mmol, 1,2 eq.), Na20O;3 (70 mg, 0,66 mmol, 2,0 eq.) e PdCI2 (dppf)- DCM (13,86 mg, 0,01 mmol, 0,05 eq.). A mistura de reação foi desoxigenada com N> e a mistura de reação foi agitada a 100ºC du- rante 12 h. A reação foi monitorada por meio de LCMS e descobriu-se que estava concluída após 12h. A mistura de reação foi esfriada para a TA, diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL) e seca sobre sulfato de sódio. Remoção do solvente sob pressão re- duzida proporcionou o produto bruto, o qual foi purificado por meio de cromatografia em coluna de fase reversa para proporcionar o produto desejado (10 mg, 9 %) como um sólido esbranquiçado. LCMS: 340
[M+1]*.
[00259] “HRMN (400 MHz, DMSO-ds) ô 12,40(s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,20-8,00 (m, 2H), 7,70-7,62 (m, 2H), 7,40-7,20(m, 5H), 6,18(d, 1H). Exemplo S22. Síntese de 6-(1-metil-TH-benzo[d]imidazo!-5-il)-7- fenil-1,8-naftiridin-4(1H)-ona (Composto No. 1.22) E À =N do ol “L DBONEOS o "O FEZ Sr OO Y Soa Pio amaDor SN mazcos Peciananvem (3 me Mc. É
[00260] Etapa 1: Síntese de 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-di- oxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol: A uma solução de 5-bromo-1- metil-1H-benzo[d]imidazol (200 mg, 0,33 mmol, 1 eq.) em 1,4-dioxano (10 mL) foram adicionados 5-(4,4,5,5-bis(pinacolato)diboro (287 mg, 1,13 mmol, 1,2 eq.), KOAc (276 mg, 2,82 mmol, 2 eq.) e PdCla(dppf)- DCM (76 mg, 0,09 mmol, 0,09 eq.). A mistura de reação foi desoxige- nada com N, e a mistura de reação foi agitada a 80ºC durante 16h. À reação foi monitorada por meio de LCMS e descobriu-se que estava concluída após 18 h. A mistura de reação foi esfriada para a TA, diluí- da com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). À camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL) e seca sobre sulfato de sódio. Remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou o produto bruto, o qual foi purificado por meio de Combi- Flash (EtOAC a 0-100 %-Hexano) para proporcionar o produto deseja- do (120 mg, 49 %) como um óleo marrom. LCMS : 259 [M+1]*.
[00261] Etapa 2: Síntese de 6-(1-metil-1H-benzo[d]imidazo|-5-il)- 7-fenil-1,8-naftiridin-4(1H)-ona: A uma solução de 6-bromo-7-fenil- 1,8-naftiridin-4(1H)-ona (100 mg, 0,40 mmol, 1 eq.) em DME-água (2 mL) foram adicionados 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-
2-i1)-1H-benzo[d]imidazol (102 mg, 0,39 mmol, 1,2 eq.), K2CO;3 (136 mg, 0,99 mmol, 3 eq.) e PdCla(dppf)- DCM (53 mg, 0,06 mmol, 0,2 eq.). A mistura de reação foi desoxigenada com N. e a mistura de reação foi agitada a 120ºC durante 30 min sob irradiação de micro-ondas. A rea- ção foi monitorada por meio de LCMS e descobriu-se que estava con- cluída após 30 min. A mistura de reação foi esfriada para a TA, diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). A ca- mada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL) e seca sobre sulfato de sódio. Remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou o produto bruto, o qual foi purificado por meio de croma- tografia em coluna de fase reversa para proporcionar o produto dese- jado (10 mg, 10 %) como um sólido esbranquiçado. LCMS: 353 [M+1]*.
[00262] “HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,56 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,98-7,80 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,40-7,20 (m, 5H), 6,80 (s, 2H). Exemplo S23. Síntese de 6-(8-metilquinolin-6-il)-7-fenil-1,8-nafti- ridin-4(1H)-ona (Composto No. 1.23) Ao ol yJ DA a o FÉ No DA, fo poente Smam .” rated WON Etapa 1 Etapa 2
[00263] Etapa 1: Síntese de 8-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)quinolina: A uma solução de 6-bromo-8-metilqui- nolina (100 mg, 0,45 mmol, 1 eq.) em 1,4-dioxano (10 mL) foram adici- onados 5-(4,4,5,5-bis(pinacolato)diboro (127 mg, 0,49 mmol, 1,1 eq.), KOAc (88 mg, 0,90 mmol, 2 eq.) e PdCI2(PPh3)2 (15,7 mg, 0,02 mmol, 0,05 eq.). A mistura de reação foi desoxigenada com N.? e a mistura de reação foi aquecida sob irradiação de micro-ondas durante 30 min a 120ºC. A reação foi monitorada por meio de LCMS e descobriu-se que estava concluída após 30 min. A mistura de reação foi esfriada para a TA, diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL) e seca sobre sulfato de sódio. Remoção do solvente sob pressão re- duzida proporcionou um produto bruto (150 mg), o qual foi levado para a próxima etapa sem qualquer purificação adicional. LCMS : 269 [M+1]*.
[00264] Etapa 2: Síntese de 6-(8-metilquinolin-6-il)-7-fenil-1,8- naftiridin-4(1H)-ona: A uma solução de 6-bromo-7-fenil-1,8-naftiridin- 4(1H)-ona (100 mg, 0,33 mmol, 1 eq.) em DME-Água (2 mL) foram adicionados 8-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quino- lina (107 mg, 0,39 mmol, 1,2 eq.), Na2CO;3 (70 mg, 0,66 mmol, 2,0 eq.) e PdCl2(dppf)- DCM (13, mg, 0,01 mmol, 0,05 eq.). A mistura de reação foi desoxigenada com N> e a mistura de reação foi agitada a 120ºC durante 30 min sob irradiação de micro-ondas. A reação foi monitorada por meio de LCMS e descobriu-se que estava concluída após 30 min. A mistura de reação foi esfriada para a TA, diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgânica combi- nada foi lavada com salmoura (20 mL) e seca sobre sulfato de sódio. Remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou o produto bruto, o qual foi purificado por meio de cromatografia em coluna de fase reversa para proporcionar o produto desejado (10 mg, 8 %) como um sólido esbranquiçado. LCMS: 364 [M+1]*.
[00265] “HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 12,40 (s, 1H), 8,96(d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,00(d 1H), 7,80 (m, 1H), 7,50-7,20 (m, 7H), 6,20 (d, 1H), 2,60 (s, 3H).
[00268] Etapa 1: Síntese de 2-amino-6-cloro-N-metoxi-N-metilni- cotinamida: A uma solução agitada de ácido 2-amino-6-cloronicotí- nico (1,136 g, 6,56 mmol, 1,0 eq.) e cloridrato de N,O-dimetil-hidro- xilamina (0,965 g, 9,85 mmol, 1,5 eq.) em DMF (20 mL) foram adicio- nados EDC (1,9 g, 9,85 mmol, 1,5 eq.), HOBt (1,5 g, 9,85 mmol, 1,5 eq.) e DIPEA (2,58 g, 20,0 mmol, 3,0 eq.). A reação foi deixada agitar em TA durante 16 h. A mistura de reação foi, então, extraída usando acetato de etila (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lava- da (salmoura), seca (sulfato de sódio anidro) e concentrada sob vácuo para proporcionar o sólido, o qual foi purificado por meio de cromato- grafia rápida em coluna de fase normal para proporcionar o produto desejado (1,0 g). LCMS: 216 [M+1]*.
[00269] Etapa 2: Síntese de 1-(2-amino-6-cloropiridin-3-il)etano- na: Uma solução de 2-amino-6-cloro-N-metoxi-N-metilnicotinamida (500 mg, 2,32 mmol, 1,00 eq.) em THF (20 mL) foi esfriada para 0ºC e MeMgBr a 3M em THF (2,713 mL, 3,5 mmol) foi adicionado na mesma temperatura. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 30 min. Após isto, a mistura de reação foi extinta usando uma solução saturada recém-preparada de NH4CI (50 mL) e extraída usan- do acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi se- ca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto desejado (300 mg, 47 %). LCMS: 171 [M+1]*.
[00270] Etapa 3: Síntese de 1-(2-amino-5-bromo-6-cloropiridin- 3-il)etanona: A uma solução de 1-(2-amino-6-cloropiridin-3-il)etanona (1,5 g, 8,82 mmol, 1 eq.) em uma mistura de ACN (50 mL) foi adicio- nada N- bromossuccinimida (1,895 g, 10,58 mmol, 1,2 eq.). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi monitorada por meio de TLC e RMN. O solvente de reação foi eva- porado sob pressão reduzida. A mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água (5 x 20 mL) e salmoura e se- ca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar (1,800 g, 85 %) de 1-(2-amino-5-bromo-6- cloropiridin-3-il)etanona. LCMS: 249 [M+1]*,
[00271] Etapa 4: Síntese de 1-(2-amino-6-cloro-5-(quinolin-6- il)piridin-3-il)etanona: A uma solução de 1-(2-amino-5-bromo-6-cloro- piridin-3-il)etanona (1,100 g, 4,40 mmol, 1 eq.) em DME (10 mL):água (1 mL) foram adicionados ácido quinolin-6-ilborônico (0,756 g, 4,39 mmol, 1,0 eq.), KCO; (0,912 g, 6,6 mmol, 1,5 eq.) e PdCl2(dppf)- DCM (0,179 g, 0,22 mmol, 0,05 eq.). A mistura de reação foi desoxigenada usando uma atmosfera de N; e a mistura de reação foi aquecida a 140ºC durante 30 min. A reação foi monitorada por meio de TLC e LCMS. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída usando acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida em colu- na para proporcionar o produto desejado (350 mg, 26 %). LCMS: 298 [M+1]*.
[00272] Etapa 5: Síntese de 1-(2-amino-6-(5-metilfuran-2-il)-5- (quinolin-6-il)piridin-3-il)etanona: A uma solução de 1-(2-amino-6- cloro-5-(quinolin-6-il)piridin-3-il)etanona (200 mg, 0,67 mmol, 1 eq.) em DME (8 mL):água (2 mL) foram adicionados ácido 5-metilfuran-2- ilborônico (109 mg, 0,87 mmol, 1,3 eq.), KCOs (139 mg, 1,006 mmol, 1,5 eq.) e PdCl2(dppf)- DCM (27 mg, 0,03 mmol, 0,05 eq.). A mistura de reação foi desoxigenada usando uma atmosfera de N> e a mistura de reação foi aquecida a 110ºC durante 1h. A reação foi monitorada por meio de TLC e LCMS. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída usando acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgâni- ca separada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pres- são reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida em coluna para proporcionar o produto desejado (160 mg, 69 %). LCMS: 344 [M+1]*.
[00273] Etapa 6: Síntese de (E)-N'-(3-acetil-6-(5-metilfuran-2-il)- 5-(quinolin-6-il)piridin-2-il)-N, N-dimetilformimidamida: A uma solu- ção de 1-(2-amino-6-(5-metilfuran-2-i1)-5-(quinolin-6-il)piridin-3-il)etano- na (100 mg, 0,29 mmol, 1 eq.) em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado DMF:DMA (346 mg, 2,91 mmol, 2,5 eq.). A mistura de reação foi aquecida a 90º C durante 30 min. A reação foi monitorada por meio de TLC e LCMS. O solvente de reação foi evaporado sob pressão reduzi- da para proporcionar o produto desejado (100 mg, 86 %). LCMS: 399 [M+1]*.
[00274] Etapa7: Síntese de 7-(5-metilfuran-2-il)-6-(quinolin-6-il)- 1,8-naftiridin-4(1H)-ona: A uma solução de N'-(3-acetil-6-(5-metilfu- ran-2-il)-5-(quinolin-6-il)piridin-2-il)-N N-dimetilformimidamida (100 mg, 0,25 mmol, 1 eq.) em DMF (1 mL) foi adicionado Cs2CO;3 (122 mg, 0,37 mmol, 1,5 eq.). A mistura de reação foi aquecida a 90º C durante 18 h. A reação foi monitorada por meio de LCMS. A mistura de reação foi diluída com água gelada (25 mL). Precipitação de produto foi ob- servada e filtrado usado como estava. O produto bruto foi submetido à cromatografia em coluna de fase reversa para proporcionar o produto desejado (10 mg, 11 %). LCMS: 354 [M+1]*.
[00275] H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 3,20 (s, 3H), 5,98 (d, 1H), 6,10 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,05 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,98 (d, 1H), 12,40 (bs, 1H). Exemplo S26. Síntese de 6-(8-metoxiquinolin-6-il)-7-fenil-1,8-nafti- ridin-4(1H)-ona (Composto No. 1.26)
À es REA om Aa O Etapa 1 O A, om > e 2
[00276] Etapa 1: Síntese de ácido 8-metoxiquinolin-6-ilborô- nico: A uma solução de 6-bromo-8-metoxiquinolina (200 mg, 084 mmol, 1 eq.) em 1,4-dioxano (10 mL) foram adicionados 5-(4,4,5,5-bis (pinacolato)diboro (256 mg, 1,00 mmol, 1,2 eq.), KOAc (164 mg, 1,68 mmol, 2 eq.) e PdCI2(PPh3)2 (68 mg, 0,168 mmol, 0,2 eq.). A mistura de reação foi desoxigenada com N> e a mistura de reação foi aquecida a 80ºC durante 12h. A reação foi monitorada por meio de LCMS e descobriu-se que estava concluída após 12h. A mistura de reação foi esfriada para a TA, diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL) e seca sobre sulfato de sódio. Remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou o produto bruto, o qual foi levado para a próxima etapa sem qualquer purificação para proporcionar áci- do 8-metoxiquinolin-6-ilborônico (120 mg), o qual foi usado diretamen- te na próxima etapa. LCMS : 204 [M+1]*.
[00277] Etapa 2: Síntese de 6-(8-metoxiquinolin-6-il)-7-fenil-1,8- naftiridin-4(1H)-ona: A uma solução de 6-bromo-7-fenil-1,8-naftiridin- 4(1H)-ona (100 mg, 0,33 mmol, 1 eq.) em DME-água (2 mL) foram adi- cionados ácido 8-metoxiquinolin-6-ilborônico (80,9 mg, 0,39 mmol, 1,2 eq.), KCO;3 (136,62 mg, 0,99 mmol, 3,0 eq.) e PdCla(dppf): DCM (13,4 mg, 0,01 mmol, 0,05 eq.). A mistura de reação foi desoxigenada com N>7 e a mistura de reação foi agitada a 120ºC durante 30 min em um micro-ondas. A reação foi monitorada por meio de LCMS e descobriu- se que estava concluída após 30 min. A mistura de reação foi esfriada para a TA, diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL) e seca sobre sulfato de sódio. Remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou o produto bruto, o qual foi purificado por meio de cromatografia em coluna de fase reversa para proporcionar o pro- duto desejado (10 mg, 8 %) como um sólido esbranquiçado. LCMS:
Exemplo S28. Síntese de 7-(piridin-3-il)-6-(quinolin-6-il)-1,8-naftiri- din-4(1H)-ona (Composto No. 1.28)
A EA S & Ro Ai coa O Ã Pe TA SA GE SA Etapa 1 nº Etapa 2 nº
[00281] Etapa1: Síntese de 1-(6-amino-3-(quinolin-6-i1)-2,3'-bipi- ridin-5-il)etanona: A uma solução de 1-(2-amino-6-cloro-5-(quinolin-6- iI)piridin-3-il)etanona (100 mg, 0,33 mmol, 1 eq.) em DME (8 mL):água (2 mL) foram adicionados ácido piridin-3-ilborônico (49 mg, 0,40 mmol, 1,2 eq.), KCO;3 (69 mg, 0,50 mmol, 1,5 eq.) e PdCl2(dppf)- DOM (13 mg, 0,015 mmol, 0,05 eq.). A mistura de reação foi desoxigenada usando uma atmosfera de N; e a mistura de reação foi aquecida a 80ºC durante 18 h. A reação foi monitorada por meio de TLC e LCMS. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída usando acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgânica separada foi seca so- bre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para propor- cionar o produto desejado (200 mg), o qual foi usado como tal para a próxima etapa sem purificação adicional. LCMS: 341 [M+1]*.
[00282] Etapa 2: Síntese de 7-(piridin-3-il)-6-(quinolin-6-i1)-1,8- naftiridin-4(1H)-ona: A uma solução de 1-(6-amino-3-(quinolin-6-il)- 2,3'-bipiridin-5-il)etanona (200 mg, 0,58 mmol, 1,00 eq.), em 1,4 dioxa- no (5 mL), foi adicionado DMF:DMA (346 mg, 2,91 mmol, 2,5 eq.). À mistura de reação foi aquecida a 90ºC durante 30 min. A reação foi monitorada por meio de TLC e LCMS. O solvente de reação foi evapo- rado sob pressão reduzida. O material bruto semissólido obtido foi dis- solvido em DMF (2 mL) e Cs2CO; (246 mg, 0,75 mmol, 1,5 eq.) foi adi- cionado. A mistura de reação foi novamente aquecida a 90ºC durante 18 h. O progresso da reação foi monitorado por meio de LCMS. A mis-
tura de reação foi diluída com água gelada (25 mL) e os precipitados obtido foram filtrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de fase reversa para proporcionar o produto desejado (10 mg, 6 %). LCMS: 351 [M+1]*.
[00283] H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 6,20 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,02 (m, 2H), 8,38 (d, 1H), 8,50-8,60 (d, 1H), 8,58 (m, 2H), 8,98 (d, 1H), 12,42 (bs, 1H). Exemplo S29. Síntese de 7-(5-metilfuran-2-il)-6-(quinolin-6-il)-1,8- naftiridin-2(1H)-ona (Composto No. 1.29) Etapa 1 tapa? Etapa 3 A Etapa 4 TA q EE, Emo tds DME Água Dioxanoágua | Etapa 7 Etapa 6
[00284] Etapa1: Síntese de (2-amino-6-cloropiridin-3-il)]metanol: A uma solução agitada de 2-amino-6-cloro-N-metoxi-N-metilnicotina- mida (1,0 g, 4,6 mmol, 1,0 eq.) em THF (20 mL) foi adicionada solução a 1M de DIBAL-H em tolueno (23,14 mL, 5,0 eq.) gota a gota a 0ºC. O progresso da reação foi monitorado por meio de TLC. À mistura de re- ação foi adicionado NHaCI aquoso e extraída usando acetato de etila (3 x 75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (sal- moura), secas (Na2-SO. anidro) e concentradas sob vácuo para pro- porcionar o sólido, o qual foi adicionalmente triturado com pentano pa- ra proporcionar o produto desejado (0,330 g, 45 %). LCMS: 159 [M+1]*.
[00285] Etapa 2: Síntese de 2-amino-6-cloronicotinaldeído: À uma solução de (2-amino-6-cloropiridin-3-il)metanol (2,67 g, 16,83 mmol, 1,0 eq.) em DCM (40 mL) foi adicionado PCC (7,26 9, 33,6 mmol, 2,0 eq.) a 0ºC, a reação foi deixada agitar em TA, o progresso da reação foi monitorado por meio de TLC. Após conclusão da reação, a reação foi filtrada através de Celite. Os filtrados foram lavados com salmoura e secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob vácuo para proporcionar o produto desejado (1,92g, 73 %). LCMS: 157 [M+1]*.
[00286] Etapa 3: Síntese de 2-amino-5-bromo-6-cloronicotinal- deído: A uma solução agitada de 2-amino-6-cloronicotinaldeído (1,8 g, 1,0 eq., 11,49 mmol) em ACN (20 mL) foi adicionado NBS (2,0 g, 1,0 eq., 11,49 mmol) a 0ºC. A mistura de reação foi deixada agitar em TA. O progresso da reação foi monitorado por meio de TLC. Após conver- são completa da matéria-prima, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. Água foi adicionada e a mistura de reação foi extraída usando acetato de etila (3 x 75 mL), as camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para proporcionar o produto desejado (1,8 g, 67 %). LCMS: 235 [M+1]*.
[00287] Etapa 4: Síntese de (E)-3-(2-amino-5-bromo-6-cloropi- ridin-3-il)acrilato de etila: A 20 mL de THF, NaH (1,8 g, 1,0 eq., 7,6 mmol) e TEPA (1,98 mL, 9,9 mmol, 1,3 eq.) foram adicionados a 0ºC, seguido pela adição de 2-amino-5-bromo-6-cloronicotinaldeído (1,8 g, 1,0 eq., 7,6 mmol) e a mistura de reação foi deixada agitar em TA. O progresso da reação foi monitorado por meio de TLC. A reação foi ex- tinta por meio da adição de água extraída usando acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura e secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob vácuo para proporcionar o produto desejado (1,035 g, 34 %). LCMS: 305 [M+1]*.
[00288] Etapa5: Síntese de 6-bromo-7-cloro-1,8-naftiridin-2(1H)- ona: A etóxido de sódio recém-preparado (0,105 g, Na metálico em 10 mL etanol) a 0ºC foram adicionados 20 mL de solução de (E)-3-(2- amino-5-bromo-6-cloropiridin-3-il)acrilato de etila (1,035 g, 4,56 mmol, 1,0 eq.) em etanol e a mistura de reação foi deixada agitar em TA du- rante 16h. O progresso da reação foi monitorado por meio de TLC. À mistura de reação foi concentrada sob vácuo e extraída com acetato de etila (3 x 75 mL), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob vácuo para proporcionar o produto desejado (0,650 g, 55 %). LCMS: 259 [M+1]*.
[00289] Etapa 6: Síntese de 7-cloro-6-(quinolin-6-il)-1,8-naftiri- din-2(1H)-ona: A uma solução agitada de 6-bromo-7-cloro-1,8-nafti- ridin-2(1H)-ona (0,120 g, 0,46 mmol, 1,0 equiv.) e ácido quinolin-6-ilbo- rônico (0,096 g, 0,56 mmol, 1,2 equiv.) em dioxano (3 mL) foram adici- onados Na2zCO; (0,097 g, 0,66 mmol, 2,0 equiv.) e 1 mL de água. À reação foi purgada com N> durante 5 min. A esta mistura de reação foi adicionado complexo de Pd(dppf)Cl2ºDCM (0,019 g, 5 % molar) e N? foi purgado novamente durante mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 70ºC durante 16 h. A mistura de reação foi deixada esfriar para a TA e extraída usando acetato de etila (2 x 35 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secas (Na2SO. ani- dro) e concentradas sob vácuo. O sólido marrom-claro obtido foi tritu- rado com pentano para proporcionar o produto desejado (0,100 g), o qual foi usado como tal para a próxima etapa sem purificação adicio- nal. LCMS: 308 [M+1]*.
[00290] Etapa7: Síntese de 7-(5-metilfuran-2-il)-6-(quinolin-6-il)- 1,8-naftiridin-2(1H)-ona: A uma solução agitada de 7-cloro-6-(quino- lin-6-il)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (0,100 g, 0,32 mmol, 1,0 equiv.) e ácido (5-metilfuran-2-il)borônico (0,050 g, 0,38 mmol, 1,2 equiv.) em dioxano (3 mL) foram adicionados Na2COs; (0,062 g, 0,64 mmol, 2,0 equiv.) e 1 mL de água. A reação foi purgada com N> durante 5 min. A esta mistu- ra de reação foi adicionado complexo de Pd(dppf)Cl2ºDCM (0,015 9, 5 da foi lavada com água (5 x 20 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de fase normal para pro- porcionar o produto desejado (120 mg, 47 %). LCMS: 308 [M+1]*.
[00293] Etapa-2: Síntese de 7-(3-metil-1H-pirazol-1-i1)-6-(quinolin -6-i1)-1,8-naftiridin-4(1H)-ona: A uma solução agitada de 7-cloro-6- (quinolin-6-il)-1,8-naftiridin-4(1H)-ona (120 mg, 0,39 mmol, 1 eq.) em DMF (2 mL) foram adicionados 3-metil-1H-pirazol (320 mg, 3,9 mmol, eq.) e Cs20CO;3 (380 mg, 1,16 mmol, 3 eq.). A mistura resultante foi aquecida a 90ºC durante 48 h, o progresso da reação foi monitorado por meio de TLC e LCMS. Quando de conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL x 2), secas com Na2SO;, anidro e concentradas sob vácuo para proporcionar um resíduo sólido, o qual foi purificado por meio de croma- tografia em coluna de fase reversa para proporcionar o produto desejado como um sólido esbranquiçado (2 mg, 1 %). LCMS: 354 [M+1]*.
[00294] H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à 12,47 (s, 1H), 9,05 (br. s., 1H), 8,65 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,19 (br. s., 1H), 8,11 (br. s., 1H), 7,93 - 8,04 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 2,19 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 1,96 (s, 3H). Exemplo S31. Síntese de 6-(benzo[dltiazol-6-il)-7-(5-metilfuran-2- i1)-1,8-naftiridin-4(1H)-ona (Composto No. 1.98) Etapa 1 rs CO Ee CM Toma CS Etapa 6
[00295] Etapa 1: Síntese de 1-(2-amino-6-(5-metilfuran-2-il)piri-
din-3-il)etanona: A uma solução de 1-(2-amino-6-cloropiridin-3-il)eta- nona (600 mg, 3,52 mmol, 1 eq.) em DME (15 mL):água (3 mL) foram adicionados ácido 5-metilfuran-2-ilborônico (485 mg, 3,88 mmol, 1,1 eq.), KCO;3 (731 mg, 5,29 mmol, 1,5 eq.) e PdCl2(dppf)|DCM (144 mg, 0,017 mmol, 0,05 eq.). A mistura de reação foi desoxigenada usando uma atmosfera de N,) e a mistura de reação foi aquecida a 80ºC duran- te 18h. A reação foi monitorada por meio de TLC e LOCMS. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída usando acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi puri- ficado usando cromatografia rápida em coluna Combi-Flash para pro- porcionar o produto desejado (150 mg, 20 %). LCMS: 217 [M+1]*.
[00296] Etapa 2: Síntese de 1-(2-amino-5-bromo-6-(5-metilfuran- 2-il)piridin-3-il)etanona: A uma solução de 1-(2-amino-6-(5-metilfu- ran-2-il)piridin-3-il)etanona (150 mg, 0,69 mmol, 1 eq.) em uma mistura de ACN (10 mL) foi adicionada N- bromossuccinimida (160 mg, 0,89 mmol, 1,3 eq.). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambi- ente durante 1 h. A reação foi monitorada por meio de TLC e RMN. O solvente de reação foi evaporado sob pressão reduzida. A mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (2x 50 mL). A camada orgânica foi separada, lavada água (5 x 20 mL) e salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evapo- rado sob pressão reduzida para proporcionar o produto desejado (200 mg, 98 %). LCMS: 295 [M+1]*.
[00297] Etapa3: Síntese de N'-(3-acetil-5-bromo-6-(5-metilfuran- 2-il)piridin-2-il)-N,N-dimetilformimidamida: A uma solução de 1-(2- amino-5-bromo-6-(5-metilfuran-2-il)piridin-3-il)etanona (200 mg, 0,677 mmol, 1 eq.) em 1,4 dioxano (10 mL) foi adicionado DMF:DMA (201 mg, 1,69 mmol, 2,5 eq.). A mistura de reação foi aquecida a 80º C du- rante 60 min. A reação foi monitorada por meio de TLC e LOCMS. O solvente de reação foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na próxima etapa. LCMS: 350 [M+1]*.
[00298] Etapa 4: Síntese de 6-bromo-7-(5-metilfuran-2-i1)-1,8- naftiridin-4(1H)-ona: A uma solução de N'-(3-acetil-5-bromo-6-(5-me- tilfuran-2-il)piridin-2-il)-N, N-dimetilformimidamida (200 mg, 0,57 mmol, 1 eq.) em DMF (2 mL) foi adicionado Cs2CO;3 (278 mg, 0,85 mmol, 1,5 eq.). A mistura de reação foi aquecida a 90º C durante 18 h. A reação foi monitorada por meio de LCMS. A mistura de reação foi diluída com água gelada (25 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 ML). À camada orgânica separada foi lavada com água (5 x 20 mL). A cama- da orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar (150 mg, 86 %) de 6-bromo-7-(5-metil- furan-2-il)-1,8-naftiridin-4(1H)-ona. LCMS: 305 [M+1]*
[00299] Etapa 5: Síntese de 6-(benzo[d]tiazol-6-il)-7-(5-metilfu- ran-2-i1)-1,8-naftiridin-4(1H)-ona: A uma solução de 6-bromo-7-(5- metilfuran-2-il)-1,8-naftiridin-4(1H)-ona (100 mg, 0,33 mmol, 1 eq.) em 1,4 dioxano (8 mL):água (2 mL) foram adicionados ácido benzo[d] ti- azol-6-ilborônico (64 mg, 0,36 mmol, 1,1 eq.), KCO3 (68 mg, 0,49 mmol, 1,5 eq.) e Pd(PPh3)a (19 mg, 0,016 mmol, 0,05 eq.). A mistura de reação foi desoxigenada usando uma atmosfera de N>? e a mistura de reação foi aquecida a 80ºC durante 18h. A reação foi monitorada por meio de TLC e LCMS. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída usando acetato de etila (2 x 50 mL). A camada or- gânica separada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado usando cromatografia em coluna de fase reversa para proporcionar o produto desejado como um sólido esbranquiçado (14 mg, 11 %). LCMS: 260 [M+1]*.
[00300] H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à 12,44 (d, J = 4,82 Hz, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,20 - 8,28 (m, 2H), 8,15 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 7,92 - 7,97 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 1,75, 8,33 Hz, 1H), 6,07 - 6,12 (m, 2H), 5,86 (d, J
=3,51 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H). Exemplo S32. Síntese de 7-(1H-pirazol-1-il)-6-(quinolin-6-il)-1, 8-naftiri- din-4(1H)-ona (Composto No. 1.99)
N OA, — ho o TS QI mata OE» 100 ºC, 16h
[00301] A uma solução agitada de 6-bromo-7-(1H-pirazol-1-i1)-1,8- naftiridin-2(1H)-ona (0,100 g, 0,34 mmol, 1,0 eq.) e ácido quinolin-6- ilborônico (0,071 g, 0,41 mmol, 1,2 eq.) em DME (3 mL) foram adicio- nados Na2COs; (0,072 g, 0,68 mmol, 2,0 eq.) e 1 mL de água. A reação foi desoxigenada usando uma atmosfera de N>, seguido pela adição de complexo de Pd(dppf)Cl2e DCM (0,014 g, 5 % molar). A mistura de reação foi desoxigenada novamente e aquecida a 100ºC durante 16 h. A mistura de reação foi deixada esfriar para a TA e extraída usando acetato de etila (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secas (Na2SO, anidro) e concentradas sob vácuo para proporcionar um resíduo sólido, o qual foi purificado por meio de cromatografia em coluna de fase reversa para proporcionar o produto desejado como um sólido esbranquiçado (0,015g, 13 %). LCMS: 340 [M+1]:
[00302] H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,85 - 8,95 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 8,19 (br. s., 1H), 8,05 (d, J = 9,21 Hz, 1H), 7,81 - 7,93 (m, 2H), 7,46 - 7,59 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 9,65 Hz, 1H), 6,46 (br. s., 1H).
Exemplo S33. Síntese de 7-(1H-pirazol-1-il)-6-(quinolin-6-il)-1,8- naftiridin-4(1H)-ona (Composto No. 1.100) > O > O DOSTTa OO NE EO o ” PSA =
[00303] Etapa1:A uma solução agitada de 7-cloro-6-(quinolin-6-il)- 1,8-naftiridin-4(1H)-ona (90mg, 0,29 mmol, 1,0 equiv.) e hidrato de hi- drazina (22mg, 0,43 mmol, 1,5 equiv.) foi adicionado dioxano (5 mL). A mistura resultante foi aquecida a 90ºC durante 16 h. A mistura de rea- ção foi deixada esfriar para a TA e concentrada sob vácuo para pro- porcionar um resíduo sólido (90 mg, bruto), o qual foi usado para a próxima reação sem purificação. LCMS: 304 [M+1]*.
[00304] Etapa2:A uma solução agitada de 7-hidrazinil-6-(quinolin- 6-il)-1,8-naftiridin-4(1H)-ona (90 mg, 0,29 mmol, 1,0 equiv.) e 1,1,3,3- tetraetoxipropano (97 mg, 0,44 mmol, 1,5 equiv.) em dioxano (5 mL) foi adicionado HCI a 20 % em dioxano (0,3 ml). A mistura de reação foi aquecida a 90ºC durante 16 h. O progresso da reação foi monitorado por meio de LCMS. A mistura de reação foi deixada esfriar para a TA e basificada com uma solução de NaHCO; (10 mL) e extraída com ace- tato de etila (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) e solução de salmoura (50 mL), secas (Na2SO. anidro) e concentradas sob vácuo para proporcionar um resí- duo sólido, o qual foi purificado por meio de cromatografia em coluna de fase reversa para proporcionar o produto desejado (13 mg, 13 %). LCMS: 340 [M+1]*.
[00305] H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 3 8,89 (d, J = 3,95 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 8,33 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 2,19 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 7,45 Hz, 1 H), 7,99 (br. s., 1 H), 7,85 (d, J = 8,33 Hz, 1 H), 7,58- 7,47 (m, 2 H), 7,29 (d, J = 8,77 Hz, 1 H), 6,49 (br. s., 1 H), 6,16 (d, J =
7,45 Hz, 1 H). Exemplo S34. Síntese de 3-fenil-2-(quinazolin-6-il)pirido[2,3-b] pi- razin-8(5H)-ona (Composto No. 1.101) o DO or O Br. 1 o nes Complexo de fg DCM,” ee QD
[00306] A uma solução agitada de 2-bromo-3-fenilpirido[2,3-b]pi- razin-8(5H)-ona (0,100 g, 0,33 mmol, 1,0 eq.) em DME (20,0 mL) foi adicionado ácido quinazolin-6-ilborônico (0,110 g, 0,43 mmol, 1,3 eq.). A mistura de reação foi desoxigenada usando nitrogênio gasoso. Complexo de Pd(dppf)Cl2=DCM (0,0,013 g, 0,05 eq., 0,0,16 mmol) foi, então, adicionado. A mistura de reação foi novamente purgada com nitrogênio e aquecida a 120ºC durante 2 horas em um micro-ondas. O progresso da reação foi monitorado por meio de TLC e LOCMS. A mis- tura de reação foi deixada esfriar para a TA e extinta por meio da adi- ção de NaOH aq. e extraída usando acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secas (Na2SOa, anidro) e concentradas sob vácuo para proporcionar o sólido, o qual foi purificado por meio de cromatografia em coluna de fase normal para proporcionar o produto desejado (0,0092 g, 8 %). LCMS:351 [M+1]*.
[00307] HRMN (400 MHz, DMSO-d6s) 6 12,41 (d, J= 5,70 Hz, 1 H), 9,60 (s, 1 H), 9,34-9,14 (m, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,27 (d, J= 1,75 Hz, 1 H), 7,99 - 8,08 (m, 1 H), 7,84 (d, J = 8,77 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 8,77, 1,75 Hz, 1 H), 7,46-7,15 (m, 5H), 6,18 (d, J= 7,45 Hz, 1 H).
Exemplo S35. Síntese de 6-(3a,7a-di-hidro-1H-indazol-5-il)-7-fenil- 1,8-naftiridin-4(1H)-ona (Composto No. 1.102) " o SO von mo o bi NagCOs, Dioxano, água (IJ “ 100%, 18h
[00308] A uma solução agitada de 6-bromo-7-fenil-1,8-naftiridin- 4(1H)-ona (0,150 g, 0,5 mmol, 1,0 eq.) e ácido (1H-indazol-5-il)borô- nico (0,146 g, 0,6 mmol, 1,2 eq.) em dioxano (4 mL) foram adicionados Na2COs; (0,106 g, 1,0 mmol, 2,0 eq.) e 1 mL de água. A reação foi pur- gada com N, durante 5 min. A esta mistura de reação foi adicionado complexo de Pd(dppf)Cle, DCM (0,021 g, 5 % molar) e N, foi purgado novamente durante mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 100ºC durante 18 h. A mistura de reação foi deixada esfriar para a TA e extraída usando acetato de etila (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secas (Na2SO, anidro) e con- centradas sob vácuo para proporcionar um resíduo sólido, o qual foi purificado por meio de cromatografia em coluna de fase reversa para proporcionar o produto desejado como um sólido esbranquiçado (0,005g, 3 %). LCMS: 339 [M+1]*.
[00309] H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 13,11 (br. s., 1H), 12,33 (br. s., 1H), 8,39 (s, 1H), 8,05 (br. s., 1H), 7,98 (br. s., 1H), 7,72 (s, 1H), 7,33 - 7,46 (m, 3H), 7,28 (d, J = 7,02 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 6,14 (d, J =7,45 Hz, 2H). Exemplo S36. Síntese de 6-(3-clorofenil)-7-fenil-1,8-naftiridin- 4(1H)-ona (Composto No. 1.30) Ho. gor o o A 2 o
SA A SA 80%C, 18h
[00310] A uma solução de 6-bromo-7-fenil-1,8-naftiridin-4(1H)-ona (100 mg, 0,33 mmol, 1 eq.) em 1,4-dioxano (8 mL):água (2 mL) foi adi- cionado ácido 3-clorofenilborônico (54 mg, 0,35 mmol, 1,05 eq.), Na2CO; (70 mg, 0,66 mmol, 2 eq.) e PA(PPh3) a (9 mg, 0,008 mmol, 0,025 eq.). A mistura de reação foi desoxigenada usando uma atmos- fera de N> e foi deixada aquecer a 80ºC durante 18 h. O progresso da reação foi monitorado por meio de LCMS. A mistura de reação foi dilu- ída com água (50 mL) e extraída usando acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de sódio e concen- trada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de fase reversa para proporcionar o produto desejado (25 mg, 23 %). LCMS: 333 [M+1]*.
[00311] 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 6,18 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,30-7,40 (m, 8H), 8,00 (d, 1H), 8,40 (s, 1H).
Exemplo S37. Síntese de 6-(3-clorofenil)-7-fenil-1,8-naftiridin- 2(1H)-ona (Composto No. 1.31) aà pon Í
TIO E O C O NO comes tannceDO! KI SÊ 90 *C, 4 h, dioxano DS no
[00312] A uma solução agitada de 6-bromo-7-fenil-1,8-naftiridin- 2(1H)-ona (0,120 g, 0,40 mmol, 1,0 equiv.) e ácido (3-clorofenil) borô- nico (0,075 g, 0,48 mmol, 1,2 equiv.) em dioxano (4 mL) foi adicionado Na2CO;3 aquoso a 2M (0,085 g, 0,80 mmol, 2,0 equiv., 0,4 mL). A rea- ção foi purgada com N> durante 5 min. A esta mistura de reação foi adicionado complexo de Pd(dppf)Cl2a.DCM (0,016 g, 5 % molar) e No foi purgado novamente durante mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 90ºC durante 4 h. A mistura de reação foi deixada esfriar para a TA e extraída usando acetato de etila (2 x 35 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secas (Na2SO. ani- dro) e concentradas sob vácuo para proporcionar um resíduo sólido, o qual foi purificado por meio de cromatografia rápida em coluna de fase normal (Metanol a 3 % em DCM) para proporcionar o produto deseja- do como um sólido esbranquiçado (0,020 g, 15 %). LCMS: 333 [M+1]*.
[00313] H RMN (400 MHz, DMSO-ds) & 8,23 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9,21 Hz, 1H), 7,22 - 7,42 (m, 8H), 7,06 - 7,17 (m, 1H), 6,63 (d, J = 9,65 Hz, 1H). Exemplo S38. Síntese de 6-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-benzo[d] imi- dazol-5-il)-7-fenil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (Composto No. 1.32) ] DES , Ã 90 *C, 4 h, dioxano | H
[00314] A uma solução agitada de 6-bromo-7-fenil-1,8-naftiridin- 2(1H)-ona (0,120 g, 0,40 mmol, 1,0 equiv.) e 5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-di-hidro-2H-benzo[d]imidazo|-2-0na (0,124 g, 0,48 mmol, 1,2 equiv.) em dioxano (4 mL) foi adicionado Na2CO; aquoso a 2M (0,085 g, 0,80 mmol, 2,0 equiv., 0,4 mL). A reação foi purgada com N> durante 5 min. A esta mistura de reação foi adiciona- do complexo de Pd(dppf)Cl2a DCM (0,016 g, 5 % molar) e N. foi purga- do novamente durante mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 90ºC durante 4 h. A mistura de reação foi deixada esfriar para a TA e extraída usando acetato de etila (2 x 35 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secas (Na2SO., anidro) e con- centradas sob vácuo para proporcionar um resíduo sólido, o qual foi purificado por meio de cromatografia em coluna de fase reversa para proporcionar o produto desejado (0,020 g, 14 %). LCMS: 355 [M+1]*.
[00315] H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô 10,57 (br. s., 2H), 8,13 (s, 1H), 7,99 (d, J = 9,65 Hz, 1H), 7,17 - 7,42 (m, 5H), 6,84 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 6,71 - 6,78 (m, 2H), 6,60 (d, J = 9,21 Hz, 1H). Exemplo 839. Síntese de 6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-fenil-1,8-nafti- ridin-2(1H)-ona(Composto No. 1.33) nº BR AAA À; nº OS certa AA AA ÊC N N o Complexo de PAldppf)CIRDEM, É | À ZD 90 “C, 4 h, dioxano SE o
[00316] A uma solução agitada de 6-bromo-7-fenil-1,8-naftiridin- 2(1H)-ona (0,120 g, 0,40 mmol, 1,0 equiv.) e ácido (2,6-dimetilpiridin-4- il)borônico (0,073 g, 0,48 mmol, 1,2 equiv.) em dioxano (2 mL) foram adicionados Na2CO;3 (0,085 g, 0,80 mmol, 2,0 equiv.) e 0,8 mL de água. A reação foi purgada com N.2 durante 5 min. A esta mistura de reação foi adicionado complexo de Pd(dppf)Cl2a.DCM (0,016 g, 5% molar) e N, foi purgado novamente durante mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 90ºC durante 4 h. A mistura de reação foi deixa- da esfriar para a TA e extraída usando acetato de etila (2 x 35 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secas (Na2SO. anidro) e concentradas sob vácuo para proporcionar um resí- duo sólido, o qual foi purificado por meio de cromatografia em coluna de fase reversa para proporcionar o produto desejado como um sólido esbranquiçado (0,020 g, 15 %). LCMS: 328 [M+1]*.
[00317] H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 3 12,28 (br. s., 1H), 8,22 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9,78 Hz, 1H), 7,26 - 7,44 (m, 5H), 6,86 (s, 2H), 6,63 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 2,32 (s, 6H)
Exemplo S40. Síntese de 7-fenil-6-(piridin-4-il)-1,8-naftiridin-2(1H)- ona (Composto No. 1.34) HO. 5 OH
NO s " O = Dioxano: HO Ã 80 ºC, 18h
[00318] A uma solução de 6-bromo-7-fenil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (100 mg, 0,33 mmol, 1 eq.) em 1,4-dioxano (8 mL):água (2 mL) foram adicionados ácido piridin-4-ilborônico (41 mg, 0,33 mmol, 1,00 eq.), Na2CO;3 (70 mg, 0,66 mmol, 2 eq.) e complexo de PdCl2(dppf)|DCM (6 mg, 0,008 mmol, 0,025 eq.). A mistura de reação foi desoxigenada usan- do uma atmosfera de N,; e a mistura de reação foi aquecida a 80ºC du- rante 18 h. A reação foi monitorada por meio de RMN e LCMS. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída usando acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de fase reversa para proporcionar (20 mg, 20 %) o produto desejado. LCMS: 300 [M+1]*.
[00319] 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 6,62 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,30-7,40 (bs, 5H), 8,00 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,30 (d, 2H). Exemplo S41. Síntese de 6-(3-cloro-5-metilfenil)-7-fenil-1,8-naftiri- din-2(1H)-ona (Composto No. 1.35) HO. 5 OH Ao ar O 80ºC 18h > H
[00320] A uma solução de 6-bromo-7-fenil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
(100 mg, 0,33 mmol, 1 eq.) em 1,4-dioxano (8 mL):água (2 mL) foram adicionados ácido 3-cloro-5-metilfenilborônico (41 mg, 0,33 mmol, 1,00 eq.), Na2CO;3 (70 mg, 0,66 mmol, 2 eq.) e complexo de PdCl2(dppf) DCM (6 mg, 0,008 mmol, 0,025 eq.). A mistura de reação foi desoxi- genada usando uma atmosfera de N> e a mistura de reação foi aque- cida a 80ºC durante 18 h. A reação foi monitorada por meio de RMN e LCMS. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída usando acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de fase reversa para proporcionar (20 mg, 17 %) o produto desejado. LCMS: ([M+1]*): 347.
[00321] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,20 (s, 3H), 6,60 (d, 1H), 6,98-7,00 (d, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,30-7,40 (s, 5H), 8,00 (s, 1H), 8,20 (s, 1H).
[00322] Deve ser entendido que os compostos da Tabela-1 (1,36- 1,91, 1,93-1,97 e 1,103-2,023) podem ser sintetizados por meio dos Esquemas Sintéticos Gerais Esquema 1, Esquema 2, Esquema 3, Es- quema 4, Esquema 5 ou as vias apresentadas que envolvem etapas claramente familiares para aqueles versados na técnica, em que os substituintes descritos em compostos de Fórmula (1) aqui podem ser variados com a escolha das matérias-primas e reagentes apropriados usados nas etapas apresentadas. Exemplos Biológicos Exemplo B1. Ensaio de ligação competitiva a radioligante
[00323] A ligação de compostos selecionados aos receptores de adenosina As, Az2a, Azg e A; foi testada usando um ensaio de ligação competitiva.
[00324] O protocolo geral para o ensaio de ligação competitiva a radioligantes foi o seguinte. A ligação competitiva foi realizada em du-
plicata nas cavidades de uma placa com 96 cavidades (Master Block, Greiner, 786201) que contém tampão de ligação (otimizado para cada receptor), extratos de membrana (quantidade de proteína/cavidade otimizada para cada receptor), radiorrastreador (concentração final otimizada para cada receptor) e composto de teste. A ligação não es- pecífica foi determinada por meio de coincubação com um excesso de 200 vezes do competidor gelado. As amostras foram incubadas em um volume final de 0,1 mL a 25ºC durante 60 minutos e depois filtradas sobre placas de filtro. Os filtros foram lavados seis vezes com 0,5 mL de tampão de lavagem gelado (otimizado para cada receptor) e 50 ul de Microscint 20 (Packard) foram adicionados sobre cada filtro. As pla- cas de filtro foram seladas, incubadas durante 15 minutos em um agi- tador orbital e a cintilação contada com um TopCount por 30 segun- dos/filtro.
[00325] Parao ensaio de ligação ao radioligante receptor de ade- nosina Aa, as seguintes modificações foram feitas no protocolo geral. Foram usados filtros GF/C (Perkin Elmer, 6005174) pré-embebidos em Brij a 0,01 % durante 2 h em temperatura ambiente. Os filtros foram lavados seis vezes com 0,5 mL de tampão de lavagem gelado (Tris a 50 mM, pH de 7,4) e 50 ul de Microscint 20 (Packard) foram adiciona- dos em cada cavidade. As placas foram, então, incubadas por 15 min em um agitador orbital e depois contadas com um TopCount'" por 1 min/cavidade.
[00326] Outro ensaio de ligação a radioligante foi usado para avaliar a afinidade de ligação. O ensaio do receptor de adenosina Aa foi reali- zado em duplicata nas cavidades de uma placa com 384 cavidades. O tampão de ensaio continha DPBS a 500 mM, MgCl2 a 0,1 MM e DMSO a 1 %. A suspensão de esferas de membrana foi preparada ao mistu- rar 25,98 ul de preparação de membrana de adenosina Azs humana (Perkin Elmer, RBHA2AM400UA) a 33,4 ug/mL, 28 ul de ADA a 20 vg/mL e 932 uL de esferas de SPA a 3,33 mg/mL) e incubar a mistura durante 20 minutos em temperatura ambiente. 20 uL de radiorrastrea- dor (?ºH-SCH 58261) a 15 nM foram adicionados a cada cavidade que contém artigos de teste em várias concentrações e a placa centrifuga- da a 1000 rpm durante 1 minuto. 30 ul da suspensão de membrana- esferas foram adicionados a cada cavidade. As placas foram seladas e incubadas durante 1 hora em temperatura ambiente com uma mistura vigorosa em um misturador de placas. As placas foram lidas em um instrumento Microbeta? (Perkin Elmer, 2450-0010).
[00327] Parao ensaio de ligação competitiva a radioligante de ade- nosina A, um procedimento similar foi usado, exceto que os seguintes reagentes foram usados: membranas de células CHO-K1-A1; tampão de ligação que compreende HEPES a 25 mM pH de 7,4, MaCla5 MM, CaCl2 a 1 mM, NaCl a 100 mM, saponina a 10 ug/mL; tampão de lavagem que compreende HEPES a 25 mM, pH de 7,4, MaClz a 5 mM, CaCl2 a 1 MM, NaCl a 100 mM; o filtro Unifilter GF/B foi tratado durante 2h com PEI a 0,5 %; e ?H-DPCPX a 1,6 nM foi o rastreador.
[00328] Da mesma forma, os seguintes reagentes foram usados para o ensaio de ligação competitiva a radioligante adenosina Azg: membranas de células HEK-293-A2b, 20 ug/cavidade, pré-incubadas minutos em temperatura ambiente com 25 ug/mL de adenosina de- saminase; um tampão de ligação que compreende HEPES a 10 mM, pH de 7,4, EDTA a 1 mM, BSA a 0,5 %; um tampão de lavagem que compreende HEPES a 10 mM, pH de 7,4, EDTA a 1 mM; o filtro Unifil- ter GF/C foi tratado durante 2 h com PEI a 0,5 %; e ?H-DPCPX a 10 nM foi o rastreador.
[00329] Parao ensaio de ligação competitiva a radioligante de ade- nosina Az, foram usados os seguintes reagentes: membranas de célu- las CHO-K1-A3, 1,5 pug/cavidade; um tampão de ligação que compre- ende HEPES a 25 mM pH de 7,4, MgCl2 a 5 mM, CaClza 1 mM, BSA a
0,5 %; um tampão de lavagem que compreende HEPES a 25 mM pH de 7,4, MgCl2 a 5 MM, CaCl2 a 1 mM; o filtro Unifilter GF/C foi tratado durante 2 h com BS a 0,5 %; e !??|--AB-MECA a 0,4 nM foi o rastreador.
[00330] Os resultados do ensaio de ligação são mostrados na Ta- bela B1-1 e são mostrados como porcentagem de ligação residual em uma dada concentração. A porcentagem de ligação residual significa ligação de um composto na presença de competidor normalizada com a quantidade de ligação na ausência de competidor. Os compostos testados mostraram uma faixa de ligação aos receptores de adenosina testados. Por exemplo, um composto se ligou fortemente a Az (ligação residual de 30 % em uma concentração de 100 nM), A: (ligação resi- dual de -3 % a 300 nm) e Az (ligação residual de -9 % a 300 nm), mas se ligou fracamente a A; (ligação residual de 96 % a 300 nm).
[= <€ ás <
S o
E & & = o õ 8 alo s/a alo oaloaloails q alo o 2 z|Zz 2/Z ZzZz Zz Zz/ 2/8 Zz z|Zz z 2
É so 3S 32 T< o 2 28 o so o
E Es
DO o 8 e 2 E So 3 2 8 E 28 E O = x so SE ES T = S Ss SS) Ss Ss QL Ez ww UT =/io o N Tr o => 3 ás < 2 & =
DE 2o vO
ES ss go 265 =o oO as 88 os
EO & o SE Hino o z o/a o /oajo oalolojolajoio Po | E E | e Ela FS E /2/2 2/2 /2/2 2/2 /2/2/2/2 e 3 3 Ss Sissi S zis is as sis Sá sis Ss Ss s|/6õ|65 TBIS|S| 2/8 8 [8 Ss 2/2 2 2/2/2922 /2/2 | 2 2/22 2 SSIS ds Ge = z sis ss s/<0igisis os a alo à olÉS|á|2|E E 2/8 Ss 2 2 2 2/2 /92 2|2/2 2 2/22 : ce SD SS Ss ss ae S/S S/s = Ts s/é£ so 7 Ss 6/63 é wu OjZz Z | o| e | Njo|e | e | NW/o o | e Nj6 | g| Ne /ó| NJ O | o Zz 2 & =| 2 < . e Ss = ê & m E s w | 2 = 8 8 8 Ol rliNnNjo|YF| bo / o | Nj 0/ o o | = C e | elanNjlolglo| ol Nr ol oa | e = e é e e ele ele lala W & | 2 ejelelejelele ele le ele lelelelelelepelelde Ss Fr s
Ê 8 Ss &
Ê
JVUVIVUU = = = cs E = S Ss < q o Ss 8 2 & q o o = o o Ss "o o 8 o % lola o O jz2|Z Z e o 2 < 2Aa/l0/O60 2 E ZZ sá S Ss sa TE q Zz ZZ = O Ss SsS 2 S Ss 2/2 és >= SsIGiG ? 8 Ss z 2 Z Es
É o & = = DS 3 oo f=) ic) o Ô 26 FC o Fo) S w 3 4& o > = 3 o ã ê o o É Pio tj o an oe/o S 4H O o rNNN lo 8 =
DÊ 2o vO ES s Ss
E ss Ss 268 < so 2º i
ES S oo o o o
O O o S 8º 8 = ojojio = Ps e 2/22 8 e 3 o alo É 3 o Ta elel£/ 2) o 8 o alalo a a alla o o| o v e o /S/S/51o 2QzzzZz zZizZ z2 2 Z 2 2/2) 6 Zz/ zZ|Z|/9 e a o E [<£|£ fo fo e cestas <2| ce f- FE = o E S o) = So 2 2 2 8 oO NW|o o s 8 O Tia "O Ss 2 o ZE o S E ww mio o És 8 z s|º Zz z = /o o fo 2 SS dlolgle) 1 SB oo SIS Sl lol= aj o ve] Z se |NjNjSN No 8 o [O O = =| = [O o je 8 O [9]| Z 2 eee l-|zZ E Esisis e e ee es rs el] >Z E ê 3 ã
Ê Ê
Exemplo B2. Ensaio de cAMP
[00331] A atividade funcional dos compostos foi testada usando um de dois ensaios para detectar a presença de cAMP. A ativação de re- ceptores acoplados à proteína G (tal como Az) resulta na ativação de adenilciclase que converte ATP em cAMP, o qual é usado como uma molécula de sinalização a jusante. Portanto, moléculas que atuam co- mo antagonistas de GPCR (ou especificamente do receptor Aza) cau- sam uma diminuição na concentração intracelular de cAMP.
[00332] Ambos os ensaios usaram células HEK-293 que expressam o receptor de adenosina Aza recombinante humano antes do teste em meios sem antibiótico. Ensaio 1: As células foram soltas por meio de lavagem suave com PBS-EDTA (EDTA a 5 mM), recuperadas através de centrifugação e suspensas em tampão de ensaio (KRH: KCl a 5 MM, MgSO. a 1,25 mM, NaCl a 124 mM, HEPES a 25 mM, Glicose a 13,3 MM, KH2PO, a 1,25 mM, CaCl2 a 1,45 mM, BSA a 0,5 g/L, su- plementado com Rolipram).
[00333] 12 ul de células foram misturados com 6 ul do composto de teste em concentrações crescentes e depois incubados durante 10 min. Posteriormente, 6 ul do agonista de referência foram adicionados em uma concentração final que corresponde à ECgo histórica. As pla- cas foram, então, incubadas durante 30 min em temperatura ambiente. Após a adição do tampão de lise e 1 hora de incubação, as concentra- ções de cAMP foram estimadas, de acordo com a especificação do fabricante, com o kit HTRFG&.
[00334] Ensaio 2: 100 nL de artigos de teste a 100x a concentração final foram transferidos para a placa de ensaio através de Echo. As células foram lavadas duas vezes com 5 mL de PBS. 10 uL de células foram misturados com 5 mL de PBS. Após aspirar o PBS e adicionar 1,5 mL de versina, as células foram incubadas a 37ºC durante 2-5 min. Após centrifugação, foram adicionados 4 mL de meio e a densidade celular ajustada para 5.000 células/cavidade com tampão de estimula- ção. 10 uL de células foram transformados em alíquotas para a placa de ensaio, centrifugadas a 1000 rpm durante 1 minuto e incubadas du- rante 60 minutos em temperatura ambiente. 5 ug de 4x solução de ras- treador Eu-cAMP e 5 ul de 4x solução UlightTM-anti-cAMP foram adi- cionados à placa de ensaio, seguido por centrifugação e 60 minutos de incubação em temperatura ambiente. As placas foram lidas no instru- mento EnVision.
com ss | w
LI RB RE
E NS Eos TR e o Lo E TA RE e
EE
ERR as
ER
Los Ts TR o ND = Não determinado ND = Não determinado Exemplo B3: Ensaio de Proximidade de Cintilação de GTPy**S pa- ra o receptor A2a
[00335] Um ensaio de proximidade de cintilação (em inglês, scintil- lation proximity assay - SPA) pode ser usado para determinar o perfil cinético da ligação de moléculas candidatas ao receptor Aza.
[00336] Para testes com antagonistas, os extratos de membranas são preparados a partir de células HEK-293 que expressam o receptor
A2a humano recombinante, são misturados com PIB (volume:volume) e são incubados em tampão de ensaio que compreende HEPES a 20 mM, pH de 7,4; NaCl a 100 mM, saponina a 10 u/mL, MgCl2 a 5 MM, durante pelo menos 15 min em gelo. Em paralelo, GTPy[**S] é mistu- rado com as esferas (volume:volume) imediatamente antes de iniciar a reação. Os seguintes reagentes são adicionados sucessivamente às cavidades de uma placa Optiplate (Perkin Elmer): 25 ul de composto de teste ou ligante de referência, 25 uL da mistura de membranas:PIB, 25 ul de agonista de referência na ECgo histórica e 25 ul de GTPy[?*S] (PerkinElmer NEGO30X), diluído em tampão de ensaio para proporcio- nar 0,1 NM. A placa é incubada em temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, 20 mL de IGEPAL são adicionados durante 30 mi- nutos em temperatura ambiente. Após esta incubação, 20 uL de esfe- ras (PVT-anticoelho (PerkinElmer, RPNQO0016)) diluídos em tampão de ensaio a 50 mg/mL (0,5 mg/10 uL) e 20 uL de um anticorpo Anti-G a S/olf são adicionados para uma incubação final de 3 horas em tem- peratura ambiente. Em seguida, as placas são centrifugadas durante min a 2000 rpm, incubadas em temperatura ambiente durante 1 ho- ra e contadas por 1 min/cavidade com um leitor PerkinElmer To- pCount.
Exemplo B4: Ensaio de Ativação de Células T Humanas:
[00337] Sangue humano fresco foi diluído com o mesmo volume de PBS e o revestimento leucoplaquetário que contém células mononu- cleares de sangue periférico (PBMCs) foi preparado e ressuspenso em meio de cultura em uma densidade de 2 x 106&/mL. 2 x 105 PBMCs (em 100 uL) foram colocados em cada cavidade de uma placa de fundo plana com 96 cavidades. Uma concentração final 25 ul de 8x de com- postos diluídos em série 10 vezes foram adicionados às cavidades in- dicadas e incubados durante 30 minutos a 37 e/CO>; a 5 %. Esferas incluídas no kit de ativação/expansão de células T (Miltenyi biotec Cat t130-091-441) na proporção de esferas para células de 1:6 em 50 ul foram adicionadas a todas as cavidades em uma concentração final de DMSO a 0,1 % e um volume final de 200 uL. Foram coletados 60 ul de sobrenadante após 24 horas e 48 horas de incubação para avalia- ção da concentração de TNF-a e IFN-y usando o kit TNF-a ELISA pronto para uso (eBioscience, Cat t88-7346-77) e o kit IFN-y ELISA pronto para uso (eBioscience, Cat t88-7316-77), respectivamente. Exemplo B5: Ensaio de cAMP
[00338] CélulasT CD8* são isoladas de células mononucleares de sangue periférico (em inglês, Peripheral Blood Mononuclear Cells - PBMCs) de doadores normais usando o kit de enriquecimento de linfó- citos T CD8*.
[00339] Em uma placa com 96 cavidades revestida com anticorpo anti-CD3, células T CD8 * (1 x 105) foram cultivadas isoladamente com NECA a 3 uM ou na presença de composto de interesse a 1 uM com ou sem NECA a 3 uM. As células foram incubadas durante 30 min a 37ºC e 5% de CO> e a reação foi interrompida mediante adição de 200 mL de ácido clorídrico a 0,1 M. Os níveis de CAMP foram determi- nados através de um kit ELISA. Exemplo B6: Atividades Antitumorais em Modelos de Camundon- gos Imuno-oncológicos
[00340] As atividades antitumorais dos artigos de teste serão avali- adas em modelos de camundongos seletivos (por exemplo, modelo singeneico, modelo de xenoenxerto ou PDX) como uma monoterapia ou em terapias combinadas. Usando o modelo singeneico MC-38 co- mo exemplo: camundongos C57BL/6 fêmeas são inoculadas subcuta- neamente no flanco direito com células MC-38 para o desenvolvimento de tumores. Cinco dias após a inoculação do tumor, os camundongos que têm tumores com um tamanho que variam a partir de 40 a 85 mm? são selecionados e alocados em subgrupos usando randomização es-
tratificada, com 10 camundongo por grupo com base nos volumes de seu tumor. Os camundongos recebem tratamentos predefinidos que incluem veículo, artigo de teste em várias doses individualmente, arti- go de teste em várias doses mais outra terapia antineoplásica e outro controle de terapia antineoplásica. O peso corporal e o tamanho do tumor são medidos três vezes por semana durante o tratamento. O volume do tumor será expresso em mm? usando a fórmula: V = 0,5 ax b?, em que a e b são os diâmetros longo e curto do tumor, respectiva- mente. Os tamanhos dos tumores são usados para os cálculos dos valores de inibição de crescimento tumoral (em inglês, Tumor Growth Inhibition - TGI) e T/C. Quando um animal individual atinge o parâme- tro terminal (por exemplo, com TV > 1000 mm?), o camundongo é sa- crificado. O tempo desde a inoculação até o término é considerado como o tempo de sobrevida. A curva de sobrevida é plotada por meio do método de Kaplan-Meier. Ao final do estudo, amostras de plasma e tumor são coletadas para explorar biomarcadores.
[00341] Embora a invenção anterior tenha sido descrita com algum detalhe a título de ilustração e exemplo para fins de clareza de enten- dimento, é evidente para aqueles versados na técnica que algumas pequenas alterações e modificações serão praticadas à luz dos ensi- namentos acima. Portanto, a descrição e os exemplos não devem ser interpretados como limitativos do escopo da invenção.
no)C(O)NRºS(O)2Rº%º, -(C1-C3 alquileno)S(O)NRºR!º, -(C1-C3 alquile- no)S(O)aNRºR*º, -(C1-C3 alquileno)P(O)(ORº)(OR*%), -(C1-C3 alquile- no)(C3-Cs cicloalquila), -(C1-C3 alquileno)(heterociclila de 3-12 elemen- tos), -(C1-C;3 alquileno)(heteroarila de 5-10 elementos) ou -(C1-C;3 alqui- leno)(Cs-C14 arila), em que cada Rº, Rº e Rº é, independentemente, opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -OR!!, -NRURº?, -C(O)R!!, -CN, -S(O)R!!, -S(O0)2R!!, -P(O)(ORI)(OR2), -(C1-C;3 alqui- leno)OR!, -(C1-C3 alquileno)NRUR!?, -(C1-C3 alquileno)C(O)R'!, -(C1-C3 alquileno)S(O)R*!, -(C1-C3 alquileno)S(O)2R!!, -(C1-C3 alquile- no)P(O)(OR!)(OR!2), C3-Cs cicloalquila ou C1-Cs alquila opcionalmen- te substituída por oxo, -OH ou halogênio;
em que, quando R' é C1-Cs alquila, Rº é diferente de -NRºR!º e Rº é diferente de -C(O)R:;
------ é uma ligação simples ou uma ligação dupla em que, quando ------ é uma ligação dupla, R? é oxo;
vuvv" é uma ligação simples ou uma ligação dupla em que, quando vvvv" é uma ligação dupla, Rº é oxo;
um de ------ e vvvvw" é uma ligação dupla e o outro é uma ligação simples;
A é C6-C12 arila, heteroarila de 5 a 10 elementos, carbociclo de 9 a 10 elementos ou heterociclo de 9 a 10 elementos, em que a Cs- C12 arila, heteroarila de 5 a 10 elementos ou carbociclo de 9 a 10 ele- mentos ou heterociclo de 9 a 10 elementos de A é opcionalmente ain- da substituído por R$;
B é fenila, heteroarila de 5 a 6 elementos, carbociclo de 5 a 6 elementos, heterociclo de 5 a 6 elementos ou heteroarila de 9 a 10 elementos, em que a fenila, heteroarila de 5 a 6 elementos, carbociclo de 5 a 6 elementos, heterociclo de 5 a 6 elementos ou heteroarila de 9 a 10 elementos de B é opcionalmente ainda substituído por R*;
em que, quando B é heterociclo de 5 a 6 elementos, A é di-
ferente de fenila opcionalmente ainda substituída por R$ º“ piridila opci- onalmente ainda substituída por R$;
cada Rº e R7 é independentemente oxo, C1-Cs alquila, C2- Cs alquenila, C2-Cs alquinila, halogênio, -CN, -OR8, -SR8, -NRºR"º, -NO>2, -C=NH(OR?), -C(O)R?, -OC(OJ)Rô, -C(O0)ORS, -C(O)NRºR"º, -OC(O)NRºR'º, -NREC(O)R%, -NRºC(O)JOR?, -NREC(O)NRºR"º, -S(O)Rô, -S(O))R8, -NR6S(O)R?, -C(O)NRIS(O)Rº, -NR$S(O)-Rº, -C(O)NRºS(O)2Rº, -S(O)NRºR%, -S(O)NRºR%, -P(O)(ORº)(OR"), C3- Cs cicloalquila, heterociclila de 3-12 elementos, heteroarila de 5 a 10 elementos, Ce-C14 arila, -(C1-C3 alquileno)JON, -(C1-C3 alquileno)OR?, -(C1-C3 alquileno)SR8, -(C1-C3 alquileno )JNRºR!º, -(C1-C;3 alquileno)CFs3, -(C1-C3 alquileno)NO>2, -C=NH(ORº), -(C1-C3 alquileno)JC(O)Rº, -(C1-C3 alquileno)JOC(O)R8, -(C--C3a —alquileno)C(O)JORS, -(Cr-C; —alquile- no)C(O)NRºR!º, -(Cr-C3 alquileno))OC(O)JNRºR!º, -(Cr-C3a alquile- no)NRºC(O)Rº, (CC; alquileno))NREC(O)JORº, -(C1-C3 alquile- no)NRºC(O)NRºR!, -(C-C3 alquileno)S(O)R?, -(C-C3g —alquile- no)S(O)2R8, +(Cr-C; alquileno)NRºS(O)Rº, -C(O)(C:-C; alquile- No)NRºS(O)Rº, -(Cr-C3; —alquileno)NR$S(O)R%º, -(C1-C; —alquile- no)C(O)NR$S(O)2Rº, -(C1-C3 alquileno)S(O)NRºR!º, -(C1-C3 alquile- no)S(O)ANRºR!%, -(C1-C3 alquileno)P(O)(ORº)(OR*), -(C1-C3 alquile- no)(C3-Cs cicloalquila), -(C1-C3 alquileno)(heterociclila de 3-12 elemen- tos), -(C1-C;3 alquileno)(heteroarila de 5-10 elementos) ou -(C1-C3 alqui- leno)(Ce-C14 arila), em que cada R$ º R7 é, independentemente, opcio- nalmente substituído por halogênio, oxo, -OR!!, -NR!IRI2, -C(O)R, -CN, -S(O)R"!, -S(O)2R"!, -P(O)(OR!I)(OR2), -(C1-C3 alquileno)JOR'?, -(C1-C3 alquileno)NR!IR?, -(C1-C3 alquileno)JC(O)R!!, -(C1-C3 alquile- no)S(O)R'!, -(C1-C3 alquileno)JS(O)2R"!, -(C1-C3 alquile- no)P(O)(OR!)(OR'2), C3-Cs cicloalquila ou C1-Cs alquila opcionalmen- te substituída por oxo, -OH ou halogênio;
Rº é independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila, C2-Cs alquinila, C3-Cs cicloalquila, Ce-C14 arila, heteroarila de 5-6 elementos, heterociclila de 3-6 elementos, -(C1-C3 alquileno)(C3-Ce cicloalquila), -(C--C3g — alquileno)(Cs-Cis —arila), -(C--C3 —alquile- no)(heteroarila de 5-6 elementos) ou -(C1-C3 alquileno)(heterociclila de 3-6 elementos), em que a C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila, C2-Cs alquini- la, C3-Cs cicloalquila, Ce-C14 arila, heteroarila de 5-6 elementos, hete- rociclila de 3-6 elementos, -(C1-C3 alquileno)(C3-Cs cicloalquila), -(C1- C3 alquileno)(Cs-C14 arila), -(C1-C3 alquileno)(heteroarila de 5-6 ele- mentos) e -(C1-C;3 alquileno)(heterociclila de 3-6 elementos) são, inde- pendentemente, opcionalmente substituídos por halogênio, oxo, -CN, -OR13, -NRI?R4, -P(O)(OR!3)(OR*%), fenila opcionalmente substituída por halogênio ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por halogê- nio, -OH ou o0xo;
Rº e R'º são, cada um independentemente, hidrogênio, C1- Cs alquila, C2-Cs6 alquenila, C2-Cs alquinila, C3-Cs6 cicloalquila, Ce-C1a arila, heteroarila de 5-6 elementos, heterociclila de 3-6 elementos, -(C1-C3 alquileno)NRIR2, -(C1-C3 alquileno)(C3-Cs cicloalquila), -(C1- C3 alquileno)(heterociclila de 3-6 elementos), -(C;-C3; alquile- no)(heteroarila de 5-6 elementos) ou -(C1-C;3 alquileno)(Cs arila), em que a C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila, C2-Cs alquinila, C3a-Cs cicloalquila, C6-C14 arila, heteroarila de 5-6 elementos, heterociclila de 3-6 elemen- tos, -(C-C3 —alquileno)(C3-Cs = cicloalquila) -(C+-C3 — alquile- no)(heterociclila de 3-6 elementos), -(C1-C3 alquileno)(heteroarila de 5- 6 elementos) e -(C1-C3 alquileno)(Cs arila) são, independentemente, opcionalmente substituídos por halogênio, oxo, -CN, -OR!%, -NR!3R!º ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por halogênio, -OH ou oxo;
ou Rº e R'º são tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar uma heterociclila de 3-6 elementos op- cionalmente substituída por halogênio, oxo, -OR'!?3, -NRºR"* ou C1-Ce6 alquila opcionalmente substituída por halogênio, oxo ou -OH;
R*! e R!? são, cada um independentemente, hidrogênio, C1- Cs alquila opcionalmente substituída por halogênio ou oxo, C2-Cs al- quenila opcionalmente substituída por halogênio ou 0x0 ou C2-Cs al- quinila opcionalmente substituída por halogênio ou oxo; ou R'' e R'? são tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar uma heterociclila de 3-6 elementos op- cionalmente substituída por halogênio, oxo ou C1-Cs alquila opcional- mente substituída por halogênio ou 0x0; e R'? e R'º são, cada um independentemente, hidrogênio, C1- Cs alquila opcionalmente substituída por halogênio ou oxo, C2-Cs al- quenila opcionalmente substituída por halogênio ou 0x0 ou C2-Cs al- quinila opcionalmente substituída por halogênio ou oxo; ou R'? e R!º são tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar uma heterociclila de 3-6 elementos op- cionalmente substituída por halogênio, oxo ou C1-Cs alquila opcional- mente substituída por oxo ou halogênio.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que: R'? é H ou C1-Cs alquila, em que a C1-Cs alquila de R' é op- cionalmente substituído por oxo ou Rº?; R? e Rº são, cada um independentemente, H, Rº ou oxo; R? e Rº são, cada um independentemente, H ou Rº; cada Rº, Rº e Rº é independentemente C1-Cçs alquila, C2-C6 alquenila, C2-Cs6 alquinila, halogênio, -CN, -OR8, -SRô, -NRºR!º, -NO;>, -C=NH(ORº), -C(O)Rà, -OC(OJ)Rº, -C(O)JOR%, -C(O)NRºR"º, -OC(O)NRºR'!º, -NREC(O)R%, -NRºC(O)JOR?, -NREC(O)NRºR"º, -S(O)Rô, -S(O))R$, -NRºS(O)R?, -C(O)NRºS(O)Rº, -NR$S(O)2Rº, -C(O)NRºS(O)2R?, -S(O)NRºR%, -S(O)aNRºR!%, -P(O)(ORº)(OR"), C3- Cs cicloalquila, heterociclila de 3-12 elementos, heteroarila de 5 a 10 elementos, Ce-C14 arila, -(C1-C3 alquileno)CN, -(C1-C3 alquileno)OR?, -(C1-C3 alquileno)SR?, -(C1-C3 alquileno )NRºR!º, -(C1-C;3 alquileno)CF3, -(C1-C3 alquileno)NO>2, -C=NH(ORº), -(C1-C3 alquileno)JC(O)R8, -(C1-C3 alquileno JOC(O)Rº, -(C1-C3a alquileno)C(O)JORE, -(C1:-Ca alquile- no)C(O)NRºR", -(Cr-C3 alquileno))OC(O)NRºR!º, -(C-C3 alquile- no)NRºC(O)JRº, (CC; alquileno)NREC(O)JOR, -(C1-C3 alquile- No)NRºC(ONRºR!º, -(C-C3 —alquileno)S(O)Rô, -(Cr-C;a —alquile- no)S(O).Rô, +(C1-C; alquileno)NRºS(O)Rº, -C(O)(C:-C3s alquile- no)NRºS(O)Rº, -(Cr-C3 —alquileno)NRºS(O).Rº, +(CrC3; —alquile- no)C(O)NRES(O)2R?%º, -(C1--C3 alquileno)S(O)NRºR!º, -(C1-C3 alquile- no)S(O)ANRºR!9, -(C1-C3 alquileno)P(O)(ORº)(OR!), -(C1-C3 alquile- no)(C3-Cs cicloalquila), -(C1-C3 alquileno)(heterociclila de 3-12 elemen- tos), -(C1-C3 alquileno)(heteroarila de 5-10 elementos) ou -(C1-C3 alqui- leno)(Cs-C14 arila), em que cada Rº, Rº e Rº é, independentemente, opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -OR!!, -NRURº?, -C(O)R!, -CN, -S(O)R"!, -S(O)2R"!, -P(O)(ORI)(OR*?), -(C1-C3 alqui- leno)OR"!, -(C1-C3g alquileno)NRUR!2, -(C1-C3g alquileno)C(O)R', -(C1-C3 alquileno)S(O)R"!, -(C1-C3 alquileno)S(O)2R!!, -(C1-C3 alquile- no)P(O)(OR!)(OR!?), C3-Cs cicloalquila ou C1-Cs alquila opcionalmen- te substituída por oxo, -OH ou halogênio;
em que, quando R' é C1-Cs alquila, Rº é diferente de -NRºR!º e Rº é diferente de -OC(O)R?;
------ é uma ligação simples ou uma ligação dupla em que, quando ------ é uma ligação dupla, R? é oxo;
vuvw" é uma ligação simples ou uma ligação dupla em que, quando vvvv" é uma ligação dupla, Rº é oxo;
um de ------ e vvvvw" é uma ligação dupla e o outro é uma ligação simples;
A é C6-C12 arila, heteroarila de 5 a 10 elementos, carbociclo de 9 a 10 elementos ou heterociclo de 9 a 10 elementos, em que a Cs-
C12 arila, heteroarila de 5 a 10 elementos ou carbociclo de 9 a 10 ele- mentos ou heterociclo de 9 a 10 elementos de A é opcionalmente ain- da substituído por R$;
B é fenila, heteroarila de 5 a 6 elementos, carbociclo de 5 a 6 elementos, heterociclo de 5 a 6 elementos ou heteroarila de 9 a 10 elementos, em que a fenila, heteroarila de 5 a 6 elementos, carbociclo de 5 a 6 elementos, heterociclo de 5 a 6 elementos ou heteroarila de 9 a 10 elementos de B é opcionalmente ainda substituído por R';
em que, quando B é heterociclo de 5 a 6 elementos, A é di- ferente de fenila opcionalmente ainda substituída por R$ ou piridila op- cionalmente ainda substituída por R$;
cada Rº e R7 é independentemente oxo, C1-Cs alquila, C2- Cs alquenila, C2-Cs alquinila, halogênio, -CN, -OR8, -SR8, -NRºR"º, -NO>2, -C=NH(OR?), -C(O)Rô, -OC(OJ)Rô, -C(O0)ORS, -C(O)NRºR"º, -OC(O)NRºR'º, -NRºC(O)R, -NREC(O)JORº, -NRºC(O)JNRºR"º, -S(O)Rº, -S(O).R?à, -NRºS(O)Rº, -C(O)NRºS(O)Rº, -NR$S(O)2Rº, -C(O)NR$S(O)2Rº, -S(O)NRºR%º, -S(O)NRºR, -P(O)(ORº)(OR"), Ca- Cs cicloalquila, heterociclila de 3-12 elementos, heteroarila de 5 a 10 elementos, Ce-C14 arila, -(C1-C3 alquileno)ON, -(C1-C3 alquileno)OR?, -(C1-C3 alquileno)SR8, -(C1-C3 alquileno)NRºR!º, -(C1-C;3 alquileno)CF3, -(C1-C3 alquileno)NO>2, -C=NH(OR$), -(C1-C;3 alquileno)JC(O)Rô, -(C1-C3 alquileno)OC(O)R?à, -(C1--C3 alquileno)JC(O)JOR?, -(Cr-C; —alquile- no)C(O)NRºR!º, (C1--C3 alquileno)OC(O)NRºR!º, -(C1-C3 alquile- no)NRºC(OJ)Rº, (CC; alquileno)NREC(O)JOR, -(Cr-C3 alquile- No)NRºC(O)NRºR!º, -(C-C3 —alquileno)S(O)Rô, -(Cr-C; —alquile- no)S(O)2.Rô, +(C1--C3 alquileno)NRºS(O)Rº, -C(O)(C:-C3s alquile- no)NRºS(O)Rº, -(C-C3 alquileno)NRIS(O):Rº, (CC; —alquile- no)C(O)NRºS(O)2Rº%º, -(C1-C3 alquileno)S(O)NRºR!º, -(C1-C3 alquile- no)S(O)ANRºRI%, -(C1-C3 alquileno)P(O)(ORº)(OR*%), -(C1-C3 alquile- no)(C3-Cs cicloalquila), -(C1-C3 alquileno)(heterociclila de 3-12 elemen-
tos), -(C1-C;3 alquileno)(heteroarila de 5-10 elementos) ou -(C1-C;3 alqui- leno)(Cs-C14 arila), em que cada Rô e R' é, independentemente, opcio- nalmente substituído por halogênio, oxo, -OR!!, -NR!IRI2, -C(O)R, -CN, -S(O)R!!, -S(O0)2R"!, -P(O)(ORI)(OR2), -(C1-C3 alquileno)OR!!, -(C1-C3 alquileno)NR!IRI?, -(C1-C3 alquileno)JC(O)R!!, -(C1-C3 alquile- no)S(O)R'!, -(C1-C3 alquileno)JS(O)2R"!, -(C1-C3 alquile- no)P(O)(OR!)(OR!2), C3-Cs cicloalquila ou C1-Cs alquila opcionalmen- te substituída por oxo, -OH ou halogênio;
Rº é independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila, C2-Cs alquinila, C3-Cs cicloalquila, Ce-C14 arila, heteroarila de 5-6 elementos ou heterociclila de 3-6 elementos, em que a C1-Cs alqui- la, C2-Cs alquenila, C2-Cs alquinila, C3-Cs cicloalquila, C6-C14 arila, he- teroarila de 5-6 elementos e heterociclila de 3-6 elementos são, inde- pendentemente, opcionalmente substituídos por halogênio, oxo, -CN, -OR3, -NRI?R4, -P(O)(OR*!*)(OR*), fenila opcionalmente substituída por halogênio ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por halogê- nio, -OH ou o0xo;
Rº e R'º são, cada um independentemente, hidrogênio, C1- Cs alquila, C2-C6 alquenila, C2-Cs alquinila, C3-Cs cicloalquila, Ce-C14 arila, heteroarila de 5-6 elementos ou heterociclila de 3-6 elementos, em que a C1-Cs alquila, C2-Cs6 alquenila, C2-Cs6 alquinila, C3a-Cs cicloal- quila, Ce-C14 arila, heteroarila de 5-6 elementos e heterociclila de 3-6 elementos são, independentemente, opcionalmente substituídos por halogênio, oxo, -CN, -OR'3, -NRISR"º ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por halogênio, -OH ou oxo;
ou Rº e R'º são tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar uma heterociclila de 3-6 elementos op- cionalmente substituída por halogênio, oxo, -OR'!3, -NRºR*º ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por halogênio, oxo ou -OH;
R'*! e R!? são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-
tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R?, Rº e Rº é C1-Cs alquila, halogênio, Ce6-C14 arila, -ON ou -OR?.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 9, ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que R', R?, Rº e Rº são, cada um, H.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1-12, ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farma- ceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que R' é H.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1-13, ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farma- ceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que A é Cs-C12 arila opcionalmente ainda substituída por R$.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que A é fenila ou naftila opcionalmente substituída por Rº.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1-13, ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farma- ceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que A é heteroarila de 5 a 10 elementos opcionalmente ainda substituída por Rº.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1-13, ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farma- ceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado la, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila ou tetrazinila, cada uma opcionalmente substituída por R.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 32, ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que B é furanila, piridinila, oxazoíla ou oxadiazoíla, cada uma opcionalmente substituída por R”.
35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1-30, ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farma- ceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que B é um carbociclo totalmente saturado de 5 a 6 ele- mentos opcionalmente ainda substituído por R”.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 35, ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que B é ciclopentila ou ciclo-hexila opcionalmente ainda substituída por R.
37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1-30, ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farma- ceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que B é um heterociclo totalmente saturado de 5 a 6 ele- mentos opcionalmente ainda substituído por R”.
38. Composto, de acordo com a reivindicação 37, ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que B é pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, tetra-hidrofuranila, 1,3-dioxo- lanila, tetra-hidrotiofenila, oxatiolanila, sulfolanila, piperidinila, piperazi- nila, tetra-hidropiranila, dioxanila, tianila, ditianila, tritianila, morfolinila, tiomorfolinila opcionalmente ainda substituída por R”.
39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1-30, ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farma-
ceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que B é uma heteroarila de 9 a 10 elementos opcional- mente ainda substituída por R”.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 39, ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que B é selecionado a partir do grupo que consiste em piridila, quinolinila, iso- quinolinila, quinoxalinila, cinolinila, quinazolinila, naftiridinila, benzoxa- zolila, benzotiazolila, benzoimidazoíla, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiofeni- la, isotiazolila, tiazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, tetrazinila, indolila, isoindolila, indazolila, benzotriazolila, ben- zofuranila, benzoisoxazolila, benzoxadiazolila, benzotiofenila, benzoi- sotiazolila, benzotiadiazolila, pirrolopiridinila, pirazolopiridinila, imi- dazopiridinila, triazolopiridinila, furopiridinila, oxazolopiridinila, isoxa- zolopiridinila, oxadiazolopiridinila, tienopiridinila, tiazolopiridinila, isoti- azolopiridinila, tiadiazolopiridinila, tienopiridinila, ftalazinila, pirazoloti- azolila, pirazolotiazolila e imidazotiazolila, cada uma opcionalmente substituída por R”.
41. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 31-40, ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farma- ceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que cada R' é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN, -OR?, -SR8, -NRºR!%, -NO>, -C(O)Rô3, -C(0)JOR8, -C(O)INRºR!º, -C(O)NRºS(O).R%º, -OC(O)R3, -OC(O)NRºR!º, -NREC(O)Rº, -NREC(O)NRºR!º, -S(O)Rºô, -S(O)2Rº, Ca- Cs cicloalquila e C1-Cs alquila opcionalmente substituída por halogênio.
42. Composto, de acordo com a reivindicação 41, ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que R' é

Claims (1)

  1. camente aceitável de qualquer um dos anteriores e um veículo farma- ceuticamente aceitável.
    48. Método de tratamento de uma doença mediada por uma via de sinalização de adenosina em um indivíduo que precisa do mesmo caracterizado por compreender administrar, ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 46 ou um tautômero ou isô- mero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.
    49. Método para tratar câncer em um indivíduo que precisa do mesmo caracterizado por compreender administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como defi- nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 46 ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qual- quer um dos anteriores.
    50. Método de inibição de receptores de adenosina de sub- tipos A2a, A2r ou A3 em uma célula caracterizado por compreender ad- ministrar um composto como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 46 ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farma- ceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, às células .
    51. Método, de acordo com a reivindicação 50, caracteriza- do pelo fato de que os receptores de adenosina são de subtipo Aa.
    52. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 46 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamen- to de uma doença mediada por uma via de sinalização de adenosina.
    53. Kit caracterizado por compreender um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 46 ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.
BR112020000962-8A 2017-07-18 2018-07-18 compostos de 1,8-naftiridinona e usos dos mesmos BR112020000962A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762534185P 2017-07-18 2017-07-18
US62/534,185 2017-07-18
PCT/US2018/042776 WO2019018583A1 (en) 2017-07-18 2018-07-18 1,8-NAPHTHYRIDINONE COMPOUNDS AND USES THEREOF

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112020000962A2 true BR112020000962A2 (pt) 2020-07-14

Family

ID=65014549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020000962-8A BR112020000962A2 (pt) 2017-07-18 2018-07-18 compostos de 1,8-naftiridinona e usos dos mesmos

Country Status (12)

Country Link
US (2) US10793561B2 (pt)
EP (1) EP3654982A4 (pt)
JP (1) JP2020527593A (pt)
KR (1) KR20200040764A (pt)
CN (1) CN111093666A (pt)
AU (1) AU2018302178A1 (pt)
BR (1) BR112020000962A2 (pt)
CA (1) CA3070073A1 (pt)
IL (1) IL272055A (pt)
MX (1) MX2020000693A (pt)
SG (1) SG11202000431PA (pt)
WO (1) WO2019018583A1 (pt)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020527588A (ja) 2017-07-18 2020-09-10 ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッドＮｕｖａｔｉｏｎ Ｂｉｏ Ｉｎｃ． アデノシンアンタゴニストとしてのヘテロ環式化合物
WO2019018583A1 (en) * 2017-07-18 2019-01-24 GiraFpharma LLC 1,8-NAPHTHYRIDINONE COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2020150675A1 (en) * 2019-01-18 2020-07-23 Nuvation Bio Inc. Compounds and uses thereof
AU2020208644A1 (en) 2019-01-18 2021-08-26 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
US11254670B2 (en) * 2019-01-18 2022-02-22 Nuvation Bio Inc. 1,8-naphthyridinone compounds and uses thereof
EP4146345A2 (en) 2020-05-05 2023-03-15 Teon Therapeutics, Inc. Cannabinoid receptor type 2 (cb2) modulators and uses thereof
CN117062818A (zh) * 2021-03-05 2023-11-14 南京再明医药有限公司 新型sos1抑制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE47351E1 (en) 1999-06-22 2019-04-16 Gilead Sciences, Inc. 2-(N-pyrazolo)adenosines with application as adenosine A2A receptor agonists
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
US6992087B2 (en) 2001-11-21 2006-01-31 Pfizer Inc Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
GEP20084341B (en) 2003-02-26 2008-03-25 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
EP1608622A4 (en) 2003-03-24 2009-04-01 Merck & Co Inc BIARYLSUBSTITUTED 6-LOW HETEROCYCLES AS SODIUM CHANNEL BLOCKERS
WO2005040151A1 (en) 2003-10-27 2005-05-06 Astellas Pharma Inc. Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof
ATE452890T1 (de) * 2003-11-04 2010-01-15 Merck & Co Inc Substituierte naphthyridinonderivate
ES2270715B1 (es) * 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
GB0800741D0 (en) 2008-01-16 2008-02-20 Univ Greenwich Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers
JP5511786B2 (ja) 2008-03-31 2014-06-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド ベンゾピランおよびベンゾキセピンｐｉ３ｋ阻害剤化合物および使用方法
TW201102065A (en) * 2009-05-29 2011-01-16 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
MX352415B (es) 2010-02-05 2017-11-22 Heptares Therapeutics Ltd Star Derivados de 1, 2, 4-triazin-4-amina.
MX2013000537A (es) * 2010-07-14 2013-01-29 Novartis Ag Compuestos heterociclicos agonistas del receptor ip.
CA2812378C (en) * 2010-09-24 2016-11-29 Advinus Therapeutics Limited Fused tricyclic compounds as adenosine receptor antagonist
EP2718978B1 (en) 2011-06-09 2018-05-16 Novaled GmbH Organic electronic device
EP2802589B1 (en) 2012-01-13 2016-01-06 Novartis AG Fused pyrroles as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
US9266891B2 (en) 2012-11-16 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazines that are BRD4 inhibitors
EP2970312B1 (en) 2013-03-11 2017-11-15 The Regents of The University of Michigan Bet bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same
WO2014145485A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Map kinase modulators and uses thereof
HUE049469T2 (hu) 2013-06-21 2020-09-28 Zenith Epigenetics Ltd Új biciklusos bromodomén inhibitorok
CN104341386A (zh) 2013-07-23 2015-02-11 中国科学院上海药物研究所 一类芳基杂环小分子化合物、其衍生物及其制备方法和用途
EP3027616B1 (en) 2013-07-30 2018-01-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Azaindole compounds as modulators of rorc
EP3071205B1 (en) 2013-11-18 2020-02-05 Forma Therapeutics, Inc. Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors
MX370535B (es) 2013-11-18 2019-12-17 Forma Therapeutics Inc Compuestos de tetrahidroquinolina como inhibidores del bromodominio extra terminal y bromo (bet) y el uso de los mismos en el tratamiento de cáncer.
CN107074861A (zh) 2014-02-28 2017-08-18 密执安大学评议会 作为bet溴结构域抑制剂的9h嘧啶并[4，5‑b]吲哚和相关类似物
CN106414442B (zh) 2014-04-23 2019-03-15 因赛特公司 作为BET蛋白抑制剂的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮和吡唑并[3,4-c]吡啶-7(6H)-酮
MX2017003637A (es) * 2014-09-19 2018-01-24 Forma Therapeutics Inc Derivados de fenil quinolinona como inhibidores de isocitrato deshidrogenasa mutante (mt-idh).
CN107106558A (zh) 2014-11-18 2017-08-29 默沙东公司 具有a2a拮抗剂性质的氨基吡嗪化合物
US10292968B2 (en) 2014-12-11 2019-05-21 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
EP3262045A1 (en) 2015-02-27 2018-01-03 The Regents of The University of Michigan 9h-pyrimido [4,5-b]indoles as bet bromodomain inhibitors
EP3310772A1 (en) 2015-06-16 2018-04-25 Orion Corporation Spiro[cyclobutane-1,3'-indolin]-2'-one derivatives as bromodomain inhibitors
US10561653B2 (en) 2015-08-11 2020-02-18 Novartis Ag 5-bromo-2,6-di-(1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine for use in the treatment of cancer
CN106478651B (zh) * 2015-08-31 2019-07-09 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
TWI732785B (zh) 2015-09-21 2021-07-11 美商普雷辛肯公司 雜環化合物及其用途
KR20180052762A (ko) 2015-09-22 2018-05-18 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 브로모도메인 억제제로서 사용하기 위한 피리디논 디카르복스아미드
KR20180103918A (ko) 2015-12-24 2018-09-19 코버스 파마슈티칼스, 인크. 암을 치료하는 방법
BR112018077155A2 (pt) 2016-07-01 2019-04-02 G1 Therapeutics, Inc. processo para preparar um composto, e, composto
CN109789143A (zh) 2016-07-01 2019-05-21 G1治疗公司 基于嘧啶的抗增殖剂
WO2018005533A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Antiproliferative pyrimidine-based compounds
GB201612092D0 (en) 2016-07-12 2016-08-24 Almac Discovery Ltd Pharmaceutical compounds
WO2018081863A1 (en) 2016-11-04 2018-05-11 University Of Wollongong 6-SUBSTITUTED DERIVATIVES OF HEXAMETHYLENE AMILORIDE AS INHIBITORS OF uPA AND USES THEREOF
LT3570844T (lt) 2017-01-20 2023-11-10 Arcus Biosciences, Inc. Azolopirimidinas, skirtas su vėžiu susijusių sutrikimų gydymui
WO2018178338A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Iteos Therapeutics 2-oxo-thiazole derivatives as a2a inhibitors and compounds for use in the treatment of cancers
JP7197558B2 (ja) 2017-03-30 2022-12-27 アイテオ ベルギウム エスエー Ａ２ａ阻害剤及び癌の治療に使用するための化合物としての２－オキソ－チアゾール誘導体
CN107221611B (zh) 2017-06-15 2019-02-05 江西冠能光电材料有限公司 一种稳定易加工有机半导体材料及其有机发光器件应用
WO2019002606A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Selvita S.A. ADENOSINE A2A RECEPTOR 5,6-BICYCLO-IMIDAZO [1,2-A] PYRAZINE MODULATORS
WO2019018583A1 (en) * 2017-07-18 2019-01-24 GiraFpharma LLC 1,8-NAPHTHYRIDINONE COMPOUNDS AND USES THEREOF
JP2020527588A (ja) 2017-07-18 2020-09-10 ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッドＮｕｖａｔｉｏｎ Ｂｉｏ Ｉｎｃ． アデノシンアンタゴニストとしてのヘテロ環式化合物
JP2021502342A (ja) 2017-11-06 2021-01-28 コーバス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 癌処置のためのアデノシン経路阻害剤
CN109810111B (zh) 2017-11-20 2023-10-27 上海医药集团股份有限公司 一种吡唑酮并嘧啶类化合物、其制备方法及应用
US11498923B2 (en) 2017-12-13 2022-11-15 Merck Sharp & Dohme Llc Substituted imidazo[1,2-c]quinazolines as A2A antagonists
MX2020006612A (es) 2017-12-20 2020-11-09 Betta Pharmaceuticals Co Ltd Compuesto que funciona como inhibidor de proteína de bromodominio y composición.
WO2019134539A1 (zh) 2018-01-05 2019-07-11 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 二氢吡唑酮并嘧啶类化合物及其制备方法和用途
US11427593B2 (en) 2018-01-16 2022-08-30 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Bromodomain inhibitor compound and use thereof
SG11202006748RA (en) 2018-01-29 2020-08-28 Beta Pharma Inc 2h-indazole derivatives as cdk4 and cdk6 inhibitors and therapeutic uses thereof
CN111511745B (zh) 2018-02-06 2022-05-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺类衍生物、其制备方法及其应用
CA3090795A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tumor infiltrating lymphocytes (tils) with adenosine a2a receptor antagonists and therapeutic combinations of tils and adenosine a2a receptor antagonists
CN111989313A (zh) 2018-02-15 2020-11-24 杭州阿诺生物医药科技有限公司 A2a和/或a2b受体拮抗剂
WO2019165204A1 (en) 2018-02-23 2019-08-29 Newave Pharmaceutical Inc. 1,2-dihydro-3h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-one compounds as inhibitors of wee-1 kinase
PE20211001A1 (es) 2018-02-27 2021-06-01 Incyte Corp Imidazopirimidinas y triazolopirimidinas como inhibidores de a2a / a2b
US20200405723A1 (en) 2018-02-28 2020-12-31 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Wee1 kinase inhibitors and methods of treating cancer using the same
EP3762385A4 (en) 2018-03-09 2021-11-24 Recurium IP Holdings, LLC SUBSTITUTED 1,2-DIHYDRO-3H-PYRAZOLO [3,4-D] PYRIMIDINE-3-ONE
US11220510B2 (en) 2018-04-09 2022-01-11 Incyte Corporation Pyrrole tricyclic compounds as A2A / A2B inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20190023702A1 (en) 2019-01-24
CN111093666A (zh) 2020-05-01
CA3070073A1 (en) 2019-01-24
EP3654982A4 (en) 2021-04-14
KR20200040764A (ko) 2020-04-20
IL272055A (en) 2020-03-31
JP2020527593A (ja) 2020-09-10
US10793561B2 (en) 2020-10-06
EP3654982A1 (en) 2020-05-27
MX2020000693A (es) 2020-07-29
WO2019018583A1 (en) 2019-01-24
US20220220111A1 (en) 2022-07-14
AU2018302178A1 (en) 2020-02-13
SG11202000431PA (en) 2020-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112020000962A2 (pt) compostos de 1,8-naftiridinona e usos dos mesmos
US10800779B2 (en) Heterocyclic compounds as LSD1 inhibitors
JP7101678B2 (ja) 免疫調節剤としての複素環式化合物
ES2907622T3 (es) Compuestos de heteroarilo como inhibidores de BTK y usos de estos
JP6388915B2 (ja) 置換５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）インドリン−２−オン
JP2020514272A (ja) 免疫調節剤としての二環式複素芳香環化合物
JP2023527891A (ja) がんを治療するための縮合環化２－アミノ－３－シアノチオフェン及び誘導体
JP6943844B2 (ja) Ｐｉｍキナーゼ阻害剤の塩
JP2016529312A (ja) 抗増殖性化合物
US11306071B2 (en) Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
US20220169648A1 (en) 1,8-naphthyridinone compounds and uses thereof
TW202135824A (zh) 包含ａ２ａ／ａ２ｂ及ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１抑制劑之組合療法
EP3911322A1 (en) Compounds and uses thereof
EP3911325A1 (en) Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
JP2022514363A (ja) Ｃ末端ｓｒｃキナーゼ阻害剤
WO2021146629A1 (en) Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
BR112017021114B1 (pt) Compostos heterocíclicos como inibidores de lsd1, seu uso, composição farmacêutica que os compreende e método para inibir a demetilase lisina-específica 1 (lsd1) in vitro

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]
B11B Dismissal acc. art. 36, par 1 of ipl - no reply within 90 days to fullfil the necessary requirements