JP2022514363A - Ｃ末端ｓｒｃキナーゼ阻害剤 - Google Patents

Ｃ末端ｓｒｃキナーゼ阻害剤 Download PDF

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Abstract

本明細書は、例えば、式Ｇ、Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩを有する新たなＣ末端Ｓｒｃキナーゼ（ＣＳＫ）阻害剤を提供する。さらに、当該新たなＣＳＫ阻害剤の製造方法、並びにその必要がある対象に当該新たなＣＳＫ阻害剤を使用して疾患または障害（例えば、がん）を治療する、或いは免疫応答を促進する方法を提供する。TIFF2022514363000209.tif40128

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１８年１２月１９日に提出された国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／１２１８７７の優先権を主張し、その内容は引用方式ですべて本明細書に組み込まれる。
発明の分野
様々な実施形態では、本発明は、一般的に、Ｃ末端Ｓｒｃキナーゼ（ＣＳＫ）阻害剤、当該阻害剤を含む医薬組成物、その合成方法、および、例えば免疫療法におけるそれらの使用に関する。
有効な免疫応答を起こすためには、Ｔ細胞がその特異的抗原を認識して応答できる必要がある。Ｔ細胞抗原受容体（ＴＣＲ）の可変鎖における抗原結合ドメインにより、リンパ球ごとに１種類の病原体の存在を検出することができる。しかし、すでに抗原受容体が関与している情報をリンパ球の細胞内コンパートメントに伝達する必要がある。この機能は一定の補助タンパク質を介しており、受容体が抗原と結合すると、補助タンパク質はシグナル伝達を開始する。これらの補助タンパク質との組み立ては受容体を細胞表面に輸送するためにも不可欠である。これは、抗原提示細胞がその表面に自身や外来タンパク質とは異なるペプチドを多数示し、および特定のＴ細胞受容体に特異的なペプチド：ＭＨＣ複合体の数が非常に少ない可能性があるため、Ｔ細胞にとって特に重要である。
ＴＣＲシグナルカスケード反応の重要な調節因子はＣＳＫであり、それはチロシンプロテインキナーゼであり、Ｃ末端Ｓｒｃキナーゼとも呼ばれる。ＣＳＫは、ＳＨ３ドメイン、ＳＨ２ドメイン、および触媒ドメインを含むＳｒｃに関連するドメイン構造を持っている。ＣＳＫのリン酸化は、Ｓｒｃファミリーキナーゼ（ＳＦＫ）Ｃ末端尾部にあるチロシン残基で発生する。ＣＳＫはＬＣＫ阻害キナーゼである。リンパ球では、ＣＳＫはチロシン５０５でＬＣＫをリン酸化することにより、Ｔ細胞の活性化を抑制する。ＬＣＫを抑制するために、ＣＳＫは膜貫通タンパク質や原形質膜の近くにあるアダプタータンパク質と結合することで原形質膜に捕捉される。ＣＳＫはＴＣＲを含む様々な表面受容体によってシグナル伝達を抑制する。
胸腺で発達中のＴ細胞を選択する過程で、ＳＲＣキナーゼファミリーメンバーであるＬＣＫは、Ｔ細胞受容体シグナル伝達において重要な役割を果たしており、またナイーブ（ｎａｉｖｅ）Ｔ細胞とエフェクターＴ細胞におけるＴ細胞受容体シグナル伝達にも重要である。ＬＣＫの不足したマウスはＴ細胞発達の完全な喪失を示した。ＬＣＫはＣＤ４とＣＤ８の細胞質ドメインに構成的に関連しており、主にＴ細胞レセプターＩＴＡＭ（免疫レセプターチロシンに基づく活性化モチーフ）に応答するリン酸化キナーゼと考えられている。補助受容体とＴ細胞受容体を結合するペプチド：ＭＨＣ複合体との結合は、結合するＴ細胞受容体へのＬＣＫの捕捉を増強し、Ｔ細胞受容体ＩＴＡＭのより効果的なリン酸化を引き起こすことが実証されている。
活性化されたＬＣＫだけが、関連するＴ細胞受容体のシグナル伝達鎖においてＩＴＡＭをリン酸化できる。ＬＣＫ触媒活性の完全な活性化には、キナーゼ構造ドメイン内の活性化環上の自己リン酸化が必要である。カルボキシル基末端チロシンをＣ末端Ｓｒｃキナーゼ（ＣＳＫ）により再リン酸化し、ＬＣＫを非活性状態に戻す。
要するに、ＣＳＫとＬＣＫは免疫反応を調節する上で重要な役割を果たす。ＴＣＲとＬＣＫの共重合（ｃｏ－ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ）、または膜からＣＳＫを分離することにより、ＴＣＲのリン酸化を誘発することができる。したがって、選択的ＣＳＫ阻害剤はＴＣＲリン酸化を増強し、弱い腫瘍抗原の効力を改善し、チェックポイント阻害の阻害活性を克服することができる。
発明の簡単な概要
様々な実施形態では、本発明は、キナーゼ阻害剤として、特にＣＳＫ阻害剤としての新たな化合物、当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物の製造方法、並びに当該化合物の使用方法、例えば、がんのような疾患または障害の治療、またはがん免疫療法または細胞療法などにおいて免疫応答の増強における使用方法を、提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｇの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022514363000002
ここで、変数は、本明細書で定義される。
より具体的な実施形態では、本開示は、それぞれの変数が本明細書で定義される、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩを有する新たな化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022514363000003
いくつかの具体的な実施形態では、当該化合物は、式ＩＡ－ＩＥ、ＩＩＡ－ＩＩＥ、ＩＩＩＡ－ＩＩＩＥまたはＥ１－Ｅ６に係る一般式を有することができる。いくつかの実施形態では、当該化合物は、化合物１～１８９のいずれか１つであってもよい。
本開示の特定の実施形態に関する医薬組成物は、１又は複数の本開示の化合物、例えば本明細書で定義される式Ｇの化合物（例えば、Ｇ－１、Ｇ－２）、式Ｉの化合物（例えば、式Ｉ－ＡからＩ－Ｅ）、式ＩＩの化合物（例えば、式ＩＩ－ＡからＩＩ－Ｅ）、式ＩＩＩの化合物（例えば、式ＩＩＩ－ＡからＩＩＩ－Ｅ）、式Ｅ１からＥ６の化合物、または本明細書で定義される化合物１～１８９のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩を含む。本明細書で記載される医薬組成物を経口投与または非経口投与のような異なる投与経路のために調製されてもよい。
本開示の特定の実施形態は、細胞でＣＳＫ活性を抑制する方法に関する。いくつかの実施形態では、当該方法は、細胞を有効量の本開示の化合物または本明細書で記載される医薬組成物と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、その必要がある対象にＣＳＫ活性を抑制する方法を提供する。いくつかの実施形態では、当該方法は、その必要がある対象に、本発明の化合物または本明細書で記載される医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記対象は、がんまたは免疫障害、例えば、肺癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎細胞癌、食道癌、膵臓癌、脳癌、胃腸管の癌、肝臓癌、白血病、リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、ユーイング肉腫および／または骨肉腫を患う。いくつかの実施形態では、さらに対象に免疫治療剤（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）または細胞治療剤（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞治療）を投与する。
本開示の特定の実施形態は、その必要がある対象に免疫応答を促進する方法（例えば、ＴＣＲを介したシグナル伝達の促進）に関する。いくつかの実施形態では、当該方法は、その必要がある対象に、有効量の本開示の化合物または本明細書で記載される医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記対象は、がんまたは免疫障害、例えば、肺癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎細胞癌、食道癌、膵臓癌、脳癌、胃腸管の癌、肝臓癌、白血病、リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、ユーイング肉腫および／または骨肉腫を患う。いくつかの実施形態では、さらに対象に免疫治療剤（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）または細胞治療剤（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞治療）を投与する。
本開示の特定の実施形態は、疾患または障害、例えば、がんを治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、当該方法は、その必要がある対象に、治療有効量の本開示の化合物または本明細書で記載される医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんは、肺癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎細胞癌、食道癌、膵臓癌、脳癌、胃腸管の癌、肝臓癌、白血病、リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、ユーイング肉腫および／または骨肉腫である。いくつかの実施形態では、さらに、対象に、免疫療法（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）または細胞療法（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法）を投与する。
なお、以上の概要および以下の詳細の説明は、いずれも例示的および説明的なものであり、本発明を限定するものではないと理解すべきである。
発明の詳細な説明
本開示は、一般的に、キナーゼ阻害剤、特に新たなＣＳＫ阻害剤、当該キナーゼ阻害剤を含む医薬組成物、並びに当該キナーゼ阻害剤を使用する方法、例えばＣＳＫまたは治療がんを抑制する方法に関する。一般的に、本明細書のキナーゼ阻害剤は、選択的ＣＳＫ阻害剤を特徴とすることができ、ＬＣＫ活性に対して優先的にＣＳＫ活性を阻害する。理論に縛られることを望まなくは、選択的ＣＳＫ阻害剤は、ＴＣＲのリン酸化を増強し、それによりＴＣＲを介したシグナル伝達を促進することができると考えられる。いくつかの実施形態では、本明細書のＣＳＫ阻害剤は、例えば、弱い腫瘍抗原由来のシグナルを増強すること、および／または、チェックポイント阻害の阻害活性を克服することにより、がん免疫療法の有効性を改善することができる。
化合物
本明細書で記載されるキナーゼ阻害剤は、一般的に、スルホンアミド単位を含む。場合によって、非芳香族スルホン酸誘導体も有用であるものの、一般的に、スルホンアミド化合物は、芳香族スルホン酸誘導体である。スルホンアミド化合物は、一般的に、分子の遠位端にさらにアミノピリミジンを有する。アミノピリミジン単位およびスルホンアミド単位を有する類似配置の化合物は、例えば、ＷＯ２００９／１３７３９１、ＷＯ２０１４／１９４１２７およびＷＯ２０１１／０２３７７３にも記載されている。ダブラフェニブ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）（ＢＲＡＦ阻害剤）も、スルホンアミド単位に連結するアミノピリミジン単位を有する。本明細書で詳細に説明するように、本明細書の新たなキナーゼ阻害剤は、各々の面で従来のスルホンアミド化合物と構造的に異なる。また、様々な実施形態では、本開示は、本明細書の様々なスルホンアミド化合物が有効なＣＳＫ阻害剤であり、かつＬＣＫよりも選択的にＣＳＫを阻害し、場合によって２，０００倍超えの選択性を有することができる、と初めて示した。
式Ｇ
いくつかの実施形態では、前記キナーゼ阻害剤は、一般式Ｇを有し、またはその薬学的に許容される塩である。
Figure 2022514363000004
ここで、
出現毎に、Ｒ４が、独立して、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基であり；
ｎが、０、１または２であり；
Ｚ１とＺ２が、独立して、ＮまたはＣＲ１００であり；
式中、Ｒ１００が、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基であり；
ＪとＬが、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＲ１０１またはＮＲ１０２であり；
式中、Ｒ１０１が、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基であり；
Ｒ１０２が、孤立電子対、水素、－ＯＨ、－ＣＮ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基であり；
Ｋが、ＣまたはＮであり、
ただし、ＪとＬのうち一つ以下が、ＯまたはＳであり、かつＪまたはＬが、ＯまたはＳである場合、ＫがＮではなく；
Ｒ５が、－ＮＲ１０３Ｒ１０３ａ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロシクリル基である。式中、Ｒ１０３とＲ１０３ａが、独立して、水素、窒素保護基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基または置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基であり；
或いは、Ｒ５、Ｋ、およびＪとＬのうち一つが、置換されていてもよい複素環または芳香族複素環を形成し；
出現毎に、Ｒ６が、独立して、ハロゲン、シアノ基、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基であり；
ｐが、０、１または２であり；
Ｒ７とＲ７’が、それぞれ独立して、水素、窒素保護基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロシクリル基であり；
且つ、Ｒ８が、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、－ＮＲ２００Ｒ２０１、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロシクリル基である。式中、Ｒ２００とＲ２０１が、独立して、水素、窒素保護基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロシクリル基である。
当分野の通常の用法によると、本明細書の
Figure 2022514363000005
における点線は、単結合（化学価が許容される場合）または存在しないと理解すべきである。例えば、ＪとＫとの間の連結は、二重結合（化学価が許容される場合）でも単結合でもよい。本明細書で使用されるように、
Figure 2022514363000006
単位は、２つの二重結合および少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ）を含むと理解すべきであり、言い換えれば、ＪとＬのうち少なくとも１つは、ＣＲ１０１でなく、またはＫがＣではない。
いくつかの実施形態では、式Ｇの化合物は、以下の特徴の１つまたは２つを有する。
１）Ｒ８が、
Figure 2022514363000007
ではない。
２）Ｒ５が、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基、例えば５～６員ヘテロアリール基である。或いは、Ｒ５、Ｋ、およびＪとＬのうち一つが、置換されていてもよい複素環または芳香族複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、式Ｇの化合物は、以下の特徴１）、２）または３）のいずれか１つ、または１）と２）、または１）と３）の組み合わせを有する。
１）Ｒ８が、
Figure 2022514363000008
である。
２）Ｒ５が、それぞれが置換されていてもよい、例えば、本明細書で定義されるような、
Figure 2022514363000009
である。
３）式Ｇにおける
Figure 2022514363000010
が、
Figure 2022514363000011
であり、式中、Ｒ９とｑは、本明細書で定義される。
一般的に、式Ｇの化合物は、以下の特徴を有する：Ｒ７とＲ７’のうち少なくとも１つが、水素であり；ｎが０であり；ｐが０であり；かつＺ１とＺ２が、独立して、ＣＲ１００である。
本開示の特定の実施形態は、特定の特徴的Ｒ８基、
Figure 2022514363000012
単位またはその組み合わせを有する化合物に関する。より具体的な実施形態では、本開示は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩを有する新たな化合物を提供し、式中、それぞれの変数は、本明細書で定義される。なお、特に定義しない限り、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩは、それぞれのサブ式を含み、変数のいずれかの定義が、式Ｇおよびそのサブ式における対応する変数にも適用できる。なお、特に定義しない限り、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩは、それぞれのサブ式を含み、変数のいずれかの好ましい定義が、式Ｇおよびそのサブ式における対応する変数の好ましい定義であってもよい。
Figure 2022514363000013
式Ｉ
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022514363000014
ここで、Ｒ１とＲ２が、独立して、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル基またはＣ１～４アルコキシ基であり；
出現毎に、Ｒ３が、独立して、ハロゲン、シアノ基、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基であり；
ｍが、０、１または２であり、ただし、Ｒ１とＲ２が、いずれもＦである場合、ｍが０でなく；
かつＲ４、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｒ５、Ｒ６、ｐとＲ７が、式Ｇで定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、式ＩにおけるＲ１とＲ２が、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル基またはメトキシ基であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２の一方または両方が、Ｃｌであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２の両方が、いずれも、Ｆであってもよく、ただし、ｍが１または２であり、好ましくは、ｍが１である。
Ｒ３基の存在は、式Ｉを有する化合物に効能および／または選択性を付与するのに有益である場合がある。そのため、式Ｉのいくつかの実施形態では、１つのＲ３基が存在してもよく、即ち、ｍが１である。いくつかの実施形態では、Ｒ３基が、Ｒ１またはＲ２とのメタ位に連結してもよくは、Ｒ３基が、好ましくはＲ１またはＲ２とのオルト位に連結してもよい。いくつかの好ましい実施形態では、ｍが１であり、かつＲ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基またはＣ３～６シクロアルコキシ基であってもよく、より好ましくは、Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、メチル基またはメトキシ基であってもよい。
いくつかの具体的な実施形態では、式Ｉにおける構造単位
Figure 2022514363000015
が、
Figure 2022514363000016
であってもよい。
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉにおける構造単位
Figure 2022514363000017
が、
Figure 2022514363000018
であってもよい。いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉにおける構造単位
Figure 2022514363000019
が、
Figure 2022514363000020
であってもよい。
様々な基は、式Ｉの構造単位
Figure 2022514363000021
に用いられる。一般的に、当該構造単位は、１つのフェニル基またはピリジル基から誘導される基であり、好ましくは、フェニル基から誘導される基である。いくつかの実施形態では、Ｚ１とＺ２の両方が、独立して、ＣＲ１００であり、式中、Ｒ１００が出現毎に、独立して、水素、Ｆ、メチル基またはメトキシ基である。いくつかの実施形態では、Ｚ１とＺ２のうちの一方が、Ｎであり、Ｚ１とＺ２のうちの他方が、ＣＲ１００であり、式中、Ｒ１００が、水素、Ｆ、メチル基、またはメトキシ基である。禁止されていないが、Ｒ４が一般的に存在しなく、即ち、ｎが０である。いくつかの実施形態では、１つまたは２つの独立して選択されたＲ４基が、２つの開放位置（Ｚ１またはＺ２でない位置）に連結してもよく、即ち、構造単位
Figure 2022514363000022
では、ｎが、１または２であってもよい。存在する場合、Ｒ４が、好ましくは、Ｆ、メチル基またはメトキシ基である。いくつかの具体的な実施形態では、式Ｉにおける構造単位
Figure 2022514363000023
が、
Figure 2022514363000024
であってもよい。いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉにおける構造単位
Figure 2022514363000025
が、
Figure 2022514363000026
であってもよい。
いくつかの実施形態では、式Ｉにおける単位
Figure 2022514363000027
が、様々な５員芳香族複素環であってもよく、例えば、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピラゾール環を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｋ、およびＪとＬのうち一つが、置換されていてもよい複素環または芳香族複素環、例えば置換されていてもよいイミダゾピリジンを形成することができる。
いくつかの実施形態では、式Ｉにおける単位
Figure 2022514363000028
が、
Figure 2022514363000029
であってもよく、
式中、Ｒ１０１とＲ１０２のそれぞれが、水素、－ＯＨ、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ１～４ハロアルキル基、シクロプロピル基またはＣ１～４ハロアルコキシ基であってもよい。例えば、いくつかの具体的な実施形態では、式Ｉにおける単位
Figure 2022514363000030
が、
Figure 2022514363000031
であってもよい。
好ましい実施形態では、いずれかの適切と記載された式Ｉの単位
Figure 2022514363000032
における変数Ｊが、ＮＲ１０２であってもよく、かつＲ１０２が、孤立電子対であり、一般的に、窒素孤立電子対が、明確に描かれなく、例えば、
Figure 2022514363000033
を参照する。
例えば、いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉ－ＡからＩ－Ｅの化合物であってもよく、
Figure 2022514363000034
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、Ｒ４、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ６、ｐ、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９、ｑ、Ｒ１０１とＲ１０２が、本明細書で定義され、好ましいとされるとおりである。当業者であれば、単位
Figure 2022514363000035
が窒素未置換のイミダゾール環であり、即ち、ＪとＬがいずれもＮＲ１０２であり、かつＲ１０２の一つが水素であり、もう１つが孤立電子対である場合、化合物は、これらの互変異性体を有する混合物として存在してもよいと理解すべきである。本開示は、いずれかのこのような互変異性体またはこのような互変異性体を有する混合物を排除するように解釈すべきではない。
様々な基は、式ＩのＲ５（例えば、式Ｉ－ＡからＩ－Ｄ）として適切である。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、－ＮＲ１０３Ｒ１０３ａであってもよく、式中、Ｒ１０３とＲ１０３ａが、独立して、水素、窒素保護基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基または置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、－ＮＲ１０３Ｒ１０３ａであってもよく、式中、Ｒ１０３およびＲ１０３ａが、独立して、水素、窒素保護基または１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基であってもよい。例えば、いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ５が、
Figure 2022514363000036
であってもよく、より好ましくは、
Figure 2022514363000037
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５が、独立してＦ、－ＯＨより選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、－ＣＯＯＨ（またはそのエステル）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～４アルキル基）および－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル基）（Ｃ１～４アルキル基）であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ５が、イソプロピル基またはｔｅｒｔ－ブチル基であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、
Figure 2022514363000038
であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ５が、シクロヘキシル基であってもよい。
いくつかの実施形態では、置換されていてもよいヘテロシクリル基も、適切なＲ５であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ５が、置換されていてもよい４～８員複素環、例えば、独立してＮとＯより選ばれる１または２個の環ヘテロ原子を有する４、５または６員複素環であってもよく、それが、独立してＦ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル基およびＣ１～４アルコキシ基より選ばれる１つまたは複数の（例えば、１または２個の）置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、アゼチジニル基、ピロリジニル基（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピロリドニル基（ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｙｌ）であってもよく、それぞれが、独立してＦとＣ１～４アルキル基より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい。いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ５が、
Figure 2022514363000039
であってもよく、それぞれが、独立してＦとＣ１～４アルキル基より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい。いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ５が、
Figure 2022514363000040
であってもよい。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ５が、
Figure 2022514363000041
であってもよい。
様々な置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよいヘテロアリール基も、適切なＲ５基である。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピリダジニル基、置換されていてもよいピリミジニル基、置換されていてもよいピラジニル基または置換されていてもよいピラゾリル基であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ５が、フェニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基またはピラゾリル基であってもよく、それぞれが、１つまたは複数の（例えば、１、２または３の）置換基で置換されていてもよく、前記置換基が、独立して、ハロゲン；－ＯＨ；シアノ基；独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＯＨおよびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基；独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＯＨおよびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい４～６員複素環；－ＣＯＲ１０４；－ＣＯＯＲ１０５；－ＯＣＯＲ１０４ａ；－ＯＣＯＯＲ１０５ａ；－ＣＯＮＲ１０６Ｒ１０７；－ＯＣＯＮＲ１０６ａＲ１０７ａ；および－ＮＲ１０８Ｒ１０９より選ばれ、
式中、Ｒ１０４、Ｒ１０４ａ、Ｒ１０５とＲ１０５ａが、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、ただし、Ｒ１０５ａが水素でなく、および
Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０６ａ、Ｒ１０７ａ、Ｒ１０８とＲ１０９が、それぞれ独立して、水素、窒素保護基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基、または置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５が、フェニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基またはピラゾリル基であってもよく、それぞれが、独立してＦ、Ｃｌ、－ＯＨ、シアノ基、Ｃ１～４アルキル基、－ＣＦ３、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル基）（Ｃ１～４アルキル基）、アゼチジニル基およびシクロプロピル基より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい。本明細書で使用されるように、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル基）（Ｃ１～４アルキル基）（またはその他の類似の説明）中の２つのアルキル基が独立して選択されたと理解すべきである。なお、Ｒ５が、ヘテロアリール基から誘導される基である場合、連結点が、ヘテロ原子に対する特定の位置に限定せず、例えば、ピリジル基の場合下、連結点が、環窒素のオルト位、メタ位またはパラ位であってもよいと理解すべきである。いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ５が、
Figure 2022514363000042
であってもよく、それぞれが、独立してＦ、Ｃｌ、－ＯＨ、シアノ基、Ｃ１～４アルキル基、－ＣＦ３、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル基）（Ｃ１～４アルキル基）、アゼチジニル基およびシクロプロピル基より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ５が、
Figure 2022514363000043
であってもよく、それぞれが、独立してＦ、Ｃｌ、－ＯＨ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、－ＣＦ３、－ＮＨ２、アゼチジニル基およびシクロプロピル基より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよく、より好ましくは、Ｆとメチル基より選ばれる１つの置換基で置換されていてもよい。当業者であれば、化合物が窒素環原子と隣接する炭素原子に連結するヒドロキシ基を有する場合、当該化合物は、主に１又は複数の互変異性形式として存在してもよいと理解できる。例えば、以下に示されるように、２－ヒドロキシ基置換のピリジンは、主に形式Ｂとして存在する可能性がある：
Figure 2022514363000044
。そのため、本明細書で使用されるように、可能の場合、ヒドロキシ基で置換されるヘテロアリール基は、いずれの互変異性体形式およびその混合物、例えば、上記形式ＡおよびＢを含むと理解すべきである。適用の場合、－ＮＨ２または置換のアミノ基またはチオール等の置換基で置換されるヘテロアリール基も、同様に理解される。
いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ５が、
Figure 2022514363000045
であってもよい。
いくつかの実施形態では、式ＩにおけるＲ５、Ｋ、およびＪとＬのうち一つが、置換されていてもよい複素環または芳香族複素環を形成することができる。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ５、Ｋ、およびＪとＬのうち一つが、置換されていてもよい芳香族複素環を形成することができる。例えば、いくつかの実施形態では、式Ｉにおける
Figure 2022514363000046
が、置換されていてもよいイミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリダジン、イミダゾトリアジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピペラジン、ピラゾロピラジン、ピラゾロトリアジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピロロピペラジン、ピロロピラジンおよびピロロトリアジンより選ばれる５，６－二環式ヘテロアリール基であってもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉにおける
Figure 2022514363000047
が、置換されていてもよいイミダゾピリジン：
Figure 2022514363000048
であってもよく、例えば、式Ｉ－Ｅで示されるように、式中、ｑが、０、１または２であり、かつＲ９が出現毎に、独立して、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいヘテロシクリル基、－ＯＨ、シアノ基、－ＣＯＲ１１０、－ＣＯＯＲ１１１、－ＣＯＮＲ１１２Ｒ１１３、－ＮＲ１１４Ｒ１１５であり、
式中、Ｒ１１０とＲ１１１が、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロシクリル基であり；および
Ｒ１１２、Ｒ１１３、Ｒ１１４とＲ１１５が、それぞれ独立して、水素、窒素保護基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール基、または置換されていてもよい４～７員のヘテロシクリル基である。
いくつかの実施形態では、ｑが０であり、即ち、イミダゾピリジンがＲ９で置換されない。いくつかの実施形態では、ｑが１または２であり、好ましくは、１であり、かつ出現毎に、Ｒ９が、独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）；－ＯＨ；シアノ基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい４～６員複素環である。いくつかの実施形態では、ｑが１または２であり、好ましくは、１であり、出現毎に、Ｒ９が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、シアノ基、Ｃ１～４アルキル基、ＣＦ３、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＮＨ２、－ＮＭｅ２、－ＮＨＭｅ、－ＮＨ（Ｃ２－４アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル基）（Ｃ２－４アルキル基）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１～４アルキル基）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～４アルキル基）、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル基）（Ｃ１～４アルキル基）、アゼチジニル基またはシクロプロピル基である。いくつかの好ましい実施形態では、ｑが１または２であり、好ましくは、１であり、出現毎に、Ｒ９が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２またはＣＦ３である。
いくつかの具体的な実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ－Ｅ）における
Figure 2022514363000049
が、
Figure 2022514363000050
であってもよい。
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ－Ｅ）における
Figure 2022514363000051
が、
Figure 2022514363000052
であってもよい。
様々な基は、式Ｉ（例えば、式Ｉ－ＡからＩ－Ｅ）におけるＲ７に適する。いくつかの実施形態では、式ＩにおけるＲ７が、水素、窒素保護基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基、または置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基であってもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ７が、Ｃ１～６アルキル基であってもよく、好ましくはＣ１～４アルキル基であり、それが１～３個の置換基で置換されていてもよく、前記置換基が独立して－ＯＨ；ハロゲン；独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＯＨ、－ＮＨ２およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基；独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＯＨ、－ＮＨ２およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基；－ＮＲ１１６Ｒ１１７；－ＣＯＮＲ１１６ａＲ１１７ａ；－ＯＣＯＮＲ１１６ｂＲ１１７ｂ；－ＳＯ２ＮＲ１１６ｃＲ１１７ｃ；－ＯＳＯ２ＮＲ１１６ｄＲ１１７ｄ；－ＣＯＲ１１８；－ＳＯ２Ｒ１１９；－ＯＣＯＲ１１８ａ；および－ＯＳＯ２Ｒ１１９ａより選ばれ、
式中、Ｒ１１６とＲ１１７が、それぞれ独立して、水素、窒素保護基、－ＣＯＲ１１８ｂ、－ＳＯ２Ｒ１１９ｂ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基、または置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基であり、或いは、Ｒ１１６とＲ１１７が、それらと結合した原子と一緒になって、置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基を形成し；式中、Ｒ１１８、Ｒ１１８ａ、Ｒ１１８ｂ、Ｒ１１９、Ｒ１１９ａとＲ１１９ｂが、それぞれ独立して、水素；独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＯＨ、－ＮＨ２およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基；－ＯＨ；－ＮＲ１２０Ｒ１２１；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基；独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＯＨ、－ＮＨ２およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基；置換されていてもよいフェニル基；置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基；または置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基であり；
式中、Ｒ１１６ａ、Ｒ１１６ｂ、Ｒ１１６ｃ、Ｒ１１６ｄ、Ｒ１１７ａ、Ｒ１１７ｂ、Ｒ１１７ｃ、Ｒ１１７ｄ、Ｒ１２０とＲ１２１が、それぞれ独立して、水素；窒素保護基；独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＯＨ、－ＮＨ２およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基であり；或いは、Ｒ１１６ａとＲ１１７ａ、Ｒ１１６ｂとＲ１１７ｂ、Ｒ１１６ｃとＲ１１７ｃ、Ｒ１１６ｄとＲ１１７ｄ、又は、Ｒ１２０とＲ１２１が、それらと結合した原子と一緒になって、置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ７が、１つの置換－ＮＲ１１６Ｒ１１７で置換されるＣ１～６アルキル基であり、好ましくはＣ１～４アルキル基であり、式中、Ｒ１１６とＲ１１７のうちの一方が、水素であり、Ｒ１１６とＲ１１７のうちの他方が、独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＯＨ、－ＮＨ２およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基；または－ＣＯＲ１１８ｂであり、
式中、Ｒ１１８ｂが、独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＯＨ、－ＮＨ２およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基；－ＯＨ；－ＮＲ１２０Ｒ１２１；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基；独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＯＨ、－ＮＨ２およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基；または独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１６とＲ１１７のうちの一方が、水素であり、Ｒ１１６とＲ１１７のうちの他方が、－ＣＯ（Ｃ１～４アルキル基）、－ＣＯＯ（Ｃ１～４アルキル基）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル基）（Ｃ１～４アルキル基）または－ＣＯＮＨ（Ｃ１～４アルキル基）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７が、独立してメチル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、シクロプロピル基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７が、ピペリジニル基、フェニル基、ピリジル基またはピリミジニル基であり、それぞれが１つまたは複数の（例えば、１～３個の）独立してハロゲン；－ＯＨ；Ｃ１～４アルキル基；４～６員ヘテロシクリル基；Ｃ３～６シクロアルキル基；Ｃ１～４アルカノイル基；Ｃ３～６シクロアルカノイル基；Ｃ１～４アルコキシ基；およびＣ３～６シクロアルコキシ基より選ばれる置換基で置換されていてもよく；式中、前記アルキル基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、アルカノイル基、シクロアルカノイル基、アルコキシ基およびシクロアルコキシ基中のそれぞれが、独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ７が、水素、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基、
Figure 2022514363000053
である。
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ７が、水素、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基または
Figure 2022514363000054
である。
式Ｉ（例えば、Ｉ－ＡからＩ－Ｅ中（適用の場合））の化合物に用いるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ｍ、ｎおよびｐの適切な基が、独立して選択される。説明される本発明の実施形態は、組み合わせされてもよい。このような組み合わせが、予想され、かつ本発明の範囲にある。例えば、適用の場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ｍ、ｎおよびｐに用いるいずれかの実施形態は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ｍ、ｎおよびｐのその他のいずれかのために定義される実施形態と組み合わせてもよいと予想できる。
式ＩＩ
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022514363000055
ここで、Ｒ５ａが、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール基である、或いは、Ｒ５ａ、Ｋ、およびＪとＬの一つが、置換されていてもよい複素環または芳香族複素環を形成し；
Ｒ７ａとＲ７ｂが、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロシクリル基であり；
Ｒ８ａが、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基である。
かつＲ４、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｒ６およびｐが、式Ｇで定義されるとおりである。
一般的に、式ＩＩの化合物は、Ｒ５ａとＲ８ａの両方として芳香環を有する。式ＩＩにおけるＲ８ａが、好ましくは、置換されていてもよいフェニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８ａが、独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、Ｃ３～６シクロアルキル基、Ｃ３～６シクロアルコキシ基、４～６員ヘテロシクリル複素環基（それぞれが、独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、－ＯＨおよびシアノ基より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ８ａが、独立してＦ、Ｃｌ、メチル基およびメトキシ基より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基である。好ましくは、フェニル基の２’－および６’－位が、いずれも置換される。いくつかの実施形態では、ベンゼン環上の２つの隣接する置換基が、置換されていてもよい芳香族または非芳香族環系、例えば５または６員芳香族複素環（例えば、オキサゾール、イソキサゾール等）、或いは５または６員複素環（例えば、ピロリジンまたはピロリジノン等）を形成することができる。
いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ８ａが、
Figure 2022514363000056
であってもよい。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ８ａが、
Figure 2022514363000057
であってもよい。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ８ａが、
Figure 2022514363000058
であってもよい。
式ＩＩにおける構造単位
Figure 2022514363000059
が、上記の式Ｉにおける対応する構造単位で記載されるものであってもよい。好ましい式ＩＩにおける構造
Figure 2022514363000060
も、式Ｉ中に対応する構造単位に好ましく用いるものであってもよい。例えば、いくつかの好ましい実施形態では、式ＩＩにおける構造単位
Figure 2022514363000061
が、
Figure 2022514363000062
であってもよい。
いくつかの実施形態では、式ＩＩにおける構造単位
Figure 2022514363000063
が、様々な５員芳香族複素環であってもよく、例えば、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピラゾール環を含む。いくつかの実施形態では、式ＩＩにおけるＲ５ａ、Ｋ、およびＪとＬの一つが、置換されていてもよい複素環または芳香族複素環、例えば置換されていてもよいイミダゾピリジンを形成することができる。例えば、いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物が、式ＩＩ－ＡからＩＩ－Ｅの化合物であってもよい。
Figure 2022514363000064
式中、Ｒ４、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ６、ｐ、Ｒ５ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ９、ｑ、Ｒ１０１とＲ１０２が、本明細書で定義および好ましいとされる通りである。疑問を回避するために、式ＩＩ－ＢまたはＩＩ－ＣにおけるＲ１０２が、孤立電子対でない。しかしながら、当業者であれば、式ＩＩ－ＢまたはＩＩ－ＣにおけるＲ１０２が水素である場合、化合物は、それぞれの互変異性体を有する混合物として存在してもよいと理解すべきである。
いくつかの実施形態では、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－ＡからＩＩ－Ｄ）におけるＲ５ａが、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａが、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピリダジニル基、置換されていてもよいピリミジニル基、置換されていてもよいピラジニル基または置換されていてもよいピラゾリル基であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ５ａが、フェニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基またはピラゾリル基であってもよく、それぞれが、１つまたは複数の（例えば、１、２または３個の）置換基で置換されていてもよく、前記置換基が、独立してハロゲン；－ＯＨ；シアノ基；独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＯＨおよびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基；独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＯＨ、およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基；独立してＣ１～４個のアルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい４～６員複素環；－ＣＯＲ１０４．；－ＣＯＯＲ１０５．；－ＯＣＯＲ１０４ａ．；－ＯＣＯＯＲ１０５ａ．；－ＣＯＮＲ１０６Ｒ１０７．；－ＯＣＯＮＲ１０６ａＲ１０７ａ．；および－ＮＲ１０８Ｒ１０９より選ばれ、
式中、Ｒ１０４、Ｒ１０４ａ、Ｒ１０５とＲ１０５ａが、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、ただし、Ｒ１０５ａが水素でなく；および
Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０６ａ、Ｒ１０７ａ、Ｒ１０８とＲ１０９が、それぞれ独立して、水素、窒素保護基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基、または置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－ＡからＩＩ－Ｄ）におけるＲ５ａが、フェニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基またはピラゾリル基であってもよく、それぞれが、独立してＦ、Ｃｌ、－ＯＨ、シアノ基、Ｃ１～４アルキル基、－ＣＦ３、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル基）（Ｃ１～４アルキル基）、アゼチジニル基およびシクロプロピル基より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい。なお、Ｒ５ａがヘテロアリール誘導体基である場合、連結点がヘテロ原子に対する特定の位置に限定せず、例えば、ピリジル基の場合、連結点が、環窒素のオルト位、メタ位またはパラ位であってもよいと理解すべきである。いくつかの具体的な実施形態では、Ｒ５ａが、
Figure 2022514363000065
であってもよく、それぞれが、独立してＦ、Ｃｌ、－ＯＨ、シアノ基、Ｃ１～４アルキル基、－ＣＦ３、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル基）（Ｃ１～４アルキル基）、アゼチジニル基およびシクロプロピル基より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ５ａが、
Figure 2022514363000066
であってもよく、それぞれが、独立してＦ、Ｃｌ、－ＯＨ、メチル基、エチル基、メトキシ基、－ＣＦ３、－ＮＨ２、アゼチジニル基およびシクロプロピル基より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよく、より好ましくは、Ｆとメチル基より選ばれる１つの置換基で置換されていてもよい。
いくつかの具体的な実施形態では、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－ＡからＩＩ－Ｄ）におけるＲ５ａが、
Figure 2022514363000067
であってもよい。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ－Ｅを有してもよい。いくつかの実施形態では、式ＩＩ－Ｅにおける
Figure 2022514363000068
が、式Ｉに対応する構造単位で定義されるいずれかのものであってもよい。式ＩＩ－Ｅにおける好ましい
Figure 2022514363000069
が、式Ｉに対応する構造単位好ましく用いるいずれかのものであってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、ｑが０である。いくつかの実施形態では、ｑが１または２であり、好ましくは、１であり、出現毎に、Ｒ９が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、シアノ基、Ｃ１～４アルキル基、ＣＦ３、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＮＨ２、－ＮＭｅ２、－ＮＨＭｅ、－ＮＨ（Ｃ２－４アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル基）（Ｃ２－４アルキル基）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１～４アルキル基）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～４アルキル基）、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル基）（Ｃ１～４アルキル基）、アゼチジニル基またはシクロプロピル基である。いくつかの好ましい実施形態では、ｑが１または２であり、好ましくは、１であり、出現毎に、Ｒ９が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２またはＣＦ３である。いくつかの具体的な実施形態では、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－Ｅ）における
Figure 2022514363000070
が、
Figure 2022514363000071
であってもよい。
いくつかの好ましい実施形態では、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－Ｅ）における
Figure 2022514363000072
が、
Figure 2022514363000073
であってもよい。
いくつかの実施形態では、式ＩＩ（例えば、ＩＩ－ＡからＩＩ－Ｅ中、適用の場合）におけるＲ７ａとＲ７ｂが、独立して、水素、窒素保護基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基（例えば、ピリジル基）または置換されていてもよい５または６員ヘテロシクリル基（例えば、ピペリジニル基）である。一般的に、Ｒ７ａとＲ７ｂのうち少なくとも１つが、水素である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ７ａが水素であり、Ｒ７ｂが、水素、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５－または６－員ヘテロアリール基または置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａが、Ｃ１～４アルキル基（例えば、メチル基）であってもよく、Ｒ７ｂが、水素、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基、または置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａが水素であり、Ｒ７ｂが、式ＩにおけるＲ７で定義されるいずれかのものであってもよい。好ましいＲ７ｂも、式ＩにおけるＲ７に好ましく用いるものであってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ７ａが水素であり、Ｒ７ｂが、水素、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基、
Figure 2022514363000074
であってもよい。
式ＩＩ（例えば、ＩＩ－ＡからＩＩ－Ｅ、適用の場合）のいくつかの好ましい実施形態では、Ｒ７ａが水素であり、Ｒ７ｂが、水素、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基または
Figure 2022514363000075
である。
式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－ＡからＩＩ－Ｅ、適用の場合）の化合物に用いるＲ８ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｚ１、Ｚ２、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ｎおよびｐの適切な基が、独立して選択される。説明される本発明の実施形態は、組み合わされてもよい。このような組み合わせが、予想され、かつ本発明の範囲にある。例えば、適用の場合、Ｒ８ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｚ１、Ｚ２、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ｎおよびｐに用いるいずれかの実施形態は、Ｒ８ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｚ１、Ｚ２、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ｎおよびｐのその他のいずれかのために定義される実施形態と組み合わせてもよいと予想できる。
式ＩＩＩ
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022514363000076
ここで、Ｒ５ｂが、置換されていてもよいヘテロアリール基（例えば、２－ピリジル基、３－ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基またはピラゾリル基）であり；
或いは、Ｒ５ｂ、Ｋ、およびＪとＬのうち一つが、置換されていてもよい複素環または芳香族複素環を形成し；
Ｒ７ｃが、水素、窒素保護基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロシクリル基であり；
Ｒ８ｂが、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、－ＮＲ２００Ｒ２０１、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、式中、Ｒ２００とＲ２０１が、独立して、水素、窒素保護基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロシクリル基であり；且つ
Ｒ４、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｒ６およびｐが、式Ｇで定義されるとおりである。
様々な実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、新たなＲ５ｂ基を特徴とする。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩにおけるＲ５ｂが、２－ピリジル基、３－ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基またはピラゾリル基であってもよく、それぞれが、置換されていてもよい。いくつかの具体的な実施形態では、式ＩＩＩにおけるＲ５ｂが、
Figure 2022514363000077
であってもよい。
式ＩＩＩ（例えば、ＩＩＩ－ＡからIII－Ｅ）における構造単位
Figure 2022514363000078
が、上記の式Ｉにおける対応する構造単位で記載されるいずれかのものであってもよく、式ＩＩＩにおける好ましい
Figure 2022514363000079
も、式Ｉ中に対応する構造単位に好ましく用いるもの、例えば、
Figure 2022514363000080
であってもよい。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩにおける単位
Figure 2022514363000081
が、様々な５員芳香族複素環であってもよく、例えば、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピラゾール環を含む。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩにおけるＲ５ｂ、Ｋ、およびＪとＬのうち一つが、置換されていてもよい複素環または芳香族複素環、例えば、置換されていてもよいイミダゾピリジンを形成することができる。例えば、いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物が、式ＩＩＩ－ＡからＩＩＩ－Ｅの化合物であってもよい。
Figure 2022514363000082
式中、Ｒ４、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ６、ｐ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ８ｂ、Ｒ９、ｑ、Ｒ１０１とＲ１０２は、本明細書で定義される、および好ましいとされる通りである。疑問を回避するために、式ＩＩＩ－ＢまたはＩＩＩ－ＣにおけるＲ１０２が、孤立電子対ではない。しかしながら、当業者であれば、式ＩＩＩ－ＢまたはＩＩＩ－ＣにおけるＲ１０２が水素である場合、化合物は、それぞれの互変異性体を有する混合物として存在してもよいと理解すべきである。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ－Ｅにおける
Figure 2022514363000083
が、式Ｉにおける対応する構造単位で定義されるいずれかのものであってもよい。好ましい構造も、式Ｉにおける対応する構造単位に好ましく用いるものであってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、ｑが０である。いくつかの実施形態では、ｑが１または２であり、好ましくは、１であり、出現毎に、Ｒ９が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、シアノ基、Ｃ１～４アルキル基、ＣＦ３、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＮＨ２、－ＮＭｅ２、－ＮＨＭｅ、－ＮＨ（Ｃ２－４アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル基）（Ｃ２－４アルキル基）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１～４アルキル基）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～４アルキル基）、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル基）（Ｃ１～４アルキル基）、アゼチジニル基またはシクロプロピル基である。いくつかの好ましい実施形態では、ｑが１または２であり、好ましくは、１であり、出現毎に、Ｒ９が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２またはＣＦ３である。いくつかの具体的な実施形態では、式ＩＩＩ－Ｅにおける
Figure 2022514363000084
が、
Figure 2022514363000085
であってもよい。
いくつかの好ましい実施形態では、式ＩＩＩ－Ｅにおける
Figure 2022514363000086
が、
Figure 2022514363000087
であってもよい。
式ＩＩＩにおけるＲ７ｃが、式ＩにおけるＲ７で定義される（または好ましいとされる）いずれかのものであってもよい（またはそれらが好ましい）。例えば、式ＩＩＩのいくつかの好ましい実施形態では、Ｒ７ｃが、水素、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基、または
Figure 2022514363000088
である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩにおけるＲ８ｂが、式ＩにおけるＲ８または式ＩＩにおけるＲ８ａで定義される（または好ましいとされる）いずれかのものであってもよい（またはそれらが好ましい）。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩにおけるＲ８ｂが、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、－ＮＲ２００Ｒ２０１、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基または置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基であってもよい。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ８ｂが、
Figure 2022514363000089
あってもよい
式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－ＡからＩＩＩ－Ｅ、適用の場合）の化合物に用いるＲ８ｂ、Ｒ４、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７ｃ、Ｚ１、Ｚ２、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ｎおよびｐの適切な基が、独立して選択される。説明される本発明の実施形態は、組み合わされてもよい。このような組み合わせが、予想され、かつ本発明の範囲にある。例えば、適用の場合、Ｒ８ｂ、Ｒ４、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７ｃ、Ｚ１、Ｚ２、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ｎおよびｐに用いるいずれかの実施形態は、Ｒ８ｂ、Ｒ４、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７ｃ、Ｚ１、Ｚ２、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ｎおよびｐのその他のいずれかのために定義される実施形態と組み合わせてもよいと予想できる。
例示的な化合物
いくつかの実施形態では、本開示は、さらに、式Ｅ１またはＥ２を有する特定の例示的な化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022514363000090
ここで、
Ｒ５ｃが、
Figure 2022514363000091
であり、それぞれが置換されていてもよく、好ましい未置換または１つの置換基（Ｆまたはメチル基）で置換され；
Ｒ８ｃが、独立してＦ、Ｃｌ、メチル基およびメトキシ基より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｒ７ｄが、式ＩにおけるＲ７、式ＩＩにおけるＲ７ｂまたは式ＩＩＩにおけるＲ７ｃで定義される（または好ましいとされる）いずれかのものであり、例えば、Ｒ７ｄが、好ましくは、水素、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基または
Figure 2022514363000092
であってもよく；
Ｒ９が、水素、Ｆまたはメトキシ基である。
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ８ｃが、
Figure 2022514363000093
であってもよい。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ８ｃが、
Figure 2022514363000094
であってもよい。
いくつかの実施形態では、本開示は、さらに、式Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５またはＥ６を有する特定の例示的な化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022514363000095
ここで、
Ｒ５ｄが、以下である：（１）Ｃ１～４アルキル基（例えば、イソプロピル基またはｔｅｒｔ－ブチル基）；（２）－ＮＲ１０３Ｒ１０３ａ（例えば、
Figure 2022514363000096
）、式中、Ｒ１０３とＲ１０３ａは、本明細書で定義される；（３）アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基またはピロリジニル基、それぞれが、独立してＦとＣ１～４アルキル基より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよく、例えば、
Figure 2022514363000097
；または（４）フェニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基またはピラゾリル基、それぞれが、１つまたは複数の（例えば、１、２または３個の、好ましい１個の）独立してＦ、Ｃｌ、－ＯＨ、シアノ基、Ｃ１～４アルキル基、－ＣＦ３、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル基）（Ｃ１～４アルキル基）、アゼチジニル基およびシクロプロピル基より選ばれる置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７ｅが、式ＩにおけるＲ７、式ＩＩにおけるＲ７ｂまたは式ＩＩＩにおけるＲ７ｃで定義される（または好ましいとされる）いずれかのものであり、例えば、Ｒ７ｅが、好ましくは、水素、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基または
Figure 2022514363000098
であってもよい。
いくつかの実施形態では、本発明は、さらに、具体的な化合物、化合物１～１８９番またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022514363000099
Figure 2022514363000100
Figure 2022514363000101
Figure 2022514363000102
Figure 2022514363000103
Figure 2022514363000104
Figure 2022514363000105
合成方法
本開示の特定の実施形態は、さらに、本明細書の化合物の合成方法に関する。
本明細書で説明される方法（例えば、実施例部分を参照する。）と当分野既知の方法を使用して、容易に取得される開始原料から本明細書で説明される化合物を製造することができる。例えば、スキーム１は、式Ｇ－１化合物の一製造方法を示し、式中、Ｒ８、Ｒ５、Ｒ７とＲ７’が、式Ｇで定義されるとおりである。スキーム１は、１つの重要な工程としてチアゾール合成を採用する。そのため、適切な塩基でピリミジン開始原料Ｓ－１（式中Ｇ１が、脱離基であり、好ましくは、Ｃｌである。）を脱プロトン化し、その後、アシル化合物Ｓ－２（式中Ｇ２が、脱離基であり、好ましくは、であるＣ１～４アルコキシ基、例えばメトキシ基）と反応してケトンＳ－３を形成することができ。その後、一般的に、２工程プロセスにより、当該ケトンＳ－３をチオケトンＳ－５に転換し：ケトンのα位に脱離基を導入し、その後、適切な条件下でチオアミドＳ－４で脱離基を置換することができる。その後、チオケトンＳ－５を環化して、チアゾールＳ－６を形成することができる。その後、適切なアミンでＳ－６におけるＧ１基を代替して、式Ｇ－１の化合物を形成することができる。実施例１は、スキーム１による例示的合成を示す。当業者であれば、スキーム１で説明される方法を、本明細書におけるその他のチアゾール化合物の合成、例えば式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｅ１、Ｅ３－Ｅ６等に用いることが容易である。
Figure 2022514363000106
スキーム２は、製造式Ｇ－１化合物の別の製造方法を示す。スキーム２では、保護されたアニリン化合物Ｓ－７を開始原料として使用し、同様な中間体Ｓ－９で様々なＲ８ＳＯ２－を導入することを可能にする。スキーム２におけるＰｇとは、窒素保護基を意味し、例えば、本明細書で記載されるものである。スキーム２におけるＧ１およびＧ２が、例えば、本明細書（例えば、スキーム１）で定義される脱離基である。スキーム２におけるＧ３も、脱離基であり、例えばＣｌである。Ｒ８とＲ５が、式Ｇで定義される。

Figure 2022514363000107
イミダゾール合成を採用する以外、チアゾール化合物の製造と同様にして、本明細書は、イミダゾール単位である
Figure 2022514363000108
を有する化合物も、ケトン中間体Ｓ－３から製造することができる。例示的方法は、実施例の部分、例えば実施例１８に示す。
本明細書は、イミダゾピリジン単位である
Figure 2022514363000109
を有する化合物も、ケトン中間体Ｓ－３から製造することができる。スキーム３で示されるように、一般的に、複数工程プロセスにより、ケトンＳ－３をイミダゾピリジンＳ－１１に転換することができ、当該複数工程プロセスは、ケトンのα位に脱離基を導入し、そしてアミノピリジンＳ－１０で当該脱離基を置換し、その後、環化することを含む。適切なアミノでＳ－１１におけるＧ１（一般的にＣｌであるが、ＳＯ２Ｍｅのようなその他の脱離基を使用してもよい。）を置換した後、式Ｇ－２の化合物を得ることができる。当業者であれば、自明である、本明細書のイミダゾピリジン化合物を合成する際に、スキーム２に示される同様な策略が、同様な中間体により様々なＲ８ＳＯ２－をより容易に導入することを可能にする。スキーム３における変数Ｒ８、Ｒ５、Ｒ９、ｑ、Ｒ７とＲ７’は、本明細書で定義される。スキーム３におけるＧ１が、例えば、本明細書のスキーム１で定義される脱離基である。
Figure 2022514363000110
本開示および文献方法、例えばＷＯ２００９／１３７３９１、ＷＯ２０１４／１９４１２７およびＷＯ２０１１／０２３７７３に記載するものを鑑みると、当業者は、容易に本明細書で記載されるその他の化合物を合成することもできる。
最終的に前記化合物を合成できるために、上記方法は、それ以外、適切な保護基を添加または除去するように、本明細書で具体的に説明される工程の前またはその後の工程を含むことができる、と理解できる。また、様々な合成工程は、交代の順序又は順序に従って所要の化合物を得ることができる。合成に適用な化合物の合成化学転換および保護基方法（保護および脱保護）が、当分野既知のものであり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋの「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ出版社（１９８９）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの 「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第三版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒの「Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編集の「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）とその後継バージョンに記載されるものを含む。
医薬成分
特定の実施形態は、１又は複数の本開示化合物を含み、かつ任意に薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本開示の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む。薬学的に許容される賦形剤が、当分野既知のものである。非限定的適切な賦形剤は、例えば、吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、担体、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、調味剤、保湿剤、潤滑剤、香料、防腐剤、推進剤、離型剤、滅菌剤、甘味剤、可溶化剤、湿潤剤及びそれらの混合物などの包被材料や添加剤を含む。「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２１版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、ボルチモア、メリーランド州、２００５；参照として本明細書に取り組まれる）を参照することもでき、医薬組成物を調制するための各種賦形剤及び製造のための公知技術が開示されている。
医薬組成物は、本開示のいずれか１つ又は複数の化合物を含むことができる。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式Ｇ（例えば、Ｇ－１、Ｇ－２）の化合物、式Ｉ（例えば、式Ｉ－ＡからＩ－Ｅ）の化合物、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－ＡからＩＩ－Ｅ）の化合物、式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－ＡからＩＩＩ－Ｅ）の化合物、式Ｅ１～Ｅ６の化合物または化合物１～１８９のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩を含む。本明細書で記載されるいずれかの実施形態では、医薬組成物は、化合物１～１８９より選ばれる化合物またはその薬学的に許容される塩を含むことができる。
医薬組成物には、化合物の用途、効力、選択性などの様々な要因に応じて、本開示の化合物を様々な量で含有させることができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本開示の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む。本明細書で使用するように、本開示の化合物の治療有効量とは、本明細書で説明する疾患または障害を効果的に治療する量であり、治療の対象、治療疾患または障害とその重篤性、当該化合物を含む組成物、投与時間、投与経路、治療時間、化合物の効力、その除去率および同時に他の薬物を服用か否かに依存することができる。
様々な実施形態では、本明細書で記載される医薬組成物は、免疫療法に用いられ、例えば、がん免疫療法または細胞療法中の免疫応答の促進に用いられる。いくつかの実施形態では、本明細書で説明される医薬組成物は、異常なＣＳＫ活性を介したまたはＣＳＫの阻害が有益である疾患または障害、例えば、がんを治療または予防するために用いられる。そのため、いくつかの実施形態では、本開示化合物の治療有効量が、免疫応答（例えば、ＴＣＲを介したシグナル伝達）を促進するための有効量、または本明細書で記載される免疫療法または細胞療法を増強するための有効量であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、本開示化合物がないコントロールと比較して、所定の免疫療法または細胞療法の観測可能な増強を生成するための有効量で、本開示の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、がんを治療するための治療有効量で、本開示の化合物を提供することができ、単独または別の抗癌療法と組み合わせてもよく、ここで、前記がんが、例えば、肺癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎細胞癌、食道癌、膵臓癌、脳癌、胃腸管の癌、肝臓癌、白血病、リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、ユーイング肉腫および／または骨肉腫を含む。
本明細書で説明される医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容される賦形剤および／またはいずれかのその他の成分の相対量は、治療される対象の身元、大きさおよび／または状況、さらに組成物が投与される経路によって異なる。
本明細書で記載される医薬組成物は、いずれかの既知のデリバリー経路によりデリバリーするために調製されてもよく、経口、非経口、吸入等を含むが、これらに限定しない。
いくつかの実施形態では、医薬組成物を経口投与用に調製することができる。経口制剤は、単離の単位として存在してもよく、例えばそれぞれ所定量の活性化合物を含むカプセル剤、丸剤、カシェ剤、トローチ剤または錠剤として；粉末または顆粒として；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として；または水中油または油中水乳液として存在してもよい。経口組成物の製造のための賦形剤が、当分野既知のものである。非限定的の適切な賦形剤は、例えば寒天、アルギン酸、アルミナ、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３－ブタンジオール、カルボマー、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、ココアバター、コーンスターチ、コーン油、綿実油、架橋ポビドン、ジグリセリド、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、落花生油（ｇｒｏｕｎｄｎｕｔ ｏｉｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等張食塩水、ラクトース、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マンニトール、モノグリセリド、オリーブ油、落花生油（ｐｅａｎｕｔ ｏｉｌ）、リン酸カリウム塩、バレイショデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、リンガー液（Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、サンフラワー油、ごま油、カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸ナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビトールナトリウム、大豆油、ステアリン酸、ステアロイルフマル酸塩、ショ糖、界面活性剤、タルク、トラガカント、テトラヒドロフリルアルコール、トリグリセリド、水およびその混合物を含む。
いくつかの実施方式中、医薬組成物を非経口投与用（例えば、静脈内注射または注入、皮下または筋肉内注射）に調製することができる。非経口制剤が、例えば、水溶液、懸濁液または乳剤であってもよい。非経口制剤の製造のための賦形剤が、当分野既知のものである。非限定的適切な賦形剤は、例えば１，３－ブタンジオール、ヒマシ油、コーン油、綿実油、グルコース、胚芽油、落花生油（ｇｒｏｕｎｄｎｕｔ ｏｉｌ）、リポソーム、オレイン酸、オリーブ油、落花生油（ｐｅａｎｕｔ ｏｉｌ）、リンガー液、サンフラワー油、ごま油、大豆油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．または等張塩化ナトリウム溶液、水およびその混合物を含む。
本開示の化合物は、単一療法または組み合わせ療法として用いることができる。例えば、ある実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、ＰＤ-１またはＰＤＬ-１抗体のような免疫治療薬、またはＣＡＲ-Ｔ細胞のようなＴ細胞のような細胞をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、このような免疫治療剤を別の剤形に含めることができる。
治療方法
本開示の化合物は、治療活性物質として、異常なＣＳＫ活性を介したまたはＣＳＫの阻害が有益である疾患または障害を治療および／または予防するために用いられる。様々な実施形態では、本開示の化合物は、ＣＳＫ活性を阻害するために用いられる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、例えば、がん免疫療法または細胞療法において、免疫応答を促進するために用いられる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、単独または別の抗癌剤／療法と組み合わせてがんを治療するために用いられる。
いくつかの実施形態では、本開示は、細胞でＣＳＫ活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、当該方法は、細胞を有効量の本開示の化合物または本明細書で記載される医薬組成物と接触することを含む。いくつかの実施形態では、接触が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｖｏであってもよい。
いくつかの実施形態では、本開示は、さらに、その必要がある対象にＣＳＫ活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、当該方法は、前記対象に、本開示の化合物（例えば、式Ｇ（例えば、Ｇ－１、Ｇ－２）の化合物、式Ｉ（例えば、式Ｉ－ＡからＩ－Ｅ）の化合物、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－ＡからＩＩ－Ｅ）の化合物、式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－ＡからＩＩＩ－Ｅ）の化合物、式Ｅ１～Ｅ６の化合物、または化合物１～１８９中のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩）または本明細書で記載される医薬組成物を投与することを含む。ダブラフェニブも、ＣＳＫを阻害するが、ＩＣ５０が、約５０ ｎＭであり、ＬＣＫに対する選択性が、約１０倍である。いくつかの実施形態では、当該方法は、対象に、治療有効量のダブラフェニブまたはその薬学的に許容される塩、または治療有効量のダブラフェニブまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象にＣＳＫ活性を阻害するまたは免疫応答を促進するのに有効な量で前記化合物または医薬組成物を投与する。いくつかの実施形態では、対象が、がんまたは免疫障害、例えば、肺癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎細胞癌、食道癌、膵臓癌、脳癌、胃腸管の癌、肝臓癌、白血病、リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、ユーイング肉腫および／または骨肉腫を患う。いくつかの実施形態では、さらに対象に免疫治療（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）または細胞治療（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞治療）を投与する。これらの実施形態では、免疫療法または細胞療法と、本開示の化合物または本明細書の医薬組成物とを同時にまたはいずれかの順序で対象に投与することができる。
以下の実施例で示されるように、本明細書で記載される例示的な化合物は、ＣＳＫに対して有効な阻害を示し、ＬＣＫを超える選択性を有し、特定の場合に２，０００倍を超える。理論に束縛されないが、ＣＳＫ阻害、例えばＬＣＫに対する選択的ＣＳＫ阻害が、抗原チャレンジ（例えば、がん抗原チャレンジ）に対する免疫応答を促進することができ、それにより有効的に対象自身の癌細胞または細胞に対する免疫応答を増強し、または免疫療法、例えばがん免疫療法または細胞療法（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法）の効能を増強するすることができると考えられる。
いくつかの実施形態では、本開示は、その必要がある対象に免疫応答を促進する（例えば、ＴＣＲを介したシグナル伝達を促進する）方法を提供する。いくつかの実施形態では、当該方法は、前記対象に、本発明の化合物（例えば、式Ｇ（例えば、Ｇ－１、Ｇ－２）の化合物、式Ｉ（例えば、式Ｉ－Ａから式Ｉ－Ｅ）の化合物、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－ＡからＩＩ－Ｅ）の化合物、式ＩＩＩ（例えば、（式ＩＩＩ－ＡからＩＩＩ－Ｅ）の化合物、式Ｅ１－Ｅ６の化合物、または化合物１～１８９のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩）または本明細書で記載される医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、当該方法は、対象に、治療有効量のダブラフェニブまたはその薬学的に許容される塩、または治療有効量のダブラフェニブまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含むことができる。いくつかの実施形態では、対象にＣＳＫ活性を阻害するまたは免疫応答を促進するのに有効な量で前記化合物または医薬組成物を投与する。いくつかの実施形態では、前記対象は、がんまたは免疫障害、例えば、肺癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎細胞癌、食道癌、膵臓癌、脳癌、胃腸管の癌、肝臓癌、白血病、リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、ユーイング肉腫および／または骨肉腫を患う。いくつかの実施形態では、さらに対象に免疫治療（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）または細胞治療（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞治療）を投与する。これらの実施形態では、免疫療法または細胞療法と本開示の化合物または本明細書の医薬組成物とを、同時にまたはいずれかの順序で、対象に投与することができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、その必要がある対象に対してがんを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、当該方法は、前記対象に、治療有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｇ（例えば、Ｇ－１、Ｇ－２）の化合物、式Ｉ（例えば、式Ｉ－ＡからＩ－Ｅ）の化合物、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－ＡからＩＩ－Ｅ）の化合物、式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－ＡからＩＩＩ－Ｅ）の化合物、式Ｅ１－Ｅ６化合物または化合物１～１８９のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩）、または治療有効量の本明細書で記載される医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、当該方法は、対象に、治療有効量のダブラフェニブまたはその薬学的に許容される塩、または治療有効量のダブラフェニブまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含むことができる。いくつかの実施形態では、当該方法は、さらに、対象に、免疫療法（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）または細胞療法（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんが、肺癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎細胞癌、食道癌、膵臓癌、脳癌、胃腸管の癌、肝臓癌、白血病、リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、ユーイング肉腫および／または骨肉腫であってもよい。
本明細書の投与は、いかなる特定投与経路にも限定されない。例えば、いくつかの実施形態では、投与が、経鼻、経皮、肺、吸入、頬、舌下、腹膜内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸膜内、鞘内および非経口であってもよい。いくつかの実施形態では、投与が、経口である。
用量スキーム、例えば量および頻度は、治療を受けた対象、治療される疾患または障害とその重篤性、化合物を含む組成物、投与時間、投与経路、治療時間、化合物の効力、除去率、その他の薬を同時に使用するかどうかなど、様々な要因によって変化する。
定義
なお、全ての部分およびその組み合わせは、適切な化学価を維持すると理解すべきである。
なお、本明細書の変化可能な部分の具体的な実施形態は、同じ符号をもつ別の具体的な実施形態と同じであっても異なってもよいと理解すべきである。
適用の場合、式Ｇ、Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物に用いる変数の適切な基が、独立して選択される。説明される本発明の実施形態は、組み合わされてもよい。このような組み合わせが、予想され、かつ本発明の範囲にある。例えば、式Ｇ、Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩでは、前記変数のうち１つの定義と、前記変数中のその他のいずれかの定義におけるいずれかとを組み合わせてもよい。
以下、より詳細に特定の官能基および化学用語の定義を説明する。「周期律表」（ＣＡＳバージョン、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ」、第７５版、裏表紙）に基づいて、化学元素を標識し、かつ一般的に前記のとおり特定される官能基を定義する。また、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、１９９９年；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ、「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社、ニューヨーク、２００１年；Ｌａｒｏｃｋ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ出版社、ニューヨーク、１９８９年；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ、「Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第三版、ケンブリッジ大学出版社、ケンブリッジ、１９８７年において、有機化学の一般原理並びに特定の機能部分および反応性を記載する。本開示は、いかなる方式で、本明細書で説明される置換基の例示的リストにより限定される意図がない。
本明細書で記載される化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことができるため、様々な異性形式、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在することができる。例えば、本明細書で記載される化合物が、単独のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形式であってもよく、ラセミ混合物および１又は複数の立体異性体が豊富である混合物を含む、立体異性体の混合物形式であってもよい。キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）並びにキラル塩の形成および結晶を含む、当業者既知の方法により混合物から異性体を単離してもよく；或いは、好ましい異性体は、不斉合成により製造することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ニューヨーク、１９８１年）；Ｗｉｌｅｎ等、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ」 ３３：２７２５（１９７７年）；Ｅｌｉｅｌ、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ、ニューヨーク、１９６２年）；およびＷｉｌｅｎ、「Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、２６８頁（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｅｄ．、Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ、ＩＮ １９７２年）を参照する。本開示は、さらに、実質的にその他の異性体を含まない単独の異性体、並びに選択的にラセミ混合物を含む様々な異性体の混合物として、本明細書で記載される化合物を含むことができる。
１つの値の範囲を挙げる場合、当該範囲内のそれぞれの値およびサブ範囲を含むと意図する。例えば、「Ｃ１～６」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１～６、Ｃ１～５、Ｃ１～４、Ｃ１～３、Ｃ１～２、Ｃ２～６、Ｃ２～５、Ｃ２～４、Ｃ２～３、Ｃ３～６、Ｃ３～５、Ｃ３～４、Ｃ４～６、Ｃ４～５およびＣ５～６を含むと意図する。
本明細書で使用されるように、用語「本開示の化合物」または「本発明の化合物」とは、本明細書で記載される式Ｇ（例えば、Ｇ－１、Ｇ－２）、式Ｉ（例えば、式Ｉ－ＡからＩ－Ｅ）、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－ＡからＩＩ－Ｅ）、式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－ＡからＩＩＩ－Ｅ）、式Ｅ１からＥ６によるいずれかの化合物または化合物１～１８９のいずれか１つ、その同位体標識の化合物（例えば、１つまたは複数の水素原子が重水素原子で置換され、その重水素原子の存在度がその自然存在度よりも高い重水素化類似物）、その可能な立体異性体（ジアステレオマー、エナンチオマーおよびラセミ混合物を含む）、その互変異性体、その配座異性体および／またはその薬学的に許容される塩（例えば、ＨＣｌ塩のような酸付加塩、またはＮａ塩のような塩基付加塩）を意味する。本開示の化合物の水和物および溶媒和物は、本開示の組成物とみなされ、ここで、前記化合物が、それぞれ、水または溶媒と結合する。
本開示の化合物は、１つまたは複数の原子質量または質量数が自然界で最も豊富な原子質量または質量数と異なる原子を含む、同位体標識または富化の形式として存在してもよい。同位体が、放射性同位体または非放射性同位体であってもよい。例えば、水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素等の原子の同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉを含むが、これらに限定されない。これらおよび／またはその他の原子を含むその他の同位体の化合物は、本発明の範囲内に含まれる。
本明細書で使用されるように、単語「化合物の投与」、化合物を「投与」する、またはこれらのその他のバリアントとは、治療の必要がある個体に、化合物または化合物のプロドラッグを提供する。
本明細書で使用されるように、自体または別の基の一部として使用される用語「アルキル基」とは、一般的に１～１２個の炭素を有する直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素を意味する。一実施形態では、アルキル基は、直鎖Ｃ１～６アルキル基である。別の実施形態では、アルキル基は、分岐鎖Ｃ３～６アルキル基である。別の実施形態では、アルキル基は、直鎖Ｃ１～４アルキル基、即ち、メチル基、エチル基、プロピル基（ｎ－プロピル基）またはブチル基（ｎ－ブチル基）である。Ｃ１～４アルキル基の非限定的例は、メチル基、エチル基、プロピル基（ｎ－プロピル基）、イソプロピル基、ブチル基（ｎ－ブチル基）、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基およびイソブチル基を含む。
本明細書で使用されるように、自体または別の基の一部として使用される用語「アルケニル基」とは、１つ、２つまたは３つの炭素－炭素二重結合を含む以上で定義されるアルキル基を意味する。一実施形態では、アルケニル基は、Ｃ２～６アルケニル基である。別の実施形態では、アルケニル基は、Ｃ２～４アルケニル基である。非限定的の例示的アルケニル基は、エテニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、ｓｅｃ－ブテニル基、ペンテニル基およびヘキセニル基を含む。
本明細書で使用されるように、自体または別の基の一部として使用される用語「アルキニル基」とは、１つから３つの炭素－炭素三重結合を含む以上で定義されるアルキル基を意味する。一実施形態では、アルキニル基は、１つの炭素－炭素三重結合を有する。一実施形態では、アルキニル基は、Ｃ２～６アルキニル基である。別の実施形態では、アルキニル基は、Ｃ２～４アルキニル基である。非限定的の例示的アルキニル基は、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、２－ブチニル基、ペンチニルおよびヘキシニル基を含む。
本明細書で使用されるように、自体または別の基の一部として使用される用語「アルコキシ基」とは、式ＯＲａ１の基を意味し、式中、Ｒａ１が、アルキル基である。
本明細書で使用されるように、自体または別の基の一部として使用される用語「シクロアルコキシ基」とは、式ＯＲａ１の基を意味し、式中、Ｒａ１が、シクロアルキル基である。
本明細書で使用されるように、自体または別の基の一部として使用される用語「アルカノイル基」とは、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１を意味し、式中、Ｒａ１が、水素またはアルキル基である。例えば、Ｃ１アルカノイル基とは、－Ｃ（Ｏ）Ｈを意味し、Ｃ２アルカノイル基とは、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を意味する。
本明細書で使用されるように、自体または別の基の一部として使用される用語「シクロアルカノイル基」とは、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１を意味し、式中、Ｒａ１が、シクロアルキル基である。
本明細書で使用されるように、自体または別の基の一部として使用される用語「ハロアルキル基」とは、１つまたは複数のフッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子で置換されるアルキル基を意味する。好ましい実施形態では、ハロアルキル基が、１つ、２つまたは３つのフッ素原子で置換されるアルキル基である。
自体または別の基の一部として使用される「シクロアルキル基」とは、例えば、非芳香族環系で３から１０個の環炭素原子と０個のヘテロ原子を有する、非芳香族環状炭化水素基（「Ｃ３～１０シクロアルキル基」）を意味する。シクロアルキル基が、単環式（「単環式シクロアルキル基」）であってもよく、二環系（「二環式シクロアルキル基」）のような縮合、架橋またはスピロ環系を含んでもよく、かつ、飽和のであっても、部分不飽和であってもよい。「シクロアルキル基」は、以上で定義される炭素環と１つまたは複数のアリール基またはヘテロアリール基と縮合し、ここで、連結点がシクロアルキル基環にある環系も含み、この場合、炭素数が、引き続きシクロアルキル基環系中の炭素数を示す。非限定的の例示的シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ノルボルネニル基、デカリン、アダマンタニル基、シクロペンテニル基およびシクロヘキセニル基を含む。好ましい実施形態では、用語「シクロアルキル基」とは、３から８つの、より好ましくは３から６つのシクロ炭素原子を有する単環式飽和基を意味する。
自体または別の基の一部として使用される「ヘテロシクリル基」または「複素環」とは、それぞれのヘテロ原子が、独立して窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素より選ばれる、環炭素原子および１から４個の環ヘテロ原子を有する３から１０員非芳香族環系の基（「３～１０員ヘテロシクリル基」）を意味する。１つまたは複数の窒素原子を含むヘテロシクリル基では、化学価が許容される場合、連結点が、炭素または窒素原子であってもよい。複素環基が、単環式（「単環式ヘテロシクリル基」）であってもよく、二環系（「二環式ヘテロシクリル基」）のような縮合、架橋またはスピロ環系を含んでもよく、かつ、飽和のであっても、部分不飽和であってもよい。ヘテロシクリル基二環系は、１つまたは２つの環において１つまたは複数のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロシクリル基」は、さらに、上記で定義される連結点がシクロアルキル基または複素環にある、複素環と１つまたは複数のシクロアルキル基と縮合した環系を含み、或いは、上記で定義される連結点が複素環にある、複素環と１つまたは複数のアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系を含み、この場合、環員の数は、引き続き複素環系における環員の数を示す。
１つのヘテロ原子を含む例示的４員ヘテロシクリル基は、アゼチジニル基、オキセタニル基およびチエタニル基を含むが、これらに限定しない。１つのヘテロ原子を含む例示的５員ヘテロシクリル基は、テトラヒドロフラン基、ジヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ジヒドロチエニル基、ピロリジノン、ピロリジニル基、ジヒドロピロリル基およびピロリル－２，５－ジオンを含むが、これらに限定しない。２つのヘテロ原子を含む例示的５員ヘテロシクリル基は、ジオキソラニル基、オキサチオラニル、ジチオラニル基およびオキサゾリジン－２－オンを含むが、これらに限定しない。３つのヘテロ原子を含む例示的５員ヘテロシクリル基は、トリアゾリニル基、オキサジアゾリニル基およびチアジアゾリニル基を含むが、これらに限定しない。１つのヘテロ原子を含む例示的６員ヘテロシクリル基は、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピリジル基およびチエニル基を含むが、これらに限定しない。２つのヘテロ原子を含む例示的６員ヘテロシクリル基は、ピペリジニル基、モルホリニル基、ジチエニル基およびジオキサニル基を含むが、これらに限定しない。２つのヘテロ原子を含む例示的６員ヘテロシクリル基は、トリアジニル基を含むが、これらに限定しない。１つのヘテロ原子を含む例示的７員ヘテロシクリル基は、アゼパニル基、オキサゼパニル基およびチアゼパンニル基を含むが、これらに限定しない。例示的Ｃ６アリール基環と縮合した５員ヘテロシクリル基（本明細書では、５，６－二環式複素環ともいう）が、インドリル基、イソインドリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾチエニル基、ベンゾオキサリジノニル基等を含むが、これらに限定しない。例示的芳香環と縮合した６員ヘテロシクリル基（本明細書では、６，６－二環式複素環ともいう）が、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基等を含むが、これらに限定しない。
単独または別の基の一部として使用される「アリール基」とは、芳香族環系で、６～１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、１つの環状アレイに６、１０または１４個のπ電子を共有する）（「Ｃ６～１４アリール基」）を意味する。いくつかの実施形態では、アリール基が、フェニル基である。「アリール基」は、さらに、ラジカルまたは連結点がアリール基環にある、以上で定義されるアリール基環と１つまたは複数のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した環系を含み、この場合、炭素原子数は、引き続き、芳香環系中の炭素原子数を意味する。
単独または別の基の一部として使用される「アラルキル基」とは、１つまたは複数のアリール基で置換され、好ましくは１つのアリール基で置換されるアルキル基を意味する。アラルキル基が置換されていてもよいと記載される場合、アラルキル基のアルキル基部分またはアリール基部分は、置換されていてもよい。
単独または別の基の一部として使用される「ヘテロアリール基」とは、芳香族環系で環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有し、それぞれのヘテロ原子が独立して窒素、酸素および硫黄より選ばれる、５～１０員単環式または二環式４ｎ＋２芳香族環系の基（例えば、１つの環状アレイに６または１０個のπ電子を共有する）を意味する（「５～１０員ヘテロアリール基」）。１つまたは複数の窒素原子を含むヘテロアリール基では、化学価が許容される場合、連結点が、炭素または窒素原子であってもよい。ヘテロアリール基二環系は、１つまたは２つの環に１つまたは複数のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロアリール基」は、連結点がヘテロアリール基環にある、以上で定義されるヘテロアリール基環と１つまたは複数のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した環系を含み、この場合、環員の数が、引き続き、ヘテロアリール基環系中の環員の数を意味する。「ヘテロアリール基」は、連結点がアリール基またはヘテロアリール基環にある、以上で定義されるヘテロアリール基環と１つまたは複数のアリール基と縮合した環系を含み、この場合に、環員の数が、縮合（アリール基／ヘテロアリール基）環系中の環員の数を意味する。ここで、１つの環がヘテロ原子（例えば、インドリル基、キノリニル基、カバゾリル基等）を含まない二環式ヘテロアリール基は、連結点がいずれかの環にあってもよく、即ち、ヘテロ原子をもつ環（例えば、２－インドリル基）またはヘテロ原子を含まないシクロ（例えば、５－インドリル基）にあってもよい。
１つのヘテロ原子を含む例示的５員ヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基およびチエニル基を含むが、これらに限定しない。２つのヘテロ原子を含む例示的５員ヘテロアリール基は、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基およびイソチアゾリル基を含むが、これらに限定しない。３つのヘテロ原子を含む例示的５員ヘテロアリール基は、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基およびチアジアゾリル基を含むが、これらに限定しない。４つのヘテロ原子を含む例示的５員ヘテロアリール基は、テトラゾリル基を含むが、これらに限定しない。１つのヘテロ原子を含む例示的６－員ヘテロアリール基は、ピリジル基を含むが、これらに限定しない。２つのヘテロ原子を含む例示的６－員ヘテロアリール基は、ピリダジニル基、ピリミジニル基およびピラジニル基を含むが、これらに限定しない。３つまたは４つのヘテロ原子を含む例示的６－員ヘテロアリール基は、それぞれ、トリアジニル基およびテトラジニル基を含むが、これらに限定しない。例示的５，６－二環式ヘテロアリール基は、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチオフェニル基、イソベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイソフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、インドリジニル基、プリニル基、イミダゾピリジン基、イミダゾピリミジン基、イミダゾピラジン基、イミダゾピリダジン基、イミダゾトリアジン基、ピラゾロピリジン基、ピラゾロピリミジン基、ピラゾロピリダジン基、ピラゾロピラジン基、ピラゾロトリアジン基、ピロロピリジン基、ピロロピリミジン基、ピロロピリダジン基、ピロロピラジン基およびピロロトリアジン基を含むが、これらに限定しない。例示的の６，６－二環式ヘテロアリール基は、ナフチジニル基、プテリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シノリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基およびキナゾリニル基を含むが、これらに限定しない。
「置換されていてもよい」基、例えば置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクリル基、置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよいヘテロアリール基とは、未置換または置換される様々な基である。一般的に、用語「置換」とは、基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が許容される置換基で置換し、例えば、置換の際に安定な化合物を生成する置換基、例えば、自発的転換（例えば、転位、環化、消去またはその他の反応により）が発生しない化合物を意味する。一般的に、「安定な」化合物とは、製造・分離が可能であり、かつ、本明細書で述べる目的で使用することができるのに十分な期間（例えば、対象への治療性投与期間）、または実質的に一定に保つことができる構造および性質を有する化合物である。特に説明しない限り、「置換」基は、当該基の１つまたは複数の置換可能な位置に置換基を有し、かついずれの所定の構造のうち１つの以上の位置が置換される場合、それぞれの位置にある前記置換基は、同一であっても異なっていてもよい。一般的に、置換される場合、本明細書中の置換されていてもよい基は、１～５個の置換基で置換されていてもよい。適用の場合、置換基が、炭素原子置換基、窒素原子置換基、酸素原子置換基または硫黄原子置換基であってもよい。置換は、使用可能な炭素、酸素、または窒素原子に発生することができ、場合によってはスピロ環を形成することができる。場合によっては、２つの任意の置換基が結合して、任意の置換シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール環を形成することができる。
本明細書で記載されるいずれの実施形態では、特に説明しない限り、「置換されていてもよい」非芳香族基が、未置換、または独立してＦ、Ｃｌ、－ＯＨ、オキソ（適用の場合）、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、Ｃ３～６シクロアルキル基、Ｃ３～６シクロアルコキシ基、フェニル基、独立してＯ、ＳおよびＮより選ばれる１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール基、独立してＯ、ＳおよびＮより選ばれる１または２個の環ヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリル基より選ばれる１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、フェニル基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基中のそれぞれは、独立してＦ、－ＯＨ、オキソ（適用の場合）、Ｃ１～４アルキル基およびＣ１～４アルコキシ基より選ばれる１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。本明細書で記載されるいずれの実施形態では、特に説明しない限り、「置換されていてもよい」芳香族基（アリール基およびヘテロアリール基を含む）が、未置換、または独立してＦ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、Ｃ３～６シクロアルキル基、Ｃ３～６シクロアルコキシ基、フェニル基、独立してＯ、ＳおよびＮより選ばれる１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール基、独立してＯ、ＳおよびＮより選ばれる１または２個の環ヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクリル基より選ばれる１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、フェニル基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基のそれぞれが、独立してＦ、－ＯＨ、オキソ（適用の場合）、Ｃ１～４アルキル基およびＣ１～４アルコキシ基より選ばれる１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
例示的の炭素原子置換基は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－ＯＮ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、－ＳＨ、－ＳＲａａ、－ＳＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２ＯＲａａ、－ＯＳＯ２Ｒａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－ＯＳｉ（Ｒａａ）３－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（Ｒｃｃ）４、－Ｐ（ＯＲｃｃ）４、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、－ＯＰ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－ＯＰ（Ｒｃｃ）４、－ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、－Ｂ（Ｒａａ）２、－Ｂ（ＯＲｃｃ）２、－ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１～１０アルキル基、Ｃ１～１０ハロアルキル基、Ｃ２～１０アルケニル基、Ｃ２～１０アルキニル基、Ｃ３～１０シクロアルキル基、３～１４員ヘテロシクリル基、Ｃ６～１４アリール基、および５～１４員ヘテロアリール基を含むが、これらに限定されず、ここで、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；ここで、Ｘ－が、カウンターイオンであり；
或いは、炭素原子上の２つのジェミナル（ｇｅｍｉｎａｌ）水素原子は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂまたは＝ＮＯＲｃｃで置換され；
Ｒａａのそれぞれの例は、独立してＣ１～１０アルキル基、Ｃ１～１０ハロアルキル基、Ｃ２～１０アルケニル基、Ｃ２～１０アルキニル基、Ｃ３～１０シクロアルキル基、３～１４員ヘテロシクリル基、Ｃ６～１４アリール基、および５～１４員ヘテロアリール基より選ばれ、または２つのＲａａ基が連結して３～１４員ヘテロシクリル基または５～１４員ヘテロアリール基環を形成し、ここで、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基が、独立して０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｂｂのそれぞれの例は、独立して水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１～１０アルキル基、Ｃ１～１０ハロアルキル基、Ｃ２～１０アルケニル基、Ｃ２～１０アルキニル基、Ｃ３～１０シクロアルキル基、３～１４員ヘテロシクリル基、Ｃ６～１４アリール基および５～１４員ヘテロアリール基より選ばれ、或いは、２つのＲｂｂ基が連結して３～１４員ヘテロシクリル基または５～１４員ヘテロアリール基環を形成し、ここで、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基が、独立して０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；ここで、Ｘ－が、カウンターイオンであり；
Ｒｃｃのそれぞれの例は、独立して水素、Ｃ１～１０アルキル基、Ｃ１～１０ハロアルキル基、Ｃ２～１０アルケニル基、Ｃ２～１０アルキニル基、Ｃ３～１０シクロアルキル基、３～１４員ヘテロシクリル基、Ｃ６～１４アリール基および５～１４員ヘテロアリール基より選ばれ、或いは、２つのＲｃｃ基が連結して３～１４員ヘテロシクリル基または５～１４員ヘテロアリール基環を形成し、ここで、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基が、独立して０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｄｄのそれぞれの例が、独立してハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲｅｅ、－ＯＮ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲｅｅ、－ＳＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＯＣＯ２Ｒｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２ＯＲｅｅ、－ＯＳＯ２Ｒｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、－ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３～１０シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、Ｃ６－１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基より選ばれ、ここで、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基が、独立して０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換され、或いは、２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結して＝Ｏまたは＝Ｓを形成してもよく；ここで、Ｘ－が、カウンターイオンであり；
Ｒｅｅのそれぞれの例が、独立してＣ１～６アルキル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３～１０シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、３～１０員ヘテロシクリル基および３～１０員ヘテロアリール基より選ばれ、ここで、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基が、独立して０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｆｆのそれぞれの例が、独立して水素、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３～１０シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、Ｃ６－１０アリール基、および５～１０員ヘテロアリール基より選ばれ、または２つのＲｆｆ基が連結して３～１４員ヘテロシクリル基または５～１４員ヘテロアリール基環を形成し、ここで、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基が、独立して０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｇｇのそれぞれの例が、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ１～６アルキル基、－ＯＮ（Ｃ１～６アルキル基）２、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル基）２、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル基）３ ＋Ｘ－、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル基）２ ＋Ｘ－、－ＮＨ２（Ｃ１～６アルキル基）＋Ｘ－、－ＮＨ３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＣ１～６アルキル基）（Ｃ１～６アルキル基）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１～６アルキル基）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ１～６アルキル基、－ＳＳ（Ｃ１～６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル基）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～６アルキル基）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル基）、－ＯＣＯ２（Ｃ１～６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル基）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル基）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル基）、－ＮＨＣＯ２（Ｃ１～６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル基）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル基）、－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～６アルキル基）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１～６アルキル基、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル基）２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル基）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル基）２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル基）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル基）２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１～６アルキル基）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～６アルキル基）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～６アルキル基）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｃ１～６アルキル基、－ＳＯ２ＯＣ１～６アルキル基、－ＯＳＯ２Ｃ１～６アルキル基、－ＳＯＣ１～６アルキル基、－Ｓｉ（Ｃ１～６アルキル基）３、－ＯＳｉ（Ｃ１～６アルキル基）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル基）２、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１～６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１～６アルキル基、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１～６アルキル基、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１～６アルキル基）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル基）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル基）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１～６アルキル基）２、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３～１０シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、３～１０員ヘテロシクリル基、５～１０員ヘテロアリール基であり；或いは、２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結して＝Ｏまたは＝Ｓを形成してもよく；ここで、Ｘ－が、カウンターイオンである。
「カウンターイオン」または「アニオンカウンターイオン」は、電子中性を得るために正電荷を持つ基と会合した負電荷を持つ基である。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）またはヨウ素（ヨード、－Ｉ）を意味する。
「アシル」とは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ，－ＣＨＯ，－ＣＯ２Ｒａａ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２，－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ，－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ，－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ，－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２，－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ，または－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａからなる群より選ばれる基を意味し、式中、ＲａａとＲｂｂは、本明細書で定義されるとおりである。
化学価が許容される場合、窒素原子は、置換されていても、未置換であってもよく、第一級、第二級、第三級および第四級窒素原子を含む。例示的窒素原子置換基は、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１～１０アルキル基、Ｃ１～１０ハロアルキル基、Ｃ２～１０アルケニル基、Ｃ２～１０アルキニル基、Ｃ３～１０シクロアルキル基、３～１４員ヘテロシクリル基、Ｃ６～１４アリール基および５～１４員ヘテロアリール基を含み、或いは、２つの窒素原子と連結するＲｃｃ基が連結して３～１４員ヘテロシクリル基または５～１４員ヘテロアリール基環を形成し、ここで、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基が、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃとＲｄｄが、以上で定義されるが、これらに限定しない。
特定の実施形態では、窒素原子に存在する置換基が、窒素保護基である。窒素保護基は、－ＯＨ，－ＯＲａａ，－Ｎ（Ｒｃｃ）２，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２，－ＣＯ２Ｒａａ，－ＳＯ２Ｒａａ，－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ，－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ，－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２，－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２，－ＳＯ２Ｒｃｃ，－ＳＯ２ＯＲｃｃ，－ＳＯＲａａ，－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２，－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ，－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１～１０アルキル基、ａｒ－Ｃ１～１０アルキル基、ヘテロａｒ－Ｃ１～１０アルキル基、Ｃ２～１０アルケニル基、Ｃ２～１０アルキニル基、Ｃ３～１０シクロアルキル基、３～１４員ヘテロシクリル基、Ｃ６～１４アリール基および５～１４員ヘテロアリール基を含み、ここで、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アラルキル基、アリール基およびヘテロアリール基が、独立して０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃとＲｄｄが、本明細書で定義されるとおりであるが、これらに限定しない。窒素保護基が、当分野で公知のものであり、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第三版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９年、に詳細に説明されたものを含み、当該文献が、ここで参照として取り組まれる。非限定的の有用な窒素保護基は、例えば、アセチル基、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、ｐ－メトキシベンジルカルボニル基、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、ベンゾイル基（Ｂｚ）、ベンジル基、カルバマート基、トシル基（Ｔｓ）とその他のスルホンアミド、例えばＮｏｓｙｌまたはＮｐｓ、ｐ－メトキシベンジル基、３，４－ジメトキシベンジル基およびトリクロロエチルクロロギ酸エステル基を含む。「窒素保護基」を記載する場合、次に特定の窒素置換基、例えば置換されていてもよいＣ１～６アルキル基等が挙げられる場合、用語「窒素保護基」および窒素置換基が、余分なものでも相互排他的なものでもないと理解すべきである。代わりに、特定の窒素置換基を挙げて明確性を高める。したがって、用語「窒素保護基」は、本明細書では特定の窒素置換基を排除すると解釈すべきではなく、その逆も同様である。
例示的酸素原子置換基は、－Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２および－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を含み、式中、Ｘ－、Ｒａａ、ＲｂｂとＲｃｃが、本明細書で定義される通りであるが、これらに限定しない。特定の実施形態では、酸素原子に存在する酸素原子置換基が、酸素保護基である。酸素保護基が、当分野で公知のものであり、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第三版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９年、に詳細に説明されたものを含み、当該文献が、ここで参照として取り組まれる。
用語「脱離基」は、合成有機化学分野で一般的な意義をもち、求核試薬で置換されうる原子または基を意味する。例えば、Ｓｍｉｔｈ、Ｍａｒｃｈ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 第６版（５０１－５０２）を参照する。適切な脱離基の例は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ（ヨード））、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アルカンスルホニルオキシ基、アレーンスルホニルオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ基）、アリールカルボニルオキシ基、アリールオキシ、メトキシ基、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミノ基、ピキシル基（ｐｉｘｙｌ）、およびハロギ酸エステル基を含むが、これらに限定しない。
用語「薬学的に許容される塩」とは、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応などがなく、合理的な医学的判断の範囲内で人間や下等動物の組織と接触するのに適しており、合理的な収益／リスク比に見合った塩を意味する。薬学的に許容される塩が、当分野で周知のものである。例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６、１－１９に詳細に薬学的に許容される塩を説明し、参照として本明細書に取り組まれる。薬学的に許容される無毒の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸）または有機酸（例えば、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸）と形成した塩、または当分野既知のその他の方法、例えば、イオン交換により形成される塩を含む。その他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、クエン酸塩、シクロペンタン酸塩、ジグルコン酸塩、ラウリル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、グリセロールリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトース酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルチミン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ネオバレリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、ペンタン酸塩等を含む。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１～４アルキル基）４ －の塩を含む。代表的アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等を含む。適切な場合、他の薬学的に許容される塩は、カウンターイオン（例えば、ハロゲンイオン、水酸化イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオン）を使用して形成される無毒のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンを含む。
用語「互変異性体」または「互変異性」とは、水素原子の少なくとも１つの正式な遷移と化学価数の少なくとも１つの変化(例えば、単結合から二重結合、三重結合から単結合、その逆)によって形成される２種類以上の相互変換可能な化合物を意味する。
本明細書で使用されるように、用語「対象」（本明細書で、代わりに「患者」ともいう）とは、治療、観察または実験対象となる動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、人である。
本明細書で使用されるように、用語「治療（「ｔｒｅａｔ」、「ｔｒｅａｔｉｎｇ」、「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」）」等とは、疾患または病症および／またはそれに関連する症状を消去、低減または改善することを意味する。除外されていないにもかかわらず、疾患または病症の治療は、必ずしも前記疾患、病症またはそれに関連する症状を完全に消去する必要がない。本明細書で使用されるように、用語「治療（「ｔｒｅａｔ」、「ｔｒｅａｔｉｎｇ」、「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」）」等は、「予防的治療」を含むことができ、これは、疾病または病症はないが、疾病または病症を再進行または再発させるリスクにある、或いは、疾病または病症にかかりやすい、または疾病または病症を再発させやすい対象で、疾病または病症の再進行、または前に制御された疾病または病症の再発のリスクを下げることを意味する。用語「治療」および同義語とは、この治療が必要な対象に治療有効量の本明細書で記載される化合物を投与することを意味する。
用語「がん」とは、制御されずに増殖し、正常な人体組織を侵食し破壊する能力を持つ異常な細胞の発達を特徴とする疾患のクラスを意味する。例えば、Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、第２５版、Ｈｅｎｓｙｌ編集、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、１９９０を参照する。
本願で記載される合成および生物学的実施例は、本明細書において提供される化合物、医薬組成物、および方法を例示するために提供され、いかなる方法においてもその範囲を制限するものであると理解されるべきではない。
実施例１
Figure 2022514363000111
工程１．１－１の合成
塩酸アゼチジン（１．６７ｇ、１８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８ｍＬ）中の混合物に、２－クロロ－６－シアノピリジン（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、８０℃で１６時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、そして水（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ピリジン（５ｍＬ）中の粗生成物に、硫化アンモニウム（２．８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、４０％水溶液）とトリエチルアミン（２ｍＬ）の溶液を添加した。その後、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、そして水（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をエタノール／水で結晶化し、１－１（７５０ｍｇ、２工程収率２６％）が得られた。
工程２．１－２の合成
０℃で、撹拌された３－アミノ－２－フルオロ安息香酸（３．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に、スルホニルクロリド（３．５７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、混合物を１６時間還流し、その後室温まで冷却した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、１－２（３．４ｇ）が得られた。
工程３．１－３の合成
０℃で１－２（３．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）とピリジン（２．０５ｇ、２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中の溶液に、２，６－ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（４．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、そして水（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をエタノール／酢酸エチル／石油エーテルで結晶化し、１－３（６．１５ｇ、８９％収率）が得られた。
工程４．１－４の合成
０℃で１－３（３．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。他の２－クロロ－４－メチルピリミジン（１．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を滴下した。その後、反応混合物を１時間以内に室温まで加熱し、その後６Ｎ塩酸で処理した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をエタノール／ジクロロメタン／石油エーテルで結晶化し、１－４（３．０ｇ、６８％収率）が得られた。
工程５．１－５の合成
室温で、１－４（４４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシイミド（１７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１時間撹拌し、その後ピリジン（９５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と１－１（１９３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。再び２時間撹拌した後、反応混合物を分取型ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ含有のアセトニトリル：１０％から９５％）により精製され、１－６（３７５ｍｇ、２工程収率５９％）が得られた。
工程６．１－６の合成
室温で、１－５（３７５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、臭化水素酸の酢酸（０．８ｍＬ、３３％ｗ／ｗ）溶液を添加した。得られた混合物を１６時間撹拌し、その後、６０℃で再び２４時間加熱した。分取型ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ含有のアセトニトリル：１０％から９５％）により反応混合物を直接精製し、１－６（２４２ｍｇ、２工程収率６６％）が得られた。
工程７．１の合成
室温で、１－６（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、水酸化アンモニウム（０．５ｍＬ、２８％ｗ／ｗ水溶液）を添加した。その後、混合物をマイクロ波条件で９０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を分取型ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ含有のアセトニトリル：１０％から９５％）により精製され、１（２９ｍｇ、３２％収率）が得られた。
実施例２
Figure 2022514363000112
工程１．２－１の合成
室温で、１－４（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシイミド（８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。その後、チオベンズアミド（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を８０℃で１時間加熱した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。有機層を水（３０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取型ＴＬＣプレート（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により粗残留物を精製し、２－１（１６０ｍｇ、２工程収率５７％）が得られた。
工程２．２の合成
２－１（１６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）の混合物に、水酸化アンモニウムを添加した。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。通常の後処理した後、粗残留物を分取型ＴＬＣプレート（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製され、２（５０ｍｇ、３３％収率）が得られた。
実施例３
Figure 2022514363000113
工程１．３－１の合成
２－クロロ－５－ニトロピリジン（１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）とモルホリン（２．７５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過し、濾過ケーキを乾燥し、黄色固体の３－１（１．２ｇ、９１％収率）が得られた。
工程２．３－２の合成
３－１（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、５％ Ｐｄ／Ｃ（ウェット、２００ｍｇ）を添加した。反応を室温で水素ガスで１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製され、３－２（３８０ｍｇ、４４％収率）が得られ、赤色固体であった。
工程３．３の合成
室温で、２－１（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２０ｍＬ）溶液に、３－１（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１０５℃で１６時間加熱した。反応物を濃縮し、分取型ＨＰＬＣ（０．０５％トリフルオロ酢酸含有のアセトニトリル：１０％～９５％）により精製され、３（７０ｍｇ、７１％収率）が得られた。
実施例４
Figure 2022514363000114
工程１．７－１の合成
室温で５－ブロモ－２－エトキシ－ピリミジン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（５９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（２８９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２でパージした後、反応を密封させ、マイクロ波条件で１００℃で２時間加熱した。後処理した後、粗残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製され、７－１（３５０ｍｇ、９４％収率）が得られた。
工程２．７－２の合成
７－１（３５０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に、硫化アンモニウム（４３８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、４０％水溶液）とトリエチルアミン（１ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製され、７－２（３５０ｍｇ、８１％収率）が得られた。
工程３．７－３の合成
室温で１－４（１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシイミド（７３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌した。７－２（７５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した後、反応物を８０℃で５時間加熱した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、その後水（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取型ＨＰＬＣ（０．０５％トリフルオロ酢酸含有のアセトニトリル：１０％から９５％）により粗残留物を精製し、７－３（６０ｍｇ、２工程収率２４％）が得られた。
工程４．６と７の合成
マイクロ波条件で７－３（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）とアンモニア水（０．５ｍＬ）の溶液を密封管に９５℃で１時間加熱した。反応混合物を分取型ＨＰＬＣ（０．０５％トリフルオロ酢酸含有のアセトニトリル：１０％から９５％）により精製され、６と７が得られた。
実施例５
Figure 2022514363000115
工程１．８－１の合成
室温で４－アミノ－１－ｂｏｃ－ピペリジン（５６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）と２－１（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、有機層を水（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。単離の有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）により精製され、８－１（８０ｍｇ）が得られた。
工程２．８の合成
室温で８－１（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、その後２時間撹拌した。後処理した後、残留物を分取型ＨＰＬＣ（０．０５％トリフルオロ酢酸含有のアセトニトリル：１０％から９５％）により精製され、８（１７ｍｇ、２工程収率２１％）が得られた。
実施例６
Figure 2022514363000116
工程１．２２－１の合成
－７８℃窒素雰囲気で、１，３－ジフルオロ－５－メトキシベンゼン（１．０ｇ、７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、ｎ－ブチルリチウム溶液（３．１ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、その後ＳＯ２バルーンで脱ガスをした。１時間後、Ｎ－クロロスクシイミド（９３８ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温まで１時間加熱した。混合物を濾過し、濾過液を濃縮し、２２－１（１．０ｇ、５９％収率）が得られた。
工程２．２２－２の合成
１－２（４．５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）の撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム（３．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液を添加した。０℃でクロロギ酸アリル（３．８ｇ、３２ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗残留物を分取型ＴＬＣプレート（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製され、２２－２（６．７ｇ、９９％収率）が得られた。
工程３．２２－３の合成
－１０℃で２２－２（４．３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後２－クロロ－４－メチルピリミジン（２．６ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応を１時間以内に室温まで昇温した。０℃で塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で混合物を停止し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮し、残留物を石油エーテル／酢酸エチル（４５ｍＬ：１５ｍＬ）でスラリー化し、２２－３（３．９ｇ、６５％収率）が得られた。
工程４．２２－４の合成
２２－３（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｎ－ブロモスクシイミド（５１０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後チオベンズアミド（３９７ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、そして水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製され、２２－４（６４０ｍｇ、４７％収率）が得られた。
工程５．２２－５の合成
０℃でおよび窒素雰囲気で、２２－４（６４０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、酢酸（２００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィノ）クロロパラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とトリ－ｎ－ブチル水素化錫（５８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで昇温し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、石油エーテル（２０ｍＬ）で処理した。混合物を濾過し、２２－５（５２０ｍｇ、９９％収率）が得られた。
工程６．２２－６の合成
２２－５（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ピリジン（４２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と２２－１（１２６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取型ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製され、２２－６（１００ｍｇ、６５％収率）が得られた。
工程７．２２の合成
２２－６（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）の撹拌溶液に、水酸化アンモニウム（２ｍＬ）を添加した。反応を密封管に８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取型ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ含有のアセトニトリル：５％から９５％）により精製され、２２（４１ｍｇ、４２％収率）が得られた。
実施例７
Figure 2022514363000117
工程１．２５－１の合成
０℃で、５－アミノニコチン酸メチル（９６０ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に、２，６－ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（１．４６ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、粗生成物が得られ、石油エーテル／酢酸エチル（９：１）でスラリー化し、２５－１（１．７ｇ、８２％収率）が得られた。
工程２．２５－２の合成
０℃で、２５－１（７００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（８．５ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を添加した。０℃で０．５時間撹拌した後、２－クロロ－４－メチルピリミジン（３３０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。その後、反応を室温まで昇温し、再び２時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸で酸化し、酢酸エチルで抽出した。水（１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で合わせた有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製され、２５－２（３５０ｍｇ、３９％収率）が得られた。
工程３．２５－３の合成
室温で２５－２（３５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（３ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシイミド（１４７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、その後０．５時間撹拌した。チオベンズアミド（１３５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した後、反応物を８０℃まで加熱し３時間維持した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製され、２５－３（１２５ｍｇ、２８％収率）が得られた。
工程４．２５の合成
２５－３（１２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）とアンモニア水（１ｍＬ）溶液を密封管に８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取型ＨＰＬＣ（水中０．０５％ＴＦＡ含有のメタノール：５％から９５％）により精製され、２５（２０．３ｍｇ、１７％収率）が得られた。
実施例８
Figure 2022514363000118
工程１．２７－１の合成
２－メトキシピリジン－５－カルボニトリル（１．３４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のピリジン（６ｍＬ）溶液に、硫化アンモニウム（１．７８ｇ、１１ｍｍｏｌ、４０％水溶液）とトリエチルアミン（２ｍＬ）を添加し、その後、６０℃で３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残留物をエタノール／水（３ｍＬ／１０ｍＬ）でスラリー化し、２７－１（１．２ｇ、７１％収率）が得られた。
工程２．２７－２の合成
室温で、１－４（４４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシイミド（１７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０．５時間撹拌し、その後重炭酸ナトリウム（１６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、そして２７－１（１６８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を再び２時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製され、２７－２（２７０ｍｇ、４５％収率）が得られた。
工程３．２７の合成
２７－２（２７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）とアンモニア水（３ｍＬ）中の溶液を密封管に８０℃で１６時間加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１Ｍ塩酸で溶液のｐＨを～７までに調整した。濾過により沈殿された固体を回収し、メタノール（８ｍＬ）でスラリー化し、２７（１８０ｍｇ、７０％収率）が得られた。
工程４．２８の合成
２７（１１２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）と濃塩酸（２ｍＬ）溶液を密封管に６０℃で４時間加熱した。後処理した後、残留物を分取型ＨＰＬＣ（水中０．０５％ＴＦＡ含有のアセトニトリル＝１０％から９５％）により精製され、２８（４５ｍｇ、３９％収率）が得られた。
実施例９
Figure 2022514363000119
工程１．３４－２の合成
室温で、１－４（３．７４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（３５ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシイミド（１．５２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後０．５時間撹拌した。室温で反応混合物に、重炭酸ナトリウム（１．４３ｇ、１７ｍｍｏｌ）と３４－１（１．３３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後再び２時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製され、３４－２（２．７５ｇ、５４％収率）が得られた。
工程２．３４－３の合成
室温で、３４－２（７００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に、臭化水素酸の酢酸溶液（２ｍＬ、３３％ｗ／ｗ）を添加し、その後１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過により固体を回収し、メタノール（１０ｍＬ）でスラリー化し、３４－３（６００ｍｇ、８８％収率）が得られ、オレンジ色固体であった。
工程３．３４の合成
３４－３（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、メチルアミン溶液（０．５ｍＬ、水中４０％）を添加した。反応を室温で密封管に１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、そして水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、分取型ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ含有のアセトニトリル：５％から９５％）により精製され、３４（３６．４ｍｇ、６３％収率）が得られ、薄黄色固体であった。
実施例１０
Figure 2022514363000120
工程１．３６－１の合成
－７８℃で窒素雰囲気で、２，４－ジフルオロ－５－メチルベンゼン（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、ｎ－ブチルリチウム溶液（３．４ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ、２．５ Ｍのヘキサン溶液）を添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、ＳＯ２バルーンで脱ガスをし、Ｎ－クロロスクシイミド（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで昇温し、濾過し、濾過液を濃縮し、薄黄色固体３６－１（７００ｍｇ、収率：３９．５％）が得られた。
工程２．３６－２の合成
２２－５（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）の撹拌溶液に、ピリジン（４２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と３６－１（１１８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、その後濃縮した。残留物を分取型ＴＬＣプレート（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製され、３６－２（３０ｍｇ、２０．２％収率）が得られた、薄黄色固体であった。
工程３．３６の合成
３６－２（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）の撹拌溶液に、水酸化アンモニウム（１．０ｍＬ）を添加した。反応を密封管に８０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、得られた残留物を２ｍＬ水でスラリー化し、薄黄色固体３６（２５ｍｇ、９２．５％収率）が得られた。
実施例１１
Figure 2022514363000121
工程１．３７の合成
２－１（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とジメチルアミン塩酸塩（４１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、そして水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、残留物を分取型ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ含有のアセトニトリル：５％から８０％）により精製され、３７（３６ｍｇ、６３％収率）が得られ、薄黄色固体であった。
実施例１２
Figure 2022514363000122
工程１．３８の合成
０℃で窒素雰囲気で、ピリミジン－５－アミン（３４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と２－１（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ Ｍのテトラヒドロフラン溶液、０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で停止し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取型ＨＰＬＣ（水中０．０５％ＴＦＡ含有のアセトニトリル：５％から９５％）により精製され、３８（３６ｍｇ、３２％収率）が得られ、黄色固体であった。
実施例１３
Figure 2022514363000123
工程１．３９－１の合成
ピラジン－２－カルボニトリル（１ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）のピリジン（６ｍＬ）溶液に、硫化アンモニウム（１．７８ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ、４０％水中）とトリエチルアミン（２ｍＬ）を添加し、その後、６０℃で３時間加熱した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗残留物をエタノール／水（３ｍＬ／１０ｍＬ）でスラリー化し、３９－１（１．１８ｇ、８９％収率）が得られ、黄色固体であった。
工程２．３９－２の合成
室温で、１－４（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（３ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシイミド（８１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、その後０．５時間撹拌した。室温で反応混合物に、重炭酸ナトリウム（７６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）と３９－１（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、その後２時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製され、茶色油状物３９－２（７０ｍｇ、２７％収率）が得られた。
工程３．３９の合成
３９－２（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）とアンモニア水（１ｍＬ）の溶液を密封管に８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗残留物が得られ、分取型ＨＰＬＣ（水中０．０５％ＴＦＡ含有のアセトニトリル：５％から９５％）により精製され、３９（４ｍｇ、６％収率）が得られ、薄黄色固体であった。
実施例１４
Figure 2022514363000124
工程１．４５－１の合成
２－１（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－（１－アミノプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６ｍＬ）溶液に、エチルジイソプロピルアミン（１３８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。当該溶液を８０℃で２４時間加熱した。反応物を水に注ぎ入れ、混合物を濾過した。回収された固体を乾燥し、薄黄色固体４５－１（２００ｍｇ、８１％収率）が得られた。
工程２．４５－２の合成
４５－１（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール＝１０：１）により精製され、薄黄色固体４５－２（１５０ｍｇ、９６％収率）が得られた。
工程３．４５の合成
室温で、４５－２（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、メチルアミン（４０％の水溶液、０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を再び３０分間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残留物を分取型ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ含有のアセトニトリル：５％から７５％）により精製され、４５（１６ｍｇ、５２％収率）が得られ、薄黄色固体であった。
実施例１５
Figure 2022514363000125
工程１．４８－１の合成
室温でＮ２雰囲気で、５－ブロモピリジン－３－カルボニトリル（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）溶液に、シクロプロピルトリフルオロホウ素酸カリウム（２．９６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）と[１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、１００℃で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製され、４８－１（３５０ｍｇ、２３％収率）が得られ、白色固体であった。
工程２．４８－２の合成
４８－１（３５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に、硫化アンモニウム（４４８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、水中４０％）とトリエチルアミン（１ｍＬ）を添加し、その後、６０℃で３時間加熱した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：石油エーテル／酢酸エチル＝１：３）により精製され、４８－２（３００ｍｇ、７０％収率）が得られ、黄色固体であった。
工程３．４８－３の合成
室温で、１－４（１５４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシイミド（６２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、その後１時間撹拌した。その後、室温で混合物に、重炭酸ナトリウム（５９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）と４８－２（６２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、その後３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、乾燥し、茶色固体４８－３（８０ｍｇ、３７％収率）が得られた。
工程４．４８の合成
密封管に４８－３（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）とアンモニア水（１ｍＬ）溶液を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取型ＨＰＬＣ（水中０．０５％ＴＦＡ含有のアセトニトリル：５％から９５％）により精製され、４８（３４．５７ｍｇ、４６％収率）が得られ、薄黄色固体であった。
実施例１６
Figure 2022514363000126
工程１．５０－１の合成
－７８℃で２，４－ジフルオロ－１－メトキシベンゼン（１．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、ｎ－ブチルリチウム溶液（２．５ Ｍのテトラヒドロフラン中の溶液、２．８ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、その後ＳＯ２バルーンで脱ガスをした。１時間撹拌し後、Ｎ－クロロスクシイミド（０．８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで昇温し、再び１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過液を濃縮し、５０－１（６００ｍｇ、３３．７％収率）が得られ、薄黄色固体であった。
工程２．５０－３の合成
室温で２２－３（２．１５ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシイミド（１．１ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を添加し、その後０．５時間撹拌した。室温で混合物に、重炭酸ナトリウム（１．０３ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ）と５０－２（９６０ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を添加し、その後２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（３×４０ｍＬ）。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製され、５０－３（１．５７ｇ、５１％収率）が得られ、黄色固体であった。
工程３．５０－４の合成
０℃で、５０－３（１．５４ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）のジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に、臭化水素酸の酢酸溶液（２ｍＬ、３３％）を添加し、その後、室温で２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。濾過して混合物が得られ、固体を乾燥し、５０－４（１．２９ｇ、８７％収率）が得られ、黄色固体であった。
工程４．５０－５の合成
窒素雰囲気で５０－４（１．２９ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、酢酸（３８３ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィノ）塩化パラジウム（ＩＩ）（３７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）とトリブチル水素化錫（１．１６ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。その後、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を石油エーテルでスラリー化し、黄色固体５０－５（９８８ｍｇ、９３％収率）が得られた。
工程５．５０－６の合成
５０－５（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）の撹拌溶液に、ピリジン（１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と５０－１（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、溶液を濃縮し、残留物をメタノール（４ｍＬ）でスラリー化し、５０－６（３０ｍｇ、８１．１％収率）が得られ、薄黄色固体であった。
工程６．５０の合成
５０－６（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）の撹拌溶液に、水酸化アンモニウム（２８％溶液、１．０ｍＬ）を添加した。その後、反応溶液を密封管に８０℃で１６時間加熱した。反応溶液を濃縮し、残留物を分取型ＨＰＬＣ（水中０．０５％ＴＦＡ含有のアセトニトリル：５％から７５％）により精製され、５０（２０ｍｇ、６７％収率）が得られ、灰白色固体であった。
実施例１７
Figure 2022514363000127
工程１．５７－１の合成
氷水バスで冷却された撹拌されたクロロスルホン酸（１．５ｍＬ）に、温度が１０℃未満となる速率で２－ニトロフェノール（１．１ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を１００℃まで加熱し、２０分間撹拌した。氷水を添加し、酢酸エチルで抽出し（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製され、５７－１（９００ｍｇ、４８％収率）が得られ、茶色油であった。
工程２．５７－２の合成
室温で２２－５（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（８ｍＬ）の撹拌溶液に、５７－１（１１２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。水を添加し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製され、５７－２（１２０ｍｇ、５３％収率）が得られ、茶色固体であった。
工程３．５７－３の合成
５７－２（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＲｈ／Ｃ（炭素上１０％、１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の混合物を室温で水素バルーンで一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製され、５７－３（８０ｍｇ、６９％収率）が得られ、黄色固体であった。
工程４．５７－４の合成
５７－３（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）の撹拌溶液に、水酸化アンモニウム（２８％溶液、１ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取型ＨＰＬＣ（水中０．０５％ＴＦＡ含有のアセトニトリル：５％から７５％）により粗残留物を精製し、５７－４（４０ｍｇ、５８％収率）が得られ、黄色固体であった。
工程５．５７の合成
５７－４（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）とトリエトキシメタン（０．５ｍＬ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（３ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した（３×４０ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取型ＨＰＬＣ（水中０．０５％ＴＦＡ含有のアセトニトリル：５％から７５％）により精製され、５７（９．２ｍｇ、４６％収率）が得られ、薄黄色固体であった。
実施例１８
Figure 2022514363000128
工程１．８８－１の合成
０℃で１－４（３４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。０℃で４－メチル－２－（メチルチオ）ピリミジン（１５４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、反応を室温まで昇温し、１時間撹拌した。０℃で１Ｎの塩酸で混合物をｐＨ＝４となるまで処理した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、有機層を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５ｍＬ）で結晶化し、黄色固体８８－１（３００ｍｇ、６６％収率）が得られた。
工程２．８８－２の合成
０℃で、８８－１（４５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）と酢酸（４ｍＬ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（１３８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を添加し、その後、室温で３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗８８－２（７００ｍｇ）が得られ、茶色固体であった。
工程３．８８－３の合成
８８－２（７００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無水酢酸（９ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（１５９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（７７０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過により固体を回収し、乾燥し、８８－３（５５０ｍｇ、２工程収率９７％）が得られ、薄黄色固体であった。
工程４．８８－４の合成
０℃で８８－３（４００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、クロロ（メトキシ）メタン（１６８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、室温で２時間撹拌した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加し、有機相を水（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）により精製され、８８－４（４５０ｍｇ、９８％収率）が得られ、薄黄色固体であった。
工程５．８８－５の合成
８８－４（４５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６９２ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、７０℃で１１日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機相を塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗品８８－５（４３０ｍｇ）が得られ、薄黄色固体であった。
工程６．８８－６の合成
室温で、８８－５（４３０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、亜リン酸トリエチル（１ｍＬ）を添加し、その後、７５℃で２時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、そして水（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取型ＨＰＬＣ（水中０．０５％ＴＦＡ含有のアセトニトリル：５％から９５％）により精製され、８８－６（３００ｍｇ、２工程収率７３％）が得られ、薄黄色固体であった。
工程７．８８－７－Ａおよび８８－７－Ｂの合成
０℃で８８－６（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とヨードエタン（７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、室温で２時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、そして水（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、８８－７－Ａ／Ｂの粗混合物（１４０ｍｇ）が得られ、薄黄色油であった。
工程８．５７－１の合成
室温で８８－７－Ａ／Ｂ（１４０ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、その後２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取型ＨＰＬＣ（水中０．０５％ＴＦＡ含有のアセトニトリル：５％から９５％）により精製され、それぞれ、薄黄色固体８８－８－Ａ（２０ｍｇ、収率１５．６％）と薄黄色固体８８－８－Ｂ（６０ｍｇ、収率４６．８％）が得られた。
工程９．８８－９の合成
室温で８８－Ｂ（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリジノン（３ｍＬ）溶液に、オキソン（６１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後２４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過により固体を回収し、乾燥し、８８－９（５０ｍｇ、８１％収率）が得られ、白色固体であった。
工程１０．８８の合成
密封管に８８－８－Ｂ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、アンモニア水（１ｍＬ）を添加し、その後、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、分取型ＨＰＬＣ（水中０．０５％ＴＦＡ含有のアセトニトリル：５％から９５％）により精製され、８８（１２ｍｇ、収率２７％）が得られ、白色固体であった。
実施例１９
Figure 2022514363000129
工程１．９０－１の合成
室温で８８－８－Ａ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリジノン（３ｍＬ）溶液に、オキソン（１８４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後４８時間撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、そして水（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗９０－１（７０ｍｇ）が得られ、薄黄色油であった。
工程２．９０の合成
室温で、密封管に９０－１（７０ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、アンモニア水（１ｍＬ）を添加し、その後、８０℃１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、分取型ＨＰＬＣ（水中０．０５％ＴＦＡ含有のアセトニトリル：５％から９５％）により精製され、９０（３ｍｇ、１８％収率）が得られ、薄黄色固体であった。
実施例２０
Figure 2022514363000130
工程１．９１－１の合成
室温で１－４（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシイミド（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。混合物に、４－メトキシピリジン－２－アミン（８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、固体を乾燥し、９１－１（４５ｍｇ、３６％収率）が得られ、黄色固体であった。
工程２．９１の合成
密封管に９１－１（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）とアンモニア水（１．５ｍＬ、２８％）溶液を８０℃で２日間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取型ＨＰＬＣ（水中０．０５％ＴＦＡ含有のメタノール：５％から５０％）により精製され、９１（１４．５ｍｇ、３２％収率）が得られ、黄色固体であった。
実施例２１
Figure 2022514363000131
工程１．１０８－１の合成
０℃で３－ブロモ－２－フルオロアニリン（５７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）とピリジン（４７４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、２，６－ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（６６７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、室温で２時間撹拌した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加し、１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、１０８－１（７００ｍｇ、６３％収率）が得られた。
工程２．１０８－２の合成
０℃で、１０８－１（６．８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、クロロ（メトキシ）メタン（２．２ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで昇温し、２時間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で停止した。有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をヘプタン（５０ｍＬ）で結晶化し、１０８－２（７ｇ、収率９５％）が得られ、白色固体であった。
工程３．１０８－３の合成
１０８－２（２．５ｇ、６ｍｍｏｌ）と１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２．５ｇ、９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の混合物に、炭酸ナトリウム（１．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（６００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２で脱ガスした後、混合物を９５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、珪藻土で濾過した。濾過液を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製され、１０８－３（１．８ｇ、収率６０％）が得られた。
工程４．１０８－４の合成
１０８－３（１．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製され、１０８－４（１ｇ、収率１００％）が得られた。
工程５．１０８－５の合成
１０８－４（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）と３－ブロモシクロヘキサ－１－エン（４８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．６ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１００ｍＬ）と塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製され、１０８－５（９００ｍｇ、収率７５％）が得られ、白色固体であった。
工程６．１０８－６の合成
１０８－５（８５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（５％、２３０ｍｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）中の混合物を水素雰囲気で室温で１時間撹拌した。珪藻土で反応混合物を濾過し、濾過液を濃縮し、１０８－６（８２０ｍｇ、収率９６％）が得られ、白色固体であった。
工程７．１０８－７の合成
１０８－６（８００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｎ－ブロモスクシイミド（３６３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、その後ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）と塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製され、１０８－７（８００ｍｇ、収率８４％）が得られ、白色固体であった。
工程８．１０８－８の合成
１０８－７（８００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．２ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３６０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のトルエン（１７ｍＬ）中の混合物に、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃でマイクロ波条件で１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を珪藻土で濾過し、濾過液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製され、１０８－８（９００ｍｇ、収率１００％）が得られ、白色固体であった。
工程９．１０８－９の合成
１０８－８（５５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロピリミジン（１７５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（５９１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（１２ｍＬ）と水（１．２ｍＬ）中の混合物に、１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１０６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃でマイクロ波条件で３時間撹拌した。珪藻土で反応混合物を濾過し、濾過液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製され、１０８－９（３８０ｍｇ、収率７１％）が得られた。
工程１０．１０８－１１の合成
１０８－９（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３ｍＬ）中の混合物に、ｐ－トルエンスルホン酸（２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と１０８－１０（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、１０５℃で混合物を一晩加熱した。混合物を冷却し、その後酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物分取型ＨＰＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）により精製され、１０８－１１（５６ｍｇ、収率５０％）が得られた。
工程１１．１０８の合成
１０８－１１（５６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）中の混合物を５５℃で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を凍結乾燥し、１０８（５６ｍｇ、収率９０％）が得られ、黄色固体であった。
実施例２２
Figure 2022514363000132
工程１．１１２－１の合成
０℃で１－４（５ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｇ、２１．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、クロロ（メトキシ）メタン（１．７５ｇ、２１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１０分間撹拌した後、混合物を室温まで昇温し、２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製され、１１２－１（５ｇ、収率８９％）が得られ、黄色固体であった。
工程２．１１２－２の合成
０℃で１１２－１（４ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４１ｍＬ、４１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で０．５時間撹拌した後、２－クロロ－４－メチルピリミジン（１．５９ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。添加完了後、反応を室温まで昇温し、２時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸で酸化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。水（１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で合わせた有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製され、１１２－２（３．４ｇ、収率６８％）が得られ、黄色固体であった。
工程３．１１２－３の合成
室温で、１１２－２（１．７８ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（８ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシイミド（６５４ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加し、その後０．５時間撹拌した。その後、チオウレア（５５９ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：石油エーテル／酢酸エチル＝２：３）により精製され、１１２－３（１．０６ｇ、収率５３％）が得られ、黄色固体であった。
工程４．１１２－４の合成
１１２－３（２２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３４０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、４－クロロブタノイルクロリド（１４５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を石油エーテルおよび酢酸エチル（９：１）の混合溶媒でスラリー化し、１１２－４（２２３ｍｇ、９０％収率）が得られ、白色固体であった。
工程５．１１２－５の合成
１１２－４（１４４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し、濃縮し、粗品１１２－５（１１４ｍｇ、収率８５％）が得られ、白色固体であった。
工程６．１１２の合成
１１２－５（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）とアンモニア水（１ｍＬ）の溶液を密封管に８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残留物を分取型ＨＰＬＣ（水中０．０５％ＴＦＡ含有のアセトニトリル：５％から９５％）により精製され、１１２（３．８ｍｇ、収率６％）が得られ、薄黄色固体であった。
実施例２３
Figure 2022514363000133
工程１．１１８－１の合成
室温で、１－４（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシイミド（８１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、その後１時間撹拌した。室温で２，２－ジメチルチオプロピオンアミド（５３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、８０℃で３時間加熱した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、有機相を水（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製され、１１８－１（１９０ｍｇ、２工程反応収率８４％）が得られ、白色固体であった。
工程２．１１８の合成
１１８－１（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、３－２（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃で４８時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取型ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ含有のアセトニトリル：５％から８０％）により精製され、１１８（３７ｍｇ、収率５４％）が得られ、薄黄色固体であった。
実施例２４
Figure 2022514363000134
工程１．１５３－１の合成
０℃で１－３（３４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１ Ｍ、テトラヒドロフラン中）を添加した。別の４－メチル－２－（メチルチオ）ピリミジン（１５４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を滴下した。その後、混合物を１時間以内に室温まで昇温し、その後、１Ｎ塩酸で処理した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、有機層を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで再結晶、１５３－１（３００ｍｇ、収率６６％）が得られた。
工程２．１５３－２の合成
１５３－１（３．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシイミド（１．３８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、その後、チオウレア（１．１７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：３）により精製され、１５３－２（２．０ｇ、収率５１％）が得られた。
工程３．１５３－３の合成
０℃で窒素雰囲気で臭化銅（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．８ｇ、６６ｍｍｏｌ）を添加した。１５３－２（１．７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル／ジクロロメタン（２０ｍＬ／５ｍＬ）でスラリー化し、濾過した。濾過ケーキを乾燥し、１５３－３（１．３ｇ、収率６９％）が得られた。
工程４．１５３－４の合成
１５３－３（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２ｍＬ）溶液に、ジエチルアミン（７７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を密封管に８０℃で６時間加熱した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、１５３－４（１００ｍｇ、収率８４％）が得られた。
工程５．１５３－５の合成
１５３－４（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリジノン（５ｍＬ）溶液に、ペルオキシ一硫酸カリウム（５４３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、１５３－５（１００ｍｇ、収率９３％）が得られた。
工程６．１５３の合成
１５３－５（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、メチルアミン水溶液（１ｍＬ、４０％）を添加し、反応を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取型ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ含有のアセトニトリル：５％から６０％）により精製され、１５３（４７ｍｇ、収率５０％）が得られた。
実施例２５
Figure 2022514363000135
１５４の合成
Ｎ２雰囲気下、１４０（４０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、２－二シクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（６．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中の混合物に、トリメチルボロオキサラン（０．０５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ、３．５ Ｍ、ＴＨＦ中）を添加し、反応混合物をマイクロ波反応器で１３０℃で３時間加熱した。その後、混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物が得られ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）により精製され、１５４（１５ｍｇ、収率３９％）が得られた。
以下の表１は、本明細書で記載される例示的ＣＳＫ抑制性化合物およびその同定を提供する。
（表１）化合物の同定
Figure 2022514363000136
Figure 2022514363000137
Figure 2022514363000138
Figure 2022514363000139
Figure 2022514363000140
Figure 2022514363000141
Figure 2022514363000142
Figure 2022514363000143
Figure 2022514363000144
Figure 2022514363000145
Figure 2022514363000146
Figure 2022514363000147
Figure 2022514363000148
Figure 2022514363000149
Figure 2022514363000150
Figure 2022514363000151
Figure 2022514363000152
Figure 2022514363000153
Figure 2022514363000154
Figure 2022514363000155
Figure 2022514363000156
Figure 2022514363000157
Figure 2022514363000158
Figure 2022514363000159
Figure 2022514363000160
Figure 2022514363000161
Figure 2022514363000162
Figure 2022514363000163
Figure 2022514363000164
Figure 2022514363000165
Figure 2022514363000166
Figure 2022514363000167
Figure 2022514363000168
Figure 2022514363000169
Figure 2022514363000170
Figure 2022514363000171
生物学実施例１．ＣＳＫ阻害測定
試験化合物を１０ｍＭでＤＭＳＯに溶解した。４５μＬ化合物を３８４プレート化合物ソースプレート（ＬＡＢＣＹＴＥ ｃａｔ＃Ｐ－０５５２５）に移し、１：３の割合で連続希釈して、１１点希釈を生成した。同じ体積のＤＭＳＯを高対照として採用した。Ｅｃｈｏ５５０により２０ｎＬのこれらの化合物のＤＭＳＯ希釈液を新たな３８４ウェル測定プレートに分配した。キナーゼアッセイ緩衝液（５０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．０１％のＢｒｉｊ－３５、２ ｍＭ ＤＴＴおよび０．００５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ）中に、ＣＳＫタンパク質（２．１５ ｎＭ、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ、ｃａｔ＃Ｃ６３－１０Ｇ）、蛍光標識の基質ＦＬＰｅｐｔｉｄｅ２２（２ μＭ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ｃａｔ＃７６０３６６）を調製した。ＣＳＫタンパク質と基質を含む１５μＬキナーゼアッセイ緩衝液を測定プレートに移し、室温で３０分間インキュベートした。基質ペプチドを補充したキナーゼアッセイ緩衝液を、低対照として採用し、バックグラウンドを監視した。キナーゼアッセイ緩衝液中に、４μＭ ＡＴＰを調製し、５μＬ ＡＴＰ溶液をそれぞれのウェルに添加して、反応を開始させた。測定プレートを２５℃で９０分間インキュベートし、その後４０μＬの０．５Ｍ ＥＤＴＡを添加することにより反応を停止した。
Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩを使用して分離することにより、リン酸化された蛍光標識ペプチドと非リン酸化のペプチドとを区別させ、検出を転換率に直接変換させた。
ＩＣ５０を評価するため、以下の式を採用して、％基質転換率を％阻害率に変換することができる。
Figure 2022514363000172
（表２）代表的化合物のＣＳＫ阻害活性
Figure 2022514363000173
Figure 2022514363000174
Figure 2022514363000175
Figure 2022514363000176
生物学実施例２．ＬＣＫ阻害測定
試験化合物を１０ｍＭでＤＭＳＯに溶解した。４５μＬ化合物を３８４プレート化合物ソースプレート（ＬＡＢＣＹＴＥ ｃａｔ＃Ｐ－０５５２５）に移し、１：３の割合で連続希釈して、１１点希釈を生成した。同じ体積のＤＭＳＯを高対照として採用した。Ｅｃｈｏ５５０により２０ｎＬのこれらの化合物のＤＭＳＯ希釈液を新たな３８４ウェル測定プレートに分配した。キナーゼアッセイ緩衝液（５０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％のＢｒｉｊ－３５、２ ｍＭ ＤＴＴおよび０．００５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ）中に、ＬＣＫタンパク質（０．５０ ｎＭ、Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｃａｔ＃ ０８－１７０）、蛍光標識の基質ＦＬＰｅｐｔｉｄｅ４（２ μＭ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ｃａｔ＃７６０３４８）を調製した。ＬＣＫタンパク質と基質を含む１５μＬキナーゼアッセイ緩衝液を測定プレートに移し、室温で３０分間インキュベートした。基質ペプチドを補充したキナーゼアッセイ緩衝液を、低対照として採用し、バックグラウンドを監視した。キナーゼアッセイ緩衝液中に、４００μＭ ＡＴＰを調製し、５μＬ ＡＴＰ溶液をそれぞれのウェルに添加して、反応を開始させた。測定プレートを２５℃で９０分間インキュベートし、その後４０μＬの０．５Ｍ ＥＤＴＡを添加することにより反応を停止した。
Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩを使用して分離することにより、リン酸化された蛍光標識ペプチドと非リン酸化のペプチドとを区別させ、検出を転換率に直接変換させた。
ＩＣ５０を評価するため、以下の式を採用して、％基質転換率を％阻害率に変換することができる。
Figure 2022514363000177
＋は、ＩＣ５０が１０００ｎＭを超えることを示す。
＋＋は、ＩＣ５０が１００ｎＭ～１０００ｎＭの間であることを示す。
＋＋＋は、ＩＣ５０が１００ｎＭ未満であることを示す。
（表３）代表的化合物のＬＣＫ阻害活性
Figure 2022514363000178
Figure 2022514363000179
Figure 2022514363000180
概要および要約の部分では、発明者が検討した本発明の１つ以上の例示的な実施形態を説明することができるが、すべての例示的な実施形態ではないため、本発明および添付の特許請求の範囲をいかなる方法でも制限することを意図していない。
以上、指定された機能とその関係を説明する機能構成ブロックを用いて本発明を説明した。説明の便宜上、本稿ではこれらの機能部材の境界を任意に定義した。指定した機能とその関係を適切に実行できれば、他の境界を定義できる。
属として説明された本発明の態様について、個々の種類はすべて本発明の個々の態様とみなされる。本発明の各態様が「特徴を含む」と記載されている場合、実施形態は「特徴から構成される」または「基本的に特徴から構成される」と理解することもできる。
具体的な実施形態の前段階の説明は本発明の一般的性質を非常に十分に明らかにするので、他の人は本発明の一般的概念から逸脱することなく、これらの具体的な実施形態のような様々な応用を当業者の知識を応用することで容易に修正および／または適用することができる。したがって、本明細書で提示した教示と指導に基づいて、このような適用と修正も開示した実施形態の同等の形の意味と範囲に含まれる。本明細書の語句または用語は説明のためであって限定のためではないことを理解されたい。したがって、本明細書の用語または措辞は、教示および指導に基づいて技術者によって説明される。
本発明の幅と範囲は、上記の例示的な実施形態によって制限されるべきではない。
本明細書に記載された様々な態様、実施形態およびオプションは、任意の変形例およびすべての変形例で組み合わせることができる。
本明細書で言及されているすべての出版物、特許出願と特許出願は、それぞれの個別の出版物と同様に、引用によって組み込まれていることが明確に示され、個別に指摘されているように、同程度に引用によって本明細書に組み込まれている。本書内の用語の意味または定義が、参照によって組み込まれた文書内の同じ用語の意味または定義と矛盾する場合は、本書内で示されている用語の意味または定義に基づく。

Claims (65)

  1. 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2022514363000181
    式中、
    Ｒ１とＲ２が、独立して、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル基またはＣ１～４アルコキシ基であり、
    出現毎に、Ｒ３が、独立して、ハロゲン、シアノ基、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基であり、
    ｍが、０、１または２であり、ただし、Ｒ１とＲ２がともにＦである場合、ｍが０ではなく、
    出現毎に、Ｒ４が、独立して、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基であり、
    ｎが、０、１または２であり、
    Ｚ１とＺ２が、独立して、ＮまたはＣＲ１００であり、
    式中、Ｒ１００が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基であり、
    ＪとＬが、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＲ１０１またはＮＲ１０２であり、
    式中、Ｒ１０１が、水素、ハロゲン、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基であり、
    Ｒ１０２が、孤立電子対、水素、窒素保護基、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基であり、
    Ｋが、ＣまたはＮであり、
    ただし、ＪとＬのうち一つ以下が、ＯまたはＳであり、かつＪまたはＬがＯまたはＳである場合、ＫがＮではなく；かつＪとＬのうち少なくとも１つがＣＲ１０１ではなく、またはＫがＣではなく、
    Ｒ５が、－ＮＲ１０３Ｒ１０３ａ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、式中、Ｒ１０３とＲ１０３ａが、独立して、水素、窒素保護基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基または置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基であり、
    或いは、Ｒ５、Ｋ、およびＪとＬのうち一つが、置換されていてもよい複素環または芳香族複素環を形成し、
    出現毎に、Ｒ６が、独立して、ハロゲン、シアノ基、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基であり、
    ｐが、０、１または２であり、
    Ｒ７が、水素、窒素保護基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロシクリル基である。
  2. Ｒ１とＲ２が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル基またはメトキシ基である、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. ｍが１であり、かつＲ３がＦ、Ｃｌ、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基またはＣ３～６シクロアルコキシ基である、請求項１または２記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、メチル基またはメトキシ基である、請求項１～３のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. ｍが０であり、かつＲ１とＲ２の少なくとも１つがＦではない、請求項１または２記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. 式Ｉにおける構造単位
    Figure 2022514363000182
    が、
    Figure 2022514363000183
    である、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. 式Ｉにおける構造単位
    Figure 2022514363000184
    が、
    Figure 2022514363000185
    である、請求項１～６のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. 式Ｉにおける
    Figure 2022514363000186
    が、
    Figure 2022514363000187
    である、請求項１～７のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. 式Ｉにおける
    Figure 2022514363000188
    が、
    Figure 2022514363000189
    である、請求項１～７のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ５が、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基である、請求項１～９のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ５が、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピリダジニル基、置換されていてもよいピリミジニル基、置換されていてもよいピラジニル基または置換されていてもよいピラゾリル基である、請求項１０記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ５が、フェニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基またはピラゾリル基であり、それぞれが、１～３個の置換基で置換されていてもよく、前記置換基が、独立してハロゲン；－ＯＨ；シアノ基；独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＯＨおよびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基；独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＯＨおよびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい４～６員複素環；－ＣＯＲ１０４；－ＣＯＯＲ１０５；－ＯＣＯＲ１０４ａ；－ＯＣＯＯＲ１０５ａ；－ＣＯＮＲ１０６Ｒ１０７；－ＯＣＯＮＲ１０６ａＲ１０７ａ；および－ＮＲ１０８Ｒ１０９より選ばれ、
    式中、Ｒ１０４、Ｒ１０４ａ、Ｒ１０５とＲ１０５ａが、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、ただし、Ｒ１０５ａが水素ではなく；および
    Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０６ａ、Ｒ１０７ａ、Ｒ１０８とＲ１０９が、それぞれ独立して、水素、窒素保護基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基、または置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基である、
    請求項１１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ５が、フェニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基またはピラゾリル基であり、それぞれが、独立してＦ、Ｃｌ、－ＯＨ、シアノ基、Ｃ１～４アルキル基、－ＣＦ３、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル基）（Ｃ１～４アルキル基）、アゼチジニル基およびシクロプロピル基より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１２記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ５が、
    Figure 2022514363000190
    である、請求項１～１３のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ５が、－ＮＲ１０３Ｒ１０３ａ、置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、または置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル基である、請求項１～９のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ５が、
    Figure 2022514363000191
    である、請求項１～９のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ５、Ｋ、およびＪとＬのうち一つが、置換されていてもよい芳香族複素環を形成する、請求項１～７のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. 式Ｉにおける
    Figure 2022514363000192
    が、
    Figure 2022514363000193
    であり、
    式中、ｑが、０、１または２であり、
    Ｒ９が出現毎に、独立して、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいヘテロシクリル基、－ＯＨ、シアノ基、－ＣＯＲ１１０、－ＣＯＯＲ１１１、－ＣＯＮＲ１１２Ｒ１１３、－ＮＲ１１４Ｒ１１５であり、
    式中、Ｒ１１０とＲ１１１が、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、および
    Ｒ１１２、Ｒ１１３、Ｒ１１４とＲ１１５が、それぞれ独立して、水素、窒素保護基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール基、または置換されていてもよい４～７員のヘテロシクリル基である、
    請求項１～７のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. 出現毎に、Ｒ９が、独立して、ハロゲン；－ＯＨ；シアノ基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい４～６員複素環である、請求項１８記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  20. 出現毎に、Ｒ９が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、シアノ基、Ｃ１～４アルキル基、ＣＦ３、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＮＨ２、－ＮＭｅ２、－ＮＨＭｅ、－ＮＨ（Ｃ２－４アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル基）（Ｃ２－４アルキル基）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１～４アルキル基）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～４アルキル基）、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル基）（Ｃ１～４アルキル基）、アゼチジニル基またはシクロプロピル基である、請求項１８記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. 式Ｉにおける
    Figure 2022514363000194
    が、
    Figure 2022514363000195
    である、請求項１８記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  22. Ｊが、ＮＲ１０２であり、かつＲ１０２が、孤立電子対である、請求項１～２１のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  23. ＬがＮＲ１０２であり、かつＲ１０２が、孤立電子対である、請求項１～２１のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  24. ｐが０である、請求項１～２３のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ７が、水素、窒素保護基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基または置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基である、請求項１～２４のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ７が、Ｃ１～６アルキル基であり、これは１～３個の置換基で置換されていてもよく、前記置換基が、独立して－ＯＨ；ハロゲン；独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＯＨ、－ＮＨ２およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基；独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＯＨ、－ＮＨ２およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基；－ＮＲ１１６Ｒ１１７；－ＣＯＮＲ１１６ａＲ１１７ａ；－ＯＣＯＮＲ１１６ｂＲ１１７ｂ；－ＳＯ２ＮＲ１１６ｃＲ１１７ｃ；－ＯＳＯ２ＮＲ１１６ｄＲ１１７ｄ；－ＣＯＲ１１８；－ＳＯ２Ｒ１１９；－ＯＣＯＲ１１８ａ；および－ＯＳＯ２Ｒ１１９ａより選ばれ、
    式中、Ｒ１１６とＲ１１７が、それぞれ独立して、水素、窒素保護基、－ＣＯＲ１１８ｂ、－ＳＯ２Ｒ１１９ｂ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基、または置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基であり、或いは、Ｒ１１６とＲ１１７がそれらと結合した原子と一緒になって、置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基を形成し；
    式中、Ｒ１１８、Ｒ１１８ａ、Ｒ１１８ｂ、Ｒ１１９、Ｒ１１９ａとＲ１１９ｂが、それぞれ独立して、水素；独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＯＨ、－ＮＨ２およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基；－ＯＨ；－ＮＲ１２０Ｒ１２１；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基；独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＯＨ、－ＮＨ２およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基；置換されていてもよいフェニル基；置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基；または置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基であり；
    式中、Ｒ１１６ａ、Ｒ１１６ｂ、Ｒ１１６ｃ、Ｒ１１６ｄ、Ｒ１１７ａ、Ｒ１１７ｂ、Ｒ１１７ｃ、Ｒ１１７ｄ、Ｒ１２０とＲ１２１が、それぞれ独立して、水素；窒素保護基；独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＯＨ、－ＮＨ２およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基であり、或いは、Ｒ１１６ａとＲ１１７ａ、Ｒ１１６ｂとＲ１１７ｂ、Ｒ１１６ｃとＲ１１７ｃ、Ｒ１１６ｄとＲ１１７ｄ、または、Ｒ１２０とＲ１２１がそれらと結合した原子と一緒になって、置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基を形成する、
    請求項１～２４のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ７が、１つの置換基－ＮＲ１１６Ｒ１１７で置換されるＣ１～６アルキル基であり、式中、Ｒ１１６とＲ１１７のうちの一方が水素であり、Ｒ１１６とＲ１１７のうちの他方が、独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＯＨ、－ＮＨ２およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基；または－ＣＯＲ１１８ｂであり、
    式中、Ｒ１１８ｂが、独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＯＨ、－ＮＨ２およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基；－ＯＨ；－ＮＲ１２０Ｒ１２１；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基；独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＯＨ、－ＮＨ２およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基；または独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基である、
    請求項２６記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ１１６とＲ１１７のうちの一方が水素であり、Ｒ１１６とＲ１１７のうちの他方が、－ＣＯ（Ｃ１～４アルキル基）、－ＣＯＯ（Ｃ１～４アルキル基）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル基）（Ｃ１～４アルキル基）または－ＣＯＮＨ（Ｃ１～４アルキル基）である、請求項２７記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ７が、独立してメチル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基である、請求項１～２４のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ７が、ピペリジニル基、フェニル基、ピリジル基またはピリミジニル基であり、それぞれが、独立してハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～４アルキル基、４～６員ヘテロシクリル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、Ｃ１～４アルカノイル基、Ｃ３～６シクロアルカノイル基、Ｃ１～４アルコキシ基、Ｃ３～６シクロアルコキシ基より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよく、式中前記アルキル基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、アルカノイル基、シクロアルカノイル基、アルコキシ基およびシクロアルコキシ基のそれぞれが、独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１～２４のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  31. Ｒ７が、水素、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基、
    Figure 2022514363000196
    である、
    請求項１～２４のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  32. 式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2022514363000197
    式中、
    出現毎に、Ｒ４が、独立して、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基であり、
    ｎが、０、１または２であり、
    Ｚ１とＺ２が、独立して、ＮまたはＣＲ１００であり、
    式中、Ｒ１００が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基であり、
    ＪとＬが、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＲ１０１またはＮＲ１０２であり、
    式中、Ｒ１０１が、水素、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基であり、
    Ｒ１０２が、孤立電子対、水素、窒素保護基、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基であり、
    Ｋが、ＣまたはＮであり、
    ただし、ＪとＬのうち一つ以下が、ＯまたはＳであり、かつＪまたはＬが、ＯまたはＳである場合、Ｋが、Ｃであり、かつＪとＬのうち少なくとも１つがＣＲ１０１ではなく、またはＫがＣではなく、
    Ｒ５ａが、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール基であり、
    或いは、Ｒ５ａ、Ｋ、およびＪとＬのうち一つが、置換されていてもよい複素環または芳香族複素環を形成し、
    出現毎に、Ｒ６が、独立して、ハロゲン、シアノ基、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基であり、
    ｐが、０、１または２であり、
    Ｒ７ａとＲ７ｂが、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、
    Ｒ８ａが、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基である。
  33. Ｒ８ａが、置換されていてもよいフェニル基である、請求項３２記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  34. Ｒ８ａが、独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、Ｃ３～６シクロアルキル基、Ｃ３～６シクロアルコキシ基、４～６員ヘテロシクリル基（それぞれが、独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、－ＯＨおよびシアノ基より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基である、請求項３２または３３記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  35. Ｒ８ａが、
    Figure 2022514363000198
    である、請求項３２記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  36. 式ＩＩ－Ａから式ＩＩ－Ｄのいずれかによる構造式：
    Figure 2022514363000199
    を有し、
    式ＩＩ－ＢまたはＩＩ－ＣにおけるＲ１０２が、孤立電子対ではない、
    請求項３２～３５のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  37. Ｒ５ａが、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基である、請求項３２～３６のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  38. Ｒ５ａが、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピリダジニル基、置換されていてもよいピリミジニル基、置換されていてもよいピラジニル基または置換されていてもよいピラゾリル基である、請求項３７記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  39. Ｒ５ａが、フェニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基またはピラゾリル基であり、それぞれが、１～３個の置換基で置換されていてもよく、前記置換基が、独立してハロゲン；－ＯＨ；シアノ基；独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＯＨおよびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基；独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＯＨ、およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基；独立してＣ１～４個のアルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい４～６員複素環；－ＣＯＲ１０４；－ＣＯＯＲ１０５；－ＯＣＯＲ１０４ａ；－ＯＣＯＯＲ１０５ａ；－ＣＯＮＲ１０６Ｒ１０７；－ＯＣＯＮＲ１０６ａＲ１０７ａ；および－ＮＲ１０８Ｒ１０９より選ばれ、
    式中、Ｒ１０４、Ｒ１０４ａ、Ｒ１０５とＲ１０５ａが、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、ただし、Ｒ１０５ａが水素ではなく、および
    Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０６ａ、Ｒ１０７ａ、Ｒ１０８とＲ１０９が、それぞれ独立して、水素、窒素保護基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基、または置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基である、請求項３８記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  40. Ｒ５ａが、フェニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基またはピラゾリル基であり、それぞれが、独立してＦ、Ｃｌ、－ＯＨ、シアノ基、Ｃ１～４アルキル基、－ＣＦ３、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル基）（Ｃ１～４アルキル基）、アゼチジニル基およびシクロプロピル基より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい、
    請求項３９記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  41. Ｒ５ａが、
    Figure 2022514363000200
    である、請求項３２～３６のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  42. 前記化合物が、式ＩＩ－Ｅで示されることを特徴とする、請求項３２～３５のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2022514363000201
    式中、
    ｑが、０、１または２であり、
    Ｒ９が出現毎に、独立して、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいヘテロシクリル基、－ＯＨ、シアノ基、－ＣＯＲ１１０、－ＣＯＯＲ１１１、－ＣＯＮＲ１１２Ｒ１１３、－ＮＲ１１４Ｒ１１５であり、
    式中、Ｒ１１０とＲ１１１が、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、
    Ｒ１１２、Ｒ１１３、Ｒ１１４とＲ１１５が、それぞれ独立して、水素、窒素保護基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール基、または置換されていてもよい４～７員のヘテロシクリル基である。
  43. 出現毎に、Ｒ９が、独立して、ハロゲン；－ＯＨ；シアノ基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい４～６員複素環である、請求項４２記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  44. 出現毎に、Ｒ９が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、シアノ基、Ｃ１～４アルキル基、ＣＦ３、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＮＨ２、－ＮＭｅ２、－ＮＨＭｅ、－ＮＨ（Ｃ２－４アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル基）（Ｃ２－４アルキル基）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１～４アルキル基）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～４アルキル基）、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル基）（Ｃ１～４アルキル基）、アゼチジニル基またはシクロプロピル基である、請求項４２記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  45. 式ＩＩにおける
    Figure 2022514363000202
    が、
    Figure 2022514363000203
    であり、
    式中、Ｊが、Ｒ１０２であり、かつＲ１０２が、孤立電子対である、
    請求項３２～３５および４２のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  46. Ｒ７ａが水素であり、かつＲ７ｂが、水素、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５－または６－員ヘテロアリール基または置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基である、請求項３２～４５のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  47. Ｒ７ｂが、Ｃ１～６アルキル基であり、１～３個の置換基で置換されていてもよく、前記置換基が独立して－ＯＨ；ハロゲン；独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＯＨ、－ＮＨ２およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基；独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＯＨ、－ＮＨ２およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基；－ＮＲ１１６Ｒ１１７；－ＣＯＮＲ１１６ａＲ１１７ａ；－ＯＣＯＮＲ１１６ｂＲ１１７ｂ；－ＳＯ２ＮＲ１１６ｃＲ１１７ｃ；－ＯＳＯ２ＮＲ１１６ｄＲ１１７ｄ；－ＣＯＲ１１８；－ＳＯ２Ｒ１１９；－ＯＣＯＲ１１８ａ；および－ＯＳＯ２Ｒ１１９ａより選ばれ、
    式中、Ｒ１１６とＲ１１７が、それぞれ独立して、水素、窒素保護基、－ＣＯＲ１１８ｂ、－ＳＯ２Ｒ１１９ｂ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基、または置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基であり、或いは、Ｒ１１６とＲ１１７が、それらと結合した原子と一緒になって、置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基を形成し、
    式中、Ｒ１１８、Ｒ１１８ａ、Ｒ１１８ｂ、Ｒ１１９、Ｒ１１９ａとＲ１１９ｂが、それぞれ独立して、水素；独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＯＨ、－ＮＨ２およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基；－ＯＨ；－ＮＲ１２０Ｒ１２１；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基；独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＯＨ、－ＮＨ２およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基；置換されていてもよいフェニル基；置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール基；または置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基であり、
    式中、Ｒ１１６ａ、Ｒ１１６ｂ、Ｒ１１６ｃ、Ｒ１１６ｄ、Ｒ１１７ａ、Ｒ１１７ｂ、Ｒ１１７ｃ、Ｒ１１７ｄ、Ｒ１２０とＲ１２１が、それぞれ独立して、水素；窒素保護基；独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＯＨ、－ＮＨ２およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基；または独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基であるか；或いは、Ｒ１１６ａとＲ１１７ａ、Ｒ１１６ｂとＲ１１７ｂ、Ｒ１１６ｃとＲ１１７ｃ、Ｒ１１６ｄとＲ１１７ｄ、または、Ｒ１２０とＲ１２１が、それらと結合した原子と一緒になって、置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基を形成する、
    請求項４６記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  48. Ｒ７ｂが、１つの置換基－ＮＲ１１６Ｒ１１７で置換されるＣ１～６アルキル基であり、式中、Ｒ１１６とＲ１１７のうちの一方が水素であり、Ｒ１１６とＲ１１７のうちの他方が、独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＯＨ、－ＮＨ２およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基；または－ＣＯＲ１１８ｂであり、
    式中、Ｒ１１８ｂが、独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＯＨ、－ＮＨ２およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基；－ＯＨ；－ＮＲ１２０Ｒ１２１；独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基；独立してＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＯＨ、－ＮＨ２およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基；または独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基である、
    請求項４７記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  49. Ｒ１１６とＲ１１７のうちの一方が水素であり、Ｒ１１６とＲ１１７のうちの他方が、－ＣＯ（Ｃ１～４アルキル基）、－ＣＯＯ（Ｃ１～４アルキル基）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル基）（Ｃ１～４アルキル基）または－ＣＯＮＨ（Ｃ１～４アルキル基）である、請求項４８記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  50. Ｒ７ｂが、独立してメチル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基である、請求項４６記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  51. Ｒ７ｂが、ピペリジニル基、フェニル基、ピリジル基またはピリミジニル基であり、それぞれが、独立してＣ１～４アルキル基、４～６員ヘテロシクリル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、Ｃ１～４アルカノイル基、Ｃ３～６シクロアルカノイル基、Ｃ１～４アルコキシ基、およびＣ３～６シクロアルコキシ基（それぞれ、独立してＣ１～４アルキル基およびフッ素より選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、および－ＯＨより選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、請求項４６記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  52. Ｒ７ｂが水素、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基、
    Figure 2022514363000204
    である、請求項４６記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  53. ｐが０である、請求項３２～５２のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  54. 式ＩＩ、ＩＩ－ＡからＩＩ－Ｅにおける部分：
    Figure 2022514363000205
    が、
    Figure 2022514363000206
    である、請求項３２～５３のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  55. 式ＩＩＩ－ＡからＩＩＩ－Ｅのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2022514363000207
    式中、
    出現毎に、Ｒ４が、独立して、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基であり、
    ｎが、０、１または２であり、
    Ｚ１とＺ２が、独立して、ＮまたはＣＲ１００であり、
    式中、Ｒ１００が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基であり、
    Ｒ１０２が、水素、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基であり、
    Ｒ５ｂが、２－ピリジル基、３－ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基またはピラゾリル基であり、それぞれが、独立してＦ、Ｃｌ、－ＯＨ、シアノ基、Ｃ１～４アルキル基、－ＣＦ３、Ｃ１～４アルコキシ基、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル基）（Ｃ１～４アルキル基）、アゼチジニル基およびシクロプロピル基より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよく、
    出現毎に、Ｒ６が、独立して、ハロゲン、シアノ基、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基であり、
    ｐが０、１または２であり、
    Ｒ７ｃが、水素、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、
    Ｒ８ｂが、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、－ＮＲ２００Ｒ２０１、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、式中、Ｒ２００とＲ２０１が、独立して、水素、窒素保護基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、
    ｑが０、１または２であり、
    Ｒ９が出現毎に、独立して、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルコキシ基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいヘテロシクリル基、－ＯＨ、シアノ基、－ＣＯＲ１１０、－ＣＯＯＲ１１１、－ＣＯＮＲ１１２Ｒ１１３、－ＮＲ１１４Ｒ１１５であり、
    式中、Ｒ１１０とＲ１１１が、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、
    Ｒ１１２、Ｒ１１３、Ｒ１１４とＲ１１５が、それぞれ独立して、水素、窒素保護基、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール基、または置換されていてもよい４～７員のヘテロシクリル基である。
  56. Ｒ５ｂが、
    Figure 2022514363000208
    である、請求項５５記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  57. 化合物１～１８９から選ばれる化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  58. 請求項１～５７のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  59. その必要がある対象に、治療有効量の請求項１～５７のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、或いは請求項５８記載の医薬組成物を投与することを含む、がんの治療方法。
  60. 前記対象に、がんを治療するのに有効な量で１又は複数の他の治療剤を投与することをさらに含む、請求項５９記載の方法。
  61. 前記１又は複数の他の治療剤が、ＰＤ－１またはＰＤＬ－１抗体、或いはＣａｒ－Ｔ細胞を含む、請求項６０記載の方法。
  62. 前記がんが、肺癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎細胞癌、食道癌、膵臓癌、脳癌、胃腸管の癌、肝臓癌、白血病、リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、ユーイング肉腫および／または骨肉腫である、請求項５８～６１のいずれか一項記載の方法。
  63. その必要がある対象においてＣ末端Ｓｒｃキナーゼ（ＣＳＫ）を阻害する方法であって、
    前記対象に、有効量の請求項１～５７のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、或いは、請求項５８記載の医薬組成物を投与すること
    を含む、方法。
  64. 疾患または障害を治療する方法であって、
    その必要がある対象に、治療有効量の請求項１～５７のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、或いは請求項５８記載の医薬組成物を投与することを含み、
    ＣＳＫ活性を阻害することが前記疾患または障害の治療に有益である、
    方法。
  65. 免疫応答、例えばＴＣＲを介したシグナル伝達を促進する方法であって、
    その必要がある対象に、有効量の請求項１～５７のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、或いは請求項５８記載の医薬組成物を投与すること
    を含む、方法。
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