KR20180103918A

KR20180103918A - 암을 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20180103918A
Application number: KR1020187021355A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 윌링햄; 리차드 에이 밀러; 포 와이 호; 이안 맥카프리; 앤드루 핫선
Original assignee: 코버스 파마슈티칼스, 인크.
Priority date: 2015-12-24
Filing date: 2016-12-22
Publication date: 2018-09-19
Also published as: IL260199B; EA201891509A1; AU2016379425B2; US20210154199A1; IL260199A; JP6847958B2; US20190076433A1; CA3009527C; ZA201804227B; AU2016379425A1; JP2019503365A; CA3009527A1; CN108883107A; WO2017112917A8; EP3393475A1; EP3393475A4; WO2017112917A1; US10912776B2

Abstract

특히, 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제, 또는 아데노신-A2A(A2A)수용체 길항제와 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PD-1) 신호전달 경로 억제제의 조합을 대상체에게 투여함으로써 암을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. A2A 수용체 길항제, PD-1 신호전달 경로 억제제 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물도 제공된다. 아데노신 수용체 길항제 치료 전, 후 또는 동안에 세포 효과, 예를 들면, pCREB의 발현을 검출하는 방법도 제공된다.

Description

암을 치료하는 방법

관련 출원에 대한 상호 참조

본원은 2015년 12월 24일자로 출원된 미국 가출원 제62/387,383호, 2016년 4월 18일자로 출원된 미국 가출원 제62/324,211호, 2016년 6월 15일자로 출원된 미국 가출원 제62/350,602호, 2016년 11월 11일자로 출원된 미국 가출원 제62/421,109호, 및 2016년 11월 11일자로 출원된 미국 가출원 제62/421,171호을 우선권으로 주장하며, 이들은 모든 목적상 그 전체가 본원에 인용되어 있다.

면역요법의 목적은 세포독성 T 세포 반응을 유도하여 암을 박멸하는 것이다. 자가항원에 대한 반응 또는 과다반응을 방지하기 위해, PD1/2, CTLA4 및 아데노신을 포함하는 다수의 억제 체크포인트 신호들이 존재한다. 세포외 아데노신인 푸린 뉴클레오사이드는 다수의 종류의 조직들의 세포 표면 상에서 발현된 엑토뉴클레오티다제(ectonucleotidase) CD73 및 CD39를 통한 아데노신 트리포스페이트(ATP)로부터의 전환에 의해 급성 염증 과정 동안 생성된다. 아데노신은 표적 세포 상의 (A1R, A2AR, A2BR 및 A3R을 비롯한) 그의 세포외 G-단백질 커플링된 수용체에 결합함으로써 감염 또는 허혈과 같은 자극에 대한 반응으로 과다손상으로부터 숙주를 보호하고 치유를 시작하기 위해 정상적으로 상향조절된다(Hasko 2008). 그러나, 다수의 종류의 종양들은 급성 기 반응을 충분히 넘는 수준까지 세포외 아데노신 수준을 능동적으로 유지함으로써 다수의 기작들을 통해 숙주의 면역 반응을 약화시킬 수 있다(Antionioli 2013). 악성 세포에 의한 미세환경 내의 아데노신 증가는 상당한 CD39를 발현하는 조절 T 세포(Treg)를 영역으로 집결시키고 아데노신 수준을 더 끌어올린다(Sica 2010).

암 세포도 아데노신을 직접적으로 사용하는 듯하다. 그 결과, 아데노신은 적응 시스템에의 종양 항원의 비효율적인 제시를 야기하고 종양 성장을 향상시킨다. 따라서, 효과적인 암 치료에 대한 필요성이 당분야에서 존재한다. 본원에서 제공된 방법 및 조성물은 당분야에서 이들 및 다른 결점을 해결한다.

한 양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제 및 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PD-1) 신호전달 경로 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료 유효량의 하기 화학식의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다:

화학식 (I)에서, R¹은 독립적으로 수소, 할로겐, -CX^a ₃, -CN, -SO₂Cl, -SO_n1R⁹, -SO_v1NR⁹R¹⁰, -NHNH₂, -ONR⁹R¹⁰, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NR⁹R¹⁰, -N(O)_m1, -NR⁹R¹⁰, -NH-O-R⁹, -C(O)R⁹, -C(O)-OR⁹, -C(O)NR⁹R¹⁰, -OR⁹, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R²는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX^b ₃, -CN, -SO₂Cl, -SO_n2R¹¹, -SO_v2NR¹¹R¹², -NHNH₂, -ONR¹¹R¹², -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NR¹¹R¹², -N(O)_m2, -NR¹¹R¹², -NH-O-R¹¹, -C(O)R¹¹, -C(O)-OR¹¹, -C(O)NR¹¹R¹², -OR¹¹, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R³은 독립적으로 수소, 할로겐, -CX^c ₃, -CN, -SO₂Cl, -SO_n3R¹³, -SO_v3NR¹³R¹⁴, -NHNH₂, -ONR¹³R¹⁴, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NR¹³R¹⁴, -N(O)_m3, -NR¹³R¹⁴, -NH-O-R¹³, -C(O)R¹³, -C(O)-OR¹³, -C(O)NR¹³R¹⁴, -OR¹³, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 R¹⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF₃, -CN, -CCl₃, -COOH, -CH₂COOH, -CONH₂, -OH, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NO₂, -NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. X^a, X^b 및 X^c는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다. 부호 n₁, n₂ 및 n₃은 독립적으로 0 내지 4의 정수이다. 부호 m₁, m₂ 및 m₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이다. 그리고, 부호 v₁, v₂ 및 v₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이다.

한 양태에서, T 세포를 활성화시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 T 세포를 A2A 수용체 길항제와 접촉시키는 단계를 포함하고, 이 때 A2A 수용체 길항제는 하기 화학식의 화합물이다:

화학식 (I)에서, R¹은 독립적으로 수소, 할로겐, -CX^a ₃, -CN, -SO₂Cl, -SO_n1R⁹, -SO_v1NR⁹R¹⁰, -NHNH₂, -ONR⁹R¹⁰, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NR⁹R¹⁰, -N(O)_m1, -NR⁹R¹⁰, -NH-O-R⁹, -C(O)R⁹, -C(O)-OR⁹, -C(O)NR⁹R¹⁰, -OR⁹, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R²는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX^b ₃, -CN, -SO₂Cl, -SO_n2R¹¹, -SO_v2NR¹¹R¹², -NHNH₂, -ONR¹¹R¹², -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NR¹¹R¹², -N(O)m₂, -NR¹¹R¹², -NH-O-R¹¹, -C(O)R¹¹, -C(O)-OR¹¹, -C(O)NR¹¹R¹², -OR¹¹, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R³은 독립적으로 수소, 할로겐, -CX^c ₃, -CN, -SO₂Cl, -SO_n3R¹³, -SO_v3NR¹³R¹⁴, -NHNH₂, -ONR¹³R¹⁴, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NR¹³R¹⁴, -N(O)_m3, -NR¹³R¹⁴, -NH-O-R¹³, -C(O)R¹³, -C(O)-OR¹³, -C(O)NR¹³R¹⁴, -OR¹³, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 R¹⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF₃, -CN, -CCl₃, -COOH, -CH₂COOH, -CONH₂, -OH, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NO₂, -NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. X^a, X^b 및 X^c는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다. 부호 n₁, n₂ 및 n₃은 독립적으로 0 내지 4의 정수이다. 부호 m₁, m₂ 및 m₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이다. 부호 v₁, v₂ 및 v₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이다.

한 양태에서, 세포의 A2A 수용체 활성을 억제하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 세포를 A2A 수용체 길항제와 접촉시키는 단계를 포함하고, 이 때 A2A 수용체 길항제는 하기 화학식의 화합물이다:

화학식 (I)에서, R¹은 독립적으로 수소, 할로겐, -CX^a ₃, -CN, -SO₂Cl, -SO_n1R⁹, -SO_v1NR⁹R¹⁰, -NHNH₂, -ONR⁹R¹⁰, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NR⁹R¹⁰, -N(O)_m1, -NR⁹R¹⁰, -NH-O-R⁹, -C(O)R⁹, -C(O)-OR⁹, -C(O)NR⁹R¹⁰, -OR⁹, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R²는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX^b ₃, -CN, -SO₂Cl, -SO_n2R¹¹, -SO_v2NR¹¹R¹², -NHNH₂, -ONR¹¹R¹², -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NR¹¹R¹², -N(O)_m2, -NR¹¹R¹², -NH-O-R¹¹, -C(O)R¹¹, -C(O)-OR¹¹, -C(O)NR¹¹R¹², -OR¹¹, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R³은 독립적으로 수소, 할로겐, -CX^c ₃, -CN, -SO₂Cl, -SO_n3R¹³, -SO_v3NR¹³R¹⁴, -NHNH₂, -ONR¹³R¹⁴, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NR¹³R¹⁴, -N(O)_m3, -NR¹³R¹⁴, -NH-O-R¹³, -C(O)R¹³, -C(O)-OR¹³, -C(O)NR¹³R¹⁴, -OR¹³, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 R¹⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF₃, -CN, -CCl₃, -COOH, -CH₂COOH, -CONH₂, -OH, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NO₂, -NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. X^a, X^b 및 X^c는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다. 부호 n₁, n₂ 및 n₃은 독립적으로 0 내지 4의 정수이다. 부호 m₁, m₂ 및 m₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이다. 부호 v₁, v₂ 및 v₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이다.

한 양태에서, 항종양 면역 반응의 증가를 필요로 하는 대상체에서 항종양 면역 반응을 증가시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제 및 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PD-1) 신호전달 경로 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 항종양 면역 반응의 증가를 필요로 하는 대상체에서 항종양 면역 반응을 증가시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이 때 A2A 수용체 길항제는 하기 화학식의 화합물이다:

한 양태에서, 조절 T 세포의 양에 대하여 CD8 양성 세포의 양을 증가시키는 것을 필요로 하는 대상체에서 조절 T 세포의 양에 대하여 CD8 양성 세포의 양을 증가시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제 및 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PD-1) 신호전달 경로 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

한 양태에서, 조절 T 세포의 양에 대하여 CD8 양성 세포의 양을 증가시키는 것을 필요로 하는 대상체에서 조절 T 세포의 양에 대하여 CD8 양성 세포의 양을 증가시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이 때 A2A 수용체 길항제는 하기 화학식의 화합물이다:

한 양태에서, 종양 부피의 감소를 필요로 하는 대상체에서 종양 부피를 감소시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제 및 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PD-1) 신호전달 경로 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

한 양태에서, 종양 부피의 감소를 필요로 하는 대상체에서 종양 부피를 감소시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이 때 A2A 수용체 길항제는 하기 화학식의 화합물이다:

한 양태에서, 항종양 면역 기억의 향상을 필요로 하는 대상체에서 항종양 면역 기억을 향상시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제 및 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PD-1) 신호전달 경로 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

한 양태에서, 항종양 면역 기억의 향상을 필요로 하는 대상체에서 항종양 면역 기억을 향상시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이 때 A2A 수용체 길항제는 하기 화학식의 화합물이다:

한 양태에서, 전반적인 면역 활성화의 증가를 필요로 하는 대상체에서 전반적인 면역 활성화를 증가시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이 때 A2A 수용체 길항제는 하기 화학식의 화합물이다:

화학식 (I)에서, R¹은 독립적으로 수소, 할로겐, -CX^a ₃, -CN, -SO₂Cl, -SO_n1R⁹, -SO_v1NR⁹R¹⁰, -NHNH₂, -ONR⁹R¹⁰, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NR⁹R¹⁰, -N(O)_m1, -NR⁹R¹⁰, -NH-O-R⁹, -C(O)R⁹, -C(O)-OR⁹, -C(O)NR⁹R¹⁰, -OR⁹, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R²는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX_b ³, -CN, -SO₂Cl, -SO_n2R¹¹, -SO_v2NR¹¹R¹², -NHNH₂, -ONR¹¹R¹², -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NR¹¹R¹², -N(O)_m2, -NR¹¹R¹², -NH-O-R¹¹, -C(O)R¹¹, -C(O)-OR¹¹, -C(O)NR¹¹R¹², -OR¹¹, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R³은 독립적으로 수소, 할로겐, -CX^c ₃, -CN, -SO₂Cl, -SO_n3R¹³, -SO_v3NR¹³R¹⁴, -NHNH₂, -ONR¹³R¹⁴, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NR¹³R¹⁴, -N(O)_m3, -NR¹³R¹⁴, -NH-O-R¹³, -C(O)R¹³, -C(O)-OR¹³, -C(O)NR¹³R¹⁴, -OR^13, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 R¹⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF₃, CN, -CCl₃, -COOH, -CH₂COOH, -CONH₂, -OH, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NO₂, -NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. X^a, X^b 및 X^c는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다. 부호 n₁, n₂ 및 n₃은 독립적으로 0 내지 4의 정수이다. 부호 m₁, m₂ 및 m₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이다. 부호 v₁, v₂ 및 v₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이다.

한 양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료 유효량의 하기 화학식의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이 때 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제는 100 mg으로 하루에 2회(BID) 투여된다:

한 양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료 유효량의 하기 화학식의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제 및 치료 유효량의 아테졸리주맙(atezolizumab)을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다:

한 양태에서, A2A 수용체 길항제, PD-1 신호전달 경로 억제제 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

한 양태에서, 하기 화학식의 A2A 수용체 길항제 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공되고, 이 때 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제는 100 mg으로 존재한다:

한 양태에서, 하기 화학식의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제, 아테졸리주맙 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다:

한 양태에서, T 세포를 활성화시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 T 세포를 A2A 수용체 길항제와 접촉시키는 단계를 포함하고, 이 때 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제는 하기 화학식의 화합물이다:

한 양태에서, 세포의 A2A 수용체 활성을 억제하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 상기 세포를 A2A 수용체 길항제와 접촉시키는 단계를 포함하고, 이 때 A2A 수용체 길항제는 하기 화학식의 화합물이다:

한 양태에서, 항종양 면역 반응의 증가를 필요로 하는 대상체에서 항종양 면역 반응을 증가시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이 때 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제는 하기 화학식의 화합물이다:

한 양태에서, 조절 T 세포의 양에 대하여 CD8 양성 세포의 양을 증가시키는 것을 필요로 하는 대상체에서 조절 T 세포의 양에 대하여 CD8 양성 세포의 양을 증가시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이 때 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제는 하기 화학식의 화합물이다:

한 양태에서, 종양 부피의 감소를 필요로 하는 대상체에서 종양 부피를 감소시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이 때 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제는 하기 화학식의 화합물이다:

한 양태에서, 항종양 면역 기억의 향상을 필요로 하는 대상체에서 항종양 면역 기억을 향상시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이 때 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제는 하기 화학식의 화합물이다:

한 양태에서, 포유동물 대상체의 B 세포 또는 T 세포에서 인산화된 cAMP 반응 요소 결합 단백질(pCREB)을 검출하는 방법이 제공된다. 상기 방법은

(i) 포유동물 대상체로부터 혈액 샘플을 수득하는 단계;

(ii) 혈액 샘플을 아데노신 수용체 아고니스트(agonist)와 접촉시키는 단계;

(iii) 혈액 샘플을 pCREB 검출제 및 혈액 세포 검출제와 접촉시킴으로써, T 세포 검출제 복합체 또는 B 세포 검출제 복합체를 형성하는 단계로서, 상기 혈액 세포 검출제가 B 세포 검출제 또는 T 세포 검출제를 포함하는 것인 단계; 및

(iv) T 세포 검출제 복합체 또는 B 세포 검출제 복합체를 검출함으로써, T 세포 또는 B 세포에서 pCREB를 검출하는 단계

를 포함한다.

한 양태에서, 아데노신 수용체 아고니스트는 아데노신, 5'-N-에틸카복스아미도아데노신(NECA) 또는 이들의 유사체를 포함한다. 한 양태에서, pCREB 검출제는 pCREB에 대한 항체를 포함한다. 한 양태에서, B 세포 검출제는 CD19에 대한 항체 및/또는 CD20에 대한 항체를 포함한다. 한 양태에서, T 세포 검출제는 CD3에 대한 항체, CD4에 대한 항체 및/또는 CD8에 대한 항체를 포함한다.

한 양태에서, 상기 방법은 혈액 샘플을 아데노신 수용체 아고니스트와 접촉시킨 후 및 혈액 샘플을 pCREB 검출제와 접촉시키기 전에 혈액 샘플을 고정제 및 세포 투과가능화제와 접촉시키는 단계를 추가로 포함한다. 한 양태에서, 상기 방법은 혈액 샘플을 아폽토시스성 세포 검출제와 접촉시키는 단계를 추가로 포함한다. 한 양태에서, 아폽토시스성 세포 검출제는 cPARP에 대한 항체를 포함한다. 한 양태에서, 상기 방법은 혈액 샘플을 수득하기 전에 아데노신 수용체 길항제를 포유동물 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

한 양태에서, 아데노신 수용체 길항제는 A2a 수용체 길항제 또는 A2b 수용체 길항제를 포함한다. 한 양태에서, 상기 방법은 혈액 샘플을 수득하기 전에 항암제를 포유동물 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 한 양태에서, 항암제는 PD-L1 길항제를 포함한다. 한 양태에서, PD-L1 길항제는 아테졸리주맙을 포함한다. 한 양태에서, 상기 방법은 혈액 샘플을 세포 서브세트 검출제와 접촉시키는 단계를 추가로 포함한다. 한 양태에서, 세포 서브세트 검출제는 미감작(naive) 세포 검출제, 기억 세포 검출제 또는 이펙터 세포 검출제를 포함한다. 한 양태에서, 세포 서브세트 검출제는 CD27에 대한 항체 또는 CD45RA에 대한 항체를 포함한다. 한 양태에서, 혈액 샘플은 순환 혈액으로부터 채취된다. 한 양태에서, 혈액 샘플은 종양내 샘플을 포함한다.

한 양태에서, 암을 가진 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은

(i) 암을 가진 대상체로부터 혈액 샘플을 수득하는 단계;

(ii) 샘플에서 아데노신 수용체 아고니스트에 의해 유도된 pCREB의 수준을 검출하는 단계; 및

(iii) 유효량의 아데노신 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계

를 포함한다.

한 양태에서, 샘플에서 유도된 pCREB의 수준의 검출은

(a) 혈액 샘플을 아데노신 수용체 아고니스트와 접촉시키는 단계; 및

(b) 혈액 샘플을 pCREB 검출제 및 혈액 세포 검출제와 접촉시키는 단계로서, 혈액 세포 검출제가 B 세포 검출제 또는 T 세포 검출제를 포함하는 것인 단계

를 포함한다.

한 양태에서, pCREB 검출제는 pCREB에 대한 항체를 포함한다. 한 양태에서, B 세포 검출제는 CD19에 대한 항체 및/또는 CD20에 대한 항체를 포함한다. 한 양태에서, T 세포 검출제는 CD3에 대한 항체, CD4에 대한 항체 및/또는 CD8에 대한 항체를 포함한다. 한 양태에서, 대상체에서 유도된 pCREB의 수준의 검출은 유효량의 아데노신 수용체 길항제를 대상체에게 투여하기 전에 B 세포 또는 T 세포에서 pCREB의 수준을 측정하는 단계를 포함한다.

한 양태에서, 상기 방법은 (iv) 유효량의 아데노신 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여한 후 상기 샘플에서 유도된 pCREB의 수준을 검출하는 단계를 추가로 포함한다. 한 양태에서, 상기 샘플에서 유도된 pCREB의 수준의 검출은 유효량의 아데노신 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여한 후 B 세포 또는 T 세포에서 유도된 pCREB의 수준을 측정하는 단계를 포함한다.

한 양태에서, 상기 방법은 상기 B 세포 또는 T 세포에서 유도된 pCREB의 수준에 근거하여 아데노신 수용체 길항체의 용량을 증가시키는 단계를 포함한다.

한 양태에서, 투과가능해진 혈액 세포가 제공된다. 투과가능해진 혈액 세포는 pCREB 검출제 및 혈액 세포 검출제를 포함하고, 이 때 혈액 세포 검출제는 B 세포 검출제 또는 T 세포 검출제를 포함하고, 투과가능해진 혈액 세포는 투과가능해진 B 세포 또는 투과가능해진 T 세포를 포함한다. 한 양태에서, 투과가능해진 혈액 세포는 아폽토시스성 세포 검출제를 추가로 포함한다. 한 양태에서, 아폽토시스성 세포 검출제는 cPARP에 대한 항체를 포함한다. 한 양태에서, 투과가능해진 혈액 세포는 성숙 세포 검출제를 추가로 포함한다. 한 양태에서, 성숙 세포 검출제는 CD27에 대한 항체 또는 CD45RA에 대한 항체를 포함한다.

한 양태에서, 전술된 바와 같은 투과가능해진 세포와 함께 아데노신 수용체 아고니스트를 포함하는 용기가 제공된다.

한 양태에서, 전술된 바와 같은 투과가능해진 혈액 세포를 포함하는 유세포분석기(flow cytometer)가 제공된다.

도 1: 초기 CT26 모델에서의 CPI-444 ± 항-PD-1. 항-PD-1과 조합 시 치료 상승작용.
도 2: MC38 모델에서의 CPI-444 ± 항-PD-L1. 조합 치료는 종양 성장을 억제한다.
도 3: 효능 모델: MC38 결장암. 항-PD-L1과 조합 시 상승작용.
도 4: 효능 모델: MC38 결장암. 종양에서 항종양 면역 반응을 향해 기울어짐.
도 5: 효능 모델: MC38 결장암. 종양에서 항종양 면역 반응을 향해 기울어짐.
도 6: CPI-444는 T 세포에서 cAMP 셍성을 억제한다.
도 7: CPI-444는 활성화된 T 세포로부터 IL-2 및 IFNγ를 회복시킨다. 일차 인간 PBMC를 A2Ar 아고니스트(NECA 또는 CGS21680, 1 ㎛)의 존재 하에서 1시간 동안 배양하여 면역 세포 기능에 대한 아데노신의 효과를 자극하였다. 그 다음, 정제된 항-CD3 단일클론 항체 및 항-CD28 단일클론 항체(1 ㎍/㎖)를 첨가하여 48시간 동안 T 세포를 활성화시킨다. NECA 및 CGS21680은 Th1 사이토카인 IL-1 및 IFNγ의 방출을 억제하여, 아데노신 신호전달의 면역억제 효과를 모방하였다. CPI-444(1 μM)에 의한 A2AR의 차단은 NECA 및 CGS21680의 면역억제 효과를 중화시켰고 IL-2 및 IFNγ 분비를 외생성 아데노신 신호전달의 부재 하에서 관찰된 수준(DMSO 대조군)까지 다시 회복시켰다.
도 8: CPI-444는 시험관 내에서 종양 세포 증식에 영향을 미치지 않는다.
도 9: CPI-444는 CD4⁺ T 세포에서 pERK를 회복시킨다.
도 10: CPI-444는 B 세포에서 pCREB 유도를 방해한다.
도 11: CPI-444는 국소 림프절에서 EL4 종양 성장을 억제한다.
도 12: CPI-444는 MC38 종양의 성장을 억제한다.
도 13: CT26 모델: 조합 치료(Combo)는 80% 마우스에서 장기간 생존을 연장한다. 종양이 이식된 날(0일째 날)과 동일한 날에 대조군 비히클(하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린의 40% 용액) 또는 CPI-444(100 mg/kg)의 경구 투여를 시작하였다. 치료를 12일 동안 계속 수행하였다. 비히클 대조군 내의 절반의 마우스들뿐만 아니라 CPI-444 치료군 내의 절반의 마우스들도 7일째 날, 9일째 날, 11일째 날 및 13일째 날에 항-PD-1 mAb(RMP1-14, 100 ㎍/마우스, 복강내)를 제공받았다. 항-PD-1 또는 CPI-444의 투여는 종양 성장의 억제를 야기하였으나, 종양은 어느 치료에 의해서도 완전히 박멸되지 않았다. 항-PD-1과 함께 CPI-444의 투여는 9마리의 마우스들 중 8마리의 마우스들에서 종양을 안정화시키거나 제거함으로써, 마지막 용량의 CPI-444 또는 항-PD-1 항체 투여 후 3주 초과의 기간 동안 전체 생존을 개선시켰다.
도 14a 및 14b: MC38 모델: CPI-444는 30%의 마우스들에서 종양을 제거한다. 조합 치료는 50%의 마우스들에서 종양을 제거한다. MC38 마우스 결장암 세포를 동계 C57Bl/6 마우스의 등에 이식하였다. 종양이 이식된 날(0일째 날)과 동일한 날에 비히클 대조군 또는 CPI-444(100 mg/kg)의 경구 투여를 시작하였다. 치료를 12일 동안 계속 수행하였다. 비히클 대조군 내의 절반의 마우스들뿐만 아니라 CPI-444 치료군 내의 절반의 마우스들도 7일째 날, 10일째 날, 13일째 날 및 16일째 날에 항-PD-L1 mAb(10F.9G2, 200 ㎍/마우스, 복강내)를 제공받았다. 항-PD-L1 또는 CPI-444의 투여는 종양 성장을 억제하였으나, 종양은 어느 치료에 의해서도 완전히 박멸되지 않았다. 대조적으로, 항-PD-L1과 함께 CPI-444의 투여는 10마리의 마우스들 중 5마리의 마우스들에서 종양을 안정화시켰거나 제거하였다.
도 15a 및 15b: MC38 모델: CPI-444는 30%의 마우스들에서 종양을 제거하였다. 100%가 재챌린지(rechallenge)로부터 보호되었다. CPI-444 용량 반응 연구(도 15a)의 말기에 완전한 종양 성장 억제를 달성한 9마리의 마우스들을 추가 6주 동안 재발의 징후에 대해 모니터링하였다. 종양 성장이 관찰되지 않았는데, 이 결과는 종양이 완전히 제거되었다는 것을 시사한다. MC38 종양 세포를 새로 이식함으로써 이들 마우스들을 챌린징하였다. 재챌린지 후 처음 5일 이내에 약간의 종양 성장이 관찰되었으나, 종양은 다음 15일에 걸쳐 모든 9마리의 마우스들에서 완전히 거부되었다(도 15b). 특히, 종양 제거는 임의의 추가 CPI-444 치료의 부재 하에서 일어났다. 이 결과는 CPI-444가 지속가능한 전신 항종양 면역 기억을 이끌어낼 수 있다는 것을 명확히 입증한다.
도 16a 및 16b: MC38 모델: 확립된 종양은 9마리의 마우스들 중 8마리의 마우스들에서 제거되었다. 도 16a: MC38 결장암 세포를 동계 C57BL/6 마우스의 등에 이식하였다. 마우스들을 표시된 바와 같이 CPI-444(100 mg/kg), 항-PD-L1 (10F.9G2, 200 ㎍) 또는 적절한 대조군으로 치료하였다. 모든 치료법들은 종양 성장을 억제하였으나, CPI-444가 항-PD-L1 전에 또는 항-PD-L1과 동시에 투여되었을 때 치료 효능이 최적이었다(도 16b). CPI-444와 항-PD-L1의 조합은 확립된 종양에 대해 시작되었을 때(7일째 날) 특히 효과적이었고 9마리의 마우스들 중 8마리의 마우스들에서 완전한 종양 제거를 야기하였다.
도 17: MC38 결장암: 투약법의 밑그림: CPI-444 및 항-PD-L1의 최적 순서를 결정한다.
도 18a 및 18b: MC38 결장암: 모든 치료들을 7일째 날(확립된 종양)에 시작하였다. 종양 부피의 크기(도 18a). 투약법의 밑그림(도 18b).
도 19a 및 19b: 치료된 대상체에서의 T 세포 활성화. 유동 분석을 위해 주기 1, 2, 4 및 8의 1일째 날에 전혈을 채취하였다. PD-1+(도 19a) 또는 CD45RA-(기억/이펙터 세포)(도 19b)로 염색된 CD4 및 CD8 T 세포의 퍼센트가 표시되어 있다. 각각의 선은 시간에 따라 단일 대상체를 표시한다. CPI-444 치료는 단일 약제 코호트 및 조합 코호트에서 PD-1+/CD8+ 및 기억 세포 빈도를 증가시키는데, 이 결과는 T 세포 매개 면역의 활성화를 암시한다.
도 20a 내지 20c: CPI-444는 T 세포 레퍼토리의 변화와 관련되어 있다. 주기 1 및 2의 1일째 날에 전혈을 채취하였고 PBMC를 준비하였다. PBMC로부터 DNA를 추출하고 적응 생명공학으로 TCRβ 레퍼토리에 대해 시퀀싱하였다. 단일 약제 CPI-444를 사용한 치료에 대한 반응으로 기존 T 세포 클론 및 신규 T 세포 클론의 증폭이 관찰된다(도 20a). 모리시타(Morisita) 지수는 T 세포 레퍼토리 유사성을 측정하여, PBMC 투약 전과 후를 비교한다. 1의 모리시타 지수는 동일성에 해당함으로써, 종단적 변화의 부재를 표시한다. 단일 약제 코호트 및 조합 코호트에서의 모리시타 지수 분포(도 20b). 코호트에 따라 모리시타 지수를 보여주는 그래프(도 20c). CPI-444는 단일 약제 CPI-444로 치료받은 일부 환자들, 및 Tecentriq^®와 함께 CPI-444로 치료받은 일부 환자들에서 TCR 레퍼토리의 강한 변화를 유도한다. 변화는 주로 TCR 클론 증폭(클론성)에 의해 유도되었다.
도 21a 내지 21c: PD-L1 상태 및 선행 항-PD-1 치료 상태에 의한 효능. 질환은 항-PD-L1 미감작 및 불응성 종양뿐만 아니라 환자 PD-L1+ 및 PD-L1- 종양에서도 안정하다(도 21a 및 21b). 니볼루맙(Nivolumab) 불응성 폐암 환자에서의 종양 퇴행(단일 약제 CPI-444 100 mg 비경구 BID x28일/주기)(도 21c). 도 21c에서, 환자의 모리시타 지수는 0.84이었고, 치료 후 증가된 클론성이 관찰되었다.
도 22a 내지 22c: TCR 레퍼토리와 효능 사이의 관계. TCR 레퍼토리 변화는 선행 항-PD-1 요법에 대한 미감작 및 불응성을 가진 환자들 사이에 유사하고 효능과 관련되어 있을 수 있다(도 22a). 도 22b는 모리시타 지수에 대해 작도된 기준에 비해 종양 크기의 변화를 보여준다. 도 22c는 기준 클론성에 대해 작도된 기준에 비해 종양 크기의 변화를 보여준다.
도 23a 내지 23c: CPI-444 효능은 CD8+ T 세포를 요구한다. MC38 마우스 결장암 세포를 동계 C57BL/6 마우스의 등에 이식하였다. 종양을 이식한 지(0일째 날) 7일 후 대조군 비히클 또는 CPI-444(100 mg/kg)의 경구 투여를 시작하였다(도 23c). 치료를 9일 초과의 기간 동안 계속 수행하였다(도 23c). 비히클 대조군 내의 절반의 마우스들뿐만 아니라 CPI-444 치료군 내의 절반의 마우스들도 7일째 날, 10일째 날, 13일째 날 및 16일째 날에 항-PD-L1 mAb(10F.9G2, 200 ㎍/마우스, 복강내)를 제공받았다(도 23c). 100 ㎍의 항-mCD4(클론 GK1.5) 및/또는 500 ㎍의 항-mCD8(클론 53-6.72)을 6일째 날에 투여하였다. T 세포 고갈을 유동 분석으로 검증하였다. 도 23a 및 23b는 투약 코호트에 대한 이식 이후 상이한 시점에서 종양 부피를 보여준다. 이 결과는 CD8+ T 세포가 단독으로 사용되거나 항-PD-L1과 함께 사용된 CPI-444의 효능을 위해 요구된다는 것을 암시한다.
도 24: CREB 인산화에 있어서 CPI-444의 역할을 보여주는 도식.
도 25: 합성 아데노신 유사체인 5'-N-에틸카복스아미도-아데노신(NECA), 즉 NECA가 전혈에서 CREB를 활성화시킨다는 것을 시사하는 그래프.
도 26: CPI-444 투약에 있어서 pCREB 유도의 약물동력학적 시간 경과를 보여주는 도식. pCREB 어세이를 투약 전 1일째 날에 수행하고; 14일째 날에 PK 시간 경과에 따라 수행한다. 사용된 농도는 50 mg BID, 100 mg BID, 및 200 mg QD이다.
도 27: 14일 동안 200 QD CPI-444를 제공받은 대상체 내의 B 세포에서의 pCREB 유도를 도표로 보여주는 일련의 그래프. 트로프(Trough)는 도 26에서 확인된 약물동력학적 트로프를 지칭한다.
도 28: 14일 동안 50 mg BID CPI-444 + 아테졸리주맙을 제공받은 대상체 내의 B 세포에서의 pCREB 유도를 도표로 보여주는 일련의 그래프. 트로프는 도 26에서 확인된 약물동력학적 트로프를 지칭한다.
도 29: CPI-444만을 제공받은 대상체 및 CPI-444와 아테졸리주맙의 조합 요법을 제공받은 대상체에 대해 아데노신 수용체 길항제 치료 전, 및 14일의 치료 후 트로프, 1.5시간, 3시간, 5시간 및 8시간 시점에서 NECA의 상이한 농도에서 B 세포 내의 CREB 인산화를 보여주는 그래프.
도 30: CPI-444만을 제공받은 대상체(대상체 100301: 200 mg QD CPI-444; 및 대상체 100303: 100 mg BID CPI-444) 및 CPI-444와 아테졸리주맙의 조합 요법을 제공받은 대상체(대상체 100302: 50 mg BID CPI-444 + 아테졸리주맙; 및 대상체 100402: 50 mg BID CPI-444 + 아테졸리주맙)에 대해 14일의 아데노신 수용체 길항제 치료 후 트로프, 1.5시간, 3시간, 5시간 및 8시간 시점에서 NECA의 상이한 농도에서 기준 신호전달에 비해 B 세포 내의 CREB 인산화의 억제를 보여주는 그래프.
도 31: CPI-444만을 제공받은 대상체(14일 동안 200 QD CPI-444) 및 CPI-444와 아테졸리주맙의 조합 요법을 제공받은 대상체(14일 동안 (50 BID CPI-444 + 아테졸리주맙)에 대해 트로프, 1.5시간, 3시간, 5시간 및 8시간 시점에서 NECA의 상이한 농도에서 T 세포 내의 CREB 인산화를 보여주는 그래프.
도 32: 1/1B 상 임상시험 디자인. 1 단계는 바이오마커 목적이 1) 약물력학 어세이를 이용하여 용량 선택 및 일정을 알려주고(pCREB 및 면역 활성화 마커), 2) 일련의 말초 혈액 및 종양 생검 샘플에서 효능, 예를 들면, 면역 활성화와 바이오마커 사이의 관계를 조사하는 것임을 보여준다.
도 33a 및 33b: CPI-444는 치료받은 대상체에서 A2AR을 차단한다. 전혈을 치료 전 1일째 날에 채취하고, 14일째 날에 투약 전 및 투약 후 1.5시간, 3시간, 5.5시간 및 8시간 시점에서 채취하였다. 혈액을 아데노신 유사체(NECA)로 활성화시킨 후, 유세포분석을 위해 세포내 인-CREB(pCREB) 및 세포 계통 마커에 대해 염색하였다. 14일째 날 각각의 시점에서, NECA에 의해 유도된 pCREB의 퍼센트 억제는 기준에 비해 상대적인 것이다. 도 33a는 기준 수준에 비해 pCREB의 억제를 시간에 따라 보여주는 그래프이다. 완전하고 지속된 억제는 100 mg BID 단일 약제 CPI-444로 치료받은 7명의 환자들 중 7명의 환자들에서 확인되었다. 가변 억제는 200 mg QD 코호트 및 50 mg BID 코호트에서 확인되었다. 도 33b는 혈장 CPI-444의 상이한 농도에서 기준에 비해 pCREB의 억제를 보여준다. PK/PD 분석은 2 단계 용량 확대 코호트에 대한 최적 용량으로서 100 mg BID를 뒷받침한다. A2AR 경로는 2000 ng/㎖ 초과의 CPI-444 노출에서 완전히 억제된다.
도 34a 내지 34d: 14일째 날의 8시간 경과에 걸쳐 B 세포에서의 pCREB 퍼센트 억제를 보여주는 그래프. 각각의 선은 단일 환자를 나타내고, 각각의 그래프는 임상시험의 1 단계에서 사용된 상이한 용량을 나타낸다. 도 34a는 50 mg BID의 CPI-444를 제공받은 환자들 내의 B 세포에서의 pCREB 퍼센트 억제를 보여준다. 도 34b는 100 mg BID의 CPI-444를 제공받은 환자들 내의 B 세포에서의 pCREB 퍼센트 억제를 보여준다. 도 34c는 200 QD의 CPI-444를 제공받은 환자 내의 B 세포에서의 pCREB 퍼센트 억제를 보여준다. 100 mg BID 코호트 내의 대다수 환자들은 트로프에서 높은 pCREB 억제를 나타내고 그들의 아침 용량을 복용한 후 거의 완전한 억제를 나타낸다. 도 34d는 트로프(0시간)와 피크(3시간) 사이에 퍼센트 억제의 변화를 보여주는 점도표이다. 100 mg BID 투약 군에서 트로프부터 피크까지 거의 변동이 없으므로, 100 mg BID는 연속적인 기능적 억제에 적절한 용량이다. 50 mg BID는 지속된 억제를 위해 충분히 높지 않고, 200 mg QD 용량은 높은 피크 수준을 달성하나, CPI-444가 하루에 1회 투여되기 때문에 트로프에서 유지되지 않는다.
도 35a 및 35b: 혈장 수준의 CPI-444에 의한 CREB 인산화의 퍼센트 억제. 도 35a 및 35b에서 각각의 점은 단일 대상체로부터의 단일 시점을 나타낸다. 2,000 ng/㎖ 초과의 혈장 수준의 경우, 거의 완전한 억제가 B 세포(도 35a) 및 CD4+ T 세포(도 35b)에서 관찰되었다.
도 36: pCREB 억제는 B 세포와 CD4+ T 세포 사이에 상호관련되어 있다. 각각의 점은 단일 대상체에 대한 단일 시점을 나타낸다. x-축은 B 세포에서의 pCREB 퍼센트 억제를 보여주고, y-축은 CD4+ T 세포에서의 pCREB 퍼센트 억제를 보여준다. B 세포에서의 억제와 CD4+ T 세포에서의 억제 사이에 강한 상관관계가 있다.

정의

본 발명의 다양한 실시양태들 및 양태들이 본원에 제시되어 있고 기재되어 있지만, 이러한 실시양태들 및 양태들은 예로써만 제공된다는 것은 당분야에서 숙련된 자에게 자명할 것이다. 본 발명을 벗어나지 않으면서 다수의 변경, 변화 및 치환이 당분야에서 숙련된 자에게 인식될 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안들이 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있다는 것을 이해해야 한다.

본원에서 사용된 단락 제목은 조직화 목적만을 위한 것이고 기재된 보호대상을 한정하는 것으로서 해석되어서는 안 된다. 특허, 특허출원, 기사, 교재, 매뉴얼 및 논문을 포함하나 이들로 한정되지 않는, 본원에서 인용된 모든 문헌들 또는 문헌의 일부는 임의의 목적을 위해 전체로서 본원에 명확히 참고로 도입된다.

본원에서 사용된 약어는 화학 및 생물학 분야 내에서 그들의 통상적인 의미를 가진다. 본원에 기재된 화학구조 및 화학식은 화학 분야에서 공지되어 있는 화학적 원자가의 표준 규칙에 따라 구축되어 있다.

치환기들이 좌측에서 우측으로 작성된 그들의 통상적인 화학식으로 특정되어 있는 경우, 이들은 구조를 우측에서 좌측으로 작성함으로써 생성될 화학적으로 동일한 치환기들을 동등하게 포괄한다. 예를 들면, -CH₂O-는 -OCH₂-와 동등하다.

달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 용어 "알킬"은 전체적으로 포화될 수 있거나, 단일불포화될 수 있거나 다중불포화될 수 있고 표기된 탄소 원자 수를 가진 2가 라디칼 및 다가 라디칼을 포함할 수 있는 직선(즉, 비분지된) 또는 분지된 비환형 탄소 쇄(또는 탄소), 또는 이들의 조합을 의미한다(즉, C₁-C₁₀은 1개 내지 10개의 탄소를 의미한다). 포화된 탄화수소 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, (사이클로헥실)메틸, 이들의 동족체 및 이성질체, 예를 들면, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등과 같은 기가 있으나 이들로 한정되지 않는다. 불포화된 알킬 기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 가진 알킬 기이다. 불포화된 알킬 기의 예로는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1-프로피닐, 3-프로피닐, 3-부티닐 및 고차 동족체 및 이성질체가 있으나 이들로 한정되지 않는다. 알콕시는 산소 링커(-O-)를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 알킬이다. 알킬 모이어티는 알케닐 모이어티일 수 있다. 알킬 모이어티는 알키닐 모이어티일 수 있다. 알킬 모이어티는 전체적으로 포화될 수 있다. 알케닐은 하나 이상의 이중 결합 이외에 하나 초과의 이중 결합 및/또는 하나 이상의 삼중 결합을 포함할 수 있다. 알키닐은 하나 이상의 삼중 결합 이외에 하나 초과의 삼중 결합 및/또는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다.

달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 용어 "알킬렌"은 -CH₂CH₂CH₂CH₂-로 예시되나 이것으로 한정되지 않는, 알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌) 기는 1개 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이고, 이 때 10개 이하의 탄소 원자를 가진 이러한 기가 본 발명에서 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자를 가진 보다 더 짧은 쇄 알킬 또는 알킬렌 기이다. 달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 용어 "알케닐렌"은 알켄으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.

달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체로 또는 또 다른 용어와 함께 용어 "헤테로알킬"은 적어도 하나의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들면, O, N, P, Si 및 S)를 포함하는 안정한 직선 또는 분지된 비환형 쇄, 또는 이들의 조합을 의미하고, 이 때 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의적으로 사차화될 수 있다. 헤테로원자(들)(예를 들면, O, N, P, S 및 Si)는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치, 또는 알킬 기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치에 배치될 수 있다. 예로는 -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂, -S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃, -CH=CH-N(CH₃)-CH₃, -O-CH₃, -O-CH₂-CH₃ 및 -CN이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 최대 2개 또는 3개의 헤테로원자들이 연속될 수 있다(예를 들면, -CH₂-NH-OCH₃ 및 -CH₂-O-Si(CH₃)₃). 헤테로알킬 모이어티는 1개의 헤테로원자(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 임의적으로 2개의 상이한 헤테로원자들(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)을 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 임의적으로 3개의 상이한 헤테로원자들(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)을 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 임의적으로 4개의 상이한 헤테로원자들(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)을 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 임의적으로 5개의 상이한 헤테로원자들(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)을 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 임의적으로 최대 8개의 상이한 헤테로원자들(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)을 포함할 수 있다. 달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체로 또는 또 다른 용어와 함께 용어 "헤테로알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 헤테로알킬을 의미한다. 헤테로알케닐은 하나 이상의 이중 결합 이외에 임의적으로 하나 초과의 이중 결합 및/또는 하나 이상의 삼중 결합을 포함할 수 있다. 달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체로 또는 또 다른 용어와 함께 용어 "헤테로알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는 헤테로알킬을 의미한다. 헤테로알키닐은 하나 이상의 삼중 결합 이외에 임의적으로 하나 초과의 삼중 결합 및/또는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다.

유사하게, 달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 용어 "헤테로알킬렌"은 -CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂- 및 -CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-로 예시되나 이들로 한정되지 않는, 헤테로알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌 기의 경우, 헤테로원자는 쇄 말단들 중 어느 하나 또는 둘 다를 점유할 수도 있다(예를 들면, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 추가로, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 결합 기의 경우, 결합 기의 배향은 결합 기의 식이 작성되는 방향에 의해 내포되지 않는다. 예를 들면, 식 -C(O)₂R'-은 -C(O)₂R'- 및 -R'C(O)₂- 둘 다를 나타낸다. 전술된 바와 같이, 본원에서 사용된 헤테로알킬 기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 기, 예컨대, -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R", -OR', -SR' 및/또는 -SO₂R'를 포함한다. 특정 헤테로알킬 기가 언급된 후 "헤테로알킬"이 언급되어 있는 경우, 우, 예컨대, -NR'R" 등의 경우, 용어 헤테로알킬과 -NR'R"는 중복되지 않거나 상호 배타적이지 않다는 것이 이해될 것이다. 오히려, 특정 헤테로알킬 기는 더 명료하게 하기 위해 언급된다. 따라서, 용어 "헤테로알킬"은 본원에서 특정 헤테로알킬 기, 예컨대, -NR'R" 등을 배제하는 것으로서 해석되어서는 안 된다.

달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체로 또는 다른 용어와 함께 용어 "사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬"은 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 비방향족 고리형 버전을 의미하고, 이 때 고리 또는 고리들을 구성하는 탄소는 비-수소 원자와의 결합에 참여하는 모든 탄소 원자가들로 인해 반드시 수소에 결합될 필요는 없다. 추가로, 헤테로사이클로알킬의 경우, 헤테로원자는 헤테로환이 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치를 점유할 수 있다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 3-하이드록시-사이클로부트-3-에닐-1,2, 디온, 1H-1,2,4-트리아졸릴-5(4H)-온, 4H-1,2,4-트리아졸릴 등이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 헤테로사이클로알킬의 예로는 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 "사이클로알킬렌" 및 "헤테로사이클로알킬렌"은 각각 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클로알킬 모이어티는 1개의 고리 헤테로원자(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 모이어티는 임의적으로 2개의 상이한 고리 헤테로원자들(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)을 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 모이어티는 임의적으로 3개의 상이한 고리 헤테로원자들(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)을 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 모이어티는 임의적으로 4개의 상이한 고리 헤테로원자들(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)을 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 모이어티는 임의적으로 5개의 상이한 고리 헤테로원자들(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)을 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 모이어티는 임의적으로 최대 8개의 상이한 고리 헤테로원자들(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)을 포함할 수 있다.

달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하기 위한 것이다. 예를 들면, 용어 "할로(C₁-C₄)알킬"은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

달리 언급되어 있지 않은 한, 용어 "아실"은 R이 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인 -C(O)R을 의미한다.

달리 언급되어 있지 않은 한, 용어 "아릴"은 단일 고리일 수 있거나, 함께 융합되어 있거나(즉, 융합된 고리 아릴) 또는 공유결합되어 있는 다수의 고리들(바람직하게는 1개 내지 3개의 고리)일 수 있는 다중불포화된 방향족 탄화수소 치환기를 의미한다. 융합된 고리 아릴은 함께 융합된 다수의 고리들을 지칭하고, 이 때 융합된 고리들 중 적어도 하나는 아릴 고리이다. 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 헤테로원자, 예컨대, N, O 또는 S를 함유하는 아릴 기(또는 고리)를 지칭하고, 이 때 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의적으로 사차화된다. 따라서, 용어 "헤테로아릴"은 융합된 고리 헤테로아릴 기(즉, 융합된 고리들 중 적어도 하나가 헤테로방향족 고리인, 함께 융합된 다수의 고리들)를 포함한다. 5,6-융합된 고리 헤테로아릴렌은 함께 융합된 2개의 고리들을 지칭하고, 이 때 하나의 고리는 5개의 구성원을 갖고 다른 하나의 고리는 6개의 구성원을 갖고, 적어도 하나의 고리는 헤테로아릴 고리이다. 마찬가지로, 6,6-융합된 고리 헤테로아릴렌은 함께 융합된 2개의 고리들을 지칭하고, 이 때 하나의 고리는 6개의 구성원을 갖고 다른 하나의 고리는 6개의 구성원을 갖고, 적어도 하나의 고리는 헤테로아릴 고리이다. 6,5-융합된 고리 헤테로아릴렌은 함께 융합된 2개의 고리들을 지칭하고, 이 때 하나의 고리는 6개의 구성원을 갖고 다른 하나의 고리는 5개의 구성원을 갖고, 적어도 하나의 고리는 헤테로아릴 고리이다. 헤테로아릴 기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 기의 비-한정적 예로는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴이 있다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템들 각각에 대한 치환기는 하기 허용가능한 치환기들의 군으로부터 선택된다. 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은 각각 아릴 및 헤테로아릴로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 아릴 및 헤테로아릴 기의 비-한정적 예로는 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 티에닐, 푸라닐, 인돌릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 티아나프타닐, 피롤로피리디닐, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 피리도피라지닐, 퀴나졸리노닐, 벤조이속사졸릴, 이미다조피리디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 페닐, 나프틸, 비페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴티에닐, 피리딜, 피리미딜, 벤조티아졸릴, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸로피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴놀릴이 있다. 상기 예들은 치환될 수 있거나 비치환될 수 있고 상기 각각의 헤테로아릴 예의 2가 라디칼은 헤테로아릴렌의 비-한정적 예이다. 헤테로아릴 모이어티는 1개의 고리 헤테로원자(예를 들면, O, N 또는 S)를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 임의적으로 2개의 상이한 고리 헤테로원자들(예를 들면, O, N 또는 S)을 포함할 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 임의적으로 3개의 상이한 고리 헤테로원자들(예를 들면, O, N 또는 S)를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 임의적으로 4개의 상이한 고리 헤테로원자들(예를 들면, O, N 또는 S)을 포함할 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 임의적으로 5개의 상이한 고리 헤테로원자들(예를 들면, O, N 또는 S)을 포함할 수 있다. 아릴 모이어티는 단일 고리를 가질 수 있다. 아릴 모이어티는 임의적으로 2개의 상이한 고리들을 가질 수 있다. 아릴 모이어티는 임의적으로 3개의 상이한 고리들을 가질 수 있다. 아릴 모이어티는 임의적으로 4개의 상이한 고리들을 가질 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 1개의 고리를 가질 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 임의적으로 2개의 상이한 고리들을 가질 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 임의적으로 3개의 상이한 고리들을 가질 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 임의적으로 4개의 상이한 고리들을 가질 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 임의적으로 5개의 상이한 고리들을 가질 수 있다.

융합된 고리 헤테로사이클로알킬-아릴은 헤테로사이클로알킬에 융합된 아릴이다. 융합된 고리 헤테로사이클로알킬-헤테로아릴은 헤테로사이클로알킬에 융합된 헤테로아릴이다. 융합된 고리 헤테로사이클로알킬-사이클로알킬은 사이클로알킬에 융합된 헤테로사이클로알킬이다. 융합된 고리 헤테로사이클로알킬-헤테로사이클로알킬은 또 다른 헤테로사이클로알킬에 융합된 헤테로사이클로알킬이다. 융합된 고리 헤테로사이클로알킬-아릴, 융합된 고리 헤테로사이클로알킬-헤테로아릴, 융합된 고리 헤테로사이클로알킬-사이클로알킬, 또는 융합된 고리 헤테로사이클로알킬-헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 비치환될 수 있거나 본원에 기재된 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "옥소"는 탄소 원자에 이중 결합된 산소를 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "알킬설포닐"은 식 -S(O₂)-R'를 가진 모이어티를 의미하고, 이 때 R'는 상기 정의된 바와 같은 치환된 또는 비치환된 알킬 기이다. R'는 특정된 수의 탄소를 가질 수 있다(예를 들면, "C₁-C₄ 알킬설포닐").

상기 용어들(예를 들면, "알킬", "헤테로알킬", "사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴") 각각은 표시된 라디칼의 치환된 형태 및 비치환된 형태 둘 다를 포함한다. 각각의 종류의 라디칼에 대한 바람직한 치환기는 이하에 제공된다.

(종종 알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클로알케닐로서 지칭된 기들을 포함하는) 알킬 및 헤테로알킬 라디칼에 대한 치환기는 0부터 (2m'+1)까지 이르는 수의 -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', 할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)₂R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R", -NRSO₂R', -NR'NR"R"', -ONR'R", -NR'C=(O)NR"NR"'R"", -CN 및 -NO₂(그러나, 이들로 한정되지 않음)로부터 선택된 다양한 기들 중 하나 이상의 기일 수 있고, 이 때 m'는 이러한 라디칼에서 탄소 원자의 총 수이다. R, R', R", R"' 및 R""는 각각 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴), 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시 기, 또는 아릴알킬 기를 지칭한다. 본 발명의 화합물이 하나 초과의 R 기를 포함할 때, 예를 들면, R 기들 각각은 이들 기들 중 하나 초과의 기가 존재할 때 각각 R', R", R"' 및 R"" 기로서 독립적으로 선택된다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 부착될 때, 이들은 질소 원자와 조합되어 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들면, -NR'R"는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 치환기의 상기 논의로부터, 당분야에서 숙련된 자는 용어 "알킬"이 수소 기 이외의 기에 결합된 탄소 원자를 포함하는 기, 예컨대, 할로알킬(예를 들면, -CF₃ 및 -CH₂CF₃) 및 아실(예를 들면, -C(O)CH₃, -C(O)CF₃, -C(O)CH₂OCH₃ 등)을 포함하기 위한 것임을 이해할 것이다.

알킬 라디칼에 대해 기재된 치환기와 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 치환기는 변경되고, 예를 들면, 0부터 방향족 고리 시스템 상의 개방 원자가의 총수까지 이르는 수의 -OR', -NR'R", -SR', 할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)₂R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R", -NRSO₂R', -NR'NR"R"', -ONR'R", -NR'C=(O)NR"NR"'R"", -CN, -NO₂, -R', -N₃, -CH(Ph)₂, 플루오로(C₁-C₄)알콕시, 및 플루오로(C₁-C₄)알킬로부터 선택되고, 이 때 R', R", R"' 및 R""는 바람직하게는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 화합물이 하나 초과의 R 기를 포함할 때, 예를 들면, 각각의 R 기는 이들 기들 중 하나 초과의 기가 존재할 때 각각 R', R", R"' 및 R"" 기로서 독립적으로 선택된다.

2개 이상의 치환기들은 임의적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 기를 형성하도록 연결될 수 있다. 이러한 소위 고리 형성 치환기는 전형적으로 고리형 기본 구조에 부착된 상태로 발견되지만, 반드시 그러한 것은 아니다. 한 실시양태에서, 고리 형성 치환기는 기본 구조의 인접 구성원에 부착된다. 예를 들면, 고리형 기본 구조의 인접 구성원에 부착된 2개의 고리 형성 치환기들은 융합된 고리 구조를 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 고리 형성 치환기는 기본 구조의 단일 구성원에 부착된다. 예를 들면, 고리형 기본 구조의 단일 구성원에 부착된 2개의 고리 형성 치환기들은 스피로고리형 구조를 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 고리 형성 치환기는 기본 구조의 비-인접 구성원에 부착된다.

아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자들 상의 치환기들 중 2개의 치환기들은 임의적으로 식 -T-C(O)-(CRR')_q-U-의 고리를 형성할 수 있고, 이 때 T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 3의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자들 상의 치환기들 중 2개의 치환기들은 임의적으로 식 -A-(CH₂)_r-B-의 치환기로 대체될 수 있고, 이 때 A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 4의 정수이다. 이로써 형성된 새로운 고리의 단일 결합들 중 1개의 단일 결합은 임의적으로 이중 결합으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자들 상의 치환기들 중 2개의 치환기들은 임의적으로 식 -(CRR')_s-X'-(C"R"R"')_d-의 치환기로 대체될 수 있고, 이 때 s 및 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X'는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- 또는 -S(O)₂NR'-이다. 치환기 R, R', R" 및 R"'는 바람직하게는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로원자" 또는 "고리 헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S), 인(P) 및 규소(Si)를 포함하기 위한 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이, "치환기"는 하기 모이어티들로부터 선택된 기를 의미한다:

(A) 옥소, 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴; 및

(B) 하기 치환기들로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴:

(i) 옥소, 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴 및 비치환된 헤테로아릴, 및

(ii) 하기 치환기들로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴:

(a) 옥소, 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴 및 비치환된 헤테로아릴, 및

(b) 옥소, 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴 및 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴.

본원에서 사용된 바와 같이, "크기-제한된 치환체" 또는 "크기-제한된 치환기"는 "치환기"에 대해 전술된 모든 치환체들로부터 선택된 기를 의미하고, 이 때 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C₁-C₂₀ 알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C₃-C₈ 사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴은 치환된 또는 비치환된 C₆-C₁₀ 아릴이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환된 또는 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이다.

본원에서 사용된 바와 같이, "저급 치환체" 또는 "저급 치환기"는 "치환기"에 대해 전술된 모든 치환체들로부터 선택된 기를 의미하고, 이 때 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C₁-C₈ 알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2원 내지 8원 헤테로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C₃-C₇ 사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴은 치환된 또는 비치환된 C₆-C₁₀ 아릴이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환된 또는 비치환된 5원 내지 9원 헤테로아릴이다.

일부 실시양태에서, 본원의 화합물에 기재된 각각의 치환된 기는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 보다 구체적으로, 일부 실시양태에서, 본원의 화합물에 기재된 각각의 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 사이클로알킬렌, 치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 아릴렌 및/또는 치환된 헤테로아릴렌은 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 다른 실시양태에서, 이들 기들 중 적어도 하나 또는 전부는 적어도 하나의 크기-제한된 치환기로 치환된다. 다른 실시양태에서, 이들 기들 중 적어도 하나 또는 전부는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.

본원의 화합물의 다른 실시양태에서, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C₁-C₂₀ 알킬일 수 있고/있거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C₃-C₈ 사이클로알킬이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴은 치환된 또는 비치환된 C₆-C₁₀ 아릴이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환된 또는 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이다. 본원의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬렌은 치환된 또는 비치환된 C₁-C₂₀ 알킬렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 C₃-C₈ 사이클로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴렌은 치환된 또는 비치환된 C₆-C₁₀ 아릴렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌은 치환된 또는 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴렌이다.

일부 실시양태에서, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C₁-C₈ 알킬이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2원 내지 8원 헤테로알킬이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C₃-C₇ 사이클로알킬이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴은 치환된 또는 비치환된 C₆-C₁₀ 아릴이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환된 또는 비치환된 5원 내지 9원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬렌은 치환된 또는 비치환된 C₁-C₈ 알킬렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 2원 내지 8원 헤테로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 C₃-C₇ 사이클로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴렌은 치환된 또는 비치환된 C₆-C₁₀ 아릴렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌은 치환된 또는 비치환된 5원 내지 9원 헤테로아릴렌이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 실시예 단락, 도면 또는 표에 기재된 화학적 종이다.

용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에 기재된 화합물 상에서 발견된 특정 치환기에 따라 상대적으로 무독성 산 또는 염기에 의해 제조된 활성 화합물의 염을 포함하기 위한 것이다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성을 띤 작용기를 함유할 때, 이러한 화합물의 중성 형태를 순수한 상태로 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시킴으로써 염기 부가 염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염이 있다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성을 띤 작용기를 함유할 때, 이러한 화합물의 중성 형태를 순수한 상태로 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 원하는 산과 접촉시킴으로써 산 부가 염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 예로는 무기 산, 예컨대, 염화수소산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등으로부터 유도된 염뿐만 아니라, 상대적으로 무독성을 띤 유기 산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 젖산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 구연산, 주석산, 메탄설폰산 등으로부터 유도된 염도 있다. 아미노산의 염, 예컨대, 아르기네이트 등, 및 유기 산, 예컨대, 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등의 염도 포함된다(예를 들면, 문헌(Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)) 참조). 본 발명의 일부 특정 화합물들은 이 화합물들이 염기 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있게 하는 염기성 작용기 및 산성 작용기 둘 다를 함유한다. 당분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있는 다른 약학적으로 허용가능한 담체는 본 발명에 적합하다. 염은 수성 또는 다른 양성자성 용매에서 상응하는 유리 염기 형태보다 더 강한 가용성을 갖는 경향을 나타낸다. 다른 경우, 제제는 사용 전에 완충제와 조합되는, pH 범위 4.5 내지 5.5의 1 mM 내지 50 mM 히스티딘, 0.1% 내지 2% 수크로스 및 2% 내지 7% 만니톨 중의 동결건조된 분말일 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물은 예컨대, 약학적으로 허용가능한 산에 의해 형성된 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 염을 포함한다. 이러한 염의 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트(예를 들면, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트, 또는 라세미체 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물), 석시네이트, 벤조에이트, 및 아미노산, 예컨대, 글루탐산에 의해 형성된 염이 있다. 이들 염은 당분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.

화합물의 중성 형태는 바람직하게는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 모 화합물을 단리함으로써 재생된다. 화합물의 모 형태는 일부 물리적 성질, 예컨대, 극성 용매에서의 가용성 면에서 다양한 염 형태들과 상이하다.

프로드러그 형태일 수 있는 물질(예를 들면, 화합물, 약물, 치료제)이 본원에서 제공된다. 본원에 기재된 화합물의 프로드러그는 선택된 생리학적 조건 하에서 화학적 변화를 용이하게 받음으로써 최종 물질(예를 들면, 화합물, 약물, 치료제)을 제공하는 화합물이다. 추가로, 프로드러그는 생체 외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 물질(예를 들면, 화합물, 약물, 치료제)로 전환될 수 있다. 본원에 기재된 프로드러그는 선택된 생리학적 조건 하에서 화학적 변화를 용이하게 받음으로써 물질(예를 들면, 화합물, 약물, 치료제)을 생물학적 시스템(예를 들면, 대상체)에게 제공하는 화합물을 포함한다.

본 발명의 일부 화합물들은 비용매화된 형태뿐만 아니라, 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하고 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 일부 화합물들은 다수의 결정성 또는 비결정성 형태들로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태들은 본 발명에 의해 고려되는 용도에 있어서 동등하고 본 발명의 범위 내에 있기 위한 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "염"은 본 발명의 방법에서 사용된 화합물의 산 또는 염기 염을 지칭한다. 허용가능한 염의 예시적 예는 무기 산(염화수소산, 브롬화수소산, 인산 등) 염, 유기 산(아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 시트르산 등) 염, 사차 암모늄(메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드 등) 염이다.

본 발명의 일부 화합물들은 비대칭 탄소 원자(광학 또는 키랄 중심) 또는 이중 결합을 갖고; 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 기하 이성질체, 절대 입체화학의 관점에서 (R) 또는 (S), 또는 아미노산의 경우 (D) 또는 (L)로서 정의될 수 있는 입체이성질체 형태, 및 개별 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 화합물은 합성하고/하거나 단리하기에 너무 불안정한 것으로 당분야에서 공지되어 있는 화합물을 포함하지 않는다. 본 발명은 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태로 화합물을 포함하기 위한 것이다. 광학적 활성 (R)-이성질체 및 (S)-이성질체, 또는 (D)-이성질체 및 (L)-이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 사용함으로써 제조될 수 있거나, 통상적인 기법을 이용함으로써 분리될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀성 결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 함유할 때, 달리 특정되어 있지 않은 한, 화합물은 E 기하 이성질체 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "이성질체"는 동일한 수 및 종류의 원자를 가짐으로써 동일한 분자량을 갖되, 원자의 구조적 배열 또는 입체배치 면에서 상이한 화합물을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "호변이성질체"는 평형 상태로 존재하고 한 이성질체 형태로부터 또 다른 이성질체 형태로 용이하게 전환되는 2개 이상의 구조 이성질체들 중 하나를 지칭한다.

본 발명의 일부 화합물들이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 화합물의 모든 이러한 호변이성질체 형태들이 본 발명의 범위 내에 있다는 것은 당분야에서 숙련된 자에게 자명할 것이다.

달리 언급되어 있지 않은 한, 본원에서 묘사된 구조는 그 구조의 모든 입체화학적 형태들, 즉 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 입체배치도 포함하기 위한 것이다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학적 이성질체뿐만 아니라 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물도 본 발명의 범위 내에 있다.

달리 언급되어 있지 않은 한, 본원에서 묘사된 구조는 하나 이상의 동위원소 농축 원자의 존재 면에서만 상이한 화합물도 포함하기 위한 것이다. 예를 들면, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 ¹³C 또는 ¹⁴C 농축 탄소에 의한 탄소의 대체를 제외하고 본 구조를 가진 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다.

본 발명의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 원자들 중 하나 이상의 원자에서 비천연 비율의 원자 동위원소도 함유할 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들면, 삼중수소(³H), 요오드-125(¹²⁵I) 또는 탄소-14(¹⁴C)에 의해 방사성표지될 수 있다. 방사성을 갖던 아니면 갖지 않던 관계없이 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변이체들이 본 발명의 범위 내에 포함된다.

부호 "

"는 화학적 모이어티가 분자 또는 화학식의 나머지 부분에 부착되는 점을 의미한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 R² 및/또는 다른 변수의 다수의 경우들을 포함할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 각각의 변수는 임의적으로 상이할 수 있고 보다 더 큰 명료성을 위해 각각의 기를 구별하도록 적절하게 표지될 수 있다. 예를 들면, 각각의 R²가 상이한 경우, 이들은 예를 들면, 각각 R^2.1, R^2.2, R^2.3 및/또는 R^2.4로서 지칭될 수 있고, 이 때 R²의 정의는 R^2.1, R^2.2, R^2.3 및/또는 R^2.4에 의해 가정된다. R²의 정의 내에서 사용된 변수, 및/또는 다수의 경우들에서 등장하고 상이한 다른 변수들은 유사하게 보다 더 큰 명료성을 위해 각각의 기를 구별하도록 적절하게 표지될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 본원(예를 들면, 한 양태, 실시양태, 실시예, 청구항, 표, 반응식, 도식 또는 도면)에 기재된 화합물이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 단수형 용어는 하나 이상을 의미한다. 추가로, 본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "로 치환된"은 특정된 기가 나열된 치환기들 중 하나 이상의 임의의 치환기 또는 모든 치환기들로 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들면, 기, 예컨대, 알킬 또는 헤테로아릴 기가 "비치환된 C₁-C₂₀ 알킬 또는 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬로 치환된" 경우, 상기 기는 하나 이상의 비치환된 C₁-C₂₀ 알킬 및/또는 하나 이상의 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬을 함유할 수 있다.

모이어티가 R 치환기로 치환된 경우, 기는 "R-치환된"으로서 지칭될 수 있다. 모이어티가 R-치환된 경우, 모이어티는 적어도 하나의 R 치환기로 치환되고, 각각의 R 치환기는 임의적으로 상이하다. 예를 들면, 본원에서 모이어티가 R¹²-치환된 또는 비치환된 알킬인 경우, 복수의 R¹² 치환기들이 알킬 모이어티에 부착될 수 있고, 이 때 각각의 R¹² 치환기는 임의적으로 상이하다. R-치환된 모이어티가 복수의 R 치환기들로 치환된 경우, 각각의 R 치환기는 프라임 부호('), 예컨대, R', R" 등의 사용을 통해 본원에서 구별될 수 있다. 예를 들면, 모이어티가 R¹²-치환된 또는 비치환된 알킬이고 상기 모이어티가 복수의 R¹² 치환기들로 치환된 경우, 복수의 R¹² 치환기들은 R¹²', R¹²", R¹²"' 등으로서 구별될 수 있다. 일부 실시양태에서, R 치환기의 수는 3이다. 일부 실시양태에서, R 치환기의 수는 2이다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ 및/또는 다른 변수의 다수의 경우들을 포함할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 각각의 변수는 임의적으로 상이할 수 있고 보다 더 큰 명료성을 위해 각각의 기를 구별하도록 적절하게 표지될 수 있다. 예를 들면, 각각의 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및/또는 R¹⁴가 상이한 경우, 이들은 예를 들면, 각각 R^1.1, R^1.2, R^1.3, R^1.4, R^2.1, R^2.2, R^2.3, R^2.4, R^3.1, R^3.2, R^3.3, R^3.4, R^4.1, R^4.2, R^4.3, R^4.4, R^5.1, R^5.2, R^5.3, R^5.4, R^6.1, R^6.2, R^6.3, R^6.4, R^7.1, R^7.2, R^7.3, R^7.4, R^9.1, R^9.2, R^9.3, R^9.4, R^10.1, R^10.2, R^10.3, R^10.4, R^11.1, R^11.2, R^11.3, R^11.4, R^12.1, R^12.2, R^12.3, R^12.4, R^13.1, R^13.2, R^13.3, R^13.4, R^14.1, R^14.2, R^14.3 및/또는 R^14.4로서 지칭될 수 있고, 이 때 R¹의 정의는 R^1.1, R^1.2, R^1.3 및/또는 R^1.4에 의해 가정되고, R²의 정의는 R^2.1, R^2.2, R^2.3 및/또는 R^2.4에 의해 가정되고, R³의 정의는 R^3.1, R^3.2, R^3.3 및/또는 R^3.4에 의해 가정되고, R⁴의 정의는 R^4.1, R^4.2, R^4.3 및/또는 R^4.4에 의해 가정되고, R⁵의 정의는 R^5.1, R^5.2, R^5.3 및/또는 R^5.4에 의해 가정되고, R⁶의 정의는 R^6.1, R^6.2, R^6.3 및/또는 R^6.4에 의해 가정되고, R⁷의 정의는 R^7.1, R^7.2, R^7.3 및/또는 R^7.4에 의해 가정되고, R⁹의 정의는 R^9.1, R^9.2, R^9.3 및/또는 R^9.4에 의해 가정되고, R¹⁰의 정의는 R^10.1, R^10.2, R^10.3 및/또는 R^10.4에 의해 가정되고, R¹¹의 정의는 R^11.1, R^11.2, R^11.3 및/또는 R^11.4에 의해 가정되고, R¹²의 정의는 R^12.1, R^12.2, R^12.3 및/또는 R^12.4에 의해 가정되고, R¹³의 정의는 R^13.1, R^13.2, R^13.3 및/또는 R^13.4에 의해 가정되고, R¹⁴의 정의는 R^14.1, R^14.2, R^14.3 및/또는 R^14.4에 의해 가정된다. R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및/또는 R¹⁴의 정의 내에서 사용된 변수, 및/또는 다수의 경우들에서 등장하고 상이한 다른 변수는 유사하게 보다 더 큰 명료성을 위해 각각의 기를 구별하도록 적절하게 표지될 수 있다.

본 발명의 화합물의 기술은 당분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있는 화학적 결합의 원리에 의해 한정된다. 따라서, 기가 다수의 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 이러한 치환은 화학적 결합의 원리에 부합하고 주위 조건, 예컨대, 수성, 중성 및 여러 공지된 생리학적 조건 하에서 본질적으로 불안정하지 않고/않거나 당분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 불안정할 가능성 있는 화합물로서 공지되어 있지 않을 화합물을 제공하도록 선택된다. 예를 들면, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 당분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있는 화학적 결합의 원리에 따라 고리 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착됨으로써, 본질적으로 불안정한 화합물을 피한다.

항체는 복잡한 내부 구조를 가진 큰 복합체 분자(약 150,000의 분자량 또는 약 1320개 아미노산)이다. 천연 항체 분자는 1개의 경쇄 및 1개의 중쇄를 각각 가진 동일한 두 쌍의 폴리펩타이드 쇄를 함유한다. 각각의 경쇄 및 중쇄는 2개의 영역들, 즉 표적 항원과의 결합에 관여하는 가변("V") 영역, 및 면역 시스템의 다른 성분과 상호작용하는 불변("C") 영역으로 구성된다. 경쇄 가변 영역과 중쇄 가변 영역은 3차원적 공간에서 함께 모여, 항원(예를 들면, 세포의 표면 상의 수용체)에 결합하는 가변 영역을 형성한다. 각각의 경쇄 또는 중쇄 가변 영역 내에는 상보성 결정 영역("CDR")으로서 지칭되는 3개의 짧은 분절(길이가 평균 10개 아미노산임)이 있다. 항체 가변 도메인 내의 6개의 CDR들(경쇄로부터 3개 및 중쇄로부터 3개)은 3차원적 공간에서 함께 접혀져, 표적 항원에 도킹하는 실제 항체 결합 부위를 형성한다. 상기 CDR들의 위치 및 길이는 문헌(Kabat, E. et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services, 1983, 1987)에 의해 정확히 규명되었다. CDR들 내에 함유되지 않은 가변 영역의 일부는 CDR들을 위한 환경을 형성하는 골격("FR")으로서 지칭된다.

용어 "항체"는 당분야에서 그의 통상적으로 공지된 의미에 따라 사용된다. 본원에서 사용된 바와 같이, "항체"는 그의 항원 결합 단편도 지칭할 수 있다. 항체는 예를 들면, 온전한 면역글로불린으로서 존재하거나, 다양한 펩티다제들에 의한 분해에 의해 생성된 다수의 잘 특징규명된 단편들로서 존재한다. 따라서, 예를 들면, 펩신은 힌지 영역 내의 디설파이드 결합 아래에서 항체를 분해하여, F(ab)'₂, 즉 그 자체가 디설파이드 결합에 의해 V_H-C_H1에 연결된 경쇄인 Fab의 이량체를 생성한다. F(ab)'₂는 순한 조건 하에서 환원되어 힌지 영역 내의 디설파이드 결합을 분해함으로써, F(ab)'₂ 이량체를 Fab' 단량체로 전환시킬 수 있다. Fab' 단량체는 본질적으로 힌지 영역의 일부를 가진 Fab이다(문헌(Fundamental Immunology (Paul ed., 3d ed. 1993)) 참조). 다양한 항체 단편들이 온전한 항체의 분해의 관점에서 정의되어 있지만, 숙련된 자는 이러한 단편이 화학적으로 또는 재조합 DNA 방법의 이용에 의해 새로 합성될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 항체는 전체 항체의 변형에 의해 생성된 항체 단편, 또는 재조합 DNA 방법의 이용에 의해 새로 합성된 항체 단편(예를 들면, 단일 쇄 Fv) 또는 파지 디스플레이 라이브러리의 이용에 의해 확인된 항체 단편도 포함한다(예를 들면, 문헌(McCafferty et al., Nature 348:552-554 (1990)) 참조).

단일 쇄 가변 단편(scFv)은 전형적으로 10개 내지 약 25개 아미노산의 짧은 링커 펩타이드에 의해 연결된, 면역글로불린의 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)의 융합 단백질이다. 링커는 통상적으로 유연성을 위해 글리신을 풍부하게 가질 수 있을 뿐만 아니라, 가용성을 위해 세린 또는 쓰레오닌도 풍부하게 가질 수 있다. 링커는 VH의 N-말단을 VL의 C-말단과 연결할 수 있거나, 그 반대로 연결할 수 있다.

단일클론 또는 다중클론 항체의 제조를 위해, 당분야에서 공지되어 있는 임의의 기법을 이용할 수 있다(예를 들면, 문헌(Kohler & Milstein, Nature 256:495-497 (1975)); 문헌(Kozbor et al., Immunology Today 4:72 (1983)); 및 문헌(Cole et al., pp. 77-96 in Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy (1985)) 참조). "단일클론" 항체(mAb)는 단일 클론으로부터 유래한 항체를 지칭한다. 단일 쇄 항체를 생성하는 기법(미국 특허 제4,946,778호)을 적용하여 본 발명의 폴리펩타이드에 대한 항체를 생성할 수 있다. 또한, 형질전환 마우스 또는 다른 유기체, 예컨대, 다른 포유동물을 사용하여 인간화된 항체를 발현시킬 수 있다. 대안적으로, 파지 디스플레이 기법을 이용하여, 선택된 항원에 특이적으로 결합하는 항체 및 이종체성 Fab 단편을 확인할 수 있다(예를 들면, 문헌(McCafferty et al., Nature 348:552-554 (1990)); 및 문헌(Marks et al., Biotechnology 10:779-783 (1992)) 참조).

mAb의 에피토프는 mAb가 결합하는 그의 항원의 영역이다. 2개의 항체들은 이들 각각이 다른 한 항체와 항원의 결합을 경쟁적으로 억제하는(차단하는) 경우 동일한 또는 중첩되는 에피토프에 결합한다. 즉, 1배, 5배, 10배, 20배 또는 100배 과량의 한 항체는 경쟁 결합 어세이에서 측정될 때 다른 한 항체의 결합을 적어도 30%, 바람직하게는 50%, 75%, 90% 또는 심지어 99%까지 억제한다(예를 들면, 문헌(Junghans et al., Cancer Res. 50:1495, 1990) 참조). 대안적으로, 2개의 항체들은 한 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는, 항원 내의 본질적으로 모든 아미노산 돌연변이들이 다른 한 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 경우 동일한 에피토프를 가진다. 2개의 항체들은 한 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 일부 아미노산 돌연변이들이 다른 한 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 경우 중첩되는 에피토프를 가진다.

본 발명의 적합한 항체, 예를 들면, 재조합, 단일클론 또는 다중클론 항체를 제조하고 본 발명에 따라 사용하기 위해, 당분야에서 공지되어 있는 많은 기법들을 이용할 수 있다(예를 들면, 문헌(Kohler & Milstein, Nature 256:495-497 (1975)); 문헌(Kozbor et al., Immunology Today 4: 72 (1983)); 문헌(Cole et al., pp. 77-96 in Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc. (1985)); 문헌(Coligan, Current Protocols in Immunology (1991)); 문헌(Harlow & Lane, Antibodies, A Laboratory Manual (1988)); 및 문헌(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice (2d ed. 1986)) 참조). 관심 있는 항체의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 유전자를 세포로부터 클로닝할 수 있다. 예를 들면, 단일클론 항체를 코딩하는 유전자를 하이브리도마로부터 클로닝하고 사용하여 재조합 단일클론 항체를 생성할 수 있다. 단일클론 항체의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 유전자 라이브러리도 하이브리도마 또는 형질 세포로부터 제조할 수 있다. 중쇄 및 경쇄 유전자 생성물의 무작위 조합은 상이한 항원 특이성을 가진 항체들의 큰 풀을 생성한다(예를 들면, 문헌(Kuby, Immunology (3rd ed. 1997)) 참조). 단일 쇄 항체 또는 재조합 항체를 생성하는 기법(미국 특허 제4,946,778호 및 미국 특허 제4,816,567호)을 적용하여 본 발명의 폴리펩타이드에 대한 항체를 생성할 수 있다. 또한, 형질전환 마우스 또는 다른 유기체, 예컨대, 다른 포유동물을 사용하여 인간화된 또는 인간 항체를 발현시킬 수 있다(예를 들면, 미국 특허 제5,545,807호, 제5,545,806호, 제5,569,825호, 제5,625,126호, 제5,633,425호 및 제5,661,016호; 문헌(Marks et al., Bio/Technology 10:779-783 (1992)); 문헌(Lonberg et al., Nature 368:856-859 (1994)); 문헌(Morrison, Nature 368:812-13 (1994)); 문헌(Fishwild et al., Nature Biotechnology 14:845-51 (1996)); 문헌(Neuberger, Nature Biotechnology 14:826 (1996)); 및 문헌(Lonberg & Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13:65-93 (1995)) 참조). 대안적으로, 파지 디스플레이 기법을 이용하여 선택된 항원에 특이적으로 결합하는 항체 및 이종체성 Fab 단편을 확인할 수 있다(예를 들면, 문헌(McCafferty et al., Nature 348:552-554 (1990)); 및 문헌(Marks et al., Biotechnology 10:779-783 (1992)) 참조). 항체는 이중특이성을 갖도록, 즉 2개의 상이한 항원들을 인식할 수 있도록 만들어질 수도 있다(예를 들면, 국제 특허출원 공보 제WO 93/08829호; 문헌(Traunecker et al., EMBO J. 10:3655-3659 (1991)); 및 문헌(Suresh et al., Methods in Enzymology 121:210 (1986)) 참조). 항체는 이종접합체, 예를 들면, 2개의 공유결합된 항체들, 또는 면역독소일 수도 있다(예를 들면, 미국 특허 제4,676,980호; 국제 특허출원 공보 제91/00360호; 국제 특허출원 공보 제WO 92/200373호; 및 유럽 특허 제03089호 참조).

비-인간 항체를 인간화하거나 영장류화하는 방법은 당분야에서 잘 공지되어 있다(예를 들면, 미국 특허 제4,816,567호, 제5,530,101호, 제5,859,205호, 제5,585,089호, 제5,693,761호, 제5,693,762호, 제5,777,085호, 제6,180,370호, 제6,210,671호 및 제6,329,511호; 국제 특허출원 공보 제WO 87/02671호; 유럽 특허출원 제0173494호; 문헌(Jones et al. (1986) Nature 321:522); 및 문헌(Verhoyen et al. (1988) Science 239:1534)). 인간화된 항체는 예를 들면, 문헌(Winter and Milstein (1991) Nature 349:293)에도 기재되어 있다. 일반적으로, 비-인간인 공급원으로부터 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기가 인간화된 항체 내에 도입되어 있다. 이 비-인간 아미노산 잔기는 전형적으로 이입(import) 가변 도메인으로부터 유래한 이입 잔기로서 종종 지칭된다. 인간화는 본질적으로 인간 항체의 상응하는 서열을 설치류 CDR 또는 CDR 서열로 치환시킴으로써, 윈터(Winter)와 그의 동료들의 방법 후 수행될 수 있다(예를 들면, 문헌(Morrison et al., PNAS USA, 81:6851-6855 (1984)); 문헌(Jones et al., Nature 321:522-525 (1986)); 문헌(Riechmann et al., Nature 332:323-327 (1988)); 문헌(Morrison and Oi, Adv. Immunol., 44:65-92 (1988)); 문헌(Verhoeyen et al., Science 239:1534-1536 (1988)); 문헌(Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)); 문헌(Padlan, Molec. Immun., 28:489-498 (1991)); 및 문헌(Padlan, Molec. Immun., 31(3):169-217 (1994)) 참조). 따라서, 이러한 인간화된 항체는 온전한 인간 가변 도메인보다 실질적으로 더 작은 부분이 비-인간 종으로부터의 상응하는 서열로 치환되어 있는 키메라 항체이다(미국 특허 제4,816,567호). 실제로, 인간화된 항체는 전형적으로 일부 CDR 잔기들 및 가능하게는 일부 FR 잔기들이 설치류 항체 내의 유사한 부위로부터의 잔기로 치환되어 있는 인간 항체이다. 예를 들면, 인간화된 면역글로불린 골격 영역을 코딩하는 제1 서열 및 원하는 면역글로불린 상보성 결정 영역을 코딩하는 제2 서열 세트를 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 합성으로 생성할 수 있거나, 적절한 cDNA와 게놈 DNA 분절의 조합으로 생성할 수 있다. 인간 불변 영역 DNA 서열은 잘 공지되어 있는 절차에 따라 다양한 인간 세포들로부터 단리될 수 있다.

"키메라 항체"는 (a) 항원 결합 부위(가변 영역)가 상이한 또는 변경된 클래스, 이펙터 기능 및/또는 종의 불변 영역, 또는 새로운 성질을 키메라 항체에 부여하는 전체적으로 상이한 분자, 예를 들면, 효소, 독소, 호르몬, 성장 인자, 약물 등에 연결되도록 불변 영역 또는 이의 일부가 변경되어 있거나, 대체되어 있거나 교체되어 있거나; (b) 가변 영역 또는 이의 일부가 상이한 또는 변경된 항원 특이성을 가진 가변 영역으로 변경되어 있거나, 대체되어 있거나 교환되어 있는 항체 분자이다. 본 발명의 바람직한 항체 및 본 발명에 따라 사용하기에 바람직한 항체는 인간화된 항체 및/또는 키메라 단일클론 항체를 포함한다.

치료제를 항체에 접합시키는 기법은 잘 공지되어 있다(예를 들면, 문헌(Arnon et al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985)); 문헌(Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery"in Controlled Drug Delivery (2^nd Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987)); 문헌(Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review" in Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985)); 및 문헌(Thorpe et al., "The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates", Immunol. Rev., 62:119-58 (1982)) 참조). 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항체-약물 접합체" 또는 "ADC"는 항체에 접합되어 있거나 공유결합된 치료제를 지칭한다. 본원에서 언급된 "치료제"는 암과 같은 질환의 치료 또는 예방에 유용한 조성물이다.

단백질 또는 펩타이드를 지칭할 때 항체에 "특이적으로 (또는 선택적으로) 결합하는" 또는 "특이적으로 (또는 선택적으로) 면역반응하는"이라는 어구는 종종 단백질과 다른 생물약제의 불균질한 집단에서 단백질의 존재를 확인시켜주는 결합 반응을 지칭한다. 따라서, 지정된 면역어세이 조건 하에서, 특정된 항체는 배경보다 적어도 2배, 보다 전형적으로 배경보다 10배 내지 100배 더 많이 특정 단백질에 결합한다. 이러한 조건 하에서 항체에의 특이적 결합은 특정 단백질에 대한 그의 특이성에 대해 선택된 항체를 요구한다. 예를 들면, 다중클론 항체는 선택된 항원과 특이적으로 면역반응하고 다른 단백질과 면역반응하지 않는 항체의 서브세트만을 수득하도록 선택될 수 있다. 이 선택은 다른 분자와 교차반응하는 항체를 빼냄으로써 달성될 수 있다. 다양한 면역어세이 포맷을 이용하여 특정 단백질과 특이적으로 면역반응하는 항체를 선택할 수 있다. 예를 들면, 고체 상 ELISA 면역어세이를 상용적으로 이용하여 단백질과 특이적으로 면역반응하는 항체를 선택한다(예를 들면, 특이적 면역 반응성을 확인하기 위해 사용될 수 있는 면역 어세이 포맷 및 조건의 설명에 대해서는 문헌(Harlow & Lane, Using Antibodies, A Laboratory Manual (1998)) 참조).

"리간드"는 수용체에 결합할 수 있는 물질, 예를 들면, 폴리펩타이드 또는 다른 분자를 지칭한다.

"접촉"은 그의 평범한 통상의 의미에 따라 사용되고 적어도 2개의 상이한 종들(예를 들면, 생체분자 또는 세포를 포함하는 화학적 화합물)이 반응하거나, 상호작용하거나 물리적으로 접촉할 정도로 충분히 가까이 있게 하는 과정을 지칭한다. 그러나, 생성된 반응 생성물이 첨가된 시약들 사이의 반응으로부터, 또는 반응 혼합물에서 생성될 수 있는, 첨가된 시약들 중 하나 이상의 첨가된 시약으로부터의 중간체로부터 직접적으로 생성될 수 있다는 것을 인식해야 한다.

용어 "접촉"은 2개의 종들이 반응하거나, 상호작용하거나 물리적으로 접촉하게 하는 것을 포함할 수 있고, 이 때 상기 2개의 종들은 예를 들면, 본원에서 제공된 약학 조성물 및 세포, 또는 본원에 기재된 pCREB 검출제 및 pCREB 항원일 수 있다. 일부 실시양태에서, 접촉은 예를 들면, 본원에 기재된 약학 조성물이 세포 또는 환자와 상호작용하게 하는 것을 포함한다. 추가 실시양태에서, 접촉은 예를 들면, 본원에 기재된 pCREB 검출제가 pCREB 항원과 상호작용하게 하는 것을 포함한다.

용어 "폴리펩타이드", "펩타이드" 및 "단백질"은 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 이 때 상기 중합체는 일부 실시양태에서 아미노산으로 구성되지 않은 모이어티에 접합될 수 있다. 상기 용어들은 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 천연 생성 아미노산의 인공 화학적 모방 물질(mimetic)인 아미노산 중합체에 적용될 뿐만 아니라, 천연 생성 아미노산 중합체 및 비천연 생성 아미노산 중합체에도 적용된다. "융합 단백질"은 단일 모이어티로서 재조합에 의해 발현되는 2개 이상의 별개의 단백질 서열들을 코딩하는 키메라 단백질을 지칭한다.

용어 "펩타이딜" 및 "펩타이딜 모이어티"는 1가 펩타이드를 의미한다.

용어 "아미노산"은 천연 생성 아미노산 및 합성 아미노산을 지칭할 뿐만 아니라, 천연 생성 아미노산과 유사한 방식으로 작용하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방 물질도 지칭한다. 천연 생성 아미노산은 유전 코드에 의해 코딩된 아미노산, 및 추후에 변형된 아미노산, 예를 들면, 하이드록시프롤린, γ-카복시글루타메이트 및 O-포스포세린이다. 아미노산 유사체는 천연 생성 아미노산과 동일한 기본 화학 구조, 즉 수소, 카복실 기, 아미노 기 및 R 기에 결합된 α 탄소를 가진 화합물, 예를 들면, 호모세린, 노르류신, 메티오닌 설폭사이드, 메티오닌 메틸 설포늄을 지칭한다. 이러한 유사체는 변형된 R 기(예를 들면, 노르류신) 또는 변형된 펩타이드 골격을 갖되, 천연 생성 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 보유한다. 아미노산 모방 물질은 아미노산의 일반 화학 구조와 상이한 구조를 갖되, 천연 생성 아미노산과 유사한 방식으로 작용하는 화학적 화합물을 지칭한다. 용어 "비천연 생성 아미노산" 및 "비천연 아미노산"은 자연에서 발견되지 않는 아미노산 유사체, 합성 아미노산 및 아미노산 모방 물질을 지칭한다.

아미노산은 본원에서 그의 통상적으로 공지된 3 문자 부호, 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명법 위원회(Biochemical Nomenclature Commission)에 의해 권장된 1 문자 부호에 의해 지칭될 수 있다. 마찬가지로, 뉴클레오타이드는 그의 통상적으로 허용되는 단일 문자 코드에 의해 지칭될 수 있다.

"보존적으로 변형된 변이체"는 아미노산 서열 및 핵산 서열 둘 다에 적용된다. 특정 핵산 서열과 관련하여, "보존적으로 변형된 변이체"는 동일한 또는 본질적으로 동일한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 지칭한다. 유전 코드의 축퇴성 때문에, 다수의 핵산 서열들이 임의의 소정의 단백질을 코딩할 것이다. 예를 들면, 코돈 GCA, GCC, GCG 및 GCU는 모두 아미노산 알라닌을 코딩한다. 따라서, 알라닌이 코돈에 의해 특정된 모든 위치에서, 코돈은 코딩된 폴리펩타이드를 변경시키지 않으면서 기재된 상응하는 코돈들 중 임의의 상응하는 코돈으로 변경될 수 있다. 이러한 핵산 변경은 보존적으로 변형된 변이의 일종인 "침묵 변이"이다. 폴리펩타이드를 코딩하는, 본원의 모든 핵산 서열은 핵산의 모든 가능한 침묵 변이도 기술한다. 숙련된 자는 (통상적으로 메티오닌에 대한 유일한 코돈인 AUG, 및 통상적으로 트립토판에 대한 유일한 코돈인 TGG를 제외한) 핵산 내의 각각의 코돈을 변형시켜 기능적으로 동일한 분자를 생성할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산의 각각의 침묵 변이는 각각의 기재된 서열에 내포되어 있다.

아미노산 서열에 대하여, 숙련된 자는 코딩된 서열에서 단일 아미노산 또는 작은 퍼센트의 아미노산을 변경시키거나, 추가하거나 결실시키는, 핵산, 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질 서열에 대한 개별 치환, 결실 또는 추가가 "보존적으로 변형된 변이체"라는 것을 인식할 것이고, 이 때 변경은 한 아미노산을 화학적으로 유사한 아미노산으로 치환시킨다. 기능적으로 유사한 아미노산을 제공하는 보존적 치환 표는 당분야에서 잘 공지되어 있다. 이러한 보존적으로 변형된 변이체는 본 발명의 다형성 변이체, 종간 동족체 및 대립유전자 이외의 것이고 이들을 배제하지 않는다.

하기 8개의 군들은 서로에 대한 보존적 치환인 아미노산을 각각 함유한다:

1) 알라닌(A), 글리신(G);

2) 아스파르트산(D), 글루탐산(E);

3) 아스파라긴(N), 글루타민(Q);

4) 아르기닌(R), 라이신(K);

5) 이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V);

6) 페닐알라닌(F), 티로신(Y), 트립토판(W);

7) 세린(S), 쓰레오닌(T); 및

8) 시스테인(C), 메티오닌(M)

(예를 들면, 문헌(Creighton, Proteins (1984)) 참조).

"서열 동일성의 퍼센트"는 비교 윈도우에 걸쳐 2개의 최적으로 정렬된 서열들을 비교함으로써 측정되고, 이 때 비교 윈도우에서 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드의 일부는 상기 2개의 서열들의 최적 정렬을 위해 (추가 또는 결실을 포함하지 않는) 기준 서열에 비해 추가 또는 결실(즉, 갭)을 포함할 수 있다. 상기 퍼센트는 두 서열들에서 동일한 핵산 염기 또는 아미노산 잔기가 존재하는 위치의 수를 측정하여 일치된 위치의 수를 수득하고, 일치된 위치의 수를 비교 윈도우 내의 총 위치 수로 나누고 결과에 100을 곱하여 서열 동일성의 퍼센트를 수득함으로써 계산된다.

2개 이상의 핵산들 또는 폴리펩타이드 서열들과 관련하여, 용어 "동일한" 또는 퍼센트 "동일성"은 하기 서열 비교 알고리즘들 중 하나를 이용하여 측정하거나, 수동 정렬 및 시각적 검사로 측정할 때 비교 윈도우 또는 지정된 영역에 걸쳐 최대 상응성을 위해 비교되고 정렬될 경우 동일한 2개 이상의 서열들 또는 하위서열들, 또는 특정된 퍼센트의 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드(즉, 예를 들면, 본 발명의 전체 폴리펩타이드 서열 또는 본 발명의 폴리펩타이드의 개별 도메인의 특정된 영역에 걸쳐 60% 동일성, 임의적으로 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 동일성)를 가진 2개 이상의 서열들 또는 하위서열들을 지칭한다. 그 다음, 이러한 서열들은 "실질적으로 동일"하다고 주장된다. 이 정의는 시험 서열의 상보체도 지칭한다. 임의적으로, 동일성은 길이가 적어도 약 50개 뉴클레오타이드인 영역, 보다 바람직하게는 길이가 100개 내지 500개 또는 1000개 이상의 뉴클레오타이드인 영역에 걸쳐 존재한다.

서열 비교를 위해, 전형적으로 한 서열은 시험 서열과 비교되는 기준 서열로서 작용한다. 서열 비교 알고리즘을 이용할 때, 시험 서열 및 기준 서열을 컴퓨터에 입력하고, 필요하다면 하위서열 좌표를 지정하고 서열 알고리즘 프로그램 파라미터를 지정한다. 디폴트 프로그램 파라미터를 사용할 수 있거나, 대안적 파라미터를 지정할 수 있다. 그 다음, 서열 비교 알고리즘은 프로그램 파라미터에 근거하여 기준 서열에 비해 시험 서열에 대한 퍼센트 서열 동일성을 계산한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "비교 윈도우"는 예를 들면, 전체 길이 서열 또는 20개 내지 600개, 약 50개 내지 약 200개, 또는 약 100개 내지 약 150개 아미노산 또는 뉴클레오타이드로 구성된 군으로부터 선택된 다수의 인접 위치들 중 어느 한 인접 위치의 분절을 지칭을 포함하고, 이 때 2개의 서열들이 최적으로 정렬된 후 서열이 동일한 수의 인접 위치들의 기준 서열과 비교될 수 있다. 비교를 위해 서열을 정렬하는 방법은 당분야에서 잘 공지되어 있다. 비교를 위한 서열의 최적 정렬은 예를 들면, 문헌(Smith and Waterman (1970) Adv. Appl. Math. 2:482c)의 국소 상동성 알고리즘, 문헌(Needleman and Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48:443)의 상동성 정렬 알고리즘, 문헌(Pearson and Lipman (1988) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444)의 유사성 검색 방법, 이들 알고리즘들의 전산 실행(위스콘신 제네틱스 소프트웨어 팩키지(Wisconsin Genetics Software Package) 내의 GAP, BESTFIT, FASTA 및 TFASTA, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., 위스콘신주 매디슨 소재), 또는 수동 정렬 및 시각적 검사(예를 들면, 문헌(Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (1995 supplement)) 참조)에 의해 수행될 수 있다.

퍼센트 서열 동일성 및 서열 유사성을 측정하기에 적합한 알고리즘의 일례는 각각 문헌(Altschul et al. (1977) Nuc. Acids Res. 25:3389-3402) 및 문헌(Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410)에 기재된 BLAST 및 BLAST 2.0 알고리즘이다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 국립 생명공학 정보 센터(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)를 통해 공개적으로 입수될 수 있다. 이 알고리즘은 데이터베이스 서열에서 동일한 길이의 단어와 정렬되었을 때 어느 정도 양의 값을 가진 역치 점수 T와 일치하거나 이러한 점수를 충족시키는 길이 W의 짧은 단어를 질의(query) 서열에서 확인함으로써 높은 점수기록 서열 쌍(HSP)을 먼저 확인하는 단계를 포함한다. T는 이웃 단어 점수 역치로서 지칭된다(상기 문헌(Altschul et al.)). 이 초기 이웃 단어 히트(hit)는 이를 함유하는 보다 더 긴 HSP를 찾기 위한 검색을 시작하기 위한 시드(seed)로서 작용한다. 단어 히트는 누적 정렬 점수가 증가될 수 있는 만큼 멀리 각각의 서열을 따라 양 방향으로 확장된다. 뉴클레오타이드 서열의 경우, 파라미터 M(한 쌍의 일치 잔기들에 대한 보상 점수; 항상 > 0) 및 N(불일치 잔기에 대한 벌점 점수; 항상 < 0)을 사용하여 누적 점수를 계산한다. 아미노산 서열의 경우, 점수기록 매트릭스를 사용하여 누적 점수를 계산한다. 누적 정렬 점수가 그의 최대 달성된 값으로부터 양 X만큼 떨어질 때; 하나 이상의 음의 점수기록 잔기 정렬의 축적으로 인해 누적 점수가 0 이하로 떨어질 때; 또는 어느 한 서열의 말단에 도달될 때, 각각의 방향에서 단어 히트의 확장이 중단된다. BLAST 알고리즘 파라미터 W, T 및 X는 정렬의 민감성 및 속도를 결정한다. (뉴클레오타이드 서열의 경우) BLASTN 프로그램은 11의 단어 길이(W), 예상치(E) 또는 10, M=5, N=-4, 및 양 가닥들의 비교를 디폴트로서 사용한다. 아미노산 서열의 경우, BLASTP 프로그램은 3의 단어 길이, 및 10의 예상치(E), 50의 BLOSUM62 점수기록 매트릭스(문헌(Henikoff and Henikoff (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915) 참조) 정렬(B), 10의 예상치(E), M=5, N=-4, 및 양 가닥들의 비교를 디폴트로서 사용한다.

BLAST 알고리즘은 2개의 서열들 사이의 유사성의 통계학적 분석도 수행한다(예를 들면, 문헌(Karlin and Altschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5787) 참조). BLAST 알고리즘에 의해 제공된 유사성의 한 척도는 2개의 뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열들 사이의 일치가 우연히 일어날 확률의 표시를 제공하는, 가장 작은 합계 확률(P(N))이다. 예를 들면, 시험 핵산과 기준 핵산의 비교에서 가장 작은 합계 확률이 약 0.2 미만, 보다 바람직하게는 약 0.01 미만, 가장 바람직하게는 약 0.001 미만인 경우, 핵산은 기준 핵산과 유사한 것으로서 간주된다.

이하에 기재된 바와 같이, 2개의 핵산 서열들 또는 폴리펩타이드들이 실질적으로 동일하다는 표시는 제1 핵산에 의해 코딩된 폴리펩타이드가 제2 핵산에 의해 코딩된 폴리펩타이드에 대해 생성된 항체와 면역학적으로 교차반응하는 것이다. 따라서, 예를 들면, 2개의 펩타이드들이 보존적 치환에 의해서만 상이한 경우, 폴리펩타이드는 전형적으로 제2 폴리펩타이드와 실질적으로 동일하다. 이하에 기재된 바와 같이, 2개의 핵산 서열들이 실질적으로 동일하다는 또 다른 표시는 2개의 분자들 또는 이들의 상보체들이 엄격한 조건 하에서 서로 하이브리드화한다는 것이다. 2개의 핵산 서열들이 실질적으로 동일하다는 또 다른 표시는 동일한 프라이머를 사용하여 서열을 증폭할 수 있다는 것이다.

단백질에 적용될 때, 용어 "단리된"은 단백질이 천연 상태에서 그와 회합되어 있는 다른 세포 성분을 본질적으로 갖지 않는다는 것을 의미한다. 단백질이 무수 또는 수성 용액으로 존재할 수 있을지라도, 단백질은 바람직하게는 균질한 상태로 존재한다. 순도 및 균질성은 전형적으로 분석 화학 기법, 예컨대, 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 또는 고성능 액체 크로마토그래피를 이용함으로써 측정된다. 제제에 존재하는 우세한 종인 단백질은 실질적으로 정제된다. 용어 "정제된"은 단백질이 전기영동 겔에서 본질적으로 1개의 밴드를 생성한다는 것을 의미한다. 구체적으로, 이것은 단백질이 적어도 85% 순도, 보다 바람직하게는 적어도 95% 순도, 가장 바람직하게는 적어도 99% 순도를 가진다는 것을 의미한다.

단백질 또는 펩타이드를 지칭할 때 항체에 "특이적으로 (또는 선택적으로) 결합하는" 또는 "특이적으로 (또는 선택적으로) 면역반응하는"이라는 어구는 단백질과 다른 생물약제의 불균질한 집단에서 단백질의 존재를 확인시켜주는 결합 반응을 지칭한다. 따라서, 지정된 면역어세이 조건 하에서, 특정된 항체는 배경보다 적어도 2배 더 많이 특정 단백질에 결합하고 샘플에 존재하는 다른 단백질에 유의미한 양으로 실질적으로 결합하지 않는다. 전형적으로, 특이적 또는 선택적 반응은 배경 신호 또는 노이즈보다 적어도 2배, 보다 전형적으로 배경보다 10배 내지 100배 더 많을 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이, "세포"는 그의 게놈 DNA를 보존하거나 복제하기에 충분한 대사 또는 다른 기능을 수행하는 세포를 지칭한다. 세포는 예를 들면, 온전한 막의 존재, 특정 염료에 의한 염색, 자손을 생성하는 능력, 또는 생식세포의 경우 살아있는 자손을 생산하기 위해 제2 생식세포와 조합하는 능력을 포함하는, 당분야에서 잘 공지되어 있는 방법에 의해 확인될 수 있다. 세포는 원핵 세포 및 진핵 세포를 포함할 수 있다. 원핵 세포는 세균을 포함하나 이것으로 한정되지 않는다. 진핵 세포는 효모 세포, 및 식물 및 동물로부터 유래한 세포, 예를 들면, 포유동물, 곤충(예를 들면, 스포도프테라) 및 인간 세포를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

본원에서 정의된 바와 같이, 단백질-억제제(예를 들면, A2A 수용체 길항제 또는 PD-1 신호전달 경로 억제제) 상호작용과 관련하여 용어 "억제", "억제한다", "억제하는" 등은 억제제(예를 들면, A2A 수용체 길항제 또는 PD-1 신호전달 경로 억제제)의 부재 하에서의 단백질의 활성 또는 기능에 비해 단백질의 활성 또는 기능에 부정적으로 영향을 미친다는(예를 들면, 감소시킨다는)(예를 들면, A2A 수용체 또는 PD-1 단백질 또는 PD-L1 단백질의 활성을 감소시킨다는) 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 억제는 질환 또는 질환의 증상(예를 들면, 암)의 감소를 지칭한다. 따라서, 억제는 적어도 부분적으로, 자극을 부분적으로 또는 전체적으로 차단하거나, 활성화를 감소시키거나, 방해하거나 지연시키거나, 단백질(예를 들면, A2A 수용체 또는 PD-1 단백질 또는 PD-L1 단백질)의 신호 전달도입 또는 효소 활성 또는 양을 불활성화시키거나, 탈감작시키거나 하향조절하는 것을 포함한다. 유사하게, "억제제"는 예를 들면, 결합하거나, 부분적으로 또는 전체적으로 차단하거나, 감소시키거나, 방해하거나, 지연시키거나, 불활성화시키거나, 탈감작시키거나, 활성(예를 들면, A2A 수용체 활성 또는 PD-1 단백질 활성 또는 PD-L1 단백질 활성)을 하향조절함으로써 A2A 수용체 또는 PD-1 단백질 또는 PD-L1 단백질을 억제하는 화합물 또는 단백질이다.

"항암제"는 암의 치료 또는 예방에 사용되는 치료제이다. 항암제는 대분자 또는 소분자일 수 있다. 항암제의 예로는 항체, 소분자 및 대분자, 또는 이들의 조합이 있다.

"항암제"는 그의 평범한 통상의 의미에 따라 사용되고 항신생물성, 또는 세포의 생장 또는 증식을 억제하는 능력을 가진 조성물(예를 들면, 화합물, 약물, 길항제, 억제제, 조절제)을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 화학요법제이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 암을 치료하는 방법에서 유용성을 가진, 본원에서 확인된 물질이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 FDA, 또는 미국 이외의 국가의 유사한 규제 관청에 의해 승인된 약제이다. 항암제의 예로는 하기 항암제들이 있으나 이들로 한정되지 않는다: MEK(예를 들면, MEK1, MEK2, 또는 MEK1 및 MEK2) 억제제(예를 들면, XL518, CI-1040, PD035901, 셀루메티닙(selumetinib)/AZD6244, GSK1120212/트라메티닙(trametinib), GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), 알킬화제(예를 들면, 사이클로포스프아미드(cyclophosphamide), 이포스프아미드(ifosfamide), 클로람부실(chlorambucil), 부설판(busulfan), 멜팔란(melphalan), 메클로레타민, 우라무스틴(uramustine), 티오테파(thiotepa), 니트로소우레아(nitrosoureas), 질소 머스타드(예를 들면, 메클로로에타민(mechloroethamine), 사이클로포스프아미드, 클로람부실, 메이팔란(meiphalan)), 에틸렌이민(ethylenimine) 및 메틸멜라민(methylmelamines)(예를 들면, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 설포네이트(예를 들면, 부설판), 니트로소우레아(예를 들면, 카무스틴(carmustine), 로무시트(lomusitne), 세무스틴(semustine), 스트렙토조신(streptozocin)), 트리아젠(triazenes)(데카바진(decarbazine))), 항-대사물질(예를 들면, 5-아자티오프린(azathioprine), 류코보린(leucovorin), 카페시타빈(capecitabine), 플루다라빈(fludarabine), 겜시타빈(gemcitabine), 페메트렉세드(pemetrexed), 랄티트렉세드(raltitrexed), 엽산 유사체(예를 들면, 메토트렉세이트(methotrexate)), 또는 피리미딘 유사체(예를 들면, 플루오로우라실(fluorouracil), 플록소우리딘(floxouridine), 사이타라빈(Cytarabine)), 푸린 유사체(예를 들면, 머캡토푸린(mercaptopurine), 티오구아닌(thioguanine), 펜토스타틴(pentostatin)) 등), 식물 알칼로이드(예를 들면, 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 비노렐빈(vinorelbine), 빈데신(vindesine), 포도필로톡신(podophyllotoxin), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel) 등), 토포이소머라제(topoisomerase) 억제제(예를 들면, 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan), 암사크린(amsacrine), 에토포사이드(etoposide)(VP16), 에토포사이드 포스페이트, 테니포사이드(teniposide) 등), 항종양 항생제(예를 들면, 독소루비신(doxorubicin), 아드리아마이신(adriamycin), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루비신(epirubicin), 악티노마이신(actinomycin), 블레오마이신(bleomycin), 미토마이신(mitomycin), 미톡산트론(mitoxantrone), 플리카마이신(plicamycin) 등), 백금 기제 화합물 또는 백금 함유 약제(예를 들면, 시스플라틴(cisplatin), 옥살로플라틴(oxaloplatin), 카보플라틴(carboplatin)), 안쓰라세네디온(anthracenedione)(예를 들면, 미톡산트론(mitoxantrone)), 치환된 우레아(예를 들면, 하이드록시우레아), 메틸 하이드라진 유도체(예를 들면, 프로카바진(procarbazine)), 부신피질 억제제(예를 들면, 미토탄(mitotane), 아미노글루테티마이드(aminoglutethimide)), 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxins)(예를 들면, 에토포사이드), 항생제(예를 들면, 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin), 블레오마이신(bleomycin)), 효소(예를 들면, L-아스파라기나제(asparaginase)), 미토겐에 의해 활성화되는 단백질 키나제(kinase) 신호전달의 억제제(예를 들면, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 워트만닌(wortmannin) 또는 LY294002, Syk 억제제, mTOR 억제제, 항체(예를 들면, 리툭산(rituxan)), 고시폴(gossyphol), 제나센스(genasense), 폴리페놀 E, 클로로푸신(Chlorofusin), 모든 트랜스 레티노산(ATRA), 브리오스타틴(bryostatin), 종양 괴사 인자 관련 아폽토시스 유도 리간드(TRAIL), 5-아자-2'-데옥시사이티딘, 모든 트랜스 레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포사이드, 겜시타빈(gemcitabine), 이마티닙(imatinib)(Gleevec.RTM.), 젤다나마이신(geldanamycin), 17-N-알릴아미노-17-데메톡시젤다나마이신(17-AAG), 플라보피리돌(flavopiridol), LY294002, 보르테조밉(bortezomib), 트라스투주맙(trastuzumab), BAY 11-7082, PKC412, PD184352, 20-epi-1,25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론(abiraterone); 아클라루비신(aclarubicin); 아실풀벤(acylfulvene); 아데사이페놀(adecypenol); 아도젤레신(adozelesin); 알데스류킨(aldesleukin); ALL-TK 길항제; 알트레타민(altretamine); 암바무스틴(ambamustine); 아미독스(amidox); 아미포스틴(amifostine); 아미노레불린산(aminolevulinic acid); 암루비신(amrubicin); 암사크린(amsacrine); 아나그렐라이드(anagrelide); 아나스트로졸(anastrozole); 안드로그라폴라이드(andrographolide); 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스(antarelix); 항-등방화결정(dorsalizing) 형태발생 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤(antineoplaston); 안티센스 올리고뉴클레오타이드; 아피디콜린(aphidicolin) 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조절제; 아폽토시스 조절제; 아푸린산(apurinic acid); ara-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제(deaminase); 아설라크린(asulacrine); 아타메스탄(atamestane); 아트리무스틴(atrimustine); 악시나스타틴(axinastatin) 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론(azasetron); 아자톡신(azatoxin); 아자티로신(azatyrosine); 박카틴(baccatin) III 유도체; 발라놀(balanol); 바티마스타트(batimastat); BCR/ABL 길항제; 벤조클로린(benzochlorins); 벤조일스타우로스포린(benzoylstaurosporine); 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴(alethine); 베타클라마이신(betaclamycin) B; 베툴린산(betulinic acid); bFGF 억제제; 비칼루타마이드(bicalutamide); 비산트렌(bisantrene); 비스아지리디닐스퍼민(bisaziridinylspermine); 비스나파이드(bisnafide); 비스트라텐(bistratene) A; 비젤레신(bizelesin); 브레플레이트(breflate); 브로피리민(bropirimine); 부도티탄(budotitane); 부티오닌 설폭스이민(buthionine sulfoximine); 칼시포트리올(calcipotriol); 칼포스틴(calphostin) C; 캄프토테신(camptothecin) 유도체; 카나리폭스(canarypox) IL-2; 카페시타빈(capecitabine); 카복스아미드-아미노-트리아졸; 카복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래의 억제제; 카젤레신(carzelesin); 카세인 키나제 억제제(ICOS); 카스타노스퍼민(castanospermine); 세크로핀(cecropin) B; 세트로렐릭스(cetrorelix); 클로린스(chlorins); 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트(cicaprost); 시스-포피린(cis-porphyrin); 클라드리빈(cladribine); 클로미펜(clomifene) 유사체; 클로트리마졸(clotrimazole); 콜리스마이신(collismycin) A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴(combretastatin) A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나제닌(conagenin); 크람베스시딘(crambescidin) 816; 크리스나톨(crisnatol); 크립토파이신(cryptophycin) 8; 크립토파이신 A 유도체; 쿠라신(curacin) A; 사이클로펜탄쓰라퀴논; 사이클로플라탐(cycloplatam); 사이페마이신(cypemycin); 사이타라빈 오크포스페이트(cytarabine ocfosfate); 세포용해성 인자; 사이토스타틴(cytostatin); 다클릭시맙(dacliximab); 데시타빈(decitabine); 데하이드로디뎀닌(dehydrodidemnin) B; 데슬로렐린(deslorelin); 덱사메타손(dexamethasone); 덱시포스프아미드(dexifosfamide); 덱스라족산(dexrazoxane); 덱스베라파밀(dexverapamil); 디아지쿠온(diaziquone); 디뎀닌(didemnin) B; 디독스(didox); 디에틸노르스퍼민(diethylnorspermine); 디하이드로-5-아자사이티딘; 9-디옥사마이신(dioxamycin); 디페닐 스피로무스틴(spiromustine); 도코사놀(docosanol); 돌라세트론(dolasetron); 독시플루리딘(doxifluridine); 드롤록시펜(droloxifene); 드로나비놀(dronabinol); 듀오카마이신(duocarmycin) SA; 에브셀렌(ebselen); 에코무스틴(ecomustine); 에델포신(edelfosine); 에드레콜로맙(edrecolomab); 에플오르니틴(eflornithine); 엘레멘(elemene); 에미테푸르(emitefur); 에피루비신; 에프리스테라이드(epristeride); 에스트라무스틴(estramustine) 유사체; 에스트로겐 아고니스트; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸(etanidazole); 에토포사이드(etoposide) 포스페이트; 엑세메스탄(exemestane); 파드로졸(fadrozole); 파자라빈(fazarabine); 펜레티나이드(fenretinide); 필그라스팀(filgrastim); 피나스테라이드(finasteride); 플라보피리돌(flavopiridol); 플레젤라스틴(flezelastine); 플루아스테론(fluasterone); 플루다라빈(fludarabine); 플루오로다우노루니신(fluorodaunorunicin) 하이드로클로라이드; 포르페니멕스(forfenimex); 포르메스탄(formestane); 포스트리에신(fostriecin); 포테무스틴(fotemustine); 가돌리늄 텍사피린(gadolinium texaphyrin); 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈(galocitabine); 가니렐릭스(ganirelix); 젤라티나제(gelatinase) 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵설팜(hepsulfam); 헤레굴린(heregulin); 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이퍼리신(hypericin); 이반드론산(ibandronic acid); 이다루비신(idarubicin); 이독시펜(idoxifene); 이드라만톤(idramantone); 일모포신(ilmofosine); 일로마스타트(ilomastat); 이미다조아크리돈(imidazoacridones); 이미퀴모드(imiquimod); 면역자극 펩타이드; 인슐린 유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 아고니스트; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안(iobenguane); 요오도독소루비신(iododoxorubicin); 이포메아놀(ipomeanol), 4-; 이로플락트(iroplact); 이르소글라딘(irsogladine); 이소벤가졸(isobengazole); 이소호모할리콘드린(isohomohalicondrin) B; 이타세트론(itasetron); 자스플라키놀라이드(jasplakinolide); 카할라라이드(kahalalide) F; 라멜라린(lamellarin)-N 트리아세테이트; 란레오타이드(lanreotide); 레이나마이신(leinamycin); 레노그라스팀(lenograstim); 렌티난(lentinan) 설페이트; 렙톨스타틴(leptolstatin); 레트로졸(letrozole); 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤라이드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린(leuprorelin); 레바미솔(levamisole); 리아로졸(liarozole); 선형 폴리아민 유사체; 친유성 디사카라이드 펩타이드; 친유성 백금 화합물; 리소클린아미드(lissoclinamide) 7; 로바플라틴(lobaplatin); 롬브리신(lombricine); 로메트렉솔(lometrexol); 로니다민(lonidamine); 로속산트론(losoxantrone); 로바스타틴(lovastatin); 록소리빈(loxoribine); 루르토테칸(lurtotecan); 루테튬 텍사피린(lutetium texaphyrin); 라이소필린(lysofylline); 용해성 펩타이드; 메이탄신(maitansine); 만노스타틴(mannostatin) A; 마리마스타트(marimastat); 마소프로콜(masoprocol); 마스핀(maspin); 매트릴라이신(matrilysin) 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴(menogaril); 머바론(merbarone); 미터렐린(meterelin); 메티오니나제(methioninase); 메토클로프라마이드(metoclopramide); MIF 억제제; 미페프리스톤(mifepristone); 밀테포신(miltefosine); 미리모스팀(mirimostim); 불일치된 이중 가닥 RNA; 미토구아존(mitoguazone); 미토락톨(mitolactol); 미토마이신(mitomycin) 유사체; 미토나파이드(mitonafide); 미토톡신(mitotoxin) 섬유모세포 성장 인자-사포린(saporin); 미톡산트론(mitoxantrone); 모파로텐(mofarotene); 몰그라모스팀(molgramostim); 단일클론 항체, 인간 융모막 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리움 세포벽 sk; 모피다몰(mopidamol); 다중 약물 내성 유전자 억제제; 다중 종양 억제제 1 기반 요법; 머스타드 항암제; 마이카퍼록사이드(mycaperoxide) B; 마이코박테리움 세포벽 추출물; 마이리아포론(myriaporone); N-아세틸디날린(acetyldinaline); N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린(nafarelin); 나그레스팁(nagrestip); 날록손(naloxone)+펜타조신(pentazocine); 나파빈(napavin); 나프터핀(naphterpin); 나르토그라스팀(nartograstim); 네다플라틴(nedaplatin); 네모루비신(nemorubicin); 네리드론산(neridronic acid); 중성 엔도펩티다제(endopeptidase); 닐루타마이드(nilutamide); 니사마이신(nisamycin); 질산 산화물 조절제; 니트록사이드(nitroxide) 항산화제; 니트룰라인(nitrullyn); O6-벤질구아닌; 옥트레오타이드(octreotide); 오키세논(okicenone); 올리고뉴클레오타이드; 오나프리스톤(onapristone); 온단세트론(ondansetron); 온단세트론; 오라신(oracin); 경구 사이토카인 유도제; 오르마플라틴(ormaplatin); 오사테론(osaterone); 옥살리플라틴(oxaliplatin); 옥사우노마이신(oxaunomycin); 팔라우아민(palauamine); 팔미토일리족신(palmitoylrhizoxin); 파미드론산(pamidronic acid); 파낙시트리올(panaxytriol); 파노미펜(panomifene); 파라박틴(parabactin); 파젤립틴(pazelliptine); 페가스파르가제(pegaspargase); 펠데신(peldesine); 펜토산(pentosan) 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴(pentostatin); 펜트로졸(pentrozole); 퍼플루브론(perflubron); 퍼포스프아미드(perfosfamide); 퍼릴릴(perillyl) 알코올; 페나지노마이신(phenazinomycin); 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐(picibanil); 필로카르핀(pilocarpine) 하이드로클로라이드; 피라루비신(pirarubicin); 피리트렉심(piritrexim); 플라세틴(placetin) A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머(porfimer) 나트륨; 포르피로마이신(porfiromycin); 프레드니손(prednisone); 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘(prostaglandin) J2; 프로테아좀(proteasome) 억제제; 단백질 A 기반 면역 조절제; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 마이크로알갈(microalgal); 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 푸린 뉴클레오사이드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린(purpurins); 피라졸로아크리딘(pyrazoloacridine); 피리독실화된 헤모글로빈 폴리옥시에틸레리 접합체; raf 길항제; 랄티트렉세드(raltitrexed); 라모세트론(ramosetron); ras 파르네실(farnesyl) 단백질 트랜스퍼라제(transferase) 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화된 레텔립틴(retelliptine); 레늄 Re 186 에티드로네이트(etidronate); 리족신(rhizoxin); 리보자임; RII 레틴아미드(retinamide); 로글레티마이드(rogletimide); 로히투카인(rohitukine); 로무르타이드(romurtide); 로퀴니멕스(roquinimex); 로비기논(rubiginone) B1; 루복실(ruboxyl); 사핀골(safingol); 사인토핀(saintopin); SarCNU; 사르코파이톨(sarcophytol) A; 사르그라모스팀(sargramostim); Sdi 1 모방 물질; 세무스틴(semustine); 노화 유래 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오타이드; 신호 전달도입 억제제; 신호 전달도입 조절제; 단일 쇄 항원 결합 단백질; 시조푸란(sizofuran); 소부족산(sobuzoxane); 나트륨 보로캡테이트(borocaptate); 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤(solverol); 소마토메딘(somatomedin) 결합 단백질; 소너민(sonermin); 스파르포스산(sparfosic acid); 스피카마이신(spicamycin) D; 스피로무스틴(spiromustine); 스플레노펜틴(splenopentin); 스폰기스타틴(spongistatin) 1; 스쿠알아민(squalamine); 줄기 세포 억제제; 줄기 세포 분열 억제제; 스티피아미드(stipiamide); 스트로멜라이신(stromelysin) 억제제; 설피노신(sulfinosine); 초고활성 혈관수축 장 펩타이드 길항제; 수라디스타(suradista); 수라민(suramin); 스와인소닌(swainsonine); 합성 글리코스아미노글리칸(glycosaminoglycans); 탈리무스틴(tallimustine); 타목시펜 메티오다이드(tamoxifen methiodide); 타우로무스틴(tauromustine); 타자로텐(tazarotene); 테코갈란(tecogalan) 나트륨; 테가푸르(tegafur); 텔루라피릴륨(tellurapyrylium); 텔로머라제(telomerase) 억제제; 테모포르핀(temoporfin); 테모졸로마이드(temozolomide); 테니포사이드; 테트라클로로데카옥사이드(tetrachlorodecaoxide); 테트라조민(tetrazomine); 탈리블라스틴(thaliblastine); 티오코랄린(thiocoraline); 쓰롬보포이에틴(thrombopoietin); 쓰롬보포이에틴 모방 물질; 타이말파신(thymalfasin); 타이모포이에틴(thymopoietin) 수용체 아고니스트; 타이모트리난(thymotrinan); 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린(etiopurpurin); 티라파자민(tirapazamine); 티타노센(titanocene) 비클로라이드; 톱센틴(topsentin); 토레미펜(toremifene); 분화전능성 줄기 세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인(tretinoin); 트리아세틸우리딘; 트리시리빈(triciribine); 트리메트렉세이트(trimetrexate); 트립토렐린(triptorelin); 트로피세트론(tropisetron); 투로스테라이드(turosteride); 티로신 키나제 억제제; 타이르포스틴(tyrphostins); UBC 억제제; 우베니멕스(ubenimex); 비뇨생식동 유래의 성장 억제 인자; 우로키나제(urokinase) 수용체 길항제; 바프레오타이드(vapreotide); 바리올린(variolin) B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 요법; 벨라레솔(velaresol); 베라민(veramine); 베르딘(verdins); 베르테포르핀(verteporfin); 비노렐빈; 빈살틴(vinxaltine); 비탁신(vitaxin); 보로졸(vorozole); 자노테론(zanoterone); 제니플라틴(zeniplatin); 질라스코르브(zilascorb); 지노스타틴 스티말라머(zinostatin stimalamer), 아드리아마이신(Adriamycin), 닥티노마이신(Dactinomycin), 블레오마이신(Bleomycin), 빈블라스틴, 시스플라틴, 악시비신(acivicin); 아클라루비신(aclarubicin); 아코다졸(acodazole) 하이드로클로라이드; 아크로닌(acronine); 아도젤레신(adozelesin); 알데스류킨(aldesleukin); 알트레타민(altretamine); 암보마이신(ambomycin); 아메탄트론(ametantrone) 아세테이트; 아미노글루테티마이); 암사크린(amsacrine); 아나스트로졸(anastrozole); 안쓰라마이신(anthramycin); 아스파라기나제(asparaginase); 아스퍼린(asperlin); 아자시티딘(azacitidine); 아제테파(azetepa); 아조토마이신(azotomycin); 바티마스타트(batimastat); 벤조데파(benzodepa); 비칼루타마이드(bicalutamide); 비산트렌(bisantrene) 하이드로클로라이드; 비스나파이드(bisnafide) 디메실레이트; 비젤레신(bizelesin); 블레오마이신(bleomycin) 설페이트; 브레퀴나르(brequinar) 나트륨; 브로피리민(bropirimine); 부설판; 칵티노마이신(cactinomycin); 칼루스테론(calusterone); 카라세마이드(caracemide); 카베티머(carbetimer); 카보플라틴(carboplatin); 카무스틴(carmustine); 카루비신(carubicin) 하이드로클로라이드; 카젤레신(carzelesin); 세데핀골(cedefingol); 클로람부실; 시롤레마이신(cirolemycin); 클라드리빈(cladribine); 크리스나톨(crisnatol) 메실레이트; 사이클로포스프아미드; 사이타라빈(cytarabine); 다카바진(dacarbazine); 다우노루비신(daunorubicin) 하이드로클로라이드; 데시타빈(decitabine); 덱스오르마플라틴(dexormaplatin); 데자구아닌(dezaguanine); 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온(diaziquone); 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜(droloxifene); 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론(dromostanolone) 프로피오네이트; 두아조마이신(duazomycin); 에다트렉세이트(edatrexate); 에플오르니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신(elsamitrucin); 엔로플라틴(enloplatin); 엔프로메이트(enpromate); 에피프로피딘(epipropidine); 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르불로졸(erbulozole); 에소루비신(esorubicin) 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴(estramustine); 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸(etanidazole); 에토포사이드; 에토포사이드 포스페이트; 에토프린(etoprine); 파드로졸(fadrozole) 하이드로클로라이드; 파자라빈(fazarabine); 펜레티나이드(fenretinide); 플록수리딘(floxuridine); 플루다라빈(fludarabine) 포스페이트; 플루오로우라실(fluorouracil); 플루오로시타빈(fluorocitabine); 포스퀴돈(fosquidone); 포스트리에신(fostriecin) 나트륨; 겜시타빈; 겜시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신(idarubicin) 하이드로클로라이드; 이포스프아미드; 이이모포신(iimofosine); 인터류킨 I1(재조합 인터류킨 II 또는 rlL.sub.2를 포함함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1b; 이프로플라틴(iproplatin); 이리노테칸(irinotecan) 하이드로클로라이드; 란레오타이드(lanreotide) 아세테이트; 레트로졸(letrozole); 류프롤라이드(leuprolide) 아세테이트; 리아로졸(liarozole) 하이드로클로라이드; 로메트렉솔(lometrexol) 나트륨; 로무스틴(lomustine); 로속산트론(losoxantrone) 하이드로클로라이드; 마소프로콜(masoprocol); 메이탄신(maytansine); 메클로레타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤(megestrol) 아세테이트; 멜렌게스트롤(melengestrol) 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴(menogaril); 머캡토푸린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린(metoprine); 메투레데파(meturedepa); 미틴도마이드(mitindomide); 미토카신(mitocarcin); 미토크로민(mitocromin); 미토길린(mitogillin); 미토말신(mitomalcin); 미토마이신(mitomycin); 미토스퍼(mitosper); 미토탄(mitotane); 미톡산트론(mitoxantrone) 하이드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다조이(nocodazoie); 노갈라마이신(nogalamycin); 오르마플라틴(ormaplatin); 옥시수란(oxisuran); 페가스파르가제(pegaspargase); 펠리오마이신(peliomycin); 펜타무스틴(pentamustine); 펩플로마이신(peplomycin) 설페이트; 퍼포스프아미드(perfosfamide); 피포브로만(pipobroman); 피포설판(piposulfan); 피록산트론(piroxantrone) 하이드로클로라이드; 플리카마이신(plicamycin); 플로메스탄(plomestane); 포르피머(porfimer) 나트륨; 포르피로마이신(porfiromycin); 프레드니무스틴(prednimustine); 프로카바진(procarbazine) 하이드로클로라이드; 푸로마이신(puromycin); 푸로마이신 하이드로클로라이드; 피라조푸린(pyrazofurin); 리보프린(riboprine); 로글레티마이드(rogletimide); 사핀골; 사핀골 하이드로클로라이드; 세무스틴(semustine); 심트라젠(simtrazene); 스파르포세이트(sparfosate) 나트륨; 스파르소마이신(sparsomycin); 스피로게르마늄(spirogermanium) 하이드로클로라이드; 스피로무스틴(spiromustine); 스피로플라틴(spiroplatin); 스트렙토니그린(streptonigrin); 스트렙토조신(streptozocin); 설포페누르(sulofenur); 탈리소마이신(talisomycin); 테코갈란(tecogalan) 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론(teloxantrone) 하이드로클로라이드; 테모포르핀(temoporfin); 테니포사이드; 테록시론(teroxirone); 테스토락톤(testolactone); 티아미프린(thiamiprine); 티오구아닌(thioguanine); 티오테파; 티아조푸린(tiazofurin); 티라파자민(tirapazamine); 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론(trestolone) 아세테이트; 트리시리빈(triciribine) 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린(triptorelin); 튜불로졸(tubulozole) 하이드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파(uredepa); 바프레오타이드(vapreotide); 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘(vinepidine) 설페이트; 빈글리시네이트(vinglycinate) 설페이트; 빈류로신(vinleurosine) 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘(vinrosidine) 설페이트; 빈졸리딘(vinzolidine) 설페이트; 보로졸; 제니플라틴(zeniplatin); 지노스타틴(zinostatin); 조루비신(zorubicin) 하이드로클로라이드, G2-M 기에서 세포를 정지시키고/시키거나 마이크로튜불의 형성 또는 안정성을 조절하는 약제, 예를 들면, Taxol.TM(즉, 파클리탁셀), Taxotere.TM, 탁산 골격을 포함하는 화합물, 에르불로졸(Erbulozole)(즉, R-55104), 돌라스타틴(Dolastatin) 10(즉, DLS-10 및 NSC-376128), 미보불린 이세티오네이트(Mivobulin isethionate)(즉, CI-980), 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코데르몰라이드(Discodermolide)(즉, NVP-XX-A-296), ABT-751(Abbott, 즉 E-7010), 알토르하이르틴(Altorhyrtins)(예를 들면, 알토르하이르틴 A 및 알토르하이르틴 C), 스폰기스타틴(Spongistatin)(예를 들면, 스폰기스타틴 1, 스폰기스타틴 2, 스폰기스타틴 3, 스폰기스타틴 4, 스폰기스타틴 5, 스폰기스타틴 6, 스폰기스타틴 7, 스폰기스타틴 8 및 스폰기스타틴 9), 세마도틴(Cemadotin) 하이드로클로라이드(즉, LU-103793 및 NSC-D-669356), 에포틸론(Epothilones)(예를 들면, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C(즉, 데스옥시에포틸론(desoxyepothilone) A 또는 dEpoA), 에포틸론 D(즉, KOS-862, dEpoB, 및 데스옥시에포틸론 B), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥사이드, 에포틸론 A N-옥사이드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B(즉, BMS-310705), 21-하이드록시에포틸론 D(즉, 데스옥시에포틸론 F 및 dEpoF), 26-플루오로에포틸론, 아우리스타틴(Auristatin) PE(즉, NSC-654663), 소블리도틴(Soblidotin)(즉, TZT-1027), 빈크리스틴 설페이트, 크립토파이신(Cryptophycin) 52(즉, LY-355703), 비틸레부아미드(Vitilevuamide), 튜불라이신(Tubulysin) A, 카나데솔(Canadensol), 센타우레이딘(Centaureidin)(즉, NSC-106969), 온코시딘(Oncocidin) A1(즉, BTO-956 및 DIME), 피지아놀라이드(Fijianolide) B, 라우리말라이드(Laulimalide), 나르코신(Narcosine)(NSC-5366으로서도 공지되어 있음), 나스카핀(Nascapine), 헤미아스털린(Hemiasterlin), 바나도센(Vanadocene) 아세틸아세토네이트, 몬사트롤(Monsatrol), 이나노신(Inanocine)(즉, NSC-698666), 엘류테로빈(Eleutherobins)(예컨대, 데스메틸엘류테로빈(Desmethyleleutherobin), 데사에틸엘류테로빈(Desaetyleleutherobin), 이소엘류테로빈(Isoeleutherobin) A 및 Z-엘류테론빈), 카리배오사이드(Caribaeoside), 카리배올린(Caribaeolin), 할리콘드린(Halichondrin) B, 디아존아미드(Diazonamide) A, 타칼로놀라이드(Taccalonolide) A, 디오조스타틴(Diozostatin), (-)-페닐아히스틴(Phenylahistin)(즉, NSCL-96F037), 미오세베린(Myoseverin) B, 레스베라스타틴(Resverastatin) 포스페이트 나트륨, 스테로이드(예를 들면, 덱사메타손(dexamethasone)), 피나스테라이드(finasteride), 아로마타제(aromatase) 억제제, 고나도트로핀 방출 호르몬 아고니스트(GnRH), 예컨대, 고세렐린(goserelin) 또는 류프롤라이드(leuprolide), 아드레노코르티코스테로이드(adrenocorticosteroids)(예를 들면, 프레드니손), 프로게스틴(progestins)(예를 들면, 하이드록시프로게스테론(hydroxyprogesterone) 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론(medroxyprogesterone) 아세테이트), 에스트로겐(예를 들면, 디에틸스틸베스트롤(diethlystilbestrol), 에티닐 에스트라디올(ethinyl estradiol)), 항에스트로겐(예를 들면, 타목시펜), 안드로겐(예를 들면, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론(fluoxymesterone)), 항안드로겐(예를 들면, 플루타마이드(flutamide)), 면역자극제(예를 들면, 바실러스 칼메트-구에린(Bacillus Calmette-Guerin)(BCG), 레바미솔(levamisole), 인터류킨-2, 알파-인터페론 등), 단일클론 항체(예를 들면, 항-CD20, 항-HER2, 항-CD52, 항-HLA-DR 및 항-VEGF 단일클론 항체), 면역독소(예를 들면, 항-CD33 단일클론 항체-칼리케아미신(calicheamicin) 접합체, 항-CD22 단일클론 항체-슈도모나스 외독소 접합체 등), 방사면역요법(예를 들면, ¹¹¹In, ⁹⁰Y 또는 ¹³¹I에 접합된 항-CD20 단일클론 항체 등), 트립톨라이드(triptolide), 호모해링토닌(homoharringtonine), 닥티노마이신, 독소루비신, 에피루비신, 토포테칸, 이트라코나졸(itraconazole), 빈데신, 세리바스타틴(cerivastatin), 빈크리스틴, 데옥시아데노신, 세르트랄린(sertraline), 피타바스타틴(pitavastatin), 이리노테칸(irinotecan), 클로파지민(clofazimine), 5-노닐옥시트립타민(nonyloxytryptamine), 베무라페닙(vemurafenib), 다브라페닙(dabrafenib), 에를로티닙(erlotinib), 제피티닙(gefitinib), EGFR 억제제, 표피 성장 인자 수용체(EGFR)-표적화된 요법 또는 치료제(예를 들면, 제피티닙(Iressa™), 에를로티닙(erlotinib)(Tarceva™), 세툭시맙(cetuximab)(Erbitux™), 라파티닙(lapatinib)(Tykerb™), 파니투무맙(panitumumab)(Vectibix™), 반데타닙(vandetanib)(Caprelsa™), 아파티닙(afatinib)/BIBW2992, CI-1033/카네르티닙(canertinib), 네라티닙(neratinib)/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, 다코미티닙(dacomitinib)/PF299804, OSI-420/데스메틸 에를로티닙, AZD8931, AEE788, 펠리티닙(pelitinib)/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626), 소라페닙(sorafenib), 이마티닙(imatinib), 수니티닙(sunitinib), 다사티닙(dasatinib), 호르몬 요법 등.

"유사체" 및 "유사물질"은 상호교환적으로 사용되고, 화학 및 생물학 내에서 그들의 평범한 통상의 의미에 따라 사용되고, 또 다른 화합물(즉, 소위 "기준" 화합물)과 구조적으로 유사하나 조성, 예를 들면, 상이한 원소의 원자에 의한 한 원자의 대체, 특정 작용기의 존재, 또 다른 작용기에 의한 한 작용기의 대체, 또는 그의 이성질체를 포함하는 기준 화합물의 하나 이상의 키랄 중심의 절대 입체화학 면에서 상이한 화학적 화합물을 지칭한다. 따라서, 유사체는 기준 화합물과 기능 및 외관 면에서 유사하거나 필적할 만하지만 구조 또는 기원 면에서 유사하지 않거나 필적할 만하지 않은 화합물이다. 일부 실시양태에서, 유사체는 아데노신 유사체이다.

아데노신 유사체의 일례는 하기 표시된 구조를 가진 5'-N-에틸카복스아미도-아데노신(NECA)이다:

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 당분야에서 통상의 기술을 가진 자가 특정된 값과 합리적으로 유사한 것으로서 간주할, 특정된 값을 포함하는 값의 범위를 의미한다. 일부 실시양태에서, 약은 당분야에서 일반적으로 허용가능한 측정을 이용할 때 표준 편차 내에 있다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 약은 특정된 값의 +/- 10%까지 확장되는 범위를 의미한다. 일부 실시양태에서, 약은 특정된 값을 의미한다.

본원에서 언급된 "A2A 수용체" 또는 "아데노신 A2A 수용체" 는 ADORA2A로서도 공지되어 있는 아데노신 A2A 수용체의 재조합 또는 천연 생성 형태들 중 임의의 재조합 또는 천연 생성 형태, 또는 (예를 들면, 아데노신 A2A 수용체에 비해 적어도 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 활성 내에서) 아데노신 A2A 수용체 활성을 유지하는 이의 변이체 또는 동족체를 포함한다. 일부 양태에서, 변이체 또는 동족체는 천연 생성 아데노신 A2A 수용체에 비해 전체 서열 또는 서열의 일부(예를 들면, 50개, 100개, 150개 또는 200개 연속 아미노산 부분)에 걸쳐 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 가진다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체는 유니프롯(UniProt) 참조 번호 P29274에 의해 확인된 단백질, 또는 이와 실질적으로 동일한 변이체 또는 동족체와 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체는 유니프롯 참조 번호 Q60613에 의해 확인된 단백질, 또는 이와 실질적으로 동일한 변이체 또는 동족체와 실질적으로 동일하다.

"A2B 수용체" 또는 "A2BR" 또는 "아데노신 A_2B 수용체"는 상호교환가능하게 사용된다. A2B 수용체는 일부 비만 세포, 예컨대, 개 비만세포종 세포의 BR 세포주에서 발현됨으로써, 급성 Ca²⁺ 이동 및 탈과립화를 유발하는 원인이 되는 것으로 보인다(문헌(Auchampach et al., Mol. Pharmacol. 1997, 52, 846-S60) 및 문헌(Forsyth et al., Inflamm. Res. 1999, 48, 301-307) 참조). 아데노신 A_2B 수용체도 Ca²⁺ 이동을 유발하고, 인간 HMC-1 비만 세포로부터의 지연된 IL8 방출에 참여한다. A_2B AR과 관련된 다른 기능은 세포 생장 및 유전자 발현(문헌(Neary et al., Trends Neurosci. 1996, 19, 13-18) 참조), 내피 의존적 혈관확장(문헌(Martin et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 265, 248-253) 참조) 및 장 상피로부터의 유체 분비(문헌(Strohmeier, et al., J Biol. Chem. 1995, 270, 2387-2394) 참조)의 조절이다. A_2B 수용체 서브타입을 통해 작용하는 아데노신도 낭성 섬유증 수송 조절제를 발현하는 세포에서 클로라이드 투과성을 자극하는 것으로 보고되어 있다(문헌(Clancy et al., Am. J Physiol. 1999, 276, C361-C369) 참조). A2b 수용체 길항제의 예는 전체로서 본원에 참고로 포함되는 국제 특허출원 공보 제WO 2008002902호에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2b 수용체는 유니프롯 참조 번호 P29275에 의해 확인된 단백질, 또는 이와 실질적으로 동일한 변이체 또는 동족체와 실질적으로 동일하다.

"아데노신 수용체 아고니스트"는 아데노신 수용체(예를 들면, A2a 또는 A2b 수용체)를 활성화시키는 분자를 지칭한다. 아데노신 수용체 아고니스트는 소분자 또는 대분자 아고니스트일 수 있다. 아데노신 수용체 아고니스트의 예로는 아데노신, NECA, 또는 이들의 유사체가 있다.

"아데노신 수용체 길항제"는 아데노신 수용체(예를 들면, A2a 또는 A2b 수용체)의 활성을 억제하는 분자를 지칭한다. 아데노신 수용체 길항제는 소분자 또는 대분자 길항제일 수 있다. 일부 실시양태에서, CPI-444는 A2A 수용체 길항제의 일례이다.

본원에서 언급된 "PD-1 단백질" 또는 "PD-1"은 분화의 클러스터 279(CD 279)로서도 공지되어 있는 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PD-1)의 재조합 또는 천연 생성 형태들 중 임의의 재조합 또는 천연 생성 형태, 또는 (예를 들면, PD-1 단백질에 비해 적어도 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 활성 내에서) PD-1 단백질 활성을 유지하는 이의 변이체 또는 동족체를 포함한다. 일부 양태에서, 변이체 또는 동족체는 천연 생성 PD-1 단백질에 비해 전체 서열 또는 서열의 일부(예를 들면, 50개, 100개, 150개 또는 200개 연속 아미노산 부분)에 걸쳐 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 가진다. 일부 실시양태에서, PD-1 단백질은 유니프롯 참조 번호 Q15116에 의해 확인된 단백질, 또는 이와 실질적으로 동일한 변이체 또는 동족체와 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, PD-1 단백질은 유니프롯 참조 번호 Q02242에 의해 확인된 단백질, 또는 이와 실질적으로 동일한 변이체 또는 동족체와 실질적으로 동일하다.

본원에서 언급된 "pCREB 단백질" 또는 "pCREB"는 cAMP 반응 요소 결합 단백질(pCREB)의 재조합 또는 천연 생성 형태들 중 임의의 재조합 또는 천연 생성 형태, 또는 (예를 들면, pCREB 단백질에 비해 적어도 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 활성 내에서) pCREB 활성을 유지하는 이의 변이체 또는 동족체를 포함한다. 일부 양태에서, 변이체 또는 동족체는 천연 생성 pCREB 단백질에 비해 전체 서열 또는 서열의 일부(예를 들면, 50개, 100개, 150개 또는 200개 연속 아미노산 부분)에 걸쳐 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 가진다. 일부 실시양태에서, pCREB 단백질은 유니프롯 참조 번호 P16220에 의해 확인된 단백질, 또는 이와 실질적으로 동일한 변이체 또는 동족체와 실질적으로 동일하다.

용어 "아테졸리주맙" 또는 "MPDL3280A"는 단백질 프로그래밍된 세포 사멸 리간드 1(PD-L1)에 대한 IgG1 이소타입의 전체 인간화된 조작된 단일클론 항체를 지칭한다. 통상의 의미에서, 아테졸리주맙은 CAS 등록 번호 1380723-44-3을 지칭한다. 아테졸리주맙은 항암제로서 지칭될 수 있다. 일부 실시양태에서, 아테졸리주맙은 상표명 Tecentriq^®로서 지칭된다.

고리형 AMP(cAMP) 반응 요소 결합 단백질(CREB)은 세포 전사 인자이다. CREB는 세포외 신호의 어레이로부터 생성된 신호전달 캐스케이드에 의해 활성화된다. 하나의 이러한 활성화 신호 캐스케이드는 아데노신 수용체(예를 들면, A2A 및 A2B 수용체)에 결합하는 아고니스트에 의해 유발된다. 아데노신 수용체의 아고니스트 활성화는 인산화에 의한 CREB의 활성화를 야기한다. 아데노신 수용체의 아고니스트 활성화는 CREB의 업스트림에 있는 단백질 키나제 A(PKA)의 활성화도 야기한다. 일부 실시양태에서, CREB는 유니프롯 참조 번호 P16220에 의해 확인된 단백질, 또는 이와 실질적으로 동일한 변이체 또는 동족체와 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, CREB는 세린 133에서 인산화된다.

"pCREB 검출제"는 인산화된 CREB를 확인할 수 있는 화학적 또는 분자 모이어티를 지칭한다. pCREB 검출제는 인산화된 CREB에 특이적인 항체 또는 다른 물질을 포함할 수 있다. pCREB에 특이적인 항체, 예를 들면, p-CREB 항체(Ser133)는 상업적으로 입수될 수 있다(Cell Signaling Technology 카탈로그 번호: 14001 또는 Santa Cruz Biotechnology 카탈로그 번호: sc-7978).

용어 "혈액 세포 검출제"는 혈액 세포를 확인할 수 있는 화학적 또는 분자 모이어티를 지칭한다. 혈액 세포 검출제는 에를 들면, 세포 표면 마커에 대한 화학적 염료 또는 항체를 지칭할 수 있다. 혈액 세포 검출제의 예로는 B 세포 검출제 및 T 세포 검출제가 있다.

용어 "B 세포 검출제"는 B 세포를 확인할 수 있는 화학적 또는 분자 모이어티를 지칭한다. 예에서, B 세포 검출제는 B 세포 특이적 표면 마커에 대한 항체(예를 들면, CD19에 대한 항체, 또는 CD20에 대한 항체)일 수 있다. B 세포 검출제는 단독으로 사용될 수 있거나 조합 사용될 수 있다. B 세포 검출제는 형광 활성화된 세포 분류(FACS)에 의해 검출될 수도 있다.

"B 세포" 또는 "B 림프구"는 당분야에서의 그들의 표준 사용을 의미한다. B 세포는 항체를 생성하는 형질 세포("성숙 B 세포")로 발달하는 백혈 세포(백혈구)의 일종인 림프구이다. "미성숙 B 세포"는 성숙 B 세포로 발달할 수 있는 세포이다. 일반적으로, 전구-B 세포는 면역글로불린 중쇄 재배열을 겪음으로써 전구-B 또는 예비-B 세포가 되고, 면역글로불린 경쇄 재배열을 추가로 겪음으로써 미성숙 B 세포가 된다. 미성숙 B 세포는 T1 및 T2 B 세포를 포함한다.

"T 세포 검출제"는 T 세포를 확인할 수 있는 화학적 또는 분자 모이어티를 지칭한다. 예에서, T 세포 검출제는 T 세포 특이적 표면 마커에 대한 항체(예를 들면, CD3에 대한 항체 및 C4에 대한 항체, 또는 CD8에 대한 항체)일 수 있다. T 세포 검출제는 단독으로 사용될 수 있거나 조합 사용될 수 있다. T 세포 검출제는 형광 활성화된 세포 분류(FACS)에 의해 검출될 수도 있다.

본원에서 사용된 "T 세포" 또는 "T 림프구"는 세포 매개 면역에 있어서 중추적인 역할을 하는 림프구의 일종(백혈 세포의 서브타입)이다. 이들은 세포 표면 상의 T 세포 수용체의 존재에 의해 다른 림프구, 예컨대, B 세포 및 자연 살해 세포와 구별될 수 있다. T 세포는 예를 들면, 자연 살해 T(NKT) 세포, 세포독성 T 림프구(CTL), 조절 T(Treg) 세포 및 T 헬퍼 세포를 포함한다. 상이한 종류의 T 세포는 T 세포 검출제의 사용에 의해 구별될 수 있다.

용어 "세포 서브세트 검출제"는 특정 서브세트의 세포(예를 들면, 노화 세포, 미감작 세포, 이펙터 세포, 기억 세포 등)를 확인하고 구별하는 데 사용될 수 있는 화학적 또는 분자 검출제를 지칭한다. 세포 서브세트 검출제의 예로는 "미감작 세포 검출제", "기억 세포 검출제" 및 "이펙터 세포 검출제"가 있다. 세포 서브세트 검출제는 구별되는 세포 표면 마커에 대한 항체를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포 서브세트 검출제는 CD27에 대한 항체 또는 CD45RA에 대한 항체를 포함한다.

용어 "아폽토시스성 세포 검출제"는 아폽토시스성 세포를 확인하고 구별하는 데 사용될 수 있는 화학적 또는 분자 검출제를 지칭한다. 아폽토시스성 세포 검출제는 구별되는 세포 표면 마커에 대한 항체를 포함할 수 있다. 아폽토시스 검출제의 예로는 cPARP에 대한 항체가 있다. PARP는 캐스파제(caspase) 절단에 의해 불활성화된다. 절단된 폴리-ADP-리보스 중합효소(PARP)(cPARP)는 PARP의 절단 생성물이다. cPARP는 아폽토시스에 대한 마커로서 사용될 수 있다.

용어 "CD" 또는 "분화의 클러스터"는 CD 항원이 림프구 이외의 세포 상에서 발견될 수 있다 하더라도 림프구 상에서 발견된 항원에 대한 명명법 시스템을 지칭한다. 이 명명법은 B 세포, T 세포 또는 항원 제시 세포 상의 항원에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체에 의해 인식되는 항원을 명명하는 데 사용된다. 각각의 숫자 표기 항원은 당분야에서 그의 CD 명칭에 의해 인식되어 있는 특정 단백질이다.

본원에서 언급된 용어 "CD3"은 CD3γ 쇄, CD3δ 쇄 및 2개의 CD3ε 쇄를 비롯한 4개의 쇄들을 포함하는 단백질 복합체이다. CD3 복합체 쇄의 예시적 서열은 본원에 참고로 도입되는 엡실론 쇄 전구체(GENBANK^® 수납 번호 NP_000724.1); 감마 쇄 전구체(GENBANK^® 수납 번호 NP_000064.1); 및 델타 쇄 전구체(GENBANK^® 수납 번호 NP_000723.1)를 포함한다. CD3의 쇄들 각각에 대한 다수의 이소폼(isoform)들이 가능하다.

본원에서 언급된 용어 "CD4"는 T 헬퍼 세포, 조절 T 세포, 단핵구, 대식세포 및 수지상 세포의 표면 상에서 발현된 당단백질이다. CD4는 처음에 leu-3 및 T4로서 공지되어 있었다(이후, OKT4 단일클론 항체). 본원에서 언급된 CD4는 세포의 세포외 표면 상에 노출된 4개의 면역글로불린 도메인들(D₁ 내지 D₄)을 가진다(참고로 도입되는 ENTREZ 번호 920, UNIPROT 번호 P01730, 및 GENBANK^® 수납 번호 NP_000607 참조).

본원에서 언급된 "CD4⁺ T 림프구" 또는 "CD4 T 세포"는 그의 표면 상에서 CD4 당단백질을 발현하는 림프구이다. CD4 T 세포는 항체 반응 및 살해 T 세포 반응을 포함하는 면역 반응을 조정하는 것을 돕는 T 세포인 헬퍼 T 세포를 포함한다. CD4 T 세포 전구체는 TH1(1형 헬퍼 T 세포), TH2(2형 헬퍼 T 세포), TH3(T 헬퍼 3 세포), TH17(T 헬퍼 17 세포) 또는 TFH(여포성 B 헬퍼 T 세포)를 포함하는 여러 서브타입들 중 하나로 분화한다. 헬퍼 T 세포의 이들 서브타입들은 상이한 종류의 면역 반응들을 용이하게 하는 그들의 상이한 사이토카인 분비를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, CD4 T 세포는 이펙터 T 세포이다. 본원에서 언급된 "이펙터 T 세포"는 그의 동족 항원에 의해 활성화되고 병원체를 제거하는 데 능동적으로 관여하는 T 세포이다. 따라서, 이펙터 T 세포는 자극(병원체 또는 공자극)에 능동적으로 반응하고 세포 매개 면역 반응을 수행한다. 본원에서 언급된 이펙터 T 세포의 비-한정적 예로는 헬퍼 T 세포, 살해 T 세포(세포독성 T 세포) 및 조절 T 세포가 있다.

본원에서 언급된 용어 "CD8"은 T 세포 수용체(TCR)에 대한 보조수용체로서 작용하는 막관통 당단백질이다. TCR처럼, CD8은 주조직적합성 복합체(MHC) 분자에 결합하나, 클래스 I MHC 단백질에 특이적이다(본원에 참고로 도입되는 ENTREZ 번호 925 및 UNIPROT 번호 P01732 참조).

본원에서 지칭된 "CD8⁺ T 림프구" 또는 "CD8 T 세포"는 그의 표면 상에서 CD8 당단백질을 발현하는 림프구이다. CD8 T 세포의 예로는 세포독성 T 세포 및 자연 살해 세포가 있다. 한 실시양태에서, CD8 T 세포는 세포독성 T 세포이다. 일부 실시양태에서, CD8 T 세포는 억제제 T 세포이다.

CD20은 B 세포의 활성화 및 분화 과정에서 초기 단계를 조절하는 데 관여하고(Tedder et al., Eur. J. Immunol. 16:881-887, 1986) 칼슘 이온 채널로서 작용할 수 있다(Tedder et al., J. Cell. Biochem. 14D:195, 1990). CD19에 대한 예시적 아미노산 서열은 본원에 참고로 도입되는 GENBANK^® 수납 번호 NP_068769.2(인간), NP_690605.1(인간) 및 NP_031667.1(마우스)에서 제공된다.

CD27: 보조자극 면역 체크포인트 분자. CD27 전구체(인간)(GENBANK^® 수납 번호 NP_001233.1). 다수의 이소폼들이 존재한다.

본원에서 제공된 "CD45RA"는 단백질 티로신 포스파타제, 수용체 유형, C(PTPRC)로서도 공지되어 있는 CD45 수용체 항원을 지칭한다. CD45RA에 대한 예시적 아미노산 서열은 모두 본원에 참고로 도입되는 GENBANK^® 수납 번호 NP_002829.3, NP_563578.2, NP_563578.2 및 NP_002829.3을 포함한다. CD45RA는 미감작 T 세포뿐만 아니라, CD8 발현 이펙터 세포 및 CD4 발현 이펙터 세포 상에서도 발현된다. 항원 상호작용 후, T 세포는 CD45RO의 발현을 획득하고 CD45RA의 발현을 상실한다. 따라서, CD45RA 또는 CD45RO는 일반적으로 기억 T 세포 집단으로부터 미감작 세포를 분화시키는 데 사용된다. 따라서, 본원에서 제공된 "CD45RA 음성 CD8 T 세포"는 검출가능한 양의 CD45RA의 발현을 결여하는 CD8 T 세포이다. 일부 실시양태에서, CD45RA 음성 CD8 T 세포는 기억 T 세포이다. 본원에서 제공된 "CD45RA 음성 CD4 T 세포"는 검출가능한 양의 CD45RA의 발현을 결여하는 CD4 T 세포이다. 일부 실시양태에서, CD45RA 음성 CD4 T 세포는 기억 T 세포이다. 일부 실시양태에서, CD45RA 음성 CD8 T 세포는 기억 T 세포이다.

"기억 T 세포"는 선행 감염 동안, 암에 맞서는 동안, 또는 사전 백신접종 동안 그의 동족 항원과 이미 우연히 만났고 이 항원에 반응한 T 세포이다. 기억 T 세포는 그의 동족 항원과 두 번째로 우연히 만났을 때 재생(분열)하여, 면역 시스템이 병원체에 처음 반응한 때보다 더 빠르고 더 강한 면역 반응을 시작할 수 있다. 일부 실시양태에서, 기억 T 세포는 CD45RA 음성 CD4 T 세포이다. 일부 실시양태에서, 기억 T 세포는 CD45RA 음성 CD8 T 세포이다.

"조절 T 세포" 또는 "억제제 T 세포"는 면역 시스템을 조절하고 자가-항원에 대한 내성을 유지하고 자가면역 질환을 예방하는 림프구이다. 조절 T 세포는 CD4, FOXP3 및 CD25를 발현하고 미감작 CD4 세포와 동일한 계통으로부터 유래한 것으로 생각된다.

"고정제"는 세포를 고정시킬 수 있는(예를 들면, 세포를 보존할 수 있는) 화학적 또는 분자 물질이다. 고정제는 세포 염색, 영상화 또는 분류를 위한 준비에서 추가 생물학적 과정을 방지하는 데 사용될 수 있다. 고정제는 단독으로 사용될 수 있거나 조합 사용될 수 있다. 고정제의 비-한정적 예로는 포름알데하이드, 글루타르알데하이드, 에탄올, 메탄올, 이크롬산칼륨, 크롬산 및 퍼망간산칼륨, B-5, 젠커(Zenker)의 고정제, 피크레이트 및 HOPE가 있다.

"세포 투과가능화제"는 세포를 투과가능하게 만드는 화학적 또는 분자 물질, 또는 기계적 수단을 포함할 수 있다. 투과가능화제의 비-한정적 예로는 유기 용매, 예컨대, 메탄올 및 아세톤, 및 세제, 예컨대, 사포닌, Triton X-100 및 Tween-20이 있다. 유기 용매는 세포막으로부터 지질을 용해시켜, 세포막이 항체를 투과시킬 수 있게 만든다.

본원에서 제공된 "불응성 대상체"는 질환 또는 질병으로 인해 치료받았거나 받고 있고 상기 질환 또는 질병에 대한 시도된 치료 형태에 반응하지 않는 대상체이다. 예를 들면, 암은 암 치료에 반응하지 않을(또는 내성을 나타낼) 때 불응성을 나타낸다고 주장된다. 불응성 암은 내성 암으로서도 공지되어 있다. 따라서, 불응성 대상체는 대상체가 앓고 있는 질환 또는 질병의 치료에 반응하지 않거나 이러한 치료에 대한 내성을 나타내는 대상체이다. 일부 실시양태에서, 불응성 대상체는 항-PD-1 요법에 반응하지 않는 암 환자이다. 암 환자가 항-PD-1 요법에 반응하지 않는 경우, 환자는 대조군에 비해 항-PD-1의 투여 후 20% 미만의 종양 크기 또는 부피 감소를 보인다. 따라서, 일부 실시양태에서, 불응성 대상체는 대조군에 비해 항-PD-1의 투여 후 20% 미만의 종양 크기 또는 부피 감소를 보인다. 일부 실시양태에서, 불응성 대상체는 대조군에 비해 항-PD-1의 투여 후 10% 미만의 종양 크기 또는 부피 감소를 보인다. 일부 실시양태에서, 불응성 대상체는 대조군에 비해 항-PD-1의 투여 후 5% 미만의 종양 크기 또는 부피 감소를 보인다. 일부 실시양태에서, 불응성 대상체는 대조군에 비해 항-PD-1의 투여 후 1% 미만의 종양 크기 또는 부피 감소를 보인다. 일부 실시양태에서, 불응성 대상체는 대조군에 비해 항-PD-1의 투여 후 0.5% 미만의 종양 크기 또는 부피 감소를 보인다. 일부 실시양태에서, 불응성 대상체는 대조군에 비해 항-PD-1의 투여 후 0.1% 미만의 종양 크기 또는 부피 감소를 보인다.

본원에서 제공된 용어 "항종양 면역 기억"은 이전에 우연히 만난 종양 항원을 인식하는(기억하는) 대상체의 면역 시스템의 능력을 지칭한다. 일단 종양 항원이 인식되면, 면역 시스템은 (예를 들면, T 세포 활성화 및 증식을 통해) 재생하고 그가 동일한 종양 항원에 처음 반응한 때보다 더 빠르고 더 강한 면역 반응을 시작할 수 있다.

본원에서 제공된 용어 "전반적인 면역 활성화"는 대상체에서 적응 면역 시스템의 면역 세포의 활성화를 지칭한다. 전반적인 면역 활성화 동안 활성화된 면역 세포의 예는 항원 제시 세포(대식세포, 수지상 세포), B 세포 및 T 세포이나 이들로 한정되지 않는다. 활성화는 이전에 우연히 만난 항원(종양 항원)의 인식을 통해 일어날 수 있거나, 신규(이전에 우연히 만나지 않은) 항원(종양 항원)과의 우연한 만남을 통해 일어날 수 있다.

용어 "질환" 또는 "질병"은 본원에서 제공된 화합물, 약학 조성물 또는 방법에 의해 치료될 수 있는 환자 또는 대상체의 상태 또는 건강 상태를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 질환은 암(예를 들면, 폐암, 난소암, 골육종, 방광암, 자궁경부암, 간암, 신장암, 피부암(예를 들면, 메르켈 세포 암종), 정소암, 백혈병, 림프종, 두경부암, 대장암, 전립선암, 췌장암, 흑색종, 유방암, 신경모세포종)이다. 질환은 자가면역, 염증, 암, 감염성, 대사, 발생학적, 심혈관, 간, 장, 내분비, 신경학적 또는 다른 질환일 수 있다.

"대조군" 샘플 또는 값은 시험 샘플과 비교하기 위한 기준, 통상적으로 공지된 기준으로서 사용되는 샘플을 지칭한다. 예를 들면, 시험 샘플은 소정의 질환(암)을 가진 것으로 의심되는 환자로부터 채취될 수 있고 공지된 암 환자 또는 공지된 정상(비-질환) 개체로부터의 샘플과 비교될 수 있다. 대조군은 유사한 개체들, 예를 들면, 유사한 의학적 배경, 동일한 연령, 체중 등을 가진 암 환자들 또는 건강한 개체들의 집단으로부터 모아진 평균 값을 나타낼 수도 있다. 대조군 값은 질환 전 또는 치료 전에 동일한 개체, 예를 들면, 초기에 수득된 샘플로부터 수득될 수도 있다. 숙련된 자는 대조군이 임의의 수의 파라미터를 평가하도록 디자인될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

당분야에서 숙련된 자는 대조군이 소정의 상황에서 귀중하고 대조군 값과의 비교에 근거하여 데이터를 분석할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 대조군은 데이터의 유의성을 결정하는 데 있어서도 귀중하다. 예를 들면, 소정의 파라미터에 대한 값이 대조군에서 폭넓게 변경되는 경우, 시험 샘플에서의 변경은 유의미한 것으로서 간주되지 않을 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "암"은 백혈병, 림프종, 흑색종, 신경내분비 종양, 암종 및 육종을 포함하는, 포유동물에서 발견되는 모든 종류의 암, 신생물 또는 악성 종양을 지칭한다. 본원에서 제공된 화합물, 약학 조성물 또는 방법에 의해 치료될 수 있는 예시적 암은 림프종, 육종, 방광암, 골암, 뇌종양, 자궁경부암, 결장암, 식도암, 위암, 두경부암, 신장암, 골수종, 갑상선암, 백혈병, 전립선암, 유방암(예를 들면, 삼중 음성, ER 양성, ER 음성, 화학요법 내성, 헤르셉틴(herceptin) 내성, HER2 양성, 독소루비신 내성, 타목시펜 내성, 관암종, 소엽 암종, 일차, 전이성), 난소암, 췌장암, 간암(예를 들면, 간세포 암종), 폐암(예를 들면, 비-소세포 폐 암종, 편평 세포 폐 암종, 선암종, 대세포 폐 암종, 소세포 폐 암종, 카르시노이드, 육종), 다형성 교모세포종, 신경교종, 흑색종, 전립선암, 거세 내성 전립선암, 유방암, 삼중 음성 유방암, 교모세포종, 난소암, 폐암, 편평 세포 암종(예를 들면, 머리, 목 또는 식도), 대장암, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종, B 세포 림프종, 또는 다발성 골수종을 포함한다. 추가 예로는 갑상선암, 내분비 시스템 암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 두경부암, 식도암, 간암, 신장암, 폐암, 비-소세포 폐암, 흑색종, 중피종, 난소암, 육종, 위암, 자궁암 또는 수모세포종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 난소암, 횡문근육종, 일차 혈소판증가증, 일차 마크로글로불린혈증, 일차 뇌종양, 암, 악성 췌장 인슐린종, 악성 카르시노이드, 비뇨기 방광암, 전구악성 피부 병변, 정소암, 림프종, 갑상선암, 신경모세포종, 식도암, 비뇨생식관암, 악성 고칼슘혈증, 자궁내막암, 부신피질암, 내분비 또는 외분비 췌장의 신생물, 수질 갑상선암, 수질 갑상선 암종, 흑색종, 대장암, 유두상 갑상선암, 간세포 암종, 유두의 파제트병(Paget's Disease), 엽상 종양, 소엽 암종, 관암종, 췌장 별모양 세포의 암, 간 별모양 세포의 암, 또는 전립선암이 있다.

용어 "백혈병"은 넓게는 혈액 형성 장기의 진행성 악성 질환을 지칭하고 일반적으로 혈액 및 골수에서의 백혈구들 및 이들의 전구체들의 왜곡된 증식 및 발생을 특징으로 한다. 백혈병은 일반적으로 하기 (1) 내지 (3)에 근거하여 임상적으로 분류된다: (1) 질환의 지속성 및 특징 - 급성 또는 만성; (2) 관여하는 세포의 종류: 골수성(골수발생성), 림프성(림프발생성) 또는 단핵구성; 및 (3) 혈액 중의 비정상적인 세포 수의 증가 또는 비-증가 - 백혈병성 또는 비백혈병성(아백혈병성). 본원에서 제공된 화합물, 약학 조성물 또는 방법에 의해 치료될 수 있는 예시적 백혈병은 예를 들면, 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 만성 과립구성 백혈병, 급성 전구골수세포성 백혈병, 성인 T 세포 백혈병, 비백혈병성 백혈병, 비백혈구혈증성 백혈병, 호염기성 백혈병, 모세포 백혈병, 소 백혈병, 만성 골수세포성 백혈병, 피부 백혈병, 배아 백혈병, 호산구성 백혈병, 그로스(Gross)' 백혈병, 모발 세포 백혈병, 조혈세포성 백혈병, 혈구모세포성 백혈병, 조직구성 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 백혈구감소증성 백혈병, 림프 백혈병, 림프모세포성 백혈병, 림프구성 백혈병, 림프발생성 백혈병, 림프모양 백혈병, 림프육종 세포 백혈병, 비만 세포 백혈병, 거핵세포성 백혈병, 마이크로골수모세포성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 골수모세포성 백혈병, 골수세포성 백혈병, 골수성 과립구성 백혈병, 골수단핵구성 백혈병, 내겔리(Naegeli) 백혈병, 형질 세포 백혈병, 다발성 골수종, 형질세포성 백혈병, 전구골수세포성 백혈병, 리이더(Rieder) 세포 백혈병, 실링(Schilling) 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 아백혈병성 백혈병, 또는 미분화된 세포 백혈병을 포함한다.

용어 "육종"은 일반적으로 배아 결합 조직과 같은 물질로 구성된 종양을 지칭하고 일반적으로 원섬유성 또는 균질한 물질 내에 파묻힌, 조밀하게 팩킹된 세포로 구성된다. 본원에서 제공된 화합물, 약학 조성물 또는 방법에 의해 치료될 수 있는 육종은 연골육종, 섬유육종, 림프육종, 흑색육종, 점액육종, 골육종, 아베메티(Abemethy) 육종, 지방 육종, 지질육종, 폐포 연부 육종, 법랑아 육종, 포도상 육종, 녹색종 육종, 융모막 암종, 배아 육종, 윌름스(Wilms) 종양 육종, 자궁내막 육종, 간질 육종, 에윙(Ewing) 육종, 근막 육종, 섬유모세포성 육종, 거대 세포 육종, 과립구성 육종, 호지킨 육종, 특발성 다발성 착색된 출혈성 육종, B 세포의 면역모세포성 육종, 림프종, T 세포의 면역모세포성 육종, 젠센(Jensen) 육종, 카포시(Kaposi) 육종, 쿱퍼(Kupffer) 세포 육종, 혈관육종, 백혈육종, 악성 중간엽종 육종, 방골 육종, 망상구 육종, 라우스(Rous) 육종, 장액낭종 육종, 활액 육종, 또는 모세혈관확장증성 육종을 포함한다.

용어 "흑색종"은 피부 또는 다른 장기의 멜라닌세포 시스템으로부터 발생되는 종양을 의미하기 위한 것이다. 본원에서 제공된 화합물, 약학 조성물 또는 방법에 의해 치료될 수 있는 흑색종은 예를 들면, 말단-흑색점 흑색종, 멜라닌결핍 흑색종, 양성 소아 흑색종, 클라우드만(Cloudman) 흑색종, S91 흑색종, 하딩-파세이(Harding-Passey) 흑색종, 소아 흑색종, 악성 흑색점 흑색종, 악성 흑색종, 결절성 흑색종, 손발톱 흑색종 또는 표재 확산 흑색종을 포함한다.

용어 "암종"은 주변 조직을 침윤하고 전이를 발생시키는 경향을 가진, 상피 세포로 구성된 악성 신생물을 지칭한다. 본원에서 제공된 화합물, 약학 조성물 또는 방법에 의해 치료될 수 있는 예시적 암종은 예를 들면, 수질 갑상선 암종, 가족성 수질 갑상선 암종, 세엽 암종, 선포 암종, 선낭성 암종, 선상 낭포 암종, 선암종, 부신 피질의 암종, 폐포 암종, 폐포 세포 암종, 기저 세포 암종, 기저 세포성 암종, 기저 세포모양 암종, 기저편평 세포 암종, 기관지폐포 암종, 세기관지 암종, 기관지원성 암종, 대뇌모양 암종, 담관세포 암종, 융모막 암종, 콜로이드 암종, 면포성 암종, 자궁몸통 암종, 선낭 암종, 음낭의 갑옷 암종, 피각 암종, 원통형 암종, 원통형 세포 암종, 관 암종, 관암종, 경성 암종, 배아 암종, 뇌질모양 암종, 표피모양 암종, 상피 선양 암종, 외성장 암종, 궤양 발생 암종, 섬유성 암종, 젤라틴모양 암종, 젤라틴성 암종, 거대 세포 암종, 거대 세포성 암종, 선상 암종, 과립막 세포 암종, 모상 암종, 혈구모양 암종, 간세포 암종, 허슬(Hurthle) 세포 암종, 유리질 암종, 부신모양 암종, 유아 배아 암종, 제자리 암종, 표피내 암종, 상피내 암종, 크롬페처(Krompecher) 암종, 쿨키츠키(Kulchitzky) 세포 암종, 대세포 암종, 렌즈모양 암종, 렌즈모양성 암종, 지방종성 암종, 소엽 암종, 림프상피 암종, 수질성 암종, 수질 암종, 멜라닌성 암종, 연성 암종, 점액소 암종, 점액분비성 암종, 점막세포성 암종, 점막표피모양 암종, 점액성 암종, 점액 암종, 점액종증성 암종, 비-인두 암종, 귀리 세포 암종, 화골성 암종, 골모양 암종, 유두상 암종, 문맥주위 암종, 침습전 암종, 가시 세포 암종, 수질모양 암종, 신장의 신장 세포 암종, 저장 세포 암종, 육종성 암종, 슈나이더(schneiderian) 암종, 경성 암종, 음낭 암종, 인환(signet-ring) 세포 암종, 단순 암종, 소세포 암종, 솔라노이드(solanoid) 암종, 회전타원체 세포 암종, 방추 세포 암종, 해면질 암종, 편평 암종, 편평 세포 암종, 스트링(string) 암종, 혈관확장성 암종, 모세혈관확장성 암종, 전이 세포 암종, 결절성 암종, 관모양 암종, 결절상 암종, 사마귀모양 암종, 또는 유모 암종을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "전이", "전이성" 및 "전이성 암"은 상호교환가능하게 사용될 수 있고 증식성 질환 또는 장애, 예를 들면, 암이 한 장기로부터 또 다른 비-인접 장기 또는 신체 부분으로 퍼지는 것을 의미할 수 있다. 암은 최초 발생 부위, 예를 들면, 유방에서 일어나고, 그 부위는 일차 종양, 예를 들면, 일차 유방암으로서 지칭된다. 일차 종양 또는 최초 발생 부위 내의 일부 암세포들은 국소 영역에서 주변 정상 조직을 침투하고 침윤하는 능력, 및/또는 림프 시스템 또는 혈관 시스템의 벽을 침투하여, 그 시스템을 통해 신체 내의 다른 부위 및 조직으로 순환하는 능력을 획득한다. 일차 종양의 암세포로부터 형성된, 임상적으로 검출될 수 있는 제2 종양은 전이성 또는 이차 종양으로서 지칭된다. 암세포가 전이할 때, 전이성 종양 및 이의 세포는 원래의 종양의 세포와 유사할 것으로 추정된다. 따라서, 폐암이 유방으로 전이하는 경우, 유방의 부위에 있는 이차 종양은 비정상적인 폐 세포로 구성되고 비정상적인 유방 세포로 구성되지 않는다. 유방 내의 이차 종양은 전이성 폐암으로서 지칭된다. 따라서, 어구 전이성 암은 대상체가 일차 종양을 갖거나 가졌고 하나 이상의 이차 종양을 가진 경우의 질환을 지칭한다. 어구 비-전이성 암, 또는 전이성을 갖지 않는 암을 가진 대상체는 대상체가 일차 종양을 갖되 하나 이상의 이차 종양을 갖지 않은 경우의 질환을 지칭한다. 예를 들면, 전이성 폐암은 일차 폐 종양을 갖거나 일차 폐 종양의 병력을 갖고 제2 위치 또는 다수의 위치들, 예를 들면, 유방에서 하나 이상의 이차 종양을 가진 대상체의 질환을 지칭한다.

질환(예를 들면, 당뇨병, 암(예를 들면, 전립선암, 신장암, 전이성 암, 흑색종, 거세 내성 전립선암, 유방암, 삼중 음성 유방암, 교모세포종, 난소암, 폐암, 편평 세포 암종(예를 들면, 머리, 목 또는 식도), 대장암, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종, B 세포 림프종, 또는 다발성 골수종))과 관련된 물질, 또는 물질 활성 또는 기능과 관련하여 용어 "관련된" 또는 "와 관련된"은 질환(예를 들면, 폐암, 난소암, 골육종, 방광암, 자궁경부암, 간암, 신장암, 피부암(예를 들면, 메르켈 세포 암종), 정소암, 백혈병, 림프종, 두경부암, 대장암, 전립선암, 췌장암, 흑색종, 유방암, 신경모세포종)이 (전체적으로 또는 부분적으로) 상기 물질, 또는 상기 물질 활성 또는 기능에 의해 야기되거나, 상기 질환의 증상이 (전체적으로 또는 부분적으로) 상기 물질, 또는 상기 물질 활성 또는 기능에 의해 야기된다는 것을 의미한다.

"환자" 또는 "필요로 하는 대상체"는 본원에서 제공된 조성물 또는 약학 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 질병을 앓고 있거나 이러한 질환 또는 질병에 취약한 살아있는 유기체를 지칭한다. 비-한정적 예로는 인간, 다른 포유동물, 소, 래트, 마우스, 개, 원숭이, 염소, 양, 젓소, 사슴, 및 다른 비-포유동물이 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 인간이다.

본 발명의 목적상 환자 또는 대상체는 인간 및 다른 동물, 특히 포유동물을 포함한다. 따라서, 상기 방법은 인간 치료 및 수의학적 적용 둘 다에 적용될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 환자는 포유동물, 바람직하게는 영장류이고, 가장 바람직한 실시양태에서, 환자는 인간이다.

암을 치료하는 방법

본원에서 제공된 방법은 특히 암의 치료에 유용하다. 암 치료는 항암제의 투여를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항암제는 단독으로 또는 조합으로 아데노신 수용체 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 수용체 길항제는 A2A 수용체 길항제이다. 단독으로 또는 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PD-1) 신호전달 경로 억제제와 함께 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제의 투여를 통해 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료할 수 있다.

본원에서 제공된 "아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제"는 대조군에 비해 아데노신-A2A(A2A) 수용체의 발현 또는 활성 수준을 검출가능하게 낮출 수 있는 물질을 지칭한다. A2A 수용체의 억제된 발현 또는 활성은 대조군에서의 A2A 수용체의 발현 또는 활성보다 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 이하일 수 있다. 일부 경우, 억제는 대조군에 비해 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배 또는 10배 이상이다. "길항제"는 예를 들면, 결합하거나, 부분적으로 또는 전체적으로 자극을 차단하거나, 활성화를 감소시키거나, 방해하거나 지연시키거나, A2A 활성에 필요한 신호 전달도입, 유전자 발현 또는 효소 활성을 불활성화시키거나, 탈감작시키거나 하향조절함으로써 A2A 수용체를 억제하는 화합물 또는 소분자이다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 화합물 또는 소분자이다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 CPI-444이다. 일부 실시양태에서, 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PD-1) 신호전달 경로 억제제는 아테졸리주맙이다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제 및 PD-1 신호전달 경로 억제제는 동시적으로 또는 순차적으로 투여된다.

마찬가지로, 본원에서 제공된 "PD-1 신호전달 경로 억제제"는 대조군에 비해 PD-1 신호전달 경로의 발현 또는 활성 수준을 검출가능하게 낮출 수 있는 물질을 지칭한다. PD-1 신호전달 경로의 억제된 발현 또는 활성은 대조군에서의 PD-1 신호전달 경로의 발현 또는 활성보다 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 이하일 수 있다. 일부 경우, 억제는 대조군에 비해 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배 또는 10배 이상이다. "억제제"는 예를 들면, 결합하거나, PD-1 신호전달 경로의 자극을 부분적으로 또는 전체적으로 차단하거나, PD-1 신호전달 경로의 활성화를 감소시키거나, 방해하거나 지연시키거나, PD-1 신호전달 경로의 신호 전달도입, 유전자 발현 또는 효소 활성을 불활성화시키거나, 탈감작시키거나 하향조절함으로써 PD-1 신호전달 경로를 억제하는 화합물 또는 소분자이다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 PD-1 활성 또는 발현을 억제한다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 PD-L1 활성 또는 발현을 억제한다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 화합물 또는 소분자이다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 항체이다.

본원에서 제공된 방법에 따라, 대상체는 본원에서 제공된 약제들 중 하나 이상의 약제(예를 들면, A2A 수용체 길항제 및/또는 PD-1 신호전달 경로 억제제)의 유효량을 투여받는다. "유효량"은 언급된 목적을 달성하기에(예를 들면, 투여로부터 얻고자 하는 효과를 달성하거나, 질환(예를 들면, 암)을 치료하거나, 수용체 신호전달 활성을 감소시키거나, 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 감소시키기에) 충분한 양이다. "유효량"의 일례는 "치료 유효량"으로서도 지칭될 수 있는, 질환(예를 들면, 암)의 증상 또는 증상들의 치료, 예방 또는 감소에 기여하기에 충분한 양이다. 증상 또는 증상들의 "감소"(및 이 어구와 문법적으로 동등한 어구)는 증상(들)의 중증도 또는 빈도의 감소, 또는 증상(들)의 제거를 의미한다. 소정의 클래스의 약품에 적절한 용량에 대한 지침은 문헌에서 발견될 수 있다. 예를 들면, 소정의 파라미터의 경우, 치료 유효량은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90% 또는 적어도 100%의 증가 또는 감소를 보일 것이다. 일부 실시양태에서, 소정의 파라미터에 대한 이 증가 또는 감소는 하루 전체에 걸쳐 달라질 수 있다(예를 들면, 순환 혈액 중의 치료제 농도가 1일 투약 패턴 및 개별 약물동력학에 따라 그의 피크 또는 트로프 농도에 있을 때 피크 퍼센트 증가 또는 감소는 퍼센트 증가 또는 감소와 상이할 수 있다). 효능은 "배" 증가 또는 감소로서 표현될 수도 있다. 예를 들면, 치료 유효량은 대조군에 비해 적어도 1.2배, 1.5배, 2배 또는 5배 이상의 효과를 가질 수 있다. 정확한 양은 치료의 목적에 의해 좌우될 것이고, 공지된 기법을 이용함으로써 당분야에서 숙련된 자에 의해 확인될 수 있을 것이다(예를 들면, 문헌(Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992)); 문헌(Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999)); 문헌(Pickar, Dosage Calculations (1999)); 및 문헌(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins) 참조).

따라서, 한 양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제 및 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PD-1) 신호전달 경로 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 하기 화학식의 화합물이다:

화학식 (I)에서, R¹은 독립적으로 수소, 할로겐, -CX^a ₃, -CN, -SO₂Cl, -SO_n1R⁹, -SO_v1NR⁹R¹⁰, -NHNH₂, -ONR⁹R¹⁰, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NR⁹R¹⁰, -N(O)_m1, -NR⁹R¹⁰, -NH-O-R⁹, -C(O)R⁹, -C(O)-OR⁹, -C(O)NR⁹R¹⁰, -OR⁹, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.

R²는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX^b ₃, -CN, -SO₂Cl, -SO_n2R¹¹, -SO_v2NR¹¹R¹², -NHNH₂, -ONR¹¹R¹², -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NR¹¹R¹², -N(O)_m2, -NR¹¹R¹², -NH-O-R¹¹, -C(O)R¹¹, -C(O)-OR¹¹, -C(O)NR¹¹R¹², -OR¹¹, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.

R³은 독립적으로 수소, 할로겐, -CX^c ₃, -CN, -SO₂Cl, -SO_n3R¹³, -SO_v3NR¹³R¹⁴, -NHNH₂, -ONR¹³R¹⁴, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NR¹³R¹⁴, -N(O)_m3, -NR¹³R¹⁴, -NH-O-R¹³, -C(O)R¹³, -C(O)-OR¹³, -C(O)NR¹³R¹⁴, -OR¹³, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 R¹⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF₃, -CN, -CCl₃, -COOH, -CH₂COOH, -CONH₂, -OH, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NO₂, -NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 R¹⁴는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.

X^a, X^b 및 X^c는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다.

부호 n₁, n₂ 및 n₃은 독립적으로 0 내지 4의 정수이다. 일부 실시양태에서, n₁은 0이다. 일부 실시양태에서, n₁은 1이다. 일부 실시양태에서, n₁은 3이다. 일부 실시양태에서, n₁은 4이다. 일부 실시양태에서, n₂는 0이다. 일부 실시양태에서, n₂는 1이다. 일부 실시양태에서, n₂는 3이다. 일부 실시양태에서, n₂는 4이다. 일부 실시양태에서, n₃은 0이다. 일부 실시양태에서, n₃은 1이다. 일부 실시양태에서, n₃은 3이다. 일부 실시양태에서, n₃은 4이다.

부호 m₁, m₂ 및 m₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이다. 일부 실시양태에서, m₁은 0이다. 일부 실시양태에서, m₁은 1이다. 일부 실시양태에서, m₁은 2이다. 일부 실시양태에서, m₂는 0이다. 일부 실시양태에서, m₂는 1이다. 일부 실시양태에서, m₂는 2이다. 일부 실시양태에서, m₃은 0이다. 일부 실시양태에서, m₃은 1이다. 일부 실시양태에서, m₂는 2이다.

부호 v₁, v₂ 및 v₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이다. 일부 실시양태에서, v₁은 0이다. 일부 실시양태에서, v₁은 1이다. 일부 실시양태에서, v₁은 2이다. 일부 실시양태에서, v₂는 0이다. 일부 실시양태에서, v₂는 1이다. 일부 실시양태에서, v₂는 2이다. 일부 실시양태에서, v₃은 0이다. 일부 실시양태에서, v₃은 1이다. 일부 실시양태에서, v₃은 2이다.

일부 실시양태에서, R¹은 독립적으로 수소, 할로겐, -CF₃, -CN, -CCl₃, -COOH, -CH₂COOH, -CONH₂, -OH, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NO₂, -NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, R^1A-치환된 또는 비치환된 알킬, R^1A-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R^1A-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R^1A-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R^1A-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R^1A-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R¹은 R^1A-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₁-C₂₀ 또는 C₁-C₆) 알킬, R^1A-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 2원 내지 20원 또는 2원 내지 6원) 헤테로알킬, R^1A-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₃-C₈ 또는 C₅-C₇) 사이클로알킬, R^1A-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 3원 내지 8원 또는 3원 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R^1A-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₅-C₁₀ 또는 C₅-C₆) 아릴, 또는 R^1A-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 5원 내지 10원, 또는 5원 또는 6원) 헤테로아릴일 수 있다.

일부 실시양태에서, R^1A는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF₃, -CN, -CCl₃, -COOH, -CH₂COOH, -CONH₂, -OH, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NO₂, -NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, R^1B-치환된 또는 비치환된 알킬, R^1B-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R^1B-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R^1B-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R^1B-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R^1B-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R^1A는 R^1B-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₁-C₂₀ 또는 C₁-C₆) 알킬, R^1B-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 2원 내지 20원 또는 2원 내지 6원) 헤테로알킬, R^1B-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₃-C₈ 또는 C₅-C₇) 사이클로알킬, R^1B-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 3원 내지 8원 또는 3원 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R^1B-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₅-C₁₀ 또는 C₅-C₆) 아릴, 또는 R^1B-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 5원 내지 10원, 또는 5원 또는 6원) 헤테로아릴일 수 있다.

일부 실시양태에서, R^1B는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF₃, -CN, -CCl₃, -COOH, -CH₂COOH, -CONH₂, -OH, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NO₂, -NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, R^1C-치환된 또는 비치환된 알킬, R^1C-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R^1C-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R^1C-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R^1C-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R^1C-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R^1B는 R^1C-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₁-C₂₀ 또는 C₁-C₆) 알킬, R^1C-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 2원 내지 20원 또는 2원 내지 6원) 헤테로알킬, R^1C-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₃-C₈ 또는 C₅-C₇) 사이클로알킬, R^1C-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 3원 내지 8원 또는 3원 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R^1C-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₅-C₁₀ 또는 C₅-C₆) 아릴, 또는 R^1C-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 5원 내지 10원, 또는 5원 또는 6원) 헤테로아릴일 수 있다.

R^1C는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF₃, -CN, -CCl₃, -COOH, -CH₂COOH, -CONH₂, -OH, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NO₂, -NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R^1C는 독립적으로 비치환된 (예를 들면, C₁-C₂₀ 또는 C₁-C₆) 알킬, 비치환된 (예를 들면, 2원 내지 20원 또는 2원 내지 6원) 헤테로알킬, 비치환된 (예를 들면, C₃-C₈ 또는 C₅-C₇) 사이클로알킬, 비치환된 (예를 들면, 3원 내지 8원 또는 3원 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 비치환된 (예를 들면, C₅-C₁₀ 또는 C₅-C₆) 아릴, 또는 비치환된 (예를 들면, 5원 내지 10원, 또는 5원 또는 6원) 헤테로아릴일 수 있다.

일부 실시양태에서, R¹은 독립적으로 R^1A-치환된 또는 비치환된 알킬, R^1A-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R^1A-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R^1A-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R^1A-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R^1A-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R¹은 R^1A-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 5원 내지 10원, 또는 5원 또는 6원) 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R¹은 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R¹은 R^1A-치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R¹은 비치환된 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R¹은 R^1A-치환된 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R¹은 R^1A-치환된 푸라닐이다.

일부 실시양태에서, R^1A는 R^1B-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₁-C₂₀ 또는 C₁-C₆) 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^1A는 R^1B-치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^1A는 비치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^1A는 R^1B-치환된 C₁-C₄ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^1A는 비치환된 C₁-C₄ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^1A는 R^1B-치환된 C₁-C₃ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^1A는 비치환된 C₁-C₃ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^1A는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R²는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX^b ₃, -CN, -SO₂Cl, -SO_n2R¹¹, -SO_v2NR¹¹R¹², -NHNH₂, -ONR¹¹R¹², -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NR¹¹R¹², -N(O)_m2, -NR¹¹R¹², -NH-O-R¹¹, -C(O)R¹¹, -C(O)-OR¹¹, -C(O)NR¹¹R¹² 또는 -OR¹¹이다. 본원에서 제공된 방법의 일부 실시양태에서, R²는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF₃, -CN, -CCl₃, -COOH, -CH₂COOH, -CONH₂, -OH, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NO₂, -NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R²는 -NR¹¹R¹²이다. 일부 실시양태에서, R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 수소, 또는 치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₁-C₂₀ 또는 C₁-C₆) 알킬이다. 일부 실시양태에서, R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C₁-C₃ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 비치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 비치환된 C₁-C₃ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 수소이다.

일부 실시양태에서, R³은 독립적으로 수소, 할로겐, -CF₃, -CN, -CCl₃, -COOH, -CH₂COOH, -CONH₂, -OH, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NO₂, -NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, R⁴-치환된 또는 비치환된 알킬, R⁴-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R⁴-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R⁴-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R⁴-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R⁴-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R³은 R⁴-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₁-C₂₀ 또는 C₁-C₆) 알킬, R⁴-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 2원 내지 20원 또는 2원 내지 6원) 헤테로알킬, R⁴-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₃-C₈ 또는 C₅-C₇) 사이클로알킬, R⁴-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 3원 내지 8원 또는 3원 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R⁴-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₅-C₁₀ 또는 C₅-C₆) 아릴, 또는 R⁴-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 5원 내지 10원, 또는 5원 또는 6원) 헤테로아릴일 수 있다.

R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF₃, -CN, -CCl₃, -COOH, -CH₂COOH, -CONH₂, -OH, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NO₂, -NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, R⁵-치환된 또는 비치환된 알킬, R⁵-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R⁵-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R⁵-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R⁵-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R⁵-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R⁴는 R⁵-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₁-C₂₀ 또는 C₁-C₆) 알킬, R⁵-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 2원 내지 20원 또는 2원 내지 6원) 헤테로알킬, R⁵-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₃-C₈ 또는 C₅-C₇) 사이클로알킬, R⁵-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 3원 내지 8원 또는 3원 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R⁵-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₅-C₁₀ 또는 C₅-C₆) 아릴, 또는 R⁵-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 5원 내지 10원, 또는 5원 또는 6원) 헤테로아릴일 수 있다.

R⁵는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF₃, -CN, -CCl₃, -COOH, -CH₂COOH, -CONH₂, -OH, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NO₂, -NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, R⁶-치환된 또는 비치환된 알킬, R⁶-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R⁶-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R⁶-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R⁶-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R⁶-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R⁵는 R⁶-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₁-C₂₀ 또는 C₁-C₆) 알킬, R⁶-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 2원 내지 20원 또는 2원 내지 6원) 헤테로알킬, R⁶-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₃-C₈ 또는 C₅-C₇) 사이클로알킬, R⁶-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 3원 내지 8원 또는 3원 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R⁶-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₅-C₁₀ 또는 C₅-C₆) 아릴, 또는 R⁶-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 5원 내지 10원, 또는 5원 또는 6원) 헤테로아릴일 수 있다.

R⁶은 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF₃, -CN, -CCl₃, -COOH, -CH₂COOH, -CONH₂, -OH, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NO₂, -NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, R⁷-치환된 또는 비치환된 알킬, R⁷-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R⁷-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R⁷-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R⁷-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R⁷-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R⁶은 R⁷-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₁-C₂₀ 또는 C₁-C₆) 알킬, R⁷-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 2원 내지 20원 또는 2원 내지 6원) 헤테로알킬, R⁷-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₃-C₈ 또는 C₅-C₇) 사이클로알킬, R⁷-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 3원 내지 8원 또는 3원 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R⁷-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₅-C₁₀ 또는 C₅-C₆) 아릴, 또는 R⁷-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 5원 내지 10원, 또는 5원 또는 6원) 헤테로아릴일 수 있다.

일부 실시양태에서, R³은 독립적으로 수소, 할로겐, R⁴-치환된 또는 비치환된 알킬, R⁴-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R⁴-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R⁴-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R⁴-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R⁴-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R³은 독립적으로 R⁴-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₁-C₂₀ 또는 C₁-C₆) 알킬이다. 일부 실시양태에서, R³은 독립적으로 R⁴-치환된 또는 비치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R³은 독립적으로 R⁴-치환된 또는 비치환된 C₁-C₅ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R³은 독립적으로 R⁴-치환된 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R³은 독립적으로 R⁴-치환된 또는 비치환된 C₁-C₃ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R³은 독립적으로 비치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R³은 독립적으로 비치환된 C₁-C₅ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R³은 독립적으로 R⁴-비치환된 C₁-C₄ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R³은 독립적으로 비치환된 C₁-C₃ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R³은 독립적으로 R⁴-치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R³은 독립적으로 R⁴-치환된 C₁-C₅ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R³은 독립적으로 R⁴-치환된 C₁-C₄ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R³은 독립적으로 R⁴-치환된 C₁-C₃ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R³은 R⁴-치환된 C₁ 알킬이다.

일부 실시양태에서, R⁴는 R⁵-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₁-C₂₀ 또는 C₁-C₆) 알킬, R⁵-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 2원 내지 20원 또는 2원 내지 6원) 헤테로알킬, R⁵-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₃-C₈ 또는 C₅-C₇) 사이클로알킬, R⁵-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 3원 내지 8원 또는 3원 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R⁵-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₅-C₁₀ 또는 C₅-C₆) 아릴, 또는 R⁵-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 5원 내지 10원, 또는 5원 또는 6원) 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 R⁵-치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 R⁵-치환된 또는 비치환된 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 비치환된 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 R⁵-치환된 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 R⁵-치환된 피리디닐이다.

일부 실시양태에서, R⁵는 R⁶-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₁-C₂₀ 또는 C₁-C₆) 알킬, R⁶-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 2원 내지 20원 또는 2원 내지 6원) 헤테로알킬, R⁶-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₃-C₈ 또는 C₅-C₇) 사이클로알킬, R⁶-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 3원 내지 8원 또는 3원 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R⁶-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₅-C₁₀ 또는 C₅-C₆) 아릴, 또는 R⁶-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 5원 내지 10원, 또는 5원 또는 6원) 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 R⁶-치환된 또는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 R⁶-치환된 또는 비치환된 2원 내지 5원 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 R⁶-치환된 또는 비치환된 2원 내지 4원 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 R⁶-치환된 또는 비치환된 2원 또는 3원 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 R⁶-치환된 또는 비치환된 2원 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 비치환된 2원 내지 5원 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 비치환된 2원 내지 4원 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 비치환된 2원 또는 3원 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 비치환된 2원 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 R⁶-치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 R⁶-치환된 2원 내지 5원 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 R⁶-치환된 2원 내지 4원 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 R⁶-치환된 2원 또는 3원 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 R⁶치환된 2원 헤테로알킬이다.

일부 실시양태에서, R⁶은 R⁷-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₁-C₂₀ 또는 C₁-C₆) 알킬, R⁷-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 2원 내지 20원 또는 2원 내지 6원) 헤테로알킬, R⁷-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₃-C₈ 또는 C₅-C₇) 사이클로알킬, R⁷-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 3원 내지 8원 또는 3원 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R⁷-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₅-C₁₀ 또는 C₅-C₆) 아릴, 또는 R⁷-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 5원 내지 10원, 또는 5원 또는 6원) 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 R⁷-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 R⁷-치환된 또는 비치환된 5원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 R⁷-치환된 5원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 비치환된 5원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 비치환된 테트라하이드로푸라닐이다.

본원에서 제공된 방법의 일부 실시양태에서, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 R¹⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF₃, -CN, -CCl₃, -COOH, -CH₂COOH, -CONH₂, -OH, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NO₂, -NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴이다.

일부 실시양태에서, R¹은 R^1A-치환된 푸라닐이다. 한 추가 실시양태에서, R^1A는 메틸이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R²는 -NR¹¹R¹²이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 수소이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R³은 R⁴-치환된 C₁ 알킬이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R⁴는 R⁵-치환된 피리디닐이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R⁵는 R⁶-치환된 2원 헤테로알킬이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R⁶은 비치환된 테트라하이드로푸라닐이다.

화학식 (II)에서, R⁶, R^6.1 및 R^6.2는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF₃, -CN, -CCl₃, -COOH, -CH₂COOH, -CONH₂, -OH, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NO₂, -NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R⁶, R^6.1 및 R^6.2는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R^6.1 및 R^6.2는 수소이고, R⁶은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R^6.1 및 R^6.2는 수소이고, R⁶은 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R^6.1 및 R^6.2는 수소이고, R⁶은 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R¹은 (예를 들면, 비치환된 C₁-C₅ 알킬로) 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R¹은 (예를 들면, 비치환된 C₁-C₅ 알킬로) 치환된 또는 비치환된 푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R¹은 메틸-치환된 푸라닐이다.

화학식 (II)에서, R¹ 및 R⁶은 전술된 바와 같다(예를 들면, R⁶은 R⁷-치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬일 수 있고, R¹은 R^1A-치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴일 수 있다). 따라서, 일부 실시양태에서, R⁶은 비치환된 테트라하이드로푸라닐이고, R¹은 R^1A-치환된 푸라닐이다.

화학식 (II)에서, R^6.1은 독립적으로 수소, 할로겐, -CF₃, -CN, -CCl₃, -COOH, -CH₂COOH, -CONH₂, -OH, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NO₂, -NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, R^7.1-치환된 또는 비치환된 알킬, R^7.1-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R^7.1-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R^7.1-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R^7.1-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R^7.1-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴일 수 있다. R^6.1은 R^7.1-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₁-C₂₀ 또는 C₁-C₆) 알킬, R^7.1-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 2원 내지 20원 또는 2원 내지 6원) 헤테로알킬, R^7.1-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₃-C₈ 또는 C₅-C₇) 사이클로알킬, R^7.1-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 3원 내지 8원 또는 3원 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R^7.1-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₅-C₁₀ 또는 C₅-C₆) 아릴, 또는 R^7.1-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 5원 내지 10원, 또는 5원 또는 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R^6.1은 R^7.1-치환된 또는 비치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^6.1은 R^7.1-치환된 또는 비치환된 C₁-C₅ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^6.1은 R^7.1-치환된 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^6.1은 R^7.1-치환된 또는 비치환된 C₁-C₃ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^6.1은 R^7.1-치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^6.1은 R^7.1-치환된 C₁-C₅ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^6.1은 R^7.1-치환된 C₁-C₄ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^6.1은 R^7.1-치환된 C₁-C₃ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^6.1은 비치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^6.1은 비치환된 C₁-C₅ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^6.1은 비치환된 C₁-C₄ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^6.1은 비치환된 C₁-C₃ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^6.1은 비치환된 메틸이다.

R^6.2는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, -CF₃, -CN, -CCl₃, -COOH, -CH₂COOH, -CONH₂, -OH, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NO₂, -NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, R^7.2-치환된 또는 비치환된 알킬, R^7.2-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R^7.2-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R^7.2-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R^7.2-치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R^7.2-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R^6.2는 R^7.2-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₁-C₂₀ 또는 C₁-C₆) 알킬, R^7.2-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 2원 내지 20원 또는 2원 내지 6원) 헤테로알킬, R^7.2-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₃-C₈ 또는 C₅-C₇) 사이클로알킬, R^7.2-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 3원 내지 8원 또는 3원 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R^7.2-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, C₅-C₁₀ 또는 C₅-C₆) 아릴, 또는 R^7.2-치환된 또는 비치환된 (예를 들면, 5원 내지 10원, 또는 5원 또는 6원) 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R^6.2는 R^7.2-치환된 또는 비치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^6.2는 R^7.2-치환된 또는 비치환된 C₁-C₅ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^6.2는 R^7.2-치환된 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^6.2는 R^7.2-치환된 또는 비치환된 C₁-C₃ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^6.2는 R^7.2-치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^6.2는 R^7.2-치환된 C₁-C₅ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^6.2는 R^7.2-치환된 C₁-C₄ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^6.2는 R^7.2-치환된 C₁-C₃ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^6.2는 비치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^6.2는 비치환된 C₁-C₅ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^6.2는 비치환된 C₁-C₄ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^6.2는 비치환된 C₁-C₃ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^6.2는 비치환된 메틸이다.

R⁷, R^7.1 및 R^7.2는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF₃, -CN, -CCl₃, -COOH, -CH₂COOH, -CONH₂, -OH, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NO₂, -NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R⁷, R^7.1 및 R^7.2는 독립적으로 비치환된 (예를 들면, C₁-C₂₀ 또는 C₁-C₆) 알킬, 비치환된 (예를 들면, 2원 내지 20원 또는 2원 내지 6원) 헤테로알킬, 비치환된 (예를 들면, C₃-C₈ 또는 C₅-C₇) 사이클로알킬, 비치환된 (예를 들면, 3원 내지 8원 또는 3원 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 비치환된 (예를 들면, C₅-C₁₀ 또는 C₅-C₆) 아릴, 또는 비치환된 (예를 들면, 5원 내지 10원, 또는 5원 또는 6원) 헤테로아릴일 수 있다.

. 본원에서 제공된 모든 화합물들은 임의적으로 약학적으로 허용가능한 염으로서 제공될 수 있다.

일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 프로그래밍된 사멸-리간드 1(PD-L1) 길항제 또는 PD-1 길항제이다. 본원에서 제공된 PD-L1 길항제는 적어도 부분적으로 자극을 부분적으로 또는 전체적으로 차단하거나, 활성화를 감소시키거나, 방해하거나 지연시키거나, PD-L1의 신호 전달도입을 불활성화시키거나, 탈감작시키거나 하향조절하는 물질이다. 마찬가지로, 본원에서 제공된 PD-1 길항제는 적어도 부분적으로 자극을 부분적으로 또는 전체적으로 차단하거나, 활성화를 감소시키거나, 방해하거나 지연시키거나, PD-1의 신호 전달도입을 불활성화시키거나, 탈감작시키거나 하향조절하는 물질이다. 일부 실시양태에서, 프로그래밍된 사멸-리간드 1(PD-L1) 길항제는 항체 또는 소분자이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 길항제는 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 아테졸리주맙이다. 용어 "아테졸리주맙"은 단백질 프로그래밍된 세포 사멸 리간드 1(PD-L1)에 대한 IgG1 이소타입의 완전히 인간화된 조작된 단일클론 항체를 지칭한다. 아테졸리주맙은 "MPDL3280A"로서도 공지되어 있다. 통상의 의미에서, 아테졸리주맙은 CAS 등록 번호 1380723-44-3을 지칭한다.

일부 실시양태에서, PD-1 길항제는 항체 또는 소분자이다.

일부 실시양태에서, 아데노신 수용체 길항제는 추가 항암제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 아데노신 수용체 길항제는 항체 항암제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 아데노신 수용체 길항제는 PD-L1 길항제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 PD-L1에 대한 항체와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, CPI-444는 아조테졸리주맙과 함께 투여된다.

일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제 및 PD-1 신호전달 경로 억제제는 조합된 상승작용적 양으로 투여된다. 본원에서 사용된 "조합된 상승작용적 양"은 상승작용적 효과(즉, 상가적 효과보다 더 큰 효과)를 야기하는, 제1 양(예를 들면, A2A 수용체 길항제의 양)과 제2 양(예를 들면, PD-1 신호전달 경로 억제제의 양)의 합계를 지칭한다. 따라서, 본원에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "상승효과", "상승작용", "상승작용적", "조합된 상승작용적 양" 및 "상승작용적 치료 효과"는 조합 투여된 화합물들의 측정된 효과를 지칭하고, 이 때 상기 측정된 효과는 단일 약제로서 단독으로 투여된 화합물들 각각의 개별 효과의 합계보다 더 크다.

일부 실시양태에서, 상승작용적 양은 PD-1 신호전달 경로 억제제와 별도로 사용될 때 A2A 수용체 길항제의 양의 약 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2.0%, 2.1%, 2.2%, 2.3%, 2.4%, 2.5%, 2.6%, 2.7%, 2.8%, 2.9%, 3.0%, 3.1%, 3.2%, 3.3%, 3.4%, 3.5%, 3.6%, 3.7%, 3.8%, 3.9%, 4.0%, 4.1%, 4.2%, 4.3%, 4.4%, 4.5%, 4.6%, 4.7%, 4.8%, 4.9%, 5.0%, 5.1%, 5.2%, 5.3%, 5.4%, 5.5%, 5.6%, 5.7%, 5.8%, 5.9%, 6.0%, 6.1%, 6.2%, 6.3%, 6.4%, 6.5%, 6.6%, 6.7%, 6.8%, 6.9%, 7.0%, 7.1%, 7.2%, 7.3%, 7.4%, 7.5%, 7.6%, 7.7%, 7.8%, 7.9%, 8.0%, 8.1%, 8.2%, 8.3%, 8.4%, 8.5%, 8.6%, 8.7%, 8.8%, 8.9%, 9.0%, 9.1%, 9.2%, 9.3%, 9.4%, 9.5%, 9.6%, 9.7%, 9.8%, 9.9%, 10.0%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상승작용적 양은 A2A 수용체 길항제와 별도로 사용될 때 PD-1 신호전달 경로 억제제의 양의 약 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2.0%, 2.1%, 2.2%, 2.3%, 2.4%, 2.5%, 2.6%, 2.7%, 2.8%, 2.9%, 3.0%, 3.1%, 3.2%, 3.3%, 3.4%, 3.5%, 3.6%, 3.7%, 3.8%, 3.9%, 4.0%, 4.1%, 4.2%, 4.3%, 4.4%, 4.5%, 4.6%, 4.7%, 4.8%, 4.9%, 5.0%, 5.1%, 5.2%, 5.3%, 5.4%, 5.5%, 5.6%, 5.7%, 5.8%, 5.9%, 6.0%, 6.1%, 6.2%, 6.3%, 6.4%, 6.5%, 6.6%, 6.7%, 6.8%, 6.9%, 7.0%, 7.1%, 7.2%, 7.3%, 7.4%, 7.5%, 7.6%, 7.7%, 7.8%, 7.9%, 8.0%, 8.1%, 8.2%, 8.3%, 8.4%, 8.5%, 8.6%, 8.7%, 8.8%, 8.9%, 9.0%, 9.1%, 9.2%, 9.3%, 9.4%, 9.5%, 9.6%, 9.7%, 9.8%, 9.9%, 10.0%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%일 수 있다.

상승작용적 효과는 A2A 수용체 활성 감소 효과 및/또는 PD-1 신호전달 경로 활성 감소 효과일 수 있다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제와 PD-1 신호전달 경로 억제제 사이의 상승효과는 개별적으로 및 별도로 사용될 때 A2A 수용체 길항제 또는 PD-1 신호전달 경로의 감소의 합계보다 약 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2.0%, 2.1%, 2.2%, 2.3%, 2.4%, 2.5%, 2.6%, 2.7%, 2.8%, 2.9%, 3.0%, 3.1%, 3.2%, 3.3%, 3.4%, 3.5%, 3.6%, 3.7%, 3.8%, 3.9%, 4.0%, 4.1%, 4.2%, 4.3%, 4.4%, 4.5%, 4.6%, 4.7%, 4.8%, 4.9%, 5.0%, 5.1%, 5.2%, 5.3%, 5.4%, 5.5%, 5.6%, 5.7%, 5.8%, 5.9%, 6.0%, 6.1%, 6.2%, 6.3%, 6.4%, 6.5%, 6.6%, 6.7%, 6.8%, 6.9%, 7.0%, 7.1%, 7.2%, 7.3%, 7.4%, 7.5%, 7.6%, 7.7%, 7.8%, 7.9%, 8.0%, 8.1%, 8.2%, 8.3%, 8.4%, 8.5%, 8.6%, 8.7%, 8.8%, 8.9%, 9.0%, 9.1%, 9.2%, 9.3%, 9.4%, 9.5%, 9.6%, 9.7%, 9.8%, 9.9%, 10.0%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 더 큰 감소(예를 들면, A2A 수용체 활성의 감소 또는 PD-1 신호전달 경로 활성의 감소)를 야기할 수 있다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제와 PD-1 신호전달 경로 억제제 사이의 상승효과는 개별적으로 및 별도로 사용될 때 A2A 수용체 길항제 또는 PD-1 신호전달 경로 억제제의 억제의 합계보다 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2.0%, 2.1%, 2.2%, 2.3%, 2.4%, 2.5%, 2.6%, 2.7%, 2.8%, 2.9%, 3.0%, 3.1%, 3.2%, 3.3%, 3.4%, 3.5%, 3.6%, 3.7%, 3.8%, 3.9%, 4.0%, 4.1%, 4.2%, 4.3%, 4.4%, 4.5%, 4.6%, 4.7%, 4.8%, 4.9%, 5.0%, 5.1%, 5.2%, 5.3%, 5.4%, 5.5%, 5.6%, 5.7%, 5.8%, 5.9%, 6.0%, 6.1%, 6.2%, 6.3%, 6.4%, 6.5%, 6.6%, 6.7%, 6.8%, 6.9%, 7.0%, 7.1%, 7.2%, 7.3%, 7.4%, 7.5%, 7.6%, 7.7%, 7.8%, 7.9%, 8.0%, 8.1%, 8.2%, 8.3%, 8.4%, 8.5%, 8.6%, 8.7%, 8.8%, 8.9%, 9.0%, 9.1%, 9.2%, 9.3%, 9.4%, 9.5%, 9.6%, 9.7%, 9.8%, 9.9%, 10.0%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 더 큰 A2A 수용체 및/또는 PD-1 신호전달 경로 억제를 야기할 수 있다.

상승작용적 효과는 암 치료 효과, 예컨대, 폐암(즉, 폐암 치료 상승작용적 효과), 방광암(즉, 방광암 치료 상승작용적 효과), 흑색종(즉, 흑색종 치료 상승작용적 효과), 신장 세포 암종(즉, 신장 세포 암종 치료 상승작용적 효과), 결장암(즉, 결장암 치료 상승작용적 효과), 난소암(즉, 난소암 치료 상승작용적 효과), 위암(즉, 위암 치료 상승작용적 효과), 유방암(즉, 유방암 치료 상승작용적 효과), 두경부 암종(즉, 두경부 암종 치료 상승작용적 효과), 전립선암(즉, 전립선암 치료 상승작용적 효과) 및 혈액학적 악성종양(즉, 혈액학적 악성종양 치료 상승작용적 효과)일 수 있다.

A2A 수용체 길항제 및 PD-1 신호전달 경로 억제제는 (예를 들면, 혼합물로서) 동시에, (예를 들면, 별도의 정맥내 선을 통해) 별도로 그러나 동시적으로, 또는 순차적으로(예를 들면, 한 약제가 먼저 투여된 후, 제2 약제가 투여됨) 조합 투여될 수 있다. 따라서, 용어 조합은 A2A 수용체 길항제 및 PD-1 신호전달 경로 억제제의 동시, 동시적 또는 순차적 투여를 지칭하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제 및 PD-1 신호전달 경로 억제제가 순차적으로 투여되는 경우, A2A 수용체 길항제는 제1 시점에서 투여되고, PD-1 신호전달 경로 억제제는 제2 시점에서 투여되고, 이 때 제1 시점은 제2 시점에 앞선다. 치료의 경과는 대상체의 구체적인 특징 및 선택된 치료의 종류에 따라 개별적으로 최상으로 결정된다. 치료, 예컨대, 본원에 개시된 치료는 치료적으로 효과적인 매일, 매일 2회, 2주마다, 월마다 또는 임의의 적용가능한 기준으로 대상체에게 투여될 수 있다. 치료는 단독으로 투여될 수 있거나, 본원에 개시되어 있거나 당분야에서 공지되어 있는 임의의 다른 치료와 함께 투여될 수 있다. 추가 치료는 제1 치료와 동시적으로, 상이한 시간에, 또는 전체적으로 상이한 치료 일정(예를 들면, 제1 치료는 매일 투여될 수 있는 반면, 추가 치료는 매주 투여됨)으로 투여될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제 및 PD-1 신호전달 경로 억제제는 동시적으로 또는 순차적으로 투여된다.

일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 제1 시점에서 투여되고, PD-1 신호전달 경로 억제제는 제2 시점에서 투여되고, 이 때 제1 시점은 제2 시점에 앞선다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 120일, 90일, 60일, 50일, 40일, 30일, 20일, 19일, 18일, 17일, 16일, 15일, 14일, 13일, 12일, 10일, 11일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일 또는 1일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 120일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 90일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 60일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 50일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 40일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 30일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 20일 미만 이내에 있다.

일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 19일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 18일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 17일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 16일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 15일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 14일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 13일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 12일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 11일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 10일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 9일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 8일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 7일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 6일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 5일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 4일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 3일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 2일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 1일 미만 이내에 있다.

일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 8일, 10일 또는 12일 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 8일 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 10일 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 12일 이내에 있다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제 및 A2A 수용체 길항제는 제2 시점에서 동시적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제 및 A2A 수용체 길항제는 제2 시점에서 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제는 제2 시점에서 투여되고, A2A 수용체 길항제는 제2 시점에서 투여되지 않는다.

일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 제1 시점에서 투여되고 A2A 수용체 길항제는 제2 시점에서 투여되고, 이 때 제1 시점은 제2 시점에 앞선다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 120일, 90일, 60일, 50일, 40일, 30일, 20일, 19일, 18일, 17일, 16일, 15일, 14일, 13일, 12일, 10일, 11일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일 또는 1일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 120일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 90일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 60일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 50일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 40일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 30일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 20일 미만 이내에 있다.

일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 8일, 10일 또는 12일 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 8일 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 10일 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 12일 이내에 있다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제 및 A2A 수용체 길항제는 제2 시점에서 동시적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제 및 A2A 수용체 길항제는 제2 시점에서 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 제2 시점에서 투여되고, PD-1 신호전달 경로 억제제는 제2 시점에서 투여되지 않는다.

본원에서 제공된 방법에 따라, 대상체는 본원에서 제공된 약제들(예를 들면, A2A 수용체 길항제 및/또는 PD-1 신호전달 경로 억제제) 중 하나 이상의 약제의 유효량을 투여받는다. "유효량"은 언급된 목적을 달성하기에(예를 들면, 투여로부터 얻고자 하는 효과를 달성하거나, 질환(예를 들면, 암)을 치료하거나, 수용체 신호전달 활성을 감소시키거나, 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 감소시키기에) 충분한 양이다. "유효량"의 일례는 "치료 유효량"으로서도 지칭될 수 있는, 질환(예를 들면, 암)의 증상 또는 증상들의 치료, 예방 또는 감소에 기여하기에 충분한 양이다. 증상 또는 증상들의 "감소"(및 이 어구와 문법적으로 동등한 어구)는 증상(들)의 중증도 또는 빈도의 감소, 또는 증상(들)의 제거를 의미한다. 소정의 클래스의 약품에 적절한 용량에 대한 지침은 문헌에서 발견될 수 있다. 예를 들면, 소정의 파라미터의 경우, 치료 유효량은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90% 또는 적어도 100%의 증가 또는 감소를 보일 것이다. 효능은 "배" 증가 또는 감소로서 표현될 수도 있다. 예를 들면, 치료 유효량은 대조군에 비해 적어도 1.2배, 1.5배, 2배 또는 5배 이상의 효과를 가질 수 있다. 정확한 양은 치료의 목적에 의해 좌우될 것이고, 공지된 기법을 이용함으로써 당분야에서 숙련된 자에 의해 확인될 수 있을 것이다(예를 들면, 문헌(Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992)); 문헌(Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999)); 문헌(Pickar, Dosage Calculations (1999)); 및 문헌(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins) 참조).

일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 200 mg/kg 또는 300 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 0.5 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 1 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 5 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 10 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 20 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 30 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 40 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 50 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 60 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 70 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 80 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 90 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 100 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 200 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 300 mg/kg의 양으로 투여된다. 양이 "mg/kg"으로서 언급되는 경우, 양은 A2A 수용체 길항제를 투여받는 대상체의 체중 킬로그램당 밀리그램이라는 것이 이해된다.

일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 200 mg/kg 또는 300 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 1 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 1 mg/kg 내지 2 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 1 mg/kg 내지 3 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 1 mg/kg 내지 4 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 1 mg/kg 내지 5 mg/kg의 양으로 투여된다.

일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 10 mg BID, 20 mg BID, 30 mg BID, 40 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 70 mg BID, 80 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 110 mg BID, 120 mg BID, 130 mg BID, 140 mg BID, 150 mg BID, 160 mg BID, 170 mg BID, 180 mg BID, 190 mg BID, 200 mg BID, 210 mg BID, 220 mg BID, 230 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 260 mg BID, 270 mg BID, 280 mg BID, 290 mg BID 또는 300 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 10 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 20 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 30 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 40 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 50 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 60 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 70 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 80 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 90 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 100 mg BID의 양으로 투여된다. 양이 "하루 2회"를 의미하는 "BID"로서 언급되는 경우, 양은 하루에 2회 투여된다는 것이 이해된다.

일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 110 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 120 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 130 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 140 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 150 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 160 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 170 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 180 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 190 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 200 mg BID의 양으로 투여된다. 양이 "하루 2회"를 의미하는 "BID"로서 언급되는 경우, 양은 하루에 2회 투여된다는 것이 이해된다.

일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 210 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 220 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 230 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 240 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 250 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 260 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 270 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 280 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 290 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 300 mg BID의 양으로 투여된다. 양이 "하루 2회"를 의미하는 "BID"로서 언급되는 경우, 양은 하루에 2회 투여된다는 것이 이해된다.

일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 10 mg QD, 20 mg QD, 30 mg QD, 40 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 70 mg QD, 80 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 110 mg QD, 120 mg QD, 130 mg QD, 140 mg QD, 150 mg QD, 160 mg QD, 170 mg QD, 180 mg QD, 190 mg QD, 200 mg QD, 210 mg QD, 220 mg QD, 230 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 260 mg QD, 270 mg QD, 280 mg QD, 290 mg QD 또는 300 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 10 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 20 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 30 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 40 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 50 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 60 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 70 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 80 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 90 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 100 mg QD의 양으로 투여된다. 양이 "하루 1회"를 의미하는 "QD"로서 언급되는 경우, 양은 하루에 1회 투여된다는 것이 이해된다.

일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 110 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 120 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 130 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 140 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 150 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 160 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 170 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 180 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 190 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 200 mg QD의 양으로 투여된다. 양이 "하루 1회"를 의미하는 "QD"로서 언급되는 경우, 양은 하루에 1회 투여된다는 것이 이해된다.

일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 210 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 220 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 230 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 240 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 250 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 260 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 270 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 280 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 290 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 300 mg QD의 양으로 투여된다. 양이 "하루 1회"를 의미하는 "QD"로서 언급되는 경우, 양은 하루에 1회 투여된다는 것이 이해된다.

A2A 수용체 길항제는 연속 28일 동안 본원에서 제공된 양으로 투여될 수 있다. A2A 수용체 길항제는 연속 14일 동안 본원에서 제공된 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 50 mg BID, 100 mg BID 또는 200 mg QD로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 50 mg BID로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 100 mg BID로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 200 mg QD로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 100 mg BID로 투여되고, PD-1 신호전달 경로 억제제는 840 mg의 양으로 투여된다. 추가 실시양태에서, A2A 수용체 길항제 및 PD-1 신호전달 경로 억제제는 연속 28일 동안 동시적으로 투여된다. 다른 추가 실시양태에서, A2A 수용체 길항제 및 PD-1 신호전달 경로 억제제는 연속 14일 동안 동시적으로 투여된다.

일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 약 1,300 mg 미만의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 약 1,200 mg 미만의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 약 1,100 mg 미만의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 약 1,000 mg 미만의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 약 900 mg 미만의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 약 800 mg 미만의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 약 700 mg 미만의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 약 600 mg 미만의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 약 500 mg 미만의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 약 400 mg 미만의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 약 300 mg 미만의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 약 200 mg 미만의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 약 100 mg 미만의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 약 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1,00 mg, 1,100 mg, 1,200 mg 또는 1,300 mg의 양으로 투여된다. 양이 "mg"으로서 언급되는 경우, 양은 대상체에게 투여된 PD-1 신호전달 경로 억제제의 밀리그램 단위의 총량이라는 것이 이해된다.

일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 약 700 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 약 720 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 약 740 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 약 760 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 약 780 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 약 800 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 약 820 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 약 840 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 약 860 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 약 880 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 약 900 mg의 양으로 투여된다. 양이 "mg"으로서 언급되는 경우, 양은 대상체에게 투여된 PD-1 신호전달 경로 억제제의 밀리그램 단위의 총량이라는 것이 이해된다.

본원에서 제공된 방법은 특히 암의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암, 방광암, 흑색종, 신장 세포 암종, 결장암, 난소암, 위암, 유방암, 두경부 암종, 전립선암 및 혈액학적 악성종양으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 방광암이다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 암은 신장 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 결장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 난소암이다. 일부 실시양태에서, 암은 위암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 두경부 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 암은 혈액학적 악성종양이다.

또 다른 양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료 유효량의 하기 화학식의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다:

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 R¹⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF₃, -CN, -CCl₃, -COOH, -CH₂COOH, -CONH₂, -OH, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NO₂, -NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.

X^a, X^b 및 X^c는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다.

n₁, n₂ 및 n₃은 독립적으로 0 내지 4의 정수이다.

m₁, m₂ 및 m₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이다.

v₁, v₂ 및 v₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이다.

본원에서 제공된 A2A 수용체 길항제는 A2A 수용체 길항제 및 PD-1 신호전달 경로 억제제를 사용하여 암을 치료하는 양태에 대해 전술된 바와 동일한 A2A 수용체 길항제이다. 따라서, 화학식 (I) 및 (II)의 치환기 및 변수에 대한 정의는 전술된 바와 동일하고(예를 들면, R¹은 R^1A-치환된 푸라닐이고; R^1A는 메틸이고; R²는 -NR¹¹R¹²이고; R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 수소이고; R³은 R⁴-치환된 C₁ 알킬이고; R⁴는 R⁵-치환된 피리디닐이고; R⁵는 R⁶-치환된 2원 헤테로알킬이고; R⁶은 비치환된 테트라하이드로푸라닐임) 여기에 도입된다.

따라서, 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 하기 화학식의 화합물이다:

화학식 (II)에서, R⁶, R^6.1 및 R^6.2는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF₃, -CN, -CCl₃, -COOH, -CH₂COOH, -CONH₂, -OH, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NO₂, -NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 치료 유효량의 PD-1 신호전달 경로 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제 및 PD-1 신호전달 경로 억제제는 조합된 상승작용적 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제 및 PD-1 신호전달 경로 억제제는 동시적으로 또는 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 제1 시점에서 투여되고, PD-1 신호전달 경로 억제제는 제2 시점에서 투여되고, 이 때 제1 시점은 제2 시점에 앞선다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 120일, 90일, 60일, 50일, 40일, 30일, 20일, 19일, 18일, 17일, 16일, 15일, 14일, 13일, 12일, 10일, 11일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일 또는 1일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 8일, 10일 또는 12일 이내에 있다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 제1 시점에서 투여되고, A2A 수용체 길항제는 제2 시점에서 투여되고, 이 때 제1 시점은 제2 시점에 앞선다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 120일, 90일, 60일, 50일, 40일, 30일, 20일, 19일, 18일, 17일, 16일, 15일, 14일, 13일, 12일, 10일, 11일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일 또는 1일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 8일, 10일 또는 12일 이내에 있다.

일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 200 mg/kg 또는 300 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 1 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 약 1,300 mg 미만의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 약 1,200 mg 미만의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암, 방광암, 흑색종, 신장 세포 암종, 결장암, 난소암, 위암, 유방암, 두경부 암종, 전립선암 및 혈액학적 악성종양으로부터 선택된다.

T 세포를 활성화시키는 방법

한 양태에서, T 세포를 활성화시키는 방법이 제공된다. 이 방법은 T 세포를 A2A 수용체 길항제와 접촉시키는 단계를 포함하고, 이 때 A2A 수용체 길항제는 하기 화학식의 화합물이다:

화학식 (I)에서, R¹은 독립적으로 수소, 할로겐, -CX^a ₃, -CN, -SO₂Cl, -SO_n1R⁹, -SO_v1NR⁹R¹⁰, -NHNH₂, -ONR⁹R¹⁰, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NR⁹R¹⁰, -N(O)_m1, -NR⁹R¹⁰, -NH-O-R⁹, -C(O)R⁹, -C(O)-OR⁹, -C(O)NR⁹R¹⁰, -OR⁹, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R²는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX^b ₃, -CN, -SO₂Cl, -SO_n2R¹¹, -SO_v2NR¹¹R¹², -NHNH₂, -ONR¹¹R¹², -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NR¹¹R¹², -N(O)_m2, -NR¹¹R¹², -NH-O-R¹¹, -C(O)R¹¹, -C(O)-OR¹¹, -C(O)NR¹¹R¹², -OR¹¹, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R³은 독립적으로 수소, 할로겐, -CX^c ₃, -CN, -SO₂Cl, -SO_n3R¹³, -SO_v3NR¹³R¹⁴, -NHNH₂, -ONR¹³R¹⁴, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NR¹³R¹⁴, -N(O)_m3, -NR¹³R¹⁴, -NH-O-R¹³, -C(O)R¹³, -C(O)-OR¹³, -C(O)NR¹³R¹⁴, -OR¹³, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 R¹⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF₃, -CN, -CCl₃, -COOH, -CH₂COOH, -CONH₂, -OH, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NO₂, -NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. X^a, X^b 및 X^c는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다. n₁, n₂ 및 n₃은 독립적으로 0 내지 4의 정수이다. m₁, m₂ 및 m₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이다. v₁, v₂ 및 v₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 T 세포를 PD-1 신호전달 경로 억제제와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 항체 또는 소분자이다. 일부 실시양태에서, T 세포는 이펙터 T 세포 또는 자연 살해 세포이다. 일부 실시양태에서, T 세포는 아데노신 억제형(adenosine-suppressed) T 세포이다. "아데노신 억제형 T 세포"는 그의 A2A 수용체를 통해 아데노신에 결합된 이펙터 T 세포 또는 자연 살해 세포이고, 이 때 아데노신은 면역 반응 활성화 사이토카인의 발현 및/또는 분비(예를 들면, IL-2, IFN-γ 또는 TNF의 발현)를 억제하기에 충분한 양으로 결합된다. 일부 실시양태에서, T 세포는 CD8 T 세포이다. 일부 실시양태에서, CD8 T 세포는 CD45RA 음성 CD8 T 세포이다. 일부 실시양태에서, T 세포는 CD4 T 세포이다. 일부 실시양태에서, CD4 T 세포는 CD45RA 음성 CD4 T 세포이다. 일부 실시양태에서, T 세포는 대상체 내에 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암 대상체이다. 일부 실시양태에서, 암 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다.

A2A 수용체 활성을 억제하는 방법

한 양태에서, 세포의 A2A 수용체 활성을 억제하는 방법이 제공된다. 이 방법은 세포를 A2A 수용체 길항제와 접촉시키는 단계를 포함하고, 이 때 A2A 수용체 길항제는 하기 화학식의 화합물이다:

일부 실시양태에서, 접촉은 A2A 수용체 길항제를 세포의 A2A 수용체에 결합시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포는 T 세포이다. 일부 실시양태에서, T 세포는 이펙터 T 세포 또는 자연 살해 세포이다. 일부 실시양태에서, T 세포는 CD8 T 세포이다. 일부 실시양태에서, CD8 T 세포는 CD45RA 음성 CD8 T 세포이다. 일부 실시양태에서, T 세포는 CD4 T 세포이다. 일부 실시양태에서, CD4 T 세포는 CD45RA 음성 CD4 T 세포이다. 일부 실시양태에서, T 세포는 대상체 내에 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암 대상체이다. 일부 실시양태에서, 암 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다.

항종양 반응을 증가시키는 방법

한 양태에서, 항종양 면역 반응의 증가를 필요로 하는 대상체에서 항종양 면역 반응을 증가시키는 방법이 제공된다. 이 방법은 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제 및 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PD-1) 신호전달 경로 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 항종양 면역 반응의 증가를 필요로 하는 대상체에서 항종양 면역 반응을 증가시키는 방법이 제공된다. 이 방법은 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이 때 A2A 수용체 길항제는 하기 화학식의 화합물이다:

본원에서 제공된 A2A 수용체 길항제 및 PD-1 신호전달 경로 억제제는 A2A 수용체 길항제 및 PD-1 신호전달 경로 억제제를 사용하여 암을 치료하는 양태에 대해 전술된 바와 동일하다. 따라서, 화학식 (I) 및 (II)의 치환기 및 변수에 대한 정의는 전술된 바와 동일하고(예를 들면, R¹은 R^1A-치환된 푸라닐이고; R^1A는 메틸이고; R²는 -NR¹¹R¹²이고; R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 수소이고; R³은 R⁴-치환된 C₁ 알킬이고; R⁴는 R⁵-치환된 피리디닐이고; R⁵는 R⁶-치환된 2원 헤테로알킬이고; R⁶은 비치환된 테트라하이드로푸라닐임) 여기에 도입된다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 치료 유효량의 PD-1 신호전달 경로 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 PD-L1 길항제이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 길항제는 소분자 또는 항체이다.

CD8 양성 세포 수를 증가시키는 방법

한 양태에서, 조절 T 세포의 양에 대하여 CD8 양성 세포의 양을 증가시키는 것을 필요로 하는 대상체에서 조절 T 세포의 양에 대하여 CD8 양성 세포의 양을 증가시키는 방법이 제공된다. 이 방법은 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제 및 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PD-1) 신호전달 경로 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

한 양태에서, 조절 T 세포의 양에 대하여 CD8 양성 세포의 양을 증가시키는 것을 필요로 하는 대상체에서 조절 T 세포의 양에 대하여 CD8 양성 세포의 양을 증가시키는 방법이 제공된다. 이 방법은 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이 때 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제는 하기 화학식의 화합물이다:

종양 부피를 감소시키는 방법

한 양태에서, 종양 부피의 감소를 필요로 하는 대상체에서 종양 부피를 감소시키는 방법이 제공된다. 이 방법은 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제 및 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PD-1) 신호전달 경로 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

한 양태에서, 종양 부피의 감소를 필요로 하는 대상체에서 종양 부피를 감소시키는 방법이 제공된다. 이 방법은 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이 때 A2A 수용체 길항제는 하기 화학식의 화합물이다:

항종양 기억을 향상시키는 방법

한 양태에서, 항종양 면역 기억의 향상을 필요로 하는 대상체에서 항종양 면역 기억을 향상시키는 방법이 제공된다. 이 방법은 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제 및 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PD-1) 신호전달 경로 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

한 양태에서, 항종양 면역 기억의 향상을 필요로 하는 대상체에서 항종양 면역 기억을 향상시키는 방법이 제공된다. 이 방법은 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이 때 A2A 수용체 길항제는 하기 화학식의 화합물이다:

한 양태에서, 전반적인 면역 활성화의 증가를 필요로 하는 대상체에서 전반적인 면역 활성화를 증가시키는 방법이 제공된다. 이 방법은 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이 때 A2A 수용체 길항제는 하기 화학식의 화합물이다:

화학식 (I)에서, R¹은 독립적으로 수소, 할로겐, -CX^a ₃, -CN, -SO₂Cl, -SO_n1R⁹, -SO_v1NR⁹R¹⁰, -NHNH₂, -ONR⁹R¹⁰, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NR⁹R¹⁰, -N(O)_m1, -NR⁹R¹⁰, -NH-O-R⁹, -C(O)R⁹, -C(O)-OR⁹, -C(O)NR⁹R¹⁰, -OR⁹, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R²는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX^b ₃, -CN, -SO₂Cl, -SO_n2R¹¹, -SO_v2NR¹¹R¹², -NHNH², -ONR¹¹R¹², -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NR¹¹R¹², -N(O)_m2, -NR¹¹R¹², -NH-O-R¹¹, -C(O)R¹¹, -C(O)-OR¹¹, -C(O)NR¹¹R¹², -OR¹¹, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R³은 독립적으로 수소, 할로겐, -CX^c ₃, -CN, -SO₂Cl, -SO_n3R¹³, -SO_v3NR¹³R¹⁴, -NHNH₂, -ONR¹³R¹⁴, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NR¹³R¹⁴, -N(O)_m3, -NR¹³R¹⁴, -NH-O-R¹³, -C(O)R¹³, -C(O)-OR¹³, -C(O)NR¹³R¹⁴, -OR¹³, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 R¹⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF₃, -CN, -CCl₃, -COOH, -CH₂COOH, -CONH₂, -OH, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NO₂, -NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. X^a, X^b 및 X^c는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다. n₁, n₂ 및 n₃은 독립적으로 0 내지 4의 정수이다. m₁, m₂ 및 m₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이다. v₁, v₂ 및 v₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 치료 유효량의 PD-1 신호전달 경로 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 PD-L1 길항제이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 길항제는 소분자 또는 항체이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에서 CD4 T 세포를 활성화시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, CD4 T 세포는 기억 T 세포이다. 일부 실시양태에서, CD4 T 세포는 이펙터 T 세포이다.

일부 실시양태에서, 대상체에서 CD45RA 음성 CD4 T 세포의 상대적 양은 증가된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 CD4 T 세포의 상대적 양은 증가된다. 대상체에서 CD4 T 세포의 상대적 양이 증가되는 경우, 대상체에서의 CD4 T 세포의 양은 대조군에서의 CD4 T 세포의 양보다 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 이상 더 많을 수 있다. 일부 경우, 증가는 대조군에 비해 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배 또는 10배 이상이다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 기억 T 세포의 상대적 양은 증가된다. 대상체에서 기억 T 세포의 상대적 양이 증가되는 경우, 대상체에서의 기억 T 세포의 양은 대조군에서의 기억 T 세포의 양보다 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 이상 더 많을 수 있다. 일부 경우, 증가는 대조군에 비해 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배 또는 10배 이상이다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 이펙터 T 세포의 상대적 양은 증가된다. 대상체에서 이펙터 T 세포의 상대적 양이 증가되는 경우, 대상체에서의 이펙터 T 세포의 양은 대조군에서의 이펙터 T 세포의 양보다 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 이상 더 많을 수 있다. 일부 경우, 증가는 대조군에 비해 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배 또는 10배 이상이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에서 PD-1 양성 세포의 수를 증가시키는 단계를 포함한다. 대상체에서 PD-1 양성 세포의 수가 증가되는 경우, 대상체에서의 PD-1 양성 세포의 양은 대조군에서의 PD-1 양성 세포의 양보다 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 이상 더 많을 수 있다. 일부 경우, 증가는 대조군에 비해 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배 또는 10배 이상이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에서 CD8 T 세포를 활성화시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 CD8 T 세포의 상대적 양은 증가된다. 일부 실시양태에서, TCR 재조합의 상대적 빈도는 증가된다. TCR 재조합의 상대적 빈도가 증가되는 경우, TCR 재조합 사건의 양은 대조군에서의 TCR 재조합 사건의 양보다 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 이상 더 많을 수 있다. 일부 경우, 증가는 대조군에 비해 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배 또는 10배 이상이다. TCR 재조합의 빈도가 증가되는 경우, T 세포 수용체 레퍼토리(서로 화학적으로 상이한 항원을 인식하는 T 세포의 수)는 증가된다. 따라서, 본원에서 제공된 방법은 대상체에서 T 세포 클론의 다양성을 증가시킬 수 있다.

일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다.

본원에서 제공된 방법에 있어서, A2A 수용체 길항제는 약 100 mg BID의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 연속 28일 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 연속 14일 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 약 840 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 연속 28일 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 연속 14일 동안 투여된다. 추가 실시양태에서, A2A 수용체 길항제 및 PD-1 신호전달 경로 억제제는 동일한 날에 투여된다.

일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 제1 시점에서 투여되고, PD-1 신호전달 경로 억제제는 제2 시점에서 투여되고, 이 때 제1 시점은 제2 시점에 앞선다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 상기 제1 시점으로부터 약 120일, 90일, 60일, 50일, 40일, 30일, 28일, 20일, 19일, 18일, 17일, 16일, 15일, 14일, 13일, 12일, 11일, 10일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일 또는 1일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 약 120일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 약 90일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 약 60일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 약 50일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 약 40일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 약 30일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 약 28일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 약 20일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 약 19일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 약 18일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 약 17일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 약 16일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 약 15일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 약 14일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 약 13일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 약 12일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 약 11일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 약 10일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 약 9일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 약 8일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 약 7일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 약 6일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 약 5일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 약 4일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 약 3일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 약 2일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 약 2일 미만 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 약 1일 미만 이내에 있다.

일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 14일 또는 28일 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 14일 이내에 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시점은 제1 시점으로부터 약 28일 이내에 있다.

본원에서 제공된 방법(이의 실시양태를 포함함)은 대상체에서 T 세포를 활성화시키는 단계를 포함할 수 있다. 본원에서 제공된 방법(이의 실시양태를 포함함)은 대상체에서 CD4 T 세포를 활성화시키는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, CD4 T 세포는 기억 T 세포이다. 일부 실시양태에서, CD4 T 세포는 이펙터 T 세포이다. 일부 실시양태에서, CD4 T 세포는 CD45RA 음성 CD4 T 세포이다. 일부 실시양태에서, CD4 T 세포의 상대적 양은 대상체에서 증가된다. 일부 실시양태에서, 이펙터 T 세포의 상대적 양은 대상체에서 증가된다. 일부 실시양태에서, CD45RA 음성 CD4 T 세포의 상대적 양은 대상체에서 증가된다.

본원에서 제공된 방법(이의 실시양태를 포함함)은 대상체에서 세포의 A2A 수용체 활성을 억제하는 단계를 포함할 수 있다. 본원에서 제공된 방법(이의 실시양태를 포함함)은 대상체에서 항종양 면역 반응을 증가시키는 단계를 포함할 수 있다. 본원에서 제공된 방법(이의 실시양태를 포함함)은 대상체에서 조절 T 세포의 양에 대하여 CD8 양성 세포의 양을 증가시키는 단계를 포함할 수 있다. 본원에서 제공된 방법(이의 실시양태를 포함함)은 대상체에서 항종양 면역 기억을 향상시키는 단계를 포함할 수 있다. 본원에서 제공된 방법(이의 실시양태를 포함함)은 대상체에서 항종양 면역 기억을 향상시키는 단계를 포함할 수 있다. 본원에서 제공된 방법(이의 실시양태를 포함함)은 대상체에서 전반적인 면역 활성화를 증가시키는 단계를 포함할 수 있다.

약학 조성물

A2A 수용체 길항제, PD-1 신호전달 경로 억제제 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 본원에서 제공된다. 제공된 조성물은 특히 제제화 및 시험관 내 또는 생체 내 투여에 적합하다. 적합한 담체 및 부형제, 및 이들의 제제는 문헌(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, David B. Troy, ed., Lippicott Williams & Wilkins (2005))에 기재되어 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직하지 않지 않은 물질을 의미한다. 즉, 상기 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하지 않거나 그 자신을 함유하는 약학 조성물의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 대상체에게 투여된다. 대상체에게 투여되는 경우, 담체는 임의적으로 활성 성분의 분해를 최소화하고 대상체에서 불리한 부작용을 최소화하도록 선택된다.

조성물은 치료적 또는 예방적 치료를 위해 투여될 수 있다. 치료적 적용에서, 조성물은 "치료 유효 용량"으로 질환(예를 들면, 암)을 앓고 있는 환자에게 투여된다. 이 용도에 효과적인 양은 질환의 중증도 및 환자 건강의 일반적인 상태에 의해 좌우될 것이다. 조성물의 단일 또는 다중 투여는 환자에 의해 요구되고 용인되는 용량 및 빈도에 따라 투여될 수 있다.

본 발명에 의해 제공된 약학 조성물은 활성 성분(예를 들면, 실시양태 또는 실시예를 포함하는 본원에 기재된 조성물)이 치료 유효량, 즉 그의 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 함유되어 있는 조성물을 포함한다. 특정 적용에 효과적인 실제 양은 특히 치료되는 질병에 의해 좌우될 것이다. 질환을 치료하는 방법에서 투여될 때, 본원에 기재된 화합물 및 항체는 원하는 결과, 예를 들면, 표적 분자의 활성의 조절, 및/또는 질환 증상의 감소, 제거 또는 진행 지연을 달성하기에 효과적인 양의 활성 성분을 함유할 것이다. 본 발명의 화합물의 치료 유효량의 결정은 특히 본원의 상세한 개시에 비추어 볼 때 당분야에서 숙련된 자의 능력 내에 있다.

제공된 조성물은 단일 약제 또는 하나 초과의 약제를 포함할 수 있다. 투여용 조성물은 통상적으로 약학적으로 허용가능한 담체, 바람직하게는 수성 담체에 용해된, 본원에 기재된 약제를 포함할 것이다. 다양한 수성 담체들, 예를 들면, 완충된 식염수 등이 사용될 수 있다. 이 용액은 멸균 상태이고 일반적으로 바람직하지 않은 물질을 갖지 않는다. 이 조성물은 통상적인 잘 공지되어 있는 멸균 기법에 의해 멸균될 수 있다. 조성물은 생리학적 조건에 근접하기 위해 요구된 약학적으로 허용가능한 보조 물질, 예컨대, pH 조절제, 완충제, 독성 조절제 등, 예를 들면, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 젖산나트륨 등을 함유할 수 있다. 이 제제에서 활성 약제의 농도는 폭넓게 변경될 수 있고, 선택된 구체적인 투여 방식 및 대상체의 요구에 따라 주로 유체 부피, 점도, 체중 등에 근거하여 선택될 것이다.

유리 염기 또는 약리학적으로 허용가능한 염으로서 활성 화합물의 용액은 계면활성제, 예컨대, 하이드록시프로필셀룰로스와 적절하게 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액도 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물, 및 오일에서 제조될 수 있다. 통상의 저장 및 사용 조건 하에서, 이 제제는 미생물의 생장을 방지하기 위해 방부제를 함유할 수 있다.

약학 조성물은 코내 또는 흡입가능한 용액 또는 분무제, 에어로졸 또는 흡입제를 통해 전달될 수 있다. 코 용액은 점적 또는 분무제로 비강에 투여되도록 고안된 수성 용액일 수 있다. 코 용액은 많은 면에서 코 분비물과 유사하도록 제조될 수 있다. 따라서, 수성 코 용액은 통상적으로 등장성을 갖고 5.5 내지 6.5의 pH를 유지하도록 약하게 완충된다. 추가로, 요구된 경우, 눈 제제에서 사용되는 항균 방부제와 유사한 항균 방부제 및 적절한 약물 안정화제가 제제에 포함될 수 있다. 다양한 상업용 코 제제들이 공지되어 있고, 예를 들면, 항생제 및 항히스타민을 포함할 수 있다.

경구 제제는 예를 들면, 약학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등으로서 부형제를 포함할 수 있다. 이 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환제, 캡슐제, 지속 방출 제제 또는 산제의 형태를 취한다. 일부 실시양태에서, 경구 약학 조성물은 불활성 희석제 또는 동화가능한 식용 담체를 포함할 것이거나, 경질 또는 연질 외피 젤라틴 캡슐 내에 봉입될 수 있거나, 정제로 압착될 수 있거나, 식사의 음식과 함께 직접적으로 도입될 수 있다. 경구 치료적 투여를 위해, 활성 화합물은 부형제와 함께 도입될 수 있고 섭취가능한 정제, 협측 정제, 트로치, 캡슐제, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유해야 한다. 조성물 및 제제의 퍼센트는 당연히 변경될 수 있고 편리하게는 유닛 중량의 약 2% 내지 75%, 또는 바람직하게는 25% 내지 60%일 수 있다. 이러한 조성물에서 활성 화합물의 양은 적합한 용량이 수득될 수 있게 하는 양이다.

수성 용액에서의 비경구 투여를 위해, 예를 들면, 이 용액은 적절하게 완충되어야 하고 액체 희석제는 먼저 충분한 식염수 또는 글루코스와 등장성을 갖게 되어야 한다. 수성 용액, 특히 멸균 수성 매질은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 예를 들면, 한 용량은 1 ㎖의 등장성 NaCl 용액에 용해될 수 있고 1000 ㎖의 대량피하주사액에 첨가될 수 있거나 제안된 주입 부위에서 주사될 수 있다.

멸균 주사가능한 용액은 요구된 양의 활성 화합물 또는 구축물을 적절한 용매 내에 도입한 후 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분들을, 염기성 분산 매질을 함유하는 멸균 비히클 내에 도입함으로써 제조된다. 활성 성분과 임의의 추가 원하는 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조 기법을 이용하여, 멸균 주사가능한 용액의 재구성을 위한 멸균 분말을 제조할 수 있다. 직접적인 주사를 위한 보다 더 또는 고도로 농축된 용액의 제조도 예상된다. DMSO는 고농도의 활성 약제를 작은 면적에 전달하는, 극도로 빠른 침투를 위한 용매로서 사용될 수 있다.

화합물의 제제는 유닛 용량 또는 다중 용량 밀봉 용기, 예컨대, 앰플 및 바이알 내에 제공될 수 있다. 따라서, 조성물은 유닛 제형으로 존재할 수 있다. 이러한 제형에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 유닛 용량으로 세분된다. 따라서, 조성물은 투여 방법에 따라 다양한 유닛 제형들로 투여될 수 있다. 예를 들면, 경구 투여에 적합한 유닛 제형은 산제, 정제, 환제, 캡슐제 및 로젠지를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

포유동물에게 투여되는 용량 및 빈도(단일 또는 다중 용량)는 다양한 요인들, 예를 들면, 포유동물이 또 다른 질환을 앓고 있는 지 여부, 및 그의 투여 경로; 수용자의 크기, 연령, 성별, 건강, 체중, 신체 질량 치수 및 식습관; 치료되는 질환의 증상의 성질 및 정도(예를 들면, 암의 증상 및 이러한 증상의 중증도), 동시 치료의 종류, 치료되는 질환으로부터의 합병증 또는 다른 건강 관련 문제점에 따라 변경될 수 있다. 다른 치료법 또는 치료제가 본 발명의 방법 및 화합물과 함께 사용될 수 있다. 확립된 용량(예를 들면, 빈도 및 지속시간)의 조절 및 조작은 당분야에서 숙련된 자의 능력 내에 있다.

본원에 기재된 임의의 조성물(예를 들면, 제공된 화합물 및 항체)의 경우, 치료 유효량은 먼저 세포 배양 어세이로부터 결정될 수 있다. 목표 농도는 본원에 기재되어 있거나 당분야에서 공지되어 있는 방법을 이용하여 측정하였을 때 본원에 기재된 방법을 달성할 수 있는 활성 화합물(들)의 농도일 것이다. 당분야에서 잘 공지되어 있는 바와 같이, 인간에서 사용하기 위한 유효량은 동물 모델로부터 결정될 수도 있다. 예를 들면, 인간을 위한 용량은 동물에서 효과적인 것으로 확인된 농도를 달성하도록 제제화될 수 있다. 인간에서 용량은 전술된 바와 같이 효능을 모니터링하고 용량을 위로 또는 아래로 조절함으로써 조절될 수 있다. 전술된 방법 및 다른 방법에 근거하여 인간에서 최대 효능을 달성하기 위해 용량을 조절하는 것은 통상적으로 숙련된 당업자의 능력 내에 있다.

용량은 환자의 요구 및 사용되는 화합물에 따라 변경될 수 있다. 본 발명과 관련하여 환자에게 투여되는 용량은 시간에 따라 환자에서 유리한 치료 반응을 달성하기에 충분해야 한다. 용량의 크기도 임의의 불리한 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 결정될 것이다. 특정 상황에 적절한 용량의 결정은 의사의 기술 내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량 미만의 보다 더 작은 용량으로 시작된다. 그 후, 용량은 환경 하에서 최적 효과에 도달될 때까지 조금씩 증가시킴으로써 증가된다.

용량 양 및 간격은 치료되는 구체적인 임상적 적응증에 효과적인 투여된 화합물의 수준을 제공하도록 개별적으로 조절될 수 있다. 이것은 개체의 질환 상태의 중증도에 잘 맞는 치료법을 제공할 것이다.

본원에서 제공된 교시를 이용하여, 실질적인 독성을 야기하지 않고 특정 환자에 의해 나타나는 임상적 증상을 치료하기에 효과적인 유효한 예방적 또는 치료적 치료법을 계획할 수 있다. 이 계획은 화합물 효능, 상대적 생체이용률, 환자 체중, 불리한 부작용의 존재 및 중증도와 같은 요인을 고려함으로써 활성 화합물을 신중하게 선택하는 것을 포함해야 한다.

"약학적으로 허용가능한 부형제" 및 "약학적으로 허용가능한 담체"는 대상체에게의 활성 약제의 투여 및 대상체에 의한 활성 약제의 흡수를 보조하고 환자에 대한 유의미한 불리한 독성학적 효과를 야기하지 않으면서 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 물질을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 부형제의 비-한정적 예로는 물, NaCl, 생리식염수 용액, 젖산이 첨가된 링거액, 생리 수크로스, 생리 글루코스, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 감미제, 풍미제, 염 용액(예컨대, 링거 용액), 알코올, 오일, 젤라틴, 탄수화물, 예컨대, 락토스, 아밀로스 또는 전분, 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리딘, 및 색소 등이 있다. 이러한 제제는 멸균될 수 있고, 원하는 경우, 본 발명의 화합물과 불리하게 반응하지 않는 보조제, 예컨대, 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤화제, 에멀전화제, 삼투압에 영향을 미치기 위한 염, 완충제, 착색 및/또는 방향 물질 등과 혼합될 수 있다. 당분야에서 숙련된 자는 다른 약학적 부형제가 본 발명에서 유용하다는 것을 인식할 것이다.

용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 당분야에서 잘 공지되어 있는 다양한 유기 반대 이온들 및 무기 반대 이온들로부터 유도된 염을 지칭하고, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등; 및 분자가 염기성 작용기를 함유할 때, 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등을 포함한다.

용어 "제제"는 캡슐제를 제공하는 담체로서 캡슐화 물질을 가진 활성 화합물의 제제를 포함하기 위한 것이고, 이 때 다른 담체와 함께 또는 다른 담체 없이 활성 성분은 담체에 의해 둘러싸임으로써, 담체와 회합된다. 유사하게, 카세제 및 로젠지가 포함된다. 정제, 산제, 캡슐제, 환제, 카세제 및 로젠지가 경구 투여에 적합한 고체 제형으로서 사용될 수 있다.

본원에서 제공된 A2A 수용체 길항제 및 PD-1 신호전달 경로 억제제는 A2A 수용체 길항제 및 PD-1 신호전달 경로 억제제를 사용하여 암을 치료하는 양태에 대해 전술된 바와 동일하다. 따라서, 화학식 (I) 및 (II)의 치환기 및 변수에 대한 정의는 전술된 바와 동일하고(예를 들면, R¹은 R^1A-치환된 푸라닐이고; R^1A는 메틸이고; R²는 -NR¹¹R¹²이고; R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 수소이고; R³은 R⁴-치환된 C₁ 알킬이고; R⁴는 R⁵-치환된 피리디닐이고; R⁵는 R⁶-치환된 2원 헤테로알킬이고; R⁶은 비치환된 테트라하이드로푸라닐임) 여기에 포함된다.

일부 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로 억제제는 프로그래밍된 사멸-리간드 1(PD-L1) 길항제 또는 PD-1 길항제이다. 일부 실시양태에서, 프로그래밍된 사멸-리간드 1(PD-L1) 길항제는 항체 또는 소분자이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 길항제는 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 아테졸리주맙이다. 일부 실시양태에서, PD-1 길항제는 항체 또는 소분자이다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제 및 PD-1 신호전달 경로 억제제는 조합된 상승작용적 양으로 존재하고, 이 때 조합된 상승작용적 양은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기에 효과적이다.

일부 실시양태에서, 약학 조성물은 경구 제형으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제(예를 들면, CPI-444)는 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제 화합물(예를 들면, CPI-444) 수지산염과 통상의 부형제의 건조된 분말 혼합물로서 10 mg, 25 mg 또는 100 mg의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제 화합물(예를 들면, CPI-444)을 함유하고 삽입된 건조제와 함께 폴리프로필렌 변조 방지 소아 안전 마개를 갖춘 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병 내에 포장된 크기 O-연신된 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 캡슐제로서 제공된다. 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제(예를 들면, CPI-444) 수지산염은 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제와 양이온 교환 수지(Amberlite IRP69™)의 복합체이다. 성분들은 하기 표 A에 나열되어 있다.

[표 A]

아데노신 수용체 활성화의 검출

고리형 AMP(cAMP) 반응 요소 결합 단백질(CREB)은 세포 전사 인자이다. CREB는 세포외 신호의 어레이로부터 비롯된 신호전달 캐스케이드에 의해 활성화된다. 하나의 이러한 활성화 신호 캐스케이드는 아데노신 수용체(예를 들면, A2A 및 A2B 수용체)에 결합하는 아고니스트에 의해 유발된다. 아데노신 수용체의 아고니스트 활성화는 인산화에 의한 CREB의 활성화를 야기한다. 아데노신 수용체의 아고니스트 활성화는 CREB의 업스트림에 있는 단백질 키나제 A(PKA)의 활성화도 야기한다.

단독으로 또는 조합으로 아데노신 수용체 길항제를 포함하는 전술된 암 요법은 CREB 활성화를 야기하는 신호전달 캐스케이드를 변경시킨다(도 24 참조). 아데노신 수용체 길항제를 사용한 치료의 다운스트림 효과의 검출을 분석하여 치료에 대한 세포 반응을 확인할 수 있다. CREB 활성화의 활성화는 인산화된 CREB의 검출에 의해 검출될 수 있다.

일부 실시양태에서, pCREB는 pCREB 검출제에 의해 검출된다. 일부 실시양태에서, pCREB는 항체(예를 들면, 상업적으로 입수가능한 항체)에 의해 검출된다. 일부 실시양태에서, pCREB 검출제는 형광-활성화된 세포 분류(FACS)에 의해 검출된다. 일부 실시양태에서, pCREB는 세포(예를 들면, T 세포 및/또는 B 세포)의 하위집단에서 검출된다. 일부 실시양태에서, pCREB는 ELISA 포맷으로 항체를 사용함으로써 검출된다. 일부 실시양태에서, ELISA 검출은 대용량 세포 용해물 또는 분류된 B 세포 및/또는 T 세포로부터의 검출일 수 있다.

일부 실시양태에서, pCREB의 검출을 위한 세포는 혈액(예를 들면, 순환 혈액)으로부터 채취될 수 있다. 일부 실시양태에서, pCREB의 검출을 위한 세포는 종양 부위로부터 채취될 수 있다. 일부 실시양태에서, pCREB의 검출을 위한 세포는 단리되고 염색되고 고정된다. 일부 실시양태에서, 세포 염색은 pCREB, CD3, CD4, CD8, CD27, CD20, CD45RA, cPARP에 대한 항체에 의해 달성된다. 일부 실시양태에서, pCREB의 검출을 위한 세포는 FACS에 의해 분류된다. 일부 실시양태에서, CD19에 대한 항체 및 CD20에 대한 항체의 FACS 검출은 B 세포를 표시한다. 일부 실시양태에서, CD3, CD4 및 CD8에 대한 항체의 FACS 검출은 T 세포를 표시한다. 일부 실시양태에서, cPARP에 대한 항체의 FACS 검출은 아폽토시스성 세포를 표시한다. 일부 실시양태에서, pCREB 유도의 검출은 단리된 세포 집단(예를 들면, B 세포 또는 T 세포)로부터의 검출이다.

일부 실시양태에서, 활성화된 PKA의 검출은 pCREB의 검출 이외에 이용되거나 pCREB의 검출을 위한 대용물로서 이용된다.

CREB 활성화는 아데노신, NECA, 또는 이들의 유사체를 포함하는 아데노신 수용체 아고니스트의 활성화에 의해 유도될 수 있다. NECA는 합성 아데노신 유사체이다. 일부 실시양태에서, NECA는 아데노신 수용체를 활성화시키기 위해 약 0.1 μM, 0.2 μM, 0.3 μM, 0.4 μM, 0.5 μM, 1.0 μM, 2 μM, 3 μM, 4 μM, 5 μM, 6 μM, 10 μM, 15 μM, 20 μM 또는 30 μM 이상의 농도로 세포에게 투여된다.

일부 실시양태에서, 아데노신 수용체 아고니스트에 의한 pCREB 유도의 억제는 아데노신 수용체 길항제를 확인하고 특징규명하기 위한 시험관 내 스크리닝 또는 평가 어세이로서 이용될 수 있다.

환자 선택 및 용량 조절

단독으로 또는 조합으로 아데노신 수용체 길항제로 치료받은 환자에서, 다운스트림 이펙터(예를 들면, CREB)에 대한 효과를 이용하여 아데노신 수용체 길항제 요법의 치료 또는 용량 효능을 확인할 수 있다. 나아가, CREB 활성화의 평가를 이용하여 요법 투여의 일간 타이밍을 결정할 수 있다.

세포 효과를 측정함으로써 아데노신 수용체 길항제(예를 들면, A2A 수용체 또는 A2B 수용체 길항제)를 사용한 치료에 대한 개별 환자 반응을 검출할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료의 세포 효과를 환자 샘플(예를 들면, 혈액 또는 종양 샘플)에서 모니터링할 수 있다. 일부 실시양태에서, 혈액 샘플을 사용하여 CREB 활성화를 분석한다. 전술된 바와 같이, 아데노신 수용체 아고니스트는 CREB 활성화를 야기하는 반면, 아데노신 수용체 길항제는 CREB의 활성화를 억제할 수 있다. 일부 실시양태에서, 아데노신 수용체 경로를 통한 CREB의 활성화의 억제의 모니터링은 아데노신 수용체 길항제의 효능을 표시할 수 있다.

일부 실시양태에서, 세포를 환자 샘플(예를 들면, 혈액 또는 종양 샘플)로부터 단리한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 수용체 길항제를 사용한 치료 전에 아데노신 수용체 아고니스트(예를 들면, NECA)를 사용한 치료 후 CREB 활성화를 모니터링한다(예를 들면, CPI-444를 사용한 치료 전에 pCREB의 유도의 검출). 일부 실시양태에서, 아데노신 수용체 아고니스트에 의한 pCREB 유도를 대조군 샘플(예를 들면, PMA로 처리된 세포)와 비교하여 분석한다. 일부 실시양태에서, 단독으로 또는 조합으로(예를 들면, CPI-444, 또는 아제톨리주맙을 사용한 CPI-444 조합 요법) 아데노신 수용체 길항제를 사용한 치료 후 추가 샘플을 채취한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 수용체 길항제를 사용한 치료 후 약 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 2주, 3주, 4주, 8주 또는 12주 이상 후 샘플을 채취한다. 아데노신 수용체 길항제를 사용한 치료 전 아데노신 수용체 아고니스트에 의한 pCREB 유도와, 아데노신 수용체 길항제를 사용한 치료 후 아데노신 수용체 아고니스트에 의한 pCREB 유도를 비교하여, 치료가 아데노신 수용체 활성화의 다운스트림 효과(예를 들면, pCREB 유도)를 감소시키는 정도를 측정할 수 있다.

일부 실시양태에서, 아데노신 수용체 길항제를 사용한 치료 후 아데노신 수용체 아고니스트에 의한 pCREB의 약화된 유도를 나타내는 대상체는 아데노신 수용체 길항제를 사용한 치료에 반응하는 대상체로서 선택된다. 일부 실시양태에서, 아데노신 수용체 길항제에 의한 NECA에 의한 pCREB 유도의 약화 또는 억제가 불완전한 경우, 아데노신 수용체 길항제의 용량을 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자 샘플을 (예를 들면, 아데노신 수용체 길항제에 의한) 아데노신 경로 차단 전에 채취하고 아데노신 수용체 아고니스트로 처리하여, (예를 들면, 아데노신 수용체 길항제에 의한) 아데노신 경로 차단에 의한 치료를 위한 환자 선택을 안내할 수 있는 유도된 pCREB 신호전달의 수준을 측정할 수 있다.

나아가, 순환계에서 아데노신 수용체 길항제의 농도의 일변화는 1회 또는 2회 매일 투여로부터 비롯된다. 하루의 과정 전체에 걸쳐 이 농도 변화는 치료 효능에 영향을 미칠 수 있다. 본 발명의 방법 및 조성물을 사용하여, 아데노신 수용체 길항제의 투여 후 상이한 시점에서 아데노신 수용체 아고니스트에 의한 pCREB 유도를 검출함으로써 치료 효능의 변화를 모니터링할 수 있다. 일부 실시양태에서, 아데노신 수용체 아고니스트에 의한 pCREB 유도를 아데노신 수용체 길항제의 투여 후 약 0시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 8시간, 9시간, 10시간, 12시간, 14시간, 16시간, 20시간 또는 24시간에서 모니터링할 수 있다. 일부 실시양태에서, 아데노신 수용체 아고니스트에 의한 pCREB 유도의 최대 억제를 위해 아데노신 수용체 길항제의 투여 타이밍을 변경시킬 수 있다.

실시예

실시예 1

인간 아데노신 수용체에 대한 결합 친화성(V81444-07-076)

4종의 확인된 아데노신 수용체 서브타입들(A1, A2A, A2B 및 A3)에 대한 방사리간드 결합을 대체하는 CPI-444의 능력을 포유동물 세포주에서 발현된 인간 재조합 수용체에서 시험하였다. 결과는 표 1에 제시되어 있다.

[표 1]

CPI-444는 3.54 nM의 친화성(Ki) 값(Ki의 음의 대수[pKi] = 8.45)으로 A2A 수용체에 결합하였다. CPI-444는 다른 아데노신 수용체 서브타입들에 비해 A2A 수용체에 대해 50배 초과의 선택성을 보였다.

인간 아데노신 수용체에 대한 기능적 활성(V81444-07-078)

중국 햄스터 난소(CHO-K1) 세포에서 발현된 4종의 확인된 인간 아데노신 수용체 서브타입들과의 길항제 상호작용을 정량하도록 고안된 실험 패러다임에서 CPI-444를 평가하였다. 시험된 모든 농도에서, CPI-444는 최대 아고니스트 반응을 감소시키지 않으면서 아고니스트 농도-반응 곡선에서의 우측 이동을 야기하였는데, 이 결과는 경쟁적 작용 방식을 시사한다. 길항제 pA2(아고니스트 농도-반응 곡선에서의 2배 이동[50% 점유와 동등함]을 야기하는 길항제 농도의 음의 대수) 값은 이 우측 이동의 정도로부터 추정되었고 V81444가 A2A 수용체에서 8.49의 pA2 값(3.2 nM)을 가진 강력한 A2A 수용체 길항제임을 보여주었다(표 2).

[표 2]

CPI-444는 다른 아데노신 수용체에 비해 A2A 수용체에 대해 90배 초과의 선택성을 나타내었다.

cAMP 생성에 대한 CPI-444의 효과(CPI-RSR-003)

A2AR을 통한 아데노신 신호전달은 cAMP의 수준의 증가를 유발한다. 이 연구는 아데노신의 안정한 유사체(CPI-RSR-003)인 NECA에 의해 자극받은 일차 인간 T 세포에서 cAMP 생성을 방해하는 CPI-444의 능력을 평가하였다.

T 세포를 음성 선택으로 인간 PBMC로부터 단리하였고 48시간 동안 CD3/CD28 자극을 통해 활성화시켜 A2AR 발현을 유도하였다. 그 다음, cAMP의 배경 수준을 최소화하기 위해 CD3/CD28 자극을 제거함으로써, 자극받은 T 세포를 24시간 동안 "휴면"시켰다. LANCE Ultra cAMP FRET 기반 어세이(Perkin Elmer)를 이용하여 cAMP를 측정하기 전에, 휴면된 T 세포를 10분 동안 NECA 및 CPI-444 또는 비히클 대조군의 존재 하에서 항온처리하였다. CPI-444는 시험된 NECA의 모든 수준(10^-5 내지 10^-9 M)에서 NECA 처리 시 cAMP의 생성을 완전히 차단하였다. CPI-444는 용량 의존적 방식으로 NECA 자극 시 cAMP 생성도 방해하였다(도 6). 이 결과는 CPI-444가 아데노신 신호전달에 의해 유도된 cAMP를 억제할 수 있는 A2AR 길항제라는 것을 확인시켜준다.

IL-2 및 IFNγ 분비에 대한 CPI-444의 효과(CPI-RSR-002)

이 연구의 목적은 CPI-444가 시험관 내에서 T 세포 활성화 및 Th1 사이토카인 방출에 대한 아데노신의 면역억제 효과를 제거하는 지를 확인하는 것이었다(CPI-RSR-002). 일차 인간 PBMC를 A2AR 아고니스트(NECA 또는 CGS21680, 1 μM)의 존재 하에서 1시간 동안 배양하여 면역 세포 기능에 대한 아데노신의 효과를 시뮬레이션하였다. 그 다음, 정제된 항-CD3 단일클론 항체 및 항-CD28 단일클론 항체(1 ㎍/㎖)를 첨가하여 48시간 동안 T 세포를 활성화시켰다. 이 연구에서, EnVision MultiLabel 판독기 상에서 분석된 AlphaLISA 어세이(PerkinElmer)를 이용하여 제조자의 지시에 따라 사이토카인 방출을 측정하였다. NECA 및 CGS21680은 Th1 사이토카인 IL-2 및 IFNγ의 방출을 억제함으로써, 아데노신 신호전달의 면역억제 효과를 모방하였다(도 7).

T 세포 활성화 전에 CPI-444(1 μM)에 의한 A2AR의 차단은 NECA 및 CGS21680의 면역억제 효과를 중화시켰고 IL-2 및 IFNγ 분비를 외생성 아데노신 신호전달의 부재(DMSO 대조군) 하에서 관찰된 수준까지 다시 회복시켰다. 이 결과는 T 세포 기능의 회복이 CPI-444로 하여금 생체 내에서 항종양 반응을 할 수 있게 하는 중요한 기작이라는 것을 보여준다.

CPI-444는 시험관 내에서 종양 세포 증식을 억제하지 않는다(CPI444-RSR-006).

CPI-444는 동계 마우스 종양 모델에서 일차(MC38, CT26) 또는 전이성(EL4) 부위에서 MC38, CT26 및 EL4 종양의 성장을 억제한다. 이 연구는 마우스 종양 세포 증식 및 생존력에 대한 CPI-444의 효과를 평가하였다. MC38, CT26 및 EL4 세포를 24시간 동안 10 □M 내지 1 pM의 농도에서 CPI-444의 존재 하에서 배양하였다. 아폽토시스의 잘 특징규명된 유도제인 스타우로스포린(Staurosporine)을 세포 사멸에 대한 양성 대조군으로서 포함시켰다. 세포 생존력/증식을 XTT로 측정하였다. 이 어세이에서, XTT 염은 대사 활성(생존) 세포에 의해 절단됨으로써, 분광광도계 상에서 405 nm 및 620 nm에서 흡광도를 측정함으로써 정량될 수 있는 비색 변화를 배양 배지에서 생성한다. 특정 흡광도(A450Test - A450Blank - A620Test)의 유의미한 감소는 시험된 CPI-444의 임의의 농도에서 MC38, CT26 또는 EL4 배양물에서 관찰되지 않았다(대표적인 결과, 도 8). 이 결과는 생체 내에서 관찰된 CPI-444 효능이 종양 세포 증식에 대한 직접적인 효과에 기인하지 않을 가능성이 있다는 것을 시사한다.

인간 CD4+ 세포에서 pERK 수준에 대한 CPI-444의 효과(CPI-RSR-008)

이 연구는 아데노신 유사체(NECA)에 의한 A2AR의 자극이 TCR 교차결합 후 인간 PBMC에서 ERK 활성화를 약화시킨다는 것을 보여준다(CPI-RSR-008). CPI-444 및 A2AR 특이적 길항제 ZM 241385 둘 다가 NECA의 존재 하에서 ERK 신호전달을 회복시킨다. TCR에 의해 매개된 ERK 인산화를 보여주는 CD4+ T 세포의 퍼센트는 NECA(1 μM)의 존재 하에서 감소되었다. CPI-444의 첨가는 용량 의존적 방식으로 pERK 수준을 회복시켰다(도 9). 이 발견은 다른 면역억제 수준의 아데노신의 존재 하에서 T 세포 활성화를 회복시키는 데 있어서 CPI-444에 대한 역할을 뒷받침한다.

cAMP 반응 요소 결합 단백질의 인산화에 대한 CPI-444의 효과(pCREB; CPI-RSR-007)

A2AR을 통한 아데노신 신호전달은 세포내 cAMP의 증가 및 CREB의 후속 인산화를 유발한다. 이 연구는 아데노신 유사체 NECA가 주로 B 세포 집단 내의 새로 생긴 PBMC에서 인-CREB를 활성화시킨다는 것을 입증한다(CPI-RSR-007). 더욱이, 이 인산화 사건은 CPI-444뿐만 아니라 공지된 A2AR 길항제 ZM 241385에 의해서도 완전히 억제된다(도 10). 이 발견은 CPI-444가 A2AR을 통해 NECA에 의해 매개된 세포 신호전달을 억제하고 CPI-444 활성에 대한 기능적 어세이를 제공한다는 것을 입증한다.

생체 내 연구

100 mg/kg 또는 10 mg/kg의 CPI-444의 경구 투여는 동계 숙주에서 비히클 대조군에 비해 MC38 결장 종양의 성장을 유의미하게 억제한다.

10, 30 또는 100 mg/kg의 CPI-444의 경구 투여는 EL4 동계 마우스 림프종 모델에서 확립된 일차 종양에 대한 치료 반응을 생성하였다. 국소 림프절 내에서의 종양 성장의 유의미한 용량 의존적 억제가 CPI-444로 치료된 마우스에서 관찰되었다.

CPI-444(100 mg/kg) 또는 항-PD-1 항체 단일요법은 동계 숙주에서 CT26 결장 종양의 성장을 억제한다. CPI-444 + 항-PD-1 조합 요법은 거의 모든 마우스들에서 CT26 종양을 제거하였다. 조합 요법은 단독으로 투여된 어느 한 약제에 비해 장기간 생존의 유의미한 증가도 생성하였다.

동계 EL4 마우스 림프종 모델(CPI-RSR-001)

이 연구는 이식된 CD4+ 마우스 T 세포 림프종 모델(CPI-RSR-001)에서 종양 성장 및 전이에 대한 CPI-444의 항종양 효과를 평가하였다. (피하 경로를 통해) EL4 세포를 동계 C57BL/6 암컷 마우스(8주령 내지 10주령)에게 주사하였다. 측정가능한 종양(140 ± 55 mm³)의 형성 시 경구 위관영양법으로 대조군 비히클(40% 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린) 또는 CPI-444 용액을 종양 보유 마우스에게 매일 투여하였다. 10, 30 및 100 mg/kg의 CPI-444 용량을 평가하였다. CPI-444 치료는 확립된 일차 종양에 대한 최소한의 치료 반응을 생성하였다. 용량 반응이 관찰되었으나, 모든 용량 수준이 종양 성장의 유의미한 억제를 생성하지는 못하였다. 대조적으로, 확장된 국소 림프절의 수 및 크기의 유의미한 용량 의존적 감소가 관찰되었는데(도 11), 이 결과는 CPI-444가 이 모델에서 종양 전이를 억제하였거나 제거하였다는 것을 시사한다.

동계 MC38 마우스 결장 암종 모델(CPI-RSR-004)

이 연구의 목적은 마우스 결장 암종 모델(CPI-RSR-004)에서 CPI-444의 항종양 활성을 평가하는 것이었다. MC38 결장암 세포를 동계 C57BL/6 마우스의 등에 피하 주사하였다. 종양 세포를 이식한 지 1일 후, 28일 동안 경구 위관영양법을 통해 비히클 대조군(40% 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린) 또는 CPI-444를 매일 투여하였다. 1 mg/kg의 CPI-444의 투여는 종양 성장을 억제하지 않았으나, 10 mg/kg 및 100 mg/kg의 용량은 종양 성장을 유의미하게 억제하였다(도 12). 특히, 완전한 종양 퇴행은 CPI-444로 치료된 모든 코호트들 내의 마우스들의 서브세트에서 관찰되었다(도 12). 완전한 종양 박멸은 CPI-444의 더 오랜 투여에 의해 추가 마우스에서 달성될 가능성이 있다. 이 결과는 MC38이 CPI-444 치료에 반응한다는 것을 입증한다.

항-PD1과 함께 CPI-444를 사용한 동계 CT26 마우스 결장암 모델(CPI-RSR-005)

이 연구의 목적은 이식된 마우스 결장암 모델에서 차단 항-PD-1 단일클론 항체와 함께 사용된 CPI-444의 효과를 평가하는 것이었다(CPI-RSR-005). CT26 마우스 결장암 세포를 동계 수컷 Balb/c 마우스의 등에 이식하였다. 대조군 비히클(하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린의 40% 용액) 또는 CPI-444(100 mg/kg)의 경구 투여를 종양이 이식된 날(0일째 날)과 동일한 날에 시작하였다. 치료를 12일 동안 계속 수행하였다. 비히클 대조군 내의 절반의 마우스들뿐만 아니라 CPI-444 치료군 내의 절반의 마우스들도 7일째 날, 9일째 날, 11일째 날 및 13일째 날에 항-PD-1 mAb(RMP1-14, 100 ㎍/마우스, 복강내)를 제공받았다. 항-PD-1 또는 CPI-444의 투여는 종양 성장을 억제하였으나, 종양은 어느 치료에 의해서도 완전히 박멸되지 않았다(도 13). 항-PD-1과 함께 CPI-444의 투여는 9마리의 마우스들 중 8마리의 마우스들에서 종양을 안정화시키거나 제거함으로써, 마지막 용량의 CPI-444 또는 항-PD-1 항체 투여 후 3주 초과의 기간 동안 전체 생존을 개선하였다(도 13).

실시예 2

진행된 암에서 Ph1b 연구에서 A2A 수용체(A2AR)의 신규 소분자 억제제인 CPI-444의 바이오마커 및 임상적 활성

아데노신은 면역억제성을 갖고 CD73 및 종양 세포로부터의 직접적인 방출 둘 다에 의해 종양에서 고농도로 생성된다. 아데노신은 이펙터 T 세포의 직접적인 억제 및 조절 T 세포의 자극을 유발하는 면역 체크포인트인 A2AR을 활성화시킨다. CPI-444는 비-종양학 적응증에서 1 및 2 상(Ph) 연구에서 잘 용인된 경구 선택적 A2AR 억제제이다. CPI-444는 단일 약제로서 다수의 임상전 종양 모델들에서 활성을 보이고, 항-PD-L1을 포함하는 다른 체크포인트 억제제와 함께 제공되었을 때 상승작용적 효능을 보인다.

임상시험용 약제 아테졸리주맙(항-PD-L1)의 존재 또는 부재 하에서 CPI-444는 고형 종양 환자들(pts)에서 진행 중인 Ph1b 시험에서 연구되고 있다. 폐암, 흑색종, 삼중 음성 유방암, 방광암, 대장암, 신장암 또는 두경부암을 가진 환자를 다양한 용량의 단일 약제 CPI-444, 또는 아테졸리주맙과 조합된 CPI-444로 치료하였다. 용량 선택 단계 후, 환자들을 10개의 질환 특이적 코호트들(5개의 단일 약제 코호트들 및 5개의 조합 코호트들)에서 치료하였다. 반응 기준에 근거하여 코호트를 확장시킬 수 있다: 완전한 반응, 부분적 반응 또는 안정한 질환(SD). 말초 혈액 및 치료 전/후 종양 생검에서 면역 세포를 포함하는 바이오마커를 유세포분석으로 평가하고, 아데노신 경로 조절을 면역조직화학 및 유전자 발현으로 평가한다.

최근까지 치료받은 7명의 환자들에서, CPI-444는 3 또는 4 등급 치료 관련 부작용 없이 잘 용인되었다. 2명의 환자들(1명의 조합 치료 환자 및 1명의 단일 약제 치료 환자)은 CT에 의한 첫 번째 효능 평가에 도달하였고 둘 다 SD(2개월에서 미확인됨)를 나타내었고; 이들 2명의 환자들, 및 효능 평가에 아직 도달하지 못한 4명의 다른 환자들은 계속 치료받았다.

SD를 가진 2명의 환자들에서, 말초 혈액은 PD-1+CD8+ 세포의 증가를 보였다(기준에 비해 1.7배 및 2.4배). 이것은 항-PD-L1로 치료받은 환자에서 다른 연구진에 의한 보고와 유사하게 임상전 모델과 일치하고 이펙터 T 세포 활성화를 반영한다.

CPI-444는 잘 용인되고 T 세포 면역의 활성화를 표시하는 생물학적 활성을 나타낸다. 이것은 아데노신 길항제를 제공받은 암 환자에서 치료 관련 면역 조절의 첫 번째 입증이다.

실시예 3

아데노신 A2A 수용체 길항제인 CPI-444는 아데노신에 의해 매개된 T 세포 억제를 차단하고 단독으로, 및 항-PD-1 및 항-PD-L1과 함께 항종양 활성을 나타낸다.

종양 미세환경에서의 상승된 세포외 아데노신은 종양 성장 및 전이를 촉진하는 면역억제 적소를 생성한다. 면역 세포 상의 A2A 수용체(A2AR)를 통한 아데노신 신호전달은 항종양 면역을 억제하고 면역요법, 예컨대, 항-PD-L1 및 항-PD-1 항체의 효능도 한정할 수 있다.

CPI-444는 비-종양학 적응증에서 1 및 2 Ph 연구에서 잘 용인된 강력한 경구 선택적 A2AR 길항제이다. CPI-444의 효능을 MC38 및 CT26 동계 마우스 종양 모델에서 평가하였다. MC38에서, CPI-444(1, 10, 100 mg/kg)를 사용한 마우스의 매일 치료는 종양 성장의 용량 의존적 억제를 유발하여, 30마리의 마우스들 중 9마리의 마우스들에서 종양 제거를 유발하였다. MC38에서 CPI-444와 항-PD-L1을 사용한 조합 치료는 종양 성장을 상승작용적으로 억제하였고 90%의 치료받은 마우스들에서 종양을 제거하였다. 추가 모델인 CT26에서, CPI-444 단독 또는 항-PD-1 단독은 종양 성장의 유의미하지 않은 감소를 유발하였으나; CPI-444와 항-PD-1의 조합은 어느 한 약제 단독에 비해 종양 성장의 상승작용적 억제 및 연장된 생존을 유발하였다.

치유된 마우스들이 나중에 MC38 세포에 의해 재챌린지되었을 때, 종양 성장은 완전히 억제되었는데, 이 결과는 CPI-444가 전신 항종양 면역 기억을 유도하였다는 것을 시사한다. CD8⁺ T 세포 고갈은 CPI-444 ± 항-PD-L1 치료의 효능을 제거하였는데, 이 결과는 일차 면역 반응 및 이차 면역 반응을 매개하는 데 있어서 CD8⁺ T 세포에 대한 역할을 입증한다.

CPI-444 ± 항-PD-L1의 항종양 효능은 MC38 종양 조직에서 증가된 CD8⁺ 세포 침윤 및 활성화와 관련되어 있었다. 추가로, 종양 침윤 림프구 및 순환 T 세포 상의 GITR, OX40 및 LAG3을 포함하는 면역 체크포인트의 수준은 CPI-444를 사용한 치료에 의해 조절되었는데, 이 결과는 아데노신에 의해 매개된 면역억제에 대한 광범위한 역할을 암시한다.

이 결과 등에 근거하여, 출원인은 고형 종양을 가진 환자에서 단일 약제로서 사용된 CPI-444, 및 임상시험용 항-PD-L1 항체 아테졸리주맙과 함께 사용된 CPI-444의 안전성, 내약성, 바이오마커 및 예비 효능을 조사하기 위해 1b 상 임상시험을 시작하였다.

실시예 4

CPI-444: 아데노신 2A 수용체(A2AR)의 강력한 선택적 억제제는 단독으로 및 항-PD-L1과 함께 항종양 반응을 유도한다.

아데노신은 세포독성 T 세포, 헬퍼 T 세포 및 조절 T 세포 상에서 발현될 뿐만 아니라, NK 세포, 수지상 세포 및 골수 유래의 억제자 세포 상에서도 발현되는 아데노신 2A 수용체(A2AR)를 통해 작용하는 면역 억제 물질이다. CPI-444는 다수의 동계 마우스 모델들에서 단일 약제로서 활성을 나타내고 이 모델들에서 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체와 조합될 때 상승작용을 나타내는 경구 선택적 A2AR 억제제이다. 비-종양학 시험에서 CPI-444를 75명의 대상체들에게 미리 투약하였고, CPI-444도 인지된 유의미한 부작용 없이 잘 용인되었다. 선택된 조직에서 단일 약제로서 사용된 CPI-444의 안전성 및 효능뿐만 아니라, 항-PD-L1 항체 TECENTRIQ^®(아테졸리주맙)과 함께 사용된 CPI-444의 안전성 및 효능도 조사하는 1/1b 상 연구를 시작하였다.

시험의 1 단계에서, 28일 주기 중 14일 동안 100 mg BID, 28일 동안 100 mg BID, 14일 동안 200 mg QD, 또는 14일 동안 50 mg 또는 100 mg BID를 TECENTRIQ^®(840 mg Q2W)와 함께 환자에게 투약하였다. 용량 선택에 대한 정보를 알아내기 위해 말초 혈액 세포에 대한 약물력학적 분석을 수행하였다. 1/1b 상의 1 단계를 전체적으로 등록하였고(n=48), A2AR 경로의 약물력학적 분석에 근거하여 용량을 선택하였다(100 mg BID). 완전한 억제는 28일 연속 투약 코호트에서 지속된 100 mg BID 용량에서 관찰되었다. 활성화된 CD8 세포 빈도의 증가는 단일 약제 CPI-444로 치료받은 환자 및 TECENTRIQ^®와 조합된 CPI-444로 치료받은 환자에서 관찰되었는데, 이 결과는 치료에 반응하여 일어나는 면역 활성화를 암시한다(도 19a). TCR 레퍼토리 변화는 선행 항-PD-1 요법에 대한 불응성을 가진 환자를 포함하는 환자 서브세트에서 단일 약제 CPI-444에 의해 말초 혈액에서 유도되었다(도 20a 내지 20c).

기준에서의 높은 TCR 다양성(낮은 클론성) 및 치료 후 TCR 레퍼토리의 변화는 항-PD-1 미감작 및 불응성 환자에서 초기 효능 데이터와의 연관성을 보여준다. 유사한 비율의 안정한 질환이 항-PD-1 불응성 환자, 및 PD-L1 양성 및 음성 환자 서브세트들 둘 다에서 관찰되었다(도 21a 및 21b). 이것은 아데노신 길항제를 제공받은 환자에서 면역 세포 활성화 및 항종양 활성의 첫 번째 입증이다.

실시예 5

MC38 마우스 결장암 세포를 동계 C57BL/6 마우스의 등에 이식하였다. 종양이 이식된 지 9일(0일째 날) 후 대조군 비히클 또는 CPI-444(100 mg/kg)의 경구 투여를 시작하였다. 치료를 12일 동안 계속 수행하였다. 비히클 대조군 내의 절반의 마우스들뿐만 아니라 CPI-444 치료군 내의 절반의 마우스들도 9일째 날, 12일째 날, 15일째 날 및 18일째 날에 항-PD-L1 mAb(10F.9G2, 200 ㎍/마우스, 복강내)를 제공받았다. 8일째 날, 11일째 날, 14일째 날 및 17일째 날에 100 ㎍의 항-mCD4(클론 GK1.5)를 투여하였고, 8일째 날 및 15일째 날에 500 ㎍의 항-mCD8(클론 53-6.72)을 투여하였다. T 세포 고갈을 유세포분석으로 검증하였다. 도 23a 및 23b는 투약 코호트에 대한 이식 이후 상이한 시점에서의 종양 부피를 보여준다. 이 결과는 CD8+ T 세포가 단독으로 사용되거나 항-PD-L1과 함께 사용된 CPI-444의 효능을 위해 요구된다는 것을 암시한다.

실시예 6

MC38 마우스 결장암 세포를 동계 C57BL/6 마우스의 등에 이식하였다. 종양이 이식된 지 7일(0일째 날) 후 대조군 비히클 또는 CPI-444(100 mg/kg)의 경구 투여를 시작하였다(도 23c). 치료를 9일 초과의 기간 동안 계속 수행하였다. 비히클 대조군 내의 절반의 마우스들뿐만 아니라 CPI-444 치료군 내의 절반의 마우스들도 7일째 날, 10일째 날, 13일째 날 및 16일째 날에 항-PD-L1 mAb(10F.9G2, 200 ㎍/마우스, 복강내)를 제공받았다. 100 ㎍의 항-mCD4(클론 GK1.5) 및/또는 500 ㎍의 항-mCD8(클론 53-6.72)을 6일째 날에 투여하였다. T 세포 고갈을 유세포분석으로 검증하였다. 도 23a 및 23b는 투약 코호트에 대한 이식 이후 상이한 시점에서의 종양 부피를 보여준다. 이 결과는 CD8+ T 세포가 단독으로 사용되거나 항-PD-L1과 함께 사용된 CPI-444의 효능을 위해 요구된다는 것을 암시한다.

실시예 7

재료 및 방법

전혈 프로세싱

혈액 샘플은 환자로부터 유래되었고 하기 프로토콜을 이용함으로써 프로세싱되었다:

헤파린 중의 전혈을 밤새 전달하고 다음날 아침 어세이를 시작한다.

웰당 67.5 ㎕의 혈액을 분취하고 1시간 동안 37℃에서 회복시킨다.

37℃에서 15분 동안 웰당 7.5 ㎕의 NECA 또는 PMA를 첨가한다.

o 1, 3 또는 10 μM의 NECA

제조자의 지시에 따라 1.5 ㎖의 BD 용해/고정 완충제로 세포를 고정시킨다.

회전시키고 냉각된 1 ㎖ MeOH에 재현탁하고 -80℃에서 저장한다.

항체 염색

하기 프로토콜을 이용하여 환자 혈액으로부터 유래한 고정된 세포를 염색한다:

회전시켜 MeOH를 제거한다.

FACS 완충제(1% 소 혈청 알부민 및 0.1% 나트륨 아자이드를 함유하는 포스페이트 완충 식염수)로 2회 세척한다.

1시간 동안 염색한다.

o 항체 칵테일:

pCREB Alexa Flour647(Cell Signaling Technology 카탈로그 번호 14001S)

CD3 Horizon V500(BD 카탈로그 번호 561416)

CD4 Brilliant Violet 421(BD 카탈로그 번호 562424)

CD8 PerCP-Cy5.5(BD 카탈로그 번호 560662)

CD27 FITC(BD 카탈로그 번호 340424)

CD20 PE(BD 카탈로그 번호 561174)

CD45RA PE-Cy7(BD 카탈로그 번호 649457)

cPARP Alexa Flour700(BD 카탈로그 번호 560640)

FACS 완충제로 2회 세척한다.

주위 온도에서 5분 동안 세포를 1.6% 파라포름알데하이드(PFA)로 고정시킨다.

세포를 회전시키고 흡인하고 1.6% PFA 중의 획득 부피에 도달하게 한다.

유세포분석기 상에서 세포를 획득한다.

실시예 8

전술된 바와 같이 전혈로부터 회수되고 염색된 B 세포에서 NECA에 의한 pCREB의 유도를 모니터링하였다. 2명의 대상체들, 즉 200 QD CPI-444로 치료받은 대상체(도 27) 및 50 BID CPI-444 + 아테졸리주맙(atezo)으로 치료받은 대상체(도 28)를 치료 전, 및 14일의 치료 후 2개의 시점에서 분석하였다. NECA를 1 μM NECA(서브-포화, 억제가 예상되는 경우) 및 10 μM NECA(포화, NECA가 CPI-444보다 경쟁에서 우월하여 억제를 야기할 수 있는 경우)의 농도로 사용하여, 아데노신 수용체 경로를 통한 CREB 활성화를 자극하였다. 대조군 샘플을 포볼 미리스테이트 아세테이트(PMA)로 처리하였다.

NECA 처리 후 pCREB의 기준 유도가 치료 전에 C1D1에서 보인다. 그 다음, 순환 혈액 중의 CPI-444 농도가 그의 가장 낮은 수준에 있을 때, pCREB의 NECA 유도를 C1D14에서 CPI-444 또는 CPI-444 + atezo 치료 전 0시간(트로프)에서 모니터링하였다(도 26 참조). 제2 시점은 C1D14에서 CPI-444 또는 CPI-444 + atezo 치료의 투여 후 1.5시간이다.

도 27에서, CPI-444에 의한 아데노신 수용체 활성화의 부분적 억제는 1 μM NECA로 처리된 B 세포에서 NECA에 의해 유도된 pCREB 증가의 억제에 의해 확인된다. 도 28에서, CPI-444 + atezo에 의한 아데노신 수용체 활성화의 거의 완전한 억제는 1 μM NECA로 처리된 B 세포에서 NECA에 의해 유도된 pCREB 증가의 억제에 의해 확인된다.

실시예 9

전술된 바와 같이 전혈로부터 회수되고 염색된 B 세포(도 29 및 도 30) 및 T 세포(도 31)에서 NECA에 의한 pCREB의 유도를 모니터링하였다. 2명의 대상체들, 즉 200 QD CPI-444로 치료받은 대상체 및 50 BID CPI-444 + 아테졸리주맙(atezo)으로 치료받은 대상체를 치료 전, 및 14일의 치료 후 다양한 시점에서 분석하였다. NECA를 1 μM, 3 μM 및 10 μM의 농도로 사용하여, 아데노신 수용체 경로를 통한 CREB 활성화를 자극하였다. 자극받지 않은 대조군 샘플을 포볼 미리스테이트 아세테이트(PMA)로 처리하였다.

pCREB 유도를 치료 전 1일째 날에 측정하였고, 치료의 14일째 날에 트로프(치료 투여 전), 및 CPI-444 또는 CPI-444 + atezo의 투여 후 1.5시간, 3시간, 5시간 및 8시간에서 측정하였다.

NECA에 의한 pCREB 유도는 14일의 CPI-444 및 CPI-444 + atezo 치료 후 약화된다. 이 약화는 B 세포에서 서브-포화 NECA(1 μM 및 3 μM)의 처리 시 가장 분명하다. 14일 시점은 1.5시간 내지 3시간에서 최대 억제를 보이고 트로프에서 최소 억제를 보이므로, 시간에 따른 억제의 정도(예를 들면, 최대 억제가 시간에 따라 유지되는 지)를 보여준다.

실시예 10

CPI-444가 말초 및 종양내 면역 활성화 및 T 세포 레퍼토리에 영향을 미치는 지 확인하고 효능과 관련된 마커를 확인하기 위해 보관 종양 조직 및 일련의 생검들뿐만 아니라 말초 혈액에서도 바이오마커를 분석하였다.

실시예 11

1일째 날, 약물 요법 전에, 혈액을 채취하고 NECA로 자극하여 CREB 인산화(pCREB)를 유도하였고(도 24 및 25), B 세포 및 T 세포에서의 억제되지 않은 신호전달의 수준을 측정하였다(도 26 내지 28). 14일째 날, 혈액을 투약 전(0시간, 트로프)에 채취하고 투약 후 시간 경과(1.5시간, 3시간, 5.5시간, 8시간) 동안 채취하였다(도 26 내지 28). 신호전달의 수준을 측정하였고, 치료 전 1일째 날에 비해 14일째 날 퍼센트 억제를 계산하였다.

각각의 투약 코호트에 대하여 pCREB 억제의 상대적 양을 평가하였다. 100 mg BID 코호트 내의 대다수의 환자들은 트로프에서 가장 높은 pCREB 억제를 가졌고 그들의 아침 용량을 복용한 후 거의 완전한 억제를 가졌다(도 34b). 100 mg BID 투약 군에서 트로프부터 피크까지 거의 변동이 관찰되지 않았는데, 이 결과는 (3시간의 피크 혈장 약물 수준에서) 피크 억제가 약물 트로프를 통해 유지되므로, 100 mg BID가 연속적인 기능적 억제에 적절한 용량이라는 것을 입증한다(도 34d). 50 mg BID는 지속된 억제를 위해 충분히 높지 않고(도 34a), 200 mg QD 용량은 높은 피크 수준을 달성하나, CPI-444가 하루에 1회만 투여되기 때문에 트로프에서 유지되지 않는다(도 34c).

약물동력학 및 약물력학의 평가는 pCREB 퍼센트 억제와 CPI-444의 혈장 수준 사이의 관계를 보여주었다. 2,000 ng/㎖ 초과의 CPI-444 혈장 수준의 경우, B 세포(도 35a) 및 T 세포(도 35b) 둘 다에서 pCREB의 거의 완전한 억제가 관찰되었다.

본 출원인은 B 세포에서의 pCREB의 억제와 CD4+ T 세포에서의 pCREB의 억제 사이에 강한 상관관계를 관찰하였다(도 36). 이 어세이에서, pCREB 신호는 CD4+ T 세포보다 B 세포에서 더 강하므로, 신호-대-노이즈는 B 세포에서 더 우수하다. 이것은 집단 수준에서 B 세포 내의 pCREB 억제가 CPI-444 활성에 대한 관심 있는 세포 종류인 T 세포 내의 pCREB를 직접적으로 측정하기 위한 적절한 대용물이라는 것을 보여준다.

[참고문헌]

실시양태 I

실시양태 1. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제 및 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PD-1) 신호전달 경로 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식의 화합물인 방법:

상기 식에서,

R¹은 독립적으로 수소, 할로겐, -CX^a ₃, -CN, -SO₂Cl, -SO_n1R⁹, -SO_v1NR⁹R¹⁰, -NHNH₂, -ONR⁹R¹⁰, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NR⁹R¹⁰, -N(O)_m1, -NR⁹R¹⁰, -NH-O-R⁹, -C(O)R⁹, -C(O)-OR⁹, -C(O)NR⁹R¹⁰, -OR⁹, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;

R²는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX^b ₃, -CN, -SO₂Cl, -SO_n2R¹¹, -SO_v2NR¹¹R¹², -NHNH₂, -ONR¹¹R¹², -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NR¹¹R¹², -N(O)_m2, -NR¹¹R¹², -NH-O-R¹¹, -C(O)R¹¹, -C(O)-OR¹¹, -C(O)NR¹¹R¹², -OR¹¹, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;

R³은 독립적으로 수소, 할로겐, -CX^c ₃, -CN, -SO₂Cl, -SO_n3R¹³, -SO_v3NR¹³R¹⁴, -NHNH₂, -ONR¹³R¹⁴, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NR¹³R¹⁴, -N(O)_m3, -NR¹³R¹⁴, -NH-O-R¹³, -C(O)R¹³, -C(O)-OR¹³, -C(O)NR¹³R¹⁴, -OR¹³, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 R¹⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF₃, -CN, -CCl₃, -COOH, -CH₂COOH, -CONH₂, -OH, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NO₂, -NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;

X^a, X^b 및 X^c는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고;

n₁, n₂ 및 n₃은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;

m₁, m₂ 및 m₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이고;

v₁, v₂ 및 v₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이다.

실시양태 3. 실시양태 2에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식의 화합물인 방법:

상기 식에서,

R⁶, R^6.1 및 R^6.2는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF₃, -CN, -CCl₃, -COOH, -CH₂COOH, -CONH₂, -OH, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NO₂, -NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.

실시양태 4. 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식의 화합물인 방법:

실시양태 5. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 PD-1 신호전달 경로 억제제가 프로그래밍된 사멸-리간드 1(PD-L1) 길항제 또는 PD-1 길항제인 방법.

실시양태 6. 실시양태 5에 있어서, 상기 프로그래밍된 사멸-리간드 1(PD-L1) 길항제가 항체 또는 소분자인 방법.

실시양태 7. 실시양태 6에 있어서, 상기 PD-L1 길항제가 항체인 방법.

실시양태 8. 실시양태 7에 있어서, 상기 항체가 아테졸리주맙인 방법.

실시양태 9. 실시양태 5에 있어서, 상기 PD-1 길항제가 항체 또는 소분자인 방법.

실시양태 10. 실시양태 1 내지 9 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제 및 상기 PD-1 신호전달 경로 억제제를 조합된 상승작용적 양으로 투여하는 것인 방법.

실시양태 11. 실시양태 1 내지 10 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제 및 상기 PD-1 신호전달 경로 억제제를 동시적으로 또는 순차적으로 투여하는 것인 방법.

실시양태 12. 실시양태 1 내지 11 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제를 제1 시점에서 투여하고, 상기 PD-1 신호전달 경로 억제제를 제2 시점에서 투여하고, 이 때 상기 제1 시점이 상기 제2 시점에 앞서는 것인 방법.

실시양태 13. 실시양태 12에 있어서, 상기 제2 시점이 상기 제1 시점으로부터 약 120일, 90일, 60일, 50일, 40일, 30일, 20일, 19일, 18일, 17일, 16일, 15일, 14일, 13일, 12일, 10일, 11일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일 또는 1일 미만 이내에 있는 것인 방법.

실시양태 14. 실시양태 12 또는 13에 있어서, 상기 제2 시점이 상기 제1 시점으로부터 약 8일, 10일 또는 12일 이내에 있는 것인 방법.

실시양태 15. 실시양태 1 내지 11 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 PD-1 신호전달 경로 억제제를 제1 시점에서 투여하고, 상기 A2A 수용체 길항제를 제2 시점에서 투여하고, 이 때 상기 제1 시점이 상기 제2 시점에 앞서는 것인 방법.

실시양태 16. 실시양태 15에 있어서, 상기 제2 시점이 상기 제1 시점으로부터 약 120일, 90일, 60일, 50일, 40일, 30일, 20일, 19일, 18일, 17일, 16일, 15일, 14일, 13일, 12일, 10일, 11일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일 또는 1일 미만 이내에 있는 것인 방법.

실시양태 17. 실시양태 15 또는 16에 있어서, 상기 제2 시점이 상기 제1 시점으로부터 약 8일, 10일 또는 12일 이내에 있는 것인 방법.

실시양태 18. 실시양태 1 내지 17 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제를 약 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 200 mg/kg 또는 300 mg/kg의 양으로 투여하는 것인 방법.

실시양태 19. 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제를 약 1 mg/kg의 양으로 투여하는 것인 방법.

실시양태 20. 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 PD-1 신호전달 경로 억제제를 약 1,300 mg 미만의 양으로 투여하는 것인 방법.

실시양태 21. 실시양태 1 내지 20 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 PD-1 신호전달 경로 억제제를 약 1,200 mg의 양으로 투여하는 것인 방법.

실시양태 22. 실시양태 1 내지 21 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 암이 폐암, 방광암, 흑색종, 신장 세포 암종, 결장암, 난소암, 위암, 유방암, 두경부 암종, 전립선암 및 혈액학적 악성종양으로부터 선택되는 것인 방법.

실시양태 23. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식의 화합물인 방법:

상기 식에서,

X^a, X^b 및 X^c는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고;

n₁, n₂ 및 n₃은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;

m₁, m₂ 및 m₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이고;

v₁, v₂ 및 v₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이다.

실시양태 24. 실시양태 23에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식의 화합물인 방법:

실시양태 25. 실시양태 23 또는 24에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식의 화합물인 방법:

실시양태 26. 실시양태 23 내지 25 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료 유효량의 PD-1 신호전달 경로 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

실시양태 27. 실시양태 26에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제 및 상기 PD-1 신호전달 경로 억제제를 조합된 상승작용적 양으로 투여하는 것인 방법.

실시양태 28. 실시양태 26 또는 27에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제 및 상기 PD-1 신호전달 경로 억제제를 동시적으로 또는 순차적으로 투여하는 것인 방법.

실시양태 29. 실시양태 26 내지 28 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제를 제1 시점에서 투여하고, 상기 PD-1 신호전달 경로 억제제를 제2 시점에서 투여하고, 이 때 상기 제1 시점이 상기 제2 시점에 앞서는 것인 방법.

실시양태 30. 실시양태 29에 있어서, 상기 제2 시점이 상기 제1 시점으로부터 약 120일, 90일, 60일, 50일, 40일, 30일, 20일, 19일, 18일, 17일, 16일, 15일, 14일, 13일, 12일, 10일, 11일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일 또는 1일 미만 이내에 있는 것인 방법.

실시양태 31. 실시양태 29 또는 30에 있어서, 상기 제2 시점이 상기 제1 시점으로부터 약 8일, 10일 또는 12일 이내에 있는 것인 방법.

실시양태 32. 실시양태 26 내지 28 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 PD-1 신호전달 경로 억제제를 제1 시점에서 투여하고, 상기 A2A 수용체 길항제를 제2 시점에서 투여하고, 이 때 상기 제1 시점이 상기 제2 시점에 앞서는 것인 방법.

실시양태 33. 실시양태 32에 있어서, 상기 제2 시점이 상기 제1 시점으로부터 약 120일, 90일, 60일, 50일, 40일, 30일, 20일, 19일, 18일, 17일, 16일, 15일, 14일, 13일, 12일, 10일, 11일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일 또는 1일 미만 이내에 있는 것인 방법.

실시양태 34. 실시양태 32 또는 33에 있어서, 상기 제2 시점이 상기 제1 시점으로부터 약 8일, 10일 또는 12일 이내에 있는 것인 방법.

실시양태 35. 실시양태 23 내지 34 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제를 약 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 200 mg/kg 또는 300 mg/kg의 양으로 투여하는 것인 방법.

실시양태 36. 실시양태 23 내지 35 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제를 약 1 mg/kg의 양으로 투여하는 것인 방법.

실시양태 37. 실시양태 23 내지 35 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 PD-1 신호전달 경로 억제제를 약 1,300 mg 미만의 양으로 투여하는 것인 방법.

실시양태 38. 실시양태 23 내지 37 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 PD-1 신호전달 경로 억제제를 약 1,200 mg 미만의 양으로 투여하는 것인 방법.

실시양태 39. 실시양태 23 내지 38 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 암이 폐암, 방광암, 흑색종, 신장 세포 암종, 결장암, 난소암, 위암, 유방암, 두경부 암종, 전립선암 및 혈액학적 악성종양으로부터 선택되는 것인 방법.

실시양태 40. T 세포를 A2A 수용체 길항제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 T 세포를 활성화시키는 방법으로서, 상기 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식의 화합물인 방법:

상기 식에서,

X^a, X^b 및 X^c는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고;

n₁, n₂ 및 n₃은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;

m₁, m₂ 및 m₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이고;

v₁, v₂ 및 v₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이다.

실시양태 41. 실시양태 40에 있어서, 상기 T 세포를 PD-1 신호전달 경로 억제제와 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.

실시양태 42. 실시양태 41에 있어서, 상기 PD-1 신호전달 경로 억제제가 항체 또는 소분자인 방법.

실시양태 43. 실시양태 40 내지 42 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 T 세포가 이펙터 T 세포 또는 자연 살해 세포인 방법.

실시양태 44. 실시양태 40 내지 43 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 T 세포가 아데노신 억제형 T 세포인 방법.

실시양태 45. 실시양태 40 내지 44 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 T 세포가 CD8 T 세포인 방법.

실시양태 46. 실시양태 45에 있어서, 상기 CD8 T 세포가 CD45RA 음성 CD8 T 세포인 방법.

실시양태 47. 실시양태 40 내지 42 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 T 세포가 CD4 T 세포인 방법.

실시양태 48. 실시양태 47에 있어서, 상기 CD4 T 세포가 CD45RA 음성 CD4 T 세포인 방법.

실시양태 49. 실시양태 40 내지 48 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 T 세포가 대상체 내에 있는 것인 방법.

실시양태 50. 실시양태 49에 있어서, 상기 대상체가 암 대상체인 방법.

실시양태 51. 실시양태 50에 있어서, 상기 암 대상체가 항-PD-1 불응성 대상체인 방법.

실시양태 52. 세포를 A2A 수용체 길항제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 세포의 A2A 수용체 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식의 화합물인 방법:

상기 식에서,

X^a, X^b 및 X^c는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고;

n₁, n₂ 및 n₃은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;

m₁, m₂ 및 m₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이고;

v₁, v₂ 및 v₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이다.

실시양태 53. 실시양태 52에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식의 화합물인 방법:

실시양태 54. 실시양태 52 또는 53에 있어서, 상기 접촉 단계는 상기 A2A 수용체 길항제를 상기 세포의 A2A 수용체에 결합시키는 것을 포함하는 것인 방법.

실시양태 55. 실시양태 52 내지 54 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 세포가 T 세포인 방법.

실시양태 56. 실시양태 55에 있어서, 상기 T 세포가 이펙터 T 세포 또는 자연 살해 세포인 방법.

실시양태 57. 실시양태 55에 있어서, 상기 T 세포가 CD8 T 세포인 방법.

실시양태 58. 실시양태 57에 있어서, 상기 CD8 T 세포가 CD45RA 음성 CD8 T 세포인 방법.

실시양태 59. 실시양태 55에 있어서, 상기 T 세포가 CD4 T 세포인 방법.

실시양태 60. 실시양태 59에 있어서, 상기 CD4 T 세포가 CD45RA 음성 CD4 T 세포인 방법.

실시양태 61. 실시양태 55 내지 60 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 T 세포가 대상체 내에 있는 것인 방법.

실시양태 62. 실시양태 61에 있어서, 상기 대상체가 암 대상체인 방법.

실시양태 63. 실시양태 62에 있어서, 상기 암 대상체가 항-PD-1 불응성 대상체인 방법.

실시양태 64. 항종양 면역 반응의 증가를 필요로 하는 대상체에서 항종양 면역 반응을 증가시키는 방법으로서, 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제 및 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PD-1) 신호전달 경로 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

실시양태 65. 항종양 면역 반응의 증가를 필요로 하는 대상체에서 항종양 면역 반응을 증가시키는 방법으로서, 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식의 화합물인 방법:

상기 식에서,

X^a, X^b 및 X^c는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고;

n₁, n₂ 및 n₃은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;

m₁, m₂ 및 m₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이고;

v₁, v₂ 및 v₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이다.

실시양태 66. 실시양태 65에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식의 화합물인 방법:

실시양태 67. 실시양태 65 또는 66에 있어서, 치료 유효량의 PD-1 신호전달 경로 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

실시양태 68. 실시양태 67에 있어서, 상기 PD-1 신호전달 경로 억제제가 PD-L1 길항제인 방법.

실시양태 69. 실시양태 68에 있어서, 상기 PD-L1 길항제가 소분자 또는 항체인 방법.

실시양태 70. 조절 T 세포의 양에 대하여 CD8 양성 세포의 양을 증가시키는 것을 필요로 하는 대상체에서 조절 T 세포의 양에 대하여 CD8 양성 세포의 양을 증가시키는 방법으로서, 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제 및 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PD-1) 신호전달 경로 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

실시양태 71. 조절 T 세포의 양에 대하여 CD8 양성 세포의 양을 증가시키는 것을 필요로 하는 대상체에서 조절 T 세포의 양에 대하여 CD8 양성 세포의 양을 증가시키는 방법으로서, 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식의 화합물인 방법:

상기 식에서,

X^a, X^b 및 X^c는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고;

n₁, n₂ 및 n₃은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;

m₁, m₂ 및 m₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이고;

v₁, v₂ 및 v₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이다.

실시양태 72. 실시양태 71에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식의 화합물인 방법:

실시양태 73. 실시양태 71 또는 72에 있어서, 치료 유효량의 PD-1 신호전달 경로 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

실시양태 74. 실시양태 73에 있어서, 상기 PD-1 신호전달 경로 억제제가 PD-L1 길항제인 방법.

실시양태 75. 실시양태 74에 있어서, 상기 PD-L1 길항제가 소분자 또는 항체인 방법.

실시양태 76. 종양 부피의 감소를 필요로 하는 대상체에서 종양 부피를 감소시키는 방법으로서, 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제 및 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PD-1) 신호전달 경로 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

실시양태 77. 종양 부피의 감소를 필요로 하는 대상체에서 종양 부피를 감소시키는 방법으로서, 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식의 화합물인 방법:

상기 식에서,

X^a, X^b 및 X^c는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고;

n₁, n₂ 및 n₃은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;

m₁, m₂ 및 m₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이고;

v₁, v₂ 및 v₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이다.

실시양태 78. 실시양태 77에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식의 화합물인 방법:

실시양태 79. 실시양태 77 또는 78에 있어서, 치료 유효량의 PD-1 신호전달 경로 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

실시양태 80. 실시양태 79에 있어서, 상기 PD-1 신호전달 경로 억제제가 PD-L1 길항제인 방법.

실시양태 81. 실시양태 80에 있어서, 상기 PD-L1 길항제가 소분자 또는 항체인 방법.

실시양태 82. 항종양 면역 기억의 향상을 필요로 하는 대상체에서 항종양 면역 기억을 향상시키는 방법으로서, 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제 및 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PD-1) 신호전달 경로 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

실시양태 83. 항종양 면역 기억의 향상을 필요로 하는 대상체에서 항종양 면역 기억을 향상시키는 방법으로서, 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식의 화합물인 방법:

상기 식에서,

X^a, X^b 및 X^c는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고;

n₁, n₂ 및 n₃은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;

m₁, m₂ 및 m₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이고;

v₁, v₂ 및 v₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이다.

실시양태 84. 실시양태 83에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식의 화합물인 방법:

실시양태 85. 실시양태 83 또는 84에 있어서, 치료 유효량의 PD-1 신호전달 경로 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

실시양태 86. 실시양태 85에 있어서, 상기 PD-1 신호전달 경로 억제제가 PD-L1 길항제인 방법.

실시양태 87. 실시양태 86에 있어서, 상기 PD-L1 길항제가 소분자 또는 항체인 방법.

실시양태 88. 전반적인 면역 활성화의 증가를 필요로 하는 대상체에서 전반적인 면역 활성화를 증가시키는 방법으로서, 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식의 화합물인 방법:

상기 식에서,

X^a, X^b 및 X^c는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고;

n₁, n₂ 및 n₃은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;

m₁, m₂ 및 m₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이고;

v₁, v₂ 및 v₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이다.

실시양태 89. 실시양태 88에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식의 화합물인 방법:

실시양태 90. 실시양태 88 또는 89에 있어서, 치료 유효량의 PD-1 신호전달 경로 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

실시양태 91. 실시양태 90에 있어서, 상기 PD-1 신호전달 경로 억제제가 PD-L1 길항제인 방법.

실시양태 92. 실시양태 91에 있어서, 상기 PD-L1 길항제가 소분자 또는 항체인 방법.

실시양태 93. 실시양태 88 내지 92 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 대상체에서 CD4 T 세포를 활성화시키는 단계를 포함하는 방법.

실시양태 94. 실시양태 93에 있어서, 상기 CD4 T 세포가 기억 T 세포인 방법.

실시양태 95. 실시양태 93에 있어서, 상기 CD4 T 세포가 이펙터 T 세포인 방법.

실시양태 96. 실시양태 88 내지 95 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 대상체에서 CD45RA 음성 CD4 T 세포의 상대적 양이 증가되는 것인 방법.

실시양태 97. 실시양태 88 내지 95 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 대상체에서 CD4 T 세포의 상대적 양이 증가되는 것인 방법.

실시양태 98. 실시양태 88 내지 95 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 대상체에서 기억 T 세포의 상대적 양이 증가되는 것인 방법.

실시양태 99. 실시양태 88 내지 95 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 대상체에서 이펙터 T 세포의 상대적 양이 증가되는 것인 방법.

실시양태 100. 실시양태 88 내지 95 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 대상체에서 PD-1 양성 세포의 수를 증가시키는 단계를 포함하는 방법.

실시양태 101. 실시양태 88 내지 92 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 대상체에서 CD8 T 세포를 활성화시키는 단계를 포함하는 방법.

실시양태 102. 실시양태 101에 있어서, 상기 대상체에서 CD8 T 세포의 상대적 양이 증가되는 것인 방법.

실시양태 103. 실시양태 88 내지 102 중 어느 한 실시양태에 있어서, TCR 재조합의 상대적 빈도가 증가되는 것인 방법.

실시양태 104. 실시양태 1, 23, 64, 65, 70, 71, 76, 77, 82, 83 또는 88 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 대상체가 항-PD-1 불응성 대상체인 방법.

실시양태 105. 실시양태 1, 26, 64, 67, 76 또는 79 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제를 약 100 mg BID의 양으로 투여하는 것인 방법.

실시양태 106. 실시양태 105에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제를 연속 28일 동안 투여하는 것인 방법.

실시양태 107. 실시양태 1, 26, 64, 67, 76, 79, 105 또는 106 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 PD-1 신호전달 경로 억제제를 약 840 mg의 양으로 투여하는 것인 방법.

실시양태 108. 실시양태 105 내지 107 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제를 제1 시점에서 투여하고, 상기 PD-1 신호전달 경로 억제제를 제2 시점에서 투여하고, 이 때 상기 제1 시점이 상기 제2 시점에 앞서는 것인 방법.

실시양태 109. 실시양태 108에 있어서, 상기 제2 시점이 상기 제1 시점으로부터 약 120일, 90일, 60일, 50일, 40일, 30일, 28일, 20일, 19일, 18일, 17일, 16일, 15일, 14일, 13일, 12일, 10일, 11일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일 또는 1일 미만 이내에 있는 것인 방법.

실시양태 110. 실시양태 108 또는 109에 있어서, 상기 제2 시점이 상기 제1 시점으로부터 약 14일 또는 28일 이내에 있는 것인 방법.

실시양태 111. 실시양태 1, 23, 64 또는 65 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 대상체에서 T 세포를 활성화시키는 단계를 포함하는 방법.

실시양태 112. 실시양태 1, 23, 64 또는 65 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 대상체에서 세포의 A2A 수용체 활성을 억제하는 단계를 포함하는 방법.

실시양태 113. 실시양태 1, 23, 64 또는 65 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체에서 항종양 면역 반응을 증가시키는 단계를 포함하는 방법.

실시양태 114. 실시양태 1, 23, 64 또는 65 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 대상체에서 조절 T 세포의 양에 대하여 CD8 양성 세포의 양을 증가시키는 단계를 포함하는 방법.

실시양태 115. 실시양태 1, 23, 64 또는 65 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 대상체에서 항종양 면역 기억을 향상시키는 단계를 포함하는 방법.

실시양태 116. 실시양태 1, 23, 64 또는 65 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 대상체에서 전반적인 면역 활성화를 증가시키는 단계를 포함하는 방법.

실시양태 117. A2A 수용체 길항제, PD-1 신호전달 경로 억제제 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.

실시양태 118. 실시양태 117에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식의 화합물인 약학 조성물:

상기 식에서,

X^a, X^b 및 X^c는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고;

n₁, n₂ 및 n₃은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;

m₁, m₂ 및 m₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이고;

v₁, v₂ 및 v₃은 독립적으로 1 또는 2의 정수이다.

실시양태 119. 실시양태 118에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제가 하기 화화식의 화합물인 약학 조성물:

실시양태 120. 실시양태 117 내지 119 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식의 화합물인 약학 조성물:

실시양태 121. 실시양태 117 내지 120 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 PD-1 신호전달 경로 억제제가 프로그래밍된 사멸-리간드 1(PD-L1) 길항제 또는 PD-1 길항제인 약학 조성물.

실시양태 122. 실시양태 121에 있어서, 상기 프로그래밍된 사멸-리간드 1(PD-L1) 길항제가 항체 또는 소분자인 약학 조성물.

실시양태 123. 실시양태 121에 있어서, 상기 PD-L1 길항제가 항체인 약학 조성물.

실시양태 124. 실시양태 122 또는 123에 있어서, 상기 항체가 아테졸리주맙인 약학 조성물.

실시양태 125. 실시양태 121 내지 124 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 PD-1 길항제가 항체 또는 소분자인 약학 조성물.

실시양태 126. 실시양태 117 내지 125 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제 및 상기 PD-1 신호전달 경로 억제제가 조합된 상승작용적 양으로 존재하고, 상기 조합된 상승작용적 양이 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기에 효과적인 것인 약학 조성물.

실시양태 II

실시양태 1. 포유동물 대상체의 B 세포 또는 T 세포에서 인산화된 cAMP 반응 요소 결합 단백질(pCREB)을 검출하는 방법으로서,

(i) 포유동물 대상체로부터 혈액 샘플을 수득하는 단계;

(ii) 상기 혈액 샘플을 아데노신 수용체 아고니스트와 접촉시키는 단계;

(iii) 상기 혈액 샘플을 pCREB 검출제 및 혈액 세포 검출제와 접촉시키는 단계로서, 상기 혈액 세포 검출제가 B 세포 검출제 또는 T 세포 검출제를 포함함으로써, T 세포 검출제 복합체 또는 B 세포 검출제 복합체를 형성하는 것인 단계; 및

(iv) 상기 T 세포 검출제 복합체 또는 상기 B 세포 검출제 복합체를 검출함으로써, T 세포 또는 B 세포에서 상기 pCREB를 검출하는 단계

를 포함하는 방법.

실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 아데노신 수용체 아고니스트가 아데노신, 5'-N-에틸카복스아미도아데노신(NECA), 또는 이들의 유사체를 포함하는 것인 방법.

실시양태 3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, pCREB 검출제가 pCREB에 대한 항체를 포함하는 것인 방법.

실시양태 4. 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, B 세포 검출제가 CD19에 대한 항체 및/또는 CD20에 대한 항체를 포함하는 것인 방법.

실시양태 5. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, T 세포 검출제가 CD3에 대한 항체, CD4에 대한 항체 및/또는CD8에 대한 항체를 포함하는 것인 방법.

실시양태 6. 실시양태 1 내지 5 중 어느 한 실시양태에 있어서, 혈액 샘플을 아데노신 수용체 아고니스트와 접촉시킨 후 및 상기 혈액 샘플을 pCREB 검출제와 접촉시키기 전에 상기 혈액 샘플을 고정제 및 세포 투과가능화제와 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.

실시양태 7. 실시양태 1 내지 6 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 혈액 샘플을 아폽토시스성 세포 검출제와 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.

실시양태 8. 실시양태 7에 있어서, 아폽토시스성 세포 검출제가 cPARP에 대한 항체를 포함하는 것인 방법.

실시양태 9. 실시양태 1 내지 8 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 혈액 샘플을 수득하기 전에 아데노신 수용체 길항제를 상기 포유동물 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

실시양태 10. 실시양태 9에 있어서, 상기 아데노신 수용체 길항제가 A2a 수용체 길항제 또는 A2b 수용체 길항제를 포함하는 것인 방법.

실시양태 11. 실시양태 1 내지 10 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 혈액 샘플을 수득하기 전에 항암제를 상기 포유동물 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

실시양태 12. 실시양태 11에 있어서, 상기 항암제가 PD-L1 길항제를 포함하는 것인 방법.

실시양태 13. 실시양태 12에 있어서, 상기 PD-L1 길항제가 아테졸리주맙을 포함하는 것인 방법.

실시양태 14. 실시양태 1 내지 13 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 혈액 샘플을 세포 서브세트 검출제와 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.

실시양태 15. 실시양태 14에 있어서, 세포 서브세트 검출제가 미감작 세포 검출제, 기억 세포 검출제 또는 이펙터 세포 검출제를 포함하는 것인 방법.

실시양태 16. 실시양태 14에 있어서, 상기 세포 서브세트 검출제가 CD27에 대한 항체 또는 CD45RA에 대한 항체를 포함하는 것인 방법.

실시양태 17. 실시양태 1 내지 16 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 혈액 샘플을 순환 혈액으로부터 채취하는 것인 방법.

실시양태 18. 실시양태 1 내지 16 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 혈액 샘플이 종양내 샘플을 포함하는 것인 방법.

실시양태 19. 암을 가진 대상체를 치료하는 방법으로서,

(i) 암을 가진 대상체로부터 혈액 샘플을 수득하는 단계;

(ii) 상기 샘플에서 아데노신 수용체 아고니스트에 의해 유도된 pCREB의 수준을 검출하는 단계; 및

를 포함하는 방법.

실시양태 20. 실시양태 19에 있어서, 상기 샘플에서 유도된 pCREB의 상기 수준의 상기 검출이

(a) 상기 혈액 샘플을 아데노신 수용체 아고니스트와 접촉시키는 단계; 및

(b) 상기 혈액 샘플을 pCREB 검출제 및 혈액 세포 검출제와 접촉시키는 단계로서, 상기 혈액 세포 검출제가 B 세포 검출제 또는 T 세포 검출제를 포함하는 것인 단계

를 포함하는 것인 방법.

실시양태 21. 실시양태 20에 있어서, pCREB 검출제가 pCREB에 대한 항체를 포함하는 것인 방법.

실시양태 22. 실시양태 20에 있어서, B 세포 검출제가 CD19에 대한 항체 및/또는 CD20에 대한 항체를 포함하는 것인 방법.

실시양태 23. 실시양태 20에 있어서, T 세포 검출제가 CD3에 대한 항체, CD4에 대한 항체 및/또는 CD8에 대한 항체를 포함하는 것인 방법.

실시양태 24. 실시양태 20 내지 23 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 대상체에서 유도된 pCREB의 상기 수준의 상기 검출이 유효량의 아데노신 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하기 전에 B 세포 또는 T 세포에서 pCREB의 수준을 측정하는 단계를 포함하는 것인 방법.

실시양태 25. 실시양태 24에 있어서, (iv) 유효량의 아데노신 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여한 후 상기 샘플에서 유도된 pCREB의 수준을 검출하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

실시양태 26. 실시양태 25에 있어서, 상기 샘플에서 유도된 pCREB의 수준의 상기 검출이 유효량의 아데노신 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여한 후 B 세포 또는 T 세포에서 유도된 pCREB의 수준을 측정하는 단계를 포함하는 것인 방법.

실시양태 27. 실시양태 26에 있어서, 상기 B 세포에서 유도된 pCREB의 수준에 근거하여 아데노신 수용체 길항제의 용량을 증가시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.

실시양태 28. pCREB 검출제 및 혈액 세포 검출제를 포함하고 투과가능해진 B 세포 또는 투과가능해진 T 세포를 포함하는 투과가능해진 혈액 세포로서, 상기 혈액 세포 검출제가 B 세포 검출제 또는 T 세포 검출제를 포함하는 것인 투과가능해진 혈액 세포.

실시양태 29. 실시양태 28에 있어서, 아폽토시스성 세포 검출제를 추가로 포함하는 투과가능해진 혈액 세포.

실시양태 30. 실시양태 29에 있어서, 상기 아폽토시스성 세포 검출제가 cPARP에 대한 항체를 포함하는 것인 투과가능해진 혈액 세포.

실시양태 31. 실시양태 28에 있어서, 성숙 세포 검출제를 추가로 포함하는 투과가능해진 혈액 세포.

실시양태 32. 실시양태 31에 있어서, 상기 성숙 세포 검출제가 CD27에 대한 항체 또는 CD45RA에 대한 항체를 포함하는 것인 투과가능해진 혈액 세포.

실시양태 33. 실시양태 28의 투과가능해진 세포와 함께 아데노신 수용체 아고니스트를 포함하는 용기.

실시양태 34. 실시양태 28의 투과가능해진 혈액 세포를 포함하는 유세포분석기.

실시양태 III

실시양태 1. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 하기 화학식의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제 및 치료 유효량의 아테졸리주맙을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법:

실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제 및 상기 아테졸리주맙을 조합된 상승작용적 양으로 투여하는 것인 방법.

실시양태 3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 상기 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 100 mg으로 투여하는 것인 방법.

실시양태 4. 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 하루에 2회(BID) 투여하는 것인 방법.

실시양태 5. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 840 mg으로 투여하는 것인 방법.

실시양태 6. 실시양태 1 내지 5 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 2주마다 1회(Q2W) 투여하는 것인 방법.

실시양태 7. 실시양태 1 내지 4 또는 6 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 1200 mg으로 투여하는 것인 방법.

실시양태 8. 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 3주마다 1회(Q3W) 투여하는 것인 방법.

실시양태 9. 실시양태 1 내지 8 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 암이 결장암, 폐암, 삼중 음성 유방암, 흑색종, 두경부암, 전립선암, 방광암 또는 신장암인 방법.

실시양태 10. 실시양태 1 내지 9 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 암이 결장암인 방법.

실시양태 11. 실시양태 1 내지 9 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 암이 폐암인 방법.

실시양태 12. 하기 화학식의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제가 100 mg으로 존재하는 것인 약학 조성물:

실시양태 13. 실시양태 12에 있어서, 아테졸리주맙을 추가로 포함하는 약학 조성물.

실시양태 14. 실시양태 13에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제 및 상기 아테졸리주맙이 조합된 상승작용적 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.

실시양태 15. 실시양태 13 또는 14에 있어서, 상기 아테졸리주맙이 840 mg으로 존재하는 것인 약학 조성물.

실시양태 16. 실시양태 13 또는 14에 있어서, 상기 아테졸리주맙이 1200 mg으로 존재하는 것인 약학 조성물.

실시양태 17. 실시양태 12 내지 16 중 어느 한 실시양태에 있어서, 경구 제형인 약학 조성물.

실시양태 18. 하기 화학식의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제, 아테졸리주맙 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물:

실시양태 19. 실시양태 18에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제 및 상기 아테졸리주맙이 조합된 상승작용적 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.

실시양태 20. 실시양태 18 또는 19에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제가 100 mg으로 존재하는 것인 약학 조성물.

실시양태 21. 실시양태 18 내지 20 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 아테졸리주맙이 840 mg으로 존재하는 것인 약학 조성물.

실시양태 22. 실시양태 18 내지 20 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 아테졸리주맙이 1200 mg으로 존재하는 것인 약학 조성물.

실시양태 23. 실시양태 18 내지 22 중 어느 한 실시양태에 있어서, 경구 제형인 약학 조성물.

실시양태 24. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 하기 화학식의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 100 mg으로 하루에 2회(BID) 투여하는 것인 방법:

실시양태 25. 실시양태 24에 있어서, 상기 암이 결장암, 폐암, 삼중 음성 유방암, 흑색종, 두경부암, 전립선암, 방광암 또는 신장암인 방법.

실시양태 26. 실시양태 24 또는 25에 있어서, 상기 암이 결장암인 방법.

실시양태 27. 실시양태 24 또는 25에 있어서, 상기 암이 폐암인 방법.

실시양태 28. 실시양태 24 내지 27 중 어느 한 실시양태에 있어서, 치료 유효량의 아테졸리주맙을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

실시양태 29. 실시양태 28에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제 및 상기 아테졸리주맙을 조합된 상승작용적 양으로 투여하는 것인 방법.

실시양태 30. 실시양태 28 또는 29에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 840 mg으로 투여하는 것인 방법.

실시양태 31. 실시양태 28 내지 30 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 2주마다 1회(Q2W) 투여하는 것인 방법.

실시양태 32. 실시양태 28 또는 31에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 1200 mg으로 투여하는 것인 방법.

실시양태 33. 실시양태 28 내지 32 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 3주마다 1회(Q3W) 투여하는 것인 방법.

실시양태 34. T 세포를 활성화시키는 방법으로서, 상기 T 세포를 A2A 수용체 길항제와 접촉시키는 단계를 포함하고, 상기 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제가 하기 화학식의 화합물인 방법:

실시양태 35. 실시양태 34에 있어서, 상기 T 세포가 이펙터 T 세포 또는 자연 살해 세포인 방법.

실시양태 36. 실시양태 34 또는 35에 있어서, 상기 T 세포가 아데노신 억제형 T 세포인 방법.

실시양태 37. 실시양태 34 또는 35에 있어서, 상기 T 세포가 CD8 T 세포인 방법.

실시양태 38. 실시양태 37에 있어서, 상기 CD8 T 세포가 CD45RA 음성 CD8 T 세포인 방법.

실시양태 39. 실시양태 34 내지 38 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 T 세포가 대상체 내에 있는 것인 방법.

실시양태 40. 세포의 A2A 수용체 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 세포를 A2A 수용체 길항제와 접촉시키는 단계를 포함하고, 상기 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식의 화합물인 방법:

실시양태 41. 실시양태 40에 있어서, 상기 접촉 단계는 상기 A2A 수용체 길항제를 상기 세포의 A2A 수용체에 결합시키는 것을 포함하는 것인 방법.

실시양태 42. 실시양태 40 또는 41에 있어서, 상기 세포가 T 세포인 방법.

실시양태 43. 실시양태 42에 있어서, 상기 T 세포가 이펙터 T 세포 또는 자연 살해 세포인 방법.

실시양태 44. 실시양태 42에 있어서, 상기 T 세포가 CD45RA 음성 CD8 T 세포인 방법.

실시양태 45. 실시양태 42 내지 44 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 T 세포가 대상체 내에 있는 것인 방법.

실시양태 46. 실시양태 45에 있어서, 상기 대상체가 암 대상체인 방법.

실시양태 47. 실시양태 46에 있어서, 상기 암 대상체가 항-PD-1 불응성 대상체인 방법.

실시양태 48. 항종양 면역 반응의 증가를 필요로 하는 대상체에서 항종양 면역 반응을 증가시키는 방법으로서, 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제가 하기 화학식의 화합물인 방법:

실시양태 49. 실시양태 48에 있어서, 치료 유효량의 아테졸리주맙을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

실시양태 50. 실시양태 48 또는 49에 있어서, 상기 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 100 mg으로 하루에 2회(BID) 투여하는 것인 방법.

실시양태 51. 실시양태 48 내지 50 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 840 mg으로 2주마다 1회(Q2W) 투여하는 것인 방법.

실시양태 52. 실시양태 48 내지 50 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 1200 mg으로 3주마다 1회(Q3W) 투여하는 것인 방법.

실시양태 53. 조절 T 세포의 양에 대하여 CD8 양성 세포의 양을 증가시키는 것을 필요로 하는 대상체에서 조절 T 세포의 양에 대하여 CD8 양성 세포의 양을 증가시키는 방법으로서, 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제가 하기 화학식의 화합물인 방법:

실시양태 54. 실시양태 53에 있어서, 치료 유효량의 아테졸리주맙을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

실시양태 55. 실시양태 53 또는 54에 있어서, 상기 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 100 mg으로 하루에 2회(BID) 투여하는 것인 방법.

실시양태 56. 실시양태 53 내지 55 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 840 mg으로 2주마다 1회(Q2W) 투여하는 것인 방법.

실시양태 57. 실시양태 53 내지 55 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 1200 mg으로 3주마다 1회(Q3W) 투여하는 것인 방법.

실시양태 58. 종양 부피의 감소를 필요로 하는 대상체에서 종양 부피를 감소시키는 방법으로서, 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제가 하기 화학식의 화합물인 방법:

실시양태 59. 실시양태 58에 있어서, 치료 유효량의 아테졸리주맙을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

실시양태 60. 실시양태 58 또는 59에 있어서, 상기 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 100 mg으로 하루에 2회(BID) 투여하는 것인 방법.

실시양태 61. 실시양태 58 내지 60 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 840 mg으로 2주마다 1회(Q2W) 투여하는 것인 방법.

실시양태 62. 실시양태 58 내지 60 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 1200 mg으로 3주마다 1회(Q3W) 투여하는 것인 방법.

실시양태 63. 항종양 면역 기억의 향상을 필요로 하는 대상체에서 항종양 면역 기억을 향상시키는 방법으로서, 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제가 하기 화학식의 화합물인 방법:

실시양태 64. 실시양태 63에 있어서, 치료 유효량의 아테졸리주맙을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

실시양태 65. 실시양태 63 또는 64에 있어서, 상기 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 100 mg으로 하루에 2회(BID) 투여하는 것인 방법.

실시양태 66. 실시양태 63 내지 65 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 840 mg으로 2주마다 1회(Q2W) 투여하는 것인 방법.

실시양태 67. 실시양태 63 내지 65 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 1200 mg으로 3주마다 1회(Q3W) 투여하는 것인 방법.

Claims

암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 하기 화학식의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제 및 치료 유효량의 아테졸리주맙(atezolizumab)을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법:
제1항에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제 및 상기 아테졸리주맙을 조합된 상승작용적 양으로 투여하는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 100 mg으로 투여하는 것인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 하루에 2회(BID) 투여하는 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 840 mg으로 투여하는 것인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 2주마다 1회(Q2W) 투여하는 것인 방법.
제1항 내지 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 1200 mg으로 투여하는 것인 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 3주마다 1회(Q3W) 투여하는 것인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 결장암, 폐암, 삼중 음성 유방암, 흑색종, 두경부암, 전립선암, 방광암 또는 신장암인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 결장암인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 폐암인 방법.
하기 화학식의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제는 100 mg으로 존재하는 것인 약학 조성물:
제12항에 있어서, 아테졸리주맙을 추가로 포함하는 약학 조성물.
제13항에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제 및 상기 아테졸리주맙이, 조합된 상승작용적 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 아테졸리주맙이 840 mg으로 존재하는 것인 약학 조성물.
제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 아테졸리주맙이 1200 mg으로 존재하는 것인 약학 조성물.
제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 제형인 약학 조성물.
하기 화학식의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제, 아테졸리주맙 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물:
제18항에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제 및 상기 아테졸리주맙이, 조합된 상승작용적 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제가 100 mg으로 존재하는 것인 약학 조성물.
제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아테졸리주맙이 840 mg으로 존재하는 것인 약학 조성물.
제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아테졸리주맙이 1200 mg으로 존재하는 것인 약학 조성물.
제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 제형인 약학 조성물.
암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 하기 화학식의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 100 mg으로 하루에 2회(BID) 투여하는 것인, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법:
제24항에 있어서, 상기 암이 결장암, 폐암, 삼중 음성 유방암, 흑색종, 두경부암, 전립선암, 방광암 또는 신장암인 방법.
제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 암이 결장암인 방법.
제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 암이 폐암인 방법.
제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량의 아테졸리주맙을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제28항에 있어서, 상기 A2A 수용체 길항제 및 상기 아테졸리주맙을 조합된 상승작용적 양으로 투여하는 것인 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 840 mg으로 투여하는 것인 방법.
제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 2주마다 1회(Q2W) 투여하는 것인 방법.
제28항 또는 제31항에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 1200 mg으로 투여하는 것인 방법.
제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 3주마다 1회(Q3W) 투여하는 것인 방법.
T 세포를 활성화시키는 방법으로서, 상기 T 세포를 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제와 접촉시키는 단계를 포함하고, 상기 A2A 수용체 길항제는 하기 화학식의 화합물인, T 세포를 활성화시키는 방법:
제34항에 있어서, 상기 T 세포가 이펙터 T 세포 또는 자연 살해 세포인 방법.
제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 T 세포가 아데노신 억제형(adenosine-suppressed) T 세포인 방법.
제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 T 세포가 CD8 T 세포인 방법.
제37항에 있어서, 상기 CD8 T 세포가 CD45RA 음성 CD8 T 세포인 방법.
제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 T 세포가 대상체 내에 있는 것인 방법.
세포의 A2A 수용체 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 세포를 A2A 수용체 길항제와 접촉시키는 단계를 포함하고, 상기 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식의 화합물인, 세포의 A2A 수용체 활성을 억제하는 방법:
제40항에 있어서, 상기 접촉 단계는 상기 A2A 수용체 길항제를 상기 세포의 A2A 수용체에 결합시키는 것을 포함하는 것인 방법.
제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 세포가 T 세포인 방법.
제42항에 있어서, 상기 T 세포가 이펙터 T 세포 또는 자연 살해 세포인 방법.
제42항에 있어서, 상기 T 세포가 CD45RA 음성 CD8 T 세포인 방법.
제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 T 세포가 대상체 내에 있는 것인 방법.
제45항에 있어서, 상기 대상체가 암 대상체인 방법.
제46항에 있어서, 상기 암 대상체가 항-PD-1 불응성 대상체인 방법.
항종양 면역 반응의 증가를 필요로 하는 대상체에서 항종양 면역 반응을 증가시키는 방법으로서, 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제는 하기 화학식의 화합물인, 상기 대상체에서 항종양 면역 반응을 증가시키는 방법:
제48항에 있어서, 치료 유효량의 아테졸리주맙을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제48항 또는 제49항에 있어서, 상기 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 100 mg으로 하루에 2회(BID) 투여하는 것인 방법.
제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 840 mg으로 2주마다 1회(Q2W) 투여하는 것인 방법.
제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 1200 mg으로 3주마다 1회(Q3W) 투여하는 것인 방법.
조절 T 세포의 양에 대하여 CD8 양성 세포의 양을 증가시키는 것을 필요로 하는 대상체에서 조절 T 세포의 양에 대하여 CD8 양성 세포의 양을 증가시키는 방법으로서, 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제는 하기 화학식의 화합물인, 상기 대상체에서 조절 T 세포의 양에 대하여 CD8 양성 세포의 양을 증가시키는 방법:
제53항에 있어서, 치료 유효량의 아테졸리주맙을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제53항 또는 제54항에 있어서, 상기 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 100 mg으로 하루에 2회(BID) 투여하는 것인 방법.
제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 840 mg으로 2주마다 1회(Q2W) 투여하는 것인 방법.
제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 1200 mg으로 3주마다 1회(Q3W) 투여하는 것인 방법.
종양 부피의 감소를 필요로 하는 대상체에서 종양 부피를 감소시키는 방법으로서, 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제는 하기 화학식의 화합물인, 상기 대상체에서 종양 부피를 감소시키는 방법:
제58항에 있어서, 치료 유효량의 아테졸리주맙을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제58항 또는 제59항에 있어서, 상기 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 100 mg으로 하루에 2회(BID) 투여하는 것인 방법.
제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 840 mg으로 2주마다 1회(Q2W) 투여하는 것인 방법.
제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 1200 mg으로 3주마다 1회(Q3W) 투여하는 것인 방법.
항종양 면역 기억의 향상을 필요로 하는 대상체에서 항종양 면역 기억을 향상시키는 방법으로서, 치료 유효량의 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제는 하기 화학식의 화합물인, 상기 대상체에서 항종양 면역 기억을 향상시키는 방법:
제63항에 있어서, 치료 유효량의 아테졸리주맙을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제63항 또는 제64항에 있어서, 상기 아데노신-A2A(A2A) 수용체 길항제를 100 mg으로 하루에 2회(BID) 투여하는 것인 방법.
제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 840 mg으로 2주마다 1회(Q2W) 투여하는 것인 방법.
제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 1200 mg으로 3주마다 1회(Q3W) 투여하는 것인 방법.