JP6388915B2 - 置換5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)インドリン−2−オン - Google Patents
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Description
Filippakopoulos, Panagis, Jun Qi, Sarah Picaud, Yao Shen, William B. Smith, Oleg Fedorov, Elizabeth M. Morse et al. "Selective inhibition of BET bromodomains." Nature 468, no. 7327 (2010): 1067-1073
Delmore, Jake E., Ghayas C. Issa, Madeleine E. Lemieux, Peter B. Rahl, Junwei Shi, Hannah M. Jacobs, Efstathios Kastritis et al. "BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc." Cell 146, no. 6 (2011): 904-917.
Zuber, Johannes, Junwei Shi, Eric Wang, Amy R. Rappaport, Harald Herrmann, Edward A. Sison, Daniel Magoon et al. "RNAi screen identifies Brd4 as a therapeutic target in acute myeloid leukaemia." Nature 478, no. 7370 (2011): 524-528.
Chung, Chun-wa, Herve Coste, Julia H. White, Olivier Mirguet, Jonathan Wilde, Romain L. Gosmini, Chris Delves et al. "Discovery and characterization of small molecule inhibitors of the BET family bromodomains." Journal of medicinal chemistry 54, no. 11 (2011): 3827-3838.
Dawson, Mark A., Rab K. Prinjha, Antje Dittmann, George Giotopoulos, Marcus Bantscheff, Wai-In Chan, Samuel C. Robson et al. "Inhibition of BET recruitment to chromatin as an effective treatment for MLL-fusion leukaemia." Nature 478, no. 7370 (2011): 529-533. Nicodeme, Edwige, Kate L. Jeffrey, Uwe Schaefer, Soren Beinke, Scott Dewell, Chun-wa Chung, Rohit Chandwani et al. "Suppression of inflammation by a synthetic histone mimic." Nature 468, no. 7327 (2010): 1119-1123.
Hewings, David S., Minghua Wang, Martin Philpott, Oleg Fedorov, Sagar Uttarkar, Panagis Filippakopoulos, Sarah Picaud et al. "3, 5-Dimethylisoxazoles act as acetyl-lysine-mimetic bromodomain ligands." Journal of medicinal chemistry 54, no. 19 (2011): 6761-6770.
Choudhary, C., Kumar, C., Gnad, F., Nielsen, M.L., Rehman, M., Walther, T.C., Olsen, J.V., and Mann, M. (2009). Lysine acetylation targets protein complexes and co-regulates major cellular functions. Science 325, 834-840
Herrmann H, Blatt K, Shi J, Gleixner KV, Cerny-Reiterer S, Mullauer L, Vakoc CR, Sperr WR, Horny HP, Bradner JE, Zuber J, Valent P Small-molecule inhibition of BRD4 as a new potent approach to eliminate leukemic stem- and progenitor cells in acute myeloid leukemia AML Oncotarget. 2012 Nov 27. [Epub ahead of print]
Mertz, Jennifer A., Andrew R. Conery, Barbara M. Bryant, Peter Sandy, Srividya Balasubramanian, Deanna A. Mele, Louise Bergeron, and Robert J. Sims III. "Targeting MYC dependence in cancer by inhibiting BET bromodomains." Proceedings of the National Academy of Sciences 108, no. 40 (2011): 16669-16674.
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Chung, Chun-wa, Herve Coste, Julia H. White, Olivier Mirguet, Jonathan Wilde, Romain L. Gosmini, Chris Delves et al. "Discovery and characterization of small molecule inhibitors of the BET family bromodomains." Journal of medicinal chemistry 54, no. 11 (2011): 3827-3838.
Mirguet, Olivier, Yann Lamotte, Frederic Donche, Jerome Toum, Francoise Gellibert, Anne Bouillot, Romain Gosmini et al. "From ApoA1 upregulation to BET family bromodomain inhibition: Discovery of I-BET151." Bioorganic & medicinal chemistry letters (2012).
Nicholls, Stephen J., Allan Gordon, Jan Johannson, Christie M. Ballantyne, Philip J. Barter, H. Bryan Brewer, John JP Kastelein, Norman C. Wong, Marilyn RN Borgman, and Steven E. Nissen. "ApoA-I Induction as a Potential Cardioprotective Strategy: Rationale for the SUSTAIN and ASSURE Studies." Cardiovascular drugs and therapy (2012): 1-7.
David S. Hewings, Minghua Wang, Martin Philpott, Oleg Fedorov, Sagar Uttarkar, Panagis Filippakopoulos, Sarah Picaud, Chaitanya Vuppusetty, Brian Marsden, Stefan Knapp, Stuart J. Conway and Tom D. Heightman. 3,5 Dimethylisoxazoles Act As Acetyl-lysine-mimetic Bromodomain Ligands. J. Med. Chem. 2011, 54, 6761-6770.
のBRD4阻害剤または化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩[式中:
R1は、水素、ハライド、ヘテロ原子官能基、またはC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、およびC6〜C14アリールから選択される炭化水素であり(ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含む);
R2は、ヘテロ原子官能基、またはC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、およびC6〜C14アリールから選択される炭化水素であり(ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含む);
R3は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルキルオキシ、または低級アシルであり、
nは、0、1、2または3である]を提供する。
R1は、ハライド、−OR4もしくは−NR5R6、またはC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、およびC6〜C14アリールから選択される炭化水素である[ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含み;R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、またはC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、およびC6〜C14アリールから選択される炭化水素であり(ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含む);R5およびR6は、それらが結合している1つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい]か;あるいは
R1は、−OR4もしくは−NR5R6、またはC3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、およびC6〜C14アリールから選択される炭化水素である[ここで、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含み;R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、またはC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、およびC6〜C14アリールから選択される炭化水素であり(ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含む);R5およびR6は、それらが結合している1つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい]か;あるいは
R1は、−OR4もしくは−NR5R6、またはC6〜C14アリールである[ここで、該アリールは、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含み;R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、またはC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、およびC6〜C14アリールから選択される炭化水素であり(ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含む);R5およびR6は、それらが結合している1つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい]。
R2は、−OR4もしくは−NR5R6、またはC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、およびC6〜C14アリールから選択される炭化水素である[ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含み;R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、またはC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、およびC6〜C14アリールから選択される炭化水素であり(ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含む);R5およびR6は、それらが結合している1つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい]か;あるいは
R2は、−NR5R6、またはC3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、およびC6〜C14アリールから選択される炭化水素である[ここで、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含み;R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、またはC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、およびC6〜C14アリールから選択される炭化水素であり(ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含む);R5およびR6は、それらが結合している1つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい]か;あるいは
R2は、−NR5R6またはC6〜C14アリールである[ここで、該アリールは、任意に置換されており、1〜3個のヘテロ原子を任意に含み;R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、またはC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、およびC6〜C14アリールから選択される炭化水素であり(ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含む);R5およびR6は、それらが結合している1つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい]。
N、O、およびSから選択される、1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、5〜7員の芳香族単環式環;
N、O、およびSから選択される、1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であり、かつ少なくとも1つの環は芳香族であり、少なくとも1個のヘテロ原子は芳香族環に存在している、8〜12員の二環式環;ならびに
N、O、およびSから選択される、1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であり、かつ少なくとも1つの環は芳香族であり、少なくとも1個のヘテロ原子は芳香族環に存在する、11〜14員の三環式環
から選択される基を指す。
の化合物、その立体異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
主題化合物、その立体異性体および薬学的に許容される塩は、(a)市販の出発物質、(b)文献手順に記載されたとおりに調製されてもよい公知の出発物質、(c)本明細書でのスキームおよび実験手順に記載される新規な中間体から調製され得る。本発明の化合物の作製において、合成ステップの順序は、所望の生成物の収率を増加させるために変えられてもよい。化合物および/またはその薬学的に許容される塩は、本明細書での開示と考え合わせて市販の出発物質から合成され得る。以下のスキームは、本明細書で開示される化合物のいくつかの調製のための方法を示す。
化合物1.1
ステップ1:5’−ブロモスピロ[[1,3]ジオキソラン−2,3’−インドリン]−2’−オン
5−ブロモインドリン−2,3−ジオン(226g、1.0mol、1当量)、エチレングリコール(186g、3.0mol、3当量)、p−TSA(30g、0.16mol、16mol%)およびトルエン(1500mL)の磁気的に撹拌した溶液を、Dean−Stark装置を用いて終夜還流した。5−ブロモインドリン−2,3−ジオンの総消費後、EtOAc(1500mL)および水(1000mL)を添加して、過剰のジオールを除去した。水性層をEtOAc(500mL)で2回抽出した。採取した有機層を集め、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。黄色がかった固体をジエチルエーテルで洗浄して、淡黄色の固体として所望の化合物(236g、87%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH10.56 (s, 1H), 7.31-7.33 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.27-4.35 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).MS(ESI)m/e[M+1]+270、272。
3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルボロン酸(159g、1.13mol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(23.6g、29mmol)、5’−ブロモスピロ[[1,3]ジオキソラン−2,3’−インドリン]−2’−オン(236g、0.87mmol)およびNa2CO3(184g、1.7mol)のジオキサン/H2O(1200mL/300mL)中混合物を110℃に12時間加熱した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2(2L)に溶解させ、次いで、ヘキサン2Lを添加し、この混合物を再度濾過し、有機相を真空中で濃縮して、目標生成物(150g、60%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.56 (s, 1H), 7.31-7.33 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.27-4.35 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).MS(ESI)m/e[M+1]+287。
化合物5’−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)スピロ[[1,3]ジオキソラン−2,3’−インドリン]−2’−オン(150g、0.52mol)、酢酸(10mL)、および濃HCl溶液(300mL)の溶液を90℃に加熱した。1時間後、この混合物を氷−水中に注ぎ入れ、予想化合物5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)インドリン−2,3−ジオンを、濾過により集め、水、EtOH、およびEtOAcで洗浄し、目標化合物(115g、92%)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δH 11.14 (s, 1H), 7.59(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).MS(ESI)m/e[M+1]+243。
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)インドリン−2,3−ジオン(24.2g、0.1mol)を無水THF(400mL)に溶解させ、0℃に冷却し、続いて、THF中PhMgBrの2.0M溶液(110mL、220.0mmol)を滴下添加した。氷浴を取り除き、この反応物をN2下で30分間撹拌し、この時点でTLC分析は、出発物質の完全消費を示した。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(100ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を高真空下で排気して、粗製アルコール(30g、94%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.50 (s, 1H), 7.22-7.32 (m, 6H), 7.09 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.71 (brs, 1H), 2.32(s, 3H), 2.15 (s, 3H).MS(ESI)m/e[M+1]+321。
溶離剤として25%2−プロパノール/ヘキサンによってChiralpak AD上で分取HPLCを用いて、ラセミ体1.1aおよび1.1bの各エナンチオマーを分離した。エナンチオマー過剰は、1.0mL/分の流量で溶離剤として25%2−プロパノール/ヘキサンによってChiralpak AD上でHPLCを用いることによって決定した。最初の一方のエナンチオマーは5.8分の保持時間で溶離し、他のエナンチオマーは7.4分の保持時間で溶離した。表題化合物のスペクトル特性は、1のものと同一であった。
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−ヒドロキシ−3−(2−オキソシクロヘキシル)インドリン−2−オン
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)インドリン−2,3−ジオン(242mg、1.0mmol)をMeOH(20ml)に溶解させ、シクロヘキサノン(196mg、2.0mmol)およびジメチルアミン(0.4mmol)を添加し、この反応混合物を室温で4時間撹拌した。その後、この混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラム上でクロマトグラフィーにより精製して、2種類の異性体(第1の異性体50mg、14.7%、第2の異性体30mg、8.8%、および混合物100mg、29.3%)を得た。速い異性体(50mg、14.7%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.25 (s, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.32-3.41 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 5H), 2.19 (s, 3H), 1.98-2.06 (m, 2H), 1.80-1.83 (m, 2H), 1.44-1.64 (m, 2H)、MS(ESI)m/e[M+1]+341.0;遅い異性体(30mg、8.8%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (s, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.08-3.12 (m, 1H), 2.59-2.62 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.29-2.35 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.77-2.00 (m, 4H), 1.62-1.68 (m, 1H), 1.42-1.50 (m, 1H)、MS(ESI)m/e[M+1]+341。
3−クロロ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−フェニルインドリン−2−オン
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−ヒドロキシ−3−フェニルインドリン−2−オン(30g、0.094mol)のTHF(300mL)中溶液に、ピリジン(40mL)、続いて、SOCl2(20mL)を0℃で添加した。この反応混合物を0℃で0.5時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)の添加によりクエンチした。有機層を飽和塩化アンモニウム(2×50mL)で洗浄した。合わせた水性層をCH2Cl2(200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、目標化合物(25g、79%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 7.37 - 7.53 (m, 6H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−フェニルインドリン−2−オン
30mg(0.088mmol)の3−クロロ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−フェニルインドリン−2−オンおよび139mg(0.176mmol)のピリジンを5mlのTHFに溶解させた。54mg(0.88mmol)のエタン−1,2−ジオールを添加後、この反応溶液を室温で5時間撹拌した。その後、この溶液を水で希釈した。水性相を2×25mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNaHCO3水溶液、および水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取TLC(溶離剤:ヘキサン/EtOAc=1/1)により精製して、白色の固体として生成物(5mg、15%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.77 (s, 1H), 7.32-7.35 (m, 6H), 7.20 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.65 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.23-3.52 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).MS(ESI)m/e[M+1]+365。
3−シクロヘキシル−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)インドリン−2−オン
化合物3−シクロヘキシル−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)インドリン−2−オンを、化合物1.32の手順に従って合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.59 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.37-3.43 (m, 2H), 2.93-3.13 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.56-1.70 (m, 4H), 0.94-1.15 (m, 4H), 0.74-0.78 (m, 1H).MS(ESI)m/e[M+1]+365。
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−フェニルインドリン−3−イルアセテート
3−クロロ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−フェニルインドリン−2−オン(50mg、0.15mmol)のジオキサン(2mL)中溶液に、酢酸ナトリウム(90mg、1.1mmol)を添加し、この反応混合物を85℃で6時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)の添加によってクエンチした。有機層をCH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLC(溶離剤:ヘキサン/EtOAc=1/1)により精製して、白色の固体として生成物(20mg、37%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.78 (s, 1H), 7.33-7.38 (m, 6H), 7.25 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H),2.15 (s, 3H).MS(ESI)m/e[M+1]+363。
化合物2.1
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−3−フェニルインドリン−2−オン
34mg(0.1mmol)の3−クロロ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−フェニルインドリン−2−オンおよび86mg(10mmol)の2−アミノエタノールをTHF(5mL)に溶解させ、この反応溶液を室温で16時間撹拌した。その後、この溶液を水で希釈した。水性相をCH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相をNaHCO3水溶液、および水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリコンゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/MeOH=50/1)により精製して、白色の固体として生成物(20mg、55%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.67 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.34 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.40-3.42 (m, 2H), 2.96-2.99 (m, 1H), 2.40-2.42 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.27-2.29 (m, 1H), 2.17 (s, 3H).MS(ESI)m/e[M+1]+364。
ステップ1:5−ブロモ−3−ヒドロキシ−3−フェニルインドリン−2−オン
5−ブロモインドリン−2,3−ジオン(94g、416mmol、1.0当量)のTHF(1L)中混合物に、フェニルマグネシウムクロリドのTHF中溶液(2.0M、500mL、1.0mol、2.4当量)を0℃で滴下添加し、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、この混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、溶媒を除去して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物をPE/EA中で1.0時間撹拌し、固体を濾過により集め、空気中で乾燥させて、77g(収率61%)の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH10.57 (s, 1H), 7.42-7.45 (dd, 1H, J=8.4, 2.0 Hz), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.20-7.21 (d, 1H, J=2.0 Hz), 6.87-6.89 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.78 (s, 1H).
N2下、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルボロン酸(28g、200mmol、1.5当量)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(4.5g、6.1mmol、0.05当量)、5−ブロモ−3−ヒドロキシ−3−フェニルインドリン−2−オン(40g、132mmol、1.0当量)およびNa2CO3(45g、425mmol、3.2当量)のジオキサン/H2O(500mL/120mL)中混合物を5時間加熱還流した。冷却後、500mLのEAを添加し、この混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液をブライン(500mL×2)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、シリカゲルにより精製して、生成物27.7g(収率65.6%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.51 (s, 1H), 7.25-7.34 (m, 6H), 7.10 (m, 1H), 6.99-7.01 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.72 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).MS(ESI)m/e[M+1]+321。
N2下、5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−ヒドロキシ−3−フェニルインドリン−2−オン(21g、65.6mmol、1.0当量)のTHF(300mL)中溶液に、ピリジン(30mL)およびSOCl2(15mL)を−15℃〜−20℃で滴下添加し、この混合物を−15℃〜−20℃で20分間撹拌し、ブライン(50mL)でクエンチし、ブライン(300mL×2)で洗浄し、有機相を濃縮して、17.5gの粗生成物を得た。粗生成物をNH3/MeOH(7M、200mL)に溶解させ、室温で2時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得、これをEA(200mL)に溶解させ、水(100mL)、次いで、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、15gの粗生成物を得、これをシリカゲルにより精製して、白色の固体として8.5g(収率40%)の生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δH 10.53 (s, 1H), 7.39-7.41 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.29-7.33 (t, 2H, J=8.0 Hz), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.98-7.00 (d, 1H, J=8.0 Hz), 2.75 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)
ラセミ体2.2aおよび2.2bの各エナンチオマーを、溶離剤としてCO2/MeOH/DEA=70/30/0.1によってCHIRALPAK ASH上で分取HPLCを用いて分離した。エナンチオマー過剰は、2.0mL/分の流量で溶離剤としてCO2/MeOH/DEA=60/40/0.1(v/v/v)によってCHIRALPAK ASH上でHPLCを用いることにより決定した。最初の一方のエナンチオマーは4.84分の保持時間で溶離し、(DMSO-d6) δH 10.53 (s, 1H), 7.20-7.41 (m, 6H), 7.13 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.71 (br s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (s, 3H);他方のエナンチオマーは6.91分の保持時間で溶離した。(DMSO-d6) δH 10.53 (s, 1H), 7.20-7.41 (m, 6H), 7.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.71 (br s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).MS(ESI)m/e[M+1]+320。以下の化合物、化合物2.3ないし2.37は、化合物2.1のものとして記載された同様の手順に従って対応する試薬から出発して合成した。
ステップ1:(S,Z)−N−(5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソインドリン−3−イリデン)−2−メチルプロパン−2−スルホンアミド
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)インドリン−2,3−ジオン(2.42g、10mmol)のTHF(50mL)中溶液に、(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.33g、11mmol)およびテトラエトキシチタン(9.12g、40mmol)を添加した。この混合物を15時間還流で加熱し、次いで、室温に冷却し、飽和NaHCO3(50mL)を添加し、濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄し、濾液をEtOAc(2×50mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、この混合物をカラム上でクロマトグラフィーにより精製して、赤色の固体(2.6g、74%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.80 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18-7.32 (m, 5H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.66-4.68 (m, 1H),4.15-4.29 (m, 2H), 2.85-2.89 (m, 5H), 2.37 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.91-1.98 (m, 1H), 1.63-1.68 (m, 1H).MS(ESI)m/e[M+1]+346。
窒素雰囲気下、(S,Z)−N−(5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソインドリン−3−イリデン)−2−メチルプロパン−2−スルホンアミド(0.50g、1.43mmol)、(Boc)2O(0.38g、1.74mmol)、およびDMAP(0.017g、0.14mmol)の無水THF(20mL)中混合物を0℃〜室温に2.5時間撹拌した。0℃に冷却後、この反応混合物を飽和NaHCO3(10mL)の添加によりクエンチし、この混合物をCH2Cl2(2×20mL)で抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次のステップに使用した。
(S,Z)−tert−ブチル3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−5−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−2−オキソインドリン−1−カルボキシレート(0.40mmol)の6mLの乾燥THF中溶液に窒素雰囲気下で、シクロヘキシルマグネシウムクロリド溶液(0.9mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を0℃で1時間、室温で12時間撹拌した。この反応物を10mLの飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、有機相をCH2Cl2(2×10mL)で抽出し、Na2SO4で脱水し、減圧下で蒸発させた。粗付加生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、主たる生成物として所望の異性体を得た。MS(ESI)m/e[M+1−100]+430。
(S)−tert−ブチル−3−シクロヘキシル−3−(1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−5−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−2−オキソインドリン−1−カルボキシレート(53mg、0.1mmol)の2mLのジオキサン中溶液に、HCl飽和ジオキサン溶液(1.0mmol)を室温で添加した。この反応混合物を15分間撹拌した。この反応物を6mLのNaHCO3水溶液でクエンチし、有機相をCH2Cl2で抽出し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、固体として純粋な(S)−3−アミノ−3−シクロヘキシル−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)インドリン−2−オン(21mg、65%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.32 (s, 1H), 7.17-7.19 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.90-1.93 (m, 1H), 1.53-1.63 (m, 5H), 0.95-1.11 (m, 4H), 0.68-0.72 (m, 1H).MS(ESI)m/e[M+1]+326。MS(ESI)m/e[M+1]+326。
3−アミノ−3−シクロヘキシル−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)インドリン−2−オン
化合物2.37aの同じ手順を用いて、化合物2.37bを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.35 (s, 1H), 7.18-7.20 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.90-1.93 (m, 1H), 1.53-1.68 (m, 5H), 0.95-1.11 (m, 4H), 0.68-0.72 (m, 1H).MS(ESI)m/e[M+1]+326。
ステップ1:tert−ブチル4−(5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−フェニルインドリン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
676mg(2.0mmol)の3−クロロ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−フェニルインドリン−2−オンおよび774mg(6.0mmol)のDIPEAを20mlのTHFに溶解させ、774mg(4.0mmol)のtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレートを添加後、この反応溶液を室温で0.5時間撹拌した。その後、この溶液を水で希釈した。水性相をCH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相をNaHCO3水溶液、および水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/MeOH=20/1)により精製して、白色の固体として生成物(940mg、96%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.75 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.38 (m, 6H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.27-3.29 (m, 4H), 2.47-2.38 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).MS(ESI)m/e[M+1]+489。
tert−ブチル4−(5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−フェニルインドリン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.9g、1.8mmol)のCH2Cl2(5mL)中溶液に、TFA(5mL)を0℃で添加し、添加後、この反応物を室温で2.0時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。それを水(20mL)に溶解させ、NaHCO3でPH=7〜8に中和し、次いで、この混合物をEtOAc(2×30mL)で抽出し、有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、この混合物をクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/MeOH/NH3H2O=20/1/0.05)により精製して、白色の固体として生成物(500mg、71.6%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.75 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23-7.36 (m, 5H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.65-2.66 (m, 4H), 2.31-2.47 (m, 7H), 2.19 (s, 3H).MS(ESI)m/e[M+1]+389。
エチル2−(4−(5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−フェニルインドリン−3−イル)ピペラジン−1−イル)アセテート
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−フェニル−3−(ピペラジン−1−イル)インドリン−2−オン(194mg、0.5mmol)のDMF(3.0mL)中溶液に、エチル2−ブロモアセテート(417mg、2.5mmol)および炭酸カリウム(208mg、1.5mmol)を添加し、この混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで、飽和NH4Cl(10mL)を添加し、この混合物をCH2Cl2(2×10mL)で抽出し、有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この混合物を溶離としてCH2Cl2/MeOH(50/1、v/v)を用いてカラム上でクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体(100mg、42%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29-7.37 (m, 5H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.16 (q, J = 6.8Hz, 2H ), 2.50-2.52 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 218 (s, 3H),1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H).MS(ESI)m/e[M+1]+475。
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−3−フェニルインドリン−2−オン
エチル2−(4−(5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−フェニルインドリン−3−イル)ピペラジン−1−イル)アセテート(100mg、0.21mmol)のTHF(5mL)中溶液に、水素化アルミニウムリチウム(38mg、1.05mmol)を0℃で添加し、この反応混合物を室温で2.0時間撹拌した。0℃に冷却後、この反応物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)の添加によりクエンチした。この混合物を水で希釈し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として表題化合物(30mg、33%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.69 (s, 1H), 7.22-7.51 (m, 7H), 6.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.40-3.45 (m, 2H), 2.13-2.40 (m, 13H), 2.02 (s, 3H).MS(ESI)m/e[M+1]+433。
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−イル)−3−フェニルインドリン−2−オン
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−フェニル−3−(ピペラジン−1−イル)インドリン−2−オン(77mg、0.2mmol)、3−ブロモプロパン−1−オール(278mg、2.0mmol)、および炭酸カリウム(55mg、0.4mmol)のDMF(3mL)中混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで、酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(2×20mL)およびブライン(50mL)で抽出した。水性層を酢酸エチル(20mL)で逆洗した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を溶離としてCH2Cl2/MeOH(10:1)を用いて分取TLCにより精製して、白色の固体として生成物(20mg、22%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.69 (s, 1H), 7.23-7.50 (m, 7H), 6.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.36-3.39 (m, 2H), 2.29-2.32 (m, 13 H), 2.18 (s, 3H),1.50-1.52 (m, 2H).MS(ESI)m/e[M+1]+447。
676mg(2.0mmol)の3−クロロ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−フェニルインドリン−2−オンおよび544mg(3.0mmol)の(2S,4R)−メチル4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキシレートをCH2Cl2(10mL)に溶解させ、この反応溶液を室温で0.5時間撹拌した。その後、この溶液を水で希釈した。水性相をCH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相をNaHCO3水溶液、および水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/MeOH=50/1)により精製して、白色固体として順相カラムクロマトグラフィーで速い異性体生成物(150mg、16%)および遅い異性体(140mg、15%)を得た。速い異性体(2.50a):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.85 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20-7.36 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H),4.21-4.25 (m, 1H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.05-3.09 (m, 1H), 2.87-2.91 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.85-1.93 (m, 2H)、MS(ESI)m/e[M+1]+448;遅い異性体(2.50b):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.82 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17-7.30 (m, 5H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H),4.26-4.31 (m, 1H), 4.15-4.18 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.10-3.34 (m, 1H), 2.31-2.35 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.86-1.90 (m, 2H)、MS(ESI)m/e[M+1]+448。
化合物2.48において記載したものと同じ手順を用いて、化合物2.50aおよび2.50bから化合物2.51aおよび2.51bを合成した。速い異性体(2.51a)1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.68 (s, 1H), 7.23-7.58 (m, 6H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H),4.13-4.16 (m, 2H), 2.89-3.00 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.29-2.33 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.87-1.92 (m, 1H), 1.55-1.59 (m, 1H).MS(ESI)m/e[M+1]+420;遅い異性体(2.51b)1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δH 10.80 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18-7.32 (m, 5H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.66-4.68 (m, 1H),4.15-4.29 (m, 2H), 2.85-2.89 (m, 5H), 2.37 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.91-1.98 (m, 1H), 1.63-1.68 (m, 1H).MS(ESI)m/e[M+1]+420。
ステップ1:5−ブロモ−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシインドリン−2−オン
5−ブロモインドリン−2,3−ジオン(120g、530mmol、1.0当量)のTHF(1L)中溶液に、THF中(4−フルオロフェニル)マグネシウムブロミド(0.8M、1.6L、1280mmol、2.4当量)を0℃〜15℃で滴下添加し、この混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、H2O(20mL)でクエンチし、濃縮して、粗生成物を得、これをEtOAc(2L)に溶解させ、1N HCl水溶液(2L)、ブライン(1L×2)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、有機相を濃縮して、粗生成物を得た。次いで、この粗生成物をPE中で撹拌し、濾過して、黄色の固体を得、空気中で乾燥させて、136g(収率80%)の生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH10.58 (s, 1H), 7.44-7.46 (dd, 1H, J1=8.4 Hz, 2.0 Hz), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.14-7.18 (t, 2H, J=8.8 Hz), 6.87-6.89 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.84 (s, 1H).MS(ESI)[M+1−18]+304、306。
3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルボロン酸(120g、851mmol、2.0当量)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(10g、13.7mmol、0.03当量)、5−ブロモ−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシインドイン−2−オン(136g、422mmol、1.0当量)およびNa2CO3(100g、943mmol、2.2当量)の混合物をジオキサン/H2O(800mL/200mL)に溶解させ、これをN2雰囲気下で5時間加熱還流した。室温に冷却後、1LのEAを添加し、この混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液をブライン(1L×2)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、これをシリカゲルにより精製して、70gの黄色の固体(収率49%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.56 (s, 1H), 7.31-7.33 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.27-4.35 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).MS(ESI)m/e[M+1]+339。
N2下、5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシインドリン−2−オン(52g、154mmol、1.0当量)のTHF(500mL)中溶液に、ピリジン(40mL、496mmol、3.2当量)およびSOCl2(16mL、219mmol、1.4当量)を−15℃〜−20℃でゆっくりと添加し、この混合物を−15℃〜−20℃で20分間撹拌し、ブラインでクエンチし、ブライン(300mL×2)で洗浄し、THF層にNH3/H2O(100mL)を添加し、この混合物を室温で2時間撹拌し、ブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮し、シリコンゲルにより精製して、粗生成物を得、これをi−PrOH/トルエンから再結晶させて、白色の固体として14g(収率27%)の生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δH 10.57 (s, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.22-7.24 (dd, 1H, J=8.0 Hz,1.6 Hz), 7.11-7.16 (m, 3H), 6.98-7.00 (d, 1H, J=8.0 Hz), 2.75 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)
ラセミ体2.59aおよび2.59bの各エナンチオマーを、溶離剤としてCO2/(EtOH80ACN20)=72/28によってCHIRALPAK OJ−H上で分取HPLCを用いて分離した。エナンチオマー過剰は、2.0mL/分の流量で溶離剤としてCO2/(MeOH70ACN30)=70/30によってCHIRALPAK OJ−H上でHPLCを用いることにより決定した。最初の一方のエナンチオマーは、3.55分の保持時間で溶離し、1H NMR (400 MHZ, DMSO-D6): δH10.57 (s, 1H), 7.11-7.44 (m, 6H), 6.98 (d, J=7.6 HZ, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).MS(ESI)M/E[M+1]+338;他方のエナンチオマーは、7.07分の保持時間で溶離した。1H NMR (400 MHZ, DMSO-D6): δH10.55 (s, 1H), 7.11-7.44 (m, 6H), 6.98 (d, J=8.0 HZ, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).MS(ESI)M/E[M+1]+338。
化合物3.1
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−3−フェニルインドリン−2−オン(32g、0.1mmol)のジクロロメタン(500mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(20g)およびトリエチルシラン(20g)を添加した。この褐色の溶液を周囲温度で3時間撹拌し、真空中で濃縮乾燥させた。残渣をジクロロメタン(500mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液(200mL)、ブライン(3×400mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固させた。残渣をエーテルから結晶化させて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.63 (s, 1H), 7.18-7.36 (m, 6H), 6.99-7.04 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).MS(ESI)m/e[M+1]+305。
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(3−ヒドロキシプロピル)−3−フェニルインドリン−2−オン
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−フェニルインドリン−2−オン(1.5g、5mmol)、3−ブロモプロパン−1−オール(1.3g、10.0mmol)、ヨウ化カリウム(0.16g、1mmol)および炭酸カリウム(1.3g、10.0mmol)のTHF(50mL)中混合物を、蓋をした圧力管中60℃で5時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(2×20mL)およびブライン(20mL)で抽出した。水性層を酢酸エチル(20mL)で逆洗した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン、次いで、溶媒としてジクロロメタン中5%酢酸エチル)により精製して、生成物(0.74g、41%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.65 (s, 1H), 7.23-7.36 (m, 7H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.31-3.33 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.18-2.28 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.21-1.27 (m, 1H), 1.02-1.06 (m, 1H).MS(ESI)m/e[M+1]+363。
エチル2−(5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−フェニルインドリン−3−イル)アセテート
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−フェニルインドリン−2−オン(260mg、0.85mmol)、ブロモ酢酸エチル(172mg、1.0mmol)、ヨウ化カリウム(171mg、1.0mmol)および炭酸カリウム(260mg、1.88mmol)のアセトン(10mL)中混合物を、蓋をした圧力管中60℃で15時間加熱した。次いで、この混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(2×30mL)およびブライン(20ml)で抽出した。水性層を酢酸エチル(30mL)で逆洗した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン、次いで、溶媒としてジクロロメタン中5%酢酸エチル)により精製して、生成物(200mg、59.9%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.61 (s, 1H), 7.21-7.39 (m, 7H), 6.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.82-3.85 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 0.90 (t, J=6.8 Hz, 1H).MS(ESI)m/e[M+1]+391。
2−(5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−フェニルインドリン−3−イル)酢酸
エチル−2−(5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−フェニルインドリン−3−イル)アセテート(35mg、0.089mmol)をTHF/MeOH(2mL/2mL)に溶解させ、H2O(2mL)中LiOH・H2O(40mg)を添加した。この反応物を、TLCにより示して出発物質の完全消費まで室温で撹拌した。反応物に水を添加し、pH<1まで3%HClで酸性化して、EtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、真空下で濃縮した。表題化合物を分取TLCで精製して、白色の固体として表題化合物(20mg、62%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 12.17 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 4H), 7.22-7.24 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.29-3.30 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).MS(ESI)m/e[M+1]+363。
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−3−フェニルインドリン−2−オン
メチル2−(5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−フェニルインドリン−3−イル)アセテート(50mg、0.13mmol)のEtOH(20mL)中溶液に、NaBH4(49mg、1.3mmol)を添加し、この反応混合物を還流で3.0時間撹拌した。0℃に冷却後、この反応物を飽和NH4Cl水溶液(2mL)の添加によりクエンチした。この混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(15mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として表題化合物(10mg、22%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.59 (s, 1H), 7.22-7.35 (m, 7H), 6.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.48-4.51 (m, 1H), 3.15-3.17 (m, 2H), 2.44-2.48 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).MS(ESI)m/e[M+1]+349。
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(3−モルホリノプロピル)−3−フェニルインドリン−2−オン
化合物3−(5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(3−ヒドロキシプロピル)−3−フェニルインドリン−2−オン(0.72g、2.0mmol)、DIPEA(1.05mL、6.0mmol)、MsCl(250mg、2.2mmol)のCH2Cl2(20mL)中混合物を0℃で撹拌し、次いで、終夜室温に徐々に上昇させた。この内容物をCH2Cl2で希釈し、水(2×10mL)で洗浄し、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物3−(5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−フェニルインドリン−3−イル)プロピルメタンスルホネート(575mg、65.3%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.73 (s, 1H), 7.24-7.38 (m, 7H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13-4.16 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30-2.34 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.30-1.48 (m, 2H).3−(5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−オキソ−3−フェニルインドリン−3−イル)プロピルメタンスルホネート(440mg、1.0mmol)の乾燥THF(10mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(280μl、2.0mmol)およびモルホリン(174mg、2.0mmol)を室温で連続的に添加した。この反応混合物を80℃に15時間加熱し、次いで、水(10mL)を添加した。水性層をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮後、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/MeOH:95/5)により精製して、白色の固体として化合物(385mg、89.3%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δH 7.88 (s, 1H), 7.28-7.39 (m, 5H), 7.14-7.16 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.76 (m, 4H), 2.45-2.55 (m, 5H), 2.37-2.39 (m, 4H), 2.22-2.29 (m, 5H), 1.54-1.55 (m, 2H).MS(ESI)m/e[M+1]+432.0。
化合物4.1および4.2
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−ヒドロキシ−3−(チオフェン−3−イル)インドリン−3−オンおよび5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−ヒドロキシ−3−(2−オキソプロピル)インドリン−2−オン
窒素でフラッシュした炎乾燥シュレンク管中で、145mg(0.56mmol、3mol%)のRh(acac)(C2H4)2および405mg(1.31mol、7mol%)のトリフェニルホスファイトを200mLのアセトンに溶解させた。室温で5分間撹拌後、4.54g(18.75mmol)の基質5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)インドリン−2,3−ジオンおよび4.8g(37.5mmol)のチオフェン−3−イルボロン酸を添加し、得られた混合物を還流温度で撹拌した。40時間後、この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。2種の生成物を、TLCのために報告された溶離剤条件を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、2種の白色の固体を得た。構造をNMRおよびLC/MSにより確認した。速い化合物は、5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−ヒドロキシ−3−(2−オキソプロピル)インドリン−2−オンである:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.33 (s, 1H), 7.26 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.35 (d, J=16.4 Hz, 1H), 3.01(d, J=16.4 Hz, 1H),2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).MS(ESI)m/e[M+1]+301;遅い化合物は、5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−ヒドロキシ−3−(チオフェン−3−イル)インドリン−2−オンである:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.47 (s, 1H), 7.47 (dd, J=4.8, 3.2 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 3H), 7.13 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).MS(ESI)m/e[M+1]+327。
化合物4.1は、キラル分取HPLCによって2種のエナンチオマー立体異性体(化合物4.1a、速い異性体、および化合物4.1b、遅い異性体)に分離した。キラル分離条件を以下に示す。
ステップ1:3−クロロ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(チオフェン−3−イル)インドリン−2−オン
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−ヒドロキシ−3−(チオフェン−3−イル)インドリン−2−オン(500mg、1.53mmol)のCH2Cl2(75.0mL)中溶液に、ピリジン(1.21g、15.3mmol)、続いて、SOCl2(728mg、6.12mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を0℃で2時間撹拌し、この混合物を真空中で蒸発させて、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
110mg(0.33mmol)の3−クロロ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(チオフェン−3−イル)インドリン−2−オンおよび220mg(1.65mmol)のDIPEAを25mlのCH2Cl2に溶解させた。55mg(0.65mmol)の2−アミノエタノールを添加後、この反応溶液を室温で16時間撹拌した。その後、この溶液を水で希釈した。水性相をCH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相をNaHCO3水溶液、および水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/MeOH=20/1)により精製して、白色の固体として生成物(85mg、69.8%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 7.48-7.50m, 1H), 7.20-731 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.20-3.38 (m, 4H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).MS(ESI)m/e[M+1]+370。
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(チオフェン−3−イル)インドリン−2−オン
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−ヒドロキシ−3−(チオフェン−3−イル)インドリン−2−オン(50mg、0.153mmol)のトリフルオロ酢酸(10mL)中溶液に、トリエチルシラン(5mL)を添加した。この褐色の溶液を周囲温度で3時間撹拌し、真空中で濃縮乾燥させた。残渣をジクロロメタン(20mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)、ブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固させた。残渣をカラム上でクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(37mg、78.0%)を得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δH 10.62 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.31-7.32 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02-7.03 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).MS(ESI)m/e[M+1]+311。
ステップ1:N−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド
水(15mL)中ヒドロキシルアミン塩酸塩(6.67g、96mmol)を、2,2,2−トリクロロ−1−エトキシエタノール(6.96g、36mmol)および硫酸ナトリウム(38.3g、270mmol)の水(45mL)および2N HCl(30mL)中懸濁液に添加した。この混合物を60℃で20分間撹拌した。2N HCl(30mL)中4−ブロモ−2−メトキシベンゼンアミン(6.06g、30mmol)を添加し、この混合物を90℃に2時間加熱した。混合物を室温に冷却した。固体を濾過により集め、水で洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物(5.55g、粗製、68%収率)を得た。この物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。MS(ESI)m/e[M+1]+273、275。
濃H2SO4(30ml)に65℃で、N−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド(5.55g、20mmol)を少しずつ添加した。この混合物を90℃で1.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷上に注ぎ、10分間撹拌した。固体を濾過により集め、水で洗浄し、空気乾燥させて、5−ブロモ−7−メトキシインドリン−2,3−ジオン(3.6g、粗製、70%収率)を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH7.93 (s, 1H), 7.38 (s, 1H),3.94 (s, 3H).MS(ESI)m/e[M+1]+256、258。
5−ブロモ−7−メトキシインドドリン−2,3−ジオン(3.6g、14mmol)、p−TSA(1.14g、6mmol)およびトルエン(100mL)の撹拌混合物を、Dean−Stark装置を用いて0.2時間還流した。エチレングリコール(9.3g、150mmol、10.7当量)を添加し、Dean−Stark装置を用いてさらに2時間還流した。この混合物を冷却し、20mLに濃縮した。EtOAc(100mL)を添加し、水(20mL)、ブライン(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラム(CH2Cl2/EtOAc=8:1)により精製して、淡褐色の固体として所望の生成物(0.21g、粗製、5%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.66(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.26-7.27 (m, 1H), 7.13-7.14 (m, 1H), 4.25-4.31 (m, 4H), 3.86 (s, 3H).MS(ESI)m/e[M+1]+300/302。
3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルボロン酸(298mg、2.1mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(29mg、0.14mmol)、5’−ブロモ−7’−メトキシスピロ[[1,3]ジオキソラン−2,3’−インドリン]−2’−オン(210mg、0.7mmol)およびNa2CO3(233mg、2.1mmol)のジオキサン(9mL)および水(2mL)中混合物を102℃に16時間加熱した。混合物にEtOAc(50mL)、水(20mL)を添加した。有機相を分離し、水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン中33%EtOAcの混合物を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色の固体として所望の生成物(57mg、粗製、26%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.62 (s, 1H), 7.02-7.03 (m, 1H), 6.92-6.93 (m, 1H),4.26-4.34 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.10(s, 3H).MS(ESI)m/e[M+1]+317。
化合物5’−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7’−メトキシスピロ[[1,3]ジオキソラン−2,3’−インドリン]−2’−オン(57mg、0.18mmol)、酢酸(1mL)、および塩酸溶液(4mL)の溶液を90℃に加熱した。1.5時間後、この混合物を冷却し、EtOAc(20mL)を添加し、ブライン(15mL×3)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮して、暗赤色の固体として予想化合物5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−メトキシインドリン−2,3−ジオン(50mg、粗製、102%)を得た。この物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。MS(ESI)m/e[M+1]+273。
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−メトキシインドリン−2,3−ジオン(45mg、0.165mmol)および無水THF(1.5mL)の懸濁液に、フェニルマグネシウムブロミドの2−メチルテトラヒドロフラン中溶液(2.9M/L、0.3mL、0.87mmol)を滴下添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(10mL)、ブライン(3×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮し、分取TLC(CH2Cl2:EtOAc=3:2)により精製して、淡褐色の固体として所望の生成物(28mg、48%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.56 (s, 1H), 7.31-7.32 (m, 5H), 6.95-6.96 (m, 1H),6.69-6.71 (m,2H), 3.89 (s, 3H),2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).MS(ESI)m/e[M+1]+351。
2−(ジメチルアミノ)酢酸塩酸塩(87mg、0.62mmol)、HATU(118mg、0.31mmol)、およびEt3N(94mg、0.93mmol)のCH2Cl2(10mL)中混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで、3−アミノ−5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−フェニルインドリン−2−オン(100mg、0.31mmol)を添加し、この混合物をさらに12時間撹拌した。水(10mL)を添加後、この混合物をCH2Cl2(2×20mL)で抽出し、有機相を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、この混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物(50mg、40%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.70 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 7.26-7.40 (m, 7H), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J=16.0 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).MS(ESI)m/e[M+1]+405。
本明細書で開示された化合物を、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR−FRET)方法論でBRD2、BRD3、BRD4およびBRDTに対して試験した。組換えヒトBRD2(1−473)、BRD3(1−435)、BRD4(1−477)およびBRDT(1−397)を、大腸菌(E. coli)から発現およびN末端Hisタグを用いて精製した。アッセイは、ブロモドメインタンパク質、0〜10μMの化合物、およびテトラアセチル化ヒストンペプチド(SGRGAC−KGGAC−KGLGAC−KGGAAC−KRHGSGSK−ビオチン)の(25mM HEPES pH7.5、100mM NaCl、0.1%BSA、0.05%CHAPS、および検出試薬を含有する)緩衝液中結合性混合物中で行った。タンパク質、化合物およびペプチドについて結合性平衡が達成された後に、ストレプトアビジン標識TbクリプテートおよびXL665標識抗6xHis抗体を含む、検出試薬を添加した。1時間さらにインキュベーション後、TR−FRETシグナルをBMG PHERAstar FS装置で記録した。各化合物のIC50は、Graphpad Prismソフトウェアによる4つのパラメータの非線形回帰式、すなわち、4つのパラメータの式:Y=Bottom+(Top−Bottom)/(1+10^((LogIC50−X)*HillSlope))にINH%データを当てはめることから誘導した。Yは、化合物の濃度Xにおける阻害%である。Xは、化合物濃度のLogである。Bottomは、曲線効果の最小値(bottom)である。Topは、曲線効果の最大値(top)である。HillSlopeは、ヒル勾配係数(hill slope factor)である。
本発明は、以下の態様を含む。
[1]
式Iの化合物、その立体異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩:
[式中:
R 1 は、水素、ハライド、ヘテロ原子官能基、またはC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、およびC6〜C14アリールから選択される炭化水素であり(ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含む);
R 2 は、ヘテロ原子官能基、またはC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、およびC6〜C14アリールから選択される炭化水素であり(ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含む);
R 3 は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルキルオキシ、または低級アシルであり、
nは、0、1、2または3である]。
[2]
R 1 が、ハライド、−OR 4 もしくは−NR 5 R 6 、またはC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、およびC6〜C14アリールから選択される炭化水素である[ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含み;R 4 、R 5 およびR 6 は、それぞれ独立して、H、またはC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、およびC6〜C14アリールから選択される炭化水素であり(ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含む);R 5 およびR 6 は、それらが結合している1つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい]、[1]に記載の化合物。
[3]
R 1 が、−OR 4 もしくは−NR 5 R 6 、またはC3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、およびC6〜C14アリールから選択される炭化水素である[ここで、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含み;R 4 、R 5 およびR 6 は、それぞれ独立して、H、またはC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、およびC6〜C14アリールから選択される炭化水素であり(ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含む);R 5 およびR 6 は、それらが結合している1つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい]、[1]に記載の化合物。
[4]
R 1 が、−OR 4 もしくは−NR 5 R 6 、またはC6〜C14アリールである[ここで、前記アリールは、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含み;R 4 、R 5 およびR 6 は、それぞれ独立して、H、またはC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、およびC6〜C14アリールから選択される炭化水素であり(ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含む);R 5 およびR 6 は、それらが結合している1つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい]、[1]に記載の化合物。
[5]
R 2 が、−OR 4 もしくは−NR 5 R 6 、またはC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、およびC6〜C14アリールから選択される炭化水素である[ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含み;R 4 、R 5 およびR 6 は、それぞれ独立して、H、またはC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、およびC6〜C14アリールから選択される炭化水素であり(ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含む);R 5 およびR 6 は、それらが結合している1つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい]、[1]に記載の化合物。
[6]
R 2 が、−NR 5 R 6 、またはC3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、およびC6〜C14アリールから選択される炭化水素である[ここで、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含み;R 4 、R 5 およびR 6 は、それぞれ独立して、H、またはC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、およびC6〜C14アリールから選択される炭化水素であり(ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、1〜3個のヘテロ原子を任意に含む);R 5 およびR 6 は、それらが結合している1つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい]、[1]に記載の化合物。
[7]
R 2 が、−NR 5 R 6 またはC6〜C14アリールである[ここで、前記アリールは、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含み;R 4 、R 5 およびR 6 は、それぞれ独立してH、またはC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、およびC6〜C14アリールから選択される炭化水素であり(ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含む);R 5 およびR 6 は、それらが結合している1つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい]、[1]に記載の化合物。
[8]
[9]
以下の立体化学を示す以下の化合物:
[10]
置換5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)インドリン−2−オンBRD 4 阻害剤。
[11]
前記インドリンのC3に1または2個の置換基を含む[ここで、前記置換基は、独立して、ハライド、ヘテロ原子官能基、またはC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、およびC6〜C14アリールから選択される炭化水素である(ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含む)]、[10]に記載のBRD 4 阻害剤。
[12]
前記インドリンのC3に2個の置換基を含む[ここで、前記置換基は、独立して、ハライド、ヘテロ原子官能基、またはC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、およびC6〜C14アリールから選択される炭化水素である(ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含む)]、[10]に記載のBRD 4 阻害剤。
[13]
大腸菌(E. coli)から発現およびN末端Hisタグを用いて精製された組換えヒトBRD4(1−477)ブロモドメインを用いた、前記ブロモドメイン、前記化合物およびテトラアセチル化ヒストンペプチドの結合性混合物中の、BRD 4 時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR−FRET)酵素アッセイにおいて10μM以下のIC50に相当するBRD 4 阻害活性を有する、[1]〜[12]のいずれかに記載の化合物。
[14]
単位剤形での治療有効量の[1]〜[13]のいずれかに記載の化合物、および1種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
[15]
治療有効量の[1]〜[13]のいずれかに記載の化合物、および癌に対して治療的に活性を有する別の薬物を含む、組合せ。
[16]
望ましくないBRD 4 活性と関連する疾患を治療する方法であって、それを必要としているヒトに、治療有効量の[1]〜[13]のいずれかに記載の化合物、そのN−オキシド、またはそれらのプロドラッグを投与することを含み、前記疾患が癌である、方法。
[17]
望ましくないBRD 4 活性と関連する疾患の治療のための医薬の製造における、[1]〜[13]のいずれかに記載の化合物の使用。
Claims (10)
- 式Iの化合物、その立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩:
[式中:
R1は、−NR5R 6 である[ここで、R 5およびR6は、それぞれ独立して、H、またはC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、およびC6〜C14アリールから選択される炭化水素であり(ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含む);R5およびR6は、それらが結合している1つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい];
R2は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、およびC6〜C14アリールから選択される炭化水素であり(ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含む);
R3は、ハロゲン、C1〜C8アルキル、ヒドロキシル、またはC1〜C8アルキルオキシであり、
nは、0、1、2または3である]。 - R1が、−NR5R6である[ここで、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、またはC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、およびC6〜C14アリールから選択される炭化水素であり(ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含む)]、請求項1に記載の化合物。
- R1がNH2である、請求項1に記載の化合物。
- R2が、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、およびC6〜C14アリールから選択される炭化水素である[ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含む]、請求項1に記載の化合物。
- R2が、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、およびC6〜C14アリールから選択される炭化水素である[ここで、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含む]、請求項1に記載の化合物。
- R2が、C6〜C14アリールである[ここで、前記アリールは、任意に置換されており、任意に1〜3個のヘテロ原子を含む]、請求項1に記載の化合物。
-
- 単位剤形での治療有効量の請求項1〜7のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および1種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1〜7のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および癌に対して治療的に活性を有する別の薬物を含む、医薬製品。
- 望ましくないBRD4活性と関連する疾患の治療のための医薬組成物であって、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、そのN−オキシドを含み、前記疾患が癌である、医薬組成物。
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