JP2021502342A - 癌処置のためのアデノシン経路阻害剤 - Google Patents

癌処置のためのアデノシン経路阻害剤 Download PDF

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Abstract

本明細書では、特に、アデノシン経路阻害剤を投与することにより、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体を発現し、任意に、上昇したレベルのＣＤ７３および／またはＰＤ−Ｌ１をさらに発現する対象における癌を処置する方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１１月６日に提出された米国出願第６２／５８２，２４６号に対する優先権を主張し、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
免疫療法の目標は、癌を根絶するために細胞傷害性Ｔ細胞応答を駆動することである。自己抗原に対する応答または過剰応答を防ぐために、ＰＤ１／２、ＣＴＬＡ４、およびアデノシンを含む複数の阻害チェックポイントシグナルが存在する。細胞外アデノシンであるプリンヌクレオシドは、複数の組織種の細胞表面に発現するエクトヌクレオチダーゼＣＤ７３およびＣＤ３９を介してアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）から変換することにより、急性炎症プロセス中に産生される。アデノシンは通常、標的細胞上の細胞外Ｇタンパク質共役型受容体に結合し、治癒を開始することにより、感染または虚血等の刺激に応答して宿主を過剰な損傷から保護するために、アップレギュレートされる。
当該技術分野では、効果的な癌処置が必要とされている。本明細書で提供される方法および組成物は、このおよび他の重要な目的に関する。
本明細書では、患者が、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体を有し、任意に、上昇したレベルのＣＤ７３および／または上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１を有する場合に、治療有効量のアデノシン経路阻害剤を投与することにより、患者における癌を処置する方法が提供される。本明細書では、患者が、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体およびＣＤ７３の両方を有している場合に、治療有効量のアデノシン経路阻害剤を投与することにより、患者における癌を処置する方法が提供される。
本開示は、治療有効量のアデノシン経路阻害剤を患者に投与することにより、癌の処置を必要とする対象における癌を処置する方法であって、対象は、対照と比較して、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体を有する、方法を提供する。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、抗ＣＤ７３化合物、抗ＣＤ３９化合物、またはそれらの２つ以上の組み合わせである。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩＡ）、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。実施形態では、対象は、以前にＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象または抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、癌を処置する方法は、（ｉ）制御性Ｔ細胞の量と比較してＣＤ８陽性細胞を増加させる方法、（ｉｉ）腫瘍体積を減少させる方法、（ｉｉｉ）抗腫瘍免疫記憶を増強する方法、（ｉｖ）癌腫瘍を処置する方法、または（ｖ）前述のうちの２つ以上、である。実施形態では、癌は、肺癌、黒色腫、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎細胞癌、または前立腺癌である。実施形態では、対象は、癌を処置するために治療有効量の化学療法剤、治療有効量の抗ＣＤ７３抗体、またはそれらの組み合わせをさらに投与される。
本開示は、治療有効量のアデノシン経路阻害剤を対象に投与することにより、癌の処置を必要とする対象における癌を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、および（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＣＤ７３を有する、方法を提供する。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、抗ＣＤ７３化合物、抗ＣＤ３９化合物、またはそれらの２つ以上の組み合わせである。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩＡ）、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。実施形態では、対象は、以前にＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象または抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、癌を処置する方法は、（ｉ）制御性Ｔ細胞の量と比較してＣＤ８陽性細胞を増加させる方法、（ｉｉ）腫瘍体積を減少させる方法、（ｉｉｉ）抗腫瘍免疫記憶を増強する方法、（ｉｖ）癌腫瘍を処置する方法、または（ｖ）前述のうちの２つ以上、である。実施形態では、癌は、肺癌、黒色腫、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎細胞癌、または前立腺癌である。実施形態では、対象は、癌を処置するために治療有効量の化学療法剤、治療有効量の抗ＣＤ７３抗体、またはそれらの組み合わせをさらに投与される。
本開示は、治療有効量のアデノシン経路阻害剤を対象に投与することにより、癌の処置を必要とする対象における癌を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＣＤ７３、および（ｉｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１を有する、方法を提供する。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、抗ＣＤ７３化合物、抗ＣＤ３９化合物、またはそれらの２つ以上の組み合わせである。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩＡ）、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。実施形態では、対象は、以前にＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象または抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、癌を処置する方法は、（ｉ）制御性Ｔ細胞の量と比較してＣＤ８陽性細胞を増加させる方法、（ｉｉ）腫瘍体積を減少させる方法、（ｉｉｉ）抗腫瘍免疫記憶を増強する方法、（ｉｖ）癌腫瘍を処置する方法、または（ｖ）前述のうちの２つ以上、である。実施形態では、癌は、肺癌、黒色腫、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎細胞癌、または前立腺癌である。実施形態では、対象は、癌を処置するために治療有効量の化学療法剤、治療有効量の抗ＣＤ７３抗体、またはそれらの組み合わせをさらに投与される。
本開示は、治療有効量のアデノシン経路阻害剤を対象に投与することにより、癌の処置を必要とする対象における癌を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、および（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１を有する、方法を提供する。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、抗ＣＤ７３化合物、抗ＣＤ３９化合物、またはそれらの２つ以上の組み合わせである。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩＡ）、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。実施形態では、対象は、以前にＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象または抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、癌を処置する方法は、（ｉ）制御性Ｔ細胞の量と比較してＣＤ８陽性細胞を増加させる方法、（ｉｉ）腫瘍体積を減少させる方法、（ｉｉｉ）抗腫瘍免疫記憶を増強する方法、（ｉｖ）癌腫瘍を処置する方法、または（ｖ）前述のうちの２つ以上、である。実施形態では、癌は、肺癌、黒色腫、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎細胞癌、または前立腺癌である。実施形態では、対象は、癌を処置するために治療有効量の化学療法剤、治療有効量の抗ＣＤ７３抗体、またはそれらの組み合わせをさらに投与される。
本明細書では、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルを測定すること、および（ｉｉ）癌を処置するために治療有効量のアデノシン経路阻害剤を対象に投与することにより、対象における癌を処置する方法が提供される。実施形態では、対象における癌を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＣＤ７３レベルを測定することと、（ｉｉ）癌を処置するために治療有効量のアデノシン経路阻害剤を対象に投与することと、を含む。実施形態では、対象における癌を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベル、ＣＤ７３レベル、およびＰＤ−Ｌ１レベルを測定することと、（ｉｉ）癌を処置するために治療有効量のアデノシン経路阻害剤を対象に投与することと、を含む。実施形態では、対象における癌を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＰＤ−Ｌ１レベルを測定することと、（ｉｉ）癌を処置するために治療有効量のアデノシン経路阻害剤を対象に投与することと、を含む。実施形態では、生体試料は、腫瘍試料または血液試料である。実施形態では、対象は、以前にＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象または抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、抗ＣＤ７３化合物、抗ＣＤ３９化合物、またはそれらの２つ以上の組み合わせである。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩＡ）、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。実施形態では、癌を処置する方法は、（ｉ）制御性Ｔ細胞の量と比較してＣＤ８陽性細胞を増加させる方法、（ｉｉ）腫瘍体積を減少させる方法、（ｉｉｉ）抗腫瘍免疫記憶を増強する方法、（ｉｖ）癌腫瘍を処置する方法、または（ｖ）前述のうちの２つ以上、である。実施形態では、癌は、肺癌、黒色腫、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎細胞癌、または前立腺癌である。実施形態では、対象は、癌を処置するために治療有効量の化学療法剤、治療有効量の抗ＣＤ７３抗体、またはそれらの組み合わせをさらに投与される。
本明細書では、アデノシン経路阻害剤に応答する対象を同定する方法であって、該方法は、（ｉ）患者から生体試料を取得することと、（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルを測定することと、を含み、アデノシンＡ２Ａ受容体レベルが対照と比較した場合に上昇している場合、対象は、アデノシン経路阻害剤に応答すると同定される、方法が提供される。実施形態では、アデノシン経路阻害剤に応答する対象を同定する方法は、（ｉ）患者から生体試料を取得することと、（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＣＤ７３レベルを測定することと、を含み、アデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＣＤ７３レベルが、対照と比較して上昇している場合、対象は、アデノシン経路阻害剤に応答すると同定される。実施形態では、アデノシン経路阻害剤に応答する対象を同定する方法は、（ｉ）患者から生体試料を取得することと、（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベル、ＣＤ７３レベル、およびＰＤ−Ｌ１レベルを測定することと、を含み、アデノシンＡ２Ａ受容体レベル、ＣＤ７３レベル、およびＰＤ−Ｌ１レベルが、対照と比較して上昇している場合、対象は、アデノシン経路阻害剤に応答すると同定される。実施形態では、アデノシン経路阻害剤に応答する対象を同定する方法は、（ｉ）患者から生体試料を取得することと、（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＰＤ−Ｌ１レベルを測定することと、を含み、アデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＰＤ−Ｌ１レベルが対照と比較して上昇している場合、対象は、アデノシン経路阻害剤に応答すると同定される。実施形態では、生体試料は、腫瘍試料または血液試料である。実施形態では、対象は、以前にＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、抗ＣＤ７３化合物、抗ＣＤ３９化合物、またはそれらの２つ以上の組み合わせである。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩＡ）、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。実施形態では、対象は癌を有する。実施形態では、癌は、肺癌、黒色腫、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎細胞癌、または前立腺癌である。
本明細書では、アデノシン経路阻害剤で処置する対象を選択する方法であって、該方法は、（ｉ）患者から生体試料を取得することと、（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルを測定することと、を含み、アデノシンＡ２Ａ受容体レベルが対照と比較して上昇している場合、対象は、アデノシン経路阻害剤での処置のために選択される、方法が提供される。実施形態では、方法は、癌を処置するために治療有効量のアデノシン経路阻害剤を投与することをさらに含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤で処置する対象を選択する方法は、（ｉ）患者から生体試料を取得することと、（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＣＤ７３レベルを測定することと、を含み、アデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＣＤ７３レベルが、対照と比較して上昇している場合、対象は、アデノシン経路阻害剤での処置のために選択される。実施形態では、方法は、癌を処置するために治療有効量のアデノシン経路阻害剤を投与することをさらに含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤で処置する対象を選択する方法は、（ｉ）患者から生体試料を取得することと、（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベル、ＣＤ７３レベル、およびＰＤ−Ｌ１レベルを測定することと、を含み、アデノシンＡ２Ａ受容体レベル、ＣＤ７３レベル、およびＰＤ−Ｌ１レベルが、対照と比較して上昇している場合、対象は、アデノシン経路阻害剤での処置のために選択される。実施形態では、方法は、癌を処置するために治療有効量のアデノシン経路阻害剤を投与することをさらに含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤で処置する対象を選択する方法は、（ｉ）患者から生体試料を取得することと、（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＰＤ−Ｌ１レベルを測定することと、を含み、対照と比較してアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＰＤ−Ｌ１レベルが上昇している場合、対象は、アデノシン経路阻害剤での処置のために選択される。実施形態では、方法は、癌を処置するために治療有効量のアデノシン経路阻害剤を投与することをさらに含む。実施形態では、生体試料は、腫瘍試料または血液試料である。実施形態では、対象は、以前にＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象または抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、抗ＣＤ７３化合物、抗ＣＤ３９化合物、またはそれらの２つ以上の組み合わせである。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩＡ）、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。実施形態では、対象は癌を有する。実施形態では、癌は、肺癌、黒色腫、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎細胞癌、または前立腺癌である。実施形態では、方法は、癌を処置するために治療有効量の化学療法剤、治療有効量の抗ＣＤ７３抗体、またはそれらの組み合わせを投与することをさらに含む。
本明細書では、（ｉ）患者から生体試料を取得すること、および（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルを測定することにより、癌患者が、高いアデノシンＡ２Ａ受容体レベルを発現するかどうかを決定する方法が提供される。方法は、治療有効量のアデノシン経路阻害剤を投与することをさらに含み得る。本明細書では、（ｉ）患者から生体試料を取得すること、および（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＣＤ７３レベルを測定することにより、癌患者が、高いアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよび高いＣＤ７３レベルを発現するかどうかを決定する方法が提供される。方法は、治療有効量のアデノシン経路阻害剤を投与することをさらに含み得る。本明細書では、（ｉ）患者から生体試料を取得すること、および（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベル、ＣＤ７３レベル、およびＰＤ−Ｌ１レベルを測定することにより、癌患者が、高いアデノシンＡ２Ａ受容体レベル、高いＣＤ７３レベル、および高ＰＤ−Ｌ１レベルを発現するかどうかを決定する方法が提供される。方法は、治療有効量のアデノシン経路阻害剤を投与することをさらに含み得る。本明細書では、（ｉ）患者から生体試料を取得すること、および（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＰＤ−Ｌ１レベルを測定することにより、癌患者が高いアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよび高いＰＤ−Ｌ１レベルを発現するかどうかを決定する方法が提供される。方法は、治療有効量のアデノシン経路阻害剤を投与することをさらに含み得る。実施形態では、生体試料は、腫瘍試料または血液試料である。実施形態では、対象は、以前にＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象または抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、抗ＣＤ７３化合物、抗ＣＤ３９化合物、またはそれらの２つ以上の組み合わせである。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩ）の化合物もしくは医薬式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩＡ）、式（ＩＩＩＢ）、またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、対象は癌を有する。実施形態では、癌は、肺癌、黒色腫、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎細胞癌、または前立腺癌である。
本開示のこれらおよび他の実施形態は、本明細書でより詳細に提供される。
ＰＤ−１経路阻害剤での処置に対してナイーブであった患者、抗ＰＤ−１難治性であった患者、および式（ＩＩＩ）の化合物による処置前に抗ＰＤ−１抵抗性であった患者における、アデノシンＡ２Ａ受容体発現レベル（図１Ａ）、ＣＤ７３発現レベル（図１Ｂ）、およびＣＤ３９発現レベル（図１Ｃ）を示す。 ＰＤ−１経路阻害剤での処置に対してナイーブであった患者、抗ＰＤ−１難治性であった患者、および式（ＩＩＩ）の化合物による処置前に抗ＰＤ−１抵抗性であった患者における、アデノシンＡ２Ａ受容体発現レベル（図１Ａ）、ＣＤ７３発現レベル（図１Ｂ）、およびＣＤ３９発現レベル（図１Ｃ）を示す。 ＰＤ−１経路阻害剤での処置に対してナイーブであった患者、抗ＰＤ−１難治性であった患者、および式（ＩＩＩ）の化合物による処置前に抗ＰＤ−１抵抗性であった患者における、アデノシンＡ２Ａ受容体発現レベル（図１Ａ）、ＣＤ７３発現レベル（図１Ｂ）、およびＣＤ３９発現レベル（図１Ｃ）を示す。 式（ＩＩＩ）の化合物による処置前に腎細胞癌（ＲＣＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および他の癌（膀胱癌、結腸直腸癌、トリプルネガティブ乳癌、黒色腫、および前立腺癌を含む）を有していた患者における、アデノシンＡ２Ａ受容体発現レベル（図２Ａ）、ＣＤ７３発現レベル（図３Ｂ）、およびＣＤ３９発現レベル（図２Ｃ）を示す。 式（ＩＩＩ）の化合物による処置前に腎細胞癌（ＲＣＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および他の癌（膀胱癌、結腸直腸癌、トリプルネガティブ乳癌、黒色腫、および前立腺癌を含む）を有していた患者における、アデノシンＡ２Ａ受容体発現レベル（図２Ａ）、ＣＤ７３発現レベル（図３Ｂ）、およびＣＤ３９発現レベル（図２Ｃ）を示す。 式（ＩＩＩ）の化合物による処置前に腎細胞癌（ＲＣＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および他の癌（膀胱癌、結腸直腸癌、トリプルネガティブ乳癌、黒色腫、および前立腺癌を含む）を有していた患者における、アデノシンＡ２Ａ受容体発現レベル（図２Ａ）、ＣＤ７３発現レベル（図３Ｂ）、およびＣＤ３９発現レベル（図２Ｃ）を示す。 低レベルのアデノシンＡ２Ａ受容体を発現している患者および高レベルのアデノシンＡ２Ａ受容体を発現している患者における、式（ＩＩＩ）の化合物による処置に対する腫瘍応答を示すグラフである。ＲＮＡを処置前の腫瘍試料から抽出し、本明細書に記載の値を達成するためにＮａｎｏｓｔｒｉｎｇを行った。疾患制御率は、低レベルのアデノシンＡ２Ａ受容体を発現した患者１１人のうち０人であり、高レベルのアデノシンＡ２Ａ受容体を発現した患者２６人のうち９人であった。客観的奏効率（ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅ）は、低レベルのアデノシンＡ２Ａ受容体を発現した患者１１人のうち０人であり、高レベルのアデノシンＡ２Ａ受容体を発現した患者２６人のうち１人であった。グラフは平均＋／−標準偏差を示す。 低レベルのＣＤ７３を発現している患者および高レベルのＣＤ７３を発現している患者における、式（ＩＩＩ）の化合物による処置に対する腫瘍応答を示すグラフである。ＲＮＡを処置前の腫瘍試料から抽出し、本明細書に記載の値を達成するためにＮａｎｏｓｔｒｉｎｇを行った。疾患制御率は、低レベルのＣＤ７３を発現した患者９人のうち１人であり、高レベルのＣＤ７３を発現した患者２８人のうち８人であった。客観的奏効率は、低レベルのＣＤ７３を発現した患者９人のうち０人であり、高レベルのＣＤ７３を発現した患者２８人のうち１人であった。グラフは平均＋／−標準偏差を示す。 低レベルのアデノシンＡ２Ａ受容体および／またはＣＤ７３を発現している患者ならびに高レベルのアデノシンＡ２Ａ受容体およびＣＤ７３の両方を発現している患者における、式（ＩＩＩ）の化合物による処置に対する腫瘍応答を示すグラフである。ＲＮＡを処置前の腫瘍試料から抽出し、本明細書に記載の値を達成するためにＮａｎｏｓｔｒｉｎｇを行った。疾患抑制率は、低レベルのアデノシンＡ２Ａ受容体および／またはＣＤ７３を発現した患者２１人のうち８人であり、高レベルのアデノシンＡ２Ａ受容体とＣＤ７３の両方を発現した患者１６のうち１人であった。客観的奏効率は、低レベルのアデノシンＡ２Ａ受容体および／またはＣＤ７３を発現した患者２１人のうち１人であり、高レベルのアデノシンＡ２Ａ受容体およびＣＤ７３の両方を発現した患者１６人のうち０人であった。グラフは平均＋／−標準偏差を示す。 低レベルのＰＤ−Ｌ１ ｍＲＮＡを発現している患者および高レベルのＰＤ−Ｌ１ ｍＲＮＡを発現している患者における、式（ＩＩＩ）の化合物による処置に対する腫瘍応答を示すグラフである。ＲＮＡを処置前の腫瘍試料から抽出し、本明細書に記載の値を達成するためにＮａｎｏｓｔｒｉｎｇを行った。疾患制御率は、低レベルのＰＤ−Ｌ１ ｍＲＮＡを発現した患者１７人のうち３人であり、高レベルのＰＤ−Ｌ１ ｍＲＮＡを発現した患者２０人のうち６人であった。客観的奏効率は、低レベルのＰＤ−Ｌ１ ｍＲＮＡを発現した患者１７人のうち０人であり、高レベルのＰＤ−Ｌ１ ｍＲＮＡを発現した患者２０人のうち１人であった。グラフは平均＋／−標準偏差を示す。 低いレベルのＰＤ−Ｌ１を有する患者および高いレベルのＰＤ−Ｌ１を有する患者における、式（ＩＩＩ）の化合物による処置に対する腫瘍応答を示すグラフである。ＰＤ−Ｌ１を検出するＳＰ１４２抗体を使用した免疫組織化学により、免疫細胞のＰＤ−Ｌ１染色を決定した。疾患制御率は、低レベルのＰＤ−Ｌ１を発現した患者２４人のうち７人であり、高レベルのＰＤ−Ｌ１を発現した患者１３人のうち２人であった。客観的奏効率は、低レベルのＰＤ−Ｌ１を発現した患者２４人のうち０人であり、高レベルのＰＤ−Ｌ１を発現した患者１３人のうち１人であった。グラフは平均＋／−標準偏差を示す。 処置前生検と比較した処置中生検でのＮａｎｏｓｔｒｉｎｇによる免疫組織化学および遺伝子発現（すなわちｍＲＮＡ）のｌｏｇ２倍率変化を示し、式（ＩＩＩ）の化合物で処置されたＣＤ７３高腫瘍で観察された薬力学的変化を同定している。図８Ａは、式（ＩＩＩ）の化合物による処置後の低レベルおよび高レベルのＣＤ７３を発現している患者における、ＩＨＣによって測定されたＣＤ８浸潤を比較する（ｐ＝０．００５）。図８Ｂは、式（ＩＩＩ）の化合物による処置後の低レベルおよび高レベルのＣＤ７３を発現している患者における、ＩＨＣによって測定されたＰＤ−Ｌ１炎症性浸潤を比較する（ｐ＝０．１５）。図８Ｃは、式（ＩＩＩ）の化合物による処置後の低レベルおよび高レベルのＣＤ７３を発現している患者における、ＣＸＣＬ９（ケモカインＣＸＣモチーフリガンド９）遺伝子発現を比較する（ｐ＝０．０２）。図８Ｄは、式（ＩＩＩ）の化合物による処置後の低レベルおよび高レベルのＣＤ７３を発現している患者における、ＣＸＣＬ１０（ケモカインＣＸＣモチーフリガンド１０）遺伝子発現を比較する（ｐ＝０．０７）。図８Ｅは、式（ＩＩＩ）の化合物による処置後の低レベルおよび高レベルのＣＤ７３を発現している患者における、ＧＺＭＡ（グランザイムＡ）遺伝子発現を比較する（ｐ＝０．０７）。図８Ｆは、式（ＩＩＩ）の化合物による処置後の低レベルおよび高レベルのＣＤ７３を発現している患者における、ＧＺＭＢ（グランザイムＢ）遺伝子発現を比較する（ｐ＝０．０４）。図８Ｇは、式（ＩＩＩ）の化合物による処置後の低レベルおよび高レベルのＣＤ７３を発現している患者における、ＩＤＯ１（インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１）遺伝子発現を比較する（ｐ＝０．０１）。図８Ｈは、式（ＩＩＩ）の化合物による処置後の低レベルおよび高レベルのＣＤ７３を発現している患者における、ＬＡＧ３（リンパ球活性化遺伝子３）遺伝子発現を比較する（ｐ＝０．１６）。 処置前生検と比較した処置中生検でのＮａｎｏｓｔｒｉｎｇによる免疫組織化学および遺伝子発現（すなわちｍＲＮＡ）のｌｏｇ２倍率変化を示し、式（ＩＩＩ）の化合物で処置されたＣＤ７３高腫瘍で観察された薬力学的変化を同定している。図８Ａは、式（ＩＩＩ）の化合物による処置後の低レベルおよび高レベルのＣＤ７３を発現している患者における、ＩＨＣによって測定されたＣＤ８浸潤を比較する（ｐ＝０．００５）。図８Ｂは、式（ＩＩＩ）の化合物による処置後の低レベルおよび高レベルのＣＤ７３を発現している患者における、ＩＨＣによって測定されたＰＤ−Ｌ１炎症性浸潤を比較する（ｐ＝０．１５）。図８Ｃは、式（ＩＩＩ）の化合物による処置後の低レベルおよび高レベルのＣＤ７３を発現している患者における、ＣＸＣＬ９（ケモカインＣＸＣモチーフリガンド９）遺伝子発現を比較する（ｐ＝０．０２）。図８Ｄは、式（ＩＩＩ）の化合物による処置後の低レベルおよび高レベルのＣＤ７３を発現している患者における、ＣＸＣＬ１０（ケモカインＣＸＣモチーフリガンド１０）遺伝子発現を比較する（ｐ＝０．０７）。図８Ｅは、式（ＩＩＩ）の化合物による処置後の低レベルおよび高レベルのＣＤ７３を発現している患者における、ＧＺＭＡ（グランザイムＡ）遺伝子発現を比較する（ｐ＝０．０７）。図８Ｆは、式（ＩＩＩ）の化合物による処置後の低レベルおよび高レベルのＣＤ７３を発現している患者における、ＧＺＭＢ（グランザイムＢ）遺伝子発現を比較する（ｐ＝０．０４）。図８Ｇは、式（ＩＩＩ）の化合物による処置後の低レベルおよび高レベルのＣＤ７３を発現している患者における、ＩＤＯ１（インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１）遺伝子発現を比較する（ｐ＝０．０１）。図８Ｈは、式（ＩＩＩ）の化合物による処置後の低レベルおよび高レベルのＣＤ７３を発現している患者における、ＬＡＧ３（リンパ球活性化遺伝子３）遺伝子発現を比較する（ｐ＝０．１６）。 処置前生検と比較した処置中生検でのＮａｎｏｓｔｒｉｎｇによる免疫組織化学および遺伝子発現（すなわちｍＲＮＡ）のｌｏｇ２倍率変化を示し、式（ＩＩＩ）の化合物で処置されたＣＤ７３高腫瘍で観察された薬力学的変化を同定している。図８Ａは、式（ＩＩＩ）の化合物による処置後の低レベルおよび高レベルのＣＤ７３を発現している患者における、ＩＨＣによって測定されたＣＤ８浸潤を比較する（ｐ＝０．００５）。図８Ｂは、式（ＩＩＩ）の化合物による処置後の低レベルおよび高レベルのＣＤ７３を発現している患者における、ＩＨＣによって測定されたＰＤ−Ｌ１炎症性浸潤を比較する（ｐ＝０．１５）。図８Ｃは、式（ＩＩＩ）の化合物による処置後の低レベルおよび高レベルのＣＤ７３を発現している患者における、ＣＸＣＬ９（ケモカインＣＸＣモチーフリガンド９）遺伝子発現を比較する（ｐ＝０．０２）。図８Ｄは、式（ＩＩＩ）の化合物による処置後の低レベルおよび高レベルのＣＤ７３を発現している患者における、ＣＸＣＬ１０（ケモカインＣＸＣモチーフリガンド１０）遺伝子発現を比較する（ｐ＝０．０７）。図８Ｅは、式（ＩＩＩ）の化合物による処置後の低レベルおよび高レベルのＣＤ７３を発現している患者における、ＧＺＭＡ（グランザイムＡ）遺伝子発現を比較する（ｐ＝０．０７）。図８Ｆは、式（ＩＩＩ）の化合物による処置後の低レベルおよび高レベルのＣＤ７３を発現している患者における、ＧＺＭＢ（グランザイムＢ）遺伝子発現を比較する（ｐ＝０．０４）。図８Ｇは、式（ＩＩＩ）の化合物による処置後の低レベルおよび高レベルのＣＤ７３を発現している患者における、ＩＤＯ１（インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１）遺伝子発現を比較する（ｐ＝０．０１）。図８Ｈは、式（ＩＩＩ）の化合物による処置後の低レベルおよび高レベルのＣＤ７３を発現している患者における、ＬＡＧ３（リンパ球活性化遺伝子３）遺伝子発現を比較する（ｐ＝０．１６）。
定義
本書で使用されている項目の見出しは、組織化の目的のためであり、記載されている主題を限定するものとして解釈されるべきではない。特許、特許出願、論説、書籍、マニュアル、および論文を含むがこれらに限定されない、本出願で引用されている全ての文書または文書の一部は、参照によりその目的が全て明示的に組み込まれている。
「疾患制御率」とは、腫瘍サイズまたは体積が減少した患者、腫瘍サイズまたは体積の変化がない患者、評価される標的腫瘍病変の最長寸法の合計で２０％未満の腫瘍増殖が確認された患者を指す。
「客観的奏効率」とは、評価される標的腫瘍病変の最長寸法の合計で３０％以上の減少を有する患者を意味する。
「部分的応答」は、（例えば、評価される標的腫瘍病変の最長寸法の合計で）腫瘍サイズまたは体積の少なくとも３０％の減少を指す。
「アデノシンＡ２Ａ受容体」または「Ａ２Ａ受容体」または「Ａ２Ａアデノシン受容体」という用語は、ＡＤＯＲＡ２Ａタンパク質活性を維持する（例えば、ＡＤＯＲＡ２Ａと比較して、少なくとも５０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以内の活性）、アデノシンＡ２Ａ受容体（ＡＤＯＲＡ２Ａ）の任意の組換え体または天然に存在する形態、またはそれらのバリアントもしくはホモログを含む。いくつかの態様では、バリアントまたはホモログは、天然に存在するＡＤＯＲＡ２Ａポリペプチドと比較して、配列の全体または配列の一部（例えば、５０、１００、１５０または２００個の連続したアミノ酸部分）にわたって、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有する。実施形態では、ＡＤＯＲＡ２Ａは、ＮＣＢＩ配列参照ＧＩ：５９２１９９２によって同定されるタンパク質、そのホモログまたは機能的断片である。
「アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト」または「Ａ２Ａ受容体アンタゴニスト」は、対照と比較して、アデノシンＡ２Ａ受容体の発現または活性レベルを検出可能に低下させることができる物質を指す。Ａ２Ａ受容体の阻害された発現または活性は、対照のものより１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ未満であり得る。特定の場合において、阻害は、対照と比較して、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、またはそれより大きい。「アンタゴニスト」は、例えば、結合し、部分的もしくは完全に刺激を遮断し、活性化を減少し、防止し、もしくは遅延させ、またはＡ２Ａ活性に必要なシグナル伝達、遺伝子発現、もしくは酵素活性を不活性化、脱感作し、もしくはダウンレギュレートすることにより、Ａ２Ａ受容体を阻害する化合物または小分子である。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、化合物または小分子である。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、抗体である。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩＡ）、式（ＩＩＩＢ）の化合物、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
「式（Ｉ）の化合物」は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであり、以下の構造を有する化合物を指す：
Figure 2021502342
 式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書で定義した通りである。
「式（ＩＩ）の化合物」は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであり、以下の構造を有する化合物を指す：
Figure 2021502342
 式中、置換基Ｒ１、Ｒ６、Ｒ６．１、およびＲ６．２は、本明細書で定義した通りである。
ＣＰＩ−４４４としても既知である「式（ＩＩＩ）の化合物」は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであり、以下の構造を有する化合物を指す：
Figure 2021502342
 実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）および（ＩＩＩＢ）の化合物の混合物である。
「式（ＩＩＩＡ）の化合物」は、以下の構造を有する化合物を指す：
Figure 2021502342
「式（ＩＩＩＢ）の化合物」は、以下の構造を有する化合物を指す：
Figure 2021502342
本明細書で言及される「アデノシンＡ２Ａ受容体レベル」は、腫瘍によって発現されるアデノシンＡ２Ａ受容体のレベルである。レベルは、生体試料中の遺伝子、ｍＲＮＡ、またはタンパク質によって測定し得る。
本明細書で言及する「上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体」は、対照と比較した場合に対象における腫瘍によって発現された上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子である。アデノシンＡ２Ａ受容体レベルは、対象から得られた腫瘍試料（例えば、切除、生検）または血液試料（例えば、末梢血）等の生体試料から測定し得る。腫瘍は、原発性腫瘍または転移性腫瘍であり得る。本明細書で提供される腫瘍は、癌細胞および非癌細胞を含む細胞塊である。腫瘍の一部を形成する非癌細胞は、間質細胞および免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、樹状細胞、Ｂ細胞、マクロファージ）であり得る。したがって、上昇したレベルのアデノシンは、非癌細胞（例えば、間質細胞）または癌細胞（例えば、悪性Ｔ細胞）によって発現され得る。この用語は本明細書でさらに定義される。
本明細書で提供される「アデノシン経路阻害剤」は、対照と比較して、アデノシンシグナル伝達経路の発現または活性レベルを検出可能に低下させることができる物質を指す。アデノシンシグナル伝達経路の阻害された発現または活性は、対照のものより１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ未満であり得る。特定の場合では、阻害は、対照と比較して、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、またはそれより大きい。「阻害剤」は、例えば、結合し、部分的もしくは完全にアデノシンシグナル伝達経路の刺激を遮断し、アデノシンシグナル伝達経路の活性化を減少し、防止し、もしくは遅延させ、またはアデノシンシグナル伝達経路のシグナル伝達、遺伝子発現、もしくは酵素活性を不活性化、脱感作し、もしくはダウンレギュレートすることにより、アデノシンシグナル伝達経路を阻害する化合物または小分子である。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンの活性または発現を阻害する。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、化合物または小分子である。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗体である。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ７３化合物である。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ３９化合物である。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ７３化合物および抗ＣＤ３９化合物を含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストおよび抗ＣＤ７３化合物を含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストおよび抗ＣＤ３９化合物を含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、抗ＣＤ７３化合物、および抗ＣＤ３９化合物を含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシン受容体アンタゴニストである。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩＡ）、式（ＩＩＩＢ）の化合物、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
「アデノシン経路阻害剤に応答する対象」は、アデノシン経路阻害剤が投与されたときに処置に応答する対象を指す。「応答する」および「応答」とは、（ｉ）対象が、ＣＤ８＋細胞浸潤、Ｔ細胞活性化、インターフェロンγ経路遺伝子発現、およびＴ細胞クローン増殖のうちの１つ以上のベースラインを超える増加を有すること、（ｉｉ）癌性腫瘍サイズまたは体積が、時間の経過とともに大きくならないこと、（ｉｉｉ）癌性腫瘍サイズまたは体積が時間とともに減少すること、（ｉｖ）癌性腫瘍が転移しないこと、または（ｖ）前述の２つ以上の組み合わせを示す。実施形態では、アデノシン経路阻害剤に応答する対象は、ＣＤ８＋細胞浸潤、Ｔ細胞活性化、インターフェロン−γ経路遺伝子発現、Ｔ細胞クローン増殖、またはそれらの組み合わせのうちの１つ以上のベースラインを超える増加を有し、そのような増加は、ベースラインまたは対照に対して、少なくとも１．５倍、もしくは少なくとも２倍、または少なくとも２．５倍である。実施形態では、アデノシン経路阻害剤に応答する対象は、ベースラインまたは対照と比較して、処置後に腫瘍サイズまたは体積の低減（すなわち、減少）を示す。実施形態では、アデノシン経路阻害剤に応答する対象は、ベースラインまたは対照と比較して、処置後に腫瘍サイズまたは体積の少なくとも５％の減少を示す。実施形態では、アデノシン経路阻害剤に応答する対象は、ベースラインまたは対照と比較して、処置後に腫瘍サイズまたは体積の少なくとも１０％の減少を示す。実施形態では、アデノシン経路阻害剤に応答する対象は、ベースラインまたは対照と比較して、処置後に腫瘍サイズまたは体積の少なくとも２０％の減少を示す。実施形態では、アデノシン経路阻害剤に応答する対象は、ベースラインまたは対照と比較して、処置後に腫瘍サイズまたは体積の少なくとも２５％の減少を示す。実施形態では、アデノシン経路阻害剤に応答する対象は、ベースラインまたは対照と比較して、処置後に腫瘍サイズまたは体積の少なくとも３０％の減少を示す。実施形態では、アデノシン経路阻害剤に応答する対象は、ベースラインまたは対照と比較して、処置後に腫瘍サイズまたは体積の少なくとも３５％の減少を示す。実施形態では、アデノシン経路阻害剤に応答する対象は、ベースラインまたは対照と比較して、処置後に腫瘍サイズまたは体積の少なくとも４０％の減少を示す。実施形態では、アデノシン経路阻害剤に応答する対象は、ベースラインまたは対照と比較して、処置後に腫瘍サイズまたは体積の少なくとも４５％の減少を示す。実施形態では、アデノシン経路阻害剤に応答する対象は、ベースラインまたは対照と比較して、処置後に腫瘍サイズまたは体積の少なくとも５０％の減少を示す。実施形態では、アデノシン経路阻害剤に応答する対象は、ベースラインまたは対照と比較して、処置後に腫瘍サイズまたは体積の少なくとも５５％の減少を示す。実施形態では、アデノシン経路阻害剤に応答する対象は、ベースラインまたは対照と比較して、処置後に腫瘍サイズまたは体積の少なくとも６０％の減少を示す。
本明細書で言及される「ＣＤ７３タンパク質」または「ＣＤ７３抗原」は、ＣＤ７３ヌクレオチダーゼ活性を維持する（例えば、ＣＤ７３と比較して、少なくとも５０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以内の活性）、５’−ヌクレオチダーゼ（５’−ＮＴ）もしくはエクト−５ヌクレオチダーゼとしても既知である分化抗原群７３（ＣＤ７３）の任意の組換え体または天然に存在する形態、またはそれらのバリアントもしくはホモログを含む。いくつかの態様では、バリアントまたはホモログは、天然に存在するＣＤ７３タンパク質と比較して、配列の全体または配列の一部（例えば、５０、１００、１５０または２００個の連続したアミノ酸部分）にわたって、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有する。実施形態では、ＣＤ７３タンパク質は、ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号２１５８９によって同定されるタンパク質、またはそれに対して実質的な同一性を有するバリアントもしくはホモログと実質的に同一である。実施形態では、ＣＤ７３タンパク質は、ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｑ６１５０３によって同定されるタンパク質、またはそれに対して実質的な同一性を有するバリアントもしくはホモログと実質的に同一である。
本明細書で言及される「ＣＤ７３レベル」は、腫瘍によって発現されるＣＤ７３のレベルである。
本明細書で言及される「上昇したレベルのＣＤ７３」は、対照と比較したときに、対象における腫瘍によって発現された上昇したレベルのＣＤ７３（例えば、ｍＲＮＡ、タンパク質）である。ＣＤ７３レベルは、対象から得られた腫瘍試料（例えば、切除、生検）または血液試料（例えば、末梢血）等の生体試料から測定し得る。腫瘍は、原発性腫瘍または転移性であり得る。本明細書で提供される腫瘍は、癌細胞および非癌細胞を含む細胞塊である。腫瘍の一部を形成する非癌細胞は、間質細胞および免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、樹状細胞、Ｂ細胞、マクロファージ）であり得る。したがって、上昇したレベルのＣＤ７３は、非癌細胞（例えば、間質細胞）または癌細胞（例えば、悪性Ｔ細胞）によって発現され得る。この用語は本明細書でさらに定義される。
「抗ＣＤ７３化合物」とは、ＣＤ７３に結合するか、またはその他ではＣＤ７３がアデノシン経路において正常な機能を発揮する能力を阻害することができる、任意の化合物（例えば、小分子、ペプチド、タンパク質、抗体）を指す。実施形態では、抗ＣＤ７３化合物は、抗ＣＤ７３抗体である。例示的な抗ＣＤ７３抗体には、１Ｅ９抗体、ＩｇＧ１抗体、ヒト化１Ｅ９抗体、ヒト化ＩｇＧ１抗体等が含まれる。
「抗ＣＤ３９化合物」とは、ＣＤ３９に結合するか、またはその他ではＣＤ３９がアデノシン経路において正常な機能を発揮する能力を阻害することができる、任意の化合物（例えば、小分子、ペプチド、タンパク質、抗体）を指す。実施形態では、抗ＣＤ３９化合物は、抗ＣＤ３９抗体である。
本明細書で言及される「ＰＤ−１タンパク質」または「ＰＤ−１」は、ＰＤ−１タンパク質活性を維持する（例えば、ＰＤ−１タンパク質と比較して、少なくとも５０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以内の活性）、分化抗原群２７９（ＣＤ２７９）としても既知であるプログラム細胞死（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ）タンパク質１（ＰＤ−１）の任意の組換え体または天然に存在する形態、またはそれらのバリアントもしくはホモログを含む。いくつかの態様では、バリアントまたはホモログは、天然に存在するＰＤ−１タンパク質と比較して、配列の全体または配列の一部（例えば、５０、１００、１５０または２００個の連続したアミノ酸部分）にわたって、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有する。実施形態では、ＰＤ−１タンパク質は、ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｑ１５１１６によって同定されるタンパク質、またはそれに対して実質的な同一性を有するバリアントもしくはホモログと実質的に同一である。実施形態では、ＰＤ−１タンパク質は、ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｑ０２２４２によって同定されるタンパク質、またはそれに対して実質的な同一性を有するバリアントもしくはホモログと実質的に同一である。
本明細書で言及される「ＰＤ−Ｌ１タンパク質」または「ＰＤ−Ｌ１」は、ＰＤ−Ｌ１タンパク質活性を維持する（例えば、ＰＤ−Ｌ１タンパク質と比較して、少なくとも５０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％以内の活性）、分化抗原群２７４（ＣＤ２７４）としても既知であるプログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）の任意の組換え体または天然に存在する形態、またはそれらのバリアントもしくはホモログを含む。いくつかの態様では、バリアントまたはホモログは、天然に存在するＰＤ−Ｌ１タンパク質と比較して、配列の全体または配列の一部（例えば、５０、１００、１５０または２００個の連続したアミノ酸部分）にわたって、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有する。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１タンパク質は、ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｑ９ＮＺＱ７によって同定されるタンパク質、またはそれに対して実質的な同一性を有するバリアントもしくはホモログと実質的に同一である。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１タンパク質は、ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｑ９ＥＰ７３によって同定されるタンパク質、またはそれに対して実質的な同一性を有するバリアントもしくはホモログと実質的に同一である。
本明細書で提供される「ＰＤ−１経路阻害剤」は、対照と比較して、ＰＤ−１シグナル伝達経路の発現または活性レベルを検出可能に低下させることができる物質を指す。ＰＤ−１シグナル伝達経路の阻害された発現または活性は、対照のものよりも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ未満であり得る。特定の場合では、阻害は、対照と比較して、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、またはそれ以上である。「阻害剤」は、例えば、結合し、部分的もしくは完全にＰＤ−１経路の刺激を遮断し、ＰＤ−１経路の活性化を減少し、防止し、もしくは遅延させ、またはＰＤ−１経路のシグナル伝達、遺伝子発現、もしくは酵素活性を不活性化し、脱感作し、もしくはダウンレギュレートすることにより、ＰＤ−１シグナル伝達経路を阻害する化合物または小分子である。実施形態では、ＰＤ−１経路阻害剤は、ＰＤ−１の活性または発現を阻害する。実施形態では、ＰＤ−１経路阻害剤は、化合物または小分子である。実施形態では、ＰＤ−１経路阻害剤は、抗体である。
実施形態では、ＰＤ−１経路阻害剤は、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤またはＰＤ−１阻害剤である。本明細書で提供されるＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＰＤ−１の刺激を少なくとも一部、部分的に、もしくは完全に遮断し、ＰＤ−１の活性化を低減し、防止し、もしくは遅延させ、またはＰＤ−１のシグナル伝達を不活性化し、脱感作し、もしくはダウンレギュレートする物質である。本明細書で提供されるＰＤ−１阻害剤は、ＰＤ−１の刺激を少なくとも一部、部分的に、もしくは完全に遮断し、ＰＤ−１の活性化を低減し、防止し、もしくは遅延させ、またはＰＤ−１のシグナル伝達を不活性化し、脱感作し、もしくはダウンレギュレートする物質である。
タンパク質阻害剤（例えば、アデノシン経路阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤）相互作用に関して、「阻害剤（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」、「阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）」、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」等の用語は、阻害剤（例えば、アデノシン経路阻害剤、ＰＤ−１経路阻害剤）の不存在下で、タンパク質の活性または機能に対して、タンパク質の活性または機能に負の影響を及ぼすこと（例えば、低減すること）（例えば、Ａ２Ａ受容体、ＣＤ７３、ＰＤ−１タンパク質、またはＰＤ−Ｌ１タンパク質の活性を低減すること）を意味する。実施形態では、阻害とは、疾患または疾患（例えば癌）の症状の軽減を指す。したがって、阻害には、タンパク質（例えば、Ａ２Ａ受容体、ＣＤ７３、ＰＤ−１タンパク質、ＰＤ−Ｌ１タンパク質）の刺激を少なくとも一部、部分的に、もしくは完全に遮断すること、活性化を低減し、防止し、もしくは遅延させること、またはタンパク質（例えば、Ａ２Ａ受容体、ＣＤ７３、ＰＤ−１タンパク質、ＰＤ−Ｌ１タンパク質）のシグナル伝達もしくは酵素活性もしくは量を不活性化し、脱感作し、もしくはダウンレギュレートすることが含まれる。同様に、「阻害剤」は、活性（例えば、Ａ２Ａ受容体活性、ＣＤ７３活性、ＰＤ−１タンパク質活性、ＰＤ−Ｌ１タンパク質活性）を結合し、部分的にもしくは完全に遮断し、低減し、防止し、遅延させ、不活性化し、脱感作し、またはダウンレギュレートすることにより、Ａ２Ａ受容体またはＰＤ−１タンパク質またはＰＤ−Ｌ１タンパク質を阻害する化合物またはタンパク質である。
「以前にＰＤ−１経路阻害剤治療で処置された」とは、過去にＰＤ−１経路阻害剤治療で処置された対象、またはアデノシン経路阻害剤での処置の前にＰＤ−１経路阻害剤治療で処置された対象を指す。実施形態では、以前にＰＤ−１経路阻害剤治療で処置された対象は、以前にＰＤ−１阻害剤で処置されていた。実施形態では、以前にＰＤ−１経路阻害剤治療で処置された対象は、以前にＰＤ−Ｌ１阻害剤で処置されていた。実施形態では、以前にＰＤ−１経路阻害剤治療で処置された対象は、以前にＰＤ−１阻害剤およびＰＤ−Ｌ１阻害剤で処置されていた。実施形態では、ＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置された対象は、「抗ＰＤ−１難治性対象」または「難治性対象」であり、ＰＤ−１経路阻害剤治療は、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、またはそれらの組み合わせであった。実施形態では、ＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置された対象は、「抗ＰＤ−１抵抗性対象」または「抵抗性対象」であり、ＰＤ−１経路阻害剤治療は、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、またはそれらの組み合わせであった。実施形態では、対象は、以前のＰＤ−１経路阻害剤治療に応答し、ＰＤ−１経路阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、またはそれらの組み合わせであった。
「抗ＰＤ−１難治性対象」または「難治性対象」または「ＩＯ難治性対象」とは、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤による処置等のＰＤ−１経路阻害剤治療に応答しない癌患者を指す。一般的に、難治性対象は、ＰＤ−１経路阻害剤（例えば、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤）で１か月間、２か月間、または３か月間処置され、ＰＤ−１経路による処置に応答しなかった。態様では、抗ＰＤ−１難治性対象は、抗ＰＤ−Ｌ１難治性対象である。癌患者がＰＤ−１経路阻害剤治療に応答しない場合、患者は、対照と比較して、ＰＤ−１経路阻害剤の投与後に２０％未満の腫瘍サイズまたは体積の減少を示す。実施形態では、抗ＰＤ−１難治性対象は、対照と比較して、ＰＤ−１経路阻害剤の投与後に１０％未満の腫瘍サイズまたは体積の減少を示す。実施形態では、抗ＰＤ−１難治性対象は、対照と比較して、ＰＤ−１経路阻害剤の投与後に５％未満の腫瘍サイズまたは体積の減少を示す。実施形態では、抗ＰＤ−１難治性対象は、対照と比較して、ＰＤ−１経路阻害剤の投与後に１％未満の腫瘍サイズまたは体積の減少を示す。実施形態では、抗ＰＤ−１難治性対象は、対照と比較して、ＰＤ−１経路阻害剤の投与後に０．５％未満の腫瘍サイズまたは体積の減少を示す。実施形態では、抗ＰＤ−１難治性対象は、対照と比較して、ＰＤ−１経路阻害剤の投与後に０．１％未満の腫瘍サイズまたは体積の減少を示す。実施形態では、抗ＰＤ−１難治性対象は、対照と比較して、ＰＤ−１経路阻害剤の投与後に腫瘍サイズまたは体積の減少を示さない。実施形態では、抗ＰＤ−１難治性対象は、対照と比較して、ＰＤ−１経路阻害剤の投与後に腫瘍サイズまたは体積の増加を示す。
「抗ＰＤ−１抵抗性対象」または「抵抗性対象」または「ＩＯ抵抗性対象」は、最初はＰＤ−１経路阻害剤治療に応答するが、その後ＰＤ−１経路阻害剤治療（例えば、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤）に抵抗性になった癌患者を指す。「抵抗性対象」は、ＰＤ−１経路阻害剤治療で３か月間以上処置されている。「抗ＰＤ−１抵抗性対象」は、ＰＤ−１経路阻害剤治療からいくつかの利益を最初は示し、該利益は、（ｉ）ＣＤ８＋細胞浸潤、Ｔ細胞活性化、インターフェロンγ経路遺伝子発現、およびＴ細胞クローン増殖のうちの１つ以上のベースラインを超える増加、（ｉｉ）癌性腫瘍のサイズまたは体積が大きくならなかったこと、（ｉｉｉ）癌性腫瘍のサイズまたは体積が減少したこと、（ｉｖ）癌性腫瘍が転移しなかったこと、または（ｖ）前述の２つ以上の組み合わせであり得る。処置に対する利益を最初示した後、「抵抗性対象」は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤による処置等のＰＤ−１経路阻害剤治療に応答しなくなった。態様では、抗ＰＤ−１抵抗性対象は、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性対象である。癌患者がＰＤ−１経路阻害剤治療に応答しない場合、患者は、対照と比較して、ＰＤ−１経路阻害剤の投与後に２０％未満の腫瘍サイズまたは体積の減少を示す。したがって、実施形態では、抗ＰＤ−１抵抗性対象は、対照と比較して、ＰＤ−１経路阻害剤の投与後に２０％未満の腫瘍サイズまたは体積の減少を示す。実施形態では、抗ＰＤ−１抵抗性対象は、対照と比較して、ＰＤ−１経路阻害剤の投与後に１０％未満の腫瘍サイズまたは体積の減少を示す。実施形態では、抗ＰＤ−１抵抗性対象は、対照と比較して、ＰＤ−１経路阻害剤の投与後に５％未満の腫瘍サイズまたは体積の減少を示す。実施形態では、抗ＰＤ−１抵抗性対象は、対照と比較して、ＰＤ−１経路阻害剤の投与後に１％未満の腫瘍サイズまたは体積の減少を示す。実施形態では、抗ＰＤ−１抵抗性対象は、対照と比較して、ＰＤ−１経路阻害剤の投与後に０．５％未満の腫瘍サイズまたは体積の減少を示す。実施形態では、抗ＰＤ−１抵抗性対象は、対照と比較して、ＰＤ−１経路阻害剤の投与後に０．１％未満の腫瘍サイズまたは体積の減少を示す。実施形態では、抗ＰＤ−１抵抗性対象は、対照と比較して、ＰＤ−１経路阻害剤の投与後に腫瘍サイズまたは体積の減少を示さない。実施形態では、抗ＰＤ−１抵抗性対象は、対照と比較して、ＰＤ−１経路阻害剤の投与後に腫瘍サイズまたは体積の増加を示す。
「ＰＤ−１経路阻害剤治療に対してナイーブな対象」または「ＩＯナイーブ」とは、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されていない対象を指す。
「以前のＰＤ−１経路阻害剤治療に応答する対象」は、アデノシン経路阻害剤での処置の開始前にＰＤ−１経路阻害剤治療で処置されていた対象であって、ＰＤ−１経路阻害剤治療による処置に応答していた対象を指す。「応答する（ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ）」および「応答する（ｒｅｓｐｏｎｄ）」とは、（ｉ）時間経過とともに、癌性腫瘍のサイズまたは体積が大きくならなかったこと、（ｉｉｉ）時間経過とともに、癌性腫瘍のサイズまたは体積が減少したこと、（ｉｖ）癌性腫瘍が転移しなかったこと、または（ｖ）前述の２つ以上の組み合わせ示す。実施形態では、「以前のＰＤ−１経路阻害剤治療に応答する対象」は、ベースラインまたは対照と比較して、処置中／後に腫瘍サイズまたは体積の減少（ｄｅｃｒｅａｓｅ）（すなわち、減少（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ））を示した。実施形態では、以前のＰＤ−１経路阻害剤治療に応答する対象は、ベースラインまたは対照と比較して、処置中／後に少なくとも２０％または少なくとも２５％の腫瘍サイズまたは体積の減少を示した。実施形態では、以前のＰＤ−１経路阻害剤治療に応答する対象は、ベースラインまたは対照と比較して、処置中／後に少なくとも３０％または少なくとも３５％の腫瘍サイズまたは体積の減少を示した。実施形態では、以前のＰＤ−１経路阻害剤治療に応答する対象は、ベースラインまたは対照と比較して、処置中／後に少なくとも４０％または少なくとも４５％の腫瘍サイズまたは体積の減少を示した。実施形態では、以前のＰＤ−１経路阻害剤に応答する対象は、ベースラインまたは対照と比較して、処置中／後に少なくとも５０％または少なくとも６０％の腫瘍サイズまたは体積の減少を示した。
「生体試料」は、対象から採取された任意の生体試料を指す。生体試料としては、血液、血漿、血清、腫瘍、組織、細胞等が挙げられる。実施形態では、生体試料は、血液試料である。実施形態では、生体試料は、末梢血試料である。実施形態では、生体試料は、腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍から切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍から切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍由来の腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍由来の腫瘍生検試料である。生体試料は、当該技術分野で既知の方法によって対象から採取することができ、当該技術分野で既知の方法によって分析し得る。
「対照」試料または値は、試験試料との比較のための参照として、通常は既知の参照として役立つ試料を指す。例えば、試験試料は、所与の疾患（癌）を有することが疑われる患者から採取され、既知の癌患者または既知の正常（非疾患）個体由来の試料と比較し得る。対照はまた、同様の個体、例えば癌患者、または同様の医学的背景、同じ年齢、体重等の健康な個体の集団から収集された平均値を表し得る。対照値はまた、同じ個体から、例えば、初期に得られた試料から、疾患前にまたは処置前に得ることができる。当業者は、対照を任意の数のパラメーターの評価のために設計し得ることを認識するであろう。実施形態では、対照は陰性対照である。発現または浸潤レベルの検出に関するいくつかの実施形態等の実施形態では、対照は、対象集団（例えば、癌を有する）における、または健康なもしくは一般的な集団における、浸潤の平均的発現量（例えば、タンパク質またはｍＲＮＡ）（例えば、細胞集団中の細胞の数またはパーセンテージ）を含む。実施形態では、対照は、対象の数（ｎ）が５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、２５以上、５０以上、１００以上、１０００以上、５０００以上、または１００００以上である集団における平均的な量（例えば、浸潤細胞のパーセンテージもしくは数、または発現量）を含む。実施形態では、対照は標準対照である。実施形態では、対照は、抗ＰＤ−１抵抗性または抗ＰＤ−１難治性である癌対象の集団である。実施形態では、対照は、抗ＰＤ−１抵抗性または抗ＰＤ−１難治性である癌対象の集団由来の腫瘍試料である。実施形態では、対照は、図１Ａ〜１Ｃに示される結果である。実施形態では、対照は、図２Ａ〜２Ｃに示される結果である。当業者は、対照が所与の状況において価値があるかを理解し、対照値との比較に基づいてデータを分析することができるであろう。対照は、データの有意性を判断するためにも役立つ。例えば、所与のパラメーターの値が対照で大きく変動する場合、試験試料の変動は有意であるとみなされない。
本明細書で言及される「ＣＤ８＋Ｔリンパ球」または「ＣＤ８ Ｔ細胞」または「ＣＤ８陽性Ｔ細胞」等は、表面にＣＤ８糖タンパク質を発現するリンパ球である。ＣＤ８ Ｔ細胞の例としては、細胞傷害性Ｔ細胞およびナチュラルキラー細胞が挙げられる。一実施形態では、ＣＤ８ Ｔ細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞である。実施形態では、ＣＤ８ Ｔ細胞は、サプレッサーＴ細胞である。ＣＤ８は、α鎖およびβ鎖を含む。本明細書で提供される「ＣＤ８ａ」という用語は、ＣＤ８α鎖を指し、そのホモログおよびアイソフォームを含む。ＣＤ８ａの非限定的なアミノ酸配列としては、ＮＣＢＩ受託番号ＡＡＨ２５７１５．１、ＮＰ＿００１７５９．３、およびＮＰ＿７４１９６９．１が挙げられ、これらは全て参照により本明細書に組み込まれる。ＣＤ８ａの非限定的なヌクレオチド配列としては、ＮＣＢＩ受託番号ＮＲ＿０２７３５３．１、ＮＭ＿００１７６８．６、ＮＭ＿１７１８２７．３、およびＮＭ＿００１１４５８７３．１が挙げられ、これらは全て参照により本明細書に組み込まれる。実施形態では、ＣＤ８ａタンパク質は、本明細書に開示されるＣＤ８ａのＮＣＢＩ受託番号のうちの１つの配列におけるアミノ酸を有するタンパク質、またはそのアイソフォームもしくはホモログである。実施形態では、ＣＤ８ａタンパク質は、本明細書に開示されるＣＤ８ａのＮＣＢＩ受託番号のいずれか１つの配列にアミノ酸を有する任意のタンパク質、またはそのアイソフォームもしくはホモログを含む。
「記憶Ｔ細胞」は、以前の感染、癌との遭遇、または以前のワクチン接種中に、同族抗原に以前に遭遇し、応答したＴ細胞である。同族抗原との２回目の遭遇で、記憶Ｔ細胞は、複製（***）して、免疫系が病原体に最初に応答したときよりも速くて強い免疫応答を開始し得る。実施形態では、記憶Ｔ細胞は、ＣＤ４５ＲＡ陰性ＣＤ４ Ｔ細胞である。実施形態では、記憶Ｔ細胞は、ＣＤ４５ＲＡ陰性ＣＤ８ Ｔ細胞である。
本明細書で提供される「ＣＤ４５ＲＡ」という用語は、タンパク質チロシンホスファターゼ受容体Ｃ型（ＰＴＰＲＣ）としても既知であるＣＤ４５受容体抗原を指す。ＣＤ４５ＲＡの非限定的なアミノ酸配列としては、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＮＰ＿００２８２９．３、ＮＰ＿５６３５７８．２、ＮＰ＿５６３５７８．２、およびＮＰ＿００２８２９．３が挙げられ、これらは全て参照により本明細書に組み込まれる。ＣＤ４５ＲＡは、ナイーブＴ細胞ならびにＣＤ８およびＣＤ４発現エフェクター細胞上で発現される。抗原相互作用後、Ｔ細胞は、ＣＤ４５ＲＯの発現を獲得し、ＣＤ４５ＲＡの発現を喪失する。したがって、ＣＤ４５ＲＡまたはＣＤ４５ＲＯのいずれかが、一般的に、ナイーブと記憶Ｔ細胞集団とを区別するために使用される。したがって、本明細書で提供される「ＣＤ４５ＲＡ陰性ＣＤ８ Ｔ細胞」は、検出可能な量のＣＤ４５ＲＡの発現を欠くＣＤ８ Ｔ細胞である。実施形態では、ＣＤ４５ＲＡ陰性ＣＤ８ Ｔ細胞は、記憶Ｔ細胞である。本明細書で提供される「ＣＤ４５ＲＡ陰性ＣＤ４ Ｔ細胞」は、検出可能な量のＣＤ４５ＲＡの発現を欠くＣＤ４ Ｔ細胞である。実施形態では、ＣＤ４５ＲＡ陰性ＣＤ４ Ｔ細胞は、記憶Ｔ細胞である。実施形態では、ＣＤ４５ＲＡ陰性ＣＤ８ Ｔ細胞は、記憶Ｔ細胞である。
「制御性Ｔ細胞」または「サプレッサーＴ細胞」は、免疫系を調節し、自己抗原に対する寛容性を維持し、自己免疫疾患を防ぐリンパ球である。制御性Ｔ細胞は、ＣＤ４、ＦＯＸＰ３、およびＣＤ２５を発現し、ナイーブＣＤ４細胞と同じ系統に由来すると考えられる。
本明細書で提供される「抗腫瘍免疫記憶」という用語は、以前に遭遇した腫瘍抗原を認識する（記憶する）、対象の免疫系の能力を指す。腫瘍抗原が認識されると、免疫系が再現され（Ｔ細胞の活性化および増殖等により）、同じ腫瘍抗原に初めて応答したときよりも速くて強い免疫応答を開始し得る。
本明細書で提供される「包括的（ｇｌｏｂａｌ）免疫活性化」という用語は、対象における適応免疫系の免疫細胞の活性化を指す。包括的免疫活性化の例は、限定されないが、抗原提示細胞（マクロファージ、樹状細胞）、Ｂ細胞、およびＴ細胞である。活性化は、以前に遭遇した抗原（腫瘍抗原）の認識により生じ得、または新規（以前に遭遇したことがない）抗原（腫瘍抗原）の遭遇により生じ得る。
「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」という用語は、アミノ酸残基のポリマーを指すために本明細書中で交換可能に使用され、ポリマーは、実施形態では、アミノ酸から構成されない部分に結合され得る。この用語は、１つ以上のアミノ酸残基が対応する天然に存在するアミノ酸の人工化学模倣物であるアミノ酸ポリマー、ならびに天然に存在するアミノ酸ポリマーおよび天然に存在しないアミノ酸ポリマーに対して適用される。「融合タンパク質」は、単一の部分として組換えにより発現される２つ以上の別々のタンパク質配列をコードするキメラタンパク質を指す。「ペプチジル」および「ペプチジル部分」という用語は、一価のペプチドを意味する。
「アミノ酸」という用語は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸、ならびに天然に存在するアミノ酸と同様に機能するアミノ酸類似体およびアミノ酸模倣体を指す。天然に存在するアミノ酸は、遺伝コードによってコード化されたもの、ならびに例えばヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタメート、およびＯ−ホスホセリン等、後で修飾されるアミノ酸である。アミノ酸類似体とは、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造、つまり、水素、カルボキシル基、アミノ基、およびＲ基に結合しているα炭素を有する化合物を指し、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムである。そのような類似体は、修飾されたＲ基（例えば、ノルロイシン）または修飾されたペプチド骨格を有するが、天然に存在するアミノ酸と同じ基本的な化学構造を保持している。アミノ酸模倣物とは、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸と同様に機能する化合物を指す。「非天然アミノ酸」および「非天然アミノ酸」という用語は、天然には見られないアミノ酸類似体、合成アミノ酸、およびアミノ酸模倣物を指す。
アミノ酸は、本明細書では、それらの一般的に既知である３文字記号またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命名委員会によって推奨される１文字記号のいずれかによって参照され得る。同様に、ヌクレオチドは、それらの一般的に認められている一文字コードによって参照され得る。
「保存的に修飾されたバリアント」は、アミノ酸および核酸配列の両方に適用される。特定の核酸配列に関して、「保存的に修飾されたバリアント」は、同一または本質的に同一のアミノ酸配列をコードする核酸を指す。遺伝コードの縮重のため、多くの核酸配列が任意の所与のタンパク質をコードする。例えば、コドンＧＣＡ、ＧＣＣ、ＧＣＧおよびＧＣＵは全て、アミノ酸アラニンをコードする。したがって、アラニンがコドンによって指定される全ての位置で、コドンは、コードされたポリペプチドを変更することなく、記載された対応するコドンのいずれかに変更され得る。そのような核酸バリエーションは、保存的に修飾されたバリエーションの一種である「サイレントバリエーション」である。ポリペプチドをコードする本明細書中の全ての核酸配列はまた、核酸の全ての可能なサイレントバリエーションについて記載する。当業者は、核酸中の各コドン（通常、メチオニンの唯一のコドンであるＡＵＧ、および通常はトリプトファンの唯一のコドンであるＴＧＧを除く）を修飾して、機能的に同一の分子を生じさせ得ることを認識するであろう。したがって、ポリペプチドをコードする核酸の各サイレントバリエーションは、記載された各配列に内在している。
アミノ酸配列に関して、当業者は、コードされる配列中の単一のアミノ酸または少ないパーセンテージのアミノ酸を変更し、付加し、または欠失する、核酸、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質配列に対する個々の置換、欠失、または付加が、変更により、化学的に類似したアミノ酸でのアミノ酸の置換がもたらされる「保存的に修飾されたバリアント」であることを認識する。機能的に同様のアミノ酸を提供する保存的置換表は、当該技術分野で周知である。そのような保存的に修飾されたバリアントは、本発明の多型バリアント、種間ホモログ、および対立遺伝子に加えられ、それらを除外しない。
以下の８つの群はそれぞれ、互いに対して保存的置換であるアミノ酸を含む：（１）アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）；（２）アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）；（３）アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）；（４）アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）；（５）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）；（６）フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）；（７）セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）；および（８）システイン（Ｃ）、メチオニン（Ｍ）。（例えば、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ（１９８４））を参照のこと）。
「配列同一性パーセンテージ」は、比較ウィンドウにわたって２つの最適に整列した配列を比較することによって決定され、比較ウィンドウにおけるポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列の部分は、２つの配列の最適アライメントのための参照配列（付加または欠失を含まない）と比較して、付加または欠失（すなわちギャップ）を含み得る。パーセンテージは、同一の核酸塩基またはアミノ酸残基が両方の配列に存在する位置数を決定して、マッチした位置数を出し、そのマッチした位置数を比較のウィンドウにおける位置の総数で割り、その結果に１００を掛けて配列同一性のパーセンテージを得ることによって計算される。
２つ以上の核酸またはポリペプチド配列の文脈における「同一の」または「同一性」パーセントという用語は、以下の配列比較アルゴリズムのうちの１つを使用して、または手動によるアライメントおよび目視検査によって測定した際に、比較ウィンドウまたは指定された領域について最大に対応するように比較およびアライメントを行った場合に、同一であるか、または特定のパーセンテージ（すなわち、特定の領域、例えば、本発明のポリペプチド配列全体または本発明のポリペプチドの個々のドメインについて、約６０％の同一性、任意に、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の同一性）の同一のアミノ酸残基もしくはヌクレオチドを有する、２つ以上の配列または部分配列を指す。次いで、そのような配列は、「実質的に同一」であると言う。この定義はまた、試験配列の相補物も指す。任意に、同一性は、長さが少なくとも約５０ヌクレオチドである領域にわたって、またはより好ましくは長さが１００〜５００または１０００以上のヌクレオチドである領域にわたって存在する。
配列比較では、典型的には、１つの配列が参照配列として機能し、試験配列が比較される。配列比較アルゴリズムを使用する場合、試験および参照配列がコンピューターに入力され、必要に応じて部分配列座標が指定され、配列アルゴリズムプログラムのパラメーターが指定される。デフォルトプログラムパラメーターを使用することができ、または代替的なパラメーターを指定し得る。次いで、配列比較アルゴリズムは、プログラムパラメーターに基づいて、参照配列と比較した試験配列の配列同一性パーセントを計算する。
本明細書で使用される「比較ウィンドウ」は、例えば、全長配列または２０〜６００、約５０〜約２００、もしくは約１００〜約１５０のアミノ酸もしくはヌクレオチドからなる群から選択される連続する位置数のいずれか１つのセグメントを指すことを含み、２つの配列が最適に整列された後、配列が同じ数の連続する位置の参照配列と比較され得る。比較のための配列アライメント方法は、当該技術分野で周知である。比較のための配列の最適なアライメントは、例えば、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｍａｎ（１９７０） Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２ｃのローカルホモロジーアルゴリズム（ｌｏｃａｌ ｈｏｍｏｌｏｇｙ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）により、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３のホモロジーアライメントアルゴリズムにより、Ｐｅａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ（１９８８） Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：２４４４の同様の方法の検索により、これらのアルゴリズムのコンピューター処理（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ＰａｃｋａｇｅのＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、およびＴＦＡＳＴＡ、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．，ウィスコンシン州マディソン）により、または手動によるアライメントおよび目視検査（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９５ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）を参照のこと）により行い得る。
配列同一性パーセントおよび配列類似性を決定するのに好適なアルゴリズムの例は、ＢＬＡＳＴおよびＢＬＡＳＴ ２．０アルゴリズムであり、これらは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．（１９７７） Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２、およびＡｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０にそれぞれ記載されている。ＢＬＡＳＴ分析を行うためのソフトウェアは、国立バイオテクノロジー情報センター（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）により一般的に入手可能である。このアルゴリズムは、データベース配列中の同じ長さのワードとアライメントした場合に、いくつかの正の値の閾値スコアＴとマッチするかまたは満たすかのいずれかである問い合わせ配列中の長さＷの短いワードを同定することによって、高スコア配列ペア（ＨＳＰ）を最初に同定することを伴う。Ｔは、近傍ワードスコア閾値（ｎｅｉｇｈｂｏｒｈｏｏｄ ｗｏｒｄ ｓｃｏｒｅ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）と称される（上記のＡｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．）。これらの最初の近傍ワードヒットは、それらを含むより長いＨＳＰを見出すための検索を開始するためのシーズとして機能する。ワードヒットは、累積的アライメントスコアを増加し得る限り、各配列に沿って、両方向に伸長される。累積スコアは、ヌクレオチド配列に対しては、パラメーターＭ（一対のマッチ残基に対するリワードスコア（ｒｅｗａｒｄ ｓｃｏｒｅ）、常に＞０）およびＮ（ミスマッチ残基に対するペナルティスコア、常に＜０）を使用して計算される。アミノ酸配列に対しては、累積スコアを計算するために、スコアリングマトリックスが使用される。累積アライメントスコアが最高到達値から数量Ｘだけ低下した場合、１つ以上の負のスコアを有する残基アライメントの累積に起因して、累積スコアが０以下になった場合、またはいずれかの配列の末端に達した場合、各方向におけるワードヒットの伸長を停止する。ＢＬＡＳＴアルゴリズムパラメータのＷ、Ｔ、およびＸは、アライメントの感度および速度を決定する。ＢＬＡＳＴＮプログラム（ヌクレオチド配列用）は、デフォルトとして、ワード長（Ｗ）１１、期待値（Ｅ）または１０、Ｍ＝５、Ｎ＝−４、および両鎖の比較を用いる。アミノ酸配列については、ＢＬＡＳＴＰプログラムは、ワード長３および期待値（Ｅ）１０をデフォルトとして用い、ＢＬＯＳＵＭ６２スコア行列（Ｈｅｎｉｋｏｆｆ ａｎｄ Ｈｅｎｉｋｏｆｆ（１９８９） Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：１０９１５を参照のこと）は、アライメント（Ｂ）５０、期待値（Ｅ）１０、Ｍ＝５、Ｎ＝−４、および両鎖の比較をデフォルトとして用いる。
ＢＬＡＳＴアルゴリズムはまた、２つの配列間の類似性の統計解析も行う（例えば、Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ（１９９３） Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：５８７３−５７８７を参照のこと）。ＢＬＡＳＴアルゴリズムによって提供される類似性の１つの尺度は、最小合計確率（ｓｍａｌｌｅｓｔ ｓｕｍ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ（Ｐ（Ｎ））であり、これは、２つのヌクレオチド配列間またはアミノ酸配列間でのマッチが偶然起き得る確率の指標を提供する。例えば、試験核酸と参照核酸との比較において最小合計確率が、約０．２未満、より好ましくは、約０．０１未満、最も好ましくは、約０．００１未満である場合、核酸は、参照配列に類似していると考えられる。
２つの核酸配列またはポリペプチドが実質的に同一であるという指標は、以下に記載するように、第１の核酸によりコードされるポリペプチドが、第２の核酸によりコードされるポリペプチドに対する抗体と免疫学的に交差応答することである。したがって、ポリペプチドは、典型的には、例えば、２つのペプチドが保存的置換によってのみ異なる場合には第２のポリペプチドと実質的に同一である。２つの核酸配列が実質的に同一であることの別の指標は、以下に記載するように、２つの分子またはそれらの相補物が厳しい条件下で互いにハイブリダイズすることである。２つの核酸配列が実質的に同一であるというさらに別の指標は、同じプライマーを使用して配列を増幅し得る。
本明細書で使用する場合、「癌腫瘍を処置する」とは、癌腫瘍のサイズまたは体積の増加を防止することを意味する。実施形態では、癌腫瘍は、固形腫瘍である。実施形態では、癌腫瘍を処置することは、癌腫瘍の体積のサイズを減少させることを含む。実施形態では、癌腫瘍を処置することは、癌腫瘍を完全に排除することを含む。実施形態では、癌腫瘍は、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャン、Ｘ線コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、超音波、または単一光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）等の画像検査によって検出できない場合に排除される。実施形態では、癌腫瘍を処置することは、癌腫瘍の転移を低減または防止することをさらに含む。
「疾患」または「状態」という用語は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物、または方法で処置することができる患者もしくは対象の存在状態または健康状態を指す。実施形態では、疾患は、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、黒色腫（例えば、悪性黒色腫）、腎細胞癌、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、結腸直腸癌（例えば、マイクロサテライト不安定性結腸直腸癌）、膀胱癌、前立腺癌（例えば、転移性去勢抵抗性前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌）、または頭頸部癌等の癌である。
本明細書で使用する場合、「癌」という用語は、白血病、リンパ腫、黒色腫、神経内分泌腫瘍、癌腫、および肉腫を含む、哺乳動物（例えば、ヒト）に見出される全ての種類の癌、新生物、または悪性腫瘍を指す。本明細書で提供される化合物、医薬組成物、または方法で処置し得る例示的な癌としては、リンパ腫、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌）、腎臓癌（腎細胞癌等）、骨髄腫、甲状腺癌、白血病、前立腺癌、乳癌（トリプルネガティブ、ＥＲ陽性、ＥＲ陰性、化学療法抵抗性、ハーセプチン抵抗性、ＨＥＲ２陽性、ドキソルビシン抵抗性、タモキシフェン抵抗性、乳管癌、小葉癌、原発性、転移性）、卵巣癌、膵臓癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、扁平上皮肺癌、腺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、カルチノイド、肉腫）、多形膠芽腫、神経膠腫、黒色腫、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、膠芽腫、卵巣癌、肺癌、扁平上皮癌（例えば、頭部、頸部、または食道）、結腸直腸癌（例えば、マイクロサテライト不安定性結腸直腸癌）、白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、または多発性骨髄腫が挙げられる。さらなる例としては、甲状腺癌、内分泌系の癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、頭頚部癌、食道癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、中皮腫、卵巣癌、肉腫、胃癌、子宮癌、もしくは髄芽腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽腫、神経膠腫、多形膠芽細胞腫、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、癌、悪性膵インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）、前癌性皮膚病変、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖器癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、内分泌もしくは外分泌膵臓新生物、甲状腺髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ）、甲状腺髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色腫、甲状腺乳頭癌、肝細胞癌、乳頭のパジェット病、葉状腫瘍、小葉癌、乳管癌、膵星細胞癌、肝星細胞癌、または前立腺癌が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「転移」、「転移性」、「転移性腫瘍」、および「転移性癌」という用語は、互換的に使用することができ、ある臓器もしくは別の隣接しない臓器または身体の一部からの、増殖性疾患または障害、例えば、癌の広がりを指す。癌は、原発性腫瘍、例えば、原発性乳癌と称される発生源部位、例えば***で発生する。原発性腫瘍または発生部位における一部の癌細胞は、局所領域での周囲の正常組織に浸透および浸潤する能力、ならびに／またはリンパ系もしくは血管系の壁に浸透し、系を介して身体の他の部位および組織へと循環する能力を獲得する。原発性腫瘍の癌細胞から形成された臨床的に検出可能な二次的な腫瘍は、転移性または二次性腫瘍と呼ばれる。癌細胞が転移した場合、転移性腫瘍およびその細胞は元の腫瘍のものと同様であると推定される。したがって、肺癌が***に転移する場合、***の部位の二次性腫瘍は、異常な肺細胞からなり、異常な***細胞からなるのではない。***の二次性腫瘍は、転移性肺癌と称される。したがって、転移性癌という語句は、対象が、原発性腫瘍を有するかまたは有していた、１つ以上の二次性腫瘍を有する疾患を指す。非転移性癌または転移性ではない癌を有する対象という語句は、対象が原発性腫瘍を有するが１つ以上の二次性腫瘍を有しない疾患を指す。例えば、転移性肺癌は、原発性肺腫瘍の病歴を有するかまたは病歴を有し、例えば***の第２の場所または複数の場所に１つ以上の二次性腫瘍を有する対象における疾患を指す。
「抗癌剤」とは、それらの明瞭な通常の意味に従って使用され、抗新生物特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する組成物（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、モジュレーター）を指す。実施形態では、抗癌剤は、ＰＤ−１経路阻害剤ではなく、すなわち、抗癌剤は、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤ではない。いくつかの実施形態では、抗癌剤は、化学療法剤である。いくつかの実施形態では、抗癌剤は、癌を治療するためにＦＤＡまたは米国以外の国の同様の規制機関によって承認された薬剤である。抗癌剤の例としては、ＭＥＫ（例えばＭＥＫ１、ＭＥＫ２、またはＭＥＫ１およびＭＥＫ２）阻害剤（例えば、ＸＬ５１８、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ−０９７３、ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＢＡＹ ８６９７６６）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソ尿素、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファラン）、エチレンイミン、およびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムシテン、セムスチン、ストレプトゾシン）、トリアゼン（デカルバジン））、代謝拮抗剤（例えば、５−アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクソウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）、植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセル等）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、エトポシドホスフェート、テニポシド等）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシン等）、白金系化合物もしくは白金含有剤（例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達阻害剤（例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ ４３−９００６、ワートマニン、またはＬＹ２９４００２、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（例えば、リツキサン）、ゴシフォル、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、全トランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ １１−７０８２、ＰＫＣ４１２、ＰＤ１８４３５２、２０−エピ−１、２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリックス、抗背側化形成タンパク質−１（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ−１）、抗アンドロゲン、前立腺癌、抗エストロゲン、アンチネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシネート、アポトーシス遺伝子モジュレーター、アポトーシス調節剤、アプリン酸、ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、βラクタム誘導体、β−アレチン、ベタクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ（ｂｉｓｔｒａｔｅｎｅ Ａ）、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カナリア痘ＩＬ−２、カペシタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ Ｍ３、ＣＡＲＮ ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリクス、クロリンス、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シス−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、キュラシンＡ、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクホスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ（ｄｅｈｙｄｒｏｄｉｄｅｍｎｉｎ Ｂ）、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシフォスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジクオン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、９−ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、エトポシドホスフェート、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、フルオロダウノルニシン塩酸塩、ホルフェニメクス、ホルメスタン、ホストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様成長因子−１受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、ヨーベングアン、ヨードドキソルビシン、イポメアノール、４−；イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、ラメラリン−Ｎトリアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、レンチナン硫酸塩、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病阻害因子、白血球αインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、リュープロレリン、レバミゾール、リアロゾール、直鎖ポリアミン類似体、脂溶性二糖ペプチド、脂溶性白金化合物、リソクリンアミド７、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶解ペプチド、メイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ２本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン類似体、ミトナフィド、マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、広範腫瘍抑制因子１（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ １）に基づく治療、マスタード抗癌剤、ミカペルオキシドＢ、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ−アセチルジナリン、Ｎ−置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素モジュレーター、ニトロキシド抗酸化剤、ニトルリン、Ｏ６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘導物質、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサンポリサルフェートナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニルアセテート、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニル、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金−トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、タンパク質Ａベースの免疫モジュレーター、タンパク質キナーゼＣ阻害剤、タンパク質キナーゼＣ阻害剤、微細藻類、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、レニウムＲｅ １８６エチドロネート、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチナミド、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ １模倣物、セムスチン、老化由来阻害剤１（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ｄｅｒｉｖｅ
ｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ １）、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達モジュレーター、一本鎖抗原結合タンパク質、シゾフラン、ソブゾキサン、ボロカプチン酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホシン酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン１、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞***阻害剤、スティピアミド、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作動性腸ペプチドアンタゴニスト、スラディスタ、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣物、チマルファシン、チモポエチン受容体作動薬、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス、尿生殖洞由来成長阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンＢ、ベクター系、赤血球遺伝子治療、ベラレゾール、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール塩酸塩、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビサントレン塩酸塩、ビスナフィドジメシレート、ビゼレシン、ブレオマイシン硫酸塩、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン塩酸塩、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジコン、ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、エフロルニチン塩酸塩、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、エピルビシン塩酸塩、エルブロゾール、エソルビシン塩酸塩、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、ファドロゾール塩酸塩、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオロシタビン、フォスキドン、フォストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、ヒドロキシ尿素、イダルビシン塩酸塩、イホスファミド、イイモフォシン、インターロイキンＩ１（組換えインターロイキン２、またはｒｌＬ．ｓｕｂ．２を含む）、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンγ−１ｂ、イプロプラチン、イリノテカン塩酸塩、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、リアロゾール塩酸塩、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、ロソキサントロン塩酸塩、マソプロコール、メイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン、ミトキサントロン塩酸塩、ミコフェノール酸、ノコダゾイ、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシン硫酸塩、ペルフォスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン塩酸塩、ピューロマイシン、ピューロマイシン塩酸塩、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、サフィンゴール塩酸塩、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム塩酸塩、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌール、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、テロキサントロン塩酸塩、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、ツブロゾール塩酸塩、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ビンデシン、ビンデシン硫酸塩、ビネピジン硫酸塩、ビングリシネート硫酸塩、ビンロイロシン硫酸塩、ビノレルビン酒石酸塩、ビンロシジン硫酸塩、ビンゾリジン硫酸塩、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾルビシン塩酸塩、細胞をＧ２−Ｍ期で停止する薬剤および／または微小管の形成もしくは安定性を調節する薬剤（例えば、パクリタキセル）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール（すなわちＲ−５５１０４）、ドラスタチン １０（すなわち、ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８）、イセチオン酸ミボブリン（すなわち、ＣＩ−９８０）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド（すなわち、ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６として）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、すなわち、Ｅ−７０１０）、アルトヒルチン（例えば、アルトルヒチンＡおよびアルトルヒチンＣ）、スポンジスタチン（例えば、スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、およびスポンジスタチン９）、セマドチン塩酸塩（すなわち、ＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（すなわち、デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡ）、エポチロンＤ（すなわち、ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、およびデスオキシエポチロンＢ）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ−オキシド、エポチロンＡ Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（すなわち、ＢＭＳ−３１０７０５）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（すなわち、デスオキシエポチロンＦおよびｄＥ ｐｏＦ）、２６−フルオロエポチロン、オーリスタチンＰＥ（すなわち、ＮＳＣ−６５４６６３）、ソブリドチン（すなわち、ＴＺＴ−１０２７）、ビンクリスチン硫酸塩、クリプトフィシン５２（すなわち、ＬＹ−３５５７０３）、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（すなわち、ＮＳＣ−１０６９６９）、オンコシジンＡ１（すなわち、ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても既知）、ナスカピン、ヘミアステリン、バナドセンアセチルアセトナート、モンサトロール、イナノシン（すなわち、ＮＳＣ−６９８６６６）、エリュテロビン（Ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）（デスメチルエリュテロビン、デスアセチルエリュテロビン、イソエリュテロビンＡ、およびＺ−エリュテロビン）、カリベオシド、カリバエオリン、ハリコンドリンＢ、ジアゾナミドＡ、タッカロノリドＡ、ジオゾスタチン、（−）−フェニラヒスチン（すなわち、ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７）、ミオセベリンＢ、レスベラスタチンリン酸ナトリウム、ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨ）、例えば、ゴセレリンもしくはロイプロリド、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベステロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド）、免疫刺激剤（例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン−２、α−インターフェロン等）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ、および抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリケアマイシン複合体、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−シュードモナス外毒素結合体等）、放射免疫療法（例えば、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉに結合した抗ＣＤ２０モノクローナル抗体等）、トリプトリド、ホモハリントニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、５−ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）標的療法もしくは治療（例えば、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（商標））、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＵＴＵＸ（商標））、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（商標））、バンデタニブ（ＣＡＰＲＥＬＳＡ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ−１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ−２７２、ＣＰ−７２４７１４、ＴＡＫ−２８５、ＡＳＴ−１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ−３８０、ＡＧ−１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ−４２０／デスメチルエルロミチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ−５６９、ＣＵＤＣ−１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ−４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、ＢＭＳ−５９９６２６）、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブ、ホルモン療法等。
「患者」または「対象」として、ヒトおよび他の動物の両方、特に哺乳動物が挙げられる。したがって、方法は、ヒトの治療および獣医学的適用の両方に適用することができる。実施形態では、患者は哺乳動物である。実施形態では、患者は、イヌまたはネコ等のコンパニオン動物である。実施形態では、患者は、ヒトである。
本明細書で使用される略語は、化学的および生物学的分野内のそれらの従来の意味を有する。本明細書に記載の化学構造および化学式は、化学的分野で既知の化学原子価の標準規則に従って構築される。
置換基が左から右に書かれたそれらの従来の化学式によって特定される場合、それらは、右から左に構造を書くことから生じるであろう化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−と等しい。
「アルキル」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、別途明記されない限り、完全飽和、一価不飽和または多価不飽和であり得、二価基および多価基を含むことができ、指定した炭素原子数を有する（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味する）、直鎖状（すなわち、非分枝状）もしくは分枝状非環式炭素鎖（もしくは炭素）、またはそれらの組み合わせを意味する。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（シクロヘキシル）メチル等の基、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等のホモログおよび異性体が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびに高級ホモログおよび異性体が挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシは、酸素リンカー（−Ｏ−）を介して分子の残り部分に結合しているアルキルである。アルキル部分は、アルケニル部分であり得る。アルキル部分は、アルキニル部分であり得る。アルキル部分は、完全飽和であり得る。アルケニルは、１つ以上の二重結合に加えて、１つを超える二重結合および／または１つ以上の三重結合を含み得る。アルキニルは、１つ以上の三重結合に加えて、１つより多くの三重結合および／または１つ以上の二重結合を含み得る。
「アルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、アルキルに由来する二価の基を意味し、限定はされないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示される。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有する基が本開示では好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般的に８個以下の炭素原子を有する、短鎖のアルキル基またはアルキレン基である。「アルケニレン」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、別途明記されない限り、アルケンに由来する二価基を意味する。
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、別途明記されない限り、少なくとも１個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、およびＳ）を含む、安定した直鎖状もしくは分枝状非環式鎖、またはそれらの組み合わせを意味し、窒素および硫黄原子は、任意に酸化され得、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化され得る。ヘテロ原子（複数可）（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、およびＳｉ）は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、またはアルキル基が分子の残部に結合している位置に配置され得る。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、および−ＣＮが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３などの、最大２個または３個のヘテロ原子が連続し得る。ヘテロアルキル部分は、１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、２個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、３個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、４個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、５個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、最大８個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。「ヘテロアルケニル」という用語は、単独で、または別の用語と組み合わせて、別途明記されない限り、少なくとも１つの二重結合を含むヘテロアルキルを意味する。ヘテロアルケニルは、１つ以上の二重結合に加えて、１つより多くの二重結合および／または１つ以上の三重結合を任意に含み得る。「ヘテロアルキニル」という用語は、単独で、または別の用語と組み合わせて、別途明記されない限り、少なくとも１つの三重結合を含むヘテロアルキルを意味する。ヘテロアルキニルは、１つ以上の三重結合に加えて、１つより多くの三重結合および／または１つ以上の二重結合を任意に含み得る。
同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、ヘテロアルキルに由来する二価の基を意味し、限定はされないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示される。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子はまた、鎖の末端のいずれかまたは両方を占有し得る（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。なおさらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の配向は、連結基の式が書かれた方向によって暗示されない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−および−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表す。上述のように、本明細書で使用されるヘテロアルキル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、および／または−ＳＯ２Ｒ’等のヘテロ原子を介して分子の残り部分に結合している基を含む。「ヘテロアルキル」が列挙された後に特定のヘテロアルキル基、例えば、−ＮＲ’Ｒ’’等が列挙される場合、ヘテロアルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’という用語が冗長でも相互排他的でもないことが理解されよう。むしろ、特定のヘテロアルキル基が明確化のために列挙される。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書において、特定のヘテロアルキル基、例えば、−ＮＲ’Ｒ’’等を除外するものと解釈されるべきではない。
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体で、または他の用語と組み合わせて、特段明記されない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の非芳香族環式形態を意味し、環（複数可）を構成する炭素は、全ての炭素原子価が非水素原子との結合に関与するため、必ずしも水素に結合する必要はない。加えて、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残り部分に結合している位置を占有し得る。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、３−ヒドロキシ−シクロブト−３−エニル−１，２，ジオン、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル−５（４Ｈ）−オン、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」とは、単独で、または別の置換基の一部として、それぞれ、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルに由来する二価基を意味する。ヘテロシクロアルキル部分は、１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロシクロアルキル部分は、２個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロシクロアルキル部分は、３個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロシクロアルキル部分は、４個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロシクロアルキル部分は、５個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロシクロアルキル部分は、最大８個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル等を含むが、これらに限定されない。
「アシル」という用語は、特に明記しない限り、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、式中、Ｒは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
「アリール」という用語は、特に明記しない限り、多価不飽和芳香族炭化水素置換基を意味し、これらは、単一の環、または一緒に縮合している（すなわち縮合環アリール）もしくは共有結合している多環（好ましくは１〜３環）であり得る。縮合環アリールは、縮合環の少なくとも１つがアリール環である、一緒に縮合した複数の環を指す。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳ等の少なくとも１つのヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指し、窒素原子および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子（複数可）は任意に四級化される。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、縮合環のうちの少なくとも１つが芳香族複素環である、一緒に縮合している複数の環）を含む。５，６−縮合環ヘテロアリーレンとは、一方の環が５員を有し、他方の環が６員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合している２つの環を指す。同様に、６，６−縮合環ヘテロアリーレンとは、一方の環が６員を有し、他方の環が６員を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、一緒に縮合している２つの環を指す。６，５−縮合環ヘテロアリーレンとは、一方の環が６員を有し、他方の環が５員を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、一緒に縮合している２つの環を指す。ヘテロアリール基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して分子の残り部分に結合することができる。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。上記のアリール環系およびヘテロアリール環系の各々に対する置換基は、以下に記載の許容される置換基の群から選択される。「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」とは、単独で、または別の置換基の一部として、それぞれ、アリールおよびヘテロアリールに由来する二価基を意味する。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、チアナフタニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリドピラジニル、キナゾリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリルチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはキノリルが挙げられる。上記の例は、置換または非置換であり得、上記の各ヘテロアリール例の二価の基は、ヘテロアリーレンの非限定的な例である。ヘテロアリール部分は、１個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含み得る。ヘテロアリール部分は、２個の任意に異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含み得る。ヘテロアリール部分は、３個の任意に異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含み得る。ヘテロアリール部分は、４個の任意に異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含み得る。ヘテロアリール部分は、５個の任意に異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含み得る。アリール部分は、１つの環を有し得る。アリール部分は、２つの任意に異なる環を有し得る。アリール部分は、３つの任意に異なる環を有し得る。アリール部分は、４つの任意に異なる環を有し得る。ヘテロアリール部分は、１つの環を有し得る。ヘテロアリール部分は、２つの任意に異なる環を有し得る。ヘテロアリール部分は、３つの任意に異なる環を有し得る。ヘテロアリール部分は、４つの任意に異なる環を有し得る。ヘテロアリール部分は、５つの任意に異なる環を有し得る。
縮合環ヘテロシクロアルキル−アリールは、ヘテロシクロアルキルに縮合したアリールである。縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリールは、ヘテロシクロアルキルに縮合したヘテロアリールである。縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキルは、シクロアルキルに縮合したヘテロシクロアルキルである。縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルは、別のヘテロシクロアルキルに縮合したヘテロシクロアルキルである。縮合環ヘテロシクロアルキル−アリール、縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキル、または縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、または本明細書に記載の置換基のうちの１つ以上で置換され得る。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
本明細書で使用される「アルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’−を有する部分を意味し、Ｒ’は、上記で定義された置換または非置換アルキル基である。Ｒ’は、指定された数の炭素原子を有し得る（例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル」）。
上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」）のそれぞれには、示された基の置換および非置換形態の両方が含まれる。各々の種類の基の好ましい置換基が以下に提供される。
アルキル基およびヘテロアルキル基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルとしばしば称される基を含む）の置換基は、ゼロ〜（２ｍ’＋１）（式中、ｍ’は、そのような基における素原子の総数である）の範囲の数で、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’‘Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ２から選択されるが、これらに限定されない、様々な基のうちの１個以上であり得る。Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’は各々好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール）、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシ、またはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が２個以上のＲ基を含む場合、例えば、これらの基のうちの２個以上が存在する場合、Ｒ基の各々は、独立して、各々Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’基として選択される。Ｒ’およびＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、それらは、窒素原子と組み合わせられて、４、５、６、または７員環を形成してもよい。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’には、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。置換基についての上記の議論から、当業者であれば、「アルキル」という用語が、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３等）等の水素基以外の基に結合している炭素原子を含む基を含むよう意図されていることを理解するであろう。
アルキル基について記載される置換基と同様に、アリール基およびヘテロアリール基の置換基は、様々であり、例えば、芳香族環系上のゼロ〜空の原子価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｅ）の総数の範囲の数で、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、式中、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’は、好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。本発明の化合物が２個以上のＲ基を含む場合、例えば、これらの基のうちの２個以上が存在する場合、Ｒ基のそれぞれは、独立して、それぞれＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’基として選択される。
２つ以上の置換基が、任意に結合して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成し得る。このようないわゆる環形成置換基は、典型的には、必ずしもそうとは限らないが、環状塩基構造に結合していることが見出される。一実施形態では、環形成置換基は、その基礎構造の隣接する員に結合している。例えば、環状基礎構造の隣接する員に結合している２つの環形成置換基は、縮合環構造を形成する。別の実施形態では、環形成置換基は、その基礎構造の単一の員に結合している。例えば、環状基礎構造の単一の員に結合している２つの環形成置換基は、スピロ環式構造を形成する。さらに別の実施形態では、環形成置換基は、その基礎構造の隣接していない員に結合している。
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つが、任意に、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−（式中、ＴおよびＵは独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−、または単結合であり、ｑは０〜３の整数である）の環を形成し得る。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中、ＡおよびＢが独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、または単結合であり、ｒが、１〜４の整数である）の置換基で任意に置き換えられ得る。そのように形成された新たな環の単結合のうちの１つは、二重結合で任意に置き換えられ得る。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’Ｒ’’’）ｄ−（式中、ｓおよびｄが独立して、０〜３の整数であり、Ｘ’が、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）の置換基で任意に置き換えられ得る。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
本明細書で使用する場合、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
本明細書で使用される「置換基」は、以下の部分から選択される基を意味する：（Ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに（Ｂ）（ｉ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および（ｉｉ）（ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および（ｂ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール。
本明細書で使用される「サイズ限定置換基（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「サイズ限定置換基（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、「置換基」について上述される全ての置換基から選択される基を意味し、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換２〜２０員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリールである。
本明細書で使用される「低級置換基（ｌｏｗｅｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「低級置換基（ｌｏｗｅｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、「置換基」について上述される全ての置換基から選択される基を意味し、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換２〜８員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換５〜９員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、本明細書の化合物に記載されている各置換基は、少なくとも１つの置換基で置換されている。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書の化合物に記載されている各置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレンは、少なくとも１つの置換基で置換されている。他の実施形態では、これらの基のうちの少なくとも１個または全てが、少なくとも１個のサイズ限定置換基で置換されている。他の実施形態では、これらの基のうちの少なくとも１個または全てが、少なくとも１個の低級置換基で置換されている。
本明細書で化合物の他の実施形態では、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであり得、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換２〜２０員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、および／または各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリールである。本明細書の化合物のいくつかの実施形態では、各置換もしくは非置換アルキレンは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキレンは、置換もしくは非置換２〜２０員ヘテロアルキレンであり、各置換もしくは非置換シクロアルキレンは、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換もしくは非置換３〜８員ヘテロシクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換アリーレンは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１０アリーレンであり、および／または各置換もしくは非置換ヘテロアリーレンは、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリーレンである。
いくつかの実施形態では、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換２〜８員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、および／または各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換５〜９員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各置換もしくは非置換アルキレンは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキレンは、置換もしくは非置換２〜８員ヘテロアルキレンであり、各置換もしくは非置換シクロアルキレンは、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換アリーレンは、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１０アリーレンであり、および／または各置換もしくは非置換ヘテロアリーレンは、置換もしくは非置換５〜９員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、化合物は、以下の実施例の項、図、または表に記載の化学種である。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を、ニートでまたは好適な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩が、そのような化合物の中性形態を、ニートでまたは好適な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸等の無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸等の比較的非毒性の有機酸に由来するものが挙げられる。アルギニン酸塩等のアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸等の有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１−１９（１９７７）を参照のこと）。本開示の特定の化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする塩基性および酸性官能基の両方を含む。当業者に既知の他の薬学的に許容される担体は、本開示に適している。塩は、対応する遊離塩基の形態よりも水性溶媒または他のプロトン性溶媒により溶解性である傾向がある。他の場合では、製剤は、４．５〜５．５のｐＨ範囲の１ｍＭ〜５０ｍＭヒスチジン、０．１％〜２％スクロース、２％〜７％マンニトール中の凍結乾燥粉末であり得、これは使用前に緩衝剤と混合される。
したがって、本開示の化合物は、薬学的に許容される酸等との塩として存在し得る。本開示はそのような塩を含む。そのような塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸等のアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に既知の方法によって調製され得る。
中性形態の化合物は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させて、従来の様式で親化合物を単離することによって再生される。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解性等の特定の物理的特性において様々な塩形態とは異なり得る。
本明細書では、プロドラッグ形態であり得る薬剤（例えば、化合物、薬物、治療剤）が提供される。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、選択された生理学的条件下で容易に化学変化を受けて最終的な薬剤（例えば、化合物、薬物、治療剤）をもたらす化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境での化学的または生化学的方法によって薬剤（例えば、化合物、薬物、治療剤）に変換し得る。本明細書に記載のプロドラッグは、選択された生理学的条件下で化学変化を容易に受けて、薬剤（例えば、化合物、薬物、治療剤）を生物系に（例えば、対象において）提供する化合物を含む。
本開示の特定の化合物は、非溶媒和形態、および水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本開示の特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶形態で存在し得る。一般的に、全ての物理的形態が本発明によって企図される使用について同等であり、本発明の範囲内であることが意図されている。
本明細書で使用する場合、「塩」という用語は、本開示の方法で使用される化合物の酸塩または塩基塩を指す。許容される塩の具体例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸等）の塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸等）の塩、第四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等）塩である。
本開示の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心もしくはキラル中心）または二重結合を有し、絶対立体化学の観点から（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−と定義され、またはアミノ酸について（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−と定義され得る、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性体形態、ならびに個々の異性体が、本発明の範囲内に包含される。本開示の化合物は、合成および／または単離するには不安定すぎることが当該技術分野で既知である化合物を含まない。本開示は、ラセミ体および光学的に純粋な形態の化合物を含むことが意図される。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製されても、従来の技法を使用して分解されてもよい。本明細書に記載の化合物がオレフィン結合または他の幾何不斉中心を含む場合、別途指定されない限り、化合物がＥ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むよう意図されている。
本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ数および種類の原子、ひいては同じ分子量を有するが、原子の構造配置または立体配置に関しては異なる化合物を指す。
本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在し、ある異性体形態から別の異性体形態に容易に変換される、２つ以上の構造異性体の１つを指す。本開示の特定の化合物が互変異性体形態で存在し得、全てのそのような互変異性体形態が本発明の範囲内であることは当業者には明らかであろう。
特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、その構造の全ての立体化学形態、すなわち、各非対称中心に対するＲおよびＳ配置を含むことも意図する。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体およびジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内である。
特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことも意図する。例えば、重水素または三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
本開示の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子のうちの１個以上において非天然の割合の原子同位体も含み得る。例えば、化合物は、例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で放射性標識され得る。本開示の化合物の全ての同位体バリエーションが、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含される。
記号「
Figure 2021502342
 」は、分子または化学式の残りの部分への化学部分の結合点を示す。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、Ｒ２の複数の例および／または他のバリエーションを含み得る。そのような実施形態では、各変数は、任意に異なり、かつ、各基をより明確に区別するために適切に標識されていてもよい。例えば、各Ｒ２が異なる場合、それらは、例えば、Ｒ２．１、Ｒ２．２、Ｒ２．３、および／またはＲ２．４とそれぞれ称され得、Ｒ２の定義は、Ｒ２．１、Ｒ２．２、Ｒ２．３、および／またはＲ２．４によって想定される。Ｒ２の定義内で使用されるバリエーション、および／または複数の例で表されかつ異なる他のバリエーションは、同様に、各基をより明確に区別するために適切に標識され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、本明細書に（例えば、一態様、実施形態、実施例、特許請求の範囲、表、スキーム、図面、または図において）記載されている化合物である。
本明細書で使用される「ａ」または「ａｎ」という用語は、１つ以上を意味する。さらに、本明細書で使用される「ａ［ｎ］で置換される」という語句は、特定の基が、指定された置換基のいずれかまたは全てのうちの１つ以上で置換され得ることを意味する。例えば、アルキル基またはヘテロアリール基等の基が、「非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルまたは非置換２〜２０員ヘテロアルキルで置換されている」場合、その基は、１つ以上の非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルおよび／または１つ以上の非置換２〜２０員ヘテロアルキルを含み得る。
さらに、部分がＲ置換基で置換されている場合、基は、「Ｒ置換」と称され得る。部分がＲ置換されている場合、該部分は、少なくとも１つのＲ置換基で置換され、各Ｒ置換基は任意に異なる。例えば、本明細書における部分がＲ１２置換または非置換アルキルである場合、複数のＲ１２置換基が、アルキル部分に結合され得、各Ｒ１２置換基は任意に異なる。Ｒ置換部分が複数のＲ置換基で置換されている場合、Ｒ置換基の各々は、Ｒ’、Ｒ’’等のプライム記号（’）を使用して、本明細書で区別し得る。例えば、部分が、Ｒ１２置換または非置換アルキルであり、該部分が複数のＲ１２置換基で置換されている場合、複数のＲ１２置換基は、Ｒ１２’、Ｒ１２’’、Ｒ１２’’’等として区別され得る。実施形態では、複数のＲ置換基は３である。実施形態では、複数のＲ置換基は２である。
実施形態では、本明細書に記載の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、および／または他のバリエーションの複数の例を含み得る。そのような実施形態では、各変数は、任意に異なり、かつ、各基をより明確に区別するために適切に標識されていてもよい。例えば、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、および／またはＲ１４が異なる場合、それらは、それぞれ、例えば、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、Ｒ１．４、Ｒ２．１、Ｒ２．２、Ｒ２．３、Ｒ２．４、Ｒ３．１、Ｒ３．２、Ｒ３．３、Ｒ３．４、Ｒ４．１、Ｒ４．２、Ｒ４．３、Ｒ４．４、Ｒ５．１、Ｒ５．２、Ｒ５．３、Ｒ５．４、Ｒ６．１、Ｒ６．２、Ｒ６．３、Ｒ６．４、Ｒ７．１、Ｒ７．２、Ｒ７．３、Ｒ７．４、Ｒ９．１、Ｒ９．２、Ｒ９．３、Ｒ９．４、Ｒ１０．１、Ｒ１０．２、Ｒ１０．３、Ｒ１０．４、Ｒ１１．１、Ｒ１１．２、Ｒ１１．３、Ｒ１１．４、Ｒ１２．１、Ｒ１２．２、Ｒ１２．３、Ｒ１２．４、Ｒ１３．１、Ｒ１３．２、Ｒ１３．３、Ｒ１３．４、Ｒ１４．１、Ｒ１４．２、Ｒ１４．３、および／またはＲ１４．４と称され得、Ｒ１の定義は、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、および／またはＲ１．４によって想定され、Ｒ２の定義は、Ｒ２．１、Ｒ２．２、Ｒ２．３、および／またはＲ２．４によって想定され、Ｒ３の定義は、Ｒ３．１、Ｒ３．２、Ｒ３．３、および／またはＲ３．４によって想定され、Ｒ４の定義は、Ｒ４．１、Ｒ４．２、Ｒ４．３、および／またはＲ４．４によって想定され、Ｒ５の定義は、Ｒ５．１、Ｒ５．２、Ｒ５．３、および／またはＲ５．４によって想定され、Ｒ６の定義は、Ｒ６．１、Ｒ６．２、Ｒ６．３、および／またはＲ６．４によって想定され、Ｒ７の定義は、Ｒ７．１、Ｒ７．２、Ｒ７．３、および／またはＲ７．４によって想定され、Ｒ９の定義は、Ｒ９．１、Ｒ９．２、Ｒ９．３、および／またはＲ９．４によって想定され、Ｒ１０の定義は、Ｒ１０．１、Ｒ１０．２、Ｒ１０．３、および／またはＲ１０．４によって想定され、Ｒ１１の定義は、Ｒ１１．１、Ｒ１１．２、Ｒ１１．３、および／またはＲ１１．４によって想定され、Ｒ１２の定義は、Ｒ１２．１、Ｒ１２．２、Ｒ１２．３および／またはＲ１２．４によって想定され、Ｒ１３の定義は、Ｒ１３．１、Ｒ１３．２、Ｒ１３．３、および／またはＲ１３．４によって想定され、Ｒ１４の定義は、Ｒ１４．１、Ｒ１４．２、Ｒ１４．３、および／またはＲ１４．４によって想定される。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、および／もしくはＲ１４の定義内で使用されるバリエーション、ならびに／または複数の例で表れかつ異なる他のバリエーションは、同様に、各基をより明確に区別するために適切に標識され得る。
本開示の化合物の記載は、当業者に既知である化学結合の原理によって制限される。したがって、基がいくつかの置換基のうちの１つ以上で置換され得る場合、そのような置換は、化学結合の原理に従うように、および本質的に不安定ではない、ならびに／または水性、中性、およびいくつかの既知の生理学的条件などの周囲条件下では不安定である可能性が高いと当業者に知られている化合物をもたらすように、選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に公知の化学結合の原理に従って、環ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合し、それによって本質的に不安定な化合物が回避される。
実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、プリン受容体アンタゴニストである。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、チエノピリミジン化合物である。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９，１２０，８０７号、同８，４５０，３２８号および同８，３５４，４１５号に開示されている化合物のいずれか１つである。
実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
Figure 2021502342
式（Ｉ）中、Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸａ ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎ１Ｒ９、−ＳＯｖ１ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸｂ ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎ２Ｒ１１、−ＳＯｖ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸｃ ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎ３Ｒ１３、−ＳＯｖ３ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４、独立して、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｘａ、Ｘｂ、およびＸｃは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
記号ｎ１、ｎ２、およびｎ３は、独立して、０〜４の整数である。実施形態では、ｎ１は０である。実施形態では、ｎ１は１である。実施形態では、ｎ１は３である。実施形態では、ｎ１は４である。実施形態では、ｎ２は０である。実施形態では、ｎ２は１である。実施形態では、ｎ２は３である。実施形態では、ｎ２は４である。実施形態では、ｎ３は０である。実施形態では、ｎ３は１である。実施形態では、ｎ３は３である。実施形態では、ｎ３は４である。
記号ｍ１、ｍ２、およびｍ３は、独立して、１〜２の整数である。実施形態では、ｍ１は０である。実施形態では、ｍ１は１である。実施形態では、ｍ１は２である。実施形態では、ｍ２は０である。実施形態では、ｍ２は１である。実施形態では、ｍ２は２である。実施形態では、ｍ３は０である。実施形態では、ｍ３は１である。実施形態では、ｍ２は２である。
記号ｖ１、ｖ２、およびｖ３は、独立して、１〜２の整数である。実施形態では、ｖ１は０である。実施形態では、ｖ１は１である。実施形態では、ｖ１は２である。実施形態では、ｖ２は０である。実施形態では、ｖ２は１である。実施形態では、ｖ２は２である。実施形態では、ｖ３は０である。実施形態では、ｖ３は１である。実施形態では、ｖ３は２である。
実施形態では、Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ１Ａ置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１Ａ置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ１Ａ置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１Ａ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ａ置換もしくは非置換アリール、またはＲ１Ａ置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ１は、Ｒ１Ａ置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０またはＣ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ１Ａ置換もしくは非置換（例えば、２〜２０員または２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ１Ａ置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８またはＣ５−Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ１Ａ置換もしくは非置換（例えば、３〜８員または３〜６員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ａ置換もしくは非置換（例えば、Ｃ５−Ｃ１０またはＣ５−Ｃ６）アリール、またはＲ１Ａ置換もしくは非置換（例えば、５〜１０員または５〜６員）ヘテロアリールであり得る。
実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ１Ｂ置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１Ｂ置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ１Ｂ置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１Ｂ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ｂ置換もしくは非置換アリール、またはＲ１Ｂ置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ１Ａは、Ｒ１Ｂ置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０またはＣ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ１Ｂ置換もしくは非置換（例えば、２〜２０員または２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ１Ｂ置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８またはＣ５−Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ１Ｂ置換もしくは非置換（例えば、３〜８員または３〜６員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ｂ置換もしくは非置換（例えば、Ｃ５−Ｃ１０またはＣ５−Ｃ６）アリール、またはＲ１Ｂ置換もしくは非置換（例えば、５〜１０員または５〜６員）ヘテロアリールであり得る。
実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ１Ｃ置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１Ｃ置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ１Ｃ置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１Ｃ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ｃ置換もしくは非置換アリール、またはＲ１Ｃ置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ１Ｂは、Ｒ１Ｃ置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０またはＣ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ１Ｃ置換もしくは非置換（例えば、２〜２０員または２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ１Ｃ置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８またはＣ５−Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ１Ｃ置換もしくは非置換（例えば、３〜８員または３〜６員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ｃ置換もしくは非置換（例えば、Ｃ５−Ｃ１０またはＣ５−Ｃ６）アリール、またはＲ１Ｃ置換もしくは非置換（例えば、５〜１０員または５〜６員）ヘテロアリールであり得る。
Ｒ１Ｃは、独立して、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。Ｒ１Ｃは、独立して、非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０またはＣ１−Ｃ６）アルキル、非置換（例えば、２〜２０員または２〜６員）ヘテロアルキル、非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８またはＣ５−Ｃ７）シクロアルキル、非置換（例えば、３〜８員または３〜６員）ヘテロシクロアルキル、非置換（例えば、Ｃ５−Ｃ１０またはＣ５−Ｃ６）アリール、または非置換（例えば、５〜１０員または５〜６員）ヘテロアリールであり得る。
実施形態では、Ｒ１は、独立して、水素、Ｒ１Ａ置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１Ａ置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ１Ａ置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１Ａ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ａ置換もしくは非置換アリール、またはＲ１Ａ置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１Ａ置換もしくは非置換（例えば、５〜１０員または５〜６員）ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、非置換５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１Ａ置換５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、非置換５員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１Ａ置換５員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１Ａ置換フラニルである。
実施形態では、Ｒ１Ａは、Ｒ１Ｂ置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０もしくはＣ１−Ｃ６）アルキルである。実施形態では、Ｒ１Ａは、Ｒ１Ｂ置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ１Ａは、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ１Ａは、Ｒ１Ｂ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１Ａは、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１Ａは、Ｒ１Ｂ置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ１Ａは、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ１Ａは、メチルである。
実施形態では、Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸｂ ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎ２Ｒ１１、−ＳＯｖ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、または−ＯＲ１１である。本明細書で提供される方法の実施形態では、Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ１１Ｒ１２である。実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、または置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０もしくはＣ１−Ｃ６）アルキルである。実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素である。
実施形態では、Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ４置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４置換もしくは非置換アリール、またはＲ４置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ３は、Ｒ４置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０もしくはＣ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ４置換もしくは非置換（例えば、２〜２０員または２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ４置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８もしくはＣ５−Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ４置換もしくは非置換（例えば、３〜８員または３〜６員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ４置換もしくは非置換（例えば、Ｃ５−Ｃ１０もしくはＣ５−Ｃ６）アリール、またはＲ４置換もしくは非置換（例えば、５〜１０員または５〜６員）ヘテロアリールであり得る。
Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ５置換もしくは非置換アルキル、Ｒ５置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ５置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ５置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５置換もしくは非置換アリール、またはＲ５置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ４は、Ｒ５置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０もしくはＣ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ５置換もしくは非置換（例えば、２〜２０員または２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ５置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８もしくはＣ５−Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ５置換もしくは非置換（例えば、３〜８員または３〜６員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ５置換もしくは非置換（例えば、Ｃ５−Ｃ１０もしくはＣ５−Ｃ６）アリール、またはＲ５置換もしくは非置換（例えば、５〜１０員または５〜６員）ヘテロアリールであり得る。
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ６置換もしくは非置換アルキル、Ｒ６置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ６置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ６置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６置換もしくは非置換アリール、またはＲ６置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ５は、Ｒ６置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０もしくはＣ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６置換もしくは非置換（例えば、２〜２０員または２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ６置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８もしくはＣ５−Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ６置換もしくは非置換（例えば、３〜８員または３〜６員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ６置換もしくは非置換（例えば、Ｃ５−Ｃ１０もしくはＣ５−Ｃ６）アリール、またはＲ６置換もしくは非置換（例えば、５〜１０員または５〜６員）ヘテロアリールであり得る。
Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ７置換もしくは非置換アルキル、Ｒ７置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ７置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ７置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７置換もしくは非置換アリール、またはＲ７置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ６は、Ｒ７置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０もしくはＣ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ７置換もしくは非置換（例えば、２〜２０員または２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ７置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８もしくはＣ５−Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ７置換もしくは非置換（例えば、３〜８員または３〜６員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ７置換もしくは非置換（例えば、Ｃ５−Ｃ１０もしくはＣ５−Ｃ６）アリール、またはＲ７置換もしくは非置換（例えば、５〜１０員または５〜６員）ヘテロアリールであり得る。
実施形態では、Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｒ４置換もしくは非置換アルキル、Ｒ４置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ４置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ４置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ４置換もしくは非置換アリール、またはＲ４置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、Ｒ４置換または非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０もしくはＣ１−Ｃ６）アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、独立してＲ４置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、Ｒ４置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、Ｒ４置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、Ｒ４置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、Ｒ４非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、Ｒ４置換Ｃ１−Ｃ６アルキルある。実施形態では、Ｒ３は、独立して、Ｒ４置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、Ｒ４置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、Ｒ４置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、独立して、Ｒ４置換Ｃ１アルキルである。
実施形態では、Ｒ４は、Ｒ５置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０もしくはＣ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ５置換もしくは非置換（例えば、２〜２０員または２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ５置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８もしくはＣ５−Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ５置換もしくは非置換（例えば、３〜８員または３〜６員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ５置換もしくは非置換（例えば、Ｃ５−Ｃ１０もしくはＣ５−Ｃ６）アリール、またはＲ５置換もしくは非置換（例えば、５〜１０員または５〜６員）ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ４は、Ｒ５置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ４は、Ｒ５置換もしくは非置換６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ４は、非置換６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ４は、Ｒ５置換６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ４は、Ｒ５置換ピリジニルである。
実施形態では、Ｒ５は、Ｒ６置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０もしくはＣ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６置換もしくは非置換（例えば、２〜２０員または２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ６置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８もしくはＣ５−Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ６置換もしくは非置換（例えば、３〜８員または３〜６員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ６置換もしくは非置換（例えば、Ｃ５−Ｃ１０もしくはＣ５−Ｃ６）アリール、またはＲ６置換もしくは非置換（例えば、５〜１０員または５〜６員）ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ５は、Ｒ６置換もしくは非置換２〜６員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ５は、Ｒ６置換もしくは非置換２〜５員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ５は、Ｒ６置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ５は、Ｒ６置換もしくは非置換２〜３員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ５は、Ｒ６置換もしくは非置換２員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ５は、非置換２〜６員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ５は、非置換２〜５員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ５は、非置換２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ５は、非置換２〜３員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ５は、非置換２員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ５は、Ｒ６置換２〜６員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ５は、Ｒ６置換２〜５員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ５は、Ｒ６置換２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ５は、Ｒ６置換２〜３員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ５は、Ｒ６置換２員ヘテロアルキルである。
実施形態では、Ｒ６は、Ｒ７置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０もしくはＣ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ７置換もしくは非置換（例えば、２〜２０員または２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ７置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８もしくはＣ５−Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ７置換もしくは非置換（例えば、３〜８員または３〜６員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ７置換もしくは非置換（例えば、Ｃ５−Ｃ１０もしくはＣ５−Ｃ６）アリール、またはＲ７置換もしくは非置換（例えば、５〜１０員または５〜６員）ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ６は、Ｒ７置換もしくは非置換３〜６員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ６は、Ｒ７置換もしくは非置換５員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ６は、Ｒ７置換５員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ６は、非置換５員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ６は、非置換テトラヒドロフラニルである。
本明細書で提供される方法の実施形態では、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。
実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１Ａ置換フラニルである。さらなる一実施形態では、Ｒ１Ａは、メチルである。別のさらなる実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ１１Ｒ１２である。実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素である。さらに別のさらなる実施形態では、Ｒ３は、Ｒ４置換Ｃ１アルキルである。別のさらなる実施形態では、Ｒ４は、Ｒ５置換ピリジニルである。さらに別のさらなる実施形態では、Ｒ５は、Ｒ６置換２員ヘテロアルキルである。別のさらなる実施形態では、Ｒ６は、非置換テトラヒドロフラニルである。
実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
Figure 2021502342
式（ＩＩ）中、Ｒ６、Ｒ６．１、およびＲ６．２は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ６、Ｒ６．１、およびＲ６．２は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ６．１およびＲ６．２は、水素であり、Ｒ６は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ６．１およびＲ６．２は、水素であり、Ｒ６は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ６．１およびＲ６．２は、水素であり、Ｒ６は、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ１は、置換（例えば、非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルで）または非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、置換（例えば非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルで）または非置換フラニルである。実施形態では、Ｒ１は、メチル置換フラニルである。
式（ＩＩ）中、Ｒ１およびＲ６は、上記の通りである（例えば、Ｒ６は、Ｒ７置換または非置換３〜６員ヘテロシクロアルキルであり得、Ｒ１は、Ｒ１Ａ置換５〜６員ヘテロアリールであり得る）。したがって、実施形態では、Ｒ６は、非置換テトラヒドロフラニルであり、Ｒ１は、Ｒ１Ａ置換フラニルである。
式（ＩＩ）において、Ｒ６．１は、独立して、水素，ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ７．１置換もしくは非置換アルキル、Ｒ７．１置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ７．１置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ７．１置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７．１置換もしくは非置換アリール、またはＲ７．１置換もしくは非置換ヘテロアリールであり得る。Ｒ６．１は、Ｒ７．１置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０もしくはＣ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ７．１置換もしくは非置換（例えば、２〜２０員または２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ７．１置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８もしくはＣ５−Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ７．１置換もしくは非置換（例えば、３〜８員または３〜６員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ７．１置換もしくは非置換（例えば、Ｃ５−Ｃ１０もしくはＣ５−Ｃ６）アリール、またはＲ７．１置換もしくは非置換（例えば、５〜１０員または５〜６員）ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ６．１は、Ｒ７．１置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ６．１は、Ｒ７．１置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである。実施形態では、Ｒ６．１は、Ｒ７．１置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ６．１は、Ｒ７．１置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ６．１は、Ｒ７．１置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ６．１は、Ｒ７．１置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである。実施形態では、Ｒ６．１は、Ｒ７．１置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ６．１は、Ｒ７．１置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ６．１は、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ６．１は、非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである。実施形態では、Ｒ６．１は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ６．１は、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ６．１は、非置換メチルである。
Ｒ６．２は、独立して、水素、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ７．２置換もしくは非置換アルキル、Ｒ７．２置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ７．２置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ７．２置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７．２置換もしくは非置換アリール、またはＲ７．２置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ６．２は、Ｒ７．２置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０もしくはＣ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ７．２置換もしくは非置換（例えば、２〜２０員または２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ７．２置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８もしくはＣ５−Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ７．２置換もしくは非置換（例えば、３〜８員または３〜６員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ７．２置換もしくは非置換（例えば、Ｃ５−Ｃ１０もしくはＣ５−Ｃ６）アリール、またはＲ７．２置換もしくは非置換（例えば、５〜１０員または５〜６員）ヘテロアリールであり得る。実施形態では、Ｒ６．２は、Ｒ７．２置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ６．２は、Ｒ７．２置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである。実施形態では、Ｒ６．２は、Ｒ７．２置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ６．２は、Ｒ７．２置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ６．２は、Ｒ７．２置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ６．２は、Ｒ７．２置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである。実施形態では、Ｒ６．２は、Ｒ７．２置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ６．２は、Ｒ７．２置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ６．２は、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ６．２は、非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである。実施形態では、Ｒ６．２は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ６．２は、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ６．２は、非置換メチルである。
Ｒ７、Ｒ７．１、およびＲ７．２は、独立して、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。Ｒ７、Ｒ７．１、およびＲ７．２は、独立して、非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ２０もしくはＣ１−Ｃ６）アルキル、非置換（例えば、２〜２０員または２〜６員）ヘテロアルキル、非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８もしくはＣ５−Ｃ７）シクロアルキル、非置換（例えば、３〜８員または３〜６員）ヘテロシクロアルキル、非置換（例えば、Ｃ５−Ｃ１０もしくはＣ５−Ｃ６）アリール、または非置換（例えば、５〜１０員または５〜６員）ヘテロアリールであり得る。
実施形態では、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物である。式（ＩＩＩ）の化合物は、ＣＰＩ−４４４としても既知であり、以下の構造を有する。
Figure 2021502342
実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する式（ＩＩＩＡ）の化合物である。
Figure 2021502342
実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する式（ＩＩＩＢ）の化合物である。
Figure 2021502342
上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子発現
本明細書で提供される方法は、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体および対照と比較して上昇したレベルのＣＤ７３、（ｉｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、対照と比較して上昇したレベルのＣＤ７３、および対照と比較して上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１、ならびに（ｉｖ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体および対照と比較して上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１を有する対象における癌の処置に特に有用である。
アデノシンＡ２Ａ受容体レベルは、タンパク質または遺伝子発現レベルのいずれかで検出され得る。アデノシンＡ２Ａ受容体によって発現されるタンパク質は、免疫組織化学（ＩＨＣ）またはタンパク質を検出する抗体を用いたフローサイトメトリーによって定量化され得る。アデノシンＡ２Ａ受容体の発現は、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ｒｔＰＣＲ）、Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ、ＲＮＡｓｅｑ、またはインサイチューハイブリダイゼーション等の複数のプラットフォームで定量化され得る。Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇによって測定されるように、アデノシンＡ２Ａ受容体の発現の範囲は様々である。当業者は、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体を構成するアデノシンＡ２Ａ受容体発現の閾値を選択することの重要性を理解するであろう。対照はまた、データの重要性を決定することに役立つ。例えば、所与のパラメーターの値が対照において大きく変動する場合、試験試料での変動は有意であるとみなされない。本開示方法のいくつかの例では、アデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子の発現レベルを評価する場合、アデノシンＡ２Ａ受容体レベルをアデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子の対照発現レベルと比較する。対照発現レベルとは、癌を有さない試料もしくは対象由来の、癌もしくは癌状態の選択されたステージにある試料もしくは対象由来の、または治療剤等の特定のバリエーションの非存在下での、アデノシンＡ２Ａ受容体の発現レベルを意味する。あるいは、対照レベルには、アデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子の既知量が含まれる。そのような既知量は、癌を有していないか、癌もしくは癌状態の選択されたステージにあるか、または治療剤等の特定のバリエーションの非存在下での、対象の平均レベルと相関している。対照レベルには、本明細書に記載の１つ以上の選択された試料または対象由来のアデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子の発現レベルも含まれる。例えば、対照レベルには、癌を有していないか、癌または癌状態の選択されたステージにあるか、または癌を有するが癌の処置を未だ受けていない、対象由来の試料におけるアデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子の発現レベルの評価が含まれる。別の例示的な対照レベルには、癌を有していないか、癌の選択されたステージにあるか、または癌を有するが癌の処置を未だ受けていない、複数の対象から採取された試料におけるアデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子の発現レベルの評価が含まれる。実施形態では、対照は、癌を有する複数の対象、および抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性を有する複数の対象である。いくつかの実施形態では、上昇したアデノシンＡ２Ａ受容体レベルの閾値は、対照試料群の中央値発現レベル超であり、対照試料は、任意に、癌を有し、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象群である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるアデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子発現の第１四分位超であり、対照試料は、任意に、癌を有し、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象群である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるアデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子発現の第３四分位超であり、対照試料は、任意に、癌を有し、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象群である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるアデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子発現の５パーセンタイル超であり、対照試料は、任意に、癌を有し、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象群である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるアデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子発現の１０パーセンタイル超であり、対照試料は、任意に、癌を有し、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象の群である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるアデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子発現の２０パーセンタイル超であり、対照試料は、任意に、癌を有し、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象群である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるアデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子発現の３０パーセンタイル超であり、対照試料は、任意に、癌を有し、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象群である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるアデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子発現の４０パーセンタイル超であり、対照試料は、任意に、癌を有し、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象群である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるアデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子発現の４５パーセンタイル超であり、対照試料は、任意に、癌を有し、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象群である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるアデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子発現の５０パーセンタイル超であり、対照試料は、任意に、癌を有し、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象群である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるアデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子発現の６０パーセンタイル超であり、対照試料は、任意に、癌を有し、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象群である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるアデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子発現の７０パーセンタイル超であり、対照試料は、任意に、癌を有し、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象群である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるアデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子発現の８０パーセンタイル超であり、対照試料は、任意に、癌を有し、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象の群である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるアデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子発現の９０パーセンタイル超であり、対照試料は、任意に、癌を有し、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象群である。実施形態では、対照試料は、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象群の癌腫瘍由来である。
実施形態では、定量的ｒｔＰＣＲ、Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ、ＲＮＡｓｅｑ、およびインサイチューハイブリダイゼーションは、アデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子発現を定量化するためのプラットフォームである。Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇの場合、ＲＮＡを腫瘍試料から抽出し、遺伝子特異的プローブを使用して遺伝子発現を検出するために、既知量のＲＮＡをＮａｎｏｓｔｒｉｎｇ機器に配置する。試料内のアデノシンＡ２Ａ受容体の計数を決定し、ハウスキーピング遺伝子のセットに対して正規化する。上昇したアデノシンＡ２Ａ受容体レベルの閾値を決定するために、当業者は、試料（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である癌対象由来の腫瘍試料）の対照群におけるアデノシンレベルを評価し、アデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子発現の１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、７５、８０、または９０パーセンタイルを選択し得るであろう。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子発現の１０パーセンタイルが、上昇したアデノシンＡ２Ａ受容体レベルの閾値として選択される。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子発現の２０パーセンタイルが、上昇したアデノシンＡ２Ａ受容体レベルの閾値として選択される。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子発現の２５パーセンタイルが、上昇したアデノシンＡ２Ａ受容体レベルの閾値として選択される。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子発現の３０パーセンタイルが、上昇したアデノシンＡ２Ａ受容体レベルの閾値として選択される。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子発現の４０パーセンタイルが、上昇したアデノシンＡ２Ａ受容体レベルの閾値として選択される。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子発現の５０パーセンタイルが、上昇したアデノシンＡ２Ａ受容体レベルの閾値として選択される。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子発現の６０パーセンタイルが、上昇したアデノシンＡ２Ａ受容体レベルの閾値として選択される。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子発現の７０パーセンタイルが、上昇したアデノシンＡ２Ａ受容体レベルの閾値として選択される。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子発現の７５パーセンタイルが、上昇したアデノシンＡ２Ａ受容体レベルの閾値として選択される。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子発現の８０パーセンタイルが、上昇したアデノシンＡ２Ａ受容体レベルの閾値として選択される。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子発現の９０パーセンタイルが、上昇したアデノシンＡ２Ａ受容体レベルの閾値として選択される。
アデノシンＡ２Ａ受容体の上昇したレベルは、当該技術分野で一般的に既知である標準的な方法を使用して決定し得る。例えば、アデノシンＡ２Ａ受容体の上昇したレベルは、アデノシンＡ２Ａ受容体細胞について陽性である細胞のパーセンテージを決定することにより計算され得る。細胞は、腫瘍細胞、腫瘍浸潤細胞、間質細胞、血管細胞、またはそれらの複合であり得る。実施形態では、細胞は腫瘍細胞である。「アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージ」はまた、アデノシンＡ２Ａ受容体の上昇したレベルと称し得る。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、１％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、２％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体に対して陽性である細胞のパーセンテージは、３％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、４％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、５％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、６％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、７％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、８％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、９％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、１０％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、１１％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、１２％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、１３％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、１４％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、１５％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、１６％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、１７％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、１８％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、１９％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、２０％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、２１％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、２２％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、２３％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、２４％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、２５％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、２６％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、２７％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、２８％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、２９％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、３０％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、３１％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、３２％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、３３％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、３４％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、３５％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、３６％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、３７％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、３８％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、３９％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、４０％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、４１％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、４２％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、４３％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、４４％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、４５％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、４６％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、４７％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、４８％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、４９％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、５０％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、５１％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、５２％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、５３％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、５４％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、５５％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、５６％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、５７％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、５８％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、５９％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、６０％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、６１％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、６２％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、６３％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、６４％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、６５％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、６６％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、６７％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、６８％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、６９％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、７０％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、７１％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、７２％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、７３％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、７４％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、７５％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、７６％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、７７％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、７８％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、７９％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、８０％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、８１％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、８２％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、８３％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、８４％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、８５％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、８６％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、８７％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、８８％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、８９％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、９０％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、９１％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、９２％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、９３％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、９４％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、９５％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、９６％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、９７％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、９８％以上である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージは、９９％以上である。アデノシンＡ２Ａ受容体について陽性である細胞のパーセンテージについて本明細書に記載される実施形態のいずれかは、アデノシンＡ２Ａ受容体の上昇したレベルとみなされ得る。
実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体の上昇したレベルは、アデノシンＡ２Ａ受容体の上昇したレベルについてのＨスコアを計算することによって決定し得る。Ｈスコアは、膜アデノシンＡ２Ａ受容体または細胞質アデノシンＡ２Ａ受容体について計算し得る。Ｈスコアは、腫瘍細胞について計算し得る。したがって、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、Ｈスコアを有し得る。本明細書で使用する場合、「Ｈスコア」または「ヒストスコア」は、腫瘍試料におけるタンパク質発現を免疫組織化学的に評価するための一般的に既知である半定量的方法によって決定される数値である。Ｈスコアは、次の式を使用して計算し得る：［１ｘ（％細胞１＋）＋２ｘ（％細胞２＋）＋３ｘ（％細胞３＋）］。
この式によれば、Ｈスコアは、所与の染色強度レベル（すなわち、最低から最高の強度レベルまでのレベル１＋、２＋、または３＋）を有する細胞のパーセンテージを決定し、その細胞のパーセンテージに、より高い強度の膜染色を有する細胞により多くの相対的重みを与える係数（例えば、１、２、または３）を掛けることによって、所与の強度レベルを有する細胞のパーセンテージに重みを与え、Ｈスコアを取得するために結果を合計することにより計算される。一般的に、Ｈスコアは０〜３００の範囲である。腫瘍細胞におけるＨスコアの決定に関するさらなる記載は、Ｈｉｒｓｃｈ ＦＲ，Ｖａｒｅｌｌａ−Ｇａｒｃｉａ Ｍ，Ｂｕｎｎ ＰＡ Ｊｒ．，ｅｔ ａｌ．（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ：Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｇｅｎｅ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｐａｃｔ ｏｎ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２１：３７９８−３８０７，２００３）、およびＪｏｈｎ Ｔ，Ｌｉｕ Ｇ，Ｔｓａｏ Ｍ−Ｓ（Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔｅｓｔｉｎｇ ｉｎ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ，ｇｅｎｅ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ，ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ＥＧＦＲ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２８：Ｓ１４−Ｓ２３，２００９）に見出すことができ、それらは、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。アデノシンＡ２Ａ受容体の発現を検出するために、免疫組織化学または当該技術分野で既知である他の方法を使用し得る。実施形態では、癌細胞のＨスコアが決定される。実施形態では、非癌細胞のＨスコアが決定される。実施形態では、非癌細胞は間質細胞である。実施形態では、癌細胞および非癌細胞のＨスコアが決定される。
実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも１（例えば、５、１０、２０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００）のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも１のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも１０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも１５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも２０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも２５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも３０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも３５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも４０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも４５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも５０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも５５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも６０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも６５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも７０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも７５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも８０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも８５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも９０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも９５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも１００のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも１０５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも１１０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも１１５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも１２０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも１２５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも１３０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも１３５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも１４０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも１４５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも１５０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも１５５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも１６０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも１６５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも１７０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも１７５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも１８０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも１８５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも１９０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも１９５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも２００のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも２０５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも２１０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも２１５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも２２０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも２３０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも２４０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも２５０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも２６０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも２７０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも２８０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、少なくとも２９０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、３００のＨスコアを有する。
実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約１のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約１０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約１５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約２０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約２５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約３０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約３５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約４０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約４５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約５０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約５５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約６０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約６５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約７０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約７５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約８０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約８５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約９０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約９５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約１００のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約１０５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約１１０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約１１５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約１２０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約１２５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約１３０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約１３５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約１４０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約１４５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約１５０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約１５５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約１６０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約１６５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約１７０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約１７５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約１８０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約１８５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約１９０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約１９５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約２００のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約２０５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約２１０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約２１５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約２２０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約２３０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約２４０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約２５０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約２６０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約２７０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約２８０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約２９０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、３００のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、または３００のＨスコアを有する。
上昇したレベルのＣＤ７３
本明細書で提供される方法は、対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体を有する対象における癌の処置に有用である。実施形態では、本明細書で提供される方法は、対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、および対照と比較して上昇したレベルのＣＤ７３を有する対象における癌の処置に有用である。実施形態では、本明細書で提供される方法は、対照と比較して上昇したレベルのＣＤ７３を有する対象における癌の処置に有用である。
ＣＤ７３レベルは、タンパク質または遺伝子発現レベルのいずれかで検出され得る。ＣＤ７３タンパク質は、免疫組織化学（ＩＨＣ）またはＣＤ７３を検出する抗体を用いたフローサイトメトリーによって定量化され得る。ＣＤ７３遺伝子発現は、リアルタイムポリメラーゼ連鎖応答（ｒｔＰＣＲ）、Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ、またはインサイチューハイブリダイゼーション等の複数のプラットフォームによって定量化され得る。ＩＨＣまたはＮａｎｏｓｔｒｉｎｇのいずれかで測定した場合に一致を示す、腫瘍種全体にわたるおよび該腫瘍種内でのＣＤ７３発現の範囲がある。当業者は、上昇したレベルを構成するＣＤ７３発現の閾値を選択することの重要性を理解するであろう。対照はまた、データの重要性を決定することに役立つ。例えば、所与のパラメーターの値が対照において大きく変動する場合、試験試料の変動は有意であるとみなされない。本開示方法のいくつかの例では、ＣＤ７３の発現レベルを評価する場合、そのレベルをＣＤ７３の対照発現レベルと比較する。対照発現レベルとは、癌を有さない試料もしくは対象由来の、癌もしくは癌状態の選択されたステージにある試料もしくは対象由来の、または治療剤等の特定のバリエーションの非存在下での、ＣＤ７３の発現レベルを意味する。あるいは、対照レベルには、既知量のＣＤ７３が含まれる。そのような既知量は、癌を有していないか、癌もしくは癌状態の選択されたステージにあるか、または治療剤等の特定のバリエーションの非存在下での、対象の平均レベルと相関している。対照レベルには、本明細書に記載の１つ以上の選択された試料または対象由来のＣＤ７３の発現レベルも含まれる。例えば、対照レベルには、癌を有していないか、癌または癌状態の選択されたステージにあるか、または癌を有するが癌の処置を未だ受けていない対象由来の試料におけるＣＤ７３の発現レベルの評価が含まれる。別の例示的な対照レベルには、癌を有していないか、癌の選択されたステージにあるか、または癌を有するが癌の処置を未だ受けていない複数の対象から採取された試料におけるＣＤ７３の発現レベルの評価が含まれる。実施形態では、上昇したＣＤ７３の閾値は、対照試料群の中央値発現レベル超であり得、任意に、対照試料は、癌を有し、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象群である。実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるＣＤ７３発現の第１四分位超であり、任意に、対照試料は、癌を有し、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象群由来の腫瘍試料である。実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるＣＤ７３発現の第３四分位超であり、任意に、対照は、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である癌対象由来の腫瘍試料である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるＣＤ７３発現の１０パーセンタイル超であり、任意に、対照は、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である癌対象由来の腫瘍試料である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるＣＤ７３発現の２０パーセンタイル超であり、任意に、対照は、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である癌対象由来の腫瘍試料である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるＣＤ７３発現の２５パーセンタイル超であり、任意に、対照は、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である癌対象由来の腫瘍試料である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるＣＤ７３発現の３０パーセンタイル超であり、任意に、対照は、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である癌対象由来の腫瘍試料である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群についてのＣＤ７３発現の４０パーセンタイル超であり、任意に、対照は、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である癌対象由来の腫瘍試料である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるＣＤ７３発現の５０パーセンタイル超であり、任意に、対照は、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である癌対象由来の腫瘍試料である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるＣＤ７３発現の６０パーセンタイル超であり、任意に、対照は、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である癌対象由来の腫瘍試料である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるＣＤ７３発現の７０パーセンタイル超であり、任意に、対照は、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である癌対象由来の腫瘍試料である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるＣＤ７３発現の７５パーセンタイル超であり、任意に、対照は、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である癌対象由来の腫瘍試料である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるＣＤ７３発現の８０パーセンタイル超であり、任意に、対照は、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である癌対象由来の腫瘍試料である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるＣＤ７３発現の９０パーセンタイル超であり、任意に、対照は、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である癌対象由来の腫瘍試料である。
対照レベルが、治療剤の非存在下での試料または対象におけるＣＤ７３の発現レベルを含む場合、対照試料または対象は、任意に、治療剤による処置前または処置後に試験される同じ試料または対象であるか、または治療剤の非存在下での選択された試料または対象である。あるいは、対照レベルは、特定の疾患を有していない多くの対象から計算された平均発現レベルである。対照レベルには、既知の対照レベルまたは当該技術分野で既知である値も含まれる。
ＣＤ７３の上昇したレベルは、当該技術分野で一般的に既知である標準的な方法を使用して決定し得る。例えば、ＣＤ７３の上昇したレベルは、ＣＤ７３細胞について陽性である細胞のパーセンテージを決定することにより計算され得る。細胞は、腫瘍細胞、腫瘍浸潤細胞、間質細胞、血管細胞、またはそれらの複合体であり得る。実施形態では、細胞は腫瘍細胞である。実施形態では、ＣＤ７３について陽性である細胞のパーセンテージは、１％以上である。実施形態では、ＣＤ７３について陽性である細胞のパーセンテージは、５％以上である。実施形態では、ＣＤ７３について陽性である細胞のパーセンテージは、１０％以上である。実施形態では、ＣＤ７３について陽性である細胞のパーセンテージは、１５％以上である。実施形態では、ＣＤ７３について陽性である細胞のパーセンテージは、２０％以上である。実施形態では、ＣＤ７３について陽性である細胞のパーセンテージは、２５％以上である。実施形態では、ＣＤ７３について陽性である細胞のパーセンテージは、３０％以上である。実施形態では、ＣＤ７３について陽性である細胞のパーセンテージは、３５％以上である。実施形態では、ＣＤ７３について陽性である細胞のパーセンテージは、４０％以上である。実施形態では、ＣＤ７３について陽性である細胞のパーセンテージは、４５％以上である。実施形態では、ＣＤ７３について陽性である細胞のパーセンテージは、５０％以上である。実施形態では、ＣＤ７３について陽性である細胞のパーセンテージは、５５％以上である。実施形態では、ＣＤ７３について陽性である細胞のパーセンテージは、６０％以上である。実施形態では、ＣＤ７３について陽性である細胞のパーセンテージは、６５％以上である。実施形態では、ＣＤ７３について陽性である細胞のパーセンテージは、７０％以上である。実施形態では、ＣＤ７３について陽性である細胞のパーセンテージは、７５％以上である。実施形態では、ＣＤ７３について陽性である細胞のパーセンテージは、８０％以上である。実施形態では、ＣＤ７３について陽性である細胞のパーセンテージは、８５％以上である。実施形態では、ＣＤ７３について陽性である細胞のパーセンテージは、９０％以上である。実施形態では、ＣＤ７３について陽性である細胞のパーセンテージは、９５％以上である。ＣＤ７３について陽性である細胞のパーセンテージに関して本明細書に記載される実施形態のいずれかは、ＣＤ７３の上昇したレベルとみなされ得る。
実施形態では、ＣＤ７３の上昇したレベルは、上昇したレベルのＣＤ７３のＨスコアを計算することによって決定され得る。Ｈスコアは、膜ＣＤ７３または細胞質ＣＤ７３について計算し得る。Ｈスコアは、腫瘍細胞について計算され得る。したがって、上昇したレベルのＣＤ７３は、Ｈスコアを有し得る。本明細書で使用する場合、「Ｈスコア」または「ヒストスコア」は、腫瘍試料におけるタンパク質発現を免疫組織化学的に評価するための一般的に既知である半定量的方法によって決定される数値である。Ｈスコアは、次の式を使用して計算し得る：［１ｘ（％細胞１＋）＋２ｘ（％細胞２＋）＋３ｘ（％細胞３＋）］。
この式によれば、Ｈスコアは、所与の染色強度レベル（すなわち、最低から最高の強度レベルまでのレベル１＋、２＋、または３＋）を有する細胞のパーセンテージを決定し、その細胞のパーセンテージに、より高い強度の膜染色を有する細胞により多くの相対的重みを与える係数（例えば、１、２、または３）を掛けることによって、所与の強度レベルを有する細胞のパーセンテージに重みを与え、Ｈスコアを取得するために結果を合計することにより計算される。一般的に、Ｈスコアは０〜３００の範囲である。腫瘍細胞におけるＨスコアの決定に関するさらなる記載は、Ｈｉｒｓｃｈ ＦＲ，Ｖａｒｅｌｌａ−Ｇａｒｃｉａ Ｍ，Ｂｕｎｎ ＰＡ Ｊｒ．，ｅｔ ａｌ．（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ：Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｇｅｎｅ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｐａｃｔ ｏｎ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２１：３７９８−３８０７，２００３）、およびＪｏｈｎ Ｔ，Ｌｉｕ Ｇ，Ｔｓａｏ Ｍ−Ｓ（Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔｅｓｔｉｎｇ ｉｎ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ，ｇｅｎｅ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ，ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ＥＧＦＲ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２８：Ｓ１４−Ｓ２３，２００９）に見出すことができ、それらは、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＣＤ７３発現を検出するために、免疫組織化学または当該技術分野で既知である他の方法を使用し得る。実施形態では、癌細胞のＨスコアが決定される。実施形態では、非癌細胞のＨスコアが決定される。実施形態では、非癌細胞は間質細胞である。実施形態では、癌細胞および非癌細胞のＨスコアが決定される。
実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも１（例えば、５、１０、２０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００）のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも１のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも１０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも１５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも２０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも２５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも３０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも３５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも４０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも４５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも５０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも５５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも６０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも６５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも７０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも７５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも８０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも８５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも９０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも９５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも１００のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも１０５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも１１０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも１１５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも１２０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも１２５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも１３０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも１３５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも１４０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも１４５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも１５０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも１５５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも１６０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも１６５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも１７０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも１７５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも１８０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも１８５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも１９０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも１９５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも２００のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも２０５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも２１０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも２１５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも２２０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも２３０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも２４０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも２５０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも２６０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも２７０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも２８０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも２９０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、３００のＨスコアを有する。
実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約１のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約１０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約１５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約２０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約２５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約３０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約３５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約４０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約４５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約５０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約５５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約６０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約６５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約７０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約７５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約８０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約８５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約９０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約９５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約１００のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約１０５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約１１０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約１１５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約１２０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約１２５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約１３０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約１３５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約１４０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約１４５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約１５０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約１５５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約１６０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約１６５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約１７０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約１７５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約１８０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約１８５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約１９０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約１９５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約２００のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約２０５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約２１０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約２１５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約２２０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約２３０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約２４０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約２５０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約２６０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約２７０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約２８０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約２９０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、３００のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、または３００のＨスコアを有する。
上昇したレベルのＣＤ７３は、上昇したレベルのＣＤ７３についての間質スコアを決定することによって決定し得る。本明細書で使用される「間質スコア」は、組織試料中の腫瘍表面あたりのＣＤ７３発現間質細胞（例えば、線維芽細胞、周皮細胞、内皮細胞等を含む非腫瘍細胞）のパーセンテージを指す。間質細胞上のＣＤ７３発現を検出するために、免疫組織化学または当該技術分野で既知である他の方法を使用し得る。
実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも５０％（例えば、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００％）の間質スコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも５１％の間質スコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも５２％の間質スコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも５３％の間質スコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも５４％の間質スコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも５５％の間質スコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも５６％の間質スコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも５７％の間質スコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも５８％の間質スコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも５９％の間質スコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも６０％の間質スコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも６５％の間質スコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも７０％の間質スコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも７５％の間質スコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも８０％の間質スコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも８５％の間質スコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも９０％の間質スコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、少なくとも９５％の間質スコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＣＤ７３は、１００％の間質スコアを有する。
実施形態では、ＣＤ７３遺伝子発現は、上昇したＣＤ７３をアッセイするために使用される。例えば、定量的ｒｔＰＣＲ、Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ、およびインサイチューハイブリダイゼーションは、遺伝子発現を定量化するためのプラットフォームである。Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇの場合、ＲＮＡを腫瘍試料から抽出し、遺伝子特異的プローブを使用して遺伝子発現を検出するために、既知量のＲＮＡをＮａｎｏｓｔｒｉｎｇ機器に配置する。試料内のＣＤ７３の計数が決定され、「ハウスキーピング」遺伝子のセットに対して正規化される。Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ「ハウスキーピング」遺伝子としては、ＡＢＣＦ１、ＡＧＫ、ＡＬＡＳ１、ＡＭＭＥＣＲ１Ｌ、ＣＣ２Ｄ１Ｂ、ＣＮＯＴ１０、ＣＮＯＴ４、ＣＯＧ７、ＤＤＸ５０、ＤＨＸ１６、ＤＮＡＪＣ１４、ＥＤＣ３、ＥＩＦＢ４、ＥＲＣＣ３、ＦＣＦ１、Ｇ６ＰＤ、ＧＰＡＴＣＨ３、ＧＵＳＢ、ＨＤＡＣ３、ＨＰＲＴ１、ＭＲＰＳ５、ＭＴＭＲ１４、ＮＯＬ７、ＮＵＢＰ１、ＰＯＬＲ２Ａ、ＰＰＩＡ、ＰＲＰＦ３８Ａ、ＳＡＰ１３０、ＳＤＨＡ、ＳＦ３Ａ３、ＴＢＰ、ＴＬＫ２、ＴＭＵＢ２、ＴＲＩＭ３９、ＴＵＢＢ、ＵＳＰ３９、ＺＣ３Ｈ１４、ＺＫＳＣＡＮ５、ＺＮＦ１４３、ＺＮＦ３４６が挙げられる。本明細書に含まれる臨床試験データにおいて評価された生検試料全体にわたり、ＣＤ７３発現の３３パーセンタイルは、１２５．５カウントであり、上昇したＣＤ７３を有する患者を同定するために使用された。ＣＤ７３の正規化された計数レベルは、上昇したＣＤ７３を決定するために、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または５００であり得る。
実施形態では、定量的ｒｔＰＣＲは、試料内のＣＤ７３ＲＮＡの量を定量化するために使用される。既知量のＣＤ７３の合成鋳型を使用して、標準曲線を経験的に得て、ＣＤ７３レベルをＣＤ７３の検出に必要な熱サイクルの数と比較し得る。上昇したＣＤ７３の閾値を決定するために、当業者は、試料の対照群（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である癌対象由来の腫瘍）におけるＣＤ７３レベルを評価し、ＣＤ７３の１０パーセンタイルを選択し得るであろう。実施形態では、ＣＤ７３発現の２０パーセンタイルが、上昇したＣＤ７３の閾値として選択される。実施形態では、ＣＤ７３発現の２５パーセンタイルが、上昇したＣＤ７３の閾値として選択される。実施形態では、ＣＤ７３発現の３０パーセンタイルが、上昇したＣＤ７３の閾値として選択される。実施形態では、ＣＤ７３発現の４０パーセンタイルが、上昇したＣＤ７３の閾値として選択される。実施形態では、ＣＤ７３発現の５０パーセンタイルが、上昇したＣＤ７３の閾値として選択される。実施形態では、ＣＤ７３発現の６０パーセンタイルが、ＣＤ７３上昇の閾値として選択される。実施形態では、ＣＤ７３発現の７０パーセンタイルが、上昇したＣＤ７３の閾値として選択される。実施形態では、ＣＤ７３発現の７５パーセンタイルが、上昇したＣＤ７３の閾値として選択される。実施形態では、ＣＤ７３発現の８０パーセンタイルが、上昇したＣＤ７３の閾値として選択される。実施形態では、ＣＤ７３発現の９０パーセンタイルが、ＣＤ７３の上昇の閾値として選択される。あるいは、当業者は、ＩＨＣまたはＮａｎｏｓｔｒｉｎｇによって決定されるＣＤ７３の閾値を利用し、定量的ｒｔＰＣＲを使用してその閾値に存在するＣＤ７３の量を定量化し得るであろう。
実施形態では、ＣＤ７３抗原は、細胞の一部を形成する。実施形態では、細胞は、腫瘍細胞である。実施形態では、細胞は、癌細胞である。実施形態では、細胞は、非癌細胞である。実施形態では、細胞は、免疫細胞である。実施形態では、細胞は、間質細胞（例えば、線維芽細胞、周皮細胞、内皮細胞等を含む非腫瘍細胞）である。実施形態では、細胞は、Ｔ細胞である。実施形態では、ＣＤ７３抗原は、腫瘍細胞の一部を形成し、間質細胞の一部を形成しない。実施形態では、ＣＤ７３抗原は、間質細胞の一部を形成し、腫瘍細胞の一部を形成しない。実施形態では、ＣＤ７３抗原は、間質細胞および腫瘍細胞の一部を形成する。
上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１
本明細書で提供される方法は、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、および対照と比較して上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１、ならびに（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、対照と比較して上昇したレベルのＣＤ７３、および対照と比較して上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１を有する対象における癌の処置に特に有用である。
ＰＤ−Ｌ１レベルは、タンパク質または遺伝子発現レベルのいずれかで検出され得る。ＰＤ−Ｌ１によって発現されるタンパク質は、免疫組織化学（ＩＨＣ）またはタンパク質を検出する抗体を用いたフローサイトメトリーによって定量化され得る。ＰＤ−Ｌ１発現は、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ｒｔＰＣＲ）、Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ、またはインサイチューハイブリダイゼーション等の複数のプラットフォームによって定量化され得る。ＩＨＣまたはＮａｎｏｓｔｒｉｎｇのいずれかで測定した場合に一致を示す腫瘍種の全体にわたり、および該腫瘍種内にＰＤ−Ｌ１発現の範囲がある。当業者は、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１を構成するＰＤ−Ｌ１発現の閾値を選択することの重要性を理解するであろう。対照はまた、データの重要性を決定することに役立つ。例えば、所与のパラメーターの値が対照において大きく変動する場合、試験試料の変動は有意であるとみなされない。本開方法のいくつかの例では、ＰＤ−Ｌ１遺伝子の発現レベルを評価する場合、ＰＤ−Ｌ１レベルをＰＤ−Ｌ１遺伝子の対照発現レベルと比較する。対照発現レベルとは、癌を有さない試料または対象由来の、癌または癌状態の選択されたステージにある試料もしくは対象由来の、または治療剤等の特定のバリエーションの非存在下での、ＰＤ−Ｌ１の発現レベルを意味する。あるいは、対照レベルには、既知量のＰＤ−Ｌ１遺伝子が含まれる。そのような既知量は、癌を有していないか、癌もしくは癌状態の選択されたステージにあるか、または治療剤等の特定のバリエーションの非存在下での、対象の平均レベルと相関している。対照レベルには、本明細書に記載の１つ以上の選択された試料または対象由来のＰＤ−Ｌ１の発現レベルも含まれる。例えば、対照レベルには、癌を有していないか、癌または癌状態の選択されたステージにあるか、または癌を有するが癌の処置を未だ受けていない対象由来の試料におけるＰＤ−Ｌ１遺伝子の発現レベルの評価が含まれる。別の例示的な対照レベルには、癌を有していないか、癌の選択されたステージにあるか、または癌を有するが癌の処置を未だ受けていない、複数の対象から採取された試料におけるＰＤ−Ｌ１遺伝子の発現レベルの評価が含まれる。実施形態では、対照は、癌を有する複数の対象、および抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性を有する複数の対象である。実施形態では、上昇したＰＤ−Ｌ１の閾値は、対照試料群の中央値発現レベル超であり得、対照試料は、任意に、癌を有し、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象群である。実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるＰＤ−Ｌ１遺伝子発現の第１四分位超であり得、対照試料は、任意に、癌を有し、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象群である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるＰＤ−Ｌ１遺伝子発現の第３四分位であり得、対照試料は、任意に、癌を有し、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象群である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるＰＤ−Ｌ１遺伝子発現の５パーセンタイル超であり得、対照試料は、任意に、癌を有し、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象群である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるＰＤ−Ｌ１遺伝子発現の１０パーセンタイル超であり得、対照試料は、任意に、癌を有し、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象群である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるＰＤ−Ｌ１遺伝子発現の２０パーセンタイル超であり得、対照試料は、任意に、癌を有し、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象群である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるＰＤ−Ｌ１遺伝子発現の３０パーセンタイル超であり得、対照試料は、任意に、癌を有し、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象群である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるＰＤ−Ｌ１遺伝子発現の４０パーセンタイル超であり得、対照試料は、任意に、癌を有し、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象群である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるＰＤ−Ｌ１遺伝子発現の４５パーセンタイル超であり得、対照試料は、任意に、癌を有し、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象群である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるＰＤ−Ｌ１遺伝子発現の５０パーセンタイル超であり得、対照試料は、任意に、癌を有し、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象群である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるＰＤ−Ｌ１遺伝子発現の６０パーセンタイル超であり得、対照試料は、任意に、癌を有し、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象群である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるＰＤ−Ｌ１遺伝子発現の７０パーセンタイル超であり得、対照試料は、任意に、癌を有し、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象群である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるＰＤ−Ｌ１遺伝子発現の８０パーセンタイル超であり得、対照試料は、任意に、癌を有し、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象群である。いくつかの実施形態では、上記閾値は、対照試料群におけるＰＤ−Ｌ１遺伝子発現の９０パーセンタイル超であり得、対照試料は、任意に、癌を有し、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象群である。実施形態では、対照試料は、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象群の癌腫瘍由来である。
ＰＤ−Ｌ１のレベル（例えば、ＰＤ−Ｌ１の絶対レベル）は、免疫細胞および／または腫瘍細胞について測定される。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１のレベル（例えば、ＰＤ−Ｌ１の絶対レベル）は、免疫細胞について測定され、および／または腫瘍細胞は、免疫組織化学によって測定される。実施形態では、癌腫瘍は、対照と比較して上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１を含む。実施形態では、対照は、陰性対照である。実施形態では、上昇したレベルは、対照と比較して、少なくとも約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、１００％、２倍、５倍、１０倍、２０倍、または１００倍の増加である。実施形態では、上昇したレベルは、対照（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象における癌腫瘍）と比較して少なくとも約１０％の増加である。実施形態では、上昇したレベルは、対照（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象における癌腫瘍）と比較して少なくとも約２５％の増加である。実施形態では、上昇したレベルは、対照（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象における癌腫瘍）と比較して少なくとも約５０％の増加である。実施形態では、上昇したレベルは、対照（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抵抗性または抗ＰＤ−Ｌ１難治性である対象における癌腫瘍）と比較して少なくとも約７５％の増加である。実施形態では、癌腫瘍は、対照と比較して、全ての腫瘍細胞において（例えば、全体的に採取された腫瘍細胞集団において）上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１を含む。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１の増加したレベルは、ＰＤ−Ｌ１ ｍＲＮＡ（すなわち、ＰＤ−Ｌ１をコードするｍＲＮＡ）の増加したレベルである。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１の増加したレベルは、ＰＤ−Ｌ１タンパク質の増加したレベルである。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１のレベルは、免疫組織化学によって測定される。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１のレベル（例えば、免疫組織化学により評価される）は、０％〜１００％の値が与えられる。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１のレベルは、陰性対照と比較される。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１発現のレベルは、遺伝子発現によって測定される。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１のレベルは、ｚスコアで与えられる。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１発現の検出には、ＦｌｕｉｄｉｇｍリアルタイムＰＣＲプラットフォームの使用が含まれる。実施形態では、目的の腫瘍試料のＰＤ−Ｌ１発現スコアは、腫瘍試料における、ＰＤ−Ｌ１について正規化されたｍＲＮＡまたはタンパク質発現レベルの算術平均として計算される。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１発現スコアは、ＰＤ−Ｌ１の発現値（例えば、正規化されたｍＲＮＡまたはタンパク質発現レベル）の幾何平均である。実施形態では、幾何平均は、数を掛け合わせることによって計算され、次いで平方根（２つの数について）、立方根（３つの数について）等をとる（ｎ個の数の積のｎ乗根として計算可能である）。ＰＤ−Ｌ１ ｍＲＮＡレベルの増加を検出するための方法の非限定的な例としては、ｑＲＴ−ＰＣＲ、マイクロアレイハイブリダイゼーション法、およびＲＮＡシーケンシング（ＲＮＡｓｅｑ）が挙げられる。ＰＤ−Ｌ１タンパク質レベルの増加を検出するための方法の非限定的な例としては、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ／ＭＳ）、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、免疫電気泳動、ウエスタンブロット、ラジオイムノアッセイ、およびタンパク質免疫染色（例えば、免疫組織化学）が挙げられる。
ＰＤ−Ｌ１の上昇したレベルは、当該技術分野で一般的に既知である標準的な方法を使用して決定される。例えば、ＰＤ−Ｌ１の上昇したレベルは、ＰＤ−Ｌ１細胞について陽性である細胞のパーセンテージを決定することによって計算される。細胞は、腫瘍細胞、腫瘍浸潤細胞、間質細胞、血管細胞、またはそれらの複合体である。実施形態では、細胞は腫瘍細胞である。ＰＤ−Ｌ１について陽性である細胞のパーセンテージは、ＰＤ−Ｌ１の上昇したレベルとも称し得る。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１について陽性である細胞のパーセンテージは、１％以上である。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１について陽性である細胞のパーセンテージは、５％以上である。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１について陽性である細胞のパーセンテージは、１０％以上である。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１について陽性である細胞のパーセンテージは、１５％以上である。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１について陽性である細胞のパーセンテージは、２０％以上である。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１について陽性である細胞のパーセンテージは、２５％以上である。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１について陽性である細胞のパーセンテージは、３０％以上である。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１について陽性である細胞のパーセンテージは、３５％以上である。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１について陽性である細胞のパーセンテージは、４０％以上である。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１について陽性である細胞のパーセンテージは、４５％以上である。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１について陽性である細胞のパーセンテージは、５０％以上である。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１について陽性である細胞のパーセンテージは、５５％以上である。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１について陽性である細胞のパーセンテージは、６０％以上である。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１について陽性である細胞のパーセンテージは、６５％以上である。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１について陽性である細胞のパーセンテージは、７０％以上である。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１について陽性である細胞のパーセンテージは、７５％以上である。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１について陽性である細胞のパーセンテージは、８０％以上である。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１について陽性である細胞のパーセンテージは、８５％以上である。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１について陽性である細胞のパーセンテージは、９０％以上である。実施形態では、ＰＤ−Ｌ１について陽性である細胞のパーセンテージは、９５％以上である。ＰＤ−Ｌ１について陽性である細胞のパーセンテージに関して本明細書に記載される実施形態のいずれかは、ＰＤ−Ｌ１の上昇したレベルとみなされ得る。
実施形態では、ＰＤ−Ｌ１の上昇したレベルは、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１のＨスコアを計算することによって決定される。Ｈスコアは、膜ＰＤ−Ｌ１または細胞質ＰＤ−Ｌ１について計算される。Ｈスコアは、腫瘍細胞について計算される。したがって、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、Ｈスコアを有し得る。本明細書で使用する場合、「Ｈスコア」または「ヒストスコア」は、腫瘍試料におけるタンパク質発現を免疫組織化学的に評価するための一般的に既知である半定量的方法によって決定される数値である。Ｈスコアは、次の式を使用して計算される：［１ｘ（％細胞１＋）＋２ｘ（％細胞２＋）＋３ｘ（％細胞３＋）］。
この式によれば、Ｈスコアは、所与の染色強度レベル（すなわち、最低から最高の強度レベルまでのレベル１＋、２＋、または３＋）を有する細胞のパーセンテージを決定し、その細胞のパーセンテージに、より高い強度の膜染色を有する細胞により多くの相対的重みを与える係数（例えば、１、２、または３）を掛けることによって、所与の強度レベルを有する細胞のパーセンテージに重みを与え、Ｈスコアを取得するために結果を合計することにより計算される。一般的に、Ｈスコアは０〜３００の範囲である。腫瘍細胞におけるＨスコアの決定に関するさらなる記載は、Ｈｉｒｓｃｈ ＦＲ，Ｖａｒｅｌｌａ−Ｇａｒｃｉａ Ｍ，Ｂｕｎｎ ＰＡ Ｊｒ．，ｅｔ ａｌ．（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ：Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｇｅｎｅ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｐａｃｔ ｏｎ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２１：３７９８−３８０７，２００３）、およびＪｏｈｎ Ｔ，Ｌｉｕ Ｇ，Ｔｓａｏ Ｍ−Ｓ（Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔｅｓｔｉｎｇ ｉｎ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ，ｇｅｎｅ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ，ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ＥＧＦＲ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２８：Ｓ１４−Ｓ２３，２００９）に見出すことができ、それらは、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＰＤ−Ｌ１発現を検出するために、免疫組織化学または当該技術分野で既知である他の方法を使用する。実施形態では、癌細胞のＨスコアが決定される。実施形態では、非癌細胞のＨスコアが決定される。実施形態では、非癌細胞は間質細胞である。実施形態では、癌細胞および非癌細胞のＨスコアが決定される。
実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも１（例えば、５、１０、２０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００）のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも１のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも１０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも１５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも２０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも２５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも３０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも３５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも４０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも４５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも５０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも５５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも６０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも６５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも７０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも７５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも８０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも８５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも９０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも９５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも１００のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも１０５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも１１０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも１１５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも１２０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも１２５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも１３０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも１３５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも１４０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも１４５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも１５０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも１５５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも１６０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも１６５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも１７０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも１７５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも１８０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも１８５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも１９０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも１９５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも２００のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも２０５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも２１０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも２１５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも２２０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも２３０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも２４０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも２５０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも２６０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも２７０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも２８０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、少なくとも２９０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、３００のＨスコアを有する。
実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約１のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約１０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約１５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約２０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約２５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約３０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約３５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約４０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約４５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約５０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約５５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約６０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約６５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約７０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約７５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約８０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約８５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約９０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約９５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約１００のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約１０５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約１１０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約１１５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約１２０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約１２５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約１３０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約１３５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約１４０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約１４５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約１５０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約１５５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約１６０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約１６５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約１７０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約１７５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約１８０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約１８５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約１９０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約１９５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約２００のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約２０５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約２１０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約２１５のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約２２０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約２３０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約２４０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約２５０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約２６０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約２７０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約２８０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約２９０のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、３００のＨスコアを有する。実施形態では、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、または３００のＨスコアを有する。
アデノシン経路阻害剤を使用する方法
本開示は、治療有効量のアデノシン経路阻害剤を患者に投与することにより、癌の処置を必要とする対象における癌を処置する方法であって、対象は、対照と比較して、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体を有する、方法を提供する。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ７３化合物である。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ３９化合物である。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ７３化合物および抗ＣＤ３９化合物を含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ７３化合物およびアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストおよび抗ＣＤ３９化合物を含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、抗ＣＤ７３化合物、および抗ＣＤ３９化合物を含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、対象は、以前のＰＤ−１経路阻害剤治療に応答した。実施形態では、対象は、ＰＤ−１経路阻害剤治療に対してナイーブである。実施形態では、癌を処置する方法は、（ｉ）制御性Ｔ細胞の量と比較してＣＤ８陽性細胞を増加させる方法、（ｉｉ）腫瘍体積を減少させる方法、（ｉｉｉ）抗腫瘍免疫記憶を増強する方法、（ｉｖ）癌腫瘍を処置する方法、または（ｖ）前述のうちの２つ以上、である。実施形態では、癌は、肺癌である。実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌である。実施形態では、癌は、黒色腫である。実施形態では、黒色腫は、悪性黒色腫である。実施形態では、癌は、乳癌である。実施形態では、癌は、トリプルネガティブ乳癌である。実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。実施形態では、癌は、マイクロサテライト不安定性結腸直腸癌である。実施形態では、癌は、膀胱癌である。実施形態では、癌は、頭頸部癌である。実施形態では、癌は、腎細胞癌である。実施形態では、癌は、前立腺癌である。実施形態では、癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌である。実施形態では、対象における癌を処置する方法は、治療有効量の化学療法剤を投与することをさらに含む。
本開示は、癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、癌の処置を必要とする対象における癌を処置する方法であって、対象は、対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体を有する、方法を提供する。実施形態では、癌は、肺癌、黒色腫、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎細胞癌、または前立腺癌である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。実施形態では、対象における癌を処置する方法は、治療有効量の化学療法剤を投与することをさらに含む。
本開示は、肺癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与してことにより、肺癌の処置を必要とする対象における肺癌を処置する方法であって、対象は、対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体を有する、方法を提供する。実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本開示は、黒色腫を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、黒色腫の処置を必要とする対象における黒色腫を処置する方法であって、対象は、対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体を有する、方法を提供する。実施形態では、黒色腫は、悪性黒色腫である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本開示は、乳癌を処置するために対象に治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を投与することにより、乳癌の処置を必要とする対象における乳癌を処置する方法であって、対象は、対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体を有する、方法を提供する。実施形態では、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本開示は、結腸直腸癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、結腸直腸癌の処置を必要とする対象における結腸直腸癌を処置する方法であって、対象は、対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体を有する、方法を提供する。実施形態では、結腸直腸癌は、マイクロサテライト不安定性結腸直腸癌である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本開示は、膀胱癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、膀胱癌の処置を必要とする対象における膀胱癌を処置する方法であって、対象は、対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体を有する、方法を提供する。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本開示は、頭頸部癌を処置するために処置に有効な量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、頭頸部癌の処置を必要とする対象における頭頸部癌を処置する方法であって、対象は、対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体を有する、方法を提供する。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本開示は、腎細胞癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、腎細胞癌の処置を必要とする対象における腎細胞癌を処置する方法であって、対象は、対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体を有する、方法を提供する。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本開示は、前立腺癌を処置するために対象に治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を投与することにより、前立腺癌の処置を必要とする対象における前立腺癌を処置する方法であって、対象は、対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体を有する、方法を提供する。実施形態では、前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌または転移性去勢抵抗性前立腺癌である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本開示は、治療有効量のアデノシン経路阻害剤を対象に投与することにより、癌の処置を必要とする対象における癌を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、および（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＣＤ７３を有する、方法を提供する。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ７３化合物である。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ３９化合物である。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ７３化合物および抗ＣＤ３９化合物を含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ７３化合物およびアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストおよび抗ＣＤ３９化合物を含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、抗ＣＤ７３化合物、および抗ＣＤ３９化合物を含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、対象は、以前のＰＤ−１経路阻害剤治療に応答した。実施形態では、対象は、ＰＤ−１経路阻害剤治療に対してナイーブである。実施形態では、癌を処置する方法は、（ｉ）制御性Ｔ細胞の量と比較してＣＤ８陽性細胞を増加させる方法、（ｉｉ）腫瘍体積を減少させる方法、（ｉｉｉ）抗腫瘍免疫記憶を増強する方法、（ｉｖ）癌腫瘍を処置する方法、または（ｖ）前述のうちの２つ以上、である。実施形態では、癌は、肺癌である。実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌である。実施形態では、癌は、黒色腫である。実施形態では、黒色腫は、悪性黒色腫である。実施形態では、癌は、乳癌である。実施形態では、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である。実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。実施形態では、癌は、マイクロサテライト不安定性結腸直腸癌である。実施形態では、癌は、膀胱癌である。実施形態では、癌は、頭頸部癌である。実施形態では、癌は、腎細胞癌である。実施形態では、癌は、前立腺癌である。実施形態では、癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌である。実施形態では、対象における癌を処置する方法は、治療有効量の化学療法剤を投与することをさらに含む。
本開示は、癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、癌の処置を必要とする対象における癌を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、および（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＣＤ７３を有する、方法を提供する。実施形態では、癌は、肺癌、黒色腫、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎細胞癌、または前立腺癌である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。実施形態では、対象における癌を処置する方法は、治療有効量の化学療法剤を投与することをさらに含む。
本開示は、肺癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、肺癌の処置を必要とする対象における肺癌を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、および（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＣＤ７３を有する、方法を提供する。実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本開示は、黒色腫を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、黒色腫の処置を必要とする対象における黒色腫を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、および（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＣＤ７３を有する、方法を提供する。実施形態では、黒色腫は、悪性黒色腫である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本開示は、乳癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、乳癌の処置を必要とする対象における乳癌を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、および（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＣＤ７３を有する、方法を提供する。実施形態では、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本開示は、結腸直腸癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、結腸直腸癌の処置を必要とする対象における結腸直腸癌を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、および（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＣＤ７３を有する、方法を提供する。実施形態では、結腸直腸癌は、マイクロサテライト不安定性結腸直腸癌である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本開示は、膀胱癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、膀胱癌の処置を必要とする対象における膀胱癌を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、および（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＣＤ７３を有する、方法を提供する。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本開示は、頭頸部癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、頭頸部癌の処置を必要とする対象における頭頸部癌を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、および（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＣＤ７３を有する、方法を提供する。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本開示は、腎細胞癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、腎細胞癌の処置を必要とする対象における腎細胞癌を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、および（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＣＤ７３を有する、方法を提供する。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本開示は、前立腺癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、前立腺癌の処置を必要とする対象における前立腺癌を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、および（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＣＤ７３を有する、方法を提供する。実施形態では、前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌または転移性去勢抵抗性前立腺癌である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本開示は、治療有効量のアデノシン経路阻害剤を対象に投与することにより、癌の処置を必要とする対象における癌を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＣＤ７３、および（ｉｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１を有する、方法を提供する。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ７３化合物である。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ３９化合物である。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ７３化合物および抗ＣＤ３９化合物を含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ７３化合物およびアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストおよび抗ＣＤ３９化合物を含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、抗ＣＤ７３化合物、および抗ＣＤ３９化合物を含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、対象は、以前のＰＤ−１経路阻害剤治療に応答した。実施形態では、対象は、ＰＤ−１経路阻害剤治療に対してナイーブである。実施形態では、癌を処置する方法は、（ｉ）制御性Ｔ細胞の量と比較してＣＤ８陽性細胞を増加させる方法、（ｉｉ）腫瘍体積を減少させる方法、（ｉｉｉ）抗腫瘍免疫記憶を増強する方法、（ｉｖ）癌腫瘍を処置する方法、または（ｖ）前述のうちの２つ以上、である。実施形態では、癌は、肺癌である。実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌である。実施形態では、癌は、黒色腫である。実施形態では、黒色腫は、悪性黒色腫である。実施形態では、癌は、乳癌である。実施形態では、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である。実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。実施形態では、癌は、マイクロサテライト不安定性結腸直腸癌である。実施形態では、癌は、膀胱癌である。実施形態では、癌は、頭頸部癌である。実施形態では、癌は、腎細胞癌である。実施形態では、癌は、前立腺癌である。実施形態では、癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌である。実施形態では、対象における癌を処置する方法は、治療有効量の化学療法剤を投与することをさらに含む。
本開示は、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、癌の処置を必要とする対象における癌を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＣＤ７３、および（ｉｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１を有する、方法を提供する。実施形態では、癌は、肺癌、黒色腫、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎細胞癌、または前立腺癌である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。実施形態では、対象における癌を処置する方法は、治療有効量の化学療法剤を投与することをさらに含む。
本開示は、肺癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、肺癌の処置を必要とする対象における肺癌を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＣＤ７３、および（ｉｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１を有する、方法を提供する。実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本開示は、黒色腫を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、黒色腫の処置を必要とする対象における黒色腫を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＣＤ７３、および（ｉｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１を有する、方法を提供する。実施形態では、黒色腫は、悪性黒色腫である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本開示は、乳癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、乳癌の処置を必要とする対象における乳癌を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＣＤ７３、および（ｉｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１を有する、方法を提供する。実施形態では、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本開示は、結腸直腸癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、結腸直腸癌の処置を必要とする対象における結腸直腸癌を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＣＤ７３、および（ｉｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１を有する、方法を提供する。実施形態では、結腸直腸癌は、マイクロサテライト不安定性結腸直腸癌である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本開示は、膀胱癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、膀胱癌の処置を必要とする対象における膀胱癌を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＣＤ７３、および（ｉｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１を有する、方法を提供する。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本開示は、頭頸部癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、頭頸部癌の処置を必要とする対象における頭頸部癌を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＣＤ７３、および（ｉｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１を有する、方法を提供する。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本開示は、腎細胞癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、腎細胞癌の処置を必要とする対象における腎細胞癌を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＣＤ７３、および（ｉｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１を有する、方法を提供する。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本開示は、前立腺癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、前立腺癌の処置を必要とする対象における前立腺癌を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＣＤ７３、および（ｉｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１を有する、方法を提供する。実施形態では、前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌または転移性去勢抵抗性前立腺癌である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本開示は、治療有効量のアデノシン経路阻害剤を対象に投与することにより、癌の処置を必要とする対象における癌を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、および（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１を有する、方法を提供する。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ７３化合物である。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ３９化合物である。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ７３化合物および抗ＣＤ３９化合物を含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ７３化合物およびアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストおよび抗ＣＤ３９化合物を含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、抗ＣＤ７３化合物、および抗ＣＤ３９化合物を含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、対象は、以前のＰＤ−１経路阻害剤治療に応答した。実施形態では、対象は、ＰＤ−１経路阻害剤治療に対してナイーブである。実施形態では、癌を処置する方法は、（ｉ）制御性Ｔ細胞の量と比較してＣＤ８陽性細胞を増加させる方法、（ｉｉ）腫瘍体積を減少させる方法、（ｉｉｉ）抗腫瘍免疫記憶を増強する方法、（ｉｖ）癌腫瘍を処置する方法、または（ｖ）前述のうちの２つ以上、である。実施形態では、癌は、肺癌である。実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌である。実施形態では、癌は、黒色腫である。実施形態では、黒色腫は、悪性黒色腫である。実施形態では、癌は、乳癌である。実施形態では、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である。実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。実施形態では、癌は、マイクロサテライト不安定性結腸直腸癌である。実施形態では、癌は、膀胱癌である。実施形態では、癌は、頭頸部癌である。実施形態では、癌は、腎細胞癌である。実施形態では、癌は、前立腺癌である。実施形態では、癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌である。実施形態では、対象における癌を処置する方法は、治療有効量の化学療法剤を投与することをさらに含む。
本開示は、癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、癌の処置を必要とする対象における癌を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、および（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１を有する、方法を提供する。実施形態では、癌は、肺癌、黒色腫、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎細胞癌、または前立腺癌である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。実施形態では、対象における癌を処置する方法は、治療有効量の化学療法剤を投与することをさらに含む。
本開示は、肺癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、肺癌の処置を必要とする対象における肺癌を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、および（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１を有する、方法を提供する。実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本開示は、黒色腫を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより黒色腫の処置を必要とする対象における黒色腫を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、および（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１を有する、方法を提供する。実施形態では、黒色腫は、悪性黒色腫である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本開示は、乳癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、乳癌の処置を必要とする対象における乳癌を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、および（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１を有する、方法を提供する。実施形態では、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本開示は、結腸直腸癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、結腸直腸癌の処置を必要とする対象における結腸直腸癌を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、および（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１を有する、方法を提供する。実施形態では、結腸直腸癌は、マイクロサテライト不安定性結腸直腸癌である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本開示は、膀胱癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、膀胱癌の処置を必要とする対象における膀胱癌を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、および（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１を有する、方法を提供する。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本開示は、頭頸部癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、頭頸部癌の処置を必要とする対象における頭頸部癌を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、および（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１を有する、方法を提供する。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本開示は、腎細胞癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、腎細胞癌の処置を必要とする対象における腎細胞癌を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、および（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１を有する、方法を提供する。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本開示は、前立腺癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、前立腺癌の処置を必要とする対象における前立腺癌を処置する方法であって、対象が、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、および（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１を有する、方法を提供する。実施形態では、前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌または転移性去勢抵抗性前立腺癌である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本明細書では、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルを測定し、（ｉｉ）癌を処置するために治療有効量のアデノシン経路阻害剤を対象に投与することにより、対象における癌を処置する方法が提供される。実施形態では、対象における癌を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＣＤ７３レベルを測定することと、（ｉｉ）癌を処置するために治療有効量のアデノシン経路阻害剤を対象に投与することと、を含む。実施形態では、対象における癌を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベル、ＣＤ７３レベル、およびＰＤ−Ｌ１レベルを測定し、（ｉｉ）癌を処置するために治療有効量のアデノシン経路阻害剤を対象に投与することを含む。実施形態では、対象における癌を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＰＤ−Ｌ１レベルを測定することと、（ｉｉ）癌を処置するために治療有効量のアデノシン経路阻害剤を対象に投与することと、を含む。実施形態では、生体試料は、腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍から切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍から切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍由来の腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍由来の腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、血液試料である。実施形態では、生体試料は、末梢血試料である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、対象は、以前のＰＤ−１経路阻害剤治療に応答した。実施形態では、対象は、ＰＤ−１経路阻害剤治療に対してナイーブである。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ７３化合物である。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ３９化合物である。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ７３化合物および抗ＣＤ３９化合物を含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ７３化合物およびアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストおよび抗ＣＤ３９化合物を含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、抗ＣＤ７３化合物、および抗ＣＤ３９化合物を含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、癌を処置する方法は、（ｉ）制御性Ｔ細胞の量と比較してＣＤ８陽性細胞を増加させる方法、（ｉｉ）腫瘍体積を減少させる方法、（ｉｉｉ）抗腫瘍免疫記憶を増強する方法、（ｉｖ）癌腫瘍を処置する方法、または（ｖ）前述のうちの２つ以上、である。実施形態では、癌は、肺癌である。実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌である。実施形態では、癌は、黒色腫である。実施形態では、黒色腫は、悪性黒色腫である。実施形態では、癌は、乳癌である。実施形態では、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である。実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。実施形態では、癌は、マイクロサテライト不安定性結腸直腸癌である。実施形態では、癌は、膀胱癌である。実施形態では、癌は、頭頸部癌である。実施形態では、癌は、腎細胞癌である。実施形態では、癌は、前立腺癌である。実施形態では、癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌である。実施形態では、対象における癌を処置する方法は、治療有効量の化学療法剤を投与することをさらに含む。
実施形態では、本開示は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルを測定し、（ｉｉ）癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、対象における癌を処置する方法を提供する。実施形態では、対象における癌を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＣＤ７３レベルを測定することと、（ｉｉ）癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することと、を含む。実施形態では、対象における癌を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベル、ＣＤ７３レベル、およびＰＤ−Ｌ１レベル測定することと、（ｉｉ）癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することと、を含む。実施形態では、対象における癌を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＰＤ−Ｌ１レベルを測定することと、（ｉｉ）癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することと、を含む。実施形態では、癌は、肺癌、黒色腫、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎細胞癌、または前立腺癌である。実施形態では、生体試料は、腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍から切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍から切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍由来の腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍由来の腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、血液試料である。実施形態では、生体試料は、末梢血試料である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。実施形態では、対象における癌を処置する方法は、治療有効量の化学療法剤を投与することをさらに含む。
実施形態では、本開示は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルを測定し、（ｉｉ）肺癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、対象における肺癌を処置する方法を提供する。実施形態では、対象における肺癌を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＣＤ７３レベル測定することと、（ｉｉ）肺癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することと、を含む。実施形態では、対象における肺癌を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベル、ＣＤ７３レベル、およびＰＤ−Ｌ１レベルを測定することと、（ｉｉ）肺癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することと、を含む。実施形態では、対象における肺癌を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＰＤ−Ｌ１レベルを測定することと、（ｉｉ）肺癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することと、を含む。実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌である。実施形態では、生体試料は、腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍から切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍から切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍由来の腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍由来の腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、血液試料である。実施形態では、生体試料は、末梢血試料である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
実施形態では、本開示は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルを測定し、（ｉｉ）黒色腫を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、対象における黒色腫を処置する方法を提供する。実施形態では、対象における黒色腫を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＣＤ７３レベル測定することと、（ｉｉ）黒色腫を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することと、を含む。実施形態では、対象における黒色腫を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベル、ＣＤ７３レベル、およびＰＤ−Ｌ１レベルを測定することと、（ｉｉ）黒色腫を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することと、を含む。実施形態では、対象における黒色腫を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＰＤ−Ｌ１レベル測定することと、（ｉｉ）黒色腫を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することと、を含む。実施形態では、黒色腫は、悪性黒色腫である。実施形態では、生体試料は、腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍から切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍から切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍由来の腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍由来の腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、血液試料である。実施形態では、生体試料は、末梢血試料である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
実施形態では、本開示は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルを測定し、（ｉｉ）乳癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、対象における乳癌を処置する方法を提供する。実施形態では、対象における乳癌を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＣＤ７３レベル測定することと、（ｉｉ）乳癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することと、を含む。実施形態では、対象における乳癌を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベル、ＣＤ７３レベル、およびＰＤ−Ｌ１レベルを測定することと、（ｉｉ）乳癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することと、を含む。実施形態では、対象における乳癌を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＰＤ−Ｌ１レベル測定することと、（ｉｉ）乳癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することと、を含む。実施形態では、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である。実施形態では、生体試料は、腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍から切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍から切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍由来の腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍由来の腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、血液試料である。実施形態では、生体試料は、末梢血試料である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
実施形態では、本開示は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルを測定し、（ｉｉ）結腸直腸癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、対象における結腸直腸癌を処置する方法を提供する。実施形態では、対象における結腸直腸癌を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＣＤ７３レベルを測定することと、（ｉｉ）結腸直腸癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することと、を含む。実施形態では、対象における結腸直腸癌を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベル、ＣＤ７３レベル、およびＰＤ−Ｌ１レベルを測定することと、（ｉｉ）結腸直腸癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することと、を含む。実施形態では、対象における結腸直腸癌を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＰＤ−Ｌ１レベルを測定することと、（ｉｉ）結腸直腸癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することと、を含む。実施形態では、結腸直腸癌は、マイクロサテライト不安定性結腸直腸癌である。実施形態では、生体試料は、腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍から切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍から切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍由来の腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍由来の腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、血液試料である。実施形態では、生体試料は、末梢血試料である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
実施形態では、本開示は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルを測定し、（ｉｉ）膀胱癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、対象における膀胱癌を処置する方法を提供する。実施形態では、対象における膀胱癌を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＣＤ７３レベルを測定することと、（ｉｉ）膀胱癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することと、を含む。実施形態では、対象における膀胱癌を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベル、ＣＤ７３レベル、およびＰＤ−Ｌ１レベルを測定することと、（ｉｉ）膀胱癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することと、を含む。実施形態では、対象における膀胱癌を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＰＤ−Ｌ１レベルを測定することと、（ｉｉ）膀胱癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することと、を含む。実施形態では、生体試料は、腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍から切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍から切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍由来の腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍由来の腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、血液試料である。実施形態では、生体試料は、末梢血試料である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
実施形態では、本開示は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルを測定し、（ｉｉ）頭頸部癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、対象における頭頸部癌を処置する方法を提供する。実施形態では、対象における頭頸部癌を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＣＤ７３レベルを測定することと、（ｉｉ）頭頸部癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することと、を含む。実施形態では、対象における頭頸部癌を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベル、ＣＤ７３レベル、およびＰＤ−Ｌ１レベルを測定することと、（ｉｉ）頭頸部癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することと、を含む。実施形態では、対象における頭頸部癌を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＰＤ−Ｌ１レベルを測定することと、（ｉｉ）頭頸部癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することと、を含む。実施形態では、生体試料は、腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍から切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍から切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍由来の腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍由来の腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、血液試料である。実施形態では、生体試料は、末梢血試料である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
実施形態では、本開示は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルを測定し、（ｉｉ）腎細胞癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、対象における腎細胞癌を処置する方法を提供する。実施形態では、対象における腎細胞癌を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＣＤ７３レベルを測定することと、（ｉｉ）腎細胞癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することと、を含む。実施形態では、対象における腎細胞癌を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベル、ＣＤ７３レベル、およびＰＤ−Ｌ１レベルを測定することと、（ｉｉ）腎細胞癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することと、を含む。実施形態では、対象における腎細胞癌を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＰＤ−Ｌ１レベルを測定することと、（ｉｉ）腎細胞癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することと、を含む。実施形態では、生体試料は、腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍から切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍から切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍由来の腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍由来の腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、血液試料である。実施形態では、生体試料は、末梢血試料である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
実施形態では、本開示は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルを測定し、（ｉｉ）前立腺癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することにより、対象における前立腺癌を処置する方法を提供する。実施形態では、対象における前立腺癌を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＣＤ７３レベルを測定することと、（ｉｉ）前立腺癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することと、を含む。実施形態では、対象における前立腺癌を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベル、ＣＤ７３レベル、およびＰＤ−Ｌ１レベルを測定することと、（ｉｉ）前立腺癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することと、を含む。実施形態では、対象における前立腺癌を処置する方法は、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＰＤ−Ｌ１レベルを測定することと、（ｉｉ）前立腺癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することと、を含む。実施形態では、前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌または転移性去勢抵抗性前立腺癌である。実施形態では、生体試料は、腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍から切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍から切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍由来の腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍由来の腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、血液試料である。実施形態では、生体試料は、末梢血試料である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約７５ｍｇから約１２５ｍｇの量で１日１回または２回患者に投与される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇの量で１日２回患者に投与される。実施形態では、処置は、少なくとも１ヶ月間続く。
本明細書では、アデノシン経路阻害剤に応答する対象を同定する方法であって、該方法は、（ｉ）患者から生体試料を取得することと、（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルを測定することと、を含み、アデノシンＡ２Ａ受容体レベルが、対照と比較して上昇している場合、対象は、アデノシン経路阻害剤に応答すると同定される、方法が提供される。実施形態では、アデノシン経路阻害剤に応答する対象を同定する方法は、（ｉ）患者から生体試料を取得することと、（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＣＤ７３レベルを測定することと、を含み、アデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＣＤ７３レベルが、対照と比較して上昇している場合、対象は、アデノシン経路阻害剤に応答すると同定される。実施形態では、アデノシン経路阻害剤に応答する対象を同定する方法は、（ｉ）患者から生体試料を取得することと、（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベル、ＣＤ７３レベル、およびＰＤ−Ｌ１レベルを測定すること、とを含み、アデノシンＡ２Ａ受容体レベル、ＣＤ７３レベル、およびＰＤ−Ｌ１レベルが、対照と比較して上昇している場合、対象は、アデノシン経路阻害剤に応答すると同定される。実施形態では、アデノシン経路阻害剤に応答する対象を同定する方法は、（ｉ）患者から生体試料を取得することと、（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＰＤ−Ｌ１レベルを測定することと、を含み、アデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＰＤ−Ｌ１レベルが、対照と比較して上昇している場合、対象は、アデノシン経路阻害剤に応答すると同定される。実施形態では、生体試料は、腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍から切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍から切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍由来の腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍由来の腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、血液試料である。実施形態では、生体試料は、末梢血試料である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、対象は、以前のＰＤ−１経路阻害剤治療に応答した。実施形態では、対象は、ＰＤ−１経路阻害剤治療に対してナイーブである。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ７３化合物である。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ３９化合物である。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ７３化合物および抗ＣＤ３９化合物を含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ７３化合物およびアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストおよび抗ＣＤ３９化合物を含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、抗ＣＤ７３化合物、および抗ＣＤ３９化合物を含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、対象は、癌を有する。実施形態では、癌は、肺癌である。実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌である。実施形態では、癌は、黒色腫である。実施形態では、黒色腫は、悪性黒色腫である。実施形態では、癌は、乳癌である。実施形態では、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である。実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。実施形態では、癌は、マイクロサテライト不安定性結腸直腸癌である。実施形態では、癌は、膀胱癌である。実施形態では、癌は、頭頸部癌である。実施形態では、癌は、腎細胞癌である。実施形態では、癌は、前立腺癌である。実施形態では、癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌である。
本明細書では、式（ＩＩＩ）の化合物による処置に応答する対象を同定する方法であって、該方法は、（ｉ）患者から生体試料を取得することと、（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルを測定することと、を含み、アデノシンＡ２Ａ受容体レベルが、対照と比較して上昇している場合、対象は、式（ＩＩＩ）の化合物を用いた処置に応答すると同定される、方法が提供される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物を用いた処置に応答する対象を同定する方法は、（ｉ）患者から生体試料を取得することと、（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＣＤ７３レベルを測定することと、を含み、アデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＣＤ７３レベルが、対照と比較して上昇している場合、対象は、式（ＩＩＩ）の化合物を用いた処置に応答すると同定される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物を用いた処置に応答する対象を同定する方法は、（ｉ）患者から生体試料を取得することと、（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベル、ＣＤ７３レベル、およびＰＤ−Ｌ１レベルを測定すること、とを含み、アデノシンＡ２Ａ受容体レベル、ＣＤ７３レベル、およびＰＤ−Ｌ１レベルが、対照と比較して上昇している場合、対象は、式（ＩＩＩ）の化合物を用いた処置に応答すると同定される。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物を用いた処置に応答する対象を同定する方法は、（ｉ）患者から生体試料を取得することと、（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＰＤ−Ｌ１レベルを測定することと、を含み、アデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＰＤ−Ｌ１レベルが、対照と比較して上昇している場合、対象は、式（ＩＩＩ）の化合物を用いた処置に応答すると同定される。実施形態では、生体試料は、腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍から切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍から切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍由来の腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍由来の腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、血液試料である。実施形態では、生体試料は、末梢血試料である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、対象は、以前のＰＤ−１経路阻害剤治療に応答した。実施形態では、対象は、ＰＤ−１経路阻害剤治療に対してナイーブである。実施形態では、対象は、癌を有する。実施形態では、癌は、肺癌である。実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌である。実施形態では、癌は、黒色腫である。実施形態では、黒色腫は、悪性黒色腫である。実施形態では、癌は、乳癌である。実施形態では、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である。実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。実施形態では、癌は、マイクロサテライト不安定性結腸直腸癌である。実施形態では、癌は、膀胱癌である。実施形態では、癌は、頭頸部癌である。実施形態では、癌は、腎細胞癌である。実施形態では、癌は、前立腺癌である。実施形態では、癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌である。
本明細書では、アデノシン経路阻害剤で処置する対象を選択する方法であって、該方法は、（ｉ）患者から生体試料を取得することと、（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルを測定することと、を含み、アデノシンＡ２Ａ受容体レベルが対照と比較して上昇している場合、対象は、アデノシン経路阻害剤での処置のために選択される、方法が提供される。実施形態では、方法は、癌を処置するために治療有効量のアデノシン経路阻害剤を投与することをさらに含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤で処置する対象を選択する方法は、（ｉ）患者から生体試料を取得することと、（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＣＤ７３レベルを測定することと、を含み、アデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＣＤ７３レベルが、対照と比較して上昇している場合、対象は、アデノシン経路阻害剤での処置のために選択される。実施形態では、方法は、癌を処置するために治療有効量のアデノシン経路阻害剤を投与することをさらに含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤で処置する対象を選択する方法は、（ｉ）患者から生体試料を取得することと、（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベル、ＣＤ７３レベル、およびＰＤ−Ｌ１レベルを測定することと、を含み、アデノシンＡ２Ａ受容体レベル、ＣＤ７３レベル、およびＰＤ−Ｌ１レベルが、対照と比較して上昇している場合、対象は、アデノシン経路阻害剤での処置のために選択される。実施形態では、方法は、癌を処置するために治療有効量のアデノシン経路阻害剤を投与することをさらに含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤で処置する対象を選択する方法は、（ｉ）患者から生体試料を取得することと、（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＰＤ−Ｌ１レベルを測定することと、を含み、対照と比較してアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＰＤ−Ｌ１レベルが上昇している場合、対象は、アデノシン経路阻害剤での処置のために選択される。実施形態では、方法は、癌を処置するために治療有効量のアデノシン経路阻害剤を投与することをさらに含む。実施形態では、生体試料は、腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍から切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍から切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍由来の腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍由来の腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、血液試料である。実施形態では、生体試料は、末梢血試料である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、対象は、以前のＰＤ−１経路阻害剤治療に応答した。実施形態では、対象は、ＰＤ−１経路阻害剤治療に対してナイーブである。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ７３化合物である。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ３９化合物である。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ７３化合物および抗ＣＤ３９化合物を含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ７３化合物およびアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストおよび抗ＣＤ３９化合物を含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、抗ＣＤ７３化合物、および抗ＣＤ３９化合物を含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、対象は、癌を有する。実施形態では、癌は、肺癌である。実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌である。実施形態では、癌は、黒色腫である。実施形態では、黒色腫は、悪性黒色腫である。実施形態では、癌は、乳癌である。実施形態では、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である。実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。実施形態では、癌は、マイクロサテライト不安定性結腸直腸癌である。実施形態では、癌は、膀胱癌である。実施形態では、癌は、頭頸部癌である。実施形態では、癌は、腎細胞癌である。実施形態では、癌は、前立腺癌である。実施形態では、癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌である。
本明細書では、式（ＩＩＩ）の化合物で処置する対象を選択する方法であって、該方法は、（ｉ）患者から生体試料を取得することと、（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルを測定することと、を含み、アデノシンＡ２Ａ受容体レベルが対照と比較して上昇している場合、対象は、式（ＩＩＩ）の化合物による処置のために選択される、方法が提供される。実施形態では、方法は、癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を投与することをさらに含む。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物で処置する対象を選択する方法は、（ｉ）患者から生体試料を取得することと、（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＣＤ７３レベルを測定することと、を含み、アデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＣＤ７３レベルが、対照と比較して上昇している場合、対象は、式（ＩＩＩ）の化合物による処置のために選択される。実施形態では、方法は、癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を投与することをさらに含む。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物で処置する対象を選択する方法は、（ｉ）患者から生体試料を取得することと、（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベル、ＣＤ７３レベル、およびＰＤ−Ｌ１レベルを測定することと、を含み、アデノシンＡ２Ａ受容体レベル、ＣＤ７３レベル、およびＰＤ−Ｌ１レベルが、対照と比較して上昇している場合、対象は、式（ＩＩＩ）の化合物による処置のために選択される。実施形態では、方法は、癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を投与することをさらに含む。実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物で処置する対象を選択する方法は、（ｉ）患者から生体試料を取得することと、（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＰＤ−Ｌ１レベルを測定することと、を含み、アデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＰＤ−Ｌ１レベルが、対照と比較して上昇している場合、対象は、式（ＩＩＩ）の化合物による処置のために選択される。実施形態では、方法は、癌を処置するために治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を投与することをさらに含む。実施形態では、生体試料は、腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍から切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍から切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍由来の腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍由来の腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、血液試料である。実施形態では、生体試料は、末梢血試料である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、対象は、以前のＰＤ−１経路阻害剤治療に応答した。実施形態では、対象は、ＰＤ−１経路阻害剤治療に対してナイーブである。実施形態では、対象は、癌を有する。実施形態では、癌は、肺癌である。実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌である。実施形態では、癌は、黒色腫である。実施形態では、黒色腫は、悪性黒色腫である。実施形態では、癌は、乳癌である。実施形態では、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である。実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。実施形態では、癌は、マイクロサテライト不安定性結腸直腸癌である。実施形態では、癌は、膀胱癌である。実施形態では、癌は、頭頸部癌である。実施形態では、癌は、腎細胞癌である。実施形態では、癌は、前立腺癌である。実施形態では、癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌である。
本明細書では、（ｉ）患者から生体試料を取得すること、および（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルを測定することにより、癌患者が高いアデノシンＡ２Ａ受容体レベルを発現するかどうかを決定する方法が提供される。方法は、治療有効量のアデノシン経路阻害剤を投与することをさらに含み得る。本明細書では、（ｉ）患者から生体試料を取得すること、および（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＣＤ７３レベルを測定することにより、癌患者が、高いアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよび高いＣＤ７３レベルを発現するかどうかを決定する方法が提供される。方法は、治療有効量のアデノシン経路阻害剤を投与することをさらに含み得る。本明細書では、（ｉ）患者から生体試料を取得すること、および（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベル、ＣＤ７３レベル、およびＰＤ−Ｌ１レベルを測定することにより、癌患者が、高いアデノシンＡ２Ａ受容体レベル、高いＣＤ７３レベル、および高いＰＤ−Ｌ１レベルを発現するかどうかを決定する方法が提供される。方法は、治療有効量のアデノシン経路阻害剤を投与することをさらに含み得る。本明細書では、（ｉ）患者から生体試料を取得すること、および（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＰＤ−Ｌ１レベルを測定することにより、癌患者が、高いアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよび高いＰＤ−Ｌ１レベルを発現するかどうかを決定する方法が提供される。方法は、治療有効量のアデノシン経路阻害剤を投与することをさらに含み得る。実施形態では、生体試料は、腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍から切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍から切除された腫瘍試料である。実施形態では、生体試料は、腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、原発性腫瘍由来の腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、転移性腫瘍由来の腫瘍生検試料である。実施形態では、生体試料は、血液試料である。実施形態では、生体試料は、末梢血試料である。実施形態では、対象は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤治療で以前に処置されている。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１難治性対象である。実施形態では、対象は、抗ＰＤ−１抵抗性対象である。実施形態では、対象は、以前のＰＤ−１経路阻害剤治療に応答した。実施形態では、対象は、ＰＤ−１経路阻害剤治療に対してナイーブである。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ７３化合物である。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ３９化合物である。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ７３化合物および抗ＣＤ３９化合物を含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、抗ＣＤ７３化合物およびアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストおよび抗ＣＤ３９化合物を含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、抗ＣＤ７３化合物、および抗ＣＤ３９化合物を含む。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、対象は、癌を有する。実施形態では、癌は、肺癌である。実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌である。実施形態では、癌は、黒色腫である。実施形態では、黒色腫は、悪性黒色腫である。実施形態では、癌は、乳癌である。実施形態では、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である。実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。実施形態では、癌は、マイクロサテライト不安定性結腸直腸癌である。実施形態では、癌は、膀胱癌である。実施形態では、癌は、頭頸部癌である。実施形態では、癌は、腎細胞癌である。実施形態では、癌は、前立腺癌である。実施形態では、癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌である。
用量および投与レジメン
対象に投与されるアデノシン経路阻害剤の投与量および頻度（単回または複数回投与）は、様々な要因、例えば、哺乳動物が別の疾患に罹患しているかどうか、ならびにその投与経路、レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康、体重、ボディマス指数、および食事、処置される疾患の症状の性質および程度（例えば、癌の症状およびそのような症状の重症度）、同時処置の種類、処置される疾患との合併症、または他の健康関連問題に応じて変動し得る。本明細書に記載の方法およびアデノシン経路阻害剤と併せて、他の治療レジメンまたは薬剤を使用し得る。確立された投与量（例えば、頻度および持続時間）の調整および操作は、十分に当業者の能力の範囲内である。
本明細書に記載の任意の組成物およびアデノシン経路阻害剤に関して、治療有効量は、細胞培養アッセイから最初に決定され得る。標的濃度は、本明細書に記載の方法または当該技術分野で既知の方法を使用して測定される、本明細書に記載の方法を達成することができるアデノシン経路阻害剤の濃度であろう。当該技術分野で周知であるように、ヒトに使用するためのアデノシン経路阻害剤の治療有効量は、動物モデルからも決定され得る。例えば、ヒトへの用量は、動物において有効であることが見出されている濃度を達成するように製剤化され得る。ヒトにおける投与量は、上述のように、有効性を監視し、投薬量を上方または下方に調整することによって調整され得る。上述の方法および他の方法に基づいてヒトにおける最大有効性を達成するように用量を調整することは、十分に当業者の能力の範囲内である。
アデノシン経路阻害剤の投与量は、患者の要望に応じて変動し得る。患者に投与される用量は、患者において経時的に有益な治療応答をもたらすのに十分であるべきである。用量のサイズは、任意の有害な副作用の存在、性質、および程度によっても決定されるであろう。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、当業者の能力の範囲内である。一般的に、処置は、アデノシン経路阻害剤の最適な用量に満たないより少ない投薬量で開始する。その後、投薬量は、環境下で最適な効果に達するまでわずかな増分だけ増加する。投与量および間隔は、処置される特定の臨床的適応に有効なアデノシン経路阻害剤のレベルを提供するために個別に調整され得る。これにより、個体の病状の重症度にふさわしい治療レジメンが提供されうであろう。
本明細書で提供される教示を利用して、実質的な毒性を引き起こさず、さらに、特定の患者によって示される臨床症状を処置するのに有効である、有効な予防的または治療的処置レジメンを計画し得る。この計画では、化合物の効力、相対的バイオアベイラビリティ、患者の体重、ならびに有害な副作用の存在および重症度等の要因を考慮することにより、アデノシン経路阻害剤を慎重に選択しなければならない。
実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、式（ＩＩＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。実施形態では、アデノシン経路阻害剤は、式（ＩＩＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩＡ）、および式（ＩＩＩＢ）の化合物は、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストまたはアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストとも称され得る。
実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、または３００ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約０．５ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約５ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約３０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約４０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約５０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約６０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約７０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約８０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約９０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１００ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２００ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約３００ｍｇ／ｋｇの量で投与される。量が「ｍｇ／ｋｇ」と称される場合、その量は、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストが投与される対象の体重１キログラムあたりのミリグラムであることが理解される。
実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、または３００ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの量で投与される。
実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１０ｍｇ ＢＩＤ、２０ ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、４０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７０ｍｇ ＢＩＤ、８０ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１１０ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１３０ｍｇ ＢＩＤ、１４０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１６０ｍｇ ＢＩＤ、１７０ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、１９０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２１０ｍｇ ＢＩＤ、２２０ｍｇ ＢＩＤ、２３０ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２６０ｍｇ ＢＩＤ、２７０ｍｇ ＢＩＤ、２８０ｍｇ ＢＩＤ、２９０ｍｇ ＢＩＤ、または ３００ｍｇ ＢＩＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１０ｍｇ ＢＩＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２０ｍｇ ＢＩＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約３０ｍｇ ＢＩＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約４０ｍｇ ＢＩＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約５０ｍｇ ＢＩＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約６０ｍｇ ＢＩＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約７０ｍｇ ＢＩＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約８０ｍｇ ＢＩＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約９０ｍｇ ＢＩＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１００ｍｇ ＢＩＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１１０ｍｇ ＢＩＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１２０ｍｇ ＢＩＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１３０ｍｇ ＢＩＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１４０ｍｇ ＢＩＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１５０ｍｇ ＢＩＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１６０ｍｇ ＢＩＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１７０ｍｇ ＢＩＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１８０ｍｇ ＢＩＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１９０ｍｇ ＢＩＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２００ｍｇ ＢＩＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２１０ｍｇ ＢＩＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２２０ｍｇ ＢＩＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２３０ｍｇ ＢＩＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２４０ｍｇ ＢＩＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２５０ｍｇ ＢＩＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２６０ｍｇ ＢＩＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２７０ｍｇ ＢＩＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２８０ｍｇ ＢＩＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２９０ｍｇ ＢＩＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約３００ｍｇ ＢＩＤの量で投与される。量が、「１日２回（ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅ）」を表す「ＢＩＤ」と称される場合、その量は１日２回投与されることが理解される。
実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１０ｍｇ ＱＤ、２０ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、４０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７０ｍｇ ＱＤ、８０ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１１０ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１３０ｍｇ ＱＤ、１４０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１６０ｍｇ ＱＤ、１７０ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、１９０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２１０ｍｇ ＱＤ、２２０ｍｇ ＱＤ、２３０ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２６０ｍｇ ＱＤ、２７０ｍｇ ＱＤ、２８０ｍｇ ＱＤ、２９０ｍｇ ＱＤ、または ３００ｍｇのＱＤ量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１０ｍｇ ＱＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２０ｍｇ ＱＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約３０ｍｇ ＱＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約４０ｍｇ ＱＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約５０ｍｇ ＱＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約６０ｍｇ ＱＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約７０ｍｇ ＱＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約８０ｍｇ ＱＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約９０ｍｇ ＱＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１００ｍｇ ＱＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１１０ｍｇ ＱＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１２０ｍｇ ＱＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１３０ｍｇ ＱＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１４０ｍｇ ＱＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１５０ｍｇ ＱＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１６０ｍｇ ＱＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１７０ｍｇ ＱＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１８０ｍｇ ＱＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１９０ｍｇ ＱＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２００ｍｇ ＱＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２１０ｍｇ ＱＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２２０ｍｇ ＱＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２３０ｍｇ ＱＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２４０ｍｇ ＱＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２５０ｍｇ ＱＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２６０ｍｇ ＱＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２７０ｍｇ ＱＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２８０ｍｇ ＱＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約２９０ｍｇ ＱＤの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約３００ｍｇ ＱＤの量で投与される。量が「１日１回（ｑｕａｑｕｅ ｄｉｅ）」を表す「ＱＤ」と称される場合、その量は１日１回投与されることが理解される。
Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、本明細書で提供される量で連続２８日間投与され得る。Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、本明細書で提供される量で連続１４日間投与され得る。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、５０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、または２００ｍｇ ＱＤで投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、５０ｍｇ ＢＩＤで投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、１００ｍｇ ＢＩＤで投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、２００ｍｇ ＱＤで投与される。
実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、または３００ｍｇ／ｋｇの量で投与される。実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、約１ｍｇ／ｋｇの量で投与される。
医薬組成物
本明細書では、アデノシン経路阻害剤および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。「活性成分」という用語は、アデノシン経路阻害剤を指す。提供される組成物は、インビトロまたはインビボでの処方および投与に適している。好適な担体および賦形剤ならびにそれらの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｄａｖｉｄ Ｂ．Ｔｒｏｙ，ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）に記載されている。薬学的に許容される担体とは、生物学的またはその他の点で望ましくない物質を意味し、すなわち、該物質は、望ましくない生物学的影響を引き起こすことなく、または有害な形式で担体が含まれている医薬組成物の他の成分と相互作用することなく、対象に投与される。対象に投与される場合、担体は、活性成分の分解を最小限に抑え、対象における有害な副作用を最小限に抑えるように任意に選択される。
組成物は、治療的または予防的処置のために投与され得る。治療用途において、組成物は、「治療有効用量」で疾患（例えば、癌）を患っている患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患の重症度および患者の全身健康状態に依存するであろう。組成物の単回または複数回投与は、必要に応じた、かつ、患者が許容する投与量および頻度に応じて投与され得る。
本明細書で提供される医薬組成物は、活性成分（例えば、実施形態または実施例を含む、本明細書に記載される組成物）を治療有効量、すなわち、意図する目的を達成するのに有効な量で含む組成物を含む。特定の用途に有効な実際の量は、特に、処置される状態に依存するであろう。疾患を処置する方法で投与される場合、本明細書に記載の化合物は、所望の結果、例えば、標的分子の活性の調節、および／または疾患症状の軽減、排除、もしくは疾患症状の進行の遅延を達成するのに有効な活性成分の量を含む。本明細書に記載の化合物の治療有効量の決定は、特に本明細書の詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
提供される組成物は、単一の薬剤または２つ以上の薬剤を含み得る。投与のための組成物は、典型的には、薬学的に許容される担体、好ましくは水性担体に溶解された、本明細書に記載される薬剤を含む。様々な水性担体、例えば、緩衝化生理食塩水等を使用し得る。これらの溶液は、無菌であり、望ましくない物質を一般的には含まない。これらの組成物は、従来の周知滅菌技術によって滅菌され得る。組成物は、ｐＨ調整剤および緩衝剤、毒性調整剤等、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム等の、生理的条件に近づけるために必要な薬学的に許容される補助物質を含み得る。これらの製剤中の活性剤の濃度は変動し得、選択された特定の投与形式および対象の必要性に従って、主に液量、粘度、体重等に基づいて選択されるであろう。
遊離塩基または薬理学的に許容される塩としての活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と好適に混合された水中で調製され得る。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物中、ならびに油中で調製され得る。保存および使用の通常の条件下では、これらの調製物は、微生物の成長を防止するための防腐剤を含み得る。
医薬組成物は、鼻腔内もしくは吸入可能な溶液もしくはスプレー、エアロゾル、または吸入剤を介して送達され得る。点鼻液は、点滴またはスプレーで鼻腔経路に投与されるように設計された水溶液であり得る。点鼻液は、多くの点で鼻汁と類似するように調製され得る。したがって、点鼻水溶液は、通常、等張性であり、５．５〜６．５のｐＨを維持するためにわずかに緩衝化される。さらに、必要に応じて、点眼薬で使用されるものと同様の抗菌防腐剤および適切な薬物安定剤を製剤中に含め得る。様々な市販の点鼻薬が既知であり、該点鼻薬には、例えば、抗生物質および抗ヒスタミン剤が含まれ得る。
経口製剤は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等の賦形剤を含み得る。これらの組成物は、溶液、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、徐放性製剤、または粉剤の形態をとる。いくつかの実施形態では、経口医薬組成物は、不活性な希釈剤もしくは吸収可能な食用担体を含むか、またはハードもしくはソフトシェルゼラチンカプセルに封入され得るか、または錠剤に圧縮され得るか、あるいは食事の食物と共に直接組み込まれ得る。経口治療投与のために、活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウエハース等の形態で使用され得る。そのような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。組成物および調製物のパーセンテージは、当然に変動し得、好都合には、単位の重量の約２〜約７５％、または好ましくは２５〜６０％であり得る。そのような組成物中の活性化合物の量は、好適な投与量を得ることができるような量である。
水溶液での非経口投与のために、例えば、溶液は好適に緩衝化されるべきであり、液体希釈剤は、最初に、十分な生理食塩水またはグルコースで等張化されるべきである。水溶液、特に、滅菌水性媒体は、静脈内、筋肉内、皮下、および腹腔内投与に特に好適である。例えば、１回の投与量を１ ｍｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解し、１０００ｍｌの皮下輸液に加えるか、または提案された注入部位に注射する。
無菌注射溶液は、適切な溶媒中に必要量の活性化合物を組み込み、続いて濾過滅菌することにより調製され得る。一般的に、分散液は、様々な滅菌活性成分を塩基性分散媒を含む滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。無菌注射溶液の再構成のための無菌粉末を調製するために、活性成分および任意の追加の所望成分の粉末を生成する真空乾燥および凍結乾燥技術を使用し得る。直接注射のためのより高いまたは高い濃度の溶液の調製も企図される。ＤＭＳＯは、非常に迅速な浸透のための溶媒として使用でき、高濃度の活性剤を小さな領域に送達する。
化合物の製剤は、アンプルおよびバイアル等の単位用量または複数用量の密閉容器で提供し得る。したがって、組成物は、単位剤形であり得る。このような形態では、製剤は、適切な量の活性成分を含む単位用量に細分化される。したがって、組成物は、投与方法に応じて様々な単位剤形で投与され得る。例えば、経口投与に好適な単位剤形には、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、およびロゼンジ剤が挙げられるが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される賦形剤」および「薬学的に許容される担体」とは、活性剤の対象への投与および対象による吸収を助け、患者に重大な有害毒性作用を引き起こすことなく本明細書に記載の組成物中に含まれ得る物質を指す。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、標準生理食塩水、乳酸化リンガー液、標準スクロース、標準グルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、食塩水（リンガー溶液等）、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物、例えば、ラクトース、アミロース、またはデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、および着色剤等が挙げられる。かかる調製物は、滅菌され得、所望の場合、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤、着色剤、および／または本発明の化合物と有害に反応しない芳香族物質等の助剤と混合され得る。当業者であれば、他の薬学的賦形剤が本発明で有用であることを認識するであろう。
「調製」という用語は、活性化合物と、カプセルを提供する担体としてのカプセル化材料との配合を含むことが意図され、カプセル中で他の担体を含むかまたは含まない活性成分は担体に取り囲まれており、したがってそれと会合している。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に好適な固体剤形として使用され得る。
一態様では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
追加の治療剤
本明細書に記載される方法の実施形態では、患者には、本明細書に記載される治療有効量のアデノシン経路阻害剤が投与されるが、他の活性剤が投与されず、または該活性剤で処置されない。本明細書に記載される方法の実施形態では、患者には、治療有効量の（ｉ）本明細書に記載されるアデノシン経路阻害剤、および（ｉｉ）化学療法剤が投与される。本明細書に記載される方法の実施形態では、患者には、治療有効量の（ｉ）アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、および（ｉｉ）抗ＣＤ７３化合物が投与される。本明細書に記載の方法の実施形態では、患者には、治療有効量の（ｉ）アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、（ｉｉ）抗ＣＤ７３化合物、および（ｉｉ）化学療法剤が投与される。本明細書に記載される方法の実施形態では、患者には、抗ＣＤ７３抗体等の抗ＣＤ７３化合物が投与されず、または該化合物で処置されない。本明細書に記載される方法の実施形態では、患者には、抗ＣＤ３９抗体等の抗ＣＤ３９化合物が投与されず、または該化合物で処置されない。本明細書に記載される方法の実施形態では、患者には、抗ＣＤ７３化合物もしくは抗ＣＤ３９化合物が投与されず、または該化合物で処置されない。本明細書に記載される方法の実施形態では、患者には、抗ＣＤ７３化合物、抗ＣＤ３９化合物、もしくはＰＤ−１経路阻害剤が投与されず、またはそれらで処置されない。本明細書に記載される方法の実施形態では、患者には、ＰＤ−１阻害剤もしくはＰＤ−Ｌ１阻害剤等のＰＤ−１経路阻害剤が投与されず、または該阻害剤で処置されない。
本明細書で提供される方法に有用な追加の治療剤は、抗腫瘍特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、またはモジュレーターであり得る。実施形態では、追加の治療剤は化学療法剤である。「化学療法剤（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」または「化学療法剤（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ）」は、その平易で通常の意味に従って使用され、抗腫瘍特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する化学組成物または化合物を指す。実施形態では、第２の治療剤は放射線療法である。いくつかの実施形態では、第３の治療剤は、ＦＤＡまたは米国以外の国の同様の規制機関によって認可された癌を処置するための薬剤である。
提供される処置方法では、処置される疾患（例えば、癌）に好適な追加の治療剤を使用し得る。好適な追加の治療剤としては、鎮痛剤、麻酔剤、興奮剤、コルチコステロイド、抗コリン作用剤、抗コリンエステラーゼ、抗痙攣剤、抗腫瘍薬、アロステリック阻害剤、アナボリックステロイド、抗リウマチ剤、精神治療剤、神経遮断剤、抗炎症薬、駆虫剤、抗生物質、抗凝固剤、抗真菌剤、抗ヒスタミン剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗原虫剤、抗ウイルス剤、ドーパミン作動剤、血液製剤、免疫剤、ムスカリン剤、プロテアーゼ阻害剤、ビタミン、成長因子、ホルモンが挙げられるが、これらに限定されない。薬剤および投与量の選択は、処置される所与の疾患に基づいて当業者により容易に決定され得る。
薬剤または組成物の組み合わせは、同時に（例えば、混合物として）、別々だが同時に（例えば、別々の静脈ラインを介して）、または逐次的に（例えば、ある薬剤が最初に投与され、続いて第２の薬剤が投与される）投与され得る。したがって、組み合わせという用語は、２つ以上の薬剤または組成物の同時（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ）投与、同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）投与、または逐次投与を指すために使用される。処置コースは、対象の特定の特徴および選択した処置の種類に応じて、個人ごとに決定するのが最良である。本明細書に開示される処置等の処置は、毎日、１日２回、隔週、毎月、または治療的に有効である任意の適用可能な基準で、対象に投与され得る。処置は、単独で、または本明細書に開示されているかもしくは当該技術分野で既知である任意の他の処置と組み合わせて投与され得る。追加の処置は、最初の処置と同時に、別の時間に、または完全に異なる治療スケジュールで投与され得る（例えば、最初の処置は毎日であり、追加の処置は毎週である）。
併用投与は、別々の製剤または単一の医薬製剤を使用する同時投与、およびいずれかの順序での連続投与を企図し、好ましくは、両方（または全て）の活性剤が同時にその生物活性を発揮する期間がある。
検出、アッセイ、および診断方法
実施形態では、本明細書に記載の方法は、例えば、特異的結合剤（例えば、タンパク質または核酸分子に結合する剤）を用いて、例えば、アデノシンＡ２Ａ受容体、ＣＤ７３、ＰＤ−Ｌ１のレベルを検出することを含み得る。例示的な結合剤としては、抗体またはその断片、検出可能なタンパク質もしくはその断片、患者のゲノムＤＮＡ、ｍＲＮＡ、もしくは患者のｍＲＮＡから生成されたｃＤＮＡに相補的な配列を含むオリゴヌクレオチド／ポリヌクレオチドなどの核酸分子、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。実施形態では、抗体は、検出可能な部分、例えば、蛍光化合物、酵素もしくはその機能性断片、または放射性物質で標識される。実施形態では、抗体は、該抗体を化学発光化合物に結合することによって検出可能に標識される。実施形態では、化学発光標識された抗体の存在は、次いで、化学応答の過程中に生じる発光の存在を検出することによって決定される。特に有用な化学発光標識化合物の非限定的な例は、ルミノール、イソルミノール、セロマティック（ｔｈｅｒｏｍａｔｉｃ）アクリジニウムエステル、イミダゾール、アクリジニウム塩、およびシュウ酸エステルである。
実施形態では、特異的結合剤は、別の分子と比較して、標的分子に対して１０倍超、好ましくは１００倍超、最も好ましくは１０００倍超の親和性を有する薬剤である。特異的という用語は、試料中に存在する他の生体分子が標的分子に特異的な結合剤に有意に結合しないことを示すために使用されることを当業者は理解するであろう。実施形態では、標的分子以外の生体分子への結合レベルは、それぞれ、標的分子の親和性の最大でわずか１０％以下、わずか５％以下、わずか２％以下、またはわずか１％以下である結合親和性をもたらす。好ましい特異的結合剤は、親和性および特異性に関する上記の最小限の基準の両方を満たす。例えば、実施形態では、抗体は、低マイクロモル（１０−６）、ナノモル（１０−７−１０−９）の結合親和性（例えば、Ｋｄ）を有し、高親和性抗体は、その特定の標的リガンドに対して、低ナノモル（１０−９）またはピコモル（１０−１２）の範囲の結合親和性を有する。
実施形態では、本主題は、結合剤を含む組成物を提供し、結合剤は、固体支持体（例えば、ストリップ（ｓｔｒｉｐ）、ポリマー、ビーズ、ナノ粒子、マルチウェルプレート等のプレート、またはマイクロアレイ等のアレイ）に結合される。固体支持体（マイクロアレイ等）に結合された核酸プローブの使用に関する実施形態では、測定される核酸をプローブとハイブリダイズする前または後に、試験試料中の核酸を（例えばＰＣＲを使用して）増幅し得る。実施形態では、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）が、ｍＲＮＡレベルを検出するために使用される。実施形態では、固体支持体上のプローブが使用され、生体試料中のｍＲＮＡ（またはその一部）がｃＤＮＡまたは部分的ｃＤＮＡに変換され、次いで、ｃＤＮＡまたは部分的ｃＤＮＡが、プローブ（例えば、マイクロアレイ上）にハイブリダイズされ、プローブにハイブリダイズされた後に増幅され、または増幅した後にプローブにハイブリダイズされる。実施形態では、ストリップは、核酸プローブを担体に連結させて結合体を調製し、該結合体を多孔性固体支持体上に固定化することを含む、核酸プローブでコーティングされた多孔性または非多孔性固体支持体ストリップであり得る。実施形態では、支持体または担体は、ガラス、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、デキストラン、ナイロン、アミラーゼ、天然および修飾セルロース、ポリアクリルアミド、斑れい岩、および磁鉄鉱を含む。実施形態では、担体の性質は、本主題の目的のために、ある程度まで可溶性であるか、または不溶性であり得る。実施形態では、結合された分子が結合剤（例えば、抗体）に結合することができる限り、支持材料は、任意の構造構成を有し得る。実施形態では、支持構成は、ビーズのように球形、または試験管の内面もしくはロッドの外面のように円筒形であり得る。実施形態では、表面は、プレート（もしくはマルチウェルプレート内のウェル）、シート、または試験ストリップ等、ポリスチレンビーズ等のように平坦であり得る。当業者は、抗体もしくは抗原を結合するための他の多くの好適な担体を知っているか、または日常的な実験を使用することによってそれらを確認し得るであろう。
実施形態では、固体支持体は、薬剤が化学的に結合、固定化、分散、または会合されるポリマーを含む。実施形態では、ポリマー支持体は、例えば、ポリマー網目構造であり得、ビーズ形態で（例えば、懸濁重合により）調製され得る。実施形態では、ポリマー支持体に導入される活性部位の位置は、ポリマー支持体の種類に依存する。実施形態では、膨潤ゲルビーズポリマー支持体では、活性部位はビーズ全体に均一に分布しているが、マクロ多孔性ビーズポリマー支持体では、それらは主にマクロ孔の内表面上にある。実施形態では、固体支持体、例えば、デバイスは、アデノシンＡ２Ａ受容体結合剤を単独で、または少なくとも１つ、２つ、３つもしくはそれ以上の他の分子、例えば、ＣＤ７３、ＰＤ−Ｌ１、もしくは両方に対する結合剤と共に含み得る。
実施形態では、検出は、ＥＬＩＳＡまたはウエスタンブロット形式を使用して達成される。実施形態では、結合剤は、核酸（例えば、ｍＲＮＡまたはｃＤＮＡに相補的なプローブまたはプライマー）を含み、検出ステップは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）もしくはノーザンブロット形式、または他の検出手段を使用して達成される。実施形態では、プローブまたはプライマーは、約１０〜２０、１５〜２５、１５〜３５、１５〜２５、２０〜８０、５０〜１００、または１０〜１００ヌクレオチド長、例えば、約１０、１２、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、７０、８０、９０、もしくは１００ヌクレオチド長または約３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、７０、８０、９０、もしくは１００未満のヌクレオチド長である。
本明細書で使用する場合、「アッセイすること」は、分析手順を使用して、標的実体の存在もしくは量もしくは機能的活性を定性的に評価するかまたは定量的に測定することを意味する。例えば、化合物（タンパク質またはｍＲＮＡ分子等）のレベルをアッセイすることは、分析手順（インビトロ手順等）を使用して、化合物の存在もしくは量を定性的に評価するかまたは定量的に測定することを意味する。
実施形態では、生体試料中の細胞が、タンパク質または核酸を放出するために溶解される。細胞を溶解し、タンパク質および核酸レベルを評価するための多数の方法が当該技術分野で既知である。実施形態では、細胞は、界面活性剤を用いた、機械的破壊、液体均質化、高周波音波、凍結／解凍サイクル、または手動粉砕等によって物理的に溶解される。界面活性剤の非限定的な例としては、Ｔｗｅｅｎ ２０、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、およびドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）が挙げられる。タンパク質レベルを決定するためのアッセイの非限定的な例としては、ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳ、ＥＬＩＳＡ、免疫電気泳動、ウエスタンブロット、免疫組織化学、および放射免疫アッセイが挙げられる。ｍＲＮＡレベルを決定するためのアッセイの非限定的な例としては、ノーザンブロッティング、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡシーケンシング、およびｑＲＴ−ＰＣＲが挙げられる。
実施形態では、腫瘍試料は、外科的切除、吸引、または生検を含むがこれらに限定されない様々な手順によって得ることができる。実施形態では、組織試料は、切片化され、新鮮な検体としてアッセイされてもよいし、あるいは、組織試料は、さらなる切片化のために凍結されてもよい。実施形態では、組織試料は、パラフィン等で固定化および包埋することによって保存される。
実施形態では、好適な生体試料（例えば、腫瘍）が得られたら、それを分析して、各遺伝子、例えば、アデノシンＡ２Ａ受容体、ＣＤ７３、ＰＤ−Ｌ１等の発現レベルを定量化する。実施形態では、遺伝子の発現レベルを決定することは、その遺伝子から転写されたＲＮＡまたはそのようなＲＮＡから翻訳されたタンパク質を検出および定量化することを含む。実施形態では、ＲＮＡは、遺伝子から転写されたｍＲＮＡおよび／もしくはその特定のスプライスされたバリアント、ならびに／またはそのようなｍＲＮＡおよびスプライスされたバリアントの断片を含む。
実施形態では、生の発現値は、参照分布およびその後のｌｏｇ１０変換に対して分位（ｑｕａｎｔｉｌｅ）正規化を行うことによって正規化される。実施形態では、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ（登録商標）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによって市販されているｎＣｏｕｎｔｅｒ（登録商標）分析システムを使用して、遺伝子発現を検出する場合、参照分布は、技術的（陽性対照および陰性対照の両方の）プローブについての値を除外した後、陰性（バックグラウンド調整される）または陽性（既知の用量設定でスパイクされた合成配列）に依存した中間正規化を行わなずに、試験試料および１つ以上の対照試料（好ましくは少なくとも２つの試料、より好ましくは少なくとも４、８、または１６のいずれかの試料）について報告された（すなわち生）カウントをプールすることによって生成される。実施形態では、次いで、Ｔエフェクターシグネチャースコアが、遺伝子シグネチャーにおける各遺伝子、例えば、アデノシンＡ２Ａ受容体、ＣＤ７３、ＰＤ−Ｌ１の正規化された値の算術平均として計算される。
実施形態では、キット中のオリゴヌクレオチドは、例えば、ＲＮＡ転写物またはそれから生成されるｃＤＮＡ等のポリヌクレオチドの標的領域に特異的にハイブリダイズすることができる。本明細書で使用する特異的ハイブリダイゼーションとは、オリゴヌクレオチドが、特定のハイブリダイズ条件下で標的領域と逆平行二本鎖構造を形成し、同じハイブリダイズ条件下でポリヌクレオチドとインキュベートしたときに非標的領域とそのような構造を形成できないことを意味する。キット中の各オリゴヌクレオチドの組成および長さは、標的領域を含む転写物の性質、およびオリゴヌクレオチドを用いて行われるアッセイの種類に依存し、当業者によって容易に決定される。
実施形態．
実施形態１．癌の処置を必要とする対象における癌を処置する方法であって、癌を処置するために治療有効量のアデノシン経路阻害剤を対象に投与することを含み、対象は、対照と比較して、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体を有する、方法。
実施形態２．癌治療を必要とする対象における癌を処置する方法であって、癌を処置するために治療有効量のアデノシン経路阻害剤を対象に投与することを含み、対象は、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、および（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＣＤ７３を有する、方法。
実施形態３．癌の処置を必要とする対象における癌を処置する方法であって、癌を処置するために治療有効量のアデノシン経路阻害剤を対象に投与することを含み、対象は、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＣＤ７３、および（ｉｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１を有する、方法。
実施形態４．癌治療を必要とする対象における癌を処置する方法であって、癌を処置するために治療有効量のアデノシン経路阻害剤を対象に投与することを含み、対象は、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体、および（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１を有する、方法。
実施形態５．対象が、以前にＰＤ−１経路阻害剤治療で処置されている、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６．ＰＤ−１経路阻害剤治療が、ＰＤ−Ｌ１阻害剤治療である、実施形態５に記載の方法。
実施形態７．ＰＤ−１経路阻害剤治療が、ＰＤ−１阻害剤治療である、実施形態５に記載の方法。
実施形態８．癌の処置を必要とする対象における癌の処置方法であって、（ｉ）対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルを測定することと、（ｉｉ）癌を処置するために治療有効量のアデノシン経路阻害剤を対象に投与することと、を含む、方法。
実施形態９．生体試料中のＣＤ７３レベルを測定することをさらに含む、実施形態８に記載の方法。
実施形態１０．生体試料中のＰＤ−Ｌ１レベルを測定することをさらに含む実施形態８または９に記載の方法。
実施形態１１．生体試料が、腫瘍試料である、実施形態８〜１０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２．腫瘍試料が、切除された腫瘍試料である、実施形態１１に記載の方法。
実施形態１３．腫瘍試料が、腫瘍生検試料である、実施形態１１に記載の方法。
実施形態１４．腫瘍試料が、原発性腫瘍に由来する、実施形態１１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５．腫瘍試料が、転移性腫瘍に由来する、実施形態１１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１６．生体試料が、血液試料である、実施形態８〜１０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１７．血液試料が、末梢血試料である、実施形態１６に記載の方法。
実施形態１８．対象が、抗ＰＤ−１抵抗性対象である、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１９．アデノシン経路阻害剤が、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、抗ＣＤ７３化合物、抗ＣＤ３９化合物、またはそれらの２つ以上の組み合わせである、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２０．アデノシン経路阻害剤が、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２１．アデノシン経路阻害剤が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２２．アデノシン経路阻害剤が、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３．アデノシン経路阻害剤が、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２４．アデノシン経路阻害剤が、式（ＩＩＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２５．アデノシン経路阻害剤が、式（ＩＩＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２６．癌を処置する方法が、制御性Ｔ細胞の量と比較してＣＤ８陽性細胞を増加させる方法である、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２７．癌を処置する方法が、腫瘍体積を減少させる方法である、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２８．癌を処置する方法が、抗腫瘍免疫記憶を増強する方法である、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２９．癌を処置する方法が、癌腫瘍を処置する方法である、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３０．癌が、肺癌である、実施形態１〜２９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３１．肺癌が、非小細胞肺癌である、実施形態３０に記載の方法。
実施形態３２．癌が、黒色腫である、実施形態１〜２９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３３．黒色腫が、悪性黒色腫である、実施形態３２に記載の方法。
実施形態３４．癌が、乳癌である、実施形態１〜２９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３５．乳癌が、トリプルネガティブ乳癌である、実施形態３４に記載の方法。
実施形態３６．癌が、結腸直腸癌である、実施形態１〜２９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３７．癌が、膀胱癌である、実施形態１〜２９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３８．癌が、頭頚部癌である、実施形態１〜２９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３９．癌が、腎細胞癌である、実施形態１〜２９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４０．癌が、前立腺癌である、実施形態１〜２９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４１．治療有効量の化学療法剤を対象に投与することをさらに含む、実施形態１〜４０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４２．アデノシン経路阻害剤に応答する対象を同定する方法であって、該方法は、（ｉ）患者から生体試料を取得することと、（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルを測定することと、を含み、アデノシンＡ２Ａ受容体レベルが、対照と比較して上昇している場合、対象は、アデノシン経路阻害剤に応答すると同定される、方法。
実施形態４３．アデノシン経路阻害剤で処置する対象を選択する方法であって、該方法は、（ｉ）患者から生体試料を取得することと、（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルを測定することと、を含み、アデノシンＡ２Ａ受容体レベルが、対照と比較して上昇している場合、対象は、アデノシン経路阻害剤での処置のために選択される、方法。
実施形態４４．生体試料中のＣＤ７３レベルを測定することをさらに含む、実施形態４２または４３に記載の方法。
実施形態４５．生体試料中のＰＤ−Ｌ１レベルを測定することをさらに含む、実施形態４２〜４４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４６．生体試料が、腫瘍試料である、実施形態４２〜４５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４７．腫瘍試料が、切除された腫瘍試料である、実施形態４６に記載の方法。
実施形態４８．腫瘍試料が、腫瘍生検試料である、実施形態４６に記載の方法。
実施形態４９．腫瘍試料が、原発性腫瘍に由来する、実施形態４６〜４８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５０．腫瘍試料が、転移性腫瘍に由来する、実施形態４６〜４８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５１．生体試料が、血液試料である、実施形態４２〜４５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５２．血液試料が、末梢血試料である、実施形態５１に記載の方法。
実施形態５３．対象が、抗ＰＤ−１抵抗性対象である、実施形態４２〜５２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５４．アデノシン経路阻害剤が、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、抗ＣＤ７３化合物、抗ＣＤ３９化合物、またはそれらの２つ以上の組み合わせである、実施形態４２〜５３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５５．アデノシン経路阻害剤が、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである、実施形態４２〜５３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５６．アデノシン経路阻害剤が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態４２〜５３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５７．アデノシン経路阻害剤が、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態４２〜５３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５８．アデノシン経路阻害剤が、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態４２〜５３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５９．アデノシン経路阻害剤が、式（ＩＩＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態４２〜５３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６０．アデノシン経路阻害剤が、式（ＩＩＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態４２〜５３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６１．対象が、癌を有する、実施形態４２〜６０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６２．癌が、肺癌、黒色腫、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、または前立腺癌である、実施形態６１に記載の方法。
実施形態６３．癌が、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、またはトリプルネガティブ乳癌である、実施形態６１に記載の方法。
実施形態６４．癌を処置するために治療有効量のアデノシン経路阻害剤を対象に投与することをさらに含む、実施形態６１〜６３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６５．アデノシン経路阻害剤が、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、抗ＣＤ７３化合物、抗ＣＤ３９化合物、またはそれらの２つ以上の組み合わせである、実施形態６４に記載の方法。
実施形態６６．アデノシン経路阻害剤が、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである、実施形態６４に記載の方法。
実施形態６７．アデノシン経路阻害剤が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態６４に記載の方法。
実施形態６８．アデノシン経路阻害剤が、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態６４に記載の方法。
実施形態６９．アデノシン経路阻害剤が、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態６４に記載の方法。
実施形態７０．アデノシン経路阻害剤が、式（ＩＩＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態６４に記載の方法。
実施形態７１．アデノシン経路阻害剤が、式（ＩＩＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態６４に記載の方法。
実施形態７２．治療有効量の化学療法剤を対象に投与することをさらに含む、実施形態６４〜７１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７３．癌患者が高いアデノシンＡ２Ａ受容体レベルを発現しているかどうかを決定する方法であって、（ｉ）患者から生体試料を取得することと、（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルを測定することと、を含む、方法。
実施形態７４．癌患者が高アデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよび高いＣＤ７３レベルを発現しているかどうかを決定する方法であって、（ｉ）患者から生体試料を取得することと、（ｉｉ）生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルおよびＣＤ７３レベルを測定することと、を含む、方法。
実施形態７５．癌患者が高いＰＤ−Ｌ１レベルを発現しているかどうかを決定するために生体試料中のＰＤ−Ｌ１レベルを測定することをさらに含む、実施形態７３または７４に記載の方法。
実施形態７６．生体試料が、腫瘍試料である、実施形態７３〜７５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７７．腫瘍試料が、切除された腫瘍試料である、実施形態７６に記載の方法。
実施形態７８．腫瘍試料が、腫瘍生検試料である、実施形態７６に記載の方法。
実施形態７９．腫瘍試料が、原発性腫瘍に由来する、実施形態７６〜７８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８０．腫瘍試料が、転移性腫瘍に由来する、実施形態７６〜７８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８１．生体試料が、血液試料である、実施形態７３〜７５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８２．血液試料が、末梢血試料である、実施形態８１に記載の方法。
以下の例は、例示のみを目的としており、開示または特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
ＣＰＩ−４４４としても既知である式（ＩＩＩ）の化合物は、アデノシンによるＴ細胞機能の抑制を阻害し、複数の前臨床モデルで有効である。式（ＩＩＩ）の化合物は、進行癌を有する患者において、進行中の第１／１ｂ相臨床試験で調査されている（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖにおけるＮＣＴ０２６５５８２２）。連続的な腫瘍生検および末梢血における免疫調節、ならびにアデノシン経路遺伝子と臨床活動との関連を調査するために、バイオマーカー調査を行った。
腎細胞癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、黒色腫、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、前立腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、および他の種類の癌を有する癌患者、臨床試験に入った。癌患者は、抗ＰＤ−１抵抗性または抗ＰＤ−１難治性である場合に試験に参加することを許可された。処置前に、患者のアデノシンＡ２Ａ受容体、ＣＤ７３、およびＣＤ３９発現レベルを分析し、結果をそれぞれ図１Ａ、図１Ｂ、および図１Ｃに示す。同様に、患者のアデノシンＡ２Ａ受容体、ＣＤ７３、およびＣＤ３９発現レベルを分析し、腎細胞癌、非小細胞肺癌、および他の癌を有する患者に基づき、図２Ａ、図２Ｂ、および図２Ｃにそれぞれ示した。アデノシンＡ２Ａ受容体、ＣＤ７３、およびＣＤ３９の腫瘍発現は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤での以前の処置に抵抗性である患者において増加する。腎細胞癌および非小細胞肺癌は、アデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子、ＣＤ７３、およびＣＤ７９の高い腫瘍発現を有する。
患者には、式（ＩＩＩ）の化合物を１００ｍｇの用量で１日２回、２８日間経口投与した。式（ＩＩＩ）の化合物で処置した、腎細胞癌、非小細胞肺癌、トリプルネガティブ乳癌、マイクロサテライト不安定性結腸直腸癌を有する患者由来の腫瘍生検および血液試料を分析した。対となった腫瘍生検を分析した：遺伝子発現プロファイル（Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ）、ＣＤ８、ＰＤ−Ｌ１、およびＣＤ７３（ＩＨＣ）。ＰＢＭＣおよび腫瘍におけるＴ細胞受容体β鎖遺伝子の配列決定によって、Ｔ細胞レパートリーを調べた。
図３〜６を参照して、Ａ２ＡＲ遺伝子発現、ＣＤ７３遺伝子発現、ＰＤ−Ｌ１遺伝子発現、および免疫細胞上のＰＤ−Ｌ１染色の範囲を全ての調べた対象について決定し、カットオフを以下のように確立した：（ｉ）≧ＣＤ７３について、ＣＤ７３の第１四分位が高かった；（ｉｉ）≧アデノシンＡ２Ａ受容体について、アデノシンＡ２Ａ受容体の中央値が高かった；（ｉｉｉ）ＰＤ−Ｌ１の高さについて、ＰＤ−Ｌ１の第４四分位が高かった。評価した標的腫瘍病変の最長寸法の合計についての最良の観察されたパーセント変化をプロットした。
図３および図４は、上昇した発現レベルのアデノシンＡ２Ａ受容体およびＣＤ７３を有する患者は、低い発現レベルのアデノシンＡ２Ａ受容体およびＣＤ７３を有する患者よりも、処置結果が優れていたことを示している。
図５は、アデノシンＡ２Ａ受容体および／またはＣＤ７３の発現が低い患者と比較した場合、ダブルポジティブのアデノシンＡ２Ａ受容体およびＣＤ７３（すなわち、高いＣＤ７３および高いアデノシンＡ２Ａ受容体）を有する患者の処置の結果を示している。
図３〜７に示されるように、ベースライン腫瘍試料でのアデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子、ＣＤ７３、およびＰＤ−Ｌ１の発現が上昇している患者は、ベースライン腫瘍試料でのアデノシンＡ２Ａ受容体遺伝子、ＣＤ７３、およびＰＤ−Ｌ１の発現が低い患者と比較して、式（ＩＩＩ）の化合物による処置から有意な腫瘍退縮を経験した。
図７に示されるように、ＰＤ−Ｌ１ ＩＨＣの場合、腫瘍の１％以上の免疫細胞染色は高いとみなされ、１％未満は低いとみなされる。
処置の抗腫瘍活性は、ＩＯ難治性／ＩＯ抵抗性およびＰＤ−Ｌ１陰性患者を含む、腫瘍および末梢におけるＴ細胞の免疫調節と関連していた。アデノシン経路は、ＩＯ難治性／ＩＯ抵抗性患者においてアップレギュレートされ、ＩＯ難治性／ＩＯ抵抗性腫瘍の処置に対する臨床応答と関連していた。
図８Ａ〜８Ｈは、処置前の生検と比較した、処置時の生検でのＮａｎｏｓｔｒｉｎｇによる免疫組織化学および遺伝子発現の変化を示し、式（ＩＩＩ）の化合物で処置された高ＣＤ７３腫瘍でのみ観察される薬力学変化を同定する。
本開示の様々な実施形態および態様が本明細書に示され説明されているが、そのような実施形態および態様が例としてのみ提供されていることは当業者には明らかであろう。当業者は、本発明から逸脱することなく、多くの変形、変更、および置換を思いつくであろう。本明細書に記載される実施形態の様々な代替物が使用され得ることが理解されるべきである。

Claims (55)

  1. 癌の処置を必要とする対象における癌を処置する方法であって、前記方法は、前記癌を処置するために治療有効量のアデノシン経路阻害剤を前記対象に投与することを含み、前記対象は、対照と比較して、上昇したレベルのアデノシンＡ２Ａ受容体を有し、前記対象は、任意に、（ｉ）対照と比較して上昇したレベルのＣＤ７３、（ｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１、または（ｉｉｉ）対照と比較して上昇したレベルのＣＤ７３および対照と比較して上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１を有する、方法。
  2. 前記対象が、以前にＰＤ−１経路阻害剤治療で処置されている、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ＰＤ−１経路阻害剤治療が、ＰＤ−Ｌ１阻害剤治療である、請求項２に記載の方法。
  4. 前記ＰＤ−１経路阻害剤治療が、ＰＤ−１阻害剤治療である、請求項２に記載の方法。
  5. 前記対象から得られた生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルを測定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  6. 前記生体試料中のＣＤ７３レベルを測定することをさらに含む、請求項５に記載の方法。
  7. 前記生体試料中のＰＤ−Ｌ１レベルを測定することをさらに含む、請求項５に記載の方法。
  8. 前記生体試料が、腫瘍試料である、請求項５に記載の方法。
  9. 前記腫瘍試料が、切除された腫瘍試料または腫瘍生検試料である、請求項８に記載の方法。
  10. 前記腫瘍試料が、原発性腫瘍または転移性腫瘍に由来する、請求項８に記載の方法。
  11. 前記生体試料が、血液試料である、請求項５に記載の方法。
  12. 前記血液試料が、末梢血試料である、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記対象が、抗ＰＤ−１抵抗性対象である、請求項１に記載の方法。
  14. 前記アデノシン経路阻害剤が、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、抗ＣＤ７３化合物、抗ＣＤ３９化合物、またはそれらの２つ以上の組み合わせである、請求項１に記載の方法。
  15. 前記アデノシン経路阻害剤が、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
    Figure 2021502342
     式中、Ｒ１が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸａ ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎ１Ｒ９、−ＳＯｖ１ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸｂ ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎ２Ｒ１１、−ＳＯｖ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ３が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸｃ ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎ３Ｒ１３、−ＳＯｖ３ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４が、独立して、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｘａ、Ｘｂ、およびＸｃが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり、ｎ１、ｎ２およびｎ３が、独立して、０〜４の整数であり、ｍ１、ｍ２、およびｍ３が、独立して、１〜２の整数であり、ｖ１、ｖ２、およびｖ３が、独立して、１〜２の整数である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
    Figure 2021502342
     式中、Ｒ１が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸａ ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎ１Ｒ９、−ＳＯｖ１ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ６、Ｒ６．１、およびＲ６．２が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ９、およびＲ１０が、独立して、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｘａが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり、ｎ１が、０〜４の整数であり、ｍ１が、１または２であり、ｖ１が、１または２である、請求項１５に記載の方法。
  18. 前記アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１５に記載の方法。
    Figure 2021502342
  19. 前記アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、式（ＩＩＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１５に記載の方法。
    Figure 2021502342
  20. 前記アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、式（ＩＩＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１５に記載の方法。
    Figure 2021502342
  21. 前記癌を処置する方法が、制御性Ｔ細胞の量と比較してＣＤ８陽性細胞を増加させる方法である、請求項１に記載の方法。
  22. 前記癌を処置する方法が、腫瘍体積を減少させる方法である、請求項１に記載の方法。
  23. 前記癌を処置する方法が、抗腫瘍免疫記憶を増強する方法である、請求項１に記載の方法。
  24. 前記癌を処置する方法が、癌腫瘍を処置する方法である、請求項１に記載の方法。
  25. 前記癌が、肺癌、黒色腫、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎細胞癌、または前立腺癌である、請求項１に記載の方法。
  26. 前記肺癌が、非小細胞肺癌であり、前記黒色腫が、悪性黒色腫であり、前記乳癌が、トリプルネガティブ乳癌である、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記対象に治療有効量の化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  28. アデノシン経路阻害剤に応答する対象を同定するため、アデノシン経路阻害剤で処置する対象を選択するため、またはそれらの組み合わせの方法であって、前記方法は、（ｉ）前記患者から生体試料を取得することと、（ｉｉ）前記生体試料中のアデノシンＡ２Ａ受容体レベルを測定することと、を含み、前記アデノシンＡ２Ａ受容体レベルが、対照と比較して上昇している場合、前記対象は、前記アデノシン経路阻害剤に応答すると同定され、前記アデノシンＡ２Ａ受容体レベルが、対照と比較して上昇している場合、前記対象は、前記アデノシン経路阻害剤での処置のために選択される、方法。
  29. 前記生体試料中のＣＤ７３レベルを測定することをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記生体試料中のＰＤ−Ｌ１レベルを測定することをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
  31. 前記生体試料が、腫瘍試料である、請求項２８に記載の方法。
  32. 前記腫瘍試料が、切除された腫瘍試料または腫瘍生検試料である、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記腫瘍試料が、原発性腫瘍または転移性腫瘍に由来する、請求項３１に記載の方法。
  34. 前記生体試料が、血液試料である、請求項２８に記載の方法。
  35. 前記血液試料が、末梢血試料である、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記対象が、抗ＰＤ−１抵抗性対象である、請求項２８に記載の方法。
  37. 前記癌を処置するために治療有効量のアデノシン経路阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
  38. 前記アデノシン経路阻害剤が、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、抗ＣＤ７３化合物、抗ＣＤ３９化合物、またはそれらの２つ以上の組み合わせである、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記アデノシン経路阻害剤が、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
    Figure 2021502342
     式中、Ｒ１が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸａ ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎ１Ｒ９、−ＳＯｖ１ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸｂ ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎ２Ｒ１１、−ＳＯｖ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｏ）ｍ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ３が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸｃ ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎ３Ｒ１３、−ＳＯｖ３ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４が、独立して、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｘａ、Ｘｂ、およびＸｃが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり、ｎ１、ｎ２、およびｎ３が、独立して、０〜４の整数であり、ｍ１、ｍ２、およびｍ３が、独立して、１〜２の整数であり、ｖ１、ｖ２、およびｖ３が、独立して、１〜２の整数である、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
    Figure 2021502342
     式中、Ｒ１が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸａ ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎ１Ｒ９、−ＳＯｖ１ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ６、Ｒ６．１、およびＲ６．２が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ９、およびＲ１０が、独立して、水素、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｘａが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり、ｎ１が、０〜４の整数であり、ｍ１が、１または２であり、ｖ１が、１または２である、請求項３９に記載の方法。
  42. 前記アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項３９に記載の方法。
    Figure 2021502342
  43. 前記アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、式（ＩＩＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項３９に記載の方法。
    Figure 2021502342
  44. 前記アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、式（ＩＩＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項３９に記載の方法。
    Figure 2021502342
  45. 前記対象が、癌を有する、請求項２８に記載の方法。
  46. 前記癌が、肺癌、黒色腫、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、または前立腺癌である、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記癌が、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、またはトリプルネガティブ乳癌である、請求項４５に記載の方法。
  48. 癌患者が高いアデノシンＡ２Ａ受容体レベルを発現しているかどうかを決定する方法であって、（ｉ）前記患者から生体試料を取得することと、（ｉｉ）前記生体試料中の前記アデノシンＡ２Ａ受容体レベルを測定することと、を含む、方法。
  49. 前記癌患者が高いＣＤ７３レベルを発現しているかどうかを決定するために前記生体試料中の前記ＣＤ７３レベルを測定することをさらに含む、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記癌患者が高いＰＤ−Ｌ１レベルを発現しているかどうかを決定するために前記生体試料中のＰＤ−Ｌ１レベルを測定することをさらに含む、請求項４８に記載の方法。
  51. 前記生体試料が、腫瘍試料である、請求項４８に記載の方法。
  52. 前記腫瘍試料が、切除された腫瘍試料または腫瘍生検試料である、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記腫瘍試料が、原発性腫瘍または転移性腫瘍に由来する、請求項５１に記載の方法。
  54. 前記生体試料が、血液試料である、請求項４８に記載の方法。
  55. 前記血液試料が、末梢血試料である、請求項５５に記載の方法。
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