BR112021007568A2

BR112021007568A2 - sal tosilato de pirrolo[2,3-d]pirimidina, forma cristalina do mesmo e processo de fabricação e intermediários para o mesmo

Info

Publication number: BR112021007568A2
Application number: BR112021007568-2A
Authority: BR
Inventors: Douglas James Critcher; David Sydney Bernard Daniels; Kevin Paul Girard; Gregory Scott Goeken; Peter Robert Rose; Brian Matthew Samas; Yong Tao
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 2018-10-22
Filing date: 2019-10-21
Publication date: 2021-07-27
Also published as: CN112888691A; CN112888691B; KR20210080468A; SG11202103667QA; WO2020084435A1; AU2019363840B2; CA3059000A1; US20210387989A1; ZA202101735B; AU2019363840A1; MX2021003241A; TWI729530B; EP3870584A1; JP2020066629A; IL282446A; IL282446B1; KR102629132B1; TW202033525A; JP6944496B2; AR116797A1

Abstract

SAL TOSILATO DE PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDINA, FORMA CRISTALINA DO MESMO E PROCESSO DE FABRICAÇÃO E INTERMEDIÁRIOS PARA O MESMO. A presente invenção refere-se a um novo sal de ácido p-to-luenossulfônico e uma Forma polimórfica cristalina 1 do dito sal de 1- ((2S,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1- il)prop-2-en-1-ona, uma composição farmacêutica que contém a mesma, bem como suas preparações e usos. A presente invenção tam-bém descreve um novo sal de ácido fosfórico de 1-((2S,5R)-5-((7H-pir-rolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, uma composição farmacêutica que contém o mesmo, bem como suas preparações e usos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SAL TO- SILATO DE PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDINA, FORMA CRISTALINA DO

MESMO E PROCESSO DE FABRICAÇÃO E INTERMEDIÁRIOS PARA O MESMO". CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a um sal de ácido p-toluenos- sulfônico de 1-((2S,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-me- tilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. A presente invenção refere-se também a uma forma cristalina do mesmo e composições farmacêuticas que compreendem o sal de ácido p-toluenossulfônico de 1-((2S,5R)-5-((7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona e um processo de fabricação e intermediários para sua preparação. A pre- sente invenção também descreve um novo sal de ácido fosfórico de 1- ((28,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1- il)prop-2-en-1-ona. A presente invenção refere-se ainda ao uso dos sais ou respectiva forma cristalina no tratamento de várias doenças e condi- ções.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] A 1-((28,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-me- tilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona tem a fórmula estrutural:

CX

[0003] A síntese de 1-((28,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona é descrita no documento WO?2015/083028, comumente atribuído ao cessionário da presente in- venção e o qual é incorporado no presente documento a título de refe- rência na íntegra. A 1-((2S8,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)

-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona é útil como um inibidor de proteí- nas quinases, tal como a enzima Janus Quinase (JAK) e, como tal, é uma terapia útil como um agente imunossupressor para transplantes de órgãos, xenotransplante, lúpus, esclerose múltipla, artrite reumatoide, psoríase, diabetes de tipo | e complicações de diabetes, câncer, asma, dermatite atópica, transtornos autoimunes da tireoide, colite ulcerativa, doença de Crohn, alopecia, vitiligo, mal de Alzheimer, leucemia e outras indicações onde a imunossupressão seria desejável. Consulte ACS Chem. Biol., 2016, 11 (12), páginas 3442-3451. A presente invenção refere-se a um novo sal de ácido p-toluenossulfônico e à forma sólida cristalina do dito sal de 1-((2S8,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)>amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-o0na que demonstram proprie- dades aprimoradas para uso em uma forma de dosagem farmacêutica, particularmente para formas de dosagem oral.

[0004] Com base em uma estrutura química, não foi fácil prever com qualquer grau de certeza se um composto cristalizará, sob quais condi- ções ele cristalizará, quantas formas sólidas cristalinas do composto po- dem existir ou a estrutura em estado sólido de qualquer uma destas formas. Uma característica chave de qualquer fármaco cristalino é o comportamento polimórfico de tal material. Em geral, as formas cristali- nas de fármacos são preferidas em relação às formas não cristalinas de fármacos, em parte em virtude de sua estabilidade superior. Por exem- plo, em muitas situações, um fármaco não cristalino é convertido em uma forma cristalina do fármaco durante armazenamento. Uma vez que as formas não cristalinas e cristalinas de um fármaco normalmente têm propriedades físicas e químicas diferentes, esta interconversão pode ser indesejável por razões de segurança em uso farmacêutico. As dife- rentes propriedades físicas exibidas por diferentes formas sólidas de um composto farmacêutico podem afetar parâmetros farmacêuticos impor-

tantes, tais como armazenamento, compressibilidade, densidade (im- portante na formulação e fabricação do produto) e taxas de dissolução (importante na determinação da biodisponibilidade). As diferenças de estabilidade podem resultar de alterações na reatividade química (por exemplo, hidrólise diferencial ou oxidação, de tal modo que uma forma de dosagem que compreende um determinado polimorfo pode descolo- rir mais rapidamente do que uma forma de dosagem que compreende um polimorfo diferente), alterações mecânicas (por exemplo, os compri- midos podem se desintegrar quando de armazenamento, uma vez que uma forma cristalina cineticamente favorecida é convertido em uma forma cristalina termodinamicamente mais estável) ou ambos (por exemplo, comprimidos de um polimorfo podem ser mais suscetíveis à degradação sob umidade elevada). As diferenças de solubilidade entre os polimorfos podem, em situações extremas, resultar em transições para formas cristalinas sem potência. Além disso, as propriedades físi- cas de uma forma cristalina também podem ser importantes no proces- samento farmacêutico. Por exemplo, uma forma cristalina particular pode formar solvatos mais prontamente ou pode ser mais difícil de filtrar e lavar sem impurezas do que outras formas cristalinas (isto é, a forma de partícula e a distribuição de tamanho podem ser diferentes entre uma forma cristalina em relação a outras formas).

[0005] Tipicamente, não há uma forma física ideal de um fármaco, uma vez que diferentes formas físicas oferecem diferentes vantagens. A busca pela forma mais estável é árdua e o resultado é imprevisível. Assim, é importante procurar uma variedade de formas de fármacos úni- cas, por exemplo, sais, polimorfos, formas não cristalinas, as quais pos- sam ser usadas em várias formulações. A seleção de uma forma de fármaco para uma formulação específica ou aplicação terapêutica re- quer a consideração de uma variedade de propriedades e a forma para uma aplicação particular pode ser aquela que tenha uma propriedade específica importante, enquanto que outras propriedades podem ser aceitáveis ou marginalmente aceitáveis.

[0006] O desenvolvimento bem-sucedido de um fármaco requer que ele atenda a determinados requisitos gerais para que seja um trata- mento terapeuticamente eficaz para os pacientes. Estes requisitos se enquadram em três categorias: (1) requisitos para a fabricação bem- sucedida de formas farmacêuticas; (2) requisitos para a administração e disposição bem-sucedidas do fármaco após a formulação medica- mentosa ter sido administrada ao paciente; e (3) requisitos para um prazo de validade adequado para a forma de dosagem para permitir o tempo adequado para a fabricação, embalagem, armazenamento e uso pelo paciente.

[0007] Diferentes formas sólidas cristalinas do mesmo composto possuem, em geral, diferentes propriedades em estado sólido, tais como ponto de fusão, solubilidade, taxa de dissolução, higroscopicidade, fluxo de pó, propriedades mecânicas, estabilidade química e estabilidade fí- sica. Estas propriedades em estado sólido podem oferecer vantagens em termos da filtração, secagem, operações de unidade de fabricação da forma de dosagem e desempenho in vivo. Assim, uma vez que dife- rentes formas sólidas cristalinas do mesmo composto tenham sido iden- tificadas, a forma sólida cristalina ideal sob qualquer dado conjunto de condições de processamento e fabricação pode ser determinada, bem como as diferentes propriedades em estado sólido de cada forma sólida cristalina.

[0008] Os polimorfos de uma molécula podem ser obtidos por meio de uma série de métodos conhecidos na técnica. Tais métodos incluem, porém sem limitações, recristalização por fusão, resfriamento por fusão, recristalização de solvente, dessolvatação, evaporação rápida, resfria- mento rápido, resfriamento lento, difusão de vapor e sublimação. Os po-

limorfos podem ser detectados, identificados, classificados e caracteri- zados usando técnicas bem conhecidas tais como, porém sem limita- ções, calorimetria de varredura diferencial (Differential Scanning Calori- metry, DSC), termogravimetria (ThermoGrAvimetry, TGA), difratometria de pó por raios X (X-Ray Powder Diffractometry, XRPD), difratometria de um único cristal por raios X, ressonância magnética nuclear (Nuclear Magnetic Resonance, NMR) em estado sólido, espectroscopia de infra- vermelho (InfraRed, IR), espectroscopia de Raman e microscopia óptica de fase quente.

[0009] A presente invenção é dirigida a um polimorfo da Forma Cris- talina | do sal de ácido p-toluenossulfônico de 1-((2S,5R)-5-((7H-pir- rolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona e a um novo sal de ácido fosfórico de 1-((2S,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimi- dina-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. A invenção tam- bém é dirigida a composições, incluindo composições farmacêuticas, que contêm o polimorfo da Forma 1 do sal de ácido p-toluenossulfônico de 1-((28,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin- 1-il)prop-2-en-1-ona e aquelas que contêm um novo sal de ácido fosfó- rico de 1-((28S,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpipe- ridin-1-il)prop-2-en-1-ona. A invenção é dirigida ainda a processos para a preparação do polimorfo da Forma Cristalina | do sal de ácido p-tolu- enossulfônico de 1-((2S,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilo)amino)- 2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona e o novo sal de ácido fosfórico de 1-((28,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d Jpirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1- iN)prop-2-en-1-ona.

[0010] Uma vez que as formulações medicamentosas que apresen- tam, por exemplo, biodisponibilidade ou estabilidade aumentadas são procuradas de forma consistente, há uma necessidade contínua de for- mas polimórficas novas ou mais puras de moléculas medicamentosas. O polimorfo da Forma 1 do sal de ácido p-toluenossulfônico de 1-

((28,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1- il)prop-2-en-1-ona e o novo sal de ácido fosfórico de 1-((2S,5R)-5-((7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona descritos no presente documento ajudam a atender a estas e outras ne- cessidades.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0011] A presente invenção fornece formas cristalinas do sal de ácido fosfórico e os sais de ácido p-toluenossulfônico de 1-((2S,5R)-5- ((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1- ona e um processo de fabricação e intermediários para sua preparação. A Forma | do sal de ácido p-toluenossulfônico de 1-((2S,5R)-5-((7H-pir- rolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona0| é caracterizado por um padrão de difração de pó por raios X, espectros de ºC ressonância magnética nuclear em estado sólido, espectros de Raman e espectros de FT-IR.

[0012] Em outro aspecto, a presente invenção compreende uma forma cristalina do sal de ácido p-toluenossulfônico de 1-((2S,5R)-5- ((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1- ona que tem uma ou mais características selecionadas a partir do grupo que consiste em: |) um padrão de difração de pó por raios X que compreende: (a) um, dois, três, quatro, cinco ou mais de cinco picos selecionados a partir do grupo que consiste nos picos na Tabela 1 em º20 + 0,2 º260; (b) um, dois, três, quatro, cinco ou mais de cinco picos selecionados a partir do grupo que consiste nos picos característicos na Tabela 1 em º20 + 0,2 º20; ou (c) picos em valores 20 essencialmente iguais àqueles mos- trados na Figura 1; Il) um espectro de Raman que compreende: (a) um, dois, três, quatro, cinco ou mais de cinco valores de número de onda (cm) selecionados a partir do grupo que consiste nos valores da Tabela 2 em cm” + 2 cm-'; (b) um, dois, três, quatro, cinco ou mais de cinco valores de número de onda (cm) selecionados a partir do grupo que consiste nos valores característicos da Tabela 2 em cm” + 2 cm”; ou (c) valores de número de onda (cm!) essencialmente iguais àqueles mostrados na Figura 2; Ill) um espectro de *?C RMN em estado sólido (ppm) que compreende: (a) um, dois, três, quatro, cinco ou mais de cinco valores de ressonância (ppm) selecionados a partir do grupo que consiste nos valores na Tabela 3 em ppm + 0,2 ppm; (b) um, dois, três, quatro, cinco ou mais de cinco valores de ressonância (ppm) selecionados a partir do grupo que consiste nos valores característicos da Tabela 3 em ppm t 0,2 ppm; ou (c) valores de ressonância (ppm) essencialmente iguais àqueles mostrados na Figura 3; IV) ou uma combinação de quaisquer duas, três ou quatro das modalidades (1) (a)-(c), (11) (a)-(c), (111) (a)-(c), ou (IV) (a)-(b) anteri- ores, contanto que não sejam inconsistentes entre si.

[0013] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma forma cristalina do sal de ácido p-toluenossulfônico de 1-((28S,5R)-5-((7H-pir- rolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona/ de acordo com qualquer uma das modalidades descritas no presente do- cumento, cristalizado a partir de um sistema de solventes que pode in- cluir 2-propanol, 2-propanol e tetra-hidrofurano, metil etil cetona/água, acetonitrila/EtOH, etanol e n-butanol, etanol, n-butanol, 2-propanol e N, N-dimetilformamida e/ou tetra-hidrofurano.

[0014] Em outro aspecto, a invenção fornece ainda uma composi- ção farmacêutica que compreende uma forma cristalina do sal de ácido p-toluenossulfônico — de — 1-((28,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)>amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona de acordo com qualquer uma das modalidades descritas no presente documento e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0015] Em outro aspecto, a presente invenção também fornece um método de tratamento de uma doença em um mamífero que compre- ende administrar a um mamífero que precisa uma quantidade terapeu- ticamente eficaz do sal de ácido p-toluenossulfônico de 1-((2S,5R)-5- ((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1- ona de acordo com qualquer uma das modalidades descritas no pre- sente documento ou uma composição farmacêutica do mesmo.

[0016] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece o uso do sal de ácido p-toluenossulfônico de 1-((2S,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)>amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona de acordo com qualquer uma das modalidades descritas no presente documento na fabricação de um medicamento para o tratamento de artrite reumatoide, miosite, vasculite, pênfigo, penfigoide bolhoso, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença celíaca, proctite, gastroente- rite eosinofílica, mastocitose, mal de Alzheimer, lúpus, nefrite, lúpus eri- tematoso sistêmico, psoríase, dermatite eczematosa, prurido ou outras condições pruríticas, vitiligo, alopecia, transtornos múltiplos da tireoide, transtorno de depressão maior, alergia, asma, doença de Sjogren, sín- drome de Reiter, polimiosite-dermatomiosite, esclerose sistêmica, poli- arterite nodosa, tireoidite de Hashimoto, anemia hemolítica autoimune, gastrite atrófica autoimune de anemia perniciosa, encefalomielite autoi- mune, orquite autoimune, doença de Goodpasture, trombocitopenia au- toimune, oftalmia simpática, miastenia gravis, doença de Graves, cir- rose biliar primária, hepatite crônica agressiva, glomerulopatia membra- nosa, rejeição a transplante de órgão, doença enxerto contra hospe- deiro, rejeição a transplante de órgãos e células, xenotransplante, sín- drome de Cogan, espondilite anquilosante, granulomatose de Wegener, alopecia autoimune, diabetes de tipo | ou diabetes juvenil, complicações de diabetes, tireoidite, transtorno obstrutivo pulmonar crônico, doença respiratória aguda, caquexia, câncer, câncer do trato alimentar/gastrin- testinal, câncer de cólon, câncer de fígado, câncer de pele, tumor de mastócitos, carcinoma de células escamosas, câncer de mama, câncer mamário, câncer de ovário, câncer de próstata, leucemia, leucemia de células T adultas, tais como células B ativadas, linfoma difuso de células B grandes, câncer renal, câncer de pulmão, câncer muscular, câncer ósseo, câncer de bexiga, câncer cerebral, melanoma, melanoma oral ou metastático, sarcoma de Kaposi, choque séptico, disfunção cardiopul- monar, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda de célu- las T, mieloma múltiplo, transtornos mieloproliferativos, retinopatia dia- bética proliferativa, transtornos associados a angiogênicos, tumores só- lidos, câncer pancreático, tumores cerebrais, gliomas, astrocitoma, oli- godendroglioma, glioblastoma, trauma agudo no CNS, lesão cerebral traumática, encefalite, acidente vascular cerebral, lesão da medula es- pinhal, epilepsia, convulsões, neuroinflamação crônica associada à neu- rodegeneração, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrópica, do- ença de Huntington, isquemia cerebral, demência do lobo fronto-tempo- ral, transtornos neuropsiquiátricos, esquizofrenia, transtorno bipolar, de- pressão resistente a tratamento, transtorno de estresse pós-traumático, ansiedade, encefalopatias mediadas por autoanticorpos, doenças ocu- lares, doenças autoimunes oculares, ceratoconjuntivite, conjuntivite pri- maveril, uveite, uveiíte associada à doença de Behçet e uveíite induzida por cristalino, ceratite, ceratite herpética, ceratite cônica, distrofia epite- lial da córnea, ceratoleucoma, pênfigo ocular, úlcera de Mooren, escle- rite, oftalmopatia de Grave, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, cera- toconjuntivite sicca (olho seco), flictênulo, iridociíclite, sarcoidose, oftal- mopatia ocular endócrina e oftalmite simpatética, conjuntivite alérgica e neovascularização ocular.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0017] A Figura 1 representa um padrão de difração de pó por raios

X da Forma Cristalina | cristalina do sal de ácido p-toluenossulfônico de 1-((28,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1- il)prop-2-en-1-ona preparada de acordo com o método descrito.

[0018] A Figura 2 representa um espectro de Raman da Forma Cris- talina | do sal de ácido p-toluenossulfônico de 1-((2S,5R)-5-((7H-pir- rolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona pre- parada de acordo com o método descrito.

[0019] A Figura 3 representa um espectro de !ºC ressonância mag- nética nuclear em estado sólido da Forma Cristalina | do sal de ácido p- toluenossulfônico de 1-((2S,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ami- no)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona preparada de acordo com o método descrito.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0020] A presente invenção é dirigida ao sal de ácido p-toluenossul- fônico de 1-((2S,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpi- peridin-1-il)prop-2-en-1-ona e a uma forma cristalina do sal de ácido p- toluenossulfônico da mesma. A presente invenção é dirigida também ao sal de ácido fosfórico de 1-((2S,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)>amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-0na e a uma forma cristalina do sal de ácido fosfórico da mesma. A presente invenção é dirigida ainda a composições farmacêuticas que compreendem o sal de ácido p-toluenossulfônico cristalino e ao sal de ácido fosfórico do mesmo e a métodos para preparar tais formas. A invenção é dirigida ainda ao uso dos respectivos sais cristalinos no tratamento de várias doenças.

[0021] Há uma série de métodos analíticos que aqueles versados na técnica de química em estado sólido podem usar para analisar for- mas sólidas. O termo "analisar", conforme usado no presente docu- mento, significa obter informações sobre a estrutura em estado sólido de formas sólidas. Por exemplo, difração de pó por raios X é uma téc-

nica adequada para diferenciar formas sólidas amorfas de formas sóli- das cristalinas, distinguir entre formas cristalinas e caracterizar e identi- ficar formas sólidas cristalinas de um composto. A difração de pó por raios X também é adequada para quantificar a quantidade de uma forma (ou formas) cristalina sólida em uma mistura. Na difração de pó por raios X, os raios X são direcionados para um pó que compreende cristais e a intensidade dos raios X difratados é medida em função do ângulo entre a fonte de raios X e o feixe difratado pela amostra. A intensidade destes raios X difratados pode ser traçada em um gráfico como picos, com o eixo x sendo duas vezes o ângulo (isto é conhecido como o ângulo "260") entre a fonte de raios X e os raios X difratados e com o eixo y sendo a intensidade dos raios X difratados. Este gráfico é denominado de padrão de difração de pó por raios X ou padrão de pó. Diferentes formas sólidas cristalinas exibem diferentes padrões de pó, uma vez que a localização dos picos no eixo x é uma propriedade da estrutura em estado sólido do cristal.

[0022] Tais padrões de pó, ou porções dos mesmos, podem ser usados como uma impressão digital de identificação para uma forma sólida cristalina. Assim, pode-se pegar um padrão de pó de uma amos- tra desconhecida e comparar este padrão de pó com um padrão de pó de referência. Uma correspondência positiva significaria que a amostra desconhecida é da mesma forma sólida cristalina que a referência. Pode-se também analisar uma amostra desconhecida que contém uma mistura de formas sólidas ao adicionar e subtrair padrões de pó de com- postos conhecidos.

[0023] Ao selecionar picos em um padrão de pó para caracterizar uma forma sólida cristalina ou ao usar um padrão de pó de referência para identificar uma forma, identifica-se um pico ou coleção de picos em uma forma que não estão presentes nas outras formas sólidas.

[0024] O termo "caracterizar", conforme usado no presente docu- mento, significa selecionar um conjunto apropriado de dados capaz de distinguir uma forma sólida de outra. Este conjunto de dados na difração de pó por raios X consiste em um ou mais picos de difração de raios X com posições e intensidades específicas para a forma sólida em ques- tão. A seleção de quais picos de difração de pó por raios X definem uma forma particular é considerada a caracterização desta forma.

[0025] O termo "identificar", conforme usado no presente docu- mento, significa tomar uma seleção de dados característicos para uma forma sólida e usar estes dados para determinar se esta forma está pre- sente em uma amostra. Na difração de pó por raios X, estes dados são as posições no eixo x de um ou mais picos que caracterizam a forma em questão, conforme discutido acima. Por exemplo, uma vez que se determina que um número selecionado de picos de difração de raios X caracterizam uma forma sólida particular, pode-se usar estes picos para determinar se esta forma está presente em uma amostra.

[0026] Ao caracterizar e/ou identificar formas sólidas cristalinas do mesmo composto químico através de difração de pó por raios X, muitas vezes não é necessário usar todo o padrão de pó. Um subconjunto me- nor de todo o padrão de pó frequentemente pode ser usado para realizar a caracterização e/ou identificação. Ao selecionar uma coleção de picos que diferenciam a forma sólida cristalina de outras formas sólidas cris- talinas do composto, pode-se contar com estes picos para caracterizar a forma e identificar a forma, por exemplo, em uma mistura desconhe- cida. Dados adicionais podem ser adicionados, tais como provenientes de outra técnica analítica ou picos adicionais do padrão de pó, para ca- racterizar e/ou identificar a forma, por exemplo, polimorfos adicionais a serem identificados posteriormente.

[0027] Em virtude de diferenças nos instrumentos, amostras e pre- paração da amostra, os valores de pico são, algumas vezes, relatados com o modificador "cerca de" antes dos valores de pico. Esta é uma prática comum na técnica química em estado sólido devido à variação inerente aos valores de pico. Uma precisão típica do valor 286 do eixo x de um pico em um padrão de pó é da ordem de mais ou menos 0,2º 20. Assim, um pico de difração de pó que aparece em "cerca de 9,2º 298," significa que o pico pode estar entre 9,0º 28 e 9,4º 26 quando medido em difratômetros de raios X que têm fontes de Cu Ka sob a maioria das condições. A variabilidade na intensidade do pico é o resultado de como os cristais individuais são orientados no recipiente da amostra em rela- ção à fonte externa de raios X (conhecida como "orientação preferen- cial"). Este efeito de orientação não fornece informações estruturais so- bre o cristal. A difração de pó por raios X é apenas uma das várias téc- nicas analíticas que podem ser usadas para caracterizar e/ou identificar formas sólidas cristalinas. Técnicas espectroscópicas, tais como Raman (incluindo Raman microscópico), infravermelho e espectroscopias de RMN em estado sólido, podem ser usadas para caracterizar e/ou iden- tificar formas sólidas cristalinas. Estas técnicas também podem ser usa- das para quantificar a quantidade de uma ou mais formas sólidas cris- talinas em uma mistura e os valores de pico também podem ser relata- dos com o modificador "cerca de" na frente dos valores de pico. Uma variabilidade típica para um valor de pico associado a uma medição de FT-Raman e FT-infravermelho é da ordem de mais ou menos 2 cm”. Uma variabilidade típica para um valor de pico associado a um desvio químico de *ºC é da ordem de mais ou menos 0,2 ppm para um material cristalino.

[0028] No primeiro aspecto, a presente invenção compreende uma forma cristalina que tem uma ou mais características selecionadas a partir do grupo que consiste em: |) um padrão de difração de pó por raios X que contém os seguintes valores 28 medidos usando radiação Cu Ka (A = 1,54056 À):

11,4, 14,1, 16,7, 17,9 e 21,6 posições 2-teta + 0,2 2-teta; 11) um espectro de Raman que contém os seguintes valores de número de onda (cm): 1617, 1601, 1040, 1032, 799 e 766 cm + 2 em*; Ill) um padrão de difração de pó por raios X que contém os seguintes valores 28 medidos usando radiação Cu Ka (A = 1,54056 À): 11,4, 14,1, 16,7, 17,9 e 21,6 posições 2-teta + 0,2 2-teta e um espectro de Raman que contém os seguintes valores de número de onda (cm): 1617, 1601, 1040, 1032, 799 e 766 cm” + 2 cm”; IV) um espectro de *?C RMN em estado sólido que contém os seguintes valores de ressonância (ppm): 17,3, 21,3, 28,7, 131,6 e 147,9 + 0,2 ppm.

V) um padrão de difração de pó por raios X que contém os seguintes valores 28 medidos usando radiação Cu Ka (A = 1,54056 À): 11,4, 14,1, 16,7, 17,9 e 21,6 posições 2-teta + 0,2 2-teta e um espectro de ºC RMN em estado sólido que contém valores de ressonância (ppm): 17,3, 21,3, 28,7, 131,6 e 147,9 + 0,2 pom; VI) um espectro de *?C RMN em estado sólido que contém os seguintes valores de ressonância (ppm): 17,3, 21,3, 28,7, 131,6 e 147,9 + 0,2 ppm e um espectro de Raman que contém os seguintes valores de número de onda (cm): 1617, 1601, 1040, 1032, 799 e 766 cm” +2 cm; VII) um padrão de difração de pó por raios X que contém os seguintes valores 28 medidos usando radiação Cu Ka (A = 1,54056 À): 11,4, 14,1, 16,7, 17,9 e 21,6 posições 2-teta + 0,2 2-teta, um espectro de Raman que contém os seguintes valores de número de onda (cm): 1617, 1601, 1040, 1032, 799 e 766 cm” + 2 cm” e um espectro de "ºC RMN em estado sólido que contém os seguintes valores de ressonância (ppm): 17,3, 21,3, 28,7, 131,6 e 147,9 + 0,2 pom.

[0029] A presente invenção também fornece composições farma- cêuticas que compreendem o sal de ácido p-toluenossulfônico de 1- ((28,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidina-1-il) prop-2-en-1-ona e aos métodos para a preparação de tal forma, bem como composições farmacêuticas do mesmo para uso em medicina e para uso no tratamento de doenças ou condições tais como artrite reu- matoide, miosite, vasculite, pênfigo, penfigoide bolhoso, doença infla- matória intestinal, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença celíaca, proctite, gastroenterite eosinofílica, mastocitose, mal de Alzheimer, lú- pus, nefrite, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, dermatite eczema- tosa, prurido ou outras condições pruríticas, vitiligo, alopecia, transtor- nos múltiplos da tireoide, transtorno de depressão maior, alergia, asma, doença de Sjogren, síndrome de Reiter, polimiosite-dermatomiosite, es- clerose sistêmica, poliarterite nodosa, tireoidite de Hashimoto, anemia hemolítica autoimune, gastrite atrófica autoimune de anemia perniciosa, encefalomielite autoimune, orquite autoimune, doença de Goodpasture, trombocitopenia autoimune, oftalmia simpática, miastenia gravis, do- ença de Graves, cirrose biliar primária, hepatite crônica agressiva, glo- merulopatia membranosa, rejeição a transplante de órgão, doença en- xerto contra hospedeiro, rejeição a transplante de órgãos e células, xe- notransplante, síndrome de Cogan, espondilite anquilosante, granulo- matose de Wegener, alopecia autoimune, diabetes de tipo | ou diabetes juvenil, complicações de diabetes, tireoidite, transtorno obstrutivo pul- monar crônico, doença respiratória aguda, caquexia, câncer, câncer do trato alimentar/gastrintestinal, câncer de cólon, câncer de fígado, câncer de pele, tumor de mastócitos, carcinoma de células escamosas, câncer de mama, câncer mamário, câncer de ovário, câncer de próstata, leuce- mia, leucemia de células T adultas, tais como células B ativadas, linfoma difuso de células B grandes, câncer renal, câncer de pulmão, câncer muscular, câncer ósseo, câncer de bexiga, câncer cerebral, melanoma,

melanoma oral ou metastático, sarcoma de Kaposi, choque séptico, dis- função cardiopulmonar, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda de células T, mieloma múltiplo, transtornos mieloproliferativos, retinopatia diabética proliferativa, transtornos associados a angiogêni- cos, tumores sólidos, câncer pancreático, tumores cerebrais, gliomas, astrocitoma, oligodendroglioma, glioblastoma, trauma agudo no CNS, lesão cerebral traumática, encefalite, acidente vascular cerebral, lesão da medula espinhal, epilepsia, convulsões, neuroinflamação crônica as- sociada à neurodegeneração, mal de Parkinson, esclerose lateral amio- trópica, doença de Huntington, isquemia cerebral, demência do lobo fronto-temporal, transtornos neuropsiquiátricos, esquizofrenia, trans- torno bipolar, depressão resistente a tratamento, transtorno de estresse pós-traumático, ansiedade, encefalopatias mediadas por autoanticor- pos, doenças oculares, doenças autoimunes oculares, ceratoconjunti- vite, conjuntivite primaveril, uveite, uveite associada à doença de Behçet e uveite induzida por cristalino, ceratite, ceratite herpética, ceratite cô- nica, distrofia epitelial da córnea, ceratoleucoma, pênfigo ocular, úlcera de Mooren, esclerite, oftalmopatia de Grave, síndrome de Vogt-Koya- nagi-Harada, ceratoconjuntivite sicca (olho seco), flictênulo, iridociclite, sarcoidose, oftalmopatia ocular endócrina e oftalmite simpatética, con- juntivite alérgica e neovascularização ocular que compreende a etapa de administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de uma composi- ção que compreende o sal de ácido p-toluenossulfônico de 1-((2S,5R)- 5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en- 1-ona. A presente invenção também fornece o uso de tais composições farmacêuticas na fabricação de um medicamento para o tratamento das doenças e condições apresentadas acima.

[0030] Em outro aspecto, a presente invenção também fornece um sal de ácido fosfórico de 1-((28S,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-o0na e uma forma cristalina do sal de ácido fosfórico de 1-((2S,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)>amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.

[0031] A presente invenção também fornece um processo de pre- paração de um sal de ácido p-toluenossulfônico de 1-((2S,5R)-5-((7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona que compreende agitar uma solução de mono-hidrato de ácido p-tolue- nossulfônico e 1-((28,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2- metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona dissolvida em um solvente ade- quado. Em um aspecto particular, a invenção fornece um processo, em que o solvente adequado é uma mistura de metil etil cetona e água ou acetonitrila/etanol.

[0032] A presente invenção fornece ainda um processo de prepara- ção de 1-((2S8,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpipe- ridin-1-il)prop-2-en-1-ona que compreende reagir um composto que tem a estrutura: com um composto que tem a estrutura: ox onde X e Y são independentemente selecionados a partir de um grupo que consiste em cloro, bromo e iodo, sob condições básicas adequadas de modo a formar 1-((2S,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)- 2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. Em determinados aspectos, a in- venção fornece um processo em que X e Y são cloro. Em alguns outros aspectos, a invenção fornece um processo em que as ditas condições básicas compreendem uma solução aquosa de hidróxido de sódio ou potássio. Em outros aspectos, a invenção fornece um processo que compreende ainda formar o sal de ácido p-toluenossulfônico de 1-((2S,

5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il) prop- 2-en-1-ona através de reação com ácido p-toluenossulfônico sob condi- ções adequadas para resultar no dito sal. Em ainda outros aspectos, a invenção fornece um processo em que as ditas condições adequadas compreendem uma solução aquosa de metil etil cetona ou álcool t-amí- lico.

[0033] A presente invenção também fornece um composto que tem a estrutura:

H Deu em que R é um grupo arila selecionado a partir de fenila, tolila, xilila e piridila. Em um aspecto particular, a invenção fornece um composto, em que R é fenila. A presente invenção também fornece composições far- macêuticas que compreendem o sal de ácido fosfórico de 1-((2S,5R)-5- ((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1- ona. Em um determinado aspecto, a invenção fornece a dita composi- ção farmacêutica, que compreende ainda um transportador farmaceuti- camente aceitável. A presente invenção também fornece métodos para preparar a forma de sal fosfato. Em aspecto particular, a invenção for- nece um processo de preparação de um sal de ácido fosfórico de 1- ((28,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2- metilpiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona que compreende agitar uma solução de ácido fosfórico e 1-((28,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin- 1-il)prop-2-en-1-ona dissolvida em um solvente adequado. Em um de- terminado aspecto, a invenção fornece um processo de preparação em que o solvente adequado é uma mistura de metil etil cetona e água.

[0034] A presente invenção também fornece composições farma- cêuticas da forma de sal fosfato para uso em medicina e, em particular,

para uso no tratamento de doenças ou condições tais como artrite reu- matoide, miosite, vasculite, pênfigo, penfigoide bolhoso, doença infla- matória intestinal, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença celíaca, proctite, gastroenterite eosinofílica, mastocitose, mal de Alzheimer, lú- pus, nefrite, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, dermatite eczema- tosa, prurido ou outras condições pruríticas, vitiligo, alopecia, transtor- nos múltiplos da tireoide, transtorno de depressão maior, alergia, asma, doença de Sjogren, síndrome de Reiter, polimiosite-dermatomiosite, es- clerose sistêmica, poliarterite nodosa, tireoidite de Hashimoto, anemia hemolítica autoimune, gastrite atrófica autoimune de anemia perniciosa, encefalomielite autoimune, orquite autoimune, doença de Goodpasture, trombocitopenia autoimune, oftalmia simpática, miastenia gravis, do- ença de Graves, cirrose biliar primária, hepatite crônica agressiva, glo- merulopatia membranosa, rejeição a transplante de órgão, doença en- xerto contra hospedeiro, rejeição a transplante de órgãos e células, xe- notransplante, síndrome de Cogan, espondilite anquilosante, granulo- matose de Wegener, alopecia autoimune, diabetes de tipo | ou diabetes juvenil, complicações de diabetes, tireoidite, transtorno obstrutivo pul- monar crônico, doença respiratória aguda, caquexia, câncer, câncer do trato alimentar/gastrintestinal, câncer de cólon, câncer de fígado, câncer de pele, tumor de mastócitos, carcinoma de células escamosas, câncer de mama, câncer mamário, câncer de ovário, câncer de próstata, leuce- mia, leucemia de células T adultas, tais como células B ativadas, linfoma difuso de células B grandes, câncer renal, câncer de pulmão, câncer muscular, câncer ósseo, câncer de bexiga, câncer cerebral, melanoma, melanoma oral ou metastático, sarcoma de Kaposi, choque séptico, dis- função cardiopulmonar, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda de células T, mieloma múltiplo, transtornos mieloproliferativos, retinopatia diabética proliferativa, transtornos associados a angiogêni- cos, tumores sólidos, câncer pancreático, tumores cerebrais, gliomas,

astrocitoma, oligodendroglioma, glioblastoma, trauma agudo no CNS, lesão cerebral traumática, encefalite, acidente vascular cerebral, lesão da medula espinhal, epilepsia, convulsões, neuroinflamação crônica as- sociada à neurodegeneração, mal de Parkinson, esclerose lateral amio- trópica, doença de Huntington, isquemia cerebral, demência do lobo fronto-temporal, transtornos neuropsiquiátricos, esquizofrenia, trans- torno bipolar, depressão resistente a tratamento, transtorno de estresse pós-traumático, ansiedade, encefalopatias mediadas por autoanticor- pos, doenças oculares, doenças autoimunes oculares, ceratoconjunti- vite, conjuntivite primaveril, uveite, uveite associada à doença de Behçet e uveite induzida por cristalino, ceratite, ceratite herpética, ceratite cô- nica, distrofia epitelial da córnea, ceratoleucoma, pênfigo ocular, úlcera de Mooren, esclerite, oftalmopatia de Grave, síndrome de Vogt-Koya- nagi-Harada, ceratoconjuntivite sicca (olho seco), flictênulo, iridociclite, sarcoidose, oftalmopatia ocular endócrina e oftalmite simpatética, con- juntivite alérgica e neovascularização ocular que compreende a etapa de administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de uma composi- ção que compreende o sal de ácido fosfórico de 1-((2S,5R)-5-((7H-pir- rolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-o0na. À presente invenção também fornece o uso de tais composições farma- cêuticas na fabricação de um medicamento para o tratamento das do- enças e condições apresentadas acima.

[0035] Os métodos de tratamento das doenças e síndromes listadas no presente documento são entendidos como envolvendo administrar a um indivíduo que precisa tal tratamento uma quantidade terapeutica- mente eficaz dos respectivos sais ou formas cristalinas da invenção ou uma composição que contém os mesmos. Conforme usado no presente documento, o termo "tratar", em referência a uma doença, se destina a referir-se à prevenção, inibição e/ou melhora da doença.

[0036] Conforme usado no presente documento, os termos "indiví- duo" ou "paciente", usados indistintamente, referem-se a qualquer ani- mal, incluindo mamíferos, de preferência camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, bovinos, ovelhas, cabras, cava- los ou primatas e, mais preferivelmente, seres humanos. Conforme usado no presente documento, a frase "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade de composto ativo ou agente farmacêu- tico que estimula a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sis- tema, animal, indivíduo ou ser humano que está sendo procurada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, incluindo um ou mais dos seguintes: (1) prevenção da doença; por exemplo, prevenir uma doença, condição ou transtorno em um indivíduo que possa estar predisposto à doença, condição ou transtorno, mas ainda não apresenta ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença; (2) inibir a doença; por exemplo, inibir uma doença, condição ou trans- torno em um indivíduo que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou transtorno (isto é, interromper ou retardar o desenvolvimento subsequente da patologia e/ou sintoma- tologia); e (3) melhorar a doença; por exemplo, melhorar uma doença, condição ou transtorno em um indivíduo que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou transtorno (isto é, reverter a patologia e/ou sintomatologia). Dosagem e Formulação

[0037] A invenção também inclui composições farmacêuticas de um ou mais dos sais ou polimorfos presentemente descritos, respectiva- mente, juntamente com um ou mais carreadores, excipientes ou veícu- los farmaceuticamente aceitáveis, etc.

[0038] Os compostos destes ensinamentos podem ser preparados por meio de métodos conhecidos na técnica. Os reagentes usados na preparação dos compostos destes ensinamentos podem ser obtidos co- mercialmente ou podem ser preparados através de procedimentos pa- drão descritos na literatura. Por exemplo, os compostos da presente in- venção podem ser preparados de acordo com os métodos ilustrados nos exemplos a seguir.

[0039] Variações, modificações e outras implementações do que é descrito no presente documento ocorrerão para aqueles versados na técnica sem se afastar do espírito e das características essenciais dos presentes ensinamentos. Consequentemente, o escopo dos presentes ensinamentos deve ser definido não pela descrição ilustrativa anterior, mas, em vez disso, pelas reivindicações a seguir, e todas as alterações que se originam dentro do significado e faixa de equivalência das reivin- dicações se destinam a ser abrangidas nas mesmas.

[0040] Cada uma das publicações impressas incluindo, porém sem limitações, patentes, pedidos de patentes, livros, documentos técnicos, publicações comerciais e artigos de jornal descritos ou citados no pre- sente relatório descritivo são incorporados ao presente documento a tí- tulo de referência na íntegra e para todas as finalidades.

[0041] A descrição da presente invenção usa uma variedade de abreviaturas bem conhecidas por aqueles versados na técnica, inclu- indo o seguinte: aq.: aquoso CH3CN: acetonitrila DCM: diclorometano DMF: N N-dimetilformamida DMSO: sulfóxido de dimetila EtOAc: acetato de etila EtOH: etanol FT-IR: Transformada de Fourier-Infravermelho

HOAc: ácido acético MeOH: metanol XPRD: difração de pó por raios X 13C RMN: ºC ressonância magnética nuclear em estado sólido THF: tetra-hidrofurano TLC: cromatografia em camada fina

EXEMPLOS

[0042] Os exemplos não limitativos a seguir são apresentados me- ramente para ilustrar a presente invenção. O especialista compreenderá que há numerosos equivalentes e variações não exemplificados, mas que ainda fazem parte dos presentes ensinamentos.

[0043] Geral. Todos os materiais e solventes comercialmente dis- poníveis foram usados conforme recebido, a menos que indicado de ou- tra forma. Todas as reações foram executadas sob uma atmosfera de nitrogênio. As temperaturas de reação foram medidas internamente, a menos que indicado de outra forma. As análises de UPLC Aquiral foram realizadas em um sistema UPLC Waters Acquity 'm H-Class usando uma coluna Waters HSSTY T3 (2,1 x 100 mm, 1,8 um); temperatura da coluna de 45 ºC; vazão de 0,65 mL/min; detecção de UV a 210 nm; fase móvel: MsOH a 0,1 % em água (Solvente A), acetonitrila (Solvente B); Eluição de gradiente (12 min.): O - 8,20 min. aumentando o solvente B de 2 % para 50 %, 8,20 - 9,00 min. aumentando o solvente B de 50 % para 100 %, 9,00 - 9,50 min. mantendo o solvente B a 100 %, 9,50 - 9,51 min.

diminuindo o solvente B de 100 % para 2 %, 9,51- 12,00 min. mantendo o solvente A a 2 %. As análises de SFC quiral foram realizadas em um sistema Waters UPC2 SFC usando uma coluna Chiralcel'” OJ-H (4,6 x 250 mm, 5 um); temperatura da coluna de 40 ºC; vazão de 4,0 mL/min; detecção de UV a 210 nm; contrapressão de 150 bar; fase móvel: CO, (Solvente A), acetonitrila/MeOH a 75:25 + TFA a 0,1 % + isopropilamina a 0,1 % (Solvente B); Eluição de gradiente (15 min.): O - 11,0 min. au- mentando o solvente B de 5 % para 30 %, 11,0 - 11,1 min. mantendo o solvente B a 30 %, 11,1- 11,2 min. diminuindo o solvente B de 30 % para %, 11,2- 12,0 min. mantendo o solvente B a 5 %. Exemplo 1 Preparação de sal de ácido p-toluenossulfônico de 1-((2S,5R)-5- ((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-met-ilpiperidin-1-il)prop- 2-en-1-ona (Forma 1)

[0044] (A) A um frasco EasyMax'Y de 50 mL equipado com um agi- tador suspenso, mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (7,01 mmol, 1,35 g), metil etil cetona (10,0 mL) e água (0,30 mL) foram adicionados. A solução foi agitada a 22 ºC durante 5 min. Uma solução de 1-((2S,5R)- 5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en- 1-ona (7,01 mmol, 2,00 g) em metil etil cetona (10,0 mL) foi adicionada lentamente através de um funil de adição ao longo de 20 min. A suspen- são foi agitada a 22 ºC durante 30 min. Metil etil cetona (10,0 mL) foi adicionada lentamente através de um funil de adição ao longo de 15 min. A suspensão foi agitada a 22 ºC durante 60 min. e depois filtrada. O sólido foi lavado com metil etil cetona (2 x 3 mL) e seco em um forno a vácuo (30 ºC) durante 16 horas. O sal de ácido p-toluenossulfônico de 1-((28,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1- il)prop-2-en-1-ona (Forma 1) (5,81 mmol, 2,66 g) foi obtido como um pó de cor areia com um rendimento de 82,9 %. A pureza típica estava acima de 99 %.

[0045] (B) Uma solução de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfô- nico (2,66 g, 13,8 mmol) em metil etil cetona (7,2 mL) foi adicionada a uma solução agitada de 1-((2S,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (3,60 g, 12,5 mmol) em me- til etil cetona (22,5 mL) e água ( 1,56 mL) a 22 ºC. A semente de PF-

06651600-15 (89 mg) foi adicionada e a mistura foi agitada a 22 ºC du- rante 4 horas. Metil etil cetona (48 mL) foi, então, lentamente adicionada ao longo de um período de 1 hora. A suspensão foi agitada a 22 ºC durante 18 horas e depois filtrada. O bolo foi lavado com metil etil cetona (15 mL) e depois seco sob vácuo a 40 ºC durante 4 horas. A Forma 1 de sal de ácido p-toluenossulfônico de 1-((28S,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (4,95 g, 10,8 mmol) foi obtida como um sólido branco em um rendimento de 86 %. Exemplo 2 Preparação de sal de ácido fosfórico de 1-((2S8,5R)-5-((7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il) amino)-2-met-ilpiperidin-1-il)Drop-2-en-1-ona (Forma A)

[0046] Uma solução de 1-((2S,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)>amino)-2-met-ilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (18,00 g, 63,1 mmol) em MEK (133 mL) e água (10,8 mL) foi adicionada lentamente ao longo de um período de 10 minutos a uma solução agitada de ácido fosfórico a 85 % (8,00 g, 69,4 mmol) em acetona (72 mL) e água (18 mL) a 22ºC. A semente de 1-((2S,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2- met-ilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (200 mg) foi adicionada a 50 mL de 1-((28,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-met-ilpiperidin-1- il)prop-2-en-1-ona. A suspensão foi agitada a 22 ºC durante 4 horas e depois filtrada. O bolo foi lavado com MEK/água a 15:1 v/v (48 mL) e depois seca sob vácuo a 50 ºC durante 16 horas. A Forma A de sal fosfato de 1-((2S,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-met-il- piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (21,30 g, 55,6 mmol) foi obtida como um sólido branco em um rendimento de 88 %.

Preparações Esquema 1. Síntese de 1 n, PO; . À EC NHE: .NHB:« UE o ares RS (OTIS fio, LSD”

QE QTEESL LA N eromt. N 100% H om bz Coz 2 s7% 3 raca rac-5 rac6 -2:1cistrans -2: 1 cistrans

H es N EN 4 Heldionaxo NH DS, TO SFC quiral DOM LS nor e s — rac5 —————> N a HN, qn ebz sem 95% Cbz DIPEA,.n-BuOH TX rac-7 6% rac-9

H H H No N No N : No N Ha PIC í Pp Loves THF/HÃO f AQ Qual í 7 MeOH oa to SFC quiral Ê à TA == HN, ——, HN AF TT" HN Ú mo Ra ONO am Tm EX 38% rac1o rac1 1 (25,5RH) Esquema 2. Síntese Alternativa dos Intermediários 7 e 10 Noz o À (R)-(-)-N-(3,5-dintrobenzoi) — Bos, BeczO, THFE/HzO H2, RIC a 5 % (úmido) -a-fenialicina H o NHACI 91 ACOH/ EtOH 1" HN EtoAc. heptano as PEN EO pg cisrans sos 15% am (em 2 etapas) NeCHa Figos || creo, nero, R. iProro E LS "| “MmTeE HO LS Bo | noimMeom (ao nv " APL 7.40 n NHasg dbz NTBE isa NaCkagy s tem 3 etaos N

1. KCO3,MIBK/água 1. Ho, HO

2. EtOAc, NaCl aq. PA(OH)2/C (úmido)

3. MeOH, H;O 2. NaOH, MeOH 7 + 8 > 9 > 10+HO 89% 89% Esquema 3. Primeira Preparação Alternativa de 1 f- fe YY 1 NOHaR nso, o 2) KH$PO,, NaCl 2) MEK/água Y 3) SiO,, MgSO,, semente de TsSOHeH,O + PO, THFIHO | " | Darco-G60, MEK 1 50H — = . — es 81% (solução em MEK) 9%

Esquema 4. Segunda Preparação Alternativa de 1 Ge SE RE RT H i O o OO o es O- 1e TsOH om — “om ii) Recristalização Preparação 1

[0047] (6-metilpiridin-3-il)carbamato de terc-butila (3). A um rea- tor de 3000 L foram carregados 2 (72,00 kg, 665,8 mol) e THF (660 kg). Uma solução de NH4CI (1,07 kg, 20 mol) em água (72 kg, 4000 mol) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 57 ºC e dicarbonato de di-t-butila (220,0 kg, 1003 mol) foi adicionado lentamente com enxágue de THF (45 kg) enquanto se mantinha a temperatura entre 55-60 ºC. A mistura foi agitada a 55- 60 ºC durante 10 h. Após conclusão da reação, a sus- pensão foi esfriada para 20 ºC e acetato de etila (654 kg) e água (367 kg) foram adicionados. A fase orgânica foi separada, lavada com água (2 x 360 kg) e agitada com carvão ativado (22 kg) durante 5 h. A mistura foi filtrada através de uma camada de terra diatomácea (22 kg) com en- xágue com THF e os filtrados foram concentrados sob vácuo a < 40 ºC até um volume residual de — 370 L. n-Heptano (500 kg) foi adicionado lentamente ao longo de 1 h e a suspensão resultante foi esfriada para ºC e agitada durante 2 h. O sólido foi coletado por meio de centrifu- gação com uma lavagem com n-heptano (420 kg), depois seco a 45 ºC sob vácuo durante 20 h para fornecer 3 (131,15 kg, 629,7 mol) como um pó branco em um rendimento de 94,5%. Pureza por HPLC: 99,9 %. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ô ppm 9,42 (brs, 1H), 8,48 (d, J = 1,9 Hz,

1H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,13 (d, JU = 8,6 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,49 (s, 9H). *9C RMN (100 MHz, DMSO-d6s): ô ppm 153,34, 151,56, 139,75, 134,13, 126,10, 123,09, 79,87, 28,56, 23,70. HRMS (ESI) m/z: calculado para C11H17N202 [M + H]* 209,1290; observado 209,1285. Preparação 2

[0048] (6-metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butila (rac-4). À um reator de 3000 L foram carregados 3 (137,0 kg, 667,8 mol), etanol (988 kg) e ácido acético (139 kg). O reator foi purgado com nitrogênio três vezes e ródio sobre carbono a 5 % em peso (úmido, 27,4 kg, carga de 20 % em peso em relação a 3) foi adicionado. O reator foi purgado com nitrogênio três vezes e, em seguida, com hidrogênio três vezes. À pressão de hidrogênio foi ajustada para 0,34-0,38 MPa e a temperatura do reator foi ajustada para 47 ºC. A mistura foi agitada a 45- 60 ºC sob uma pressão de hidrogênio de 0,34-0,38 MPa durante 10 h. Após con- clusão da reação, o reator foi esfriado para 20 ºC e lavado com nitrogê- nio. A mistura foi filtrada através de uma camada de terra diatomácea (20 kg) com uma lavagem com etanol (1320 kg) e os filtrados foram concentrados sob vácuo a < 50 ºC até um volume residual de — 350 L. n-Heptano (571 kg) foi adicionado e a mistura foi concentrada sob vácuo a < 50 ºC até um volume residual de — 350 L. Esta operação foi repetida duas vezes até um teor de ácido acético residual < 8,0%. Etanol (672 kg) foi adicionado e a mistura foi concentrada sob vácuo a < 50 ºC até um volume residual de — 350 L. Esta operação foi repetida duas vezes até que o n-heptano residual fosse < 0,2% e a água fosse < 0,2%. Etanol (889 kg) foi adicionado e a solução (1254 kg) foi transferida para tam- bores para uso na etapa subsequente de decomposição clássica. O en- saio de HPLC aquiral indicou que a solução continha 10,8 % em peso do produto total reduzido (rac-4) em uma recuperação de massa de 96 % e SFC quiral mostrou que a solução continha 36,3 % do estereômero cis-4 desejado.

Preparação 3

[0049] ((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il) carbamato de terc-butila de sal de ácido (R)-2-(3,5-dinitrobenzamido)-2-fenilacético (15). A um reator de 2000 L (R1) foi carregado rac-4 como uma solução a 10,8 % em peso em etanol (620,5 kg, — 312,7 mol. de todos os 4 isômeros). À solução foi concentrada sob vácuo a < 45 ºC até um volume residual de —-210Le, em seguida, esfriada para 20 ºC. A um reator de 3000 L (R2) foram carregados ácido (R)-2-(3,5-dinitrobenzamido)-2-fenilacético 14 (47,0 kg, 136,1 mol) e etanol (1125 kg). Com agitação em alta veloci- dade, o reator R2 foi aquecido para 70 ºC, agitado a 68-70 ºC durante — 2 h para dissolver todo o sólido 14 e, em seguida, semeado com 15 cristalino (11 g). A solução contendo 4 no reator R1 foi lentamente trans- ferida para o reator R2 ao longo de 30 min com lavagem com etanol (160 kg). O reator R2 foi agitado a — 74 ºC durante 3 h e, em seguida, esfriado para 22 ºC com uma taxa de resfriamento linear ao longo de um período de 5 h e agitado durante 16 h. O sólido foi coletado por meio de centrifugação com lavagem com etanol (2 x 200 kg). O bolo úmido (com 97,1 % e.e.) foi carregado novamente ao reator R2. A suspensão foi aquecida para 74 ºC e a mistura foi agitada durante 17 h. A mistura foi, então, esfriada para 22 ºC com uma taxa de resfriamento linear ao longo de um período de 5 h e agitada durante 4 h. O sólido foi coletado por meio de centrifugação com lavagem com etanol (2 x 200 kg) e seco a 35 ºC sob vácuo durante 25 h para dar 15 (56,05 kg, 100,2 mol) como um pó branco em um rendimento de 30,7 % ao longo de 2 etapas. Pu- reza por HPLC quiral: 99,1 %. '*H RMN (400 MHz, DMSO-d6s): ô ppm 9,46 (d, J =7,0 Hz, 1H), 9,07 (d, J= 2,2 Hz, 2H), 8,96 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 7,3, 1H), 7,11 (m, 1H), 5,31 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,98 (m, 3H), 1,63 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,11 (d, J = 6,7 Hz, 3H). **C RMN (100 MHz, DMSO-d6s): ô ppm 172,71, 161,71, 155,42, 148,51, 141,27,

137,70, 128,29, 128,25, 128,02, 127,05, 121,12, 78,49, 59,74, 50,66, 46,29, 43,34, 28,66, 26,88, 26,11, 18,60.

Preparação 4

[0050] Cloridrato de (2S,5R)-5-amino-2-metilpiperidina-1-carbo- xilato de benzila (7ºHCI) - processo telescópico. A um reator de 2000 L foram carregados 15 (70,0 kg, 125 mol) e MTBE (500 kg). A mistura foi esfriada para 12 ºC e solução aquosa de NaOH a 6,9 % em peso (378 kg, 652 mol) foi adicionada lentamente enquanto se mantinha a temperatura entre 10-25 ºC. A mistura foi agitada a 18 ºC durante 1 h. A fase orgânica foi separada e lavada com solução aquosa de NaOH 3,8 % em peso (2 x 221 kg) e, em seguida, solução aquosa de NaCl a % em peso (2 x 220 kg). A camada orgânica (contendo a base livre cis-4) foi concentrada sob vácuo a < 40 ºC até um volume residual de — 300 L e, então, esfriada para 20 ºC. NaHCO; (53 kg, 632 mol) e água (200 kg) foram adicionados e a mistura foi esfriada para 7 ºC. Clorofor- mato de benzila (32,30 kg, 189,3 mol) foi adicionado lentamente en- quanto se mantinha a temperatura entre 5- 20 ºC. A mistura foi agitada a 17 ºC durante 20 h. Após conclusão da reação, a mistura foi esfriada para 12 ºC, solução aquosa de hidróxido de amônio a 25 % em peso (79 kg, 1160 mol) foi adicionada lentamente, mantendo a temperatura entre 10 - 20 ºC, e a mistura foi agitada a 15 ºC durante 1 h. A fase orgânica foi separada e lavada com solução aquosa de NaCl a 25% em peso (3 x 90 kg). A camada orgânica (contendo 5) foi concentrada sob vácuo a < 45 ºC até um volume residual de — 150 L. Acetato de isopro- pila foi adicionado (310 kg) e a mistura foi concentrada sob vácuo a < 45 ºC para um volume residual de — 150 L. Esta operação foi repetida duas vezes para atender aos critérios de água < 0,1 % (através de KF). Acetato de isopropila (130 kg) foi, então, adicionado e a mistura foi es- friada para -3 ºC. HCl a 4-5 N em metanol (181 kg, — 730 mol) foi adici- onado lentamente enquanto se mantinha a temperatura entre -5 a 5 ºC e a mistura foi agitada a 3 ºC durante 12 h. Após conclusão da reação, a mistura foi esfriada para -3 ºC e MTBE (940 kg) foi adicionado lenta- mente enquanto a temperatura era mantida entre -5 a 5 ºC. A suspensão resultante foi agitada a 3 ºC durante 3 h. O sólido foi coletado por meio de centrifugação com lavagens de MTBE (4 x 70 kg) e depois seco a 45 ºC sob vácuo durante 20 h para dar 7ºHCI (28,60 kg, 100,4 mol) como um pó branco em um rendimento de 80,3 %. Pureza por HPLC aquiral: 100 %. Pureza por SFC quiral: 99,8 % e.e. *H RMN (400 MHz, DMSO- des): ô ppm 8,36 (brs, 3H), 7,37 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,00 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H). **C RMN (100 MHz, DMSO-ds): ô ppm 154,71, 137,24, 128,92, 128,34, 128,00, 66,89, 47,20, 45,66, 40,68, 28,16, 23,02, 15,67. HRMS (ESI) m/z: calculado para C14H20oN2O>2 [M + H]* 249,1603; obser- vado 249,1598.

Preparação 5

[0051] (28,5R)-5-((2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) -2-metil-piperidina-1-carboxilato de benzila (9). A um reator de 2000 L foram carregados 7ºHCI (88,6 kg, 311,12 mol), 8 (56,0 kg, 298 mol), K2CO; (133,0 kg, 962,3 mol), água (570 kg) e MIBK (101 kg). A mistura foi aquecida a 90 “ºC e agitada nesta temperatura durante 22 h. Após conclusão da reação, a mistura foi esfriada para 56 ºC e acetato de etila (531 kg) foi adicionado. Após esfriar a mistura para 22 ºC, a fase orgâà- nica foi separada, lavada com água (570 kg) e concentrada sob vácuo a < 40 ºC até um volume residual de — 220 L. Metanol (360 kg) foi adi- cionado lentamente em um período de 1 h e a mistura concentrada sob vácuo a < 50 ºC até um volume residual de — 220 L. Esta operação foi repetida três vezes até que a MIBK residual atingisse < 5 % em peso. Metanol foi adicionado (270 kg), seguido de semeadura com 9 (120 g). A mistura foi agitada a 22 ºC durante > 4 h e água foi adicionada (286 kg) lentamente ao longo de 4 h. A suspensão foi agitada durante 10 he o sólido foi, então, coletado por meio de centrifugação. O bolo úmido (165,6 kg) foi carregado novamente em um reator limpo e água foi adi- cionada (896 kg). A suspensão foi aquecida para 55 ºC e agitada nesta temperatura durante 7 h; e depois esfriada para 22 “ºC e agitada nesta temperatura durante 2 h. O sólido foi coletado por meio de centrifugação com lavagem com água (3 x 170 kg) e seco a 55 ºC sob vácuo durante h para dar 9 (106,62 kg, 266,6 mol) como um pó branco em um ren- dimento de 89,5 %. Pureza por HPLC aquiral: 99,7 %. '*H RMN (400 MHz, DMSO-ds): ô ppm 11,71 (brs, 1H), 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38 (m, 5H), 7,10 (s, 1H), 6,57 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,11 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,36 (s, 2H), 2,77 (m, 1H), 1,73-1,81 (m, 4H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 3H). *?9C RMN (100 MHz, DMSO-d6s): ô pom 156,65, 154,74, 153,04, 151,31, 137,43, 128,89, 128,27, 127,96, 122,13, 101,65, 99,51, 66,75, 49,10, 47,32, 45,64, 42,98, 29,05, 25,08. HRMS (ESI) m/z: calculado para CaoH22CIN5O>2 [M + H]* 400,1540; ob- servado 400,153.

Preparação 6

[0052] N-((3R, 6S)-6-metilpiperidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimi- din-4-amina mono-hidratada (10º*H20). A um reator de 1600 L foi car- regada água (570 kg) . O reator foi purgado com nitrogênio três vezes. Pd(OH)2/C a 10 % (úmido, 3,2 kg) e 9 (53,34 kg, 133,2 mol) foram adi- cionados com enxágues de água (2 x 55 kg). O reator foi purgado com nitrogênio três vezes e, em seguida, com hidrogênio três vezes. A pres- são de hidrogênio foi ajustada para 0,34-0,38 MPa e a temperatura do reator foi ajustada para 77 ºC. A mistura foi agitada a 75-80 ºC sob uma pressão de hidrogênio de 0,34-0,38 MPa durante 10 h. Após conclusão da reação, o reator foi resfriado a 20 ºC e purgado com nitrogênio. À mistura foi filtrada através de uma camada de terra diatomácea (8 kg) com um enxágue com água (460 kg) e os filtrados foram transferidos para um reator de 3000 L. Metanol foi adicionado (260 kg), seguido pela adição lenta de hidróxido de sódio aquoso a 50 % em peso (12,0 kg, 150 mol) enquanto se mantinha a temperatura entre 15-25 ºC. A sus- pensão foi aquecida a 55 “ºC e agitada durante 2 h; depois esfriada para 22 ºC e agitada durante 10 h. O sólido foi coletado por meio de centrifu- gação com uma lavagem de água/metanol a 10:1 (3 x 110 kg) e depois seco a 55 ºC sob vácuo durante 20 h para dar 10º*H2O (30,90 kg, 266,6 mol) como um pó branco em um rendimento de 89,1 %. Pureza por HPLC aquiral: 99,7 %. Pureza por SFC quiral: 99,8 % e.e. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s): ô ppm 11,48 (brs, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,85 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,35 (brs, 2H), 2,96 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,04 (brs, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,33 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,2 Hz, 3H). *?C RMN (100 MHz, DMSO-ds): ô ppm 155,95, 151,87, 150,74, 121,20, 102,97, 99,20, 51,27, 49,94, 44,78, 29,97, 28,69, 22,35. HRMS (ESI) m/z: calculado para Ci2Hi7N5s [M + H]* 232,1562; observado 232,1558. Preparação 7

[0053] 1-((28,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-me- tilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (1). A um reator de 100 L foram carre- gados água (18,0 L), 10ºH20O (3,60 kg, 14,4 mol) e THF (36,0 L). A mis- tura foi aquecida a 53 “ºC e agitada durante 15 min para dissolver todos os sólidos. A solução foi, então, esfriada para 18 ºC e K3PO (6,38 kg, 30,1 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 18 ºC durante 10 min para dissolver todos os sólidos e depois esfriada para 10 ºC. Cloreto de 3-cloropropionila foi adicionado (2,20 kg, 17,3 mol) enquanto se manti- nha a temperatura < 20 ºC. A mistura foi, então, agitada a 20 ºC durante 2 h. Após conclusão da reação, solução aquosa de NaOH a 2 N (23,50 kg, 43,76 mol) foi adicionada enquanto a temperatura era mantida < 25 ºC. A mistura foi agitada a 22 ºC durante > 12 h até a reação de elimi- nação estar concluída (11 < 0,2 %). KH2PO; foi adicionado (10,32 kg,

75,8 mol) e a mistura foi agitada a 20 ºC durante 10 min. A fase orgânica foi separada e depois lavada com solução aquosa de NaCl a 23,5 % em peso (2 x 8,5 kg). A fase orgânica isolada foi concentrada sob vácuo a < 30 ºC até um volume residual de — 10 L, após o que MEK (39,6 L) foi adicionada. Esta operação foi repetida uma ou duas vezes até que o THF residual fosse < 1 % e a água < 2 %. MgSO: (0,96 kg), sílica gel (4,90 kg) e Darco'Y G-60 (0,48 kg) foram adicionados à solução de MEK e a mistura foi agitada a 20 ºC durante 1 h, em seguida, filtrada através de uma camada de terra diatomácea com enxágue MEK (76 L). Os fil- trados combinados foram concentrados sob vácuo a < 30 ºC até um volume residual de — 8 L. A concentração da solução residual foi medida por gqRMN e a solução foi transferida para um recipiente com enxágue usando a quantidade calculada de MEK para ajustar a concentração fi- nal para 30 % em peso. Assim, uma solução a 30 % em peso de 1 em MEK (11,09 kg, 11,66 mol de 1) com uma pureza de 98,7 % foi obtida em um rendimento de 81 %, a qual foi armazenada em uma câmara fria (2- 8 ºC) para a próxima etapa.

Preparação 8

[0054] p-toluenossulfonato de 1-((2S8,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d] piri- midin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona/ (1º*TSOH). À um reator de 20 L foi carregada uma solução a 30 % em peso de 1 em MEK (9,80 kg, 10,30 mol de 1) e sílica gel (0,74 kg). A mistura foi agitada a 22 ºC durante 15 min e filtrada através de um filtro com cartucho de Teflon de 0,45 mícrons com um enxágue de MEK (7,89 kg, 9,8 L), cole- tando em um reator de 100 L. Água (1,27 L) foi adicionada, seguido por uma solução de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (2,18 kg, 11,3 mol) em MEK (4,75 kg, 5,9 L) com um enxágue de MEK (3,14 kg, 3,9 L), seguido pela adição de semente de 1º*TsOH (188 g, 0,41 mol). À mistura foi agitada a 22 ºC durante 4 h para formar uma suspensão e

MEK (31,56 kg, 39,2 L) foi adicionada lentamente ao longo de um perí- odo de 3 h. A suspensão foi agitada a 22 ºC durante mais 2 h e depois filtrada. O bolo foi lavado com MEK (4,02 kg, 5 L) e depois seco a 50 ºC sob vácuo durante 10 h para dar 1º*TsOH (4,41 kg, 9,64 mol) como um pó branco em um rendimento de 89,6 % (contabilizando a quantidade de sementes carregadas). Pureza por HPLC aquiral: 99,6 % com 0,22 % de dímeros de 15. Pureza por SFC quiral: > 99,7 %. p.f. 199 ºC. Ro- tâmeros observados para espectroscopias de RMN. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds): ô ppm 12,68 (brs, 1H), 9,22 (brs, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,94 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,13 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 4,81 (m, 0,5H), 4,54 (m, 0,5H), 4,41 (m, 0,5H), 4,12 (m, 0,5H), 3,99 (m, 1H), 3,15 (m, 0,5H), 2,82 (m, 0,5H), 2,29 (s, 3H), 1,91-1,72 (m, 4H), 1,24-1,17 (m, 3H). **C RMN (100 MHz, DMSO-d6): ô ppm 165,52, 165,13, 150,50, 145,64, 143,06, 138,48, 129,51, 129,24, 128,67, 127,99, 127,73, 125,97, 125,02, 102,30, 49,53, 48,92, 47,27, 43,83, 42,96, 29,37, 28,41, 25,22, 21,28, 16,97, 15,51. HRMS (ESI) m/z: calculado para C15H2oN5O [M + H]* 286,1668; observado 286,169. Exemplo Comparativo Preparação de Sal de ácido malônico de 1-((2S8,5R)-5-((7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il) amino)-2-metil-piperidin-1-il)Drop-2-en-1-ona (Forma 1)

[0055] Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi carregado com 1-((28,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1- il)prop-2-en-1-ona (4,10 g, 14,4 mmol), MEK (Metil etil cetona (15,0 mL/g, 687 mmol, 49,5 g, 61,5 mL)). À solução, ácido malônico (0,950 equiv. 13,7 mmol, 1,42 g) foi adicionado em uma porção. A mistura foi aquecida para 50 “ºC e agitada a 50 ºC durante 15 min. O aquecimento foi desligado e a suspensão foi agitada durante 16 horas. A suspensão branca resultante foi filtrada. O bolo de filtro foi lavado com MEK (2x 5 mL) e seco em um forno a vácuo (40 ºC) durante 2 horas para dar sal de ácido malônico de 1-((2S8,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d Jpirimidin-4- il)>amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Forma 1) (4,48 g, 11,5 mmol, 4,48 g, rendimento de 80,1 %) como um pó branco. Instrumentos e Métodos de Análise: Difração de Pó por Raios X:

[0056] Os padrões de XRDP foram coletados em um difratômetro de raios X de pó Bruker-AXS Ltda. D4 equipado com um trocador auto- mático de amostras, um goniômetro teta-teta, fenda de divergência de feixe automática e um detector PSD Vantec-1. A tensão e amperagem do tubo de raios X foram ajustadas para 35 kV e 40 mA, respectiva- mente. O difratômetro foi alinhado e uma verificação de calibração rea- lizada com um material de referência de corindo no dia da coleta de dados. Os dados foram coletados no comprimento de onda de Cu usando um tamanho de etapa de 0,018 graus e um tempo de varredura e 11,3 horas de varredura a partir de 2,0 a 65,0 graus 2-teta. As amos- tras foram preparadas colocando o pó em um suporte baixo ligeiramente untado. A amostra em pó foi prensada por uma lâmina de vidro para assegurar que uma altura de amostra adequada fosse alcançada e gi- rada durante a coleta. Os dados foram coletados usando o software Bruker DIFFRAC e a análise foi realizada pelo software DIFFRAC EVA (Versão 3.1).

[0057] Os padrões de XRDP coletados foram importados para o sof- tware Bruker DIFFRAC EVA. O padrão de XRDP medido foi alinhado com o padrão simulado a partir de dados de um único cristal antes de selecionar as posições de pico. Uma pesquisa de pico foi realizada usando o software Bruker. A seleção de pico foi verificada cuidadosa- mente para assegurar que todos os picos foram capturados e todas as posições de pico foram atribuídas com precisão. A lista de picos para picos com 2-teta menores do que 30 foi normalizada em relação ao pico de maior intensidade, igualando 100 %. Um erro típico de + 0,2 º2-teta nas posições de pico se aplica a estes dados. O pequeno erro associado a esta medição pode ocorrer como um resultado de uma variedade de fatores, incluindo: (a) preparação da amostra (por exemplo, altura da amostra), (b) instrumento, (c) calibração, (d) operador (incluindo os er- ros presentes ao determinar os locais de pico) e (e) a natureza do ma- terial (por exemplo, orientação preferencial e erros de transparência). Portanto, os picos são considerados como tendo um erro associado tí- pico de + 0,2 º2-teta. Quando dois picos, na lista, são considerados so- brepostos (+ 0,2 º2-teta), o pico menos intenso é removido da lista. Os picos existentes como ressaltos, em um pico adjacente de maior inten- sidade, também foram removidos da lista de picos. Embora os ressaltos possam estar > 0,2 º2-teta da posição do pico adjacente, eles não são considerados como discerníveis do pico adjacente.

[0058] De forma ideal, o padrão de pó deve ser alinhado contra uma referência. Este pode ser o padrão de pó simulado da estrutura cristalina da mesma forma ou um padrão interno, por exemplo, sílica. O padrão de XRPD medido da Forma 1 usado para gerar a listagem de picos foi alinhado ao padrão simulado da estrutura de cristal único. FT-Raman:

[0059] Os espectros de FT-Raman foram coletados usando um mó- dulo RAM |1l FT Raman conectado a um espectrômetro Vertex 70 FTIR. O instrumento está equipado com um laser de Nd: YAG de 1064 nm e um detector de germânio resfriado por nitrogênio líquido. Antes da aqui- sição de dados, as verificações de desempenho e calibração do instru- mento foram conduzidas usando uma fonte de luz branca e as referên- cias poliestireno e naftaleno.

[0060] As amostras foram analisadas em tubos de RMN truncados (5 mm de diâmetro) que foram girados durante a coleta espectral. O sinal de Raman retrodisperso da amostra no rotador foi otimizado e um espectro foi adquirido usando os seguintes parâmetros: Potência do laser: 500 MW Resolução espectral: 2 cm” Faixa de coleta: aproximadamente 4000 - 50 cm” Número de verificações: 512 Função de apodização: Blackmann-Harris 4-term

[0061] A variabilidade nas posições de pico com esta configuração experimental está dentro de + 2 cm”.

[0062] Antes da seleção de pico, a escala de intensidade do sinal de Raman disperso de Stokes foi normalizada para 1,00. As posições de picos foram, então, identificadas usando a funcionalidade de seleção de pico no software GRAMS/AI v.9.1 (Thermo Fisher Scientific) com o limite definido para 0,05.

[0063] Picos com intensidades relativas entre 1,00 e 0,75, 0,74 e 0,5, 0,49 e 0,25 e abaixo de 0,25 foram marcados como muito forte, forte, médio e fraco, respectivamente. Espectroscopia de *?C Ressonância Magnética Nuclear em Estado Sólido:

[0064] A análise de RMN em estado sólido (sSRMN) foi conduzida em uma sonda CPMAS posicionada em um espectrômetro RMN Bruker- BioSpin Avance Ill 500 MHz (frequência de 1H). O material foi acondici- onado em um rotor de 4 mm selado com uma tampa de acionamento padrão. Os dados foram coletados a 5 ºC (calibrado por PONO;). Es- pectros de ºC ssRMN foram coletados usando um experimento de ro- tação de ângulo mágico de polarização cruzado desacoplado de prótons (CPMAS). Foi usada uma taxa de rotação de ângulo mágico de 15,0 kHz. Um campo de desacoplamento de prótons de fase modulada de 80-90 kHz foi aplicado durante a aquisição espectral. O tempo de con- tato de polarização cruzada foi ajustado para 2 ms e o retardo de reci- clagem para 15 segundos. O número de varreduras foi ajustado para obter uma proporção sinal-ruído adequada, com 1024 varreduras sendo coletadas para o API e 6144 varreduras coletadas para os produtos me- dicamentosos. A escala de desvio químico do carbono foi referenciada usando um experimento de *?ºC CPMAS em um padrão externo de ada- mantano cristalino, estabelecendo sua ressonância de campo ascen- dente para 29,5 ppm.

[0065] A seleção automática de picos foi realizada usando o sof- tware Bruker-BioSpin TopSpin versão 3.5. Em geral, um valor limite de % de intensidade relativa foi usado para seleção do pico preliminar. À saída da coleta automática de pico foi verificada visualmente para asse- gurar a validade e os ajustes foram feitos manualmente, se necessário. Embora os valores de pico de **C RMN em estado sólido específicos sejam relatados no presente documento, há uma faixa para estes valo- res de pico em virtude de diferenças nos instrumentos, amostras e pre- paração de amostras. Esta é uma prática comum na técnica de RMN em estado sólido devido à variação inerente nas posições de pico. Uma variabilidade típica para um valor do eixo x de desvio químico de "ºC é da ordem de mais ou menos 0,2 ppm para um sólido cristalino. As altu- ras dos picos de RMN em estado sólido relatadas no presente docu- mento são intensidades relativas. As intensidades de RMN em estado sólido podem variar dependendo da configuração real dos parâmetros experimentais de CPMAS e do histórico térmico da amostra.

[0066] A presente invenção fornece uma forma cristalina do sal de ácido p-toluenossulfônico de 1-((2S,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)>amino)-2-metil -piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona que pode ser identifi- cada por meio de um ou mais métodos analíticos em estado sólido. Uma lista de picos de XRPD para a forma cristalina do sal de ácido p-tolue- nossulfônico de 1-((2S,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2- metil-piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona a 23 ºC é mostrado na Tabela 1. Os picos característicos são indicados por um asterisco (*).

Tabela 1

[0067] Uma lista de picos de Raman para a forma cristalina, prepa- rada de acordo com o método descrito, é mostrada na Tabela 2. Os picos característicos são indicados por um asterisco (*). Tabela 2

E A e

KO

FE Br

[0068] A lista de picos de *?C RMN em estado sólido para a forma cristalina, preparada de acordo com o método descrito, é mostrada na Tabela 3. Os picos característicos são indicados por um asterisco (*). Tabela 3

Desvios Químicos de “*C [ppm] Intensidade Tabela 4 - Exemplos de identificadores de caracterização chave para o sal de ácido p-toluenossulfônico de 1-((2S,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Forma 1), usando um único ou uma combinação de métodos instrumentais. [Format —|PXRD(TeM —Ramanteml) 55 [MessRMN(Rem) | re RA

Unico e21,6

[one | we 22]

Unico

799 e 766 ro so

Unico e 147,9

[Somonação [Ta TETAS ei [omeração [BI ei a er io

Combinação e21,6 799 e 766 e 147,9

Exemplo 3 Estabilidade em Estado Sólido

[0069] A estabilidade em estado sólido do sal tosilato e do sal fos- fato é significativamente aprimorada quando comparado tanto com a base livre amorfa quanto com o sal malonato. A estabilidade em estado sólido é monitorada usando condições de estabilidade acelerada (70 ºC/75 % UR) durante uma semana e, em seguida, monitorando a apa- rência, pureza e mudança de forma. Estas condições aceleradas são usadas para atribuir um período de uso inicial para o API. Para o sal malonato, a pureza do API caiu de 99,5 % para 81,6 % após submetê- lo a uma semana de condições aceleradas. O sal tosilato, em compara- ção, foi submetido às condições de estabilidade acelerada e apresentou uma diminuição na pureza de 99,1 % para 97,7 %. O sal de fosfato mos- trou uma melhoria inesperada similar na estabilidade em relação aos comparadores base livre e malonato. Os dados comparativos são apre- sentados na Tabela 5. Consequentemente, a condição de armazena- mento recomendada que foi prescrita para o sal malonato do API reque- reria refrigeração, enquanto que o sal tosilato não requereria condições de armazenamento refrigerado para uso como API. Tabela 5 malonato | tosilato | fosfato

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Sal, caracterizado pelo fato de que é de ácido p-toluenos- sulfônico de 1-((2S,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-me- tilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.

2. Forma cristalina, caracterizada pelo fato de que é do sal de ácido p-toluenossulfônico de 1-((28S,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimi- din-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.

3. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 2, carac- terizada pelo fato de que tem um padrão de difração de pó por raios X que compreende picos, em termos de 28, a 11,4, 14,1, 16,7, 17,96 21,6 º20 + 0,2 º20.

4. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 2, carac- terizada pelo fato de que tem desvios químicos de *ºC ressonância mag- nética nuclear em estado sólido selecionados a partir do grupo que con- siste em 17,3, 21,3, 28,7, 131,6 e 147,9 ppm + 0,2 ppm.

5. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 2, carac- terizada pelo fato de que tem um conjunto de bandas de Raman a 1617, 1601, 1040, 1032, 799 e 766 cm” + 2 cm”.

6. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 2, carac- terizada pelo fato de que tem um padrão de difração de pó por raios X que compreende picos, em termos de 28, a 11,4, 16,7, 17,9 º*20 + 0,2 º28 e desvios químicos de *ºC ressonância magnética nuclear em es- tado sólido selecionados a partir do grupo que consiste em 131,6, 147,9 ppm + 0,2 ppm.

7. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 2, carac- terizada pelo fato de que tem um padrão de difração de pó por raios X que compreende picos, em termos de 20, em 11,4, 16,7, 17,9 º*20 + 0,2 º28 e um conjunto de bandas de Raman a 1617, 1601 cm" + 2 cm”.

8. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 2, carac- terizada pelo fato de que tem um padrão de difração de pó por raios X que compreende picos, em termos de 20, em 11,4, 16,7, 17,9 º*20 + 0,2 º28, um conjunto de bandas de Raman a 1617, 1601 cmº + 2cm' e desvios químicos de *ºC ressonância magnética nuclear em estado só- lido selecionados a partir do grupo que consiste em 131,6, 147,9 pom + 0,2 ppm.

9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a forma cristalina, como definida na reivindicação 2.

10. Uso do sal, como definido na reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêu- tica e/ou medicamento para o tratamento de um transtorno ou condição selecionada a partir de artrite reumatoide, miosite, vasculite, pênfigo, penfigoide bolhoso, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, co- lite ulcerativa, doença celíaca, proctite, gastroenterite eosinofílica, mas- tocitose, mal de Alzheimer, lúpus, nefrite, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, dermatite eczematosa, prurido ou outras condições pruríticas, vitiligo, alopecia, transtornos múltiplos da tireoide, transtorno de depres- são maior, alergia, asma, doença de Sjogren, síndrome de Reiter, poli- miosite-dermatomiosite, esclerose sistêmica, poliarterite nodosa, tireoi- dite de Hashimoto, anemia hemolítica autoimune, gastrite atrófica autoi- mune de anemia perniciosa, encefalomielite autoimune, orquite autoi- mune, doença de Goodpasture, trombocitopenia autoimune, oftalmia simpática, miastenia gravis, doença de Graves, cirrose biliar primária, hepatite crônica agressiva, glomerulopatia membranosa, rejeição a transplante de órgão, doença enxerto contra hospedeiro, rejeição a transplante de órgãos e células, xenotransplante, síndrome de Cogan, espondilite anquilosante, granulomatose de Wegener, alopecia autoi- mune, diabetes de tipo | ou diabetes juvenil, complicações de diabetes, tireoidite, transtorno obstrutivo pulmonar crônico, doença respiratória aguda, caquexia, câncer, câncer do trato alimentar/gastrintestinal, cân- cer de cólon, câncer de fígado, câncer de pele, tumor de mastócitos,

carcinoma de células escamosas, câncer de mama, câncer mamário, câncer de ovário, câncer de próstata, leucemia, leucemia de células T adultas, tais como células B ativadas, linfoma difuso de células B gran- des, câncer renal, câncer de pulmão, câncer muscular, câncer ósseo, câncer de bexiga, câncer cerebral, melanoma, melanoma oral ou me- tastático, sarcoma de Kaposi, choque séptico, disfunção cardiopulmo- nar, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda de células T, mieloma múltiplo, transtornos mieloproliferativos, retinopatia diabé- tica proliferativa, transtornos associados a angiogênicos, tumores sóli- dos, câncer pancreático, tumores cerebrais, gliomas, astrocitoma, oligo- dendroglioma, glioblastoma, trauma agudo no CNS, lesão cerebral trau- mática, encefalite, acidente vascular cerebral, lesão da medula espi- nhal, epilepsia, convulsões, neuroinflamação crônica associada à neu- rodegeneração, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrópica, do- ença de Huntington, isquemia cerebral, demência do lobo fronto-tempo- ral, transtornos neuropsiquiátricos, esquizofrenia, transtorno bipolar, de- pressão resistente a tratamento, transtorno de estresse pós-traumático, ansiedade, encefalopatias mediadas por autoanticorpos, doenças ocu- lares, doenças autoimunes oculares, ceratoconjuntivite, conjuntivite pri- maveril, uveite, uveiíte associada à doença de Behçet e uveíite induzida por cristalino, ceratite, ceratite herpética, ceratite cônica, distrofia epite- lial da córnea, ceratoleucoma, pênfigo ocular, úlcera de Mooren, escle- rite, oftalmopatia de Grave, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, cera- toconjuntivite sicca (olho seco), flictênulo, iridociíclite, sarcoidose, oftal- mopatia ocular endócrina e oftalmite simpatética, conjuntivite alérgica e neovascularização ocular.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a doença é colite ulcerativa.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a doença é artrite reumatoide.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a doença é alopecia areata.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a doença é psoríase.

15. Processo de preparação de um sal de ácido p-toluenos- sulfônico de 1-((2S,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-me- tilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, caracterizado pelo fato de que compre- ende agitar uma solução de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico e 1-((28,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin- 1-il)prop-2-en-1-ona dissolvida em um solvente adequado.

16. Processo, de acordo com a reivindicação 15, caracteri- zado pelo fato de que o solvente adequado é uma mistura de metil etil cetona e água ou acetonitrila/etanol.

17. Processo de preparação de 1-((2S,5R)-5-((7H-pir- rolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, ca- racterizado pelo fato de que compreende reagir um composto que tem a estrutura:

H com um composto que tem a estrutura: ox onde X e Y são independentemente selecionados a partir de um grupo que consiste em cloro, bromo e iodo, sob condições básicas adequadas de modo a formar 1-((2S,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)- 2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.

18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado pelo fato de que compreende ainda formar o sal de ácido p-tolue- nossulfônico de 1-((2S,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-

metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona através de reação com ácido p-tolu- enossulfônico sob condições adequadas para resultar no dito sal.

19. Composto, caracterizado pelo fato de que possui a estru- tura:

H

CNN

TO

NA Dou em que R é um grupo arila selecionado a partir de fenila, to- lila, xilila e piridila.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracteri- zado pelo fato de que R é fenila.