在以下描述中，闡明某些具體細節以便提供對本發明的各種實施例的全面理解。但是，本發明所屬技術領域具通常知識者將理解可以在沒有這些細節的情況下實踐本發明。以下描述數個實施例是在理解本發明公開被視為所述申請專利範圍主題的示例的情況下進行的，而不是旨在將所附申請專利範圍限制到所述的具體實施例。本公開中使用的標題僅為了方便而提供，不應被解釋為以任何方式限制申請專利範圍。在任何標題下說明的實施方式可以與在任何其他標題下說明的實施方式組合。
定義
本發明的化合物名稱根據IUPAC規則或使用ChemBioDraw Ultra命名，並且本發明所屬技術領域具通常知識者理解該化合物結構可以使用其他公認的命名系統和符號來命名或識別。舉例來說，可以用普通名稱、系統或非系統名稱來命名或識別化合物。化學領域普遍認可的命名系統和符號，包括但不限於化學摘要服務社(CAS)和國際純化學和應用化學聯合會(IUPAC)。據此，具有上述結構的化合物Ⅰ可以被命名或識別為(M)-4-(4-丙烯醯哌𠯤-1-基)-7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈。
美國食品藥品監督管理局 (FDA) 頒佈的《工業用藥物共晶監管分類指南》的記錄顯示“共晶”包含兩個以上不同的分子，它們通過非離子鍵或非共價鍵結合。
除非另有說明外，否則本文使用的詞語“包含”（“comprise”）及其變體，例如，此處使用的“包含”（“comprises”）和“包含”（“comprising”），應解釋為開放、包容意義上的“包括，但不限於”。換句話說，可以包括未具體公開或列出的其他元素。術語“包含”（“comprising”）包括“主要由……組成”（“consisting essentially of”）。術語“主要由……組成”（“consisting essentially of”）包括“由……組成”（“consisting of”）。
除非另有說明外，本文使用的單數形式“一個”（“a”），“一個”（“an”）和“該”（“the”）包括複數形式。
除非另有說明外，本文使用的術語“約”（“about”）是指當本發明所屬技術領域具通常知識者考慮時，具有一個落入特定值的可接受的誤差標準內的數值。
本說明書提及的“一個實施方式”（“one embodiment”）、 “一個實施方式”（“an embodiment”）或“實施方式”（“embodiments”）是指與實施方式有關的所描述的特定特徵、結構或特性包括在本發明至少一個實施方式中。因此，在貫穿本說明書的各個地方出現的短語“在一個實施方式”（“in one embodiment”）、“在一個實施方式”（“in an embodiment”）或“實施方式”（“embodiments”）不一定都指同一個實施方式。此外，特定的特徵、結構、或特性可以在一個或多個實施方式中以任何合適的方式組合。
除非另有說明外，本文使用的術語“室溫”（“room temperature”）或“室溫”（“R.T.”）是指外部環境的溫度範圍為10℃~35℃。
除非另有說明外，空氣-水混合物的“相對濕度”（“relative humidity”）或“相對濕度”（“RH”）定義為在特定溫度下，混合物中水蒸氣的分壓與純水平面上的平衡蒸汽壓之比；相對濕度是空氣中水含量和空氣中能夠容納的水含量之比，它取決於空氣的溫度。
除非另有說明外，當提及術語“大體上”（“substantially”），例如，對於
1H-NMR譜圖，XRPD圖，DSC熱譜圖或TGA圖，包括圖（“pattern”），熱譜圖（“thermogram”）或圖（“graph”）其與本發明所描述的未必相同，但當本領域普通技術人員考慮時，其落入實驗誤差或偏差的範圍內。例如，術語“基本相同”（“essentially the same”）是指考慮了特定方法的通常可變性。例如，關於X射線衍射峰位置，術語“基本相同”（“essentially the same”）是指考慮了峰位置和強度的通常變化。本發明所屬技術領域具通常知識者將理解峰位置（2θ）將顯示出一些可變性，通常可達± 0.2°。進一步地，本發明所屬技術領域具通常知識者將理解，相對峰強度將顯示儀器間的可變性以及由於結晶度，擇優取向，製備樣品表面和其他本發明所屬技術領域具通常知識者可知的其他因素而導致的可變性，應當僅被視為定性測量。
除非另有說明外，本文使用的術語“X射線粉末衍射（XRPD）”（“X-ray powder diffraction (XRPD) pattern”）是指通過實驗觀察到的衍射圖或由此得出的參數。X射線粉末衍射的特徵在於峰位置和/或峰強度。可以根據峰位置及其相對強度選擇給定XRPD的特徵峰，以便利地區分該晶體結構和其他晶體結構。本發明的XRPD圖是使用Bruker D8 Advance Diffractometer獲得的。本發明所屬技術領域具通常知識者將認識到對於相同化合物的給定晶型，XRPD峰位置和/或強度的測量值將在誤差範圍內變化。在本發明中，2θ角的值允許適當的誤差範圍。通常，誤差範圍用“±”表示。例如，約“12.79±0.2”的2θ角表示一個從約“12.79+0.2”，即，約12.99，到約“12.79-0.2”，即，約12.59的範圍。
除非另有說明外，本文使用的術語“差示掃描量熱儀(DSC)熱譜圖”（“Differential Scanning Calorimeter (DSC) thermogram”）是指差示掃描量熱儀得出的熱譜圖。
除非另有說明外，本文使用的術語“熱重分析(TGA)熱分析圖”（“Thermogravimetric Analysis (TGA) thermogram”）是指熱重分析儀器得出的熱譜圖。
除非另有說明外，本文使用的術語“無水”（“anhydrous”）是指通過標準方法例如卡爾費歇爾分析測定的晶型含有小於約1%（w/w）的吸收水分。
除非另有說明外，本文使用的術語“有效量”（“effective amount”）是指在哺乳動物體內發揮其預定功能所必需或足夠的治療性化合物的量。治療性化合物的有效量可根據哺乳動物體內已存的致病因子的數量，哺乳動物的年齡，性別和體重等因素而變化。
除非另有說明外，本文使用的與疾病或病症有關的術語“治療”（“treat”）、“治療”（“treating”）或“治療”（“treatment”）是指在一些實施方式中改善疾病或病症（即，減緩或抑制或減輕疾病在其至少一種臨床症狀中的發展）。在另一個實施方式中，“治療”（“treat”）、“治療”（“treating”）或“治療”（“treatment”）是指減輕或改善至少一個包括患者可能無法察覺的物理參數。在另一個實施方式中，“治療”（“treat”）、“治療”（“treating”）或“治療”（“treatment”）是指在物理上（例如，可穩定識別的症狀）、生理上（例如，穩定物理參數）、或在兩者中調節疾病或病症。在另一個實施方式中，“治療”（“treat”）、“治療”（“treating”）或“治療”（“treatment”）是指預防或延緩疾病或病症或其症狀的發作或發展或進展。
除非另有說明外，本文使用的術語“受試者”（“subject”）或“患者”（“patient”），是指人類和非人類哺乳動物，包括但不限於靈長類動物、兔、豬、馬、狗、貓、羊和牛。在一些特定實施方式中，受試者或患者是指人。在一些實施方式中，術語“受試者”（“subject”）或“患者”（“patient”）是指患有本文所描述的病症（即，疾病或病症）並且將從治療中受益的人。如本文所用，如果受試者（患者）將從這種治療中在生物學上、醫學上或生活質量上受益，則該受試者（患者）是“需要”治療的。
除非另有說明外，本文使用的術語“藥學上可接受”是指那些在合理的醫學判斷範圍內適合於與人類和動物組織接觸使用，沒有過度毒性、刺激、過敏反應、或其他問題或併發症，與合理的收益/風險比率相當的化合物、材料、組合物和/或劑型。
除非另有說明外，本發明使用的術語“一個或多個”是指一個或多於一個，如一至二個、一至三個、一至四個、一至五個、一個、二個、三個、四個或五個。
除非另有說明外，所有成分的濃度均以重量/體積百分比（% w/v）為單位。按照通常的理解，% w/v值是指製劑中特定成分或輔料的數量。通常理解的是，當量濃度可以用不同的單位來表示。例如，0.1% w/v的濃度也可以表示為1 mg/ml的溶液。
除非另有規定外，本文所指的化合物Ⅰ的鹽的晶型的重量或劑量是指化合物Ⅰ本身的重量或劑量，而不是其鹽的重量或劑量。適用於本發明公開的方法、組合物、或聯合用藥的化合物的相應鹽的重量或劑量可基於鹽和化合物本身的分子量之比來計算。
一方面，本發明提供如下的化合物I的形式，其選自：
化合物I與酸的共晶；
化合物Ⅰ與酸的鹽；
化合物Ⅰ的溶劑合物；
化合物I與酸的共晶的溶劑合物；
化合物Ⅰ與酸的鹽的溶劑合物；
化合物Ⅰ的晶型；
化合物I與酸的晶型；
化合物Ⅰ與酸的鹽的晶型；
化合物Ⅰ的溶劑合物的晶型；
化合物Ⅰ與酸的溶劑合物的晶型；或
化合物Ⅰ與酸的鹽的溶劑合物的晶型；
其中，所述的化合物Ⅰ是(M)-4-(4-丙烯醯哌𠯤-1-基)-7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈；
所述的酸選自氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、或水楊酸。條件是化合物Ⅰ的晶型不是化合物Ⅰ的晶型B，所述化合物Ⅰ的晶型B的X射線粉末衍生圖大體上如圖61所示。
在一些實施方式中，所述的溶劑合物中的溶劑選自選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、水、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙腈、***、異丙醚、1,4-二氧六環、四氫呋喃、甲基環己烷、甲苯、或正庚烷。在一些實施方式中，所述的化合物I與酸的共晶是化合物I與檸檬酸的共晶。在一些實施方式中，化合物I與檸檬酸的莫耳比是1:0.5~2.0。
在一些實施方式中，所述的化合物I與檸檬酸的共晶是化合物I與檸檬酸的共晶形式I，化合物I與檸檬酸的莫耳比是1:0.5，其具有式(II-7)：
式(Ⅱ-7)。
在一些實施方式中，化合物I與檸檬酸的共晶形式I的特徵在於X射線粉末衍射圖包含12.79±0.2°、15.35±0.2°和17.66±0.2°的2θ值。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在8.84±0.2°、11.94±0.2°、和14.33±0.2°的2θ值處的特徵峰。
在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在2θ值處的特徵峰：
12.79±0.2°、15.35±0.2°、17.66±0.2°和8.84±0.2°；
12.79±0.2°、15.35±0.2°、17.66±0.2°和11.94±0.2°；
12.79±0.2°、15.35±0.2°、17.66±0.2°和14.33±0.2°；
12.79±0.2°、15.35±0.2°、17.66±0.2°、8.84±0.2°和11.94±0.2°；
12.79±0.2°、15.35±0.2°、17.66±0.2°、8.84±0.2°和14.33±0.2°；
12.79±0.2°、15.35±0.2°、17.66±0.2°、11.94±0.2°和14.33±0.2°；或
12.79±0.2°、15.35±0.2°、17.66±0.2°、8.84±0.2°、11.94±0.2°和14.33±0.2°。
在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在12.18±0.2°、20.10±0.2°和21.77±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在12.79±0.2°、15.35±0.2°、17.66±0.2°、8.84±0.2°、11.94±0.2°、14.33±0.2°、12.18±0.2°、20.10±0.2°和21.77±0.2°的2θ值處的特徵峰。
在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在21.14±0.2°、23.61±0.2°和24.23±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的 X射線粉末衍射圖包含在12.79±0.2°、15.35±0.2°、17.66±0.2°、8.84±0.2°、11.94±0.2°、14.33±0.2°、12.18±0.2°、20.10±0.2°、21.77±0.2°、21.14±0.2°、23.61±0.2°和24.23±0.2°的2θ值處的特徵峰。
在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖大體上如圖38、圖48或圖49所示。
在一些實施方式中，所述的化合物I與檸檬酸的共晶形式I的單晶晶胞參數為a=14.951(8) Å、b=11.204(5) Å、c=20.898(18) Å、α=γ=90°、β=105.22(8)；單晶的空間群為
P2
1；單晶的晶系為單斜晶系。
本發明提供製備本發明的所述的化合物I與檸檬酸的共晶形式I的方法，其中，所述方法選自方案A、方案B、方案C、方案D、或方案E：
方案A：
其包括將化合物I和檸檬酸溶解於溶劑5中得到澄清溶液，將所述的澄清溶液冷卻析出所述的化合物I與檸檬酸的共晶形式I；
其中，所述的檸檬酸用量為化合物I的1.1~1.5當量；所述溶劑5選自甲醇、乙醇、丙醇、和/或異丙醇（如乙醇）；所述的化合物I在溶劑5中的濃度為30 mg/mL~70 mg/mL；所述的將所述的澄清溶液冷卻是將所述的澄清溶液冷卻至約-10℃ ~10℃；
方案B：
其包括將化合物I和檸檬酸溶解於溶劑1得到澄清溶液，將所述澄清溶液於10℃~40℃在開放體系或不完全開放體系下蒸發得到所述的化合物I與檸檬酸的共晶形式I；其中，所述的溶劑1選自丁酮、乙酸乙酯、乙腈、或異丙醇和乙醇的混合物；
方案C：
其包括將化合物I和檸檬酸分散於溶劑2中得到懸浮液，將所述懸浮液在0℃~40℃攪拌得到所述的化合物I與檸檬酸的共晶形式I；其中，所述溶劑2選自乙醇、異丙醇、異丙醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、甲基環己烷、乙酸正丁酯、丙酮和異丙醚的混合物、或乙酸乙酯和甲基第三丁基醚的混合物；
方案D：
其包括將溶劑4與（化合物I和檸檬酸溶解於溶劑3的溶液）混合，得到所述的化合物I與檸檬酸的共晶形式I；其中，所述溶劑3選自1,4-二氧六環、乙醇、乙酸乙酯、或四氫呋喃；所述溶劑4選自異丙醚、正庚烷、甲基環己烷、或甲苯；
方案E：
其包括將無定形體的化合物I與檸檬酸放置在溶劑8的氣氛下得到所述的化合物I與檸檬酸的共晶形式I；其中，所述的溶劑8選自乙醇、水、***、或正庚烷。
在一些實施方式中：
方案A：
將化合物I和檸檬酸溶解於乙醇中得到澄清溶液，然後將所述澄清溶液冷卻至0℃ ~5℃析出所述的化合物I與檸檬酸的共晶形式I，其中，所述的檸檬酸用量為化合物I的1.1~1.5當量；所述的化合物I在乙醇中的濃度為40 mg/mL~60 mg/mL；
方案B：
將化合物I和檸檬酸溶解於乙腈中得到澄清溶液，在開放體系下，將所述澄清溶液在40℃蒸發得到所述的化合物I與檸檬酸的共晶形式I；
方案C：
將化合物I和檸檬酸分散於乙醇中得到懸浮液，然後將所述懸浮液在4℃攪拌得到所述的化合物I與檸檬酸的共晶形式I；
方案D：
將異丙醚緩慢加入到（溶解有化合物I和檸檬酸的1,4-二氧六環的溶液）中析出所述的化合物I與檸檬酸的共晶形式I；
方案E：
將無定形態的化合物I和檸檬酸放置在水的氣氛下得到所述的化合物I與檸檬酸的共晶形式I；或
將無定形態的化合物I與檸檬酸放置在乙醇的氣氛下得到所述的化合物I與檸檬酸的共晶形式I。
在一些實施方式中：
所述的化合物I與酸的晶型是如下晶型中的任一種：
化合物I與富馬酸的晶型I，其中，化合物I和富馬酸的莫耳比是1:0.5，其具有式(Ⅱ-1)：
式(Ⅱ-1)；
化合物I與丙二酸的晶型Ⅱ，其中，化合物I和丙二酸的莫耳比是1:0.7，其具有式(Ⅱ-3)：
式(Ⅱ-3)；
化合物I與琥珀酸的晶型Ⅱ，其中，化合物I和琥珀酸的莫耳比是1:0.5，其具有式(Ⅱ-5)：
式(Ⅱ-5)；
化合物I與L-蘋果酸的晶型Ⅱ，其中，化合物I和L-蘋果酸的莫耳比是1:1，其具有式(Ⅱ-9)：
式(Ⅱ-9)；
所述的化合物Ⅰ與酸的溶劑合物的晶型選自如下晶型中的任一種：
化合物I與丙二酸的乙醇溶劑合物的晶型I，其中，化合物I、丙二酸和乙醇的莫耳比是1.0:0.65:1.0，其具有式(Ⅱ-2)：
式(Ⅱ-2)；
化合物I與琥珀酸的乙醇溶劑合物的晶型I，其中，化合物I、琥珀酸和乙醇的莫耳比是1:0.75:1，其具有式(Ⅱ-4)：
式(Ⅱ-4)；
化合物I與琥珀酸的甲醇溶劑合物的晶型Ⅲ，其中，化合物I、琥珀酸和甲醇的莫耳比是1:0.85:0.5，其具有式(Ⅱ-6)：
式(Ⅱ-6)；
化合物I與L-蘋果酸的乙醇溶劑合物的晶型Ⅰ，其中，化合物I、L-蘋果酸和乙醇的莫耳比是1:1:1，其具有式(Ⅱ-8)：
式(Ⅱ-8)。
在一些實施方式中：
所述的化合物I與富馬酸的晶型I的特徵在於X射線粉末衍射圖包含8.98±0.2°、12.79±0.2°和15.58±0.2°的2θ值（在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在6.34±0.2°、11.94±0.2°、14.77±0.2°和17.96±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在8.98±0.2°、12.79±0.2°、15.58±0.2°、6.34±0.2°、11.94±0.2°、14.77±0.2°和17.96±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在9.98±0.2°、14.14±0.2°、16.85±0.2°、20.21±0.2°和23.91±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在8.98±0.2°、12.79±0.2°、15.58±0.2°、6.34±0.2°、11.94±0.2°、14.77±0.2°、17.96±0.2°、9.98±0.2°、14.14±0.2°、16.85±0.2°、20.21±0.2°和23.91±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在19.56±0.2°、22.39±0.2°、23.75±0.2°、24.32±0.2°、25.17±0.2°、25.37±0.2°和27.15±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在8.98±0.2°、12.79±0.2°、15.58±0.2°、6.34±0.2°、11.94±0.2°、14.77±0.2°、17.96±0.2°、9.98±0.2°、14.14±0.2°、16.85±0.2°、20.21±0.2°、23.91±0.2°、19.56±0.2°、22.39±0.2°、23.75±0.2°、24.32±0.2°、25.17±0.2°、25.37±0.2°和27.15±0.2°的2θ值處的特徵峰）；
所述的化合物I和丙二酸的晶型Ⅱ的特徵在於X射線粉末衍射圖包含7.60±0.2°、10.48±0.2°和11.40±0.2°的2θ值（在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在7.06±0.2°、8.34±0.2°、10.12±0.2°和15.81±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在7.60±0.2°、10.48±0.2°、11.40±0.2°、7.06±0.2°、8.34±0.2°、10.12±0.2°和15.81±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在13.80±0.2°、14.76±0.2°、16.13±0.2°、18.57±0.2°和19.33±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在7.60±0.2°、10.48±0.2°、11.40±0.2°、7.06±0.2°、8.34±0.2°、10.12±0.2°、15.81±0.2°、13.80±0.2°、14.76±0.2°、16.13±0.2°、18.57±0.2°和19.33±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在15.53±0.2°、17.09±0.2°、22.89±0.2°和23.65±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在7.60±0.2°、10.48±0.2°、11.40±0.2°、7.06±0.2°、8.34±0.2°、10.12±0.2°、15.81±0.2°、13.80±0.2°、14.76±0.2°、16.13±0.2°、18.57±0.2°、19.33±0.2°、15.53±0.2°、17.09±0.2°、22.89±0.2°和23.65±0.2°的2θ值處的特徵峰。）；
所述的化合物I與琥珀酸的晶型Ⅱ的特徵在於X射線粉末衍射圖包含9.00±0.2°、12.81±0.2°和15.64±0.2°的2θ值（在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在6.36±0.2°、14.84±0.2°和18.02±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在9.00±0.2°、12.81±0.2°、15.64±0.2°、6.36±0.2°、14.84±0.2°和18.02±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在11.96±0.2°、20.07±0.2°、22.01±0.2°、23.79±0.2°和22.99±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在9.00±0.2°、12.81±0.2°、15.64±0.2°、6.36±0.2°、14.84±0.2°、18.02±0.2°、11.96±0.2°、20.07±0.2°、22.01±0.2°、23.79±0.2°和22.99±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在10.02±0.2°、14.11±0.2°、16.90±0.2°、19.53±0.2°和22.47±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在9.00±0.2°、12.81±0.2°、15.64±0.2°、6.36±0.2°、14.84±0.2°、18.02±0.2°、11.96±0.2°、20.07±0.2°、22.01±0.2°、23.79±0.2°、22.99±0.2°、10.02±0.2°、14.11±0.2°、16.90±0.2°、19.53±0.2°和22.47±0.2°的2θ值處的特徵峰。）；
所述的化合物I與L-蘋果酸的晶型Ⅱ的特徵在於X射線粉末衍射圖包含11.34±0.2°、15.84±0.2°和18.37±0.2°的2θ值（在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在8.41±0.2°、10.21±0.2°、10.45±0.2°和13.88±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在11.34±0.2°、15.84±0.2°、18.37±0.2°、8.41±0.2°、10.21±0.2°、10.45±0.2°和13.88±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在14.73±0.2°、16.25±0.2°、16.83±0.2°、19.39±0.2°、22.77±0.2°和27.17±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在11.34±0.2°、15.84±0.2°、18.37±0.2°、8.41±0.2°、10.21±0.2°、10.45±0.2°、13.88±0.2°、14.73±0.2°、16.25±0.2°、16.83±0.2°、19.39±0.2°、22.77±0.2°和27.17±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在7.16±0.2°、12.33±0.2°、14.33±0.2°、14.50±0.2°、22.43±0.2°、23.59±0.2°和25.33±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在11.34±0.2°、15.84±0.2°、18.37±0.2°、8.41±0.2°、10.21±0.2°、10.45±0.2°、13.88±0.2°、14.73±0.2°、16.25±0.2°、16.83±0.2°、19.39±0.2°、22.77±0.2°、27.17±0.2°、7.16±0.2°、12.33±0.2°、14.33±0.2°、14.50±0.2°、22.43±0.2°、23.59±0.2°和25.33±0.2°的2θ值處的特徵峰。）；
所述的化合物I與丙二酸的乙醇溶劑合物的晶型I的特徵在於X射線粉末衍射圖包含8.36±0.2°、11.38±0.2°和15.79±0.2°的2θ值（在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在7.12±0.2°、10.12±0.2°、10.50±0.2°和14.72±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在8.36±0.2°、11.38±0.2°、15.79±0.2°、7.12±0.2°、10.12±0.2°、10.50±0.2°和14.72±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在17.03±0.2°、18.51±0.2°、19.29±0.2°、22.81±0.2°和23.65±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在8.36±0.2°、11.38±0.2°、15.79±0.2°、7.12±0.2°、10.12±0.2°、10.50±0.2°、14.72±0.2°、17.03±0.2°、18.51±0.2°、19.29±0.2°、22.81±0.2°和23.65±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在13.88±0.2°、15.46±0.2°、16.18±0.2°和16.70±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在8.36±0.2°、11.38±0.2°、15.79±0.2°、7.12±0.2°、10.12±0.2°、10.50±0.2°、14.72±0.2°、17.03±0.2°、18.51±0.2°、19.29±0.2°、22.81±0.2°、23.65±0.2°、13.88±0.2°、15.46±0.2°、16.18±0.2°和16.70±0.2°的2θ值處的特徵峰。）；
所述的化合物I與琥珀酸的乙醇溶劑合物的晶型I的特徵在於X射線粉末衍射圖包含7.06±0.2°、8.28±0.2°、10.06±0.2°和11.24±0.2°的2θ值（在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在10.38±0.2°、13.76±0.2°、15.66±0.2°和18.29±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在7.06±0.2°、8.28±0.2°、10.06±0.2°、11.24±0.2°、10.38±0.2°、13.76±0.2°、15.66±0.2° 和18.29±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在14.14±0.2°、14.56±0.2°、16.07±0.2°、19.29±0.2°和22.61±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在7.06±0.2°、8.28±0.2°、10.06±0.2°、11.24±0.2°、10.38±0.2°、13.76±0.2°、15.66±0.2°、18.29±0.2°、14.14±0.2°、14.56±0.2°、16.07±0.2°、19.29±0.2°和22.61±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在12.20±0.2°、15.26±0.2°、16.81±0.2°、20.53±0.2°、22.09±0.2°、23.45±0.2°和26.77±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，X射線粉末衍射圖包含在7.06±0.2°、8.28±0.2°、10.06±0.2°、11.24±0.2°、10.38±0.2°、13.76±0.2°、15.66±0.2°、18.29±0.2°、14.14±0.2°、14.56±0.2°、16.07±0.2°、19.29±0.2°、22.61±0.2°、12.20±0.2°、15.26±0.2°、16.81±0.2°、20.53±0.2°、22.09±0.2°、23.45±0.2°和26.77±0.2°。）；
所述的化合物I與琥珀酸的甲醇溶劑合物的晶型Ⅲ的特徵在於X射線粉末衍射圖包含8.41±0.2°、10.22±0.2°、11.37±0.2°和15.87±0.2°的2θ值（在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在7.18±0.2°、10.48±0.2°、13.90±0.2°和18.45±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在8.41±0.2°、10.22±0.2°、11.37±0.2°、15.87±0.2°、7.18±0.2°、10.48±0.2°、13.90±0.2°和18.45±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在12.36±0.2°、15.31±0.2°、16.27±0.2°、16.89±0.2°、19.41±0.2°和19.71±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在8.41±0.2°、10.22±0.2°、11.37±0.2°、15.87±0.2°、7.18±0.2°、10.48±0.2°、13.90±0.2°、18.45±0.2°、12.36±0.2°、15.31±0.2°、16.27±0.2°、16.89±0.2°、19.41±0.2°和19.71±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在14.35±0.2°、14.54±0.2°、14.76±0.2°、21.89±0.2°、22.45±0.2°、22.83±0.2°、23.65±0.2°、25.31±0.2°和27.17±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在8.41±0.2°、10.22±0.2°、11.37±0.2°、15.87±0.2°、7.18±0.2°、10.48±0.2°、13.90±0.2°、18.45±0.2°、12.36±0.2°、15.31±0.2°、16.27±0.2°、16.89±0.2°、19.41±0.2°、19.71±0.2°、14.35±0.2°、14.54±0.2°、14.76±0.2°、21.89±0.2°、22.45±0.2°、22.83±0.2°、23.65±0.2°、25.31±0.2°和27.17±0.2°的2θ值處的特徵峰。）；
所述的化合物I與L-蘋果酸的乙醇溶劑合物的晶型I的特徵在於X射線粉末衍射圖包含8.36±0.2°、11.28±0.2°、15.71±0.2°和18.23±0.2°的2θ值（在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在7.02±0.2°、10.08±0.2°、16.73±0.2°和18.41±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在8.36±0.2°、11.28±0.2°、15.71±0.2°、18.23±0.2°、7.02±0.2°、10.08±0.2°、16.73±0.2°和18.41±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在10.31±0.2°、12.00±0.2°、13.56±0.2°、14.67±0.2°、15.93±0.2°、18.99±0.2°和19.26±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在8.36±0.2°、11.28±0.2°、15.71±0.2°、18.23±0.2°、7.02±0.2°、10.08±0.2°、16.73±0.2°、18.41±0.2°、10.31±0.2°、12.00±0.2°、13.56±0.2°、14.67±0.2°、15.93±0.2°、18.99±0.2°和19.26±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在14.19±0.2°、20.53±0.2°、22.35±0.2°、22.65±0.2°、23.19±0.2°、23.87±0.2°、25.07±0.2°和26.97±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在8.36±0.2°、11.28±0.2°、15.71±0.2°、18.23±0.2°、7.02±0.2°、10.08±0.2°、16.73±0.2°、18.41±0.2°、10.31±0.2°、12.00±0.2°、13.56±0.2°、14.67±0.2°、15.93±0.2°、18.99±0.2°、19.26±0.2°、14.19±0.2°、20.53±0.2°、22.35±0.2°、22.65±0.2°、23.19±0.2°、23.87±0.2°、25.07±0.2°和26.97±0.2°的2θ值處的特徵峰。）。
在一些實施方式中：
所述的化合物I與富馬酸的晶型I的X射線粉末衍射圖大體上如圖11所示；
所述的化合物I與丙二酸的晶型Ⅱ的X射線粉末衍射圖大體上如圖19所示；
所述的化合物I與琥珀酸的晶型Ⅱ的X射線粉末衍射圖大體上如圖27所示；
所述的化合物I與L-蘋果酸的晶型Ⅱ的X射線粉末衍射圖大體上如圖55所示；
所述的化合物I與丙二酸的乙醇溶劑合物的晶型I的X射線粉末衍射圖大體上如圖15所示；
所述的化合物I與琥珀酸的乙醇溶劑合物的晶型I的X射線粉末衍射圖大體上如圖23所示；
所述的化合物I與琥珀酸的甲醇溶劑合物的晶型Ⅲ的X射線粉末衍射圖大體上如圖31所示；
所述的化合物I與L-蘋果酸的乙醇溶劑合物的晶型I的X射線粉末衍射圖大體上如圖51所示。
在一些實施方式中：
所述的化合物I的晶型選自如下晶型中的任一種：
化合物I的晶型C，其特徵在於X射線粉末衍射圖包含6.40±0.2°、8.92±0.2°和14.97±0.2°的2θ值（在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含：一個或二個選自在10.48±0.2°和10.86±0.2°的2θ值處的特徵峰；和一個或二個選自在15.68±0.2°和16.13±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在6.40±0.2°、8.92±0.2°、14.97±0.2°、10.48±0.2°、10.86±0.2°、15.68±0.2°和16.13±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自16.92±0.2°、17.99±0.2°和19.05±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在6.40±0.2°、8.92±0.2°、14.97±0.2°、10.48±0.2°、10.86±0.2°、15.68±0.2°、16.13±0.2°、16.92±0.2°、17.99±0.2°和19.05±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自19.99±0.2°、22.15±0.2°、23.95±0.2°、24.19±0.2°和26.27±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在6.40±0.2°、8.92±0.2°、14.97±0.2°、10.48±0.2°、10.86±0.2°、15.68±0.2°、16.13±0.2°、16.92±0.2°、17.99±0.2°、19.05±0.2°、19.99±0.2°、22.15±0.2°、23.95±0.2°、24.19±0.2°和26.27±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自20.81±0.2°、21.35±0.2°、23.47±0.2°、24.87±0.2°、26.89±0.2°和31.29±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在6.40±0.2°、8.92±0.2°、14.97±0.2°、10.48±0.2°、10.86±0.2°、15.68±0.2°、16.13±0.2°、16.92±0.2°、17.99±0.2°、19.05±0.2°、19.99±0.2°、22.15±0.2°、23.95±0.2°、24.19±0.2°、26.27±0.2°、20.81±0.2°、21.35±0.2°、23.47±0.2°、24.87±0.2°、26.89±0.2°和31.29±0.2°的2θ值處的特徵峰。）；
化合物I的晶型D，其特徵在於X射線粉末衍射圖包含6.34±0.2°、和9.54±0.2°的2θ值（在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或兩個選自10.27±0.2°、和10.46±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在6.34±0.2°、9.54±0.2°、10.27±0.2°、和10.46±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自6.74±0.2°、8.28±0.2°、15.04±0.2°、17.16±0.2°、和18.03±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在6.34±0.2°、9.54±0.2°、10.27±0.2°、10.46±0.2°、6.74±0.2°、8.28±0.2°、15.04±0.2°、17.16±0.2°、和 18.03±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自9.92±0.2°、12.67±0.2°、13.43±0.2°、16.16±0.2°、18.35±0.2°、18.66±0.2°、和19.04±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在6.34±0.2°、9.54±0.2°、10.27±0.2°、10.46±0.2°、6.74±0.2°、8.28±0.2°、15.04±0.2°、17.16±0.2°、18.03±0.2°、9.92±0.2°、12.67±0.2°、13.43±0.2°、16.16±0.2°、18.35±0.2°、18.66±0.2°、和19.04±0.2° 的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自20.29±0.2°、22.15±0.2°、23.01±0.2°、24.13±0.2°、和26.64±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在6.34±0.2°、9.54±0.2°、10.27±0.2°、10.46±0.2°、6.74±0.2°、8.28±0.2°、15.04±0.2°、17.16±0.2°、18.03±0.2°、9.92±0.2°、12.67±0.2°、13.43±0.2°、16.16±0.2°、18.35±0.2°、18.66±0.2°、19.04±0.2°、20.29±0.2°、22.15±0.2°、23.01±0.2°、24.13±0.2°、和26.64±0.2°的2θ值處的特徵峰。）；
化合物I的晶型E, 其特徵在於X射線粉末衍射圖包含6.50±0.2°、11.03±0.2°、和15.64±0.2°的2θ值（在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在8.94±0.2°、9.18±0.2°、和18.41±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在6.50±0.2°、11.03±0.2°、15.64±0.2°、8.94±0.2°、9.18±0.2°、和18.41±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在9.94±0.2°、12.41±0.2°、14.01±0.2°、和16.08±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在6.50±0.2°、11.03±0.2°、15.64±0.2°、8.94±0.2°、9.18±0.2°、18.41±0.2°、9.94±0.2°、12.41±0.2°、14.01±0.2°、和16.08±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在17.59±0.2°、18.01±0.2°、19.03±0.2°、和19.90±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在6.50±0.2°、11.03±0.2°、15.64±0.2°、8.94±0.2°、9.18±0.2°、18.41±0.2°、9.94±0.2°、12.41±0.2°、14.01±0.2°、16.08±0.2°、17.59±0.2°、18.01±0.2°、19.03±0.2°、和19.90±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在23.47±0.2°、23.83±0.2°、24.63±0.2°、25.29±0.2°、和28.33±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在6.50±0.2°、11.03±0.2°、15.64±0.2°、8.94±0.2°、9.18±0.2°、18.41±0.2°、9.94±0.2°、12.41±0.2°、14.01±0.2°、16.08±0.2°、17.59±0.2°、18.01±0.2°、19.03±0.2°、19.90±0.2°、23.47±0.2°、23.83±0.2°、24.63±0.2°、25.29±0.2°、和28.33±0.2°的2θ值處的特徵峰。）；
化合物I的晶型F，其特徵在於X射線粉末衍射圖包含9.96±0.2°、10.61±0.2°、和12.25±0.2°的2θ值（在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在12.70±0.2°、14.97±0.2°、和20.33±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在9.96±0.2°、10.61±0.2°、12.25±0.2°、12.70±0.2°、14.97±0.2°、和20.33±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在6.22±0.2°、6.48±0.2°、和8.90±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在9.96±0.2°、10.61±0.2°、12.25±0.2°、12.70±0.2°、14.97±0.2°、20.33±0.2°、6.22±0.2°、6.48±0.2°、和8.90±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在13.72±0.2°、16.69±0.2°、17.69±0.2°、18.81±0.2°、和19.05±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在9.96±0.2°、10.61±0.2°、12.25±0.2°、12.70±0.2°、14.97±0.2°、20.33±0.2°、6.22±0.2°、6.48±0.2°、8.90±0.2°、13.72±0.2°、16.69±0.2°、17.69±0.2°、18.81±0.2°、和19.05±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在20.91±0.2°、21.59±0.2°、23.73±0.2°、24.17±0.2°、25.39±0.2°、和26.05±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在9.96±0.2°、10.61±0.2°、12.25±0.2°、12.70±0.2°、14.97±0.2°、20.33±0.2°、6.22±0.2°、6.48±0.2°、8.90±0.2°、13.72±0.2°、16.69±0.2°、17.69±0.2°、18.81±0.2°、19.05±0.2°、20.91±0.2°、21.59±0.2°、23.73±0.2°、24.17±0.2°、25.39±0.2°、和26.05±0.2°的2θ值處的特徵峰。）；
化合物I的晶型H，其特徵在於X射線粉末衍射圖包含6.04±0.2°、8.62±0.2°、和12.26±0.2°的2θ值（在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含：一個或兩個選自在12.65±0.2°、和12.96±0.2°的2θ值處的特徵峰；一個或兩個選自在13.75±0.2°、和14.09±0.2°的2θ值處的特徵峰；和一個或兩個選自在17.52±0.2°、和17.77±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在6.04±0.2°、8.62±0.2°、12.26±0.2°、12.65±0.2°、12.96±0.2°、13.75±0.2°、14.09±0.2°、17.52±0.2°、和17.77±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在19.63±0.2°、22.41±0.2°、和25.65±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在6.04±0.2°、8.62±0.2°、12.26±0.2°、12.65±0.2°、12.96±0.2°、13.75±0.2°、14.09±0.2°、17.52±0.2°、17.77±0.2°、19.63±0.2°、22.41±0.2°、和25.65±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在14.65±0.2°、20.61±0.2°、21.36±0.2°、和24.93±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在6.04±0.2°、8.62±0.2°、12.26±0.2°、12.65±0.2°、12.96±0.2°、13.75±0.2°、14.09±0.2°、17.52±0.2°、17.77±0.2°、19.63±0.2°、22.41±0.2°、25.65±0.2°、14.65±0.2°、20.61±0.2°、21.36±0.2°、和24.93±0.2°的2θ值處的特徵峰。）；
化合物I的晶型J，其特徵在於X射線粉末衍射圖包含9.80±0.2°、10.50±0.2°和17.43±0.2°的2θ值（在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在6.16±0.2°、13.53±0.2°和14.85±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在9.80±0.2°、10.50±0.2°、17.43±0.2°、6.16±0.2°、13.53±0.2°和14.85±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在8.30±0.2°、18.57±0.2°和23.37±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在9.80±0.2°、10.50±0.2°、17.43±0.2°、6.16±0.2°、13.53±0.2°、14.85±0.2°、8.30±0.2°、18.57±0.2°和23.37±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在15.89±0.2°、18.89±0.2°、20.79±0.2°、21.01±0.2°和21.77±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在9.80±0.2°、10.50±0.2°、17.43±0.2°、6.16±0.2°、13.53±0.2°、14.85±0.2°、8.30±0.2°、18.57±0.2°、23.37±0.2°、15.89±0.2°、18.89±0.2°、20.79±0.2°、21.01±0.2°和21.77±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在23.85±0.2°、24.09±0.2°、27.25±0.2°和27.71±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在9.80±0.2°、10.50±0.2°、17.43±0.2°、6.16±0.2°、13.53±0.2°、14.85±0.2°、8.30±0.2°、18.57±0.2°、23.37±0.2°、15.89±0.2°、18.89±0.2°、20.79±0.2°、21.01±0.2°、21.77±0.2°、23.85±0.2°、24.09±0.2°、27.25±0.2°和27.71±0.2°的2θ值處的特徵峰。）；
化合物I的晶型K，其特徵在於X射線粉末衍射圖包含7.70±0.2°、和10.46±0.2°的2θ值（在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在14.80±0.2°、18.15±0.2°、和21.57±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在7.70±0.2°、10.46±0.2°、14.80±0.2°、18.15±0.2°、和21.57±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在11.62±0.2°、15.45±0.2°、16.17±0.2°、和17.67±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在7.70±0.2°、10.46±0.2°、14.80±0.2°、18.15±0.2°、21.57±0.2°、11.62±0.2°、15.45±0.2°、16.17±0.2°、和17.67±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在8.88±0.2°、9.18±0.2°、10.92±0.2°、13.30±0.2°、13.60±0.2°、和13.92±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在7.70±0.2°、10.46±0.2°、14.80±0.2°、18.15±0.2°、21.57±0.2°、11.62±0.2°、15.45±0.2°、16.17±0.2°、17.67±0.2°、8.88±0.2°、9.18±0.2°、10.92±0.2°、13.30±0.2°、13.60±0.2°、和13.92±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在17.43±0.2°、18.39±0.2°、19.49±0.2°、20.57±0.2°、23.09±0.2°、24.19±0.2°、和24.396±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在7.70±0.2°、10.46±0.2°、14.80±0.2°、18.15±0.2°、21.57±0.2°、11.62±0.2°、15.45±0.2°、16.17±0.2°、17.67±0.2°、8.88±0.2°、9.18±0.2°、10.92±0.2°、13.30±0.2°、13.60±0.2°、13.92±0.2°、17.43±0.2°、18.39±0.2°、19.49±0.2°、20.57±0.2°、23.09±0.2°、24.19±0.2°、和24.396±0.2°的2θ值處的特徵峰。）；
化合物I的晶型L，其特徵在於X射線粉末衍射圖包含7.64±0.2°、和10.54±0.2°的2θ值（在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在6.15±0.2°、8.36±0.2°、8.80±0.2°、和18.24±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在7.64±0.2°、10.54±0.2°、6.15±0.2°、8.36±0.2°、8.80±0.2°、和18.24±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在13.43±0.2°、14.08±0.2°、14.69±0.2°、和15.50±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在7.64±0.2°、10.54±0.2°、6.15±0.2°、8.36±0.2°、8.80±0.2°、18.24±0.2°、13.43±0.2°、14.08±0.2°、14.69±0.2°、和15.50±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在17.83±0.2°、20.97±0.2°、21.77±0.2°、23.01±0.2°、23.27±0.2°、26.59±0.2°、和28.69±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在7.64±0.2°、10.54±0.2°、6.15±0.2°、8.36±0.2°、8.80±0.2°、18.24±0.2°、13.43±0.2°、14.08±0.2°、14.69±0.2°、15.50±0.2°、17.83±0.2°、20.97±0.2°、21.77±0.2°、23.01±0.2°、23.27±0.2°、26.59±0.2°、和28.69±0.2°的2θ值處的特徵峰。）；
化合物I的晶型M，其特徵在於X射線粉末衍射圖包含10.42±0.2°、12.12±0.2°、和14.86±0.2°的2θ值（在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在6.34±0.2°、8.76±0.2°、和12.55±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在10.42±0.2°、12.12±0.2°、14.86±0.2°、6.34±0.2°、8.76±0.2°、和12.55±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在13.76±0.2°、14.15±0.2°、15.94±0.2°、16.56±0.2°、和16.76±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在10.42±0.2°、12.12±0.2°、14.86±0.2°、6.34±0.2°、8.76±0.2°、12.55±0.2°、13.76±0.2°、14.15±0.2°、15.94±0.2°、16.56±0.2°、和16.76±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在18.79±0.2°、20.21±0.2°、20.77±0.2°、21.49±0.2°、22.43±0.2°、和25.23±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在10.42±0.2°、12.12±0.2°、14.86±0.2°、6.34±0.2°、8.76±0.2°、12.55±0.2°、13.76±0.2°、14.15±0.2°、15.94±0.2°、16.56±0.2°、16.76±0.2°、18.79±0.2°、20.21±0.2°、20.77±0.2°、21.49±0.2°、22.43±0.2°、和25.23±0.2°的2θ值處的特徵峰。）；
化合物I的晶型N，其特徵在於X射線粉末衍射圖包含6.06±0.2°、10.46±0.2°、和15.10±0.2°的2θ值（在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在9.06±0.2°、10.94±0.2°、和18.17±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在6.06±0.2°、10.46±0.2°、15.10±0.2°、9.06±0.2°、10.94±0.2°、和18.17±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在16.06±0.2°、16.30±0.2°、19.24±0.2°、和19.48±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在6.06±0.2°、10.46±0.2°、15.10±0.2°、9.06±0.2°、10.94±0.2°、18.17±0.2°、16.06±0.2°、16.30±0.2°、19.24±0.2°、和19.48±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在20.27±0.2°、20.53±0.2°、24.35±0.2°、和26.07±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在6.06±0.2°、10.46±0.2°、15.10±0.2°、9.06±0.2°、10.94±0.2°、18.17±0.2°、16.06±0.2°、16.30±0.2°、19.24±0.2°、19.48±0.2°、20.27±0.2°、20.53±0.2°、24.35±0.2°、和26.07±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在17.21±0.2°、22.00±0.2°、22.90±0.2°、23.73±0.2°、25.19±0.2°、和26.49±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在6.06±0.2°、10.46±0.2°、15.10±0.2°、9.06±0.2°、10.94±0.2°、18.17±0.2°、16.06±0.2°、16.30±0.2°、19.24±0.2°、19.48±0.2°、20.27±0.2°、20.53±0.2°、24.35±0.2°、26.07±0.2°、17.21±0.2°、22.00±0.2°、22.90±0.2°、23.73±0.2°、25.19±0.2°、和26.49±0.2°的2θ值處的特徵峰。）；
化合物I的晶型P，其特徵在於X射線粉末衍射圖包含6.17±0.2°、和17.55±0.2°的2θ值（在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在8.68±0.2°、11.97±0.2°、和14.71±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在6.17±0.2°、17.55±0.2°、8.68±0.2°、11.97±0.2°、和14.71±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在10.14±0.2°、10.36±0.2°、12.41±0.2°、和16.47±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在6.17±0.2°、17.55±0.2°、8.68±0.2°、11.97±0.2°、14.71±0.2°、10.14±0.2°、10.36±0.2°、12.41±0.2°、和16.47±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在13.60±0.2°、14.01±0.2°、15.48±0.2°、15.76±0.2°、和18.61±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在6.17±0.2°、17.55±0.2°、8.68±0.2°、11.97±0.2°、14.71±0.2°、10.14±0.2°、10.36±0.2°、12.41±0.2°、16.47±0.2°、13.60±0.2°、14.01±0.2°、15.48±0.2°、15.76±0.2°、和18.61±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在20.02±0.2°、20.57±0.2°、21.33±0.2°、22.31±0.2°、25.07±0.2°、25.73±0.2°、和26.33±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在6.17±0.2°、17.55±0.2°、8.68±0.2°、11.97±0.2°、14.71±0.2°、10.14±0.2°、10.36±0.2°、12.41±0.2°、16.47±0.2°、13.60±0.2°、14.01±0.2°、15.48±0.2°、15.76±0.2°、and 18.61±0.2°、20.02±0.2°、20.57±0.2°、21.33±0.2°、22.31±0.2°、25.07±0.2°、25.73±0.2°、和26.33±0.2°的2θ值處的特徵峰。）；
化合物I的晶型Q，其特徵在於X射線粉末衍射圖包含7.66±0.2°、13.36±0.2°和17.99±0.2°的2θ值（在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在10.80±0.2°、15.36±0.2°、和15.66±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在7.66±0.2°、13.36±0.2°、17.99±0.2°、10.80±0.2°、15.36±0.2°、和15.66±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在10.04±0.2°、11.75±0.2°、和16.61±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在7.66±0.2°、13.36±0.2°、17.99±0.2°、10.80±0.2°、15.36±0.2°、15.66±0.2°、10.04±0.2°、11.75±0.2°、和16.61±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在8.95±0.2°、17.31±0.2°、19.09±0.2°、和19.34±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在7.66±0.2°、13.36±0.2°、17.99±0.2°、10.80±0.2°、15.36±0.2°、15.66±0.2°、10.04±0.2°、11.75±0.2°、16.61±0.2°、8.95±0.2°、17.31±0.2°、19.09±0.2°、和19.34±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在20.57±0.2°、21.51±0.2°、23.23±0.2°、24.29±0.2°、24.49±0.2°、和26.05±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在7.66±0.2°、13.36±0.2°、17.99±0.2°、10.80±0.2°、15.36±0.2°、15.66±0.2°、10.04±0.2°、11.75±0.2°、16.61±0.2°、8.95±0.2°、17.31±0.2°、19.09±0.2°、19.34±0.2°、20.57±0.2°、21.51±0.2°、23.23±0.2°、24.29±0.2°、24.49±0.2°、和26.05±0.2°的2θ值處的特徵峰。）；
化合物I的晶型R，其特徵在於X射線粉末衍射圖包含10.52±0.2°的2θ值，並進一步包含一個或兩個選自在6.22±0.2°、和6.42±0.2°的2θ值處的特徵峰（在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在10.52±0.2°、6.22±0.2°、和6.42±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或兩個在15.09±0.2°、15.29±0.2°的2θ值處的特徵峰；以及一個或兩個在18.10±0.2°、18.25±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在10.52±0.2°、6.22±0.2°、6.42±0.2°、15.09±0.2°、15.29±0.2°、18.10±0.2°、和18.25±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在10.92±0.2°、16.18±0.2°、和16.41±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在10.52±0.2°、6.22±0.2°、6.42±0.2°、15.09±0.2°、15.29±0.2°、18.10±0.2°、18.25±0.2°、10.92±0.2°、16.18±0.2°、和16.41±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在9.00±0.2°、15.71±0.2°、18.89±0.2°、19.15±0.2°、和19.49±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在10.52±0.2°、6.22±0.2°、6.42±0.2°、15.09±0.2°、15.29±0.2°、18.10±0.2°、18.25±0.2°、10.92±0.2°、16.18±0.2°、16.41±0.2°、9.00±0.2°、15.71±0.2°、18.89±0.2°、19.15±0.2°、和19.49±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在20.69±0.2°、22.23±0.2°、23.99±0.2°、26.37±0.2°、和26.63±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在10.52±0.2°、6.22±0.2°、6.42±0.2°、15.09±0.2°、15.29±0.2°、18.10±0.2°、18.25±0.2°、10.92±0.2°、16.18±0.2°、16.41±0.2°、9.00±0.2°、15.71±0.2°、18.89±0.2°、19.15±0.2°、19.49±0.2°、20.69±0.2°、22.23±0.2°、23.99±0.2°、26.37±0.2°、和26.63±0.2°的2θ值處的特徵峰。）；
化合物I的晶型S，其特徵在於X射線粉末衍射圖包含9.60±0.2°、10.76±0.2°、和11.46±0.2°的2θ值（在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在6.90±0.2°、18.36±0.2°、和19.05±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在9.60±0.2°、10.76±0.2°、11.46±0.2°、6.90±0.2°、18.36±0.2°、和19.05±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在12.68±0.2°、14.67±0.2°、16.31±0.2°、16.54±0.2°、和17.24±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在9.60±0.2°、10.76±0.2°、11.46±0.2°、6.90±0.2°、18.36±0.2°、19.05±0.2°、12.68±0.2°、14.67±0.2°、16.31±0.2°、16.54±0.2°、和17.24±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在20.13±0.2°、23.85±0.2°、24.89±0.2°、和25.43±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在9.60±0.2°、10.76±0.2°、11.46±0.2°、6.90±0.2°、18.36±0.2°、19.05±0.2°、12.68±0.2°、14.67±0.2°、16.31±0.2°、16.54±0.2°、17.24±0.2、20.13±0.2°、23.85±0.2°、24.89±0.2°、和25.43±0.2°的2θ值處的特徵峰。）；
化合物I的晶型T，其特徵在於X射線粉末衍射圖包含9.64±0.2°、14.81±0.2°、和17.23±0.2°的2θ值（在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在10.36±0.2°、10.57±0.2°、和13.47±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在9.64±0.2°、14.81±0.2°、17.23±0.2°、10.36±0.2°、10.57±0.2°、和13.47±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在6.16±0.2°、8.34±0.2°、14.38±0.2°、和15.88±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在9.64±0.2°、14.81±0.2°、17.23±0.2°、10.36±0.2°、10.57±0.2°、13.47±0.2°、6.16±0.2°、8.34±0.2°、14.38±0.2°、和15.88±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在17.97±0.2°、18.31±0.2°、18.64±0.2°、和19.12±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在9.64±0.2°、14.81±0.2°、17.23±0.2°、10.36±0.2°、10.57±0.2°、13.47±0.2°、6.16±0.2°、8.34±0.2°、14.38±0.2°、15.88±0.2°、17.97±0.2°、18.31±0.2°、18.64±0.2°、和19.12±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在20.43±0.2°、21.63±0.2°、23.07±0.2°、23.55±0.2°、23.79±0.2°、和24.29±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在9.64±0.2°、14.81±0.2°、17.23±0.2°、10.36±0.2°、10.57±0.2°、13.47±0.2°、6.16±0.2°、8.34±0.2°、14.38±0.2°、15.88±0.2°、17.97±0.2°、18.31±0.2°、18.64±0.2°、19.12±0.2°、20.43±0.2°、21.63±0.2°、23.07±0.2°、23.55±0.2°、23.79±0.2°、和24.29±0.2°的2θ值處的特徵峰。）；
化合物I的晶型G，其特徵在於X射線粉末衍射圖包含5.90±0.2°、8.82±0.2°和11.76±0.2°的2θ值（在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在13.45±0.2°、14.20±0.2°和17.65±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在5.90±0.2°、8.82±0.2°、11.76±0.2°、13.45±0.2°、14.20±0.2°和 17.65±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在12.60±0.2°、15.38±0.2°、16.97±0.2°、18.20±0.2°和18.85±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在5.90±0.2°、8.82±0.2°、11.76±0.2°、13.45±0.2°、14.20±0.2°、17.65±0.2°、12.60±0.2°、15.38±0.2°、16.97±0.2°、18.20±0.2°和18.85±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在20.53±0.2°、22.03±0.2°和22.99±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，X射線粉末衍射圖包含在5.90±0.2°、8.82±0.2°、11.76±0.2°、13.45±0.2°、14.20±0.2°、17.65±0.2°、12.60±0.2°、15.38±0.2°、16.97±0.2°、18.20±0.2°、18.85±0.2°、20.53±0.2°、22.03±0.2°和22.99±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在24.51±0.2°、25.24±0.2°和27.07±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在5.90±0.2°、8.82±0.2°、11.76±0.2°、13.45±0.2°、14.20±0.2°、17.65±0.2°、12.60±0.2°、15.38±0.2°、16.97±0.2°、18.20±0.2°、18.85±0.2°、20.53±0.2°、22.03±0.2°、22.99±0.2°、24.51±0.2°、25.24±0.2°和27.07±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖進一步包含一個或多個選自在23.49±0.2°、23.99±0.2°、26.11±0.2°和26.59±0.2°的2θ值處的特徵峰。在一些實施方式中，所述的X射線粉末衍射圖包含在5.90±0.2°、8.82±0.2°、11.76±0.2°、13.45±0.2°、14.20±0.2°、17.65±0.2°、12.60±0.2°、15.38±0.2°、16.97±0.2°、18.20±0.2°、18.85±0.2°、20.53±0.2°、22.03±0.2°、22.99±0.2°、24.51±0.2°、25.24±0.2°、27.07±0.2°、23.49±0.2°、23.99±0.2°、26.11±0.2°和26.59±0.2°的2θ值處的特徵峰。）。
在一些實施方式中：
所述的化合物I的晶型C的X射線粉末衍射圖大體上如圖65所示；
所述的化合物I的晶型D的X射線粉末衍射圖大體上如圖69所示；
所述的化合物I的晶型E的X射線粉末衍射圖大體上如圖72所示；
所述的化合物I的晶型F的X射線粉末衍射圖大體上如圖75所示；
所述的化合物I的晶型H的X射線粉末衍射圖大體上如圖80所示；
所述的化合物I的晶型J的X射線粉末衍射圖大體上如圖82所示；
所述的化合物I的晶型K的X射線粉末衍射圖大體上如圖85所示；
所述的化合物I的晶型L的X射線粉末衍射圖大體上如圖88所示；
所述的化合物I的晶型M的X射線粉末衍射圖大體上如圖89所示；
所述的化合物I的晶型N的X射線粉末衍射圖大體上如圖90所示；
所述的化合物I的晶型P的X射線粉末衍射圖大體上如圖91所示；
所述的化合物I的晶型Q的X射線粉末衍射圖大體上如圖92所示；
所述的化合物I的晶型R的X射線粉末衍射圖大體上如圖93所示；
所述的化合物I的晶型S的X射線粉末衍射圖大體上如圖94所示；
所述的化合物I的晶型T的X射線粉末衍射圖大體上如圖96所示；
所述的化合物I的晶型G的X射線粉末衍射圖大體上如圖77所示。
本文提供藥物組合物，其包含治療有效量的任一種本發明化合物I的形式（例如本發明的化合物I與酸的共晶、本發明的化合物Ⅰ與酸的鹽、本發明的化合物Ⅰ的溶劑合物、本發明的化合物I與酸的共晶的溶劑合物、本發明的化合物Ⅰ與酸的鹽的溶劑合物、本發明的化合物Ⅰ的結晶、本發明的化合物I與酸的晶型、本發明的化合物Ⅰ與酸的鹽的晶型、本發明的化合物Ⅰ的溶劑合物的晶型、本發明的化合物Ⅰ與酸的溶劑合物的晶型；或本發明的化合物Ⅰ與酸的鹽的溶劑合物的晶型），及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
本文提供任一種本發明化合物I的形式（例如本發明的化合物I與酸的共晶、本發明的化合物Ⅰ與酸的鹽、本發明的化合物Ⅰ的溶劑合物、本發明的化合物I與酸的共晶的溶劑合物、本發明的化合物Ⅰ與酸的鹽的溶劑合物、本發明的化合物Ⅰ的晶型、本發明的化合物I與酸的晶型、本發明的化合物Ⅰ與酸的鹽的晶型、本發明的化合物Ⅰ的溶劑合物的晶型、本發明的化合物Ⅰ與酸的溶劑合物的晶型；或本發明的化合物Ⅰ與酸的鹽的溶劑合物的晶型），或本發明的藥物組合物在製備用於治療與KRAS G12C突變蛋白相關的癌症的藥物中的應用。在一些實施方式中，所述的癌症選自胰腺癌、結直腸癌或肺癌，所述的肺癌選自非小細胞肺癌或小細胞肺癌。
本文提供治療患有與KRAS G12C突變蛋白相關癌症的受試者的方法，所述方法包括向受試者給予治療有效量的任一種本發明化合物I的形式（例如本發明的化合物I與酸的共晶、本發明的化合物Ⅰ與酸的鹽、本發明的化合物Ⅰ的溶劑合物、本發明的化合物I與酸的共晶的溶劑合物、本發明的化合物Ⅰ與酸的鹽的溶劑合物、本發明的化合物Ⅰ的晶型、本發明的化合物I與酸的晶型、本發明的化合物Ⅰ與酸的鹽的晶型、本發明的化合物Ⅰ的溶劑合物的晶型、本發明的化合物Ⅰ與酸的溶劑合物的晶型；或本發明的化合物Ⅰ與酸的鹽的溶劑合物的晶型），或本發明的藥物組合物。在一些實施方式中，所述的癌症選自胰腺癌、結直腸癌或肺癌，所述的肺癌選自非小細胞肺癌或小細胞肺癌。
本文提供用於治療與KRAS G12C突變蛋白相關的癌症的任一種本發明化合物I的形式（例如本發明的化合物I與酸的共晶、本發明的化合物Ⅰ與酸的鹽、本發明的化合物Ⅰ的溶劑合物、本發明的化合物I與酸的共晶的溶劑合物、本發明的化合物Ⅰ與酸的鹽的溶劑合物、本發明的化合物Ⅰ的晶型、本發明的化合物I與酸的晶型、本發明的化合物Ⅰ與酸的鹽的晶型、本發明的化合物Ⅰ的溶劑合物的晶型、本發明的化合物Ⅰ與酸的溶劑合物的晶型；或本發明的化合物Ⅰ與酸的鹽的溶劑合物的晶型），或本發明的藥物組合物。在一些實施方式中，所述的癌症選自胰腺癌、結直腸癌或肺癌，所述的肺癌選自非小細胞肺癌或小細胞肺癌。
製備方法
提供以下實施例以更好地說明本發明。除非另有明確說明，所有份數和百分比均以重量計，並且所有溫度均為攝氏度。實施例中使用了以下縮寫：
| THF
| 四氫呋喃
| AUC
inf | 從零到無窮大的血漿濃度-時間曲線下面積
|
| DCM
| 二氯甲烷
| Pd(dppf)Cl
2 | 1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)
|
| MeOH
| 甲醇
| K
2CO
3 | 碳酸鉀
|
| MeCN/ACN
| 乙腈
| EA
| 乙酸乙酯
|
| MTBE
| 甲基第三丁基醚
| MeOH
| 甲醇
|
| XRPD
| X射線粉末衍射
| DMF
| 二甲基甲醯胺
|
| 相位數據中的“Z”
| 晶胞中的分子數
| TEA
| 三乙胺
|
| Flack參數
| 非心空間群的特徵參數
| SOCl
2 | 二氯亞碸
|
| DSC
| 差示掃描量熱法
| AcOH
| 醋酸
|
| TGA
| 熱重分析法
| IPA
| 異丙醇
|
| DVS
| 動態氣相吸附
| POCl
3 | 三氯氧磷
|
| HPLC
| 高效液相色譜法
| DIEA
| N,N-二異丙基乙基胺
|
| Pre-HPLC
| 製備型高效液相色譜法
| TFA
| 三氟乙酸
|
| IV
| 靜脈內給藥
| AcOK
| 醋酸鉀
|
| P.O./ Per os
| 口服給藥
| Pd(PPh
3)
4 | 三苯基膦鈀
|
| Cl_obs
| 觀察到的血漿清除率
| RT/R.T.
| 室溫
|
| F
| 生物利用度
| RH
| 相對濕度
|
| Vss_obs
| 觀察到的穩態分佈容積
| h/hrs
| 小時
|
| AUC
last | 從零時間到最後可測量濃度時間的血漿濃度-時間曲線下面積
|
|
|
實施例 1
4-(4-丙烯醯哌𠯤-1-基)-7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘丁-3-甲腈（“化合物A”）；
(P)-4-(4-丙烯醯哌𠯤-1-基)-7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“化合物A-1”）；和
(M)-4-(4-丙烯醯哌𠯤-1-基)-7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘丁-3-甲腈（“化合物Ⅰ”）
和
化合物 A 化合物 A-1 化合物 I
步驟1. 4-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-胺
將2-溴-4-甲基吡啶-3-胺（BD，APL099）（15.01 g，80.25 mmol）、異丙烯基硼酸頻哪醇酯（BD，AQA827）（13.62 g, 81.05 mmol）、Pd(dppf)Cl
2（5.95 g, 8.03 mmol）、K
2CO
3（33.52 g, 240 mmol）、1,4-二氧六環（150 mL）和水（20 mL）放置於經吹掃並維持在氮氣惰性氣氛中的350-mL密封管中。將反應混合物在100℃攪拌8小時。將反應混合物過濾並在真空下濃縮。將所得殘留物施加在經EA/正己烷（v:v=2:3）洗脫的矽膠柱上。由此得到黃色油狀物4-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-胺11.2 g（94%）。LCMS：
m/z= 149 [M+1]
+。
步驟2. 2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺（中間體A）
將4-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-胺（11.2 g，75.67 mmol）和甲醇（100 mL）放置於經吹掃並維持在氮氣惰性氣氛中的250-mL圓底燒瓶中。將鈀碳（2.81 g）分三批加入。將混合物在真空下脫氣然後用H
2（氣體）吹掃三個循環。將混合物在25 ℃下攪拌3小時。將所得混合物過濾，將所得濾液在真空下濃縮。由此得到2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺11 g（粗品），其直接用於下一步。LCMS：
m/z= 151 [M+1]
+。
步驟3. 2-氰基-N-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)乙醯胺
將2-氰基乙酸（3 g，35.27 mmol）和DCM（40 mL）放置於經吹掃並維持在氮氣惰性氣氛中的100-mL圓底燒瓶中。滴加草醯氯（6.2 g，48.85 mmol）。加入後，加入DMF（0.1 mL）。將混合物在25 ℃下攪拌3小時。將所得溶液在真空下濃縮。由此得到2-氰基乙醯氯3.10 g（粗品），其直接用於下一步。
將2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺（2.00 g，13.31 mmol）、TEA（5.40 g，53.36 mmol）和DCM（40 mL）放置於經吹掃並維持在氮氣惰性氣氛中的100-mL圓底燒瓶中並攪拌。將混合物冷卻至0 ℃然後滴加2-氰基乙醯氯（3.10 g，粗品）。將所得溶液在室溫下進一步攪拌2小時。通過加入水（100 mL）將反應淬滅。用二氯甲烷（3 × 50 mL）萃取所得溶液，將有機相合併，並用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，用無水Na
2SO
4乾燥並過濾，將濾液在真空下濃縮並施加於經EA/正己烷（v:v=3:2）洗脫的矽膠柱。由此得到黃色固體2-氰基-N-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)乙醯胺1.00 g（34%）。LCMS：
m/z= 218 [M+1]
+。
步驟4. 2-氰基-N-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-氧代-3-(2,5,6-三氯吡啶-3-基)丙烯醯胺
將2,5,6-三氯煙酸（5.01 g，22.12 mmol）和SOCl
2（30 mL）放置於經吹掃並維持在氮氣惰性氣氛中的100-mL圓底燒瓶中。將混合物加熱至80 ℃並攪拌2小時。將溶液在真空下濃縮。由此得到2,5,6-三氯煙醯氯，其直接用於下一步。
將2-氰基-N-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)乙醯胺（3.01g，13.85 mmol）和THF（40 mL）放置於250-mL圓底燒瓶中。將混合物在0 ℃攪拌。分三批加入NaH（1.16 g, 28.99 mmol）。將混合物在0 ℃進一步攪拌40分鐘。然後滴加溶解於THF（10 mL）中的2,5,6-三氯煙醯氯（3.19g, 13.03 mmol）。將反應混合物在25 ℃攪拌2小時。將反應混合物在真空下濃縮。所得粗產品進一步用ACN/H
2O (v/v= 1/3)洗脫的C18 柱純化。由此得到黃色固體2-氰基-N-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-氧代-3-(2,5,6-三氯吡啶-3-基)丙烯醯胺5.89 g（粗品）。LCMS：
m/z= 425 [M+1]
+。
步驟5. 6,7-二氯-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-腈（中間體B）
將2-氰基-N-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-氧代-3-(2,5,6-三氯吡啶-3-基)丙烯醯胺（5.89 g，13.83 mmol）和THF（70 mL）放置於經吹掃並維持在氮氣惰性氣氛中的250-mL圓底燒瓶中。分批加入NaH（2.73g, 68.25 mmol）。將混合物在50 ℃攪拌2小時。將反應混合物在真空下濃縮。將殘餘物溶解於100 mL水中並用AcOH調節pH到7。將所得固體過濾並真空乾燥，得到黃色固體6,7-二氯-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-腈5.85 g（兩步的收率為108%）。LCMS：
m/z= 389 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 8.77 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.89 (d,
J= 5.4 Hz, 1H), 3.01-2.88 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.21 (d,
J= 6.9 Hz, 3H), 1.14 (d,
J= 6.9 Hz, 3H).
在以下條件下通過手性製備型高效液相色譜純化6,7-二氯-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-腈阻轉異構體的混合物（10.59 g，“中間體B”）：柱子，CHIRALPAK IC，3.0 × 100 mm，3 µm；流動相，IPA/ACN=(v/v=1/1)；檢測波長，UV 210 nm。由此得到棕色固體6,7-二氯-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-腈（第一洗脫異構體，“中間體B-1”，M或P阻轉異構體）4.99 g（47%）；
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.44 (d,
J= 5.0 Hz, 1H), 7.33 – 7.22 (m, 1H), 2.76 – 2.61 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.19 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.06 (d,
J= 6.8 Hz, 3H).
以及棕色固體6,7-二氯-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-腈（第二洗脫異構體，“中間體B-2”，P或M阻轉異構體）4.60 g（43%）。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.44 (d,
J= 5.0 Hz, 1H), 7.28 (d,
J= 5.0 Hz, 1H), 2.76 – 2.63 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.19 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.08 – 1.00(m, 3H).
步驟6. 4,6,7-三氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈
將6,7-二氯-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-腈（中間體B，980 mg，2.51 mmol）、POCl
3（1150 mg，7.50 mmol）、DIEA（1.32 g，10.21 mmol）和乙腈（12 mL）放置於經吹掃並維持在氮氣惰性氣氛中的50-mL圓底燒瓶中。將混合物在80 ℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮。由此得到4,6,7-三氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈的粗品，其直接用於下一步。
步驟7. 4-(6,7-二氯-3-氰基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫- 1,8-萘啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
將4,6,7-三氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（1.20 g，粗品）和乙腈（20 mL）放置於經吹掃並維持在氮氣惰性氣氛中的100-mL圓底燒瓶中。加入DIEA（660 mg，5.10 mmol）和哌𠯤-1-甲酸第三丁酯（0.57 g，3.06 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌2小時。通過加入水（50 mL）淬滅反應。用乙酸乙酯（3 × 50 mL）萃取所得溶液，合併有機相，並用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，用無水Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空下濃縮。殘留物用EA/正己烷（v/v=30%~70%）洗脫的矽膠柱純化。由此得到為色固體4-(6,7-二氯-3-氰基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫- 1,8-萘啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯0.92 g（兩步收率為65%）。LCMS：
m/z= 557 [M+1]
+。
步驟8. 4-(4-丙烯醯哌𠯤-1-基)-6,7-二氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（中間體C）
將4-(6,7-二氯-3-氰基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯（920 mg，1.65 mmol）、TFA（4 ml）和DCM（15 mL）放置於經吹掃並維持在氮氣惰性氣氛中的20-mL密封管中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在真空下濃縮。在50-mL圓底燒瓶中將殘留物用DCM（15 mL）溶解。加入DIEA（1.02g, 10.08 mmol）。將反應混合物冷卻至0 ℃並加入丙烯醯氯（190 mg，2.09 mmol）。將混合物在室溫攪拌2小時。通過加入水淬滅反應（30 mL）。用乙酸乙酯（3 × 50 mL）萃取所得溶液，合併有機相，並用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，用無水Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘留物用EA/正己烷（v/v=40%~80%）洗脫的矽膠柱純化。由此得到黃色固體4-(4-丙烯醯哌𠯤-1-基)-6,7-二氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈0.86 g（粗品）。LCMS:
m/z= 511 [M+1]
+。
步驟9. 2-溴-3,4,5,6-四氟苯胺
將2,3,4,5-四氟苯胺（1.99 g，12.05 mmol）、醋酸鈉（1.32 g，16.09 mmol）、鐵粉（0.10 g，1.79 mmol）和AcOH（7 mL）放置於50-mL圓底燒瓶中。將反應混合物加熱至45 ℃。隨後加入在AcOH（7 mL）中的溴（3.02 g，18.90 mmol）。反應混合物加熱至60 ℃並攪拌1.5小時。通過加入飽和的Na
2S
2O
3（30 mL）的水溶液淬滅反應。用乙酸乙酯（2 × 50 mL）萃取所得溶液，將有機相合併，並用飽和Na
2CO
3（50 mL）水溶液和飽和食鹽水（50 mL）洗滌，用無水Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空下濃縮。由此得到黃色固體2-溴-3,4,5,6-四氟苯胺 2.28 g（77%）。LCMS：m/z = 244,246 [M+1]
+。
步驟10. 2,3,4,5-四氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯胺
將2-溴-3,4,5,6-四氟苯胺（2.28 g，9.35 mmol）、聯硼酸頻那醇酯（3.96 g，15.59 mmol）、Pd(dppf)Cl
2（1.21 g，1.65 mmol）、AcOK (1.84 g, 18.75 mmol)和1,4-二氧六環（20 mL）放置於經吹掃並維持在氮氣惰性氣氛中的150-mL密封管中。將反應混合物在100 ℃攪拌2小時。將反應混合物過濾並在真空下濃縮。將殘留物施加於EA/正己烷（v/v= 0%-20%）洗脫的矽膠柱。由此得到白色固體2,3,4,5-四氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯胺2.28 g（81% 收率）。LCMS：m/z = 210 [M+1]
+。
步驟11. 4-(4-丙烯醯哌𠯤-1-基)-7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“化合物A”）
將4-(4-丙烯醯哌𠯤-1-基)-6,7-二氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶- 3-腈（221 mg，0.43 mmol）、2,3,4,5-四氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯胺（513 mg，1.76 mmol）、Pd(PPh
3)
4（151 mg，0.13 mmol），Na
2CO
3（161 mg，1.52 mmol）、1,4-二氧六環（5 mL）和水（0.5 mL）放置於經吹掃並維持在氮氣惰性氣氛中的20-mL密封管中。將反應混合物在80 ℃攪拌1小時。將反應混合物過濾並在真空下濃縮。將所得粗產品進一步用CH
3CN/H
2O（v/v= 40%~80%）洗脫的C18柱純化。由此得到黃色固體4-(4-丙烯醯哌𠯤-1-基)-7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“化合物A”）7 mg （2 % 收率）。LCMS：m/z = 640 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.43 (d,
J= 5.0 Hz, 1H), 7.33 – 7.20 (m, 1H), 6.87 (dd,
J= 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.31 (d,
J= 16.9 Hz, 1H), 5.84 (d,
J= 10.6 Hz, 1H), 3.98 (d,
J= 23.5 Hz, 8H), 2.73 (d,
J= 28.0 Hz, 1H), 2.00 (d,
J= 31.9 Hz, 3H), 1.32 – 1.10 (m, 3H), 1.00 (dd,
J= 40.7, 6.8 Hz, 3H).
在以下條件下通過手性製備型高效液相色譜純化4-(4-丙烯醯哌𠯤-1-基)-7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈阻轉異構體的混合物（356 mg，幾個批次）：柱子，CHIRALPAK IC，3cm × 25cm，5 μm；流動相，CO
2:EtOH=55:45；檢測波長，UV 220 nm。由此得到黃色固體4-(4-丙烯醯哌𠯤-1-基)-7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第一洗脫異構體，“中間體A-1”）175 mg （49.16%）。LCMS：
m/z=640 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.45 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 8.34 (d,
J= 5.0 Hz, 1H), 7.17 (d,
J= 5.0 Hz, 1H), 6.78 (dd,
J= 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.21 (dd,
J= 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,
J= 10.6, 2.0 Hz, 1H), 4.02 – 3.72 (m, 8H), 2.70 – 2.58 (m, 1H), 1.97 – 1.88 (m, 3H), 1.07 (dd,
J= 8.2, 6.7 Hz, 3H), 0.97 – 0.88 (m, 3H).
以及黃色固體4-(4-丙烯醯哌𠯤-1-基)-7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第二洗脫異構體，“化合物Ⅰ”）184 mg （51.69%）。LCMS：
m/z=640 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.45 (d,
J= 5.0 Hz, 1H), 7.31 (d,
J= 4.7 Hz, 1H), 6.88 (dd,
J= 16.7, 10.7 Hz, 1H), 6.32 (d,
J= 16.8 Hz, 1H), 5.88 (d,
J= 10.5 Hz, 1H), 4.08 – 3.92 (m, 8H), 2.81 – 2.66 (m, 1H), 2.06 – 1.98 (m, 3H), 1.18 (t,
J= 7.4 Hz, 3H), 1.06 – 0.96 (m, 3H).
將約10 mg的化合物Ⅰ放入玻璃小瓶中並用0.8 mL乙醇和0.4 mL正庚烷溶解。將澄清溶液在室溫下通過小孔蒸發乾燥得到塊狀晶體。XRPD（圖61）和單晶衍射測試表明所述塊狀晶體是晶體形式（本發明中稱為化合物Ⅰ的晶型B）。圖61中的主峰、晶面間距及其相對強度如下表1所示。DSC熱譜圖（圖62）表明化合物Ⅰ的晶型B在236℃前有三個寬吸熱峰，在236℃前有一個放熱峰，熔點237℃。TGA熱譜圖（圖63）表明化合物Ⅰ的晶型B在200℃前失重4.8%，並在334℃分解。
表1. 圖61中主要的XRPD峰、晶面間距及其相對強度
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
|
| 6.22
| 14.20
| 100
| 19.07
| 4.65
| 8.3
|
| 18.09
| 4.90
| 15.3
| 19.19
| 4.62
| 9.1
|
| 8.98
| 9.84
| 7.6
| 20.97
| 4.23
| 9.3
|
| 10.44
| 8.47
| 16.3
| 26.41
| 3.37
| 15.7
|
| 16.22
| 5.46
| 9.6
| 20.47
| 4.34
| 6.8
|
| 10.70
| 8.26
| 7.7
| 22.15
| 4.01
| 6.1
|
| 10.88
| 8.12
| 10.4
| 24.41
| 3.64
| 6.4
|
| 15.09
| 5.87
| 19.3
| 25.19
| 3.53
| 6.2
|
化合物Ⅰ晶型B的單晶衍射測試採用下述儀器和表2中的參數：
表2. 儀器和參數
| 儀器
| 單晶衍射儀
|
| 型號
| Bruker SMART APEX II
|
| 檢測器型號Model
| 4K CCD
|
| 來源
| Cu 放射增效
|
| 透鏡
| 溫度
| 293.44 K
|
| 波長
| 1.54 Å
|
結果如表3、表4、表5、表6和表7所示。
晶體學數據
表3. 化合物Ⅰ的晶體學數據和結構精修
| 相位數據
|
| 分子式
| C
31H
26ClF
4N
7O
2 |
| 分子量
| 640.04
|
| 晶系
| 單斜
|
| 空間群
| C2
|
| 晶胞參數
| a= 20.6796 (7) Å; b= 11.2352 (4) Å; c= 14.0148 (5) Å;
α=γ= 90.00°; β= 91.971 (2)
|
| 晶胞比率
| a/b=1.8406; b/c=0.8017; c/a=0.6777
|
| Z
| 4
|
| 晶胞體積
| 3254.3 (2) Å3
|
| 計算密度
| 1.306 g/cm3
|
| Flack參數
| 0.07 (3)
|
| R-指數 R1
| 0.0962
|
| R-指數 WR2
| 0.1665
|
| 擬合優度, S
| 1.015
|
| R
sigma | 0.0799
|
| R
int | 0.0923
|
化合物Ⅰ的分子結構
表4. 化合物Ⅰ的分子結構
| 結果
|
| 單晶中的分子
絕對構型
| 平面手性（軸手性）
| M
|
| 單晶中的分子
球棍模型
| 圖 1
|
| 單晶中的分子
橢球體模型
| 圖 2
|
| 絕對構型結構
| |
| 晶胞結構
| 圖 3
|
| 單晶中的氫鍵
| 圖4
|
| 單晶中的質子轉移
| -
|
| 3D結構-a方向
| 網狀
|
| 從a方向看
| 圖 5
|
| 3D結構-b方向
| 鏈狀和層狀
|
| 從b方向看
| 圖 6
|
| 3D結構-c方向
| 鏈狀和層狀
|
| 從c方向看
| 圖 7
|
晶体结构数据
表5. 化合物Ⅰ的原子坐標（×104）和等價各向同性位移參數（Å2 ×103）。U(eq)被定義為正交化Uij張量軌跡的三分之一。
| 原子
| x
| y
| z
| U(eq)
|
| C11
| 6246.0(6)
| 1711.4(11)
| 4631.9(9)
| 90.2(4)
|
| F1
| 4785.8(15)
| 2906(3)
| 3954(3)
| 117.0(11)
|
| F2
| 4111.9(15)
| 1499(4)
| 2704(3)
| 136.7(14)
|
| F3
| 4659(2)
| 862(4)
| 1040(3)
| 148.9(16)
|
| F4
| 5807(2)
| 1798(5)
| 582(2)
| 153.1(16)
|
| O1
| 6947.1(19)
| 8554(3)
| 4282(3)
| 103.3(12)
|
| O2
| 6947(2)
| 3659(5)
| 9789(3)
| 127.4(16)
|
| N1
| 6087.9(17)
| 4937(3)
| 3501(3)
| 68.6(9)
|
| N2
| 6491.6(17)
| 6770(4)
| 3932(2)
| 72.5(9)
|
| N3
| 7296(3)
| 8781(6)
| 6695(4)
| 133(2)
|
| N4
| 6971.7(18)
| 5546(4)
| 6708(3)
| 76.7(10)
|
| N6
| 6493(2)
| 3262(5)
| 1777(3)
| 105.7(15)
|
| N7
| 5536(3)
| 8178(6)
| 1965(5)
| 148(2)
|
| C1
| 5043(3)
| 2606(5)
| 3116(4)
| 84.7(13)
|
| C2
| 4701(3)
| 1929(5)
| 2488(5)
| 93.3(16)
|
| C3
| 4966(3)
| 1641(6)
| 1637(4)
| 100.9(17)
|
| C4
| 5555(3)
| 2081(5)
| 1423(4)
| 97.7(17)
|
| C5
| 5901(2)
| 2829(4)
| 2034(3)
| 79.3(13)
|
| C6
| 5646(2)
| 3082(4)
| 2919(3)
| 71.5(11)
|
| C7
| 6001(2)
| 3774(4)
| 3662(3)
| 70.8(12)
|
| C8
| 6264(2)
| 3232(4)
| 4494(3)
| 69.3(11)
|
| C9
| 6532(2)
| 3936(4)
| 5196(3)
| 70.3(11)
|
| C10
| 6571(2)
| 5161(4)
| 5077(3)
| 64.6(10)
|
| C11
| 6846(2)
| 5977(5)
| 5801(3)
| 75.2(13)
|
| C12
| 6960(2)
| 7121(4)
| 5505(3)
| 73.5(12)
|
| C13
| 6820(2)
| 7551(5)
| 4547(4)
| 79.2(13)
|
| C14
| 6379(2)
| 5597(4)
| 4184(3)
| 68.9(11)
|
| C15
| 7166(3)
| 8039(6)
| 6156(4)
| 94.6(16)
|
| C16
| 6309(3)
| 7206(4)
| 2980(4)
| 86.0(15)
|
| C17
| 6749(4)
| 7054(5)
| 2262(4)
| 110(2)
|
| C18
| 6535(6)
| 7460(8)
| 1367(5)
| 146(3)
|
| C19
| 5946(6)
| 8011(11)
| 1271(7)
| 166(4)
|
| C20
| 5716(3)
| 7763(6)
| 2858(4)
| 98.4(17)
|
| C21
| 5247(3)
| 7954(6)
| 3613(5)
| 114(2)
|
| C23
| 4722(4)
| 7012(9)
| 3532(8)
| 173(4)
|
| C22
| 4967(6)
| 9207(9)
| 3602(9)
| 199(4)
|
| C24
| 7389(4)
| 6458(7)
| 2421(6)
| 142(3)
|
| C25
| 6453(5)
| 5039(9)
| 7253(8)
| 79(2)
|
| C26
| 6758(4)
| 4128(9)
| 7917(7)
| 85(2)
|
| N5
| 7274(4)
| 4605(7)
| 8506(6)
| 85.7(18)
|
| C27
| 7753(4)
| 5199(8)
| 7924(6)
| 83.4(19)
|
| C28
| 7476(6)
| 6148(10)
| 7310(8)
| 84(2)
|
| C25'
| 6610(9)
| 4538(16)
| 7194(14)
| 85(3)
|
| C26'
| 6480(7)
| 4955(14)
| 8202(9)
| 87(2)
|
| N5'
| 7092(6)
| 5244(12)
| 8726(9)
| 88.7(18)
|
| C27'
| 7501(7)
| 6051(13)
| 8300(9)
| 88(2)
|
| C28'
| 7620(9)
| 5650(16)
| 7238(14)
| 87(3)
|
| C29
| 7324(3)
| 4417(7)
| 9488(4)
| 109.7(19)
|
| C30
| 7861(3)
| 4907(7)
| 10040(4)
| 112(2)
|
| C31
| 8076(4)
| 4358(8)
| 10783(5)
| 128(2)
|
表6. 化合物Ⅰ的氫原子坐標（×104）和各向同性位移參數（Å2×103）
| 原子
| x
| y
| z
| U(eq)
|
| H6A
| 6646
| 3067
| 1236
| 127
|
| H6B
| 6709
| 3728
| 2156
| 127
|
| H9
| 6691
| 3591
| 5761
| 84
|
| H18
| 6790
| 7358
| 839
| 175
|
| H19
| 5823
| 8293
| 668
| 199
|
| H21
| 5478
| 7841
| 4229
| 137
|
| H23A
| 4551
| 6982
| 2887
| 259
|
| H23B
| 4381
| 7207
| 3953
| 259
|
| H23C
| 4901
| 6250
| 3705
| 259
|
| H22A
| 4702
| 9317
| 3034
| 299
|
| H22B
| 5314
| 9777
| 3614
| 299
|
| H22C
| 4710
| 9319
| 4153
| 299
|
| H24A
| 7549
| 6613
| 3059
| 214
|
| H24B
| 7689
| 6762
| 1973
| 214
|
| H24C
| 7339
| 5615
| 2331
| 214
|
| H25A
| 6133
| 4666
| 6828
| 95
|
| H25B
| 6242
| 5654
| 7614
| 95
|
| H26A
| 6429
| 3808
| 8321
| 102
|
| H26B
| 6924
| 3477
| 7542
| 102
|
| H27A
| 7955
| 4610
| 7525
| 100
|
| H27B
| 8088
| 5538
| 8342
| 100
|
| H28A
| 7804
| 6496
| 6919
| 101
|
| H28B
| 7288
| 6770
| 7692
| 101
|
| H25C
| 6206
| 4369
| 6849
| 102
|
| H25D
| 6870
| 3820
| 7212
| 102
|
| H26C
| 6205
| 5655
| 8174
| 104
|
| H26D
| 6255
| 4335
| 8539
| 104
|
| H27C
| 7910
| 6088
| 8659
| 106
|
| H27D
| 7307
| 6838
| 8301
| 106
|
| H28C
| 7888
| 6231
| 6926
| 104
|
| H28D
| 7842
| 4889
| 7236
| 104
|
| H30
| 8050
| 5618
| 9856
| 135
|
| H31A
| 7886
| 3647
| 10965
| 153
|
| H31B
| 8423
| 4669
| 11143
| 153
|
表7. 化合物Ⅰ的各向異性位移參數（Å2×103）。各向異性位移因子指數表現形式：
-2π2[ h2 a*2U11 + ... + 2 h k a* b* U12]
| 原子
| U11
| U22
| U33
| U23
| U13
| U12
|
| C11
| 104.2(9)
| 71.6(7)
| 94.8(9)
| 11.9(6)
| 4.1(7)
| -1.6(7)
|
| F1
| 91(2)
| 142(3)
| 120(3)
| -12(2)
| 35.8(19)
| -15.5(19)
|
| F2
| 93(2)
| 156(3)
| 159(3)
| 23(3)
| -15(2)
| -45(2)
|
| F3
| 178(3)
| 164(3)
| 101(3)
| 13(2)
| -45(2)
| -73(3)
|
| F4
| 175(3)
| 205(4)
| 80(2)
| -41(3)
| 9(2)
| -65(3)
|
| O1
| 116(3)
| 81(2)
| 113(3)
| 11(2)
| -1(2)
| -27(2)
|
| O2
| 126(3)
| 181(5)
| 76(3)
| 27(3)
| 11(2)
| -32(3)
|
| N1
| 72(2)
| 63(2)
| 71(2)
| 3.0(17)
| 4.7(19)
| -2.8(17)
|
| N2
| 83(2)
| 75(2)
| 60(2)
| 12.0(19)
| 3.0(18)
| -11(2)
|
| N3
| 137(5)
| 136(5)
| 125(5)
| -46(4)
| 7(4)
| -27(4)
|
| N4
| 75(2)
| 96(3)
| 59(2)
| 2.3(18)
| 5.7(19)
| -17(2)
|
| N6
| 97(3)
| 155(4)
| 66(3)
| -17(3)
| 19(2)
| -41(3)
|
| N7
| 140(5)
| 166(6)
| 137(5)
| 70(5)
| -27(4)
| -38(4)
|
| C1
| 80(3)
| 90(3)
| 85(4)
| 2(3)
| 12(3)
| -4(3)
|
| C2
| 72(3)
| 93(4)
| 113(4)
| 19(3)
| -14(3)
| -25(3)
|
| C3
| 107(4)
| 109(4)
| 85(4)
| 15(3)
| -33(3)
| -27(4)
|
| C4
| 109(4)
| 128(5)
| 55(3)
| -7(3)
| -6(3)
| -19(3)
|
| C5
| 89(3)
| 87(3)
| 62(3)
| 5(2)
| 0(3)
| -11(3)
|
| C6
| 75(3)
| 73(3)
| 66(3)
| -1(2)
| 5(2)
| -12(2)
|
| C7
| 68(3)
| 76(3)
| 70(3)
| 2(2)
| 21(2)
| 0(2)
|
| C8
| 77(3)
| 60(3)
| 71(3)
| 15(2)
| 7(2)
| -1(2)
|
| C9
| 68(3)
| 80(3)
| 62(3)
| 2(2)
| 9(2)
| -2(2)
|
| C10
| 68(3)
| 68(3)
| 58(2)
| 9.1(18)
| 5(2)
| -3(2)
|
| C11
| 64(3)
| 98(4)
| 64(3)
| -4(2)
| 11(2)
| -12(2)
|
| C12
| 68(3)
| 84(3)
| 70(3)
| -9(2)
| 9(2)
| -18(2)
|
| C13
| 73(3)
| 83(3)
| 82(3)
| 3(3)
| 6(2)
| -15(3)
|
| C14
| 69(3)
| 65(3)
| 73(3)
| 2(2)
| 20(2)
| -10(2)
|
| C15
| 95(4)
| 102(4)
| 88(4)
| -12(3)
| 15(3)
| -10(3)
|
| C16
| 111(4)
| 78(3)
| 69(3)
| 15(2)
| 1(3)
| -22(3)
|
| C17
| 155(6)
| 101(4)
| 76(4)
| 20(3)
| 29(4)
| -26(4)
|
| C18
| 219(10)
| 138(6)
| 82(5)
| 28(4)
| 21(6)
| -29(6)
|
| C19
| 186(9)
| 200(10)
| 111(7)
| 70(6)
| -19(7)
| -54(8)
|
| C20
| 95(4)
| 110(4)
| 90(4)
| 35(3)
| -6(3)
| -22(3)
|
| C21
| 85(4)
| 111(5)
| 145(6)
| 29(4)
| 2(4)
| 1(3)
|
| C23
| 101(5)
| 180(9)
| 239(10)
| -11(7)
| 35(6)
| -29(5)
|
| C22
| 213(10)
| 132(7)
| 252(12)
| 30(7)
| -6(9)
| 37(7)
|
| C24
| 162(6)
| 114(6)
| 156(7)
| 6(4)
| 67(5)
| 10(5)
|
| C25
| 72(5)
| 94(5)
| 71(5)
| 14(4)
| 9(4)
| -14(4)
|
| C26
| 79(5)
| 95(5)
| 81(5)
| 13(4)
| 7(4)
| -16(4)
|
| N5
| 92(4)
| 91(5)
| 74(4)
| 12(3)
| 8(3)
| -7(4)
|
| C27
| 88(5)
| 97(5)
| 65(4)
| 0(4)
| 0(4)
| -16(4)
|
| C28
| 87(5)
| 97(6)
| 67(5)
| -2(4)
| 0(4)
| -15(4)
|
| C25'
| 90(6)
| 93(6)
| 72(6)
| 7(5)
| 12(5)
| -12(5)
|
| C26'
| 92(5)
| 95(5)
| 74(5)
| 7(4)
| 11(4)
| -8(4)
|
| N5'
| 97(4)
| 95(5)
| 75(4)
| 8(4)
| 7(3)
| -9(4)
|
| C27'
| 97(5)
| 93(5)
| 75(5)
| 8(4)
| 5(4)
| -12(4)
|
| C28'
| 95(6)
| 91(6)
| 75(6)
| 7(5)
| 3(5)
| -16(5)
|
| C29
| 107(5)
| 150(6)
| 72(4)
| 10(3)
| 11(3)
| -23(4)
|
| C30
| 138(6)
| 131(5)
| 68(4)
| 3(3)
| -1(4)
| -18(4)
|
| C31
| 129(6)
| 164(6)
| 90(5)
| -6(4)
| 9(4)
| -4(5)
|
通過晶體結構分析得到如下結論：
化合物Ⅰ的晶系為單斜晶系並具有兩個對稱性和一個中心向量，空間群為C2。
化合物Ⅰ的單晶在一個晶胞中有2個分子。
化合物Ⅰ具有平面手性（軸手性）。絕對構型是M。
單晶具有兩種類型的氫鍵，他們分別是O2---H6A-N6、N3---H6B-N6。通過晶體中的氫鍵和范德華力形成鏈狀、層狀和網狀的三維結構。
實施例 B
4-(4-丙烯醯哌𠯤-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“化合物B”）
步驟1. 4,6,7-三氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈
將6,7-二氯-4-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-腈（980 mg，2.51 mmol）、POCl
3（1150 mg, 7.50 mmol）、DIEA（1.32 g，10.21 mmol）和乙腈（12 mL）放置於經吹掃並維持在氮氣惰性氣氛中的50-mL圓底燒瓶中。將混合物在80 ℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮。由此得到4,6,7-三氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈，其直接用於下一步。
步驟2. 4-(6,7-二氯-3-氰基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
將4,6,7-三氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（1.20 g，粗品）、乙腈（20 mL）、DIEA（660 mg，5.10 mmol）和哌𠯤-1-甲酸第三丁酯（0.57 g，3.06 mmol）放置於經吹掃並維持在氮氣惰性氣氛中的100-mL圓底燒瓶中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。通過加入水（50 mL）淬滅反應。用乙酸乙酯（3 × 50 mL）萃取所得溶液，合併有機相並用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，用無水Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘留物用EA/正己烷（v/v= 30%~70%）洗脫的矽膠柱純化。由此得到黃色固體4-(6,7-二氯-3-氰基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯0.92 g（兩步收率為65%）。LCMS：
m/z= 557 [M+1]
+。
步驟3. 4-(4-丙烯醯哌𠯤-1-基)-6,7-二氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-腈
將4-(6,7-二氯-3-氰基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯（920 mg，1.65 mmol）、TFA（4 ml）和DCM（15 mL）放置於經吹掃並維持在氮氣惰性氣氛中的50-mL密封管中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將所述反應混合物在真空下濃縮。將殘留物用DCM（15 mL）溶解於50-mL圓底燒瓶中，隨後加入DIEA（1.02g，10.08 mmol）。將反應混合物冷卻至0 ℃並加入丙烯醯氯（190 mg，2.09 mmol）。將混合物在室溫攪拌2小時。通過加入水（30 mL）淬滅反應。用乙酸乙酯（3 × 50 mL）萃取所得溶液，合併有機相，並用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，用無水Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘留物用EA/正己烷（V/V=40%~80%）洗脫的矽膠柱純化。由此得到黃色固體4-(4-丙烯醯哌𠯤-1-基)-6,7-二氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-腈0.86 g（粗品）。LCMS：
m/z= 511 [M+1]
+。
步驟4. 4-(4-丙烯醯哌𠯤-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈
將4-(4-丙烯醯哌𠯤-1-基)-6,7-二氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-腈（99 mg，0.19 mmol）、2-氨基-6-氟苯硼酸頻哪醇酯（78 mg，0.33 mmol）、Pd(PPh
3)
4（44 mg，0.03 mmol）、Na
2CO
3（65 mg，0.61 mmol）、1,4-二氧六環（4 mL）和水（1 mL）放置於經吹掃並維持在氮氣惰性氣氛中的20-mL密封管中。將反應混合物在90 ℃攪拌2小時。將反應混合物過濾並在真空下濃縮。將殘留物用CH
3CN/H
2O（v:v= 1/1）洗脫的製備型高效液相色譜純化。由此得到黃色固體4-(4-丙烯醯哌𠯤-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“化合物B”）12 mg（10%）。LCMS：
m/z= 586 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.46 (d,
J= 5.0 Hz, 1H), 7.29 (d,
J= 4.7 Hz, 1H), 7.11 (d,
J= 6.6 Hz, 1H), 6.89 (dd,
J= 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.56 – 6.49 (m, 1H), 6.38 – 6.30 (m, 2H), 5.90 – 5.81 (m, 1H), 4.18 – 3.84 (m, 8H), 2.82 – 2.70 (m, 1H), 2.08 – 1.98 (m, 3H), 1.19 (t,
J= 7.1 Hz, 3H), 1.10 – 0.93 (m, 3H).
Amgen 6
4-(4-丙烯醯哌𠯤-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“Amgen 6”）
步驟1. 4-(4-丙烯醯哌𠯤-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫- 1,8-萘啶-3-甲腈
將4-(4-丙烯醯哌𠯤-1-基)-6,7-二氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-腈（75 mg，0.15 mmol）、(2-氟苯基)硼酸（56 mg，0.40 mmol）、Pd(dppf)Cl
2（25 mg，34.17 μmol）、Na
2CO
3（69 mg，0.65 mmol）、1,4-二氧六環（1 mL）和水（0.2 mL）放置於經吹掃並維持在氮氣惰性氣氛中的8-mL密封管中。將反應混合物在90 ℃攪拌2小時。將反應混合物過濾並在真空下濃縮。將殘留物用EA/正己烷（v/v= 7/3）洗脫的矽膠柱純化。將收集的液體在真空下濃縮。殘留物用CH
3CN/H
2O（v/v=3/2）洗脫的製備型高效液相色譜純化。由此得到黃色固體4-(4-丙烯醯哌𠯤-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“Amgen 6”）22 mg。LCMS：
m/z= 571 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.54 – 7.46 (m, 1H), 7.32 – 7.13 (m, 4H), 6.89 (dd, J = 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.15 – 3.90 (m, 8H), 2.79 – 2.65 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
在以下條件下通過手性製備型高效液相色譜純化4-(4-丙烯醯哌𠯤-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈的阻轉異構體混合物（1.59 g）純化：柱子，CHIRAL Cellulose-SB，3cm × 25cm，5μm；流動相，CO
2，IPA:ACN=1:1；檢測波長，UV 254 nm。由此得到黃色固體4-(4-丙烯醯哌𠯤-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第一洗脫異構體，“Amgen 6-1”）739 mg （46%）。LCMS：
m/z= 571 [M+1]
+。
以及黃色固體4-(4-丙烯醯哌𠯤-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第二洗脫異構體，“Amgen 6-2”）709 mg （45%）。LCMS：
m/z= 571 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.41 (d,
J= 5.0 Hz, 1H), 7.52 – 7.37 (m, 1H), 7.30 – 7.08 (m, 4H), 6.87 (dd,
J= 16.8, 10.6 Hz, 1H),6.38 – 6.24 (m, 1H), 5.83 (dd,
J= 10.6, 1.8 Hz, 1H), 4.09 – 3.82 (m, 8H),2.78 – 2.63 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.16 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 0.98 (d,
J= 6.8 Hz, 3H)。
Amgen 6.3
4-(4-丙烯醯哌𠯤-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“Amgen 6.3”）
按照前述方法制得黃色固體4-(4-丙烯醯哌𠯤-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“Amgen 6.3”）。LCMS：m/z =615 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.05 (q,
J= 7.8 Hz, 1H), 6.93 (dd,
J= 16.6, 10.4 Hz, 1H), 6.44 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 6.31 (t,
J= 8.9 Hz, 1H), 6.21 (dd,
J= 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.77 (dd,
J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.90 (m, 8H), 2.90 – 2.74 (m, 1H), 2.70 – 2.55 (m, 1H), 1.07 (dd,
J= 12.2, 6.7 Hz, 6H), 1.00 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 0.86 (d,
J= 6.7 Hz, 3H)。
Amgen 7.3
4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“Amgen 7.3”）
步驟1. 4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈
將4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-6,7-二氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（109 mg，0.20 mmol）、(2-氟苯基)硼酸（110 mg，0.79 mmol）、Pd(PPh
3)
4（85 mg, 0.073mmol）、Na
2CO
3（69 mg，0.65 mmol）、1,4-二氧六環（6mL）和水（2 mL）放置於經吹掃並維持在氮氣惰性氣氛中的20-mL密封管中。將反應混合物在80 ℃攪拌4小時。通過加入水（100 mL）淬滅反應。用乙酸乙酯萃取所得溶液（3 ×100 mL），合併有機相，並用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，用無水Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空下濃縮。殘留物用CH
3CN/H
2O（v/v=1/1）洗脫的製備型高效液相色譜純化。由此得到黃色固體4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“Amgen 7.3”）31 mg（兩步收率為26%）。LCMS：
m/z= 599 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.44 (d,
J= 5.0 Hz, 1H), 7.48 (dd,
J= 8.4, 4.6 Hz, 1H), 7.40 – 7.22 (m, 4H), 6.98 – 6.85 (m, 1H), 6.35 (d,
J= 16.5 Hz, 1H), 5.86 (d,
J= 10.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.14 – 3.79 (m, 4H), 2.80 – 2.74 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.68 (d,
J= 7.0 Hz, 6H), 1.19 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.01 (d,
J= 6.7 Hz, 3H)。
在以下條件下通過手性製備型高效液相色譜純化4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈的阻轉異構體混合物（1.48 g）純化：柱子，CHIRAL Cellulose-SB, 3cm × 25cm，5μm；流動相，Hex/EtOH =（v/v= 50/50）；檢測波長，UV 254 nm。由此得到黃色固體4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第一洗脫異構體，“Amgen 7.3-1”）625 mg（42%）。LCMS：
m/z= 599 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.68 (s, 1H), 8.32 (d,
J= 5.0 Hz, 1H), 7.42 – 7.30 (m, 1H), 7.23 – 7.01 (m, 4H), 6.78 (dd,
J= 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.22 (dd,
J= 16.7, 1.9 Hz, 1H), 5.73 (dd,
J= 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.99 – 3.83 (m, 2H), 3.74 –3.72 (m, 2H), 2.63–2.61 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.55 (d,
J= 7.0 Hz, 6H), 1.10 – 1.08 (m, 3H), 0.90-0.89 (m, 3H).
以及黃色固體4-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（第二洗脫異構體，“Amgen 7.3-2”）669 mg（45%）。LCMS：
m/z= 599 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.43 (d,
J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 – 7.41 (m, 1H), 7.37 – 7.07 (m, 4H), 6.90 (dd,
J= 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.34 (dd,
J= 16.7, 1.9 Hz, 1H), 5.85 (dd,
J= 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.07 – 3.98 (m, 2H), 3.86 – 3.84 (m, 2H), 2.76 – 2.74 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.68– 1.66 (m, 6H), 1.12 – 1.10(m, 3H), 0.91-0.89 (m, 3H)。
藥理實驗
1. SOS1 催化核苷酸交換試驗
將HIS-KRAS（G12C, aa 2-185, Sino biological）在EDTA緩衝液（20 mM HEPES，pH 7.4，50 mM NaCl，10 mM EDTA，0.01%(v/v)吐溫-20）中稀釋至5 μM並在25 ℃下孵育30分鐘。將預先處理的HIS-KRAS(G12C)的EDTA在包含120 nM GDP（Sigma）和MAb Anti 6HIS-Tb cryptate Gold（Cisbio）的試驗緩衝液（25 mM HEPES，pH 7.4，120 mM NaCl，5 mM MgCl
2，1 mM DTT，0.01% (v/v)吐溫20，0.1%（w/v）BSA）中稀釋至12 nM並在25 ℃下孵育1小時得到GDP-loaded HIS-KRAS(G12C)。將GDP-loaded HIS-KRAS（G12C）用稀釋的化合物在384-孔板（Greiner）中預孵育1小時，然後將純化的SOS1 ExD（Flag tag, aa 564-1049）和BODIPY™ FL GTP（Invitrogen）加入到測試孔中（最終濃度：3 nM HIS-KRAS(G12C)，2 μM SOS1 ExD，80 nM BODIPY™ FL GTP，21 ng/mL MAb Anti 6HIS-Tb cryptate Gold）並在25 ℃下孵育4小時。用Tecan Spark多模式酶標儀測定TR-FRET信號。檢測參數是F486：激發波長340nm，吸收波長486nm，延遲時間 100 μs，整合時間 200 μs；F515：激發波長340nm，吸收波長515nm，延遲時間100 μs，整合時間200 μs。通過方程式計算每個孔的TR-FRET比值：TR-FRET比值=(F515信號/F486信號)*10000。使用4-參數邏輯模型分析數據以計算IC
50值。SOS1催化核苷酸交換實驗的結果如下表8：
表 8
| 化合物
| SOS1催化的核苷酸交換IC
50(nM)
|
| 化合物A
| 3.06
|
| 化合物A-1
| 14.1
|
| 化合物Ⅰ
| 1.41
|
| 化合物B
| 1.69
|
| Amgen 6
| 4.40
|
| Amgen 6.3
| 2.77
|
| Amgen 7.3
| 10.5
|
從表8可以看出，本發明的代表性化合物對SOS1催化的核苷酸交換具有較好的抑制活性。
2. 磷酸化-ERK1/2(THR202/TYR204) HTRF 測試
將表達KRAS G12C的NCI-H358細胞在含10%牛胎兒血清(Gibco)的RPMI 1640的培養基(Gibco)中培養。將培養基中的NCI-H358細胞以40,000個細胞/孔的濃度接種至96孔培養板內，然後放置在細胞培養箱內（37°C/5% CO
2）孵育過夜。次日，將培養基移除並將稀釋於分析培養基（RPMI 1640, 0.1% FBS）中的化合物加入每個孔中。在細胞培養箱內（37°C/5% CO
2）孵育2小時後，將96孔板中的分析培養基移除，然後每孔加入50 μL的1X封閉試劑補充裂解緩衝液（Cisbio），然後將培養板在25°C震盪孵育45 min。將10μL的細胞裂解液從96孔板中轉移至含有2.5 μL/孔的HTRF
®預先混合的抗體（Cisbio 64AERPEH）的384孔板(Greiner)中。在25°C孵育4小時然後在Tecan Spark多模式酶標儀中讀取HTRF信號。使用4參數邏輯模型分析數據以計算IC
50值。磷酸化-ERK1/2(THR202/TYR204) HTRF 測試結果如下表9：
表 9
| 化合物
| p-ERK IC
50(nM)
|
| 化合物A
| 16.4
|
| 化合物A-1
| 176
|
| 化合物Ⅰ
| 10.2
|
| 化合物B
| 14.2
|
| Amgen 6
| 29.9
|
| Amgen 6.3
| 20.1
|
| Amgen 7.3
| 44.5
|
從表9可以看出，本發明的代表性化合物對NCI-H358細胞的ERK1/2磷酸化具有較好的抑制的活性。
3. 小鼠藥代動力學研究
本研究的目的是評估單劑量給藥後化合物在Balb/c小鼠（♀）中的藥代動力學特性。給藥前一天，小鼠禁食過夜並自由飲水。每個化合物需要六隻小鼠並且六隻小鼠分為兩組（n=3/組），A組和B組。A組中的小鼠用單次3 mg/kg劑量的化合物（靜脈注射）治療。B組中的小鼠用單次10 mg/kg劑量的化合物（口服）治療。對於A組中的每只小鼠，在給藥前，以及給藥後的0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小時的時間點採集血樣。對於B組中的每只小鼠，在給藥前，以及給藥後的0.25、0.5、1、2、3、4、6、8和24小時的時間點採集血樣。將血樣放置於冰上直至離心分離獲得血漿樣品。血漿樣品在-80 ℃儲存直至分析。使用 LC-MS/MS方法測定血漿樣品中的化合物濃度。結果如下表10：
表 10
| 化合物
| 3 mg/kg，靜脈注射
| 10 mg/kg，口服
|
| CL
(mL/min/kg)
| Vss
(L/kg)
| Cmax
(ng/mL)
| AUC0-24h (ng·h/mL)
| 口服生物
利用度
(F%)
|
| 化合物A
| 21.4
| 1.87
| 1397
| 4025
| 51.3
|
| 化合物B
| 65.2
| 1.13
| 241
| 207
| 8.05
|
| Amgen 6
| 72
| 2.6
| 901
| 1032
| 44
|
| Amgen 6.3
| 32
| 1.4
| 1587
| 1658
| 32
|
從表10可以看出，與化合物B、Amgen 6和Amgen 6.3相比，化合物A在小鼠模型中具有優異的藥代動力學特性（例如較高的C
max和AUC），這使得其更適合在臨床上作為口服治療KRAS G12C突變的癌症的活性成分。
4. 犬藥代動力學研究
本研究的目的是評估單劑量給藥後化合物在比格犬中的藥代動力學特性。給藥前一天，犬禁食過夜並自由飲水。每個化合物需要四隻比格犬並且四隻比格犬被分為兩組（每組一隻雄性（♂）和一隻雌性（♀）），A組和B組。A組中的犬用單次1 mg/kg劑量的化合物（靜脈注射）治療。B組中的犬用單次10 mg/kg劑量的化合物（口服）治療。對於A組中的犬，在給藥前，以及給藥後的0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小時的時間點採集血樣。對於B組中的犬，在給藥前，以及給藥後的0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小時的時間點採集血樣。將血樣放置於冰上直至離心分離獲得血漿樣品。血漿樣品在-80 ℃儲存直至分析。使用 LC-MS/MS方法測定血漿樣品中的化合物濃度。結果如下表11：
表 11
| 化合物
| 性別
| 1 mg/kg，靜脈注射
| 10mg/kg，口服
|
| CL
(mL/min/kg)
| Vss
(L/kg)
| Cmax
(ng/mL)
| AUC0-24h (ng·h/mL)
| 口服生物
利用度
(F%)
|
| 化合物Ⅰ
| ♂
| 15.9
| 0.9
| 3420
| 6724
| 64.3
|
| ♀
| 18.1
| 1.1
| 2980
| 5953
| 65.1
|
| Amgen 6
| ♂
| 11.8
| 0.412
| 3690
| 2944
| 20.9
|
| ♀
| 15.5
| 0.543
| 2580
| 1326
| 12.4
|
| Amgen 6.3
| ♂
| 239
| 2.3
| 8.0
| 5.1
| 0.7
|
| ♀
| 329
| 3.1
| -
| -
| -
|
從表11可以看出，與Amgen 6和Amgen 6.3相比，化合物Ⅰ在比格犬模型中具有優異的藥代動力學特性（例如較高的C
max和AUC），這使得其更適合在臨床上作為口服治療KRAS G12C突變的癌症的活性成分。
5. 食蟹猴藥代動力學研究
本研究的目的是評估單劑量給藥後化合物在食蟹猴中的藥代動力學特性。給藥前一天，猴禁食過夜並自由飲水。每個化合物需要四隻猴並且四隻猴被分為兩組（每組一隻雄性（♂）和一隻雌性（♀）），A組和B組。A組中的猴用單次1 mg/kg劑量的化合物（靜脈注射）治療。B組中的猴用單次3 mg/kg劑量的化合物（口服）治療。對於A組中的猴，在給藥前，以及給藥後的0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小時的時間點採集血樣。對於B組中的猴，在給藥前，以及給藥後的0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小時的時間點採集血樣。將血樣放置於冰上直至離心分離獲得血漿樣品。在-80 ℃血漿樣品儲存直至分析。使用 LC-MS/MS方法測定血漿樣品中的化合物濃度。結果如下表12：
表 12
| 化合物
| 性別
| 1mg/kg，靜脈注射
| 3mg/kg，口服
|
| CL
(mL/min/kg)
| Vss
(L/kg)
| Cmax
(ng/mL)
| AUC0-24h (ng·h/mL)
| 口服生物
利用度
(F%)
|
| 化合物 I
| ♂
| 5.25
| 0.61
| 2030
| 7938
| 83.5
|
| ♀
| 7.19
| 0.86
| 2680
| 6854
| 98.9
|
從表12可以看出，化合物Ⅰ在猴模型中具有優異的藥代動力學特性（例如較高的C
max和AUC），這使得其更適合在臨床上作為口服治療KRAS G12C突變的癌症的活性成分。
6. 在 NCI-H1373 異種移植模型中的藥效
將NCI-H1373細胞（5.0E+06 細胞）與PBS和Matrigel（Corning）（PBS/Matrigel=1:1（v/v））混合皮下注射到雌性BALB/c裸鼠（6-8周）的右側。每天監測小鼠並當腫瘤變得可見時開始卡尺測量。腫瘤體積通過測量兩個垂直直徑並使用以下公式來計算：(L * W
2) / 2，其中L和W分別指腫瘤直徑的長和寬。當平均腫瘤體積達到150-200 mm
3時，將小鼠隨機分組（n=6/組）並用化合物治療。在治療期間（約 3 周）每週兩次測量小鼠的腫瘤體積和體重。通過TGI% = (1- (Vt-Vt
0)/(Vc-Vc
0))*100%計算腫瘤生長抑制率，其中Vc 和 Vt 分別是研究結束時對照組和治療組的平均腫瘤體積，並且V
c0和 V
t0分別是對照組和治療組在起始時的平均腫瘤體積。結果如下表13和圖8：
表 13
| 組
| 起始時腫瘤體積，mm3
| 結束時腫瘤體積（21天），mm3
| TGI %
|
| 空白對照組
| 193
| 1879
| -
|
| 化合物 I, 10 mg/kg, QD
| 193
| 144
| 103
|
從表13和圖8中可以看出，化合物Ⅰ在體內有極好的藥效。
7. MIA PaCa-2異種移植模型的安全性探索
將MIA PaCa-2細胞（1.0E+07 細胞）與PBS和Matrigel（Corning）（PBS/Matrigel=1:1（v/v））混合皮下注射到雌性BALB/c裸鼠（6-8周）的右側。每天監測小鼠並當腫瘤變得可見時開始卡尺測量。腫瘤體積通過測量兩個垂直直徑並使用以下公式來計算：(L * W
2) / 2，其中L和W分別指腫瘤直徑的長和寬。小鼠分組研究藥效後，剩下的小鼠（n=6）被用來探索安全性。用400mg/kg化合物Ⅰ（口服，每日一次）治療小鼠22天，並且在治療期間每週測量小鼠體重兩次。小鼠體重隨細胞接種後天數的變化如圖9所示。從圖9可知，化合物Ⅰ具有良好的安全性。
通用方法1：X射線粉末衍射（XRPD）
本發明中的XRPD 圖和數據根據如下通用規約收集。
儀器、參數和方法：
使用Bruker D8 Advance衍射儀（儀器ID: LY-01-034，θ-2θ 測角儀，鎳過濾，Lynxeye檢測器）對每個樣品進行XRPD檢測。X-射線管電壓和電流量分別被設定為40 kV和40 mA。使用收集軟件（Diffrac Plus XRD Commander）在波長為1.54 Å從3.0到40度（2θ）或3.0到30度（2θ）（熱台XRPD）的Cu Kα輻射下收集數據，使用增量為0.02
o(2θ)度和0.2秒的掃描速率。與測量相關的典型誤差可能由多種因素導致。因此，峰值被認為具有± 0.2° 2θ的典型相關誤差。
零背景樣品架的型號為24.6 mm 直徑×1.0 mm厚度，由MTI公司製造。熱台樣品架的製造商是上海威圖儀器並且熱台樣品架的樣板材料是銅。除非另有說明外，否則樣品在測試前未經研磨且樣品的重量＞2 mg。
峰的選擇方法：
將收集的XRPD圖導入MDI Jade。將測量的XRPD圖與內部參考的樣品圖對齊，以確定樣品的絕對峰位置。校準物質是剛玉（Al
2O
3）。根據剛玉晶胞參數計算剛玉的絕對峰位置。將樣品的所有峰提取到一個有準確峰位置以及相對峰強度的表格中。峰位置的典型誤差為±0.2°2θ，適用於該數據。與此測量相關的小錯誤可能由多種因素導致，包括：
（a）樣品製備（例如樣品高度）；
（b）儀器；
（c）校準；
（d）操作者（包括確定峰位置時出現的那些錯誤），以及
（e）材料的性質（例如擇優取向和透明度的誤差）。
因此，峰值被認為具有±0.2° 2θ的典型相關誤差。無論兩個相鄰特徵峰之間的2θ差值小於或大於0.2° 2θ，兩個特徵峰中的一個或兩個應當被任意地選擇。優選地，當較高的強度峰具有肩峰時，無論較高強度峰與肩峰之間的2θ差值小於或大於0.2° 2θ，優選地選擇較高強度峰作為特徵峰，並且未選擇強度較低的肩峰作為特徵峰。
在本發明的XRPD圖中，“2T”是指2theta或2θ。
通用方法2: 差示掃描量熱法（DSC）
DSC分析使用METTLER TOLEDO DSC 3 (儀器 ID: LY-01-167)進行。樣品盤是上面有孔的鋁。樣品重量為0.5 mg~5 mg。樣品在50 mL/min的氮氣流下以10 k/min的升溫速率從起始溫度0 ℃或者25 ℃到終止溫度260 ℃或者350 ℃進行分析。控制和分析軟件是STARe軟件。
通用方法3. 熱重分析（TGA）
表14. TGA的參數
| 儀器
| 型號
| METTLER TOLEDO TGA/DSC 3+
|
| 儀器 ID
| LY-01-166
|
| 控制軟件
| STARe軟件
|
| 分析軟件
| STARe軟件
|
| 樣品盤
| 70 μL陶瓷坩堝
|
| 參數
| 樣品重量
| 1 mg-10 mg
|
| 保護氣體
| N2
|
| 保護氣體的流速
| 50 mL/min
|
| 檢測方法
| 第一部分（高分辨）
起始溫度 20 ℃ or 25℃
終止溫度 120℃ or 150℃
加熱速率 10.0 k/min
第二部分
起始溫度120℃ or 150℃
終止溫度350℃ or 400℃
加熱速率 10.0 k/min
|
通用方法4：動態蒸汽吸附 (DVS)
使用如下儀器和參數進行DVS測試：
表15. DVS的參數
| 動態水分吸收儀（DVS）
|
| 儀器
| 型號
| TA Instruments Q5000 TGA
|
| 儀器ID
| LY-01-004
|
| 控制軟件
| Thermal Advantage
|
| 分析軟件
| Universal Analysis
|
| 樣品盤
| 鉑金盤
|
| 參數
| 樣品質量
| 1 mg~10 mg
|
| 保護氣體
| N
2 |
| 保護氣體的流速
| 10 mL/min
|
| 檢測方法
| 平衡在25°C;
相對濕度0%;
等溫90分鐘;
如果15.00分鐘內重量變化（%）＜0.01，
則進入下一步；
每90分鐘步進相對濕度10%至80%；
如果15.00分鐘內重量變化（%）＜0.01，
則進入下一步；
每90分鐘步進相對濕度10%至0%；
|
| 標準
| 無或幾乎無引濕性
| 重量增加＜0.2%
|
| 略有引濕性
| 重量增加≥0.2%，但＜2.0%
|
| 有引濕性
| 重量增加≥2%，但＜15%
|
| 極具引濕性
| 重量增加≥15%
|
| 潮解
| 水溶液
|
通用方法5：高效液相色譜法（HPLC）
HPLC系統型號：Ultimate 3000 (LY-01-078)；
色譜柱型號：Waters Xbridge C
18，5 μm，250*4.6 mm；
檢測波長：230 nm；
柱溫：30 ℃；
進樣量：5.00µL/10.00µL；
流動相A：10 mM 磷酸二氫銨溶液（用氨水調節pH為6.0）；
流動相B：ACN；
流速：1.0 mL/min；
流動時間：50分鐘；
洗脫梯度如表16所示：
表16. HPLC的洗脫梯度
| 時間（分）
| 流動相A（%）
| 流動相B（%）
|
| 0
| 60
| 40
|
| 20
| 50
| 50
|
| 35
| 15
| 85
|
| 45
| 15
| 85
|
| 45.1
| 60
| 40
|
| 50
| 60
| 40
|
實施例2. 製備化合物Ⅰ的晶型C
將化合物Ⅰ（86 mg）的晶型B在超聲條件下溶解於THF（0.5 ml），並滴加水（3 ml）。將混合物攪拌20小時然後離心得到固體。將所述固體在40 ℃真空乾燥過夜得到產品。
產品的
1H-NMR譜圖、DSC熱譜圖及TGA熱譜圖分別如圖64、圖66及圖67所示。產品的XRPD（圖65）表明產品的固體形式是晶體形式（本發明提及的化合物Ⅰ的晶型C）並且圖65中的主峰、晶面間距及其相對強度如下表17所示。
表17. 圖65中主要的XRPD峰、晶面間距和相對強度
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
|
| 6.40
| 13.79
| 54.40
| 22.15
| 4.01
| 33.5
|
| 8.92
| 9.90
| 78.90
| 23.95
| 3.71
| 31
|
| 10.48
| 8.43
| 100.00
| 24.19
| 3.68
| 28.8
|
| 10.86
| 8.14
| 65.3
| 26.27
| 3.39
| 35.0
|
| 14.97
| 5.92
| 87.5
| 20.81
| 4.27
| 19.9
|
| 16.13
| 5.49
| 75
| 21.35
| 4.16
| 20.3
|
| 15.68
| 5.65
| 54.5
| 23.47
| 3.79
| 18.8
|
| 16.92
| 5.23
| 40.6
| 24.87
| 3.58
| 21.5
|
| 17.99
| 4.93
| 67.9
| 26.89
| 3.31
| 26.7
|
| 19.05
| 4.66
| 67.6
| 31.29
| 2.86
| 33.6
|
| 19.99
| 4.44
| 23.7
|
|
|
|
實施例3. 製備化合物Ⅰ的晶型D
將化合物Ⅰ的晶型B（100 mg）溶解於DCM（2.0 ml）和異丙醇（5.0 ml）中，然後在敞開體系下蒸發得到產品。
產品的
1H-NMR譜圖、DSC熱譜圖及TGA熱譜圖分別如圖68、圖70及圖71所示。產品的XRPD（圖69）表明產品的固體形式是晶體形式（本發明提及的化合物Ⅰ的晶型D）並且圖69中的主峰、晶面間距及其相對強度如下表18所示。
表18. 圖69中主要的XRPD峰、晶面間距和相對強度
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
|
| 6.34
| 13.93
| 100
| 16.16
| 5.48
| 4.8
|
| 9.54
| 9.26
| 47.2
| 17.16
| 5.16
| 7.3
|
| 10.27
| 8.61
| 12.7
| 18.35
| 4.83
| 3.7
|
| 10.46
| 8.45
| 22.6
| 18.66
| 4.75
| 4.8
|
| 6.74
| 13.10
| 3.9
| 19.04
| 4.66
| 2.8
|
| 8.28
| 10.67
| 4.3
| 20.29
| 4.37
| 5.5
|
| 15.04
| 5.89
| 6.9
| 22.15
| 4.01
| 4.1
|
| 18.03
| 4.92
| 12.2
| 23.01
| 3.86
| 7.5
|
| 9.92
| 8.91
| 4.9
| 24.13
| 3.69
| 4.9
|
| 12.67
| 6.98
| 4.5
| 26.64
| 3.34
| 14.2
|
| 13.43
| 6.59
| 4.8
|
|
|
|
實施例4. 製備化合物Ⅰ的晶型E
將化合物Ⅰ的晶型B（97 mg）在超聲條件下溶解於乙醇（2.0 ml）中，並且滴加水（6 ml）。將混合物攪拌20小時然後離心得到固體。將所述固體在40 ℃下真空乾燥過夜得到產品。
產品的XRPD（圖72）表明產品的固體形式是晶體形式（本發明提及的化合物Ⅰ的晶型E）並且圖72中的主峰、晶面間距及其相對強度如下表19所示。DSC熱譜圖及TGA熱譜圖分別如圖73及圖74所示。
表19. 圖72中主要的XRPD峰、晶面間距和相對強度
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
|
| 6.50
| 13.59
| 40.1
| 17.59
| 5.04
| 12.2
|
| 11.03
| 8.02
| 43.7
| 18.01
| 4.92
| 15.2
|
| 15.64
| 5.66
| 100
| 19.03
| 4.66
| 14.0
|
| 8.94
| 9.88
| 23.9
| 19.90
| 4.46
| 12.3
|
| 9.18
| 9.62
| 34.5
| 23.47
| 3.79
| 22.3
|
| 18.41
| 4.82
| 32.7
| 23.83
| 3.73
| 17.9
|
| 9.94
| 8.89
| 7.9
| 24.63
| 3.61
| 25.6
|
| 12.41
| 7.13
| 6.1
| 25.29
| 3.52
| 18.7
|
| 14.01
| 6.32
| 17.7
| 28.33
| 3.15
| 10.2
|
| 16.08
| 5.51
| 26.9
|
|
|
|
實施例5. 製備化合物Ⅰ的晶型F
將化合物Ⅰ的晶型B（20 mg）分散於乙腈（0.4 ml）和水（0.8 ml）中。將混合物加熱得到澄清溶液（如果化合物Ⅰ的晶型B並未完全溶解，混合物需要過濾），冷卻至室溫得到產品。
產品的XRPD（圖75）表明產品的固體形式是晶體形式（本發明提及的化合物Ⅰ的晶型F）並且圖75中的主峰、晶面間距及其相對強度如下表20所示。
表20. 圖75中主要的XRPD峰、晶面間距和相對強度
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
|
| 9.96
| 8.87
| 51.2
| 16.69
| 5.31
| 22.9
|
| 10.61
| 8.34
| 76
| 17.69
| 5.01
| 27.6
|
| 12.25
| 7.22
| 100
| 18.81
| 4.71
| 30.4
|
| 6.22
| 14.20
| 14.3
| 19.05
| 4.66
| 19.2
|
| 6.48
| 13.64
| 16.9
| 20.91
| 4.25
| 30.7
|
| 8.90
| 9.92
| 20.4
| 21.59
| 4.11
| 21.2
|
| 12.7
| 6.96
| 35.5
| 23.73
| 3.75
| 29.6
|
| 14.97
| 5.91
| 50.1
| 24.17
| 3.68
| 18.5
|
| 20.33
| 4.37
| 37.6
| 25.39
| 3.51
| 17.7
|
| 13.72
| 6.45
| 21.7
| 26.05
| 3.42
| 17.4
|
實施例6. 製備化合物Ⅰ的晶型G
將化合物Ⅰ的晶型B（150 mg）溶解於乙腈（0.4 ml）中，並滴加水（6 ml）。將混合物攪拌20小時然後離心得到固體。將所述固體在室溫下真空乾燥過夜得到產品。
產品的
1H-NMR譜圖、DSC熱譜圖及TGA熱譜圖分別如圖76、圖78及圖79所示。產品的XRPD（圖77）表明產品的固體形式是晶體形式（本發明提及的化合物Ⅰ的晶型G）並且圖77中的主峰、晶面間距及其相對強度如下表21所示。
表21. 圖77中主要的XRPD峰、晶面間距和相對強度
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
|
| 5.90
| 14.96
| 100
| 16.97
| 5.22
| 15.7
|
| 8.82
| 10.02
| 24.9
| 18.20
| 4.87
| 13.6
|
| 11.76
| 7.52
| 43.2
| 18.85
| 4.70
| 12.0
|
| 13.45
| 6.58
| 18.2
| 24.51
| 3.63
| 17.7
|
| 14.20
| 6.23
| 22.2
| 25.24
| 3.53
| 18.1
|
| 17.65
| 5.02
| 19.6
| 27.07
| 3.29
| 19.9
|
| 20.53
| 4.32
| 25.3
| 23.49
| 3.78
| 6.8
|
| 22.03
| 4.03
| 23.0
| 23.99
| 3.71
| 7.5
|
| 22.99
| 3.87
| 25.1
| 26.11
| 3.41
| 11.2
|
| 12.60
| 7.02
| 11.5
| 26.59
| 3.35
| 14.8
|
| 15.38
| 5.75
| 9.3
|
|
|
|
實施例7. 製備化合物Ⅰ的晶型H
通過將實施例6得到的化合物Ⅰ的晶型G在130℃下脫溶劑得到化合物Ⅰ的晶型H。
化合物Ⅰ的晶型H的XRPD如圖80所示並且圖80中的主峰、晶面間距及其相對強度如下表21所示。
表22. 圖80中主要的XRPD峰、晶面間距和相對強度
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
|
| 6.04
| 14.62
| 100
| 17.77
| 4.99
| 29.7
|
| 8.62
| 10.25
| 37.6
| 19.63
| 4.52
| 25.8
|
| 12.26
| 7.21
| 43.1
| 22.41
| 3.96
| 38.2
|
| 12.65
| 6.99
| 18.4
| 25.65
| 3.47
| 30.9
|
| 12.96
| 6.82
| 27.8
| 14.65
| 6.04
| 9.9
|
| 13.75
| 6.44
| 20.9
| 20.61
| 4.31
| 18
|
| 14.09
| 6.28
| 23.8
| 21.36
| 4.16
| 18.10
|
| 17.52
| 5.06
| 48.0
| 24.93
| 3.57
| 18.5
|
實施例8. 製備化合物Ⅰ的晶型J
將化合物Ⅰ的晶型B（76 mg）分散於MTBE（2.4 ml）和正丁醇（0.2 ml）中。將混合物攪拌5天后加入MTBE（2.4 ml），繼續攪拌2天，然後離心得到固體。將所述固體在40 ℃真空乾燥過夜得到產品。
產品的
1H-NMR譜圖、DSC熱譜圖及TGA熱譜圖分別如圖81、圖83及圖84所示。產品的XRPD（圖82）表明產品的固體形式是晶體形式（本發明提及的化合物Ⅰ的晶型J）並且圖82中的主峰、晶面間距及其相對強度如下表23所示。
表23. 圖82中主要的XRPD峰、晶面間距和相對強度
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
|
| 9.80
| 9.01
| 100
| 15.89
| 5.57
| 8.8
|
| 10.50
| 8.42
| 89.5
| 18.89
| 4.69
| 8.2
|
| 17.43
| 5.08
| 43.1
| 20.79
| 4.27
| 13.4
|
| 6.16
| 14.33
| 17.2
| 21.01
| 4.23
| 9.4
|
| 13.53
| 6.54
| 22.9
| 21.77
| 4.08
| 12.4
|
| 14.85
| 5.96
| 19.4
| 23.85
| 3.73
| 8.1
|
| 8.30
| 10.64
| 8.8
| 24.09
| 3.69
| 6.1
|
| 18.57
| 4.77
| 20
| 27.25
| 3.27
| 10.8
|
| 23.37
| 3.80
| 22.7
| 27.71
| 3.22
| 7.5
|
實施例9. 製備化合物Ⅰ的晶型K
在攪拌條件下，將異丙醚（7.0 ml）緩慢加入到溶解於甲醇（0.6 ml）中的化合物Ⅰ的晶型B（98 mg）的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜以析出固體。通過過濾然後在40℃真空乾燥過夜得到所述固體。
產品的XRPD（圖85）表明產品的固體形式是晶體形式（本發明提及的化合物Ⅰ的晶型K）並且圖85中的主峰、晶面間距及其相對強度如下表24所示。DSC熱譜圖及TGA熱譜圖分別如圖86及圖87所示。
表24. 圖85中主要的XRPD峰、晶面間距和相對強度
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
|
| 7.70
| 11.48
| 65.5
| 10.92
| 8.10
| 17.7
|
| 10.46
| 8.45
| 100
| 13.30
| 6.65
| 24.4
|
| 14.80
| 5.98
| 45.2
| 13.60
| 6.50
| 17.6
|
| 18.15
| 4.88
| 59.7
| 13.92
| 6.36
| 17.3
|
| 21.57
| 4.12
| 47.2
| 17.43
| 5.09
| 19.5
|
| 11.62
| 7.61
| 26.2
| 18.39
| 4.82
| 17
|
| 15.45
| 5.73
| 22.8
| 19.49
| 4.55
| 20.5
|
| 16.17
| 5.48
| 28.5
| 20.57
| 4.32
| 17.3
|
| 17.67
| 5.02
| 30.1
| 23.09
| 3.85
| 16
|
| 8.88
| 9.95
| 13.1
| 24.19
| 3.68
| 18.2
|
| 9.18
| 9.62
| 18.7
| 24.39
| 3.65
| 21.4
|
實施例10. 製備化合物Ⅰ的晶型L
將含有溶解於乙酸乙酯中的化合物Ⅰ的晶型B（30 mg）的離心管放置於MTBE的氣氛中，保持靜置12天以析出產品。
產品的XRPD（圖88）表明產品的固體形式是晶體形式（本發明提及的化合物Ⅰ的晶型L）並且圖88中的主峰、晶面間距及其相對強度如下表25所示。
表25. 圖88中主要的XRPD峰、晶面間距和相對強度
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
|
| 7.64
| 11.56
| 100
| 15.50
| 5.71
| 11.6
|
| 10.54
| 8.39
| 95.5
| 17.83
| 4.97
| 11
|
| 6.15
| 14.36
| 9.7
| 20.97
| 4.23
| 5.6
|
| 8.36
| 10.56
| 25.1
| 21.77
| 4.08
| 18.8
|
| 8.80
| 10.04
| 17.9
| 23.01
| 3.86
| 12.2
|
| 18.24
| 4.86
| 31
| 23.27
| 3.82
| 11.1
|
| 13.43
| 6.59
| 12.6
| 26.59
| 3.35
| 22.5
|
| 14.08
| 6.28
| 13.4
| 28.69
| 3.11
| 14.5
|
| 14.69
| 6.03
| 10.8
|
|
|
|
實施例11. 製備化合物Ⅰ的晶型M
通過將實施例8得到的化合物Ⅰ的晶型J在160℃下脫溶劑得到化合物Ⅰ的晶型M。
化合物Ⅰ的晶型M的XRPD如圖89所示並且圖89中的主峰、晶面間距及其相對強度如下表26所示。
表26. 圖89中主要的XRPD峰、晶面間距和相對強度
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
|
| 10.42
| 8.48
| 73.8
| 16.56
| 5.35
| 28.8
|
| 12.12
| 7.29
| 100
| 16.76
| 5.28
| 26.4
|
| 14.86
| 5.96
| 50.5
| 18.79
| 4.72
| 12
|
| 6.34
| 13.93
| 25
| 20.21
| 4.39
| 41.8
|
| 8.76
| 10.08
| 38.3
| 20.77
| 4.27
| 31.3
|
| 12.55
| 7.05
| 37
| 21.49
| 4.13
| 25.6
|
| 13.76
| 6.43
| 15
| 22.43
| 3.96
| 15.1
|
| 14.15
| 6.26
| 20.5
| 25.23
| 3.53
| 20.2
|
| 15.94
| 5.55
| 11.5
|
|
|
|
實施例12. 製備化合物Ⅰ的晶型N
將化合物Ⅰ的晶型B（20 mg）溶解於MTBE（0.6 ml）和乙酸乙酯（0.1 ml）中。將混合物在室溫攪拌9小時，然後離心得到固體。將所述固體在40℃真空乾燥過夜得到產品。
產品的XRPD（圖90）表明產品的固體形式是晶體形式（本發明提及的化合物Ⅰ的晶型N）並且圖90中的主峰、晶面間距及其相對強度如下表27所示。
表27. 圖90中主要的XRPD峰、晶面間距和相對強度
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
|
| 6.06
| 14.56
| 62.7
| 19.48
| 4.55
| 30.1
|
| 10.46
| 8.45
| 65.4
| 20.27
| 4.38
| 19.9
|
| 15.10
| 5.86
| 99.1
| 20.53
| 4.32
| 37.9
|
| 9.06
| 9.75
| 33.6
| 24.35
| 3.65
| 50.7
|
| 10.94
| 8.08
| 34.9
| 26.07
| 3.42
| 37.2
|
| 17.21
| 5.15
| 19.8
| 22.00
| 4.04
| 27.6
|
| 18.17
| 4.88
| 92
| 22.90
| 3.88
| 21.3
|
| 16.06
| 5.51
| 33.8
| 23.73
| 3.75
| 27.5
|
| 16.30
| 5.43
| 44.7
| 25.19
| 3.53
| 24.4
|
| 19.24
| 4.61
| 100
| 26.49
| 3.36
| 29.3
|
實施例13. 製備化合物Ⅰ的晶型P
通過將實施例3得到的化合物Ⅰ的晶型D在170℃下脫溶劑得到化合物Ⅰ的晶型P。
化合物Ⅰ的晶型P的XRPD如圖91所示並且圖91中的主峰、晶面間距及其相對強度如下表28所示。
表28. 圖91中主要的XRPD峰、晶面間距和相對強度
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
|
| 6.17
| 14.32
| 100.0
| 15.48
| 5.72
| 16.2
|
| 17.55
| 5.05
| 86.6
| 15.76
| 5.62
| 12.8
|
| 8.68
| 10.17
| 19.1
| 18.61
| 4.76
| 11.2
|
| 11.97
| 7.39
| 62.7
| 20.02
| 4.43
| 24.6
|
| 14.71
| 6.02
| 44.4
| 20.57
| 4.31
| 25.6
|
| 10.14
| 8.71
| 30.6
| 21.33
| 4.16
| 18.9
|
| 10.36
| 8.53
| 32.2
| 22.31
| 3.98
| 14.8
|
| 12.41
| 7.13
| 27.8
| 25.07
| 3.55
| 16.3
|
| 16.47
| 5.38
| 22.3
| 25.73
| 3.46
| 16.9
|
| 13.60
| 6.50
| 10.2
| 26.33
| 3.38
| 15.9
|
| 14.01
| 6.32
| 9.5
|
|
|
|
實施例14. 製備化合物Ⅰ的晶型Q
將化合物Ⅰ的晶型B（20 mg）分散於正庚烷（0.8 ml）和乙酸乙酯（0.05 ml）中。將混合物在室溫下攪拌9天然，然後離心得到固體。將所述固體在40℃真空乾燥過夜得到產品。
產品的XRPD（圖92）表明產品的固體形式是晶體形式（本發明提及的化合物Ⅰ的晶型Q）並且圖92中的主峰、晶面間距及其相對強度如下表29所示。
表29. 圖92中主要的XRPD峰、晶面間距和相對強度
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
|
| 7.66
| 11.53
| 38.1
| 17.31
| 5.12
| 26.7
|
| 13.36
| 6.62
| 40.1
| 19.09
| 4.65
| 19.2
|
| 17.99
| 4.93
| 100
| 19.34
| 4.59
| 13.4
|
| 10.80
| 8.18
| 40
| 20.57
| 4.32
| 22.3
|
| 15.36
| 5.76
| 56.3
| 21.51
| 4.13
| 16.3
|
| 15.66
| 5.65
| 41.1
| 23.23
| 3.83
| 15
|
| 10.04
| 8.80
| 18.9
| 22.29
| 3.66
| 32.6
|
| 11.75
| 7.53
| 19.3
| 24.49
| 3.63
| 26.5
|
| 16.61
| 5.33
| 26.5
| 26.05
| 3.42
| 15.8
|
| 8.95
| 9.88
| 20.4
|
|
|
|
實施例15. 製備化合物Ⅰ的晶型R
將化合物Ⅰ的晶型B（20 mg）溶解於MTBE（0.6 ml）和正丁醇（0.05 ml）中。將混合物在室溫下攪拌9小時，然後離心得到固體。將所述固體在40℃真空乾燥過夜得到產品。
產品的XRPD（圖93）表明產品的固體形式是晶體形式（本發明提及的化合物Ⅰ的晶型R）並且圖93中的主峰、晶面間距及其相對強度如下表30所示。
表30. 圖93中主要的XRPD峰、晶面間距和相對強度
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
|
| 6.22
| 14.19
| 53.1
| 9.00
| 9.82
| 19.7
|
| 6.42
| 13.75
| 53.8
| 15.71
| 5.64
| 23.4
|
| 10.52
| 8.4
| 100
| 18.89
| 4.69
| 20.5
|
| 15.09
| 5.87
| 89.1
| 19.15
| 4.63
| 24.6
|
| 15.29
| 5.79
| 49.4
| 19.49
| 4.55
| 27.5
|
| 18.10
| 4.90
| 68.3
| 20.69
| 4.29
| 32.2
|
| 18.25
| 4.86
| 51.5
| 22.23
| 4.00
| 24.6
|
| 10.92
| 8.09
| 37.3
| 23.99
| 3.71
| 38.8
|
| 16.18
| 5.47
| 53.8
| 26.37
| 3.38
| 36.5
|
| 16.41
| 5.40
| 22.5
| 26.63
| 3.34
| 43.5
|
實施例16. 製備化合物Ⅰ的晶型S
通過將實施例1得到的化合物Ⅰ的晶型B在180℃下脫溶劑或將實施例2得到的化合物Ⅰ的晶型C在200℃下脫溶劑得到化合物Ⅰ的晶型S。
化合物Ⅰ的晶型S的XRPD如圖94所示並且圖94中的主峰、晶面間距及其相對強度如下表31所示。
表31. 圖94中主要的XRPD峰、晶面間距和相對強度
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
|
| 9.60
| 9.20
| 100
| 16.31
| 5.43
| 32.1
|
| 10.76
| 8.21
| 42.2
| 16.54
| 5.35
| 16.5
|
| 11.46
| 7.71
| 53.8
| 17.24
| 5.14
| 13.1
|
| 6.90
| 12.79
| 12.9
| 20.13
| 4.41
| 15.7
|
| 18.36
| 4.83
| 59.5
| 23.85
| 3.73
| 39.2
|
| 19.05
| 4.66
| 50.9
| 24.89
| 3.57
| 14.8
|
| 12.68
| 6.97
| 18.4
| 25.43
| 3.50
| 24.3
|
| 14.67
| 6.04
| 26.5
|
|
|
|
實施例17. 製備化合物Ⅰ的晶型T
將含有溶解於乙酸乙酯中的化合物Ⅰ的晶型B（95 mg）的離心管放置於MTBE的氣氛中，保持靜置一段時間以析出產品。
產品的
1H-NMR譜圖、DSC熱譜圖及TGA熱譜圖分別如圖95、圖97及圖98所示。產品的XRPD（圖96）表明產品的固體形式是晶體形式（本發明提及的化合物Ⅰ的晶型T）並且圖96中的主峰、晶面間距及其相對強度如下表32所示。
表32. 圖96中主要的XRPD峰、晶面間距和相對強度
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
|
| 9.64
| 9.16
| 100
| 17.97
| 4.93
| 26.4
|
| 14.81
| 5.98
| 41.6
| 18.31
| 4.84
| 22.4
|
| 17.23
| 5.14
| 53.3
| 18.64
| 4.76
| 29.7
|
| 10.36
| 8.53
| 55.1
| 19.12
| 4.64
| 21.8
|
| 10.57
| 8.37
| 31.8
| 20.43
| 4.34
| 18.2
|
| 13.47
| 6.57
| 29.6
| 21.63
| 4.11
| 14.6
|
| 6.16
| 14.34
| 12.7
| 23.07
| 3.85
| 31.1
|
| 8.34
| 10.60
| 18.3
| 23.55
| 3.78
| 13.9
|
| 14.38
| 6.15
| 16.5
| 23.79
| 3.74
| 16.3
|
| 15.88
| 5.58
| 15.4
| 24.29
| 3.66
| 36.1
|
實施例18. 化合物Ⅰ的晶型T的製備
將化合物Ⅰ的晶型B溶解於DCM和甲基環己烷的溶劑體系中。將混合物在敞開體系下蒸發以得到化合物Ⅰ的晶型T。
本實施例中的化合物Ⅰ的晶型T的XRPD與圖96大體上相同。
實施例19. 化合物Ⅰ的晶型B、化合物Ⅰ的晶型C、化合物Ⅰ的晶型E、化合物I的晶型F、化合物Ⅰ的晶型J、化合物Ⅰ的晶型N、和化合物Ⅰ的晶型Q的其他製備方法
上述化合物Ⅰ的晶型的製備方法包括但不限於蒸發結晶法、晶漿結晶法、抗溶劑結晶法、冷卻結晶法、氣-固/氣-液分散結晶法、和水汽應激結晶法。上述方法的具體步驟如下所示：
蒸發結晶法：
將化合物Ⅰ的晶型B（20 mg）溶解於溶劑1中，並將所得溶液在特定溫度下自然蒸發以析出固體。所述固體用XRPD分析。
晶漿結晶法：
將化合物Ⅰ的晶型B（20mg）分散於溶劑2中得到懸浮液。將所述懸浮液在特定溫度下攪拌9天，然後離心得到固體。將所述固體在40 ℃真空乾燥過夜，然後用XRPD分析。
抗溶劑結晶法：
抗溶劑結晶法包括兩種方式：正向加入和反向加入；
正向加入：在攪拌條件下，將溶劑4緩慢加入到溶解於溶劑3中的化合物Ⅰ的晶型B（30 mg）的溶液中以析出固體，然後離心得到所述固體；
反向加入：在攪拌條件下，將溶解於溶劑3中的化合物Ⅰ的晶型B（30 mg）的溶液緩慢加入到溶劑4中以析出固體，然後離心得到所述固體；
將通過正向加入的方式和反向加入的方式得到的固體在40 ℃真空乾燥過夜並用XRPD分析。
冷卻結晶法：
將化合物Ⅰ的晶型B（20mg）在起始溫度下溶解於溶劑5中，然後在結束溫度時過濾。將所得濾液自然冷卻至室溫以析出固體，然後離心得到固體。將所述固體在室溫下真空乾燥過夜並用XRPD分析。
氣-固/氣-液分散結晶法：
氣-液分散結晶法：將含有溶解於溶劑6中的化合物I的晶型B（20mg）的溶液的離心管放置於溶劑7的氣氛下，並在一段時間內保持靜置；
氣-固分散結晶法：將含有化合物I的晶型B（20mg）的離心管放置於溶劑8的氣氛下，並在一段時間內保持靜置；
將通過氣-固分散結晶法或氣-液分散結晶法得到的在離心管中的固體用XRPD分析。
水汽應激結晶法:
將含有化合物Ⅰ的晶型B的培養皿放置於具有相應條件（目標濕度和目標溫度的環境）的敞開體系中一段時間。培養皿中的固體用XRPD分析。
化合物Ⅰ的晶型B的製備方法在表33中列出：
表 33
| 蒸發結晶法
|
| 溫度
| 溶劑 1
| 晶體形式
|
| R.T.
| 乙醇（0.8 ml）
| 化合物Ⅰ的晶型B
|
| R.T.
| 乙醇（0.6 ml）
水（0.2 ml）
|
| R.T.
| 乙醇（0.6 ml）
甲苯（0.2 ml）
|
| R.T.
| 乙醇（0.6 ml）
正庚烷（0.3 ml）
|
| R.T.
| 乙醇（0.6ml）
MTBE（0.6ml）
|
| R.T.
| 丙酮（0.6ml）
三氯甲烷（0.6ml）
|
| 晶漿結晶法
|
| 溫度
| 溶劑 2
| 晶體形式
|
| R.T.
| THF（0.1ml）
正庚烷（0.8ml）
| 化合物Ⅰ的晶型B
|
| 抗溶劑結晶法
|
| 順序
| 溶劑 3
| 溶劑4
| 晶體形式
|
| 正向加入
| 乙醇
（0.6ml）
| 正庚烷
（3.2ml）
| 化合物Ⅰ的晶型B
|
| 氣-固/氣-液分散結晶法
|
| 溶劑 8
| 保持靜置時間
| 晶體形式
|
| 乙醇
| 12 天
| 化合物Ⅰ的晶型B
|
| 水
| 12 天
|
| 水汽應激結晶法
|
| 相應條件
| 晶體形式
|
| R.T.-12%RH
| 化合物Ⅰ的晶型B
|
| R.T.-58%RH
|
| R.T.-97%RH
|
| 25℃-60%RH
|
| 40℃-75%RH
|
化合物Ⅰ的晶型C的製備方法在表34中列出：
表 34
| 蒸發結晶法
|
| 溫度
| 溶劑 1
| 晶體形式
|
| R.T.
| 四氫呋喃（0.4ml）
| 化合物Ⅰ的晶型C
|
| R.T.
| 1,4-二氧六環（0.4ml）
|
| R.T.
| 三氯甲烷（0.6ml）
|
| R.T.
| 乙酸乙酯（0.4ml）
乙醇（0.4ml）
|
| R.T.
| THF（0.4ml）
水（0.2ml）
|
| R.T.
| THF（0.4ml）
正庚烷（0.4ml）
|
| R.T.
| 1,4-二氧六環（0.6ml）
水（0.4ml）
|
| R.T.
| DCM（0.6ml）
MTBE（0.6ml）
|
| R.T.
| DCM（0.6ml）
甲基環己烷（0.4ml）
|
| R.T.
| DCM（0.4ml）
異丙醇（0.6ml）
|
| 晶漿結晶法
|
| 溫度
| 溶劑 2
| 晶體形式
|
| R.T.
| 異丙醇（0.7ml）
| 化合物Ⅰ的晶型C
|
| R.T.
| 正丁醇（0.7ml）
|
| R.T.
| 1,4-二氧六環（0.05ml）
水（0.8ml）
|
| R.T.
| THF（0.05ml）
水（0.8ml）
|
| R.T.
| 丙酮（0.05ml）
正庚烷（0.8ml）
|
| 抗溶劑結晶法
|
| 順序
| 溶劑 3
| 溶劑 4
| 晶體形式
|
| 正向加入
| THF（0.4ml）
| 水
（1.4ml）
| 化合物Ⅰ的晶型C
|
| 正向加入
| THF（0.2ml）
| 正庚烷（0.6ml）
|
| 正向加入
| 1,4-二氧六環
（0.2ml）
| 正庚烷（0.8ml）
|
| 正向加入
| THF（0.2ml）
| 異丙醚
（0.8ml）
|
| 冷卻結晶法
|
| 起始溫度-
終止溫度
| 溶劑 5
| 晶體形式
|
| 60℃-R.T.
| THF（0.4ml）
水（1.4ml）
| 化合物Ⅰ的晶型C
|
| 氣-液分散結晶法
|
| 溶劑 6
| 溶劑 7
| 保持靜置的時間
| 晶體形式
|
| THF
| 異丙醚
| 12天
| 化合物Ⅰ的晶型C
|
| 1,4-二氧六環
| 正庚烷
| 12天
|
化合物Ⅰ的晶型E的製備方法在表35中列出：
表 35
| 晶漿結晶法
|
| 溫度
| 溶劑2
| 晶體形式
|
| R.T.
| 甲苯（0.7ml）
| 化合物Ⅰ的晶型E
|
| R.T.
| 甲醇（0.05ml）
水（0.8ml）
|
| R.T.
| 乙腈（0.05ml）
水（0.8ml）
|
| R.T.
| 異丙醇（0.05ml）
水（0.6ml）
|
| 抗溶劑結晶法
|
| 順序
| 溶劑 3
| 溶劑 4
| 晶體形式
|
| 正向加入
| 甲醇
（0.4ml）
| 水
(0.4ml)
| 化合物Ⅰ的晶型E
|
| 正向加入
| 乙醇
（0.8ml）
| 水
(1.2ml)
|
| 反向加入
| 丙酮
（0.2ml）
| 水
(0.6ml)
|
| 冷卻結晶法
|
| 起始溫度-
終止溫度
| 溶劑 5
| 晶體形式
|
| 60℃-R.T.
| 乙醇（0.6ml）
水（1.0ml）
| 化合物Ⅰ的晶型E
|
化合物Ⅰ的晶型F的製備方法在表36中列出：
表36
| 抗溶劑結晶法
|
| 順序
| 溶劑3
| 溶劑4
| 晶體形式
|
| 正向加入
| 乙腈
（0.4ml）
| 水
（1.2ml）
| 化合物Ⅰ的晶型F
|
| 冷卻結晶法
|
| 起始溫度-
終止溫度
| 溶劑 5
| 晶體形式
|
| 60℃-R.T.
| 乙腈（0.4ml）
水（0.8ml）
| 化合物Ⅰ的晶型F
|
化合物Ⅰ的晶型J的製備方法在表37中列出：表 37
| 抗溶劑結晶法
|
| 順序
| 溶劑3
| 溶劑 4
| 晶體形式
|
| 正向加入
| 二氯甲烷
（0.4ml）
| 正庚烷
（0.6ml）
| 化合物Ⅰ的晶型J
|
| 正向加入
| 乙腈
（0.2ml）
| 乙烯丙烯醚（1.0ml）
|
| 冷卻結晶
|
| 起始溫度-
終止溫度
| 溶劑 5
| 晶體形式
|
| 60℃-R.T.
| 甲苯（0.4ml）
| 化合物Ⅰ的晶型J
|
| 60℃-R.T.
| 乙酸乙酯（0.6ml）
正庚烷（0.6ml）
|
化合物Ⅰ的晶型N的製備方法在表38中列出：
表38
| 晶漿結晶法
|
| 溫度
| 溶劑 2
| 晶體形式
|
| R.T.
| 乙酸乙酯（0.1ml）
MTBE（0.6ml）
| 化合物Ⅰ的晶型N
|
化合物Ⅰ的晶型Q的製備方法在表39中列出：
表39
| 晶漿結晶法
|
| 溫度
| 溶劑 2
| 晶體形式
|
| R.T.
| 正庚烷（0.8ml）
| 化合物Ⅰ的晶型Q
|
實施例20. 製備化合物Ⅰ與富馬酸的晶型I
式（Ⅱ-1）
將適量的富馬酸分散於甲醇（5 ml）中得到懸浮液。將懸浮液在室溫下攪拌約2小時，並離心得到上層液體。取出1 ml上層液體，在室溫下攪拌，然後加入化合物Ⅰ（460 mg）（每次加入20 mg化合物Ⅰ；當前20 mg化合物Ⅰ溶解後再加入後20 mg化合物Ⅰ）得到接近澄清的溶液，然後立即產生沉澱。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後真空過濾得到固體。將所得固體在室溫下真空乾燥過夜得到產品（式Ⅱ-1的化合物Ⅰ-富馬酸）。
產品的
1H-NMR譜圖（圖10）表明化合物Ⅰ和富馬酸的莫耳比是1:0.5。產品的XRPD（圖11）表明產品的固體形式是晶體形式（本發明提及的式Ⅱ-1的晶型I，或化合物Ⅰ和富馬酸的晶型I）並且圖11中的主峰、晶面間距及其相對強度如下表40所示。產品的DSC熱譜圖及TGA熱譜圖分別如圖12及圖13所示。
表40. 圖11中主要的XRPD峰、晶面間距和相對強度
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
|
| 8.98
| 9.84
| 67.2
| 20.21
| 4.39
| 15.1
|
| 12.79
| 6.92
| 46
| 23.91
| 3.72
| 25.8
|
| 15.58
| 5.68
| 100
| 19.56
| 4.53
| 11.8
|
| 6.34
| 13.93
| 15.3
| 22.39
| 3.97
| 13.1
|
| 11.94
| 7.41
| 18
| 23.75
| 3.74
| 14.5
|
| 14.77
| 5.99
| 38.5
| 24.32
| 3.66
| 7.8
|
| 17.96
| 4.93
| 62.2
| 25.17
| 3.51
| 17.8
|
| 9.98
| 8.85
| 5.8
| 25.37
| 3.51
| 6.4
|
| 14.14
| 6.26
| 8.1
| 27.15
| 3.28
| 6.6
|
| 16.85
| 5.26
| 13.4
|
|
|
|
實施例21. 化合物Ⅰ與丙二酸的乙醇溶劑合物的晶型I
式（Ⅱ-2）
在室溫攪拌下，將溶解於乙醇（3.2 ml）的化合物Ⅰ（約200 mg）的溶液（該溶液通過在70 °C下將化合物Ⅰ溶解於乙醇，然後冷卻得到）加入到溶解於乙醇（0.4 ml）的丙二酸的（36 mg, 1.1 eq.）的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，冷卻至4 ℃並繼續攪拌過夜，產生沉澱，然後真空過濾得到固體。將所述固體在室溫下真空乾燥5小時得到產品（式Ⅱ-2的化合物Ⅰ-丙二酸）。
產品的
1H-NMR譜圖（圖14）表明化合物Ⅰ和丙二酸的莫耳比是1:0.65，並且化合物Ⅰ和乙醇的莫耳比是1:0.8。產品的XRPD（圖15）表明產品的固體形式是晶體形式（本發明提及的式Ⅱ-2的晶型I，或化合物Ⅰ與丙二酸的乙醇溶劑合物的晶型I）並且圖15中的主峰、晶面間距及其相對強度如下表41所示。產品的DSC熱譜圖及TGA熱譜圖分別如圖16及圖17所示。
表41. 圖15中主要的XRPD峰、晶面間距和相對強度
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
|
| 8.36
| 10.57
| 33.9
| 15.46
| 5.73
| 19.6
|
| 11.38
| 7.77
| 100.0
| 16.18
| 5.47
| 22.2
|
| 15.79
| 5.61
| 93.4
| 16.70
| 5.30
| 9.4
|
| 7.12
| 12.41
| 13.2
| 17.03
| 5.20
| 23.6
|
| 10.12
| 8.73
| 28.4
| 18.51
| 4.79
| 59.4
|
| 10.50
| 8.42
| 30.6
| 19.29
| 4.60
| 39.6
|
| 14.72
| 6.01
| 27.4
| 22.81
| 3.90
| 41.3
|
| 13.88
| 6.37
| 16.5
| 23.65
| 3.76
| 28.7
|
實施例22. 製備化合物Ⅰ與丙二酸的晶型Ⅱ
式（Ⅱ-3）
在室溫攪拌下，將溶解於甲醇（0.2 ml）中的丙二酸（36 mg, 1.1 eq.）的溶液加入到溶解於甲醇（0.8 ml）中的化合物Ⅰ（約200 mg）的懸浮液中。將所得混合物在4 °C攪拌過夜，產生沉澱，然後真空過濾得到固體。將所述固體在室溫下真空乾燥過夜得到產品（式Ⅱ-3的化合物Ⅰ-丙二酸）。
產品的
1H-NMR譜圖（圖18）表明化合物Ⅰ和丙二酸的莫耳比是1:0.7。產品的XRPD（圖19）表明產品的固體形式是晶體形式（本發明提及的式Ⅱ-3的晶型Ⅱ，或化合物Ⅰ與丙二酸的晶型Ⅱ）並且圖19中的主峰、晶面間距及其相對強度如下表42所示。產品的DSC熱譜圖及TGA熱譜圖分別如圖20及圖21所示。
表42. 圖19中主要的XRPD峰、晶面間距和相對強度
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
|
| 7.60
| 11.62
| 32.1
| 14.76
| 6.00
| 21.8
|
| 10.48
| 8.43
| 65.1
| 16.13
| 5.49
| 23.6
|
| 11.40
| 7.75
| 100.0
| 18.57
| 4.78
| 38.6
|
| 7.06
| 12.50
| 13.5
| 19.33
| 4.59
| 25.3
|
| 8.34
| 10.59
| 22.0
| 15.53
| 5.70
| 12.5
|
| 10.12
| 8.73
| 26.4
| 17.09
| 5.19
| 10.6
|
| 15.81
| 5.60
| 52.4
| 22.89
| 3.88
| 16.9
|
| 13.80
| 6.41
| 19.7
| 23.65
| 3.76
| 10.6
|
實施例23. 製備化合物Ⅰ與琥珀酸的乙醇溶劑合物的晶型I
式（Ⅱ-4）
在室溫攪拌下，將溶解於乙醇（0.4 ml）的琥珀酸（41 mg, 1.1 eq.）的溶液加入到溶解於乙醇（3.2 ml）的化合物Ⅰ（約200 mg）的溶液（該溶液通過在70 ℃下將化合物Ⅰ溶解於乙醇，然後冷卻得到）中。混合物在室溫攪拌2小時，冷卻至4 ℃然後繼續攪拌過夜，產生沉澱，然後真空過濾得到固體，將所得固體在室溫下真空乾燥5小時得到產品（式Ⅱ-4的化合物Ⅰ-琥珀酸）。
產品的
1H-NMR譜圖（圖22）表明化合物Ⅰ和琥珀酸的莫耳比是1:0.75，化合物Ⅰ和乙醇的莫耳比是1:0.8。產品的XRPD（圖23）表明產品的固體形式是晶體形式（本發明提及的式Ⅱ-4的晶型I，或化合物Ⅰ與琥珀酸的乙醇溶劑合物的晶型I）並且圖23中的主峰、晶面間距及其相對強度如下表43所示。產品的DSC熱譜圖及TGA熱譜圖分別如圖24及圖25所示。
表43. 圖23中主要的XRPD峰、晶面間距和相對強度
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
|
| 7.06
| 12.51
| 20.3
| 16.07
| 5.51
| 27.6
|
| 8.28
| 10.67
| 43.8
| 19.29
| 4.60
| 31.2
|
| 10.63
| 8.78
| 47.6
| 22.61
| 3.93
| 29.3
|
| 11.24
| 7.86
| 100.0
| 12.20
| 7.25
| 9.2
|
| 10.38
| 8.51
| 20.4
| 15.26
| 5.80
| 11.2
|
| 13.76
| 6.43
| 21.0
| 16.81
| 5.27
| 22.5
|
| 15.66
| 5.65
| 72.8
| 20.526
| 4.32
| 11.4
|
| 18.29
| 4.85
| 82.4
| 22.09
| 4.02
| 14.8
|
| 14.14
| 6.26
| 6.2
| 22.45
| 3.79
| 23.1
|
| 14.56
| 6.08
| 15.5
| 26.77
| 3.33
| 20.3
|
實施例24. 製備化合物Ⅰ與琥珀酸的晶型Ⅱ
式（Ⅱ-5）
將從實施例23得到的化合物Ⅰ和琥珀酸的乙醇溶劑合物的晶型I（約30 mg）加熱至145 ℃並維持此溫度5分鐘，冷卻至室溫，並得到產品（式Ⅱ-5的化合物Ⅰ-琥珀酸）。
產品的
1H-NMR譜圖（圖26）表明化合物Ⅰ和琥珀酸的莫耳比是1:0.5。產品的XRPD（圖27）表明產品的固體形式是晶體形式（本發明提及的式Ⅱ-5的晶型Ⅱ，或化合物Ⅰ與琥珀酸的晶型Ⅱ）並且圖27中的主峰、晶面間距及其相對強度如下表44所示。產品的DSC熱譜圖及TGA熱譜圖分別如圖28及圖29所示。
表44. 圖27中主要的XRPD峰、晶面間距和相對強度
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
|
| 9.00
| 9.81
| 72.6
| 22.01
| 4.04
| 32.7
|
| 12.81
| 6.91
| 71.1
| 23.79
| 3.74
| 21.4
|
| 15.64
| 5.66
| 100.0
| 23.99
| 3.71
| 39.7
|
| 6.36
| 18.89
| 23
| 10.02
| 8.82
| 7.2
|
| 14.84
| 5.96
| 40.5
| 14.11
| 6.27
| 8.8
|
| 18.02
| 4.92
| 74.1
| 16.90
| 5.24
| 13.8
|
| 11.962
| 7.39
| 19.3
| 19.53
| 4.54
| 16.8
|
| 20.07
| 4.42
| 43.3
| 22.47
| 3.95
| 17.0
|
實施例25. 製備化合物Ⅰ與琥珀酸的甲醇溶劑合物的晶型Ⅲ
式（Ⅱ-6）
在室溫下攪拌，將溶解於甲醇（0.2 ml）的琥珀酸（41 mg, 1.1 eq.）的溶液加入到分散於甲醇（0.8 ml）的化合物I（約200 mg）的懸浮液中，產生沉澱。將混合物在4 °C攪拌過夜，然後真空過濾得到固體。將所得固體在室溫下真空乾燥過夜得到產品（式Ⅱ-6的化合物Ⅰ-琥珀酸）。
產品的
1H-NMR譜圖（圖30）表明化合物Ⅰ和琥珀酸的莫耳比是1:0.85，並且化合物Ⅰ和甲醇的莫耳比是1:0.3。產品的XRPD（圖31）表明產品的固體形式是晶體形式（本發明提及的式Ⅱ-6的晶型Ⅲ，或化合物Ⅰ與琥珀酸的甲醇溶劑合物的晶型Ⅲ）並且圖31中的主峰、晶面間距及其相對強度如下表45所示。產品的DSC熱譜圖及TGA熱譜圖分別如圖32及圖33所示。
表45. 圖31中主要的XRPD峰、晶面間距和相對強度
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
|
| 8.41
| 10.51
| 27.5
| 19.41
| 4.57
| 24.0
|
| 10.22
| 8.65
| 42.1
| 19.71
| 4.50
| 8.4
|
| 11.37
| 7.78
| 100.0
| 14.35
| 6.17
| 7.6
|
| 15.87
| 5.58
| 56.5
| 14.54
| 6.09
| 7.1
|
| 7.18
| 12.30
| 9.8
| 14.76
| 6.00
| 11.2
|
| 10.48
| 8.43
| 24.7
| 21.89
| 4.06
| 9.9
|
| 13.90
| 6.36
| 26.9
| 22.45
| 3.96
| 17.2
|
| 18.45
| 4.81
| 54.8
| 22.83
| 3.89
| 22.2
|
| 12.36
| 7.16
| 10.4
| 23.65
| 3.76
| 16.3
|
| 15.31
| 5.78
| 16.4
| 25.31
| 3.52
| 14.8
|
| 16.27
| 5.44
| 20.0
| 27.17
| 3.28
| 25.3
|
| 16.89
| 5.25
| 17.2
|
|
|
|
晶型轉化研究
將化合物Ⅰ與琥珀酸的乙醇溶劑合物的晶型I放置於熱臺上並加熱。當加熱至90 ℃，化合物Ⅰ與琥珀酸的乙醇溶劑合物的晶型I並未發生改變；當加熱至145 ℃，XRPD圖（圖34）的結果表明化合物Ⅰ與琥珀酸的乙醇溶劑合物的晶型I轉化為化合物Ⅰ與琥珀酸的晶型Ⅱ。
將化合物Ⅰ與琥珀酸的甲醇溶劑合物的晶型Ⅲ放置於熱臺上並加熱。當加熱至100 ℃，化合物Ⅰ與琥珀酸的甲醇溶劑合物的晶型Ⅲ並未發生改變；當加熱至140 ℃，XRPD圖（圖35）的結果表明化合物Ⅰ與琥珀酸的甲醇溶劑合物的晶型Ⅲ轉化為化合物Ⅰ與琥珀酸的晶型Ⅱ。
實施例26. 製備化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I
式（Ⅱ-7）
在室溫下攪拌，將溶解於乙醇（3.2 ml）中的化合物Ⅰ（約200 mg）的溶液（該溶液通過在70 ℃下將化合物Ⅰ溶解於乙醇中，然後冷卻得到）加入到溶解於乙醇（0.4 ml）中的檸檬酸（66 mg, 1.1 eq.）的溶液中。混合物在室溫下攪拌2小時，冷卻至4 °C然後攪拌過夜，產生沉澱，真空過濾得到固體。將所述固體在室溫下真空乾燥5小時得到產品（式Ⅱ-7的化合物Ⅰ-檸檬酸）。
產品的
1H-NMR譜圖（圖36）表明化合物Ⅰ和檸檬酸的莫耳比是1:0.5。產品的純度為99.7%（採用HPLC（圖37）分析）。產品的XRPD（圖38）表明產品的固體形式是晶體形式（本發明提及的式Ⅱ-7的共晶形式I，化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I或化合物Ⅰ-檸檬酸共晶形式I）並且圖38中的主峰、晶面間距及其相對強度如下表46所示。產品的DSC熱譜圖（圖39）表明化合物Ⅰ和檸檬酸的共晶形式I熔點為228 ℃。產品的TGA熱譜圖（圖40）表明化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I是無水物，並且其在228 ℃已分解。
表46. 圖38中主要的XRPD峰、晶面間距和相對強度
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
|
| 12.89
| 6.86
| 100
| 12.28
| 7.20
| 8.3
|
| 15.36
| 5.76
| 49.4
| 20.23
| 4.39
| 11.5
|
| 17.74
| 5.00
| 27.2
| 21.79
| 4.08
| 7.2
|
| 8.92
| 9.90
| 10.8
| 21.19
| 4.19
| 9.3
|
| 12.02
| 7.35
| 20.2
| 23.61
| 3.77
| 7.3
|
| 14.41
| 6.14
| 12.1
| 24.43
| 3.64
| 16
|
實施例27. 製備化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I
將化合物Ⅰ的無定形態（10 mg）溶解於異丙醇（4.0 ml）中，然後加入溶解於乙醇中的檸檬酸的溶液（30 μL）（約100 mg 檸檬酸溶解於0.6 mL乙醇中）得到澄清溶液。所述澄清溶液在室溫通過一個小孔蒸發得到塊狀晶體。所述塊狀晶體的晶體學數據使用如下表47中的儀器和參數進行分析。
表48所示的塊狀晶體的晶體學數據證實，塊狀晶體的固體形式是化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶晶體形式（本發明提及的式Ⅱ-7的共晶形式I、化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I或化合物Ⅰ-檸檬酸共晶形式I）。塊狀晶體的球棍模型（圖41）和塊狀晶體的橢球模型（圖42）顯示了空間三維結構。
表47. 儀器信息和測試方法參數
| 熱台偏振光顯微鏡（PLM）
|
| 儀器
| 型號
| XP-500E
|
| 儀器 ID
| LY-01-006
|
| 生產廠家
| 上海長方光學儀器有限公司
|
| 透鏡
| 目鏡
| 10倍
|
| 物鏡
| 4倍
|
| 單晶X射線衍射儀（SC-XRD）
|
| 儀器
| 型號
| Rigaku-Oxford GeminiE
|
| 檢測器型號
| Eos CCD
|
| 來源
| 鉬放射增效
|
| 參數
| 溫度
| 122.0(10) K
|
| 波長
| 0.71 Ǻ
|
表48. 晶體學數據
| 相位數據
|
| 分子式
| C
31H
26ClF
4N
7O
2•0.5C
6H
8O
7 |
| 分子量
| 736.10
|
| 晶系
| 單斜
|
| 空間群
| P2
1 |
| 晶胞參數
| a=14.951(8) Å；b=11.204(5) Å；c=20.898(18)Å；
α=γ= 90°；β=105.22(8)
|
| 晶胞比率
| a/b=1.3344；b/c=0.5361；c/a=1.3978
|
| Z
| 2
|
| 晶胞體積
| 3378(4) Å
3 |
| 計算密度
| 1.447 g/cm
3 |
| Flack參數
| -0.2(3)
|
| R-指數R1
| 0.3129
|
| R-指數WR2
| 0.3510
|
| 擬合優度，S
| 1.007
|
| R
sigma | 0.2893
|
| R
int | 0.1377
|
| 構型
| 式（Ⅱ-7）
|
| 化合物Ⅰ:檸檬酸 = 2:1
|
化合物Ⅰ與檸檬酸共晶的晶胞結構圖（圖43）以及表48中的晶體學數據表明，在化合物Ⅰ與檸檬酸共晶的單晶晶胞中有四個化合物Ⅰ分子和兩個檸檬酸分子。化合物Ⅰ和檸檬酸的分子比率為2:1。
美國食品藥物管理局(FDA) 頒佈的《工業用藥物共晶監管分類指南》中記載，共晶包含兩種以上不同分子，其通過非離子鍵或非共價健結合。
化合物Ⅰ和檸檬酸之間的氫鍵結合圖（圖44）表明，晶胞中有8種類型的氫鍵，它們是N058---H00-O008、O008---H07-O07、O03---H03B-N037、N092---H03A-N037、O051---H05-O056、N010---H06-O067、O04---H06D-N069、N050---H06C-N069。
化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶的三維結構圖（圖45（從a方向看）、圖46（從b方向看）、以及圖47（從c方向看））表明，化合物Ⅰ和檸檬酸之間的結合力不是依靠共價鍵或離子鍵，而是依靠氫鍵和范德華力，其中a、b、和c 是晶胞的三個邊長。
本實施例中的產品的XRPD與上述實施例26大體上相同，可以確認實施例26和實施例27中的產品與式（Ⅱ-7）的共晶相同。
其餘晶體學數據如下表49、表50、和表51所示。
表49. 化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I的原子坐標（×10
4）和等價各向同性位移參數（Å
2×10
3）。U(eq) 被定義為正交化U
ij張量軌跡的三分之一。
| 原子
| x
| y
| z
| U(eq)
|
| Cl01
| 8544(10)
| 13154(13)
| 8948(7)
| 66(3)
|
| Cl02
| 3684(10)
| 8273(13)
| 3720(7)
| 73(3)
|
| O03
| 1474(14)
| 7333(15)
| 6114(10)
| 49(4)
|
| O04
| 3570(15)
| 6759(15)
| 8801(12)
| 55(4)
|
| F5
| 266(12)
| 8490.0(2)
| 4419(7)
| 75(5)
|
| F1
| 5459(12)
| 13390.0(2)
| 9764(9)
| 82(5)
|
| O07
| 1807(9)
| 6420(11)
| 8074(7)
| 53(3)
|
| O008
| 674(10)
| 7476(15)
| 6892(7)
| 58(3)
|
| N011
| 12410(16)
| 10140.0(2)
| 8726(12)
| 60(4)
|
| N012
| 5850(15)
| 4520.0(2)
| 4077(12)
| 57(4)
|
| C015
| 6725(11)
| 11777(19)
| 8744(11)
| 61(3)
|
| C059
| 6499(13)
| 12210.0(2)
| 9306(9)
| 62(4)
|
| C045
| 5735(14)
| 12950.0(2)
| 9240(9)
| 69(4)
|
| C065
| 5196(11)
| 13260(19)
| 8613(10)
| 70(4)
|
| C101
| 5422(11)
| 12830.0(2)
| 8052(8)
| 69(4)
|
| C070
| 6187(12)
| 12088(19)
| 8117(9)
| 64(4)
|
| F6
| -532(12)
| 9000(18)
| 3141(8)
| 75(4)
|
| N019
| 7525(15)
| 5440.0(2)
| 3887(12)
| 59(4)
|
| N020
| 10734(15)
| 9190.0(2)
| 8891(10)
| 51(3)
|
| C021
| 2497(8)
| 2970(15)
| 4486(7)
| 49(3)
|
| C043
| 1788(9)
| 2517(14)
| 3973(6)
| 46(3)
|
| N058
| 943(8)
| 2212(13)
| 4088(6)
| 48(3)
|
| C078
| 806(8)
| 2358(14)
| 4716(7)
| 51(4)
|
| C090
| 1515(9)
| 2810(15)
| 5229(6)
| 53(4)
|
| C094
| 2360(8)
| 3116(15)
| 5114(6)
| 52(3)
|
| N022
| 3321(7)
| 3287(9)
| 4337(6)
| 51(3)
|
| C048
| 4082(9)
| 2527(9)
| 4458(7)
| 49(3)
|
| C076
| 4931(8)
| 2946(11)
| 4398(7)
| 55(3)
|
| C064
| 5019(7)
| 4125(12)
| 4217(8)
| 64(3)
|
| C009
| 4258(8)
| 4885(10)
| 4095(7)
| 64(3)
|
| C039
| 3409(7)
| 4466(9)
| 4156(5)
| 59(3)
|
| N023
| 2648(8)
| 5226(11)
| 4034(8)
| 64(4)
|
| C026
| 2736(11)
| 6405(11)
| 3853(10)
| 64(3)
|
| C035
| 3585(12)
| 6824(10)
| 3792(11)
| 72(4)
|
| C028
| 4346(10)
| 6064(11)
| 3914(11)
| 66(4)
|
| F4
| 6388(12)
| 11660.0(2)
| 7582(11)
| 75(5)
|
| F2
| 4445(11)
| 13921(16)
| 8528(9)
| 76(4)
|
| F3
| 4913(10)
| 13084(17)
| 7427(9)
| 82(4)
|
| C029
| 11550.0(2)
| 10620.0(2)
| 8332(11)
| 57(4)
|
| O031
| 3977(10)
| 1567(16)
| 4740(8)
| 57(4)
|
| O032
| 8742(10)
| 6201(16)
| 9369(9)
| 57(4)
|
| N037
| 1869(19)
| 7170.0(2)
| 4844(13)
| 56(5)
|
| N038
| 8167(7)
| 7908(9)
| 8993(6)
| 59(3)
|
| C033
| 8929(8)
| 7160(9)
| 9065(7)
| 63(3)
|
| C044
| 9795(8)
| 7638(11)
| 9090(7)
| 56(3)
|
| C017
| 9900(7)
| 8865(12)
| 9043(7)
| 51(3)
|
| C046
| 9138(7)
| 9614(10)
| 8971(6)
| 50(3)
|
| C013
| 8272(7)
| 9135(9)
| 8946(5)
| 55(3)
|
| N014
| 7510(7)
| 9883(10)
| 8874(7)
| 48(3)
|
| C018
| 7615(10)
| 11110(10)
| 8826(9)
| 53(3)
|
| C034
| 8481(11)
| 11589(9)
| 8851(10)
| 53(3)
|
| C080
| 9242(10)
| 10841(10)
| 8924(9)
| 51(3)
|
| O040
| 2446(10)
| 4151(13)
| 8269(8)
| 61(4)
|
| C041
| 5859(18)
| 4960.0(3)
| 3445(11)
| 58(4)
|
| C6
| 1455(15)
| 7420.0(2)
| 6673(12)
| 52(3)
|
| C047
| 14800(18)
| 9920.0(2)
| 8672(12)
| 52(5)
|
| C049
| 5601(19)
| 2080.0(3)
| 4480(13)
| 56(4)
|
| N050
| 11025(17)
| 5910.0(2)
| 9336(12)
| 62(6)
|
| O051
| 13179(12)
| 11335(14)
| 8148(9)
| 56(4)
|
| C052
| 10015(18)
| 5130.0(2)
| 3959(13)
| 52(5)
|
| F7
| 224(12)
| 8103(19)
| 2167(7)
| 92(5)
|
| F8
| 1774(11)
| 6780.0(2)
| 2538(10)
| 76(5)
|
| C055
| 9227(16)
| 5080.0(2)
| 4120(14)
| 58(4)
|
| O056
| 2647(17)
| 3190(13)
| 7372(12)
| 66(5)
|
| C057
| 10795(17)
| 9750.0(2)
| 8238(10)
| 50(4)
|
| C060
| 6721(15)
| 4040.0(2)
| 4434(11)
| 54(4)
|
| C061
| 1843(12)
| 6950.0(2)
| 3658(9)
| 62(3)
|
| C071
| 1456(14)
| 7370.0(2)
| 4153(7)
| 60(4)
|
| C036
| 646(14)
| 8040.0(2)
| 3987(7)
| 60(4)
|
| C030
| 223(12)
| 8300.0(2)
| 3327(8)
| 61(4)
|
| C085
| 609(12)
| 7880.0(2)
| 2832(7)
| 67(4)
|
| C089
| 1419(12)
| 7210.0(2)
| 2997(8)
| 64(4)
|
| C063
| 13210.0(3)
| 10500.0(2)
| 8526(13)
| 63(4)
|
| O067
| 4110(10)
| 6525(14)
| 7935(8)
| 67(4)
|
| N069
| 6883(19)
| 11710.0(2)
| 9928(15)
| 72(6)
|
| C072
| 10490.0(2)
| 6700.0(3)
| 9247(14)
| 56(5)
|
| C073
| 11597(16)
| 8670(19)
| 9194(11)
| 52(4)
|
| C074
| 7474(16)
| 5020.0(2)
| 4521(11)
| 55(4)
|
| C075
| 7942(15)
| 8280(19)
| 10357(12)
| 46(5)
|
| C077
| 1850(16)
| 2350.0(2)
| 3253(12)
| 49(3)
|
| C2
| 3415(16)
| 6580.0(2)
| 8185(13)
| 53(3)
|
| C081
| 6607(15)
| 6990.0(2)
| 7955(12)
| 53(4)
|
| C082
| 7290(8)
| 7580(14)
| 9158(8)
| 54(3)
|
| C068
| 6571(9)
| 7126(15)
| 8653(7)
| 54(3)
|
| N010
| 5752(8)
| 6759(14)
| 8790(7)
| 58(4)
|
| C062
| 5653(8)
| 6845(15)
| 9431(8)
| 59(4)
|
| C087
| 6373(10)
| 7299(15)
| 9936(7)
| 58(4)
|
| C096
| 7191(9)
| 7666(14)
| 9799(7)
| 54(3)
|
| C083
| 12355(17)
| 9670.0(2)
| 9337(10)
| 57(4)
|
| C5
| 2332(15)
| 7520(17)
| 7254(9)
| 50(3)
|
| O086
| 8294(13)
| 5600(19)
| 3071(10)
| 71(5)
|
| C088
| 8300.0(3)
| 5390.0(2)
| 3681(15)
| 63(4)
|
| C3
| 2437(19)
| 5285(16)
| 7301(9)
| 50(3)
|
| N092
| 6095(16)
| 1370.0(2)
| 4580(12)
| 59(5)
|
| C093
| 1322(18)
| 3260.0(3)
| 2816(13)
| 57(6)
|
| C095
| 13993(19)
| 9760.0(3)
| 8821(12)
| 61(5)
|
| C097
| 6630.0(2)
| 5880.0(2)
| 3505(12)
| 60(4)
|
| C098
| 6316(16)
| 5790.0(2)
| 7651(14)
| 59(5)
|
| C099
| 1567(15)
| 1010.0(2)
| 3059(12)
| 48(5)
|
| C100
| 6027(18)
| 8030.0(2)
| 7528(13)
| 58(6)
|
| C102
| 3146(14)
| 3660.0(3)
| 5697(13)
| 70(6)
|
| C4
| 2489(19)
| 4155(18)
| 7694(11)
| 54(4)
|
| C1
| 2496(17)
| 6396(17)
| 7733(10)
| 53(3)
|
表50. 化合物Ⅰ與檸檬酸共晶形式I的氫原子坐標（×10
4）和各向同性位移參數（Å
2×10
3）
| 原子
| x
| y
| z
| U(eq)
|
| H07
| 1321
| 6720
| 7830
| 79
|
| H00
| 205
| 7462
| 6565
| 87
|
| H07A
| 229
| 2149
| 4795
| 61
|
| H09
| 1422
| 2910
| 5659
| 63
|
| H02
| 4927
| 6350
| 3872
| 80
|
| H02A
| 11627
| 10857
| 7893
| 68
|
| H02B
| 11389
| 11340
| 8550
| 68
|
| H03A
| 2392
| 6773
| 4974
| 67
|
| H03B
| 1598
| 7450
| 5140
| 67
|
| H08
| 9834
| 11168
| 8941
| 61
|
| H04A
| 5254
| 5336
| 3234
| 70
|
| H04B
| 5954
| 4295
| 3160
| 70
|
| H04C
| 14861
| 10527
| 8369
| 63
|
| H04D
| 15314
| 9426
| 8870
| 63
|
| H05A
| 10028
| 5382
| 3528
| 63
|
| H05B
| 10574
| 4910
| 4274
| 63
|
| H05C
| 9248
| 4822
| 4556
| 69
|
| H05
| 2797
| 2620
| 7640
| 100
|
| H05D
| 10889
| 9116
| 7934
| 60
|
| H05E
| 10201
| 10158
| 8028
| 60
|
| H06A
| 6887
| 3354
| 4189
| 65
|
| H06B
| 6683
| 3754
| 4874
| 65
|
| H06
| 4603
| 6590
| 8239
| 100
|
| H06C
| 7275
| 11109
| 9970
| 87
|
| H06D
| 6733
| 11989
| 10279
| 87
|
| H07E
| 11749
| 8058
| 8898
| 62
|
| H07F
| 11573
| 8278
| 9614
| 62
|
| H07B
| 7322
| 5690
| 4782
| 66
|
| H07C
| 8083
| 4690
| 4765
| 66
|
| H07G
| 7974
| 9129
| 10254
| 70
|
| H07H
| 8545
| 7906
| 10389
| 70
|
| H07I
| 7782
| 8192
| 10780
| 70
|
| H07D
| 2515
| 2450
| 3253
| 59
|
| H08A
| 7267
| 7114
| 7949
| 64
|
| H06E
| 5094
| 6594
| 9524
| 71
|
| H08B
| 6305
| 7357
| 10374
| 69
|
| H08C
| 12186
| 10307
| 9613
| 68
|
| H08D
| 12961
| 9334
| 9579
| 68
|
| H5A
| 2285
| 8243
| 7515
| 60
|
| H5B
| 2877
| 7618
| 7073
| 60
|
| H3A
| 1846
| 5299
| 6949
| 60
|
| H3B
| 2950
| 5297
| 7083
| 60
|
| H09A
| 1659
| 4020
| 2893
| 86
|
| H09B
| 716
| 3359
| 2908
| 86
|
| H09C
| 1234
| 3017
| 2354
| 86
|
| H09I
| 13935
| 9157
| 9125
| 73
|
| H09D
| 6674
| 6101
| 3055
| 72
|
| H09E
| 6472
| 6611
| 3718
| 72
|
| H09J
| 5681
| 5615
| 7672
| 89
|
| H09K
| 6736
| 5174
| 7896
| 89
|
| H09L
| 6341
| 5790
| 7187
| 89
|
| H09F
| 889
| 943
| 2925
| 72
|
| H09G
| 1819
| 493
| 3441
| 72
|
| H09H
| 1817
| 768
| 2690
| 72
|
| H10D
| 6301
| 8799
| 7692
| 87
|
| H10E
| 5387
| 7994
| 7563
| 87
|
| H10F
| 6033
| 7929
| 7063
| 87
|
| H10A
| 3285
| 4476
| 5580
| 105
|
| H10B
| 3706
| 3170
| 5768
| 105
|
| H10C
| 2936
| 3680
| 6103
| 105
|
表51. 化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I的各向異性位移參數（Å
2×10
3）。各向異性位移因子指數表現形式：-2π
2[ h
2a*
2U
11+ ... + 2 h k a* b* U
12].
| 原子
| U11
| U22
| U33
| U23
| U13
| U12
|
| Cl01
| 43(5)
| 76(4)
| 88(8)
| 1(5)
| 34(5)
| -16(4)
|
| Cl02
| 38(5)
| 80(4)
| 114(10)
| 12(6)
| 41(5)
| -8(4)
|
| O03
| 50(8)
| 34(9)
| 76(7)
| -17(9)
| 39(6)
| -16(9)
|
| O04
| 51(9)
| 37(10)
| 90(7)
| -7(10)
| 40(6)
| 0(9)
|
| F5
| 25(7)
| 124(12)
| 70(7)
| -17(11)
| 3(8)
| 9(7)
|
| F1
| 25(8)
| 121(11)
| 110(8)
| 16(12)
| 33(9)
| 11(8)
|
| O07
| 51(6)
| 47(7)
| 74(8)
| -4(6)
| 40(6)
| -5(6)
|
| O008
| 58(6)
| 60(8)
| 69(9)
| 33(7)
| 41(6)
| -1(8)
|
| N011
| 59(6)
| 70(8)
| 57(8)
| -4(6)
| 25(6)
| -21(6)
|
| N012
| 41(4)
| 68(7)
| 67(8)
| 6(6)
| 22(6)
| -7(5)
|
| C015
| 39(5)
| 62(6)
| 89(6)
| 16(7)
| 29(5)
| -16(5)
|
| C059
| 28(6)
| 71(8)
| 94(7)
| 13(7)
| 25(6)
| -6(6)
|
| C045
| 27(7)
| 79(8)
| 105(7)
| 13(8)
| 26(6)
| -5(6)
|
| C065
| 30(6)
| 73(8)
| 108(7)
| 16(8)
| 22(6)
| -7(6)
|
| C101
| 35(6)
| 70(8)
| 106(7)
| 21(8)
| 27(6)
| -15(5)
|
| C070
| 38(6)
| 68(8)
| 94(7)
| 21(7)
| 31(6)
| -14(6)
|
| F6
| 47(7)
| 82(9)
| 101(10)
| 25(9)
| 28(7)
| 7(6)
|
| N019
| 47(5)
| 77(7)
| 62(7)
| -3(6)
| 27(5)
| -13(6)
|
| N020
| 49(5)
| 66(7)
| 49(6)
| -6(6)
| 31(5)
| -2(4)
|
| C021
| 30(5)
| 60(7)
| 60(6)
| 0(6)
| 19(5)
| -9(5)
|
| C043
| 33(5)
| 54(7)
| 56(6)
| -2(6)
| 20(5)
| -4(6)
|
| N058
| 35(6)
| 52(8)
| 60(7)
| -5(7)
| 18(6)
| -15(6)
|
| C078
| 32(6)
| 62(9)
| 63(8)
| -7(8)
| 22(6)
| -24(7)
|
| C090
| 30(6)
| 69(9)
| 65(8)
| -17(7)
| 22(6)
| -18(7)
|
| C094
| 28(6)
| 71(8)
| 60(7)
| -9(7)
| 17(5)
| -16(7)
|
| N022
| 34(4)
| 60(5)
| 65(6)
| 0(5)
| 25(5)
| -10(4)
|
| C048
| 38(4)
| 61(4)
| 52(5)
| 0(4)
| 20(4)
| -4(3)
|
| C076
| 37(5)
| 72(6)
| 64(7)
| 6(6)
| 25(6)
| -6(4)
|
| C064
| 39(5)
| 77(6)
| 82(7)
| 11(6)
| 26(6)
| -8(4)
|
| C009
| 38(5)
| 70(6)
| 89(8)
| 11(7)
| 26(6)
| -12(4)
|
| C039
| 34(5)
| 63(5)
| 83(7)
| 6(6)
| 22(6)
| -11(4)
|
| N023
| 38(5)
| 76(6)
| 82(8)
| 13(7)
| 23(7)
| -2(5)
|
| C026
| 47(5)
| 73(6)
| 78(7)
| 9(6)
| 28(5)
| -1(4)
|
| C035
| 49(6)
| 78(5)
| 93(8)
| 13(8)
| 24(7)
| -8(5)
|
| C028
| 43(6)
| 72(6)
| 91(9)
| 10(8)
| 30(7)
| -14(5)
|
| F4
| 54(10)
| 91(10)
| 90(7)
| 22(8)
| 33(8)
| -10(8)
|
| F2
| 42(6)
| 62(8)
| 129(12)
| 31(9)
| 32(8)
| -1(5)
|
| F3
| 48(7)
| 101(10)
| 106(8)
| 38(9)
| 37(6)
| -5(7)
|
| C029
| 57(6)
| 68(9)
| 52(8)
| -13(7)
| 28(7)
| -17(6)
|
| O031
| 16(7)
| 88(9)
| 61(10)
| 21(8)
| 0(7)
| -13(6)
|
| O032
| 24(8)
| 78(9)
| 69(11)
| -2(8)
| 12(8)
| -3(6)
|
| N037
| 47(8)
| 57(9)
| 70(6)
| 5(7)
| 29(6)
| 4(7)
|
| N038
| 34(4)
| 69(5)
| 74(7)
| -3(6)
| 16(5)
| -9(4)
|
| C033
| 34(5)
| 73(6)
| 81(8)
| -5(7)
| 11(7)
| -9(4)
|
| C044
| 35(5)
| 70(5)
| 66(8)
| -16(7)
| 20(6)
| -8(4)
|
| C017
| 44(4)
| 71(5)
| 48(7)
| -13(6)
| 28(5)
| -10(4)
|
| C046
| 41(5)
| 70(5)
| 47(7)
| 2(6)
| 24(6)
| -8(4)
|
| C013
| 39(5)
| 71(5)
| 60(7)
| 1(6)
| 21(6)
| -9(4)
|
| N014
| 36(5)
| 64(5)
| 48(7)
| 12(7)
| 18(6)
| -11(4)
|
| C018
| 44(5)
| 63(5)
| 59(6)
| 13(6)
| 26(5)
| -12(4)
|
| C034
| 46(4)
| 66(4)
| 52(5)
| 10(4)
| 23(4)
| -11(3)
|
| C080
| 45(5)
| 75(5)
| 42(7)
| 12(7)
| 28(6)
| -10(4)
|
| O040
| 51(8)
| 51(8)
| 94(9)
| 18(6)
| 44(8)
| 6(7)
|
| C041
| 42(6)
| 75(9)
| 63(8)
| -1(8)
| 23(6)
| -5(7)
|
| C6
| 57(6)
| 39(7)
| 72(7)
| 6(7)
| 40(5)
| -3(7)
|
| C047
| 54(7)
| 50(9)
| 53(10)
| 12(8)
| 16(7)
| -13(7)
|
| C049
| 33(7)
| 75(8)
| 67(10)
| 10(9)
| 27(8)
| -7(6)
|
| N050
| 55(8)
| 65(8)
| 70(9)
| -32(7)
| 22(7)
| -3(6)
|
| O051
| 53(9)
| 39(8)
| 88(11)
| 3(7)
| 40(8)
| 0(7)
|
| C052
| 52(6)
| 63(9)
| 50(10)
| -3(8)
| 29(7)
| -11(7)
|
| F7
| 78(10)
| 130(11)
| 73(6)
| 31(9)
| 31(6)
| 23(10)
|
| F8
| 60(10)
| 100(11)
| 80(7)
| 17(8)
| 43(8)
| -1(9)
|
| C055
| 43(6)
| 71(10)
| 65(9)
| -17(9)
| 25(6)
| -22(8)
|
| O056
| 68(13)
| 36(5)
| 101(12)
| 4(8)
| 33(9)
| 4(9)
|
| C057
| 48(6)
| 67(8)
| 45(7)
| -11(6)
| 28(6)
| -8(6)
|
| C060
| 38(5)
| 66(8)
| 64(8)
| -3(6)
| 22(6)
| -8(5)
|
| C061
| 47(5)
| 72(7)
| 71(5)
| -1(6)
| 20(5)
| 0(5)
|
| C071
| 38(6)
| 71(8)
| 72(6)
| -2(7)
| 17(5)
| -3(6)
|
| C036
| 33(6)
| 77(8)
| 70(5)
| -3(7)
| 16(5)
| -6(5)
|
| C030
| 49(5)
| 66(5)
| 70(5)
| 4(4)
| 18(4)
| -1(4)
|
| C085
| 55(7)
| 77(8)
| 69(5)
| 3(7)
| 19(5)
| 1(6)
|
| C089
| 52(7)
| 70(8)
| 73(6)
| 1(7)
| 21(5)
| -3(6)
|
| C063
| 57(6)
| 72(8)
| 64(9)
| 12(7)
| 25(7)
| -12(6)
|
| O067
| 50(6)
| 67(9)
| 96(10)
| -6(9)
| 42(7)
| 17(8)
|
| N069
| 49(11)
| 87(16)
| 96(8)
| 22(11)
| 44(9)
| 14(10)
|
| C072
| 37(6)
| 70(7)
| 65(10)
| -24(9)
| 19(9)
| -7(6)
|
| C073
| 49(4)
| 62(5)
| 52(5)
| -3(4)
| 27(4)
| -5(4)
|
| C074
| 47(5)
| 62(6)
| 60(5)
| -3(4)
| 22(4)
| -9(4)
|
| C075
| 42(10)
| 31(11)
| 71(10)
| -16(10)
| 25(9)
| -2(8)
|
| C077
| 34(8)
| 60(7)
| 58(6)
| -4(7)
| 20(6)
| 4(7)
|
| C2
| 50(5)
| 37(7)
| 85(7)
| 6(6)
| 38(5)
| 8(6)
|
| C081
| 23(7)
| 60(8)
| 77(7)
| -12(8)
| 13(6)
| -12(7)
|
| C082
| 34(5)
| 57(7)
| 71(6)
| -6(6)
| 14(5)
| -9(5)
|
| C068
| 30(5)
| 56(7)
| 76(7)
| -10(6)
| 15(6)
| -5(6)
|
| N010
| 34(6)
| 63(8)
| 79(8)
| -9(7)
| 20(6)
| -7(6)
|
| C062
| 36(7)
| 67(9)
| 77(9)
| -9(8)
| 18(6)
| -3(7)
|
| C087
| 38(7)
| 61(9)
| 79(8)
| -9(8)
| 21(6)
| -4(7)
|
| C096
| 38(6)
| 50(8)
| 75(7)
| -12(7)
| 18(6)
| -5(6)
|
| C083
| 57(6)
| 68(8)
| 54(7)
| -10(6)
| 30(6)
| -12(6)
|
| C5
| 57(6)
| 40(5)
| 69(7)
| 1(5)
| 41(5)
| 9(7)
|
| O086
| 51(9)
| 103(13)
| 70(8)
| 1(11)
| 35(6)
| -10(10)
|
| C088
| 46(5)
| 83(8)
| 68(7)
| -1(8)
| 26(5)
| -21(7)
|
| C3
| 43(6)
| 39(4)
| 81(8)
| 8(4)
| 39(7)
| 13(6)
|
| N092
| 40(10)
| 57(11)
| 86(14)
| 0(11)
| 25(11)
| -13(7)
|
| C093
| 43(13)
| 65(9)
| 61(10)
| 7(11)
| 10(11)
| -7(10)
|
| C095
| 65(7)
| 69(9)
| 56(10)
| 22(8)
| 30(8)
| -10(7)
|
| C097
| 50(6)
| 76(9)
| 60(8)
| 1(7)
| 27(7)
| -10(6)
|
| C098
| 41(11)
| 57(9)
| 82(13)
| -14(9)
| 19(12)
| -6(9)
|
| C099
| 33(8)
| 61(7)
| 54(8)
| -3(6)
| 17(7)
| 5(7)
|
| C100
| 47(13)
| 53(10)
| 70(11)
| -20(10)
| 7(11)
| -11(10)
|
| C102
| 21(8)
| 107(17)
| 73(10)
| -13(12)
| -1(9)
| -8(9)
|
| C4
| 41(7)
| 41(4)
| 90(9)
| 12(6)
| 36(9)
| 14(7)
|
| C1
| 52(5)
| 42(4)
| 78(7)
| 6(4)
| 41(5)
| 9(6)
|
實施例28. 製備化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I
化合物Ⅰ（518.12 g）不完全溶解於乙醇（5.2 L）中，然後加入溶解於無水乙醇（1.6 L）的無水檸檬酸（155.54 g）的溶液得到懸浮液，並將正庚烷（10.4 L）加入懸浮液中。析出固體，過濾收集，隨後在75 ℃溶解於無水乙醇（6.2 L）中。將混合物冷卻至25 ℃，並緩慢加入正庚烷（12.4 L）。通過過濾收集沉澱，然後在攪拌條件下分散於MTBE（5 L）中。通過過濾收集粗產品，並在60 ℃乾燥過夜得到產品（式Ⅱ-7的化合物Ⅰ-檸檬酸）。
XRPD（圖48）表明產品的固體形式為晶體形式（本發明提及的式Ⅱ-7的共晶形式I、化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I或化合物Ⅰ-檸檬酸共晶形式I）並且圖48中的主峰及其相對強度如下表52所示。
表52. 圖48中主要的XRPD峰、晶面間距和相對強度
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
|
| 12.72
| 6.95
| 56.4
| 12.16
| 7.28
| 28.9
|
| 15.32
| 5.78
| 100
| 20.01
| 4.43
| 56.7
|
| 17.61
| 5.03
| 88.7
| 21.73
| 4.09
| 33.3
|
| 8.77
| 10.07
| 32.9
| 21.10
| 4.21
| 26.0
|
| 11.87
| 7.45
| 40.0
| 23.55
| 3.77
| 63.2
|
| 14.26
| 6.21
| 34.8
| 24.14
| 3.68
| 60.8
|
實施例29. 製備化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I
將溶解於無水乙醇（4.8 L）的無水檸檬酸（729.34 g）的溶液在75 ℃加入到溶解於乙醇（24 L）的化合物Ⅰ（2431.06 g）的溶液中形成澄清溶液。在攪拌條件下，將所述澄清溶液冷卻至25 ℃，然後緩慢加入正庚烷（10.4 L），並產生沉澱。通過過濾收集所得沉澱，然後在攪拌條件下分散於MTBE中。將混合物過濾並將濾餅在60 ℃乾燥過夜得到產品（式Ⅱ-7的化合物Ⅰ-檸檬酸）。
XRPD（圖49）表明產品的固體形式為晶體形式（本發明提及的式Ⅱ-7的共晶形式I、化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I或化合物Ⅰ-檸檬酸共晶形式I）並且圖49中的主峰及其相對強度如下表53所示。
表53. 圖49中主要的XRPD峰、晶面間距和相對強度
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
|
| 12.77
| 6.93
| 54.8
| 12.11
| 7.30
| 29.7
|
| 15.37
| 5.76
| 100.0
| 20.08
| 4.41
| 48.5
|
| 17.64
| 5.02
| 82.3
| 21.78
| 4.08
| 29.2
|
| 8.81
| 10.03
| 30.9
| 21.15
| 4.20
| 20.5
|
| 11.91
| 7.42
| 36.2
| 23.67
| 3.76
| 55.0
|
| 14.32
| 6.18
| 31.0
| 24.12
| 3.69
| 46.4
|
實施例30. 其他製備化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I的方法
其他製備化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I的方法包括但不限於蒸發結晶法、晶漿結晶法、抗溶劑結晶法、氣-固分散結晶法、和水汽應激結晶法。
蒸發結晶法：將化合物Ⅰ和檸檬酸的共晶形式I（10 mg）溶解於溶劑1中得到澄清溶液。在敞開體系下，所述澄清溶液的溶劑在特定溫度下自然蒸發析出固體。將所得固體通過XRPD分析、並且所得固體的晶體形式列於表54中。
表54
| 製備方法
| 溫度
| 溶劑 1
| 晶體形式
|
| 蒸發結晶法
| 40 ℃
| 丁酮
（0.15ml）
| 化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I
|
| 室溫
| 乙酸乙酯
（0.9ml）
|
| 40 ℃
| 乙腈
（0.15ml）
|
晶漿結晶法：將化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I（30 mg）分散於溶劑2中得到懸浮液。將所述懸浮液在特定溫度下攪拌5天，然後離心得到固體。將所得固體在室溫下真空乾燥過夜，然後用XRPD分析。固體的晶體形式列於表55中。
表 55
| 製備方法
| 溫度
| 溶劑 2
| 晶體形式
|
| 晶漿結晶法
| 4 ℃
| 乙醇（0.8ml）
| 化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I
|
| 室溫
| 異丙醇（3.5ml）
|
| 室溫
| 異丙醚（3.5ml）
|
| 4 ℃
| 乙酸乙酯（1.5ml）
|
| 室溫
| 乙酸異丙酯（2.5ml）
|
| 4 ℃
| 甲苯（2.5ml）
|
| 40 ℃
| 甲基環己烷（3.0ml）
|
| 室溫
| 乙酸丁酯（2.0ml）
|
| 4 ℃
| 丙酮（0.2ml）
異丙醚（2.0ml）
|
| 室溫
| 乙酸乙酯（1.0ml）
甲基第三丁基醚（2.0ml）
|
抗溶劑結晶法：
抗溶劑結晶法包括兩種方式：正向加入和反向加入；
正向加入的方式：在攪拌條件下，將溶劑4緩慢加入到溶解於溶劑3的化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I（30 mg）的溶液中。將混合物攪拌過夜並析出固體，然後離心得到所述固體；
反向加入的方式：在攪拌條件下，將溶解於溶劑3的化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I（30 mg）的溶液緩慢加入到溶劑4中。將混合物攪拌過夜並析出固體，然後離心得到所述固體；
將通過正向加入的方式或反向加入的方式得到的固體在室溫下真空乾燥過夜並用XRPD分析。所得固體的晶體形式列於表56中。
表 56
| 製備方法
| 順序
| 溶劑3
| 溶劑4
| 晶體形式
|
| 抗溶劑結晶法
| 正向加入
| 1,4-二氧六環
（0.6ml）
| 異丙醚
（4.0ml）
| 化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I
|
| 正向加入
| 乙醇
（2.0ml）
| 正庚烷
（3.4ml）
|
| 反向加入
| 乙酸乙酯
（3.0ml）
| 甲基環己烷
（6.0ml）
|
| 反向加入
| 四氫呋喃
（0.15ml）
| 甲苯
（0.8ml）
|
氣-固分散結晶法：將含有化合物Ⅰ與檸檬酸的無定形態（20 mg）的離心管放置於溶劑8的氣氛下，並保持靜置一段時間。將離心管中的固體用XRPD分析，並且所述固體的晶體形式列於表57中。
表 57
| 製備方法
| 溶劑 8
| 晶體形式
|
| 氣-固分散結晶法
| 乙醇
| 化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I
|
| 水
|
| ***
|
| 正庚烷
|
實施例31. 製備化合物Ⅰ與L-蘋果酸的乙醇溶劑合物的晶型I
式（Ⅱ-8）
在室溫下攪拌，將溶解於乙醇（0.4 ml）的L-蘋果酸（46 mg）的溶液加入到溶解於乙醇（3.2 ml）的化合物Ⅰ（約200 mg）的溶液（該溶液通過在70 ℃下將化合物Ⅰ溶解於乙醇，然後冷卻得到）中。將混合物在室溫攪拌2小時，然後在4 ℃攪拌過夜並產生沉澱。通過過濾收集沉澱，然後在室溫下真空乾燥5小時得到產品（式Ⅱ-8的化合物Ⅰ-L-蘋果酸）。
產品的
1H-NMR譜圖（圖50）表明化合物Ⅰ和L-蘋果酸的莫耳比是1:1，並且化合物Ⅰ和乙醇的莫耳比是1:1。產品的XRPD（圖51）表明產品的固體形式是晶體形式（本發明提及的化合物Ⅰ與L-蘋果酸的乙醇溶劑合物的晶型I，或式Ⅱ-8的晶型I）並且圖51中的主峰及其相對強度如下表59所示。DSC熱譜圖及TGA熱譜圖分別如圖52及圖53。
表59. 圖51中主要的XRPD峰、晶面間距和相對強度
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
|
| 8.36
| 10.56
| 41.6
| 15.93
| 5.56
| 22.7
|
| 11.28
| 7.84
| 57.7
| 18.99
| 4.67
| 22.4
|
| 15.71
| 5.64
| 100.0
| 19.26
| 4.60
| 22.4
|
| 18.23
| 4.86
| 57.3
| 14.19
| 6.24
| 13.9
|
| 7.02
| 12.59
| 14.8
| 20.53
| 4.32
| 13.3
|
| 10.08
| 8.77
| 22.7
| 22.35
| 3.97
| 22.5
|
| 16.73
| 5.30
| 30.5
| 22.65
| 3.92
| 26.2
|
| 18.41
| 4.82
| 37.4
| 23.19
| 3.83
| 21.6
|
| 10.31
| 8.58
| 17.7
| 23.87
| 3.72
| 19.3
|
| 12.00
| 7.37
| 16.3
| 25.07
| 3.55
| 23.1
|
| 13.56
| 6.52
| 17.1
| 26.97
| 3.30
| 22.6
|
| 14.67
| 6.04
| 19.5
|
|
|
|
實施例32. 製備化合物Ⅰ與L-蘋果酸的晶型Ⅱ
式（Ⅱ-9）
在室溫下攪拌，將溶解於乙醇（0.2 ml）的L-蘋果酸（46 mg）的溶液加入到分散於甲醇（0.8 ml）的化合物Ⅰ（約200 mg）的懸浮液中得到澄清溶液。將所述澄清溶液在4 ℃攪拌過夜並產生沉澱。通過真空過濾收集所得沉澱，然後在室溫下真空乾燥過夜得到產品（式Ⅱ-9的化合物Ⅰ-L-蘋果酸）。
產品的
1H-NMR譜圖（圖54）表明化合物Ⅰ和L-蘋果酸的莫耳比是1:1。產品的XRPD（圖55）表明產品的固體形式是晶體形式（本發明提及的化合物Ⅰ與L-蘋果酸的晶型Ⅱ，式Ⅱ-9的晶型Ⅱ）並且圖55中的主峰及其相對強度如下表60所示。DSC熱譜圖及TGA熱譜圖分別如圖56及圖57所示。
表60. 圖55中主要的XRPD峰、晶面間距和相對強度
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
| 峰位置（°2θ）
| 晶面間距
| 相對強度（%）
|
| 11.34
| 7.80
| 100.0
| 22.77
| 3.90
| 31.8
|
| 15.84
| 5.59
| 86.0
| 27.17
| 3.28
| 28.1
|
| 18.37
| 4.83
| 61.2
| 7.16
| 12.34
| 9.4
|
| 8.41
| 10.51
| 39.0
| 12.33
| 7.17
| 11.1
|
| 10.21
| 8.66
| 26.7
| 14.33
| 6.18
| 6.2
|
| 10.45
| 8.46
| 26.9
| 14.50
| 6.10
| 6.4
|
| 13.88
| 6.37
| 38.8
| 22.43
| 3.96
| 20.5
|
| 14.73
| 6.01
| 19.3
| 23.59
| 3.77
| 14.1
|
| 16.25
| 5.45
| 19.6
| 25.33
| 3.51
| 20.7
|
| 19.39
| 4.57
| 28.7
|
|
|
|
晶體轉化研究：
在室溫或40 ℃，化合物Ⅰ的無水晶型（化合物Ⅰ的晶型E、化合物Ⅰ的晶型H、化合物Ⅰ的晶型K、化合物Ⅰ的晶型M、和化合物Ⅰ的晶型S）的轉化研究在甲苯或甲醇/乙基丙基醚的溶劑體系中進行，並且比較XRPD圖以觀察化合物Ⅰ的這些無水晶型的晶體形式是否發生變化。
具體實驗操作如下：
（1）將等量的化合物Ⅰ的晶型E、化合物Ⅰ的晶型H、化合物Ⅰ的晶型K、化合物Ⅰ的晶型M、和化合物Ⅰ的晶型S混合在一起得到起始樣品。起始樣品的XRPD如圖99所示；
（2）將起始樣品分散於特定溶劑體系中，在室溫或40 ℃攪拌3天，然後離心得到固體；
（3）分析固體的XRPD圖。
結果如下表61所示：
表 61
| 實驗條件
| XRPD圖的比較
| 晶體形式
|
| 溶劑體系
| 溫度
| 時間
|
| 甲苯（2ml）
| R.T.
| 3天
| 圖101
| 化合物Ⅰ的晶型J
|
| 甲醇（1.5ml）/
乙基丙基醚（0.5ml）
| R.T.
| 3天
|
| 甲苯（2ml）
| 40℃
| 3天
|
| 甲醇（1.5ml）/
乙基丙基醚（0.5ml）
| 40℃
| 3天
|
XRPD圖（圖100）顯示在室溫或40 ℃下，起始樣品在甲苯或甲醇/乙基丙基醚的溶劑體系中轉變為化合物的晶型J。化合物Ⅰ的晶型J是在室溫或40 ℃下甲苯或甲醇/乙基丙基醚的溶劑體系中最穩定的晶型。
化合物Ⅰ的晶型G的穩定性評價
將化合物Ⅰ的晶型G放入每個小瓶中，然後分別放置於如下實驗條件下：
長期條件（25±2°C，60±10% RH，密封）；
長期條件（25±2°C，60±10% RH，敞開）；
加速條件（40±2°C，75±10% RH，密封）；
加速條件（40±2°C，75±10% RH，敞開）；
在第10天得到如圖101所示各樣品在各條件下的XRPD圖。從這些XRPD圖中可以看出化合物Ⅰ的晶型G在上述條件下10天保持不變。從以上穩定性研究可以確定化合物Ⅰ的晶型G在多種實驗條件下是穩定的。
化合物Ⅰ的晶型B和G在高水含量下的穩定性評價
將等量的化合物Ⅰ的晶型B和化合物Ⅰ的晶型G混合在一起形成固體混合物。固體混合物被分成三等份。這三份被分別分散在體積比為1:4、1:1、4:1的乙腈和水的溶劑體系中得到懸浮液。每個懸浮液攪拌3天，並離心得到固體。所述固體用XRPD分析。
結果如下表62所示：
表 62
| 混合物的晶型
| 實驗條件
| 固體的晶體形式
|
| 化合物Ⅰ的晶型B和
化合物Ⅰ的晶型G
| V乙腈:V水=1:4
| 化合物Ⅰ的晶型G
|
| V乙腈:V水=1:1
| 化合物Ⅰ的晶型J
|
| V乙腈:V水=4:1
| 無定形
|
XRPD圖（圖102）表明該混合物在體積比為1:4的乙腈和水的溶劑體系中已轉化為化合物Ⅰ的晶型G；該混合物在體積比為1:1的乙腈和水的溶劑體系中已轉化為化合物Ⅰ的晶型J；且該混合物在體積比為4:1的乙腈和水的溶劑體系中已轉化為無定形態。
引濕性研究
（1）化合物Ⅰ及相應酸的晶型的濕-穩定性
將化合物Ⅰ與富馬酸的晶型I、化合物Ⅰ與丙二酸的乙醇溶劑合物的晶型I、化合物Ⅰ與丙二酸的晶型Ⅱ、化合物Ⅰ與琥珀酸的乙醇溶劑合物的晶型I、化合物Ⅰ與琥珀酸的晶型Ⅱ、化合物Ⅰ與琥珀酸的甲醇溶劑合物的晶型Ⅲ、化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I、化合物I與L-蘋果酸的乙醇溶劑合物的晶型I、和化合物I與L-蘋果酸的晶型Ⅱ分別放置在室溫和85%RH的條件下。將研究開始24小時後的外觀或XRPD圖與研究開始時的外觀或XRPD圖比較，觀察外觀或XRPD圖是否發生變化。結果如下表63所示：
表 63. 濕-穩定性研究的結果
| 樣品
| 結果
|
| 化合物Ⅰ與富馬酸的晶型I
| 外觀無變化；且晶型無變化
|
| 化合物Ⅰ與丙二酸的乙醇溶劑合物的晶型I
| 外觀無變化；且晶型無變化
|
| 化合物Ⅰ與丙二酸的晶型Ⅱ
| 外觀無變化；且晶型無變化
|
| 化合物Ⅰ與琥珀酸的乙醇溶劑合物的晶型I
| 外觀無變化；且晶型無變化
|
| 化合物Ⅰ與琥珀酸的晶型Ⅱ
| 外觀無變化；且晶型無變化
|
| 化合物Ⅰ與琥珀酸的甲醇溶劑合物的晶型Ⅲ
| 外觀無變化；且晶型無變化
|
| 化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I
| 外觀無變化；且晶型無變化
|
| 化合物Ⅰ與L-蘋果酸的乙醇溶劑合物的晶型I
| 外觀無變化；且晶型無變化
|
| 化合物Ⅰ與L-蘋果酸的晶型Ⅱ
| 外觀無變化；且晶型無變化
|
從上表可以看出，所有樣品的外觀和晶型在上述條件下24小時均保持不變。
（2）化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I的引濕性。
使用上述DVS儀器和方法，通過動態氣相吸附（DVS）表徵化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I的引濕性。化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I的重量變化在0%RH-80%RH條件下約為0.2%。
化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I的穩定性評估
將化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I放於各小瓶中，然後分別放置於以下實驗條件下：
室溫條件（室溫）（試驗台，敞開）；
高溫條件（GW）（乾燥箱，60 °C， 敞開）；
加速條件（JS）（40±2 °C，75±5% RH，敞開）；
光照條件（GZ）（25±5 °C，總照度不低於1.2×10
6Lux·hr，近紫外能量不低於200 w·hr/m
2， 敞開）；或
氧化條件（YH）（用過氧化脲在40 ℃處理，敞開）。
用HPLC檢測化合物Ⅰ、最大單一雜質、和第二大單一雜質的含量，並且HPLC檢測結果如下表64所示：
表64. 化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I的穩定性研究的HPLC測試結果
| 條件
| 時間
| 化合物 I
| 最大單一雜質
| 第二大單一雜質
|
| 純度 （%）
| RRT
| 純度 （%）
| RRT
| 純度 （%）
| RRT
|
| 起始
| 0天
| 99.82
| 1
| 0.07
| 1.63
| 0.05
| 1.96
|
| RT
| 5天
| 99.84
| 1
| 0.08
| 1.63
| 0.05
| 1.96
|
| 10天
| 99.86
| 1
| 0.05
| 1.63
| 0.03
| 1.96
|
| GW
| 5天
| 99.88
| 1
| 0.05
| 1.63
| 0.04
| 1.96
|
| 10天
| 99.85
| 1
| 0.08
| 1.63
| 0.04
| 1.96
|
| JS
| 5天
| 99.83
| 1
| 0.07
| 1.63
| 0.04
| 1.96
|
| 10天
| 99.85
| 1
| 0.08
| 1.63
| 0.04
| 1.96
|
| GZ
| 5天
| 99.79
| 1
| 0.07
| 1.18
| 0.06
| 1.63
|
| 10天
| 99.75
| 1
| 0.10
| 1.18
| 0.07
| 1.63
|
| YH
| 5天
| 99.92
| 1
| 0.04
| 1.96
| 0.03
| 0.80
|
| 10天
| 99.90
| 1
| 0.06
| 1.96
| 0.04
| 0.80
|
注釋：RRT指的是相對保留時間；化合物Ⅰ的RRT是1，並且最大單一雜質或第二大單一雜質的RRT指的是最大單一雜質或第二大單一雜質與化合物Ⅰ的保留時間比。
在第5天和第10天，得到的各條件下每個樣品的XRPD圖如圖59和圖60所示。從這些XRPD圖可以看出，化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I在上述條件下的5天和10天內保持不變。從以上穩定性研究中可以證實，化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I在實驗條件下是穩定的。
從以上實驗可以看出，化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I具有多種優良特性，例如物理和化學穩定性和低的引濕性，由此確定含有化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I作為活性成分的藥物在長期儲存時具有好的工業質量穩定性和一致性，例如，該晶體形式不受濕度、溫度和光照等影響。
藥代動力學研究(PK研究)
鼠源及飼養條件：
購自於北京維通利華實驗動物技術有限公司的6~8周健康的SD大鼠。
SD大鼠被單獨飼養在通風籠子（IVC）內並自由飲水和進食。IVC內的條件：溫度：20~26℃；濕度：30~70%；通風頻率：10-20 次/小時；晝夜節律：12小時/12小時。
製備待測樣品的懸浮液
向漩渦混合器中加入待測樣品（化合物Ⅰ的晶型K，化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I）。然後，加入0.5 wt%的甲基纖維素水溶液，超聲15~20分鐘，得到濃度為1 mg/mL的待測樣品的懸浮液。
向漩渦混合器中加入待測樣品（化合物Ⅰ的晶型K，化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I）和0.1 wt%的吐溫80。將混合物粉碎至無明顯顆粒，然後加入0.5 wt%的羥丙基甲基纖維素水溶液，超聲15~20分鐘，得到濃度為5 mg/mL和40 mg/mL的待測樣品的懸浮液。
血樣的製備：
大鼠（PK研究1）或犬（PK研究2）的血樣分別在口服給藥後0.25 h、0.5 h、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、24 h採集。將血樣放置於離心管中，用乙二胺四乙酸（EDTA）作為抗凝劑。在5000轉速/分鐘離心10分鐘，測量100 µL血漿並儲存在-80 ℃。將50µL血漿、5µL補液（V
乙腈:V
水=1:1）和含有作為內標化合物的維拉帕米的200 µL乙腈混合在一起，然後在4 ℃下以4600 轉速/分鐘離心混合物分離上清液。將上清液和水混合在一起得到血漿勻漿樣品，上清液與水的體積比為1:2。
分析並檢測：
採用配備的正離子模式的反向液相色譜串聯質譜（LC-MS/MS）對大鼠（SD）或犬血漿中的化合物Ⅰ進行定量分析。
進樣量：5 µL；
色譜柱型號：Phenomenex Kinetex 5μm C18（100A（2.1*50）mm）色譜柱；
流動相A：V
乙腈:V
水=5:95，H
2O（0.1%HCOOH）；
流動相B：V
乙腈:V
水=95:5，H
2O（0.1%HCOOH）；
流速：0.6 ml/min；
流動時間：3分鐘；
洗脫梯度如表65所示：
表65. LCMS/MS的洗脫梯度
| 時間（分鐘）
| 流動相A（%）
| 流動相B（%）
|
| 0.00
| 95
| 5
|
| 0.40
| 95
| 5
|
| 1.20
| 5
| 95
|
| 2.50
| 5
| 95
|
| 2.51
| 95
| 5
|
| 3.00
| 95
| 5
|
質譜儀的參數：
離子源：電噴霧電離（ESI）；電離模式：正離子模式；氣簾氣體（CUR）：30.00Psi；離子源氣1（GS1）：50.00Psi；離子源氣2（GS2）：50.00Psi；離子噴射電壓（IS）：5500V；溫度（TEM）：450℃；碰撞氣（CAD）：8.00Psi；界面加熱器（ihe）條件：開啟。
其餘參數在表66中描述：
表66. 質譜儀的其餘參數
| 化合物
| Q1/Q3
| DP(去簇電壓)/V
| EP(入口電壓)/V
| CE(碰撞能量)/V
| CXP(出口電壓)/V
|
| 化合物Ⅰ
| 639.885/134.1
| 11
| 10
| 51
| 10
|
| 維拉帕米（內標）
| 654.196/600.1
| 116
| 10
| 49
| 10
|
（1）PK研究1
將待測樣品（化合物Ⅰ的晶型K，化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I的懸浮液）以10 mg/kg的劑量經口服灌胃給予健康雄性大鼠（SD）。通過上述血樣的製備、分析和檢測得到如表67所示的結果。
表67. 大鼠（SD）的PK 1研究結果
| 待測樣品
| T1/2(h) 均值
| Tmax(h) 均值
| Cmax(ng/mL) 均值
| AUClast (h*ng/mL) 均值
|
| 化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I的懸浮液
| 4.85
| 0.83
| 120
| 335
|
| 化合物Ⅰ的晶型K的懸浮液
| 1.30
| 1.50
| 54.5
| 162
|
可以看出，化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I在雄性大鼠（SD）中的吸收遠好於化合物Ⅰ的晶型K。
（2）PK研究2
將待測樣品（化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I的懸浮液）以10 mg/kg的劑量經口服灌胃給予兩隻健康雄性犬和兩隻健康雌性犬。通過上述血樣的製備、分析和檢測得到如表68所示的結果。
表68. 犬的PK研究結果
| 種屬
| 待測樣品
| 性別
| T1/2(h)
| Tmax(h)
| Cmax(ng/mL)
| AUClast (h*ng/mL)
|
| 犬
| 化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶形式I的懸浮液
| ♂
| 4.2
| 1.00
| 2380
| 5590
|
| ♂
| 6.57
| 0.50
| 2420
| 4091
|
| ♀
| 1.67
| 1.00
| 1930
| 4258
|
| ♀
| 6.14
| 1.00
| 2380
| 4743
|
| 均值
| 4.60
| 0.88
| 2778
| 4671
|
PK研究1和PK研究2中的C
max和AUC
las數據表明，化合物Ⅰ與檸檬酸的共晶型I具有優良的生物利用度，這使得其更適合治療用途。
包括本申請中引用的所有專利、專利申請和出版物在內的每一個參考文獻在此都通過整體引用納入本發明中，就像他們中的每一個都被單獨納入一樣。此外，可以理解的是，本發明的上述教導，本發明所屬技術領域具通常知識者能夠對本發明進行某些改變或修訂，這些等同物將仍然落入本發明所附請求項定義的發明範圍內。
化合物Ⅰ
式(Ⅱ-7)。
式(Ⅱ-1)；
化合物I與丙二酸的晶型Ⅱ，其中，化合物I和丙二酸的莫耳比是1:0.7，其具有式(Ⅱ-3)：
式(Ⅱ-3)；
化合物I與琥珀酸的晶型Ⅱ，其中，化合物I和琥珀酸的莫耳比是1:0.5，其具有式(Ⅱ-5)：
式(Ⅱ-5)；
化合物I與L-蘋果酸的晶型Ⅱ，其中，化合物I和L-蘋果酸的莫耳比是1:1，其具有式(Ⅱ-9)：
式(Ⅱ-9)；
所述的化合物Ⅰ與酸的溶劑合物的晶型選自如下晶型中的任一種：
化合物I與丙二酸的乙醇溶劑合物的晶型I，其中，化合物I、丙二酸和乙醇的莫耳比是1.0:0.65:1.0，其具有式(Ⅱ-2)：
式(Ⅱ-2)；
化合物I與琥珀酸的乙醇溶劑合物的晶型I，其中，化合物I、琥珀酸和乙醇的莫耳比是1:0.75:1，其具有式(Ⅱ-4)：
式(Ⅱ-4)；
化合物I與琥珀酸的甲醇溶劑合物的晶型Ⅲ，其中，化合物I、琥珀酸和甲醇的莫耳比是1:0.85:0.5，其具有式(Ⅱ-6)：
式(Ⅱ-6)；
化合物I與L-蘋果酸的乙醇溶劑合物的晶型Ⅰ，其中，化合物I、L-蘋果酸和乙醇的莫耳比是1:1:1，其具有式(Ⅱ-8)：
式(Ⅱ-8)。
和
化合物 A 化合物 A-1 化合物 I
按照前述方法制得黃色固體4-(4-丙烯醯哌𠯤-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲腈（“Amgen 6.3”）。LCMS：m/z =615 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.05 (q,
J= 7.8 Hz, 1H), 6.93 (dd,
J= 16.6, 10.4 Hz, 1H), 6.44 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 6.31 (t,
J= 8.9 Hz, 1H), 6.21 (dd,
J= 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.77 (dd,
J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.90 (m, 8H), 2.90 – 2.74 (m, 1H), 2.70 – 2.55 (m, 1H), 1.07 (dd,
J= 12.2, 6.7 Hz, 6H), 1.00 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 0.86 (d,
J= 6.7 Hz, 3H)。
式（Ⅱ-2）
在室溫攪拌下，將溶解於乙醇（3.2 ml）的化合物Ⅰ（約200 mg）的溶液（該溶液通過在70 °C下將化合物Ⅰ溶解於乙醇，然後冷卻得到）加入到溶解於乙醇（0.4 ml）的丙二酸的（36 mg, 1.1 eq.）的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，冷卻至4 ℃並繼續攪拌過夜，產生沉澱，然後真空過濾得到固體。將所述固體在室溫下真空乾燥5小時得到產品（式Ⅱ-2的化合物Ⅰ-丙二酸）。
產品的
1H-NMR譜圖（圖14）表明化合物Ⅰ和丙二酸的莫耳比是1:0.65，並且化合物Ⅰ和乙醇的莫耳比是1:0.8。產品的XRPD（圖15）表明產品的固體形式是晶體形式（本發明提及的式Ⅱ-2的晶型I，或化合物Ⅰ與丙二酸的乙醇溶劑合物的晶型I）並且圖15中的主峰、晶面間距及其相對強度如下表41所示。產品的DSC熱譜圖及TGA熱譜圖分別如圖16及圖17所示。
表41. 圖15中主要的XRPD峰、晶面間距和相對強度
式（Ⅱ-4）
在室溫攪拌下，將溶解於乙醇（0.4 ml）的琥珀酸（41 mg, 1.1 eq.）的溶液加入到溶解於乙醇（3.2 ml）的化合物Ⅰ（約200 mg）的溶液（該溶液通過在70 ℃下將化合物Ⅰ溶解於乙醇，然後冷卻得到）中。混合物在室溫攪拌2小時，冷卻至4 ℃然後繼續攪拌過夜，產生沉澱，然後真空過濾得到固體，將所得固體在室溫下真空乾燥5小時得到產品（式Ⅱ-4的化合物Ⅰ-琥珀酸）。
產品的
1H-NMR譜圖（圖22）表明化合物Ⅰ和琥珀酸的莫耳比是1:0.75，化合物Ⅰ和乙醇的莫耳比是1:0.8。產品的XRPD（圖23）表明產品的固體形式是晶體形式（本發明提及的式Ⅱ-4的晶型I，或化合物Ⅰ與琥珀酸的乙醇溶劑合物的晶型I）並且圖23中的主峰、晶面間距及其相對強度如下表43所示。產品的DSC熱譜圖及TGA熱譜圖分別如圖24及圖25所示。
表43. 圖23中主要的XRPD峰、晶面間距和相對強度
式（Ⅱ-6）
在室溫下攪拌，將溶解於甲醇（0.2 ml）的琥珀酸（41 mg, 1.1 eq.）的溶液加入到分散於甲醇（0.8 ml）的化合物I（約200 mg）的懸浮液中，產生沉澱。將混合物在4 °C攪拌過夜，然後真空過濾得到固體。將所得固體在室溫下真空乾燥過夜得到產品（式Ⅱ-6的化合物Ⅰ-琥珀酸）。
產品的
1H-NMR譜圖（圖30）表明化合物Ⅰ和琥珀酸的莫耳比是1:0.85，並且化合物Ⅰ和甲醇的莫耳比是1:0.3。產品的XRPD（圖31）表明產品的固體形式是晶體形式（本發明提及的式Ⅱ-6的晶型Ⅲ，或化合物Ⅰ與琥珀酸的甲醇溶劑合物的晶型Ⅲ）並且圖31中的主峰、晶面間距及其相對強度如下表45所示。產品的DSC熱譜圖及TGA熱譜圖分別如圖32及圖33所示。
表45. 圖31中主要的XRPD峰、晶面間距和相對強度
式(Ⅱ-3)； 化合物I與琥珀酸的晶型Ⅱ，其中，化合物I和琥珀酸的莫耳比是1:0.5，其具有式(Ⅱ-5)：
式(Ⅱ-5)； 化合物I與L-蘋果酸的晶型Ⅱ，其中，化合物I和L-蘋果酸的莫耳比是1:1，其具有式(Ⅱ-9)：
式(Ⅱ-9)； 所述的化合物Ⅰ與酸的溶劑合物的晶型選自如下晶型中的任一種： 化合物I與丙二酸的乙醇溶劑合物的晶型I，其中， 化合物I、丙二酸和乙醇的莫耳比是1.0:0.65:1.0，其具有式(Ⅱ-2)：
式(Ⅱ-2)； 化合物I與琥珀酸的乙醇溶劑合物的晶型I，其中，化合物I、琥珀酸和乙醇的莫耳比是1:0.75:1，其具有式(Ⅱ-4)：
式(Ⅱ-4)； 化合物I與琥珀酸的甲醇溶劑合物的晶型Ⅲ，其中，化合物I、琥珀酸和甲醇的莫耳比是1:0.85:0.5，其具有式(Ⅱ-6)：
式(Ⅱ-6)； 化合物I與L-蘋果酸的乙醇溶劑合物的晶型Ⅰ，其中，化合物I、L-蘋果酸和乙醇的莫耳比是1:1:1，其具有式(Ⅱ-8)：
式(Ⅱ-8)。