BR112017017009B1 - Composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

usos de um sequestrante de formaldeído e de uma composição farmacêutica, métodos para impedir, adiar, retardar ou diminuir a transformação de um composto e para tratar câncer, e, composição farmacêutica. a invenção se refere a composições farmacêuticas que compreendem n-(3,5-dimetoxifenil)-n'-(1-metiletil)-n-[3-(1-metil-1h-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou um solvato da mesma; a processos para a preparação das ditas composições e ao uso das ditas composições para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento, em particular o tratamento, de doenças, por exemplo, câncer.

Description

CAMPO DA INVENCAO
[1] A invengao refere-se a composigdes farmaceuticas que compreendem N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N- [3-( 1 -metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, ou um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma; a processos para a preparagao das ditas composigdes e ao uso das ditas composigdes para a fabricagao de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento, em particular o tratamento, de doengas, por exemplo, cancer.
FUNDAMENTOS DA INVENGAO
[2] N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina e descrita no documento WO2011/135376 que e incorporado ao presente documento a titulo de referenda.
[3] A estrutura quimica de N-(3,5-dimetoxifenil)-N’-(l-metiletil)- N-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina (composto A no presente documento) e:
SUMARIO DA INVENgAO
[4] De acordo com um aspecto da invengao, e fomecida uma composigao farmaceutica que compreende N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l- metiletil)-N-[3-(l -metil-lH-pirazol4-il)quinoxalin-6-il]etano-l ,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma; um sequestrante de formaldeido e um carreador farmaceuticamente aceitavel.
[5] De acordo com um aspecto da invengao e fomecido o uso de um sequestrante de formaldeido, em particular, meglumina, para aumentar a estabilidade, em particular, a estabilidade quimica de N-(3,5-dimetoxifenil)- N'-( 1 -metiletil)-N - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2- diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular, base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l- metil-lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, em uma composi?ao farmaceutica, em particular, uma composi?ao farmaceutica solida, em particular, uma capsula ou um comprimido.
FIGURAS
[6] Figura 1: Configura?ao experimental de teste de estresse de formaldeido em estado solido (N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l- metil-lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina = composto A)
[7] Figura 2: Degrada?ao de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina (composto A) em mesclas em po que compreendem varias concentra?oes de meglumina em um teste de estresse de formaldeido: ♦ represents uma mescla em po de partida de 2% em p/p de composto A, manitol, celulose microcristalina, croscarmelose sodica e estearato de magnesio; ■ representa uma mescla em po de partida de 2% em p/p de composto A, 1% em p/p de meglumina, manitol, celulose microcristalina, croscarmelose sodica e estearato de magnesio; ▲ representa uma mescla em po de partida de 2% em p/p de composto A, 9% em p/p de meglumina, manitol, celulose microcristalina, croscarmelose sodica e estearato de magnesio. O composto B e 6,8-dimetoxi-4-(l -metiletil)-1 -[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]- 2,3,4,5-tetra-hidro- 1H-1,4-benzodiazepina.
DESCRICAO DETALHADA DA INVENC/AO
[8] Constatou-se que N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3- (1-metil-lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina e sensivel a degrada?ao, especialmente quando incorporada em uma composi?ao farmaceutica solida. Em particular, N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N- [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina e senslvel,especialmente quando incorporada em uma composigao farmaceutica solida, a transformagao em um produto ciclizado, 6,8-dimetoxi-4-(l-metiletil)-l-[3-(l- metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] -2,3,4,5-tetra-hidro-1H-1,4- benzodiazepina.
[9] A estrutura quimica de 6,8-dimetoxi-4-(l-metiletil)-l-[3-(l-metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] -2,3,4,5 -tetra-hidro-1H-1,4- benzodiazepina (composto B no presente documento) e:
[0010] Sem ater-se a qualquer teoria, parece que a estabilidade, em particular, a estabilidade quimica de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N- [3-(l -metil-lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina e prejudicada pelos efeitos do formaldeido, e que 6,8-dimetoxi-4-(l-metiletil)-l-[3-(l-metil- 1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-1,4-benzodiazepina e formada pela reagao de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil- lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina com formaldeido.
[0011] O formaldeido pode entrar em contato com N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6- il] etano-1,2-diamina, a partir de uma variedade de fontes, tais como, por exemplo, a partir do ambiente, a partir de outros componentes ou excipientes presentes na composigao farmaceutica que compreende N-(3,5- dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6- il] etano-1,2-diamina, a partir do recipiente ou embalagem que compreende uma composi^ao farmaceutica, em particular, uma composigao farmaceutica solida, que compreende N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil- 1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina.
[0012] Nao obstante o fato de que foi constatado que 6,8-dimetoxi-4-(1 -metiletil)-1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] -2,3,4,5 -tetra- hidro-lH-l,4-benzodiazepina exibe atividade inibitoria de FGFR, e ainda desejavel para uma composi?ao farmaceutica que a forma?ao de subprodutos seja impedida, adiada, retardada ou diminuida.
[0013] Constatou-se que a estabilidade, em particular, a estabilidade quimica, de N-(3,5- dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH-pirazol- 4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, em particular, quando incorporada em uma composi?ao farmaceutica solida, tal como, por exemplo, uma capsula ou um comprimido, poderia ser aumentada adicionando-se um ou mais sequestrantes de formaldeido. Sem ater-se a qualquer teoria, quando incorporada em uma composi?ao farmaceutica, em particular, em uma composi?ao farmaceutica solida, tal como, por exemplo, uma capsula ou um comprimido, excipientes e o ingrediente ativo estao em contato proximo um com o outro, e isso pode ter um efeito na extensao e/ou taxa da transforma?ao de N-(3,5 -dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina em 6,8-dimetoxi-4-(l-metiletil)-l-[3-(l- metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] -2,3,4,5 -tetra-hidro-1H-1,4- benzodiazepina.
[0014] Assim, a presente invensao fomece composisoes farmaceuticas que compreendem como ingrediente farmaceuticamente ativo N-(3,5 -dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4- il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, com uma estabilidade melhorada ou uma vida util mais longa. A vida util das composi?oes da presente inven5ao e pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 24 meses. Os sequestrantes de formaldeido sao compostos que tern a capacidade de absorver formaldeido. Os mesmos incluem compostos que compreendem urn centra de nitrogenio que e reativo com formaldeido, tal como para formar uma ou mais liga?oes irreversiveis entre o sequestrante de formaldeido e formaldeido. Por exemplo, o sequestrante de formaldeido compreende um ou mais atomos/centros de nitrogenio que sao reativos com formaldeido para formar uma base de Schiflf imina que tern a capacidade de se ligar subsequentemente ao formaldeido. Por exemplo, o sequestrante de formaldeido compreende um ou mais centros de nitrogenio que sao reativos com formaldeido para formar um ou mais aneis ciclicos com 5 a 8 membros. O sequestrante de formaldeido compreende, de preferencia, um ou mais grupos amina ou amida. Por exemplo, o sequestrante de formaldeido pode ser um aminoacido, um amino a?ucar, um composto de alfa amina ou um conjugado ou derivado dos mesmos ou uma mistura dos mesmos. O sequestrante de formaldeido pode compreender duas ou mais aminas e/ou amidas.
[0015] Os sequestrantes de formaldeido incluem, por exemplo,glicina, alanina, serina, treonina, cisteina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, tirosina, acido aspartico, acido glutamico, arginina, lisina, omitina, citrulina, taurina pirrolisina, meglumina, histidina, aspartame, prolina, triptofano, citrulina, pirrolisina, asparagina, glutamina ou um conjugado ou mistura dos mesmos; ou, quando possivel, sais farmaceuticamente aceitaveis dos mesmos.
[0016] Em um aspecto da invensao, o sequestrante de formaldeido e meglumina ou um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma, em particular, base de meglumina. Um aspecto da invensao e o uso de um sequestrante de formaldeido, em particular, meglumina, em uma composi?ao farmaceutica, em particular, uma composi?ao farmaceutica solida, em particular, uma capsula ou um comprimido, para aumentar a estabilidade, em particular, a estabilidade quimica de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular, a base de N-(3,5- dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6- il]etano-l,2-diamina contida na dita composi?ao. A estabilidade, em particular, a estabilidade quimica, e aumentada em compara?ao a uma composi?ao farmaceutica que nao contem nenhum sequestrante de formaldeido.
[0017] Um aspecto da invensao e um metodo para estabilizar N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6- il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular, base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l- metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, em uma composi?ao farmaceutica, em particular, uma composi?ao farmaceutica solida, tal como uma capsula ou um comprimido, que compreende adicionar um sequestrante de formaldeido, em particular, meglumina, a dita composi?ao.
[0018] Um aspecto da invensao e o uso de um sequestrante de formaldeido, em particular, meglumina, em uma composi?ao farmaceutica, em particular, uma composi?ao farmaceutica solida, tal como uma capsula ou um comprimido, para impedir, adiar, retardar ou diminuir a transforma?ao de N-(3,5 -dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4- il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, contida na composi?ao, em 6,8-dimetoxi-4- (1 -metiletil)-1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] -2,3,4,5-tetra- hidro-lH-l,4-benzodiazepina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma.
[0019] Um aspecto da inven5ao e o uso de um sequestrante de formaldeido, em particular, meglumina, em uma composi?ao farmaceutica, em particular, uma composi?ao farmaceutica solida, tal como uma capsula ou um comprimido, para impedir, adiar, retardar ou diminuir a transforma?ao de N-(3,5 -dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4- il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina contida na composi?ao em 6,8-dimetoxi- 4-( 1 -metiletil)-1 -[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] -2,3,4,5 -tetra- hidro-1H-1,4-benzodiazepina.
[0020] Um aspecto da invensao e um metodo para impedir, adiar,retardar ou diminuir a transforma?ao de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, contida em uma composi?ao farmaceutica, em particular, uma composi?ao farmaceutica solida, tal como uma capsula ou um comprimido, em 6,8- dimetoxi-4-(l -metiletil)-1 -[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] -2,3,4,5- tetra-hidro-lH-l,4-benzodiazepina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, que compreende adicionar um sequestrante de formaldeido, em particular, meglumina, a dita composi?ao.
[0021] Um aspecto da invensao e um metodo para impedir, adiar, retardar ou diminuir a transforma?ao de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina contida em uma composi?ao farmaceutica, em particular, uma composi?ao farmaceutica solida, tal como uma capsula ou um comprimido, em 6,8- dimetoxi-4-(l -metiletil)-1 -[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] -2,3,4,5- tetra-hidro-lH-l,4-benzodiazepina, que compreende adicionar um sequestrante de formaldeido, em particular, meglumina, a dita composi?ao.
[0022] Um aspecto da invensao e o uso de um sequestrante de formaldeido, em particular, meglumina, em uma composi?ao farmaceutica, em particular, uma composi?ao farmaceutica solida, em particular, uma capsula ou um comprimido, que compreende N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l- metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, para impedir, adiar, retardar ou diminuir a forma?ao de 6,8-dimetoxi-4-(l- metiletil)-1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] -2,3,4,5 -tetra-hidro- lH-l,4-benzodiazepina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, na dita composi?ao.
[0023] Um aspecto da invensao e o uso de um sequestrante de formaldeido, em particular, meglumina, em uma composi?ao farmaceutica, em particular, uma composi?ao farmaceutica solida, em particular uma capsula ou um comprimido, que compreende N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l- metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, para impedir, adiar, retardar ou diminuir a forma?ao de 6,8-dimetoxi-4-(l- metiletil)-1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] -2,3,4,5 -tetra-hidro- lH-l,4-benzodiazepina na dita composi?ao.
[0024] Um aspecto da invensao e uma composi?ao farmaceutica que compreende N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH-pirazol- 4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma; um sequestrante de formaldeido, em particular, meglumina; e um carreador farmaceuticamente aceitavel; em particular, uma composi?ao farmaceutica que compreende N-(3,5- dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6- il]etano-1,2-diamina; um sequestrante de formaldeido, em particular, meglumina; e um carreador farmaceuticamente aceitavel.
[0025] Um aspecto da invensao e uma composi?ao farmaceutica solida, tal como uma capsula ou um comprimido, que compreende N-(3,5- dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6- il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma; um sequestrante de formaldeido, em particular, meglumina; e um carreador farmaceuticamente aceitavel; em particular, uma composi?ao farmaceutica solida, tal como uma capsula ou um comprimido, que compreende N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina; urn sequestrante de formaldeido, em particular, meglumina; e um carreador farmaceuticamente aceitavel.
[0026] Em um aspecto da invensao, as composi?oes farmaceuticas, conforme descrito no presente documento, compreendem de 0 a 4% em p/p ou de 0 a 3% em p/p ou de 0 a 2% em p/p ou de 0 a 1,5% em p/p ou de 0 a 1% em p/p ou de 0 a 0,5% em p/p ou de 0 a 0,1% em p/p ou de 0 a 0,05% em p/p de 6,8-dimetoxi-4-( 1 -metiletil)-1 -[3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-2.3.4.5- tetra-hidro-lH-l,4-benzodiazepina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular, de 0 a 4% em p/p ou de 0 a 3% em p/p ou de 0 a 2% em p/p ou de 0 a 1,5% em p/p ou de 0 a 1% em p/p ou de 0 a 0,5% em p/p ou de 0 a 0,1% em p/p ou de 0 a 0,05% em p/p de 6,8-dimetoxi-4-( 1 -metiletil)-1 -[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] -2.3.4.5- tetra-hidro- lH-l,4-benzodiazepina.
[0027] Em um aspecto da invensao, as composi?oes farmaceuticas conforme descritas no presente documento sao adequadas para administrate oral, tais como capsulas ou comprimidos, sendo que uma composito farmaceutica na forma de um comprimido, em particular, para administrate oral e preferencial. Em um aspecto da invento, as composites farmaceuticas conforme descritas no presente documento sao adequadas para administrate retal. Os comprimidos da invento podem ser produzidos por tecnicas de format® de comprimidos convencionais juntamente com excipientes farmaceuticamente aceitaveis (carreador farmaceuticamente aceitavel) e com maquinas de format® de comprimidos convencionais. Conforme conhecido na tecnica, as mesclas de comprimidos podem ser granuladas a seco ou granuladas a umido antes da format® de comprimidos. Sera entendido que a pessoa versada na tecnica tera a capacidade de reconhecer o modo mais apropriado de fabricar as composites da presente inven5ao.
[0028] A fim de facilitar a degluti?ao de tal composi?ao farmaceutica para administrasao oral por um mamlfero, em particular, urn ser humano, e vantajoso dar as composi?oes, em particular, comprimidos, um formato apropriado.
[0029] Os comprimidos ou capsulas da presente invensao podem ser adicionalmente revestidos com filme, por exemplo, para melhorar o gosto, para fomecer facilidade de degluti?ao e uma aparencia elegante. Os materials de revestimento de filme polimerico sao conhecidos na tecnica. Os revestimentos de filme preferenciais sao revestimentos de filme a base de agua em oposi?ao aos revestimentos de filme a base de solvente devido ao fato de que os ultimos podem conter mais tra?os de aldeidos. Um material de revestimento de filme preferencial e o sistema de revestimento de filme aquoso Opadry® II, por exemplo, Opadry® II 85F, tal como Opadry® II 85F92209. Os revestimentos de filme preferenciais adicionais sao revestimentos de filme a base de agua que protegem da umidade ambiente, tais como Readilycoat® (por exemplo, Readilycoat® D), AquaPolish® MS, Opadry® amb, Opadry® amb II que sao sistemas de revestimento de filme de barreira a umidade aquosos. Um revestimento de filme preferencial e Opadry® amb II, um revestimento de filme de barreira a umidade de alto desempenho que e um sistema de libera?ao imediata a base de PVA, sem polietileno glicol.
[0030] Nos comprimidos de acordo com a invensao, o revestimento de filme em termos de peso contabiliza, de preferencia, cerca de 4 % (em p/p) ou menos do peso total do comprimido.
[0031] Para capsulas de acordo com a presente invensao, capsulas de hipromelose (HPMC) sao preferenciais em rela?ao a capsulas de gelatina.
[0032] Em um aspecto da invensao, as composi?oes farmaceuticas conforme descritas no presente documento, em particular, na forma de uma capsula ou um comprimido, compreendem uma quantidade terapeuticamente eflcaz de N-(3,5 -dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4- il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma.
[0033] Em um aspecto da invensao, as composi?oes farmaceuticas conforme descritas no presente documento, em particular, na forma de uma capsula ou um comprimido, compreendem de 0,5 mg a 20 mg de equivalente de base ou de 2 mg a 20 mg de equivalente de base ou de 0,5 mg a 12 mg de equivalente de base ou de 2 mg a 12 mg de equivalente de base ou de 2 mg a 10 mg de equivalente de base ou de 2 mg a 6 mg de equivalente de base ou 2 mg de equivalente de base, 3 mg de equivalente de base, 4 mg de equivalente de base, 5 mg de equivalente de base, 6 mg de equivalente de base, 7 mg de equivalente de base, 8 mg de equivalente de base, 9 mg de equivalente de base, 10 mg de equivalente de base, 11 mg de equivalente de base ou 12 mg de equivalente de base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l- metil-lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma. Em particular, as composi?oes farmaceuticas conforme descritas no presente documento compreendem 3 mg de equivalente de base, 4 mg de equivalente de base ou 5 mg de equivalente de base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l- metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma.
[0034] Em um aspecto da invensao, as composisoes farmaceuticas conforme descritas no presente documento, em particular, na forma de uma capsula ou um comprimido, compreendem de 0,5 mg a 20 mg ou de 2 mg a 20 mg ou de 0.5 mg a 12 mg ou de 2 mg a 12 mg ou de 2 mg a 10 mg ou de 2 mg a 6 mg ou 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg ou 12 mg de base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil- lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina. Em particular, as composi5oes farmaceuticas conforme descritas no presente documento compreendem 3 mg, 4 mg ou 5 mg de base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l- metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina. Em particular, as composi?oes farmaceuticas conforme descritas no presente documento compreendem 3 mg, 4 mg ou 5 mg de base de N-(3,5- dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6- il] etano-1,2-diamina e de cerca de 0,5 a cerca de 5% em p/p, de cerca de 0,5 a cerca de 3% em p/p, de cerca de 0,5 a cerca de 2% em p/p, de cerca de 0,5 a cerca de 1,5% em p/p ou de cerca de 0,5 a cerca de 1% em p/p de um sequestrante de formaldeido, em particular, meglumina. Em particular, as composi5oes farmaceuticas conforme descritas no presente documento compreendem 3 mg, 4 mg ou 5 mg de base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l- metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina e de cerca de 0,5 a cerca de 1,5% em p/p ou de cerca de 0,5 a cerca de 1% em p/p de um sequestrante de formaldeido, em particular, meglumina. Em um aspecto da invensao, mais do que uma, por exemplo, duas, composi?ao farmaceutica conforme descrita no presente documento pode ser administrada a fim de se obter uma dose desejada, por exemplo, uma dose diaria.
[0035] Um aspecto da invensao e uma composi?ao farmaceutica conforme descrita no presente documento que compreende particulas de N- (3,5-dimetoxifenil)-N'-(l -metiletil)-N-[3-(l -metil- lH-pirazol-4-il)quinoxalin- 6-il] etano-1,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em que as particulas tern uma d50 de cerca de 1.500 pm, de cerca de 1.000 pm, de cerca de 500 pm, de cerca de 400 pm, de cerca de 250 pm, de cerca de 200 pm, de cerca de 150 pm, de cerca de 125 pm, de cerca de 100 pm, de cerca de 95 pm, de cerca de 90 pm, de cerca de 85 pm, de cerca de 80 pm, de cerca de 75 pm, de cerca de 70 pm, de cerca de 65 pm, de cerca de 60 pm, de cerca de 55 pm, de cerca de 50 pm, de cerca de 45 pm, de cerca de 40 pm, de cerca de 35 pm, de cerca de 30 pm, de cerca de 25 pm, de cerca de 20 pm, de cerca de 15 pm, de cerca de 10 pm, de cerca de 5 pm. De preferencia, as particulas tem uma d50 de cerca de 125 pm, de cerca de 100 pm, de cerca de 95 pm, de cerca de 90 pm, de cerca de 85 pm, de cerca de 80 pm, de cerca de 75 pm, de cerca de 70 pm, de cerca de 65 pm, de cerca de 60 pm, de cerca de 55 pm, de cerca de 50 pm. Um aspecto da invensao e uma composi?ao farmaceutica conforme descrita no presente documento que compreende particulas de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l- metil-lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em que as particulas tem uma d50 que se situa na faixa de 5 pm a 1.500 pm, ou de 5 pm a 1.000 pm, ou de 5 pm a 500 pm, ou de 5 pm a 400 pm, ou de 5 pm a 250 pm, ou de 5 pm a 200 pm, ou de 5 pm a 150 pm, ou de 5 pm a 125 pm, ou de 5 pm a 100 pm, ou de 5 pm a 80 pm, ou de 5 pm a 75 pm, ou de 5 pm a 70 pm, ou de 5 pm a 65 pm, ou de 5 pm a 60 pm, ou de 5 pm a 55 pm, ou de 5 pm a 50 pm, ou de 5 pm a 45 pm, ou de 5 pm a 40 pm, ou de 5 pm a 35 pm, ou de 5 pm a 30 pm, ou de 5 pm a 25 pm, ou de 5 pm a 20 pm, de 5 pm a 15 pm, ou de 5 pm a 10 pm, ou as particulas tem uma d50 que se situa na faixa de 50 pm a 125 pm, ou de 50 pm a 100 pm ou de 50 pm a 75 pm.
[0036] Conforme usado no presente documento, o termo d50 tem seu significado convencional conforme conhecido pela pessoa versada na tecnica e pode ser medido por tecnicas de medi?ao de tamanho de particula conhecidas na tecnica tais como, por exemplo, fracionamento por campo, fluxo e sedimenta?ao, espectroscopia de correla?ao de fotons, difra?ao de laser ou centrifuga?ao de disco. A d50 mencionada no presente documento pode estar relacionada as distributes ponderadas em volume das particulas. Nesse caso, por "uma d50 de 50 pm" entende-se que pelo menos 50% das particulas tem um tamanho de particula (em volume ou diametro de uma esfera equivalente) menor do que 50 pm. De uma maneira similar, o tamanho de particula de d50 pode estar relacionado as distributes ponderadas em numero das particulas. Nesse caso, por "d50 de 50 pm" entende-se que pelo menos 50% do numero ponderado das particulas tem um tamanho de particula (em numero) menor do que 50 pm. Em particular, a d50 mencionada no presente documento represents uma distribui?ao ponderada em volume das particulas", em particular, medida em um Malvern Mastersizer 2000. O tamanho de particula pode ser um fator importante que determina a velocidade de forma?ao de comprimidos, forsas de eje?ao, fluidez e, portanto, a fabricabilidade em grande escala de uma composi?ao particular e a qualidade do produto final.
[0037] A quantidade de sequestrante de formaldeido, em particular, meglumina, nas composisoes farmaceuticas de acordo com a presente invensao pode estar na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 10% em p/p, cerca de 0,1 a cerca de 5% em p/p, de cerca de 0,1 a cerca de 3% em p/p, de cerca de 0,1 a cerca de 2% em p/p, de cerca de 0,1 a cerca de 1,5% em p/p, de cerca de 0,1 a cerca de 1% em p/p, de cerca de 0,5 a cerca de 5% em p/p, de cerca de 0,5 a cerca de 3% em p/p, de cerca de 0,5 a cerca de 2% em p/p, de cerca de 0,5 a cerca de 1,5% em p/p, de cerca de 0,5 a cerca de 1% em p/p.
[0038] As composi5oes farmaceuticas da invensao, em particular, capsulas e/ou comprimidos, podem incluir um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitaveis (carreador farmaceuticamente aceitavel) tais como desintegradores, diluentes, cargas, ligantes, agentes de tamponamento, lubrificantes, deslizantes, agentes espessantes, agentes ado?antes, sabores, colorantes, conservantes e similares. Alguns excipientes podem servir a multiplos propositos.
[0039] Os desintegradores adequados sao aqueles que tem um grande coeficiente de expansao. Os exemplos dos mesmos sao polimeros reticulados hidrofilicos, insoluveis ou pouco soluveis em agua, tais como crospovidona (polivinilpirrolidona reticulada) e croscarmelose sodica (carboximetilcelulose de sodio reticulada). A quantidade de desintegrador nos comprimidos de acordo com a presente invensao pode estar convenientemente na faixa de cerca de 2,5 a cerca de 15% em p/p e pode estar, de preferencia, na faixa de cerca de 2,5 a 7% em p/p, em particular, na faixa de cerca de 2,5 a 5% em p/p. Como os desintegradores, por sua natureza, rendem formulasoes com libera?ao sustentada quando empregados a grand, e vantajoso diluir os mesmos com uma substancia inerte chamada de diluente ou carga.
[0040] Uma variedade de materials pode ser usada como diluentes ou cargas. Os exemplos sao mono-hidrato de lactose, lactose anidra, sacarose, dextrose, manitol, sorbitol, amido, celulose (por exemplo, celulose microcristalina (Avicel™), celulose microcristalina silicificada), fosfato de calcio dibasico di-hidratado ou anidro e outros conhecidos na tecnica e misturas dos mesmos (por exemplo, mistura seca por aspersao de mono- hidrato de lactose (75%) com celulose microcristalina (25%) que esta comercialmente disponivel como Microcelac™). Sao preferenciais celulose microcristalina e manitol. A quantidade total de diluente ou carga nas composi5oes farmaceuticas da presente invensao pode estar convenientemente na faixa de cerca de 20% a cerca de 95% em p/p e, de preferencia, na faixa de cerca de 55% a cerca de 95% em p/p ou de cerca de 70% a cerca de 95% em p/p ou de cerca de 80% a cerca de 95% em p/p ou de cerca de 85% a cerca de 95%.
[0041] Os lubrificantes e deslizantes podem ser empregados na fabrica?ao de determinadas formas de dosagem e serao usualmente empregados na produ?ao de comprimidos. Os exemplos de lubrificantes e deslizantes sao oleos vegetais hidrogenados, por exemplo, oleo de caro?o de algodao hidrogenado, estearato de magnesio, acido estearico, lauril sulfato de sodio, lauril sulfato de magnesio, silica coloidal, talco de silica anidra coloidal, misturas dos mesmos e outros conhecidos na tecnica.
[0042] Os lubrificantes interessantes sao estearato de magnesio e misturas de estearato de magnesio com silica coloidal, sendo que estearato de magnesio e preferencial. Um deslizante preferencial e silica anidra coloidal.
[0043] Se estiverem presentes, os deslizantes geralmente compreendem 0,2 a 7,0% em p/p do peso do total da composi?ao, em particular, 0,5 a 1,5% emp/p, mais particularmente, 1 a 1,5% emp/p.
[0044] Se estiverem presentes, os lubrificantes geralmente compreendem 0,2 a 7,0% em p/p do peso do total da composi?ao, em particular, 0,2 a 2% em p/p ou 0,5 a 2% em p/p ou 0,5 a 1,75% em p/p ou 0,5 a 1,5% em p/p.
[0045] Os ligantes podem ser opcionalmente empregados nas composi5oes farmaceuticas da presente invensao. Os ligantes adequados sao polimeros soluveis em agua, tais como alquilceluloses tal como metilcelulose; hidroxialquilceluloses tais como hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroxibutilcelulose; hidroxialquil alquilceluloses tais como hidroxi etil metilcelulose e hidroxipropil metilcelulose; carboxialquilceluloses tal como carboximetilcelulose; sais de metal alcalino de carboxialquilceluloses tal como carboximetilcelulose de sodio; carboxialquilalquilceluloses tal como carboximetiletilcelulose; esteres de carboxialquilcelulose; amidos; pectinas tal como carboximetilamilopectina de sodio; derivados de quitina tal como quitosano; di, oligo e polissacarideos tais como trealose, ciclodextrinas e derivados das mesmas, acido alginico, metal alcalino e sais de amonio do mesmo, carrageninas, galactomananas, tragacanto, agar-agar, goma arabica, goma guar e goma xantana; acidos poliacrilicos e sais dos mesmos; acidos polimetacrilicos, os sais e esteres dos mesmos, copolimeros de metacrilato; polivinilpirrolidona (PVP), polivinilalcool (PVA) e copolimeros dos mesmos, por exemplo, PVP-VA. De preferencia, o polimero soluvel em agua e uma hidroxialquil alquilcelulose, tal como, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose 15 cps.
[0046] Outros excipientes tais como agentes corantes e pigmentos podem tambem ser adicionados as composisoes da invensao. Os agentes corantes e pigmentos incluem dioxido de titanio e corantes adequados para alimentos. Um agente corante ou um pigmento e urn ingrediente opcional na formula?ao da invensao, mas, quando usado, o agente corante pode estar presente em uma quantidade de ate 3,5% em p/p com base no peso do total da composi?ao.
[0047] Os sabores sao opcionais na composi?ao e podem ser escolhidos dentre oleos de sabor sintetico e aromaticos flavorizantes ou oleos naturais, extratos de folhas de plantas, flores, frutas e assim por diante e combina5oes dos mesmos. Os mesmos podem incluir oleo de canela, oleo de gaulteria, oleos de hortela, oleo de louro, oleo de anis, eucalipto, oleo de tomilho. Sao tambem uteis como sabores baunilha, oleo de cltricos, incluindo limao, laranja, uva, lima e toronja, e essencias de frutas, incluindo ma?a, banana, pera, pessego, morango, framboesa, cereja, ameixa, abacaxi, damasco e assim por diante. A quantidade de sabor pode depender de varios fatores incluindo o efeito organoleptico desejado. Geralmente, o sabor estara presente em uma quantidade de cerca de 0% a cerca de 3% (em p/p).
[0048] E outro objetivo da invensao fomecer um processo para preparar uma composi?ao farmaceutica conforme descrita no presente documento, em particular, na forma de um comprimido ou uma capsula, caracterizado pela mesclagem de um sequestrante de formaldeido, em particular, meglumina, e N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil- lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular, base de N-(3,5- dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6- il]etano-l,2-diamina, com um carreador farmaceuticamente aceitavel e comprimir a dita mescla em comprimidos ou carregar a dita mescla em capsulas.
[0049] Para preparar as composi5oes farmaceuticas da inven5ao, N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l -metiletil)-N-[3-(l -metil- lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, urn sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular, base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l- metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol- 4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina,como o ingrediente farmaceuticamente ativo, um sequestrante de formaldeido, em particular, meglumina, e combinada em mistura por adi?ao intima com um carreador farmaceuticamente aceitavel, tal carreador pode tomar uma variedade de formas conforme descrito no presente documento.
[0050] E especialmente vantajoso formular composi?oes farmaceuticas mencionadas anteriormente em forma de unidade de dosagem para facilidade de administrasao e uniformidade de dosagem. A forma de unidade de dosagem conforme usado no presente documento se refere a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitarias, sendo que cada unidade contem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo, calculada para produzir o efeito terapeutico desejado, em associa?ao com o carreador farmaceutico exigido. Os exemplos de tais formas de unidade de dosagem sao comprimidos (incluindo comprimidos revestidos ou marcados), capsulas, pilulas, pacotes de po, pastilhas, solu?oes ou suspensoes injetaveis, colheres de cha, colheres de sopa e similares e multiplos segregados dos mesmos. As formas preferenciais sao comprimidos e capsulas.
[0051] Em um aspecto da invensao, N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular, base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'- (l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, e administrada ou deve ser administrada por meio das composisoes farmaceuticas da presente invensao em uma quantidade suficiente para exercer uma atividade antitumoral.
[0052] Em um aspecto da invensao, as composisoes farmaceuticas conforme descritas no presente documento compreendem base de N-(3,5- dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6- il]etano-l,2-diamina. Em urn aspecto da invensao, as composi?oes farmaceuticas conforme descritas no presente documento compreendem um sal farmaceuticamente aceitavel de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N- [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, em particular, cloridrato de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH-pirazol- 4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina
[0053] A invensao tambem se refere a uma embalagem farmaceutica adequada para a venda comercial que compreende um recipiente, uma composi?ao farmaceutica conforme descrita no presente documento, e associada a dita materia escrita em embalagem.
[0054] Os recipientes que contem uma composi?ao farmaceutica da presente invensao, por exemplo, garrafas, contem opcionalmente um dessecante. Em um aspecto da invensao, os recipientes que contem uma composi?ao farmaceutica da presente invensao, por exemplo, garrafas, nao contem um dessecante. Em um aspecto da invensao, os recipientes sao garrafas de HDPE. Os recipientes que contem uma composi?ao farmaceutica da presente invensao, de preferencia, compreendem ou consistem em material livre de formaldeido, tal como, por exemplo, folha de aluminio livre de formaldeido, por exemplo, no caso de embalagens tipo blisters, por exemplo, PVC com embalagens tipo blister de folha de aluminio livre de aldeido ou Aclar® com embalagens tipo blister de folha de aluminio livre de aldeido.
[0055] Em um aspecto da invensao, o recipiente e um recipient resistente a criansas, por exemplo, uma garrafa com uma tampa resistente a criansas ou uma embalagem tipo blister com uma carteira resistente a crian5as.
[0056] O termo "cerca de" conforme usado no presente documento em conexao com um valor numerico se destina a ter o significado usual no contexto do valor numerico. Quando necessario, a palavra "cerca de" pode ser substituida pelo valor numerico ±10% ou ±5% ou ±2% ou ±1%. Todos os documentos citados no presente documento sao incorporados ao presente documento em sua totalidade.
Sais Farmaceuticamente Aceitaveis ou Solvatos
[0057] As formas de sal de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N- [3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina ou de 6,8- dimetoxi-4-(l -metiletil)-1 -[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] - 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,4-benzodiazepina sao, tipicamente, sais farmaceuticamente aceitaveis, e os exemplos de sais farmaceuticamente aceitaveis sao discutidos em Berge et al. (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., Volume 66, paginas 1 a 19.
[0058] Os sais da presente invensao podem ser sintetizados a partir do composto progenitor que contem uma porsao quimica basica por metodos quimicos convencionais tais como os metodos descritos em Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 paginas, agosto de 2002. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo-se a forma de base livre do composto com o acido apropriado em agua ou em um solvente organico ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios nao aquosos tais como eter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila sao usados. Os sais podem existir como mono ou dissais dependendo do pKa do acido a partir de qual o sal e formado.
[0059] Os sais de adi?ao de acido podem ser formados com uma ampla variedade de acidos, tanto inorganicos quanto organicos. Os exemplos de sais de adi?ao de acido incluem sais formados com um acido selecionado a partir do grupo que consiste em acidos acetico, 2,2-dicloroacetico, adipico, alginico, ascorbico (por exemplo, L-ascorbico), L-aspartico, benzenossulfonico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+) canforico, cannforsulfonico, (+)-(lS)-canfor-10-sulfonico, caprico, caproico, caprilico, cinamico, citrico, ciclamico, dodecilsulfurico, etano-l,2-dissulfonico, etanossulfonico, 2-hidroxietanossulfonico, formico, fumarico, galactarico, gentisico, gluco-heptonico, D-gluconico, glucuronico (por exemplo, D- glucuronico), glutamico (por exemplo, L-glutamico), a-oxoglutarico, glicolico, hipurico, bromldrico, cloridrico, iodldrico, isetionico, lactico (por exemplo, (+)-L-lactico, (±)-DL-lactico), lactobionico, maleico, malico, (-)-L- malico, malonico, (±)-DL-mandelico, metanossulfonico, naflalenossulfonico (por exemplo, naftaleno-2-sulfonico), naftaleno-1,5-dissulfonico, l-hidroxi-2- nafloico, nicotmico, nltrico, oleico, orotico, oxalico, palmltico, pamoico, fosforico, propionico, L-piroglutamico, pimvico, saliclclico, 4-amino- saliclclico, sebacico, estearico, succmico, sulfurico, tanico, (+)-L-tartarico, tiocianico, toluenossulfonico (por exemplo, p-toluenossulfonico), undecilenico e valerico, assim como aminoacidos acilados e resinas de troca de cations.
[0060] Um grupo particular de sais consiste em sais formados a partir de acidos acetico, cloridrico, iodldrico, fosforico, nitrico, sulfurico, citrico, lactico, succmico, maleico, malico, isetionico, fumarico, benzenossulfonico, toluenossulfonico, metanossulfonico (mesilato), etanossulfonico, naflalenossulfonico, valerico, acetico, propanoico, butanoico, malonico, glucuronico e lactobionico. Outro grupo de sais de adi?ao de acido inclui os sais formados a partir de acidos acetico, adipico, ascorbico, aspartico, citrico, DL-Lactico, fumarico, gluconico, glucuronico, hipurico, cloridrico, glutamico, DL-malico, metanossulfonico, sebacico, estearico, succinico e tartarico.
[0061] N-(3,5 -dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N - [3 -(1 -metil- 1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina ou sais da mesma e 6,8- dimetoxi-4-(l -metiletil)-1 -[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] - 2,3,4,5-tetra-hidro-lH- 1,4-benzodiazepina ou sais da mesma podem formar solvatos, por exemplo, com agua (isto e, hidratos) ou solventes organicos comuns. Conforme usado no presente documento, o termo "solvato" significa uma associa?ao fisica dos compostos da presente invensao com uma ou mais moleculas de solvente. Essa associa?ao fisica envolve diferentes graus de liga?ao ionica e covalente, incluindo liga?ao ao hidrogenio. Em determinados casos, o solvato tera capacidade de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moleculas de solvente sao incorporadas na reticula de cristal do solido cristalino. O termo "solvato" se destina a abranger solvatos isolaveis e de fase de solu?ao. Os exemplos nao limitantes de solvatos adequados incluem os compostos da invensao em combina?ao com agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, acido acetico ou etanolamina e similares. Os compostos da invensao podem exercer seus efeitos biologicos enquanto os mesmos estao em solu?ao.
[0062] Os solvatos sao bem conhecidos na quimica farmaceutica. Os mesmos podem ser importantes para os processos para a prepara?ao de uma substancia (por exemplo, em rela?ao a sua purifica?ao, armazenamento da substancia (por exemplo, sua estabilidade) e facilidade de manipula?ao da substancia e sao frequentemente formados como parte dos estagios de isolamento ou purifica?ao de uma sintese quimica. Uma pessoa versada na tecnica pode determinar por meio de conjuntos de procedimentos padrao e de longo uso se um hidrato ou outro solvente se formou pelas condisoes de isolamento ou condi?oes de purifica?ao usadas para preparar um determinado composto. Os exemplos de tais conjuntos de procedimentos incluem analise termogravimetrica (TGA), calorimetria de varredura diferencial (DSC), cristalografia de raios X (por exemplo, cristalografia de raios X de cristal unico ou difra?ao de raios X por po) e RMN de Estado Solido (SS-RMN, tambem conhecida como RMN com rota?ao em tomo do angulo magico ou MAS-RMN). Tais conjuntos de procedimentos sao tanto parte do conjunto de ferramentas analiticas padrao do quimico versado quanto RMN, IR, HPLC e MS. Altemativamente, a pessoa versada na tecnica pode formar deliberadamente um solvato com o uso de condi?oes de cristaliza?ao que incluem uma quantidade do solvente exigido para o solvato particular. Posteriormente, os metodos padrao descritos acima podem ser usados para estabelecer se os solvatos se formaram. Sao tambem abrangidos quaisquer complexos (por exemplo, complexos de inclusao ou clatratos com compostos tais como ciclodextrinas ou complexos com metais) dos compostos. Ademais, N-(3,5 -dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4- il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, ou 6,8-dimetoxi-4-(l-metiletil)-l-[3-(l- metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] -2,3,4,5 -tetra-hidro-1H-1,4- benzodiazepina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, pode ter uma ou mais formas polimorfas (cristalinas) ou amorfas e, como tais, sao destinadas a serem incluidas no escopo da invensao.
[0063] N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l -metiletil)-N-[3-(l -metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, ou 6,8-dimetoxi-4-(l-metiletil)- 1 -[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] -2,3,4,5 -tetra-hidro-1H-1,4- benzodiazepina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, inclui compostos com uma ou mais substitutes isotopicas, e uma referenda a um elemento particular inclui, dentro de seu escopo, todos os isotopos do elemento. Por exemplo, uma referenda a hidrogenio inclui, dentro de seu escopo, *11, 2H (D) e 3H (T). Similarmente, references a carbono e oxigenio incluem, dentro de seu escopo, respectivamente, 12C, 13C e 14C e 160 e 180. Os isotopos podem ser radioativos ou nao radioativos. Em uma modalidade da invensao, os compostos nao contem nenhum isotopo radioativo. Tais compostos sao preferenciais para uso terapeutico. Em outra modalidade, entretanto, o composto pode conter um ou mais radioisotopos. Os compostos que contem tais radioisotopos podem ser uteis em um contexto diagnostico.
Proteina Tirosina Quinases (PTK)
[0064] N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l -metiletil)-N-[3-(l -metil-lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, inibe ou modula a atividade de determinadas tirosina quinases, e, assim, as composi?oes farmaceuticas da presente invensao serao uteis no tratamento ou profilaxia, em particular, o tratamento, de estados de doen£a ou afecsoes mediadas por aquelas tirosina quinases, em particular, FGFR (receptor de fator de crescimento de fibroblasto).
FGFR
[0065] A familia de fator de crescimento de fibroblasto (FGF) dos receptores da proteina tirosina quinase (PTK) regula um arranjo diverso de fun5oes fisiologicas incluindo mitogenese, cicatriza?ao de ferimento, diferencia?ao celular e angiogenese e desenvolvimento. O crescimento celular normal e maligno assim como a prolifera?ao sao afetados por altera?oes na concentra?ao local de FGFs, molecula de sinaliza?ao extracelular que atuam como fatores de autocrinos assim como paracrinos. A sinaliza?ao de FGF autocrina pode ser particularmente importante na progressao de canceres dependentes de hormonio esteroide para um estado independente de hormonio. FGFs e seus receptores sao expressos a niveis aumentados em diversos tecidos e linhagens celulares, e se acredita que a superexpressao contribua para o fenotipo maligno.
[0066] Ademais, varios oncogenes sao homologos dos genes que codificam receptores de fator de crescimento, e ha um potencial para ativa?ao anormal de sinaliza?ao dependente de FGF em cancer pancreatico humano (Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125: 1 (105 a 117); Korc M. et al Current Cancer Drug Targets 2009 9:5 (639 a 651)).
[0067] Os dois membros prototipos sao fator de crescimento de fibroblasto acido (aFGF ou FGF1) e fator de crescimento de fibroblasto basico (bFGF ou FGF2), e, ate agora, pelo menos vinte membros da familia FGF distintos foram identiflcados. A resposta celular a FGFs e transmitida por meio de quatro tipos de receptores de fator de crescimento de fibroblasto da proteina transmembranar tirosina quinase de alta afinidade (FGFR) numerados de 1 a 4 (FGFR1 a FGFR4).
[0068] A ruptura da trajetoria de FGFR1 deve afetar a prolifera?ao de celulas de tumor ja que essa quinase e ativada em muitos tipos de tumor adicionalmente a prolifera?ao de celulas endoteliais. A superexpressao e ativa?ao de FGFR1 na vasculatura associada a tumor sugeriu um papel para essas moleculas na angiogenese tumoral.
[0069] Um estudo recente mostrou uma liga?ao entre a expressao de FGFR1 e a tumorigenicidade em Carcinomas Lobulares Classicos (CLC). CLCs contabilizam 10 a 15% de todos os canceres de mama e, em geral, nao tern expressao de p53 e Her2 enquanto retem a expressao do receptor de estrogenio. Uma amplifica?ao de gene de 8pl2-pl 1.2 foi demonstrada em - 50% dos casos de CLC, e isso mostrou estar ligado a uma expressao aumentada de FGFR1. Estudos preliminares com siRNA direcionado contra FGFR1, ou um inibidor de molecula pequena do receptor, mostraram que as linhagens celulares que abrigam essa amplifica?ao sao particularmente sensiveis a inib^ao dessa trajetoria de sinaliza?ao. Rabdomiossarcoma (RMS) e o sarcoma de tecido mole pediatrico mais comum que provavelmente resulta da prolifera?ao anormal e diferencia?ao durante a miogenese esqueletica. FGFR1 e superexpresso em tumores de rabdomiossarcoma primarios e esta associado a hipometila?ao de uma ilha de 5' CpG e expressao anormal dos genes AKT1, NOG e BMP4. FGFR1 foi tambem ligado ao cancer pulmonar escamoso, cancer colorretal, glioblastoma, astrocitomas, cancer de prostata, cancer pulmonar de celula pequena, melanoma, cancer de cabe?a e pesco?o, cancer da tireoide, cancer uterino. O receptor de fator de crescimento de fibroblasto 2 tern alta afinidade para os fatores de crescimento de fibroblasto acidos e/ou basicos, assim como os ligantes de fator de crescimento de queratinocito. O receptor de fator de crescimento de fibroblasto 2 tambem propaga os efeitos osteogenicos potentes de FGFs durante a diferencia?ao e o crescimento de osteoblastos. As muta?oes no receptor de fator de crescimento de fibroblasto 2, levando a altera?oes funcionais complexas, mostraram incluir ossifica?ao anormal de suturas cranianas (craniossinostose), implicando um papel principal da sinaliza?ao de FGFR na forma?ao de osso intramembranoso. Por exemplo, na sindrome de Apert (AP), caracterizada pela ossifica?ao de sutura craniana prematura, a maioria dos casos esta associada a muta?oes pontuais que produzem ganho de funsao no receptor de fator de crescimento de fibroblasto 2. Adicionalmente, a triagem de muta?ao em pacientes com craniossinostose sindromica indica que varias muta?oes de FGFR2 recorrentes sao responsaveis por diversas formas de sindrome de Pfeiffer. As muta?oes particulares de FGFR2 incluem W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R em FGFR2.
[0070] Diversas anomalias graves no desenvolvimento esqueletico humano, incluindo as sindromes de Apert, Crouzon, Jackson-Weiss, Beare- Stevenson cutis gyrata e Pfeiffer, estao associadas a ocorrencia de muta?oes em receptor de fator de crescimento de fibroblasto 2. A maior parte, se nao todos, dos casos de Sindrome de Pfeiffer (PS) e tambem causada por muta?ao de novo do gene para receptor de fator de crescimento de fibroblasto 2, e foi mostrado recentemente que as muta?oes em receptor de fator de crescimento de fibroblasto 2 quebram uma das regras cardinais que regem a especificidade de ligante. A saber, duas formas de emenda mutantes de receptor de fator de crescimento de fibroblasto, FGFR2c e FGFR2b, adquiriram a capacidade de se ligar e seres ativadas por ligantes de FGF atipicos. Essa perda de especificidade de ligante leva a sinaliza?ao anormal e sugere que os fenotipos graves dessas sindromes de doen£a resultam da ativa?ao dependente de ligante ectopico de receptor de fator de crescimento de fibroblasto 2.
[0071] As aberra?oes geneticas da tirosina quinase receptora FGFR3, tal como translocates cromossomicas ou muta?oes pontuais, resultam em receptores FGFR3 ectopicamente expressos ou desregulados, constitutivamente ativos. Tais anomalias estao ligadas a um subconjunto de mielomas multiplos e em carcinoma de bexiga, hepatocelular, de celulas escamosas orais e carcinomas cervicais. De modo correspondente, os inibidores de FGFR3 poderiam ser uteis no tratamento de mieloma multiplo, carcinomas de bexiga e cervicais. O FGFR3 e tambem superexpresso em cancer de bexiga, em particular cancer de bexiga invasivo. O FGFR3 e frequentemente ativado por muta?ao em carcinoma urotelial (UC). A expressao aumentada foi associada a muta?ao (85% dos tumores mutantes mostraram expressao em nivel elevado), mas tambem 42% dos tumores sem nenhuma muta?ao detectavel mostraram superexpressao, incluindo muitos tumores invasivos ao musculo. O FGFR3 esta tambem ligado a cancer endometrial e da tireoide.
[0072] A superexpressao de FGFR4 foi ligada ao prognostico ruim em ambos os carcinomas de prostata e tireoide. Adicionalmente, um polimorfismo de linhagem germinativa (Gly388Arg) esta associado a incidencia aumentada de canceres de pulmao, mama, colon, figado (HCC) e prostata. Adicionalmente, uma forma truncada de FGFR4 (incluindo o dominio quinase) tambem mostrou estar presente em 40% dos tumores da pituitaria, mas nao estao presentes em tecido normal. A superexpressao de FGFR4 foi observada em tumores de figado, colon e pulmao. O FGFR4 foi implicado em cancer colorretal e de figado em que a expressao de seu ligante FGF19 e frequentemente elevada. O FGFR4 esta tambem ligado a astrocitomas, rabdomiossarcoma.
[0073] As afec?oes fibroticas sao um problema medico importante resultante de deposi?ao anormal e excessiva de tecido fibroso. Isso ocorre em muitas doen£as, incluindo cirrose hepatica, glomerulonefrite, fibrose pulmonar, fibrose sistemica, artrite reumatoide, assim como o processo natural de cicatriza?ao de ferimentos. Os mecanismos de fibrose patologica nao sao completamente entendidos, porem, se acredita que resultem das a?oes de varias citocinas (incluindo fator de necrose tumoral (TNF), fatores de crescimento de fibroblasto (FGF's), fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) e fator de transforma?ao beta. (TGF) envolvido na prolifera?ao de fibroblastos e na deposi?ao de protelnas de matriz extracelular (incluindo colageno e fibronectina). Isso resulta em altera?ao de estrutura de tecido e funsao e patologia subsequente.
[0074] Diversos estudos pre-clinicos demonstraram a regula?ao crescente de fatores de crescimento de fibroblasto em modelos pre-clinicos de fibrose pulmonar. TGF i e PDGF foram relatados como estando envolvidos no processo fibrogenico e, um trabalho publicado adicional sugere que a eleva?ao de FGF's e consequente aumento em prolifera?ao de fibroblasto pode ser em resposta a TGF 1 elevado. O beneficio terapeutico potencial de direcionamento do mecanismo fibrotico em afecsoes tal como fibrose pulmonar idiopatica (IPF) e sugerido pelo efeito clinico relatado do agente antifibrotico pirfenidona. A fibrose pulmonar idiopatica (tambem denominada alveolite fibrosante criptogenica) e uma afec?ao progressiva que envolve cicatriza?ao do pulmao. Gradualmente, os sacos de ar dos pulmoes sao substituidos por tecido fibrotico, que se toma mais espesso, causando uma perda irreversivel da capacidade do tecido de transferir oxigenio para a corrente sanguinea. Os sintomas da afec?ao incluem respira?ao curta, tosse seca cronica, fatiga, dor no peito e perda de apetite que resulta em perda de peso rapida. A afec?ao e extremamente grave, com aproximadamente 50% de mortalidade apos 5 anos. Como tal, as composi?oes farmaceuticas da presente inven5ao serao uteis para fomecer um meio para prevenir a prolifera?ao ou induzir a apoptose em tumores, particularmente inibindo a angiogenese. E, portanto, previsto que as composi?oes farmaceuticas da presente inven5ao se mostrarao uteis no tratamento ou na preven5ao de doen5as proliferativas, tais como canceres. Em particular, tumores com mutantes de ativa?ao de tirosina quinases receptoras ou regula?ao crescente de tirosina quinases receptoras podem ser particularmente sensiveis aos inibidores. Os pacientes com mutantes de ativa?ao de qualquer uma das isoformas das RTKs especificas discutidas no presente documento podem tambem encontrar tratamento com as composi?oes farmaceuticas da presente invensao, particularmente beneficas, por exemplo, pacientes com tumores, por exemplo, tumores de bexiga ou cerebro, com transloca?ao de FGFR3-TACC3.
Atividade Biologica e Usos Terapeuticos
[0075] As composi?oes farmaceuticas da presente invensao serao uteis na prevensao ou no tratamento de doen£as mediadas pelas quinases. As references a preven^o ou a profilaxia de um estado doentio ou afec?ao, tal como cancer, incluem dentro de seu escopo aliviar ou reduzir a incidencia de cancer.
[0076] Conforme usado no presente documento, o termo "modula?ao", conforme aplicado a atividade de uma quinase, se destina a definir uma altera?ao no nivel de atividade biologica da proteina quinase. Assim, a modula?ao abrange altera?oes fisiologicas que efetuam um aumento ou uma diminui?ao na atividade da proteina quinase relevante. No ultimo caso, a modula?ao pode ser descrita como "inib^ao". A modula?ao pode surgir direta ou indiretamente e pode ser mediada por qualquer mecanismo e em qualquer nivel fisiologico, incluindo, por exemplo, no nivel de expressao genica (incluindo, por exemplo, transcr^ao, tradu?ao e/ou modifica?ao pos- traducional), no nivel de expressao de genes que codificam elementos reguladores que atuam direta ou indiretamente sobre os niveis de atividade de quinase. Assim, a modula?ao pode implicar expressao ou super ou sub expressao elevada/suprimida de uma quinase, incluindo amplifica?ao de gene (isto e, multiplas copias de gene) e/ou expressao aumentada ou diminuida por um efeito transcricional, assim como hiper (ou hipo)atividade e (des)ativa?ao da proteina (ou proteinas) quinase (incluindo (des)ativa?ao) por muta?ao (ou muta?oes). Os termos "modulado", "modula?ao" e "modular" devem ser interpretados de modo correspondente.
[0077] Conforme usado no presente documento, o termo "mediado", conforme usado, por exemplo, em conjunto com uma quinase, conforme descrito no presente documento (e aplicado, por exemplo, a varios processos fisiologicos, doensas, estados, condisoes, terapias, tratamentos ou interven5oes) se destina a operar limitativamente de modo que os varios processos, doensas, estados, afec?oes, tratamentos e intervensoes aos quais o termo e aplicado sao aqueles quern que a quinase exerce um papel biologico. Nos casos em que o termo e aplicado a uma doen£a, estado ou afec?ao, o papel biologico exercido por uma quinase pode ser direto ou indireto e pode ser necessario e/ou suficiente para a manifesta?ao dos sintomas da doen£a, do estado ou da afec?ao (ou sua etiologia ou progressao). Assim, a atividade de quinase (e em particular niveis anormais de atividade de quinase, por exemplo, superexpressao de quinase) nao precisa ser necessariamente a causa proximal da doen£a, estado ou afec?ao: em vez disso, contempla-se que as doensas, os estados ou as afec?oes mediadas por quinase incluem aquelas que tern etiologias multifatoriais e progressoes complexas em que a quinase em questao esta apenas parcialmente envolvida. Nos casos em que o termo e aplicado a tratamento, profilaxia ou interven5ao, o papel exercido pela quinase pode ser direto ou indireto e pode ser necessario e/ou suficiente para a opera?ao do tratamento, da profilaxia ou do resultado da interven5ao. Assim, um estado doentio ou afec?ao mediada por uma quinase inclui o desenvolvimento de resistencia a qualquer farmaco ou tratamento contra cancer particular.
[0078] Assim, por exemplo, as composi?oes farmaceuticas da presente inven5ao podem ser uteis no alivio ou redu?ao da incidencia de cancer.
[0079] N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, inibe ou modula a atividade de certas protelnas tirosina quinase, em particular FGFR (receptor de fator de crescimento de fibroblasto). O mesmo e um inibidor de pan-FGFR seletivo (inibidor de FGFR1, 2, 3 e 4).
[0080] Como uma consequencia da atividade na modula?ao ou inibisao de FGFR por N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil- lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, as composi?oes farmaceuticas da presente invensao serao uteis para fomecer meios para prevenir a prolifera?ao ou induzir a apoptose de neoplasias, particularmente inibindo a angiogense. E, portanto, previsto que as composi?oes farmaceuticas da presente invensao se mostrarao uteis no tratamento ou na preven^o de doen£as proliferativas, tais como canceres. Adicionalmente, as composi?oes farmaceuticas da presente invensao poderiam ser uteis no tratamento de doen£as em que ha um disturbio de prolifera?ao, apoptose ou diferencia?ao. Os tumores particulares com mutantes de ativa?ao ou regula?ao crescente ou superexpressao de qualquer uma das isoformas de FGFR, tal como FGFR1, FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4, podem ser particularmente sensiveis as composi?oes farmaceuticas da presente invensao e, assim, pacientes conforme discutido no presente documento com tais tumores particulares podem tambem encontrar tratamento com as composi?oes farmaceuticas da presente inven5ao particularmente beneficas. Pode ser preferencial que o tratamento esteja relacionado ou direcionado em uma forma com muta?ao de uma das tirosina quinases receptoras, tal como discutido no presente documento. O diagnostico de tumores com tais muta?oes poderia ser realizado com o uso de tecnologias conhecidas na tecnica e conforme descrito no presente documento, tal como RTPCR e FISH.
[0081] Os exemplos de canceres que podem ser tratados (ou inibidos) incluem, porem, sem limita?ao, um carcinoma, por exemplo, um carcinoma da bexiga, mama, colon (por exemplo, carcinomas colorretais, tal como adenocarcinoma do colon e adenoma do colon), rim, urotelial, utero, epiderme, figado, pulmao (por exemplo, adenocarcinoma, cancer de pulmao de celulas pequenas e carcinomas de pulmao de celulas nao pequenas, cancer de pulmao escamoso), esofago, cabe?a e pesco?o, 'vesicula biliar, ovario, pancreas (por exemplo, carcinoma pancreatico exocrino), estomago, cancer gastrointestinal (tambem conhecido como gastrico) (por exemplo, tumores estromais gastrointestinais), colo do utero, endometrio, tireoide, prostata ou pele (por exemplo, carcinoma de celulas escamosas ou dermatofibrossarcoma protuberans); cancer da pituitaria, um tumor hematopoietico de linhagem linfoide, por exemplo, leucemia, leucemia linfocitica aguda, leucemia linfocitica cronica, linfoma de celulas B (por exemplo, linfoma de celulas B grandes difuso), linfoma de celulas T, linfoma de Hodgkin, linfoma nao Hodgkin, linfoma de celulas pilosas ou linfoma de Burkett; um tumor hematopoietico de linhagem mieloide, por exemplo, leucemias, leucemias mielogenas agudas e cronicas, leucemia mielomonocitica cronica (CMML), disturbio mieloproliferativos, sindrome mieloproliferativa, sindrome de mielodisplasia ou leucemia promielocitica; mieloma multiplo; cancer folicular da tireoide; cancer hepatocelular, um tumor de origem mesenquimal (por exemplo, sarcoma de Ewing), por exemplo, fibrossarcoma ou rabdomiossarcoma; um tumor do sistema nervoso central ou periferico, por exemplo, astrocitoma, neuroblastoma, glioma (tal como glioblastoma multiforme) ou schwannoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteossarcoma; xeroderma pigmentoso; queratoctantoma; cancer folicular da tireoide; ou sarcoma de Kaposi. Em particular, cancer de pulmao escamoso, cancer de mama, cancer colorretal, glioblastoma, astrocitomas, cancer de prostata, cancer de pulmao de celulas pequenas, melanoma, cancer de cabe?a e pesco?o, cancer da tireoide, cancer de utero, cancer gastrico, cancer hepatocelular, cancer de colo do utero, mieloma multiplo, cancer de bexiga, cancer de endometrio, cancer urotelial, cancer de colon, rabdomiossarcoma, cancer da glandula pituitaria. O cancer de pulmao de celulas nao pequenas (NSCLC) abrange NSCLC avan£ado e refratario.
[0082] Certos canceres sao resistentes ao tratamento com farmacos particulares. Isso pode ser devido ao tipo do tumor ou pode surgir devido ao tratamento com o composto. Nesse sentido, as referencias a mielomas multiplos incluem mieloma multiplo sensivel a bortezomibe ou mieloma multiplo refratario. Similarmente, as referencias a leucemia mielogena cronica incluem leucemia mielogena cronica sensivel a imitanibe e leucemia mielogena cronica refrataria. A leucemia mielogena cronica e tambem conhecida como leucemia mieloide cronica, leucemia granulocitica cronica ou CML. Similarmente, a leucemia mielogena aguda e tambem chamada de leucemia mieloblastica aguda, leucemia granulocitica aguda, leucemia nao linfocitica aguda ou AML.
[0083] As composi?oes farmaceuticas da presente invensao podem ser tambem usadas no tratamento de doen£as hematopoeticas de prolifera?ao celular anormal seja pre-maligna ou estavel, tais como doen5as mieloproliferativas. As doen5as mieloproliferativas ("MPD"s) sao um grupo de doen5as da medula ossea em que celulas em excesso sao produzidas. As mesmas estao relacionadas e podem estar envolvidas na sindrome de mielodisplasia. As doen5as mieloproliferativas incluem policitemia vera, trombocitemia essencial e mielofibrose primaria. Uma doen5a hematologica adicional e a sindrome hipereosinofilica. As doen5as linfoproliferativas de celulas T incluem aquelas derivadas de celulas exterminadoras naturais.
[0084] Adicionalmente, as composi?oes farmaceuticas da presente inven5ao podem ser usadas para tratar cancer gastrointestinal (tambem conhecido como gastrico), por exemplo, tumores estromais gastrointestinais.Cancer gastrointestinal se refere a afec?oes malignas do trato gastrointestinal, incluindo o esofago, o estomago, o figado, o sistema biliar, o pancreas, os intestinos e o anus.
[0085] Assim, nas composi?oes farmaceuticas, usos ou metodos desta invensao para tratar uma doen£a ou afec?ao que compreende prolifera?ao celular anormal, em que a doen£a ou a afec?ao compreende prolifera?ao anormal em uma modalidade e um cancer.
[0086] Os subconjuntos particulares de canceres incluem myeloma multiplo, carcinomas de bexiga, colo do utero, prostata e tireoide, canceres de pulmao, mama e colon.
[0087] Um subconjunto adicional de canceres inclui myeloma multiplo, carcinoma de bexiga, hepatocelular, de celulas escamosas orais e carcinomas cervicais.
[0088] Um subconjunto adicional de canceres inclui cancer hepatocelular que abriga amplifica?ao ou superexpressao de FGF19. Um aspecto da invensao e um metodo para tratar cancer hepatocelular em um paciente que abriga amplifica?ao ou superexpressao de FGF19 que compreende administrar ao dito paciente uma composi?ao farmaceutica de acordo com a invensao.
[0089] Um subconjunto de canceres inclui colangiocarcinoma, em particular colangiocarcinoma com altera?oes genomicas de FGFR (transloca5oes, fusoes e/ou muta?oes).
[0090] Um subconjunto de canceres inclui NSCLC, cancer de mama, glioblastoma multiforme, cancer urotelial, cancer de ovario, cancer de cabe?a e pesco?o, cancer esofagico, cancer gastrico e colangiocarcinoma avan5ado ou refratario, em particular NSCLC, cancer de mama, glioblastoma multiforme, cancer urotelial, cancer de ovario, cancer de cabe?a e pesco?o, cancer esofagico, cancer gastrico e colangiocarcinoma avan5ado ou refratario com altera?oes genomicas de FGFR (transloca5oes, fusoes e/ou muta?oes).
[0091] Um subconjunto de canceres inclui cancer urotelial metastatico ou nao removivel cirurgicamente, em particular cancer urotelial metastatico ou nao removivel cirurgicamente com altera?oes genomicas de FGFR (translocates, fusoes e/ou mutates).
[0092] Um subconjunto de canceres inclui cancer urotelial, em particular cancer urotelial com altera?oes genomicas de FGFR (translocates, fusoes e/ou mutates). Um subconjunto de canceres inclui cancer de bexiga nao invasivo ao musculo, em particular cancer de bexiga nao invasivo ao musculo com altera?oes genomicas de FGFR (translocates, fusoes e/ou mutates).
[0093] Um subconjunto de canceres inclui cancer de pulmao de celulas nao pequenas (NSCLC), cancer de pulmao escamoso e cancer de pulmao nao escamoso, em particular cancer de pulmao de celulas nao pequenas (NSCLC), cancer de pulmao escamoso e cancer de pulmao nao escamoso com altera?oes genomicas de FGFR (translocates, fusoes e/ou mutates).
[0094] Um subconjunto de canceres inclui sarcoma, por exemplo, rabdomiossarcoma, em particular sarcoma, por exemplo, rabdomiossarcoma, com altera?oes genomicas de FGFR (translocates, fusoes e/ou mutates).
[0095] As composi?oes farmaceuticas da presente invento podem ser particularmente uteis no tratamento ou na prevento de cancer de mama, em particular Carcinomas Lobulares Classicos (CLC).
[0096] Como o composto nas composites farmaceuticas da presente invento tern atividade de FGFR4, as composites farmaceuticas da presente invento serao tambem uteis no tratamento de canceres de prostata ou pituitaria, ou serao uteis no tratamento de cancer de mama, cancer de pulmao, cancer de prostata, cancer de figado (HCC; cancer hepatocelular) ou cancer de pulmao.
[0097] Em particular, as composites farmaceuticas da presente invensao sao uteis no tratamento de mieloma multiplo, disturbios mieloproliferativos, cancer endometrial, cancer de prostata, cancer de bexiga, cancer de pulmao, cancer de ovario, cancer de mama, cancer gastrico, cancer colorretal e carcinoma de celulas escamosas orais.
[0098] Subconjuntos adicionais de canceres sao mieloma multiplo, cancer endometrial, cancer de bexiga, cancer do colo do utero, cancer de prostata, cancer de pulmao, cancer de mama, cancer colorretal e carcinomas da tireoide.
[0099] Em particular, as composi?oes farmaceuticas da presente invensao sao uteis no tratamento de mieloma multiplo (em particular mieloma multiplo com transloca?ao ou superexpressao t(4; 14) de FGFR3), cancer de prostata (carcinomas de prostata refratarios hormonais), cancer endometrial (em particular tumores endometriais com muta?oes de ativa?ao em FGFR2) e cancer de mama (em particular cancer de mama lobular).
[00100] Em particular, as composi?oes farmaceuticas da presente invensao sao uteis no tratamento de carcinomas lobulares, tal como CLC (carcinoma lobular classico).
[00101] Como o composto nas composi?oes farmaceuticas da presente invensao tern atividade contra FGFR3, as composi?oes farmaceuticas da presente invensao serao uteis no tratamento de mieloma multiplo e cancer de bexiga.
[00102] Em particular, as composi?oes farmaceuticas da presente invensao tern atividade contra tumores com transloca?ao de FGFR3-TACC3, em particular tumores da bexiga ou cerebro ou uroteliais com transloca?ao de FGFR3-TACC3.
[00103] Em particular, as composi?oes farmaceuticas da presente inven5ao sao uteis para o tratamento de mieloma multiplo positivo para transloca?ao t(4;14).
[00104] Em uma modalidade, as composi?oes farmaceuticas da presente invensao podem ser uteis para o tratamento de sarcoma. Em uma modalidade, as composi?oes farmaceuticas da presente invensao podem ser uteis para o tratamento de cancer de pulmao, por exemplo, carcinoma de celula escamosa.
[00105] Como o composto nas composi?oes farmaceuticas da presente invensao tern atividade contra FGFR2, as composi?oes farmaceuticas da presente invensao serao uteis no tratamento de canceres de endometrio, de ovario, gastrico, hepatocelular, uterino, de colo do utero e colorretal. FGFR2 e tambem superexpresso em cancer de ovario epitelial, portanto, as composi5oes da invensao podem ser especificamente uteis no tratamento de cancer de ovario, tal como cancer de ovario epitelial.
[00106] Em uma modalidade, as composisoes farmaceuticas da presente invensao podem ser uteis para o tratamento de cancer de pulmao, em particular NSCLC, carcinoma de celula escamosa, cancer de flgado, cancer de rim, cancer de mama, cancer de colon, cancer colorretal, cancer de prostata.
[00107] Em uma modalidade, as composi?oes farmaceuticas da presente invensao podem ser uteis para o tratamento de cancer urotelial metastatico e nao removivel cirurgicamente, em particular cancer urotelial metastatico e nao removivel cirurgicamente com altera?oes genomicas de FGFR (transloca5oes, fusoes e/ou muta?oes).
[00108] Em uma modalidade, as composi?oes farmaceuticas da presente inven5ao podem ser uteis para o tratamento de cancer urotelial, em particular cancer urotelial com altera?oes genomicas de FGFR (transloca5oes, fusoes e/ou muta?oes).
[00109] Em uma modalidade, as composi?oes farmaceuticas da presente inven5ao podem ser uteis para o tratamento de cancer de bexiga nao invasivo ao musculo, em particular cancer de bexiga nao invasivo ao musculo com altera?oes genomicas de FGFR (transloca5oes, fusoes e/ou muta?oes).
[00110] Em uma modalidade, as composi?oes farmaceuticas da presente invensao podem ser uteis para o tratamento de cancer de pulmao de celula nao pequena (NSCLC), cancer de pulmao escamoso e cancer de pulmao nao escamoso, em particular cancer de pulmao de celula nao pequena (NSCLC), cancer de pulmao escamoso e cancer de pulmao nao escamoso com altera?oes genomicas de FGFR (translocasoes, fusoes e/ou mutasoes).
[00111] Em uma modalidade, as composi?oes farmaceuticas da presente invensao podem ser uteis para o tratamento de sarcoma, por exemplo, rabdomiossarcoma, em particular sarcoma, por exemplo, rabdomiossarcoma, com altera?oes genomicas de FGFR (translocasoes, fusoes e/ou muta?oes).
[00112] Em uma modalidade, as composi?oes farmaceuticas da presente invensao podem ser uteis para o tratamento de NSCLC, cancer de mama, glioblastoma multiforme, cancer urotelial, cancer de ovario, cancer de cabe?a e pesco?o, cancer esofagico, cancer gastrico e colangiocarcinoma avansado ou refratario, em particular NSCLC, cancer de mama, glioblastoma multiforme, cancer urotelial, cancer de ovario, cancer de cabe?a e pesco?o, cancer esofagico, cancer gastrico e colangiocarcinoma avansado ou refratario com altera?oes genomicas de FGFR (translocasoes, fusoes e/ou mutasoes).
[00113] Em uma modalidade, as composi?oes farmaceuticas da presente inven5ao podem ser uteis para o tratamento de colangiocarcinoma, em particular colangiocarcinoma com altera?oes genomicas de FGFR (transloca5oes, fusoes e/ou muta5oes).
[00114] Os canceres podem ser canceres que sao sensiveis a inibi^ao de qualquer um ou mais FGFRs selecionados dentre FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, por exemplo, um ou mais FGFRs selecionados dentre FGFR1, FGFR2 ou FGFR3.
[00115] Se um cancer particular e sensivel ou nao a inib^ao de sinaliza?ao de FGFR pode ser determinado por meio de um ensaio de prolifera?ao celular conforme apresentado abaixo ou por um metodo conforme apresentado na se?ao intitulada "Metodos de Diagnostico".
[00116] As composi?oes farmaceuticas da presente invensao podem ser particularmente uteis no tratamento ou na prevensao de canceres de um tipo associado a ou caracterizado pela presensa de nlveis elevados de FGFR.
[00117] As composi5oes farmaceuticas da presente invensao podem ser uteis para o tratamento da popula?ao adulta. As composisoes farmaceuticas da presente invensao podem ser uteis para o tratamento da popula?ao pediatrica. As composisoes farmaceuticas da presente invensao podem ser uteis para o tratamento da popula?ao geriatrica.
[00118] Em um aspecto da invensao, as composisoes farmaceuticas sao administradas em uma base diaria continua, de preferencia, uma vez ao dia. De preferencia, a dose diaria de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N- [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, esta na faixa de 6 a 12 mg de equivalente basico ou e 6 mg de equivalente basico, 7 mg de equivalente basico, 8 mg de equivalente basico, 9 mg de equivalente basico, 10 mg de equivalente basico, 11 mg de equivalente basico ou 12 mg de equivalente basico. A dose diaria e, de preferencia, administrada uma vez ao dia. De preferencia, a composi?ao compreende base de N-(3,5-dimetoxifenil)- N'-( 1 -metiletil)-N - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2- diamina. Em um aspecto, a dose diaria administrada em uma base diaria continua e 6 mg ou 8 mg de base.
[00119] Assim, um aspecto da presente inven5ao e um metodo para a profilaxia de cancer em um individuo, em particular um ser humano, ou um metodo para tratar cancer em um paciente, em particular um ser humano, que compreende administrar ao individuo ou ao paciente uma composi?ao farmaceutica, conforme descrito no presente documento, diariamente, de preferencia, todos os dias uma vez ao dia. De preferencia, a dose diaria de N- (3,5-dimetoxifenil)-N'-(l -metiletil)-N-[3-(l -metil- lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, urn sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, esta na faixa de 6 a 12 mg de equivalente basico ou e 6 mg de equivalente basico, 7 mg de equivalente basico, 8 mg de equivalente basico, 9 mg de equivalente basico, 10 mg de equivalente basico, 11 mg de equivalente basico ou 12 mg de equivalente basico. A dose diaria e, de preferencia, administrada uma vez ao dia. De preferencia, a composi?ao compreende base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina. Em um aspecto, a dose diaria administrada em uma base diaria continua e 6 mg ou 8 mg de base.
[00120] Um aspecto da presente invensao e o uso de uma composi?ao farmaceutica, conforme descrito no presente documento, para a fabrica?ao de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento de cancer, em particular para o tratamento de f cancer, em que o medicamento e administrado ou deve ser administrado diariamente. De preferencia, a dose diaria de N-(3,5- dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6- il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, esta na faixa de 6 a 12 mg de equivalente basico ou e 6 mg de equivalente basico, 7 mg de equivalente basico, 8 mg de equivalente basico, 9 mg de equivalente basico, 10 mg de equivalente basico, 11 mg de equivalente basico ou 12 mg de equivalente basico. A dose diaria e, de preferencia, administrada uma vez ao dia. De preferencia, a composi?ao compreende base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina. Em um aspecto, a dose diaria administrada em uma base diaria continua e 6 mg ou 8 mg de base.
[00121] Um aspecto da presente invensao e uma composi?ao farmaceutica, conforme descrito no presente documento, para uso na profilaxia ou no tratamento de cancer, em particular no tratamento de cancer, em que a composi?ao e administrada ou deve ser administrada diariamente. De preferencia, a dose diaria de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, esta na faixa de 6 a 12 mg de equivalente basico ou e 6 mg de equivalente basico, 7 mg de equivalente basico, 8 mg de equivalente basico, 9 mg de equivalente basico, 10 mg de equivalente basico, 11 mg de equivalente basico ou 12 mg de equivalente basico. A dose diaria e, de preferencia, administrada uma vez ao dia. De preferencia, a composi?ao compreende base de N-(3,5-dimetoxifenil)- N'-( 1 -metiletil)-N - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2- diamina. Em um aspecto, a dose diaria administrada em uma base diaria continua e 6 mg ou 8 mg de base.
[00122] Em um aspecto da presente invensao, as composi?oes farmaceuticas sao administradas em um cronograma de dosagem intermitente, de preferencia, um numero de dias consecutivos com administra?ao diaria das composi?oes farmaceuticas da presente invensao seguidos por um numero de dias em que nenhuma tal composi?ao e administrada (periodo sem farmaco). De preferencia, a dose diaria de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3- (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, esta na faixa de 6 a 12 mg de equivalente basico ou e 6 mg de equivalente basico, 7 mg de equivalente basico, 8 mg de equivalente basico, 9 mg de equivalente basico, 10 mg de equivalente basico, 11 mg de equivalente basico ou 12 mg de equivalente basico. A dose diaria e, de preferencia, administrada uma vez ao dia. De preferencia, a composi?ao compreende base de N-(3,5-dimetoxifenil)- N'-( 1 -metiletil)-N - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2- diamina.
[00123] Um cronograma de dosagem intermitente da presente invensao e a administrate das composi?oes farmaceuticas da presente invento diariamente por 3 semanas (3 semanas de administrate); 21 dias consecutivos de administrate de farmaco) seguidas por 1 semana em que nenhuma tal composi?ao e administrada (1 semana de intervalo; 7 dias consecutivos de periodo sem farmaco). Esse ciclo e, entao, repetido. A dose diaria e, de preferencia, administrada uma vez ao dia.
[00124] Assim, um aspecto da presente invensao e um metodo para a profilaxia de cancer em um individuo, em particular um ser humano, ou um metodo para tratar cancer em um paciente, em particular um ser humano, que compreende administrar ao individuo ou ao paciente uma composi?ao farmaceutica, conforme descrito no presente documento, em um cronograma de dosagem intermitente.
[00125] Um aspecto da invensao e um metodo para a profilaxia de cancer em um individuo, em particular um ser humano, ou um metodo para tratar cancer em um paciente com cancer, em particular um ser humano, que compreende administrar ao individuo ou ao paciente uma composi?ao da presente invensao diariamente por 3 semanas (3 semanas de administrate), seguidas por 1 semana de intervalo e repetir esse ciclo de 3 semanas de administrate), 1 semana de intervalo. De preferencia, a dose diaria de N-(3,5- dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6- il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, esta na faixa de 6 a 12 mg de equivalente basico ou e 6 mg de equivalente basico, 7 mg de equivalente basico, 8 mg de equivalente basico, 9 mg de equivalente basico, 10 mg de equivalente basico, 11 mg de equivalente basico ou 12 mg de equivalente basico. A dose diaria e, de preferencia, administrada uma vez ao dia. De preferencia, a composite compreende base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina. Em particular, a dose diaria de N-(3,5 -dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4- il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, e 6 mg de equivalente basico, mais particularmente, 6 mg de equivalente basico uma vez ao dia por 3 semanas,seguidas por 1 semana de intervalo (sem administrate) de N-(3,5- dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6- il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma).
[00126] Um cronograma de dosagem intermitente da presente invensao e a administrate das composisoes farmaceuticas da presente invento por 1 semana (1 semana de administrate); 7 dias consecutivos de administrate de farmaco) seguidas por 1 semana em que nenhuma tal composite e administrada (1 semana de intervalo; 7 dias consecutivos de periodo sem farmaco). Esse ciclo e, entao, repetido.
[00127] Um aspecto da invento e um metodo para a profilaxia de cancer em um individuo ou um metodo para tratar cancer em um paciente com cancer que compreende administrar ao individuo ou ao paciente uma composi?ao da presente invento diariamente por 1 semana (1 semana de administrate), seguida por 1 semana de intervalo e repetir esse ciclo de 1 semana de administrate, 1 semana de intervalo. De preferencia, a dose diaria de N-(3,5 -dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, esta na faixa de 6 a 12 mg de equivalente basico ou e 6 mg de equivalente basico, 7 mg de equivalente basico, 8 mg de equivalente basico, 9 mg de equivalente basico, 10 mg de equivalente basico, 11 mg de equivalente basico ou 12 mg de equivalente basico. A dose diaria e, de preferencia, administrada uma vez ao dia. De preferencia, a composite compreende base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina. Em particular, a dose diaria de N-(3,5 -dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4- il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, e 10 mg ou 12 mg de equivalente basico, mais particularmente, 10 mg de equivalente basico uma vez ao dia por 1 semanas seguidas por 1 semana de intervalo (sem administrasao de N-(3,5- dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6- il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma).
[00128] Um aspecto da presente invensao e o uso de uma composi?ao farmaceutica, conforme descrito no presente documento, para a fabrica?ao de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento de cancer, em particular para o tratamento de cancer, em que o medicamente e administrado ou deve ser administrado diariamente por 3 semanas (3 semanas de administra?ao), seguidas por 1 semana de intervalo (sem administrado do medicamento) e em que o dito ciclo de 3 semanas de administrado, 1 semana de intervalo e repetido. De preferencia, a dose diaria de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l- metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, esta na faixa de 6 a 12 mg de equivalente basico ou e 6 mg de equivalente basico, 7 mg de equivalente basico, 8 mg de equivalente basico, 9 mg de equivalente basico, 10 mg de equivalente basico, 11 mg de equivalente basico ou 12 mg de equivalente basico. A dose diaria e, de preferencia, administrada uma vez ao dia. De preferencia, a composi?ao compreende base de N-(3,5- dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6- il]etano-1,2-diamina. Em particular, a dose diaria de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'- (1 -metiletil)-N-[3-(l -metil-lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, e 6 mg de equivalente basico, mais particularmente, 6 mg de equivalente basico uma vez ao dia por 3 semanas, seguidas por 1 semana de intervalo (sem administrado de N-(3,5 -dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N - [3 -(1 -metil-1H- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma).
[00129] Um aspecto da presente invendo e uma composi?ao farmaceutica, conforme descrito no presente documento, para uso na profllaxia ou o tratamento de cancer, em particular no tratamento de cancer, em que a composi?ao e administrada ou deve ser administrada diariamente por 3 semanas (3 semanas de administrado), seguidas por 1 semana de intervalo (sem administrado do medicamento) e em que o dito ciclo de 3 semanas de administrado, 1 semana de intervalo e repetido. De preferencia, a dose diaria de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, esta na faixa de 6 a 12 mg de equivalente basico ou e 6 mg de equivalente basico, 7 mg de equivalente basico, 8 mg de equivalente basico, 9 mg de equivalente basico, 10 mg de equivalente basico, 11 mg de equivalente basico ou 12 mg de equivalente basico. A dose diaria e, de preferencia, administrada uma vez ao dia. De preferencia, a composi?ao compreende base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l- metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina.Em particular, a dose diaria de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l- metil-lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, e 6 mg de equivalente basico, mais particularmente, 6 mg de equivalente basico uma vez ao dia por 1 semana seguidas por 3 semana de intervalo (sem administrado de N-(3,5 -dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4- il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma).
[00130] Um aspecto da presente invendo e o uso de uma composi?ao farmaceutica, conforme descrito no presente documento, para a fabrica?ao de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento de cancer, em particular para o tratamento de cancer, em que o medicamente e administrado ou deve ser administrado diariamente por 1 semana (1 semana de administrado), seguida por 1 semana de intervalo (sem administrado do medicamento) e emque o dito ciclo de 1 semana de administrate), 1 semana de intervalo e repetido. De preferencia, a dose diaria de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l- metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, esta na faixa de 6 a 12 mg de equivalente basico ou e 6 mg de equivalente basico, 7 mg de equivalente basico, 8 mg de equivalente basico, 9 mg de equivalente basico, 10 mg de equivalente basico, 11 mg de equivalente basico ou 12 mg de equivalente basico. A dose diaria e, de preferencia, administrada uma vez ao dia. De preferencia, a composi?ao compreende base de N-(3,5- dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6- il]etano-1,2-diamina. Em particular, a dose diaria de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'- (1 -metiletil)-N-[3-(l -metil-lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, e 10 mg ou 12 mg de equivalente basico, mais particularmente, 10 mg de equivalente basico uma vez ao dia por 1 semanas seguidas por 1 semana de intervalo (sem administrate de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3- (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma).
[00131] Um aspecto da presente invento e uma composito farmaceutica, conforme descrito no presente documento, para uso na profilaxia ou o tratamento de cancer, em particular no tratamento de cancer, em que a composite e administrada ou deve ser administrada diariamente por 1 semana (1 semana de administrate), seguida por 1 semana de intervalo (sem administrate do medicamento) e em que o dito ciclo de 1 semana de administrate, 1 semana de intervalo e repetido. De preferencia, a dose diaria de N-(3,5 -dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, esta na faixa de 6 a 12 mg de equivalente basico ou e 6 mg de equivalente basico, 7 mg de equivalente basico, 8 mg de equivalente basico, 9 mg de equivalente basico, 10 mg de equivalente basico, 11 mg de equivalente basico ou 12 mg de equivalente basico. A dose diaria e, de preferencia, administrada uma vez ao dia. De preferencia, a composi?ao compreende base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina. Em particular, a dose diaria de N-(3,5 -dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4- il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, e 10 mg ou 12 mg de equivalente basico, mais particularmente, 10 mg de equivalente basico uma vez ao dia por 1 semanas seguidas por 1 semana de intervalo (sem administra?ao de N-(3,5- dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6- il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma).
[00132] A dose diaria de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3- (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, pode ser administrada por meio de uma composi?ao farmaceutica de acordo com a presente invensao ou por meio de mais de uma composi?ao farmaceutica de acordo com a presente invensao. Essas mais de uma composi?oes farmaceuticas de acordo com a presente invensao podem ser administradas de modo separado, simultaneo ou sequencial.
[00133] Um aspecto da presente invensao e a profilaxia ou o tratamento, em particular o tratamento, de cancer urotelial metastatico ou nao removivel cirurgicamente, em particular com altera?oes genomicas de FGFR (transloca5oes, fusoes e/ou muta?oes), em que 6 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)- N'-( 1 -metiletil)-N - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2- diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l- metil-lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, sao administrados oudevem ser administrados diariamente, em particular uma vez ao dia, como uma ou mais, em particular mais de uma, composi?oes farmaceuticas, conforme descrito no presente documento.
[00134] Um aspecto da presente invensao e a profilaxia ou o tratamento, em particular o tratamento, de cancer urotelial metastatico ou nao removivel cirurgicamente, em particular com altera?oes genomicas de FGFR (transloca5oes, fusoes e/ou muta?oes), em que 8 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)- N'-( 1 -metiletil)-N - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2- diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l- metil-lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, sao administrados ou devem ser administrados diariamente, em particular uma vez ao dia, como uma ou mais, em particular mais de uma, composi?oes farmaceuticas, conforme descrito no presente documento.
[00135] Um aspecto da presente invensao e a profilaxia ou o tratamento, em particular o tratamento, de cancer urotelial, em particular com altera?oes genomicas de FGFR (translocasoes, fusoes e/ou muta?oes), em que 6 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH-pirazol-4- il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular base de N-(3,5-dimetoxifenil)- N'-( 1 -metiletil)-N - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2- diamina, sao administrados ou devem ser administrados diariamente, em particular uma vez ao dia, como uma ou mais, em particular mais de uma, composi?oes farmaceuticas, conforme descrito no presente documento.
[00136] Um aspecto da presente invensao e a profilaxia ou o tratamento, em particular o tratamento, de cancer urotelial, em particular com altera?oes genomicas de FGFR (translocasoes, fusoes e/ou muta?oes), em que 8 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH-pirazol-4- il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular base de N-(3,5-dimetoxifenil)- N'-( 1 -metiletil)-N - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2- diamina, sao administrados ou devem ser administrados diariamente, em particular uma vez ao dia, como uma ou mais, em particular mais de uma, composi?oes farmaceuticas, conforme descrito no presente documento.
[00137] Um aspecto da presente invensao e a profilaxia ou o tratamento, em particular o tratamento, de cancer de pulmao de celulas nao pequenas (NSCLC), cancer de pulmao escamoso e cancer de pulmao nao escamoso, em particular com altera?oes genomicas de FGFR (translocasoes, fusoes e/ou muta?oes), em que 6 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l- metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, sao administrados ou devem ser administrados diariamente, em particular uma vez ao dia, como uma ou mais, em particular mais de uma, composi?oes farmaceuticas, conforme descrito no presente documento.
[00138] Um aspecto da presente invensao e a profilaxia ou o tratamento, em particular o tratamento, de cancer de pulmao de celulas nao pequenas (NSCLC), cancer de pulmao escamoso e cancer de pulmao nao escamoso, em particular com altera?oes genomicas de FGFR (translocasoes, fusoes e/ou muta?oes), em que 8 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l- metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, sao administrados ou devem ser administrados diariamente, em particular uma vez ao dia, como uma ou mais, em particular mais de uma, composi?oes farmaceuticas, conforme descrito no presente documento.
[00139] Um aspecto da presente invensao e a profilaxia ou o tratamento, em particular o tratamento, de NSCLC, cancer de mama, glioblastoma multiforme, cancer urotelial, cancer de ovario, cancer de cabe?a e pesco?o, cancer esofagico, cancer gastrico e colangiocarcinoma avan$ado ou refratario, em particular com altera?oes genomicas de FGFR (transloca5oes, fusoes e/ou muta?oes), em que 9 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)- N'-( 1 -metiletil)-N - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2- diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l- metil-lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, sao administrados ou devem ser administrados diariamente, em particular uma vez ao dia, como uma ou mais, em particular mais de uma, composi?oes farmaceuticas, conforme descrito no presente documento.
[00140] Um aspecto da presente invensao e a profilaxia ou o tratamento, em particular o tratamento, de NSCLC, cancer de mama, glioblastoma multiforme, cancer urotelial, cancer de ovario, cancer de cabe?a e pesco?o, cancer esofagico, cancer gastrico e colangiocarcinoma avan$ado ou refratario, em particular com altera?oes genomicas de FGFR (transloca5oes, fusoes e/ou mutasoes), em que 6 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)- N'-( 1 -metiletil)-N - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2- diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l- metil-lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, sao administrados ou devem ser administrados diariamente, em particular uma vez ao dia, como uma ou mais, em particular mais de uma, composi?oes farmaceuticas, conforme descrito no presente documento.
[00141] Um aspecto da presente inven5ao e a profilaxia ou o tratamento, em particular o tratamento, de NSCLC, cancer de mama, glioblastoma multiforme, cancer urotelial, cancer de ovario, cancer de cabe?a e pesco?o, cancer esofagico, cancer gastrico e colangiocarcinoma avan£ado ou reffatario, em particular com altera?oes genomicas de FGFR (transloca5oes, fusoes e/ou muta?oes), em que 8 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)- N'-( 1 -metiletil)-N - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2- diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l- metil-lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, sao administrados ou devem ser administrados diariamente, em particular uma vez ao dia, como uma ou mais, em particular mais de uma, composi?oes farmaceuticas, conforme descrito no presente documento.
[00142] Um aspecto da presente invensao e a profilaxia ou o tratamento, em particular o tratamento, de colangiocarcinoma, em particular com altera?oes genomicas de FGFR (translocasoes, fusoes e/ou muta?oes), em que 9 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular base de N-(3,5- dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6- il] etano-1,2-diamina, sao administrados ou devem ser administrados diariamente, em particular uma vez ao dia, como uma ou mais, em particular mais de uma, composi?oes farmaceuticas, conforme descrito no presente documento.
[00143] Um aspecto da presente invensao e a profilaxia ou o tratamento, em particular o tratamento, de colangiocarcinoma, em particular com altera?oes genomicas de FGFR (transloca5oes, fusoes e/ou muta?oes), em que 6 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular base de N-(3,5- dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6- il] etano-1,2-diamina, sao administrados ou devem ser administrados diariamente, em particular uma vez ao dia, como uma ou mais, em particular mais de uma, composi?oes farmaceuticas, conforme descrito no presente documento.
[00144] Um aspecto da presente invensao e a profilaxia ou o tratamento, em particular o tratamento, de colangiocarcinoma, em particular com altera?oes genomicas de FGFR (translocasoes, fusoes e/ou muta?oes), em que 8 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular base de N-(3,5- dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6- il]etano-l,2-diamina, sao administrados ou devem ser administrados diariamente, em particular uma vez ao dia, como uma ou mais, em particular mais de uma, composi?oes farmaceuticas, conforme descrito no presente documento.
[00145] Um aspecto da presente invensao e a profilaxia ou o tratamento, em particular o tratamento, de cancer urotelial metastatico ou nao removivel cirurgicamente, em particular com altera?oes genomicas de FGFR (transloca5oes, fusoes e/ou muta?oes), em que 10 mg de N-(3,5- dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6- il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l- metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, sao administrados ou devem ser administrados diariamente, em particular uma vez ao dia, como uma ou mais, em particular mais de uma, composi?oes farmaceuticas, conforme descrito no presente documento, por 1 semana (1 semana de administrasao), seguida por 1 semana de intervalo (sem administrate do medicamento) e em que o dito ciclo de 1 semana de administrate), 1 semana de intervalo e repetido.
[00146] Um aspecto da presente invento e a profilaxia ou o tratamento, em particular o tratamento, de cancer urotelial metastatico ou nao removivel cirurgicamente, em particular com altera?oes genomicas de FGFR (transloca5oes, fusoes e/ou muta?oes), em que 12 mg de N-(3,5- dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6- il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l- metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, sao administrados ou devem ser administrados diariamente, em particular uma vez ao dia, como uma ou mais, em particular mais de uma, composi?oes farmaceuticas, conforme descrito no presente documento, por 1 semana (1 semana de administrasao), seguida por 1 semana de intervalo (sem administrate do medicamento) e em que o dito ciclo de 1 semana de administrate), 1 semana de intervalo e repetido.
[00147] Um aspecto da presente invento e a profilaxia ou o tratamento, em particular o tratamento, de cancer urotelial metastatico ou nao removivel cirurgicamente, em particular com altera?oes genomicas de FGFR (transloca5oes, fusoes e/ou muta?oes), em que 6 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)- N'-( 1 -metiletil)-N - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2- diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l- metil-lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, sao administrados ou devem ser administrados diariamente, em particular uma vez ao dia, como uma ou mais, em particular mais de uma, composi?oes farmaceuticas, conforme descrito no presente documento, por 3 semanas (3 semanas de administrate), seguida por 1 semana de intervalo (sem administrate do medicamento) e em que o dito ciclo de 3 semanas de administrate, 1 semana de intervalo e repetido.
[00148] Um aspecto da presente invento e a profilaxia ou o tratamento, em particular o tratamento, de cancer urotelial, em particular com altera?oes genomicas de FGFR (translocasoes, fusoes e/ou muta?oes), em que 10 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH-pirazol-4- il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular base de N-(3,5-dimetoxifenil)- N'-( 1 -metiletil)-N - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2- diamina, sao administrados ou devem ser administrados diariamente, em particular uma vez ao dia, como uma ou mais, em particular mais de uma, composi5oes farmaceuticas, conforme descrito no presente documento, por 1 semana (1 semana de administrate), seguida por 1 semana de intervalo (sem administrate) do medicamento) e em que o dito ciclo de 1 semana de administrate, 1 semana de intervalo e repetido.
[00149] Um aspecto da presente invento e a profilaxia ou o tratamento, em particular o tratamento, de cancer urotelial, em particular com altera?oes genomicas de FGFR (translocates, fusoes e/ou mutates), em que 12 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH-pirazol-4- il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular base de N-(3,5-dimetoxifenil)- N'-( 1 -metiletil)-N - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2- diamina, sao administrados ou devem ser administrados diariamente, em particular uma vez ao dia, como uma ou mais, em particular mais de uma, composites farmaceuticas, conforme descrito no presente documento, por 1 semana (1 semana de administrate), seguida por 1 semana de intervalo (sem administrate do medicamento) e em que o dito ciclo de 1 semana de administrate, 1 semana de intervalo e repetido.
[00150] Um aspecto da presente invento e a profilaxia ou o tratamento, em particular o tratamento, de cancer urotelial, em particular com altera?oes genomicas de FGFR (transloca5oes, fusoes e/ou muta?oes), em que 6 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH-pirazol-4- il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular base de N-(3,5-dimetoxifenil)- N'-( 1 -metiletil)-N - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2- diamina, sao administrados ou devem ser administrados diariamente, em particular uma vez ao dia, como uma ou mais, em particular mais de uma, composi?oes farmaceuticas, conforme descrito no presente documento, por 3 semanas (3 semanas de administra?ao), seguida por 1 semana de intervalo (sem administrate do medicamento) e em que o dito ciclo de 3 semanas de administrate), 1 semana de intervalo e repetido.
[00151] Um aspecto da presente invento e a profilaxia ou o tratamento, em particular o tratamento, de cancer de pulmao de celulas nao pequenas (NSCLC), cancer de pulmao escamoso e cancer de pulmao nao escamoso, em particular com altera?oes genomicas de FGFR (translocates, fusoes e/ou mutates), em que 10 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l- metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, sao administrados ou devem ser administrados diariamente, em particular uma vez ao dia, como uma ou mais, em particular mais de uma, composites farmaceuticas, conforme descrito no presente documento, por 1 semana (1 semana de administrate), seguida por 1 semana de intervalo (sem administrate do medicamento) e em que o dito ciclo de 1 semana de administrate, 1 semana de intervalo e repetido.
[00152] Um aspecto da presente invento e a profilaxia ou o tratamento, em particular o tratamento, de cancer de pulmao de celulas nao pequenas (NSCLC), cancer de pulmao escamoso e cancer de pulmao nao escamoso, em particular com altera?oes genomicas de FGFR (translocates, fusoes e/ou mutates), em que 12 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l- metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, sao administrados ou devem ser administrados diariamente, em particular uma vez ao dia, como uma ou mais, em particular mais de uma, composi?oes farmaceuticas, conforme descrito no presente documento, por 1 semana (1 semana de administrate), seguida por 1 semana de intervalo (sem administrate) do medicamento) e em que o dito ciclo de 1 semana de administrate, 1 semana de intervalo e repetido.
[00153] Um aspecto da presente invento e a profilaxia ou o tratamento, em particular o tratamento, de cancer de pulmao de celulas nao pequenas (NSCLC), cancer de pulmao escamoso e cancer de pulmao nao escamoso, em particular com altera?oes genomicas de FGFR (translocates, fusoes e/ou mutates), em que 6 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l- metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, sao administrados ou devem ser administrados diariamente, em particular uma vez ao dia, como uma ou mais, em particular mais de uma, composites farmaceuticas, conforme descrito no presente documento, por 3 semanas (3 semanas de administrate), seguida por 1 semana de intervalo (sem administrate do medicamento) e em que o dito ciclo de 3 semanas de administrate, 1 semana de intervalo e repetido.
[00154] Um aspecto da presente invento e a profilaxia ou o tratamento, em particular o tratamento, de NSCLC, cancer de mama, glioblastoma multiforme, cancer urotelial, cancer de ovario, cancer de cabe?a e pesco?o, cancer de esofago, cancer gastrico e colangiocarcinoma, em particular com altera?oes genomicas de FGFR (translocates, fusoes e/ou muta?oes), em que 10 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l- metil-lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, sao administrados ou devem ser administrados diariamente, em particular uma vez ao dia, como uma ou mais, em particular mais de uma, composisoes farmaceuticas, conforme descrito no presente documento, por 1 semana (1 semana de administrate), seguida por 1 semana de intervalo (sem administrate) do medicamento) e em que o dito ciclo de 1 semana de administrate, 1 semana de intervalo e repetido.
[00155] Um aspecto da presente invento e a profilaxia ou o tratamento, em particular o tratamento, de NSCLC, cancer de mama, glioblastoma multiforme, cancer urotelial, cancer de ovario, cancer de cabe?a e pesco?o, cancer de esofago, cancer gastrico e colangiocarcinoma, em particular com altera?oes genomicas de FGFR (translocasoes, fusoes e/ou muta?oes), em que 12 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l- metil-lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, sao administrados ou devem ser administrados diariamente, em particular uma vez ao dia, como uma ou mais, em particular mais de uma, composisoes farmaceuticas, conforme descrito no presente documento, por 1 semana (1 semana de administrate), seguida por 1 semana de intervalo (sem administrate do medicamento) e em que o dito ciclo de 1 semana de administrate, 1 semana de intervalo e repetido.
[00156] Um aspecto da presente inven5ao e a profilaxia ou o tratamento, em particular o tratamento, de NSCLC, cancer de mama,glioblastoma multiforme, cancer urotelial, cancer de ovario, cancer de cabe?a e pesco?o, cancer de esofago, cancer gastrico e colangiocarcinoma, em particular com altera?oes genomicas de FGFR (transloca?oes, fusoes e/ou muta?oes), em que 6 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l- metil-lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, sao administrados ou devem ser administrados diariamente, em particular uma vez ao dia, como uma ou mais, em particular mais de uma, composi?oes farmaceuticas, conforme descrito no presente documento, por 3 semanas (3 semanas de administrate), seguida por 1 semana de intervalo (sem administrate) do medicamento) e em que o dito ciclo de 3 semanas de administrate, 1 semana de intervalo e repetido.
[00157] Um aspecto da presente invento e a profilaxia ou o tratamento, em particular o tratamento, de colangiocarcinoma, em particular com altera?oes genomicas de FGFR (translocates, fusoes e/ou mutates), em que 10 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular base de N-(3,5- dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6- il]etano-l,2-diamina, sao administrados ou devem ser administrados diariamente, em particular uma vez ao dia, como uma ou mais, em particular mais de uma, composites farmaceuticas, conforme descrito no presente documento, por 1 semana (1 semana de administrate), seguida por 1 semana de intervalo (sem administrate do medicamento) e em que o dito ciclo de 1 semana de administra?ao, 1 semana de intervalo e repetido.
[00158] Um aspecto da presente inven5ao e a profilaxia ou o tratamento, em particular o tratamento, de colangiocarcinoma, em particular com altera?oes genomicas de FGFR (translocasoes, fusoes e/ou muta?oes), em que 12 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular base de N-(3,5- dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6- il]etano-l,2-diamina, sao administrados ou devem ser administrados diariamente, em particular uma vez ao dia, como uma ou mais, em particular mais de uma, composi?oes farmaceuticas, conforme descrito no presente documento, por 1 semana (1 semana de administrate), seguida por 1 semana de intervalo (sem administrate) do medicamento) e em que o dito ciclo de 1 semana de administrate, 1 semana de intervalo e repetido.
[00159] Um aspecto da presente invento e a profilaxia ou o tratamento, em particular o tratamento, de colangiocarcinoma, em particular com altera?oes genomicas de FGFR (translocasoes, fusoes e/ou muta?oes), em que 6 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma, em particular base de N-(3,5- dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6- il]etano-l,2-diamina, sao administrados ou devem ser administrados diariamente, em particular uma vez ao dia, como uma ou mais, em particular mais de uma, composi?oes farmaceuticas, conforme descrito no presente documento, por 3 semanas (3 semanas de administrate), seguida por 1 semana de intervalo (sem administrate do medicamento) e em que o dito ciclo de 3 semanas de administrate, 1 semana de intervalo e repetido.
[00160] As composi?oes farmaceuticas da presente invento podem ser usadas em combina?ao com outros agentes anticancer. Por exemplo, pode ser benefico combinar as composi?oes farmaceuticas da presente inven5ao com outro agente que atua por meio de um mecanismo diferente para regular a prolifera?ao celular, tratando, assim, recursos caracteristicos diferentes do desenvolvimento do cancer. Os exemplos de tais combinasoes sao apresentados abaixo.
[00161] As composi?oes farmaceuticas da presente invensao podem ser uteis no tratamento de outras afec?oes que resultam de doen£as em prolifera?ao, tal como diabetes mellitus dependente de nao insulina ou tipo II, doen£as autoimunes, trauma da cabe?a, derrame, epilepsia, doen£as neurodegenerativas, tal como Alzheimer, doen£a neuronal motora, paralisia supranuclear progressiva, degenera?ao corticobasal e doen£a de Pick, por exemplo, doen£as autoimunes e doen£as neurodegenerativas.
[00162] Um subgrupo de estados doentios e afec?oes em que as composi?oes farmaceuticas da presente invensao podem ser uteis consiste em doen£as inflamatorias, doen£as cardiovasculares e cicatriza?ao de ferimentos.
[00163] FGFR e tambem conhecido por exercer um papel na apoptose, angiogenese, prolifera?ao, diferencia?ao e transcri5ao e, portanto, as composi?oes farmaceuticas da presente inven5ao poderiam ser tambem uteis no tratamento das doen5as a seguir alem de cancer; doen5as inflamatorias cronicas, por exemplo, lupus sistemico eritematoso, glomerulonefrite mediada por doen5a autoimune, artrite reumatoide, psoriase, doen5a inflamatoria intestinal, diabetes mellitus autoimune, rea?oes de hipersensibilidade a eczema, asma, COPD, rinite e doen5a do trato respiratorio superior; doen5as cardiovasculares, por exemplo, hipertrofia cardiaca, restenose, aterosclerose; doen5as neurodegenerativas, por exemplo, doen5a de Alzheimer, demencia relacionada a AIDS, doen5a de Parkinson, esclerose lateral amiotrofica, retinite pigmentosa, atrofia muscular espinhal e degenera?ao cerebelar; glomerulonefrite; sindromes de mielodisplasia, infartos do miocardio associados a lesao isquemica, derrame e lesao por reperfusao, arritmia, aterosclerose, doen5as hepaticas relacionadas a alcool e induzias por toxina, doen5as hematologicas, por exemplo, anemia cronica e anemia aplastica; doen5as degenerativas do sistema musculoesqueletico, por exemplo, osteoporose e artrite, rinosinusite sensivel a aspirina, fibrose clstica, esclerose multipla, doen£as renais e dor de cancer.
[00164] Adicionalmente, as muta?oes de FGFR2 estao associadas a diversas anomalias graves no desenvolvimento esqueletico humano e, assim, as composi5oes farmaceuticas da presente invensao poderiam ser uteis no tratamento de anomalias no desenvolvimento esqueletico humano, incluindo ossifica?ao anormal de suturas cranianas sutures (craniossinostose), sindrome de Apert (AP), sindrome de Crouzon, sindrome de Jackson-Weiss, sindrome de Beare-Stevenson cutis gyrate e sindrome de Pfeiffer.
[00165] As composi5oes farmaceuticas da presente invensao podem ser particularmente uteis no tratamento ou na preven^o de doen£as esqueleticas. As doen£as esqueleticas particulares sao acondroplasia ou nanismo tanatoforico (tambem conhecido como displasia tanatoforica).
[00166] As composi5oes farmaceuticas da presente invensao podem ser particularmente uteis no tratamento ou na prevensao em patologias em que a fibrose progressiva e um sintoma. As afec?oes fibroticas em cujo tratamento as composi?oes farmaceuticas da presente invensao podem ser uteis incluem doen£as que exibem deposi?ao excessiva ou anormal de tecido fibroso, por exemplo, em cirrose hepatica, glomerulonefrite, fibrose pulmonar, fibrose sistemica, artrite reumatoide, assim como o processo natural de cicatriza?ao de ferimentos. Em particular, as composi?oes farmaceuticas da presente inven5ao podem ser tambem uteis no tratamento de fibrose pulmonar, em particular em fibrose pulmonar idiopatica.
[00167] A superexpressao e a ativa?ao de FGFR em vasculatura associada a tumor tambem sugeriram um papel para as composi?oes farmaceuticas da presente inven5ao na preven5ao e interrup?ao do inicio de angiogenese tumoral. Em particular, as composi?oes farmaceuticas da presente inven5ao podem ser uteis no tratamento de cancer, metastase, leucemias, tal como CLL, doen5as oculares, tal como degenera?ao macular relacionada a idade, em particular a forma umida de degenera?ao macular relacionada a idade, retinopatias proliferativas isquemicas, tal como retinopatia de prematuridade (ROP) e retinopatia diabetica, artrite reumatoide e hemangioma.
[00168] A invensao fomece composi?oes farmaceuticas que podem ser uteis na preven^o ou no tratamento, em particular no tratamento, de estados doentios ou afec?oes mediadas por quinases FGFR.
[00169] Em uma modalidade, e fomecida uma composi?ao farmaceutica para uso na profilaxia ou no tratamento, em particular no tratamento, de um estado doentio ou afec?ao mediada por uma quinase FGFR.
[00170] Assim, por exemplo, as composi?oes farmaceuticas da presente invensao podem ser uteis no alivio ou redu?ao da incidencia de cancer. Portanto, em uma modalidade adicional, e fomecida uma composi?ao farmaceutica, conforme descrito no presente documento, para uso na profilaxia ou no tratamento, em particular no tratamento, de cancer. Em uma modalidade, a composi?ao farmaceutica, como definida no presente documento, e para uso na profilaxia ou no tratamento de cancer dependente de FGFR. Em uma modalidade, a composi?ao farmaceutica, como definida no presente documento, e para uso na profilaxia ou no tratamento de cancer mediado por quinases FGFR.
[00171] Consequentemente, a invensao fomece, entre outros: Um metodo para a profilaxia ou tratamento de um estado doentio ou afec?ao mediada por uma quinase FGFR, em que o metodo compreende administrar a um individuo que precisa da mesma uma composi?ao farmaceutica, como definida no presente documento. - Um metodo para a profilaxia ou tratamento de um estado doentio ou afec?ao, conforme descrito no presente documento, em que o metodo compreende administrar a um individuo que precisa da mesma uma composi?ao farmaceutica, como definida no presente documento. Um metodo para a profilaxia ou tratamento de cancer, em que o metodo compreende administer a um individuo que precisa da mesma uma composi?ao farmaceutica, como definida no presente documento. Um metodo para aliviar ou reduzir a incidencia de um estado doentio ou afec?ao mediada por uma quinase FGFR, em que o metodo compreende administer a um individuo que precisa da mesma uma composi?ao farmaceutica, como definida no presente documento. Um metodo para inibir uma quinase FGFR, em que o metodo compreende colocar a quinase em contato com uma composi?ao farmaceutica de inib^ao de quinase, como definido no presente documento. Um metodo para modular um processo celular (por exemplo, divisao celular) inibindo-se a atividade de uma quinase FGFR com o uso de uma composi?ao farmaceutica, como definida no presente documento. Uma composi?ao farmaceutica, como definida no presente documento, para uso para modular um processo celular (por exemplo, divisao celular) inibindo-se a atividade de uma quinase FGFR. Uma composi?ao farmaceutica, como definida no presente documento, para uso na profilaxia ou no tratamento de cancer, em particular no tratamento de cancer. Uma composi?ao farmaceutica, como definida, no presente documento, para uso para modular (por exemplo, inibir) FGFR. O uso de uma composi?ao farmaceutica, como definida no presente documento, para a fabrica?ao de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento de urn estado doentio ou uma afec?ao mediada por uma quinase FGFR, em que a composi?ao farmaceutica e como definida no presente documento. O uso de uma composi?ao farmaceutica, como definida no presente documento, para a fabrica?ao de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento de um estado doentio ou uma afec?ao, conforme descrito no presente documento. O uso de uma composi?ao farmaceutica, como definida no presente documento, para a fabrica?ao de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento, em particular o tratamento, de cancer. O uso de uma composi?ao farmaceutica, como definida no presente documento, para a fabrica?ao de um medicamento para modular (por exemplo, inibir) a atividade de FGFR. Uso de uma composi?ao farmaceutica, como definida no presente documento, na fabrica?ao de um medicamento para modular um processo celular (por exemplo, divisao celular) inibindo-se a atividade de uma quinase FGFR. O uso de uma composi?ao farmaceutica, como definida no presente documento, para a fabrica?ao de um medicamento para profilaxia ou tratamento de uma doen£a ou afec?ao caracterizada por regula?ao crescente de uma quinase FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4). O uso de uma composi?ao farmaceutica, como definida no presente documento, para a fabrica?ao de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento de um cancer, em que o cancer e aquele que e caracterizado pela regula?ao crescente de uma quinase FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4). O uso de uma composi?ao farmaceutica, como definida no presente documento, para a fabrica?ao de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento de cancer em urn paciente selecionado a partir de uma subpopula?ao que possui uma aberra?ao genetica de quinase FGFR3. O uso de uma composi?ao farmaceutica, como deflnida no presente documento, para a fabrica?ao de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento de cancer em um paciente que foi diagnosticado como formando parte de uma subpopula?ao que possui uma aberra?ao genetica de quinase FGFR3. Um metodo para a profilaxia ou o tratamento de uma doen£a ou uma afec?ao caracterizada por regula?ao crescente de uma quinase FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4), em que o metodo compreende administrar uma composi?ao farmaceutica, como definida no presente documento. Um metodo para aliviar ou reduzir a incidencia de uma doen£a ou uma afec?ao caracterizada por regula?ao crescente de uma quinase FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4), em que o metodo compreende administrar uma composi?ao farmaceutica, como definida no presente documento. Um metodo para a profilaxia ou o tratamento (ou alivio ou redu?ao da incidencia) de cancer em um paciente que soffe ou esta sob suspeita de softer de cancer; em que o metodo compreende (i) submeter um paciente a um teste diagnostico para determinar se o paciente possui uma aberra?ao genetica de gene para FGFR3; e (ii) quando o paciente possuir a dita variante, posteriormente administrar ao paciente uma composi?ao farmaceutica, como definida no presente documento, que tern atividade de inib^ao de quinase FGFR3. Um metodo para a profilaxia ou o tratamento (ou alivio ou redu?ao da incidencia) de um estado doentio ou afec?ao caracterizada por regula?ao crescente de uma quinase FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4); em que o metodo compreende (i) submeter urn paciente a um teste diagnostico para detectar um marcador caracteristico de regula?ao crescente de uma quinase FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4) e (ii) quando o teste diagnostico e indicativo de regula?ao crescente de uma quinase FGFR, posteriormente administrar ao paciente uma composi?ao farmaceutica, como definida no presente documento, que tern atividade de inib^ao de quinase FGFR. - Um metodo para a profilaxia ou o tratamento (ou alivio ou redu?ao da incidencia) de um estado doentio ou afec?ao caracterizada por uma muta?ao, uma transloca?ao, uma fusao de FGFR, em particular uma muta?ao, uma transloca?ao, uma fusao de FGFR2 ou FGFR3; em que o metodo compreende (i) submeter um paciente a um teste diagnostico para detectar um marcador caracteristico de uma muta?ao, uma transloca?ao, uma fusao de FGFR, em particular uma muta?ao, uma transloca?ao, uma fusao de FGFR2 ou FGFR3, e (ii) quando o teste diagnostico e indicativo de uma muta?ao, uma transloca?ao, uma fusao de FGFR, em particular uma muta?ao, uma transloca?ao, uma fusao de FGFR2 ou FGFR3, posteriormente administrar ao paciente uma composi?ao farmaceutica, como definida no presente documento, que tern atividade de inib^ao de quinase FGFR.
[00172] Em uma modalidade, a doen£a mediada por quinases FGFR e uma doen£a relacionada a oncologia (por exemplo, cancer). Em uma modalidade, a doen£a mediada por quinases FGFR e uma doen5a nao relacionada a oncologia (por exemplo, qualquer doen5a descrita no presente documento excluindo cancer). Em uma modalidade, a doen5a mediada por quinases FGFR e uma afec?ao descrita no presente documento. Em uma modalidade, a doen£a mediada por quinases FGFR e uma afec?ao esqueletica descrita no presente documento. As anomalias particulares no desenvolvimento do esqueleto humano incluem ossifica?ao anormal de suturas cranianas (craniossinostose), sindrome de Apert (AP), sindrome de Crouzon, sindrome de Jackson-Weiss, sindrome de Beare-Stevenson cutis gyrata, sindrome de Pfeiffer, acondroplasia e nanismo tanatoforico (tambem conhecida como displasia tanatoforica).
Quinases com Muta^ao
[00173] Muta?oes de quinase resistentes a farmaco podem surgir em populates de pacientes tratadas com inibidores da quinase. Isso ocorre, em parte, nas regioes da proteina que se ligam ou interagem com o inibidor particular usado na terapia. Tais muta?oes reduzem ou aumentam a capacidade do inibidor de se ligar ou inibir a quinase em questao. Isso pode ocorrer em qualquer um dos residuos de aminoacidos que interagem com o inibidor ou sao importantes para sustentar a liga?ao do dito inibidor ao alvo. Um inibidor que se liga a uma quinase alvo sem exigir a intera?ao com a residuo de aminoacido com muta?ao nao sera provavelmente afetado pela muta?ao e permanecera um inibidor eflcaz da enzima.
[00174] Um estudo em amostras de paciente com cancer gastrico mostrou a presensa de duas muta?oes em FGFR2, Serl67Pro em exon Ilia e uma muta?ao de sitio de emenda 940-2A-G no exon IIIc. Essas muta?oes sao identicas as muta?oes de ativa?ao de linhagem germinativa que causam sindromes de craniossinotose e foram observadas em 13% dos tecidos de cancer gastrico primario estudados. Adicionalmente, muta?oes de ativa?ao em FGFR3 foram observadas em 5% das amostras de paciente testadas e a superexpressao de FGFRs foi correlacionada com um prognostico ruim nesse grupo de pacientes.
[00175] Adicionalmente, ha transloca5oes cromossomicas ou muta?oes pontuais que foram observadas em FGFR que dao origem a estados biologicos de ganho de funsao, superexpressos ou constitutivamente ativos.
[00176] As composi?oes farmaceuticas da presente invensao poderiam encontrar, portanto, aplica?ao particular em rela?ao a canceres que expressam um alvo molecular com muta?ao, tal como FGFR. O diagnostico de tumores com tais mutasoes poderia ser realizado com o uso de tecnologias conhecidas na tecnica e conforme descrito no presente documento, tal como RTPCR e FISH.
[00177] Foi sugerido que as muta?oes de um residuo de treonina conservado no sitio de liga?ao de ATP de FGFR poderiam resultar em resistencia ao inibidor. O aminoacido valina 561 sofreu muta?ao em uma metionina em FGFR1 que corresponde a muta?oes relatadas anteriormente em Abl (T315) e EGFR (T766) que mostraram conferir resistencia a inibidores seletivos. Os dados de ensaio para FGFR1 V561M mostraram que essa muta?ao conferiu resistencia a um inibidor de tirosina quinase em compara?ao com aquela do tipo selvagem.
Metodos de Diagnostico
[00178] Antes da administrate de uma composito farmaceutica da presente invento, um paciente pode ser triado para determinar se uma doensa ou uma afec?ao da qual o paciente esta ou pode estar sofrendo e uma que pode estar suscetivel a tratamento com um composto que tern atividade contra FGFR.
[00179] Por exemplo, uma amostra biologica coletada de um paciente pode ser analisada para determinar se uma afec?ao ou doensa, tal como cancer, de que o paciente esta ou pode estar sofrendo e uma que e caracterizada por uma anomalia genetica ou expressao de proteina anormal que leva a regula?ao crescente dos niveis ou atividade de FGFR ou a sensibiliza?ao de uma trajetoria a atividade de FGFR normal ou a regula?ao crescente dessas trajetorias de sinaliza?ao de fator de crescimento, tal como os niveis de ligante de fator de crescimento ou atividade de ligante de fator de crescimento, ou a regula?ao crescente de uma trajetoria bioquimica a jusante de ativa?ao de FGFR.
[00180] Os exemplos de tais anomalias que resultam na ativa?ao ou na sensibiliza?ao do sinal de FGFR incluem perda ou inib^ao de trajetorias apoptoticas, regula?ao crescente dos receptores ou ligantes ou presensa de variantes mutantes dos receptores ou ligantes, por exemplo, variantes de PTK. Os tumores com mutantes de FGFR1, FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4 ou regula?ao crescente, em particular superexpressao de FGFR1, ou mutantes de ganho de funsao de FGFR2 ou FGFR3 podem ser particularmente sensiveis a inibidores de FGFR.
[00181] Por exemplo, as muta?oes pontuais que produzem ganho de funsao em FGFR2 foram identificadas em diversas condi?oes. Em particular, muta?oes de ativa?ao em FGFR2 foram identificadas em 10% de tumores endometriais.
[00182] Adicionalmente, aberra?oes geneticas da tirosina quinase receptora FGFR3, tal como translocasoes cromossomicas ou muta?oes pontuais, que resultam em receptores FGFR3 ectopicamente expressos ou desregulados e constitutivamente ativos foram identificados e estao ligados a um subconjunto de multiplos mielomas, carcinomas de bexiga e cervicais. Uma muta?ao particular T674I do receptor PDGF foi identificada em pacientes tratados com imatinibe. Adicionalmente, uma amplifica?ao de gene de 8pl2-pl 1.2 foi demonstrada em -50% dos casos de cancer de mama lobular (CLC) e isso mostrou estar ligado a uma expressao aumentada de FGFR1. Estudos preliminares com siRNA direcionado contra FGFR1, ou um inibidor de molecula pequena do receptor, mostraram que as linhagens celulares que abrigam essa amplifica?ao sao particularmente sensiveis a inib^ao dessa trajetoria de sinaliza?ao.
[00183] Altemativamente, uma amostra biologica coletada de um paciente pode ser analisada quanto a perda de um regulador negativo ou supressor de FGFR. No presente contexto, o termo "perda" abrange a dele?ao de um gene que codifica o regulador ou o supressor, o truncamento do gene (por exemplo, por muta?ao), o truncamento do produto transcrito do gene ou a inativa?ao do produto transcrito (por exemplo, por muta?ao pontual) ou sequestra por outro produto genico.
[00184] O termo regula?ao crescente inclui expressao elevada ou superexpressao, incluindo amplifica?ao de gene (isto e, multiplas copias de gene) e expressao aumentada por um efeito transcricional e hiperatividade e ativa?ao, incluindo ativa?ao por muta?oes. Assim, o paciente pode ser submetido a um teste diagnostico para detectar um marcador caracteristico de regula?ao crescente de FGFR. O termo diagnostico inclui triagem. Marcador inclui marcadores geneticos, incluindo, por exemplo, a medi?ao de composi?ao de DNA para identificar muta?oes de FGFR. O termo marcador tambem incluir marcadores que sao caracteristicos de regula?ao crescente de FGFR, incluindo atividade enzimatica, niveis enzimaticos, estado enzimatico (por exemplo, fosforilado ou nao) e niveis de mRNA das proteinas mencionadas anteriormente.
[00185] Os testes diagnosticos e triagens sao tipicamente conduzidos em uma amostra biologica selecionada a partir de amostras de biopsia de tumor, amostras de sangue (isolamento e enriquecimento de celulas tumorais cisalhadas), biopsias de fezes, escarro, analise de cromossomo, fluido pleural, fluido peritoneal, esfrega?os bucais, biopsia ou urina. Metodos para identifica?ao e analise de muta?oes e regula?ao crescente de proteinas sao conhecidos por uma pessoa versada na tecnica. Os metodos de triagem poderiam incluir, porem, sem limita?ao, metodos-padrao, tal como rea?ao em cadeia de polimerase-transcriptase reversa (RT-PCR), ou hibridiza?ao in situ, tal como hibridiza?ao in situ por fluorescencia (FISH).
[00186] A identifica5ao de um individuo que porta uma muta?ao em FGFR pode significar que o paciente poderia ser particularmente adequado para o tratamento com um inibidor de FGFR e, portanto, com uma composi?ao farmaceutica, como deflnida no presente documento. Os tumores podem ser, por exemplo, triados quanto a presen£a de uma variante de FGFR antes do tratamento. O processo de triagem envolvera tipicamente sequenciamento direto, analise de microarranjo de oligonucleotideo ou um anticorpo especifico para mutante. Adicionalmente, o diagnostico de tumores com tais muta?oes poderia ser realizado com o uso de tecnologias conhecidas na tecnica e conforme descrito no presente documento, tal como RT-PCR e FISH.
[00187] Adicionalmente, as formas mutantes de, por exemplo, FGFR, podem ser identificadas por sequenciamento direto de, por exemplo, biopsias de tumor com o uso de PCR e metodos para sequenciar produtos de PCR diretamente conforme descrito anteriormente no presente documento. O versado na tecnica reconhecera que todas tais tecnologias bem conhecidas para detec?ao da superexpressao, ativa?ao ou muta?oes das proteinas mencionadas anteriormente poderiam ser aplicaveis no presente caso.
[00188] Na triagem por RT-PCR, o nivel de mRNA no tumor e avaliado por cria?ao de uma copia de cDNA do mRNA seguida por amplifica?ao do cDNA por PCR. Metodos de amplifica?ao por PCR, a sele?ao de iniciadores e condi?oes para amplifica?ao sao conhecidos por uma pessoa versada na tecnica. Manipulasoes de acido nucleico e PCR sao executadas por metodos-padrao, conforme descrito, por exemplo, em Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., ou Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. As rea?oes e manipula5oes que envolvem tecnicas de acido nucleico sao tambem descritas em Sambrook et al., (2001), 3a edi?ao, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Altemativamente, um kit comercialmente disponivel para RT-PCR (por exemplo, Roche Molecular Biochemicals) pode ser usado ou a metodologia apresentada nas patentes n° US 4.666.828; 4.683.202; 4.801.531; 5.192.659, 5.272.057, 5.882.864 e 6.218.529 e incorporada no presente documento a titulo de referenda. Um exemplo de uma tecnica de hibridiza?ao in situ para avaliar a expressao de mRNA poderia ser hibridiza?ao in situ por fluorescencia (FISH) (consultar Angerer (1987) Meth. EnzymoL, 152: 649).
[00189] De modo geral, a hibridiza?ao in situ compreende as seguintes etapas principals: (1) fixa?ao de tecido a ser analisado; (2) tratamento por pre- hibridiza?ao da amostra para aumentar a acessibilidade de acido nucleico alvo e reduzir liga?ao nao especifica; (3) hibridiza?ao da mistura de acidos nucleicos ao acido nucleico na estrutura ou tecido biologico; (4) lavagens pos- hibridiza?ao para remover fragmentos de acido nucleico nao ligados na hibridiza?ao e (5) detec?ao dos fragmentos de acido nucleico hibridizados. As sondas usadas em tais aplica?oes sao tipicamente identificadas, por exemplo, com radioisotopos ou relatorios fluorescentes. As sondas preferenciais sao suficientemente longas, por exemplo, de cerca de 50, 100 ou 200 nucleotideos a cerca de 1.000 ou mais nucleotideos, para possibilitar a hibridiza?ao especifica com o acido nucleico (ou acidos nucleicos) alvo sob condi?oes estringentes. Os metodos-padrao para executar FISH sao descritos em Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley &Sons Inc e Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview por John M. S. Bartlett em Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2a edi?ao; ISBN: 1-59259-760-2; marso de 2004, paginas 077 a 088; Series: Methods in Molecular Medicine.
[00190] Metodos para perfil de expressao genica sao descritos por (DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3). Em resumo, o protocolo e conforme o seguinte: cDNA de fita dupla e sintetizado a partir de RNA total com o uso de um oligomero (dT)24 para iniciar a sintese de cDNA de primeira fita, seguida pela sintese de cDNA de segunda fita com iniciadores de hexamero aleatorios. O cDNA de fita dupla e usado como urn modelo para transcrisao in vitro de cRNA com o uso de ribonucleotideos biotinilados. cRNA e fragmentado quimicamente de acordo com os protocolos descritos por Asymetrix (Santa Clara, CA, EUA) e, entao, hibridizado de um dia para o outro em Arranjos de Genoma Humano.
[00191] Altemativamente, os produtos proteicos expressos a partir dos mRNAs podem ser avaliados por imuno-histoqulmica de amostras de tumor, imunoensaio de fase solida com placas de microtitula?ao, Western blotting, eletroforese em gel de SDS-poliacrilamida bidimensional, ELISA, citometria de fluxo e outros metodos conhecidos na tecnica para detec?ao de proteinas especiflcas. Os metodos de detec?ao poderiam incluir o uso de anticorpos especiflcos para sitio. A pessoa versada reconhecera que todas tais tecnicas bem conhecidas para detec?ao de regula?ao crescente de FGFR ou detec?ao de variantes ou mutantes de FGFR poderiam ser aplicaveis no presente caso.
[00192] Os niveis anormais de proteinas, tal como FGFR, podem ser medidos com o uso de ensaios enzimaticos padrao, por exemplo, aqueles ensaios descritos no presente documento. A ativa?ao ou a superexpressao poderia ser tambem detectada em uma amostra de tecido, por exemplo, um tecido tumoral. Medindo-se a atividade de tirosina quinase com um ensaio tal como aquele da Chemicon International. A tirosina quinase de interesse poderia ser imunoprecipitada a partir do lisado de amostra e sua atividade medida.
[00193] Os metodos altemativos para a medi?ao da superexpressao ou ativa?ao de FGFR, incluindo isoformas do mesmo, incluem a medi?ao de densidade de microvaso. Isso pode ser, por exemplo, medido com o uso de metodos descritos por Orre e Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2) 101 a 108). Os metodos de ensaio tambem incluem o suo de marcadores.
[00194] Portanto, todas essas tecnicas poderiam ser tambem usadas para identificar tumores particularmente adequados para o tratamento com as composi?oes farmaceuticas da presente invensao.
[00195] As composi5oes farmaceuticas da presente invensao sao particularmente uteis no tratamento de um paciente que tem um FGFR com muta?ao. A muta?ao G697C em FGFR3 e observada em 62% dos carcinomas de celula escamosas orais e causa ativa?ao constitutiva da atividade de quinase. Muta?ao de ativa?ao de FGFR3 foram tambem identificadas em casos de carcinoma de bexiga. Essas muta?oes foram de 6 tipos com graus variaveis de prevalencia: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Adicionalmente, um polimorfismo Gly388Arg em FGFR4 mostrou estar associado a incidencia aumentada e agressividade de canceres de prostata, colon, pulmao, flgado (HCC) e mama. As composi?oes farmaceuticas da presente invensao sao particularmente uteis no tratamento de um paciente que tem uma transloca?ao de FGFR3-TACC3.
[00196] Portanto, em um aspecto adicional, a invensao incluir o uso de uma composi?ao farmaceutica da presente invensao para a fabrica?ao de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia de um estado doentio ou afec?ao em um paciente que foi triado e determinado como estando sofrendo de, ou estando em risco de softer de, uma doen£a ou afec?ao que poderia ser suscetivel ao tratamento com um composto que tem atividade contra FGFR.
[00197] As muta?oes particulares de um paciente sao triadas para incluir undoes G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q em FGFR3 e polimorfismo Gly388Arg em FGFR4.
[00198] Em outro aspecto, a invensao inclui uma composi?ao farmaceutica da presente inven5ao para uso na profilaxia ou no tratamento de cancer em um paciente selecionado a partir de uma subpopula?ao que possui uma variante do gene para FGFR (por exemplo, muta?ao G697C em FGFR3 e polimorfismo Gly388Arg em FGFR4).
[00199] Em um aspecto da inven5ao, as composi?oes farmaceuticas, conforme descrito no presente documento, sao uteis para o tratamento de cancer, em particular cancer de bexiga, cancer urotelial, cancer urotelial metastatico, cancer urotelial nao removivel cirurgicamente, cancer de mama, glioblastoma, cancer de pulmao, cancer de pulmao de celulas nao pequenas, cancer de pulmao escamoso, adenocarcinoma pulmonar.
[00200] Em um aspecto da invensao, as composi?oes farmaceuticas, conforme descrito no presente documento, sao uteis para o tratamento de cancer, em particular cancer gastrico, colangiocarcinoma, cancer de esofago, cancer hepatocelular, cancer de pulmao nao escamoso, em particular com altera?oes genomicas de FGFR (translocates, fusoes e/ou muta?oes).
[00201] Como outro aspecto da presente invensao, uma combina?ao de uma composi?ao farmaceutica da presente invensao com outro agente anticancer e prevista, especialmente para o uso como um medicamento, mais especificamente para uso no tratamento de cancer ou doen£as relacionadas, conforme descrito no presente documento.
[00202] Para o tratamento das condi?oes acima, as composi?oes farmaceuticas da invensao podem ser empregadas vantajosamente em combina?ao com um ou mais outros agentes medicinais, mais particularmente, com outros agentes anticancer ou adjuvantes em terapia contra cancer. Os exemplos de agentes ou adjuvantes anticancer (agentes de suporte na terapia) incluem, porem, sem limita?ao: compostos de coordena?ao de platina, por exemplo, cisplatina, opcionalmente combinados com amifostina, carboplatina ou oxaliplatina; - compostos de taxano, por exemplo, paclitaxel, particulas ligadas a proteina paclitaxel (Abraxane™) ou docetaxel; - inibidores de topoisomerase I, tais como compostos de camptotecina, por exemplo, irinotecano, SN-38, topotecano, topotecano hcl; - inibidores de topoisomerase II, tais como epipodofilotoxinas ou derivados de podofilotoxina antitumoral, por exemplo, etoposideo, fosfato de etoposideo ou teniposideo; vinca alcaloides antitumoral, por exemplo, vinblastina, vincristina ou vinorelbina; derivados de nucleosideo antitumoral, por exemplo, 5-fluorouracila, leucovorina, gencitabina, gencitabina hcl, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina; agentes alquilantes, tal como mostarda de nitrogenio ou nitrosoureia, por exemplo, ciclofosfamida, clorambucila, carmustina, tiotepa, mefalano (melfalano), lomustina, altretamina, bussulfano, dacarbazina, estramustina, ifosfamida opcionalmente em combinasao com mesna, pipobromano, procarbazina, estreptozocina, telozolomida, uracila; derivados de antraciclina antitumoral, por exemplo, daunorubicina, doxorubicina opcionalmente em combinasao com dexrazoxano, doxil, idarubicina, mitoxantrona, epirubicina, epirubicina hcl, valrubicina; moleculas que direcionam o receptor IGF-1, por exemplo, picropodofilina; derivados de tetracarcina, por exemplo, tetrocarcina A; glucocorticoideno, por exemplo, prednisona; anticorpos, por exemplo, trastuzumabe (anticorpo HER2), rituximabe (anticorpo CD20), gentuzumabe, gentuzumabe ozogamicina, cetuximabe, pertuzumabe, bevacizumabe, alemtuzumabe, eculizumabe, ibritumomabe tiuxetano, nofetumomabe, panitumumabe, tositumomabe, CNTO 328; antagonistas do receptor de estrogenio ou moduladores ou inibidores do receptor seletivo de estrogenio da sintese de estrogenio, por exemplo, tamoxifeno, fulvestrante, toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno ou letrozol; inibidores de aromatase, tal como exemestano, anastrozol, letrazol, testolactona e vorozol; agentes de diferencia?ao, tais como retinoides, vitamina D ou acido retinoico e agentes bloqueadores de acido retinoico (RAMBA), por exemplo, acutano; inibidores de DNA metil transferase, por exemplo, azacitidina ou decitabina; antifolatos, por exemplo, premetrexede dissodico; antibioticos, por exemplo, antinomicina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, plicamicina, mitramicina; antimetabolitos, por exemplo, clofarabina, aminopterina, citosina arabinosideo ou metotrexato, azacitidina, citarabina, floxuridina, pentostatina, tioguanina; agentes indutores de apoptose e agentes antiangiogenicos, tais como inibidores de Bcl-2, por exemplo, YC 137, BH 312, ABT 737, gossipol, HA 14-1, TW 37 ou acido decanoico; agentes de liga?ao de tubulina, por exemplo, combrestatina, colchicinas ou nocodazol; inibidores de quinase (por exemplo, inibidores de EGFR (receptor de fator de crescimento epitelial), inibidores de MTKI (inibidores de quinase de multiplos alvos), inibidores de mTOR, inibidores de cmet), por exemplo, flavoperidol, mesilato de imatinibe, erlotinibe, gefitinibe, dasatinibe, lapatinibe, ditosilato de lapatinibe, sorafenibe, sunitinibe, maleato de sunitinibe, tensirolimo, 6- {difluoro[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin- 3-il]metil}quinolina, ou um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma, 6-[difluoro(6-piridin-4-il[l ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3- il)metil]quinolina, ou um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma; - inibidores de famesiltransferase, por exemplo, tipifamibe; - inibidores de histona desacetilase (HDAC), por exemplo, butirato de sodio, acido de suberoilanilida hidroxamida (SAHA), depsipeptideo (FR 901228), NVP- LAQ824, R306465, JNJ- 26481585, tricostatina A, vorinostate; - Inibidores da trajetoria de ubiquitina-proteassoma, por exemplo, PS-341, MLN.41 ou bortezomibe; - Yondelis-trabectedina; - agentes que impactam o sistema imunologico pertencente a atividade anticancer, tal como, porem, sem limita?ao, anti-CTLA4, anti-PD-1, anti-PDL-1, 0X40, vacinas anticancer; - radioterapia na forma de radia?ao de feixe extemo ou radioisotopos como fontes implantaveis ou fonte temporariamente aplicada ou radioisotopos conjugados a outras moleculas; - inibidores de telomerase, por exemplo, telomestatina; - inibidores de metaloproteinase de matriz, por exemplo, batimastate, marimastate, prinostate ou metastate. - interleucinas recombinantes, por exemplo, aldesleucina, denileucina diftitox, interferon alfa 2a, interferon alfa 2b, peginterferon alfa 2b - inibidores de MAPK - Retinoides, por exemplo, alitretinoina, bexaroteno, tretinoina - Trioxido de arsenico - Asparaginase - Esteroides, por exemplo, proprionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), dexametasona - Agonistas e antagonistas de hormonio de libera?ao de gonadotropina, por exemplo, abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolideo - Talidomida, lenalidomida - Mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademase, pegaspargase, rasburicase - mimeticos de BH3, por exemplo, ABT-737 - inibidores de MEK, por exemplo, PD98059, AZD6244, CI-1040 - analogos de fator estimulante de colonia, por exemplo, filgrastim, pegfllgrastim, sargramostim; eritropoietina ou analogos da mesma (por exemplo, darbepoetina alfa); interleucina 11; oprelvecina; zoledronato, acido zoledronico; fentanila; bisfosfonato; palifermina. - um inibidor de citocromo P450 17alfa-hidroxilase-17,20-liase esteroidal (CYP17), por exemplo, abiraterona, acetato de abiraterona. - um anticorpo que bloqueia a intera?ao entre PD-1 (morte celular programada 1) e PD-L1 (ligante de morte programada 1).
[00203] Em uma modalidade, a presente invensao se refere a uma combina?ao de uma composi?ao farmaceutica, de acordo com a presente invensao, e 6- {difluoro[6-(l-metil- lH-pirazol-4-il)[l,2,4]triazolo[4,3 -b]piridazin-3-il]metil}quinolina ou um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma.
[00204] Em uma modalidade, a presente invensao se refere a uma combina?ao de uma composi?ao farmaceutica, de acordo com a presente invensao, e 6-[difluoro(6-piridin-4-il[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil]quinolina ou um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma.
[00205] Em uma modalidade, a presente invensao se refere a uma composi?ao farmaceutica, conforme descrito no presente documento, que compreende, ainda, 6- {difluoro[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)[l,2,4]triazolo[4,3 - b]piridazin-3-il]metil}quinolina ou um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma.
[00206] Em uma modalidade, a presente invensao se refere a uma composi?ao farmaceutica, conforme descrito no presente documento, que compreende, ainda, 6-[difluoro(6-piridin-4-il[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3- il)metil]quinolina ou um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma.
[00207] As composi?oes farmaceuticas da presente invensao tambem tern aplica?oes terapeuticas na sensibiliza?ao de celulas tumorais por radioterapia e quimioterapia.
[00208] Portanto, as composisoes farmaceuticas da presente invensao podem ser usadas como "radiossensibilizador" e/ou "quimiossensibilizador" ou podem ser dadas em combina?ao com outro "radiossensibilizador" e/ou "quimiossensibilizador".
[00209] O termo "radiossensibilizador", conforme usado no presente documento, e definido como uma molecula, de preferencia, uma molecula de baixo peso molecular, administrada a animais em quantidades terapeuticamente eficazes para aumentar a sensibilidade das celulas a radia?ao ionizante e/ou para promover o tratamento de doen£as que sao trataveis com radia?ao ionizante.
[00210] O termo "quimiossensibilizador", conforme usado no presente documento, e definido como uma molecula, de preferencia, uma molecula de baixo peso molecular, administrada a animais em quantidades terapeuticamente eficazes para aumentar a sensibilidade de celulas a quimioterapia e/ou promover o tratamento de doen5as que sao trataveis com quimioterapicos.
[00211] Diversos mecanismos para o modo de a?ao de radiossensibilizadores foram sugeridos na literatura, incluindo: radiossensibilizadores de celulas hipoxicas (por exemplo, compostos de 2- nitroimidazol compostos de dioxido de benzotriazina) que imitam oxigenio ou, altemativamente, se comportam como agentes biorredutores sob hipoxia; radiossensibilizadores de celulas nao hipoxicas (por exemplo, pirimidinas halogenadas) podem ser analogos de bases de DNA e, de preferencia, incorporados no DNA de celulas cancerosas e, assim, promover a quebra induzida por radia?ao de moleculas de DNA e/ou impedem os mecanismos de reparo de DNA normals; e varios outros mecanismos de a?ao potenciais foram hipotetizados para radiossensibilizadores no tratamento de doensas.
[00212] Muitos protocolos de tratamento de cancer atualmente empregam radiossensibilizadores em conjunto com radia?ao de raios X. Os exemplos de radiossensibilizadores ativados por raios X incluem, porem, sem limita?ao, os seguintes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina (BUdR), 5-iododesoxiuridina (IUdR), bromodesoxicitidina, fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiureia, cisplatina e analogos e derivados terapeuticamente eficazes dos mesmos.
[00213] A terapia fotodinamica (PDT) de canceres emprega luz visivel como o ativador de radia?ao do agente sensibilizador. Os exemplos de radiossensibilizadores fotodinamicos incluem os seguintes, porem, sem limita?ao: derivados de hematoporfirina, fotofrina, derivados de benzoporfirina, etioporfirina de estanho, feoborbida-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de zinco e analogo e derivados terapeuticamente eficazes dos mesmos.
[00214] Os radiossensibilizadores podem ser administrados em conjunto com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais outros compostos, incluindo, porem, sem limita?ao: compostos que promovem a incorpora?ao de radiossensibilizadores as celulas-alvo; compostos que compreendem o fluxo de terapeuticos, nutrientes e/ou oxigenio para as celulas-alvo; agentes quimioterapicos que atuam sobre o tumor com ou sem a radia?ao adicional; ou outros compostos terapeuticamente eficazes para tratar cancer ou outras doensas.
[00215] Os quimiossensibilizadores podem ser administrados em conjunto com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais outros compostos, incluindo, porem, sem limita?ao: compostos que promovem a incorpora?ao de quimiossensibilizadores as celulas-alvo; compostos que compreendem o fluxo de terapeuticos, nutrientes e/ou oxigenio para as celulas-alvo; agentes quimioterapicos que atuam sobre o tumor; ou outros compostos terapeuticamente eficazes para tratar cancer ou outras doen£as. Antagonistas de calcio, por exemplo, verapamil, mostraram-se uteis em combina?ao com agentes antineoplasticos para estabelecer quimiossensibilidade em celulas tumorais resistentes a agentes quimioterapicos aceitos e para potencializar a eficacia de tais compostos em malignidades sensiveis a farmaco.
[00216] Em vista de suas propriedades farmacologicas, os componentes das combinasoes de acordo com a invensao, isto e, o um ou mais outros agentes medicinais e o composto, de acordo com a presente invensao, podem ser formulados em varias formas farmaceuticas para propositos de administrate. Os componentes podem ser formulados separadamente em composi?oes farmaceuticas individuals ou em uma composi?ao farmaceutica unitaria contendo todos os componentes.
[00217] A presente invento, portanto, tambem se refere a uma composi?ao farmaceutica, conforme descrito no presente documento, e que compreende, ainda, o um ou mais agentes medicinais juntamente com um carreador farmaceutico.
[00218] A presente inven5ao se refere, ainda, ao uso de uma combina?ao, de acordo com a inven5ao, na fabrica?ao de uma composi?ao farmaceutica para inibir a prolifera?ao de celulas tumorais.
[00219] A presente inven5ao se refere, ainda, a um produto contendo uma composi?ao farmaceutica, conforme descrito no presente documento, e como ingrediente ativo adicional um ou mais agentes anticancer, como uma prepara?ao combinada para uso simultaneo, separado ou sequencial no tratamento de pacientes que sofrem de cancer.
[00220] O um ou mais outros agentes medicinais e a composi?ao farmaceutica, de acordo com a presente invensao, podem ser administrados simultaneamente (por exemplo, em composi?oes separadas ou unitarias) ou sequencialmente em qualquer ordem. No ultimo caso, os dois ou mais componentes serao administrados dentro de um periodo e em uma quantidade e maneira que sao suficientes para garantir que um efeito vantajoso ou sinergico seja atingido. Sera percebido que o metodo preferencial e a ordem de administrate e as respectivas quantidades de dosagem e regimes para cada componente da combina?ao dependerao do outro agente medicinal e da composi?ao particular da presente invento que sao administrados, sua via de administrate), o tumor particular que e tratado e o hospedeiro particular que e tratado. O metodo, a ordem de administrate, as quantidades de dosagem e regime ideais podem ser facilmente determinados por aqueles que sao versados na tecnica com o uso de metodos convencionais e em vista das informates apresentadas no presente documento.
[00221] A razao ponderal do composto contido nas composites farmaceuticas de acordo com a presente invento e o um ou mais outros agentes anticancer quando dados como uma combina?ao pode ser determinada pela pessoa versada na tecnica. A dita razao e a dosagem e frequencia exatas de administrate dependem do outro agente (ou agentes) anticancer usado, da afec?ao particular que e tratada, da gravidade da afec?ao que e tratada, da idade, do peso, do genero, da dieta, do tempo de administrate e da condi?ao fisica geral do paciente particular, do modo de administra?ao assim como outra medica?ao que o individuo possa estar tomando, conforme sera bem conhecido por aqueles versados na tecnica. Alem disso, e evidente que a quantidade diaria eficaz pode ser reduzida ou aumentada dependendo da resposta do individuo tratado e/ou dependendo da avalia?ao do medico prescritos das composi?oes da presente inven5ao. Uma razao ponderal particular para N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l- metil-lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma ou um solvato da mesma e outro agente anticancer pode estar na faixa de 1/10 a 10/1, mais particularmente de 1/5 a 5/1, ainda mais particularmente de 1/3 a 3/1.
[00222] O composto de coordena?ao de platina e vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 500 mg por metro quadrado (mg/m2) de area de superficie do corpo, por exemplo, 50 a 400 mg/m2, particularmente para cisplatina em uma dosagem de cerca de 75 mg/m2 e para carboplatina em cerca de 300mg/m2pelo curso do tratamento.
[00223] O composto de taxano e vantajosamente administrado em uma dosagem de 50 a 400 mg por metro quadrado (mg/m2) de area de superficie do corpo, por exemplo, 75 a 250 mg/m2, particularmente para paclitaxel em uma dosagem de cerca de 175 a 250 mg/m2 e para carboplatina em cerca de 75 a 150 mg/m2pelo curso do tratamento.
[00224] O composto de camptotecina e vantajosamente administrado em uma dosagem de 0,1 a 400 mg por metro quadrado (mg/m2) de area de superficie do corpo, por exemplo, 1 a 300 mg/m2, particularmente para irinotecano em uma dosagem de cerca de 100 a 350 mg/m2 e para topotecano em cerca de 1 a 2 mg/m2pelo curso do tratamento.
[00225] O derivado de podofilotoxina antitumoral e vantajosamente administrado em uma dosagem de 30 a 300 mg por metro quadrado (mg/m2) de area de superficie do corpo, por exemplo, 50 a 250 mg/m2, particularmente para etoposideo em uma dosagem de cerca de 35 a 100 mg/m2 e para teniposideo em cerca de 50 a 250 mg/m2pelo curso do tratamento.
[00226] O vinca alcaloide antitumoral e vantajosamente administrado em uma dosagem de 2 a 30 mg por metro quadrado (mg/m2) de area de superficie do corpo, particularmente para vinblastina em uma dosagem de cerca de 3 a 12 mg/m2, para vincristina em uma dosagem de cerca de 1 a 2 mg/m2 e para vinorelbina em dosagem de cerca de 10 a 30 mg/m2pelo curso do tratamento.
[00227] O derivado de nucleosideo antitumoral e vantajosamente administrado em uma dosagem de 200 a 2.500 mg por metro quadrado (mg/m2) de area de superficie do corpo, por exemplo, 700 a 1.500 mg/m2, particularmente para 5-FU em uma dosagem de 200 a 500 mg/m2, para gencitabina em uma dosagem de cerca de 800 a 1.200 mg/m2 e para capecitabina em cerca de 1.000 a 2.500 mg/m2pelo curso do tratamento.
[00228] Os agentes alquilantes, tal como mostarda de nitrogenio ou nitrosoureia, sao vantajosamente administrados em uma dosagem de 100 a 500 mg por metro quadrado (mg/m2) de area de superficie do corpo, por exemplo, 120 a 200 mg/m2, particularmente para ciclofosfamida em uma dosagem de cerca de 100 a 500 mg/m2, for clorambucila em uma dosagem de cerca de 0,1 a 0,2 mg/kg, para carmustina em uma dosagem de cerca de 150 a 200 mg/m2 e para lomustina em uma dosagem de cerca de 100 a 150 mg/m2 pelo curso do tratamento.
[00229] O derivado de antraciclina antitumoral e vantajosamente administrado em uma dosagem de 10 a 75 mg por metro quadrado (mg/m2) de area de superficie do corpo, por exemplo, 15 a 60 mg/m2, particularmente para doxorubicina em uma dosagem de cerca de 40 a 75 mg/m2, para daunorubicina em uma dosagem de cerca de 25 a 45 mg/m2 e para idarubicina em uma dosagem de cerca de 10 a 15 mg/m2 pelo curso do tratamento.
[00230] O agente antiestrogenio e vantajosamente administrado em uma dosagem de cerca de 1 a 100 mg diariamente dependendo do agente particular e da afec?ao que e tratada. Tamoxifeno e vantajosamente administrado por via oral em uma dosagem de 5 a 50 mg, de preferencia, 10 a 20 mg duas vezes ao dia, continuando a terapia por tempo suficiente para atingir e manter um efeito terapeutico. Toremifeno e vantajosamente administrado por via oral em uma dosagem de 60 mg uma vez ao dia, continuando a terapia por tempo suficiente para atingir e manter urn efeito terapeutico. Anastrozol e vantajosamente administrado por via oral em uma dosagem de cerca de 1 mg uma vez ao dia. Droloxifeno e vantajosamente administrado por via oral em uma dosagem de cerca de 20 a 100 mg uma vez ao dia. Raloxifeno e vantajosamente administrado por via oral em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez ao dia. Exemestano e vantajosamente administrado por via oral em uma dosagem de cerca de 25 mg uma vez ao dia.
[00231] Os anticorpos sao vantajosamente administrados em uma dosagem de cerca de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m2) de area de superficie do corpo ou, conforme conhecido na tecnica, se diferente. Trastuzumabe e vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m2) de area de superficie do corpo, particularmente 2 a 4 mg/m2pelo curso do tratamento. Essas dosagens podem ser administradas, por exemplo, uma vez, duas vezes ou mais pelo curso do tratamento, que pode ser repetido, por exemplo, a cada 7, 14, 21 ou 28 dias. EXEMPLOS Exemplo 1 Comprimido de composicao 1 Comprimido de composicao 2 Comprimido de composicao 3
Preparacao dos Comprimidos
[00232] Quantidades adequadas de N-(3,5 -dimetoxifenil)-N'-(l- metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, manitol, meglumina e croscarmelose sodica foram copeneiradas. Uma quantidade adequada de celulose microcristalina foi peneirada. Ambas as fra?oes foram mescladas, moidas e mescladas novamente. Uma quantidade adequada de estearato de magnesio foi peneirada e adicionada a mescla. A dita mescla foi comprimida em comprimidos. Os comprimidos resultantes foram revestidos com filme com Opadry® II 85F92209.
Consumo de Meglumina Como uma Funcao do Tempo
[00233] Para avaliar o efeito estabilizante de meglumina em comprimidos da presente invensao, o consumo de meglumina nos comprimidos como uma firnsao de tempo foi determinada.
[00234] Os comprimidos revestidos com filme de acordo com a presente invensao foram armazenados em garrafas sem dessecante sob diferentes condi?oes de temperatura e umidade relativa. O teor de meglumina ainda presente nos comprimidos foi determinado como uma funsao do tempo por um metodo cromatografico de ion isocratico por detec?ao de condutividade, RMN ou NIR.
Teste de Estresse por Formaldeido
[00235] A fim de estudar o efeito de meglumina sobre a transforma?ao de N-(3,5 -dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina em 6,8-dimetoxi-4-(l-metiletil)-l-[3-(l- metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] -2,3,4,5 -tetra-hidro-1H-1,4- benzodiazepina na presensa de formaldeido, um teste de estresse por formaldeido em estado solido foi desenvolvido. Nesse teste, uma amostra solida (por exemplo, um comprimido ou uma mescla em po) foi exposta a uma solu?ao de formaldeido aquoso a 5% (consultar a Figura 1) a uma temperatura de 30 °C. Nesse teste de estresse, a difusao de formaldeido originado de uma fonte externa e sua rea?ao com N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l- metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazo 1 -4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina e simulada de uma forma controlada, confiavel e reproduzivel.
[00236] As mesclas em po a seguir foram testadas: uma mescla em po de 2% em p/p de composto A, manitol, celulose microcristalina, croscarmelose sodica e estearato de magnesio; uma mescla em po de 2% em p/p de composto A, 1% em p/p de meglumina, manitol, celulose microcristalina, croscarmelose sodica e estearato de magnesio; uma mescla em po de 2% em p/p de composto A, 9% em p/p de meglumina, manitol, celulose microcristalina, croscarmelose sodica e estearato de magnesio.
[00237] Aliquotas dessas mesclas (100 mg ± 5 mg) foram coletadas apos 0 horas, 3 horas, 8 horas, 24 horas, 32 horas e 48 horas e suspensas em acetonitrila/agua (1/1, 4 ml). A suspensao foi agitada por 20 minutos, e a mistura foi deixada assentar por 10 minutos. As particulas insoluveis remanescentes foram removidas por filtrasao com o uso de um flltro para seringa, e o filtrado foi analisado por UPLC (detec?ao de UV a 256 nm com o uso de um detector de PDA).Gradiente
[00238] A forma?ao de 6,8-dimetoxi-4-(l-metiletil)-l-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] -2,3,4,5 -tetra-hidro-1H-1,4-benzodiazepina (composto B) foi determinada como a % de area como uma fun?ao do tempo. A % de area foi calculada como a area do pico de 6,8-dimetoxi-4-(l- metiletil)-1 - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] -2,3,4,5 -tetra-hidro- lH-l,4-benzodiazepina dividida pela soma das areas de todos os picos acima do limite relatado de 0,05%.
[00239] Ao realizar esse teste de estresse por formaldeido nas mesclas de N-(3,5 -dimetoxifenil)-N'-( 1 -metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina com varias quantidades de meglumina, o efeito protetor de meglumina poderia ser claramente mostrado (consultar a Figura 2). Ja a adi?ao de 1% em p/p de meglumina retardou a degrada?ao significativamente enquanto a mesma foi inteiramente inibida na presen£a de 9% em p/p de meglumina.
Exemplo 2
[00240] As capsulas a seguir foram preparadas (preenchimento manual) Composicao A Composicao Comparativa B
Deteccao de 6.8-dimetoxi-4-n-metiletil)-l-r3-n-metil-lh-pirazol-4-il) quinoxalin-6-il1-2.3.4.5-tetra-hidro-lh-1.4-benzodiazepina como uma funcao do tempo em condicoes diferentes.
[00241] As capsulas (abertas; involucro das capsulas no frasco) foram colocadas diretamente em um frasco de vidro (a 60 °C/50% de RH tambem uma capsula fechada foi testada). Para cada afec?ao, uma capsula foi testada. Os frascos (abertos) foram colocados em um dessecador para ajustar a umidade com o uso de uma solu?ao salina saturada e, entao, em um fomo para ajustar a temperatura.
[00242] Em pontos no tempo adequados, as capsulas abertas foram colocadas em urn frasco volumetrico. N,N- Dimetilformamida foi adicionada (7 ml). A mistura foi agitada por 60 minutos. Agua/acetonitrila a 1/1 (2 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada e deixada ajustar a temperatura ambiente. A mistura foi diluida em volume (10 ml) com agua/acetonitrila a 1/1 e bem agitada. A mistura foi deixada assentar por 10 minutos. Solu?oes de estoque e referenda padrao foram preparadas a partir de base de N-(3,5-dimetoxifenil)- N'-( 1 -metiletil)-N - [3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2- diamina.
[00243] A quantidade de base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l- metiletil)-N-[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina (composto A) e base de 6,8-dimetoxi-4-(l-metiletil)-l-[3-(l-metil-lH-pirazol- 4-il)quinoxalin-6-il]-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,4-benzodiazepina (composto B) foi medida com as seguintes condi?oes de opera?ao:
[00244] O tempo de retensao de 6,8-dimetoxi-4-(l-metiletil)-l-[3-(l- metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] -2,3,4,5 -tetra-hidro-1H-14-benzodiazepina (composto B) versus N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)- N-[3-(l -metil-lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l ,2-diamina (composto A) e 0,97. O tempo de retensao de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N- [3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina e ± 7,5 minutos.
[00245] As condi?oes a seguir foram testadas:
[00246] Para a composi?ao A: TO; 50 °C/7 % 3 dias; 50 °C/75% 7 dias; 50 °C/75% 14 dias*; 60 °C/50% 3 dias; 60 °C/50% 7 dias; 60 °C/50% 14 dias*; 70 °C/10% 3 dias; 70 °C/10% 7 dias; 70 °C/10% 14 dias*; 70 °C/75% 1 dia; 70 °C/75% 3 dias; 70 °C/75% 7 dias; 70 °C/75% 14 dias*; 80 °C/50% 1 dias; 80 °C/50% 3 dias; 80 °C/50% 7 dias. Para composi?ao B: TO; 50 °C/75% 3 dias; 50 °C/75% 7 dias; 60 °C/50% 3 dias; 60 °C/50% 7 dias; 70 °C/10% 3 dias; 70 °C/10% 7 dias; 70 °C/75% 1 dias; 70 °C/75% 3 dias; 70 °C/75% 7 dias; 80 °C/50% 1 dias; 80 °C/50% 3 dias; 80 °C/50% 7 dias. * Em vista dos resultados obtidos para as condi?oes de armazenamento por 7 dias, as amostras armazenadas por 14 dias nao foram analisadas
[00247] A % em peso/peso de composto A e composto B foi determinada de acordo com a seguinte equa?ao:em que o desconhecido e o composto A ou o composto B e o conhecido representa um padrao de referencia de composto A com concentra?ao conhecida Resultados: Resultados de UPLC para a Composi?ao A Resultados: Resultados de UPLC para Composi?ao Comparativa B
[00248] A forma?ao de 6,8-dimetoxi-4-(l-metiletil)-l-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] -2,3,4,5 -tetra-hidro-1H-1,4-benzodiazepina foi retardada na Composi?ao A em compara?ao com a Composi?ao Comparativa B.
[00249] Para a maior parte dos produtos gerados por degrada?ao de farmaco, as taxas de rea?ao seguem a cinetica de Arrhenius. A cinetica de Arrhenius e uma dependencia linear do logaritmo natural da taxa de rea?ao, k, versus a reciproca da temperatura absoluta T (R e a constante de gas e A e uma indica?ao da entropia de ativa?ao para o processo).
[00250] A umidade pode ter um efeito significativo sobre as substancias farmaceuticas ou produtos farmaceuticos solidos; mesmo para rea?oes que nao envolvem agua. A equa?ao de Arrhenius corrigida para umidade [1] reflete tanto a influencia da temperatura como a influencia da umidade sobre a cinetica da forma?ao de degradante. (k=taxa de rea?ao; A= uma indica?ao da entropia de ativa?ao para o processo; lnA=frequencia de colisao; Ea=energia de ativa?ao (kcal/mol); R=constante de gas; T=temperatura; B=fator de sensibilidade a umidade; RH=% de umidade relativa)
[00251] A determina?ao da equa?ao de Arrhenius corrigida para umidade [1] para cada degradante individual (por meio de ASAPprime®) permite prever o comportamento do produto farmaceutico no momento em que e colocado nas diferentes condi?oes de armazenamento. Para cada degradante, um piano de In k vs. 1/T e RH e determinado com o uso de um programa de avalia?ao de estabilidade acelerada (ASAP) em condi?oes extremas (com temperaturas de 40 ate 70 °C e RH entre 10 a 75%).
[00252] Os seguintes parametros de Arrhenius foram usados: In A=24,8; Ea=18,8; B=0,05.
[00253] Com base na abordagem descrita acima, a previsao para vida util para Composi?ao Comparativa B foi menor que 1 mes para uma condi?ao de 25 °C/60% de RH. Em vista desse resultado, nenhuma previsao adicional foi calculada.
[00254] Com base na abordagem acima, a previsao para a vida util para a Composi?ao A foi conforme indicada nas tabelas abaixo.Previsao para condi?ao de 25 °C/60% de RH Previsao para Condi?ao de 30 °C/75% de RH

Claims (32)

1. Composi?ao farmaceutica, caracterizada pelo fato de que compreende N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH-pirazol- 4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, ou um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma; meglumina; e um carreador farmaceuticamente aceitavel.
2. Composi?ao farmaceutica de acordo com a reivindica?ao 1, caracterizada pelo fato de que compreende 3% em p/p de meglumina.
3. Composi?ao farmaceutica de acordo com a reivindica?ao 1, caracterizada pelo fato de que compreende 2% em p/p de meglumina.
4. Composi?ao farmaceutica de acordo com a reivindica?ao 1, caracterizada pelo fato de que compreende 1,5% em p/p de meglumina.
5. Composi?ao farmaceutica de acordo com a reivindica?ao 1, caracterizada pelo fato de que compreende 1% em p/p de meglumina.
6. Composi?ao farmaceutica de acordo com a reivindica?ao 1, caracterizada pelo fato de que compreende 0,5% em p/p de meglumina.
7. Composi?ao farmaceutica de acordo com a reivindica?ao 1, caracterizada pelo fato de que compreende 0,1% em p/p de meglumina.
8. Composi?ao farmaceutica de acordo com qualquer uma das reivindica?oes 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a composi?ao e um comprimido ou uma capsula.
9. Composi?ao farmaceutica de acordo com qualquer uma das reivindica?oes 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a composi?ao compreende 2% em p/p de 6,8-dimetoxi-4-(l-metiletil)-l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4- il)quinoxalin-6-il]-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,4-benzodiazepina, ou um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma.
10. Composi?ao farmaceutica de acordo com qualquer uma das reivindica5oes 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a composi?ao compreende 1,5% em p/p de 6,8-dimetoxi-4-(l-metiletil)-l-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] -2,3,4,5 -tetra-hidro-1H-1,4-benzodiazepina, ou um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma.
11. Composi?ao farmaceutica de acordo com qualquer uma das reivindica5oes 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a composi?ao compreende 1% em p/p de 6,8-dimetoxi-4-(l-metiletil)-l-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] -2,3,4,5 -tetra-hidro-1H-1,4-benzodiazepina, ou um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma.
12. Composi?ao farmaceutica de acordo com qualquer uma das reivindica5oes 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a composi?ao compreende 0,5% em p/p de 6,8-dimetoxi-4-(l-metiletil)-l-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] -2,3,4,5 -tetra-hidro-1H-1,4-benzodiazepina, ou um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma.
13. Composi?ao farmaceutica de acordo com qualquer uma das reivindica5oes 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a composi?ao compreende 0,1% em p/p de 6,8-dimetoxi-4-(l-metiletil)-l-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] -2,3,4,5 -tetra-hidro-1H-1,4-benzodiazepina, ou um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma.
14. Composi?ao farmaceutica de acordo com qualquer uma das reivindica5oes 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a composi?ao compreende 0,05% em p/p de 6,8-dimetoxi-4-(l-metiletil)-l-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] -2,3,4,5 -tetra-hidro-1H-1,4-benzodiazepina, ou um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma.
15. Composi?ao farmaceutica de acordo com qualquer uma das reivindica5oes 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a composi?ao compreende 0% em p/p de 6,8-dimetoxi-4-(l-metiletil)-l-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] -2,3,4,5 -tetra-hidro-1H-1,4-benzodiazepina, ou um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma.
16. Composi?ao farmaceutica de acordo com qualquer uma das reivindica?oes 1 a 15, caracterizada pelo fato de que compreende 2 mg de equivalente de base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, ou um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma.
17. Composi?ao farmaceutica de acordo com qualquer uma das reivindica?oes 1 a 15, caracterizada pelo fato de que compreende 3 mg de equivalente de base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil- lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, ou um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma.
18. Composi?ao farmaceutica de acordo com qualquer uma das reivindica?oes 1 a 15, caracterizada pelo fato de que compreende 4 mg de equivalente de base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil- lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, ou um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma.
19. Composi?ao farmaceutica de acordo com qualquer uma das reivindica?oes 1 a 15, caracterizada pelo fato de que compreende 5 mg de equivalente de base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil- lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, ou um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma.
20. Composi?ao farmaceutica de acordo com qualquer uma das reivindica?oes 1 a 15, caracterizada pelo fato de que compreende 6 mg de equivalente de base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil- lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, ou um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma.
21. Composi?ao farmaceutica de acordo com qualquer uma das reivindica?oes 1 a 15, caracterizada pelo fato de que compreende 7 mg de equivalente de base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil- lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, ou um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma.
22. Composi?ao farmaceutica de acordo com qualquer uma das reivindica?oes 1 a 15, caracterizada pelo fato de que compreende 8 mg de equivalente de base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil- lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, ou um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma.
23. Composi?ao farmaceutica de acordo com qualquer uma das reivindica5oes 1 a 15, caracterizada pelo fato de que compreende 9 mg de equivalente de base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil- lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, ou um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma.
24. Composi?ao farmaceutica de acordo com qualquer uma das reivindica5oes 1 a 15, caracterizada pelo fato de que compreende 10 mg de equivalente de base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l- metil-lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, ou um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma.
25. Composi?ao farmaceutica de acordo com qualquer uma das reivindica5oes 1 a 15, caracterizada pelo fato de que compreende 11 mg de equivalente de base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l- metil-lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, ou um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma.
26. Composi?ao farmaceutica de acordo com qualquer uma das reivindica5oes 1 a 15, caracterizada pelo fato de que compreende 12 mg de equivalente de base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l- metil-lH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-l,2-diamina, ou um sal farmaceuticamente aceitavel da mesma.
27. Composi?ao farmaceutica de acordo com qualquer uma das reivindica5oes 1 a 26 caracterizada pelo fato de que a composi?ao compreende base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)-N-[3-(l-metil-lH- pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina.
28. Composi?ao farmaceutica de acordo com a reivindica?ao 8, caracterizada pelo fato de que e revestida de filme com um revestimento de filme a base de agua.
29. Composi?ao farmaceutica de acordo com a reivindica?ao 28, caracterizada pelo fato de que o revestimento de filme a base de agua e um sistema de libera?ao imediato a base de PVA, sem polietileno glicol.
30. Composi?ao farmaceutica de acordo com a reivindica?ao 1, caracterizada pelo fato de que a composi?ao e um comprimido e em que o comprimido tern a seguinte composi?ao:
31. Composi?ao farmaceutica de acordo com a reivindica?ao 1, caracterizada pelo fato de que a composi?ao e um comprimido e em que o comprimido tern a seguinte composi?ao:
32. Composi?ao farmaceutica de acordo com a reivindica?ao 1, caracterizada pelo fato de que a composi?ao e um comprimido e em que o comprimido tern a seguinte composi?ao:
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