JP6746776B2 - Toll様受容体調節剤化合物 - Google Patents
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Description
本願は、2016年9月2日に出願された米国仮出願第62/383,162号の優先権の利益を主張し、その開示全体が、参照によって組み込まれる。
本出願は、一般に、Toll様受容体調節剤化合物、およびとりわけToll様受容体(例えば、TLR8)を調節する医薬組成物、ならびにそれらを作製し使用する方法に関する。
まとめると、これらの先天性および適応性免疫応答の活性化は、免疫応答を誘導し、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主疾患(GvHD)、感染、がん、および免疫不全を含む様々な状態で治療上の利益を提供する。例えば、B型肝炎に関しては、プロフェッショナル抗原提示細胞(pAPC)および他の肝内免疫細胞上でのTLR8の活性化は、IL−12および炎症促進性サイトカインの誘導と関連し、そのことがHBV特異的T細胞応答を増大させ、肝内NK細胞を活性化し、抗ウイルス免疫の再構成を駆動することが予測される。例えば、Wille-Reece, U.ら、J Exp Med 203巻、1249〜1258頁(2006年);Peng, G.ら、Science 309巻、1380〜1384頁(2005年);Jo, J.ら、PLoS Pathogens 10巻、e1004210頁(2014年)、およびWatashi, K.ら、J Biol Chem 288巻、31715〜31727頁(2013年)を参照されたい。
式中、
R1は、−H、C1〜4アルキル、またはC1〜4ハロアルキルであり;
R2は、C1〜6アルキル、またはC1〜6ハロアルキルであり;
R3は、1個のRXで必要に応じて置換されているC1〜4アルコキシであり;
各RXは、独立して、−ORY、1から3個のRZで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロシクリル;1から3個のRZで必要に応じて置換されているフェニル;または1から3個のRZで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールであり;
RYは、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、または1から3個のRZで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から10員ヘテロアリールであり;
Qは、N、CH、またはCR4であり;
またはR3およびR4は、一緒になって、C5〜6シクロアルキル;酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロシクリル;フェニル;もしくは酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールを形成し、
C5〜6シクロアルキルおよびフェニルは、それぞれ独立して、1から3個のR5で必要に応じて置換されており;
各R5は、独立して、ハロゲン、−OH、−NH2、−CN、1から3個のRZで必要に応じて置換されているC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、−C(O)OH、−C(O)C1〜4アルキル、−C(O)OC1〜4アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜4アルキル)、−C(O)N(C1〜4アルキル)2、−N(H)C(O)C1〜4アルキル、−S(O)2C1〜4アルキル、または1から3個のRZで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールであり;
5から6員ヘテロアリールは、1から3個のR6で必要に応じて置換されており;
各R6は、独立して、ハロゲン、−OH、−NH2、−CN、1から3個のRZで必要に応じて置換されている1個のフェニルで必要に応じて置換されているC1〜4アルキル;C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、−S(O)2C1〜4アルキル;1から3個のRZで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロシクリル;1から3個のRZで必要に応じて置換されているフェニル;または1から3個のRZで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールであり;
5から6員ヘテロシクリルは、1から3個のR7で必要に応じて置換されており;
R7は、ハロゲン、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、または−C(O)R8であり;
各R8は、独立して、−CNもしくは−NH2で必要に応じて置換されているC1〜4アルキル;C1〜4ハロアルキル;C5〜6シクロアルキル、1から3個のRZで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロシクリル;または1から3個のRZで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から10員ヘテロアリールであり;
各RZは、独立して、−NH2、C1〜4アルキル、ハロゲン、−CN、−OC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、または−C(O)NH2であり;
但し、式Iは、
I.定義
II.化合物
式中、
R1は、−H、C1〜4アルキル、またはC1〜4ハロアルキルであり;
R2は、C1〜6アルキル、またはC1〜6ハロアルキルであり;
R3は、1個のRXで必要に応じて置換されているC1〜4アルコキシであり;
各RXは、独立して、−ORY、1から3個のRZで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロシクリル;1から3個のRZで必要に応じて置換されているフェニル;または1から3個のRZで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールであり;
RYは、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、または1から3個のRZで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から10員ヘテロアリールであり;
Qは、N、CH、またはCR4であり;
またはR3およびR4は、一緒になって、C5〜6シクロアルキル;酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロシクリル;フェニル;もしくは酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールを形成し、
C5〜6シクロアルキルおよびフェニルは、それぞれ独立して、1から3個のR5で必要に応じて置換されており;
各R5は、独立して、ハロゲン、−OH、−NH2、−CN、1から3個のRZで必要に応じて置換されているC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、−C(O)OH、−C(O)C1〜4アルキル、−C(O)OC1〜4アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜4アルキル)、−C(O)N(C1〜4アルキル)2、−N(H)C(O)C1〜4アルキル、−S(O)2C1〜4アルキル、または1から3個のRZで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールであり;
5から6員ヘテロアリールは、1から3個のR6で必要に応じて置換されており;
各R6は、独立して、ハロゲン、−OH、−NH2、−CN、1から3個のRZで必要に応じて置換されている1個のフェニルで必要に応じて置換されているC1〜4アルキル;C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、−S(O)2C1〜4アルキル;1から3個のRZで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロシクリル;1から3個のRZで必要に応じて置換されているフェニル;または1から3個のRZで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールであり;
5から6員ヘテロシクリルは、1から3個のR7で必要に応じて置換されており;
R7は、ハロゲン、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、または−C(O)R8であり;
各R8は、独立して、−CNもしくは−NH2で必要に応じて置換されているC1〜4アルキル;C1〜4ハロアルキル;C5〜6シクロアルキル、1から3個のRZで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロシクリル;または1から3個のRZで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から10員ヘテロアリールであり;
各RZは、独立して、−NH2、C1〜4アルキル、ハロゲン、−CN、−OC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、または−C(O)NH2であり;
但し、式Iは、
III.組成物
IV.方法
V.投与
VI.HBVに関する併用療法
HBV併用療法の施行
HBV併用療法
HBV併用薬
他のHBV薬物
HBVワクチン
HBV DNAポリメラーゼ阻害剤
免疫調節剤
Toll様受容体(TLR)調節剤
インターフェロンアルファ受容体リガンド
ヒアルロニダーゼ阻害剤
B型肝炎表面抗原(HBsAg)阻害剤
細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤
HBVウイルス侵入阻害剤
ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド
低分子干渉RNA(siRNA)およびddRNAi
エンドヌクレアーゼ調節剤
リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤
HBV E抗原阻害剤
完全閉環二本鎖DNA(cccDNA)阻害剤
ファルネソイドX受容体アゴニスト
HBV抗体
CCR2ケモカインアンタゴニスト
チモシンアゴニスト
サイトカイン
核タンパク質調節剤
AB−423などのカプシドアセンブリ阻害剤。
レチノイン酸誘導性遺伝子1刺激剤
NOD2刺激剤
ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤
インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)経路阻害剤
PD−1阻害剤
PD−L1阻害剤
組換えチモシンアルファ−1
ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤
KDM阻害剤
HBV複製阻害剤
アルギナーゼ阻害剤
HBV併用療法
HBV DNAポリメラーゼ阻害剤併用療法
HBV薬物併用療法
VII.HCVに関する併用療法
(1)ペグ化rIFN−アルファ2b(PEG−Intron)、ペグ化rIFN−アルファ2a(Pegasys)、rIFN−アルファ2b(Intron A)、rIFN−アルファ2a(Roferon−A)、インターフェロンアルファ(MOR−22、OPC−18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、スバリン(subalin))、インターフェロンアルファコン−1(Infergen)、インターフェロンアルファ−n1(Wellferon)、インターフェロンアルファ−n3(Alferon)、インターフェロン−ベータ(Avonex、DL−8234)、インターフェロン−オメガ(omega DUROS、Biomed 510)、アルブインターフェロンアルファ−2b(Albuferon)、IFNアルファXL、BLX−883(Locteron)、DA−3021、グリコシル化インターフェロンアルファ−2b(AVI−005)、PEG−Infergen、ペグ化インターフェロンラムダ(ペグ化IL−29)、またはベレロフォン(belerofon)、IFNアルファ−2b XL、rIFN−アルファ2a、コンセンサスIFNアルファ、インフェルゲン(infergen)、レビフ(rebif)、ペグ化IFN−ベータ、経口インターフェロンアルファ、フェロン(feron)、リアフェロン(reaferon)、インターマックスアルファ(intermax alpha)、r−IFN−ベータ、ならびにインフェルゲン+アクチミューンリバビリン(actimmuneribavirin)およびリバビリン類似体、例えばレベトール、コペガス、VX−497、およびビラミジン(viramidine)(タリバビリン)からなる群から選択されるインターフェロン;
(2)リバビリン(Rebetol、Copegus)およびタリバビリン(Viramidine)からなる群から選択される、リバビリンおよびその類似体;
(3)化合物A.1(以下に記載される)、化合物A.2(以下に記載される)、化合物A.3(以下に記載される)、ABT−267、化合物A.4(以下に記載される)、JNJ−47910382、ダクラタスビル(BMS−790052)、ABT−267、Samatasvir、MK−8742、MK−8404、EDP−239、IDX−719、PPI−668、GSK−2336805、ACH−3102、A−831、A−689、AZD−2836(A−831)、AZD−7295(A−689)、およびBMS−790052からなる群から選択されるNS5A阻害剤;
(4)ソホスブビル(GS−7977)、化合物A.5(以下に記載される)、化合物A.6(以下に記載される)、ABT−333、化合物A.7(以下に記載される)、ABT−072、化合物A.8(以下に記載される)、テゴブビル(GS−9190)、GS−9669、TMC647055、ABT−333、ABT−072、セトロブビル(ANA−598)、IDX−21437、フィリブビル(PF−868554)、VX−222、IDX−375、IDX−184、IDX−102、BI−207127、バロピシタビン(NM−283)、PSI−6130(R1656)、PSI−7851、BCX−4678、ネスブビル(nesbuvir)(HCV−796)、BILB 1941、MK−0608、NM−107、R7128、VCH−759、GSK625433、XTL−2125、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、A848837、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、BMS−791325、BILB−1941、AL−335、AL−516、およびACH−3422からなる群から選択されるNS5Bポリメラーゼ阻害剤;
(5)化合物A.9、化合物A.10、化合物A.11、ABT−450、化合物A.12(以下に記載される)、シメプレビル(TMC−435)、ボセプレビル(SCH−503034)、ナルラプレビル(SCH−900518)、バニプレビル(MK−7009)、MK−5172、ダノプレビル(ITMN−191)、ソバプレビル(ACH−1625)、ネセプレビル(ACH−2684)、テラプレビル(VX−950)、VX−813、VX−500、ファルダプレビル(BI−201335)、アスナプレビル(BMS−650032)、BMS−605339、VBY−376、PHX−1766、YH5531、BILN−2065、およびBILN−2061からなる群から選択されるプロテアーゼ(NS3、NS3−NS4)阻害剤;
(6)セルゴシビル(MX−3253)、ミグリトール(Miglitol)、およびUT−231Bからなる群から選択されるアルファ−グルコシダーゼ1阻害剤;
(7)エメリカサン(IDN−6556)、ME−3738、GS−9450(LB−84451)、シリビリン、およびMitoQからなる群から選択される肝臓保護剤;
(8)イミキモド、852A、GS−9524、ANA−773、ANA−975、AZD−8848(DSP−3025)、およびSM−360320からなる群から選択されるTLR7アゴニスト;
(9)DEBIO−025、SCY−635、およびNIM811からなる群から選択されるシクロフィリン阻害剤;
(10)MCI−067からなる群から選択されるHCV IRES阻害剤;
(11)BAS−100、SPI−452、PF−4194477、TMC−41629、GS−9350、GS−9585、およびロキシスロマイシンからなる群から選択される薬物動態増強剤;ならびに
(12)チモシンアルファ1(Zadaxin)、ニタゾキサニド(Alinea、NTZ)、BIVN−401(virostat)、PYN−17(altirex)、KPE02003002、アクチロン(actilon)(CPG−10101)、GS−9525、KRN−7000、シバシル(civacir)、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA 971、NOV−205、タルバシン(tarvacin)、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、BMS−650032、BMS−791325、バビツキシマブ、MDX−1106(ONO−4538)、Oglufanide、VX−497(メリメポディブ)、NIM811、ベンゾイミダソール誘導体、ベンゾ−1,2,4−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体からなる群から選択される他の抗HCV剤
の、1種または複数種から選択される。
VIII.HIVに関する併用療法
(1)ATRIPLA(登録商標)(エファビレンツ+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン)、COMPLERA(登録商標)(EVIPLERA(登録商標)、リルピビリン+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン)、STRIBILD(登録商標)(エルビテグラビル+コビシスタット+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン)、ドルテグラビル+アバカビル硫酸塩+ラミブジン、TRIUMEQ(登録商標)(ドルテグラビル+アバカビル+ラミブジン)、ラミブジン+ネビラピン+ジドブジン、ドルテグラビル+リルピビリン、アタザナビル硫酸塩+コビシスタット、ダルナビル+コビシスタット、エファビレンツ+ラミブジン+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩+エムトリシタビン+コビシスタット+エルビテグラビル、Vacc−4x+ロミデプシン、ダルナビル+テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩+エムトリシタビン+コビシスタット、APH−0812、ラルテグラビル+ラミブジン、KALETRA(登録商標)(ALUVIA(登録商標)、ロピナビル+リトナビル)、アタザナビル硫酸塩+リトナビル、COMBIVIR(登録商標)(ジドブジン+ラミブジン、AZT+3TC)、EPZICOM(登録商標)(Livexa(登録商標)、アバカビル硫酸塩+ラミブジン、ABC+3TC)、TRIZIVIR(登録商標)(アバカビル硫酸塩+ジドブジン+ラミブジン、ABC+AZT+3TC)、TRUVADA(登録商標)(テノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン、TDF+FTC)、テノホビル+ラミブジン、およびラミブジン+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩からなる群から選択される併用薬物、ならびにドルテグラビル+リルピビリン塩酸塩、アタザナビル+コビシスタット、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩+エムトリシタビン、テノホビルアラフェナミド+エムトリシタビン、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩+エムトリシタビン+リルピビリン、テノホビルアラフェナミド+エムトリシタビン+リルピビリン、ドラビリン+ラミブジン+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ドラビリン+ラミブジン+テノホビルジソプロキシルから選択される併用薬物;
(2)アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、DG−17、TMB−657(PPL−100)、およびTMC−310911からなる群から選択されるHIVプロテアーゼ阻害剤;
(3)デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、ネビラピン、エトラビリン、ダピビリン、ドラビリン、リルピビリン、エファビレンツ、KM−023、VM−1500、レンチナン、およびAIC−292からなる群から選択される逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤;
(4)VIDEX(登録商標)およびVIDEX(登録商標)EC(ジダノシン、ddl)、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、センサブジン、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシタビン、アムドキソビル、KP−1461、ホサルブジンチドキシル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、アデホビル、アデホビルジピボキシル、およびフェスチナビルからなる群から選択される逆転写酵素のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤;
(5)クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、3,5−ジカフェオイルキナ酸、3,5−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、およびカボテグラビルからなる群から選択されるHIVインテグラーゼ阻害剤、ならびにJTK−351から選択されるHIVインテグラーゼ阻害剤;
(6)CX−05168、CX−05045、およびCX−14442からなる群から選択されるHIV非触媒部位、またはアロステリック、インテグラーゼ阻害剤(NCINI);
(7)エンフビルチド、シフビルチド、およびアルブビルチドからなる群から選択されるHIV gp41阻害剤;
(8)セニクリビロクからなる群から選択されるHIV侵入阻害剤;
(9)Radha−108(Receptol)およびBMS−663068からなる群から選択されるHIV gp120阻害剤;
(10)アプラビロク、ビクリビロク、マラビロク、セニクリビロク、PRO−140、アダプタビル(RAP−101)、TBR−220(TAK−220)、ニフェビロク(TD−0232)、TD−0680、およびvMIP(Haimipu)からなる群から選択されるCCR5阻害剤;
(11)イバリズマブからなる群から選択されるCD4付着阻害剤;
(12)プレリキサホル、ALT−1188、vMIP、およびHaimipuからなる群から選択されるCXCR4阻害剤;
(13)コビシスタットおよびリトナビルからなる群から選択される薬物動態増強剤;
(14)dermaVir、インターロイキン−7、プラケニル(ヒドロキシクロロキン)、プロロイキン(proleukin)(アルデスロイキン、IL−2)、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−n3、ペグ化インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル(MPA)およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル(MMF)、WF−10、リバビリン、IL−2、IL−12、ポリマーポリエチレンイミン(PEI)、Gepon、VGV−1、MOR−22、BMS−936559、Toll様受容体調節剤(TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12、およびTLR13)、リンタトリモド、ならびにIR−103からなる群から選択される免疫ベースの治療;
(15)ペプチドワクチン、組換えサブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、DNAワクチン、ウイルス様粒子ワクチン(偽ウイルス粒子ワクチン)、CD4由来ペプチドワクチン、ワクチンの組合せ、rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、Remune、ITV−1、Contre Vir、Ad5−ENVA−48、DCVax−001(CDX−2401)、PEP−6409、Vacc−4x、Vacc−C5、VAC−3S、マルチクレードDNA組換えアデノウイルス−5(rAd5)、Pennvax−G、VRC−HIV MAB060−00−AB、AVX−101、Tat Oyiワクチン、AVX−201、HIV−LAMP−vax、Ad35、Ad35−GRIN、NAcGM3/VSSP ISA−51、ポリ−ICLCアジュバントワクチン、TatImmune、GTU−multiHIV(FIT−06)、AGS−004、gp140[デルタ]V2.TV1+MF−59、rVSVIN HIV−1 gagワクチン、SeV−Gagワクチン、AT−20、DNK−4、Ad35−GRIN/ENV、TBC−M4、HIVAX、HIVAX−2、NYVAC−HIV−PT1、NYVAC−HIV−PT4、DNA−HIV−PT123、Vichrepol、rAAV1−PG9DP、GOVX−B11、GOVX−B21、ThV−01、TUTI−16、VGX−3300、TVI−HIV−1、Ad−4(Ad4−env Clade C+Ad4−mGag)、EN41−UGR7C、EN41−FPA2、PreVaxTat、TL−01、SAV−001、AE−H、MYM−V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM−V201、MVA−CMDR、ETV−01、およびDNA−Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505)からなる群から選択されるHIVワクチン、ならびにモノマーgp120 HIV−1サブタイプCワクチン(Novartis)、HIV−TriMix−mRNA、MVATG−17401、ETV−01、CDX−1401、およびrcAd26.MOS1.HIV−Envから選択されるHIVワクチン;
(16)HIV抗体、二重特異的抗体、および「抗体様」治療タンパク質(DART(登録商標)、Duobody(登録商標)、Bite(登録商標)、XmAb(登録商標)、TandAb(登録商標)、Fab誘導体など)であって、BMS−936559、TMB−360、およびHIV gp120またはgp41を標的とするものを含み、バビツキシマブ、UB−421、C2F5、C2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3−BNC−117、PGT145、PGT121、MDX010(イピリムマブ)、VRC01、A32、7B2、10E8、およびVRC07からなる群から選択されるもの、ならびにVRC−07−523などのHIV抗体;
(17)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、例えばロミデプシン、ボリノスタット、パノビノスタット;プロテアソーム阻害剤、例えばVelcade;タンパク質キナーゼC(PKC)活性化因子、例えばインドラクタム、プロストラチン、インゲノールB、およびDAG−ラクトン、イオノマイシン、GSK−343、PMA、SAHA、BRD4阻害剤、IL−15、JQ1、ジスルフラム、ならびにアンホテリシンBからなる群から選択される潜伏反転剤;
(18)アゾジカルボンアミドからなる群から選択されるHIVヌクレオカプシドp7(NCp7)阻害剤;
(19)BMS−955176およびGSK−2838232からなる群から選択されるHIV成熟阻害剤;
(20)イデラリシブ、AZD−8186、ブパルリシブ、CLR−457、ピクチリシブ、ネラチニブ、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、EN−3342、TGR−1202、アルペリシブ、ズベリシブ、UCB−5857、タセリシブ、XL−765、ゲダトリシブ、VS−5584、コパンリシブ、CAIオロテート、ペリホシン、RG−7666、GSK−2636771、DS−7423、パヌリシブ、GSK−2269557、GSK−2126458、CUDC−907、PQR−309、INCB−040093、ピララリシブ、BAY−1082439、プキチニブメシル酸塩、SAR−245409、AMG−319、RP−6530、ZSTK−474、MLN−1117、SF−1126、RV−1729、ソノリシブ、LY−3023414、SAR−260301、およびCLR−1401からなる群から選択されるPI3K阻害剤;
(21)WO 2004/096286(Gilead Sciences)、WO 2006/110157(Gilead Sciences)、WO 2006/015261(Gilead Sciences)、WO 2013/006738(Gilead Sciences)、US 2013/0165489(University of Pennsylvania)、US20140221380(日本タバコ)、US20140221378(日本タバコ)、WO 2013/006792(Pharma Resources)、WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/091096A1(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/159064(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、WO2012/003497(Gilead Sciences)、WO2014/100323(Gilead Sciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/159064(Gilead Sciences)、およびWO 2012/003498(Gilead Sciences)に開示される化合物;ならびに
(22)BanLec、MK−8507、AG−1105、TR−452、MK−8591、REP 9、CYT−107、アリスポリビル、NOV−205、IND−02、メテンケファリン、PGN−007、Acemannan、Gamimune、Prolastin、1,5−ジカフェオイルキナ酸、BIT−225、RPI−MN、VSSP、Hlviral、IMO−3100、SB−728−T、RPI−MN、VIR−576、HGTV−43、MK−1376、rHIV7−shl−TAR−CCR5RZ、MazF遺伝子治療、BlockAide、ABX−464、SCY−635、ナルトレキソン、およびPA−1050040(PA−040)からなる群から選択される、HIVを処置するための他の薬物;ならびにAAV−eCD4−Ig遺伝子治療、TEV−90110、TEV−90112、TEV−90111、TEV−90113、デフェリプロン、およびHS−10234から選択される、HIVを処置するための他の薬物
の1種または複数種から選択される。
IX.がんに関する併用療法
(1)代謝拮抗剤/抗がん剤、例えばピリミジン類似体(フロクスウリジン、カペシタビン、およびシタラビン);プリン類似体、葉酸アンタゴニスト、および関連する阻害剤、抗増殖剤/抗有糸***剤であって、ビンカアルカロイド(ビンブラスチン、ビンクリスチン)などの天然生成物、ならびにタキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、およびナベルビン、エピジポドフィロトキシン(エトポシド、テニポシド)などの微小管を含むもの;DNA損傷剤(アクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イホスファミド、メルファラン、メルクロレタミン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソ尿素、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシド、トリエチレンチオホスホルアミド);抗生剤、例えばダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)、およびマイトマイシン;酵素(L−アスパラギンを全身的に代謝し、それ自体アスパラギンを合成する能力を持たない細胞を欠乏させる、L−アスパラギナーゼ);抗血小板剤;抗増殖/抗有糸***アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード、シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロラムブシル)、および(ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ)、アルキルニトロソ尿素(BCNU)および類似体、ストレプトゾシン、トラゼン−ダカルバジニン(DTIC);抗増殖/抗有糸***代謝拮抗剤、例えば葉酸類似体(メトトレキセート);白金配位錯体(シスプラチン、オキシロプラチニム、カルボプラチン)、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド;ホルモン、ホルモン類似体(エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド)、およびアロマターゼ阻害剤(レトロゾール、アナストロゾール);抗凝固剤(ヘパリン、合成ヘパリン塩、およびトロンビンの他の阻害剤);線維素溶解剤(例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、およびウロキナーゼ)、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル;抗移行剤(antimigratory agent);抗分泌剤(ブレベルジン);免疫抑制剤 タクロリムス、シロリムス、アザチオプリン、ミコフェノレート;化合物(TNP−470、ゲニステイン)、および増殖因子阻害剤(血管内皮増殖因子阻害剤、線維芽細胞増殖因子阻害剤);アンギオテンシン受容体遮断剤、一酸化窒素供与体;アンチセンスオリゴヌクレオチド;細胞周期阻害剤、および分化誘導剤(トレチノイン);阻害剤、トポイメラーゼ阻害剤(ドキソルビシン(アドリアマイシン)、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、イダルビシン、イリノテカン、およびミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン)、コルチコステロイド(コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン(mehylpednisolone)、プレドニゾン、およびプレドニゾロン);増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤;機能障害誘発剤(dysfunction inducer)、毒素、例えばコレラ毒素、リシン、シュードモナス外毒素、Bordetella pertussisアデニル酸シクラーゼ毒素、またはジフテリア毒素、およびカスパーゼ活性化因子、クロマチン、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロホスファミド(Cytoxan、Endoxan、Endoxana、Cyclostin)、アルキルスルホネート、例えばブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファン;アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパ;エミレルミンおよびメミラメラミン(memylamelamine)であって、アルフレタミン、トリエミレンメラミン(triemylenemelamine)、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、およびトリメミロロメラミンを含むもの;アセトゲニン(特に、ブラタシンおよびブラタシノン);カンプトテシン(合成類似体のトポテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC−1065(そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビゼレシン合成類似体を含む);クリプトフィシン(関節性クリプトフィシン1およびクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(その合成類似体、KW−2189およびCBI−TMIを含む);エロイテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチイン(sarcodictyin);スポンジスタチン;ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン(novembichin)、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホレムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン;抗生剤、例えばエンジイン抗生剤(例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマIIおよびカリケアマイシンファイI1、例えば、Agnew、Chem. Intl. Ed. Engl、33巻:183〜186頁(1994年)参照;ダイネマイシンAを含むダイネマイシン;ビスホスホネート、例えばクロドロネート;エスペラマイシン;ならびにネオカルジノスタチン発色団、および関連する色素タンパク質エンジイン抗生剤発色団)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン(モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン、ペグ化リポソーマルドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗剤、例えばメトトレキセートおよび5−フルオロウラシル(5−FU);葉酸類似体、例えばデモプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート;プリン類似体、例えばフルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン;アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補給剤、例えばフロリン酸;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ヘストラブシル;ビサントレン;エダトラキセート;デホファミン;デメコルシン;ジアジコン;エルホルムチン(elformthine);酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロイコボリン;ロニダミン;メイタンシノイド、例えばメイタンシンおよびアンサミトシン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;フルオロピリミジン;フォリン酸;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(r);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2”−トリクロロトリエミルアミン(2,2',2''-tricUorotriemylamine);トリコテセン(特に、T−2トキシン、ベルラクリンA、ロリジンA、およびアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオペタ(thiopeta);タキソイド、パクリタキセル(Taxol)およびドセタキセル(Taxotere);クロラムブシル;ゲムシタビン(Gemzar);6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;白金類似体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン;白金;イホスファミド;ミトロキサントロン;バンクリスチン;ビノレルビン(Navelbine);ノバントロン;テニポシド;エダトレキセート;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼオローダ(xeoloda);イバンドロネート;CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイド、例えばレチノイン酸;カペシタビン、およびFOLFIRI(フルオロウラシル、ロイコボリン、およびイリノテカン)からなる群から選択される化学療法剤;
(2)例えばタモキシフェン(Nolvadexを含む)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、およびトレミフェンを含む、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体調節剤(SERM);副腎でのエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼの阻害剤、例えば4(5)−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾール、およびアナストロゾールなど、ならびに抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンからなる群から選択される抗ホルモン剤;
(3)レチノイド酸(retinoid acid)およびその誘導体、2−メトキシエストラジオール、ANGIOSTATIN、ENDOSTATIN、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−1の組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ−2の組織阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−1、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−2、軟骨由来の阻害剤、パクリタキセル(nab−パクリタキセル)、血小板因子4、プロタミン硫酸塩(クルペイン)、硫酸化キチン誘導体(ズワイ蟹の殻から調製される)、硫酸化多糖ペプチドグリカン複合体(sp−pg)、スタウロスポリン、マトリックス代謝の調節剤、例えば、プロリン類似体((1−アゼチジン−2−カルボン酸(LACA)、シスヒドロキシプロリン、d,I−3,4−デヒドロプロリン、チアプロリン、α−ジピリジル、フマル酸ベータ−アミノプロピオニトリル、4−プロピル−5−(4−ピリジニル)−2(3h)−オキサゾロン;メトトレキセート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、2マクログロブリン−血清、チンプ−3(chimp-3)、キモスタチン、ベータ−シクロデキストリンテトラデカスルフェート、エポネマイシン;フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、d−ペニシラミン(CDPT)、ベータ−1−抗コラーゲナーゼ−血清、アルファ−2−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、n−2−カルボキシフェニル−4−クロロアントロニル酸二ナトリウム(n-2-carboxyphenyl-4-chloroanthronilic acid disodium)、または「CCA」、サリドマイド;血管新生抑制ステロイド、カルグボキシンアミノルミダゾール(cargboxynaminolmidazole);メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばBB94、抗体、好ましくはこれらの血管新生増殖因子に対するモノクローナル抗体:ベータ−FGF、アルファ−FGF、FGF−5、VEGFイソフォーム、VEGF−C、HGF/SF、Ang−1/Ang−2、ならびにFerrara N.およびAlitalo, K.「Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors」(1999年)Nature Medicine 5巻:1359〜1364頁に開示される化合物などからなる群から選択される抗血管新生剤;
(4)ベータ−アミノプロプリオニトリル(BAPN)、リシルオキシダーゼの活性部位のカルボニル基と反応する第一級アミン、およびより特別には、カルボニルと結合した後に、共鳴によって安定化した生成物を生成するもの、例えば以下の第一級アミン:エミレンマミン(emylenemamine)、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、およびそれらの誘導体、セミカルバジド、ならびに尿素誘導体、アミノニトリル、例えばベータ−アミノプロピオニトリル(BAPN)、または2−ニトロエチルアミン、不飽和もしくは飽和ハロアミン、例えば2−ブロモ−エチルアミン、2−クロロエチルアミン、2−トリフルオロエチルアミン、3−ブロモプロピルアミン、p−ハロベンジルアミン、セレノホモシステインラクトン、銅キレート化剤、リシルオキシダーゼによりリシルおよびヒドロキシリシル残基の酸化的脱アミノ化から生ずるアルデヒド誘導体を遮断する化合物などの間接的阻害剤、例えばチオールアミン、特にD−ペニシラミン、またはその類似体、例えば2−アミノ−5−メルカプト−5−メチルヘキサン酸、D−2−アミノ−3−メチル−3−((2−アセトアミドエチル)ジチオ)ブタン酸、p−2−アミノ−3−メチル−3−((2−アミノエチル)ジチオ)ブタン酸、ナトリウム−4−((p−1−ジメチル−2−アミノ−2−カルボキシエチル)ジチオ)ブタンスルフレート(butane sulphurate)、2−アセトアミドエチル−2−アセトアミドエタンチオールスルファネート、4−メルカプトブタンスルフィン酸ナトリウム三水和物、米国特許第4,965,288号、米国特許第4,997,854号、米国特許第4,943,593号、米国特許第5,021,456号;米国特許第5,5059,714号;米国特許第5,120,764号;米国特許第5,182,297号;米国特許第5,252,608号、および米国特許出願公開第2004/0248871号に開示される化合物からなる群から選択される抗線維症剤;
(5)アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、シタツズマブ、シクスツムマブ、クリバツズマブ、コナツムマブ、ダラツムマブ、ドロジツマブ、ズリゴツマブ、ズシギツマブ、デツモマブ、ダセツズマブ、ダロツズマブ、エクロメキシマブ、エロツズマブ、エンシツキシマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、ファリエツズマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フツキシマブ、ガニツマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ、グレムバツムマブ、イブリツモマブ、イゴボマブ、イムガツズマブ、インダツキシマブ、イノツズマブ、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、ラベツズマブ、レキサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ、ルカツムマブ、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モキセツモマブ、ナルナツマブ、ナプツモマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ノフェツモマブ(nofetumomabn)、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ、パトリツマブ、ペムツモマブ、ペルツズマブ、ピンツモマブ、プリツムマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、サツモマブ、シブロツズマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、ソリトマブ、タカツズマブ、タプリツモマブ、テナツモマブ、テプロツムマブ、チガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ、ウブリツキシマブ、ベルツズマブ、ボルセツズマブ、ボツムマブ、ザルツムマブ、アレムツズマブ、ベルツズマブ、アポリズマブ、ベバシズマブ、エプラツズマブ、トシツモマブ、ガリキシマブ、イブリツモマブ、ルミリキシマブ、ミラツズマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、CC49、および3F8からなる群から選択される治療抗体であって、さらに、インジウムIn 111、イットリウムY 90、ヨウ素I−131などの放射性同位体粒子で標識されまたは組み合わされ得る抗体;
(6)ルキソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、XL019、AZD1480、INCB039110、LY2784544、BMS911543、およびNS018からなる群から選択されるJAK阻害剤;
(7)サリデギブからなる群から選択されるHedgehog阻害剤;
(8)プラシノスタット、ロミデプシン、ボリノスタット、およびパノビノスタットからなる群から選択されるヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤;
(9)レスタウルチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、およびスニチニブからなる群から選択されるチロシンキナーゼ阻害剤;
(10)US2009/0142345、US2011/0287011、WO2013/027802、WO2013/034933、および米国仮出願第61/705,044号に開示される阻害剤からなる群から選択されるジスコイジンドメイン受容体(DDR)阻害剤;
(11)マリマスタット(BB−2516)、シペマスタット(Ro 32−3555)、およびWO2012/027721に記載されている阻害剤からなる群から選択されるMMP9阻害剤;
(12)WO2009/017833に記載されている抗体、WO2009/017833、WO2009/035791、およびWO/2011/097513に記載されている抗体からなる群から選択されるLOXL阻害剤;
(13)WO2011/008709およびWO/2013/112741に記載されている化合物からなる群から選択されるASK1阻害剤;
(14)米国特許第7,932,260号、米国仮出願第61/543,176号;第61/581,528号;第61/745,429号;第61/745,437号;および第61/835,333号に記載されている化合物、PI3K II、TGR−1202、AMG−319、GSK2269557、X−339、X−414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、ズベリシブ、IPI−443、GSK2636771、BAY 10824391、TGX221、RG−7666、CUDC−907、PQR−309、DS−7423、パヌリシブ、AZD−8186、CLR−457、ピクチリシブ、ネラチニブ、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、EN−3342、UCB−5857、タセリシブ、INCB−040093、ピララリシブ、BAY−1082439、プキチニブメシル酸塩、XL−765、ゲダトリシブ、VS−5584、コパンリシブ、CAIオロテート、アルペリシブ、ブパルリシブ、BAY 80−6946、BYL719、PX−866、RG7604、MLN1117、WX−037、AEZS−129、PA799、ZSTK474、RP−6530、AS252424、LY294002、TG100115、LY294002、BEZ235、XL147(SAR245408)、SAR−245409、GDC−0941、BKM120、CH5132799、XL756、MLN−1117、SF−1126、RV−1729、ソノリシブ、GDC−0980、CLR−1401、ペリホシン、ならびにウォルトマンニンからなる群から選択されるPI3K阻害剤;
(15)イブルチニブ、HM71224、ONO−4059、およびCC−292からなる群から選択されるBTK阻害剤;
(16)タマチニブ(R406)、ホスタマチニブ(R788)、PRT062607、BAY−61−3606、NVP−QAB 205 AA、R112、R343、および米国特許第8,450,321号に記載されている化合物からなる群から選択されるSYK阻害剤;
(17)テムシロリムス、エベロリムス、リダホロリムス、デホロリムス、OSI−027、AZD2014、CC−223、RAD001、LY294002、BEZ235、ラパマイシン、Ku−0063794、およびPP242からなる群から選択されるmTOR阻害剤;
(18)ペリホシン、MK−2206、GDC−0068、およびGSK795からなる群から選択されるAKT阻害剤;
(19)トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、MEK162、PD−325901、PD−035901、AZD6244、およびCI−1040からなる群から選択されるMEK阻害剤;
(20)AT−7519、アルボシジブ、パルボシクリブ、およびSNS−032からなる群から選択されるCDK阻害剤;
(21)CC−401からなる群から選択されるJNK阻害剤;
(22)VX−702、SB203580、およびSB202190からなる群から選択されるMAPK阻害剤;
(23)PLX4720からなる群から選択されるRaf阻害剤;
(24)Rho−15からなる群から選択されるROCK阻害剤;
(25)AMG−Tie2−1からなる群から選択されるTie2阻害剤;
(26)ホスホリパーゼC遮断剤およびPowis, G.およびKozikowski A.、(1994年)New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy、Paul WorkmanおよびDavid Kerr編、CRC press 1994年、Londonに記載されているミオイノシトール類似体などのミオイノシトールシグナル伝達阻害剤;
(27)ABT−263、ABT−199、およびABT−737からなる群から選択されるBcl−2ファミリータンパク質阻害剤;
(28)BMS−345541からなる群から選択されるIKK阻害剤;
(29)ボルテゾミブからなる群から選択されるプロテアソーム阻害剤;
(30)ブリオスタチン1およびエンザスタウリンからなる群から選択されるタンパク質キナーゼC(PKC)阻害剤;
(31)ゲルダナマイシンからなる群から選択される熱ショックタンパク質HSP90阻害剤;
(32)FR(フルダラビン、リツキシマブ)、FCR(フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ)、R−CHOP(リツキシマブ+CHOP)、R−CVP(リツキシマブ+CVP)、R−FCM(リツキシマブ+FCM)、R−ICE(リツキシマブ−ICE)、CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン)、CVP(シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾン)、FCM(フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン)、hyperCVAD(多分割された、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン)、ICE(イホスファミド、カルボプラチン、およびエトポシド)、MCP(ミトキサントロン、クロラムブシル、およびプレドニゾロン)、およびR MCP(R MCP)からなる群から選択される併用薬物;ならびに
(33)アルデスロイキン、アルボシジブ、CHIR−12.12、ha20、チウキセタン、PRO131921、SGN−40、WT−1類似体ペプチドワクチン、WT1 126−134ペプチドワクチン、自己ヒト腫瘍由来HSPPC−96、GTOP−99(MyVax(登録商標))、アンチネオプラストンAS2−1、アンチネオプラストンA10、抗胸腺細胞グロブリン、ベータアレチン、三酸化ヒ素、アミホスチン、アミノカンプトテシン、レナリドミド、カスポファンギン、クロファラビン、イキサベピロン、クラドリビン、クロラムブシル、クルクミン、ビノレルビン、チピファルニブ、タネスピマイシン、シルデナフィルクエン酸塩、デニロイキンジフチトクス、シンバスタチン、エポエチンアルファ、フェンレチニド、フィルグラスチム、メスナ、ミトキサントロン、レナリドミド、フルダラビン、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オクトレオチド、オキサリプラチン、ペグフィルグラスチム、組換えインターロイキン−12、組換えインターロイキン−11、組換えflt3リガンド、組換えヒトトロンボポイエチン、サルグラモスチム、リンホカイン活性化キラー細胞、オメガ−3脂肪酸、組換えインターフェロンアルファ、治療用同種異系リンパ球、およびシクロスポリン類似体からなる群から選択される、がんを処置するための他の薬物
の1種または複数種から選択される。
X.キット
XI.化合物の調製
次に実施形態の方法に有用な例示的な化学実体について、本明細書のそれらの概略的調製のための例示的な合成スキーム、および後に続く特定の実施例を参照しながら記載する。当業者なら、本明細書の様々な化合物を得るために、出発材料は、所望の生成物を得るよう適宜保護を行いながらまたは保護を行わずに、最終的に望ましい置換基が反応スキーム全体を通して保持されるように、適切に選択され得ることを理解する。あるいは、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキーム全体を通して保持され、適宜所望の置換基と置き換えられ得る適切な基を用いることが必要または望ましい場合がある。さらに、当業者なら、以下のスキームに示される変換を、特定の側基の官能性に適合する任意の順序で行ってもよいことを理解されよう。概略的スキームに示される反応のそれぞれは、好ましくは約0℃から使用される有機溶媒の還流温度までの温度で実行される。他に指定されない限り、変数は、式(I)または(J)に関して上記で定義された通りである。
(実施例1)
2,2,2−トリフルオロエタノール(500mL)中の(R)−(−)−2−フェニルグリシノール(23.6g、172mmol、Sigma−Aldrichによって供給された、99%ee)およびモレキュラーシーブ(86g)の混合物に、ピルビン酸エチル(19.2mL、172mmol、Sigma Aldrichによって供給された)を添加し、混合物を加熱還流した。24時間後、反応物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、EtOAcで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を、ELSDを備えたシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−EtOAcで溶離して、1aを得た。LC/MS(ESI)C11H12NO2の計算値:m/z 190.08、実測値189.92[M+H]+;tR=0.88分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 3H), 4.85 (ddd, J = 10.9, 4.6, 2.4 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.6, 10.9 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
THF(500mL)中の化合物1a(14.84g、78.43mmol)に、−78℃においてアルゴン下で、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(20.5mL、161.11mmol)を30分間にわたり添加した。90分後、塩化n−ブチルマグネシウム溶液(83.0mL、166mmol、THF中の2.0M)を30分間にわたり添加した。2時間後、反応物を室温まで加温し、飽和NH4Cl(aq)(300mL)でクエンチした。混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(300mL×3回)で抽出した。有機抽出物を、水(500mL×3回)、ブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をDCM(150mL)に溶解し、加熱し、不溶性物質を濾過により除去した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−EtOAcで溶離して、化合物1bを得た。LC/MS(ESI)C15H22NO2の計算値:m/z 248.16、実測値248.02[M+H]+;tR=1.07分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.51 - 7.28 (m, 5H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 4.27 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.03 (ddd, J = 13.8, 11.4, 4.7 Hz, 1H), 1.74 (td, J = 12.2, 11.2, 4.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.43 - 1.20 (m, 4H), 0.99 - 0.85 (m, 3H).
THF(100mL)中の化合物1b(14.01g、56.64mmol)に、0℃において、LiBH4溶液(57mL、114mmol、THF中の2.0M)を添加し、反応物を室温まで加温した。2時間後、混合物を0℃まで冷却し、水(500mL)でクエンチした。混合物を分離し、水性相をEtOAc(300mL×3回)で抽出した。合わせた有機相を水(500mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、1cを得た。LC/MS(ESI)C15H26NO2の計算値:m/z 252.19、実測値252.05[M+H]+;tR=0.68分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.33 - 7.22 (m, 5H), 3.85 (dd, J = 9.4, 4.6 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 10.5, 4.6 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 10.5, 9.4 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.37 - 1.23 (m, 1H), 1.23 - 1.00 (m, 4H), 0.96 (s, 1H), 0.78 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
EtOH(210mL)中の化合物1c(14.24g、56.65mmol)および20%のPd(OH)2炭素(2.85g)の混合物に、HCl溶液(21.5mL、86.0mmol、ジオキサン中の4M)を添加した。得られた混合物をH2ガスでパージし、次にH2雰囲気下で70℃において撹拌した。10時間後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、EtOH(50mL)ですすぎ、真空中で濃縮した。残渣をトルエン(50mL×1回)と共蒸発させ、化合物1dをHCl塩として得た。LC/MS(ESI)C7H18NOの計算値:m/z 132.13、実測値131.90[M+H]+;tR=0.42分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 3.54 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.65 (ddd, J = 14.0, 11.0, 5.8 Hz, 1H), 1.57 (dt, J = 13.8, 5.4 Hz, 1H), 1.44 - 1.26 (m, 4H), 1.24 (s, 3H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
THF(35mL)中の1d(1g、7.6mmol)の溶液に、飽和NaHCO3(aq)(35mL)、続いて二炭酸ジ−tert−ブチル(3.33g、15.24mmol)を添加した。24時間後、有機溶媒を真空中で除去した。得られたスラリーを水(50mL)で希釈し、EtOAc(100mL)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−EtOAcで溶離して、1eを得た。LC/MS(ESI)C12H25NO3の計算値:m/z 232.18、実測値231.61[M+H]+;tR=1.09分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.64 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.37 - 1.27 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
DCM(100mL)中の1e(2.1g、9.0mmol)の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(5.7g、14mmol)を添加した。2時間後、反応物を飽和Na2S2O3(aq)(75mL)でクエンチした。混合物を分離し、水性相をDCM(100mL)で抽出した。合わせた有機相を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−EtOAcで溶離して、1fを得た。LC/MS(ESI)C8H15NO3の計算値:m/z 231.17、実測値173.75[M+H−(t−Bu)]+;tR=1.18分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.36 (s, 1H), 1.98 - 1.78 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.35 (s, 3H), 1.34 - 1.26 (m, 4H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
乾燥MeOH(50mL)中の1f(1.9g、8.4mmol)の溶液に、ベンジルアミン(1.0mL、8.35mmol)を添加した。18時間後、水素化ホウ素ナトリウム(500mg、13mmol)を少しずつ添加した。60分後、混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣をEtOAc(50mL)に溶解し、1MのNaOH(aq)(50mL)、10%のロッシェル塩水溶液(50mL、Sigma−Aldrichによって供給された固体)、およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮して、1gを得た。LC/MS(ESI)C19H32N2O2の計算値:m/z 321.25、実測値321.03[M+H]+;tR=0.94分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.35 - 7.31 (m, 5H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.33 - 1.26 (m, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.21 - 1.17 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
THF(50mL)中の1g(2.2g、6.9mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.4mL、14mmol)、続いて塩化アセチル(0.75mL、11mmol)を添加した。60分後、混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、飽和NaHCO3(aq)(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−EtOAcで溶離して、1hを得た。LC/MS(ESI)C21H34N2O3の計算値:m/z 363.26、実測値362.82[M+H]+;tR=1.32分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 4.64 (dd, J = 17.4, 8.1 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.34 - 1.22 (m, 7H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
EtOH(55mL)およびHCl溶液(2mL、ジオキサン中の4M)中の1h(2.0g、5.4mmol)の、Arでパージした溶液に、水酸化パラジウム炭素(2.0g、20wt%)を添加した。混合物をH2でパージし、70℃まで加熱した。24時間後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、EtOAcですすぎ、真空中で濃縮し、1iをHCl塩として得た。LC/MS(ESI)C9H20N2Oの計算値:m/z 173.16、実測値172.92[M+H]+;tR=0.50分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 3.34 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.66 - 1.57 (m, 2H) , 1.45 - 1.33 (m, 4H), 1.29 (s, 3H), 0.98 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
THF(4mL)中の1i(202mg、0.97mmol)および2,4−ジクロロキナゾリン(500mg、0.97mmol、AstaTech,Inc.によって供給された)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.67mL、3.87mmol)を添加した。75℃で22時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、EtOAc(10mL)で希釈し、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−EtOAcで溶離して、1jを異性体の混合物として得た。LC/MS(ESI)C17H23ClN4Oの計算値:m/z 335.15、実測値335.20[M+H]+;tR=1.08分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.27 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 4H), 7.48 (ddt, J = 8.4, 5.3, 2.6 Hz, 3H), 6.59 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.83 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 2H), 3.69 (dd, J = 14.1, 4.1 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 14.5, 6.1 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.13 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.57 (d, J = 4.6 Hz, 5H), 1.39 (s, 4H), 1.36 - 1.27 (m, 10H), 0.88 (td, J = 7.2, 6.8, 2.8 Hz, 9H).
2−MeTHF(2mL)中の1j(40.6mg、0.12mmol)の溶液に、炭酸カリウム(34.5mg、0.24mmol)、続いて2,4−ジメトキシベンジルアミン(0.04mL、0.24mmol、Sigma−Aldrichによって供給された)を添加した。80℃で18時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、EtOAc(10mL)で希釈し、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(Gemini 10u C18 110A、Axia;25%のアセトニトリル水溶液〜70%のアセトニトリル水溶液、20分間にわたる勾配)により精製して、1kをTFA塩として得た。LC/MS(ESI)C26H35N5O3の計算値:m/z 466.27、実測値466.39[M+H]+;tR=0.99分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.51 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.8, 2.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.63 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.82 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.76 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.79 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.21 - 1.06 (m, 4H), 0.83 (t, J = 6.7 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, クロロホルム-d) δ -76.19.
DCM(1mL)中の1k(3.3mg、0.01mmol)に、TFA(1.5mL)を添加した。4時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、MeOH(20mL×3回)を用いて共蒸発させた。残渣をMeOH中で懸濁させ、濾過した。溶液を真空中で濃縮し、1をそのTFA塩として得た。LC/MS(ESI)C17H25N5Oの計算値:m/z 316.21、実測値316.22[M+H]+;tR=0.76分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.57 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.18 - 8.01 (m, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.4, 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 20.7, 9.8, 4.6 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 14.3, 5.8 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.36 - 1.31 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.51.
(実施例2)
THF(1.6mL)中の1i(80.8mg、0.39mmol)および2,4−ジクロロ−7−フルオロキナゾリン(84.8mg、0.39mmol、AstaTech,Inc.によって供給された)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.27mL、1.55mmol)を添加した。75℃で18時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、EtOAc(10mL)で希釈し、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−EtOAcで溶離して、2aを得た。LC/MS(ESI)C17H22ClFN4Oの計算値:m/z 353.15、実測値353.17[M+H]+;tR=1.36分、LC/MS方法Aで。
2−MeTHF(2mL)中の2a(64mg、0.18mmol)の溶液に、炭酸カリウム(52.7mg、0.36mmol)、続いて2,4−ジメトキシベンジルアミン(0.06mL、0.36mmol)を添加した。80℃で4日間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、EtOAc(10mL)で希釈し、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−EtOAcで溶離して、2bを得た。LC/MS(ESI)C26H34FN5O3の計算値:m/z 484.27、実測値484.19[M+H]+;tR=1.29分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.59 (dd, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.80 (td, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 14.1, 6.4 Hz, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.25 - 1.17 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, クロロホルム-d) δ -108.10.
2b(36.5mg、0.08mmol)に、TFA(3mL)を添加した。90分後、反応混合物を真空中で濃縮し、MeOH(20mL×3回)を用いて共蒸発させた。残渣をMeOH中で懸濁させ、濾過した。溶液を真空中で濃縮し、2をそのTFA塩として得た。LC/MS(ESI)C17H24FN5Oの計算値:m/z 334.20、実測値334.19[M+H]+;tR=0.99分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 9.1, 5.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 3.86 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.12 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.37 - 1.26 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
(実施例3)
THF(1.6mL)中の1i(80.8mg、0.39mmol)および2,4−ジクロロ−6,7−ジフルオロキナゾリン(90.1mg、0.39mmol、Matrix Scientificによって供給された)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.27mL、0.15mmol)を添加した。75℃で18時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、EtOAc(10mL)で希釈し、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−EtOAcで溶離して、3aを得た。LC/MS(ESI)C17H21ClF2N4Oの計算値:m/z 371.14、実測値371.12[M+H]+;tR=1.51分、LC/MS方法Aで。
2−MeTHF(2mL)中の3a(78.9mg、0.21mmol)の溶液に、炭酸カリウム(61.5mg、0.43mmol)、続いて2,4−ジメトキシベンジルアミン(0.06mL、0.43mmol)を添加した。80℃で4日間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、EtOAc(10mL)で希釈し、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−EtOAcで溶離して、3bを得た。LC/MS(ESI)C26H33F2N5O3の計算値:m/z 502.26、実測値502.25[M+H]+;tR=1.32分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.44 (dd, J = 10.9, 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 14.2, 6.4 Hz, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.27 - 1.19 (m, 4H), 0.85 (t, J = 6.4 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, クロロホルム-d) δ -131.08, -144.04.
3b(32.9mg、0.07mmol)に、TFA(3mL)を添加した。1時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、MeOH(20mL×3回)を用いて共蒸発させた。残渣をMeOH中で懸濁させ、濾過した。溶液を真空中で濃縮し、3をそのTFA塩として得た。LC/MS(ESI)C17H23F2N5Oの計算値:m/z 352.19、実測値352.17[M+H]+;tR=1.03分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.70 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 11.0, 7.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 10.6, 6.9 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J = 13.8, 9.7, 6.3 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 10.7, 5.3 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.35 - 1.27 (m, 4H), 0.91 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.84, -127.42 - -129.14 (m), -141.96 (ddd, J = 21.6, 10.9, 6.8 Hz).
(実施例4)
THF(1.6mL)中の1i(80.8mg、0.39mmol)および2,4−ジクロロピリド[3,4−d]ピリミジン(78.1mg、0.39mmol、AstaTech,Inc.によって供給された)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.27mL、1.5mmol)を添加した。75℃で18時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、EtOAc(10mL)で希釈し、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−EtOAcで溶離して、4aを得た。LC/MS(ESI)C16H22ClN5Oの計算値:m/z 336.15、実測値336.12[M+H]+;tR=1.14分、LC/MS方法Aで。
2−MeTHF(2mL)中の4a(43.7mg、0.13mmol)の溶液に、炭酸カリウム(36.3mg、0.26mmol)、続いて2,4−ジメトキシベンジルアミン(0.04mL、0.26mmol)を添加した。80℃で18時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、EtOAc(10mL)で希釈し、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−EtOAcで溶離して、4bを得た。LC/MS(ESI)C25H34N6O3の計算値:m/z 467.27、実測値467.21[M+H]+;tR=1.11分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.80 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 14.5, 6.3 Hz, 1H), 2.13 (t, J = 14.2 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.23 (m, 4H), 0.85 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
4b(16.8mg、0.04mmol)に、TFA(3mL)を添加した。24時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、MeOH(20mL×3回)を用いて共蒸発させた。残渣をMeOH中で懸濁させ、濾過した。溶液を真空中で濃縮し、4をそのTFA塩として得た。LC/MS(ESI)C16H24N6Oの計算値:m/z 317.20、実測値317.17[M+H]+;tR=0.85分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.17 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.23 - 2.07 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.38 - 1.31 (m, 4H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.93.
(実施例5)
THF(2mL)中の1i(106mg、0.50mmol)および2,4−ジクロロピリド[2,3−d]ピリミジン(100mg、0.50mmol、Combi−Blocksによって供給された)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.35mL、2.0mmol)を添加した。80℃で2時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、EtOAc(15mL)で希釈し、水(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−EtOAcで溶離して、5aを得た。LC/MS(ESI)C16H22ClN5Oの計算値:m/z 336.15、実測値336.21[M+H]+;tR=0.94分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.96 (dd, J = 4.4, 1.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 4.5 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 14.5, 6.7 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 14.5, 6.3 Hz, 1H), 2.36 (td, J = 13.4, 12.7, 4.4 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.92 (td, J = 13.8, 12.8, 3.9 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.41 - 1.22 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
2−MeTHF(2.5mL)中の5a(128.5mg、0.38mmol)の溶液に、炭酸カリウム(107mg、0.77mmol)、続いて2,4−ジメトキシベンジルアミン(0.12mL、0.77mmol)を添加した。80℃で18時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、EtOAc(15mL)で希釈し、水(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−EtOAcで溶離して、5bを得た。LC/MS(ESI)C25H34N6O3の計算値:m/z 467.27、実測値467.40[M+H]+;tR=0.90分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.76 - 4.48 (m, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.15 (dd, J = 14.3, 6.1 Hz, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.84 (s, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.17 (s, 4H), 0.83 (s, 3H).
5b(168.5mg、0.36mmol)に、TFA(3mL)を添加した。24時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、MeOH(20mL×3回)を用いて共蒸発させた。残渣をMeOH中で懸濁させ、濾過した。溶液を真空中で濃縮し、5をそのTFA塩として得た。LC/MS(ESI)C16H24N6Oの計算値:m/z 317.20、実測値317.24[M+H]+;tR=0.64分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.05 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 14.3, 5.3 Hz, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 2.23 - 2.04 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.39 - 1.28 (m, 4H), 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.93.
(実施例6)
THF(10mL)中の2,4−ジクロロ−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン(Astatech,Inc.によって供給された)(100mg、0.49mmol)の溶液を、1i(200mg、0.95mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.25mL、1.15mmol)で処理した。混合物を還流下で12時間撹拌した後、2,4−ジメトキシベンジルアミン(0.38mL、2.5mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.13mL、0.75mmol)を添加し、混合物をマイクロ波反応器中で115℃まで2時間加熱した。この時間の後、反応物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供し、ヘキサン中の0〜100%のEtOAcで溶離して、6aを得た。LCMS(m/z):470.21[M+H]+。
6a(60mg、0.133mmol)をTFA(3mL)に溶解した。60分後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をMeOH中に入れ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物6をそのTFA塩として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 8.65 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 2H), 4.68 - 4.55 (m, 4H), 3.59 (dd, J = 13.9, 4.3 Hz, 4H), 3.34 - 3.23 (m, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.39 (ddd, J = 7.7, 5.1, 2.4 Hz, 4H), 0.91 (ddt, J = 8.3, 4.7, 3.0 Hz, 3H).
19F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77.7.
LC/MS 320.15[M+H]+;tR=0.91分。(LC/MS HPLC方法A)。
(実施例7)
DCM(10mL)中のtert−ブチル2,4−ジクロロ−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシレート(500mg、1.64mmol、AstaTech,Inc.によって供給された)の溶液に、HCl溶液(1mL、4.0mmol、ジオキサン中の4M)を添加した。3日後、反応物を真空中で濃縮して、7aをHCl塩として得た。LC/MS(ESI)C7H7Cl2N3の計算値:m/z 204.00、実測値204.00[M+H]+;tR=0.25分、LC/MS方法Aで。
THF(20mL)中の7a(401.9mg、1.64mmol)に、トリエチルアミン(0.55mL、3.95mmol)、続いて塩化アセチル(0.15mL、2.11mmol)を添加した。60分後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をEtOAC(30mL)で希釈し、飽和NaHCO3(aq)(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。合わせた水性相をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、真空中で濃縮して、7bを得た。LC/MS(ESI)C9H9Cl2N3Oの計算値:m/z 246.01、実測値246.14[M+H]+;tR=0.68分、LC/MS方法Aで。
NMP(6.5mL)中の7b(420.7mg、1.64mmol)および1i(363.9mg、1.64mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.60mL、3.29mmol)を添加した。150℃で18時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、EtOAc(30mL)で希釈し、水(30mL)で洗浄した。水性相をEtOAc(30mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL×3回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、EtOAc−MeOHで溶離して、7cを生成物の混合物として得た。LC/MS(ESI)C18H28ClN5O2の計算値:m/z 382.19、実測値382.29[M+H]+;tR=0.88分、LC/MS方法Aで。
2−MeTHF(10mL)中の7c(418.1mg、1.10mmol)の溶液に、密封した容器中で、炭酸カリウム(303.9mg、2.19mmol)、続いて2,4−ジメトキシベンジルアミン(0.82mL、5.47mmol)を添加した。150℃で18時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、水(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄した。合わせた水性相をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(Gemini 10u C18 110A、Axia;25%のアセトニトリル水溶液〜45%のアセトニトリル水溶液、12分間にわたる勾配)により精製して、7dをTFA塩として得た。LC/MS(ESI)C27H40N6O4の計算値:m/z 513.31、実測値513.46[M+H]+;tR=0.88分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.12 (dt, J = 70.2, 5.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 168.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.46 - 6.40 (m, 1H), 6.37 (dt, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.16 (dt, J = 72.4, 6.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.41 - 4.22 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (dt, J = 21.6, 6.8 Hz, 3H), 2.97 (ddd, J = 38.6, 14.6, 6.3 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 34.6 Hz, 3H), 2.07 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 1H), 1.39 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 1.21 - 0.98 (m, 4H), 0.85 (t, J = 6.6 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, クロロホルム-d) δ -76.33.
7d(53.6mg、0.11mmol)に、TFA(3mL)を添加した。3時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、MeOH(20mL×3回)を用いて共蒸発させた。残渣をMeOH中で懸濁させ、濾過した。溶液を真空中で濃縮し、7をそのTFA塩として得た。LC/MS(ESI)C18H30N6O2の計算値:m/z 363.24、実測値363.36[M+H]+;tR=0.65分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.53 (d, J = 154.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.20 (m, 2H), 4.02 - 3.60 (m, 5H), 3.20 (dd, J = 31.3, 14.2 Hz, 1H), 2.70 (dt, J = 47.8, 5.9 Hz, 2H), 2.22 (d, J = 18.5 Hz, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 2.02 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.49 (d, J = 15.4 Hz, 3H), 1.38 - 1.15 (m, 4H), 0.91 (td, J = 7.1, 3.3 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.86.
(実施例8)
DCM(10mL)中のtert−ブチル2,4−ジクロロ−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート(500mg、1.64mmol、AstaTech,Inc.によって供給された)の溶液に、HCl溶液(2mL、8.0mmol、ジオキサン中の4M)を添加した。18時間後、反応物を真空中で濃縮して、8aをHCl塩として得た。LC/MS(ESI)C7H7Cl2N3の計算値:m/z 204.00、実測値204.00[M+H]+;tR=0.38分、LC/MS方法Aで。
THF(20mL)中の8aに、トリエチルアミン(0.55mL、3.95mmol)、続いて塩化アセチル(0.14mL、1.97mmol)を添加した。60分後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をEtOAC(30mL)で希釈し、飽和NaHCO3(aq)(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。合わせた水性相をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、真空中で濃縮して、8bを得た。LC/MS(ESI)C9H9Cl2N3Oの計算値:m/z 246.01、実測値246.76[M+H]+;tR=0.74分、LC/MS方法Aで。
NMP(6.5mL)中の8b(550.1mg、1.64mmol)および1i(360.4mg、1.64mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.60mL、3.29mmol)を添加した。150℃で18時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、EtOAc(30mL)で希釈し、水(30mL)で洗浄した。水性相をEtOAc(30mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL×3回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、EtOAc−MeOHで溶離して、8cを生成物の混合物として得た。LC/MS(ESI)C18H28ClN5O2の計算値:m/z 382.19、実測値382.29[M+H]+;tR=0.88分、LC/MS方法Aで。
2−MeTHF(4.5mL)中の8c(173.9mg、0.46mmol)の溶液に、密封した容器中で、炭酸カリウム(131.7mg、0.91mmol)、続いて2,4−ジメトキシベンジルアミン(0.35mL、2.28mmol)を添加した。150℃で18時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、EtOAc(30mL)で希釈し、水(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(Gemini 10u C18 110A、Axia;25%のアセトニトリル水溶液〜45%のアセトニトリル水溶液、15分間にわたる勾配)により精製して、8dをTFA塩として得た。LC/MS(ESI)C27H40N6O4の計算値:m/z 513.31、実測値513.41[M+H]+;tR=0.89分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.93 - 7.68 (m, 1H), 7.36 (d, J = 39.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 4.4, 2.3 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 12.8, 7.0 Hz, 4H), 3.80 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 3.78 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 14.6, 6.2 Hz, 1H), 2.47 - 2.29 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (d, J = 16.1 Hz, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.45 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.32 - 1.16 (m, 4H), 0.87 (td, J = 7.0, 3.7 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, クロロホルム-d) δ -76.44.
8d(65.5mg、0.13mmol)に、TFA(3mL)を添加した。3時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、MeOH(20mL×3回)を用いて共蒸発させた。残渣をMeOH中で懸濁させ、濾過した。溶液を真空中で濃縮し、7をそのTFA塩として得た。LC/MS(ESI)C18H30N6O2の計算値:m/z 363.33、実測値363.36[M+H]+;tR=0.65分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.55 (d, J = 23.4 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.93 - 3.70 (m, 5H), 3.18 (dd, J = 14.2, 4.7 Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 38.3, 6.0 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 2.01 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.48 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 1.41 - 1.15 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.91.
(実施例9)
2,4−ジオキサン(4mL)中の1i(204mg、0.98mmol)および2,4−ジクロロチエノ[3,2−d]ピリミジン(200mg、0.975mmol、Synthonixによって供給された)の溶液に、Na2CO3(420mg、3.90mmol)を添加した。85℃で3日間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−EtOAcで溶離して、9aを得た。LC/MS(ESI)C15H21ClN4OSの計算値:m/z 341.11、実測値341.12[M+H]+;tR=1.26分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.71 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.84 (dd, J = 13.9, 5.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 13.9, 4.8 Hz, 1H), 1.88 (td, J = 13.1, 11.6, 3.2 Hz, 1H), 1.66 (td, J = 14.2, 12.3, 4.4 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.31 (tt, J = 6.2, 3.3 Hz, 4H), 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
2−MeTHF(4mL)中の9a(188.7mg、0.55mmol)の溶液に、炭酸カリウム(158mg、0.11mmol)、続いて2,4−ジメトキシベンジルアミン(0.17mL、1.11mmol)を添加した。85℃で18時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−EtOAcで溶離して、9bを得た。LC/MS(ESI)C24H33N5O3Sの計算値:m/z 472.23、実測値472.23[M+H]+;tR=1.23分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.55 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.12 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 5.9, 1.5 Hz, 4H), 3.88 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (dd, J = 14.1, 5.8 Hz, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.78 (dq, J = 15.1, 8.6, 7.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 4H), 1.34 - 1.25 (m, 7H), 0.94 - 0.86 (m, 3H).
9b(12.9mg、0.03mmol)に、TFA(3mL)を添加した。2時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、MeOH(20mL×3回)を用いて共蒸発させた。残渣をMeOH中で懸濁させ、濾過した。溶液を真空中で濃縮し、9をそのTFA塩として得た。LC/MS(ESI)C15H23N5OSの計算値:m/z 322.16、実測値322.16[M+H]+;tR=0.92分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.09 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.35 - 1.29 (m, 4H), 1.28 (s, 3H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.85.
(実施例10)
DCM(150mL)中の(R)−ノルロイシノール(4.0g、34.1mmol、Astatech Inc.によって供給された)の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(14.9g、68.3mmol)、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.0mL、34.1mmol)を添加した。40℃で18時間撹拌した後、反応物を周囲温度まで冷却し、水(75mL)およびブライン(75mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣を、ELSDを備えたシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−EtOAcで溶離して、10aを得た。LC/MS(ESI)C11H23NO3の計算値:m/z 218.17、実測値217.70[M+H]+;tR=0.93分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.59 (s, 1H), 3.67 (dd, J = 10.5, 3.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.53 (dd, J = 10.5, 5.7 Hz, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.43 - 1.38 (m, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 4H), 0.97 - 0.83 (m, 3H).
THF(33mL)中の10a(7.10g、32.1mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(10.5g、42.5mmol)、続いてフタルイミド(6.3g、42.5mmol)およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(8.4mL、42.5mmol)を添加した。周囲温度で18時間撹拌した後、反応物をEtOAc(75mL)で希釈し、水(75mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。次に残渣をエーテルを用いて摩砕し、濾過し、真空中で数回濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−EtOAcで溶離して、10bを得た。LC/MS(ESI)C19H26N2O4の計算値:m/z 347.19、実測値346.37[M+H]+;tR=1.01分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.84 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 5.3, 3.0 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.79 - 3.53 (m, 2H), 1.64 - 1.27 (m, 6H), 1.22 (s, 9H), 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EtOH(35mL)中の10b(1.21g、3.49mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(0.34mL、6.98mmol)を添加した。80℃で18時間撹拌した後、反応物を周囲温度まで冷却し、エーテル(50mL)で希釈し、濾過し、エーテル(30mL)ですすぎ、真空中で濃縮して、10cを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.52 (s, 1H), 2.78 (dd, J = 13.1, 4.5 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 13.1, 6.8 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.40 - 1.27 (m, J = 3.7 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 6.3 Hz, 3H).
THF(100mL)中の10c(0.68g、3.15mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.88mL、6.31mmol)、続いて塩化アセチル(0.337mL、4.72mmol)を添加した。周囲温度で1時間撹拌した後、反応物をEtOAc(120mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(150mL)およびブライン(75mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮して、粗製の10dを得た。LC/MS(ESI)C13H26N2O3の計算値:m/z 259.19、実測値258.81[M+H]+;tR=0.90分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.72 - 3.50 (m, 1H), 3.30 - 3.09 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.34 - 1.09 (m, 6H), 0.83 (t, J = 6.8, 6.1 Hz, 3H).
DCM(6mL)中の10d(813mg、3.15mmol)の溶液に、HCl溶液(3.2mL、ジオキサン中の4M)を添加した。周囲温度で18時間撹拌した後、溶液を真空中で濃縮して、粗製の10eをHCL塩として得た。LC/MS(ESI)C8H18N2Oの計算値:m/z 159.14、実測値159.98[M+H]+;tR=0.49分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.80 - 1.61 (m, 2H), 1.29 - 1.23 (m, 4H), 0.96 - 0.82 (m, 3H).
THF(2mL)中の2,4−ジクロロキナゾリン(100mg、0.502mmol)および10e(107.6mg、0.502mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.18mL、1.0mmol)を添加した。75℃で18時間撹拌した後、2,4−ジメトキシベンジルアミン(0.17mL、1.1mmol)、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.20mL、1.1mmol)を添加した。反応物をマイクロ波反応器中で125℃において30分間加熱し、溶液をEtOAc(60mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(60mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−EtOAcで、続いてEtOAc−MeOHで溶離して、異性体混合物として10gを得た。LC/MS(ESI)C25H33N5O3の計算値:m/z 452.26、実測値452.37[M+H]+;tR=1.01分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.41 - 4.13 (m, 1H), 3.84 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 3.77 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.66 - 3.51 (m, 1H), 3.37 (dt, J = 15.0, 4.2 Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 29.2, 2.2 Hz, 3H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.47 - 1.34 (m, 2H), 1.33 - 1.28 (m, 2H), 0.90 (dt, J = 29.0, 7.1 Hz, 3H).
10g(67.3mg、0.15mmol)に、TFA(3mL)を添加した。90分後、反応混合物を真空中で濃縮し、MeOH(20mL×3回)を用いて共蒸発させた。残渣を分取HPLC(Gemini 10u C18 110A、Axia;20%のアセトニトリル水溶液〜40%のアセトニトリル水溶液、10分間にわたる勾配)により精製して、10をそのTFA塩として得た。LC/MS(ESI)C16H23N5Oの計算値:m/z 302.19、実測値302.24[M+H]+;tR=0.64分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.03 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (ddt, J = 8.4, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.42 (tdd, J = 7.2, 2.4, 1.2 Hz, 2H), 4.23 (tt, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 13.4, 4.6 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 13.6, 8.4 Hz, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.63 (ddt, J = 14.0, 9.3, 4.8 Hz, 1H), 1.51 (dtd, J = 13.8, 9.3, 4.1 Hz, 1H), 1.46 - 1.28 (m, 4H), 0.93 (t, J = 6.6 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.86.
(実施例11)
THF(2mL)中の2,4−ジクロロ−7−フルオロキナゾリン(100mg、0.46mmol)および10e(90mg、0.46mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.32mL、1.8mmol)を添加した。75℃で18時間撹拌した後、2,4−ジメトキシベンジルアミン(0.21mL、1.4mmol)、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.25mL、1.4mmol)を添加した。反応物をマイクロ波反応器中で125℃において30分間加熱し、EtOAc(70mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−EtOAcで、続いてEtOAc−MeOHで溶離して、11bを得た。(LC/MS(ESI)C25H32FN5O3の計算値:m/z 470.25、実測値470.34[M+H]+;tR=0.99分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.55 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.62 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 4H), 0.94 - 0.84 (m, 3H).
11b(73.7mg、0.16mmol)に、TFA(3mL)を添加した。90分後、反応混合物を真空中で濃縮し、MeOH(20mL×3回)を用いて共蒸発させた。残渣を分取HPLC(Gemini 10u C18 110A、Axia;20%のアセトニトリル水溶液〜40%のアセトニトリル水溶液、10分間にわたる勾配)により精製して、11をそのTFA塩として得た。LC/MS(ESI)C16H22FN5Oの計算値:m/z 320.18、実測値320.28[M+H]+;tR=0.70分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.10 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 18.6, 9.1, 2.5 Hz, 2H), 4.22 (dq, J = 12.9, 4.5 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 13.4, 4.6 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 13.4, 8.3 Hz, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.69 - 1.56 (m, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.45 - 1.29 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.85, -103.53 -104.38 (m).
(実施例12)
THF(2.4mL)中の2,4−ジクロロ−6,7−ジフルオロキナゾリン(1.00g、0.43mmol)および10e(91mg、0.47mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.85mmol)を添加した。周囲温度で18時間撹拌した後、その溶液をEtOAc(75mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(60mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の12aを得た。LC/MS(ESI)C16H19ClF2N4Oの計算値:m/z 357.12、実測値357.23[M+H]+;tR=1.09分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.46 (dd, J = 10.7, 7.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 15.2, 8.7 Hz, 1H), 4.47 - 4.30 (m, 1H), 3.66 (dt, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 3.39 (ddd, J = 14.4, 5.1, 3.1 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.74 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 1.59 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 4H), 0.86 - 0.77 (m, 3H).
THF(3mL)中の12a(152mg、0.43mmol)の溶液に、2,4−ジメトキシベンジルアミン(0.19mL、1.28mmol)、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.22mL、1.28mmol)を添加した。反応物をマイクロ波反応器中で140℃において1時間加熱し、溶液をヘキサン−EtOAc(1:3、75mL)で希釈し、水(50mL×2回)およびブライン(75mL)で洗浄し,Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−EtOAcで、続いてEtOAc−MeOHで溶離して、12bを得た。LC/MS(ESI)C25H31F2N5O3の計算値:m/z 488.24、実測値488.33[M+H]+;tR=1.16分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.45 (dt, J = 10.8, 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 6.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 5.9, 3.0 Hz, 2H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.33 (dt, J = 14.0, 4.1 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.76 - 1.61 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 1H), 1.36 - 1.28 (m, 4H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
12b(26.0mg、0.05mmol)に、TFA(3mL)を添加した。90分後、反応混合物を真空中で濃縮し、MeOH(20mL×3回)を用いて共蒸発させた。残渣をMeOH中で懸濁させ、濾過した。溶液を真空中で濃縮し、12をそのTFA塩として得た。LC/MS(ESI)C16H21F2N5Oの計算値:m/z 338.17、実測値338.30[M+H]+;tR=0.74分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.21 (dd, J = 10.9, 7.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.6, 6.8 Hz, 1H), 4.66 (qd, J = 7.4, 4.1 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.70 (pd, J = 7.8, 6.9, 3.2 Hz, 2H), 1.46 - 1.31 (m, 4H), 0.99 - 0.85 (m, 3H). 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.76, -126.95 - -128.53 (m), -142.19 (ddd, J = 21.6, 11.0, 7.0 Hz).
(実施例13)
THF(3mL)中の2,4−ジクロロチエノ[3,2−d]ピリミジン(100mg、0.49mmol)および10a(77mg、0.49mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.340mL、1.951mmol)を添加した。80℃で18時間撹拌した後、2,4−ジメトキシベンジルアミン(0.293mL、1.951mmol)、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.255mL、1.45mmol)を添加した。反応物をマイクロ波反応器中で155℃において2時間加熱し、EtOAc(60mL)で希釈し、水(60mL)で洗浄した。水性相をEtOAc(50mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−EtOAcで、続いてEtOAc−MeOHで溶離して、異性体混合物として13bを得た。LC/MS(ESI)C23H31N5O3Sの計算値:m/z 458.22、実測値458.30[M+H]+;tR=0.93分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 5.4, 2.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 4.67 - 4.46 (m, 2H), 4.45 - 4.29 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.65 - 1.43 (m, 2H), 1.40 - 1.29 (m, 4H), 0.94 - 0.84 (m, 3H).
13b(46.4mg、0.10mmol)に、TFA(3mL)を添加した。90分後、反応混合物を真空中で濃縮し、MeOH(20mL×3回)を用いて共蒸発させた。残渣を分取HPLC(Gemini 10u C18 110A、Axia;20%のアセトニトリル水溶液〜40%のアセトニトリル水溶液、10分間にわたる勾配)により精製して、13をそのTFA塩として得た。LC/MS(ESI)C14H21N5OSの計算値:m/z 308.15、実測値308.20[M+H]+;tR=0.65分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.17 (ddt, J = 9.5, 7.7, 4.7 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 13.5, 7.7 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.60 (ddd, J = 13.8, 9.3, 4.5 Hz, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.44 - 1.27 (m, 5H), 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -77.89.
(実施例14)
THF(2.5mL)中の1i(100mg、0.58mmol)および2,4−ジクロロプテリジン(96mg、0.58mmol、AstaTech,Inc.によって供給された)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.25mL、1.9mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器中で100℃において30分間加熱した。次に混合物に2,4−ジメトキシベンジルアミン(0.15mL、0.96mmol)を添加し、マイクロ波反応器中で120℃において30分間加熱した。反応物をEtOAc(15mL)で希釈し、水(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−EtOAcで、続いてEtOAc−MeOHで溶離して、14bを得た。LC/MS(ESI)C24H33N7O3の計算値:m/z 468.26、実測値468.35[M+H]+;tR=0.96分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.75 - 8.25 (m, 1H), 8.10 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 83.8, 8.2 Hz, 1H), 7.08 - 6.86 (m, 1H), 6.52 - 6.29 (m, 2H), 4.63 (d, J = 26.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 1.95 (d, J = 24.8 Hz, 3H), 1.63 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.34 - 1.16 (m, 5H), 0.90 - 0.81 (m, 3H).
14b(52.2mg、0.11mmol)に、TFA(3mL)を添加した。5時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、MeOH(20mL×3回)を用いて共蒸発させた。残渣をMeOH中で懸濁させ、濾過した。溶液を真空中で濃縮し、そのTFA塩として得た。LC/MS(ESI)C15H23N7Oの計算値:m/z 318.20、実測値318.45[M+H]+;tR=0.67分、LC/MS方法Aで。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 1.96 (s, 4H), 1.56 (s, 3H), 1.36 (td, J = 8.4, 6.9, 4.8 Hz, 4H), 0.96 - 0.87 (m, 3H).
HPLC法
細胞および試薬
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式I
式中、
R 1 は、−H、C 1〜4 アルキル、またはC 1〜4 ハロアルキルであり;
R 2 は、C 1〜6 アルキル、またはC 1〜6 ハロアルキルであり;
R 3 は、1個のR X で必要に応じて置換されているC 1〜4 アルコキシであり;
各R X は、独立して、−OR Y 、1から3個のR Z で必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロシクリル;1から3個のR Z で必要に応じて置換されているフェニル;または1から3個のR Z で必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールであり;
R Y は、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロアルキル、または1から3個のR Z で必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から10員ヘテロアリールであり;
Qは、N、CH、またはCR 4 であり;
またはR 3 およびR 4 は、一緒になって、C 5〜6 シクロアルキル;酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロシクリル;フェニル;もしくは酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールを形成し、
C 5〜6 シクロアルキルおよびフェニルは、それぞれ独立して、1から3個のR 5 で必要に応じて置換されており;
各R 5 は、独立して、ハロゲン、−OH、−NH 2 、−CN、1から3個のR Z で必要に応じて置換されているC 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 アルコキシ、−C(O)OH、−C(O)C 1〜4 アルキル、−C(O)OC 1〜4 アルキル、−C(O)NH 2 、−C(O)NH(C 1〜4 アルキル)、−C(O)N(C 1〜4 アルキル) 2 、−N(H)C(O)C 1〜4 アルキル、−S(O) 2 C 1〜4 アルキル、または1から3個のR Z で必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールであり;
5から6員ヘテロアリールは、1から3個のR 6 で必要に応じて置換されており;
各R 6 は、独立して、ハロゲン、−OH、−NH 2 、−CN、1から3個のR Z で必要に応じて置換されている1個のフェニルで必要に応じて置換されているC 1〜4 アルキル;C 1〜4 ハロアルキル、C 1〜4 アルコキシ、−S(O) 2 C 1〜4 アルキル;1から3個のR Z で必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロシクリル;1から3個のR Z で必要に応じて置換されているフェニル;または1から3個のR Z で必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールであり;
5から6員ヘテロシクリルは、1から3個のR 7 で必要に応じて置換されており;
R 7 は、ハロゲン、−OH、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、または−C(O)R 8 であり;
各R 8 は、独立して、−CNもしくは−NH 2 で必要に応じて置換されているC 1〜4 アルキル;C 1〜4 ハロアルキル;C 5〜6 シクロアルキル、1から3個のR Z で必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロシクリル;または1から3個のR Z で必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から10員ヘテロアリールであり;
各R Z は、独立して、−NH 2 、C 1〜4 アルキル、ハロゲン、−CN、−OC 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロアルキル、または−C(O)NH 2 であり;
但し、式Iは、
(項目2)
Qが、CHまたはCR 4 である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 1 が、−HまたはC 1〜4 アルキルである、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
R 1 が、メチルである、項目1または3のいずれか一項に記載の化合物。
(項目5)
R 2 が、C 3〜6 アルキルである、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
R 3 が、1個のR X で必要に応じて置換されているC 1〜2 アルコキシである、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
各R X が、独立して、OR Y 、モルホリノ、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、またはピリダジニルであり、各モルホリノ、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、およびピリダジニルが、独立して、−OCH 3 、C 1〜3 アルキル、クロロ、またはフルオロで必要に応じて置換されており;式中、R Y は、−CH 3 、−CH 2 CF 3 、または−OCH 3 、C 1〜3 アルキル、クロロ、もしくはフルオロで必要に応じて置換されているキノリニルである、項目1から6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
R 3 およびR 4 が、一緒になって、6員シクロアルキルを形成する、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
R 3 およびR 4 が、一緒になって、1から3個の、クロロ、フルオロ、ブロモ、−CN、C 1〜2 アルキルであって−OHで必要に応じて置換されているもの、C 1〜2 アルコキシ、−C(O)C 1〜2 アルキル、−C(O)OC 1〜2 アルキル、1から3個のC 1〜2 アルキルで必要に応じて置換されているピラゾリル;または1から3個のC 1〜2 アルキルで必要に応じて置換されているイミダゾリルで必要に応じて置換されているフェニルを形成する、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
R 3 およびR 4 が、一緒になって、1から3個のC 1〜2 アルキルで必要に応じて置換されている、ピラジニル、ピリジニル、またはチエニルを形成する、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
R 3 およびR 4 が、一緒になって、−C(O)R 8 で必要に応じて置換されているテトラヒドロピリジニルを形成し、式中、R 8 は、−CNもしくは−NH 2 で必要に応じて置換されているC 1〜4 アルキル、C 1〜3 ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロピラニル、チエニルであって、1から3個のC 1〜3 アルキルで必要に応じて置換されているもの;チアゾリル、イミダゾリルであって、1から3個のC 1〜2 アルキルで必要に応じて置換されているもの;オキサゾリル、イソオキサゾリルであって、1から3個のC 1〜2 アルキルで必要に応じて置換されているもの;チアジアゾリル、フェニル、ピラジニル、またはキノリルである、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
R 1 が、−HまたはC 1〜4 アルキルであり;
R 2 が、C 3〜6 アルキルであり;
R 3 およびR 4 が、一緒になって、C 5〜6 シクロアルキル;酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロシクリル;フェニル;または酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールを形成し、
フェニルが、1から3個のハロゲンで必要に応じて置換されており;
5から6員ヘテロアリールが、1から3個のR 6 で必要に応じて置換されており;
各R 6 が、独立して、ハロゲン、−OH、C 1〜4 アルキル、またはC 1〜4 アルコキシであり;
5から6員ヘテロシクリルが、1から3個の−C(O)C 1〜4 アルキルで必要に応じて置換されている、
項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
式Iが、式II
(項目14)
式Iが、式III
(項目15)
R 3 およびR 4 が、一緒になって、
(項目16)
R 3 およびR 4 が、一緒になって、1から3個のC(O)C 1〜2 アルキルで必要に応じて置換されているテトラヒドロピリジニルを形成する、項目12から14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
R 3 およびR 4 が、一緒になって、1から3個のフルオロで必要に応じて置換されているフェニルを形成する、項目12から14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
R 3 およびR 4 が、一緒になって、ピラジニル、チエニル、またはピリジニルを形成する、項目12から14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
R 3 およびR 4 が、一緒になって
(項目20)
(項目21)
項目1から20のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(項目22)
1種または複数種の追加の治療剤をさらに含む、項目21に記載の医薬組成物。
(項目23)
1種または複数種の追加の薬剤が、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、Toll様受容体7調節剤、Toll様受容体8調節剤、Toll様受容体7および8調節剤、Toll様受容体3調節剤、インターフェロンアルファリガンド、HBsAg阻害剤、HbcAgを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、HBV治療ワクチン、HBV予防ワクチン、HBVウイルス侵入阻害剤、NTCP阻害剤、ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)、B型肝炎ウイルスE抗原阻害剤、HBx阻害剤、cccDNA阻害剤、B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体を含むHBV抗体、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤(HBVコアまたはカプシドタンパク質阻害剤)、レチノイン酸誘導性遺伝子1の刺激剤、NOD2の刺激剤、組換えチモシンアルファ−1およびB型肝炎ウイルス複製阻害剤、B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌またはアセンブリ阻害剤、IDO阻害剤、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目22に記載の医薬組成物。
(項目24)
1種または複数種の追加の治療剤が、エンテカビル、アデホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン、およびラミブジンからなる群から選択される、項目22または23に記載の医薬組成物。
(項目25)
1種または複数種の追加の治療剤が、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリック)インテグラーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、およびこれらの組合せから選択される、項目22に記載の組成物。
(項目26)
TLR8を調節する方法であって、ヒトに、項目1から20のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
(項目27)
TLR8の調節に応答する疾患または状態を処置または予防する方法であって、ヒトに、治療有効量の、項目1から20のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
(項目28)
1種または複数種の追加の治療剤を投与することをさらに含む、項目26または27に記載の方法。
(項目29)
ウイルス感染を処置または予防する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、項目1から20のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
(項目30)
B型肝炎ウイルス感染を処置または予防する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、項目1から20のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
(項目31)
1種または複数種の追加の治療剤を投与することをさらに含む、項目30に記載の方法。
(項目32)
HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、Toll様受容体7調節剤、Toll様受容体8調節剤、Toll様受容体7および8調節剤、Toll様受容体3調節剤、インターフェロンアルファリガンド、HBsAg阻害剤、HbcAgを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、HBV治療ワクチン、HBV予防ワクチン、HBVウイルス侵入阻害剤、NTCP阻害剤、ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)、B型肝炎ウイルスE抗原阻害剤、HBx阻害剤、cccDNA阻害剤、B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体を含むHBV抗体、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤(HBVコアまたはカプシドタンパク質阻害剤)、レチノイン酸誘導性遺伝子1の刺激剤、NOD2の刺激剤、組換えチモシンアルファ−1およびB型肝炎ウイルス複製阻害剤、B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌またはアセンブリ阻害剤、IDO阻害剤、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、1、2、3、または4種の追加の治療剤を投与することを含む、項目30または31に記載の方法。
(項目33)
アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、またはラミブジン(EPIVIR−HBV(登録商標))から選択される、1、2、3、または4種の追加の治療剤を投与することを含む、項目30から32のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
HIV感染を処置または予防する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、項目1から20のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
(項目35)
1種または複数種の追加の治療剤を投与することを含む、項目34に記載の方法。
(項目36)
HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、およびHIVを処置または予防するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、1、2、3、または4種の追加の治療剤を投与することを含む、項目34または35に記載の方法。
(項目37)
Triumeq(登録商標)(ドルテグラビル+アバカビル+ラミブジン)、ドルテグラビル+アバカビル硫酸塩+ラミブジン、ラルテグラビル、Truvada(登録商標)(テノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン、TDF+FTC)、マラビロク、エンフビルチド、Epzicom(登録商標)(Livexa(登録商標)、アバカビル硫酸塩+ラミブジン、ABC+3TC)、Trizivir(登録商標)(アバカビル硫酸塩+ジドブジン+ラミブジン、ABC+AZT+3TC)、アデホビル、アデホビルジピボキシル、Stribild(登録商標)(エルビテグラビル+コビシスタット+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン)、リルピビリン、リルピビリン塩酸塩、Complera(登録商標)(Eviplera(登録商標)、リルピビリン+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン)、コビシスタット、Atripla(登録商標)(エファビレンツ+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン)、アタザナビル、アタザナビル硫酸塩、ドルテグラビル、エルビテグラビル、Aluvia(登録商標)(Kaletra(登録商標)、ロピナビル+リトナビル)、リトナビル、エムトリシタビン、アタザナビル硫酸塩+リトナビル、ダルナビル、ラミブジン、プロラスチン、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、エファビレンツ、Combivir(登録商標)(ジドブジン+ラミブジン、AZT+3TC)、エトラビリン、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、インターフェロン、ジダノシン、スタブジン、インジナビル、インジナビル硫酸塩、テノホビル+ラミブジン、ジドブジン、ネビラピン、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、アルデスロイキン、ザルシタビン、チプラナビル、アンプレナビル、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、Radha−108(Receptol)、Hlviral、ラミブジン+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、エファビレンツ+ラミブジン+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ホスファジド、ラミブジン+ネビラピン+ジドブジン、(2R,5S,13aR)−N−(2,4−ジフルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−7,9−ジオキソ−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−10−カルボキサミド、(2S,5R,13aS)−N−(2,4−ジフルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−7,9−ジオキソ−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−10−カルボキサミド、(1S,4R,12aR)−N−(2,4−ジフルオロベンジル)−7−ヒドロキシ−6,8−ジオキソ−1,2,3,4,6,8,12,12a−オクタヒドロ−1,4−メタノジピリド[1,2−a:1’,2’−d]ピラジン−9−カルボキサミド、(1R,4S,12aR)−7−ヒドロキシ−6,8−ジオキソ−N−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−1,2,3,4,6,8,12,12a−オクタヒドロ−1,4−メタノジピリド[1,2−a:1’,2’−d]ピラジン−9−カルボキサミド、(2R,5S,13aR)−8−ヒドロキシ−7,9−ジオキソ−N−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−10−カルボキサミド、および(1R,4S,12aR)−N−(2,4−ジフルオロベンジル)−7−ヒドロキシ−6,8−ジオキソ−1,2,3,4,6,8,12,12a−オクタヒドロ−1,4−メタノジピリド[1,2−a:1’,2’−d]ピラジン−9−カルボキサミド、アバカビル、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、1、2、3、または4種の追加の治療剤を投与することを含む、項目34から36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
過剰増殖性疾患を処置する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、項目1から20のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
(項目39)
1種または複数種の追加の治療剤を投与することをさらに含む、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記過剰増殖性疾患が、がんである、項目38または39に記載の方法。
(項目41)
前記がんが、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肝細胞癌、胃がん、結腸直腸がん、または再発性もしくは転移性の扁平上皮癌である、項目40に記載の方法。
(項目42)
項目1から20のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むキット。
(項目43)
項目1から20のいずれかに記載の化合物の単位投薬量を含む、製造物品。
(項目44)
医学的治療に使用される、項目1から20のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目45)
ヒトのHBV感染を処置または予防するのに使用される、項目1から20のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目46)
医学的治療に使用される医薬を製造するための、項目1から20のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(項目47)
in vitroでToll様受容体を調節するのに使用される、項目1から20のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目48)
ヒトのHIV感染を処置または予防するのに使用される、項目1から20のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目49)
ヒトの過剰増殖性疾患を処置するのに使用される、項目1から20のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目50)
ヒトのがんを処置するのに使用される、項目1から20のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Claims (47)
- 式I
式中、
R1は、−H、C1〜4アルキル、またはC1〜4ハロアルキルであり;
R2は、C1〜6アルキル、またはC1〜6ハロアルキルであり;
Qは、CR4であり;
R 3およびR4は、一緒になって、C5〜6シクロアルキル;酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロシクリル;フェニル;もしくは酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールを形成し;
C5〜6シクロアルキルおよびフェニルは、それぞれ独立して、1から3個のR5で必要に応じて置換されており;
各R5は、独立して、ハロゲン;−OH;−NH2 ;−CN;1から3個のRZで必要に応じて置換されているC1〜4アルキル;C1〜4ハロアルキル;C1〜4アルコキシ;−C(O)OH;−C(O)C1〜4アルキル;−C(O)OC1〜4アルキル;−C(O)NH2 ;−C(O)NH(C1〜4アルキル);−C(O)N(C1〜4アルキル)2 ;−N(H)C(O)C1〜4アルキル;−S(O)2C1〜4アルキル;または1から3個のRZで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールであり;
5から6員ヘテロアリールは、1から3個のR6で必要に応じて置換されており;
各R6は、独立して、ハロゲン;−OH;−NH2 ;−CN;1から3個のRZで必要に応じて置換されている1個のフェニルで必要に応じて置換されているC1〜4アルキル;C1〜4ハロアルキル;C1〜4アルコキシ;−S(O)2C1〜4アルキル;1から3個のRZで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロシクリル;1から3個のRZで必要に応じて置換されているフェニル;または1から3個のRZで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールであり;
5から6員ヘテロシクリルは、1から3個のR7で必要に応じて置換されており;
R7は、ハロゲン、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、または−C(O)R8であり;
各R8は、独立して、−CNもしくは−NH2で必要に応じて置換されているC1〜4アルキル;C1〜4ハロアルキル;C5〜6シクロアルキル;1から3個のRZで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロシクリル;または1から3個のRZで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から10員ヘテロアリールであり;
各RZは、独立して、−NH2、C1〜4アルキル、ハロゲン、−CN、−OC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、または−C(O)NH2であり;
但し、式Iは、
- R1が、−HまたはC1〜4アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、メチルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R2が、C3〜6アルキルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3およびR4が、一緒になって、6員シクロアルキルを形成する、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R3およびR4が、一緒になって、1から3個の、クロロ、フルオロ、またはブロモで必要に応じて置換されているフェニルを形成する、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R3およびR4が、一緒になって、1から3個のC1〜2アルキルで必要に応じて置換されている、ピラジニル、ピリジニル、またはチエニルを形成する、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R3およびR4が、一緒になって、−C(O)R8で必要に応じて置換されているテトラヒドロピリジニルを形成し、式中、R8は、C1〜4アルキルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、−HまたはC1〜4アルキルであり;
R2が、C3〜6アルキルであり;
R3およびR4が、一緒になって、C5〜6シクロアルキル;酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロシクリル;フェニル;または酸素、窒素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールを形成し;
フェニルが、1から3個のハロゲンで必要に応じて置換されており;
5から6員ヘテロアリールが、1から3個のR6で必要に応じて置換されており;
各R6が、独立して、ハロゲン、−OH、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであり;
5から6員ヘテロシクリルが、1から3個の−C(O)C1〜4アルキルで必要に応じて置換されている、
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。 - R3およびR4が、一緒になって、1から3個のC(O)C1〜2アルキルで必要に応じて置換されているテトラヒドロピリジニルを形成する、請求項9から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R3およびR4が、一緒になって、1から3個のフルオロで必要に応じて置換されているフェニルを形成する、請求項9から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R3およびR4が、一緒になって、ピラジニル、チエニル、またはピリジニルを形成する、請求項9から11のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 1種または複数種の追加の治療剤をさらに含む、請求項18に記載の医薬組成物。
- 1種または複数種の追加の薬剤が、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、Toll様受容体7調節剤、Toll様受容体8調節剤、Toll様受容体7および8調節剤、Toll様受容体3調節剤、インターフェロンアルファリガンド、HBsAg阻害剤、HbcAgを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、HBV治療ワクチン、HBV予防ワクチン、HBVウイルス侵入阻害剤、NTCP阻害剤、ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)、B型肝炎ウイルスE抗原阻害剤、HBx阻害剤、cccDNA阻害剤、B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体を含むHBV抗体、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤(HBVコアまたはカプシドタンパク質阻害剤)、レチノイン酸誘導性遺伝子1の刺激剤、NOD2の刺激剤、組換えチモシンアルファ−1およびB型肝炎ウイルス複製阻害剤、B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌またはアセンブリ阻害剤、IDO阻害剤、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項19に記載の医薬組成物。
- 1種または複数種の追加の治療剤が、エンテカビル、アデホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン、およびラミブジンからなる群から選択される、請求項19または20に記載の医薬組成物。
- 1種または複数種の追加の治療剤が、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリック)インテグラーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、およびこれらの組合せから選択される、請求項21に記載の組成物。
- 請求項1から17のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、TLR8を調節するための組成物であって、該組成物は、ヒトに投与されることを特徴とする、組成物。
- 請求項1から17のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、TLR8の調節に応答する疾患または状態を処置または予防するための組成物であって、
該組成物は、ヒトに投与されることを特徴とする、組成物。 - 1種または複数種の追加の治療剤が、さらに投与されることを特徴とする、請求項23または24に記載の組成物。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、ウイルス感染を処置または予防するための組成物であって、該組成物は、ウイルス感染の処置または予防を必要とする個体に投与されることを特徴とする、組成物。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、B型肝炎ウイルス感染を処置または予防するための組成物であって、該組成物は、B型肝炎ウイルス感染の処置または予防を必要とする個体に投与されることを特徴とする、組成物。
- 1種または複数種の追加の治療剤が、さらに投与されることを特徴とする、請求項27に記載の組成物。
- HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、Toll様受容体7調節剤、Toll様受容体8調節剤、Toll様受容体7および8調節剤、Toll様受容体3調節剤、インターフェロンアルファリガンド、HBsAg阻害剤、HbcAgを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、HBV治療ワクチン、HBV予防ワクチン、HBVウイルス侵入阻害剤、NTCP阻害剤、ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)、B型肝炎ウイルスE抗原阻害剤、HBx阻害剤、cccDNA阻害剤、B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体を含むHBV抗体、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤(HBVコアまたはカプシドタンパク質阻害剤)、レチノイン酸誘導性遺伝子1の刺激剤、NOD2の刺激剤、組換えチモシンアルファ−1およびB型肝炎ウイルス複製阻害剤、B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌またはアセンブリ阻害剤、IDO阻害剤、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、1、2、3、または4種の追加の治療剤が、投与されることを特徴とする、請求項27または28に記載の組成物。
- アデホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル、テルビブジン、またはラミブジンから選択される、1、2、3、または4種の追加の治療剤が、投与されることを特徴とする、請求項27から29のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、HIV感染を処置または予防するための組成物であって、該組成物は、HIV感染の処置または予防を必要とする個体に投与されることを特徴とする、組成物。
- 1種または複数種の追加の治療剤が投与されることを特徴とする、請求項31に記載の組成物。
- HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、およびHIVを処置または予防するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、1、2、3、または4種の追加の治療剤が投与されることを特徴とする、請求項31または32に記載の組成物。
- ドルテグラビル+アバカビル+ラミブジン、ドルテグラビル+アバカビル硫酸塩+ラミブジン、ラルテグラビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン(TDF+FTC)、マラビロク、エンフビルチド、アバカビル硫酸塩+ラミブジン(ABC+3TC)、アバカビル硫酸塩+ジドブジン+ラミブジン(ABC+AZT+3TC)、アデホビル、アデホビルジピボキシル、エルビテグラビル+コビシスタット+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン、リルピビリン、リルピビリン塩酸塩、リルピビリン+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン、コビシスタット、エファビレンツ+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン、アタザナビル、アタザナビル硫酸塩、ドルテグラビル、エルビテグラビル、ロピナビル+リトナビル、リトナビル、エムトリシタビン、アタザナビル硫酸塩+リトナビル、ダルナビル、ラミブジン、プロラスチン、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、エファビレンツ、ジドブジン+ラミブジン(AZT+3TC)、エトラビリン、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、インターフェロン、ジダノシン、スタブジン、インジナビル、インジナビル硫酸塩、テノホビル+ラミブジン、ジドブジン、ネビラピン、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、アルデスロイキン、ザルシタビン、チプラナビル、アンプレナビル、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、Radha−108(Receptol)、Hlviral、ラミブジン+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、エファビレンツ+ラミブジン+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ホスファジド、ラミブジン+ネビラピン+ジドブジン、(2R,5S,13aR)−N−(2,4−ジフルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−7,9−ジオキソ−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−10−カルボキサミド、(2S,5R,13aS)−N−(2,4−ジフルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−7,9−ジオキソ−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−10−カルボキサミド、(1S,4R,12aR)−N−(2,4−ジフルオロベンジル)−7−ヒドロキシ−6,8−ジオキソ−1,2,3,4,6,8,12,12a−オクタヒドロ−1,4−メタノジピリド[1,2−a:1’,2’−d]ピラジン−9−カルボキサミド、(1R,4S,12aR)−7−ヒドロキシ−6,8−ジオキソ−N−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−1,2,3,4,6,8,12,12a−オクタヒドロ−1,4−メタノジピリド[1,2−a:1’,2’−d]ピラジン−9−カルボキサミド、(2R,5S,13aR)−8−ヒドロキシ−7,9−ジオキソ−N−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−10−カルボキサミド、および(1R,4S,12aR)−N−(2,4−ジフルオロベンジル)−7−ヒドロキシ−6,8−ジオキソ−1,2,3,4,6,8,12,12a−オクタヒドロ−1,4−メタノジピリド[1,2−a:1’,2’−d]ピラジン−9−カルボキサミド、アバカビル、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、1、2、3、または4種の追加の治療剤が投与されることを特徴とする、請求項31から33のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、過剰増殖性疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、過剰増殖性疾患の処置を必要とする個体に投与されることを特徴とする、組成物。
- 1種または複数種の追加の治療剤が、さらに投与されることを特徴とする、請求項35に記載の組成物。
- 前記過剰増殖性疾患が、がんである、請求項35または36に記載の組成物。
- 前記がんが、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肝細胞癌、胃がん、結腸直腸がん、または再発性もしくは転移性の扁平上皮癌である、請求項37に記載の組成物。
- 請求項1から17のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むキット。
- 請求項1から17のいずれかに記載の化合物の単位投薬量を含む、製造物品。
- 医学的治療に使用される、請求項1から17のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
- ヒトのHBV感染を処置または予防するのに使用される、請求項1から17のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
- 医学的治療に使用される医薬を製造するための、請求項1から17のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- in vitroでToll様受容体を調節するのに使用される、請求項1から17のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
- ヒトのHIV感染を処置または予防するのに使用される、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
- ヒトの過剰増殖性疾患を処置するのに使用される、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
- ヒトのがんを処置するのに使用される、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
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