KR20160099090A - 간암의 치료를 위한 뉴클레오티드 - Google Patents

간암의 치료를 위한 뉴클레오티드 Download PDF

Info

Publication number
KR20160099090A
KR20160099090A KR1020167016634A KR20167016634A KR20160099090A KR 20160099090 A KR20160099090 A KR 20160099090A KR 1020167016634 A KR1020167016634 A KR 1020167016634A KR 20167016634 A KR20167016634 A KR 20167016634A KR 20160099090 A KR20160099090 A KR 20160099090A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
substituted
substituted alkyl
unsubstituted alkyl
unsubstituted
Prior art date
Application number
KR1020167016634A
Other languages
English (en)
Inventor
시릴 비. 두송
데이비드 두칸
크리스토프 끌로드 빠르시
Original Assignee
아이데닉스 파마슈티칼스 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아이데닉스 파마슈티칼스 엘엘씨 filed Critical 아이데닉스 파마슈티칼스 엘엘씨
Publication of KR20160099090A publication Critical patent/KR20160099090A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C07H19/207—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids the phosphoric or polyphosphoric acids being esterified by a further hydroxylic compound, e.g. flavine adenine dinucleotide or nicotinamide-adenine dinucleotide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/24—Heterocyclic radicals containing oxygen or sulfur as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid

Abstract

간암, 예컨대 간세포성 암종, 담관암종 또는 담도암의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 단독으로 또는 다른 항암제와 조합하여 투여될 수 있는 뉴클레오시드 유도체의 화합물 및 조성물이 개시된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 I의 뉴클레오시드 유사체 또는 그의 제약상 허용되는 염 (식 중, 염기, Z1, Z2, Z3, Z4, V, W, X, Ar, R1 및 R2는 본원에 기재된 바와 같음)이다.
<화학식 I>

Description

간암의 치료를 위한 뉴클레오티드 {NUCLEOTIDES FOR THE TREATMENT OF LIVER CANCER}
선행 관련 출원
본 출원은 2013년 11월 27일에 출원된 발명의 명칭 "간암의 치료를 위한 뉴클레오티드"의 미국 특허 가출원 번호 61/909,941을 우선권 주장하며, 상기 가출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
분야
간암의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 간암의 치료에 사용하기 위한 화합물, 방법 및 제약 조성물이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 예를 들어 인간에서의 간암의 치료를 위한 주목할만한 효능 및 생체이용률을 디스플레이할 수 있는 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 화합물 및 전구약물이 제공된다. 치료될 수 있는 간암은 원발성 및 속발성 간암을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 간암은 간세포성 암종, 담관암종 또는 담도암이다. 특정한 실시양태에서, 간암은 다른 암 (예컨대 결장암, 췌장암 등)으로부터 기원하는 간에서의 전이이다.
원발성 간암은 전세계에서 암의 가장 통상적인 형태 중 하나이다. 악성 간세포암으로도 알려져 있는 간세포성 암종은 원발성 간암의 가장 통상적인 형태이고 간세포 내에서 발달한다. 간세포성 암종은 간경변증을 앓고 있는 인간 및 환자에서 대부분 발생한다. 그것은 전세계적으로 암 사망의 제3 주요 원인이었다 (Block T M et al., 2003, Oncogene 22:5093-5107). 간세포성 암종을 가진 많은 환자는 질환이 진행 병기에 이를 때까지 무증상으로 남아있어, 효과없는 치료 및 불량한 예후를 가져오며; 절제불가능한 간세포성 암종 환자의 대다수는 1년 내에 사망한다.
간세포성 암종에 대한 치료 옵션은 특히 진행성 또는 재발성 간세포성 암종의 경우에 제한되었다. 수술 및 방사선 요법은 초기 단계 간암에 대한 옵션이며, 진행성 또는 재발성 간세포성 암종에는 매우 효과적인 것이 아니다. 전신 화학요법은 특히 효과적이지 않으며, 사용에 이용가능한 약물의 수는 매우 제한되어 있다. 최근에 승인된 키나제 억제제 소라페닙은 간세포성 암종을 치료하는데 효과적인 것으로 나타났다. 그러나, 그것은 진행성 간암의 진행을 치료 부재의 경우보다 불과 몇 개월 더 긴 경우 동안에만 늦추거나 정지시킬 수 있다.
간암, 예컨대 간세포성 암종의 치료 또는 예방을 위한 새로운 요법이 필요하다.
예를 들어, 간암의 치료에 유용한 화합물이 본원에 제공된다. 화합물은 5'-D-아미노산 포스포르아미데이트 기에 연결된 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체이다. 특정 실시양태에서, 5'-D-아미노산 포스포르아미데이트 기에 연결된 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체는, 예를 들어 인간에서의 간암의 치료를 위한 주목할만한 효능 또는 생체이용률 또는 이들 둘 다를 디스플레이할 수 있다. 치료될 수 있는 간암은 원발성 및 속발성 간암을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 간암은 간세포성 암종, 담관암종 또는 담도암이다. 특정한 실시양태에서, 간암은 다른 암 (예컨대 결장암, 췌장암 등)으로부터 기원하는 간에서의 전이이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 간암, 예컨대 간세포성 암종, 담관암종 또는 담도암의 예방 및 치료에 유용하다. 이들 화합물 또는 제제는 또한 간암, 예컨대 간세포성 암종, 담관암종 또는 담도암의 증상을 갖는 개체에서 임상 질병의 진행을 예방하거나 지연시키기 위해 예방적으로 사용될 수 있다.
임의로 제약상 허용되는 담체 중 본원에 제공된 유효량의 화합물을 단독으로 투여하거나 또는 또 다른 항암제와 조합하여 또는 그와 교대로 투여하는 것을 포함하는, 대상체, 예컨대 인간에서의 간암, 예컨대 간세포성 암종, 담관암종 또는 담도암, 또는 다른 암 (예컨대 결장암, 췌장암 등)으로부터 기원하는 간에서의 전이의 치료 방법이 또한 제공된다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 형태, 호변이성질체 형태 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
염기는 핵염기이고;
X는 O 또는 S이고;
W는 O 또는 S이고;
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1은 수소, 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
R2는 알킬, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 카르복실알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 히드록실알킬, 아미노이미노아미노알킬, 아미노카르보닐알킬, 술파닐알킬, 카르바모일알킬, 알킬술파닐알킬 또는 히드록실아릴알킬이고;
Z1은 수소, 히드록실, 할로겐 또는 시아노이고;
Z2는 수소, 히드록실 또는 할로겐이고;
Z3은 수소이고;
Z4는 히드록실, 할로겐, 아미노 또는 알키닐이고;
V는 수소, 할로겐, 또는 아미노이며;
단, 화학식 I에서 Z1이 수소이면, V가 할로겐이거나; 또는 Z4가 할로겐, 아미노 또는 알키닐이거나; 또는 염기가 아데닌, 구아닌, 시토신, 티민 또는 우라실 이외의 핵염기이다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 VI에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 형태, 호변이성질체 형태 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다:
<화학식 VI>
Figure pct00002
상기 식에서,
염기는 핵염기이고;
W는 O 또는 S이고;
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1은 수소, 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
R2는 알킬, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 카르복실알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 히드록실알킬, 아미노이미노아미노알킬, 아미노카르보닐알킬, 술파닐알킬, 카르바모일알킬, 알킬술파닐알킬 또는 히드록실아릴알킬이다.
한 측면에서, 본원에 제공된 화합물은 제2 치료제, 예컨대 암의 치료 또는 예방에 유용한 것과 조합하여 제공되거나 투여된다. 예시적인 제2 치료제는 본원의 다른 곳에서 상세히 제공된다.
또 다른 측면에서, 치료 또는 예방 유효량의 본원에 제공된, 예를 들어 화학식 I-XVIII 및 1-477c의 화합물 및 치료 또는 예방 유효량의 제2 치료제, 예컨대 간암의 치료 또는 예방에 유용한 것을 포함하는, 장애, 예컨대 간암을 치료 또는 예방하는데 사용하기에 적합한 제약 조성물, 단일 단위 투여 형태 및 키트가 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 간 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 5'-D-아미노산 포스포르아미데이트 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 간 장애의 치료 방법이 제공된다.
치료될 수 있는 간암은 원발성 및 속발성 간암을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 간암은 간세포성 암종, 담관암종 또는 담도암이다.
대상체에서 간 장애, 예컨대 간암을 치료하는데 유용한 화합물, 조성물 및 방법이 본원에 제공된다. 이러한 방법에 유용한 투여 형태가 추가로 제공된다.
정의
본원에 제공된 화합물에 대해 언급할 때, 하기 용어는 달리 나타내지 않는 한 하기 의미를 갖는다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원의 용어에 대해 복수의 정의가 존재하는 경우에, 달리 언급되지 않는 한 본 섹션에서의 것이 우선한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 달리 명시되지 않는 한 포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알킬 기는 1급, 2급 또는 3급 탄화수소이다. 특정 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C1 내지 C10 알킬). 특정 실시양태에서, 알킬 기는 메틸, CF3, CCl3, CFCl2, CF2Cl, 에틸, CH2CF3, CF2CF3, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸 또는 2,3-디메틸부틸이다. 상기 용어는 할로겐화 알킬 기를 비롯한, 치환 및 비치환된 알킬 기 둘 다를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알킬 기는 플루오린화 알킬 기이다. 알킬 기에 치환될 수 있는 모이어티의 비제한적 예는, 비보호되거나 또는 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 예를 들어 본원에 참조로 포함된 문헌 [Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 필요에 따라 보호된, 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도), 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 시클로알킬, 아르알킬, 술파닐, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 C1 내지 C10 비치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, 알킬은 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C1 내지 C10 알킬이다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 달리 명시되지 않는 한 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소, 즉 C1 내지 C6 알킬을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 저급 알킬 기는 1급, 2급 또는 3급 탄화수소이다. 상기 용어는 치환 및 비치환된 모이어티 둘 다를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "고급 알킬"은 달리 명시되지 않는 한 7 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소, 즉 C7 내지 C30 알킬을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 고급 알킬 기는 1급, 2급 또는 3급 탄화수소이다. 상기 용어는 치환 및 비치환된 모이어티 둘 다를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 달리 명시되지 않는 한 포화 시클릭 탄화수소를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 포화 및/또는 가교 및/또는 비-가교 및/또는 융합된 비시클릭 기일 수 있다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C3 내지 C10 시클로알킬). 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 3 내지 15개 (C3-15), 3 내지 10개 (C3-10) 또는 3 내지 7개 (C3-7)의 탄소 원자를 갖는다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 데칼리닐 또는 아다만틸이다. 상기 용어는 할로겐화 시클로알킬 기를 비롯한, 치환 및 비치환된 시클로알킬 기 둘 다를 포함한다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 플루오린화 시클로알킬 기이다. 시클로알킬 기에 치환될 수 있는 모이어티의 비제한적 예는, 비보호되거나 또는 필요에 따라 보호된, 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도), 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 C3-C15 비치환된 시클로알킬이거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C3-C15 시클로알킬이다.
"알킬렌"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있는, 1 내지 11개의 탄소 원자를 갖는 것을 비롯한, 2가 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 상기 용어는 치환 및 비치환된 모이어티 둘 다를 포함한다. 이 용어는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체 (예를 들어, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기에 의해 예시된다. 상기 용어는 할로겐화 알킬렌 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알킬렌 기는 플루오린화 알킬렌 기이다. 알킬렌 기에 치환될 수 있는 모이어티의 비제한적 예는, 비보호되거나 또는 필요에 따라 보호된, 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도), 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬아릴, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 및 포스포네이트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알킬렌은 C1 내지 C10 비치환된 알킬렌이다. 특정 실시양태에서, 알킬렌은 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C1 내지 C10 알킬렌이다.
"알케닐"은 특정 실시양태에서 직쇄형 또는 분지형일 수 있는, 2 내지 8개의 탄소 원자 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 비롯한 약 11개 이하의 탄소 원자를 갖고, 1 내지 2개를 비롯한 적어도 1개의 올레핀계 불포화 부위를 갖는 1가 올레핀계 불포화 탄화수소 기를 지칭한다. 상기 용어는 치환 및 비치환된 모이어티 둘 다를 포함한다. 예시적인 알케닐 기는 에테닐 (즉, 비닐 또는 -CH=CH2), n-프로페닐 (-CH2CH=CH2), 이소프로페닐 (-C(CH3)=CH2) 등을 포함한다. 상기 용어는 할로겐화 알케닐 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 플루오린화 알케닐 기이다. 알케닐 기에 치환될 수 있는 모이어티의 비제한적 예는, 비보호되거나 또는 필요에 따라 보호된, 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도), 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알케닐은 C2-C11 비치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 알케닐은 적어도 1개의 올레핀계 불포화 부위가 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C2-C11 직쇄형 또는 분지형 올레핀계 불포화 탄화수소이다.
본원에 사용된 용어 "시클로알케닐"은 달리 명시되지 않는 한 불포화 시클릭 탄화수소를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 시클로알케닐은 적어도 1개의 이중 결합을 포함하는 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 시클로알케닐 기는 가교, 비-가교 및/또는 융합된 비시클릭 기일 수 있다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C3 내지 C10 시클로알킬)를 비롯한 적어도 3개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시클로알케닐은 3 내지 10개 (C3-10) 또는 4 내지 7개 (C4-7)의 탄소 원자를 갖는다. 상기 용어는 할로겐화 시클로알케닐 기를 비롯한, 치환 및 비치환된 시클로알케닐 기 둘 다를 포함한다. 특정 실시양태에서, 시클로알케닐 기는 플루오린화 시클로알케닐 기이다. 시클로알케닐 기에 치환될 수 있는 모이어티의 비제한적 예는, 비보호되거나 또는 필요에 따라 보호된, 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도), 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트를 포함한다.
"알케닐렌"은 특정 실시양태에서 직쇄형 또는 분지형일 수 있는, 약 11개 이하의 탄소 원자 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 1개 또는 1 내지 2개의 올레핀계 불포화 부위를 갖는 2가 올레핀계 불포화 탄화수소 기를 지칭한다. 이 용어는 에테닐렌 (-CH=CH-), 프로페닐렌 이성질체 (예를 들어, -CH=CHCH2- 및 -C(CH3)=CH- 및 -CH=C(CH3)-) 등과 같은 기에 의해 예시된다. 상기 용어는 할로겐화 알케닐렌 기를 비롯한, 치환 및 비치환된 알케닐렌 기 둘 다를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알케닐렌 기는 플루오린화 알케닐렌 기이다. 알케닐렌 기에 치환될 수 있는 모이어티의 비제한적 예는, 비보호되거나 또는 필요에 따라 보호된, 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도), 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트를 포함한다.
"알키닐"은 특정 실시양태에서 직쇄형 또는 분지형일 수 있는, 약 11개 이하의 탄소 원자 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 1개 또는 1 내지 2개의 알키닐 불포화 부위를 갖는 아세틸렌계 불포화 탄화수소 기를 지칭한다. 알키닐 기의 비제한적 예는 아세틸렌계, 에티닐 (-C≡CH), 프로파르길 (-CH2C≡CH) 등을 포함한다. 상기 용어는 할로겐화 알키닐 기를 비롯한, 치환 및 비치환된 알키닐 기 둘 다를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 플루오린화 알키닐 기이다. 알키닐 기에 치환될 수 있는 모이어티의 비제한적 예는, 비보호되거나 또는 필요에 따라 보호된, 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도), 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알키닐은 C2-C11 비치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 알키닐은 적어도 1개의 올레핀계 불포화 부위가 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C2-C11 직쇄형 또는 분지형 올레핀계 불포화 탄화수소이다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 달리 명시되지 않는 한 방향족 고리로부터 유도된 치환기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 아릴 기는 C6-C12 아릴 기이다. 한 실시양태에서, 아릴 기는 페닐, 비페닐 또는 나프틸이다. 상기 용어는 치환 및 비치환된 모이어티 둘 다를 포함한다. 아릴 기는, 비보호되거나, 또는 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 예를 들어 문헌 [Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 필요에 따라 보호된, 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도), 알킬, 할로알킬, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트의 군으로부터 선택된 1개 이상의 모이어티를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 기재된 모이어티로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 아릴은 C6-C12 비치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, 아릴은 1개 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, CF3, CCl3, CFCl2, CF2Cl, 에틸, CH2CF3, CF2CF3, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 히드록실, -NH2, -NH-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -NH-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -NH-아릴, -NH-(C3-C15 시클로알킬), 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 옥소, 에폭시, 히드록실, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C6-C12 아릴이다.
"알콕시" 및 "알콕실"은 R'가 본원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 시클로알킬인, 기 -OR'를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알콕실 또는 알콕시 기는 -OR'이며, 여기서 R'는 알킬 또는 시클로알킬이고, 여기서 알킬은 C1 내지 C10 알킬이고, 시클로알킬은 C3 내지 C15 시클로알킬이다. 알콕시 및 알콕실 기는 예로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.
"알킬카르보닐옥시"는 알킬이 본원에 정의된 바와 같은 것인, 라디칼 -O-C(O)-알킬을 지칭한다.
"알콕실카르보닐"은 알콕실이 본원에 정의된 바와 같은 것인, 라디칼 -C(O)-알콕실을 지칭한다.
"알콕시알킬카르보닐"은 알콕실 및 알킬이 본원에 정의된 바와 같은 것인, 라디칼 -C(O)-알킬-알콕실을 지칭한다.
"알콕실카르보닐알킬"은 알콕실 및 알킬이 본원에 정의된 바와 같은 것인, 라디칼 -알킬-C(O)-알콕실을 지칭한다.
"알콕시카르보닐아미노"는 알콕실 및 아미노가 본원에 정의된 바와 같은 것인, 라디칼 -아미노-C(O)-알콕실을 지칭한다.
본원에 사용된 "알킬카르보닐티오알킬"은 알킬이 본원에 정의된 바와 같은 것인, 라디칼 -알킬-S-C(O)-알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 "(알콕실카르보닐)(알콕시카르보닐아미노)알킬"은 "알콕실카르보닐" 및 "알콕시카르보닐아미노"가 본원에 기재된 바와 같은 것인, 알콕실카르보닐 및 알콕시카르보닐아미노 기 둘 다로 치환된 알킬 라디칼을 지칭한다. 한 실시양태에서, 상기 용어는 화학식
Figure pct00003
의 라디칼을 지칭하며, 여기서 n은 1-10의 범위에 걸쳐 선택된 정수이고, AA는 -C(O)-O-R100이고, AN은 -NH-C(O)-O-R101이고, 각각의 R100 및 R101은 독립적으로 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, 각각의 R100 및 R101은 독립적으로 C1-C5 알킬이다.
"아미노"는 기 -NR1'R2' 또는 -NR1'-를 지칭하며, 여기서 R1' 및 R2'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "알킬아미노" 또는 "아릴아미노"는 각각 1 또는 2개의 알킬 또는 아릴 치환기를 갖는 아미노 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알킬 치환기는 고급 알킬이다. 특정 실시양태에서, 알킬 치환기는 저급 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬, 고급 알킬 또는 저급 알킬은 비치환된다.
"옥소"는 기 =O를 지칭한다.
"에폭시"는 2개의 탄소 원자가 또한 서로 결합되어 있는 것인, 2개의 탄소 원자에 결합된 산소 원자를 지칭한다.
"아미노 알콜"은 L이 알킬렌인, 라디칼 -NHLOH를 지칭한다.
"카르복실" 또는 "카르복시"는 라디칼 -C(O)OH를 지칭한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 아이오도를 지칭한다.
"모노알킬아미노"는 R'가 수소, 알킬 및 시클로알킬로부터 선택되는 것인, 기 -NR'-알킬을 지칭한다.
"티오알콕실"은 R'가 알킬 또는 시클로알킬인, 기 -SR'를 지칭한다.
용어 "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클릭"은 비-방향족 고리 원자 중 1개 이상이 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고; 나머지 고리 원자가 탄소 원자인, 적어도 1개의 비-방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 비-방향족 고리계 및/또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클로 또는 헤테로시클릭 기는 3 내지 20개, 3 내지 15개, 3 내지 10개, 3 내지 8개, 4 내지 7개, 또는 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로시클로 기는 비-방향족 고리를 통해 분자의 나머지에 결합된다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클로는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계이고, 이는 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있고, 여기서 질소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있고, 일부 고리는 부분 또는 완전 포화되거나 또는 방향족일 수 있다. 헤테로시클로는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주구조에 부착되어 안정한 화합물을 생성할 수 있다. 이러한 헤테로시클릭 라디칼의 예는 아제피닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라노닐, 벤조피라노닐, 벤조피라닐, 벤조테트라히드로푸라닐, 벤조테트라히드로티에닐, 벤조티오피라닐, 벤족사지닐, β-카르볼리닐, 크로마닐, 크로모닐, 신놀리닐, 쿠마리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 디히드로벤즈이소티아지닐, 디히드로벤즈이속사지닐, 디히드로푸릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로피라닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 푸라노닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소벤조테트라히드로푸라닐, 이소벤조테트라히드로티에닐, 이소크로마닐, 이소쿠마리닐, 이소인돌리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 옥사졸리디노닐, 옥사졸리디닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐 및 1,3,5-트리티아닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릭은 또한 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릭 기에 치환될 수 있는 모이어티의 비제한적 예는, 비보호되거나 또는 필요에 따라 보호된, 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도), 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 술파닐, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트를 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 방향족 고리가 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 것인, 적어도 1개의 방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 방향족 기 및/또는 멀티시클릭 방향족 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 방향족 고리를 통해 분자의 나머지에 결합된다. 헤테로아릴 기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 O 원자, 1 또는 2개의 S 원자 및/또는 1 내지 4개의 N 원자를 함유할 수 있고, 단 각각의 고리에서의 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 5 내지 20개, 5 내지 15개 또는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 모노시클릭 헤테로아릴 기의 예는 푸라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비시클릭 헤테로아릴 기의 예는 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 벤족사졸릴, 푸로피리딜, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소벤조티에닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸로피리디닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피리도피리딜, 피롤로피리딜, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 티아디아졸로피리미딜 및 티에노피리딜을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 트리시클릭 헤테로아릴 기의 예는 아크리디닐, 벤즈인돌릴, 카르바졸릴, 디벤조푸라닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페난트리디닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 및 크산테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 또한 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알킬아릴"은 아릴 및 알킬이 본원에 정의된 바와 같은 것인, 알킬 치환기를 갖는 아릴 기를 지칭한다. 용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴 및 알킬이 본원에 정의된 바와 같은 것인, 아릴 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다.
용어 "알킬헤테로시클로"는 알킬 치환기를 갖는 헤테로시클로 기를 지칭한다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 헤테로시클로 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다.
용어 "알킬헤테로아릴"은 알킬 치환기를 갖는 헤테로아릴 기를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히단토이닐"은 기
Figure pct00004
를 지칭하며, 여기서 RXX 및 RYY는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다.
본원에 사용된 용어 "히단토이닐알킬"은 알킬 및 히단토이닐이 본원에 기재된 바와 같은 것인, 기 -알킬-히단토이닐을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "보호기"는 달리 정의되지 않는 한, 추가의 반응을 예방하기 위해 또는 다른 목적을 위해 산소, 질소 또는 인 원자에 부가되는 기를 지칭한다. 매우 다양한 산소 및 질소 보호기가 유기 합성 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
"제약상 허용되는 염"은, 그의 생물학적 특성을 유지하며, 독성이거나 또는 제약 용도에 대해 달리 바람직하지 못한 것이 아닌, 본원에 제공된 화합물의 임의의 염을 지칭한다. 이러한 염은 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대-이온으로부터 유도될 수 있다. 이러한 염은 (1) 유기 또는 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산, 술팜산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜틸프로피온산, 글리콜산, 글루타르산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 소르브산, 아스코르브산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 피크르산, 신남산, 만델산, 프탈산, 라우르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 벤조산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 시클로헥실술팜산, 퀸산, 뮤콘산 등의 산을 사용하여 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 (a) 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온 또는 알루미늄 이온, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 리튬, 아연 및 바륨, 암모니아에 의해 대체되거나, 또는 (b) 유기 염기, 예컨대 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민, 예컨대 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, N-메틸글루카민 피페라진, 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 히드록시드 등과 배위되는 경우에 형성된 염기 부가염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
제약상 허용되는 염은, 단지 예로서 및 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등, 및 화합물이 염기성 관능기를 함유하는 경우에, 비-독성 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대 히드로할라이드, 예를 들어 히드로클로라이드 및 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트, 술파메이트, 니트레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 프로피오네이트, 헥사노에이트, 시클로펜틸프로피온산, 글리콜레이트, 글루타레이트, 피루베이트, 락테이트, 말로네이트, 숙시네이트, 소르베이트, 아스코르베이트, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 3-(4-히드록시벤조일)벤조에이트, 피크레이트, 신나메이트, 만델레이트, 프탈레이트, 라우레이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 에탄술포네이트, 1,2-에탄-디술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 4-클로로벤젠술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 4-톨루엔술포네이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실레이트, 글루코헵토네이트, 3-페닐프로피오네이트, 트리메틸아세테이트, tert-부틸아세테이트, 라우릴 술페이트, 글루코네이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 히드록시나프토에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 시클로헥실술파메이트, 퀴네이트, 뮤코네이트 등을 추가로 포함한다.
본원에 사용된 용어 "핵염기"는 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드의 염기 부분을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 핵염기는 본원에 정의된 바와 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기이다. 특정 실시양태에서, 핵염기는 2-클로로-아데닌, 5-플루오로-우라실, 5-아자-시토신, 6-티오-구아닌, 6-에틸티오-구아닌 및 이미다조(4,5-d)(1,3)디아제핀-8-올을 포함한다.
용어 "퓨린" 또는 "피리미딘" 염기는 아데닌, N6-알킬퓨린, N6-아실퓨린 (여기서 아실은 C(O)(알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 아릴알킬)임), N6-벤질퓨린, N6-할로퓨린, N6-비닐퓨린, N6-아세틸렌계 퓨린, N6-아실 퓨린, N6-히드록시알킬 퓨린, N6-알킬아미노퓨린, N6-티오알킬 퓨린, N2-알킬퓨린, N2-알킬-6-티오퓨린, 티민, 시토신, 5-플루오로시토신, 5-메틸시토신, 6-아자피리미딘 (6-아자시토신 포함), 2- 및/또는 4-메르캅토피리미딘, 우라실, 5-할로우라실 (5-플루오로우라실 포함), C5-알킬피리미딘, C5-벤질피리미딘, C5-할로피리미딘, C5-비닐피리미딘, C5-아세틸렌계 피리미딘, C5-아실 피리미딘, C5-히드록시알킬 퓨린, C5-아미도피리미딘, C5-시아노피리미딘, C5-아이오도피리미딘, C6-아이오도-피리미딘, C5-Br-비닐 피리미딘, C6-Br-비닐 피리미딘, C5-니트로피리미딘, C5-아미노-피리미딘, N2-알킬퓨린, N2-알킬-6-티오퓨린, 5-아자시티딘, 5-아자우라실, 트리아졸로피리딘, 이미다졸로피리딘, 피롤로피리미딘 및 피라졸로피리미딘을 지칭하나, 이에 제한되지는 않는다. 퓨린 염기는 구아닌, 아데닌, 하이포크산틴, 7-데아자구아닌, 7-데아자아데닌, 2,6-디아미노퓨린 및 6-클로로퓨린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 필요하거나 또는 목적하는 경우에, 염기 상의 관능성 산소 및 질소 기는 보호될 수 있다. 적합한 보호기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 트리메틸실릴, 디메틸헥실실릴, t-부틸디메틸실릴 및 t-부틸디페닐실릴, 트리틸, 알킬 기, 및 아실 기, 예컨대 아세틸 및 프로피오닐, 메탄술포닐 및 p-톨루엔술포닐을 포함한다.
용어 "아실" 또는 "O-연결된 에스테르"는 화학식 C(O)R'의 기를 지칭하며, 여기서 R'는 알킬 또는 시클로알킬 (저급 알킬 포함), 아미노산의 카르복실레이트 잔기, 아릴, 예컨대 페닐, 알크아릴, 아릴알킬, 예컨대 벤질, 알콕시알킬, 예컨대 메톡시메틸, 아릴옥시알킬, 예컨대 페녹시메틸; 또는 치환된 알킬 (저급 알킬 포함), 아릴, 예컨대 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, C1 내지 C4 알킬 또는 C1 내지 C4 알콕시로 임의로 치환된 페닐, 술포네이트 에스테르, 예컨대 알킬 또는 아릴알킬 술포닐, 예컨대 메탄술포닐, 모노, 디 또는 트리포스페이트 에스테르, 트리틸 또는 모노메톡시-트리틸, 치환된 벤질, 알크아릴, 아릴알킬, 예컨대 벤질, 알콕시알킬, 예컨대 메톡시메틸, 아릴옥시알킬, 예컨대 페녹시메틸이다. 에스테르에서의 아릴 기는 최적으로는 페닐 기를 포함한다. 특히, 아실 기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, 메틸아세틸, 시클로프로필아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 네오-헵타노일, 페닐아세틸, 2-아세톡시-2-페닐아세틸, 디페닐아세틸, α-메톡시-α-트리플루오로메틸-페닐아세틸, 브로모아세틸, 2-니트로-벤젠아세틸, 4-클로로-벤젠아세틸, 2-클로로-2,2-디페닐아세틸, 2-클로로-2-페닐아세틸, 트리메틸아세틸, 클로로디플루오로아세틸, 퍼플루오로아세틸, 플루오로아세틸, 브로모디플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 2-티오펜아세틸, 클로로술포닐아세틸, 3-메톡시페닐아세틸, 페녹시아세틸, tert-부틸아세틸, 트리클로로아세틸, 모노클로로-아세틸, 디클로로아세틸, 7H-도데카플루오로-헵타노일, 퍼플루오로-헵타노일, 7H-도데카-플루오로헵타노일, 7-클로로도데카플루오로-헵타노일, 7-클로로-도데카플루오로-헵타노일, 7H-도데카플루오로헵타노일, 7H-도데카-플루오로헵타노일, 노나-플루오로-3,6-디옥사-헵타노일, 노나플루오로-3,6-디옥사헵타노일, 퍼플루오로헵타노일, 메톡시벤조일, 메틸 3-아미노-5-페닐티오펜-2-카르복실, 3,6-디클로로-2-메톡시-벤조일, 4-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤조일, 2-브로모-프로피오닐, 오메가-아미노카프릴, 데카노일, n-펜타데카노일, 스테아릴, 3-시클로펜틸-프로피오닐, 1-벤젠-카르복실, O-아세틸만델릴, 피발로일 아세틸, 1-아다만탄-카르복실, 시클로헥산-카르복실, 2,6-피리딘디카르복실, 시클로프로판-카르복실, 시클로부탄-카르복실, 퍼플루오로시클로헥실 카르복실, 4-메틸벤조일, 클로로메틸 이속사졸릴 카르보닐, 퍼플루오로시클로헥실 카르복실, 크로토닐, 1-메틸-1H-인다졸-3-카르보닐, 2-프로페닐, 이소발레릴, 1-피롤리딘카르보닐, 4-페닐벤조일을 포함한다.
용어 "아미노산"은 자연 발생 및 합성 α, β, γ 또는 δ 아미노산을 지칭하고, 단백질에서 발견되는 아미노산, 즉 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르테이트, 글루타메이트, 리신, 아르기닌 및 히스티딘을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 아미노산은 L-배위로 존재한다. 특정 실시양태에서, 아미노산은 D-배위로 존재한다. 특정 실시양태에서, 아미노산은 본원에 기재된 화합물의 치환기로서 제공되며, 여기서 아미노산은 알라닐, 발리닐, 류시닐, 이소류시닐, 프롤리닐, 페닐알라니닐, 트립토파닐, 메티오니닐, 글리시닐, 세리닐, 트레오니닐, 시스테이닐, 티로시닐, 아스파라기닐, 글루타미닐, 아스파르토일, 글루타로일, 리시닐, 아르기니닐, 히스티디닐, β-알라닐, β-발리닐, β-류시닐, β-이소류시닐, β-프롤리닐, β-페닐알라니닐, β-트립토파닐, β-메티오니닐, β-글리시닐, β-세리닐, β-트레오니닐, β-시스테이닐, β-티로시닐, β-아스파라기닐, β-글루타미닐, β-아스파르토일, β-글루타로일, β-리시닐, β-아르기니닐 또는 β-히스티디닐로부터 선택된 잔기이다.
용어 "아미노산 유도체"는 본원에 기재되고 예시된 바와 같은 자연 또는 비-자연 발생 아미노산으로부터 유도가능한 기를 지칭한다. 아미노산 유도체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하고, 자연 및 비-자연 발생 아미노산의 에스테르, 아미노 알콜, 아미노 알데히드, 아미노 락톤 및 N-메틸 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 아미노산 유도체는 본원에 기재된 화합물의 치환기로서 제공되며, 여기서 치환기는 -NRX-G(SC)-C(O)-Q1이고, 여기서 Q1은 -SRY, -NRYRY 또는 알콕실이고, RY는 수소 또는 알킬이고, SC는 자연 발생 또는 비-자연 발생 아미노산의 측쇄이고, G는 C1-C2 알킬렌이고, RX는 수소이거나 RX 및 SC는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 한 실시양태에서, 아미노산 유도체는 본원에 기재된 화합물의 치환기로서 제공되며, 여기서 치환기는 -O-C(O)-G(SC)-NH-Q2이고, 여기서 Q2는 수소 또는 알콕실이고, SC는 자연 발생 또는 비-자연 발생 아미노산의 측쇄이고, G는 C1-C2 알킬렌이다. 특정 실시양태에서, Q2 및 SC는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, G는 C1 알킬렌이고, SC는 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 카르복실알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 히드록실알킬, 아미노이미노아미노알킬, 아미노카르보닐알킬, 술파닐알킬, 카르바모일알킬, 알킬술파닐알킬 또는 히드록실아릴알킬이다. 한 실시양태에서, 아미노산 유도체는 본원에 기재된 화합물의 치환기로서 제공되며, 여기서 아미노산 유도체는 D-배위로 존재한다. 한 실시양태에서, 아미노산 유도체는 본원에 기재된 화합물의 치환기로서 제공되며, 여기서 아미노산 유도체는 L-배위로 존재한다.
본원에 사용된 용어 "아미노알킬"은 알킬 및 아미노가 본원에 기재된 바와 같은 것인, 아미노 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록실알킬" 및 "히드록시알킬"은 알킬이 본원에 기재된 바와 같은 것인, 히드록실 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르복실알킬"은 알킬이 본원에 기재된 바와 같은 것인, 기 -알킬-C(O)OH를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노이미노아미노알킬"은 알킬 및 아미노가 본원에 기재된 바와 같은 것인, 기 -알킬-아미노-C(NH)-아미노를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노카르보닐알킬"은 알킬 및 아미노가 본원에 기재된 바와 같은 것인, 기 -알킬-C(O)-아미노를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "술파닐알킬"은 알킬이 본원에 기재된 바와 같은 것인, 기 -알킬-SH를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르바모일알킬"은 알킬 및 아미노가 본원에 기재된 바와 같은 것인, 기 -알킬-C(O)-아미노를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬술파닐알킬"은 알킬이 본원에 기재된 바와 같은 것인, 기 -알킬-S-알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시아릴알킬"은 알킬 및 아릴이 본원에 기재된 바와 같은 것인, 기 -알킬-아릴-OH를 지칭한다.
명백히 달리 언급되지 않는 한, 명명된 치환기에 의한 치환은 쇄 또는 고리에서의 임의의 원자 상에서 일어나고, 단 이러한 치환은 화학적으로 허용되고 안정한 화합물을 형성한다. "안정한" 화합물은, 제조 및 단리될 수 있으며 구조 및 특성이 본원에 기재된 목적을 위한 화합물의 사용 (예를 들어, 대상체에게의 치료적 또는 예방적 투여)을 가능하게 하기에 충분한 기간 동안 본질적으로 변하지 않고 유지되거나 또는 유지되도록 야기할 수 있는 화합물이다.
치환기 및 치환기 패턴이 본원에 기재된 화합물에 호변이성질체 (예를 들어, 케토-엔올 호변이성질체)의 존재를 제공하는 정도로, 이들 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 개별적으로 존재하든 또는 혼합물로 존재하든 본 개시내용의 범주 내에 있다. 헤테로방향족 고리의 탄소 원자 상에 히드록시 치환기를 갖는 본 개시내용의 화합물은 단지 히드록시만이 존재하는 화합물, 단지 호변이성질체 케토 형태 (즉, 옥소 치환기)만이 존재하는 화합물, 및 케토 및 엔올 형태 둘 다가 존재하는 화합물을 포함하는 것으로 이해된다.
뉴클레오시드의 당 고리 상의 치환기를 지칭하는 경우에 본원에 사용된 용어 "알파"는 당 고리의 평면에서 5' 탄소와 동일한 측면 상의 치환기를 지칭하고, 용어 "베타"는 당 고리의 평면에서 5' 탄소와 반대 측면 상의 치환기를 지칭한다. 하기 나타낸 바와 같이, 5' 탄소에 대해 치환기 "A"는 "알파" 위치에 있고, 치환기 "B"는 "베타" 위치에 있다:
Figure pct00005
용어 "실질적으로 없는" 또는 "실질적으로 부재하는"은 물품 (화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 고체 형태 등)과 관련하여 사용되는 경우에, 그 지정된 물품을 적어도 85 중량% 또는 90 중량%, 특정 실시양태에서는 95 중량%, 98 중량%, 99 중량% 또는 100 중량%로 포함하는 물품을 지칭한다. 예를 들어, 뉴클레오시드 조성물에 대한 용어 "실질적으로 없는" 또는 "실질적으로 부재하는"은 그 뉴클레오시드의 지정된 거울상이성질체를 적어도 85 중량% 또는 90 중량%, 특정 실시양태에서는 95 중량%, 98 중량%, 99 중량% 또는 100 중량%로 포함하는 뉴클레오시드 조성물을 지칭할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법 및 화합물에서, 화합물은 지정되지 않은 입체이성질체 또는 다른 화합물이 실질적으로 없다. 또 다른 예를 들어, 고체 형태에 대한 용어 "실질적으로 없는" 또는 "실질적으로 부재하는"은 그 지정된 고체 형태를 적어도 85 중량% 또는 90 중량%, 특정 실시양태에서는 95 중량%, 98 중량%, 99 중량% 또는 100 중량%로 포함하는 고체 형태를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법 및 화합물에서, 고체 형태는 다른 고체 형태가 실질적으로 없다.
유사하게, 뉴클레오시드 조성물에 대한 용어 "단리된"은 뉴클레오시드를 적어도 85 중량%, 90 중량%, 95 중량%, 98 중량%, 99 중량% 내지 100 중량%로 포함하고, 나머지는 다른 화학 종 또는 입체이성질체를 포함하는 것인 뉴클레오시드 조성물을 지칭한다. 유사하게, 화합물의 고체 형태에 대한 용어 "단리된"은 화합물의 이러한 고체 형태를 적어도 85 중량%, 90 중량%, 95 중량%, 98 중량% 또는 99 중량% 내지 100 중량%로 포함하는 고체를 지칭하고, 나머지는 화합물의 다른 고체 형태, 다른 화합물, 용매 및/또는 다른 불순물을 포함하는 것인 고체를 지칭한다.
"용매화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는, 본원에 제공된 화합물 또는 그의 염을 지칭한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다.
"동위원소 조성"은 주어진 원자에 대해 존재하는 각각의 동위원소의 양을 지칭하고, "자연 동위원소 조성"은 주어진 원자에 대한 자연 발생 동위원소 조성 또는 존재비를 지칭한다. 그의 자연 동위원소 조성을 함유하는 원자는 또한 본원에서 "비-농축" 원자로 지칭될 수 있다. 달리 지정되지 않는 한, 본원에 언급된 화합물의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 예를 들어, 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정되는 경우에, 그 위치는 그의 자연 동위원소 조성에서의 수소를 갖는 것으로 이해된다.
"동위원소 농축"은 주어진 원자의 자연 동위원소 존재비를 대신하는, 분자 내 주어진 원자에서의 특정 동위원소 양의 혼입 백분율을 지칭한다. 예를 들어, 주어진 위치에서의 1%의 중수소 농축은 주어진 샘플 내 분자의 1%가 명시된 위치에서 중수소를 함유하는 것을 의미한다. 중수소의 자연 발생 분포가 약 0.0156%이기 때문에, 비-농축 출발 물질을 사용하여 합성된 화합물 내 임의의 위치에서의 중수소 농축은 약 0.0156%이다. 본원에 제공된 화합물의 동위원소 농축은 질량 분광측정법 및 핵 자기 공명 분광분석법을 비롯한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 분석 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
"동위원소 농축된"은 해당 원자의 자연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 원자를 지칭한다. "동위원소 농축된"은 또한 해당 원자의 자연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 적어도 1개의 원자를 함유하는 화합물을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 "알킬", "시클로알킬", "알케닐", "시클로알케닐", "알키닐", "아릴", "알콕시", "알콕시카르보닐", "알콕시카르보닐알킬", "아미노", "카르복실", "알킬아미노", "아릴아미노", "티오알콕시", "헤테로시클로", "헤테로아릴", "알킬헤테로시클로", "알킬헤테로아릴", "아실", "아르알킬", "알크아릴", "퓨린", "피리미딘", "카르복실" 및 "아미노산" 기는 수소 원자가 존재하는 1개 이상의 위치에서 중수소를 임의로 포함하고, 여기서 원자 또는 원자들의 중수소 조성은 자연 동위원소 조성과 다르다.
또한 본원에 사용된, "알킬", "시클로알킬", "알케닐", "시클로알케닐", "알키닐", "아릴", "알콕시", "알콕시카르보닐", "알콕시카르보닐알킬", "카르복실", "알킬아미노", "아릴아미노", "티오알콕시", "헤테로시클로", "헤테로아릴", "알킬헤테로시클로", "알킬헤테로아릴", "아실", "아르알킬", "알크아릴", "퓨린", "피리미딘", "카르복실" 및 "아미노산" 기는 자연 동위원소 조성과 다른 양의 탄소-13을 임의로 포함한다.
본원에 사용된 EC50은 특정한 시험 화합물에 의해 유도, 유발 또는 강화되는 특정한 반응의 최대 발현의 50%로 용량-의존성 반응을 도출하는 특정한 시험 화합물의 투여량, 농도 또는 양을 지칭한다.
본원에 사용된 IC50은 반응을 측정하는 검정에서 최대 반응의 50% 억제를 달성하는 특정한 시험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "숙주"는 세포주 및 동물, 및 특정 실시양태에서는 인간을 비롯한, 바이러스가 복제될 수 있는 임의의 단세포 또는 다세포 유기체를 지칭한다. 대안적으로, 숙주는 복제 또는 기능이 본 발명의 화합물에 의해 변경될 수 있는 플라비비리다에(Flaviviridae) 바이러스 게놈의 일부를 보유할 수 있다. 용어 숙주는 구체적으로 감염된 세포, 플라비비리다에 게놈의 전부 또는 일부로 형질감염된 세포, 및 동물, 특히 영장류 (침팬지 포함) 및 인간을 포함한다. 본 발명의 대부분의 동물 적용에서, 숙주는 인간 환자이다. 그러나, 특정 적응증에서는, 수의학적 적용이 본 발명에 의해 명백히 예상된다 (예컨대 침팬지).
본원에 사용된 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 용어 "대상체" 및 "대상체들"은 동물, 예컨대 포유동물, 예를 들어 비-영장류 (예를 들어, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 래트 및 마우스) 및 영장류 (예를 들어, 원숭이, 예컨대 시노몰구스 원숭이, 침팬지 및 인간), 및 예를 들어 인간을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 C형 간염 감염에 대한 현행 치료에 대해 불응성이거나 비-반응성이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 가축 (예를 들어, 말, 소, 돼지 등) 또는 애완동물 (예를 들어, 개 또는 고양이)이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "치료제" 및 "치료제들"은 장애 또는 그의 1종 이상의 증상의 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 임의의 작용제(들)를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 용어 "치료제"는 본원에 제공된 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료제는 장애 또는 그의 1종 이상의 증상의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 공지되어 있거나, 또는 사용되었거나, 또는 현재 사용되고 있는 작용제이다.
"치료 유효량"은, 질환을 치료하기 위해 대상체에게 투여되는 경우에 상기 질환에 대한 치료를 이루기에 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. "치료 유효량"은 특히 화합물, 질환 및 그의 중증도, 및 치료할 대상체의 연령, 체중 등에 따라 달라질 수 있다.
특정 실시양태에서, 임의의 질환 또는 장애를 "치료하는" 또는 그의 "치료"는 대상체에 존재하는 질환 또는 장애를 개선시키는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 대상체에 의해 식별되지 않을 수 있는 적어도 1종의 물리적 파라미터를 개선시키는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화) 또는 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다로 질환 또는 장애를 조절하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 사용된 용어 "예방제" 및 "예방제들"은 장애 또는 그의 1종 이상의 증상의 예방에 사용될 수 있는 임의의 작용제(들)를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 용어 "예방제"는 본원에 제공된 화합물을 포함한다. 특정의 다른 실시양태에서, 용어 "예방제"는 본원에 제공된 화합물을 지칭하지 않는다. 예를 들어, 예방제는 장애의 발병, 발달, 진행 및/또는 중증도를 예방 또는 방해하는데 유용한 것으로 공지되어 있거나, 또는 사용되었거나, 또는 현재 사용되고 있는 작용제이다.
본원에 사용된 어구 "예방 유효량"은 장애와 연관된 1종 이상의 증상의 발달, 재발 또는 발병의 예방 또는 감소를 일으키거나, 또는 또 다른 요법 (예를 들어, 또 다른 예방제)의 예방 효과(들)를 증진시키거나 개선시키는데 충분한 요법 (예를 들어, 예방제)의 양을 지칭한다.
화합물
간암, 예컨대 간세포성 암종, 담관암종 또는 담도암의 치료에 유용한 뉴클레오시드 화합물이 본원에 제공된다. 뉴클레오시드 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 형성될 수 있고, 간암, 예컨대 간세포성 암종, 담관암종 또는 담도암의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 임의로 제약상 허용되는 염 형태로 사용될 수 있다. 화합물 또는 그의 제약상 염에 대한 언급은 제시된 형태의 화합물, 뿐만 아니라 적용가능한 경우에 상이한 형태의 화합물, 예컨대 다형체 및 용매화물 (수화물 포함)을 포함하는 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 I, Ia 또는 Ib 중 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 형태, 호변이성질체 형태 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다:
<화학식 I>
Figure pct00006
<화학식 Ia>
Figure pct00007
<화학식 Ib>
Figure pct00008
상기 식에서,
염기는 핵염기이고;
X는 O 또는 S이고;
W는 O 또는 S이고;
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1은 수소, 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
R2는 알킬, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 카르복실알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 히드록실알킬, 아미노이미노아미노알킬, 아미노카르보닐알킬, 술파닐알킬, 카르바모일알킬, 알킬술파닐알킬 또는 히드록실아릴알킬이고;
Z1은 수소, 히드록실, 할로겐 또는 시아노이고;
Z2는 수소, 히드록실 또는 할로겐이고;
Z3은 수소이고;
Z4는 히드록실, 할로겐, 아미노 또는 알키닐이고;
V는 수소, 할로겐 또는 아미노이며;
단, Z1이 수소이면, V가 할로겐이거나; 또는 Z4가 할로겐, 아미노 또는 알키닐이거나; 또는 염기가 아데닌, 구아닌, 시토신, 티민 또는 우라실 이외의 핵염기이다.
화학식 I은 5'-포스포르아미데이트 기에 연결된 키랄 아미노산 잔기를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 아미노산 잔기가 R2에 결합된 탄소에서 R 입체화학을 갖는다는 것, 즉 그것이 D-아미노산 잔기라는 것을 인식할 것이다. 특정 실시양태에서, R2는 아미노산의 측쇄이다. 측쇄는 통상의 기술자에게 공지된 임의의 아미노산의 측쇄일 수 있다. 특정 실시양태에서, 측쇄는 히스티딘, 알라닌, 이소류신, 아르기닌, 류신, 아스파라긴, 리신, 아스파르트산, 메티오닌, 시스테인, 페닐알라닌, 글루탐산, 트레오닌, 글루타민, 트립토판, 발린, 오르니틴, 셀레노시스테인, 세린 또는 티로신의 측쇄이다. 특정한 실시양태에서, 측쇄는 알라닌의 측쇄이다.
본원에 제공된 화합물은 D-아미노산 포스포르아미데이트 전구약물이 표적 세포, 예컨대 간 세포에서의 활성 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체의 우수한 축적을 비롯한 우수한 인간 약동학을 제공할 수 있다는 발견을 적어도 부분적으로 기초로 한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 D-아미노산, RP 포스포르아미데이트 화합물이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 D-아미노산, SP 포스포르아미데이트 화합물이다. 본원에 제공된 임의의 화합물은 바람직하게는, 본원에 기재된 바와 같이 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 조성물 형태로 존재한다.
화학식 I에서, Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이다. 유용한 아릴 기는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 유용한 헤테로아릴 기는 상기에 기재되어 있다. 이들 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 이들은 비치환된다. 특정 실시양태에서, 이들은 치환된다. 유용한 치환기는 본원에서 아릴의 정의에 기재되어 있다. 예시적인 치환기는 -NO2, -F, -OMe, -NH2, -NMe2, -Me, -CF3, -Cl, -OH, -CN 및 -OCF3을 포함한다.
화학식 I에서, R1은 수소, 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이다. 알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 알킬 기는 비치환된다. 특정 실시양태에서, 알킬 기는 치환된다. 유용한 치환기는 상기 알킬의 정의에 기재되어 있다. 아릴 및 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 이들은 비치환된다. 특정 실시양태에서, 이들은 치환된다. 유용한 치환기는 본원에서 아릴의 정의에 기재되어 있다. 예시적인 치환기는 -NO2, -F, -OMe, -NH2, -NMe2, -Me, -CF3, -Cl, -OH, -CN 및 -OCF3을 포함한다.
한 실시양태에서,
염기가
Figure pct00009
또는 그의 호변이성질체 형태이고;
Ar이 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1이 수소, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로아릴 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로아릴이고;
R2가 C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로시클로, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로시클로, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)OH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)OH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-OH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-OH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'-C(NH)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'-C(NH)-NR1'R2, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-SH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-SH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴-OH 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴-OH이고;
Z1이 수소, 히드록실, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도 또는 시아노이고;
Z2가 수소, 히드록실, 클로로, 브로모, 플루오로 또는 아이오도이고;
Z3이 수소이고;
Z4가 히드록실, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, -NR1'R2', C2-C11 비치환된 알키닐 또는 C2-C11 치환된 알키닐이고;
V가 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도 또는 -NR1'R2'이고;
R4가 수소, 히드록실, -OR', 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, 술파닐, -NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'R2' 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'R2'이고;
R5가 수소, 히드록실, -NR1'R2', 아지도 또는 -OR'이고;
R6이 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, C1 내지 C10 비치환된 알킬 또는 C1 내지 C10 치환된 알킬이고;
R7이 수소, 히드록실, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도 또는 -NR1'R2'이고;
R1' 및 R2'가 각 경우에 독립적으로, 수소, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, C2-C11 비치환된 알케닐, C2-C11 치환된 알케닐, C2-C11 비치환된 알키닐, C2-C11 치환된 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R'가 각 경우에 독립적으로, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고;
아릴이 각 경우에 독립적으로, C6-C12 비치환된 아릴이거나; 또는 1개 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, CF3, CCl3, CFCl2, CF2Cl, 에틸, CH2CF3, CF2CF3, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 히드록실, -NH2, -NH-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -NH-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -NH-아릴, -NH-(C3-C15 시클로알킬), 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 옥소, 에폭시, 히드록실, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C6-C12 아릴이고;
시클로알킬이 각 경우에 독립적으로, C3-C15 비치환된 시클로알킬이거나; 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C3-C15 시클로알킬이고;
헤테로시클로가 각 경우에 독립적으로, 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 비-방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 비-방향족이고, 여기서 헤테로시클로는 비-방향족 고리를 통해 결합되고, 여기서 헤테로시클로는 3 내지 20개의 고리 원자를 갖고;
헤테로아릴이 각 경우에 독립적으로, 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족이고, 여기서 헤테로아릴은 방향족 고리를 통해 결합되고, 여기서 각각의 고리 내 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 헤테로아릴은 5 내지 20개의 고리 원자를 갖고;
치환된 알케닐이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 적어도 1개의 올레핀계 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 올레핀계 불포화 탄화수소이고;
치환된 알키닐이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 적어도 1개의 알키닐 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 아세틸렌계 불포화 탄화수소이고;
치환된 알킬이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 알킬이며;
단, 화학식 I에서 Z1이 수소이면, V가 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도이거나; 또는 Z4가 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, -NR1'R2', C2-C11 비치환된 알키닐 또는 C2-C11 치환된 알키닐이거나; 또는 염기가 아데닌, 구아닌, 시토신, 티민 또는 우라실 이외의 핵염기인
화학식 I, Ia 또는 Ib 중 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 II - IIb 중 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 형태, 호변이성질체 형태 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다:
<화학식 II>
Figure pct00010
<화학식 IIa>
Figure pct00011
<화학식 IIb>
Figure pct00012
상기 식에서,
Z1은 수소, 히드록실, 할로겐 또는 시아노이고; 염기, Z2, W, Ar, R1 및 R2는 화학식 I, Ia 또는 Ib에 관하여 기재된 바와 같다. 특정 실시양태에서, Z1은 히드록실이다. 특정 실시양태에서, Z1은 플루오로이다. 특정 실시양태에서, Z1은 클로로이다. 특정 실시양태에서, Z1은 히드록실이고, Z2는 수소 또는 플루오로이다. 특정 실시양태에서, Z1은 플루오로이고, Z2는 수소, 플루오로, 클로로 또는 히드록실이다. 특정 실시양태에서, Z1은 클로로이고, Z2는 수소, 클로로 또는 플루오로이다. 특정 실시양태에서, Z1은 시아노이고, Z2는 수소이다.
특정 실시양태에서,
염기가
Figure pct00013
또는 그의 호변이성질체 형태이고;
W가 O 또는 S이고;
Ar이 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1이 수소, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로아릴 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로아릴이고;
R2가 C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로시클로, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로시클로, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)OH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)OH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-OH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-OH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'-C(NH)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'-C(NH)-NR1'R2, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-SH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-SH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴-OH 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴-OH이고;
Z1이 수소, 히드록실, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도 또는 시아노이고;
Z2가 수소, 히드록실, 클로로, 브로모, 플루오로 또는 아이오도이고;
R4가 수소, 히드록실, -OR', 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, 술파닐, -NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'R2' 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'R2'이고;
R5가 수소, 히드록실, -NR1'R2', 아지도 또는 -OR'이고;
R6이 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, C1 내지 C10 비치환된 알킬 또는 C1 내지 C10 치환된 알킬이고;
R7이 수소, 히드록실, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도 또는 -NR1'R2'이고;
R1' 및 R2'가 각 경우에 독립적으로, 수소, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, C2-C11 비치환된 알케닐, C2-C11 치환된 알케닐, C2-C11 비치환된 알키닐, C2-C11 치환된 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R'가 각 경우에 독립적으로, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고;
아릴이 각 경우에 독립적으로, C6-C12 비치환된 아릴이거나; 또는 1개 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, CF3, CCl3, CFCl2, CF2Cl, 에틸, CH2CF3, CF2CF3, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 히드록실, -NH2, -NH-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -NH-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -NH-아릴, -NH-(C3-C15 시클로알킬), 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 옥소, 에폭시, 히드록실, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C6-C12 아릴이고;
시클로알킬이 각 경우에 독립적으로, C3-C15 비치환된 시클로알킬이거나; 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C3-C15 시클로알킬이고;
헤테로시클로가 각 경우에 독립적으로, 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 비-방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 비-방향족이고, 여기서 헤테로시클로는 비-방향족 고리를 통해 결합되고, 여기서 헤테로시클로는 3 내지 20개의 고리 원자를 갖고;
헤테로아릴이 각 경우에 독립적으로, 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족이고, 여기서 헤테로아릴은 방향족 고리를 통해 결합되고, 여기서 각각의 고리 내 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 헤테로아릴은 5 내지 20개의 고리 원자를 갖고;
치환된 알케닐이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 적어도 1개의 올레핀계 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 올레핀계 불포화 탄화수소이고;
치환된 알키닐이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 적어도 1개의 알키닐 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 아세틸렌계 불포화 탄화수소이고;
치환된 알킬이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이로 치환된 알킬이며;
단, 화학식 II에서 Z1이 수소이면, Z4가 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, -NR1'R2', C2-C11 비치환된 알키닐 또는 C2-C11 치환된 알키닐이거나; 또는 염기가 아데닌, 구아닌, 시토신, 티민 또는 우라실 이외의 핵염기인
화학식 II - IIb 중 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 III - IIIb 중 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 형태, 호변이성질체 형태 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다:
<화학식 III>
Figure pct00014
<화학식 IIIa>
Figure pct00015
<화학식 IIIb>
Figure pct00016
상기 식에서, Z4는 플루오로, 아미노 또는 알키닐이고; 염기, W, Ar, R1 및 R2는 화학식 I, Ia 또는 Ib에 관하여 기재된 바와 같다. 특정 실시양태에서, Z4는 플루오로이다. 특정 실시양태에서, Z4는 -NH2이다. 특정 실시양태에서, Z4는 -C≡CH이다.
특정 실시양태에서,
염기가
Figure pct00017
또는 그의 호변이성질체 형태이고;
W가 O 또는 S이고;
Ar이 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1이 수소, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로아릴 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로아릴이고;
R2가 C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로시클로, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로시클로, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)OH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)OH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-OH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-OH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'-C(NH)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'-C(NH)-NR1'R2, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-SH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-SH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴-OH 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴-OH이고;
Z4가 플루오로, -NR1'R2', C2-C11 비치환된 알키닐 또는 C2-C11 치환된 알키닐이고;
R4가 수소, 히드록실, -OR', 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, 술파닐, -NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'R2' 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'R2'이고;
R5가 수소, 히드록실, -NR1'R2', 아지도 또는 -OR'이고;
R6이 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, C1 내지 C10 비치환된 알킬 또는 C1 내지 C10 치환된 알킬이고;
R7이 수소, 히드록실, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도 또는 -NR1'R2'이고;
R1' 및 R2'가 각 경우에 독립적으로, 수소, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, C2-C11 비치환된 알케닐, C2-C11 치환된 알케닐, C2-C11 비치환된 알키닐, C2-C11 치환된 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R'가 각 경우에 독립적으로, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고;
아릴이 각 경우에 독립적으로, C6-C12 비치환된 아릴이거나; 또는 1개 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, CF3, CCl3, CFCl2, CF2Cl, 에틸, CH2CF3, CF2CF3, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 히드록실, -NH2, -NH-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -NH-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -NH-아릴, -NH-(C3-C15 시클로알킬), 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 옥소, 에폭시, 히드록실, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C6-C12 아릴이고;
시클로알킬이 각 경우에 독립적으로, C3-C15 비치환된 시클로알킬이거나; 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C3-C15 시클로알킬이고;
헤테로시클로가 각 경우에 독립적으로, 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 비-방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 비-방향족이고, 여기서 헤테로시클로는 비-방향족 고리를 통해 결합되고, 여기서 헤테로시클로는 3 내지 20개의 고리 원자를 갖고;
헤테로아릴이 각 경우에 독립적으로, 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족이고, 여기서 헤테로아릴은 방향족 고리를 통해 결합되고, 여기서 각각의 고리 내 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 헤테로아릴은 5 내지 20개의 고리 원자를 갖고;
치환된 알케닐이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 적어도 1개의 올레핀계 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 올레핀계 불포화 탄화수소이고;
치환된 알키닐이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 적어도 1개의 알키닐 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 아세틸렌계 불포화 탄화수소이고;
치환된 알킬이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 알킬이며;
단, 염기가 아데닌, 구아닌, 시토신, 티민 또는 우라실 이외의 핵염기인
화학식 III - IIIb 중 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 IV - IVb 중 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 형태, 호변이성질체 형태 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다:
<화학식 IV>
Figure pct00018
<화학식 IVa>
Figure pct00019
<화학식 IVb>
Figure pct00020
상기 식에서, Z2는 수소 또는 히드록실이고; 염기는 아데닌, 구아노신, 시토신, 티민 또는 우라실 이외의 것이고; W, Ar, R1 및 R2는 화학식 I, Ia 또는 Ib에 관하여 기재된 바와 같다. 특정 실시양태에서, 염기는 2-클로로-아데닌, 5-플루오로-우라실, 5-아자-시토신, 6-티오-구아닌, S-에틸-6-티오-구아닌 및 이미다조(4,5-d)(1,3)디아제핀-8-올로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, Z2는 수소이고; 염기는 2-클로로-아데닌, 5-플루오로-우라실, 5-아자-시토신 및 이미다조(4,5-d)(1,3)디아제핀-8-올로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, Z2는 히드록실이고, 염기는 6-티오-구아닌 또는 S-에틸-6-티오-구아닌이다.
특정 실시양태에서,
염기가
Figure pct00021
또는 그의 호변이성질체 형태이고, 여기서 염기는 아데닌, 구아노신, 시토신, 티민 또는 우라실 이외의 것이고;
Z2가 수소 또는 히드록실이고;
W가 O 또는 S이고;
Ar이 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1이 수소, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로아릴 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로아릴이고;
R2가 C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로시클로, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로시클로, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)OH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)OH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-OH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-OH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'-C(NH)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'-C(NH)-NR1'R2, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-SH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-SH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴-OH 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴-OH이고;
R4가 수소, 히드록실, -OR', 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, 술파닐, -NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'R2' 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'R2'이고;
R5가 수소, 히드록실, -NR1'R2', 아지도 또는 -OR'이고;
R6이 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, C1 내지 C10 비치환된 알킬 또는 C1 내지 C10 치환된 알킬이고;
R7이 수소, 히드록실, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도 또는 -NR1'R2'이고;
R1' 및 R2'가 각 경우에 독립적으로, 수소, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, C2-C11 비치환된 알케닐, C2-C11 치환된 알케닐, C2-C11 비치환된 알키닐, C2-C11 치환된 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R'가 각 경우에 독립적으로, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고;
아릴이 각 경우에 독립적으로, C6-C12 비치환된 아릴이거나; 또는 1개 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, CF3, CCl3, CFCl2, CF2Cl, 에틸, CH2CF3, CF2CF3, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 히드록실, -NH2, -NH-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -NH-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -NH-아릴, -NH-(C3-C15 시클로알킬), 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 옥소, 에폭시, 히드록실, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C6-C12 아릴이고;
시클로알킬이 각 경우에 독립적으로, C3-C15 비치환된 시클로알킬이거나; 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C3-C15 시클로알킬이고;
헤테로시클로가 각 경우에 독립적으로, 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 비-방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 비-방향족이고, 여기서 헤테로시클로는 비-방향족 고리를 통해 결합되고, 여기서 헤테로시클로는 3 내지 20개의 고리 원자를 갖고;
헤테로아릴이 각 경우에 독립적으로, 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족이고, 여기서 헤테로아릴은 방향족 고리를 통해 결합되고, 여기서 각각의 고리 내 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 헤테로아릴은 5 내지 20개의 고리 원자를 갖고;
치환된 알케닐이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 적어도 1개의 올레핀계 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 올레핀계 불포화 탄화수소이고;
치환된 알키닐이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 적어도 1개의 알키닐 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 아세틸렌계 불포화 탄화수소이고;
치환된 알킬이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 알킬인
화학식 IV - IVb 중 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 V - Vb 중 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 형태, 호변이성질체 형태 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다:
<화학식 V>
Figure pct00022
<화학식 Va>
Figure pct00023
<화학식 Vb>
Figure pct00024
상기 식에서, 염기, W, Ar, R1 및 R2는 화학식 I, Ia 또는 Ib에 관하여 기재된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, 염기는 시토신이다.
특정 실시양태에서,
염기가
Figure pct00025
또는 그의 호변이성질체 형태이고;
Ar이 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1이 수소, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로아릴 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로아릴이고;
R2가 C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로시클로, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로시클로, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)OH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)OH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-OH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-OH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'-C(NH)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'-C(NH)-NR1'R2, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-SH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-SH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴-OH 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴-OH이고;
R4가 수소, 히드록실, -OR', 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, 술파닐, -NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'R2' 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'R2'이고;
R5가 수소, 히드록실, -NR1'R2', 아지도 또는 -OR'이고;
R6이 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, C1 내지 C10 비치환된 알킬 또는 C1 내지 C10 치환된 알킬이고;
R7이 수소, 히드록실, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도 또는 -NR1'R2'이고;
R1' 및 R2'가 각 경우에 독립적으로, 수소, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, C2-C11 비치환된 알케닐, C2-C11 치환된 알케닐, C2-C11 비치환된 알키닐, C2-C11 치환된 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R'가 각 경우에 독립적으로, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고;
아릴이 각 경우에 독립적으로, C6-C12 비치환된 아릴이거나; 또는 1개 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, CF3, CCl3, CFCl2, CF2Cl, 에틸, CH2CF3, CF2CF3, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 히드록실, -NH2, -NH-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -NH-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -NH-아릴, -NH-(C3-C15 시클로알킬), 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 옥소, 에폭시, 히드록실, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C6-C12 아릴이고;
시클로알킬이 각 경우에 독립적으로, C3-C15 비치환된 시클로알킬이거나; 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C3-C15 시클로알킬이고;
헤테로시클로가 각 경우에 독립적으로, 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 비-방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 비-방향족이고, 여기서 헤테로시클로는 비-방향족 고리를 통해 결합되고, 여기서 헤테로시클로는 3 내지 20개의 고리 원자를 갖고;
헤테로아릴이 각 경우에 독립적으로, 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족이고, 여기서 헤테로아릴은 방향족 고리를 통해 결합되고, 여기서 각각의 고리 내 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 헤테로아릴은 5 내지 20개의 고리 원자를 갖고;
치환된 알케닐이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 적어도 1개의 올레핀계 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 올레핀계 불포화 탄화수소이고;
치환된 알키닐이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 적어도 1개의 알키닐 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 아세틸렌계 불포화 탄화수소이고;
치환된 알킬이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 알킬인
화학식 V - Vb 중 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 VI - VIb 중 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 형태, 호변이성질체 형태 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다:
<화학식 VI>
Figure pct00026
<화학식 VIa>
Figure pct00027
<화학식 VIb>
Figure pct00028
상기 식에서, W는 O 또는 S이고; Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고; 염기, R1 및 R2는 화학식 I, Ia 또는 Ib에 관하여 기재된 바와 같다. 특정 실시양태에서, 염기는 시토신이다.
특정 실시양태에서,
염기가 시토신이고;
W가 O 또는 S이고;
Ar이 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1이 수소, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로아릴 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로아릴이고;
R2가 C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로시클로, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로시클로, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)OH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)OH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-OH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-OH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'-C(NH)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'-C(NH)-NR1'R2, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-SH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-SH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴-OH 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴-OH이고;
R1' 및 R2'가 각 경우에 독립적으로, 수소, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, C2-C11 비치환된 알케닐, C2-C11 치환된 알케닐, C2-C11 비치환된 알키닐, C2-C11 치환된 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
아릴이 각 경우에 독립적으로, C6-C12 비치환된 아릴이거나; 또는 1개 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, CF3, CCl3, CFCl2, CF2Cl, 에틸, CH2CF3, CF2CF3, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 히드록실, -NH2, -NH-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -NH-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -NH-아릴, -NH-(C3-C15 시클로알킬), 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 옥소, 에폭시, 히드록실, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C6-C12 아릴이고;
시클로알킬이 각 경우에 독립적으로, C3-C15 비치환된 시클로알킬이거나; 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C3-C15 시클로알킬이고;
헤테로시클로가 각 경우에 독립적으로, 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 비-방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 비-방향족이고, 여기서 헤테로시클로는 비-방향족 고리를 통해 결합되고, 여기서 헤테로시클로는 3 내지 20개의 고리 원자를 갖고;
헤테로아릴이 각 경우에 독립적으로, 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족이고, 여기서 헤테로아릴은 방향족 고리를 통해 결합되고, 여기서 각각의 고리 내 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 헤테로아릴은 5 내지 20개의 고리 원자를 갖고;
치환된 알케닐이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 적어도 1개의 올레핀계 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 올레핀계 불포화 탄화수소이고;
치환된 알키닐이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 적어도 1개의 알키닐 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 아세틸렌계 불포화 탄화수소이고;
치환된 알킬이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 알킬인
화학식 VI - VIb 중 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 VII - X 중 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 형태, 호변이성질체 형태 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다:
<화학식 VII>
Figure pct00029
<화학식 VIII>
Figure pct00030
<화학식 IX>
Figure pct00031
<화학식 X>
Figure pct00032
상기 식에서, Z1, Z2, Z3, Z4, W, V, X, Ar, R1 및 R2는 화학식 I에 관하여 기재된 바와 같고; R6은 수소, 알킬 또는 할로겐이고; R7은 수소, 할로겐, 히드록실 또는 아미노이다.
특정 실시양태에서,
Ar이 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1이 수소, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로아릴 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로아릴이고;
R2가 C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로시클로, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로시클로, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)OH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)OH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-OH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-OH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'-C(NH)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'-C(NH)-NR1'R2, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-SH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-SH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴-OH 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴-OH이고;
Z1이 수소, 히드록실, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도 또는 시아노이고;
Z2가 수소, 히드록실, 클로로, 브로모, 플루오로 또는 아이오도이고;
Z3이 수소이고;
Z4가 히드록실, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, -NR1'R2', C2-C11 비치환된 알키닐 또는 C2-C11 치환된 알키닐이고;
V가 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도 또는 -NR1'R2'이고;
R6이 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, C1 내지 C10 비치환된 알킬 또는 C1 내지 C10 치환된 알킬이고;
R7이 수소, 히드록실, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도 또는 -NR1'R2'이고;
R1' 및 R2'가 각 경우에 독립적으로, 수소, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, C2-C11 비치환된 알케닐, C2-C11 치환된 알케닐, C2-C11 비치환된 알키닐, C2-C11 치환된 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R'가 각 경우에 독립적으로, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고;
아릴이 각 경우에 독립적으로, C6-C12 비치환된 아릴이거나; 또는 1개 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, CF3, CCl3, CFCl2, CF2Cl, 에틸, CH2CF3, CF2CF3, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 히드록실, -NH2, -NH-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -NH-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -NH-아릴, -NH-(C3-C15 시클로알킬), 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 옥소, 에폭시, 히드록실, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C6-C12 아릴이고;
시클로알킬이 각 경우에 독립적으로, C3-C15 비치환된 시클로알킬이거나; 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C3-C15 시클로알킬이고;
헤테로시클로가 각 경우에 독립적으로, 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 비-방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 비-방향족이고, 여기서 헤테로시클로는 비-방향족 고리를 통해 결합되고, 여기서 헤테로시클로는 3 내지 20개의 고리 원자를 갖고;
헤테로아릴이 각 경우에 독립적으로, 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족이고, 여기서 헤테로아릴은 방향족 고리를 통해 결합되고, 여기서 각각의 고리 내 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 헤테로아릴은 5 내지 20개의 고리 원자를 갖고;
치환된 알케닐이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 적어도 1개의 올레핀계 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 올레핀계 불포화 탄화수소이고;
치환된 알키닐이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 적어도 1개의 알키닐 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 아세틸렌계 불포화 탄화수소이고;
치환된 알킬이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 알킬이고;
단, 화학식 VII - X에서 Z1이 수소이면, V가 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도이거나; 또는 Z4가 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, -NR1'R2', C2-C11 비치환된 알키닐 또는 C2-C11 치환된 알키닐이거나; 또는 염기가 아데닌, 구아닌, 시토신, 티민 또는 우라실 이외의 핵염기인
화학식 VII - X 중 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 XI - XVIII 중 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 형태, 호변이성질체 형태 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다:
<화학식 XI>
Figure pct00033
<화학식 XII>
Figure pct00034
<화학식 XIII>
Figure pct00035
<화학식 XIV>
Figure pct00036
<화학식 XV>
Figure pct00037
<화학식 XVI>
Figure pct00038
<화학식 XVII>
Figure pct00039
<화학식 XVIII>
Figure pct00040
상기 식에서, Z1, Z2, Z3, Z4, W, V, X, Ar, R1 및 R2는 화학식 I에 관하여 기재된 바와 같다.
특정 실시양태에서,
Ar이 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1이 수소, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로아릴 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로아릴이고;
R2가 C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로시클로, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로시클로, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)OH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)OH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-OH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-OH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'-C(NH)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'-C(NH)-NR1'R2, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-SH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-SH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴-OH 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴-OH이고;
Z1이 수소, 히드록실, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도 또는 시아노이고;
Z2가 수소, 히드록실, 클로로, 브로모, 플루오로 또는 아이오도이고;
Z3이 수소이고;
Z4가 히드록실, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, -NR1'R2', C2-C11 비치환된 알키닐 또는 C2-C11 치환된 알키닐이고;
V가 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도 또는 -NR1'R2'이고;
R1' 및 R2'가 각 경우에 독립적으로, 수소, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, C2-C11 비치환된 알케닐, C2-C11 치환된 알케닐, C2-C11 비치환된 알키닐, C2-C11 치환된 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R'가 각 경우에 독립적으로, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고;
아릴이 각 경우에 독립적으로, C6-C12 비치환된 아릴이거나; 또는 1개 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, CF3, CCl3, CFCl2, CF2Cl, 에틸, CH2CF3, CF2CF3, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 히드록실, -NH2, -NH-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -NH-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -NH-아릴, -NH-(C3-C15 시클로알킬), 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 옥소, 에폭시, 히드록실, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C6-C12 아릴이고;
시클로알킬이 각 경우에 독립적으로, C3-C15 비치환된 시클로알킬이거나; 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C3-C15 시클로알킬이고;
헤테로시클로가 각 경우에 독립적으로, 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 비-방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 비-방향족이고, 여기서 헤테로시클로는 비-방향족 고리를 통해 결합되고, 여기서 헤테로시클로는 3 내지 20개의 고리 원자를 갖고;
헤테로아릴이 각 경우에 독립적으로, 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족이고, 여기서 헤테로아릴은 방향족 고리를 통해 결합되고, 여기서 각각의 고리 내 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 헤테로아릴은 5 내지 20개의 고리 원자를 갖고;
치환된 알케닐이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 적어도 1개의 올레핀계 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 올레핀계 불포화 탄화수소이고;
치환된 알키닐이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 적어도 1개의 알키닐 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 아세틸렌계 불포화 탄화수소이고;
치환된 알킬이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 알킬이고;
단, 화학식 XI - XVIII에서 Z1이 수소이면, V가 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도이거나; 또는 Z4가 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, -NR1'R2', C2-C11 비치환된 알키닐 또는 C2-C11 치환된 알키닐이거나; 또는 염기가 아데닌, 구아닌, 시토신, 티민 또는 우라실 이외의 핵염기인
화학식 XI - XVIII 중 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다.
화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -OH이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -OH이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 아미노산의 측쇄이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -OH이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -OH이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -OH이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -OH이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -OH이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이고; R1은 이소프로필이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -OH이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이고; R2는 이소프로필이다.
화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -OH이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -OH이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 아미노산의 측쇄이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -OH이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -OH이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -OH이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -OH이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -OH이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이고; R1은 이소프로필이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -OH이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이고; R2는 이소프로필이다.
화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -OH이고; Z3은 -H이고; Z4는 -H이고; V는 -H이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -OH이고; Z3은 -H이고; Z4는 -H이고; V는 -H이고; R2는 아미노산의 측쇄이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -OH이고; Z3은 -H이고; Z4는 -H이고; V는 -H이고; R2는 메틸이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -OH이고; Z3은 -H이고; Z4는 -H이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -OH이고; Z3은 -H이고; Z4는 -H이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -OH이고; Z3은 -H이고; Z4는 -H이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -OH이고; Z3은 -H이고; Z4는 -H이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이고; R1은 이소프로필이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -OH이고; Z3은 -H이고; Z4는 -H이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이고; R2는 이소프로필이다.
화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 아미노산의 측쇄이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이고; R1은 이소프로필이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이고; R2는 이소프로필이다.
화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 아미노산의 측쇄이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이고; R1은 이소프로필이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이고; R2는 이소프로필이다.
화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -Cl이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -Cl이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 아미노산의 측쇄이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -Cl이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -Cl이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -Cl이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -Cl이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -Cl이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이고; R1은 이소프로필이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -Cl이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이고; R2는 이소프로필이다.
화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -Cl이고; Z2는 -Cl이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -Cl이고; Z2는 -Cl이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 아미노산의 측쇄이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -Cl이고; Z2는 -Cl이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -Cl이고; Z2는 -Cl이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -Cl이고; Z2는 -Cl이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -Cl이고; Z2는 -Cl이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -Cl이고; Z2는 -Cl이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이고; R1은 이소프로필이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -Cl이고; Z2는 -Cl이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이고; R2는 이소프로필이다.
화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -Cl이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -Cl이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 아미노산의 측쇄이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -Cl이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -Cl이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -Cl이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -Cl이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -Cl이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이고; R1은 이소프로필이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -Cl이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이고; R2는 이소프로필이다.
화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -Cl이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -Cl이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 아미노산의 측쇄이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -Cl이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -Cl이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -Cl이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -Cl이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -Cl이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이고; R1은 이소프로필이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -Cl이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이고; R2는 이소프로필이다.
화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -Cl이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 아미노산의 측쇄이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이고; R1은 이소프로필이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -F이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이고; R2는 이소프로필이다.
화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -CN이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -CN이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 아미노산의 측쇄이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -CN이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -CN이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -CN이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -CN이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -CN이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이고; R1은 이소프로필이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -CN이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이고; R2는 이소프로필이다.
화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -H이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -C≡CH이고; V는 -H이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -H이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -C≡CH이고; V는 -H이고; R2는 아미노산의 측쇄이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -H이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -C≡CH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -H이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -C≡CH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -H이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -C≡CH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -H이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -C≡CH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -H이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -C≡CH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이고; R1은 이소프로필이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -H이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -C≡CH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이고; R2는 이소프로필이다.
화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -H이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -F이고; V는 -H이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -H이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -F이고; V는 -H이고; R2는 아미노산의 측쇄이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -H이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -F이고; V는 -H이고; R2는 메틸이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -H이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -F이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -H이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -F이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -H이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -F이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -H이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -F이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이고; R1은 이소프로필이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -H이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -F이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이고; R2는 이소프로필이다.
화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -H이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -NH2이고; V는 -H이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -H이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -NH2이고; V는 -H이고; R2는 아미노산의 측쇄이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -H이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -NH2이고; V는 -H이고; R2는 메틸이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -H이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -NH2이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -H이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -NH2이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -H이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -NH2이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -H이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -NH2이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이고; R1은 이소프로필이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -H이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -NH2이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이고; R2는 이소프로필이다.
화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -H이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -F이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -H이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -F이고; R2는 아미노산의 측쇄이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -H이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -F이고; R2는 메틸이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -H이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -F이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -H이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -F이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -H이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -F이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -H이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -F이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이고; R1은 이소프로필이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -H이고; Z2는 -F이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -F이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이고; R2는 이소프로필이다.
화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -CN이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -CN이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 아미노산의 측쇄이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -CN이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -CN이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -CN이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -CN이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -CN이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이고; R1은 이소프로필이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -CN이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -H이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이고; R2는 이소프로필이다.
화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -CN이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -NH2이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -CN이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -NH2이고; R2는 아미노산의 측쇄이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -CN이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -NH2이고; R2는 메틸이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -CN이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -NH2이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -CN이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -NH2이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -CN이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -NH2이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -CN이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -NH2이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이고; R1은 이소프로필이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, Z1은 -CN이고; Z2는 -H이고; Z3은 -H이고; Z4는 -OH이고; V는 -NH2이고; R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이고; R2는 이소프로필이다.
화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, R2는 아미노산의 측쇄이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, R2는 메틸이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, R2는 메틸이고; Ar은 페닐이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 S이고; R1은 이소프로필이다. 화학식 I-XVIII 중 임의의 화학식에 따른 특정 실시양태에서, R2는 메틸이고; Ar은 페닐이고; W는 O이고; R1은 이소프로필이다.
특정 실시양태에서,
염기가
Figure pct00041
또는 그의 호변이성질체 형태이고;
R4가 수소, 히드록실, 알콕실, 할로겐, 술파닐, 아미노 또는 아미노알킬이고;
R5가 수소, 히드록실, 아미노, 아지도 또는 알콕실이고;
R6이 수소, 할로겐 또는 알킬이고;
R7이 수소, 할로겐, 히드록실 또는 아미노인
상기 실시양태 중 임의의 실시양태에 따른 화합물이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 중 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 형태, 호변이성질체 형태 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다:
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
상기 식에서, W, Ar, R1 및 R2는 화학식 I에 관하여 기재된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 중 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다:
Figure pct00045
Figure pct00046
상기 식에서,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1은 수소, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로아릴 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로아릴이고;
R2는 C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로시클로, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로시클로, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)OH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)OH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-OH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-OH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'-C(NH)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'-C(NH)-NR1'R2, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-SH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-SH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴-OH 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴-OH이고;
R1' 및 R2'는 각 경우에 독립적으로, 수소, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, C2-C11 비치환된 알케닐, C2-C11 치환된 알케닐, C2-C11 비치환된 알키닐, C2-C11 치환된 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R'는 각 경우에 독립적으로, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고;
아릴은 각 경우에 독립적으로, C6-C12 비치환된 아릴이거나; 또는 1개 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, CF3, CCl3, CFCl2, CF2Cl, 에틸, CH2CF3, CF2CF3, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 히드록실, -NH2, -NH-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -NH-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -NH-아릴, -NH-(C3-C15 시클로알킬), 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 옥소, 에폭시, 히드록실, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C6-C12 아릴이고;
시클로알킬은 각 경우에 독립적으로, C3-C15 비치환된 시클로알킬이거나; 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C3-C15 시클로알킬이고;
헤테로시클로는 각 경우에 독립적으로, 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 비-방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 비-방향족이고, 여기서 헤테로시클로는 비-방향족 고리를 통해 결합되고, 여기서 헤테로시클로는 3 내지 20개의 고리 원자를 갖고;
헤테로아릴은 각 경우에 독립적으로, 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족이고, 여기서 헤테로아릴은 방향족 고리를 통해 결합되고, 여기서 각각의 고리 내 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 헤테로아릴은 5 내지 20개의 고리 원자를 갖고;
치환된 알케닐은 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 적어도 1개의 올레핀계 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 올레핀계 불포화 탄화수소이고;
치환된 알키닐은 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 적어도 1개의 알키닐 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 아세틸렌계 불포화 탄화수소이고;
치환된 알킬은 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 알킬이다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 중 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 형태, 호변이성질체 형태 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다:
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
상기 식에서, W, Ar, R1 및 R2는 화학식 I에 관하여 기재된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 중 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다:
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
상기 식에서,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1은 수소, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로아릴 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로아릴이고;
R2는 C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로시클로, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로시클로, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)OH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)OH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-OH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-OH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'-C(NH)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'-C(NH)-NR1'R2, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-SH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-SH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴-OH 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴-OH이고;
R1' 및 R2'는 각 경우에 독립적으로, 수소, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, C2-C11 비치환된 알케닐, C2-C11 치환된 알케닐, C2-C11 비치환된 알키닐, C2-C11 치환된 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R'는 각 경우에 독립적으로, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고;
아릴은 각 경우에 독립적으로, C6-C12 비치환된 아릴이거나; 또는 1개 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, CF3, CCl3, CFCl2, CF2Cl, 에틸, CH2CF3, CF2CF3, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 히드록실, -NH2, -NH-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -NH-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -NH-아릴, -NH-(C3-C15 시클로알킬), 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 옥소, 에폭시, 히드록실, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C6-C12 아릴이고;
시클로알킬은 각 경우에 독립적으로, C3-C15 비치환된 시클로알킬이거나; 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C3-C15 시클로알킬이고;
헤테로시클로는 각 경우에 독립적으로, 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 비-방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 비-방향족이고, 여기서 헤테로시클로는 비-방향족 고리를 통해 결합되고, 여기서 헤테로시클로는 3 내지 20개의 고리 원자를 갖고;
헤테로아릴은 각 경우에 독립적으로, 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족이고, 여기서 헤테로아릴은 방향족 고리를 통해 결합되고, 여기서 각각의 고리 내 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 헤테로아릴은 5 내지 20개의 고리 원자를 갖고;
치환된 알케닐은 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 적어도 1개의 올레핀계 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 올레핀계 불포화 탄화수소이고;
치환된 알키닐은 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 적어도 1개의 알키닐 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 아세틸렌계 불포화 탄화수소이고;
치환된 알킬은 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 알킬이다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 중 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 형태, 호변이성질체 형태 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다:
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
특정 실시양태에서, 하기 화학식 중 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 형태, 호변이성질체 형태 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다:
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
특정 실시양태에서, 하기 화학식 1a-98c 중 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 형태, 호변이성질체 형태 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다:
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
상기 표에서, 각각의 행은 3개의 구조를 제공한다 - 좌측 구조에 따른 것 (1a-98a), 중간 좌측 구조에 따른 것 (1b-98b) 및 우측 구조에 따른 것 (1c-90c). 예를 들어, 제1 행은 상단 좌측 구조에 따른 화합물 1a, 상단 중간 구조에 따른 화합물 1b 및 상단 우측 구조에 따른 화합물 1c를 제공하며, 각각 행에는 변수가 나타나 있다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 101a-198c 중 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 형태, 호변이성질체 형태 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다:
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
특정 실시양태에서, 하기 화학식 200a-200c 중 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 형태, 호변이성질체 형태 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다:
Figure pct00066
상기 식에서, W 및 염기는 상기 화학식 I에서 기재된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, 염기는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00067
.
특정한 실시양태에서, W는 S이다. 특정 실시양태에서, W는 O이다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 300a-300c 중 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 형태, 호변이성질체 형태 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다:
Figure pct00068
상기 식에서, W 및 염기는 상기 화학식 I에 기재된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, 염기는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00069
.
특정한 실시양태에서, W는 S이다. 특정 실시양태에서, W는 O이다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 400a-429c 중 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 형태, 호변이성질체 형태 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다:
Figure pct00070
특정 실시양태에서, 하기 화학식 430a-459c 중 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 형태, 호변이성질체 형태 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다:
Figure pct00071
특정 실시양태에서, 하기 화학식 460a-468c 중 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 형태, 호변이성질체 형태 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다:
Figure pct00072
상기 표에서, 각각의 행은 3개의 구조를 제공한다 - 좌측 구조에 따른 것 (460a-468a), 중간 좌측 구조에 따른 것 (460b-468b) 및 우측 구조에 따른 것 (460c-460c). 예를 들어, 제1 행은 상단 좌측 구조에 따른 화합물 1a, 상단 중간 구조에 따른 화합물 1b 및 상단 우측 구조에 따른 화합물 1c를 제공하며, 각각 행에는 변수가 나타나 있다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 469a-477c 중 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 형태, 호변이성질체 형태 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다:
Figure pct00073
상기 표에서, 각각의 행은 3개의 구조를 제공한다 - 좌측 구조에 따른 것 (469a-477a), 중간 좌측 구조에 따른 것 (469b-477b) 및 우측 구조에 따른 것 (469c-477c). 예를 들어, 제1 행은 상단 좌측 구조에 따른 화합물 1a, 상단 중간 구조에 따른 화합물 1b 및 상단 우측 구조에 따른 화합물 1c를 제공하며, 각각 행에는 변수가 나타나 있다.
일부 실시양태에서, 다음이 본원에 제공된다:
(a) 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 화학식 I-XVIII 및 1-477c의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 조성물;
(b) 간암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 화학식 I-XVIII 및 1-477c의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 조성물;
(c) 본원 다른 곳에 보다 상세히 기재된 바와 같은, 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 화학식 I-XVIII 및 1-477c의 화합물의 제조 방법;
(d) 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 화학식 I-XVIII 및 1-477c의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 제제;
(e) 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제 중 1종 이상의 다른 효과적인 항암제와 함께 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 화학식 I-XVIII 및 1-477c의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 제제;
(f) 유효량의 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 화학식 I-XVIII 및 1-477c의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물의 투여를 포함하는, 간암을 가진 숙주의 치료 및/또는 예방 방법; 또는
(g) 1종 이상의 효과적인 항암제와 조합하여 및/또는 그와 교대로 유효량의 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 화학식 I-XVIII 및 1-477c의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물의 투여를 포함하는, 간암을 가진 숙주의 치료 및/또는 예방 방법.
광학 활성 화합물
본원에 제공된 화합물은 여러 개의 키랄 중심을 가지며, 광학 활성 및 라세미 형태로 존재하고 단리될 수 있는 것으로 인지된다. 일부 화합물은 다형성을 나타낼 수 있다. 본원에 기재된 유용한 특성을 보유하는, 본원에 제공된 화합물의 임의의 라세미, 광학-활성, 부분입체이성질체, 다형체 또는 입체이성질체 형태, 또는 그의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 이해되어야 한다. 광학 활성 형태의 제조 방법 (예를 들어, 재결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분해에 의해, 광학-활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 키랄 합성에 의해, 또는 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피 분리에 의해)은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
본원에 기재된 화합물, 즉 화학식 I-XVIII 및 1-477c 중 임의의 화학식의 화합물은 1개 이상의 키랄 (비대칭) 중심을 가질 수 있다. 본 개시내용은 본원에 기재된 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포괄한다. 본원에 기재된 화합물에 존재하는 비대칭의 중심은 모두 서로 독립적으로 (R) 또는 (S) 배위를 가질 수 있다. 키랄 원자, 예컨대 탄소 또는 인에 대한 결합이 본원에 기재된 화합물의 구조 화학식에 직선으로서 도시되는 경우에, 또는 화합물 명칭이 키랄 탄소에 대한 (R) 또는 (S) 키랄 지정 없이 언급되는 경우에, 각각의 이러한 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위 둘 다, 및 그에 따른 각각의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 그의 혼합물은 구조 화학식 내에 또는 명칭에 의해 포괄되는 것으로 이해된다. 특정 입체이성질체 또는 그의 혼합물의 생성은 이러한 입체이성질체 또는 혼합물이 수득되는 실시예에서 확인될 수 있지만, 이는 결코 본 개시내용의 범주 내에 모든 입체이성질체 및 그의 혼합물이 포함되는 것을 제한하지는 않는다.
뉴클레오시드의 1' 및 4' 탄소가 키랄이기 때문에, 그의 비-수소 치환기 (각각 염기 및 CHOR 기)는 당 고리계에 대해 시스 (동일한 측면 상) 또는 트랜스 (반대 측면 상)일 수 있다. 따라서, 4개의 광학 이성질체는 하기 배위에 의해 나타내어진다 (수평면에서 산소 원자가 뒤에 있도록 당 모이어티를 배향하는 경우에): 시스 (두 기가 "위로", 이는 자연 발생 β-D 뉴클레오시드의 배위와 상응함), 시스 (두 기가 "아래로", 이는 비-자연 발생 β-L 배위임), 트랜스 (C2' 치환기는 "위로" 및 C4' 치환기는 "아래로") 및 트랜스 (C2' 치환기는 "아래로" 및 C4' 치환기는 "위로"). "D-뉴클레오시드"는 자연 배위의 시스 뉴클레오시드이고, "L-뉴클레오시드"는 비-자연 발생 배위의 시스 뉴클레오시드이다.
마찬가지로, 대부분의 아미노산은 키랄이고 (L 또는 D로서 지정됨, 여기서 L 거울상이성질체는 자연 발생 배위임) 별개 거울상이성질체로서 존재할 수 있다.
광학 활성 물질을 수득하는 방법의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 적어도 하기를 포함한다.
i) 결정의 물리적 분리 - 개별 거울상이성질체의 거시적 결정을 수동으로 분리하는 기술. 이 기술은 별개 거울상이성질체의 결정이 존재하는 경우에, 즉 물질이 집성체이고 결정이 육안으로 구별되는 경우에 사용될 수 있음;
ii) 동시 결정화 - 개별 거울상이성질체를 라세미체의 용액으로부터 개별적으로 결정화시키는 기술이며, 후자가 고체 상태의 집성체인 경우에만 가능함;
iii) 효소적 분해 - 효소를 사용하여 거울상이성질체에 대한 상이한 반응 속도에 의해 라세미체를 부분적으로 또는 완전히 분리하는 기술;
iv) 효소적 비대칭 합성 - 적어도 1개의 합성 단계가 효소적 반응을 사용하여 목적하는 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 순수한 또는 풍부한 합성 전구체를 수득하는 것인 합성 기술;
v) 화학적 비대칭 합성 - 키랄 촉매 또는 키랄 보조제를 사용하여 달성될 수 있는, 생성물 내에 비대칭 (즉, 키랄성)을 생성시키는 조건 하에 비키랄 전구체로부터 목적하는 거울상이성질체를 합성하는 합성 기술;
vi) 부분입체이성질체 분리 - 라세미 화합물을, 개별 거울상이성질체를 부분입체이성질체로 전환시키는 거울상이성질체적으로 순수한 시약 (키랄 보조제)과 반응시키는 기술. 이어서, 생성된 부분입체이성질체를 이제 보다 구별되는 그의 구조적 차이에 의해 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리하고, 이후에 키랄 보조제를 제거하여 목적하는 거울상이성질체를 수득함;
vii) 1차 및 2차 비대칭 변환 - 라세미체로부터 부분입체이성질체를 평형화시켜 목적하는 거울상이성질체로부터의 부분입체이성질체의 용액을 우세하게 생성하거나, 또는 목적하는 거울상이성질체로부터의 부분입체이성질체를 우선적으로 결정화시켜 결국 원칙적으로 모든 물질이 목적하는 거울상이성질체로부터의 결정질 부분입체이성질체로 전환되도록 평형을 교란하는 기술. 이어서, 목적하는 거울상이성질체를 부분입체이성질체로부터 방출시킴;
viii) 동역학적 분해 - 이 기술은 동역학적 조건 하에 거울상이성질체와 키랄 비-라세미 시약 또는 촉매의 동등하지 않은 반응 속도에 의한 라세미체의 부분적 또는 완전한 분해 (또는 부분적으로 분해된 화합물의 추가의 분해)의 달성을 지칭함;
ix) 비-라세미 전구체로부터의 거울상이성질체특이적 합성 - 목적하는 거울상이성질체를 비-키랄 출발 물질로부터 수득하고, 여기서 입체화학적 완전성은 합성 과정에 걸쳐 손상되지 않거나 또는 단지 최소한으로만 손상되는 합성 기술;
x) 키랄 액체 크로마토그래피 - 라세미체의 거울상이성질체를 액체 이동상에서 고정상과의 상이한 상호작용에 의해 분리하는 기술. 고정상은 키랄 물질로 만들어질 수 있거나, 또는 이동상은 상이한 상호작용을 일으키는 추가의 키랄 물질을 함유할 수 있음;
xi) 키랄 기체 크로마토그래피 - 라세미체를 휘발시키고 거울상이성질체를 기체 이동상에서 고정된 비-라세미 키랄 흡착제 상을 함유하는 칼럼과의 상이한 상호작용에 의해 분리하는 기술;
xii) 키랄 용매를 사용한 추출 - 특정한 키랄 용매 내로의 하나의 거울상이성질체의 우선적 용해에 의해 거울상이성질체를 분리하는 기술;
xiii) 키랄 막을 가로지르는 수송 - 라세미체를 박막 장벽과 접촉시켜 배치하는 기술. 장벽은 전형적으로 두 혼화성 유체 (하나는 라세미체를 함유함)를 분리시키고, 농도 또는 압력 차이와 같은 구동력이 막 장벽을 가로지르는 우선적 수송을 야기함. 라세미체의 단지 하나의 거울상이성질체만 통과하도록 하는 막의 비-라세미 키랄 성질의 결과로 분리가 발생함.
일부 실시양태에서, 5'-D-아미노산 포스포르아미데이트 화합물의 실질적으로 순수한 지정된 거울상이성질체를 포함하는 5'-D-아미노산 포스포르아미데이트 화합물의 조성물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 화합물에서, 화합물은 다른 거울상이성질체가 실질적으로 없다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화합물이 적어도 85 중량%, 90 중량%, 95 중량%, 98 중량%, 99 중량% 내지 100 중량%이고, 나머지는 다른 화학 종 또는 거울상이성질체를 포함하는 것인 화합물을 포함한다.
한 실시양태에서, 거울상이성질체는, 좌선성 및 우선성 대장체 둘 다로서의 거울상이성질체적으로 순수한 형태, 라세미체 형태, 및 2개의 거울상이성질체의 모든 비의 혼합물 형태인 본 발명의 대상이다. 시스/트랜스 이성질현상의 경우에, 본 발명은 시스 형태 및 트랜스 형태 둘 다, 뿐만 아니라 이들 형태의 모든 비의 혼합물을 포함한다. 개별 입체이성질체의 제조는, 목적하는 경우에 통상의 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 혼합물의 분리, 합성을 위한 입체화학적으로 균일한 출발 물질의 사용, 또는 입체선택적 합성에 의해 수행될 수 있다. 임의로, 유도체화는 입체이성질체의 분리 전에 수행될 수 있다. 입체이성질체의 혼합물의 분리는 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 I-XVIII 및 1-477c 중 임의의 화학식의 화합물의 합성 동안 중간 단계에서 수행될 수 있거나, 또는 최종 라세미 생성물에 대해 수행될 수 있다. 절대 입체화학은, 필요한 경우에 공지된 배위의 입체생성 중심을 함유하는 시약을 사용하여 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 대안적으로, 절대 입체화학은 진동 원편광 이색성 (VCD) 분광분석법 분석에 의해 결정될 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 이성질체, 뿐만 아니라 이러한 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 호변이성질체의 염, 용매화물 (수화물 포함) 및 용매화된 염 및 그의 혼합물을 포함한다.
동위원소 농축 화합물
동위원소 농축 5'-D-아미노산 포스포르아미데이트 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 동위원소 농축 화합물이 또한 본원에 제공된다.
약동학 ("PK"), 약역학 ("PD") 및 독성 프로파일을 개선시키기 위한 제약의 동위원소 농축 (예를 들어, 중수소화)은 일부 부류의 약물을 사용하여 이전에 입증되었다. 예를 들어, 문헌 [Lijinsky et al., Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinsky et al., J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold et al., Mutation Res. 308: 33 (1994); Gordon et al., Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987); Zello et al., Metabolism, 43: 487 (1994); Gately et al., J. Nucl. Med., 27: 388 (1986); Wade D, Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999)]을 참조한다.
약물의 동위원소 농축은, 예를 들어 (1) 원치않는 대사물의 감소 또는 제거, (2) 모 약물의 반감기의 증가, (3) 목적하는 효과를 달성하는데 필요한 용량의 수 감소, (4) 목적하는 효과를 달성하는데 필요한 용량의 양 감소, (5) 활성 대사물이 형성되는 경우에, 그의 형성의 증가, 및/또는 (6) 특정 조직에서의 해로운 대사물의 생성 감소 및/또는 조합 요법이 의도적이든 아니든 조합 요법에 대해 보다 효과적인 약물 및/또는 보다 안전한 약물의 생성을 위해 사용될 수 있다.
원자를 그의 동위원소 중 하나로 대체하는 것은 종종 화학 반응의 반응 속도의 변화를 초래할 것이다. 이 현상은 동역학적 동위원소 효과 ("KIE")로서 공지되어 있다. 예를 들어, 화학 반응의 속도-결정 단계 (즉, 가장 높은 전이 상태 에너지를 갖는 단계) 동안 C-H 결합이 파괴되는 경우에, 그 수소를 중수소로 치환하는 것은 반응 속도의 감소를 야기할 것이고, 과정은 느려질 것이다. 이 현상은 중수소 동역학적 동위원소 효과 ("DKIE")로서 공지되어 있다. (예를 들어, 문헌 [Foster et al., Adv. Drug Res., vol. 14, pp. 1-36 (1985); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, pp. 79-88 (1999)]을 참조한다).
DKIE의 크기는 C-H 결합이 파괴되는 주어진 반응과 수소를 중수소로 치환한 동일한 반응 사이의 속도의 비로서 표현될 수 있다. DKIE는 약 1 (동위원소 효과 없음) 내지 매우 큰 수, 예컨대 50 이상의 범위일 수 있고, 이는 수소를 중수소로 치환한 경우에 반응이 50배 이상 더 느려질 수 있다는 것을 의미한다. 높은 DKIE 값은 불확실성 원리의 결과인 터널링으로서 공지된 현상에 부분적으로 기인할 수 있다. 터널링은 수소 원자의 작은 질량에 기인하고, 양성자를 수반한 전이 상태가 때때로 요구되는 활성화 에너지의 부재 하에 형성될 수 있기 때문에 발생한다. 중수소는 수소보다 더 큰 질량을 갖기 때문에, 통계적으로 이 현상을 겪을 가능성이 훨씬 더 낮다.
삼중수소 ("T")는 조사, 융합 반응기, 중성자 발생기 및 방사성제약에 사용되는, 수소의 방사성 동위원소이다. 삼중수소는 핵에 2개의 중성자를 갖고 3에 가까운 원자량을 갖는 수소 원자이다. 이는 자연적으로는 환경에서 매우 낮은 농도로 발생하고, 가장 흔하게는 T2O로서 발견된다. 삼중수소는 느리게 붕괴되고 (반감기 = 12.3년), 인간 피부의 외부 층을 침투할 수 없는 낮은 에너지의 베타 입자를 방출한다. 내부 노출은 이 동위원소와 연관된 주요 위험이지만, 유의한 건강 위험을 유발하기 위해서는 다량으로 섭취되어야 한다. 중수소와 비교하면, 유해한 수준에 도달하기 전에 보다 적은 양의 삼중수소가 소비된다. 수소를 삼중수소 ("T")로 치환하는 것은 중수소보다 훨씬 더 강한 결합을 유발하고, 수치적으로 보다 큰 동위원소 효과를 제공한다. 유사하게, 탄소를 13C 또는 14C로, 황을 33S, 34S 또는 36S로, 질소를 15N으로, 및 산소를 17O 또는 18O로 치환하는 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 다른 원소를 동위원소로 치환하는 것은, 유사한 동역학적 동위원소 효과를 유도할 수 있다.
예를 들어, DKIE는 아마도 트리플루오로아세틸 클로라이드와 같은 반응성 종의 생성을 제한함으로써 할로탄의 간독성을 감소시키는데 사용되었다. 그러나, 이 방법은 모든 약물 부류에 적용가능하지 않을 수 있다. 예를 들어, 중수소 혼입은 대사 스위칭을 유도할 수 있다. 대사 스위칭의 개념은 이종들이 화학 반응 (예를 들어, 산화) 전에 단계 I 효소에 의해 격리될 때 다양한 입체형태로 일시 결합하고 재결합할 수 있음을 주장한다. 이 가설은 많은 단계 I 효소의 결합 포켓의 상대적으로 거대한 크기 및 많은 대사 반응의 잡다한 성질에 의해 지지된다. 대사 스위칭은 공지된 대사물, 뿐만 아니라 전적으로 새로운 대사물의 상이한 비율을 잠재적으로 유도할 수 있다. 이 새로운 대사 프로파일은 보다 많거나 보다 적은 독성을 부여할 수 있다.
동물 신체는 외래 물질, 예컨대 치료제를 그의 순환계로부터 제거할 목적으로 다양한 효소를 발현한다. 이러한 효소의 예는 이들 외래 물질과 반응하여 이를 신장 배출을 위한 보다 극성인 중간체 또는 대사물로 전환시키는 시토크롬 P450 효소 ("CYP"), 에스테라제, 프로테아제, 리덕타제, 데히드로게나제 및 모노아민 옥시다제를 포함한다. 제약 화합물의 가장 통상적인 대사 반응 중 일부는 탄소-수소 (C-H) 결합의 탄소-산소 (C-O) 또는 탄소-탄소 (C-C) 파이-결합으로의 산화를 수반한다. 생성된 대사물은 생리학적 조건 하에 안정하거나 불안정할 수 있고, 모 화합물에 비해 실질적으로 상이한 약동학, 약역학, 및 급성 및 장기 독성 프로파일을 가질 수 있다. 많은 약물의 경우에, 이러한 산화는 신속하다. 따라서, 이들 약물은 종종 다중의 또는 고도의 1일 용량의 투여를 요구한다.
따라서, 본원에 제공된 화합물의 특정 위치에서의 동위원소 농축은 자연 동위원소 조성을 갖는 유사한 화합물과 비교하여 본원에 제공된 화합물의 약동학, 약역학 및/또는 독성학적 프로파일에 영향을 주는 검출가능한 KIE를 생성할 것이다.
화합물의 제조
본원에 제공된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 임의의 방법에 의해 제조, 단리 또는 수득될 수 있다. 본원에 제공된 화합물은 하기 제공된 예시적인 제조 반응식에 따라 제조될 수 있다. 예시적인 제조 반응식에 제공되지 않은 반응 조건, 단계 및 반응물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이고 그에게 공지되어 있을 것이다.
예시적인 제조 반응식
<반응식 1>
Figure pct00074
<반응식 2>
Figure pct00075
<반응식 3>
Figure pct00076
<반응식 4>
Figure pct00077
<반응식 5>
Figure pct00078
<반응식 6>
Figure pct00079
예시적인 제조 반응식에서, 변수는 화학식 I 또는 VI에 관하여 기재된 바와 같다. 뉴클레오시드는 관련 기술분야의 지식에 따라 제조 또는 수득될 수 있다. 예시적인 제조 반응식에 제공되지 않은 추가의 단계 및 시약은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있을 것이다. 예시적인 제조 방법은 본원 실시예에 상세히 기재되어 있다.
제약 조성물 및 투여 방법
5'-D-아미노산 포스포르아미데이트 화합물은 관련 기술분야에서 이용가능하며 본원에 개시된 방법을 사용하여 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 본원에 개시된 임의의 화합물은 적절한 제약 조성물 중에 제공될 수 있고 적합한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다.
본원에 제공된 방법은 단독으로 또는 1종 이상의 상용성이고 제약상 허용되는 담체, 예컨대 희석제 또는 아주반트, 또는 또 다른 항암제와의 조합 형태로 사용되는, 적절한 경우 염 형태인 화학식 I-XVIII 및 1-477c의 화합물을 비롯한 본원에 기재된 바와 같은 적어도 1종의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포괄한다.
특정 실시양태에서, 제2 작용제는 본원에 제공된 화합물과 함께 제제화되거나 포장될 수 있다. 물론, 제2 작용제는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 판단에 따라 이러한 공동-제제화가 어느 하나의 작용제의 활성 또는 투여 방법을 방해하지 않는 경우에만 본원에 제공된 화합물과 함께 제제화될 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 작용제는 개별적으로 제제화된다. 이들은 관련 기술분야의 진료의의 편의를 위해 함께 포장되거나 또는 개별적으로 포장될 수 있다.
임상 실시에서, 본원에 제공된 활성제는 임의의 통상적인 경로, 특히 경구로, 비경구로, 직장으로 또는 흡입에 의해 (예를 들어 에어로졸 형태로) 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 경구로 투여된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서, 정제, 환제, 경질 젤라틴 캡슐, 분말 또는 과립이 사용될 수 있다. 이들 조성물에서, 활성 생성물은 1종 이상의 불활성 희석제 또는 아주반트, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합된다.
이들 조성물은 희석제 이외의 물질, 예를 들어 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 제어 방출에 의도된 코팅을 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물로서, 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 액체 파라핀을 함유하는, 제약상 허용되는 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭시르인 용액이 사용될 수 있다. 이들 조성물은 또한 희석제 이외의 물질, 예를 들어 습윤제, 감미제 또는 향미제 제품을 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 조성물은 에멀젼 또는 멸균 용액일 수 있다. 용매 또는 비히클로서, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 특히 올리브 오일, 또는 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트가 사용될 수 있다. 이들 조성물은 또한 아주반트, 특히 습윤제, 등장화제, 유화제, 분산제 및 안정화제를 함유할 수 있다. 멸균은 여러 방식으로, 예를 들어 세균학적 필터를 사용하여, 방사선에 의해 또는 가열에 의해 수행될 수 있다. 이는 또한 사용 시에 멸균수 또는 임의의 다른 주사가능한 멸균 매질 중에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 제조될 수 있다.
직장 투여를 위한 조성물은 활성 성분에 추가로 부형제, 예컨대 코코아 버터, 반합성 글리세리드 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 좌제 또는 직장 캡슐이다.
조성물은 또한 에어로졸일 수 있다. 액체 에어로졸 형태로 사용하기 위해, 조성물은 안정한 멸균 용액 또는 비발열성 멸균수, 염수 또는 임의의 다른 제약상 허용되는 비히클 중에 사용 시에 용해되는 고체 조성물일 수 있다. 직접 흡입되도록 의도된 건조 에어로졸 형태로 사용하기 위해, 활성 성분을 미분시키고, 수용성 고체 희석제 또는 비히클, 예를 들어 덱스트란, 만니톨 또는 락토스와 조합한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 제약 조성물 또는 단일 단위 투여 형태이다. 본원에 제공된 제약 조성물 및 단일 단위 투여 형태는 예방 또는 치료 유효량의 1종 이상의 예방제 또는 치료제 (예를 들어, 본원에 제공된 화합물, 또는 다른 예방제 또는 치료제) 및 전형적으로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 구체적 실시양태 및 본 문맥에서, 용어 "제약상 허용되는"은 연방 규제청 또는 주 정부에 의해 승인되었거나, 또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인식되는 약전에 동물, 보다 특히 인간에서 사용하는 것으로 열거되어 있음을 의미한다. 용어 "담체"는 치료제와 함께 투여되는 희석제, 아주반트 (예를 들어, 프로인트(Freund) 아주반트 (완전 및 불완전)), 부형제 또는 비히클을 포함한다. 이러한 제약 담체는 멸균 액체, 예컨대 물 및 오일, 예를 들어 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것, 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등일 수 있다. 물은 제약 조성물이 정맥내로 투여되는 경우에 담체로서 사용될 수 있다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 또한 특히 주사액을 위한 액체 담체로 사용될 수 있다. 적합한 제약 담체의 예는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin]에 기재되어 있다.
전형적인 제약 조성물 및 투여 형태는 1종 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 제약 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 적합한 부형제의 비제한적 예는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 벼, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 특정한 부형제가 제약 조성물 또는 투여 형태 내로 혼입시키기에 적합한지의 여부는 투여 형태가 대상체에게 투여되는 방식 및 투여 형태 내의 특정 활성 성분을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 인자에 좌우된다. 목적하는 경우에, 조성물 또는 단일 단위 투여 형태는 또한 소량의 습윤제 또는 유화제 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다.
본원에 제공된 락토스 무함유 조성물은, 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 미국 약전 (USP) SP (XXI)/NF (XVI)에 열거되어 있는 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 락토스 무함유 조성물은 활성 성분, 결합제/충전제 및 윤활제를 제약상 상용성이고 제약상 허용되는 양으로 포함한다. 예시적인 락토스 무함유 투여 형태는 활성 성분, 미세결정질 셀룰로스, 예비 젤라틴화 전분 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
물이 일부 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문에, 활성 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태가 본원에 추가로 포괄된다. 예를 들어, 물의 첨가 (예를 들어, 5%)는 제약 기술분야에서 시간 경과에 따른 제제의 보관 수명 또는 안정성과 같은 특징을 결정하기 위해 장기간 저장을 시뮬레이션하는 수단으로서 광범위하게 허용된다. 예를 들어, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, New York, 1995, pp. 379 80]을 참조한다. 실제로, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 가속화시킨다. 따라서, 제제의 제조, 취급, 포장, 저장, 운송 및 사용 동안 수분 및/또는 습기를 통상적으로 접하게 되기 때문에 제제에 대한 물의 효과는 매우 유의할 수 있다.
본원에 제공된 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 락토스, 및 1급 또는 2급 아민을 포함하는 적어도 1종의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태는 제조, 포장 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습기와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우에 무수일 수 있다.
무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 그가 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 예방하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장될 수 있다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태가 추가로 제공된다. 본원에서 "안정화제"로서 지칭되는 이러한 화합물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
제약 조성물 및 단일 단위 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 환제, 캡슐, 분말, 지속-방출 제제 등의 형태를 취할 수 있다. 경구 제제는 표준 담체, 예컨대 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 소듐 사카린, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등을 포함할 수 있다. 이러한 조성물 및 투여 형태는 예방 또는 치료 유효량의 예방제 또는 치료제를, 특정 실시양태에서는 정제된 형태로, 대상체에게의 적절한 투여를 위한 형태를 제공하기에 적합한 양의 담체와 함께 함유할 것이다. 제제는 투여 방식에 적합해야 한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 또는 단일 단위 투여 형태는 멸균되고, 대상체, 예를 들어 동물 대상체, 예컨대 포유동물 대상체, 예를 들어 인간 대상체에 대한 투여에 적합한 형태이다.
제약 조성물은 그의 의도된 투여 경로와 상용성이도록 제제화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들어 정맥내, 피내, 피하, 근육내, 피하, 경구, 협측, 설하, 흡입, 비강내, 경피, 국소, 경점막, 종양내, 활막내 및 직장 투여를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적 실시양태에서, 조성물은 인간에 대한 정맥내, 피하, 근육내, 경구, 비강내 또는 국소 투여에 적합화된 제약 조성물로서 상용 절차에 따라 제제화된다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 인간에 대한 피하 투여를 위해 상용 절차에 따라 제제화된다. 전형적으로, 정맥내 투여를 위한 조성물은 멸균 등장성 수성 완충제 중의 용액이다. 필요한 경우에, 조성물은 또한 가용화제 및 주사 부위에서 통증을 완화시키기 위한 국부 마취제, 예컨대 리그노카인을 포함할 수 있다.
투여 형태의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 정제; 캐플릿; 캡슐, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 카쉐; 트로키; 로젠지; 분산액; 좌제; 연고; 습포제 (찜질제); 페이스트; 분말; 드레싱; 크림; 플라스터; 용액; 패치; 에어로졸 (예를 들어, 비강 스프레이 또는 흡입기); 겔; 현탁액 (예를 들어, 수성 또는 비-수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭시르를 비롯한, 대상체에 대한 경구 또는 점막 투여에 적합한 액체 투여 형태; 대상체에 대한 비경구 투여에 적합한 액체 투여 형태; 및 재구성되어 대상체에 대한 비경구 투여에 적합한 액체 투여 형태를 제공할 수 있는 멸균 고체 (예를 들어, 결정질 또는 무정형 고체).
본원에 제공된 투여 형태의 조성, 형상 및 유형은 전형적으로 그의 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 간암의 초기 치료에 사용되는 투여 형태는 그것이 포함하는 활성 성분 중 1종 이상을 동일한 암의 유지 치료에 사용되는 투여 형태보다 많은 양으로 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여 형태는 그것이 포함하는 활성 성분 중 1종 이상을 동일한 질환 또는 장애를 치료하는데 사용되는 경구 투여 형태보다 적은 양으로 함유할 수 있다. 본원에 포괄된 특정 투여 형태가 서로 달라질 수 있는 이들 및 다른 방식은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000)]을 참조한다.
일반적으로, 조성물의 성분은 단위 투여 형태로, 예를 들어 활성제의 양을 표시하는 앰플 또는 사쉐와 같은 기밀 용기 내에 건조 동결건조 분말 또는 무수 농축물로서, 개별적으로 또는 함께 혼합되어 공급된다. 조성물이 주입에 의해 투여되는 경우에, 이는 멸균 제약 등급의 물 또는 염수를 함유하는 주입 병으로 분배될 수 있다. 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우에, 투여 전에 성분이 혼합될 수 있도록 주사용 멸균수 또는 염수의 앰플이 제공될 수 있다.
전형적인 투여 형태는 아침에 1일 1회 단일 용량으로서 또는 음식과 함께 섭취하는 하루에 걸친 분할 용량으로서 주어진 1일당 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg 범위 내의 본원에 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 특정한 투여 형태는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0, 2.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 100, 200, 250, 500 또는 1000 mg의 활성 화합물을 가질 수 있다.
경구 투여 형태
경구 투여에 적합한 제약 조성물은 독립된 투여 형태, 예컨대 비제한적으로 정제 (예를 들어, 씹을 수 있는 정제), 캐플릿, 캡슐 및 액체 (예를 들어, 향미 시럽)로서 제공될 수 있다. 이러한 투여 형태는 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000)]을 참조한다.
특정 실시양태에서, 경구 투여 형태는 고체이고, 본원에 상세히 기재된 바와 같이 무수 성분을 사용하여 무수 조건 하에 제조된다. 그러나, 본원에 제공된 조성물의 범주는 무수 고체 경구 투여 형태를 넘어 확장된다. 이에 따라, 추가의 형태가 본원에 기재된다.
전형적인 경구 투여 형태는 통상적인 제약 배합 기술에 따라, 활성 성분(들)을 적어도 1종의 부형제와의 친밀한 혼합물로 조합함으로써 제조된다. 부형제는 투여에 대해 요구되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 투여 형태에서 사용하기에 적합한 부형제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제 및 착색제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 고체 경구 투여 형태 (예를 들어, 분말, 정제, 캡슐 및 캐플릿)에서 사용하기에 적합한 부형제의 예는 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내고, 이러한 경우 고체 부형제가 사용된다. 목적하는 경우에, 정제는 표준 수성 또는 비-수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 투여 형태는 임의의 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여 형태는 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합한 다음, 필요한 경우 생성물을 목적하는 형태로 성형함으로써 제조된다.
예를 들어, 정제는 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 임의로 부형제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여 형태에 사용될 수 있는 부형제의 예는 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약 조성물 및 투여 형태에서 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말화 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 예비 젤라틴화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예를 들어, 2208, 2906, 2910호), 미세결정질 셀룰로스, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 제약 조성물 및 투여 형태에서 사용하기에 적합한 충전제의 예는 활석, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비 젤라틴화 전분 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약 조성물에서의 결합제 또는 충전제는 전형적으로 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량%로 존재한다.
미세결정질 셀룰로스의 적합한 형태는 아비셀(AVICEL) PH 101, 아비셀 PH 103, 아비셀 RC 581, 아비셀 PH 105 (FMC 코포레이션, 아메리칸 비스코스 디비젼, 아비셀 세일즈(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales) (펜실베니아주, 마쿠스 훅)로부터 입수가능함)로서 판매되는 물질 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 결합제는 아비셀 RC 581로서 판매되는 미세결정질 셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저수분 부형제 또는 첨가제는 아비셀 PH 103™ 및 스타치(Starch) 1500 LM을 포함한다.
붕해제는 수성 환경에 노출될 때 붕해되는 정제를 제공하기 위해 조성물에서 사용된다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 저장 시에 붕해될 수 있는 반면, 너무 적게 함유하는 것은 목적하는 속도 또는 목적하는 조건 하에 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 활성 성분의 방출을 유해하게 변경시킬 정도로 너무 많지도 너무 적지도 않은 충분한 양의 붕해제를 사용하여 고체 경구 투여 형태를 형성해야 한다. 사용되는 붕해제의 양은 제제의 유형에 따라 달라지고, 통상의 기술자는 이를 용이하게 분간할 수 있다. 전형적인 제약 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제, 특히 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 포함한다.
제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 붕해제는 한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 스타치 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 예비 젤라틴화 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로스, 검 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 윤활제는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 술페이트, 활석, 수소화 식물성 오일 (예를 들어, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일), 스테아르산아연, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 한천 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가의 윤활제는, 예를 들어 실로이드 실리카 겔 (메릴랜드주 볼티모어의 W.R. 그레이스 캄파니(W.R. Grace Co.)에 의해 제조된 에어로실(AEROSIL) 200), 합성 실리카의 응고 에어로졸 (텍사스주 플라노의 데구사 캄파니(Degussa Co.)에 의해 시판됨), CAB O SIL (매사추세츠주 보스턴의 캐보트 캄파니(Cabot Co.)에 의해 판매되는 발열성 이산화규소 제품) 및 그의 혼합물을 포함한다. 조금이라도 사용되는 경우에, 윤활제는 전형적으로 그가 혼입되는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량% 미만의 양으로 사용된다.
지연 방출 투여 형태
활성 성분, 예컨대 본원에 제공된 화합물은 제어 방출 수단에 의해 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 그 예는 미국 특허 번호 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 및 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,639,480; 5,733,566; 5,739,108; 5,891,474; 5,922,356; 5,972,891; 5,980,945; 5,993,855; 6,045,830; 6,087,324; 6,113,943; 6,197,350; 6,248,363; 6,264,970; 6,267,981; 6,376,461; 6,419,961; 6,589,548; 6,613,358; 및 6,699,500에 기재된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않으며; 상기 특허 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 이러한 투여 형태는 다양한 비율로 목적하는 방출 프로파일을 제공하기 위해, 예를 들어 히드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 마이크로입자, 리포솜, 마이크로구체 또는 그의 조합을 사용하여 1종 이상의 활성 성분의 느린 방출 또는 제어 방출을 제공하는데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 것을 비롯한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 적합한 제어 방출 제제는, 본원에 제공된 활성 성분과 함께 사용하기 위해 용이하게 선택될 수 있다. 따라서, 제어 방출에 적합화된, 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태, 예컨대 비제한적으로 정제, 캡슐, 겔캡 및 캐플릿이 본원에 포괄된다.
모든 제어 방출 제약 제품은 그의 비-제어 대응품에 의해 달성되는 것에 비해 약물 요법을 개선시키려는 공통 목표를 갖는다. 이상적으로, 의학적 치료에서의 최적으로 설계된 제어 방출 제제의 사용은 최소량의 시간 내에 상태를 치유 또는 제어하기 위해 최소의 약물 물질을 사용하는 것을 특징으로 한다. 제어 방출 제제의 이점은 약물 활성의 연장, 투여 빈도의 감소 및 대상체 순응도의 증가를 포함한다. 추가로, 제어 방출 제제는 작용의 개시 시간 또는 다른 특징, 예컨대 약물의 혈중 수준에 영향을 미치는데 사용될 수 있고, 이에 따라 부작용 (예를 들어, 유해 효과)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 제어 방출 제제는 초기에는 목적하는 치료 효과를 신속하게 생성하는 양의 약물 (활성 성분)을 방출하고, 연장된 기간에 걸쳐 이 수준의 치료적 또는 예방적 효과를 유지하기 위한 다른 양의 약물을 점차적으로 계속해서 방출하도록 설계된다. 신체 내에서 약물의 이 일정한 수준을 유지하기 위해, 약물은 신체로부터 대사 및 배출되는 약물의 양을 대체할 속도로 투여 형태로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어 방출은 pH, 온도, 효소, 물 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.
특정 실시양태에서, 약물은 정맥내 주입, 이식형 삼투 펌프, 경피 패치, 리포솜 또는 다른 투여 방식을 사용하여 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 펌프가 사용될 수 있다 (문헌 [Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)] 참조). 또 다른 실시양태에서, 중합체 물질이 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제어 방출 시스템이 숙련된 진료의에 의해 결정된 대상체의 적절한 부위에 배치되며, 즉 이에 따라 단지 전신 용량의 일부만이 요구될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984)] 참조). 다른 제어 방출 시스템은 랑거(Langer)에 의한 검토에서 논의된다 (Science 249:1527-1533 (1990)). 활성 성분은 체액에 불용성인 외부 중합체 막, 예를 들어 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트와의 비닐클로라이드 공중합체, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼원공중합체 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체에 의해 둘러싸인 고체 내부 매트릭스, 예를 들어 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화 또는 비가소화 폴리비닐클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 히드로겔, 콜라겐, 가교 폴리비닐알콜 및 가교된 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트 중에 분산될 수 있다. 이어서, 활성 성분은 방출 속도 제어 단계에서 외부 중합체 막을 통해 확산된다. 이러한 비경구 조성물 중 활성 성분의 백분율은 구체적인 그의 성질, 뿐만 아니라 대상체의 필요에 매우 좌우된다.
비경구 투여 형태
특정 실시양태에서, 비경구 투여 형태가 제공된다. 비경구 투여 형태는 피하, 정맥내 (볼루스 주사 포함), 근육내 및 동맥내를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 그의 투여는 전형적으로 오염물에 대한 대상체의 자연 방어를 우회하기 때문에, 비경구 투여 형태는 전형적으로 멸균되거나 또는 대상체에 대한 투여 전에 멸균될 수 있다. 비경구 투여 형태의 예는 즉석 주사용 용액, 주사를 위해 제약상 허용되는 비히클 중에 용해 또는 현탁시킬 준비가 된 건조 제품, 즉석 주사용 현탁액 및 에멀젼을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여 형태를 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 비제한적으로 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사 및 락테이트화 링거 주사; 수혼화성 비히클, 예컨대 비제한적으로 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클, 예컨대 비제한적으로 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 활성 성분 중 1종 이상의 용해도를 증가시키는 화합물이 또한 비경구 투여 형태 내로 혼입될 수 있다.
경피, 국소 & 점막 투여 형태
경피, 국소 및 점막 투여 형태가 또한 제공된다. 경피, 국소 및 점막 투여 형태는 안과용 용액, 스프레이, 에어로졸, 크림, 로션, 연고, 겔, 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th, 18th and 20th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980, 1990 & 2000); 및 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)]을 참조한다. 구강 내 점막 조직을 치료하는데 적합한 투여 형태는 구강세정제로서 또는 경구 겔로서 제제화될 수 있다. 추가로, 경피 투여 형태는 "저장소 유형" 또는 "매트릭스 유형" 패치를 포함하며, 이는 피부에 적용되어 목적하는 양의 활성 성분의 침투를 허용하는 특정 기간 동안 착용될 수 있다.
본원에 포괄된 경피, 국소 및 점막 투여 형태를 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 부형제 (예를 들어, 담체 및 희석제) 및 다른 물질은 제약 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 주어진 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용될 특정한 조직에 좌우된다. 이러한 사실을 고려할 때, 전형적인 부형제는 비독성이고 제약상 허용되는, 로션, 팅크제, 크림, 에멀젼, 겔 또는 연고를 형성하는 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3 디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 보습제 또는 함습제가 또한 목적하는 경우에 제약 조성물 및 투여 형태에 첨가될 수 있다. 이러한 추가의 성분의 예는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th, 18th and 20th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980, 1990 & 2000)]을 참조한다.
치료할 구체적 조직에 따라, 제공된 활성 성분을 사용한 치료 전에, 그와 함께 또는 그 후에 추가의 성분이 사용될 수 있다. 예를 들어, 침투 증진제는 활성 성분을 조직으로 전달하는 것을 보조하는데 사용될 수 있다. 적합한 침투 증진제는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 아세톤; 다양한 알콜, 예컨대 에탄올, 올레일 및 테트라히드로푸릴; 알킬 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 피롤리돈, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 콜리돈(Kollidon) 등급 (포비돈(Povidone), 폴리비돈(Polyvidone)); 우레아; 및 다양한 수용성 또는 수불용성 당 에스테르, 예컨대 트윈(Tween) 80 (폴리소르베이트 80) 및 스팬(Span) 60 (소르비탄 모노스테아레이트).
제약 조성물 또는 투여 형태의 pH 또는 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용되는 조직의 pH는 또한 1종 이상의 활성 성분의 전달을 개선시키기 위해 조정될 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도 또는 장성이 전달을 개선시키기 위해 조정될 수 있다. 스테아레이트와 같은 화합물이 또한 제약 조성물 또는 투여 형태에 첨가되어 1종 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친지성을 유리하게 변경시킴으로써 전달을 개선시킬 수 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제제를 위한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 및 전달 증진제 또는 침투 증진제로서의 역할을 할 수 있다. 활성 성분의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물이 생성된 조성물의 특성을 추가로 조정하기 위해 사용될 수 있다.
투여량 및 단위 투여 형태
인간 치료제에서, 의사는 예방적 또는 치유적 치료에 따라, 및 치료할 대상체의 연령, 체중, 암의 병기 및 다른 특이적 인자에 따라 가장 적절한 것으로 고려되는 약량학을 결정할 것이다. 특정 실시양태에서, 용량은 성인에 대해 1일당 약 1 내지 약 1000 mg, 또는 성인에 대해 1일당 약 5 내지 약 250 mg 또는 1일당 약 10 내지 50 mg이다. 특정 실시양태에서, 용량은 성인에 대해 1일당 약 5 내지 약 400 mg 또는 1일당 25 내지 200 mg이다. 특정 실시양태에서, 1일당 약 50 내지 약 500 mg의 투여율이 또한 고려된다.
추가 측면에서, 간암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 대상체에서 간암을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 장애 또는 그의 1종 이상의 증상의 예방 또는 치료에서 유효할 화합물 또는 조성물의 양은 질환 또는 상태의 성질 및 중증도, 및 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 빈도 및 투여량은 또한 투여되는 특정 요법 (예를 들어, 치료제 또는 예방제), 장애, 질환 또는 상태의 중증도, 투여 경로, 뿐만 아니라 대상체의 연령, 신체, 체중, 반응 및 과거 병력에 따른 각각의 대상체에 특이적인 인자에 따라 달라질 것이다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.
특정 실시양태에서, 조성물의 예시적인 용량은 대상체 또는 샘플 중량의 킬로그램당 활성 화합물의 밀리그램 또는 마이크로그램 양을 포함한다 (예를 들어, 킬로그램당 약 10 마이크로그램 내지 킬로그램당 약 50 밀리그램, 킬로그램당 약 100 마이크로그램 내지 킬로그램당 약 25 밀리그램, 또는 킬로그램당 약 100 마이크로그램 내지 킬로그램당 약 10 밀리그램). 본원에 제공된 조성물의 경우에, 특정 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 투여량은 활성 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.140 mg/kg 내지 3 mg/kg 대상체 체중이다. 특정 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 투여량은 0.20 mg/kg 내지 2.00 mg/kg 또는 0.30 mg/kg 내지 1.50 mg/kg 대상체 체중이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 상태에 대한 본원에 제공된 조성물의 권장 1일 용량 범위는 1일 1회 단일 용량으로서 또는 하루에 걸친 분할 용량으로서 주어진 1일당 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg의 범위 내에 있다. 특정 실시양태에서, 1일 용량은 동등하게 분할된 용량으로 1일 2회 투여된다. 특정 실시양태에서, 1일 용량 범위는 1일당 약 10 mg 내지 약 200 mg, 다른 실시양태에서는 1일당 약 10 mg 내지 약 150 mg, 추가 실시양태에서는 1일당 약 25 내지 약 100 mg이어야 한다. 일부 경우에, 본원에 개시된 범위 밖의 활성 성분의 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있고, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 추가로, 대상체 반응과 관련하여 어떻게 및 언제 요법을 중단, 조정 또는 종결할지에 대해서는 임상의 또는 치료 의사가 알 것임을 주목한다.
상이한 질환 및 상태에 대해 상이한 치료 유효량이 적용가능할 수 있고, 이는 통상의 기술자에게 용이하게 공지되어 있을 것이다. 유사하게, 이러한 장애를 예방, 관리, 치료 또는 개선시키기에 충분하지만 본원에 제공된 조성물과 연관된 부작용을 야기하기에는 불충분하거나 또는 상기 부작용을 감소시키기에 충분한 양이 또한 본원에 기재된 투여량 및 용량 빈도 스케줄에 포괄된다. 추가로, 본원에 제공된 조성물의 다중 투여량이 대상체에게 투여되는 경우에, 모든 투여량이 동일할 필요는 없다. 예를 들어, 대상체에게 투여되는 투여량은 조성물의 예방적 또는 치료적 효과를 개선시키기 위해 증가될 수 있거나, 또는 특정한 대상체가 경험하고 있는 1종 이상의 부작용을 감소시키기 위해 감소될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물의 투여량은 대상체에서 장애 또는 그의 1종 이상의 증상을 예방, 치료, 관리 또는 개선시키기 위해 투여되는 활성 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.1 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg 또는 15 mg/kg 대상체 체중 또는 그 초과이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에서 장애 또는 그의 1종 이상 증상을 예방, 치료, 관리 또는 개선시키기 위해 투여되는 조성물 또는 본원에 제공된 조성물의 투여량은 0.1 mg 내지 200 mg, 0.1 mg 내지 100 mg, 0.1 mg 내지 50 mg, 0.1 mg 내지 25 mg, 0.1 mg 내지 20 mg, 0.1 mg 내지 15 mg, 0.1 mg 내지 10 mg, 0.1 mg 내지 7.5 mg, 0.1 mg 내지 5 mg, 0.1 내지 2.5 mg, 0.25 mg 내지 20 mg, 0.25 내지 15 mg, 0.25 내지 12 mg, 0.25 내지 10 mg, 0.25 mg 내지 7.5 mg, 0.25 mg 내지 5 mg, 0.5 mg 내지 2.5 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 15 mg, 1 mg 내지 12 mg, 1 mg 내지 10 mg, 1 mg 내지 7.5 mg, 1 mg 내지 5 mg 또는 1 mg 내지 2.5 mg의 단위 용량이다.
특정 실시양태에서, 치료 또는 예방은 본원에 제공된 화합물 또는 조성물의 1회 이상의 부하 용량으로 개시된 다음, 1회 이상의 유지 용량이 이어질 수 있다. 이러한 실시양태에서, 부하 용량은, 예를 들어 1일 내지 5주 동안 1일당 약 60 내지 약 400 mg 또는 1일당 약 100 내지 약 200 mg일 수 있다. 부하 용량 다음 1회 이상의 유지 용량이 이어질 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 유지 용량은 독립적으로 1일당 약 10 mg 내지 약 200 mg, 1일당 약 25 mg 내지 약 150 mg 또는 1일당 약 25 내지 약 80 mg이다. 유지 용량은 매일 투여될 수 있고, 단일 용량으로서 또는 분할 용량으로서 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 조성물의 용량은 대상체의 혈액 또는 혈청 중 활성 성분의 정상-상태 농도를 달성하도록 투여될 수 있다. 정상-상태 농도는 통상의 기술자가 이용가능한 기술에 따른 측정에 의해 결정될 수 있거나, 또는 키, 체중 및 연령과 같은 대상체의 물리적 특징을 기초로 할 수 있다. 특정 실시양태에서, 약 300 내지 약 4000 ng/mL, 약 400 내지 약 1600 ng/mL 또는 약 600 내지 약 1200 ng/mL의 대상체의 혈액 또는 혈청 중 정상-상태 농도를 달성하기에 충분한 양의 본원에 제공된 화합물 또는 조성물이 투여된다. 일부 실시양태에서, 부하 용량은 1 내지 5일 동안 약 1200 내지 약 8000 ng/mL 또는 약 2000 내지 약 4000 ng/mL의 정상-상태 혈액 또는 혈청 농도를 달성하도록 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 유지 용량은 약 300 내지 약 4000 ng/mL, 약 400 내지 약 1600 ng/mL 또는 약 600 내지 약 1200 ng/mL의 대상체의 혈액 또는 혈청 중 정상-상태 농도를 달성하도록 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 동일한 조성물의 투여가 반복될 수 있고, 투여는 적어도 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2개월, 75일, 3개월 또는 6개월의 간격을 둘 수 있다. 다른 실시양태에서, 동일한 예방제 또는 치료제의 투여가 반복될 수 있고, 투여는 적어도 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2개월, 75일, 3개월 또는 6개월의 간격을 둘 수 있다.
특정 측면에서, 투여에 적합한 형태로 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 투여량이 본원에 제공된다. 이러한 형태는 본원에 상세히 기재된다. 특정 실시양태에서, 단위 투여량은 1 내지 1000 mg, 5 내지 250 mg 또는 10 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단위 투여량은 약 1, 5, 10, 25, 50, 100, 125, 250, 500 또는 1000 mg의 활성 성분을 포함한다. 이러한 단위 투여량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 기술에 따라 제조될 수 있다.
제2 작용제의 투여량이 본원에 제공된 조합 요법에 사용될 것이다. 특정 실시양태에서, 간암을 예방 또는 치료하는데 사용되었거나 현재 사용되고 있는 투여량보다 낮은 투여량이 본원에 제공된 조합 요법에 사용된다. 제2 작용제의 권장 투여량은 통상의 기술자의 지식으로부터 수득될 수 있다. 임상 용도로 승인된 제2 작용제에 대해, 권장 투여량은, 예를 들어 문헌 [Hardman et al., eds., 1996, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics 9th Ed, Mc-Graw-Hill, New York; Physician's Desk Reference (PDR) 57th Ed., 2003, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ]에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
다양한 실시양태에서, 요법 (예를 들어, 본원에 제공된 화합물 및 제2 작용제)은 5분 미만의 간격으로, 30분 미만의 간격으로, 1시간 간격으로, 약 1시간 간격으로, 약 1 내지 약 2시간 간격으로, 약 2시간 내지 약 3시간 간격으로, 약 3시간 내지 약 4시간 간격으로, 약 4시간 내지 약 5시간 간격으로, 약 5시간 내지 약 6시간 간격으로, 약 6시간 내지 약 7시간 간격으로, 약 7시간 내지 약 8시간 간격으로, 약 8시간 내지 약 9시간 간격으로, 약 9시간 내지 약 10시간 간격으로, 약 10시간 내지 약 11시간 간격으로, 약 11시간 내지 약 12시간 간격으로, 약 12시간 내지 18시간 간격으로, 18시간 내지 24시간 간격으로, 24시간 내지 36시간 간격으로, 36시간 내지 48시간 간격으로, 48시간 내지 52시간 간격으로, 52시간 내지 60시간 간격으로, 60시간 내지 72시간 간격으로, 72시간 내지 84시간 간격으로, 84시간 내지 96시간 간격으로 또는 96시간 내지 120시간 간격으로 투여된다. 다양한 실시양태에서, 요법은 24시간 이하의 간격 또는 48시간 이하의 간격으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 2종 이상의 요법이 동일한 환자 방문 내에 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 작용제가 공동으로 투여된다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 작용제는 약 2 내지 4일 간격으로, 약 4 내지 6일 간격으로, 약 1주 간격으로, 약 1 내지 2주 간격으로 또는 2주 초과의 간격으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 동일한 작용제의 투여가 반복될 수 있고, 투여는 적어도 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2개월, 75일, 3개월 또는 6개월의 간격을 둘 수 있다. 다른 실시양태에서, 동일한 작용제의 투여가 반복될 수 있고, 투여는 적어도 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2개월, 75일, 3개월 또는 6개월의 간격을 둘 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 작용제는 본원에 제공된 화합물이 다른 작용제와 함께 작용하여 그가 달리 투여된 경우보다 증가된 이익을 제공하도록 하는 순서 및 시간 간격 내로 환자, 예를 들어 포유동물, 예컨대 인간에게 투여된다. 예를 들어, 제2 활성제는 동시에, 또는 상이한 시점에 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있으나; 동시에 투여되지 않는 경우에, 목적하는 치료적 또는 예방적 효과를 제공하기에 충분히 근접한 시간에 투여되어야 한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 활성제는 중첩되는 시간에 그의 효과를 발휘한다. 각각의 제2 활성제는 임의의 적절한 형태로 임의의 적합한 경로에 의해 개별적으로 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 제2 활성제의 투여 전에, 그와 공동으로 또는 그 후에 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 작용제는 환자에게 주기적으로 투여된다. 주기 요법은 일정 기간 동안 제1 작용제 (예를 들어, 제1 예방제 또는 치료제)를 투여한 다음, 일정 기간 동안 제2 작용제 및/또는 제3 작용제 (예를 들어, 제2 및/또는 제3 예방제 또는 치료제)를 투여하고, 이 순차적 투여를 반복하는 것을 수반한다. 주기 요법은 요법 중 1종 이상에 대한 내성의 발달을 감소시키고/거나, 요법 중 1종의 부작용을 피하거나 감소시키고/거나, 치료 효능을 개선시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 활성제는 약 3주 미만의 주기로, 약 2주마다 1회, 약 10일마다 1회 또는 약 1주마다 1회 투여된다. 1 주기는 주기마다 약 90분, 주기마다 약 1시간, 주기마다 약 45분에 걸친 주입에 의한 본원에 제공된 화합물 및 제2 작용제의 투여를 포함할 수 있다. 각각의 주기는 적어도 1주의 휴지기, 적어도 2주의 휴지기, 적어도 3주의 휴지기를 포함할 수 있다. 투여되는 주기의 수는 약 1 내지 약 12 주기, 보다 전형적으로 약 2 내지 약 10 주기 및 보다 전형적으로 약 2 내지 약 8 주기이다.
다른 실시양태에서, 치료 과정은 환자에게 공동으로 투여되며, 즉 본원에 제공된 화합물이 제2 작용제와 함께 작용할 수 있도록 하는 시간 간격 내에 제2 활성제의 개별 용량이 개별적으로 투여된다. 예를 들어, 한 성분은 2주마다 1회 또는 3주마다 1회 투여될 수 있는 다른 성분과 조합하여 1주당 1회 투여될 수 있다. 즉, 투여 요법은 치료제가 동시에 또는 동일한 날에 투여되지 않는 경우에도 공동으로 수행된다.
제2 작용제는 본원에 제공된 화합물과 상가적으로 또는 상승작용적으로 작용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 동일한 제약 조성물 내에서 1종 이상의 제2 작용제와 공동으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 별개의 제약 조성물 내에서 1종 이상의 제2 작용제와 공동으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 제2 작용제의 투여 전 또는 후에 투여된다. 본원에 제공된 화합물 및 제2 작용제가 동일하거나 상이한 투여 경로, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여되는 것이 또한 고려된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물이 독성을 포함하나 이에 제한되지는 않는 유해 부작용을 잠재적으로 생성하는 제2 활성제와 공동으로 투여되는 경우에, 제2 작용제는 유리하게는 유해 부작용을 도출하는 역치 미만에 속하는 용량으로 투여될 수 있다.
키트
간암, 예컨대 간세포성 암종, 담관암종 또는 담도암의 치료 방법에 사용하기 위한 키트가 또한 제공된다. 키트는 본원에 제공된 화합물 또는 조성물, 제2 작용제 또는 조성물, 및 장애를 치료하기 위한 용법과 관련하여 의료인에게 정보를 제공하는 지침서를 포함할 수 있다. 지침서는 인쇄된 형태로, 또는 플로피 디스크, CD 또는 DVD와 같은 전자 매체의 형태로, 또는 이러한 지침서를 수득할 수 있는 웹사이트 주소의 형태로 제공될 수 있다. 본원에 제공된 화합물 또는 조성물 또는 제2 작용제 또는 조성물의 단위 용량은, 대상체에게 투여될 때 적어도 1일 동안 대상체에서 화합물 또는 조성물의 치료 또는 예방 유효 혈장 수준이 유지될 수 있도록 하는 투여량을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 멸균 수성 제약 조성물 또는 건조 분말 (예를 들어, 동결건조) 조성물로서 포함될 수 있다.
일부 실시양태에서, 적합한 포장이 제공된다. 본원에 사용된 "포장"은, 시스템에서 통상적으로 사용되며 대상체에게 투여하기에 적합한 본원에 제공된 화합물 및/또는 제2 작용제를 고정된 한계 내에서 유지할 수 있는 고체 매트릭스 또는 물질을 포함한다. 이러한 물질은 유리 및 플라스틱 (예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 및 폴리카르보네이트) 병, 바이알, 종이, 플라스틱 및 플라스틱-호일 적층 외피 등을 포함한다. e-빔 멸균 기술이 사용되는 경우에, 포장은 내용물의 멸균을 허용하기에 충분히 낮은 밀도를 가져야 한다.
사용 방법
대상체를 치료 유효량의 본원에 개시된 뉴클레오티드 유사체, 예를 들어 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체 형태를 포함한 화학식 I-XVIII 및 1-477c의 5'-D-아미노산 포스포르아미데이트 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 포스페이트 또는 활성 대사물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체에서 간암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 치료될 수 있는 간암은 원발성 및 속발성 간암을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 간암은 간세포성 암종, 담관암종 또는 담도암이다. 특정한 실시양태에서, 간암은 다른 암 (예컨대 결장암, 췌장암 등)으로부터 기원하는 간에서의 전이이다.
세포를 치료 유효량의 본원에 개시된 5'-D-아미노산 포스포르아미데이트 화합물, 예를 들어 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체 형태를 포함한 화학식 I-XVIII 및 1-477c의 5'-D-아미노산 포스포르아미데이트 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 포스페이트 또는 활성 대사물과 접촉시키는 것을 포함하는, 간암 세포의 성장을 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 간암은 간세포성 암종, 담관암종 또는 담도암이다. 특정한 실시양태에서, 암은 간세포성 암종이다.
세포를 치료 유효량의 본원에 개시된 5'-D-아미노산 포스포르아미데이트 화합물, 예를 들어 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체 형태를 포함한 화학식 I-XVIII 및 1-477c의 5'-D-아미노산 포스포르아미데이트 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 포스페이트 또는 활성 대사물과 접촉시키는 것을 포함하는, 간암 세포의 복제를 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 간암은 간세포성 암종, 담관암종 또는 담도암이다. 특정한 실시양태에서, 암은 간세포성 암종이다.
간 종양을 본원에 개시된 5'-D-아미노산 포스포르아미데이트 화합물, 예를 들어 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체 형태를 포함한 화학식 I-XVIII 및 1-477c의 5'-D-아미노산 포스포르아미데이트 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 포스페이트 또는 활성 대사물과 접촉시키는 것을 포함하는, 간 종양의 성장을 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 간암은 간세포성 암종, 담관암종 또는 담도암이다. 특정한 실시양태에서, 암은 간세포성 암종이다.
특정 실시양태에서, 유효량의 본원에 개시된 뉴클레오시드 화합물, 예를 들어 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체 형태를 포함한 화학식 I-XVIII 및 1-477c의 뉴클레오시드 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 포스페이트 또는 활성 대사물의 투여를 포함하는, 간암을 가진 대상체의 치료 및/또는 예방 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 간암은 간세포성 암종, 담관암종 또는 담도암이다. 특정한 실시양태에서, 암은 간세포성 암종이다.
특정 실시양태에서, 대상체에서 간암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 방법은 간암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 간암의 치료 또는 예방에 유효한 양의 화합물을 그 암의 치료 또는 예방에 유효한 제2 작용제와 조합하여 투여하는 단계를 포괄한다. 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화합물일 수 있고, 제2 작용제는 관련 기술분야 또는 본원에 기재된 임의의 제2 작용제일 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 제약 조성물 형태 또는 투여 형태이다. 특정 실시양태에서, 간암은 간세포성 암종, 담관암종 또는 담도암이다. 특정한 실시양태에서, 암은 간세포성 암종이다.
특정 실시양태에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함하는, 간암을 가진 대상체의 치료 및/또는 예방 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 대상체에서 간암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 방법은 간암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 간암의 치료 또는 예방에 유효한 양의 화합물을 간암의 치료 또는 예방에 유효한 제2 작용제와 조합하여 투여하는 단계를 포괄한다. 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화합물일 수 있고, 제2 작용제는 관련 기술분야 또는 본원에 기재된 임의의 제2 작용제일 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 제약 조성물 형태 또는 투여 형태이다. 특정 실시양태에서, 간암은 간세포성 암종, 담관암종 또는 담도암이다. 특정한 실시양태에서, 암은 간세포성 암종이다.
검정 방법
화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 검정에 따라 간암 활성에 대해 검정될 수 있다.
추가로, 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 검정에 따라 대상체의 간 세포에서의 축적에 대해 검정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 투여될 수 있고, 대상체의 간 세포는 화합물 또는 그의 유도체, 예를 들어 그의 뉴클레오시드, 뉴클레오시드 포스페이트 또는 뉴클레오시드 트리포스페이트 유도체에 대해 검정될 수 있다.
특정 실시양태에서, 뉴클레오시드 화합물은 생체내 또는 시험관내에서 세포, 예컨대 간 세포에 투여되고, 화합물의 전달 및 세포에서의 삼인산화를 나타내는, 세포내 전달된 뉴클레오시드 트리포스페이트의 수준이 측정된다. 세포내 뉴클레오시드 트리포스페이트의 수준은 관련 기술분야에 공지된 분석 기술을 사용하여 측정될 수 있다. ddATP를 검출하는 방법이 하기 본원에 예로서 기재되지만, 적절한 대조군, 보정 샘플 및 검정 기술을 사용하여 다른 뉴클레오시드 트리포스페이트가 용이하게 검출될 수 있다.
특정 실시양태에서, ddATP 농도는 대조군 샘플로부터 제조된 보정 표준과의 비교에 의해 샘플에서 측정된다. 샘플 중 ddATP 농도는 분석 방법, 예컨대 HPLC LC MS를 사용하여 측정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 시험 샘플은 공지된 농도의 ddATP로 생성된 보정 곡선과 비교되어 그 샘플의 농도가 수득된다.
특정 실시양태에서, 샘플은 분석 전에 염 (Na+, K+ 등)과 같은 불순물을 제거하기 위해 조작된다. 특정 실시양태에서, 정량 하한치는 특히 감소된 염이 존재하는 간세포 세포 추출물에 대해 약 ~ 0.2 pmol/mL이다.
특정 실시양태에서, 방법은, 예를 들어 배양된 간세포 및 HepG2 세포에서 세포 백만개당 1 - 10,000 pmol의 수준으로 형성된 트리포스페이트 뉴클레오티드를 성공적으로 측정하는 것을 가능하게 한다.
제2 치료제
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은, 간암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 간암의 치료에 유효한 제2 작용제의 추가의 투여를 포함하는 간암의 치료 방법에 유용하다. 제2 작용제는 현재 FDA에 의해 승인된 것을 비롯한, 간암의 치료에 유효한 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 작용제일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 1종의 제2 작용제와 조합하여 투여된다. 추가 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 2종의 제2 작용제와 조합하여 투여된다. 추가 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 2종 이상의 제2 작용제와 조합하여 투여된다.
본원에 사용된 용어 "조합하여"는 1종 초과의 요법 (예를 들어, 1종 이상의 예방제 및/또는 치료제)의 사용을 포함한다. 용어 "조합하여"의 사용은 장애를 가진 대상체에게 요법 (예를 들어, 예방제 및/또는 치료제)이 투여되는 순서를 제한하지 않는다. 제1 요법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제, 예컨대 본원에 제공된 화합물)은 제2 요법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 투여 전에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전에), 그와 동시에, 또는 그 후에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 후에) 장애를 가진 대상체에게 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "상승작용적"은 요법의 상가적 효과보다 더 효과적인, 본원에 제공된 화합물 및 장애를 예방, 관리 또는 치료하는데 사용되었거나 현재 사용되고 있는 또 다른 요법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 조합을 포함한다. 요법의 조합 (예를 들어, 예방제 또는 치료제의 조합)의 상승작용적 효과는 장애를 가진 대상체에 대해 1종 이상의 요법을 보다 낮은 투여량으로 및/또는 상기 요법을 보다 적은 투여 빈도로 사용하는 것을 허용한다. 요법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제)을 보다 낮은 투여량으로 이용하고/거나 상기 요법을 보다 덜 빈번하게 투여하도록 하는 능력은 장애의 예방 또는 치료에서 상기 요법의 효능을 감소시키지 않으면서 대상체에 대한 상기 요법의 투여와 연관된 독성을 감소시킨다. 추가로, 상승작용적 효과는 장애의 예방 또는 치료에서 작용제의 개선된 효능을 유발할 수 있다. 최종적으로, 요법의 조합 (예를 들어, 예방제 또는 치료제의 조합)의 상승작용적 효과는 어느 하나의 요법 단독의 사용과 연관된 유해하거나 원치않는 부작용을 피하게 하거나 감소시킬 수 있다.
본원에 제공된 활성 화합물은 또 다른 치료제, 특히 항암제와 조합하여 또는 그와 교대로 투여될 수 있다. 조합 요법에서는 유효 투여량의 2종 이상의 작용제가 함께 투여되는 반면, 교대 또는 순차적-단계 요법에서는 유효 투여량의 각각의 작용제가 연속적으로 또는 순차적으로 투여된다. 주어진 투여량은 약물의 흡수, 불활성화 및 배출 속도, 뿐만 아니라 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 인자에 좌우될 것이다. 투여량 값은 또한 완화시킬 상태의 중증도에 따라 달라질 것임을 주목해야 한다. 추가로, 임의의 특정한 대상체에 대한 구체적 투여 요법 및 스케줄은 개별 필요 및 조성물의 투여를 관리하거나 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 한다는 것을 이해해야 한다.
특정 실시양태에서, 제2 작용제는 소라페닙 토실레이트 (넥사바르(Nexavar)), 방사선 요법, 선택적 내부 방사선 요법 (예를 들어, SIR-스피어스(SIR-Spheres) 및 테라스피어(TheraSphere)), 에티오다이즈드 오일 (리피돌(Lipidol)), 펙사스티모겐 데바시렙벡 (펙사-벡(Pexa-Vec), JX-594, 제네렉스(Jennerex)), 퀴나크린(Quinacrine) (클리블랜드 바이오랩스(Cleveland BioLabs)), CC-223 (셀진(Celgene)), CF102 (캔-파이트(Can-Fite)), SGI-110 (아스텍스(Astex)) 및 G-202 (젠스페라(Genspera))로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예
본원에 사용된 바와 같이, 이들 과정, 반응식 및 실시예에서 사용된 기호 및 규정은, 특정한 약어가 구체적으로 정의되었는지의 여부와 관계없이, 현대 과학 문헌, 예를 들어 문헌 [the Journal of the American Chemical Society 또는 the Journal of Biological Chemistry]에서 사용된 것과 일치한다. 구체적으로, 그러나 비제한적으로, 하기 약어가 실시예 및 명세서 전반에 걸쳐 사용될 수 있다: g (그램); mg (밀리그램); mL (밀리리터); μL (마이크로리터); mM (밀리몰); μM (마이크로몰); Hz (헤르츠); MHz (메가헤르츠); mmol (밀리몰); hr 또는 hrs (시간); min (분); MS (질량 분광측정법); ESI (전기분무 이온화); TLC (박층 크로마토그래피); HPLC (고압 액체 크로마토그래피); THF (테트라히드로푸란); CDCl3 (중수소화 클로로포름); AcOH (아세트산); DCM (디클로로메탄); DMSO (디메틸술폭시드); DMSO-d6 (중수소화 디메틸술폭시드); EtOAc (에틸 아세테이트); MeOH (메탄올); 및 BOC (t-부틸옥시카르보닐).
하기 모든 실시예에 대해, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 후처리 및 정제 방법을 이용할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 온도는℃ (섭씨 온도)로 표현하였다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 반응은 실온에서 수행하였다. 본원에 예시된 합성 방법론은 구체적 예의 사용을 통해 적용가능한 화학을 예시하도록 의도되며, 본 개시내용의 범주를 나타내는 것은 아니다.
실시예 1
뉴클레오시드의 제조
화합물 4
Figure pct00080
화합물 A2
Figure pct00081
이소프로판올 (2.3 mL/mmol) 중 D-알라닌 (56.12 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (280.61 mmol)를 질소 하에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC (용리액: DCM/MeOH: 10%, 전개 조: 닌히드린)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 화합물을 진공 하에 밤새 건조시켰다. 화합물을 디이소프로필에테르 중에서 연화처리하고, 여과하고, 펜탄 및 디이소프로필에테르로 세척하고, 여과하고, 진공 하에 40℃에서 4시간 동안 건조시켜 HCl 염으로서의 순수한 화합물을 98% 수율로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm) 1.22 (m, 6H), 1.40 (d, J = 7.19 Hz, 3H), 3.95-4.01 (m, 1H), 4.98 (칠중선, J = 6.21 Hz, 1H), 8.53-8.58 (m, 3H).
화합물 A3
Figure pct00082
무수 디클로로메탄 (8 mL/mmol) 중 A2 (5.20 mmol)의 용액에 페닐디클로로포스페이트 (5.20 mmol)에 이어서 N-메틸이미다졸 (20.0 mmol)을 질소 하에 -30℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃ 내지 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 화합물 A1 (4.00 mmol)을 질소 하에 -30℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응물을 LC/MS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시키고, 이어서 1N HCl 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: DCM/에탄올: 0에서 10%)에 의해 정제하여 무색 글루로서의 부분입체이성질체의 혼합물을 12% 수율로 얻었다. MS (ESI) m/z = 835.1 (MH+).
화합물 4
Figure pct00083
무수 디클로로메탄 (10 mL/mmol) 중 A3 (0.063 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.64 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, LC/MS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: DCM/메탄올: 0에서 20%)에 이어서 정제용 MS/HPLC 및 키랄 HPLC (키랄팩(Chiralpak) IA 4.6 x 250 mm; 5 um)에 의해 정제하여 4의 2종의 부분입체이성질체를 얻었다.
화합물 4 (부분입체이성질체 1): 백색 고체; MS (ESI) m/z = 533.2 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm) 7.52-7.50 (m, 2H), 7.46 (brs, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 3H), 6.43 (d, J=6.23Hz, 1H), 6.18 (t, J=8.31Hz, 1H), 6.09 (dd, J=12.80Hz, 9.92Hz, 1H), 5.75 (d, J=7.52Hz, 1H), 4.85 (칠중선, J=6.24Hz, 1H), 4.37-4.16 (m, 3H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 1.21 (d, J=7.06Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.29Hz, 3H), 1.145 (d, J=6.29Hz, 3H); 31P NMR (DMSO-d6, 162MHz) δ (ppm) 3.93 (s, 1P); 19F NMR (DMSO-d6, 376MHz) δ (ppm) -115.32- (-116.51) (m, 2F).
화합물 4 (부분입체이성질체 2): 백색 고체; MS (ESI) m/z = 533.2 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm) 7.46-7.36 (m, 5H), 7.23-7.17 (m, 3H), 6.45 (d, J=6.35Hz, 1H), 6.19-6.12 (m, 2H), 5.77 (d, J=7.57Hz, 1H), 4.86 (칠중선, J=6.26Hz, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 4.13 (brs, 1H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.84-3.74 (m, 1H), 1.23 (d, J=7.01Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.29Hz, 3H), 1.145 (d, J=6.29Hz, 3H); 31P NMR (DMSO-d6, 162MHz) δ (ppm) 3.47 (s, 1P); 19F NMR (DMSO-d6, 376MHz) δ (ppm) -115.35- (-116.32) (m, 2F).
화합물 7
(2종의 부분입체이성질체)
Figure pct00084
화합물 A5
Figure pct00085
무수 디클로로메탄 (8 mL/mmol) 중 A2 (2.14 mmol)의 용액에 페닐디클로로포스페이트 (2.14 mmol)에 이어서 N-메틸이미다졸 (7.52 mmol)을 질소 하에 -41℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -41℃ 내지 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 화합물 A4 (0.75 mmol)를 질소 하에 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 LC/MS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 mL)로 용해시키고, 이어서 1N HCl 용액 (2 x 200 mL), 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: DCM/에탄올: 0에서 3%)에 의해 정제하여 백색 고체로서의 부분입체이성질체 A5의 혼합물을 26% 수율로 얻었다. 31P NMR (DMSO-d6, 162MHz) δ (ppm) 3.45 (s, 0.42P), 3.80 (s, 0.58P); MS (ESI) m/z = 837.2 (MH+).
무수 디클로로메탄 (10 mL/mmol) 중 A5 (0.063 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.64 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3-4 시간 동안 교반하고, LC/MS에 의해 모니터링하였다. 혼합물 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: DCM/에탄올: 0에서 20%)에 이어서 RP-18 크로마토그래피 (용리액: H2O/CH3CN: 0에서 100%)에 의해 및 정제용 MS/HPLC에 의해 정제하여 7의 2종의 부분입체이성질체를 얻었다.
화합물 7
Figure pct00086
화합물 7 (부분입체이성질체 1): 백색 동결-건조 화합물; 12% 수율; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm) 1.12 (t, J = 6.90 Hz, 6H), 1.21 (d, J = 7.12 Hz, 3H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.97-4.00 (m, 1H), 4.22-4.27 (m, 2H), 4.33-4.37 (m, 1H), 4.84 (칠중선, J = 6.29 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 7.26 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 13.07 Hz 및 10.14 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.89 (d, J = 5.03 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 3H), 7.35-7.39 (m, 4H), 7.51 (d, J = 7.55 Hz, 1H); 31P NMR (DMSO-d6, 162MHz) δ (ppm) 3.41 (s, 1P); MS (ESI) m/z = 564.9 (MH+).
화합물 7 (부분입체이성질체 2): CH3CN 중에 결정화함: 백색 고체; 93% 순도 (7%의 부분입체이성질체 1에 의해 오염됨); 13% 수율; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm) 1.13 (d, J = 6.22 Hz, 6H), 1.19 (d, J = 7.04 Hz, 3H), 3.71-3.81 (m, 1H), 3.99-4.02 (m, 1H), 4.26-4.32 (m, 2H), 4.34-4.38 (m, 1H), 4.84 (칠중선, J = 6.02 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 12.29 Hz 및 10.14 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.86 (d, J = 4.14 Hz, 1H), 7.17-7.19 (m, 3H), 7.35-7.39 (m, 4H), 7.56 (d, J = 7.53 Hz, 1H); 31P NMR (DMSO-d6, 162MHz) δ (ppm) 3.86 (s, 1P); MS (ESI) m/z = 565.0 (MH+).
화합물 36a
Figure pct00087
N,N-디메틸포름아미드 (4mL/mmol) 중 화합물 A6 (0.74 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (2.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 0에서 20%)에 의해 정제하여 화합물 A7을 71% 수율로 얻었다. MS (ESI) m/z = 375.0 (MH+).
THF (20mL/mmol) 중 화합물 A7 (0.53 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 하에 tert-부틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 1.0M; 1.64 mmol) 및 DMSO (1mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 이어서 THF (2mL) 중 화합물 A8 (0.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 0에서 20%)에 의해 정제하여 오렌지색 잔류물로서의 화합물 A9 (P-부분입체이성질체의 혼합물)를 5% 수율로 얻었다. MS (ESI) m/z = 644.2 (MH+).
MeOH (20mL/mmol) 및 물 (10 mL/mmol) 중 화합물 A9 (0.024 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 RP-18 크로마토그래피 (용리액: H2O/CH3CN: 0에서 40%)에 의해 정제하여 백색 고체로서의 화합물 36a (P-부분입체이성질체의 혼합물)를 52% 수율로 얻었다. MS (ESI) m/z = 589.2 (MH+); 1H NMR (MeOD, 400MHz) δ (ppm) 7.86-7.83 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 3H), 6.32-6.28 (m, 1H), 5.01-4.93 (m, 1H), 4.64-4.56 (m, 3H), 4.21-4.14 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 1.35-1.32 (m, 3H), 1.23-1.17 (m, 6H); 31P NMR (MeOD, 162MHz) δ (ppm) 4.13 (s, 0.66P), 3.56 (s, 0.34P); 19F NMR (MeOD, 376.50MHz) δ (ppm) -122.8 (s, 0.34F), -123.16 (s, 0.66F).
실시예 2
Hep G2 간세포의 시험관내 억제
물질
세포를 L-글루타민 및 10% FBS로 보충된 RPMI-1640에서 성장시켰다: HepG2.
방법
HepG2 세포주의 96 웰 플레이트에 웰당 총 부피 50 μL로 웰당 최적화 수의 세포를 시딩하였다. 플레이트를 밤새 놓아두었다. 일부 웰에 배지 대조군용으로 100 μL의 배지를 시딩하였다. 다음 날, 세포를 시험 화합물에 노출시켰다. 약물 노출과 동일한 시간에, 0시간 계수에 대해 제1 플레이트에서 CTG 검정을 수행하였다.
배지 중 각각의 화합물의 2X 스톡을 하기와 같이 투여용으로 제조하였다:
100,000 nM: 40 μL 10 mM + 3.96 mL 배지
20,000 nM: 1 mL 100,000 nM + 4 mL 혼합물
4,000 nM: 1 mL 20,000 nM + 4 mL 혼합물
800 nM: 1 mL 4,000 nM + 4 mL 혼합물
160 nM: 1 mL 800 nM + 4 mL 혼합물
32 nM: 1 mL 160 nM + 4 mL 혼합물
6.4 nM: 1 mL 32 nM + 4 mL 혼합물
1.28 nM: 1 mL 6.4 nM + 4 mL 혼합물
상기 2X 스톡 50 μL를 플레이트 상에 이미 존재하는 세포 및 배지에 첨가하여 최종 농도를 얻었다. 배지 50 μL를 세포 대조군 웰에 첨가하고, 혼합물 50 μL를 비히클 대조군 웰에 첨가하였다. 10 μM Dox를 적절한 웰에 첨가하였다. 시험 화합물에 노출된 세포를 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 CTG 검정을 수행하였다.
셀타이터-글로(CellTiter-Glo)
72시간 노출 기간의 종료 시에, 플레이트를 셀타이터-글로 (CTG) 검정을 위해 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 꺼내어 벤치 상에 실온에서 30분 동안 두었다. 셀타이터-글로 시약 100 μL를 첨가하고, 2분 동안 혼합하고, 이어서 추가로 10분 실온에서 인큐베이션하였다. 발광을 시너지(Synergy) 4.0을 사용하여 기록하였다.
결과를 표 1에 제공하였다.
<표 1> - Hep G2 간세포의 시험관내 억제
Figure pct00088
IC50 (nM)은 하기와 같이 제공된다:
+++++ ≤ 10 < ++++ ≤ 100 < +++ ≤ 1,000 < ++ ≤ 10,000 < +
실시예 3
CD-1 마우스에서의 단일 경구 용량 후 혈장 및 간 약동학
PEG 200 중 시험 화합물의 단일 경구 용량 (용량 부피 5 mL/kg)을 C57BL/6 수컷 마우스에게 투여하였다. 5마리의 비처리 동물을 대조군 혈장 및 간의 수집에 사용하였다. 투여 후 1, 2, 4, 12 및 24시간의 시점마다 3마리의 동물로부터 말단 혈장 및 간 샘플을 수집하였다. 간 시편을 모든 동물로부터 절개 직후에 수집하였다. 액체 질소 중에 저장된 동결 겸자를 사용하여 간을 절제 전에 동결시켰다.
혈장 샘플을 LC-MS/MS에 의해 분석물에 대해 분석하였다. 내부 표준 (IS)은 트라조돈 및 D3-2'-MeG였다. 단백질 침전 및 추출을 위해, 각각의 혈장 샘플 (50 μL)을 아세토니트릴 중 0.2% 포름산 500 μL 및 내부 표준 작업 용액 20 μL로 처리하였다. 볼텍싱 및 원심분리 후에, 샘플 추출물 500μL를 새로운 플레이트로 옮기고, ~28℃에서 N2 하에 건조시키고, 물 중 0.2% FA 75 μL로 재구성하였다. 아쿠아실(Aquasil) C18 칼럼 상에서 물 및 아세토니트릴 중 0.2% 포름산의 구배 시스템을 사용하여 추출물을 크로마토그래피하였다. 터보 이온스프레이(Turbo Ionspray)® 인터페이스가 구비된 MDS 사이엑스(MDS Sciex) API5000 상에서 양이온 모드의 탠덤 질량 분광측정법에 의해 분석물을 검출하고 정량화시켰다. 보정 범위는 마우스 혈장에서 0.500 (LLOQ) 내지 500 ng/mL였다. 몰 단위에 대한 상응하는 범위는 1.67 내지 1672 pmol/mL였다.
간 샘플을 LC-MS/MS에 의해 상응하는 활성 트리포스페이트 종에 대해 분석하였다. 트리포스페이트 수준은 (얼음 상에서) 공지된 중량의 마우스 간을 4X 부피의 0.95 M 트리클로로아세트산 (TCA)으로 균질화시켜 검정하였다. 내부 표준 용액을 균질물에 첨가하고, 이어서 20% 수산화암모늄 용액으로 중화시키고, 500 μL 1% 포름산을 첨가하였다. 조직 샘플을 약한 음이온 교환 고체 상 추출 (SPE)에 의해 추출하였다. 추출 후에, 용리액을 질소 하에 증발시키고, 이어서 재구성한 후에, LC-MS/MS 시스템 상에 주사하였다. 루나(Luna) NH2 칼럼 상에서 물 및 아세토니트릴 (70:30) 중 아세트산암모늄 (1 mM에서 20 mM 및 pH 8.0에서 pH 10.0)의 구배 시스템을 사용하여 샘플을 크로마토그래피하였다. 터보 이온스프레이® 인터페이스가 구비된 API4000 상에서 양이온 모드의 탠덤 질량 분광측정법에 의해 분석물을 검출하고 정량화시켰다. 보정 범위는 마우스 간 균질물에서 10 내지 10000 pmol/mL (50 내지 50000 pmol/g 마우스 간)였다.
결과를 표 2에 제공하였다.
<표 2> - 마우스 간 약동학
Figure pct00089
AUClast는 하기와 같이 제공된다:
+ ≤ 10,000 < ++ ≤ 50,000 < +++ ≤ 150,000 < ++++ ≤ 500,000 < +++++
Cmax 및 Clast는 하기와 같이 제공된다:
+ ≤ 1,000 < ++ ≤ 5,000 < +++ ≤ 15,000 < ++++ ≤ 50,000 < +++++
분석물 GemU TP 및 GemC TP의 화학 구조는 다음과 같다:
Figure pct00090
Figure pct00091
겜시타빈의 화학 구조는 하기에 제공된다.
Figure pct00092
모 Nuc GemC 및 GemU TP와 비교한 마우스 간 GemC TP의 변화 배수를 계산하고, 표 3에 제공하였다.
<표 3> - 마우스 간에서의 변화 배수
Figure pct00093
변화 배수는 하기와 같이 제공된다:
+ ≤ 5 < ++ ≤ 10 < +++ ≤ 25 < ++++ ≤ 50 < +++++ ≤ 100 < ++++++
청구 대상이 다양한 실시양태로 기재되어 있지만, 통상의 기술자는 그의 취지에서 벗어나지 않는 한 다양한 변형, 치환, 생략 및 변화가 이루어질 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 청구 대상의 범주는 단지 하기 청구범위 (그의 등가물 포함)의 범주에 의해서만 제한되는 것으로 의도된다.

Claims (47)

  1. 하기 화학식 I 또는 VI에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00094

    <화학식 VI>
    Figure pct00095

    상기 식에서,
    염기는 핵염기이고;
    X는 O 또는 S이고;
    W는 O 또는 S이고;
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R1은 수소, 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
    R2는 알킬, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 카르복실알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 히드록실알킬, 아미노이미노아미노알킬, 아미노카르보닐알킬, 술파닐알킬, 카르바모일알킬, 알킬술파닐알킬 또는 히드록실아릴알킬이고;
    Z1은 수소, 히드록실, 할로겐 또는 시아노이고;
    Z2는 수소, 히드록실 또는 할로겐이고;
    Z3은 수소이고;
    Z4는 히드록실, 할로겐, 아미노 또는 알키닐이고;
    V는 수소, 할로겐, 또는 아미노이며;
    단, 화학식 I에서 Z1이 수소이면, V가 할로겐이거나; 또는 Z4가 할로겐, 아미노 또는 알키닐이거나; 또는 염기가 아데닌, 구아닌, 시토신, 티민 또는 우라실 이외의 핵염기이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia 또는 Ib에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00096

    <화학식 Ib>
    Figure pct00097
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    염기가
    Figure pct00098
    또는 그의 호변이성질체 형태이고;
    Ar이 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R1이 수소, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로아릴 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로아릴이고;
    R2가 C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로시클로, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로시클로, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)OH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)OH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-OH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-OH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'-C(NH)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'-C(NH)-NR1'R2, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-SH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-SH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴-OH 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴-OH이고;
    Z1이 수소, 히드록실, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도 또는 시아노이고;
    Z2가 수소, 히드록실, 클로로, 브로모, 플루오로 또는 아이오도이고;
    Z4가 히드록실, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, -NR1'R2', C2-C11 비치환된 알키닐 또는 C2-C11 치환된 알키닐이고;
    V가 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도 또는 -NR1'R2'이고;
    R4가 수소, 히드록실, -OR', 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, 술파닐, -NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'R2' 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'R2'이고;
    R5가 수소, 히드록실, -NR1'R2', 아지도 또는 -OR'이고;
    R6이 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, C1 내지 C10 비치환된 알킬 또는 C1 내지 C10 치환된 알킬이고;
    R7이 수소, 히드록실, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도 또는 -NR1'R2'이고;
    R1' 및 R2'가 각 경우에 독립적으로, 수소, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, C2-C11 비치환된 알케닐, C2-C11 치환된 알케닐, C2-C11 비치환된 알키닐, C2-C11 치환된 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R'가 각 경우에 독립적으로, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고;
    아릴이 각 경우에 독립적으로, C6-C12 비치환된 아릴이거나; 또는 1개 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, CF3, CCl3, CFCl2, CF2Cl, 에틸, CH2CF3, CF2CF3, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 히드록실, -NH2, -NH-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -NH-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -NH-아릴, -NH-(C3-C15 시클로알킬), 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 옥소, 에폭시, 히드록실, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C6-C12 아릴이고;
    시클로알킬이 각 경우에 독립적으로, C3-C15 비치환된 시클로알킬이거나; 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C3-C15 시클로알킬이고;
    헤테로시클로가 각 경우에 독립적으로, 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 비-방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 비-방향족이고, 여기서 헤테로시클로는 비-방향족 고리를 통해 결합되고, 여기서 헤테로시클로는 3 내지 20개의 고리 원자를 갖고;
    헤테로아릴이 각 경우에 독립적으로, 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족이고, 여기서 헤테로아릴은 방향족 고리를 통해 결합되고, 여기서 각각의 고리 내 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 헤테로아릴은 5 내지 20개의 고리 원자를 갖고;
    치환된 알케닐이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 적어도 1개의 올레핀계 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 올레핀계 불포화 탄화수소이고;
    치환된 알키닐이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 적어도 1개의 알키닐 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 아세틸렌계 불포화 탄화수소이고;
    치환된 알킬이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 알킬이며;
    단, 화학식 I에서 Z1이 수소이면, V가 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도이거나; 또는 Z4가 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, -NR1'R2', C2-C11 비치환된 알키닐 또는 C2-C11 치환된 알키닐이거나; 또는 염기가 아데닌, 구아닌, 시토신, 티민 또는 우라실 이외의 핵염기인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II, IIa 또는 IIb에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00099

    <화학식 IIa>
    Figure pct00100

    <화학식 IIb>
    Figure pct00101

    상기 식에서, Z1은 수소, 히드록실, 할로겐 또는 시아노이다.
  5. 제4항에 있어서,
    염기가
    Figure pct00102
    또는 그의 호변이성질체 형태이고;
    Ar이 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R1이 수소, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로아릴 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로아릴이고;
    R2가 C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로시클로, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로시클로, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)OH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)OH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-OH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-OH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'-C(NH)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'-C(NH)-NR1'R2, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-SH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-SH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴-OH 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴-OH이고;
    Z1이 수소, 히드록실, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도 또는 시아노이고;
    Z2가 수소, 히드록실, 클로로, 브로모, 플루오로 또는 아이오도이고;
    R4가 수소, 히드록실, -OR', 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, 술파닐, -NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'R2' 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'R2'이고;
    R5가 수소, 히드록실, -NR1'R2', 아지도 또는 -OR'이고;
    R6이 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, C1 내지 C10 비치환된 알킬 또는 C1 내지 C10 치환된 알킬이고;
    R7이 수소, 히드록실, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도 또는 -NR1'R2'이고;
    R1' 및 R2'가 각 경우에 독립적으로, 수소, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, C2-C11 비치환된 알케닐, C2-C11 치환된 알케닐, C2-C11 비치환된 알키닐, C2-C11 치환된 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R'가 각 경우에 독립적으로, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고;
    아릴이 각 경우에 독립적으로, C6-C12 비치환된 아릴이거나; 또는 1개 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, CF3, CCl3, CFCl2, CF2Cl, 에틸, CH2CF3, CF2CF3, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 히드록실, -NH2, -NH-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -NH-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -NH-아릴, -NH-(C3-C15 시클로알킬), 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 옥소, 에폭시, 히드록실, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C6-C12 아릴이고;
    시클로알킬이 각 경우에 독립적으로, C3-C15 비치환된 시클로알킬이거나; 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C3-C15 시클로알킬이고;
    헤테로시클로가 각 경우에 독립적으로, 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 비-방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 비-방향족이고, 여기서 헤테로시클로는 비-방향족 고리를 통해 결합되고, 여기서 헤테로시클로는 3 내지 20개의 고리 원자를 갖고;
    헤테로아릴이 각 경우에 독립적으로, 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족이고, 여기서 헤테로아릴은 방향족 고리를 통해 결합되고, 여기서 각각의 고리 내 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 헤테로아릴은 5 내지 20개의 고리 원자를 갖고;
    치환된 알케닐이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 적어도 1개의 올레핀계 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 올레핀계 불포화 탄화수소이고;
    치환된 알키닐이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 적어도 1개의 알키닐 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 아세틸렌계 불포화 탄화수소이고;
    치환된 알킬이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이로 치환된 알킬이며;
    단, 화학식 II에서 Z1이 수소이면, Z4가 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, -NR1'R2', C2-C11 비치환된 알키닐 또는 C2-C11 치환된 알키닐이거나; 또는 염기가 아데닌, 구아닌, 시토신, 티민 또는 우라실 이외의 핵염기인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III, IIIa 또는 IIIb에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 III>
    Figure pct00103

    <화학식 IIIa>
    Figure pct00104

    <화학식 IIIb>
    Figure pct00105

    상기 식에서, Z4는 플루오로, 아미노 또는 알키닐이다.
  7. 제6항에 있어서,
    염기가
    Figure pct00106
    또는 그의 호변이성질체 형태이고;
    Ar이 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R1이 수소, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로아릴 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로아릴이고;
    R2가 C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로시클로, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로시클로, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)OH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)OH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-OH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-OH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'-C(NH)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'-C(NH)-NR1'R2, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-SH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-SH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴-OH 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴-OH이고;
    Z4가 플루오로, -NR1'R2', C2-C11 비치환된 알키닐 또는 C2-C11 치환된 알키닐이고;
    R4가 수소, 히드록실, -OR', 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, 술파닐, -NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'R2' 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'R2'이고;
    R5가 수소, 히드록실, -NR1'R2', 아지도 또는 -OR'이고;
    R6이 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, C1 내지 C10 비치환된 알킬 또는 C1 내지 C10 치환된 알킬이고;
    R7이 수소, 히드록실, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도 또는 -NR1'R2'이고;
    R1' 및 R2'가 각 경우에 독립적으로, 수소, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, C2-C11 비치환된 알케닐, C2-C11 치환된 알케닐, C2-C11 비치환된 알키닐, C2-C11 치환된 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R'가 각 경우에 독립적으로, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고;
    아릴이 각 경우에 독립적으로, C6-C12 비치환된 아릴이거나; 또는 1개 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, CF3, CCl3, CFCl2, CF2Cl, 에틸, CH2CF3, CF2CF3, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 히드록실, -NH2, -NH-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -NH-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -NH-아릴, -NH-(C3-C15 시클로알킬), 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 옥소, 에폭시, 히드록실, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C6-C12 아릴이고;
    시클로알킬이 각 경우에 독립적으로, C3-C15 비치환된 시클로알킬이거나; 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C3-C15 시클로알킬이고;
    헤테로시클로가 각 경우에 독립적으로, 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 비-방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 비-방향족이고, 여기서 헤테로시클로는 비-방향족 고리를 통해 결합되고, 여기서 헤테로시클로는 3 내지 20개의 고리 원자를 갖고;
    헤테로아릴이 각 경우에 독립적으로, 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족이고, 여기서 헤테로아릴은 방향족 고리를 통해 결합되고, 여기서 각각의 고리 내 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 헤테로아릴은 5 내지 20개의 고리 원자를 갖고;
    치환된 알케닐이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 적어도 1개의 올레핀계 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 올레핀계 불포화 탄화수소이고;
    치환된 알키닐이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 적어도 1개의 알키닐 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 아세틸렌계 불포화 탄화수소이고;
    치환된 알킬이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 알킬이며;
    단, 염기가 아데닌, 구아닌, 시토신, 티민 또는 우라실 이외의 핵염기인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV, IVa 또는 IVb에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IV>
    Figure pct00107

    <화학식 IVa>
    Figure pct00108

    <화학식 IVb>

    상기 식에서, Z2는 수소 또는 히드록실이고; 염기는 아데닌, 구아노신, 시토신, 티민 또는 우라실 이외의 것이다.
  9. 제8항에 있어서,
    염기가
    Figure pct00110
    또는 그의 호변이성질체 형태이고;
    Ar이 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R1이 수소, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로아릴 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로아릴이고;
    R2가 C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로시클로, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로시클로, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)OH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)OH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-OH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-OH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'-C(NH)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'-C(NH)-NR1'R2, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-SH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-SH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴-OH 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴-OH이고;
    R4가 수소, 히드록실, -OR', 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, 술파닐, -NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'R2' 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'R2'이고;
    R5가 수소, 히드록실, -NR1'R2', 아지도 또는 -OR'이고;
    R6이 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, C1 내지 C10 비치환된 알킬 또는 C1 내지 C10 치환된 알킬이고;
    R7이 수소, 히드록실, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도 또는 -NR1'R2'이고;
    R1' 및 R2'가 각 경우에 독립적으로, 수소, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, C2-C11 비치환된 알케닐, C2-C11 치환된 알케닐, C2-C11 비치환된 알키닐, C2-C11 치환된 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R'가 각 경우에 독립적으로, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고;
    아릴이 각 경우에 독립적으로, C6-C12 비치환된 아릴이거나; 또는 1개 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, CF3, CCl3, CFCl2, CF2Cl, 에틸, CH2CF3, CF2CF3, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 히드록실, -NH2, -NH-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -NH-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -NH-아릴, -NH-(C3-C15 시클로알킬), 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 옥소, 에폭시, 히드록실, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C6-C12 아릴이고;
    시클로알킬이 각 경우에 독립적으로, C3-C15 비치환된 시클로알킬이거나; 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C3-C15 시클로알킬이고;
    헤테로시클로가 각 경우에 독립적으로, 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 비-방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 비-방향족이고, 여기서 헤테로시클로는 비-방향족 고리를 통해 결합되고, 여기서 헤테로시클로는 3 내지 20개의 고리 원자를 갖고;
    헤테로아릴이 각 경우에 독립적으로, 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족이고, 여기서 헤테로아릴은 방향족 고리를 통해 결합되고, 여기서 각각의 고리 내 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 헤테로아릴은 5 내지 20개의 고리 원자를 갖고;
    치환된 알케닐이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 적어도 1개의 올레핀계 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 올레핀계 불포화 탄화수소이고;
    치환된 알키닐이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 적어도 1개의 알키닐 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 아세틸렌계 불포화 탄화수소이고;
    치환된 알킬이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 알킬인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, 하기 화학식 V, Va 또는 Vb에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 V>
    Figure pct00111

    <화학식 Va>
    Figure pct00112

    <화학식 Vb>
    Figure pct00113
  11. 제10항에 있어서,
    염기가
    Figure pct00114
    또는 그의 호변이성질체 형태이고;
    Ar이 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R1이 수소, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로아릴 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로아릴이고;
    R2가 C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로시클로, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로시클로, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)OH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)OH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-OH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-OH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'-C(NH)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'-C(NH)-NR1'R2, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-SH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-SH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴-OH 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴-OH이고;
    R4가 수소, 히드록실, -OR', 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, 술파닐, -NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'R2' 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'R2'이고;
    R5가 수소, 히드록실, -NR1'R2', 아지도 또는 -OR'이고;
    R6이 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, C1 내지 C10 비치환된 알킬 또는 C1 내지 C10 치환된 알킬이고;
    R7이 수소, 히드록실, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도 또는 -NR1'R2'이고;
    R1' 및 R2'가 각 경우에 독립적으로, 수소, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, C2-C11 비치환된 알케닐, C2-C11 치환된 알케닐, C2-C11 비치환된 알키닐, C2-C11 치환된 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R'가 각 경우에 독립적으로, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고;
    아릴이 각 경우에 독립적으로, C6-C12 비치환된 아릴이거나; 또는 1개 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, CF3, CCl3, CFCl2, CF2Cl, 에틸, CH2CF3, CF2CF3, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 히드록실, -NH2, -NH-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -NH-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -NH-아릴, -NH-(C3-C15 시클로알킬), 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 옥소, 에폭시, 히드록실, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C6-C12 아릴이고;
    시클로알킬이 각 경우에 독립적으로, C3-C15 비치환된 시클로알킬이거나; 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C3-C15 시클로알킬이고;
    헤테로시클로가 각 경우에 독립적으로, 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 비-방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 비-방향족이고, 여기서 헤테로시클로는 비-방향족 고리를 통해 결합되고, 여기서 헤테로시클로는 3 내지 20개의 고리 원자를 갖고;
    헤테로아릴이 각 경우에 독립적으로, 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족이고, 여기서 헤테로아릴은 방향족 고리를 통해 결합되고, 여기서 각각의 고리 내 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 헤테로아릴은 5 내지 20개의 고리 원자를 갖고;
    치환된 알케닐이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 적어도 1개의 올레핀계 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 올레핀계 불포화 탄화수소이고;
    치환된 알키닐이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 적어도 1개의 알키닐 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 아세틸렌계 불포화 탄화수소이고;
    치환된 알킬이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 알킬인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VI, VIa 또는 VIb에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 VI>
    Figure pct00115

    <화학식 VIa>
    Figure pct00116

    <화학식 VIb>
    Figure pct00117

    상기 식에서, 염기는 시토신이다.
  13. 제12항에 있어서,
    Ar이 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R1이 수소, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로아릴 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로아릴이고;
    R2가 C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로시클로, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로시클로, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)OH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)OH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-헤테로아릴, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-헤테로아릴, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-OH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-OH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-NR1'-C(NH)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-NR1'-C(NH)-NR1'R2, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-SH, -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-SH, -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-C(O)-NR1'R2', -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-S-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -(C1 내지 C10 비치환된 알킬)-아릴-OH 또는 -(C1 내지 C10 치환된 알킬)-아릴-OH이고;
    R1' 및 R2'가 각 경우에 독립적으로, 수소, C1 내지 C10 비치환된 알킬, C1 내지 C10 치환된 알킬, C2-C11 비치환된 알케닐, C2-C11 치환된 알케닐, C2-C11 비치환된 알키닐, C2-C11 치환된 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    아릴이 각 경우에 독립적으로, C6-C12 비치환된 아릴이거나; 또는 1개 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, CF3, CCl3, CFCl2, CF2Cl, 에틸, CH2CF3, CF2CF3, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 히드록실, -NH2, -NH-(C1 내지 C10 비치환된 알킬), -NH-(C1 내지 C10 치환된 알킬), -NH-아릴, -NH-(C3-C15 시클로알킬), 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 옥소, 에폭시, 히드록실, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C6-C12 아릴이고;
    시클로알킬이 각 경우에 독립적으로, C3-C15 비치환된 시클로알킬이거나; 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 C3-C15 시클로알킬이고;
    헤테로시클로가 각 경우에 독립적으로, 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 비-방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 비-방향족이고, 여기서 헤테로시클로는 비-방향족 고리를 통해 결합되고, 여기서 헤테로시클로는 3 내지 20개의 고리 원자를 갖고;
    헤테로아릴이 각 경우에 독립적으로, 고리에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족이고, 여기서 헤테로아릴은 방향족 고리를 통해 결합되고, 여기서 각각의 고리 내 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 헤테로아릴은 5 내지 20개의 고리 원자를 갖고;
    치환된 알케닐이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 적어도 1개의 올레핀계 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 올레핀계 불포화 탄화수소이고;
    치환된 알키닐이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 적어도 1개의 알키닐 불포화 부위를 갖는 직쇄형 또는 분지형 아세틸렌계 불포화 탄화수소이고;
    치환된 알킬이 각 경우에 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, 에폭시, 히드록실, 카르보닐, 술파닐, -NH2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환된 알킬인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z1이 -OH이고; Z2가 -H이고; Z3이 -H이고; Z4가 -OH이고; V가 -H인 화합물.
  15. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z1이 -OH이고; Z2가 -F이고; Z3이 -H이고; Z4가 -OH이고; V가 -H인 화합물.
  16. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z1이 -F이고; Z2가 -OH이고; Z3이 -H이고; Z4가 -H이고; V가 -H인 화합물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Z1이 -F이고; Z2가 -F이고; Z3이 -H이고; Z4가 -OH이고; V가 -H인 화합물.
  18. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z1이 -F이고; Z2가 -H이고; Z3이 -H이고; Z4가 -OH이고; V가 -H인 화합물.
  19. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z1이 -F이고; Z2가 -Cl이고; Z3이 -H이고; Z4가 -OH이고; V가 -H인 화합물.
  20. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z1이 -Cl이고; Z2가 -Cl이고; Z3이 -H이고; Z4가 -OH이고; V가 -H인 화합물.
  21. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z1이 -Cl이고; Z2가 -H이고; Z3이 -H이고; Z4가 -OH이고; V가 -H인 화합물.
  22. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z1이 -Cl이고; Z2가 -F이고; Z3이 -H이고; Z4가 -OH이고; V가 -H인 화합물.
  23. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z1이 -F이고; Z2가 -F이고; Z3이 -H이고; Z4가 -OH이고; V가 -H인 화합물.
  24. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z1이 -CN이고; Z2가 -H이고; Z3이 -H이고; Z4가 -OH이고; V가 -H인 화합물.
  25. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Z1이 -H이고; Z2가 -H이고; Z3이 -H이고; Z4가 -C≡CH이고; V가 -H인 화합물.
  26. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Z1이 -H이고; Z2가 -H이고; Z3이 -H이고; Z4가 -F이고; V가 -H인 화합물.
  27. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Z1이 -H이고; Z2가 -H이고; Z3이 -H이고; Z4가 -NH2이고; V가 -H인 화합물.
  28. 제1항 내지 제3항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Z1이 -H이고; Z2가 -F이고; Z3이 -H이고; Z4가 -OH이고; V가 -F인 화합물.
  29. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z1이 -CN이고; Z2가 -H이고; Z3이 -H이고; Z4가 -OH이고; V가 -H인 화합물.
  30. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z1이 -CN이고; Z2가 -H이고; Z3이 -H이고; Z4가 -OH이고; V가 -NH2인 화합물.
  31. 제1항, 제2항, 제4항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Z1이 -H이고; Z2가 -H이고; Z3이 -H이고; Z4가 -OH이고; 염기가
    Figure pct00118

    로부터 선택되는 것인 화합물.
  32. 제1항, 제2항, 제4항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Z1이 -H이고; Z2가 -OH이고; Z3이 -H이고; Z4가 -OH이고; 염기가
    Figure pct00119

    로부터 선택되는 것인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸인 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 페닐인 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 이소프로필인 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    염기가
    Figure pct00120
    또는 그의 호변이성질체 형태이고;
    R4가 수소, 히드록실, 알콕실, 할로겐, 술파닐, 아미노 또는 아미노알킬이고;
    R5가 수소, 히드록실, 아미노, 아지도 또는 알콕실이고;
    R6이 수소, 할로겐 또는 알킬이고;
    R7이 수소, 히드록실, 할로겐 또는 아미노인
    화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 인 원자에 N-연결된 기가 D-아미노산 잔기 또는 그의 유도체인 화합물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, RP 입체화학을 가진 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, SP 입체화학을 가진 화합물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 순수한 화합물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 단리된 화합물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 경구 제제인 제약 조성물.
  44. 유효량의 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물의 투여를 포함하는, 간암을 가진 대상체의 치료 방법.
  45. 제44항에 있어서, 숙주가 인간인 방법.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 간암이 간세포성 암종, 담관암종 또는 담도암인 방법.
  47. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 상당량의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체의 간으로 보내는 것인 방법.
KR1020167016634A 2013-11-27 2014-11-25 간암의 치료를 위한 뉴클레오티드 KR20160099090A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361909941P 2013-11-27 2013-11-27
US61/909,941 2013-11-27
PCT/US2014/067485 WO2015081133A2 (en) 2013-11-27 2014-11-25 Nucleotides for the treatment of liver cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20160099090A true KR20160099090A (ko) 2016-08-19

Family

ID=52232414

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167016634A KR20160099090A (ko) 2013-11-27 2014-11-25 간암의 치료를 위한 뉴클레오티드

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10030044B2 (ko)
EP (1) EP3074411A2 (ko)
JP (1) JP2017504572A (ko)
KR (1) KR20160099090A (ko)
CN (1) CN105934438A (ko)
AU (1) AU2014354775A1 (ko)
BR (1) BR112016011949A8 (ko)
CA (1) CA2931458A1 (ko)
MX (1) MX2016006919A (ko)
RU (1) RU2016125213A (ko)
WO (1) WO2015081133A2 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170046736A (ko) * 2014-08-25 2017-05-02 메디비르 아베 암 치료를 위한 우리딘의 디옥솔란 유사체

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013266393B2 (en) 2012-05-22 2017-09-28 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
EA027929B1 (ru) 2012-05-25 2017-09-29 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Нуклеозиды на основе урацила и спирооксетана
ES2674980T3 (es) 2012-10-08 2018-07-05 Idenix Pharmaceuticals Llc Análogos de 2'-cloro nucleósidos para infección por VHC
SI3235824T1 (sl) 2012-11-16 2019-08-30 University College Cardiff Consultants Limited Zmes rp / sp gemcitabin-(fenil-(benziloksi-l-alaninil))-fosfata
EP2970357A1 (en) 2013-03-13 2016-01-20 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
EP3027636B1 (en) 2013-08-01 2022-01-05 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
UA117375C2 (uk) 2013-09-04 2018-07-25 Медівір Аб Інгібітори полімерази hcv
US10059733B2 (en) 2014-03-03 2018-08-28 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. Gemcitabine analogs
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
RS60968B1 (sr) * 2014-06-25 2020-11-30 NuCana plc Prolekovi gemcitabina
MX2020004054A (es) 2014-06-25 2021-11-30 NuCana plc Formulacion que comprende un profarmaco de gemcitabina.
GB201417644D0 (en) * 2014-10-06 2014-11-19 Nucana Biomed Ltd Method of separating phosphate diastereoisomers
WO2016069975A1 (en) * 2014-10-31 2016-05-06 Cocrystal Pharma, Inc. 2',2'-dihalo nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
DK3224268T3 (da) 2014-11-28 2019-09-02 NuCana plc Nye 2'- og/eller 5'-aminosyreesterphosphoramidat 3'-deoxyadenosinderivater som anti-cancerforbindelser
UA124966C2 (uk) 2015-03-06 2021-12-22 Атеа Фармасеутікалс, Інк. <font face="Symbol">b</font>-D-2'-ДЕЗОКСИ-2'-<font face="Symbol">a</font>-ФТОР-2'-<font face="Symbol">b</font>-C-ЗАМІЩЕНІ-2-МОДИФІКОВАНІ-N<sup>6</sup>-ЗАМІЩЕНІ ПУРИНОВІ НУКЛЕОТИДИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВИКЛИКАНИХ HCV ЗАХВОРЮВАНЬ
US10766917B2 (en) 2015-05-27 2020-09-08 Idenix Pharmaceuticals Llc Nucleotides for the treatment of cancer
CN108368147A (zh) 2015-05-27 2018-08-03 南方研究院 用于治疗癌症的核苷酸
KR20180032578A (ko) * 2015-06-30 2018-03-30 아이거 그룹 인터내셔널, 인코포레이티드 염증 및 암 질환의 치료를 위한 클로로퀸 및 클레미졸 화합물의 용도
CN106543220A (zh) 2015-09-16 2017-03-29 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 氨基磷酸酯化合物及其制备方法和晶体
CN112156102B (zh) * 2015-09-16 2023-10-03 济南高合医疗科技有限公司 一种nuc-1031单一异构体的晶型及其制备方法
US10660912B2 (en) 2015-10-05 2020-05-26 NuCana plc Combination therapy for cancer
GB201522771D0 (en) 2015-12-23 2016-02-03 Nucana Biomed Ltd Crystalline form of a phosphate derivative
WO2017151044A1 (en) 2016-03-02 2017-09-08 Medivir Ab Combination therapy with sorafenib or regorafenib and a phosphoramidate prodrug of troxacitabine
GB201609601D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Nucana Biomed Ltd Phosphoramidate compounds
GB201609602D0 (en) * 2016-06-01 2016-07-13 Nucuna Biomed Ltd Chemical compounds
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
LU100724B1 (en) 2016-07-14 2018-07-31 Atea Pharmaceuticals Inc Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
EP3865136A1 (en) 2016-09-07 2021-08-18 ATEA Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for corona virus treatment
KR20230151050A (ko) 2017-02-01 2023-10-31 아테아 파마슈티컬즈, 인크. C형 간염 바이러스를 치료하기 위한 뉴클레오티드 헤미-술페이트 염
GB201709471D0 (en) 2017-06-14 2017-07-26 Nucana Biomed Ltd Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives
US10435429B2 (en) 2017-10-03 2019-10-08 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds
US11427550B2 (en) 2018-01-19 2022-08-30 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouracil compounds
TW202012001A (zh) 2018-04-10 2020-04-01 美商亞堤製藥公司 C型肝炎病毒(hcv)感染硬化之患者的治療
JP2022535849A (ja) * 2019-06-05 2022-08-10 サウザーン リサーチ インスチチュート チアラビンベースおよびチアラビンのプロドラッグベースの治療
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
EP4143199A1 (en) 2020-04-21 2023-03-08 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Nucleotide prodrug compounds

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
KR890002631B1 (ko) 1984-10-04 1989-07-21 몬산토 캄파니 생물학적으로 활성인 소마토트로핀을 지속적으로 유리하는 조성물
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
EP0835101B1 (en) 1995-06-27 2004-06-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
DE69730093T2 (de) 1996-10-31 2006-07-20 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Zubereitung mit verzögerter Freisetzung
US6197350B1 (en) 1996-12-20 2001-03-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing a sustained-release preparation
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6683061B1 (en) * 1999-07-22 2004-01-27 Newbiotics, Inc. Enzyme catalyzed therapeutic activation
GB0317009D0 (en) * 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
GB0505781D0 (en) * 2005-03-21 2005-04-27 Univ Cardiff Chemical compounds
US7888330B2 (en) * 2005-11-09 2011-02-15 Wayne State University Phosphoramidate derivatives of FAU
DE102006037786A1 (de) * 2006-08-11 2008-03-20 Resprotect Gmbh Nukleoside, diese enthaltendes Arzneimittel und deren Verwendung
WO2009052050A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Pharmasset, Inc. Dioxolane thymine phosphoramidates as anti-hiv agents
CA2810928A1 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
WO2012040126A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
WO2012078416A2 (en) * 2010-12-06 2012-06-14 Rfs Pharma, Llc Monophosphate prodrugs of dapd and analogs thereof
CA2819041A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Alios Biopharma, Inc. Cyclic nucleotide analogs
SI3235824T1 (sl) * 2012-11-16 2019-08-30 University College Cardiff Consultants Limited Zmes rp / sp gemcitabin-(fenil-(benziloksi-l-alaninil))-fosfata
RU2534613C2 (ru) * 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
UA117375C2 (uk) * 2013-09-04 2018-07-25 Медівір Аб Інгібітори полімерази hcv
US20160271160A1 (en) * 2013-10-17 2016-09-22 Medivir Ab Hcv polymerase inhibitors
US10059733B2 (en) 2014-03-03 2018-08-28 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. Gemcitabine analogs
CN104119385B (zh) * 2014-07-24 2017-04-05 廖国超 核苷类似物的磷酸酯前药及其应用

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170046736A (ko) * 2014-08-25 2017-05-02 메디비르 아베 암 치료를 위한 우리딘의 디옥솔란 유사체
KR20200035482A (ko) * 2014-08-25 2020-04-03 메디비르 아베 암 치료를 위한 우리딘의 디옥솔란 유사체

Also Published As

Publication number Publication date
US10030044B2 (en) 2018-07-24
MX2016006919A (es) 2016-08-17
CA2931458A1 (en) 2015-06-04
BR112016011949A8 (pt) 2020-04-28
BR112016011949A2 (pt) 2017-08-08
RU2016125213A (ru) 2017-12-29
WO2015081133A3 (en) 2015-12-17
CN105934438A (zh) 2016-09-07
JP2017504572A (ja) 2017-02-09
AU2014354775A1 (en) 2016-05-19
WO2015081133A2 (en) 2015-06-04
EP3074411A2 (en) 2016-10-05
US20170029456A1 (en) 2017-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20160099090A (ko) 간암의 치료를 위한 뉴클레오티드
US10717758B2 (en) D-amino acid compounds for liver disease
US10231986B2 (en) Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2′-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of HCV
EP3860714B1 (en) 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain
US9211300B2 (en) 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
EP2909222B1 (en) 2&#39;,4&#39;-bridged nucleosides for hcv infection
US9339541B2 (en) Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
US9187515B2 (en) 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
EP2909223B1 (en) Dinucleotide compounds for hcv infection
KR102001280B1 (ko) Hcv 감염에 대한 2&#39;-클로로 뉴클레오시드 유사체
US10202411B2 (en) 3′-substituted methyl or alkynyl nucleosides nucleotides for the treatment of HCV
US10766917B2 (en) Nucleotides for the treatment of cancer
US10683321B2 (en) 4′-or nucleosides for the treatment of HCV
WO2015061683A1 (en) D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid