RU2563638C2 - Способ получения производных морфолинилантрациклина - Google Patents

Способ получения производных морфолинилантрациклина Download PDF

Info

Publication number
RU2563638C2
RU2563638C2 RU2013123456/04A RU2013123456A RU2563638C2 RU 2563638 C2 RU2563638 C2 RU 2563638C2 RU 2013123456/04 A RU2013123456/04 A RU 2013123456/04A RU 2013123456 A RU2013123456 A RU 2013123456A RU 2563638 C2 RU2563638 C2 RU 2563638C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
deamino
anhydro
morpholinyl
hydroxy
Prior art date
Application number
RU2013123456/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013123456A (ru
Inventor
Мишель КАРУЗО
Виттория ЛУПИ
Маттео Сальса
Original Assignee
НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. filed Critical НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л.
Publication of RU2013123456A publication Critical patent/RU2013123456A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2563638C2 publication Critical patent/RU2563638C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/244—Anthraquinone radicals, e.g. sennosides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/24—Heterocyclic radicals containing oxygen or sulfur as ring hetero atom

Abstract

Изобретение относится к противоопухолевым соединениям: 3'-деамино-3”-4'-ангидро-[2”(S)-метокси-3”(R)-гидрокси-4”-морфолинил]-идарубицину, 3'-деамино-3”-4'-ангидро-[2”(S)-метокси-3”(R)-гидрокси-4”-морфолинил]-даунорубицину, 3'-деамино-3”-4'-ангидро-[2”(S)-метокси-3”(R)-гидрокси-4”-морфолинил]-карминомицину и 3'-деамино-3”-4'-ангидро-[2”(S)-этокси-3”(R)-гидрокси-4”-морфолинил]-доксорубицину, их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты и способу получения соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты
Figure 00000001
Figure 00000013
взаимодействием цианурхлорида с N-оксидным производным формулы (II), где R1 является Н, ОН или ОСН3; R2 является Н или ОН, R3 является Н или С1-С5-алкокси. Предложены новые эффективные противоопухолевые средства и способ их получения, позволяющий с хорошим выходом и чистотой получить соединение формулы (I). 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 пр., 1 табл.

Description

Настоящая заявка, не являющаяся предварительной, поданная в соответствии с §1.53(b) п.37 Свода федеральных правил (CFR), испрашивает, согласно параграфу §119(e) главы 35 Свода законов США (USC), приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/418949, поданной 2 декабря 2010 г., содержание которой включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.
Настоящее изобретение относится к способу получения производных морфолинилантрациклина, характеризующемуся тем, что морфолиновое кольцо соединено через атом кислорода с остатком сахара по положению С-4′.
Указанные производные морфолинилантрациклина, способ их получения, содержащие их фармацевтические композиции и их применение в качестве терапевтических агентов, в частности для лечения рака, описаны и заявлены в международной заявке WO 98/02446.
Морфолинилантрациклины представляют собой полусинтетические аналоги антрациклинов и отличаются выдающейся противоопухолевой активностью (см.: Bioactive Molecules Vol.6, ED. J.W. Lown, Elsevier 1988; Curr Pharm Des. Mar 5(3):217-27, 1999).
Указанные соединения могут быть получены в соответствии с известными химическими способами путем проведения реакции N-оксида производного морфолинилантрациклина с солью железа в присутствии агента комплексообразования железа согласно описанию в международной заявке WO 98/02446, упоминаемой выше.
Конъюгаты антител с морфолинилантрациклинами обладают направленной противоопухолевой активностью (WO 2009/099741; WO 2010/009124).
Авторами настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что указанные производные морфолинилантрациклина могут быть успешно получены с помощью нового способа, обеспечивающего получение целевых продуктов с высоким выходом и чистотой.
Таким образом, первым объектом настоящего изобретения является способ получения производного морфолинилантрациклина формулы (I)
Figure 00000001
где R1 представляет собой водород, ОН или ОСН3,
R2 представляет собой водород или ОН, и
R3 представляет собой водород или ОС1-С5 алкил, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты;
включающий:
(i) реакцию цианурхлорида с N-оксидным производным антрациклина формулы (II)
Figure 00000002
где R1, R2 и R3 такие, как описано выше, и
(ii) необязательно, превращение полученного соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.
Конкретными примерами производных морфолинилантрациклина формулы (I) являются перечисленные ниже соединения:
3′-деамино-3′′-4′-ангидро-[2′′(S)-метокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолинил]-доксорубицин (1);
3′-деамино-3′′-4′-ангидро-[2′′(S)-метокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолинил]-идарубицин (2);
3′-деамино-3′′-4′-ангидро-[2′′(S)-метокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолинил]-даунорубицин (3);
3′-деамино-3′′-4′-ангидро-[2′′(S)-метокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолинил]-карминомицин (4); и
3′-деамино-3′′-4′-ангидро-[2′′(S)-этокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолинил]-доксорубицин (5),
или их фармацевтически приемлемой солью присоединения кислоты.
Конкретным примером производного морфолинилантрациклина формулы (I) является 3′-деамино-3′′-4′-ангидро-[2′′(S)-метокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолинил]-доксорубицин (1). Формула (I) представляет собой метаболит неморубицина, также известный как PNU-159682, (Quintieri et al. (2005) Clinical Cancer Research, 11(4):1608-1617; Beulz-Riche et al. (2001) Fundamental & Clinical Pharmacology, 15(6):373-378; EP 0889898; WO 2004/082689; WO 2004/082579). PNU-159682 формулы (1) более цитотоксичен in vitro, чем неморубицин и доксорубицин, и эффективен в моделях опухолей in vivo. Конъюгаты антител с лекарственными средствами, содержащие PNU-159682 формулы (1), обеспечивают направленный киллинг клеток (WO 2010/009124).
Figure 00000003
Термин «ОС1-С5 алкил» относится к прямым или разветвленным насыщенным алифатическим гидрокарбильным группам, содержащим от 1 до 5 атомов и связанным с остальной частью молекулы через атом кислорода.
Реакция циклизации согласно Примеру 1 проходит с образованием одного изомера. Указанную реакцию обычно проводят в апротонных растворителях, таких как дихлорметан, хлороформ, ацетон, 1,4-диоксан, диметилформамид, 1,2-дихлорэтан или ацетонитрил, и в присутствии основания, такого как триэтиламин, 4-диметиламинопиридин, карбонат натрия, карбонат цезия или карбонат калия. Указанную реакцию, как правило, проводят при температуре от 0°C до комнатной в течение 5-60 минут. Типовые условия включают ацетонитрил в качестве растворителя и карбонат калия в качестве основания, при комнатной температуре в течение 30 минут.
Исходное N-оксидное соединение формулы (II) может быть получено путем окисления диметилдиоксираном производного морфолинилантрациклина согласно описанию в GB 2296495 А.
Следующие производные морфолинилантрациклина, в общем описанные и заявленные в международной патентной заявке WO 98/02446, а также содержащие их фармацевтические композиции и их применение в качестве терапевтических агентов, в частности при лечении рака, являются новыми:
Figure 00000004
 3′-деамино-3′′-4′-ангидро-[2′′(S)-метокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолинил]-идарубицин (2)
Figure 00000005
 3′-деамино-3′′-4′-ангидро-[2′′(S)-метокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолинил]-даунорубицин (3)
Figure 00000006
 3′-деамино-3′′-4′-ангидро-[2′′(S)-метокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолиния]-карминомицин (4)
Figure 00000007
 3′-деамино-3′′-4′-ангидро-[2′′(S)-этокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолинил]-доксорубицин (5)
Подходящие пути введения включают парентеральное введение. Жидкий состав для парентерального введения может быть получен с применением активного соединения и стерильного разбавителя или носителя, который может либо растворять активное соединение, либо обеспечивать его суспензирование. Состав для парентерального введения может быть получен в форме стерильного твердого вещества для предшествующего введению восстановления подходящей основой, такой как физиологический солевой раствор, стерильная вода или другая стерильная основа.
Соединения согласно настоящему изобретению подходят для применения в способах лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как лейкемия, аденокарцинома толстой кишки, и других солидных опухолей и гематологических злокачественных образований.
Пациенту, имеющему гиперпролиферативное заболевание, такое как опухоль, вводят терапевтически эффективное количество для облегчения или улучшения состояния указанного пациента. Может быть введено количество, достаточное для подавления прогрессирования заболевания, например роста опухоли. Назначаемая доза может быть индивидуализирована с помощью модификации известных диапазонов доз для доксорубицина и даунорубицина на основе активности, демонстрируемой настоящим соединением в противоопухолевом тесте in vitro и in vivo. Подходящая дозировка, как правило, находится в диапазоне от 0,01 до 100 мг/м2, в зависимости от природы и тяжести заболевания, лечение которого проводится, и общего состояния пациента.
Биологическая активность: Анализ клеточной пролиферации in vitro
Клетки яичника человека А2780 и рака молочной железы человека MCF7 (1250 клеток/лунка) высевали в белые 384-луночные планшеты на полную среду (RPMI1640 или ЕМЕМ, плюс 10% фетальной бычьей сыворотки) и обрабатывали соединениями, растворенными в 0,1% ДМСО, через 24 ч после высевания. Клетки инкубировали при 37°C и 5% CO2; спустя 72 часа планшеты обрабатывали с применением набора для анализа CellTiter-Glo® (Promega), следуя инструкциям производителя.
CellTiter-Glo® представляет собой гомогенный метод, основанный на количественном определении присутствующего АТФ, индикатора метаболически активных клеток. Количество АТФ определяют с применением системы, основанной на люциферазе и D-люциферине, которые обеспечивают генерацию света. Люминесцентный сигнал пропорционален числу клеток, присутствующих в культуре.
Раствор реагента в количестве 25 мкл на лунку добавляли в каждую лунку; после 5 минут встряхивания микропланшеты считывали с использованием люминометра для определения значений IC50. Люминесцентный сигнал пропорционален числу клеток, присутствующих в культуре.
Таблица 1:
Цитотоксическая активность (IC50) соединений формулы (I) in vitro
Figure 00000001
Соединение R1 R2 R3 А2780 (IC50 пМ) MCF7 (IC50 пМ)
1 ОМе ОН ОМе 0,024 0,022
2 Н Н ОМе 0,000807 0,000912
3 ОМе Н ОМе 0,000817 0,00144
4 ОН Н ОМе 0,000421 0,000721
5 ОМе ОН OEt 0,000321 0,00714
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но не ограничивают его объем.
ПРИМЕР 1
3′-деамино-3′′-4′-ангидро-[2′′(S)-метокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолинил]-доксорубицин (1).
Figure 00000008
К раствору 3′-деамино-3′[2(S)-метокси-4-морфолинил]-доксорубицин N-оксида (полученному согласно описанию в GB 296495 А) (50,0 мг; 0,076 ммоль) в 12,5 мл сухого ацетонитрила, добавляли карбонат калия в виде порошка (31,5 мг; 0,228 ммоль) и цианурхлорид (2,4,6-Трихлор-1,3,5-триазин, рег. № CAS 108-77-0; 28,0 мг; 0,152 ммоль). Реакционную смесь интенсивно перемешивали в темноте в течение 20 минут, пока стартовый материал не становился неразличим (ТСХ-анализ, EtOH:CH2Cl2=1:9). Затем к реакционной смеси добавляли раствор 3-амино-1,2-пропандиола (42,0 мг, 0,46 ммоль) в воде (1 мл) и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (4×30 мл). Объединенные органические фазы высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (EtOH:CH2Cl2=0,2:9,8) на силикагеле (230-400 меш) с получением 24,4 мг 3′-деамино-3”-4′-ангидро-[2′′(S)-метокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолинил]доксорубицина (1) в виде твердого вещества красного цвета (выход=50%). 1Н ЯМР (500 МГц; АЦЕТОНИТРИЛ-d3) δ ч./млн. 1,29 (d, J=6,41 Гц; 3Н) 1,68 (dt, J=15,02; 5,86 Гц; 1Н) 1,89 (dt, J=15,02; 5,50 Гц; 1Н) 2,07-2,13 (m, 1Н) 2,46 (dt, J=14,66; 2,02 Гц; 1Н) 2,69-2,75 (m, 1Н) 2,76-2,81 (m, 1Н) 2,95 (d, J=18,50 Гц; 1Н) 3,08 (t, J=5,50 Гц; 1Н) 3,14 (dd, J=18,59; 1,92 Гц; 1Н) 3,37 (s, 3Н) 3,41-3,47 (m, 1Н) 3,52-3,58 (m, 1Н) 3,73 (ddd, J=11,50; 8,11; 2,93 Гц; 1Н) 4,01 (s, 3Н) 4,02-4,08 (m, 2Н) 4,25 (d, J=2,93 Гц; 1Н) 4,53 (d, J=2,93 Гц; 1Н) 4,61 (s, 1Н) 4,63-4,75 (m, 2Н) 5,22 (dd, J=3,94; 2,11 Гц; 1Н) 5,36 (t, J=5,59 Гц; 1Н) 7,54 (d, J=8,06 Гц; 1Н) 7,84 (t, J=8,06 Гц; 1Н) 7,96 (dd, J=7,69; 0,73 Гц; 1Н). МС (ИЭР): 642 [М+Н]+. Время удерживания=4,88.
В соответствии с методикой, применяемой для получения 3′-деамино-3′′-4′-ангидро-[2′′(S)-метокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолинил]доксорубицина (1), но с использованием подходящих замещенных производных, получали следующие соединения:
3′-деамино-3′′-4′-ангидро-[2′′(S)-метокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолинил]-идарубицин (2).
Figure 00000009
1Н ЯМР (АЦЕТОНИТРИЛ-d3) δ: 8,29-8,34 (m, 2Н); 7,86-7,95 (m, 2Н); 5;35 (t, J=5,6 Гц; 1H); 5,19 (dd, J=4,1; 2,1 Гц; 1Н); 4,54 (s, 1H); 4,54 (s, 1Н); 4,26 (d, J=2,9 Гц; 1 H); 4,09 (dd, J=6,6; 1,7 Гц; 1Н); 4,03 (dd, J=7,1; 1,8 Гц; 1H); 3,74 (ddd, J=11,5; 8,2; 3,0 Гц; 1Н); 3,51-3,58 (m, 1Н); 3,44 (q, J=6,0 Гц; 1Н); 3,37 (s, 3Н); 3,06-3,11 (m, 1Н); 2,91-2,98 (m, 1Н); 2,67-2,81 (m, 2Н); 2,44 (dt, J=14,8; 2,1 Гц; 1Н); 2,35 (s, 3Н); 2,06 (dd, J=14,6; 4,4 Гц; 1Н); 1,85-1,91 (m, 1Н); 1,71 (dt, J=15,0; 5,9 Гц; 1Н); 1,29 (d, J=6,6 Гц; 3Н). МС расчета.: 596,2127; МС экспериментальн.: 596,2117. МС (ИЭР): 596 [М+Н]+. Время удерживания=6,32 мин.
3′-деамино-3′′-4′-ангидро-[2′′(S)-метокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолинил]-даунорубицин (3)
Figure 00000010
1Н ЯМР (АЦЕТОНИТРИЛ-d3) δ: 7,94-7,99 (m, 1Н); 7,84 (t, J=8,1 Гц; 1Н); 7,54 (d, J=8,5 Гц; 1Н); 5,35 (t, J=5,5 Гц; 1Н); 5,19 (m, 1Н); 4,55 (s, 1H); 4,54 (d, J=2,9 Гц; 1H); 4,26 (d, J=2,7 Гц; 1Н); 4,09 (dd, J=6,6; 1,7 Гц; 1H); 3,97-4,05 (m, 4Н); 3,74 (, 1H); 3,54 (m, 1Н); 3,44 (q, J=6,1 Гц; 1Н); 3,37 (s, 3Н); 3,02-3,10 (m, 1Н); 2,88-3,01 (m, 1H); 2,64-2,86 (m, 2Н); 2,43 (dt, J=14,8; 2,1 Гц; 1Н); 2,34 (s, 3Н); 2,05 (dd, J=14,7; 4,3 Гц; 1Н); 1,88 (dt, J=15,1; 5,7 Гц; 1Н); 1,70 (dt, J=15,1; 5,8 Гц; 1H); 1,29 (d, J=6,6 Гц; 3Н).
МС расчета.: 626,2232; МС экспериментальн.: 626,2208. МС (ИЭР): 626 [М+Н]+. Время удерживания=5,66 мин.
3′-деамино-3′′-4′-ангидро-[2′′(S)-метокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолинил]-карминомицин (4).
Figure 00000011
1Н ЯМР (АЦЕТОНИТРИЛ-d3) δ: 7,81-7,91 (m, 1H); 7,84 (m, 1Н); 7,35 (dd, J=8,3; 1,1 Гц; 1H); 5,24-540 (m, 1Н); 5,19 (m, 1Н); 4,54 (d, J=2,9 Гц; 1Н); 4,53 (s, 1H); 4,26 (d, J=2,9 Гц; 1Н); 4,06-4,14 (m, 1Н); 4,04 (dd, J=7,1; 1,8 Гц; 1Н); 3,74 (m, 1Н); 3,55 (m, 1Н); 3,45 (m, 1Н); 3,37 (s, 3Н); 3,07-3,11 (m, 1H); 2,94-2,98 (m, 1Н); 2,69-2,80 (m, 2Н); 2,42-2,46 (m, 1Н); 2,35 (s, 3Н); 1,99-2,11 (m, 1H); 1,85-1,92 (m, 1Н); 1,66-1,75 (m, 1Н); 1,29 (d, J=6,56 Гц; 2Н). МС расчета.: 612,2076; МС экспериментальн.: 612,2054. МС (ИЭР): 612 [М+Н]+. Время удерживания=6,28 мин.
3′-деамино-3′′-4′-ангидро-[2′′(S)-этокси-3′′(R)-гидрокси-4′′-морфолинил]-доксорубицин (5).
Figure 00000012
1Н ЯМР (АЦЕТОНИТРИЛ-d3) δ: 7,96 (d, J=7,6 Гц; 1Н); 7,83 (t, J=8,1 Гц; 1H); 7,53 (d, J=8,4 Гц; 1Н); 5,36 (t, J=5,6 Гц; 1Н); 5,21 (ушир. синглет, 1 H); 4,69 (t, J=5,4 Гц; 2Н); 4,63 (d, J=2,4 Гц; 1H); 4,62 (s, 1Н); 4,24 (s, 1Н); 4,04-4,04 (m, 2 Н); 4,00 (s, 3Н); 3,70-3,82 (m, 2Н); 3,37-3,60 (m, 3Н); 3,13 (d, J=18,8 Гц; 1Н); 3,08 (t, J=5,3 Гц; 1Н); 2,94 (d, J=18,6 Гц; 1Н); 2,66-2,83 (m, 2Н); 2,46 (d, J=14,9 Гц; 1Н); 2,07-2,12 (m, 1Н); 1,86-1,92 (m, 1Н); 1,63-1,77 (m, 1Н); 1,29 (d, J=6,4 Гц; 3Н); 1,20 (t, J=7,1 Гц; 3Н). МС расчета.: 656,2338; МС экспериментальн.: 656,2325 МС (ИЭР): 656 [М+Н]+. Время удерживания=5,22 мин.
Аналитический метод ВЭЖХ/МС
Оборудование для ВЭЖХ состояло из системы Waters 2795 Alliance НТ®, оснащенной детектором 2996 Waters PDA, и одноквадрупольного масс-спектрометра Micromass ZQ, оснащенного источником ионов для электрораспыления (ИЭР). Управление оборудованием, регистрация и обработка данных осуществлялись с помощью программного обеспечения Empower и MassLynx 4.0. ВЭЖХ проводили при 30°C и скорости потока 1,0 мл/мин с применением колонки Waters X Terra MS С 18-3,5 мкМ (4,6×50 мм). Подвижная фаза А представляла собой 5 мМ рН=5,2 ацетат-аммонийный буфер с ацетонитрилом (95:5); подвижная фаза В представляла собой Н2О/ацетонитрил (5:95); градиент составлял от 10 до 90% В за 8 минут, затем быстро повышался до 100% В за 1,0 минут. Масс-спектрометр работал в режиме определения как положительных, так и отрицательных ионов, капиллярное напряжение устанавливали на уровне 3,5 кВ (ЭР+) и 28 В (ЭР-); температура источника составляла 120°C; конус 14 В (ЭР+) и 2,8 кВ (ЭР-); устанавливали режим полного сканирования, диапазон масс от 100 до 1000 m/z.

Claims (7)

1. Способ получения производного морфолинилантрациклина формулы (I)
Figure 00000001

где R1 представляет собой водород, ОН или ОСН3;
R2 представляет собой водород или ОН; и
R3 представляет собой водород, или ОС1-С5 алкил, или их фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты;
включающий проведение реакции цианурхлорида с N-оксидным производным антрациклина формулы (II)
Figure 00000013

где R1, R2 и R3 такие, как описано выше;
с получением тем самым производного морфолинилантрациклина формулы (I).
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы (II) с получением соединения формулы (I) проводят в апротонном растворителе, выбранном из дихлорметана, хлороформа, ацетона, 1,4-диоксана, диметилформамида, 1,2-дихлорэтана и ацетонитрила.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (I) представляет собой 3'-деамино-3”-4'-ангидро-[2”(S)-метокси-3”(R)-гидрокси-4”-морфолинил]-доксорубицин.
4. Способ по п.1, дополнительно включающий превращение полученного продукта формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы (II) с получением соединения формулы (I) проводят в присутствии основания, выбранного из триэтиламина, 4-диметиламинопиридина, карбоната натрия, карбоната цезия и карбоната калия.
6. Соединение, выбранное из:
3'-деамино-3”-4'-ангидро-[2”(S)-метокси-3”(R)-гидрокси-4”-морфолинил]-идарубицина (2);
3'-деамино-3”-4'-ангидро-[2”(S)-метокси-3”(R)-гидрокси-4”-морфолинил]-даунорубицина (3);
3'-деамино-3”-4'-ангидро-[2”(S)-метокси-3”(R)-гидрокси-4”-морфолинил]-карминомицина (4); и
3'-деамино-3”-4'-ангидро-[2”(S)-этокси-3”(R)-гидрокси-4”-морфолинил]-доксорубицина (5),
или их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.
7. Соединение по п.6, полученное по способу, включающему стадию, на которой проводят реакцию цианурхлорида с N-оксидным производным антрациклина формулы (II)
Figure 00000014

где R1 представляет собой водород, ОН или ОСН3;
R2 представляет собой водород, или ОН; и
R3 представляет собой водород или OC1-C5 алкил.
RU2013123456/04A 2010-12-02 2011-12-01 Способ получения производных морфолинилантрациклина RU2563638C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41894910P 2010-12-02 2010-12-02
US61/418,949 2010-12-02
PCT/IB2011/055410 WO2012073217A1 (en) 2010-12-02 2011-12-01 Process for the preparation of morpholinyl anthracycline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013123456A RU2013123456A (ru) 2015-01-10
RU2563638C2 true RU2563638C2 (ru) 2015-09-20

Family

ID=45464648

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013123456/04A RU2563638C2 (ru) 2010-12-02 2011-12-01 Способ получения производных морфолинилантрациклина

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8470984B2 (ru)
EP (1) EP2646456B1 (ru)
JP (1) JP6008864B2 (ru)
KR (1) KR101897307B1 (ru)
CN (1) CN103270043B (ru)
BR (1) BR112013013127B1 (ru)
CA (1) CA2818713C (ru)
ES (1) ES2533710T3 (ru)
HK (1) HK1184790A1 (ru)
MX (1) MX2013005972A (ru)
RU (1) RU2563638C2 (ru)
WO (1) WO2012073217A1 (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6067222B2 (ja) * 2008-07-15 2017-01-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド アントラサイクリン誘導体コンジュゲート、その調製方法及び抗腫瘍化合物としてのその用途
EP3925627A1 (en) 2012-05-15 2021-12-22 Concortis Biosystems, Corp Drug-conjugates and uses thereof
KR20150032886A (ko) 2012-08-02 2015-03-30 제넨테크, 인크. 항-etbr 항체 및 면역접합체
EP2777714A1 (en) 2013-03-15 2014-09-17 NBE-Therapeutics LLC Method of producing an immunoligand/payload conjugate by means of a sequence-specific transpeptidase enzyme
EP2991993B1 (en) * 2013-04-29 2018-06-06 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Morpholinyl anthracycline derivatives
CA2926161C (en) 2013-10-04 2023-03-14 Engeneic Molecular Delivery Pty Ltd Combination tumor treatment with drug-loaded, bispecific ligand-targeted minicells and interferon-gamma
CA2934030A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Sorrento Therapeutics Inc. Drug-conjugates with a targeting molecule and two different drugs
DK3191135T3 (da) 2014-09-12 2020-10-12 Genentech Inc Anti-HER2-antistoffer og immunokonjugater
EP3191134B1 (en) 2014-09-12 2019-11-20 Genentech, Inc. Anthracycline disulfide intermediates, antibody-drug conjugates and methods
MA40579A (fr) 2014-09-12 2016-03-17 Genentech Inc Anticorps anti-cll-1 et immunoconjugués
EP3200765A4 (en) 2014-10-03 2018-05-30 EnGeneIC Molecular Delivery Pty Ltd Enhanced loading of intact, bacterially derived vesicles with small molecule compounds
EP3215513B1 (en) 2014-11-05 2019-05-08 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Functionalized morpholinyl anthracycline derivatives
SG10202101603TA (en) 2014-12-23 2021-03-30 Nbe Therapeutics Ag Binding protein drug conjugates comprising anthracycline derivatives
US10590165B2 (en) 2015-01-28 2020-03-17 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody drug conjugates
CA2976064A1 (en) * 2015-02-06 2016-08-11 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody drug conjugates
MA43354A (fr) 2015-10-16 2018-08-22 Genentech Inc Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré
EA201891066A1 (ru) 2015-10-30 2018-10-31 ЭнБиИ-ТЕРАПЬЮТИКС АГ Антитела к ror1
WO2017127664A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 The Scripps Research Institute Ror1 antibody compositions and related methods
SG11202000846WA (en) 2017-08-07 2020-02-27 Nbe Therapeutics Ag Anthracycline-based antibody drug conjugates having high in vivo tolerability
GB201908886D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Almac Discovery Ltd Anthracycline derivatives
CN110776501B (zh) * 2019-08-22 2021-04-02 联宁（苏州）生物制药有限公司 一种用于抗体药物偶联物的药物毒素pnu-159682的制备方法及其中间体
GB202020154D0 (en) 2020-12-18 2021-02-03 Almac Discovery Ltd ROR1-specific variant antigen binding molecules
CN115043895A (zh) * 2022-07-15 2022-09-13 戊言医药科技（上海）有限公司 一种pnu-159682及其中间体的制备方法
WO2024038065A1 (en) 2022-08-15 2024-02-22 Synaffix B.V. Anthracyclins and conjugates thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2100366C1 (ru) * 1989-12-19 1997-12-27 Фармациа и Апджон С.п.А. Антрациклиновые гликозиды и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, способ их получения, дииодопромежуточное соединение и способ его получения
WO1998002446A1 (en) * 1996-07-11 1998-01-22 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Morpholinyl anthracycline derivatives
WO2009099741A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-13 Genentech, Inc. Nemorubicin metabolite and analog reagents, antibody-drug conjugates and methods

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5162512A (en) 1982-03-09 1992-11-10 Cytogen Corporation Amine derivatives of anthracycline antibodies
US4826964A (en) 1982-07-20 1989-05-02 Sri International Bridged oxygen analogs of daunorubcin and doxorubicin
GB2172594B (en) 1985-03-22 1988-06-08 Erba Farmitalia New morpholino derivatives of daunorubicin and doxorubicin
FI102355B1 (fi) 1988-02-11 1998-11-30 Bristol Myers Squibb Co Menetelmä yhdistävän välikappaleen omaavien antrasykliini-immunokonjugaattien valmistamiseksi
GB8905668D0 (en) * 1989-03-13 1989-04-26 Erba Carlo Spa New 3'-(4-morpholinyl)-and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)-anthracycline derivatives
US5304687A (en) 1989-12-19 1994-04-19 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation
GB9017024D0 (en) 1990-08-03 1990-09-19 Erba Carlo Spa New linker for bioactive agents
GB9019933D0 (en) 1990-09-12 1990-10-24 Erba Carlo Spa 13-dihydro-3'-(2-alkoxy-4-morphlinyl)anthracyclines
US5776458A (en) 1990-12-05 1998-07-07 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Anthracycline-conjugates
DE4212595A1 (de) * 1992-02-19 1993-08-26 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2-chlor-5-methyl-pyridin
GB2296495B (en) 1994-12-23 1998-04-15 Erba Carlo Spa Anthracycline derivatives
US5843903A (en) 1995-11-27 1998-12-01 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Targeted cytotoxic anthracycline analogs
WO2001049698A1 (en) 1999-12-29 2001-07-12 Immunogen, Inc. Cytotoxic agents comprising modified doxorubicins and daunorubicins and their therapeutic use
EP1243276A1 (en) 2001-03-23 2002-09-25 Franciscus Marinus Hendrikus De Groot Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs
BRPI0408494A (pt) 2003-03-18 2006-04-04 Pharmacia Italia Spa terapia combinada contra tumores compreendendo nemorubicina com terapia de radiação
CA2519310A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-30 Maria Adele Pacciarini Combined therapy comprising nemorubicin and a cyclooxygenase-2-inhibitor
US20070060534A1 (en) 2005-06-30 2007-03-15 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Anthracycline analogs
EP4026840A1 (en) 2005-07-18 2022-07-13 Seagen Inc. Beta-glucuronide-linker drug conjugates
JP6067222B2 (ja) 2008-07-15 2017-01-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド アントラサイクリン誘導体コンジュゲート、その調製方法及び抗腫瘍化合物としてのその用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2100366C1 (ru) * 1989-12-19 1997-12-27 Фармациа и Апджон С.п.А. Антрациклиновые гликозиды и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, способ их получения, дииодопромежуточное соединение и способ его получения
WO1998002446A1 (en) * 1996-07-11 1998-01-22 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Morpholinyl anthracycline derivatives
WO2009099741A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-13 Genentech, Inc. Nemorubicin metabolite and analog reagents, antibody-drug conjugates and methods

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Edward M. Acton et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1986, vol. 29, 7, 1225-1230. Luigi Quintieri et al, Biochemical Pharmacology, 2008, 76, 6, 784-795 *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2533710T3 (es) 2015-04-14
KR20140005888A (ko) 2014-01-15
JP2013544279A (ja) 2013-12-12
BR112013013127A2 (pt) 2016-08-23
RU2013123456A (ru) 2015-01-10
WO2012073217A1 (en) 2012-06-07
CN103270043A (zh) 2013-08-28
CN103270043B (zh) 2015-12-16
EP2646456B1 (en) 2015-01-21
BR112013013127B1 (pt) 2021-06-22
KR101897307B1 (ko) 2018-09-10
CA2818713A1 (en) 2012-06-07
US20120142906A1 (en) 2012-06-07
HK1184790A1 (en) 2014-01-30
JP6008864B2 (ja) 2016-10-19
CA2818713C (en) 2019-03-26
EP2646456A1 (en) 2013-10-09
US8470984B2 (en) 2013-06-25
MX2013005972A (es) 2013-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2563638C2 (ru) Способ получения производных морфолинилантрациклина
JP5513135B2 (ja) マンニッヒ塩基ｎ−オキシド薬物
US20160256481A1 (en) Use of water soluble platinum complex in preparing drugs for prevention and treatment of cancers
CN111533712B (zh) 一种阿法骨化醇杂环衍生物及其制备方法和用途
EP3434685B1 (en) Uridine phosphoramide prodrug, preparation method therefor, and medicinal uses thereof
CN104829619B (zh) 一种取代芳基苦参碱类化合物及其制备方法与应用
US20200115360A1 (en) Enzyme-triggered carbon monoxide releasing molecules
JP5676020B2 (ja) ニトロイミダゾールを用いたプロドラッグ
US8349834B2 (en) Dioxolane derivates for the treatment of cancer
WO2021201109A1 (ja) 金属糖質錯体
TWI721200B (zh) 含硼化合物
JPH0692986A (ja) 置換ヌクレオシド誘導体、その製造法およびそれを含む医薬組成物
ES2903212T3 (es) Usos y procedimientos de preparación de fluorociclopentenilcitosina
WO2023058608A1 (ja) グルコース誘導体及びそれを用いた抗がん剤
RU2814965C2 (ru) Новые лекарственные средства с цитотоксической активностью на основе производных азолоазинов для химиотерапии рака молочной железы
RU2801306C2 (ru) Новое фосфатэфирное соединение, имеющее пирролопиримидиновый скелет, или его фармацевтически приемлемая соль
KR102620495B1 (ko) 시클릭 디뉴클레오티드 프로드러그 분자 및 이의 제조 방법과 응용
RU2081878C1 (ru) Антрациклин гликозид и способ его получения
WO2023280817A1 (en) Novel compounds derived from schweinfurthins g, e and f
JP2015164913A (ja) １位が環状エーテル基で置換された５−アザシトシン誘導体及びその製造法
KR20090124229A (ko) 신규 2-알콕시메틸-2-메틸-6-유레이도 벤조피란 유도체또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및이를 유효성분으로 함유하는 다약제내성 조절 또는 치료용약학적 조성물
KR20090124228A (ko) 신규 스파이로[크로멘-2,4'-피페리딘] 티오유레아 유도체또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및이를 유효성분으로 함유하는 다약제내성 조절 또는 치료용약학적 조성물
JP2004534079A (ja) 抗腫瘍アントラサイクリングリコシド１４−スルホン酸誘導体