JP2865761B2 - ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン誘導体類およびそれらの調製 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン誘導体
類およびそれらの調製に関する。

本発明は、要約すれば、次の通りである：式： 式中、 Ｒは水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアル
キル（３〜6C）、アルコキシ、アルキルアミノまたは保
護されたアルキルアミノであり、Halは、Ｒ′が水素で
ある場合、Ｆ、ClまたはBrであるか、あるいはHalおよ
びＲ′の両者はＦであり、そしてAlkはアルキルであ
る、 のベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンは、抗バクテリア
剤の調製のための中間体として使用することができる。

式： 式中、Ｘは酸素であることができ、そして基R₁〜R₅の
２つの隣接する基はベンゼン環を形成する、 のナフチリジン誘導体は、米国特許第4,229,456号およ
び米国特許第4,133,885号に記載されている。これらの
生成物は胃酸分泌の抑制剤として開示されている。

ドイツ国特許出願3,30,2,126号は、 式中、基Ｘ、ＹおよびＺはＯまたはNR₄基またはCR₅＝
CR₅基であることができ、ここでR₅は接合してベンゼン
環を形成することができる、 の低血圧剤を記載している。

本発明は、式： 式中、 Ｒは水素、アルキル、フルオロアルキル、３〜６個の
炭素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキ
ルアミノまたは保護されたアルキルアミノであり、 Halはフッ素、塩素または臭素でありかつＲ′は水素
であるか、あるいはHalおよびＲ′の両者はフッ素であ
り、そして Alkはアルキルであり、 前記アルキル基の各々は１〜４個の炭素原子を有し、
直鎖状もしくは分枝鎖状である、 の新規なベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン誘導体を提
供する。

式（Ｉ）のベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン誘導体
は、３−アミノ−1,2,3−トリアジン（Ｒが水素である
生成物を調製しようとするとき）を作用させるか、ある
いは一般式： Ｒ−NH₂ （II） 式中、Ｒはアルキル、フルオロアルキル、シクロアル
キル、アルコキシまたは保護されたアルキルアミノであ
る、 の生成物を、式： 式中、Ｒ′、HalおよびAlkは上に定義した通りであ
る、 のキノリン誘導体に作用させ、次いで得られる生成物
を、好ましくは酸受容体を作用させて、環化させること
によって調製することができる。

一般に、３−アミノ−1,2,3−トリアジンまたは一般
式（II）の化合物の反応は、有機溶媒、例えば、アルコ
ール（例えば、エタノールまたはメタノール）または塩
素化溶媒（例えば、トリクロロメタン）中で10〜25℃の
温度において実施する。

環化とは、とくに、窒素の塩基（例えば、トリエチル
アミンまたは過剰の使用するアミン）または1,8−ジア
ザ［5.4.0］ビシクロ−７−ウンデセンの存在下に、１
〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコール中で20℃〜反応混合物の還流温度において実施
する。

一般式（III）のキノリン誘導体は、式： 式中、Ｒ′、HalおよびAlkは上に定義した通りであ
る、 のケト−エステルから、一般式： （CH₃）₂N−CH（OAlk₁）_２ （IX） 式中、Alk₁は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル基である、 のN,N−ジメチルホルムアミドアセタールの作用により
調製することができる。

この反応は、一般に、有機溶媒、例えば、エステル
（例えば、酢酸エチル）中の60〜75℃の温度において実
施する。

Ｒ′が水素原子である、式（IV）のケト−エステル
は、2,7−ジクロロ−６−フルオロキノリン−３−カル
ボン酸または２−クロロ−6,7−ジフルオロキノリン−
３−カルボン酸から実施例１および８において後述する
ように調製するか、あるいは７−ブロモ−２−クロロ−
６−フルオロキノリン−３−カルボン酸からこの方法に
類似する方法により調製することができる。この場合に
おいて、出発物質として使用する３−ブロモ−４−フル
オロアニリンは、W.B.オースチン（Austine）ら、ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Ch
em.）、46（11）、2280（1981）に記載されている方法
により調製することができる。

Ｒ′がフッ素原子中の式（IV）のケト−エステルは、
実施例12において後述するようにして２−クロロ−6,7,
8−トリフルオロキノリン−３−カルボン酸から調製す
ることができる。

式（Ｉ）の化合物は、式： 式中、 R₁は水素、アルキル、またはヒドロキシアルキルであ
り、 R₂は水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアル
キル、アルコキシまたはアルキルアミノであり、 R₃はアルキルでありかつR₄およびR₅は異なりそして水
素またはアルキルであるか、あるいは、 R₃は水素、アルキルまたはシクロアルキルでありかつ
R₄およびR₅は水素であり、そして Ｒ′は水素またはフッ素原子であり、 前記アルキル基は１〜４個の炭素原子を有し、各々直
鎖状もしくは分枝鎖状であり、そして前記シクロアルキ
ルは各々３〜６個の炭素原子を有する、 のベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン誘導体類、それら
の塩類および、適当ならば、これらの水和物および異性
体の調製のための中間体として有用である；これらの化
合物は、とくに価値ある抗バクテリア活性を示す。

式（VI）の化合物は水和された形態で存在することが
でき、そしてこれらの水和物は式（Ｉ）の化合物から調
製することができる。

式（IV）のベンゾナフチリジン誘導体は、式（Ｉ）の
化合物から次の方法で調製することができる。

一般式： 式中、Ｒ′、R₂およびHalは上に定義した通りであ
る、 の酸は、式（Ｉ）のエステルから、分子の残部に影響を
及ぼさないで、エステルから酸を調製する既知の方法に
より調製する。

エステルからの酸の調製は、一般に、酸加水分解によ
り実施する。反応は、有利には、酢酸／塩酸混合物中
で、硫酸中で、あるいはメタンスルホン酸中で、60〜10
0℃の温度において実施する。また、水酸化カリウムま
たは水酸化ナトリウムの存在下に水性−アルコール性媒
質中で20〜80℃の温度において鹸化により実施すること
ができる。

式（Ｉ）のベンゾナフチリジン誘導体中の基Ｒが保護
されたアルキルアミノであるとき、保護基はエステルの
加水分解と同時に（例えば、ホルミル）あるいは加水分
解の前後に別々に除去することができる。

次いで、一般式： 式中、R₁、R₃、R₄およびR₅は上に定義した通りであ
る、 のピペラジン誘導体を、式（VII）の酸と反応させ、次
いで、適当ならば、R₁が水素でありかつR₁がメチルであ
る、ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン誘導体を得よう
とする場合、得られる生成物を８−（４−エチル−１−
ピペラジニル）−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンに
転化する。

式（VIII）のピペラジン誘導体の作用は、一般に、酸
受容体として過剰のこの誘導体の存在下にあるいは有機
または無機の酸受容体の存在下に適当な有機溶媒中で実
施する。この反応はは溶媒を使用するか、あるいはを使
用しないで30〜120℃の温度において実施することがで
きる。溶媒の存在下に実施するとき、この反応は有利に
は溶媒、例えば、ピリジン、例えば、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル中で
実施する。

式（VII）の化合物において、R₂が水素であるとき、
この基を前以て保護することができる。保護および反応
後の保護基の除去は、慣用方法で実施することができ
る。

保護は、化合物と適合性でありかつその使用および除
去が分子の残部を変更しない、任意の基により実施する
ことができる。とくに、T.W.グリーン（GREENE）、有機
合成における保護基（Protective Groups in Organic S
ynthesis）、A.Wiley−Interscience Publication（198
1）、またはマクオミエ（McOMIE）、有機化学における
保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）、
Plenum Press（1973）に記載されている方法を使用する
ことができる。

一例として、保護基はトリメチルシリル、メトキシメ
チル、エトキシメチル、ベンズヒドリル、トリチル、テ
トラヒドロピラニル、ホルミル、クロロアセチル、トリ
クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル
およびトリクロロエトキシカルボニルから選択すること
ができる。

適当ならば、引き続くピペラジニル基のメチル化の作
業は、有利には、ギ酸の存在下にホルムアルデヒドを作
用させることによって実施する。この反応は、一般に、
90〜100℃の温度において水性媒質中の実施する。

一般式（VI）のベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン誘
導体は、また、式： 式中、Ｒ、Ｒ′、R₁、R₃、R₄、R₅およびAlkは上に定
義した通りである、 の対応するエステルを、一般式（Ｉ）のベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジン誘導体から、一般式（VIIII）のピ
ペラジン誘導体の置換により調製することができる。

この反応は、有利には、一般式（VII）のピペラジン
および一般式（VII）のベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジ
ン誘導体からの一般式（Ｉ）の生成物の調製について前
述した条件下に実施する。

次いで、式（IX）のエステルを式（VI）の酸に、分子
の残部に影響を及ぼさないので、エステルから酸を得る
既知の方法により転化し、次いで、適当ならば、保護基
をアルキルアミノ基Ｒを除去し、および／またはR₁が水
素である式（VI）の生成物が得られておりかつR₁がメチ
ルである対応する生成物を得ようとする場合、得られる
生成物を８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ベン
ゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン誘導体に転化する。

とくに、この反応は一般式（VII）の酸を一般式
（Ｉ）のエステルから得ることについて前述した条件下
に実施する。

適当ならば、ピペラジニル基のメチル化は前述したよ
うに実施する。

本発明の式（Ｉ）の化合物および式（VI）の生成物
は、必要に応じて、物理学的方法、例えば、結晶化また
はクロマトグラフィーにより精製することができる。

式（VI）の化合物は、それ自体既知の方法により金属
塩または窒素塩基との塩に転化することができる。これ
らの塩は、金属（例えば、アルカリ金属またはアルカリ
土類金属）含有塩基、アンモニアまたはアミンを式（V
I）の化合物へ適当な溶媒、例えば、アルコール、エー
テルまたは水中の作用させるか、あるいは有機酸の塩と
の交換反応により調製することができる。形成する塩
は、必要に応じてその溶液の濃縮後、沈澱する；それは
濾過、デカンテーションまたは凍結乾燥により分離す
る。

式（VI）の化合物は、また、酸付加塩に転化すること
ができる。これらの塩の形態で得られた一般式（VI）の
化合物は、慣用方法により遊離させ、そして他の酸の塩
に転化することができる。

製剤学的に許容されうる塩として、次のものを述べる
ことのできる：アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、
リチウム）との塩またはアルカリ土類金属（マグネシウ
ム、カルシウム）との塩、アンモニウム塩、窒素塩基
（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、メチルアミン、プロピルア
ミン、ジイソプロピルアミン、N,N−ジメチルエタノー
ルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、
Ｎ−ベンジルエチレンジアミン、ジフェニレンジアミ
ン、ベンズヒドリルアミン、キニン、コリン、アルギニ
ン、リジン、ロイシン、ジベンジルアミン）の塩および
無機酸との付加塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝
酸塩、リン酸塩）または有機酸との付加塩（コハク酸
塩、フマル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩）。

式（VI）のベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン誘導体
およびそれらの製薬学的に許容されうる塩は、とくに価
値ある抗バクテリア活性を有する。それらはグラム陽性
微生物に対しておよび、一般的方法で、上および下の空
気の通路（air passage）の感染の大部分の原因である
微生物に対して、顕著な生体外および生体内の活性を示
す。

生体外において、式（VI）の化合物は黄色ブドウ球菌
（Staphylococcus aureus）IP8203に対して0.12〜50μg
/cm³の濃度で活性であることを示した。

生体内において、式（VI）の化合物は、黄色ブドウ球
菌（Staphylococcus aureus）IP8203を使用するマウス
の実験的感染に対して、２〜150mg/kgの経口的または皮
下的投与量で活性であることを示した。

本発明による生成物の他の価値ある特性は、それらの
低い毒性である。それらのLD₅₀は、一般に、それらをマ
ウスに皮下的に投与したとき、500mg/kgである。

とくに興味ある一般式（Ｉ）の生成物は、各記号が次
の意味を有するものである：式中、 Ｒは水素、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル、フルオロアルキル、シクロプロ
ピル、メトキシまたは保護されたメチルアミノであり、 Halはフッ素または塩素でありかつＲ′は水素原子で
あるか、あるいはHalおよびＲ′の両者はフッ素であ
り、そして Alkはエチルである。

これらの化合物のうちで、次のものとはとくに重要で
ある： ８−クロロ−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ
−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジン； ３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１−メ
チル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン； ３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１−メ
トキシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジン； ３−エトキシカルボニル−１−シクロプロピル−7,8
−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジン； ３−エトキシカルボニル−１−メチル−7,89−トリフ
ルオロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン。

次の実施例によって、本発明をさらに説明する。

実施例１ 10〜15℃に保持した、250cm³の19.3gのエタノール中
のエチル２−（2,7−ジクロロ−６−フルオロ−キノリ
ン−３−カルボニル）−３−ジメチルアミノアクリレー
トの撹拌した懸濁液中にメチルアミンを、16gのガスが
吸収されてしまうまで、泡立てて通入する。温度を約20
℃に上昇させ、0.8gの1,8−ジアザ［5.4.0］ビシクロ−
７−ウンデセン（DBU）を添加し、そしてこの混合物を7
5℃付近の温度に２時間加熱する。約20℃に冷却後、生
成物を排液し、２回150cm³のエタノールで、次いで２回
100cm³のジエチルエーテルで洗浄する。15gの８−クロ
ロ−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−１−メチ
ル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］
ナフチリジンが黄色固体の形態で得られ、融点360−362
℃、これをそれ以上精製しないで引き続く工程において
使用する。

エチル２−（2,7−ジクロロ−６−フルオロ−キノリ
ン−３−カルボニル）−３−ジメチルアミノアクリレー
トは、次の方法で調製する： 160cm³の酢酸エチルおよび19cm³のN,N−ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタノール中の16.5gのエチル２−
（2,7−ジクロロ−６−フルオロ−３−キノリニル）−
３−オキソプロピオネートの懸濁液を、20℃付近の温度
に撹拌しながら２時間加熱する。反応混合物を減圧（20
kPa）以下に50℃において濃縮乾固する。乾燥抽出液を5
0cm³のジエチルエーテル中に取り、排液し、そして２回
10cm³のジエチルエーテルで洗浄する。16.57gのエチル
２−（2,7−ジクロロ−６−フルオロ−キノリン−３−
カルボニル）−３−ジメチルアミノアクリレートが、オ
レンジ色固体の形態で得られる、融点122℃。この生成
物をそれ以上精製しないで引き続く工程において使用す
る。

エチル２−（2,7−ジクロロ−６−フルオロ−３−キ
ノリニル）−３−オキソプロピオネートは、次の方法で
調製する： 410cm³のトリクロロメタンおよび24cm³の塩化チオニ
ル中の38.75gの2,7−ジフルオロ−６−フルオロ−キノ
リン−３−カルボン酸の懸濁液を、60℃付近の温度に撹
拌しながら６時間加熱する。得られる溶液を減圧（20kP
a）下に℃において濃縮乾固する。乾燥抽出液を合計200
cm³のトルエン中に取り、そして再び同一条件下に減圧
下に濃縮乾固する。得られる黄色固体、融点124℃、を2
30cm³のの無水テトラヒドロフラン中に溶解する。得ら
れる溶液を、撹拌しながら30分かけて５〜10℃の温度に
おいて、200cm³ののテトラヒドロフラン中のマグネシウ
ムキレートの溶液（その調製は後述する）中に滴々添加
する。温度を20℃に上昇させ、そしてこの混合物をこの
温度において1.5時間撹拌する。得られる溶液を、激し
く撹拌しながら50℃付近の温度において、１の0.5N硫
酸中に導入する。得られる懸濁液の温度を20℃に上昇さ
せ、そしてこの懸濁液をこの温度においてさらに２時間
撹拌する。この懸濁液を１の酢酸エチルで抽出し、有
機相および水性相をケイ藻土シリカで濾過し、これによ
り少量の不溶性物質を除去し、そして水性相をさらに２
回500cm³の酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機抽出
液を２回500cm³のの水で乾燥し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、そして減圧（20kPa）下に40℃において
濃縮乾固する。残留物を20℃において100cm³のジエチル
エーテル中に取り、排液し、そして２回30cm³のジエチ
ルエーテルで洗浄する。40.55gのエチル２−（2,7−ジ
クロロ−６−フルオロ−３−キノリニル）−３−オキソ
プロピオネートが、ベージュ色固体の形態で得られる、
融点112℃。この生成物をそれ以上精製しないで引き続
く工程において使用する。

エチルモノマロネートのマグネシウムキレートの調
製： 5cm³の無水エタノール、0.2cm³のトリクロロメタンお
よび2gのエチルモノマロネートを順次に6.9gのマグネシ
ウム削りくずに添加する。加熱後、450cm³のエタノール
中の23.8gのエチルモノマロネートの溶液を15分かけて
添加する。この混合物を70℃付近の温度に20時間加熱
し、そして減圧（20kPa）下に50℃において濃縮乾固す
る。残留物を２回100cm³のトルエン中に取り、そして上
と同一条件下に濃縮乾固する。得られる灰色粉末を無水
テトラヒドロフランの添加により溶解して、200cm³の合
計体積にする。

エチルモノマロネートは、D.S.ブレスロウ（Breslo
w）、E.バウムガルテン（Baumgarten）、C.R.ハウセル
（Hauser）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイアティー（J.Am.Chem.Soc）、66、1287（194
4）に記載されている方法により調製し、そして減圧下
に蒸留する（沸点＝132℃/2.7kPa）。

2,7−ジクロロ−６−フルオロキノリン−３−カルボ
ン酸は、次の方法で調製する： 1.4の水中の89.3gの過マンガン酸カリウムの溶液
を、282cm³の2N水性水酸化カリウム溶液および282cm³の
水中の69.5gの2,7−ジクロロ−６−フルオロ−３−ホル
ミル−1,4−ジヒドロキノリンの、10℃に冷却した、撹
拌した懸濁液に、10〜14℃の温度に保持しながら、１時
間かけて添加する。温度を約20℃に上昇させ、そしてこ
の混合物をこの温度においてさらに30分間撹拌する。26
gのナトリウムジチオナイトを添加し、この混合物を20
℃付近の温度において10分間撹拌し、ケイ藻土シリカで
濾過し、そして濾過ケークを２回250cm³の水で洗浄す
る。濾液および水性洗浄相を一緒にし、そして90cm³の3
5％の塩酸の水溶液を添加する。形成する沈澱を４回500
cm³の酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機抽出液を
３回500cm³の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、そして減圧（20kPa）下に50℃において濃縮乾
固する。残留物を350cm³のジエチルエーテル中に取り、
排液し、そして２回200cm³のジエチルエーテルで洗浄す
る。45gの2,7−ジクロロ−６−フルオロキノリン−３−
カルボン酸が、ベージュ色固体の形態で得られる、融点
230℃。この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工
程において使用する。

2,7−ジクロロ−６−フルオロ−３−ホルミル−1,4−
ジヒドロキノリンは、次の方法で調製した： 55.6cm³のホスホリルクロライドを、30分かけて10〜1
5℃において撹拌しながら、250cm³のトリクロロメタン
および54cm³のジメチルホルムアミドの混合物に添加
し、そしてこの混合物を20℃付近の温度において１時間
撹拌する。52gの７−クロロ−６−フルオロ−3,4−ジヒ
ドロカルボスチリルを、激しく撹拌しながら約20℃にお
いて得られる溶液に少しずつ添加する。得られる懸濁液
を60℃付近の温度に加熱し、そしてこの温度においてさ
らに２時間撹拌する。反応混合物を、ペースト状混合物
が得られるまで、減圧（20kPa）下に500℃において濃縮
乾固する。250cm³の水および250gの砕いた氷の混合物
を、激しく撹拌しながら、添加する。得られる固体を約
５℃において排液し、そして５回５℃において125cm³の
水で洗浄する。得られる湿った生成物および58gの酢酸
ナトリウムを、１時間かけて、90℃において500cm³の水
に、pHを約６に維持するように、同時に添加する。この
混合物を90℃においてさらに15分間撹拌し、温度を約50
℃に上昇させ、生成物をこの温度において排液し、そし
て約20℃において３回250cm³の水で洗浄する。54.3gの
2,7−ジクロロ−６−フルオロ−３−ホルミル−1,4ジヒ
ドロキノリンが、黄色固体の形態で得られる、融点260
℃。この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程に
おいて使用する。

７−クロロ−６−フルオロ−3,4−ジヒドロカルボス
チリルは、次の方法で調製する： 350gの塩化アルミニウムを、５分かけて激しく撹拌し
ながら、174.5gの３′−クロロ−４′−フルオロ−３−
（Ｎ−クロロ）−プロピオアニリドに添加する。固体の
混合物を30分かけて約60℃に加熱する。温度はそれ自体
で約80℃に上昇し、そして反応混合物は液体となる。次
いで、それを110℃に15分かけて加熱し、そして110〜12
0℃に３時間保持する。この混合物（約110℃）をを、10
分かけて激しく撹拌しながら、550cm³の35％塩酸および
500gの砕いた氷の混合物中に注ぐ。温度を20℃に上昇さ
せ、生成物を排液し、そして６回500cm³の水で洗浄す
る。

湿った生成物を1.2のエタノールから再結晶化す
る。108gの７−クロロ−６−フルオロ−3,4−ジヒドロ
カルボスチリルが、ベージュ色固体の形態で得られる、
融点215℃。

３′−クロロ−４′−フルオロ−３−（Ｎ−クロロ）
−プロピオアニリドは、次の方法で調製した： 200cm³のアセトン中の127gの３−クロロプロピオニル
クロライドの溶液を、撹拌しながら35分かけて、500cm³
のアセトン中の291gの３−クロロ−４−フルオロアニリ
ンの、55℃付近の温度の、溶液に添加し、そしてこの混
合物をこの温度に２時間保持した。約20℃に冷却後、不
溶性物質を濾過により除去し、そして２回200cm³のアセ
トンで洗浄した。濾液および一緒にした洗液を、撹拌し
ながら、２の水および1kgの氷中に注いだ。温度を約2
0℃に上昇させ、そしてこの混合物を４回500cm³のジク
ロロメタンで抽出する。一緒にした有機抽出液を３回水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、6gのノリット
（Norit）植物木炭とともに15分間撹拌し、ケイ藻土シ
リカで濾過し、そして減圧（20kPa）下に℃において濃
縮乾固する。得られる固体を133cm³のシクロヘキサンお
よび67cm³のジエチルエーテルの混合物から再結晶化す
る。176gの３′−クロロ−４′−フルオロ−３−（Ｎ−
クロロ）−プロピオアニリドが、ベージュ色固体の形態
で得られる、融点94℃。この生成物をそれ以上精製しな
いで引き続く工程において使用する。

実施例２ 16gのエチルアミンを、５分かけて10〜15℃におい
て、135cm³のエタノール中の13.5gのエチル２−（2,7−
ジクロロ−６−フルオロキノリン−３−カルボニル）−
３−ジメチルアミノアクリレートの撹拌した懸濁液に添
加し、温度を約20℃に上昇させ、0.5gのDBUを添加し、
そしてこの混合物を20℃付近の温度に撹拌しながら２時
間加熱する。20℃付近の温度に冷却後、沈澱を排液し、
そして２回100cm³のエタノールおよび２回100℃のジエ
チルエーテルで洗浄する。10.4gの８−クロロ−３−エ
トキシカルボニル−１−エチル−７−フルオロ−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジ
ンが、黄色固体の形態で得られる、融点300−301℃。こ
の生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程において
使用する。

実施例３ ８−クロロ−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ
−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ−
1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンは、
実施例１の条件下に調製するが、200cm³のエタノール中
の19.25gのエチル２−（2,7−ジクロロ−６−フルオロ
−キノリン−３−カルボニル）−３−ジメチルアミノア
クリレート、4.05gのＮ−ホルミル−Ｎ−メチルヒドラ
ジンおよび1.6gのDBUから出発する。16.4gの８−クロロ
−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−（Ｎ−ホル
ミル−Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが、無色固体の
形態で得られる、融点296−298℃。この生成物をそれ以
上精製しないで引き続く工程において使用する。

Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルヒドラジンは、カールTh.
ペダーセン（Carl Th.Pedersen）、Acta.Chem.Scand.、
18（９）、2199（1964）に記載されている方法により調
製することができる。

実施例４ 20.6gのエチル２−（2,7−ジクロロ−６−フルオロ−
キノリン−３−カルボニル）−３−ジメチルアミノアク
リレートおよび6gのシクロプロピルアミンの溶液を、20
℃付近の温度に撹拌しながら時間加熱する。反応混合物
を減圧（20kPa）下に20℃において濃縮乾固する。残留
物を180cm³のエタノールおよび10gのDBU中に取り、そし
て得られる溶液を78℃付近の温度に４時間加熱する。20
℃付近の温度に冷却後、得られる沈澱を排液し、そして
60cm³のエタノールで洗浄する。13.65gの８−クロロ−
１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−７−フ
ルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジンが、淡黄色固体の形態で得られ
る、融点256℃。この生成物をそれ以上精製しないで引
き続く工程において使用する。

実施例５ ８−クロロ−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ
−４−オキソ−１−ｔ−ブチル−1,4−ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸は実施
例17の条件下に調製するが、8.86gのエチル２−（2,7−
ジクロロ−６−フルオロ−キノリン−３−カルボニル）
−３−ジメチルアミノアクリレートおよび4.03gのｔ−
ブチルアミンを45cm³のトリクロロメタン中、次いで4.5
3gのDBUおよび45cm³のエタノール中において出発する。
5gの８−クロロ−３−エトキシカルボニル−７−フルオ
ロ−４−オキソ−１−ｔ−ブチル−1,4−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸が、
黄色固体の形態で得られる、融点239℃。

実施例６ 60cm³のトリクロロメタン中の11.3gのエチル２−（2,
7−ジクロロ−６−フルオロ−キノリン−３−カルボニ
ル）−３−ジメチルアミノアクリレートおよび5365gの
３−アミノ−1,2,4−トリアジンの混合物を、20℃付近
の温度において16時間撹拌する。反応混合物を減圧（20
kPa）下に約30℃において濃縮乾固する。残留物を60cm³
のエタノールおよび5.6gのDBU中に取り、そしてこの混
合物を75℃付近の温度に20時間加熱する。約20℃に冷却
後、不溶性物質を排液し、そして２回40cm³のエタノー
ルで洗浄する。6.1gの８−クロロ−３−エトキシカルボ
ニル−７−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが、褐色固体の形態で
得られる、融点370−380℃。

実施例７ 2.7cm³のトリエチルアミンを、25cm³のトリクロロメ
タン中の1.9gの２−フルオロエチルアミンの懸濁液に添
加する。3.5gのエチル２−（2,7−ジクロロ−６−フル
オロ−キノリン−３−カルボニル）−３−ジメチルアミ
ノアクリレートを、約20℃において、得られる溶液に添
加する。この温度において16時間撹拌後、この溶液を減
圧（20kPa）下に約50℃において濃縮乾固する。残留物
を20cm³のエタノールおよび3cm³のトリエチルアミン中
に取り、そして約75℃に２時間撹拌しながら加熱する。
約20℃に冷却後、不溶性物質を排液し、そして２回10cm
³のエタノールおよび２回10cm³のジイソプロピルエーテ
ルで洗浄する。1.9gの８−クロロ−３−エトキシカルボ
ニル−７−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−４
−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチ
リジンが、黄色固体の形態で得られる、融点268℃。こ
の生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程において
使用する。

実施例８ 2.22gの1,8−ジアザ［5.4.0］ビシクロデク−７−エ
ン（DBU）および120cm³のエタノール中の5.27gのエチル
２−（２−クロロ−6,7−ジフルオロ−キノリン−３−
カルボニル）−３−シクロプロピルアミノアクリレート
の撹拌した懸濁液を、75℃付近の温度に35分間加熱す
る。約20℃に冷却後、反応混合物を100cm³の水中に取
り、そして１回100cm³および２回50cm³のトリクロロメ
タンで抽出する。一緒にした有機抽出液を３回50cm³の
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そし
て減圧（20kPa）下に約20℃において濃縮乾固する。得
られる乾燥抽出液を30cm³のジイソプロピルエーテル中
に取り、排液し、そして75cm³のエタノールおよび75cm³
のジメチルホルムアミドの混合物から再結晶化する。3.
57gの１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−
7,8−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジンが、黄色固体の形態で得ら
れる、融点229−230℃。

エチル２−（２−クロロ−6,7−ジフルオロ−キノリ
ン−３−カルボニル）−３−シクロプロピルアミノアク
リレートは、次の方法で調製する： 2.91gのシクロプロピルアミンおよび25cm³のトリクロ
ロメタンの6.25gのエチル２−（２−クロロ−6,7−ジフ
ルオロ−キノリン−３−カルボニル）−３−ジメチルア
ミノアクリレートの溶液を、20℃付近の温度において３
時間撹拌する。反応混合物を減圧（20kPa）下に約50℃
において濃縮乾固する。乾燥抽出液を50cm³のジイソプ
ロピルエーテル中に取り、排液し、次いで20cm³の同一
溶媒で洗浄する。

5.27gのエチル２−（２−クロロ−6,7−ジフルオロ−
キノリン−３−カルボニル）−３−シクロプロピルアミ
ノアクリレートが、オレンジ色固体の形態で得られる、
融点116−117℃。この生成物をそれ以上精製しないで引
き続く工程において使用する。

エチル２−（２−クロロ−6,7−ジフルオロ−キノリ
ン−３−カルボニル）−３−ジメチルアミノアクリレー
トは、次の方法で調製する： 7.15gのN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ルおよび60cm³の酢酸エチル中の6.17gのエチル３−（２
−クロロ−6,7−ジフルオロ−３−キノリル）−３−オ
キソプロピオネートの懸濁液を、75℃付近の温度に１時
間15分間加熱する。反応混合物を減圧（20kPa）下に約5
0℃において濃縮乾固する。残留物50cm³のジイソプロピ
ルエーテル中に取り、排液し、そして３回25cm³の同一
溶媒で洗浄する。6.65gのエチル２−（２−クロロ−6,7
−ジフルオロ−キノリン−３−カルボニル）−３−ジメ
チルアミノアクリレートが、オレンジ色固体の形態で得
られる、融点140℃。

エチル３−（２−クロロ−6,7−ジフルオロ−３−キ
ノリル）−３−オキソプロピオネートは、次の方法で調
製する： 29cm³の塩化チオニルおよび220cm³のトリクロロメタ
ン中の14.13gの２−クロロ−6,7−ジフルオロキノリン
−３−カルボン酸の懸濁液を、60℃付近の温度に４時間
加熱する。得られる溶液を減圧（20kPa）下に約60℃に
おいて濃縮乾固する。得られる残留物を75cm³のｎ−ヘ
キサン中に取り、排液し、そして２回60cm³の同一溶媒
で洗浄する。14.4gの得られる黄色固体を115cm³のテト
ラヒドロフラン中に注ぐ。この溶液を、撹拌しながら35
分かけて５〜10℃において、後述する条件下に調製し
た、50cm³のテトラヒドロフラン中のエチルモノラウレ
ートのマグネシウムキレートの溶液中に導入する。温度
を約20℃に上昇させ、そしてこの混合物をこれらの条件
下にさらに２時間撹拌する。得られる溶液を、撹拌しな
がら30分かけて約50℃において、560cm³の0.5N硫酸中に
滴々導入する。得られる懸濁液の温度20℃に上昇させ、
次いでこの懸濁液をこの温度においてさらに1.5時間撹
拌する。それを３回250cm³の酢酸エチルで抽出する。一
緒にした有機抽出液を２回250cm³の水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧（20kPa）下
に50℃において濃縮乾固する。得られる残留物を50cm³
の20％のジイソプロピルエーテルを含有するｎ−ヘキサ
ン中に取り、排液し、10cm³の同一混合物で洗浄し、そ
して60cm³の30％のｎ−ヘキサンを含有するイソプロパ
ノールから再結晶化する。11.8gのエチル３−（２−ク
ロロ−6,7−ジフルオロ−３−キノリル）−３−オキソ
プロピオネートが、クリーム色固体の形態で得られる、
融点107℃。エチルモノラウレートのマグネシウムキレ
ートの調製： 2cm³の無水エタノール、0.1cm³のテトラクロロメタン
および1gのエチルモノラウレートを、順次に2.78gのマ
グネシウム切屑に添加する。加熱後、180cm³のエタノー
ル中の9gのエチルモノラウレートの溶液を15分かけて添
加する。この混合物を75℃付近の温度に20時間加熱し、
そして減圧（20kPa）下に50℃において濃縮乾固する。
残留物を２回100cm³のトルエン中に取り、そしてこの混
合物を上と同一条件下に減圧濃縮乾固する。得られる灰
色粉末を無水テトラヒドロフランを70cm³の合計体積に
添加して溶解する。

２−クロロ−6,7−ジフルオロキノリン−３−カルボ
ン酸は、次の方法で調製した： 1.215の水中の115gの過マンガン酸カリウムの得ら
れる溶液をを、１時間かけて温度を10〜14℃に維持しな
がら、970cm³の1N水性水酸化カリウム溶液中の70.18gの
２−クロロ−6,7−ジフルオロ−３−ホルミル−1,4−ジ
ヒドロキノリンの、10℃に冷却した、撹拌した懸濁液に
添加した。温度を約20℃に上昇させ、そしてこの混合物
をこの温度においてさらに30分間撹拌する。38.5gのナ
トリウムジチオネートを添加し、この混合物を20℃付近
の温度において10分間撹拌し、ケイ藻土シリカで濾過
し、そして濾過ケーク３回200cm³の水で洗浄する。濾液
および水性洗液を一緒にし、そして140cm³の35％の水性
塩酸溶液を添加する。形成する沈澱を４回800cm³の酢酸
エチルで抽出する。一緒にした有機抽出液を２回500cm³
の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そ
して減圧（20kPa）下に50℃において濃縮乾固する。残
留物を400cm³のジエチルエーテル中に取り、排液し、そ
して２回200cm³の同一溶媒で洗浄する。49.2gの２−ク
ロロ−6,7−ジフルオロキノリン−３−カルボン酸が、
ベージュ色固体の形態で得られる、融点232℃。この生
成物をそれ以上精製しないで引き続く工程において使用
する。２−クロロ−6,7−ジフルオロ−３−ホルミル−
1,4−ジヒドロキノリンは、次の方法で調製した： 76.9cm³のホスホリルクロライドを、30分かけて10〜1
5℃において、800cm³のトリクロロメタンおよび74.35cm
³のジメチルホルムアミドの混合物に添加し、そしてこ
の混合物を20℃付近の温度において１時間撹拌する。6
8.5gの6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロカルボスチリル
を、10分かけて約20℃において激しく撹拌しながら、得
られる溶液に添加する。得られる溶液を60℃付近の温度
に加熱し、そしてこの温度に２時間保持する。反応混合
物を、ペースト状混合物が得られるまで、減圧（20kP
a）下に50℃において濃縮乾固する。500gの氷および500
cm³の水の混合物激しく撹拌しながら添加する。得られ
る固体を約５℃において排液し、そして５℃において３
回300cm³の水で洗浄する。湿った得られる生成物および
60gの酢酸ナトリウムを、１時間かけて、pHを約６に維
持するように、1.5の90℃の水に同時に添加する。こ
の混合物をさらに30分間90℃において撹拌し、温度を約
50低下させ、生成物を排液し、そして３回300cm³の約20
℃水で洗浄する。70.18gの２−クロロ−6,7−ジフルオ
ロ−３−ホルミル−1,4−ジヒドロキノリンが、黄色固
体の形態で得られる。融点260℃。この生成物をこの形
態で引き続く工程において使用する。

6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロカルボスチリルは、
次の方法で調製する： 134gの塩化アルミニウムを67gの３′,4′−ジフルオ
ロ−３−（Ｎ−クロロ）−プロピオアニリドに添加し、
次いで、約２分後,salanil35.9gの３′,4′−ジフルオ
ロ−３−（Ｎ−クロロ）−プロピオアニリドおよび272g
の塩化アルミニウムを、少しずつ15分かけて添加する。
温度はそれ自体で約60℃に上昇し、そして反応混合物は
液体となる。次いで、それを110℃30分かけて加熱し、
そして110〜120℃に２時間保持する。反応混合物（約11
0℃）を10分かけて激しく撹拌しながら、840cm³の35％
塩酸および1kgの砕いた氷の混合物中に注ぐ。温度を約2
0℃に上昇させ、そして生成物を排液し、そして600cm³
の水で、２回300cm³ののエタノールで５℃において、次
いで２回400cm³のジエチルエーテルで約20℃において洗
浄する。131.58gの6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロカ
ルボスチリルが、ベージュ色固体の形態で得られる、融
点216℃。この生成物をこの形態で引き続く工程におい
て使用する。

３′,4′−ジフルオロ−３−（Ｎ−クロロ）−プロピ
オアニリドは、次の方法で調製する： 139.16gの３−クロロ−ピロピオニルクロライドを、
撹拌しながら1.5時間かけて、55℃に加熱した80cm³のピ
リジンおよび1.5のアセトン中の125gの3,4−ジフルオ
ロアニリンの溶液に添加し、そしてこの混合物をこの温
度に1.5時間保持する。約20℃に冷却後、溶液を、撹拌
しながら、１の水および500gの砕いた氷の混合物中に
注ぐ。温度を約20℃に上昇させ、そしてこの混合物を３
回500cm³のジクロロメタンで抽出する。一緒にした有機
抽出液を500cm³の1N塩酸および５回500cm³の水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧
（20kPa）下に約50℃において濃縮乾固する。得られる
固体を500cm³のｎ−ヘキサン中に取り、排液し、そして
100cm³の同一溶媒で洗浄する。202.9gの３′,4′−ジフ
ルオロ−３−（Ｎ−クロロ）−プロピオアニリドが、ベ
ージュ色固体の形態で得られる、融点76℃。この生成物
をそれ以上精製しないで引き続く工程において使用す
る。

実施例９ 2.13gのトリエチルアミンを、40cm³のトリクロロメタ
ン中の1.7gのメトキシルアミンの懸濁液に添加する。20
℃付近の温度において15分間撹拌した後、3.69gのエチ
ル２−（２−クロロ−6,7−ジフルオロ−キノリン−３
−カルボニル）−３−ジメチルアミノアクリレートを得
られる溶液に添加し、そしてこの混合物を約20℃におい
て4.5時間撹拌する。反応混合物を減圧（20kPa）下に50
℃付近において濃縮乾固する。残留物を70cm³のエタノ
ール中に取り、そしてこの混合物を75℃付近の温度に30
分間加熱する。約20℃に冷却後、得られる沈澱を排液
し、そして３回30cm³のエタノールで洗浄する。2.67gの
３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１−メト
キシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジンが、淡黄色固体の形態で得られる、融
点266−268℃。

実施例10 50cm³のエタノール中の11.3gのメチルアミンの約０℃
の溶液を、10分かけて０〜５℃において、約０℃の温度
に保持した480cm³のエタノール中の22.3gのエチル２−
（２−クロロ−6,7−ジフルオロ−キノリン−３−カル
ボニル）−３−ジメチルアミノアクリレートの撹拌した
懸濁液に添加し、温度を約250℃に上昇させ、そしてこ
の混合物を同一温度においてさらに16時間撹拌する。不
溶性物質を排液し、し、そして３回100cm³のエタノール
および２回100cm³のジエチルエーテルで洗浄する。250c
m³のジメチルホルムアミドから１回再結晶化した後、16
gの３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１−メ
チル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジンが、黄色固体の形態で得られる、融点3
23−324℃。

実施例11 200cm³のエタノール中の14.6gのエチルアミンの約２
℃の溶液を、10分かけて２〜５℃において撹拌しなが
ら、約２℃の200cm³のエタノール中の20gのエチル２−
（２−クロロ−6,7−ジフルオロ−キノリン−３−カル
ボニル）−３−ジメチルアミノアクリレートの懸濁液に
添加し、この混合物を２〜５℃においてさらに40分間撹
拌し、次いで温度を２時間かけて約20℃に上昇させる。
約20℃において24時間後、不溶性物質を排液し、そして
２回30cm³のエタノールおよび２回50cm³のジイソプロピ
ルエーテルで洗浄する。16.35gの３−エトキシカルボニ
ル−１−エチル−7,8−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−
ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが、ベー
ジュ色固体の形態で得られる、融点290℃。

実施例12 50cm³のエタノール中の10gのメチルアミンの約５℃の
溶液を、10分かけて５〜10℃において、約５℃に保持し
た150cm³のエタノール中の19.3gのエチル２−（２−ク
ロロ−6,7,8−トリフルオロ−キノリン−３−カルボニ
ル）−３−ジメチルアミノアクリレートの撹拌した懸濁
液に添加し、この混合物を５〜10℃において時間撹拌
し、そして温度を約20℃に上昇させる。7.6gのDBUを得
られる溶液に添加し、そしてこの混合物を約30℃に１時
間加熱する。約20℃に冷却後、生成物を排液し、そして
２回100cm³のエタノールおよび２回100cm³のジイソプロ
ピルエーテルで洗浄する。13.4gの３−エトキシカルボ
ニル−7,8,9−トリフルオロ−１−メチル−４−オキソ
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン
が、黄色固体の形態で得られる、融点320℃。この生成
物をそれ以上精製しないで引き続く工程において使用す
る。

エチル２−（２−クロロ−6,7,8−トリフルオロ−キ
ノリン−３−カルボニル）−３−ジメチルアミノアクリ
レートは、次の方法で調製することができる： 270cm³の酢酸エチルおよび32cm³のN,N−ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタール中の26.7gのエチル３−
（２−クロロ−6,7,8−トリフルオロ−キノリン−３−
カルボニル）−３−オキソプロピオネートの懸濁液を、
75℃付近の温度に撹拌しながら２時間加熱する。反応混
合物を減圧（20kPa）下に約50℃において濃縮乾固す
る。乾燥抽出液を175cm³のジイソプロピルエーテル中に
取り、排液し、そして２回85cm³の同一溶媒で洗浄す
る。19.32gのエチル２−（２−クロロ−6,7,8−トリフ
ルオロ−キノリン−３−カルボニル）−３−ジメチルア
ミノアクリレートが、オレンジ色固体の形態で得られ
る、融点118℃。この生成物をそれ以上精製しないで引
き続く工程において使用する。

エチル３−（２−クロロ−6,7,8−トリフルオロ−３
−キノリル）−３−オキソプロピオネートは、次の方法
で調製する： 640cm³のトリクロロメタンおよび84cm³の塩化チオニ
ル中の46.3gの２−クロロ−6,7,8−トリフルオロキノリ
ン−３−カルボン酸の懸濁液を、60℃付近の温度に撹拌
しながら６時間加熱する。得られる溶液を減圧（20kP
a）下に約50℃において濃縮乾固する。乾燥抽出液を140
cm³の石油エーテル（40−60）中に取り、排液し、そし
て２回60cm³の同一溶媒で洗浄する。47.61gの得られる
黄色固体を400cm³のテトラヒドロフラン中に溶解する。
この溶液を、撹拌しながら1.5時間かけて５〜10℃にお
いて、実施例23の条件下に、250cm³のテトラヒドロフラ
ン中のエチルモノラウレートのマグネシウムキレートの
溶液中に滴々導入する。温度を約20℃に上昇させ、そし
てこの混合物をこれらの条件下にさらに２時間撹拌す
る。得られる溶液を、激しく撹拌しながら１時間かけて
約５℃において、1750cm³の0.5N硫酸中に滴々導入す
る。この混合物をこの温度においてさらに２時間撹拌
し、そして約５℃において３回600cm³のジエチルエーテ
ルで抽出する。一緒にした有機相を３回500cm³の水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（20kP
a）下に約30℃において濃縮乾固する。乾燥抽出液を135
cm³のジイソプロピルエーテルおよび15cm³のｎ−ヘキサ
ンの混合物中に取り、約５℃において排液し、そして同
一温度において２回115cm³の同一混合物で洗浄する。4
7.4gのエチル３−（２−クロロ−6,7,8−トリフルオロ
−３−キノリル）−３−オキソプロピオネートが、褐色
固体の形態で得られる、融点78−80℃。この生成物をそ
れ以上精製しないで引き続く工程において使用する。

２−クロロ−6,7,8−トリフルオロキノリン−３−カ
ルボン酸は、次の方法で調製する： 730cm³の水中の69.65gの過マンガン酸カリウムの溶液
を、１時間かけて温度10〜14℃に保持しながら、585cm³
の1N水酸化カリウム溶液中の45.7gの２−クロロ−6,7,8
−トリフルオロ−３−ホルミル−1,4−ジヒドロキノリ
ンの約10℃に冷却した撹拌した懸濁液に添加する。この
混合物を約10℃においてさらに30分間撹拌する。12gの
ナトリウムジチオナイトを添加し、この混合物を約10℃
において10分間撹拌し、ケイ藻土シリカで濾過し、そし
て濾過ケークを３回400cm³の水で洗浄する。濾液および
洗液を一緒にし、そして70cm³の35％の塩酸水溶液を添
加する。形成する沈澱を３回500cm³の酢酸エチルで抽出
する。一緒にした有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、そして減圧（20kPa）下に50℃において濃
縮乾固する。残留物を100cm³のジエチルエーテルおよび
100cm³のジイソプロピルエーテルの混合物中に取り、排
液し、そして100cm³の同一混合物で洗浄する。46.43gの
２−クロロ−6,7,8−トリフルオロキノリン−３−カル
ボン酸が、無色固体の形態で得られる、225−230℃で分
解。この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程に
おいて使用する。

２−クロロ−6,7,8−トリフルオロ−３−ホルミル−
1,4−ジヒドロキノリンは、次の方法で調製する： 50cm³のホスホリルクロライドを、40分かけて５〜10
℃において、525cm³のトリクロロメタンおよび49cm³の
ジメチルホルムアミドの混合物に添加し、この混合物を
この温度において15時間撹拌し、そして温度を約20℃に
上昇させる。46.8gの6,7,8−トリフルオロ−3,4−ジヒ
ドロカルボスチリルを漸進的に20分かけて約20℃におい
て激しく撹拌しながら、得られる溶液に添加する。この
混合物を20℃付近の温度において30分間撹拌し、約60℃
に加熱し、そしてこの温度に2.5時間保持する。反応混
合物を減圧（20kPa）下に約50℃において濃縮乾固す
る。油状残留物てら激しく撹拌しながら500gの氷中に注
ぐ。100gの酢酸ナトリウムてら少しずつ30分かけて添加
する。得られる懸濁液を、15分かけて激しく撹拌しなが
ら、前以て約90℃に加熱した１の水中に注き、そして
この混合物をこの温度においてさらに15分間撹拌する。
不溶性物質を約90℃において排液し、そして３回250cm³
の水で洗浄する。47.7gの２−クロロ−6,7,8−トリフル
オロ−３−ホルミル−1,4−ジヒドロキノリンが、無色
固体の形態で得られる、融点220℃。

6,7,8−トリフルオロ−3,4−ジヒドロカルボスチリル
は、次の方法で調製する： 450cm³のエタノールおよび150cm³のジメチルホルムア
ミドの混合物中の24.35gの6,7,8−トリフルオロカルボ
スチリルの懸濁液を、撹拌しながら約50℃において5gの
ラネーニッケルの存在下に１気圧下に、水素の吸収が止
むまで水素化する。使用するＷ−２等級のラネーニッケ
ルを、前以て50cm³の水性２％酢酸溶液、２回50cm³の水
および３回50cm³のエタノールで洗浄する。250cm³のジ
メチルホルムアミドを反応混合物に添加し、そしてこの
混合物を約50℃においてケイ藻土シリカで濾過する。濾
液を減圧（20kPa）下に約70℃において濃縮する。乾燥
抽出液を150cm³の水中に取り、排液し、そして２回50cm
³の水で洗浄する。23.6gの6,7,8−トリフルオロ−3,4−
ジヒドロカルボスチリルが、薄いベージュ色固体の形態
で得られる、融点217℃。この生成物をそれ以上精製し
ないで引き続く工程において使用する。

6,7,8−トリフルオロカルボスチリルは、次の方法で
調製する： 520cm³の酢酸および38.15cm³のトリエチルアミン中の
60.83gの４−クロロ−6,7,8−トリフルオロカルボスチ
リルの懸濁液を、１気圧下に5.25gの10％炭素担持パラ
ジウムの存在下に、水素の吸収が止むまで、約25℃にお
いて水素化する。次いで、反応混合物を約40℃に加熱
し、そしてこの温度においてケイ藻土シリカで濾過す
る。濾液を減圧（20kPa）下に約20℃において濃縮す
る。乾燥抽出液を400cm³の水中に取る。不溶性物質を排
液し、そして４回170cm³の水、２回110cm³のエタノール
および２回100cm³のジイソプロピルエーテルで洗浄す
る。48.35gの6,7,8−トリフルオロカルボスチリルが、
無色固体の形態で得られる、288℃において昇華する。
この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程におい
て使用する。

４−クロロ−6,7,8−トリフルオロカルボスチリル
は、次の方法で調製する： 170cm³の35％塩酸水溶液、420cm³の酢酸および250cm³
の水中の70.4gの４−クロロ−２−エトキシ−6,7,8−ト
リフルオロキノリンの懸濁液を、100℃付近の温度に撹
拌しながら時２間加熱する。約20℃に冷却後、反応混合
物を約５℃において1,100cm³の水中に注ぎ、この混合物
をこの温度において15分間撹拌し、次いで不溶性物質を
排液し、そして３回220cm³の水で洗浄する。61gの４−
クロロ−6,7,8−トリフルオロカルボスチリルが、黄色
固体の形態で得られる、融点213℃。この生成物をそれ
以上精製しないで引き続く工程において使用する。

４−クロロ−２−エトキシ−6,7,8−トリフルオロキ
ノリンは、次の方法で調製する： 430cm³のホスホリルクロライド中の430cm³の２−エト
キシ6,7,8−トリフルオロ−４−ヒドロキシキノリンの
懸濁液を100℃付近の温度に撹拌しながら30分間加熱す
る。得られる溶液を、体積が100cm³になるまで、減圧
（20kPa）下に約60℃において濃縮する。残留物を750cm
³の酢酸エチル中に取る。得られる溶液を、撹拌しなが
ら10分かけて、400cm³の水および200gの氷の混合物中に
注ぎ、そして混合物をこれらの条件下に30分間撹拌す
る。有機抽出液を分離した後、水性相を再び２回250cm³
の酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機抽出液を３回
250cm³の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そし
て減圧（20kPa）下に約40℃において濃縮する。得られ
る油状残留物を370cm³の石油エーテル（40−60）中に取
る。ケイ藻土シリカで濾過した後、濾液を減圧（20kP
a）下に約30℃において濃縮する。70.7gの４−クロロ−
２−エトキシ−6,7,8−トリフルオロキノリンが、ベー
ジュ色固体の形態で得られる、融点45℃。この生成物を
それ以上精製しないで引き続く工程において使用する。

２−エトキシ6,7,8−トリフルオロ−４−ヒドロキシ
キノリンは、次の方法で調製することができる： 120cm³のフェニルオキシド中の122gの2,3,4−トリフ
ルオロ−Ｎ−［（１′−エトキシ−２′−エトキシカル
ボニル）エチリデン］−アニリンの溶液を、25分かけて
約250℃において、600cm³のフェニルオキシド中に導入
し、その間生成するエタノールを蒸留により除去する。
この温度において15分間撹拌した後、この溶液を約20℃
に冷却し、そして750cm³のｎ−ヘキサンを添加する。形
成する沈澱を排液し、そして３回200cm³のｎ−ヘキサン
で洗浄する。69.5gの２−エトキシ6,7,8−トリフルオロ
−４−ヒドロキシキノリンが、ベージュ色固体の形態で
得られる。融点171℃。この生成物をそれ以上精製しな
いで引き続く工程において使用する。

2,3,4−トリフルオロ−Ｎ−［（１′−エトキシ−
２′−エトキシカルボニル）エチリデン］−アニリン
は、次の方法で調製することができる： 2,3,4−トリフルオロアニリンを、撹拌しながら、820
cm³のエタノール中の90gの２−エトキシカルボニル−１
−エトキシ−エチリデンアミン塩酸塩の溶液に一度に添
加する。約20℃において48時間撹拌した後、得られる懸
濁液を濾過する。濾液を減圧（20kPa）下に約500℃にお
いて濃縮する。油状残留物を250cm³の水中に取る。得ら
れる混合物を３回200cm³のジエチルエーテルで抽出す
る。一緒にした有機抽出液を４回150cm³の水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（20kPa）下に
約30℃において濃縮する。122gの2,3,4−トリフルオロ
−Ｎ−［（１′−エトキシ−２′−エトキシカルボニ
ル）エチリデン］−アニリンが、黄色油の形態で得られ
る。この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程に
おいて使用する。

２−エトキシカルボニル−１−エトキシ−エチリデン
アミン塩酸塩は、A.ピンナー（Pinner）ら、Ber.Dtsch.
Chem.Ges.28、478（1985）に記載されている方法により
調製した。

実施例13 4.5gのエチルアミンを、10分かけて５〜10℃におい
て、約５℃に保持した100cm³のエタノール中の7.1gのエ
チル２−（２−クロロ−6,7,8−トリフルオロ−キノリ
ン−３−カルボニル）−３−ジメチルアミノアクリレー
トの撹拌した懸濁液に添加し、この混合物を５〜10℃に
おいて１時間撹拌し、そして温度を約20℃に上昇させ
る。4gの1,8−ジアザ［5.4.0］ビシクロデク−７−エン
（DBU）を得られる溶液に添加し、そしてこの混合物を7
5℃付近の温度に1.5時間加熱する。約20℃に冷却後、生
成物を排液し、そして２回30cm³のエタノールおよび２
回50cm³のジイソプロピルエーテルで洗浄する。4gの３
−エトキシカルボニル−１−エチル−7,8,9−トリフル
オロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジンが、クリーム色固体の形態で得られ
る、融点284℃。この生成物をそれ以上精製しないで引
き続く工程において使用する。

実施例14 9.5gのｔ−ブチルアミンを、約20の温度において５分
かけて同一温度において、150cm³のトリクロロメタン中
の11.7gのエチル２−（２−クロロ−6,7,8−トリフルオ
ロ−キノリン−３−カルボニル）−３−ジメチルアミノ
アクリレートの撹拌した溶液に添加する。約20℃におい
て４時間撹拌した後、この溶液を減圧（20kPa）下に約5
0℃において濃縮乾固する。得られる残留物を100cm³の
エタノール中に取る。5gのDBUを得られる溶液に添加
し、そしてこの混合物を75℃付近の温度に３時間加熱す
る。約20℃に冷却後、得られる沈澱を排液し、そして２
回50cm³のエタノールおよび２回50cm³のジイソプロピル
エーテルで洗浄する。9.5gの３−エトキシカルボニル−
7,8,9−トリフルオロ−４−オキソ−１−ｔ−ブチル−
1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが、
無色固体の形態で得られる、融点229℃。この生成物を
それ以上精製しないで引き続く工程において使用する。

実施例15 4.12gのシクロプロピルアミンを、５分かけて、約20
℃に保持した100cm³の中の7gのエチル２−（２−クロロ
−6,7,8−トリフルオロ−キノリン−３−カルボニル）
−３−ジメチルアミノアクリレートの溶液に添加し、そ
してこの混合物をこの温度においてさらに４時間撹拌す
る。反応混合物を減圧（20kPa）下に約50℃において濃
縮する。得られる油状残留物を100cm³のおよび3gのDBU
中に取る。この混合物を80℃に℃に加熱し、そしてこの
温度に撹拌しながら1.5時間保持する。約20℃に冷却
後、不溶性物質を排液し、そして２回30cm³のエタノー
ルおよび30cm³のジイソプロピルエーテルで洗浄する。
4.5gの１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−
7,8,9−トリフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが、無色固体の形態で
得られる、融点260℃。

実施例16 8.7cm³のトリエチルアミンを120cm³のトリクロロメタ
ン中の5.1gのメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の懸濁液
に添加する。得られる溶液に、約20℃において、7.8gの
エチル２−（２−クロロ−6,7,8−トリフルオロ−キノ
リン−３−カルボニル）−３−ジメチルアミノアクリレ
ートを添加する。この温度において２時間撹拌した後、
この溶液を減圧（20kPa）下に約50℃において濃縮乾固
する。得られる残留物を150cm³のエタノールおよび10cm
³のトリエチルアミン中に取り、そしてこの混合物を撹
拌しながら30分間加熱する。約20℃に冷却後、不溶性物
質を排液し、そして３回50cm³のエタノールおよび２回5
0cm³のジイソプロピルエーテルで洗浄する。120cm³のジ
メチルホルムアミドから再結晶化した後、9gの３−エト
キシカルボニル−6,7,8−トリフルオロ−１−メトキシ
−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナ
フチリジンが、黄色固体の形態で得られる、融点298−3
00℃。

本発明の生成物は、次の方法で使用することができ
る。

参考例１ 17.5％の水溶液として150cm³の酢酸および150cm³の塩
酸中の15gの８−クロロ−３−エトキシカルボニル−７
−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸
の懸濁液を、100℃付近の温度に、４時間撹拌しながら
加熱する。20℃付近の温度に冷却後、生成物を排液し、
150cm³のエタノールで２回、次いで100cm³のジエチルエ
ーテルで２回洗浄する。12.7gの８−クロロ−７−フル
オロ−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸がベー
ジュ色固体の形態で得られ、これは400〜405℃において
昇華し、そしてそれ以上精製しないで引き続く工程にお
いて使用する。

40cm³のピリジン中の3.5gの８−クロロ−７−フルオ
ロ−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸および4.6
gの２−メチルピペラジンの懸濁液を、115℃に近い温度
に、13時間撹拌しながら加熱する。反応混合物を、減圧
（20kPa）下に60℃において濃縮乾固する。残留物を30c
m³のエタノールで２回取り、そして上の条件下に減圧下
に濃縮する。得られれる固体を60cm³の水および10cm³の
30％水性水酸化カリウム溶液中に取る。水性相を100cm³
のトリクロロメタンで２回洗浄し、10.28gのメタンスル
ホン酸を添加し、そして水性相を再び２回100cm³のトリ
クロロメタンで洗浄する。10cm³の30％水性水酸化カリ
ウム溶液を添加する。形成した沈澱を排液し、そして３
回10cm³の水で、次いで２回10cm³のエタノールで洗浄す
る。2.7gの７−フルオロ−１−メチル−８−（３−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸
が、黄色固体の形態で得られる、融点360−363℃。

参考例２ 反応を参考例１の条件下に実施するが、100cm³のピリ
ジン中の10gの８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル
−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナ
フチリジン−３−カルボン酸および28gのピペラジンか
ら出発する。5.5gの７−フルオロ−１−メチル−４−オ
キソ−８−（１−ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸ヘミ
ハイドレートが、黄色固体の形態で得られる、融点370
−375℃。

参考例３ 反応を参考例１に類似する条件下に実施するが、50cm
³のピリジン中の5gの８−クロロ−７−フルオロ−１−
メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸および16gの１−
メチルピペラジンから出発する。反応混合物を減圧下に
濃縮した後、25cm³の酢酸を残留物に添加し、これを100
cm³の水中に懸濁する。非常に少量の不溶性物質をケイ
藻土シリカで濾過して除去する。200cm³の3N水性水酸化
カリウム溶液を濾液に添加し、そして再び非常に少量の
不溶性物質をケイ藻土シリカで濾過して除去する。5cm³
の酢酸を濾液に添加する。形成する沈澱を排液し、そし
て３回50cm³の水で洗浄する。17cm³のジメチルホルムア
ミドから再結晶化した後、3.2gの７−フルオロ−１−メ
チル−４−オキソ−８−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジ
ン−３−カルボン酸が、黄色固体の形成で得られる、融
点356℃。

参考例４ 反応を参考例５に後述する条件下に実施するが、20cm
³のピリジン中の1.85gの８−クロロ−７−フルオロ−１
−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸および2.75gの１
−エチルピペラジンから出発する。1.3gの８−（４−エ
チル−１−ピペラジニル）−７−フルオロ−１−メチル
−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナ
フチリジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得ら
れる、融点285−286℃。

参考例５ 反応を参考例１の条件下に実施するが、16cm³のピリ
ジン中の1.6gの８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル
−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナ
フチリジン−３−カルボン酸および6.8gの１−（２−ヒ
ドロキシルエチル）−ピペラジンから出発する。反応混
合物を減圧下に濃縮した後、残留物を50cm³の水中に取
る。この混合物を0.4cm³の酢酸の添加によりpH6.9とす
る。得られる沈澱を排液し、２回10cm³の水で洗浄し、
そして２回10cm³のジメチルホルムアミドから再結晶化
する。得られる沈澱を排液し、２回10cm³の水で洗浄
し、そして10cm³のジメチルホルムアミドから再結晶化
する。1.1gの７−フルオロ−８−［４−（２−ヒドロキ
シルエチル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−４−
オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリ
ジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、
融点275−276℃。

参考例６ 反応を参考例３の条件下に実施するが、30cm³のピリ
ジン中の1.7gの８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル
−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナ
フチリジン−３−カルボン酸および2.5gの2,6−ジメチ
ルピペラジンから出発する。1.1gの８−（3,5−ジメチ
ル−１−ピペラジニル）−７−フルオロ−１−メチル−
４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフ
チリジン−３−カルボン酸ヘミハイドレートが、黄色固
体の形態で得られる、融点294−295℃。

参考例７ 反応を参考例１の条件下に実施するが、10.5gの８−
クロロ−７−フルオロ−３−エトキシカルボニル−１−
メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸から出発する。
9.3gの８−クロロ−７−フルオロ−１−エチル−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジ
ン−３−カルボン酸が、ベージュ色固体の形態で得られ
る、融点380℃。この生成物をそれ以上精製しないで引
き続く工程において使用する。

１−エチル−７−フルオロ−８−（１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン−３−カルボン酸を、参考例５の条件
下に実施するが、20cm³のピリジン中の1.6gの８−クロ
ロ−７−フルオロ−１−エチル−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カル
ボン酸および4.3gのピペラジンから出発する。合計300c
m³のジメチルホルムアミドから３回再結晶化後、0.94g
の１−エチル−７−フルオロ−８−（１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン−３−カルボン酸トリハイドレート
が、黄色固体の形態で得られる、融点320−322℃。

参考例８ 反応を参考例５の条件下に実施するが、16cm³のピリ
ジン中の1.6gの８−クロロ−７−フルオロ−１−エチル
−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナ
フチリジン−３−カルボン酸および4.5gの４−メチルピ
ペラジンから出発する。合計120cm³のジメチルホルムア
ミドから４回再結晶化した後、1.2gの１−エチル−７−
フルオロ−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４
−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチ
リジン−３−カルボン酸の１％の水の溶媒和物が、黄色
固体の形態で得られる、融点285−286℃。

参考例９ 反応を参考例１の条件下に実施するが、2.1gの８−ク
ロロ−１−エチル−７−フルオロ−４−オキソ−1,4−
ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カ
ルボン酸、20cm³のピリジンおよび2.4gの２−メチルピ
ペラジンから出発する。エタノール中に取りそして減圧
（20kPa）下に℃において濃縮乾固した後、固体の残留
物を20cm³の水および10cm³の2Nの水酸化カリウム溶液中
に取る。得られる水溶液を２回20cm³のトリクロロメタ
ンで洗浄し、10cm³の酢酸を添加し、この混合物を再び
２回40cm³のトリクロロメタンで洗浄する。23cm³の4.5N
の水酸化カリウム溶液を添加し、そして得られる懸濁液
を90℃付近の温度に冷却した後、沈澱を排液し、そして
３回10cm³の水および２回10cm³のエタノールで洗浄す
る。各回120cm³のジクロロメタンから２回再結晶化した
後、1.7gの１−エチル−７−フルオロ−８−（３−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸
が、黄色固体の形態で得られる、融点310−312℃。

参考例10 反応を参考例５の条件下に実施するが、16cm³のピリ
ジン中の1.6gの８−クロロ−７−フルオロ−１−エチル
−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナ
フチリジン−３−カルボン酸および2.3gの１−エチルピ
ペラジンから出発する。1.4gの１−エチル−８−（４−
エチル−１−ピペラジニル）−７−フルオロ−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン
−３−カルボン酸の1.6％の水の溶媒和物が、黄色固体
の形態で得られる、融点287−288℃。

参考例11 反応を参考例５の条件下に実施するが、16cm³のピリ
ジン中の1.6gの８−クロロ−７−フルオロ−１−エチル
−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナ
フチリジン−３−カルボン酸および2.6gの１−（２−ヒ
ドロキシエチル）−ピペラジンから出発する。1.3gの１
−エチル−７−フルオロ−８−［４−（２−ヒドロキシ
エチル）−１−ピペラジニル］−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カル
ボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点264−265
℃。

参考例12 164cm³の酢酸中の16.4gの８−クロロ−３−エトキシ
カルボニル−７−フルオロ−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチ
ルアミノ）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジンおよび164cm³の水性17.5％
塩酸溶液の懸濁液を100℃付近の温度に撹拌しながら４
時間加熱する。10℃付近の温度に冷却した後、165cm³の
30％の消和石灰を10〜20℃において添加する。生成物を
排液し、３回150cm³の水で、３回150cm³のエタノール
で、そして３回150cm³のジエチルエーテルで洗浄する。
13.64gの８−クロロ−７−フルオロ−１−メチルアミノ
−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナ
フチリジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得ら
れる、融点354−356℃。この生成物をそれ以上精製しな
いで引き続く工程において使用する。

フルオロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−８−（１
−ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン−３−カルボン酸を、参考例５の条件
下に調製するが、30cm³のピリジン中の2.25gの８−クロ
ロ−７−フルオロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−1,
4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−
カルボン酸および2.4gのピペラジンから出発する。合計
400cm³のジメチルホルムアミドから３回再結晶化後、0.
82gのフルオロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−８−
（１−ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸の13.6％のジメ
チルホルムアミドの溶媒和物が、黄色固体の形態で得ら
れる、融点322−324℃。

参考例13 反応を参考例１の条件下に実施するが、20cm³のピリ
ジン中の1.93gの８−クロロ−７−フルオロ−１−メチ
ルアミノ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸および2.4gの１
−メチルピペラジンから出発する。合計15cm³のジメチ
ルホルムアミドから結晶化した後、0.9gの７−フルオロ
−１−メチルアミノ−８−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色固体の
形態で得られる、融点263−264℃。

参考例14 反応を参考例５の条件下に実施するが、40cm³のピリ
ジン中の1.93gの８−クロロ−７−フルオロ−１−メチ
ルアミノ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸および4gの２−
メチルピペラジンから出発する。得られる粗生成物を30
cm³の水および7cm³の2N水性水酸化カリウム溶液中に取
る。非常に少量の不溶性物質をケイ藻土シリカで濾過し
て除去する。濾液を２回20cm³のジエチルエーテルで洗
浄し、次いで生成物を3.5cm³の4Nメタンスルホン酸によ
り沈澱させる。得られる沈澱を排液し、そして３回20cm
³の水および３回20cm³のエタノールで洗浄する。2.2gの
７−フルオロ−１−メチルアミノ−８−（３−メチル−
１−ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸の3.7
％の水の溶媒和物が、深い黄色の固体の形態で得られ
る、融点343−345℃。

参考例15 反応を参考例１の条件下に実施するが、８−クロロ−
１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−７−フ
ルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジンから出発する。4.85gの８−クロロ
−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４−オキソ−1,
4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−
カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点330
℃。この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程に
おいて使用する。

１−シクロプロピル−７−フルオロ−１−メチルアミ
ノ−４−オキソ−８−（１−ピペラジニル）−1,4−ジ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カル
ボン酸を、参考例５の条件下に実施するが、10cm³のピ
リジン中の1gの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−
フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸および2.6gのピ
ペラジンから出発する。0.6gの１−シクロプロピル−７
−フルオロ−１−メチル−アミノ−４−オキソ−８−
（１−ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色固体の
形態で得られる、融点342−343℃。

参考例16 反応を参考例５の条件下に実施するが、10cm³のピリ
ジン中の1gの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フ
ルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸および3gの１−
メチルピペラジンから出発する。10cm³のジメチルホル
ムアミドから再結晶化後、0.63gの１−シクロプロピル
−７−フルオロ−８−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態
で得られる、融点250℃。

参考例17 反応を参考例１の条件下に実施するが、10cm³のピリ
ジン中の1gの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フ
ルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸および3gの２−
メチルピペラジンから出発する。純粋な生成物は200cm³
のジメチルホルムアミドから再結晶化により補助的に精
製した後得られる。0.5gの１−シクロプロピル−７−フ
ルオロ−８−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−
オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリ
ジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、
融点343℃。

参考例18 反応を参考例５の条件下に実施するが、20cm³のピリ
ジン中の2gの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フ
ルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸および2.74gの１
−エチル−ピペラジンから出発する。25％のジメチルホ
ルムアミドを含有する105cm³のエタノールからの第１再
結晶化および引き続く50cm³のジメチルホルムアミドを
含有する75cm³のエタノールからの第２再結晶化後、純
粋な生成物が単離される。0.67gの１−シクロプロピル
−８−（４−エチル−１−ピペラジニル）−７−フルオ
ロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］
ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄緑色固体の形態で
得られる、融点254℃。

参考例19 反応を参考例５に類似する条件下に実施するが、40cm
³のピリジン中の4gの８−クロロ−１−シクロプロピル
−７−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸および6.7
gの１−（２−ヒドロキシルエチル）−ピペラジンから
出発する。反応混合物を115℃の温度において22時間加
熱する。純粋な生成物は、10％のジメチルホルムアミド
を含有する200cm³のエタノールから３回再結晶化後単離
される。0.94gの１−シクロプロピル−８−［４−（２
−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−７−フル
オロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態
で得られる、融点255℃。

参考例20 10cm³のエタノール中の1.88gの８−クロロ−３−エト
キシカルボニル−７−フルオロ−４−オキソ−１−ｔ−
ブチル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリ
ジン−３−カルボン酸、5cm³の水および15cm³の2N水性
水酸化カリウム溶液の懸濁液を75℃付近の温度に撹拌し
ながら１時間加熱する。2cm³の酢酸を得られる溶液に添
加する。形成する沈澱を排液し、そして３回10cm³の水
および３回10cm³のエタノールで洗浄する。50cm³のジメ
チルホルムアミドから再結晶化後、1.7gの８−クロロ−
７−フルオロ−４−オキソ−１−ｔ−ブチル−1,4−ジ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カル
ボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点398℃。

反応を参考例５の条件下に実施するが、20cm³のピリ
ジン中の1.7gの８−クロロ−７−フルオロ−４−オキソ
−１−ｔ−ブチル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン−３−カルボン酸および4.3gのピペラ
ジンから出発する。純粋な生成物は,20cm³のジメチルホ
ルムアミドから再結晶化後得られる。1.5gの７−フルオ
ロ−４−オキソ−８−（１−ピペラジニル）−１−ｔ−
ブチル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリ
ジン−３−カルボン酸の4.5％の水の溶媒和物が、黄色
固体の形態で得られる、融点290℃。

参考例21 1.35cm³の98％ギ酸および3.25cm³の30％水性ホルムア
ルデヒド溶液中の1.15gの７−フルオロ−１−メチル−
８−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボン酸の溶液を、100℃付近の温度に２時間加熱
する。反応混合物を減圧（20kPa）下に約50℃において
濃縮し、次いで5cm³の水を添加し、得られる溶液を0.5c
m³の2N水性水酸化カリウム溶液の添加によりpH7にし、
そして100℃付近の温度に２分間加熱する。結晶化する
生成物を20℃において排液し、そして２回10cm³の水で
洗浄する。得られる粗生成物を各回10cm³のジメチルホ
ルムアミドから２回再結晶化する。0.55gの８−（3,4−
ジメチル−１−ピペラジニル）−７−フルオロ−１−メ
チル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態
で得られる、融点306−308℃。

参考例22 反応を参考例21の条件下に実施するが、2.3gの１−エ
チル−７−フルオロ−８−（３−メチル−１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸、2.26cm³の98％
ギ酸および5.6cm³の30％ホルムアルデヒド水溶液から出
発すると、1.75gの８−（3,4−ジメチル−１−ピペラジ
ニル）−１−エチル−７−フルオロ−４−オキソ−1,4
−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−
カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点293−2
94℃。

参考例23 反応を参考例21の条件下に実施するが、1.9gの１−シ
クロプロピル−７−フルオロ−８−（３−メチル−１−
ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸、1.38cm³
のギ酸および3.30cm³の30％ホルムアルデヒド水溶液か
ら出発する。粗生成物を50cm³のエタノールから再結晶
化した後、1.3gの１−シクロプロピル−８−（3,4−ジ
メチル−１−ピペラジニル）−７−フルオロ−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン
−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点
219℃。

参考例24 参考例を参考例30の条件下に実施するが、2.2gの８−
クロロ−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−１−
（２−フルオロエチル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸
から出発する。10cm³のジメチルホルムアミドから２回
再結晶化後、1.4gの８−クロロ−７−フルオロ−１−
（２−フルオロエチル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸
が、黄色固体の形態で得られる、融点310℃。

12cm³のピリジンおよび3.52gの１−メチルピペラジン
中の1.2gの８−クロロ−７−フルオロ−１−（２−フル
オロエチル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸の懸濁液
を、110℃付近の温度に撹拌しながら６時間加熱する。
反応混合物を減圧（20kPa）下に約60℃において濃縮乾
固する。残留物を15cm³の水および2cm³の酢酸中に取
る。少量の不溶性物質をケイ藻土シリカで濾過して除去
する。6cm³の20％の水性水酸化カリウム溶液を濾液に添
加する。非常に少量の不溶性物質を、再び、ケイ藻土シ
リカで濾過して除去する。0.6cm³の酢酸を濾液に添加す
る。得られる沈澱を排液し、２回5cm³の水および２回5c
m³のエタノールで洗浄する。0.6gの７−フルオロ−１−
（２−フルオロエチル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸
が、黄色固体の形態で得られる、融点306−308℃。

参考例25 20cm³の17.5％の塩酸および20cm³の酢酸中の1.95gの
１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−7,8−
ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸の懸濁液
を、100℃付近の温度に1.5時間加熱する。約20℃に冷却
後、反応混合物を100cm³の水中に注ぐ。沈澱を排液し、
そして３回20cm³の水で洗浄する。30cm³のジメチルホル
ムアミドおよび30cm³のエタノールの混合物から１回再
結晶化後、1.31gの１−シクロプロピル−7,8−ジフルオ
ロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］
ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得
られる、融点284−285℃。

7cm³のジメチルスルホキシドにおいて0.47gの１−シ
クロプロピル−7,8−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カル
ボン酸および0.6gの１−メチルピペラジンの懸濁液を、
80℃付近の温度に15分間加熱する。反応混合物を25cm³
の水中に注ぎ、そして9cm³の1N塩酸を添加する。得られ
る固体を排液し、そして３回5cm³の水で洗浄する。4.5c
m³のエタノールおよび4.5cm³のジメチルホルムアミドの
混合物から１回再結晶化後、0.29gの１−シクロプロピ
ル−７−フルオロ−８−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態
で得られる、融点250℃。

参考例26 30cm³の17.5％の塩酸および30cm³の酢酸中の2.78gの
３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１−メト
キシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン−３−カルボン酸の懸濁液を、100℃付
近の温度に１時間加熱する。20℃冷却後、反応混合物を
100cm³の水中に注ぐ。形成する沈澱を排液し、そして３
回30cm³の水で、次いで２回5cm³のエタノールで洗浄す
る。100cm³の20％のエタノールを含有するジメチルホル
ムアミドから再結晶化後、2.03gの7,8−ジフルオロ−１
−メトキシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色
固体の形態で得られる、融点325−327℃。

0.6gの１−メチルピペラジンおよび20cm³のジメチル
スルホキシド中の0.93gの7,8−ジフルオロ−１−メトキ
シ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］
ナフチリジン−３−カルボン酸の懸濁液を、80℃付近の
温度に５分間加熱する。約20に冷却後、1.5cm³の2Nメタ
ンスルホン酸を添加し、そして生成物を排液し、そして
３回5cm³の水で洗浄する。30cm³の30％のエタノールを
含有するジメチルホルムアミドから再結晶化後、0.55g
の７−フルオロ−１−メトキシ−８−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸が、褐
色固体の形態で得られる、融点270℃。

参考例27 上の参考例２に記載する反応を実施し、2.8gのピペラ
ジンおよび40cm³のジメチルスルホキシド中の2gの7,8−
ジフルオロ−１−メトキシ−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン
酸の懸濁液を、40℃付近の温度において分間撹拌する。
約20℃に冷却後、反応混合物を150cm³の水中に注ぎ、そ
して27.75cm³の2Nメタンスルホン酸を添加する。非常に
少量の不溶性物質をケイ藻土シリカで濾過して除去す
る。15cm³の2N水性水酸化カリウム溶液を得られる溶液
に添加する。形成する沈澱を排液し、３回15cm³の水で
洗浄し、この混合物を150℃付近の温度において10分間
撹拌する。この懸濁液を約100℃に冷却する；不溶性物
質を排液し、100cm³のエタノール中に取り、そしてこの
混合物を75℃付近の温度に１時間加熱する。不溶性物資
を約50℃において排液し、そしてこの温度において40cm
³の同一溶媒で洗浄する。1.8gの７−フルオロ−１−メ
トキシ−４−オキソ−８−（１−ピペラジニル）−1,4
−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−
カルボン酸の2.4％の水の溶媒和物が、褐色固体の形態
で得られる、融点298−300℃。

参考例28 1.4gの１−メチルピペラジンおよび20cm³のジメチル
スルホキシド中の1.2gの１−シクロプロピル−３−エト
キシカルボニル−7,8−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−
ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンの懸濁液
を、95℃付近の温度に45分間加熱する。約20℃に冷却
後、反応混合物を100cm³の水で希釈し、そして３回30cm
³のトリクロロメタンで抽出する。一緒にした有機抽出
液を３回30cm³の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、そして減圧（20kPa）下に約50℃において
濃縮する。得られる固体を20cm³のジイソプロピルエー
テル中に取り、排液し、10cm³の同一溶媒で洗浄し、そ
して150cm³の酢酸エチルから再結晶化する。1.1gの１−
シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−７−フルオ
ロ−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン
−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点
223℃。

12cm³のエタノール、5cm³の2N水性水酸化カリウム溶
液および7cm³の水中の0.85gの１−シクロプロピル−３
−エトキシカルボニル−７−フルオロ−８−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸
の懸濁液を、80℃付近の温度に１時間加熱する。5.8cm³
の10％の酢酸水溶液を添加した後、得られる沈澱を排液
し、そして３回5cm³の水で洗浄する。各回7.5cm³のエタ
ノールおよび7.5cm³のジメチルホルムアミドの混合物か
ら２回再結晶化した後、0.4gの１−シクロプロピル−７
−フルオロ−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフ
チリジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られ
る、融点250℃。

参考例29 15cm³のジメチルスルホキシド中の1.17gの３−エトキ
シカルボニル−7,8−ジフルオロ−１−メトキシ−４−
オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリ
ジンおよび0.7gの１−メチルピペラジンの懸濁液を、95
℃付近の温度に30分間加熱する。約20℃に冷却後、反応
混合物を60cm³の水中に注ぎ、そしてこの混合物を３回2
5cm³のトリクロロメタンで抽出する。一緒にした有機抽
出液を３回25cm³の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、そして減圧（20kPa）下に約50℃におい
て濃縮する。得られる固体を10cm³のジイソプロピルエ
ーテル中に取り、排液し、そして5cm³の同一溶媒で洗浄
する。90cm³のエタノールから再結晶化した後、1.18gの
３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−１−メトキシ
−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−
３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点23
0℃。

15cm³のエタノール、9cm³の水および6cm³の2N水性水
酸化カリウム溶液中の0.98gの３−エトキシカルボニル
−７−フルオロ−１−メトキシ−８−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸の懸濁
液を、20℃付近の温度において１時間撹拌する。6cm³の
2N水性水酸化カリウム溶液を得られる溶液に添加し、そ
してこの混合物を３回10cm³のトリクロロメタンで抽出
する。一緒にした有機抽出液を３回50cm³の水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧
（20kPa）下に約50℃において濃縮乾固する。得られる
乾燥抽出液を5cm³のジイソプロピルエーテル中に取り、
排液し、そして２回2cm³の同一溶媒で洗浄する。30cm³
の30％のエタノールを含有するジメチルホルムアミドか
ら１回再結晶化した後、0.3gの７−フルオロ−１−メト
キシ−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジ
ン−３−カルボン酸が、褐色固体の形態で得られる、融
点270℃。

参考例30 30cm³の酢酸および30cm³の50％塩酸中の4gの３−エト
キシカルボニル−7,8,9−トリフルオロ−１−メチル−
４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフ
チリジンの懸濁液を、100℃付近の温度に２時間加熱す
る。約20℃に冷却後、100cm³の水を添加する。形成する
沈澱を排液し、３回50cm³の水で洗浄し、そして80cm³の
ジメチルホルムアミドから再結晶化する。3.4gの7,8,9
−トリフルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボ
ン酸が、無色固体の形態で得られる、融点350−352℃。

60cm³のジメチルスルホキシドおよび3gの１−メチル
ピペラジン中の4gの7,8,9−トリフルオロ−１−メチル
−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナ
フチリジン−３−カルボン酸の懸濁液を、80℃において
1.5時間加熱する。約20℃に冷却後、18cm³の10％酢酸を
得られる溶液に添加する。形成する沈澱を排液し、３回
50cm³の水で洗浄し、そして50cm³のジメチルホルムアミ
ドから再結晶化する。4gの7,9−ジフルオロ−１−メチ
ル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン
−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点
316℃。

参考例31 30cm³のジメチルスルホキシドおよび5gの２−メチル
ピペラジン中の2gの３−エトキシカルボニル−7,8,9−
トリフルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンの懸濁液を、100
℃付近の温度に撹拌しながら２時間加熱する。得られる
溶液を、この温度において撹拌しながら、150cm³の水お
よび50gの氷の混合物中に注ぐ。5gの炭酸カリウムを約2
0℃において添加し、そしてこの混合物を３回50cm³のト
リクロロメタンで抽出する。一緒にした有機抽出液を２
回50cm³の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、そして減圧（20kPa）下に約50℃において濃縮乾
固する。得られる残留物を30cm³のエタノールから再結
晶化する。1.6gの（RS）−３−エトキシカルボニル−7,
9−ジフルオロ−１−メチル−８−（３−メチル−１−
ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジンが、黄色固体の形態で得ら
れる、融点240℃。

20cm³のエタノールおよび20cm³の1N水性水酸化カリウ
ム溶液中の1.5gの（RS）−３−エトキシカルボニル−7,
9−ジフルオロ−１−メチル−８−（３−メチル−１−
ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジンの懸濁液を、75℃付近の温
度に1.5時間加熱する。この温度において、12gの10％酢
酸水溶液を得られる溶液に添加する。得られる不溶性物
質を約75℃において排液し、そして約20℃において３回
30cm³の水で洗浄する。100cm³のジメチルホルムアミド
から１回再結晶化した後、0.9gの（RS）−7,9−ジフル
オロ−１−メチル−８−（３−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態
で得られる、融点380−382℃。

参考例32 反応を参考例31の条件下に実施するが、1.75gの３−
エトキシカルボニル−１−エチル−7,8,9−トリフルオ
ロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］
ナフチリジンおよび4.3gのピペラジンから出発すると、
1.1gの３−エトキシカルボニル−１−エチル−7,9−ジ
フルオロ−４−オキソ−８−（１−ピペラジニル）−1,
4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが、黄
色固体の形態で得られる、融点229℃。

参考例31の条件下に反応を実施するが、1gの３−エト
キシカルボニル−１−エチル−7,9−ジフルオロ−４−
オキソ−８−（１−ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンから出発すると、0.7
gの１−エチル−7,9−ジフルオロ−7,9−ジフルオロ−
４−オキソ−８−（１−ピペラジニル）−1,4−ジヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン
酸が、黄色固体の形態で得られる、融点340−342℃。

参考例33 反応を参考例31の条件下に実施するが、1.9gの３−エ
トキシカルボニル−7,8,9−トリフルオロ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンお
よび4.3gのピペラジンから出発する。50cm³のジイソプ
ロピルエーテルおよび10cm³のプロパン−２−オールか
ら１回再結晶化した後、2gの３−エトキシカルボニル−
7,9−ジフルオロ−４−オキソ−８−（１−ピペラジニ
ル）−１−ｔ−ブチル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジンが、黄色固体の形態で得られる、
融点186℃。

反応は参考例31の条件下に実施するが、2gの３−エト
キシカルボニル−7,9−ジフルオロ−４−オキソ−８−
（１−ピペラジニル）−１−ｔ−ブチル−1,4−ジヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンから出発する。3
5cm³のジメチルホルムアミドおよび35cm³のエタノール
から再結晶化した後、1gの7,9−ジフルオロ−４−オキ
ソ−８−（１−ピペラジニル）−１−ｔ−ブチル−1,4
−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−
カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点318
℃。

参考例34 反応を参考例31の条件下に実施するが、1.8gの１−シ
クロプロピル−３−エトキシカルボニル−7,8,9−トリ
フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジンおよび2gの（RS）−２−メチルピ
ペラジンから出発する。15cm³のプロパン−２−オール
および15cm³のジイソプロピルエーテルから再結晶した
後、1.9gの（RS）−１−シクロプロピル−３−エトキシ
カルボニル−7,9−ジフルオロ−８−（３−メチル−１
−ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが、黄色固体の形態で得
られる、融点190℃。

反応は参考例31の条件下に実施するが、1.9gの（RS）
−１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−7,9
−ジフルオロ−８−（３−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナ
フチリジンから出発する。20cm³のジメチルホルムアミ
ドおよび20cm³のエタノールの混合物から再結晶化した
後、1.1gの（RS）−１−シクロプロピル−7,9−ジフル
オロ−８−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジ
ン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融
点309℃。

参考例35 反応を参考例30の条件下に実施するが、9gの３−エト
キシカルボニル−6,7,8−トリフルオロ−１−メトキシ
−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナ
フチリジン−３−カルボン酸から出発する。7.7gの6,7,
8−トリフルオロ−１−メトキシ−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カル
ボン酸が、ベージュ色固体の形態で得られる、融点322
℃。

40cm³のジメチルスルホキシド中の2gの6,7,8−トリフ
ルオロ−１−メトキシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸お
よび2.8gのピペラジンの懸濁液を、約50℃の温度に撹拌
しながら分間加熱する。約20℃に冷却後、得られる懸濁
液を、9.22gのメタンスルホン酸を添加した、100cm³の
水中に注ぐ。少量の不溶性物質ををケイ藻土シリカで濾
過して除去する。32cm³の2N水性水酸化カリウム溶液を
濾液に添加する。得られる沈澱を排液し、３回50cm³の
水で洗浄し、そして80cm³のジメチルスルホキシドから
再結晶化する。1.4gの7,9−ジフルオロ−１−メトキシ
−４−オキソ−８−（１−ピペラジニル）−1,4−ジヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボ
ン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点305−308℃。

本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。

１、式： 式中、 Ｒは水素、アルキル、フルオロアルキル、３〜６個の
炭素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキ
ルアミノまたは保護されたアルキルアミノであり、 Halはフッ素、塩素または臭素でありかつＲ′は水素
であるか、あるいはHalおよびＲ′の両者はフッ素であ
り、そして Alkはアルキルであり、 前記アルキル基の各々は１〜４個の炭素原子を有し、
直鎖状もしくは分枝鎖状である、 のベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン。

２、式中、 Ｒは水素、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル、フルオロアルキル、シクロプロ
ピル、メトキシまたは保護されたメチルアミノであり、 Halはフッ素または塩素でありかつＲ′は水素原子で
あるから、あるいはHalおよびＲ′の両者はフッ素であ
り、そして Alkはエチルである、 上記第１項記載のベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジ
ン。

３、８−クロロ−３−エトキシカルボニル−７−フル
オロ−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンである、上記第１項記載
のベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン。

４、３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１
−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジンである、上記第１項記載のベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジン。

５、３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１
−メトキシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジンである、上記第１項記載の
ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン。

６、３−エトキシカルボニル−１−シクロプロピル−
7,8−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジンである、上記第１項記載の
ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン。

７、３−エトキシカルボニル−１−メチル−４−オキ
ソ−7,8,9−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジンである、上記第１項記載の
ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン。

８、式： 式中、 Ｒは水素、アルキル、フルオロアルキル、３〜６個の
炭素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキ
ルアミノまたは保護されたアルキルアミノであり、 Halはフッ素、塩素または臭素でありかつＲ′は水素
であるか、あるいはHalおよびＲ′の両者はフッ素であ
り、そして Alkはアルキルであり、 前記アルキル基の各々は１〜４個の炭素原子を有し、
直鎖状もしくは分枝鎖状である、 のベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンを調製する方法で
あって、３−アミノ−1,2,4−トリアジン（Ｒが水素で
ある生成物を調製しようとするとき）または式： Ｒ−NH₂ 式中、Ｒはアルキル，フルオロアルキル、シクロアル
キル、アルコキシ、アルキルアミノまたは保護されたア
ルキルアミノである、 の化合物を、式： 式中、Alk、HalおよびＲ′は上に定義した通りであ
る、 のキノリン誘導体と反応させ、そして得られる生成物を
環化することを特徴とする方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フイリツプ・ジラール フランス国91290アルパジヨン・リユデ ユボワ‐ゴードロンアランビル ７ (72)発明者 ギ・ピコー フランス国94550シユビーイラリユ・リ ユアンリクレテ 30 (56)参考文献 特開 昭55−92385（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 471/04 A61K 31/435 A61K 31/495 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： 式中、 Ｒは水素、アルキル、フルオロアルキル、３〜６個の炭
   素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキル
   アミノまたは保護されたアルキルアミノであり、 Halはフッ素、塩素または臭素でありかつＲ′は水素で
   あるか、あるいはHalおよびＲ′の両者はフッ素であ
   り、そして Alkはアルキルであり、 前記アルキル基の各々は１〜４個の炭素原子を有し、直
   鎖状もしくは分枝鎖状である、 のベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン。
2. 【請求項２】式： 式中、 Ｒは水素、アルキル、フルオロアルキル、３〜６個の炭
   素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキル
   アミノまたは保護されたアルキルアミノであり、 Halはフッ素、塩素または臭素でありかつＲ′は水素で
   あるか、あるいはHalおよびＲ′の両者はフッ素であ
   り、そして Alkはアルキルであり、 前記アルキル基の各々は１〜４個の炭素原子を有し、直
   鎖状もしくは分枝鎖状である、 のベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンを調製する方法で
   あって、３−アミノ−1,2,4−トリアジン（Ｒが水素で
   ある生成物を調製しようとするとき）または式： Ｒ−NH₂ 式中、Ｒはアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキ
   ル、アルコキシ、アルキルアミノまたは保護されたアル
   キルアミノである、 の化合物を、式： 式中、Alk、HalおよびＲ′は上に定義した通りである、 のキノリン誘導体と反応させ、そして得られる生成物を
   環化することを特徴とする方法。