AT406772B - Antibakterielle 7-acylamino-3-iminomethyl- cephalosporine und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Antibakterielle 7-acylamino-3-iminomethyl- cephalosporine und verfahren zu deren herstellung Download PDF

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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft antibakterielle Verbindungen aus dem Bereich der 7-Acylamino-3- iminomethylcephalosporine. Insbesondere betrifft sie Verbindungen der Formel 
 EMI1.1 
 worin W für CH oder N, V für =CH- oder =N-O-, R1 für Wasserstoff, Acyl, Carboxyl oder gegebenenfalls durch Halogen oder Carboxyl substituiertes Alkyl und R3 für Wasserstoff, eine esterbildende Gruppe oder ein Kation stehen und R2 eine Gruppe der Formeln 
 EMI1.2 
 bedeutet, wobei X und Y gleich oder verschieden sind und jeweils für eine   -(CH2)n-Gruppe   stehen, wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, eine oder zwei CH2-Gruppen durch eine-CH=CH- Gruppe ersetzt sein können und gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyl oder Ethoxycarbonyl substituiert sind, R4 für Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxyalkyl,

   R5 für Wasserstoff, Alkyl, (Poly)hydroxyalkyl oder Aminoalkyl, wobei die Alkylgruppen zusätzlich durch eine funktionelle Gruppe, z.B. einen Carbonsäure-, Sulfonsäure- oder Phosphorsäurerest, substituiert sein können, stehen, R6 Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Amino, Hydroxy, Alkoxyalkyl, Cycloalkyl, eine 
 EMI1.3 
 R10 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl oder Aryl stehen oder zusammen einen gesättigten, unsubstituierten fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus mit ein oder zwei Stickstoff- und/oder Sauerstoffatomen bilden, bedeutet, und R7 für Wasserstoff steht oder R7 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclus bilden, der ein oder zwei Stickstoff- und/oder Sauerstoffatome enthält, bilden, mit der Massgabe dass, wenn W für CH, V für =N-O-, R1 für Wasserstoff oder Methyl,

   R2 für eine Gruppe der Formel d) und R3 für Wasserstoff stehen, R5 und R6 nicht gleichzeitig Wasserstoff oder Methyl bedeuten, in freier Form oder, wo solche Formen existieren, in Form ihrer Säureadditionssalze, inneren Salze, Quartärsalze oder Hydrate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung. 



   R3 kann für Wasserstoff, eine esterbildende Gruppe oder ein Kation stehen. Bedeutet R3 eine esterbildende Gruppe, so ist dies vorzugsweise eine unter physiologischen Bedingungen leicht hydrolisierbare und/oder leicht resorbierbare Estergruppe. Solche Ester können als Prodrug verwendet werden, wobei durch Hydrolyse im Körper das wirksame Antibiotikum freigesetzt wird Sie werden vorzugsweise oral eingesetzt, da diese Hydrolyse meist unter Einfluss der 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 Verdauungsenzyme erfolgt Parenterale Administration ist dann angezeigt, wenn der Ester per se aktiv ist oder die Hydrolyse im Blut erfolgt.

   Beispiele solcher esterbildenden Gruppen sind Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Alkoxybenzyl, beispielsweise 4-Methoxybenzyl, Indanyl, 
 EMI2.1 
 dioxolen-4-yl)methyl und andere am Gebiet der Cephalosporine bekannte, physiologisch hydrolisierbare Estergruppen. Bedeutet R3 ein Kation, so bildet dieses Kation vorzugsweise ein pharmazeutisch verträgliches Salz, beispielsweise ein Metall- oder Aminsalz Geeignete Metallsalze sind beispielsweise Natrium-, Kalium-, Calcium-, Barium-, Zink- und Aluminiumsalze, vorzugsweise Natrium- und Kaliumsalze. Aminsalze sind beispielsweise Trialkylamin-, Procain-, Dibenzylamin- und Benzylaminsalze. 



   Eine als Substituent definierte oder in einem Substituenten enthaltene niedere Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und besitzt vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome Eine Cycloalkylgruppe besitzt vorzugsweise 3 bis 6, insbesondere 3,5 oder 6 Kohlenstoffatome. 



   Ein als Substituent definierter oder in einem Substituenten enthaltener, gegebenenfalls substituierter Acylrest kann geradkettig oder verzweigt sein und besitzt vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Ist er substituiert, so kann er beispielsweise durch Hydroxy, Alkoxy oder Amino substituiert sein. 



   Ein Heterocyclus kann ein fünf- oder   sechsgliednger,   gesättigter oder ungesättigter gegebenenfalls kondensierter Heterocyclus mit 1 bis 3 Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatomen als Heteroatome sein, der gegebenenfalls durch Oxo, Alkoxy, Hydroxy, Thiono, Mercapto, Alkylthio, Imino, Alkylamino, Alkylimino, Amino, Halogen, Acyl, CF3, CHO, Alkyl, Cycloalkyl oder durch CF3, Hydroxy, Alkoxy, Carboxyl, Alkylamino oder Pyridyl substituiertes Alkyl substituiert sein kann. 



   Verbindungen der Formel I, worin R2 für a) und R5 für Wasserstoff oder R2 für d) und R5 oder   R6 für   Wasserstoff stehen, können auch in der entsprechenden tautomeren Form vorliegen: 
 EMI2.2 
 Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen sind Verbindungen der Formel 
 EMI2.3 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen sind Verbindungen der Formel 
 EMI3.1 
 worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen und m fur 1 oder 2 steht 
Erfindungsgemass gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man eine Verbindung der Formel 
 EMI3.2 
 worin W, V und R, obige Bedeutung besitzen und entweder a) Rb für Hydroxy steht und   R@   une Rd zusammen eine Bindung bilden, oder &num;

  ) Rd fur Wasserstoff, ein Kation, eine esterbildende Gruppe oder eine Silylgruppe steht und Rb und Rc zusammen eine Oxogruppe bedeuten, in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes mit einem Amin der Formel 
 EMI3.3 
 worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt, wobei gewünschtenfalls reaktive Gruppen durch entsprechende Schutzgruppen geschützt werden können, die unter den Reaktionsbedingungen oder nach Beendigung der Reaktion wieder abgespaltet werden, und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R3 für Wasserstoff oder ein Kation steht, anschliessend in Verbindungen der Formel 1, worin R3 für eine Estergruppe steht, überführt und die Verbindungen der Formel I nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert und/oder gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze und/oder Quartärsalze und/oder Hydrate überführt. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel ll in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Wasser, in Wasser im Gemisch mit einem niederen Alkohol oder Dioxan, oder in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise in Dimethylacetamid allein oder im Gemisch mit einem Alkohol oder Wasser, bei einer Temperatur von-20 bis 50  C mit einer Verbindung der Formel lll umsetzt, wobei gegebenenfalls durch Zugabe einer organischen oder anorganischen Säure oder Base das Reaktionsgemisch auf einen zur Produktbildung optimalen pH-Wert gebracht wird.

   Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, beispielsweise durch Zugabe eines Antilösungsmittels oder chromatographisch. 



   Sollen aktive Gruppen vor der Reaktion geschützt werden, so arbeitet man vorzugsweise mit Silylschutzgruppentechnologie, wobei man vorzugsweise als Lösungsmittel ein gegenüber 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 Silylierungsmittel inertes Lösungsmittel, z. B. einen chlorierten Kohlenwasserstoff, ein Nitril wie Acetonitril, einen Ether wie Tetrahydrofuran oder Gemische dieser Lösungsmittel verwendet. Es sind aber auch dipolar aprotische Lösungsmittel, z.B N,N-Dimethylformamid, geeignet. 



  Die Abspaltung solcher Schutzgruppen kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen 
Die Ausgangsverbindungen sind bekannt oder können analog nach bekannten Verfahren bzw. wie in den Beispielen beschrieben hergestellt werden 
Die Verbindungen der Formel 1 und ihre pharmakologisch verträglichen Salze, in der Folge als erfindungsgemässe Wirkstoffe bezeichnet, besitzen bei geringer Toxizität interessante biologische, insbesondere antimikrobielle Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. 



  Sie entfalten eine Hemmwirkung gegen Bakterien, wie sich durch Untersuchungen in vitro mit dem Reihenverdünnungstest unter Verwendung verschiedener Bakterienstämme, z. B. von Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae, Enterococcus faecalis, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenza, Klebsiella edwardsii, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, zeigen lässt. Diese Hemmwirkung wurde in vitro ab einer Konzentration von ca. 0. 01 bis 50  g/ml und in vivo ab Dosierungen von 0 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht festgestellt. Darüber hinaus sind die Verbindungen auch in vivo wirksam, wie an Infektionsmodellen an Mäusen mit Escherichia coli oder Staphylococcus aureus gezeigt werden konnte.

   Daher können die erfindungsgemässen Wirkstoffe als antibakteriell wirksame Antibiotika verwendet werden 
Als Heilmittel können die erfindungsgemässen Wirkstoffe allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteil von Kapseln, Injektions- oder Instillationszubereitungen eingesetzt, die eine zur Erreichung eines optimalen Blutspiegels ausreichende Menge aktiver Verbindungen enthalten, das sind ca. 10 bis 500 mg pro Kapsel. Für die Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei grösseren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 1 bis 5 g.

   Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei- bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden. 



   Die erfindungsgemässen Wirkstoffe können in ähnlicher Weise wie die für diesen Verwendungszweck bekannten Präparate, z. B Cefotaxim angewendet werden. Die geeignete Tagesdosis für eine bestimmte Verbindung wird dabei von einigen Faktoren abhängen, z. B. von ihrer relativen Wirksamkeit Beispielsweise wurde festgestellt, dass die bevorzugte Verbindung 
 EMI4.1 
 [[(2-(3-aminopropyl)amino-4,5-dihydro-1 H-imidazol-1-yl)imino]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure. 



  Hydrochlorid eine MHK von 0. 1 bis 50  g/ml besitzt. Es ist daher angezeigt, dass diese Verbindung in ähnlicher oder geringerer Dosierung als die normalerweise für Cefotaxim verwendete eingesetzt wird 
Die Erfindung betrifft auch eine Methode zur Behandlung von antibakteriellen Erkrankungen durch Verabreichung einer prophylaktisch oder therapeutisch wirksamen Menge eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, sowie die Verwendung eines erfindungsgemässen Wirkstoffes als antibakteriellen Wirkstoff. Weiters betrifft die Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen erfindungsgemässen Wirkstoff zusammen mit zumindest einem pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Verdünnungsmittel beinhaltet.

   Die Erfindung betrifft auch die Herstellung eines Medikaments gegen antibakterielle Erkrankungen durch Zusammenmischen eines erfindungsgemässen Wirkstoffes mit zumindest einem pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Verdünnungsmittel, sowie die Verwendung eines erfindungsgemässen Wirkstoffes zur Herstellung eines solchen Medikaments. 



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. 
 EMI4.2 
 hydrochlorid 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
0. 2 g   1,2-Diamino-4,5-dihydro-1H-imidazol   Dihydrochlorid werden in 0.73 ml 2 N HCI, 0. 57 ml Dimethylacetamid und 0.57 ml Wasser gelöst. Hierauf wird mit 0 57 g N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3- 
 EMI5.1 
 (Z)-2-(fluoromethoxyimino)essigsäureamid versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur und giesst dann unter Rühren auf 150 ml Acetonitril. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und dann im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als gelbes Pulver. 



   Das so erhaltene Rohprodukt kann folgendermassen gereinigt werden: 
0 5 - 1 g des Rohproduktes werden in 2 ml Wasser gelöst und die dunkle klare Lösung auf eine Säule mit Durchmesser 2. 5 cm gepumpt, die mit 50 g RP-18 (LiChroprep RP-18, Korngrösse 40-63   um,   Merck) gefullt ist Es wird durchwegs mit Wasser eluiert, kann jedoch je nach Problemstellung auch Wasser/MeOH sein (Flow- 10   ml/min),   wobei nach Anstieg der UVAbsorption Fraktionen gesammelt werden Die Fraktionen werden mittels analytischer HPLC untersucht und jene, die das gewünschte Produkt enthalten, vereinigt und lyophilisiert 
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden- 
Tabelle 1 :

   V-R, = N.OCH2F, R2 = Formel a), R3 = H, X =   -CI2CH2-   
 EMI5.2 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 Tabelle 2. V-R, = N.OH, R2 = Formel a), R3 = H, X =   -CH2CH2-   
 EMI6.2 
 
<tb> Bsp. <SEP> W <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> Salz
<tb> 
<tb> 38 <SEP> CH <SEP> H <SEP> -(CH2)3-NH2 <SEP> HCI
<tb> 39 <SEP> CH <SEP> H <SEP> -CH2CH2-NH2 <SEP> HCI
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 Beispiel 47 : W = N, V-R1 = N.OCH2F, R2 = Formel c), R3 = H, R6 + R7 + N = N-NH, X = -CH2CH2- Tabelle 4 :

   R3= H, R2 = Formel f),   R4   = CH3, Y = -CH2CH2- 
 EMI7.3 
 
<tb> Bsp. <SEP> W <SEP> V-R1 <SEP> R6 <SEP> Salz
<tb> 
<tb> 48 <SEP> CH <SEP> N.OCH3 <SEP> CH3 <SEP> 2HCI
<tb> 
<tb> 49 <SEP> CH <SEP> N.OH <SEP> CH3 <SEP> 2HCl
<tb> 
<tb> 
<tb> 50 <SEP> N <SEP> N.OCH2F <SEP> CH3 <SEP> 2HCI
<tb> 
 
Die als Ausgangsprodukte benötigten substituierten   1,2-Diamino-4,5-dihydro-1H-imidazole   können folgendermassen erhalten werden: A)   1,2-Diamino-4,5-dihydro-1     H-imidazol.Dihydrochlorid   
 EMI7.4 
 5 g des Benzylidenderivats des 1-Aminoimidazolidin-2-thions werden in 40 ml Methanol suspendiert und mit 1.7 ml Methyljodid versetzt Nun wird 1 Stunde unter Rückfluss gekocht, wobei eine klare Lösung entsteht.

   Beim Abkühlen der Reaktionslösung fällt wieder ein Niederschlag aus Die entstandene Suspension wird nun im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wodurch   1-Amino-2-methylthio-4,5-dihydro-1H-imidazol.Hydrojodid   als beiger Feststoff erhalten wird Das Hydrojodid wird nun in 120 ml Wasser aufgenommen und nach Zusatz von 70 ml Amberlite   IRA-400   (Cl) 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Filtration des lonentauschers wird die wässrige Phase lyophilisiert.

   Das damit isolierte Lyophilisat stellt 1-Amino-2-methylthio-4,5-dihydro-1H- imidazol.Hydrochlorid dar. 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 1 g des Benzylidenderivats des 1-Amino-2-methylthio-2-imidazolin.Hydrochlorids wird in 10 ml Methanol suspendiert und dann mit 0 33 ml NH3 (28%ig in H20) versetzt Danach wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht, der dabei resultierende geringe Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Nun wird der Rückstand in Acetonitril digeriert und abgesaugt. Nach Trocknen des so isolierten Niederschlags im Vakuumtrockenschrank erhält man die Titelverbindung als weissen Feststoff. 
 EMI8.2 
 
0. 89 g des Benzylidenderivats des   1,2-Diamino-4,5-dihydro-1H-imidazoLHydrochlorids   werden in 5.9 ml 2 N HCI gelöst und dann 16 Stunden Wasserdampf destilliert Dabei wird
Benzaldehyd abdestilliert.

   Hernach wird das Wasser im Vakuum abgezogen, und nach dem Trocknen im Vakuumtrockenschrank erhält man die Titelverbindung als weissen
Feststoff. 



  B) Benzylidenderivat des 1 -Amino-2-hydrazino-4,5-dihydro-1 H-imidazols 
0. 79 g des Benzylidenderivats des 1-Amino-2-methylthio-4,5-dihydro-1H-imidazol Hydro- chlorids in 10 ml Methanol werden mit 0.18 ml Hydrazinhydrat versetzt und 6 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, mit
Acetonitril digenert und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Nach Trocknen im
Vakuumtrockenschrank erhält man die Titelverbindung als weissen Feststoff. 



  C) 1   -[&num;-(t-BOC-Aminoethyl)]-2-hydrazino-4,5-dihydro-1H-imidazol   
 EMI8.3 
 0. 58 g   1-(&num;-Aminoethyl)imidazolidin-2-thion   werden in 25 ml Dichlormethan aufgenommen und mit 0. 96 g BOC-anhydrid versetzt. Danach wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum das Lösungsmittel abgezogen. Nach Trocknen im Vakuum- trockenschrank erhält man die Titelverbindung als weissen Feststoff 
 EMI8.4 
 0. 5 g   1-[&num;-(t-BOC-aminoethyl)]imidazolidin-2-thion   werden in 20 ml Methanol aufgenommen und mit 0. 32 g Methyljodid versetzt. Nachdem 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt wurde, wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wodurch die Titelverbindung als Hydrojodid erhalten wird.

   Das Hydrojodid wird in 20 ml Wasser aufgenommen, mit 6 ml IRA-400(CI) versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt Nach der Filtration des lonentauschers wird die wässrige Phase lyophilisiert. Das damit isolierte Lyophilisat stellt 1-   [&num;-(t-BOC-aminoethyl)]-2-methylthio-4,5-dihydro-1   H-imidazol dar. 
 EMI8.5 
 
1. 06 g   1-[&num;-(t-BOC-aminoethyl)]-2-methylthio-4,5-dihydro-1 H-imidazolin   in 25 ml Methanol werden mit 0. 2 g Hydrazinhydrat versetzt Nachdem die Reaktionsmischung 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt wurde, wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Trocknen im Vakuumtrockenschrank wird die Titelverbindung als weisser Feststoff erhalten. 



   Analog wie in A), B) und C) beschrieben, können auch folgende 1-Amino-2- (substituierte)amino-2-imidazoline der Formel 
 EMI8.6 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 erhalten werden 
 EMI9.1 
 
<tb> Bsp. <SEP> R6 <SEP> R5 <SEP> Salz
<tb> 
<tb> 
<tb> D <SEP> -NH-CH3 <SEP> H <SEP> HCI
<tb> 
<tb> 
<tb> E-NH-C6H5 <SEP> H <SEP> 2HCI
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> F <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 2HCI
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> G <SEP> -Ch2Ch2-N <SEP> H <SEP> 2HCI
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> -CH2CH2-N <SEP> @ <SEP> NH
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> H <SEP> H <SEP> -CH2CH2OH <SEP> 2HCI
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> I <SEP> -CH2CH2-NH-C2H5 <SEP> H <SEP> 2HCI
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> -CH2CH2-N(CH3)2 <SEP> H <SEP> 2HCl
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> K <SEP> -CH2CH2-NH2 <SEP> H <SEP> 2HCI
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> L <SEP> -NH-CH2CH2OH <SEP> H <SEP> 2HCI
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> M <SEP> -(CH2)

  3-NH2 <SEP> H <SEP> 2HCI
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> N <SEP> -CH2CH2-NH-CH2CH2OH <SEP> H <SEP> 2HCI
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> O <SEP> @ <SEP> -CH2CH2OH <SEP> 2HCI
<tb> 
 
 EMI9.2 
 
 EMI9.3 
 
<tb> P <SEP> H <SEP> 2HCl
<tb> 
<tb> -CH2-NH
<tb> 
<tb> H <SEP> 2HCI
<tb> -CH2CH2-N
<tb> 
 
 EMI9.4 
 
 EMI9.5 
 
<tb> OH <SEP> H <SEP> 2HCI
<tb> 
<tb> T <SEP> H <SEP> 2HCI
<tb> 
<tb> -N <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> U <SEP> -(CH2)4-NH2 <SEP> H <SEP> 2HCL
<tb> 
<tb> -CH2CH2OH <SEP> H <SEP> 2HCI
<tb> 
<tb> W <SEP> -(CH2)6-NH2 <SEP> H <SEP> 2HCI
<tb> 
<tb> NH2 <SEP> H <SEP> 2HCI
<tb> 
 
 EMI9.6 
 
 EMI9.7 
 
<tb> -CH2CH2-N <SEP> o <SEP> H <SEP> 2HCL
<tb> 
 
 EMI9.8 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 
 EMI10.2 
 H2N-N1-N f) 
R4 N- 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 AP) R4 = CH3, R6 = CH3, Salz- HCI AQ) Benzylidenderivat des   1-Amino-3-(2-hydroxyethyl)

  imidazolidin-2-thions   
Zu 68,5 ml gekühlter (-5 ) 2 N   HZS04   werden 4 g 1-(2-Hydroxyethyl)-3-nitrosoimidazolidin-2- thion gegeben Dann werden zur gekühlten Suspension innerhalb 1 Stunde 3. 42 g Zn-Pulver portionsweise zugegeben Nach weiteren 15 Minuten wird die Reaktionsmischung filtriert Das Filtrat wird mit 2.88 ml Benzaldehyd versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der hierauf gesammelte Niederschlag wird mehrmals mit Diethylether gewaschen und dann im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als weissen Feststoff. 



   NMR-Spektren (DMSO-d6) 
Bsp. 



   1 3 58 u 4.64, AB-Quartett, J=18 Hz, 2H,   S-CH2,   3. 68 - 4.10, m, 4H, N-CH2, 5 34, d, 
J=5 Hz,   1H,   &num;-Lactam-H; 5.81, d, J=55 Hz, 2H, CH2F 5. 95, dd, J=5 Hz u 8 Hz,   1H,   &num;-Lactam-H; 7 87, s, 1 H, CH=N, 9. 11, b, 1 H, NH, 9 85, d, J=8Hz, 1 H, NH 
2 3. 20 - 4. 28, m, 9H, 4H v   N-CHz   u. 2H v.   S-CH2   u 3H v. CH3, 5.30, d, J=5 Hz, 1H, &num;-Lactam-H; 5.82, d, J=55 Hz, 2H, CH2F, 5. 96, dd, J=5 Hz u. J=8 Hz, 1H, &num;-Lactam- 
H, 7 92, s, 1H, CH=N, 8.34, b, 2H, NH, 8. 97, b, 1H, NH ; 9 86,d,J=8 Hz,1H, NH. 



   3 3. 52 u. 4. 54, AB-Quartett, J=18 Hz, 2H, S-CH2, 3. 67 - 4.25, m, 4H, N-CH2; 5. 29, d, 
J=5 Hz,   1H,   &num;-Lactam-H, 5.79, d, J=55 Hz, 2H, CH2F, 5.93, dd, J=5 Hz u J=8 Hz, 
1 H, &num;-Lactam-H, 6 85 - 6. 92, m, 3H, CH-arom.; 7. 20 - 7. 30, m, 2H, CH-arom ;   s, 1H, CH=N, 8 28, b, 2H, NH, 8 51, b, 1H, NH ; 9. 84, d, J=8 Hz, 1H, NH.   



   4 2 97, d, J=5 Hz, 3H, CH3, 3. 56 u 4 55, AB-Quartett, J=18 Hz, 2H,   S-CH2,   3. 70 - 
4 15, m, 4H, N-CH2; 5.32, d, J=5 Hz, 1H,   &num;-Lactam-H,   5. 81, d, J=55 Hz, 2H, CH2F, 
5.96, dd, J=5 Hz u. J=8 Hz,   1H,   &num;-Lactam-H; 7.88, s,   1H,   CH=N, 8. 33, b, 2H, NH; 
8.71, d, J=5 Hz,   1H,   NH ; 9 75, b,   1H,   NH, 9. 86, d, J=8 Hz,   1H,   NH. 



   5 2. 83, s, 3H, CH3; 3. 00 -3.30, m, 6H, N-CH2; 3 40 - 4. 20, m, 7H, 1 H v.   S-CHz   u 6H v. 



   N-CH2, 4.44, Teil d. AB-Quartetts, J=18 Hz, 1H, S-CH2; 5. 30, d, J=5 Hz, 1H,   &num;-Lactam-H,   5. 82, d, J=55 Hz, 2H, CH2F, 5 96, dd, J=5 Hz u. J=8 Hz,   1H,   &num;-Lactam-   H ; 7. 91, s, 1H, CH=N, 8. 34, s, 2H, NH ; d, J=8 Hz, 1H, NH.   



   6 0.60 - 0.92, m, 4H,   CHz-Cycloprop.;   2 50 - 2.54, m, 1H, CH-C ; 3 51 u 4.59, 
AB-Quartett, J=18 Hz, 2H, S-CH2, 3. 70 - 4. 10, m, 4H, N-CH2; 5.31, d, J=5 Hz, 1H,   &num;-Lactam-H,   5. 79, d, J=55 Hz, 2H, CH2F, 5 95, dd, J=5 Hz u. J=8 Hz,   1H,   &num;-Lactam- 
H, 7 88, s,   1H,   CH=N, 9. 85, d, J=8 Hz,   1H,   NH. 



   7 3. 38 - 4. 18, m, 17H, 16H v.   N-CH2   u 1 H v S-CHz; 4.60, Teil d. AB-Quartetts, 
J=18 Hz,   1H,     S-CHz:   5 32, d, J=5 Hz,   1H,   &num;-Lactam-H; 5.80, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 
5.96, dd, J=5 Hz u. J=8 Hz,   1H,   &num;-Lactam-H; 7. 92, s,   1H,   CH=N ; 8. 30, b, 2H, NH ; 
9.86, d, J=8 Hz, 1 H, NH. 



   8   3 45 - 3 70,   m, 5H, 4H v   N-CHz   u. 1 H v S-CH2, 3. 72 - 4 10, m, 4H,   N-CHz   u. 



   O-CH2; 4 59, Teil d. AB-Quartetts, J=18 Hz,   1H,   S-CH2; 5. 32, d, J=5 Hz,   1H,   &num;-Lactam-H; 5.80, d, J=55 Hz, 2H, CHzF; 5. 96, dd, J=5 Hz u. J=8 Hz, 1 H, &num;-Lactam-H; 7.90, s,   1H,   CH=N ; 8.33, b, 2H, NH, 9. 86, d, J=8 Hz,   1H,   NH. 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 



  9 1 20, t, J=5 Hz, 3H, CH3, 2 90 -3.20, m, 4H, N-CH2, 3. 40 - 4. 10, m, 7H, 6H von 
N-CH2 u. 1 H v S-CH2 ; 4.60, Teil des AB-Quartetts, J=18 Hz,   1H,   S-CH2; 5.30, d, 
J=5 Hz, 1 H, &num;-Lactam-H; 5 78, d, J=55 Hz, 2H, CH2F, 5. 94, dd, J=5 Hz u J=8 Hz,   1H,   &num;-Lactam-H, 7.89, s,   1H,   CH=N, 8. 28, b, 2H, NH, 9. 00, b,   1H,   NH, 9 84, d, 
J=8 Hz, 1 H, NH. 



  10 2. 85, s, 6H, CH3, 3. 35, b, 2H, N-CH2, 3. 48 - 4 15, m, 7H, 6H v N-CH2 u 1H v. 



   S-CH2; 4. 61, Teil des AB-Quartetts, J=18 Hz,   1H,   S-CH2,   5 32,   d, J=5 Hz, 1 H, &num;-Lactam-H;   5 80,   d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5. 96, dd, J=5 Hz u J=8 Hz, 1 H, &num;-Lactam-H; 7. 89, s,   1H,   CH=N, 8. 31, b, 2H, NH, 9. 86, d, J=8 Hz,   1H,   NH 11 3.05, b, 2H, N-CH2; 3. 45 - 3.68, m, 3H, 2H v N-CH2 u 1 H v. S-CH2, 3. 70 - 4 15, m, 
4H, N-CH2; 4 52, Teil d.

   AB-Quartetts, J=18 Hz, 1 H, S-CH2, 5.24, d, J=5 Hz, 1 H,   &num;-Lactam-H,   5.81, d, J= 55 Hz, 2H, CH2F, 5. 84, dd, J=5 Hz u J=8 Hz, 1H,   &num;-Lactam-H,   8 09, s, 1 H, CH=N, 8. 30, b, 2H, NH; 9 81, d, J=8 Hz, 1 H, NH 12 2.90, b, 2H, N-CH2, 3 40 - 3.61, m, 3H, 2H v O-CH2 u 1 H v S-CH2, 3 63 - 4 20, m, 
4H, N-CH2; 4. 50, Teil d AB-Quartetts, J=18 Hz,   1H,   S-CH2, 5.29, d, J=5 Hz,   1H,     &num;-Lactam-H,   5.82, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5 92, dd, J=5 Hz u J=8 Hz,   1H,   &num;-Lactam-   H, 8 07, s, 1 H, CH=N, 8. 23, b, 2H, NH ; 77, d, J=8 Hz, 1 H, NH   13.72 - 1 92, m, 2H, CH2; 2. 85, b, 2H, N-CH2, 3 38, b, 2H, N-CH2, 3 54 u 4 51, 
AB-Quartett, J=8 Hz, 2H, S-CH2; 3. 68 - 4 14, m, 4H, N-CH2; 5 21, d, J=5 Hz, 1H, &num;-Lactam-H;

   5.78, d, J=55 Hz, 2H, CH2F, 5 79, dd, J=5 Hz u J=8 Hz, 1H, &num;-Lactam-H, 8.04, s, 1 H, CH=N, 8.26, b, 2H, NH, 9 77, d, J=8 Hz, 1 H, NH    14 3.10, b, 2H, N-CH2 ; b, 2H, N-CH2 ; u 4 64, AB-Quartett, J=18 Hz, 2H,   
S-CH2, 3 62 - 4.15, m, 8H, 6H v. N-CH2 u 2H v OCH2;   5 30,   d, J=5 Hz, 1 H,   &num;-Lactam-H,   5. 78, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5. 94, dd, J=5 Hz u. J=8 Hz, 1 H, &num;-Lactam-H; 7.87, s, 1 H, CH=N ; 9 84, d, J=8 Hz, 1 H, NH 15 3. 30 - 4. 30, m, 22H, 18H v. N-CH2 u. 2H v. O-CH2 u. 2H v S-CH2, 5. 25, d, J=5 Hz, 
1H, &num;-Lactam-H; 5.79, d, J=55 Hz, 2H, CH2F, 5 75, dd, J=5 Hz u. J=8 Hz, 1H,   &num;-Lactam-H; 8 15, s, 1H, CH=N ; 8 26, b, 2H, NH ; d, J=8 Hz, 1H, NH   16.18 - 1. 50, m, 2H, CH2-C; 1.68 - 1 98, m, 3H, CH2-C u.

   CH-C ; 2. 70 - 2.98, m, 2H,   N-CH2, 3. 10 - 3. 38, m, 4H, N-CH2 ; u. 4.53, AB-Quartett, J=18 Hz, 2H, S-CH2;   
3 62 - 4. 15, m, 4H, N-CH2; 5. 30, d, J=5 Hz,   1H,   &num;-Lactam-H; 5.77, d, J=55 Hz, 2H, 
CH2F, 5. 93, dd, J=5 Hz u. J=8 Hz, 1 H, &num;-Lactam-H, 7.88, s, 1 H, CH=N, 9 83, d, 
J=8 Hz, 1H, NH 17 3. 20 - 4. 10, m, 9H, 6H v. N-CH2, 1H v S-CH2 u 2H v. CH2-C, 4.38, Teil d. 



   AB-Quartetts, J=18 Hz,   1H,   S-CH2; 5. 29, d, J=5 Hz,   1H,   &num;-Lactam-H, 5.78, d, 
J=55 Hz, 2H, CH2F; 5. 90, dd, J=5 Hz u. J=8 Hz, 1 H, &num;-Lactam-H, 7 87, s, 1 H, 
CH=N ; 7. 90 - 8 20, m, 2H, CH-arom.; 8. 45 - 8. 60, m, 1H, CH-arom.; 8.78 - 8.90, m, 
1 H, CH-arom.; 9.83, d, J=8 Hz, 1 H, NH ; 10.17, b, 1 H, OH. 



  18 .40 - 3. 70, m, 9H, 6H v. O-CH2 u. 2H v. N-CH2 u. 1H v. S-CH2, 3. 72 - 4.12, m, 4H, 
N-CH2; 4. 55, Teil d AB-Quartetts, J=18 Hz,   1H,   S-CH2; 5.32, d, J=5 Hz,   1H,   &num;-Lactam-H; 5.79, d, J=55 Hz, 2H, CH2F, 5. 96, dd, J=5 Hz u J=8 Hz, 1H, &num;-Lactam-H; 7 89, s,   1H,   CH=N ; 9. 63, b,   1H,   NH ; 9 87, d, J=8 Hz,   1H,   NH 19 3. 50 u 4.45, AB-Quartett, J=18 Hz, 2H, S-CH2 ; 3 70 - 4.12, m, 4H, N-CH2; 5.28, d, 
J=5Hz,   1H,   &num;-Lactam-H; 5.78, d,   J=55Hz,2H,CH2F;5.93,dd,J=5Hzu    u J=8 Hz,   

 <Desc/Clms Page number 13> 

 1 H, &num;-Lactam-H; 7 84, s, 1 H, CH=N ; 8. 30, b, 2H, NH2, 9. 52, b, 1 H, NH, 9 83, d, 
 EMI13.1 
 20 2. 80 -3. 02, m, 4H, O-CH2, 3. 42 - 4 18, m, 9H, 8H v. N-CH2 u. 1 H v S-CH2, 4 50, Teil d.

   AB-Quartetts, J=18 Hz, 1H, S-CH2; 5. 31, d, J=5 Hz, 1H,   &num;-Lactam-H,   578, d, 
J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.94, dd, J=5 Hz u J=8 Hz,   1H,   &num;-Lactam-H; 7.86, s,   1H,   
CH=N, 8 29, b, 2H, NH, 9.32, b, 1 H, NH ; 9 85, d, J=8 Hz, 1 H, NH ; 10.16, b, 1 H, OH. 



  21.59, b, 4H, CH2-C; 2 80, b, 2H, N-CH2; 3. 32, b, 2H, N-CH2; 3. 53 u. 4.53, 
AB-Quartett, J=18 Hz, 2H, S-CH2; 3. 68 - 4 12, m, 4H, N-CH2, 5.24, d, J=5 Hz,   1H,   &num;-Lactam-H; 5 81, d, J=55 Hz, 2H, CH2F, 5. 80, dd, J=5 Hz u. J= 8 Hz, 1H,   &num;-Lactam-H,   8 05, s, 1H, CH=N; 8.31, b, 2H, NH;   9 80,   d, J=8 Hz, 1H, NH 22 3.35, b, 2H, N-CH2; 3 42 - 3. 62, m, 3H, 2H v OCH2 u 1H v. S-CH2, 3. 65 - 4.10, m, 
4H, N-CH2,   4 46,   Teil d AB-Quartetts, J=18 Hz, 1 H, S-CH2, 5.31, d, J=5 Hz, 1 H, &num;-Lactam-H; 5.80, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5 94, dd, J=5 Hz u. J=8 Hz, 1 H, &num;-Lactam- 
H, 7.86, s,   1H,   CH=N ; 8 30, b, 2H, NH; 9 60, b,   1H,   NH, 9.84, d, J=8 Hz,   1H,   NH. 



  23 1.28, b, 4H, C-CH2; 1 52, b, 4H, C-CH2, 2 76, b, 2H, N-CH2, 3 25, b, 2H, N-CH2, 3. 50   u. 4 45, AB-Quartett, J=18 Hz, 2H, S-CH2 ; 3.62 - 4.10, m, 4H, N-CH2, 5 30, d,   
J=5 Hz, 1 H, &num;-Lactam-H; 5.80, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5. 94, dd, J=5 Hz u. J=8 Hz, 
1 H,   &num;-Lactam-H;   7. 85, s, 1 H, CH=N, 8 10, b, 3H, NH;   8 30,   b, 2H, NH, 9 84, d, 
J=8 Hz, 1H,NH 24 1.25, d, J=5 Hz, 3H, CH3, 3. 35 - 3. 68, m, 4H, 2H v N-CH2 u. 1 H v. N-CH u 1 H v. 



   S-CH2 ; 3. 70 - 4 20, m, 4H, N-CH2, 4 56, Teil d. AB-Quartetts, J=18 Hz, 1 H, S-CH2 ; 
5. 24, d, J= 5 Hz, 1H,   &num;-Lactam-H;   5.81, d, J=55 Hz, 2H, CH2F, 5.84, dd, J=5 Hz u. 



   J=8 Hz,   1H,   &num;-Lactam-H; 8. 09, s,   1H,   CH=N, 8. 30, b, 2H, NH, 9.81, d,   J=8Hz,1H,   
NH 25 2 92 - 3. 60, m, 5H, 4H v N-CH2 u 1 H v S-CH2, 3. 62 - 4. 15, m, 12H, 8H v. N-CH2 u. 



   4H v. O-CH2; 4 35, Teil d AB-Quartetts, J=18 Hz,   1H,   S-CH2 ; 5 16, d, J=5 Hz,   1H,   &num;-Lactam-H; 5.78, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.72, dd, J=5 Hz u. J=8 Hz, 1 H,   &num;-Lactam-H; 8.10, s, 1 H, CH=N, 8.25, b, 2H, NH ; 9.76,d, J=8 Hz, 1 H, NH.   



  26 1.35, s, 6H, CH3; 3. 48 - 4 15, m, 7H, 6H v. N-CH2 u 1H v. S-CH2; 4.74, Teil d 
AB-Quartetts, J=18 Hz,   1H,   S-CH2; 5. 32, d, J=5 Hz,   1H,   &num;-Lactam-H; 5.81, d, J=55 
Hz, 2H, CH2F, 5.94, dd, J=5 Hz u. J=8 Hz, 1 H, &num;-Lactam-H;   7 90,   s, 1 H, CH=N, 
9. 86, d, J=8 Hz, 1 H, NH, 10.26, b, 1 H, OH. 



  27 1 16, t, J=7 Hz, 3H, CH3; 3. 33, q, J=7 Hz, 2H, CH2 ; 3. 54 u 4 53, AB-Quartett,   J=18 Hz, 2H, S-CH2,3.68 - 4.12, m, 4H, N-CH2 ; 30, d, J=5 Hz, 1 H, &num;-Lactam-H,   
5 79, d, J=55 Hz, 2H, CH2F, 5. 94, dd, J=5 u. 8 Hz, 1 H,   &num;-Lactam-H,   7. 87, s, 1 H, 
CH=N, 8. 28, b, 2H, NH, 8.68, b, 1H, NH, 9.84, d, J=8Hz, 1H, NH.    



  28 0 87, t, J=7 Hz, 3H, CH3 ; 55, h, J=7 Hz, 2H, CH2 ; 3. 24, t, J=7 Hz, N-CH2; 3. 52 u.   



   4 54, AB-Quartett, J=18 Hz, 2H, S-CH2, 3 65 - 4. 12, m, 4H, N-CH2; 5. 30, d, J=5 Hz, 
1 H,   &num;-Lactam-H,   5. 78, d, J=55 Hz, 2H, CH2F, 5.93, dd, J=5 u. 8 Hz, 1 H, &num;-Lactam-H;   7.87, s, 1H, CH=N, 8.29, b, 2H, NH ; 8.68,b, 1H, NH ; 9. 84, d, J=8Hz, 1H, NH.   



  29 2 90 - 3 05, m, 2H, N-CH2; 3. 40 - 4. 18, m, 15H, 6H v. N-CH2 u 8H v. O-CH2 u. 1 H v. 



   S-CH2, 4.55, Teil d. AB-Quartetts, J=18 Hz,   1H,   S-CH2; 5. 33, d, J=5 Hz,   1H,   &num;-Lactam-H;   5 80,   d, J=55 Hz, 2H, CH2F, 5. 95, dd, J=5 u. 8 Hz, 1H,   &num;-Lactam-H,   
7. 90, s,   1H,   CH=N ; 8. 26, b, 2H, NH; 8.77, b,   1H,   NH; 9. 82, d, J=5Hz,   1H,   NH 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
30 1 72 - 2.02, m, 2H, CH2; 2. 54, s, 3H, N-CH3; 2. 94, b, 2H, N-CH2, 3. 34 - 3 64, m, 3H,   2H v. N-CH2 u 1 H v S-CH2, 3. 70 - 4.10, m, 4H, N-CH2, 4. 55, Teil d.

   AB-Quartetts,   
J=18 Hz,   1H,   S-CH2;   5 30,   d, J=5 Hz,   1H,   &num;-Lactam-H,   5 80,   d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 
5. 92, dd, J=5 u 8 Hz, 1 H, &num;-Lactam-H, 7.87, s, 1 H, CH=N, 8.28, b, 2H, NH, 8 88, b, 
1H, NH, 9. 84, d, J=8 Hz, 1H, NH 
31 1.80 - 2 05, m, 2H, CH2, 2. 88 - 3. 12, m, 4H, N-CH2.   3 40,   b, 2H, N-CH2, 3. 53 u 4.51, 
AB-Quartett, J=18 Hz, 2H, S-CH2; 3. 62 - 4 12, m, 6H, 4H v N-CH2 u. 2H v.

   O-CH2;   5 30,   d, J=5 Hz,   1H,   &num;-Lactam-H, 5. 77, d, J=55 Hz, 2H, CH2F,   5 82,   dd, J=5 u. 8Hz, 
1 H, &num;-Lactam-H, 8 03, s,   1H,   CH=N ; 8.30, b, 2H, NH ; 9. 80, d, J= 8 Hz, 1 H, NH 
32 1 82 - 2 10, m, 2H, CH2, 2. 75, s, 6H, N-CH3, 3. 00 - 3. 18, m, 2H, N-CH2, 3 32-3 48, m, 2H, N-CH2, 3 54 u 4 54, AB-Quartett, J=18 Hz, 2H, S-CH2; 3. 68 - 4 12, m, 4H, 
N-CH2 ;   5 30,   d, J=5 Hz, 1H, &num;-Lactam-H; 5. 79, d, J=55 Hz, 2H, CH2F,   5 92,   dd, 
J=5 u 8 Hz,   1H,     &num;-Lactam-H.   7. 86, s,   1H,   CH=N, 8. 30, b, 2H, NH, 8. 85, b   1H,   NH, 
9 84, d, J=8 Hz, 1H, NH 
33 1 78 - 2. 02, m, 2H, CH2, 2. 95 - 3-75, m, 11 H, 10H v. N-CH2 u.   1 H   v.

   S-CH2; 
4. 10 - 4 35, m, 2H, O-CH2; 4. 65, Teil d AB-Quartetts, J=18Hz, 1 H, S-CH2, 5 27, d, 
J=5 Hz, 1H, &num;-Lactam-H, 5. 78, d, J=55 Hz, 2H, CH2F,   5 82,   dd, J=5 u 8 Hz, 1H, &num;-Lactam-H; 8. 24, b, 2H, 1 H v. CH=N u 1 H v NH,   8 32,   b, 1 H, NH ; 9.77, d, J=8 Hz,   1H, NH.    



   34 1 82 - 2.02, m, 2H, CH2, 2. 55, s, 3H, N-CH3; 2 88 - 3.02, m, 2H, N-CH2, 3 48 - 4.22, m, 12H, 8H v. N-CH2 u. 2H v O-CH2 u 2H v. S-CH2, 5. 27, d, J=5 Hz,   1H,   &num;-Lactam-H; 5.78, d, J=55 Hz, 2H, CH2F;   5 82,   dd, J=5 u. 8 Hz, 1 H,   &num;-Lactam-H,   
8.10, s, 1 H, CH=N ; 8. 28, b, 2H, NH ; 9. 78, d, J=8 Hz, 1 H, NH 
35 1 82 - 2.08, m, 2H, CH2; 2 85 - 3 10, m, 4H, N-CH2; 3. 38 - 4.22, m, 14H, 8H v. 



   N-CH2 u. 4H v. O-CH2 u. 2H v. S-CH2; 5 17, d, J=5 Hz, 1H,   &num;-Lactam-H.   5.80, d, 
J=55 Hz, 2H, CH2F;   5 82,   dd, J=5 u. 8 Hz,   1H,   &num;-Lactam-H, 8 08, s,   1H,   CH=N, 8 27, b, 2H, NH, 9 75, d, J=8 Hz, 1H, NH. 



   36 1 82 - 2. 12, m, 2H, CH2, 2.77, s, 6H, N-CH3, 3 00 - 3.22, m, 2H, N-CH2; 3. 45 - 4 12, m, 12H, 8H v. N-CH2 u 2H v. O-CH2 u 2H v. S-CH2; 5. 20, d, J=5 Hz,   1H,   &num;-Lactam-H; 5.82, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5 85, dd, J=5 u. 8 Hz, 1 H, &num;-Lactam-H; 
8. 09, s, 1 H, CH=N ; 8. 30, b, 2H, NH ; 9. 78, d, J=8 Hz, 1 H, NH 
37 2.72, s, 6H, N-CH3; 3. 42 - 4 08, m, 9H, 6H v N-CH2 u. 2H v.

   O-CH2 u. 1H v S-CH2; 
4. 56, Teil d AB Quartetts, J=18 Hz,   1H,   S-CH2; 5.30, d, J=5 Hz,   1H,   &num;-Lactam-H; 
5. 79, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5 94, dd, J=5 u. 8 Hz, 1H, &num;-Lactam-H; 7.84, s, 1H, 
CH=N ; 8. 24, b, 2H, NH, 9. 77, d, J=8 Hz, 1H, NH   38 (D20)   1. 84, b, 2H, CH2-C; 2 84, b, 2H, N-CH2; 3. 34, b, 2H, N-CH2;   3 56   u. 4.40, 
AB-Quartett, J=18 Hz, 2H, S-CH2; 3. 68 - 4. 10, m, 4H, N-CH2; 5 13, d, J=5 Hz, 1H,   &num;-Lactam-H.   5. 71, d, J=5 Hz,   1H,     &num;-Lactam-H.   6. 64, s,   1H,   Thiazol-H; 7. 97, s,   1H,   
CH=N. 



  39 (D2O) 3. 45 - 3 68, m, 3H, 2H v. N-CH2 u 1H v. S-CH2; 3. 70 - 4. 10, m, 4H, N-CH2; 4. 40, 
Teil d. AB-Quartetts, J=18 Hz,   1H,   S-CH2; 5. 16, d, J=5 Hz,   1H,     &num;-Lactam-H.   5 75, d, 
J=5 Hz, 1 H,   &num;-Lactam-H.   6. 65, s, 1 H, Thiazol-H; 7. 95, s, 1 H, CH=N. 



  40 3 58 u. 4. 47, AB-Quartett,   J=18 Hz,   2H, S-CH2;   3 85 - 4 00,   m, 2H, N-CH2; 4. 15 -4.30, m, 2H, N-CH2; 5. 35, d, J=5 Hz, 1H, &num;-Lactam-H, 5.81, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
5. 98, dd, J=5 Hz u. 8 Hz,   1H,     &num;-Lactam-H,   7 37 - 7. 56, m, 3H, CH-arom ; 7. 85 - 
7. 95, m, 2H, CH-arom.; 7. 99, s, 1 H, arom -CH=N, 8. 34, b, 2H, NH, 8 74, s, 1 H, 
CH=N, 9.82, s, 1 H, NH ; 9 88, d, J=8 Hz, 1 H, NH. 



  41 345 - 3.97, m, 9H, 6H v. N-CH2 u. 2H v. O-CH2 u 1H v. S-CH2, 4. 43, Teil d 
AB-Quartetts, J=18 Hz, 1H, S-CH2 ; 5. 32, d, J=5 Hz, 1H,   &num;-Lactam-H,   5. 81, d, 
J=55 Hz, 2H, CH2F; 5 94, dd, J=5 Hz u. 8 Hz, 1 H,   &num;-Lactam-H,   8 62, s, 1 H, CH=N, 
8. 81, s, 1 H, NH; 9.86, d, 1 H, NH 42 3. 51 u. 4.36, AB-Quartett, J=18 Hz, 2H, S-CH2; 3. 71, b, 4H, N-CH2, 5. 29, d, J=5 Hz, 
1 H, &num;-Lactam-H, 5 79, d, J=55 Hz, 2H, CH2F, 5 95, dd, J=5 Hz u 8 Hz, 1 H, &num;-Lactam-H, 8. 26, b, 2H, 1H v. CH=N u. 1H NH, 9.83, d, J=8 Hz,   1H,   NH. 



  43 1. 90, m, 2H, CH2-C, 3. 33, b, 4H, N-CH2, 3. 50 u. 4. 45, AB-Quartett, J=18 Hz, 2H, 
S-CH2, 5.28, d, J=5 Hz, 1 H,   &num;-Lactam-H,   5. 77, d, J=55 Hz, 2H, CH2F, 5 94, dd, 
J=5 Hz u. 8 Hz, 1H, &num;-Lactam-H, 8.30, b, 3H, 1 H v CH=N u 2H v NH, 8. 42, b, 2H, 
NH ; 9. 85, d, J= 8 Hz, 1H, NH 44 3.11, b, 2H, N-CH2; 3 51 u. 4.39, AB-Quartett, J=18 Hz, 2H, S-CH2; 3 60-3 95, m, 
6H, N-CH2, 5 30, d, J=5 Hz, 1H,   &num;-Lactam-H,   5.77, d, J=55 Hz, 2H, CH2F, 5 96, dd, 
5 Hz u. 8 Hz, 1 H, &num;-Lactam-H, 8. 12, b, 2H, NH, 8 28, b, 2H, 1 H v. NH u. 1 H v. 



   CH=N, 8. 70, b, 2H, NH, 9 82, d, J=8 Hz, 1H, NH 45 3 56 u 4 45, AB-Quartett, J=18 Hz, 2H, S-CH2, 3 75 - 4. 25, m, 4H, N-CH2,   4 30,   s, 
3H, CH3, 5. 33, d, J=5 Hz, 1 H, &num;-Lactam-H, 5 78, d, J= 55 Hz, 2H, CH2F; 5 98, dd, 
J=5 Hz u. 8 Hz, 1H, &num;-Lactam-H, 8.18, s, 1H, pyrid -CH=N; 8.30, b, 2H, NH, 8. 66 u. 



   9. 07, m, je 2H, CH-arom ; 8.95, s,   1H,   CH=N, 9.85, d,J=8Hz,   1H,   NH 46 3.15, s, 6H, N-CH3; 3. 55 - 3. 82, m, 5H, 4H v. N-CH2 u. 1 H v. S-CH2, 3 95, Teil d. 



   AB-Quartetts, J=18 Hz, 1H, S-CH2; 5. 29, d, J=5 Hz, 1H, &num;-Lactam-H; 5 81, d, 
J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.92, dd, J=5 u 8 Hz,   1H,     &num;-Lactam-H,   8.73, s,   1H,   CH=N, 9.87, d, J=8 Hz, 1 H, NH. 



  47 3. 31, b, 4H, N-CH2-Piperazin, 3 52 - 4. 30, m, 10H, 4H v N-CH2-Piperazin u. 4H v. 



     N-CH2-lmidazol   u. 2H v. S-CH2, 5. 29, d, J=5 Hz, 1 H,   &num;-Lactam-H,   5.82, d, J=55 Hz, 
2H, CH2F; 5. 90, dd, J=5 Hz u. J=8 Hz,   1H,   &num;-Lactam-H; 7.98, s,   1H,   CH=N ;   8 30,   b, 
2H, NH; 9.82, d, J=8 Hz, 1H, NH 48(D2O) 3 11, s, 3H, N-CH3; 3.28, s, 3H, N-CH3, 3. 58 - 3.71, m, 3H, 2H v N-CH2 u. 1H v. 



   S-CH2; 3. 78 - 3. 89, m, 2H, N-CH2, 3. 96, s, 3H, O-CH3; 3.97, Teil d. AB-Quartetts, 
J=18 Hz, 1H, S-CH2, 5.22, d, J=5 Hz, 1H, &num;-Lactam-H; 5. 76, d, J=5 Hz, 1H,   &num;-Lactam-H;   7 04, s, 1 H, Thiazol-H, 7. 98, s, 1 H, CH=N. 



    49 (D20)   3 10, s, 3H, N-CH3, 3. 29, s, 3H, N-CH3; 3 50 - 3 72, m, 3H, 2H v. N-CH2 u. 1 H v. 



   S-CH2, 3 75 - 3. 89, m, 2H, N-CH2; 3. 97, Teil d. AB-Quartetts, J=18 Hz, 1 H, S-CH2; 
5. 22, d, J=5 Hz,   1H,   &num;-Lactam-H; 5.78, d, J=5 Hz,   1H,   &num;-Lactam-H; 7.02, s,   1H,   
Thiazol-H ; 7. 98, s, 1H, CH=N. 



  50   (DMSO-de/DzO)   3. 12, s, 3H, N-CH3; 3. 30, s, 3H, N-CH3, 3 52 - 3. 72, m, 3H, 2H v N-CH2 u 
1H v S-CH2; 3. 76 - 3 91, m, 2H, N-CH2; 4 01, Teil d. AB-Quartetts, J=18 
Hz,   1H,   S-CH2, 5. 22, d, J=5 Hz,   1H,   &num;-Lactam-H; 5 77, d, J=55 Hz, 2H, 
CH2F; 5. 83, d, J=5 Hz,   1H,   &num;-Lactam-H, 8.06,   s,1 H,   CH=N A) 3.38 - 3.58 u 3. 60 - 3 80, m, 4H, N-CH2. 



  B)   (CDC13) 3   60 - 3. 75 u. 3. 76 - 3. 92, m, 4H, N-CH2, 7 22 - 7. 48, m, 4H, 3H v. CH-arom. u 1 H 

 <Desc/Clms Page number 16> 

   v CH=N ; 52 -7.68, m, 2H, CH-arom  
C) 1 39, b, 9H, CH3; 2. 98 - 3. 20 u 3 22 - 3. 40 u 3.42 - 3 55 u 3. 57 - 3. 78, m, 8H,
N-CH2. 



   D) 3 33 - 3 50, m, 5H, 3H v N-CH3 u 2H v N-CH2, 3 66 - 3 78, m, 2H, N-CH2. 



   E) 3 40 - 3 64 u 3 66 - 3 92, m, 4H, N-CH2, 6. 75 - 6 92, m, 3H, CH-arom., 7.15 - 7 40, m, 2H, CH-arom
F) 2 85, d, J=5 Hz, 3H, CH3; 3. 40 - 3. 56 u 3. 58 - 3. 72, m, 4H, N-CH2; 8 18, d, J=5Hz,
1 H, NH. 



   G) (D20) 3 41 - 3. 81, m, 16H, 8H v N-CHz-Piper u. 4H v.   N-CH2-lmid   u 4H v N-CH2. 



   H) 3. 35 - 3. 58, m, 4H, N-CH2-lmid , 3. 60 - 3. 72, m, 4H, 2H v. N-CH2 u. 2H v. O-CH2;
7. 14, b, 2H, NH2
I) 1.24, t, J=7 Hz, 3H, CH3; 2. 85 - 3. 15, m, 4H, N-CH2, 3 42 - 3 78, m, 6H, 4H v. 



   N-CH2-lmid u 2H v. N-CH2; 8.30, t, J=6 Hz, 1 H, NH, 9.20, b, 1 H, NH, 9. 46, b, 2H,
NH2-
J)   (D20)   2. 87, s, 6H, CH3, 3 28 - 3 40, m, 2H, N-CH2, 3 51 - 3 75, m, 6H, 4H v. N-CH2-lmid u. 2H   v N-CH2  
K) (D20) 3. 08 - 3 26, m, 2H, N-CH2, 3. 43 - 3 76, m, 6H, 4H v.   N-CH2-lmid   u. 2H v. N-CH2. 



   L) 2 68 - 2 91, m, 2H, N-CH2, 3 30 - 3 76, m, 6H, 4H v. N-CH2-lmid u 2H v N-CH2
M) (D20) 1. 78 - 2 00, m, 2H, CH2-C, 2 89 - 3 14, m, 2H, N-CH2, 3. 25 - 3.32, m, 2H, N-CH2,
3.45 - 3 71, m, 4H, N-CH2-lmid. 



   N)   (D20)   3. 07 - 3 29, m, 4H, N-CH2;3.45 - 3.69, m, 6H, 4H v.   N-CH2-lmid   u 2H v N-CH2;
3. 70 - 3 79, m, 2H, O-CH2
0) (D20)   3.15-3   80, m, 20H, N-CH2 u   O-CH2  
P)   (D20)   1.20 - 1 50, m, 2H,   CH2-C,   1. 72 - 2. 00, m, 3H, CH2-C u. CH-C, 2 71 - 3.72, m, 10H,
N-CH2. 



  Q) 3 12 - 3.41, m, 2H, N-CH2; 3 43 -   3 90,   m, 6H, N-CH2; 7 88 - 8.08, m, 1 H, Pyr -H,
8 10 - 8. 20, m,   1H,   CH-arom.; 8.40, b,   1H,   NH, 8.50 - 8 68, m,   1H,   CH-arom.; 8 71 - 8.90, m, 1 H, CH-arom., 9. 38, b, 1 H, NH. 



  R) 3 28 - 3.72, m, 12H, N-CH2 u. O-CH2; 8. 09, t, J=6 Hz, 1 H, NH, 8. 86, b, 1 H, NH. 



  S)   (D20)   3 40 - 3.78, m, 4H,   N-CH2-lmid.   



  T) 2.66 - 2.90, m, 4H, O-CH2, 3. 38 - 3.88, m, 8H, N-CH2. 



  U) (D20) 1 46 -1.76, m, 4H, C-CH2-C; 2 82 - 3.02, m, 2H, N-CH2, 3 08 - 3.30, m, 2H, N-CH2;
3 40 - 3.74, m, 4H,   N-CH2-lmid.   



  V) 3 20 - 3 40, m, 2H, N-CH2; 3. 42 - 3. 78, m, 6H,   N-CH2-lmid.   u   0-CH2.   8.14, t,
J=6 Hz, 1H, NH; 8.99, b, 1H, NH. 



  W)   (D20)   1 13 - 1. 38, m, 4H, CH2-C, 1. 40 - 1. 68, m, 4H, CH2-C; 2. 78 - 2 98, m, 2H, N-CH2,
3 02 - 3. 22, m, 2H, N-CH2; 3. 40 - 3.68, m, 4H, N-CH2-lmid X)   (D20)   1.22, d, J=6 Hz, 3H, CH3, 3 25 - 3. 75, m, 7H, N-CH2 u N-CH Y) 2 95 - 4.18, m, 16H, N-CH2 u O-CH2; 8 43, b, 1 H,   NH; 9 42,   b, 1 H, NH Z) (D20) 1. 37, s, 6H, CH3; 3. 48, s, 2H, N-CH2; 3. 50 - 3 95, m, 4H, N-CH2-lmid., 7. 35-7 51, m, 3H, CH-arom.; 7 66, s, 1 H, CH=N, 7.70 - 7.82, m, 2H, CH-arom AA) (DMSO-d6/D2O) 4. 00 - 4. 22 u. 4. 28 - 4. 48, m, 4H, N-CH2, 4 53, s, 3H, CH3; 8 14, s,
1 H, CH=N; 8. 48 - 8. 62 u. 8 92 - 9.10, m, 4H, CH-arom AB) (D20) 2.87, s, 3H, CH3, 2.90 - 3 80, m, 12H, 8H v. N-CH2-Pip. u. 4H v N-CH2-lmid. 



  AC) 0.58 - 0. 82, m, 4H, CH2-C; 2. 55 - 2 72, m, 1 H, CH-C; 3 50 - 3.82, m, 4H, N-CH2. 



  AD) 1. 10, t, J=7 Hz, 3H, CH3; 3.27, p, J=7 Hz, 2H, N-CH2, 3. 42 - 3. 78, m, 4H, N-CH2;
8. 30, t, J=7 Hz,   1H,   NH ; 9. 06, b,   1H,   NH AE) 0. 86, t, J=7 Hz, 3H, CH3; 1.48, h, J=7 Hz, 2H, CH2,3 16, p, J=7 Hz, 2H, N-CH2,
3. 40 - 3.72, m, 4H, N-CH2;   8 30,   t, J=7 Hz, 1 H, NH ; 9. 03, b, 1 H, NH. 



  AF) (D20) 3. 08, t, J=5 Hz, 2H,   N-CHz,   3.33, t, J=5 Hz, 2H, N-CH2; 3. 42 - 3. 71, m, 12H, 4H v. 



   N-CH2 u. 8H v. O-CH2 AG) (D20) 1. 89, p, J=7. 5 Hz, 2H, CH2, 2. 61, s, 3H, N-CH3; 3. 00, t, J=7. 5 Hz, 2H, N-CH2; 3. 25, t, J=7. 5 Hz, 2H, N-CH2; 3. 42 - 3. 72, m, 4H, N-CH2. 



  AH) (D20) 1. 89, p, J=7. 5 Hz, 2H, CH2; 2. 92 - 3 15, m, 4H, N-CH2, 3. 23, t, J=7. 5 Hz, 2H, 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
N-CH2 ; 3 42 - 3. 68, m, 4H, N-CH2, 3 71, t, J=5 Hz, 2H, O-CH2 AI) (D20) 1 82 - 2 02, m, 2H, CH2, 2 79, s, 6H, N-CH3, 3. 04 - 3.18, m, 2H, N-CH2, 3 24, t, 
J=7 Hz, 2H, N-CH2; 3 43 - 3.69, m 4H, N-CH2 AJ) (D20) 1. 84, p, J=6 Hz, 2H, CH2, 3 13 - 3 43, m, 8H, 6H v. N-CH2 u 2H v O-CH2, 
3. 68 - 3 84, m, 4H, N-CH2. 



  AK)   (D20)   1.85 - 2 12, m, 2H, CH2. 2 64, s, 3H, CH3; 2 95 - 3 12, m, 2H, N-CH2; 3 30 - 3. 42, m, 2H, N-CH2; 3. 50 - 3. 78, m, 8H, 6H v N-CH2 u 2H v O-CH2 AL)   (D20)   1. 84 - 2 08, m, 2H, CH2; 2. 98 - 3 18, m, 4H, N-CH2; 3. 30 -   3 42,   m, 2H, N-CH2, 
3. 48 - 3. 82, m, 10H, 6H v. N-CH2 u. 4H v. O-CH2 AM) (D20) 1.95 - 2 20, m, 2H, CH2,2.88, s, 6H, N-CH3; 3 12 - 3.28, m, 2H, N-CH2; 3 38 - 3.50, m, 2H, N-CH2, 3. 58 - 3. 83, m, 8H, 6H v. N-CH2 u. 2H v. O-CH2. 



    AN) (D20) 2. 67, s, 6H, N-CH3 ; 3 80, m, 8H, 6H v N-CH2 u. 2H v O-CH2,   AO) 3 17, b, 4H, N-CH2-Piperazin; 3. 40 - 3. 58 u 3 68 - 3.88, m, 4H, N-CH2-lmidazol, 
3 98, b, 4H, N-CH2, 9 16, b, 1H, NH, 10.01, b, 2H, NH2 AP) (D20) 3. 05, s, 3H, N-CH3; 3.20, s, 3H, N-CH3, 3 45 - 3 54, m, 2H, N-CH2, 3 66 - 3 76, m, 
2H, N-CH2. 

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Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE: 1 Verbindungen der Formel EMI17.1 worin W für CH oder N, V für =CH- oder =N-O-, R, fur Wasserstoff, Acyl, Carboxyl oder gegebenenfalls durch Halogen oder Carboxyl substituiertes Alkyl und R3 für Wasserstoff, eine esterbildende Gruppe oder ein Kation stehen und R2 eine Gruppe der Formeln EMI17.2 bedeutet, wobei X und Y gleich oder verschieden sind und jeweils für eine -(CH2)@-Gruppe stehen, wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, eine oder zwei CH2-Gruppen durch eine-CH=CH-Gruppe ersetzt sein können und gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyl <Desc/Clms Page number 18> oder Ethoxycarbonyl substituiert sind, R4 für Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxyalkyl, R5 für Wasserstoff, Alkyl, (Poly)hydroxyalkyl oder Aminoalkyl,
    wobei die Alkylgruppen zusätzlich durch eine funktionelle Gruppe, z B. einen Carbonsäure-, Sulfonsäure- oder Phosphor- säurerest, substituiert sein können, stehen, R6 Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Amino, Hydroxy, Alkoxyalkyl, Cycloalkyl, eine N=CHR8-Gruppe, worin R8 für EMI18.1 verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl oder Aryl stehen oder zusammen einen gesättigten, unsubstituierten fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus mit ein oder zwei Stickstoff- und/oder Sauerstoffatomen bilden, bedeutet, und R7 für Wasserstoff steht oder R7 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclus bilden, der ein oder zwei Stickstoff- und/oder Sauerstoffatome enthält, bilden, mit der Massgabe dass, wenn W für CH, V für =N-O-, R1 für Wasserstoff oder Methyl, R2 für eine Gruppe der Formel d)
    und R3 für Wasserstoff stehen, R5 und R6 nicht gleichzeitig Wasserstoff oder Methyl bedeuten, in freier Form oder, wo solche Formen existieren, in Form ihrer Säureadditionssalze, inneren Salze, Quartärsalze oder Hydrate 2. Verbindungen der Formel EMI18.2 worin die Substituenten die im Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzen.
    3 Verbindungen der Formel EMI18.3 worin die Substituenten die im Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzen und m fur 1 oder 2 steht.
    4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI18.4 worin W, V und R1 obige Bedeutung besitzen und entweder <Desc/Clms Page number 19> a) Rb für Hydroxy steht und Rc und Rd zusammen eine Bindung bilden, oder &num;
    ) Rd für Wasserstoff, ein Kation, eine esterbildende Gruppe oder eine Silylgruppe steht und Rb und Rc zusammen eine Oxogruppe bedeuten, in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes mit einem Amin der Formel EMI19.1 worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt, wobei gewünschtenfalls reaktive Gruppen durch entsprechende Schutzgruppen geschützt werden können, die unter den Reaktionsbedingungen oder nach Beendigung der Reaktion wieder abgespaltet werden, und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R3 für Wasserstoff oder ein Kation steht, anschliessend in Verbindungen der Formel I, worin R3 für eine Estergruppe steht, überführt und die Verbindungen der Formel I nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert und/oder gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze und/oder Quartärsalze und/oder Hydrate überführt 5.
    Eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung der Formel 1 wie im Anspruch 1 definiert in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes, Quartärsalzes oder Hydrates gemeinsam mit zumindest einem pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel.
    6. Eine Verbindung der Formel 1 wie im Anspruch 1 definiert in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes, Quartärsalzes oder Hydrates zur Verwendung als Pharmazeutikum 7. Eine Verbindung der Formel I wie im Anspruch 1 definiert in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säureaddditionssalzes, Quartärsalzes oder Hydrates zur Verwendung als antibakterielles Mittel.
    8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel wie im Anspruch 1 definiert in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes, Quartärsalzes oder Hydrates mit zumindest einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel vermischt KEINE ZEICHNUNG
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