DE3750443T2 - Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Mittel. - Google Patents
Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Mittel.Info
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- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende antibakterielle Mittel und neue Zwischenprodukte für ihre Herstellung.
- Eine Anzahl von Cephalosporin-Antibiotika, die Cefazolin und Cephalotin enthalten, ist bekannt (siehe den Überblick in Angewandte Chemie, Internationale Ausgabe 24 (1985), Seiten 180-202 und EP-A-0 197 409). Keines der Cephalosporin-Antibiotika ist jedoch völlig zufriedenstellend hinsichtlich der antibakteriellen Wirkungen, insbesondere gegen Pseudomonas aeruginosa von den gram-negativen Bakterien.
- Weiter beschreibt die EP-A-0 210 815 Acylamino- Penicillansäure-Derivate mit einer α-veretherten Oxyiminogruppe. Monocyclische β-Lactam-Antibiotika mit antibakterieller Aktivität sind in der EP-A-0 229 012 beschrieben.
- Die vorliegenden Erfinder haben festgestellt, daß es durch Einführen eines neuen Substituenten in der 7-Position des Cephemringes möglich ist, eine Cephalosporinverbindung mit bemerkenswerten antibakteriellen Aktivitäten sowohl gegen gram-positive als auch gegen gramnegative Bakterien, insbesondere gegen Pseudomonas aeruginosa zu erhalten. Die vorliegende Erfindung beruht auf dieser Feststellung.
- Die vorliegende Erfindung schafft eine Cephalosporinverbindung, wie in Anspruch 1 definiert, die die folgende Formel hat
- worin R&sub1; -CH&sub2;-A ist, worin A eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Thiogruppe ist, wie in Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
- Im folgenden wird die vorliegende Erfindung detailliert unter Bezugnahme auf die bevorzugten Ausführungsformen beschrieben.
- Die heterocyclische Thiogruppe für A kann eine substituierte oder unsubstituierte Thiazolylthio-, Isothiazolylthio-, Thiadiazolylthio-, Triazolylthio-, Triazinylthio-, Tetrazolylthio-, Triazolopyrimidinylthio-, 1-substituierte Pyridinium-4-ylthio- oder 2,3-Cyclopenteno-1-substituierte Pyridinium-4-ylthio-Gruppe sein.
- Die Thiadiazolylthiogruppe kann zum Beispiel eine 1,3,4-Thiadiazolylthiogruppe, eine 1,2,3-Thiadiazolylthiogruppe oder eine 1,2,4-Thiadiazolylgruppe sein. Die Triazolylthiogruppe kann zum Beispiel eine 1H-1,2,3- Triazolylthiogruppe, eine 4H-1,3,4-Triazolylthiogruppe oder eine 2H-1,2,4-Triazolylthiogruppe sein. Gleicherweise kann die Triazolopyrimidinylthiogruppe zum Beispiel eine s-Triazolo[1,5-a]pyrimidinylthiogruppe oder eine 1H-Triazolo[4,5-e]pyrimidinylthiogruppe sein.
- Der Substituent der heterocyclischen Ringe kann eine niedere Alkylgruppe, eine Carboxymethylgruppe, eine niedere Alkoxycarbonylmethylgruppe, eine Hydroxy- (nieder)alkylgruppe, eine Di-(nieder)alkylamino-(nieder)alkylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Oxogruppe oder eine Aminogruppe sein.
- Im folgenden werden spezifische Beispiele der Verbindung der vorliegenden Erfindung angegeben.
- (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-(1,2,3- thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
- (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-(2- carboxy-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
- (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,-5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
- (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-[1-(2- hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
- (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-(1- carboxymethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
- (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-[1-(2- dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem- 4-carbonsäure.
- (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-(1,3,4- thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
- (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
- (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-(1,2,3- triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
- (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3- (1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
- (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-(5-ethoxycarbonylmethyl-4-methylthiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
- (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-(4- carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4- carbonsäure
- (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-(5- carboxymethyl-4-methylthiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4- carbonsäure.
- (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-(1-methylpyridinium-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
- (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-(2,3- cyclopenteno-1-methylpyridinium-4-ylthiomethyl)-3-cephem- 4-carboxylat.
- Natriumsalz von (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-(1-carboxymethylpyridinium-4-ylthiomethyl)- 3-cephem-4-carbonsäure.
- Natriumsalz von (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-(1-carboxymethyl-2,3-cyclopentenopyridinium- 4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
- (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-(1-tbutoxycarbonylmethylpyridinium-4-ylthiomethyl)-3-cephem- 4-carboxylat.
- (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-(1-tbutoxycarbonylmethyl-2,3-cyclopentenopyridinium-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
- (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-(5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylthiomethyl)-3-cephem- 4-carbonsäure.
- Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung können wie sie sind oder in Form ihrer Salze eingesetzt werden. Die Salze sind pharmazeutisch akzeptable, nicht toxische Salze mit einer Säure oder einer Base. Die Salze mit einer Säure schließen Salze mit einer anorganischen Säure, wie Halogenwasserstoffsäure (zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure) oder Schwefelsäure und Salze mit einer organischen Säure, wie Fumarsäure oder Zitronensäure, ein. Die Salze mit einer Base schließen ein Alkalimetallsalz, wie ein Natrium- oder ein Kaliumsalz, und Salze mit einer organischen Base, wie ein Ammoniumsalz, ein Dicyclohexylaminsalz, ein Triethylaminsalz, ein Ethanolaminsalz, ein Ornithinsalz oder ein Lysinsalz ein.
- Weiter haben die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung wegen der durch die folgende Formel repräsentierten Teilstruktur:
- ein (Z)-Isomer und ein (E)-Isomer. Diese Isomeren und ihre Mischungen sind in den Rahmen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
- Weiter haben die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung die folgenden tautomeren Keto- und Enol-Isomeren wegen der durch die Formel repräsentierten Teilstruktur:
- Diese Isomeren und ihre Mischungen sind in den Rahmen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Der Bequemlichkeit halber werden die Verbindungen jedoch durch die Ketoform bezeichnet.
- Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Typische Verfahren werden im folgenden beschrieben.
- Die Verbindung der Formel I der vorliegenden Erfindung kann hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel:
- worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe ist, und jedes von R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist, oder eines reaktionsfähigen Derivates davon, mit einer Verbindung der Formel:
- worin R&sub1; die oben genannte Bedeutung hat, und R&sub5; ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe ist, um eine Verbindung der Formel zu bilden:
- worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die oben genannte Bedeutung haben und, falls erforderlich, Entfernen der Amino- Schutzgruppe, der Hydroxyl-Schutzgruppe und der Carboxyl- Schutzgruppe aus der Verbindung der Formel IV.
- Die Amino-Schutzgruppe für R&sub2; schließt eine Tri-niederalkylsilylgruppe, wie eine Trimethylsilylgruppe, eine Acylgruppe, wie eine Formyl-, Chloracetyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, eine t-Butoxycarbonyl-, eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl- oder eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, und eine Aralkylgruppe, wie eine Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, Benzhydryl- (eine Diphenylmethylgruppe) oder eine Tritylgruppe (eine Triphenylmethylgruppe) ein. Die Hydroxyl-Schutzgruppe für R&sub3; und R&sub4; schließt eine Tri-niederalkylsilylgruppe, wie eine Trimethylsilylgruppe, eine Acylgruppe, wie eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Methoxyacetyl- oder eine Methoxypropionylgruppe, eine Aralkylgruppe, wie eine Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, Benzhydryl- oder eine Tritylgruppe, eine Methoxymethylgruppe, eine Allylgruppe und eine Pyranylgruppe ein. Die Carboxyl-Schutzgruppe für R&sub5; schließt eine Tri-niederalkylsilylgruppe, wie eine Trimethylsilylgruppe, eine Benzhydrylgruppe, eine β-Methylsulfonylethylgruppe, eine Phenacylgruppe, eine p-Methoxybenzylgruppe, eine t-Butylgruppe, eine p-Nitrobenzylgruppe und eine 2,2,2-Trichlorethylgruppe ein.
- Bei dem obigen Verfahren wird jede Umsetzung üblicherweise in einem Lösungsmittel bei einer Reaktionstemperatur von -50 bis 50ºC ausgeführt. Es gibt keine besondere Beschränkung hinsichtlich des Lösungsmittels, solange es für die Umsetzung inert ist. Vorzugsweise können jedoch Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Ethylether, Ethanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton, Ethylacetat, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid benutzt werden. Diese Lösungsmittel können allein oder in Kombination als eine Mischung eingesetzt werden. Weiter können für die jeweiligen Reaktionsstufen unterschiedliche Lösungsmittel benutzt werden.
- Die Verbindung der Formel II kann in Form einer freien Carbonsäure oder in Form eines Salzes oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates der Carboxylsäure eingesetzt werden. Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat schließt ein Säurehalognid (wie ein Säurechlorid oder ein Säurebromid), einen aktiven Ester (wie einen Benzotriazolester, einen Cyanmethylester, einen Nitrophenylester, einen N-Hydroxysuccinimidester oder einen N-Hydroxyphthalimidester), eine Mischung von Säureanhydriden (wie eine Mischung von Säureanhydriden mit Ethoxycarbonsäure, Isobutoxycarbonsäure und Trimethylacetat), ein aktives Amid und ein aktives Azid ein.
- Wird die Verbindung der Formel II in Form einer freien Carbonsäure eingesetzt, dann wird vorzugsweise ein Kondensationsmittel benutzt, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N,N'-Diethylcarbodiimid. In Abhängigkeit von der Art des einzusetzenden reaktionsfähigen Derivate s der Carboxylsäure mag es in einigen Fällen geeignet sein, die Umsetzung in Gegenwart einer Base auszuführen, um sie glatt auszuführen. Als eine in einem solchen Falle einzusetzende Base kann eine anorganische Base, wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat, oder eine organische Base, wie Trimethylamin, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin, N-Methylmorpholin, Dicyclohexylamin oder Diethylamin, erwähnt werden. Die Entfernung der Schutzgruppen kann nach üblichen Verfahren erfolgen, die auf den Eigenschaften der Schutzgruppen für die Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppen beruhen, um die Amino- Schutzgruppe R&sub2;, Hydroxyl-Schutzgruppen R&sub3; und R&sub4; und die Carboxyl-Schutzgruppe R&sub5; in der Formel IV zu entfernen.
- Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können solche der Formel:
- worin Het eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe ist (worin der heterocyclische Ring ein monocyclischer oder bicyclischer heterocyclischer Ring mit 1 bis 5 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ist), hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
- worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe ist, und jedes von R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel:
- worin R&sub5; ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe ist, und X ein Chlor-, Brom-, Iodatom oder eine Acetoxygruppe ist, um eine Verbindung der Formel zu bilden:
- worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und X die oben genannte Bedeutung haben, und nachfolgendes Umsetzen der Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel:
- HS-Het (VII)
- worin Het die oben genannte Bedeutung hat, um eine Verbindung der Formel zu bilden:
- worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und Het die oben genannte Bedeutung haben und, falls erforderlich, Entfernen der Amino-, Hydroxyl- und Carboxyl-Schutzgruppe aus der Verbindung der Formel VIII.
- Bei dem obigen Verfahren wird jede Umsetzung üblicherweise in einem Lösungsmittel bei einer Reaktionstemperatur von -50 bis 50ºC ausgeführt. Es gibt keine besondere Beschränkung hinsichtlich des Lösungsmittels, solange es für die Umsetzung inert ist. Vorzugsweise können jedoch Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Ethylether, Methanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton, Ethylacetat, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid benutzt werden. Diese Lösungsmittel können allein oder in Kombination als eine Mischung eingesetzt werden. Weiter können für die jeweiligen Reaktionsstufen unterschiedliche Lösungsmittel benutzt werden.
- Die Verbindung der Formel VII kann in der freien Form eingesetzt werden, doch kann sie vorteilhafterweise in Form eines Alkalimetallsalzes, wie eines Natrium- oder Kaliumsalzes, eingesetzt werden. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit vom Ausgangsmaterial, Lösungsmittel usw., und sie wird üblicherweise innerhalb eines Bereiches von einigen Stunden bis zu einigen Tagen ausgewählt. Die Umsetzung wird üblicherweise bei einem pH von 2 bis 8, vorzugsweise bei einem neutralen Niveau, ausgeführt. In einigen Fällen kann ein quartäres Ammoniumsalz mit einer oberflächenaktiven Funktion, wie Trimethylbenzylammoniumbromid oder Triethylbenzylammoniumhydroxid, zum Reaktionssystem hinzugegeben werden, um die Umsetzung glatt auszuführen. Um die Oxidation in Luft zu verhindern, kann die Umsetzung in einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, ausgeführt werden, wobei vorteilhafte Ergebnisse erhalten werden.
- Die Entfernung der Schutzgruppen kann nach üblichen Verfahren auf der Grundlage der Eigenschaften der Schutzgruppen für die Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppen erfolgen, um die Amino-Schutzgruppe R&sub2;, Hydroxyl- Schutzgruppen R&sub3; und R&sub4; und Carboxyl-Schutzgruppe R&sub5; in Formel VIII zu entfernen.
- Wie in den weiter unten angegebenen Tabellen 1 und 2 gezeigt, weisen die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete antibakterielle Aktivitäten und infektionsverhindernde Wirkungen auf. Sie zeigen ausgezeichnete Aktivitäten gegen einige pathogene Bakterien, die zu den gram-positiven Bakterien gehören. Ein besonders wichtiges Merkmal ist es, daß sie eine bemerkenswerte Wirksamkeit gegen Pseudomona aeruginosa zeigen. Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze gemäß der vorliegenden Erfindung sind somit brauchbar als antibakterielle Mittel oder chemische Behandlungsmittel für warmblütige Tiere, einschließlich Menschen und Haustieren. Sie sind brauchbar zum Heilen infektiöser Erkrankungen, die durch gram-positive und gram-negative Bakterien verursacht werden. Sie sind auch als Zusätze zu Tierfutter brauchbar.
- Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze gemäß der vorliegenden Erfindung können oral oder nicht oral (z. B. intravenös, intramuskulär oder hypodermal) verabreicht werden. Die Dosis variiert in Abhängigkeit vom Alter, Gewicht, Zustand und Grad der Erkrankung des Patienten. Üblicherweise beträgt die Tagesdosis jedoch von etwa 0,2 bis etwa 10 g, vorzugsweise von 0,5 bis 4,0 g. Die Verbindung der Formel I oder ihr Salz kann auch als ein pharmazeutisches Arzneimittel mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger benutzt werden, damit sie für die orale oder nicht orale Verabreichung geeignet ist. Der pharmazeutisch akzeptable Träger schließt Gelatine, Lactose, Fructose, Natriumchlorid, Stärke, Magnesiumstearat, Talg, pflanzliches Öl und andere pharmazeutische Träger ein. Das pharmazeutische Arzneimittel kann eine feste Formulierung, wie Tabletten, Granulat, Kapseln, Mikrokapseln oder Pulver, oder es kann eine flüssige Formulierung sein, wie eine Lösung, Suspension oder Emulsion. Falls erforderlich, kann ein Adjuvans, ein Stabilisator, ein Benetzungsmittel, ein Emulgator oder andere konventionelle Zusätze hinzugegeben werden.
- Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Zwischenproduktes der Formel II, die brauchbar ist für die Herstellung der Verbindung der Formel I der vorliegenden Erfindung.
- Das Zwischenprodukt der Formel II schließt eine Verbindung der Formel ein:
- worin R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben genannte Bedeutung haben, oder sein reaktionsfähiges Derivat. Als ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat kann zum Beispiel ein Säurehaloenid (wie ein Säurechlorid oder Säurebromid), ein-aktiver Ester (wie Benzotriazol-, Cyanmethyl-, Nitrophenyl-, N-Hydroxysuccinimid- oder N-hydroxyphthalimidester), eine Mischung von Säureanhydriden (wie eine Mischung von Säureanhydriden, umfassend Ethoxycarbonsäure, Isobutoxycarbonsäure und Trimethylacetat), ein aktives Amid und ein aktives Azid erwähnt werden.
- Ein typisches Verfahren zum Herstellen des Zwischenproduktes der Formel II der vorliegenden Erfindung wird beschrieben. Eine Verbindung der Formel X, worin R&sub3; die obige Bedeutung hat, wird erhalten durch Schützen der phenolischen Hydroxylgruppe von Kojisäure der Formel IX nach einem konventionellen Verfahren. Diese Verbindung der Formel X wird in einem wasserhaltigen Alkohol mit Hydroxylaminhydrochlorid und Natriumacetat bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 60ºC behandelt, um eine Verbindung der Formel XI zu erhalten. Eine Verbindung der Formel XII, worin R&sub4; die obige Bedeutung hat, wird erhalten, durch Schützen des N-Oxids der Verbindung der Formel XI nach einem konventionellen Verfahren. Die Verbindung der Formel XII wird mit N-Hydroxyphthalimid in einem wasserfreien Lösungsmittel (wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid) in Gegenwart von Triphenylphosphin oder Azodicarboxylsäurediethylester umgesetzt, um eine Verbindung der Formel XIII zu erhalten. Diese Verbindung der Formel XIII wird mit Hydrazin behandelt, um eine Verbindung der Formel XIV zu erhalten, die dann mit einer Verbindung der Formel XV umgesetzt wird, um ein Zwischenprodukt der Formel II zu erhalten.
- Im folgenden wird die vorliegende Erfindung detaillierter unter Bezugnahme auf Testbeispiele, Bezugsbeispiele und Arbeitsbeispiele beschrieben.
- Die minimale Hemmkonzentration (M.I.C.) (ug/ml) jeder Testverbindung wurde nach einem Agarplatten-Verdünnungsverfahren gemäß dem Standardverfahren der Japan Chemical Therapy Academy unter Verwendung eines Müller- Hinton-Agars als Kulturmedium (hergestellt durch Nissui K.K.) gemessen. Als die Testbakterien wurden Staphylococcus aureus FDA 209-P JC-1, Escherichia coli ML 4707, Klebsiella pneumoniae Nr. 42, Proteus vulgaris Nr. 33, Serratia marcescens Nr. 16-2, Enterobacter cloacae Nek 39, Acinetobacter calcoaceticus Nr. 4, Pseudomonas aeruginosa K-13, Pseudomonas aeruginosa Y-1 und Pseudomonas cepacia 23 benutzt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 (ug/ml) Bakterien Verbindung (Beisp. Nr.) aureus FDA 209-P JC-1 E. coli ML 4707 K. pneumoniae Nr. 42 P. vulgaris Nr. 32 S. marcescens Nr. 16-2 E. Cloacae Nek 39 A. calcoaceticus Nr. 4 P. aeruginosa K-13 P. aeruginosa Y-1 P. Cepacia 23 (Inoculierte Menge von Zellen: 10&sup6; CFU/ml) CTX: Cefotaxim; CAZ: Ceftazidim; CFS: Cefsulodin
- Vier Wochen alte männliche Mäuse vom JCL:JCR- Typ mit einem Körpergewicht von 17 bis 19 g, wurden in Gruppen, die jeweils aus 6 bis 10 Tieren bestanden, benutzt. Als Testbakterien wurden Staphylococcus aureus Smith, Escherichia coli ML 4707, Pseudomonas aeruginosa K-13 und Pseudomonas aeruginosa Y-1 eingesetzt. Die Testbakterien wurden 16 Stunden lang bei 37ºC in einer Nährbrühe gezüchtet. In Abhängigkeit von den jeweiligen Bakterien wurden Bakterienlösungen, enthaltend von 0,5 bis 5% Mucin (Pseudomonas aeruginosa K-13 und Y-1) oder Bakterienlösungen ohne Mucin (Staphylococcus aureus Smith und Escherichia coli ML 4707) zubereitet. Die Bakterienlösungen wurden den Mäusen in einer Menge von jeweils 0,5 ml intraperitoneal verabreicht, und nach Ablauf 1 Stunde wurden Testverbindungen enthaltende Lösungen hypodermal in entsprechenden Dosen verabreicht. Dann wurden die Mäuse 7 Tage lang hinsichtlich Überleben oder Tod beobachtet. Aus den Überlebensraten während der 7 Tage wurden nach einem Probit-Verfahren ED&sub5;&sub0;-Werte erhalten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 ED&sub5;&sub0; (mg/kg) Verbindung (Beisp. Nr. Bakterien (Geimpfte Menge) S. aureus Smith 7,7·10&sup7; Zellen/Maus E. coli ML 4707 P aeruginosa K-13 P. aeruginosa Y-1
- Diese Verbindung wurde durch die folgenden Stufen (1) bis (5) hergestellt. (1) 5-Benzhydryloxy-2-hydroxymethyl-4-pyron
- 14,2 g (0,1 mol) von Kojisäure wurde zu Ethanol (400 ml) hinzugegeben, auf 60ºC erhitzt und gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur wurden 29,1 g (0,15 mol) Diphenyldiazomethan hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 18 Stunden lang unter Rühren umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde zur Trockne konzentriert und Benzol (300 ml) hinzugegeben. Unlösliche Bestandteile wurden durch Filtration entfernt. Zum Filtrat gab man Wasser (300 ml) und sammelte die so gebildeten Niederschläge durch Filtration, wusch sie mit Benzol und erhielt 17,5 g (Ausbeute:56,8%) der oben angegebenen Verbindung.
- NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm):
- 4,33(2H,s), 6,29(1H,s), 6,49(1H,s), 7,36(10H,s), 7,44 (1H,s) (2) 1-Hydroxy-2-hydroxymethyl-5-benzhydryloxy-4-pyridon
- 17;5 g (0,0568 mol) des Produktes von Stufe (1) wurde zu einer Mischung von Ethanol (60 ml) und Wasser (60 ml) hinzugegeben und darin aufgelöst. Dann wurden 39,5 g (0,568 mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 77,2 g (0,568 mol) Natriumacetat-trihydrat hinzugegeben und die Mischung 18 Stunden lang bei 60ºC unter Rühren umgesetzt. Ausgefallenen Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, nacheinander mit Wasser, Ethanol und Ethylether gewaschen und dann getrocknet, wobei 8,1 g (Ausbeute: 44,0%) der oben angegebenen Verbindung erhalten wurden.
- NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm):
- 2,71(2H,s), 6,65(1H,s), 6,87(1H,s), 7,26-7,63(10H,s), 7,93 (1H,s) (3) 1,5-Dibenzhydryloxy-2-hydroxymethyl-4-pyridon
- 8,1 g (0,0251 mol) des Produktes von Stufe (2) wurde zu Dimethylsulfoxid (125 ml) hinzugegeben, auf 100ºC erwärmt und gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur gab man 5,2 g (0,0375 mol) Kaliumcarbonat und 5,6 g (0,0375 mol) Natriumiodid sowie 6,7 ml (0,0375 mol) Benzhydrylchlorid hinzu und setzte die Mischung bei Raumtemperatur 18 Stunden lang unter Rühren um. Zu der Reaktionslösung wurde graduell Eiswasser hinzugegeben und gebildete Niederschläge durch Filtration entfernt, nacheinander mit Wasser und Ethylether/n-Hexan (2/1) gewaschen und getrocknet, wobei 12,3 g (Ausbeute: 100%) der oben angegebenen Verbindung erhalten wurden.
- NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm):
- 4,35(2H,s), 5,96(1H,s), 6,06(1H,s), 6,55(1H,s), 6,75(1H,s), 7,26(20H,s) (4) 2-Phthalimidooxymethyl-1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon
- 12,3 g (0,0251 mol) des Produktes von Stufe (3) wurde zu Dimethylformamid (125 ml) hinzugegeben und darin gelöst. Dann gab man getrocknetes Tetrahydrofuran (250 ml), 4,1 g (0,0251 mol) N-Hydroxyphthalimid und 9,9 g (0,0376 mol) Triphenylphosphin hinzu. Weiter wurden 5,8 ml (0,0377 mol) von Diethyldiazodicarboxylat tropfenweise unter Kühlen mit Eis hinzugegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 10 Minuten gerührt und dann Ethylacetat (500 ml) und Wasser (1.500 ml) hinzugegeben. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne konzentriert. Der Rest wurde einer Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie unterworfen und mit Benzol/Ethylacetat (4/1) eluiert, wobei 8,0 g der oben angegebenen Verbindung (Ausbeute: 50,2%) erhalten wurden.
- NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm):
- 4,97(2H,s), 5,88(1H,s), 6,26(1H,s), 6,73(1H,s), 6,84(1H,s), 7,31(10H,s), 7,44(10H,s), 7,76(4H,s) (5) (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)essigsäure
- 8,0 g (0,0126 mol) des Produktes von -Stufe (4) wurde in Ethanol (60 ml) suspendiert. Dann gab man 0,629 g (0,0126 mol) Hydrazinmonohydrat hinzu und erhitzte die Mischung 1 Stunde am Rückfluß. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wurden unlösliche Bestandteile durch Filtration entfernt und das Filtrat zur Trockne konzentriert. Der Rest wurde in Chloroform (120 ml) suspendiert und unlösliche Bestandteile wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde zur Trockne konzentriert und dann in Ethanol (60 ml) gelöst. Dann wurde eine Chloroform (180 ml)-Lösung von 5,2 g (0,0126 mol) 2-Tritylaminothiazol-4-ylglyoxylsäure hinzugegeben. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden unter Rühren umgesetzt und dann zur Trockne konzentriert. Ethanol und n-Hexan wurden hinzugegeben und gebildete Niederschläge durch Filtration gesammelt, wobei 9,5 g (Ausbeute: 83,8%) der oben angegebenen Verbindung erhalten wurden.
- NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm):
- 5,02(2H,s), 5,86(1H,s), 6,24(1H,s), 6,53(1H,s), 6,74(1H,s), 6,98(1H,s), 6,89-7,50(35H,bs)
- 9,38 g (0,01 mol) von p-Methoxybenzyl-7-amino- 3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat-p-toluolsulfonat wurden zu einer Lösungsmittelmischung aus Ethylacetat (300 ml) und Wasser (100 ml) hinzugegeben, und dann gab man 2,18 g (0,026 mol) Natriumhydrogencarbonat unter Kühlen mit Eis hinzu. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit gesättigter wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Zu dieser Lösung wurde eine Chloroform-Lösung (500 ml) von 6,25 g (0,00693 mol) von (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy- 4-pyridon-2-ylmethoxyimino)essigsäure, erhalten in Beispiel 1, 1,0 g (0,00658 mol) 1-Hydroxybenzotriazol und 1,66 g (0,00628 mol) Dicyclohexylcarbodiimid unter Kühlen mit Eis hinzugegeben und die Mischung 18 Stunden lang unter Rühren umgesetzt. Ausgefallene unlösliche Bestandteile wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat zur Trockne konzentriert. Ethylacetat (300 ml) wurde hinzugegeben und die unlöslichen Materialien durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde zur Trockne konzentriert und einer Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie unterworfen und mit Benzol/Ethylacetat (5/1) eluiert, wobei 5,45 g (Ausbeute: 62,8%) der oben angegebenen Verbindung erhalten wurden.
- NMR(CDCl&sub3;)δ(ppm):
- 3,42(2H,bs), 3,75(3H,s), 4,32;4,69(2H,ABq,J=12Hz), 4,89(1H,d,J=6Hz), 4,94(2H,s), 5,21(2H,s), 5,74(1H,dd,J=9Hz, J=7Hz), 6,05(1H,s), 6,11(1H,s), 6,43(1H,s), 6,71 (1H,s), 6,77(1H,s), 7,31 (35H,s)
- IR(KBr): νC=0 1880 cm&supmin;¹
- 1,242 g (1 mmol) von p-Methoxybenzyl-(6R, 7R)- 7-[(Z)-2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat, erhalten im Beispiel 2, wurden in einer Lösungsmittelmischung von 5 ml Dimethylformamid und 20 ml Ethanol gelöst und mit Eis gekühlt. Dann wurden 0,21 g (1,5 mmol) Natrium-1,2,3-thiadiazol-5-thiolat zu der Reaktionslösung hinzugegeben und die Mischung zweieinhalb Stunden unter Rühren umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde in Eis gegossen und ausgefallene Kristalle durch Filtration gesammelt und aus Ethylacetat/Diethylether umkristallisiert, wobei 1,1 g von p-Methoxybenzyl-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)-2- (1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-(1,2,3-thiadiazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4- carboxylat erhalten wurden.
- 1,1 g des so erhaltenen Carboxylats wurden zu einer Mischung von 1,5 ml Anisol und 15 ml Trifluoressigsäure hinzugegeben und zwei Stunden unter Rühren umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, und es wurden 100 ml Diethylether hinzugegeben. Gebildete Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, wobei 0,67 g eines Trifluoracetats der oben angegebenen Verbindung erhalten wurden.
- NMR(DMSO-d&sub6;)δ(ppm):
- 3,60(2H;bs), 4,30(2H,bs), 5,30(3H,m), 5,75(1H,bs), 6,95(1H,s), 7,10(1H,s), 8,15(1H,s), 8,75(1H,s)
- IR(KBr): νC=0, 1790 cm&supmin;¹
- 0,67 g des obigen Trifluoracetats wurden in 20 ml Wasser suspendiert und mit 2%-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 7,0 eingestellt. Die so erhaltene Lösung wurde einer Säulenchromatographie mit Amberlit XAD-2 (hergestellt durch Rohm & Haas Co.) unterworfen. Die mit Methanol/Wasser (4/1) eluierte Fraktion wurde konzentriert und gefriergetrocknet, wobei 0,482 g eines Natriumsalzes der oben angegebenen Verbindung erhalten wurden.
- 4,465 g (5 mmol) von (Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)essigsäure, erhalten in Beispiel 1, wurden in 50 ml Dimethylacetamid gelöst. Dann gab man 0,766 g (5 mmol) von 1-Hydroxybenzotriazol und 1,03 g (5 mmol) von Dicyclohexylcarbodiimid unter Kühlen mit Eis hinzu und rührte die Mischung im Eisbad 1 Stunde lang. Dann wurden 3,82 g (6 mmol) von p-Methoxybenzyl-7-amino-3- (2-benzhydryloxycarbonyl-5-methyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 16 Stunden lang unter Rühren umgesetzt. Ausgefallene unlösliche Bestandteile wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat zur Trockne konzentriert und einer Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie unterworfen und mit Benzol/Ethylacetat (3/1 bis 1/2) eluiert, wobei 3,8 g von p-Methoxybenzyl-(6R, 7R)-7-[(Z)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-(benzhydryloxycarbonyl-5-methyl-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidin-7-ylthiomethyl)- 3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.
- 2,4 g des so erhaltenen Carboxylats wurden in einer Mischung von 2 ml Anisol und 9 ml Trifluoressigsäure gelöst und zwei Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde in 150 ml Diethylether gegossen und gebildete Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, wobei 1,252 g eines Trifluoracetats der oben angegebenen Verbindung erhalten wurden.
- NMR(DMSO-d&sub6;)δ(ppm):
- 2,31(3H,s), 3,69(2H,bs), 5,03(1H,bs), 5,13(2H,s), 5,94(1H,bs), 6,91 (1H,s), 7,11 (1H,s), 7,38(1H,s) 8,23 (1H,s)
- IR(KBr): νC=0 1780 cm&supmin;¹
- 1,12 g des obigen Trifluoracetats wurde in 50 ml Wasser suspendiert und mit Natriumhydrogencarbonat- Lösung auf pH 7 eingestellt. Die so erhaltene Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen und die wässerige Phase einer Säulenchromatographie mit HP-20 (hergestellt durch Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) unterworfen. Die mit Ethanol/Wasser (4/1) eluierte Fraktion wurde konzentriert und gefriergetrocknet, wobei 0,5 g eines Natriumsalzes der oben angegebenen Verbindung erhalten wurden.
- 4,465 g (5 mmol) von (Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)essigsäure, erhalten in Beispiel 1, wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst. Dann gab man 0,766 g (5 mmol) von 1-Hydroxybenzotriazol und 1,03 g (5 mmol) von Dicyclohexylcarbodiimid unter Kühlen mit Eis hinzu und rührte die Mischung im Eisbad 1 Stunde lang. Dann wurden 2,473 g (5 mmol) von Benzhydryl-7-amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5- ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Ausgefallene unlösliche Bestandteile wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat zur Trockne konzentriert und einer Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie unterworfen und mit Benzol/Ethylacetat (4/1 bis 1/2) eluiert, wobei 4,6 g von Benzhydryl-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.
- 4,1 g des so hergestellten Carboxylats wurden in einer Mischung aus 2 ml Anisol und 12 ml Trifluoressigsäure gelöst und zwei Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde in 50 ml Diethylether gegossen und gebildete Niederschläge durch Filtration gesammelt, wobei 1,968 g eines Trifluoracetats der oben angegebenen Verbindung erhalten wurden.
- NMR(DMSO-d&sub6;)δ(ppm):
- 3,69(2H,bs), 3,95(3H,s), 4,35(2H,bs), 5,19(1H,d,J=4Hz), 5,39(2H,s), 5,82(1H,bs), 6,96(1H,s), 7,19(1H,s), 8,25(1H,s), 9,80(1H,d,J=8Hz)
- KR(KBr): νC=0 1790 cm&supmin;¹
- 1,268 g des obigen Trifluoracetats wurden in 30 ml Wasser suspendiert und mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 7 eingestellt. Die so erhaltene Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen und die wässerige Schicht einer HP-20-Säulenchromatographie unterworfen. Die mit Ethanol/ Wasser (4/1) eluierte Fraktion wurde konzentriert und gefriergetrocknet, wobei 0,3 g eines Natriumsalzes der oben angegebenen Verbindung erhalten wurden.
- 1,242 g (1 mmol) von p-Methoxybenzyl(6R, 7R)-7- [(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl- 3-cephem-4-carboxylat, erhalten in Beispiel 2, wurden in einer Lösungsmittelmischung aus 10 ml Dimethylformamid und 20 ml Ethanol gelöst. Dann gab man 0,161 g (1,1 mmol) von 1-(2-Hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5-thiol in 35 ml Ethanol sowie 0,21 ml (1,1 mmol) von 5,2N Natriummethoxid unter Kühlen mit Eis hinzu und ließ die Mischung 25 Stunden unter Rühren reagieren. Die Reaktionslösung wurde in Eis gegossen. Ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und einer Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie unterworfen und mit Chloroform/Methanol (30/1) eluiert, wobei 0,97 g von p-Methoxybenzyl-(6R, 7R)-7-[(Z)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-[1-(2-hydroxyethyl)- 1H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.
- 0,97 g des so erhaltenen Carboxylats wurden zu einer Mischung von 10 ml Trifluoressigsäure und 1 ml Anisol hinzugegeben und 1 Stunde lang unter Rühren und Kühlen mit Wasser umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, und es wurden 100 ml Diethylether hinzugegeben. Gebildete Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, und man erhielt 0,535 g eines Trifluoracetats der oben angegebenen Verbindung.
- NMR(DMSO-d&sub6;)δ(ppm):
- 3,75(4H,bs), 4,35(4H,bs), 6f20(1H,bs), 6,40(2H,bs), 6,80(1H,bs), 7,00(1H,s), 7,15(1H,s), 8,17(1H,s), 9,80(1H,d)
- IR(KBr): νC=0 1790 cm&supmin;¹
- 0,535 g des obigen Trifluoracetats wurden in 20 ml Wasser suspendiert und mit 2%-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 7,0 eingestellt. Die so erhaltene Lösung wurde einer Säulenchromatographie an Amberlit XAD-2 unterworfen, und man erhielt 0,4 g eines Natriumsalzes der oben angegebenen Verbindung.
- 7,145 g (8 mmol) (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4- yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)essigsäure, erhalten in Beispiel 1, wurden in 130 ml Dichlormethan gelöst. Dann gab man 1,225 g (8 mmol) von 1- Hydroxybenzotriazol und 1,648 g (8 mmol) von Dicyclohexylcarbodiimid unter Kühlen mit Eis hinzu und rührte die Mischung 1 Stunde lang auf einem Eisbad. Dann wurden 6,195 g (8,8 mmol) von Benzhydryl-7-amino-3-(1-benzhydryloxycarbonylmethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat hinzugegeben und 16 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt. Ausgefallene unlösliche Bestandteile wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat zur Trockne konzentriert und einer Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie unterworfen und mit Chloroform/Aceton (50/1 bis 10/1) eluiert, wobei 11,4 g von Benzhydryl-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- 2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-(1-benzhydryloxycarbonylmethyl-1H-tetrazol-5- ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.
- 10 g des so erhaltenen Carboxylats wurden in einer Mischung von 5 ml Anisol und 50 ml Trifluoressigsäure gelöst und zwei Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde in 400 ml Diethylether gegossen und gebildete Niederschläge durch Filtration gesammelt, wobei 5,0 g eines Trifluoracetats der oben angegebenen Verbindung erhalten wurden.
- NMR(DMSO-d&sub6;)δ(ppm):
- 3,73(2H,bs), 4,40(2H,bs), 5,32(5H,s), 5,83(1H,bs), 6,97(1H,s), 7,20(1H,s), 8,27(1H,s), 9,85(1H,bs)
- IR(KBr): νC=0 1780 cm&supmin;¹
- 5,0 g des obigen Trifluoracetats wurden in 100 ml Wasser suspendiert und mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 7,0 eingestellt. Die so erhaltene Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen und die wässerige Phase einer HP-20-Säulenchromatographie unterworfen. Die mit Ethanol/Wasser (4/1) eluierte Fraktion wurde konzentriert und gefriergetrocknet, wobei 0,85 g eines Natriumsalzes der oben angegebenen Verbindung erhalten wurden.
- 1,242 g (1 mmol) von p-Methoxybenzyl-(6R, 7R)-7- [(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl- 3-cephem-4-carboxylat, erhalten in Beispiel 2, wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Dann wurden 0,213 g (1,1 mmol) von Natrium-1-(2-Dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5- thiolat in Dimethylformamid unter Kühlen mit Eis bei -20ºC hinzugegeben und die Mischung unter Rühren 3 Stunden lang umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde in Eis gegossen. Ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und einer Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie unterworfen und mit Chloroform/Methanol (10/1) eluiert, wobei 0,745 g von p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4- pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-[1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.
- 0,745 g des so erhaltenen Carboxylats wurden in einer Mischung von 10 ml Trifluoressigsäure und 1 ml Anisol gelöst und 2 Stunden unter Rühren umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, und dann gab man 100 ml Diethylether hinzu. Gebildete Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, wobei 0,490 g eines Trifluoracetats der oben angegebenen Verbindung erhalten wurden.
- NMR(DMSO-d&sub6;)δ(ppm):
- 2,90(6H,s), 3,70(4H,m), 4,35(2H,bs), 4,55(2H,bs), 5,20(1H,m), 5,40(2H,bs), 5,85(1H,m), 6,85(1H,s), 7,15 (1H,s)
- 0,490 g des obigen Trifluoracetats wurden in 20 ml Wasser suspendiert und mit 2%-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 7,0 eingestellt. Die so erhaltene Lösung wurde einer Säulenchromatographie an Amberlit XAD-2 unterworfen. Die mit Ethanol/wasser (4/1) eluierte Fraktion wurde konzentriert und gefriergetrocknet, wobei 0,294 g eines Natriumsalzes der oben angegebenen Verbindung erhalten wurden.
- IR(KBr): νC=0 1790 cm&supmin;¹
- Das Natriumsalz wurde in Wasser gelöst und mit 1N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt, um ein Hydrochlorid der oben angegebenen Verbindung zu erhalten.
- 4,465 g (5 mmol) von (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)-essigsäure, erhalten in Beispiel 1, wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst. Dann gab man 0,766 g (5 mmol) von 1-Hydroxybenzotriazol und 1,03 g (5 mmol) von Dicyclohexylcarbodiimid unter Kühlen mit Eis hinzu und rührte die Mischung 1 Stunde lang auf einem Eisbad. Dann wurden 2,7 g (6 mmol) von p-Methoxybenzyl-7-amino-3-(1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat hinzugegeben und 16 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt. Ausgefallene unlösliche Bestandteile wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat zur Trockne konzentriert und einer Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie unterworfen und mit Chloroform/Aceton (17/1 bis 3/1) eluiert, wobei 4,1 g von p-Methoxybenzyl-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.
- 2,1 g des so erhaltenen Carboxylats wurden in einer Mischung von 1 ml Anisol und 6 ml Trifluoressigsäure gelöst und zwei Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde in 50 ml Diethylether gegossen. Gebildete Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt und ergaben 1,254 g eines Trifluoracetats der oben angegebenen Verbindung.
- NMR(DMSO-d&sub6;)δ(ppm):
- 3,80(2H,s), 4,39(2H,bs), 5,18(1H,d,J=4Hz), 5,38(2H,s), 5,85(1H,bs), 6,96(1H,s), 7,21 (1H,s) 7,34(1H,s), 8,27(1H,s)
- IR(KBr): νC=0 1780 cm&supmin;¹
- 1,0 g des obigen Trifluoracetats wurden in 50 ml Wasser suspendiert und mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 7,0 eingestellt. Die so erhaltene Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen und die wässerige Schicht einer HP-20-Säulenchromatographie unterworfen. Die mit Ethanol/Wasser (4/1) eluierte Fraktion wurde konzentriert und gefriergetrocknet, wobei 0,55 g eines Natriumsalzes der oben angegebenen Verbindung erhalten wurden.
- 3,57 g (4 mmol) von (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)-essigsäure, erhalten in Beispiel 1, wurden in 80 ml Dichlormethan gelöst. Dann gab man 0,613 g (4 mmol) von 1-Hydroxybenzotriazol und 0,824 g (4 mmol) von Dicyclohexylcarbodiimid unter Kühlen mit Eis hinzu und rührte die Mischung 1 Stunde lang auf einem Eisbad. Dann wurden 1,86 g (4 mmol) von p-Methoxybenzyl-7-amino-3-(2-methyl- 1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat hinzugegeben und 18 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt. Ausgefallene unlösliche Bestandteile wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat zur Trockne konzentriert und einer Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie unterworfen und mit Chloroform/Ethylacetat (1/3) eluiert, wobei 1,3 g von p-Methoxybenzyl-(6R, 7R)-7-[(Z)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4- pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-(2-methyl-1,3,4- thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.
- 1,0 g des so erhaltenen Carboxylats wurde in einer Mischung von 1 ml Anisol und 3,3 ml Trifluoressigsäure gelöst und 3 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde in 30 ml Diethylether gegossen. Gebildete Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt und ergaben 0,6 g eines Trifluoracetats der oben angegebenen Verbindung.
- NMR(DMSO-d&sub6;)δ(ppm):
- 2,67(3H,s), 3,73(2H,s), 4,20(2H,bs), 5,14(1H,bs), 5,36(2H,s), 5,80(1H,bs), 6,90(1H,s), 7,24(1H,s), 8,20(1H,s)
- IR(KBr): νC=0 1770 cm&supmin;¹
- 0,6 g des obigen Trifluoracetats wurden in 10 ml Wasser suspendiert und mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 7,0 eingestellt. Die so erhaltene Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen und die wässerige Phase einer XAD-2-Säulenchromatographie unterworfen. Die mit Methanol/Wasser (4/1) eluierte Fraktion wurde konzentriert und gefriergetrocknet, wobei 0,314 g eines Natriumsalzes der oben angegebenen Verbindung erhalten wurden.
- 5,4 g (6 mmol) von (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol- 4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)essigsäure, erhalten in Beispiel 1, wurden in 100 ml Dichlormethan gelöst. Dann gab man 0,918 g (6 mmol) von 1- Hydroxybenzotriazol und 1,24 g (6 mmol) von Dicyclohexylcarbodiimid unter Kühlen mit Eis hinzu und rührte die Mischung 1 Stunde lang auf einem Eisbad. Dann wurden 3,5 g (6,7 mmol) von p-Methoxybenzyl-7-amino-3-(1-tetrahydropyranyl-1,2,3-triaol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat hinzugegeben und 18 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt. Ausgefallene unlösliche Bestandteile wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat zur Trockne konzentriert und einer Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie unterworfen und mit Chloroform/Aceton (2/1) eluiert, wobei 4,6 g von p-Methoxybenzyl-(6R, 7R)-7-[(Z)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-(1-tetrahydropyranyl- 1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.
- 1,0 g des so erhaltenen Carboxylats wurden in einer Mischung von 1 ml Anisol und 3,3 ml Trifluoressigsäure gelöst und drei Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde in 30 ml Diethylether gegossen. Gebildete Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt und ergaben 0,48 g eines Trifluoracetats der oben angegebenen Verbindung.
- NMR(DMSO-d&sub6;)δ(ppm):
- 3,70(2H,bs), 4,00(2H,bs), 5,12(1H,bs), 5,20(2H,s), 5,73(1H,bs), 6,82(1H,s), 6,88(1H,s), 7,27(1H,s), 7,90(1H,s)
- IR(KBr): νC=0 1775 cm&supmin;¹
- 0,48 g des obigen Trifluoracetats wurden in 50 ml Wasser suspendiert und mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 7 eingestellt. Die so erhaltene Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen und die wässerige Phase einer XAD-2-Säulenchromatographie unterworfen. Die mit Methanol/Wasser (4/1) eluierte Fraktion wurde konzentriert und gefriergetrocknet, wobei 0,15 g eines Natriumsalzes der oben angegebenen Verbindung erhalten wurden.
- 7,415 g (8 mmol) von (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)-essigsäure, erhalten in Beispiel 1, wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst. Dann gab man 1,225 g (8 mmol) von 1-Hydroxybenzotriazol und 1,648 g (8 mmol) von Dicyclohexylcarbodiimid unter Kühlen mit Eis hinzu und rührte die Mischung 1 Stunde lang auf einem Eisbad. Dann wurden 6,186 g (8,8 mmol) von Benzhydryl-7-amino-3-(2,5-dihydro- 6-benzhydryloxy-2-methyl- 5-oxo-as-triazin-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat hinzugegeben und 16 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt. Ausgefallene unlösliche Bestandteile wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat zur Trockne konzentriert und einer Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie unterworfen und mit Chloroform/Aceton (50/1 bis 10/1) eluiert, wobei 11 g von Benzhydryl-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- 2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-(2, 5-dihydro-6-benzhydryloxy-2-methyl-5-oxo-astriazin-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.
- 11 g des so erhaltenen Carboxylats wurden in einer Mischung von 5 ml Anisol und 50 ml Trifluoressigsäure gelöst und zwei Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde in 400 ml Diethylether gegossen. Gebildete Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt und ergaben 7,0 g eines Trifluoracetats der oben angegebenen Verbindung.
- NMR(DMSO-d&sub6;)δ(ppm):
- 3,67(2H,s), 3,76(3H,s), 4,24(2H,bs), 5,23- 5,94(4H,bs), 7,04(1H,s), 7,28(1H,s), 8,32(1H,s), 9,93 (1H,bs)
- IR(KBr): νC=0 1780 cm&supmin;¹
- 4,572 g des obigen Trifluoracetats wurden in 100 ml Wasser suspendiert und mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 7,0 eingestellt. Die so erhaltene Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen und die wässerige Phase einer HP-20-Säulenchromatographie unterworfen. Die mit Ethanol/Wasser (4/1) eluierte Fraktion wurde konzentriert und gefriergetrocknet, wobei 1,89 g eines Natriumsalzes der oben angegebenen Verbindung erhalten wurden.
- 4,465 g (5 mmol) von (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)-essigsäure, erhalten in Beispiel 1, wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst. Dann gab man 0,766 g (5 mmol) von 1-Hydroxybenzotriazol und 1,03 g (5 mmol) von Dicyclohexylcarbodiimid unter Kühlen mit Eis hinzu und rührte die Mischung 1 Stunde lang auf einem Eisbad. Dann wurden 4,146 g (6 mmol) von p-Methoxybenzyl-7-amino-3-(5-ethoxycarbonylmethyl-4-methylthiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem- 4-carboxylat hinzugegeben und 16 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt. Ausgefallene unlösliche Bestandteile wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat zur Trockne konzentriert und einer Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie unterworfen und mit Chloroform/ Ethylacetat (9/1 bis 1/2) eluiert, wobei 5,0 g von p-Methoxybenzyl-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol- 4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-(5-ethoxycarbonylmethyl-4-methylthiazol-2- ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.
- 0,5 g des so erhaltenen Carboxylats wurden in einer Mischung von 2 ml Anisol und 12 ml Trifluoressigsäure gelöst und zwei Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde in 160 ml Diethylether gegossen. Gebildete Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt und ergaben 2,798 g eines Trifluoracetats der oben angegebenen Verbindung.
- NMR(DMSO-d&sub6;)δ(ppm):
- 1,20(3H,t,J=7Hz), 2,26(3H,s), 3,72(2H,bs), 3,82(2H,s), 3,86-4,35(4H,m), 5,15(1H,d,J=4Hz), 5,38(2H,s), 6,17(1H,bs), 6,91 (1H,s), 7,16(1H,s) 8,23(1H,s), 9,80(1H,d,J=7Hz)
- IR(KBr): νC=0 1790 cm&supmin;¹
- 2,5 g des obigen Trifluoracetats wurden in 100 ml Wasser suspendiert und mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 7 eingestellt. Die so erhaltene Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen und die wässerige Phase einer HP-20-Säulenchromatographie unterworfen. Die mit Ethanol/ Wasser (4/1) eluierte Fraktion wurde konzentriert und gefriergetrocknet, wobei 1,3 g eines Natriumsalzes der oben angegebenen Verbindung erhalten wurden.
- 150 mg (0,116 mmol) von Benzhydryl-(6R, 7R)-7- [(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl- 3-cephem-4-carboxylat, erhalten in Beispiel 2, wurden zu einer Lösungsmittelmischung aus 4,5 ml Dimethylformamid, 0,5 ml Methanol und 0,2 ml Wasser hinzugegeben. Dann gab man 30 mg (0,123 mmol) von Trinatrium-4-carboxy-3-hydroxy-5-mercaptoisothiazol hinzu und setzte 18 Stunden lang bei Raumtemperatur um. Die Reaktionslösung wurde zu einer Lösungsmittelmischung aus 30 ml Dichlormethan und 20 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure hinzugegeben, die Dichlormethan-Schicht mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und Ethylether zum Rest hinzugegeben, gefolgt von einer Umwandlung in Pulver, wobei 85 mg Benzhydryl-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamido]-3-(4-carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.
- 80 mg des so erhaltenen Carboxylats wurden zu einer Mischung von 0,07 ml Anisol und 0,9 ml Trifluoressigsäure hinzugegeben und die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und Ethylether zum Rest hinzugegeben. Gebildete Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, und man erhielt 40 mg eines Trifluoracetats der oben angegebenen Verbindung.
- NMR(DMSO-d&sub6;)δ(ppm):
- 3,47(2H,bs), 3,67(2H,s), 5,36(3H,bs), 6,94(1H,s), 7,16 (1H,s), 8,25(1H,s)
- IR(KBr): νC=0 1770 cm&supmin;¹
- 40 mg des obigen Trifluoracetats wurden zu 10 ml Wasser hinzugegeben und mit einer 2%-igen Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 7,0 eingestellt. Die so erhaltene Lösung wurde einer XAD-2-Säulenchromatographie unterworfen. Die mit Ethanol/Wasser (4/1) eluierte Fraktion wurde konzentriert und gefriergetrocknet, und man erhielt 30 mg eines Natriumsalzes der oben angegebenen Verbindung.
- 4,3 g (3,43 mmol) des Produktes von Beispiel 2 wurde in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) gelöst, und es wurden 1,17 g (10,3 mmol) von 1-Methylpyridin-4-thion hinzugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden lang unter Rühren und Kühlen mit Eis umgesetzt, die Reaktionslösung dann unter verringertem Druck konzentriert und einer Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie unterworfen und mit Chloroform/Methanol (10/1) eluiert, wobei 2,8 g (Ausbeute: 59,7%) von p-Methoxybenzyl-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-tri- tylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamido]-3-(1-methylpyridinium-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylatchlorid erhalten wurden. Dieses Produkt wurde in einer Mischung aus Trifluoressigsäure (14 ml) und Anisol (2,8 ml) gelöst. Die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rühren und Kühlen mit Eis umgesetzt. Ethylether (140 ml) wurde zu der Reaktionslösung hinzugegeben, gebildete Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, wobei ein Trifluoracetat der oben angegebenen Verbindung erhalten wurde.
- NMR(DMSO-d&sub6;)δ(ppm):
- 3,68(2H,bs), 4,20(3H,s), 4,40(2H,bs), 5,36(2H,s), 6,89(1H,s), 7,16(1H,s), 7,97(2H,d,J=6,4Hz), 8,21(1H,s), 8,67(2H,d,J=6,4Hz)
- IR(KBr): νC=0 1780 cm&supmin;¹
- Das obige Trifluoracetat wurde in Wasser (40 ml) suspendiert und mit einer 2%-igen Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 7,0 eingestellt. Dann wurde es einer HP-20-Säulenchromatographie unterworfen, wobei 0,86 g (Ausbeute: 66,7%) der oben angegebenen Verbindung erhalten wurden.
- 2,6 g (2,1 mmol) des Produktes von Beispiel 2 wurde in Dimethylformamid (40 ml) gelöst, und es wurden 1,03 g (6,3 mmol) von 1-Methylcyclopenteno[b]pyridin-4- thion hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Tage lang unter Rühren umgesetzt. Chloroform (400 ml) wurde zu der Reaktionslösung hinzugegeben und nacheinander mit 0,1N Chlorwasserstoffsäure und einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne konzentriert. Der Rest wurde einer Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie unterworfen und mit Chloroform/Methanol (10/1) eluiert, wobei 1,63 g (Ausbeute: 55,4%) von p- Methoxybenzyl-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4- yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-(2,3-cyclopenteno-1-methylpyridinium-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylatchlorid erhalten wurden. Dieses Produkt wurde in einer Mischung aus Trifluoressigsäure (8 ml) und Anisol (1,6 ml) gelöst. Die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rühren und Kühlen mit Eis umgesetzt. Ethylether (80 ml) wurde zu der Reaktionslösung hinzugegeben, gebildete Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, wobei ein Trifluoracetat der oben angegebenen Verbindung erhalten wurde.
- NMR(DMSO-d&sub6;)δ(ppm):
- 1,85-2,51(2H,m), 2,68-3,52(4H,m), 3,70(2H,bs), 4,11(3H,s), 4,46(2H,bs), 5,38(2H,s), 6,95(1H,s), 7,29(1H,s), 7,86(1H,d,J=7Hz), 8,38(1H,s), 8,65 (1H,d,J=7Hz)
- IR(KBr): νC=0 1768 cm&supmin;¹
- Das obige Trifluoracetat wurde in Wasser (20 ml) suspendiert und mit einer 2%-igen Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 7,0 eingestellt. Dann wurde es einer HP-20-Säulenchromatographie unterworfen, wobei 0,36 g (Ausbeute: 45,6%) der oben angegebenen Verbindung erhalten wurden.
- 2,6 g (2,1 mmol) des Produktes von Beispiel 2 wurden in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst, und es wurden 1,42 g (6,3 mmol) von 1-t-Butoxycarbonylmethylpyridin-4-thion hinzugegeben. Die Mischung wurde 2 Tage unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt, die Reaktionslösung dann unter verringertem Druck konzentriert und einer Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie unterworfen und mit Chloroform/Methanol (10/1) eluiert, wobei 1,65 g (Ausbeute: 53,7%) von p-Methoxybenzyl-(6R, 7R)-7-[(Z)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-(1-t-butoxycarbonylmethylpyridinium-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylatchlorid erhalten wurden.
- Dieses Produkt wurde in einer Mischung aus Trifluoressigsäure (17 ml) und Anisol (3,4 ml) gelöst. Die Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren umgesetzt. Ethylether (200 ml) wurde zu der Reaktionslösung hinzugegeben, gebildete Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, wobei ein Trifluoracetat der oben angegebenen Verbindung erhalten wurde.
- NMR(DMSO-d&sub6;)δ(ppm):
- 3,68(2H,bs), 4,40(2H,bs), 5,36(2H,s), 5,37(2H,s), 6,90(1H,s), 7,13(1H,s), 8,06(2H,d,J=7Hz), 8,23(1H,s), 8,76(2H,d,J=7Hz)
- IR(KBr): νC=0 1780 cm&supmin;¹
- Das obige Trifluoracetat wurde in Wasser (80 ml) suspendiert und mit einer 2%-igen Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 7,0 eingestellt. Dann wurde es einer HP-20-Säulenchromatographie unterworfen, wobei 0,321 g (Ausbeute: 40,4%) der oben angegebenen Verbindung erhalten wurden.
- 2,6 g (2,1 mmol) des Produktes von Beispiel 2 wurden in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst, und es wurden 1,67 g (6,3 mmol) von 1-t-Butoxycarbonylmethylcyclopenteno[b]pyridin-4-thion hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Tage lang unter Rühren umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und einer Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie unterworfen und mit Chloroform/Methanol (10/1) eluiert, wobei 1,8 g (Ausbeute: 56,4%) von p-Methoxybenzyl-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5- dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3- (1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3-cyclopenteno-pyridinium-4- ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylatchlorid erhalten wurden. Dieses Produkt wurde in einer Mischung aus Trifluoressigsäure (18 ml) und Anisol (3,6 ml) gelöst. Ethylether (240 ml) wurde zu der Reaktionslösung hinzugegeben, gebildete Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, wobei ein Trifluoracetat der oben angegebenen Verbindung erhalten wurde.
- NMR(DMSO-d&sub6;)δ(ppm):
- 2,20-2,53(2H,m), 2,70-3,40(4H,m), 3,70(2H,bs), 4,44(2H,bs), 5,33(2H,bs), 5,36(2H,s), 6,93(1H,s), 7,14(1H,s), 7,92(1H,d,J=8Hz), 8,23(1H,s), 8,64 (1H,d,J=8Hz)
- IR(KBr): νC=0 1783 cm&supmin;¹
- Das obige Trifluoracetat wurde in Wasser (80 ml) suspendiert und mit einer 2%-igen Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 7,0 eingestellt. Dann wurde es einer HP-20-Säulenchromatographie unterworfen, wobei 0, 517 g (Ausbeute: 58,0%) der oben angegebenen Verbindung erhalten wurden.
- 1,65 g (1,12 mmol) des Reaktions-Zwischenproduktes von Beispiel 17 p-Methoxybenzyl-(6R, 7R)-7-[(Z)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-(1-t-butoxycarbonylmethylpyridinium-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylatchlorid wurden in einer Mischung aus Trifluoressigsäure (8,5 ml) und Anisol (1,7 ml) gelöst und 1 Stunde lang unter Rühren und Kühlen mit Eis umgesetzt. Ethylether (100 ml) wurde zu der Reaktionslösung hinzugegeben und gebildete Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, wobei ein Trifluoracetat der oben angegebenen Verbindung erhalten wurde.
- IR(KBr): νC=0 1784 cm&supmin;¹
- Das obige Trifluoracetat wurde in Wasser (80 ml) suspendiert und mit einer 2%-igen Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 7,0 eingestellt. Dann wurde es einer HP-20-Säulenchromatographie unterworfen, wobei 0,325 g (Ausbeute: 38,9%) der oben angegebenen Verbindung erhalten wurden.
- 1,8 g (1,19 mmol) des Reaktions-Zwischenproduktes von Beispiel 18 p-Methoxybenzyl-(6R, 7R)-7-[(Z)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-(1-t-butoxycarbonylmethyl-2,3-cyclopentenopyridinium-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylatchlorid wurden in einer Mischung aus Trifluoressigsäure (9 ml) und Anisol (1,8 ml) gelöst und 1 Stunde lang unter Rühren und Kühlen mit Eis umgesetzt. Ethylether (100 ml) wurde zu der Reaktionslösung hinzugegeben und gebildete Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, wobei ein Trifluoracetat der oben angegebenen Verbindung erhalten wurde.
- NMR(DMSO-d&sub6;)δ(ppm):
- 1,48(9H,s), 1,99-2,55(2H,m), 2,72-3,52(4H,m), 3,69(2H,bs), 4,43(2H,bs), 5,37(2H,s), 5,40(2H,s), 6,90(1H,s), 7,19(1H,s), 7,91(1H,d,J=8Hz), 8,28(1H,s), 8,65(1H,d,J=8Hz)
- IR(KBr): νC=0 1782 cm&supmin;¹
- Das obige Trifluoracetat wurde in Wasser (80 ml) suspendiert und mit einer 2%-igen Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 7,0 eingestellt. Dann wurde es einer HP-20-Säulenchromatographie unterworfen, wobei 0,55 g (Ausbeute: 58,8%) der oben angegebenen Verbindung erhalten wurden.
- 3,8 g (5 mmol) von (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)-essigsäure, erhalten in Beispiel 1, wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dann gab man 765 mg (5 mmol) von 1-Hydroxybenzotriazol und 1,03 g (5 mmol) von Dicyclohexylcarbodiimid unter Kühlen mit Eis hinzu und rührte die Mischung 2 Stunden lang auf einem Wasserbad. Dann wurden 2,5 g (5 mmol) von p-Methoxybenzyl-7-amino-3-(5- niethyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat hinzugegeben und 16 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt. Ausgefallene unlösliche Bestandteile wurden durch Filtration entfernt, das Filtrat unter veringertem Druck getrocknet und dann einer Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie unterworfen und mit Ether/Tetrahydrofuran (2/1 bis 1/2) eluiert, wobei 3,0 g von p-Methoxybenzyl-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)-acetamido]-3-(5-niethyl-s-triazolo [1,5-a]pyrimidin-7-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.
- Dieses Carboxylat wurde zu einer Mischung von 15 ml Trifluoressigsäure und 3 ml Anisol hinzugegeben und die Mischung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in 200 ml Isopropylether gegossen und gebildete Niederschläge wurden durch Filtration entfernt, wobei 2,0 g eines Trifluoracetats der oben angegebenen Verbindung erhalten wurden.
- NMR(DMSO-d&sub6;)δ(ppm):
- 2,60(3H,s), 3,72(2H,bs), 4,45(2H,bs), 5,22(1H,d,J=5Hz), 5,38(2H,bs), 5,85(1H,bs), 6,92(1H,s), 7,17(1H,s), 7,27(1H,s), 8,20(1H,s), 8,50(1H,s), 9,80(1H,s)
- IR(KBr): νC=0 1780 cm-¹
- 2,0 g des obigen Trifluoracetats wurden in 60 ml Wasser suspendiert und unter Zugabe von 2,2 g Natriumhydrogencarbonat gelöst. Unlösliche Bestandteile wurden durch Filtration entfernt und die wässerige Schicht mit 20 ml von n-Butanol gewaschen. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt.
- Die abgetrennte wässerige Schicht wurde durch Zugabe von 1N-Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,5 eingestellt, gebildete Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt und nacheinander mit Wasser, Ethylether und Aceton gewaschen und dann zu einer Lösung von 150 mg Natriumhydrogencarbonat in 15 ml Wasser hinzugegeben und gefriergetrocknet, wobei 1,0 g eines Natriumsalzes der oben angegebenen Verbindung erhalten wurde.
Claims (10)
1. Cephalosporin-Verbindung der Formel:
worin R&sub1; -CH&sub2;-A ist, worin A eine substituierte oder
unsubstituierte heterocyclische Thiogruppe ist, ausgewählt
aus einer substituierten oder unsubstituierten
Thiazolylthio-, Isothiazolylthio-, Thiadiazolylthio-,
Triazolylthio-, Triazinylthio-, Tetrazolylthio-,
Triazolopyrimidinylthio-, 1-substituierten Pyridinium-4-ylthio- oder 2,3-
Cyclopenteno-1-substituierten Pyridinium-4-ylthio-Gruppe,
worin der Substituent an den heterocyclischen Ringen eine
niedere Alkylgruppe, eine Carboxymethylgruppe, eine
niedere Alkoxycarbonylmethylgruppe, eine
Hydroxy-(nieder)alkylgruppe, eine
Di-(nieder)alkylamino-(nieder)alkylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine
Oxogruppe oder eine Aminogruppe ist, oder ein pharmazeutisch
akzeptables Salz davon.
2.
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamido]-3-(1,2,3-
thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure oder
ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, gemäß Anspruch
1.
3.
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-ylniethoxyimino)acetamido]-3-[1-(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon,
gemäß Anspruch 1.
4.
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetaniido]-3-(1-methylpyridinium-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, nach
Anspruch 1.
5.
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-ylniethoxyimino)acetamido]-3-(5-methyls-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylthiomethyl)-3-cephem-4-
carbonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz
davon, gemäß Anspruch 1.
6. Verfahren zum Herstellen einer
Cephalosporin-Verbindung der Formel:
worin R&sub1; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel:
worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe
ist und jedes von R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine
Hydroxyl-Schutzgruppe ist, oder ein reaktionsfähiges
Derivat davon,
mit einer Verbindung der Formel:
worin R&sub1; die oben genannte Bedeutung hat und R&sub5; ein
Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe ist,
um eine Verbindung der Formel zu bilden:
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die oben genannte Bedeutung
haben und
falls erforderlich, Entfernen der Amino-Schutzgruppe, der
Hydroxyl-Schutzgruppe und der Carboxyl-Schutzgruppe von
der Verbindung der Formel IV.
7. Verfahren zum Herstellen einer
Cephalosporin-Verbindung der Formel:
worin Het eine substituierte oder unsubstituierte
heterocyclische Gruppe ist, wie sie in Anspruch 1 definiert
ist,
umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel:
worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe
ist und jedes von R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine
Hydroxyl-Schutzgruppe ist,
mit einer Verbindung der Formel:
worin R&sub5; ein Wasserstoffatom oder eine
Carboxyl-Schutzgruppe ist und X ein Chlor-, Brom-, Iod-Atom oder eine
Acetoxygruppe ist,
um eine Verbindung der Formel zu bilden:
worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und X die oben genannte Bedeutung haben und
dann Umsetzen der Verbindung der Formel VI mit einer
Verbindung der Formel:
HS-Het (VII)
worin Het die oben genannte Bedeutung hat,
um eine Verbindung der Formel zu bilden:
worin R&sub2;&sub1; R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und Het die oben genannte Bedeutung
haben und, falls erforderlich,
Entfernen der Amino-Schutzgruppe, der
Hydroxyl-Schutzgruppe und der Carboxyl-Schutzgruppe von der Verbindung
der Formel VIII.
8. Antibakterielles Mittel, enthaltend eine
Cephalosporin-Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon als einen
aktiven Bestandteil.
9. Verbindung der Formel:
worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe
ist, ausgewählt aus einer Trimethylsilyl-, Formyl-,
Chloracetyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-,
t-Butoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-,
p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-,
Benzhydryl- und einer Trityl-Gruppe und
jedes von R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoff oder eine Hydroxyl-
Schutzgruppe ist, ausgewählt aus einer Triniethylsilyl-,
Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Methoxyacetyl-,
Methoxypropionyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-,
Benzhydryl-, Trityl-, Methoxymethyl-, Allyl- und einer
Pyranyl-Gruppe, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon in
Form eines Salzes oder in Form eines reaktionsfähigen
Derivates der Carbonsäure, ausgewählt aus einem
Säurehalogenid, einem aktiven Ester, einer Mischung von
Säureanhydriden, einem aktiven Amid und einem aktiven Azid.
10. Verbindung der Formel:
worin R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutz -gruppe ist, ausgewählt aus einer Trimethylsilyl-,
Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Methoxyacetyl-,
Methoxypropionyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-,
Benzhydryl-, Trityl-, Methoxymethyl-, Allyl- und einer Pyranyl-
Gruppe;
R&sub5; ist eine Hydroxyl-Schutzgruppe, wie sie oben definiert
ist, und
Y ist ein Wasserstoffatom, eine Phthalimid-2-yl-Gruppe
oder eine Aminogruppe.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15270686 | 1986-07-01 | ||
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