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Technisches Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Cephemverbindungen mit einem breitem
antibakteriellen Wirkungsspektrum gegenüber verschiedenen pathogenen
Bakterien und Arzneimittel, die diese enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
sind besonders wirksam gegen MRSA (Methicillin-resistenter S. aureus).
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Stand der Technik
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Die
Untersuchung an den sogenannten Breitband-Cephemverbidungen mit
starken antibakteriellen Wirkungen gegen verschiedene grampositive
und gramnegative Bakterien konzentrierte sich in letzter Zeit auf Cephemverbindungen,
bei denen die 7-Seitenkette gegen Aminothiazol oder Aminothiadiazol
ersetzt ist, und die Position 3 gegen eine zyklische quarternäre Ammoniummethylgruppe
vom cyclischen Typ ersetzt ist. Die bekannten 7-Aminothiazol-Typen umfassen Cefepim-Hydrochlorid
(USP 4,406,899), Cefpiromsulfat (USP 4,609,653, JP(A) S57-192394)
und Cefoselis-Sulfat (JP(A) H07-196665, WO97/41128) und die 7-Aminothiadiazol-Typen
umfassen Cefclidin (USP 4,748,171) und Cefozopran-Hydrochlorid (USP
4,864,022, JP(A) S62-149682, JP(A) H03-47189). Diese Cephemverbindungen
zeigen fast keine oder extrem schwache Wirkungen gegen MRSA, was
von klinischer Bedeutung war.
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Die
anderen Dokumente, die die gleichen Typen Cephemverbindungen offenbaren,
umfassen beispielsweise JP(A) 4789/1983, JP(A) 155183/1985, JP(A)
97982/1985, JP(A) 97983/1985, JP(A) 24389/1982, JP(A) 57390/1983,
JP(B) 65350/1991, JP(B) 14117/1992, JP(A) 231684/1985, JP(A) 30786/1987, WO92/22556,
JP(A) 222058/1993, JP(A) 157542/1994, JP(A) 101958/1995, und JP(A)
101960/1995.
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Von
diesen offenbart JP(A) 4789/1983 Cephemverbindungen, die ein gegebenenfalls
substituiertes und 2 oder mehrere N-Atome enthaltendes Heterocyclus-Kation
an der Position 3 enthalten. JP(A) 155183/1985 offenbart Cephemverbindungen,
die ein 2 oder mehrere N-Atome enthaltendes und ungesättigtes
kondensiertes Heterocyclus-Kation an der Position 3 enthalten.
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Diese
Dokumente beschreiben oder erwägen
jedoch keine konkrete Ausführungsform
einer Cephemverbindung mit einer Imidazopyridiniummethylgruppe an
der Position 3.
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JP(A)
105685/1985, das zu J. Med. Chem. 1990, 33, P2114-2121 äquivalent
ist, offenbart zwar Cephemverbindungen mit einer Imidazopyridiniummethylgruppe
an der Position 3, jedoch sind die 3-Substituenten der Verbindungen
aus dem Arbeitsbeispiel jeweils auf Imidazo[4,5-c]pyridiniummethyl beschränkt. Eine Verbindung
mit einer Imidazo[4,5-b]pyridiniummethyl-Gruppe an der Position 3 ist zwar durch
die chemische Bezeichnung angegeben, jedoch ohne jegliche Daten
oder dergleichen. Die Verbindungen des [4,5-b]-Typs haben zudem
nur die Aminothiazol-Gruppe als Teil der 7-Seitenkette. Das Dokument
beschreibt nämlich
konkret keine Cephemverbindung, deren Position 3 durch eine Imidazo[4,5-b]pyridiniummethyl-Gruppe
und deren 7-Seitenkette durch Aminothadiazol substituiert ist.
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Daher
möchte
man Cephemverbindungen mit einem breiten antibakteriellen Wirkungsspektrum
entwickeln, die eine so starke anti-MRSA-Aktivität aufweisen, dass sie sich
zur klinischen Verwendung eignen.
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Offenbarung der Erfindung
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Die
Erfinder haben nach ausgiebigen Untersuchungen entdeckt, dass die
Einführung
einer Imidazo[4,5-b]pyridiniummethyl-Gruppe an der Position 3 der
Cephemverbindungen zu einem breiten antibakteriellen Wirkungsspektrum
und zu einer hervorragenden MRSA-Aktivität führt, und sie vollendeten die
nachstehend aufgeführte
vorliegende Erfindung.
- (1) Verbindung der Formel
(I): wobei
X
gleich N ist;
R1 Amino oder geschütztes Amino
ist, wobei die Schutzgruppe aus C1-C6-Alkanoyl (ausgewählt aus Formyl, Acetyl, Propionyl,
Butyryl, Valeryl, Pivaroyl und Succinyl), C3-C5-Alkenoyl
(ausgewählt
aus Acryloyl, Crotonoyl und Cinnamoyl), C6-C10-Arylcarbonyl (ausgewählt aus Benzoyl, Naphthoyl,
p-Toluoyl und p-Hydroxybenzoyl), einem Heterocyclylcarbonylrest
(wobei Heterocyclyl aus 2-Pyrrolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Imidazolyl, 1,2,3-Triazolyl,
1H-Tetrazolyl, 2-Furyl, 3-Thienyl, 4-Oxazolyl, 3-Isoxazolyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyridyl
und 4-Pyridazinyl ausgewählt
ist), C1-C6-Alkylsulfonyl
(ausgewählt
aus Methansulfonyl und Ethansulfonyl), C6-C10-Arylsulfonyl (ausgewählt aus Benzolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl
und p-Toluolsulfonyl), substituiertem Oxycarbonyl (ausgewählt aus
Methoxymethyloxycarbonyl, Acetylmethyloxycarbonyl, 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl,
2-Methansulfonylethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2-Cyanoethoxycarbonyl, p-Methylphenoxycarbonyl,
p-Methoxyphenoxycarbonyl,
p-Chlorphenoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methylbenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl,
p-Chlorbenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl,
t-Butoxycarbonyl (Boc) und 2-Propenyloxycarbonyl), substituiertem
Silyl (ausgewählt
aus Trimethylsilyl und tert-Butyldimethylsilyl), und gegebenenfalls
substituiertem Aralkyl (ausgewählt
aus p-Methoxybenzyl (PMB) und Benzhydryl (BH)), ausgewählt ist;
R2 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes
C1-C6-Alkyl oder
gegebenenfalls substituiertes C3-C7-Cycloalkyl ist, wobei die fakultativen
Substituenten von C1-C6-Alkyl
und C3-C7-Cycloalkyl
aus Halogen (ausgewählt
aus F, Cl und Br), Hydroxy, Carboxy, Cyano, Amino, Carbamoyloxy,
Sulfamoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl (ausgewählt aus
Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl), C1-C6-Alkylthio (ausgewählt aus Methylthio und Ethylthio),
ausgewählt
sind;
R3 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen,
gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkoxy, gegebenenfalls
substituiertes C1-C6-Alkylthio
oder Amino, gegebenenfalls substituiert mit C1-C6-Alkyl (ausgewählt aus Methyl und Ethyl),
und der oben beschriebenen Amino-Schutzgruppe, ist, wobei die fakultativen
Substituenten von C1-C6-Alkyl,
C1-C6-Alkoxy oder
C1-C6-Alkylthio
Halogen (ausgewählt aus
F, Cl und Br), Hydroxy, Carboxy, Cyano, Amino, Carbamoyloxy, Sulfamoyl,
C1-C6- Alkoxycarbonyl (ausgewählt aus
Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl), und C1-C6-Alkylthio
(ausgewählt
aus Methylthio und Ethylthio) sind;
R4 Wasserstoff,
Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C2-C6-Alkenyl, gegebenenfalls
substituiertes C1-C6-Alkoxy,
gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes
Cycloalkyl(C1-C6)alkyl
oder ein N-haltiger
heterocyclischer Rest, ausgewählt
aus Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl,
Piperazinyl, Thiazolidinyl, Oxazolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl,
Thiazolinyl, Oxazolinyl, Imidazolinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl,
Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl,
Pyrazinyl, Triazinyl, Imidazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, gegebenenfalls
substituiert mit Halogen (ausgewählt
aus F und Cl), Hydroxy, Hydroxy-(C1-C6)-alkyl (ausgewählt aus Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl und
2-Hydroxyethyl), gegebenenfalls substituiertem Amino, wobei der
Substituent C1-C6-Alkyl
(ausgewählt
aus Methyl, Ethyl und Propyl) ist, gegebenenfalls substituiertem
Carbamoyl (wobei der Substituent aus Methyl und Ethyl ausgewählt ist),
C1-C6-Alkyl (ausgewählt aus
Methyl und Ethyl), C1-C6-Alkoxy
(ausgewählt
aus Methoxy, Ethoxy und Propoxy), Imino-C1-C6-alkyl (ausgewählt aus Iminomethyl und 1-Iminoethyl),
halogeniertem C1-C6-Alkyl,
gegebenenfalls verestertem Carboxy, Cyano, Nitro, C1-C6-Alkylthio,
C1-C6-Alkoxyalkoxy
(ausgewählt
aus Methoxymethoxy und Ethoxyethoxy), C1-C6-Alkoxycarbonyl (ausgewählt aus Methoxycarbonyl und
Ethoxycarbonyl), Acylamino, ist, wobei die möglichen Substituenten an dem
N-Atom des heterocyclischen Rests zusätzlich die oben beschriebene
Amino-Schutzgruppe beinhalten; wobei die fakultativen Substituenten
eines jeden der obigen Reste C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy,
Cycloalkyl und Cycloalkyl(C1-C6)alkyl
aus Hydroxy, gegebenenfalls substituiertem Carbamoyl (wobei der
Substituent Methyl, Ethyl, Propyl oder -(CH2)3CH(NH2)CONH2 ist), Halogen (ausgewählt aus F und Cl), -CO(CH2)nCH(NH2)CONH2 (n = 1 bis 3), gegebenenfalls substituiertem
Amino, wobei der Substituent C1-C6-Alkyl (ausgewählt aus Methyl, Ethyl und Propyl),
C2-C6-Alkenyl, Cycloalkyl,
C1-C6-Alkoxycarbonyl,
Hydroxy-(C1-C6)-alkyl
(ausgewählt
aus Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl und 2-Hydroxyethyl), Sulfonsäureoxy-(C1-C6)-alkyl oder
Amino-(C1-C6)-alkyl
ist, C1-C6-Alkoxy
(ausgewählt aus
Methoxy, Ethoxy und Propoxy), C1-C6-Alkoxycarbonyl (ausgewählt aus Methoxycarbonyl und
Ethoxycarbonyl) und einem wie oben definierten N-haltigen heterocyclischen
Rest ausgewählt
sind;
R5 Wasserstoff, Amino, gegebenenfalls
substituiertes C1-C6-Alkyl,
gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkoxy oder gegebenenfalls substituiertes
C1-C6-Alkylthio
ist, wobei die fakultativen Substituenten an dem C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkylthio aus Halogen (ausgewählt aus
F, Cl und Br), Hydroxy, Carboxy, Cyano, Amino, Carbamoyloxy, Sulfamoyl,
C1-C6-Alkoxycarbonyl
(ausgewählt
aus Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl), C1-C6-Alkylthio (ausgewählt aus Methylthio und Ethylthio),
ausgewählt
sind, oder R4 und R5 zusammengenommen
C2-C6-Alkylen bilden
können,
bei dem ein oder mehrere fakultative Heteroatome dazwischenliegen;
und
eine Wellenlinie syn- oder anti-Isomerie oder eine Mischung
daraus bedeutet, Ester, pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
- (2) Verbindung wie in Punkt (1) vorstehend beschrieben, wobei
R1 Amino ist.
- (3) Verbindung wie in Punkt (1) vorstehend beschrieben, wobei
R2 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes
C1-C6-Alkyl, wie
vorstehend definiert, ist.
- (4) Verbindung wie in Punkt (1) vorstehend beschrieben, wobei
R2 C1-C6-Alkyl,
gegebenenfalls substituiert mit Halogen, ist.
- (5) Verbindung wie in Punkt (1) vorstehend beschrieben, wobei
R3 Wasserstoff ist.
- (6) Verbindung wie in Punkt (1) vorstehend beschrieben, wobei
R4 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes
C1-C6-Alkyl oder
ein gegebenenfalls substituierter N-haltiger heterocyclischer Rest,
wie vorstehend definiert, ist.
- (7) Verbindung wie in Punkt (6) vorstehend beschrieben, wobei
R4 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit
Amino, Niederalkylamino oder Hydroxy-(nieder)-alkylamino, oder ein gegebenenfalls
substituierter 4- bis 6-gliedriger N-haltiger gesättigter
heterocyclischer Rest, wie vorstehend definiert, ist.
- (8) Verbindung wie in Punkt (1) vorstehend beschrieben, wobei
R5 Wasserstoff ist.
- (9) Verbindung wie in Punkt (1) vorstehend beschrieben, wobei
die Wellenlinie syn-Isomerie bedeutet.
- (10) Verbindung wie in Punkt (1) vorstehend beschrieben, wobei
X gleich N ist; R1 Amino ist; R2 Wasserstoff oder
gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl ist; R3 Wasserstoff
ist; R4 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes
C1-C6-Alkyl oder
ein gegebenenfalls substituierter N-haltiger heterocyclischer Rest,
wie vorstehend definiert, ist; R5 Wasserstoff
ist; und die Wellenlinie syn-Isomerie bedeutet.
- (11) Verbindung wie in Punkt (10) vorstehend beschrieben, wobei
X gleich N ist, R1 Amino ist; R2 Wasserstoff
oder C1-C6-Alkyl,
gegebenenfalls substituiert mit Halogen, ist; R3 Wasserstoff
ist; R4 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit
Amino, C1-C6-Alkylamino
oder Hydroxy-(C1-C6)-alkylamino, oder
ein gegebenenfalls substituierter 4- bis 6-gliedriger N-haltiger
gesättigter
heterocyclischer Rest, wie vorstehend definiert, ist; R5 Wasserstoff
ist; und die Wellenlinie syn-Isomerie bedeutet.
- (12) Verbindung wie in Punkt (11) vorstehend beschrieben, wobei
X gleich N ist; R1 Amino ist; R2 Wasserstoff,
-CH3, -CH2F, -CH2CH3, -(CH2)2CH3,
oder -CH2CH2F ist;
R3 Wasserstoff ist; R4 Wasserstoff,
-CH3, -CH2CH3 -(CH2)2CH3, -(CH2)3NH2, -(CH2)3NHCH3,
-(CH2)3NH(CH2)2OH, Azetidinyl,
Pyrrolidinyl oder Piperidyl ist; R5 Wasserstoff
ist; und die Wellenlinie syn-Isomerie bedeutet.
- (13) Verbindung wie in Punkt (12) vorstehend beschrieben, wobei
X gleich N ist; R1 Amino ist; R2 Wasserstoff,
-CH2F oder -CH2CH3 ist; R3 Wasserstoff
ist; R4 Wasserstoff, -(CH2)3NH2, -(CH2)3NHCH3 oder -(CH2)3NH(CH2)2OH ist; R5 Wasserstoff
ist; und die Wellenlinie syn-Isomerie bedeutet.
- (14) Verbindung wie in Punkt (13) vorstehend beschrieben, ein
pharmazeutisch verträgliches
Salz oder Hydrat davon, wobei X gleich N ist; R1 Amino
ist; R2 -CH2F ist;
R3 Wasserstoff ist; R4 -(CH2)3NHCH3 ist;
R5 Wasserstoff ist; und die Wellenlinie
syn-Isomerie bedeutet.
- (15) Verbindung wie in Punkt (14) vorstehend beschrieben, bei
welcher es sich um ein Sulfat oder ein Hydrat davon handelt.
- (16) Verbindung wie in einem der vorstehenden Punkte (1) bis
(15) beschrieben, welche antibakterielle Wirkung gegen grampositive
Bakterien einschließlich
MRSA und gramnegative Bakterien zeigt.
- (17) Verbindung wie in Punkt (16) vorstehend beschrieben, deren
MIC50-Wert gegen MRSA 50 μg/ml oder weniger
beträgt.
- (18) Verfahren zur Herstellung der Verbindung wie in einem der
vorstehenden Punkte (1) bis (17) beschrieben, umfassend das Umsetzen
einer Verbindung der Formel (V): wobei
R6 eine Abgangsgruppe ist und die anderen
Symbole wie vorstehend definiert sind, eines Esters oder eines Salzes
davon mit einer Verbindung der Formel (IV): wobei jedes Symbol wie vorstehend
definiert ist, gefolgt von fakultativem Entfernen der Schutzgruppe.
- (19) Verbindung der Formel (IV): wobei R3 und
R5 Wasserstoffatome sind und R4 wie
vorstehend definiert ist.
- (20) Verbindung wie in Punkt (20) vorstehend beschrieben, wobei
R3 Wasserstoff ist; R4 -(CH2)3NRaCH3 ist, wobei Ra H
oder eine wie vorstehend definierte Amino-Schutzgruppe ist; und
R5 Wasserstoff ist.
- (21) Arzneimittel, welches die Verbindung nach einem der vorstehend
beschriebenen Punkte (1) bis (17) enthält.
- (22) Mittel zur Verwendung als antibakterielles Mittel, das
die Verbindung nach einem der vorstehend beschriebenen Punkte (1)
bis (17) enthält.
- (23) Verwendung der Verbindung nach einem der vorstehend beschriebenen
Punkte (1) bis (17) bei der Herstellung eines Arzneimittels zur
Verwendung als antibakterielles Mittel.
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Beste Art und Weise zur
Durchführung
der Erfindung
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Die
hier verwendeten Begriffe werden nachstehend erläutert. Jeder Begriff hat, wenn
nicht anders erläutert,
an sich oder als Teil eines anderen Begriffs eine allgemeine Bedeutung.
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(Definition von R1)
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Die
Schutzgruppe des geschützten
Amino ist ausgewählt
aus C1-C6-Alkanoyl
(ausgewählt
aus Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Pivaroyl und Succinyl),
C3-C5-Alkenoyl (ausgewählt aus
Acryloyl, Crotonoyl und Cinnamoyl), C6-C10-Arylcarbonyl (ausgewählt aus Benzoyl, Naphthoyl,
p-Toluoyl und p-Hydroxybenzoyl), einem Heterocyclylcarbonylrest
(wobei Heterocyclyl aus 2-Pyrrolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Imidazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1H-Tetrazolyl,
2-Furyl, 3-Thienyl, 4-Oxazolyl, 3-Isoxazolyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyridyl
und 4-Pyridazinyl ausgewählt
ist), C1-C6-Alkylsulfonyl
(ausgewählt
aus Methansulfonyl und Ethansulfonyl), C6-C10-Arylsulfonyl (ausgewählt aus Benzolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl
und p-Toluolsulfonyl), substituiertem Oxycarbonyl (ausgewählt aus
Methoxymethyloxycarbonyl, Acetylmethyloxycarbonyl, 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl,
2-Methansulfonylethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2-Cyanoethoxycarbonyl,
p-Methylphenoxycarbonyl, p-Methoxyphenoxycarbonyl, p-Chlorphenoxycarbonyl,
Benzyloxycarbonyl, p-Methylbenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Chlorbenzyloxycarbonyl,
p-Nitrobenzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl
(Boc) und 2-Propenyloxycarbonyl), substituiertem Silyl, ausgewählt aus
Trimethylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl, und gegebenenfalls
substituiertem Aralkyl (ausgewählt
aus p-Methoxybenzyl (PMB) und Benzhydryl (BH)). Eine oder zwei der Schutzgruppen,
vorzugsweise eine, kann an eine Aminogruppe binden. Ein bevorzugter
Rest R1 im Hinblick auf die antibakterielle
Wirkung ist Amino.
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(Definition von R2)
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C1-C6-Alkyl umfasst
gerades oder verzweigtes C1-C6-Alkyl,
wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, tert.-Butyl,
n-Pentyl und n-Hexyl, und ist vorzugsweise C1-C3-Alkyl, stärker bevorzugt Methyl, Ethyl
oder n-Propyl.
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Cycloalkyl
umfasst C3-C7-Cycloalkyl,
wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
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Wenn
das vorstehende C1-C6-Alkyl
oder Cycloalkyl substituiert ist, sind die Substituenten ausgewählt aus
Halogen (ausgewählt
aus F, Cl und Br), Hydroxy, Carboxy, Cyano, Amino, Carbamoyloxy,
Sulfamoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl
(ausgewählt
aus Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl), C1-C6-Alkylthio (ausgewählt aus Methylthio und Ethylthio),
und sind vorzugsweise Halogen, insbesondere F. Die Anzahl des Substituenten ist
einer oder mehrere.
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Ein
bevorzugter Rest R2 umfasst Wasserstoff
und gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, wie vorstehend definiert (beispielsweise
CH3, CH2F, CH2CH3 und CH2CH2F), und ist stärker bevorzugt
C1-C6-Alkyl, substituiert
mit Halogen (beispielsweise CH2F). Die Wellenlinie
von "-OR2" bedeutet
vorzugsweise syn-Isomerie für
den 7-Amidobindungsteil.
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(Definition von R3)
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Beispiele
für Halogen
umfassen F, Cl, Br und I.
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Beispiele
für C1-C6-Alkyl umfassen
das vorstehend für
R2 definierte C1-C6-Alkyl, und es ist vorzugsweise Methyl.
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Beispiele
für C1-C6-Alkoxy umfassen
die Oxybindung an C1-C6-Alkyl,
wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy,
tert.-Butoxy, n-Pentyloxy und n-Hexyloxy.
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Beispiele
für C1-C6-Alkylthio umfassen
die Thiobindung an das C1-C6-Alkyl,
wie Methylthio, Ethylthio, n-Propoxy, i-Propylthio, tert.-Butylthio,
n-Pentylthio und n-Hexylthio.
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Wenn
das vorstehende C1-C6-Alkyl,
C1-C6-Alkoxy oder
C1-C6-Alkylthio
substituiert ist, sind die Substituenten ausgewählt aus Halogen (ausgewählt aus
F, Cl und Br), Hydroxy, Carboxy, Cyano, Amino, Carbamoyloxy, Sulfamoyl,
C1-C6-Alkoxycarbonyl
(ausgewählt
aus Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl), und C1-C6-Alkylthio (ausgewählt aus Methylthio und Ethylthio).
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Beispiele
für den
Substituenten von "Amino" umfassen das vorstehend
beschriebene C1-C6-Alkyl (ausgewählt aus
Methyl und Ethyl), und die vorstehend beschriebene Amino-Schutzgruppe, und
eine oder zwei der Substituenten können sich auf dem Amino befinden.
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R3 kann sich auf einer der 2- bis 4-Positionen
des Pyridiniumrings befinden. R3 ist vorzugsweise
Wasserstoff.
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(Definition von R4)
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C1-C6-Alkyl und Cycloalkyl
sind die gleichen wie das vorstehend beschriebene C1-C6-Alkyl bzw. Cycloalkyl, die für R2 definiert sind. Cycloalkyl(C1-C6)alkyl bedeutet C1-C6-Alkyl, das an das Cycloalkyl bindet, wie Cyclopropylmethyl,
1-Cyclopropylethyl, 3-Cyclopropylpropyl Cyclopentylethyl und 3-Cyclohexylpropyl.
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Beispiele
für C2-C6-Alkenyl umfassen
ein gerades oder verzweigtes C2-C6-Alkenyl, wie Vinyl, Aryl, 1-Propenyl, i-Propenyl,
1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 1-Pentenyl und
2-Hexenyl und Aryl ist bevorzugt.
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C1-C6-Alkoxy hat die
gleiche Bedeutung wie das vorstehend beschriebene für R3 definierte C1-C6-Alkoxy.
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Ist
jedes der vorstehenden C1-C6-Alkyl,
C2-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy, Cycloalkyl
und Cycloalkyl(C1-C6)alkyl
substituiert, umfassen Beispiele für den Substituenten eine oder
mehrere gleiche oder verschiedene Gruppe(n), ausgewählt aus
Hydroxy, gegebenenfalls substituiertem Carbamoyl (wobei der Substituent Methyl,
Ethyl, Propyl oder -(CH2)3CH(NH2)CONH2 ist), Halogen
(ausgewählt
aus F und Cl), -CO(CH2)nCH(NH2)CONH2 (n = 1 bis
3), gegebenenfalls substituiertem Amino, wobei der Substituent C1-C6-Alkyl (ausgewählt aus
Methyl, Ethyl und Propyl), C2-C6-Alkenyl,
Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl,
Hydroxy-(C1-C6)-alkyl
(ausgewählt aus
Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl und 2-Hydroxyethyl), Sulfonsäureoxy-(C1-C6)-alkyl oder
Amino-(C1-C6)-alkyl
ist, C1-C6-Alkoxy
(ausgewählt
aus Methoxy, Ethoxy und Propoxy), C1-C6-Alkoxycarbonyl
(ausgewählt
aus Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl) und einem wie oben definierten N-haltigen
heterocyclischen Rest.
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Der
N-haltige heterocyclische Rest steht für einen aromatischen oder nichtaromatischen
heterocyclischen Rest, der mindestens ein oder mehrere N-Atom(e)
und gegebenenfalls O- oder S-Atom(e) enthält, ausgewählt aus Azetidinyl, Pyrrolidinyl,
Piperidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperazinyl, Thiazolidinyl,
Oxazolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolinyl, Oxazolinyl,
Imidazolinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl,
Thiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl,
Imidazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl. Bevorzugt ist ein nicht-aromatischer
Rest, beispielsweise ein 4- bis 6-gliedriger gesättigter heterocyclischer Rest,
wie Azetidinyl (beispielsweise 3-Azetidinyl), Pyrrolidinyl (beispielsweise
3-Pyrrolidinyl), und Piperidinyl (beispielsweise 4-Piperidinyl).
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Ist
der heterocyclische Rest substituiert, umfassen die Substituenten
einen oder mehrere der gleichen oder verschiedenen Gruppe(n), ausgewählt aus
Halogen (ausgewählt
aus F und Cl), Hydroxy, Hydroxy-(C1-C6)-alkyl (ausgewählt aus Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl
und 2-Hydroxyethyl),
gegebenenfalls substituiertem Amino (wobei der Substituent C1-C6-Alkyl (ausgewählt aus
Methyl, Ethyl und Propyl)), ist, gegebenenfalls substituiertem Carbamoyl
(wobei der Substituent aus Methyl und Ethyl ausgewählt ist),
C1-C6-Alkyl (ausgewählt aus
Methyl und Ethyl), C1-C6-Alkoxy
(ausgewählt
aus Methoxy, Ethoxy und Propoxy), Imino-C1-C6-alkyl
(ausgewählt
aus Iminomethyl und 1-Iminoethyl), halogeniertem C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls verestertem Carboxy,
Cyano, Nitro, C1-C6-Alkylthio,
C1-C6-Alkoxyalkoxy
(ausgewählt
aus Methoxymethoxy und Ethoxyethoxy), C1-C6-Alkoxycarbonyl (ausgewählt aus Methoxycarbonyl und
Ethoxycarbonyl), Acylamino.
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R4 ist vorzugsweise ein zwei oder mehrere
der gleichen oder verschiedenen Gruppe(n), ausgewählt aus
Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl (wobei der Substituent vorzugsweise
gegebenenfalls substituiertes Amino ist (wobei der Substituent C1-C6-Alkyl (beispielsweise
Methyl), Hydroxy(C1-C6)alkyl (beispielsweise
2-Hydroxyethyl), Sulfonsäureoxy(C1-C6)alkyl (beispielsweise
2-Sulfonsäure-oxyethyl)
ist, C1-C6-Alkoxycarbonyl
(beispielsweise tert.-Butoxycarbonyl), Carbamoyl, C1-C6-Alkylcarbamoyl (beispielsweise Methylcarbamoyl),
Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy
(beispielsweise Methoxy), die vorstehend beschriebene Aminoschutzgruppe
(beispielsweise Boc, PMB)), die N-haltige heterocyclische Gruppe,
wie vorstehend definiert, stärker
bevorzugt Wasserstoff, -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3,
-(CH2)3NH2, -(CH2)3NH2, -(CH2)3NHCH3, -(CH2)3NH(CH2)2OH, Azethidinyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl
und am stärksten
bevorzugt Wasserstoff, -(CH2)3NH2, -(CH2)3NHCH3 oder -(CH2)3NH(CH2)2OH.
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(Definition von R5)
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C1-C6-Alkyl- hat an
sich oder als Teil von C1-C6-Alkylthio
die gleiche Bedeutung wie bei der Definition für R2.
C1-C6-Alkoxy hat
die gleiche Bedeutung wie für
R3 definiert.
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Die
fakultativen Substituenten auf dem C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkylthio sind ausgewählt aus Halogen (ausgewählt aus
F, Cl und Br), Hydroxy, Carboxy, Cyano, Amino, Carbamoyloxy, Sulfamoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl
(ausgewählt
aus Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl), C1-C6-Alkylthio (ausgewählt aus Methylthio und Ethylthio).
-
R5 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, Methyl,
Methylthio und stärker
bevorzugt ein Wasserstoffatom.
-
R4 und R5 können zusammengenommen
C2-C6-Alkylen bilden,
bei dem ein oder mehrere fakultative Heteroatome dazwischenliegen.
Ist das Heteroatom N, kann es mit C1-C6-Alkyl substituiert sein, was dazu führt, dass
R4 und R5 zusammengenommen
beispielsweise -(CH2)3-N(Me) bilden.
-
Die
Ester der Verbindung (I) umfassen einen Ester, der am 4-Carboxy-Teil
gebildet wird, beispielsweise ein Ester, der sich als Zwischenprodukt
oder als metabolischer Ester eignet. Beispiele für den Ester-Rest umfassen beispielsweise
gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, gegebenenfalls substituiertes C6-C10-Aryl, gegebenenfalls
substituiertes C7-C12-Aralkyl,
Di(C6-C10)arylmethyl,
Tri(C6-C10)arylmethyl und substituiertes Silyl.
-
Das
gegebenenfalls substituierte C1-C6-Alkyl umfasst beispielsweise Methyl, Ethyl,
n-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl,
n-Pentyl und n-Hexyl, die jeweils mit Benzyloxy substituiert sein
können,
C1-C4-Alkylsulfonyl (beispielsweise Methansulfonyl),
Trimethylsilyl, Halogen (beispielsweise F, Cl und Br), Acetyl, Nitrobezoyl,
Mesylbenzoyl, Phthalimid, Succinoylimid, Benzolsulfonyl, Phenylthio,
Di-C1-C4-Alkylamino
(beispielsweise Dimethylamino), Pyridyl, C1-C4-Alkylsulfinyl (beispielsweise Methansulfinyl),
Cyano und dergleichen. Ein solches substituiertes Alkyl umfasst
beispielsweise Benzyloxymethyl, 2-Methansulfonylethyl 2-Trimethylsilylethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Iodethyl,
Acetylmethyl, p-Nitrobenzoylmethyl, p-Mesylbenzoylmethyl, Phthalimidmethyl, Succinoylimidmethyl,
Benzolsulfonylmethyl, Phenylthiomethyl und 1-Dimethylaminoethyl. Das vorstehende C2-C6-Alkenyl umfasst
beispielsweise Vinyl, Aryl, 1-Propenyl,
Isopropenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 1,1-Dimethylaryl, 3-Methyl und
3-Butenyl. Das vorstehende C3-C10-Cycloalkyl
umfasst beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Cycloheptyl, Norbornyl und Adamantyl. Das vorstehende C3-C10-Cycloalkyl(C1-C6-)alkyl
umfasst beispielsweise Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl und
Cyclohexylmethyl. Das vorstehende C6-C10-Aryl umfasst beispielsweise Phenyl, α-Naphthyl, β-Naphthyl
und Biphenyl, die jeweils mit Nitro, Halogen (beispielsweise F,
Cl und Br) oder dergleichen substituiert sein können, und ein solches substituiertes
Aryl umfasst beispielsweise p-Nitrophenyl
und p-Chlorphenyl. Das vorstehende gegebenenfalls substituierte
C7-C12-Aralkyl umfasst
beispielsweise Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, Phenylpropyl
und Naphthylmethyl, die jeweils mit Nitro, C1-C4-Alkoxy (beispielsweise Methoxy), C1-C4-Alkyl (beispielsweise
Methyl, Ethyl), Hydroxy oder dergleichen substituiert sein können. Eine
solche substituierte Gruppe ist beispielsweise p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl
(PMB) oder 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyl.
Das vorstehende Di(C6-C10-aryl)methyl
umfasst beispielsweise Benzhydryl, das C6-C10-Arylmethyl umfasst Trityl und das substituierte
Silyl umfasst Trimethylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl.
-
Beispiele
für das
pharmazeutisch verträgliche
Salz der Verbindung (I) umfassen Salze, die mit anorganischen Basen,
Ammoniak, organischen Basen, anorganischen Säuren, organischen Säuren, basischen Aminosäuren, Halogenionen
oder dergleichen gebildet werden und innere Salze. Beispiele für die anorganische
Base umfassen Alkalimetall (beispielsweise Na und K) und Erdalkalimetall
(beispielsweise Mg). Beispiele für
die organische Base umfassen Procain, 2-Phenylethylbenzylamin, Dibenzylethylendiamin,
Ethanolamin, Diethanolamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Polyhydroxyalkylamin
und N-Methylglucosamin. Beispiele für die anorganische Säure umfassen
Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Salpetersäure
und Phosphorsäure.
Beispiele für
die organische Säure
umfassen p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure und
Maleinsäure.
Beispiele für
die basische Aminosäure
umfassen Lysin, Arginin, Ornithin und Histidin. Das quartäre Ammoniumkation
an der 3-Seitenkette von Verbindung (I) können ein inneres Salz mit der
4-COO–-Gruppe
als Gegenion bilden. Wenn die Gruppe an der 4-Stellung COOH oder
COOR ist, wobei R ein Metallkation oder Ester-Rest ist, wird das
quartäre
Ammoniumkation mit einem Gegenion kombiniert. Die Verbindung (I)
ist im Hinblick auf Kristallinität,
Aufbewahrungsstabilität,
Handhabbarkeit bei der pharmazeutischen Herstellung oder dergleichen
vorzugsweise ein anorganisches Salz, stärker bevorzugt ein Salz der
Schwefelsäure,
und am stärksten
bevorzugt Monosulfat.
-
Das
Solvat der Verbindung (I) ist vorzugsweise Hydrat, beispielsweise
0,5 bis 10-Hydrat, und stärker bevorzugt
4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Hydrat. Besonders bevorzugt ist ein kristallines
Monosulfat·4-
bis 8-Hydrat. Die Verbindung (I) kann ein Solvat sein, das mit i-Propanol,
Ethanol, Trifluoressigsäure
oder dergleichen gebildet wird.
-
Die
Verbindung (I) ist vorzugsweise eine Verbindung, die in einem der
vorstehenden Punkte (11) bis (18) beschrieben ist, vorzugsweise
eine Verbindung (I), wobei X gleich N ist; R1 Amino
ist; R2 -CH2F ist;
R3 Wasserstoff ist; R4 -(CH2)3NHCH3;
R5 Wasserstoff ist; und die Wellenlinie
syn-Isomerie bedeutet, oder ein Salz davon, beispielsweise Monosulfat.
Von den Sulfaten sind im Hinblick auf ihre Stabilität für die pharmazeutische Zubereitung
oder dergleichen Kristalle gegenüber
Nicht-Kristallen bevorzugt, und stärker bevorzugt sind kristalline
Hydrate, wie 4- bis 7- oder 8-Hydrat von Monosulfat, beispielsweise
das 4- oder 5-Hydrat. Diese Kristalle sind durch spezifische Haupt-Peaks
der Pulver-Röntgen-Diffraktrometrie
gekennzeichnet.
-
Verfahren
zur Herstellung der Verbindung (I) sind nachstehend aufgeführt.
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Die
Verbindung (I) kann hergestellt werden durch Umsetzen einer 7-Amino-Verbindung
der Formel (II):
wobei jedes Symbol die gleiche
Bedeutung wie vorstehend definiert hat, eines Esters oder Salzes
davon (die jeweils nachstehend als Verbindung (II) bezeichnet werden)
mit einer Carbonsäure
der Formel (III)
wobei jedes Symbol die gleiche
Bedeutung wie vorstehend definiert hat, oder einem reaktiven Derivat
davon (die jeweils nachstehend als Verbindung (III) bezeichnet werden).
-
Beispiele
für den
Ester oder das Salz der Verbindung (II) umfassen die gleichen, wie
sie für
Verbindung (I) aufgeführt
sind.
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Beispiele
für das
reaktive Derivat der Verbindung (III) umfassen Salze einer anorganischen
Base, Salze einer organischen Base, Säurehalogenide, Säureazide,
Säureanhydride,
gemischte Säureanhydride,
aktives Amid, aktiven Ester, aktiven Thioester. Die anorganische
Base umfasst Alkalimetalle (beispielsweise Na und K) und Erdalkalimetalle
(beispielsweise Ca und Mg). Die organische Base umfasst Trimethylamin,
Triethylamin, tert.-Butyldimethylamin, Dibenzylmethylamin und Benzyldimethylamin;
das Säurehalogenid
umfasst Säurechlorid
und Säurebromid;
das gemischte Säureanhydrid
umfasst gemischtes Monoalkylcarbonsäureanhydrid, gemischtes aliphatisches
Carbonsäureanhydrid,
aromatisches Carbonsäureanhydrid,
organisches Sulfonsäureanhydrid,
das aktive Amid umfasst Amid, hergestellt mit einer heterocyclischen
Verbindung, die beispielsweise ein N-Atom enthält. Beispiele für den aktiven
Ester umfassen organische Phosphatester (beispielsweise Diethoxyphosphatester
und Diphenoxyphosphatester), p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Cyanomethylester,
und der aktive Thioester umfasst Ester, hergestellt mit einer aromatischen
heterozyklischen Thioverbindung (beispielsweise 2-Pyridylthioester).
-
Die
vorstehende Umsetzung kann nötigenfalls
mit einem geeigneten Kondensationsmittel durchgeführt werden.
Beispiele für
das Kondensationsmittel umfassen N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid,
N,N'-Carbonyldiimidazol,
N,N'-thiocarbonyldiimidazol,
N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin,
Phosphoroxychlorid, Alkoxyacetylen, 2-Chlorpyridiniummethyliod, und 2-Fluorpyridiniummethyliod.
-
Beispiele
für die
in der Umsetzung eingesetzten Lösungsmittel
umfassen Ether (beispielsweise Dioxan, THF, Diethylether, tert.-Butylmethylether
und Diisopropylether), Ester (beispielsweise Ethylformiat, Essigsäureethylester
und n-Butylacetat), halogenierte Kohlenwasserstoffe (beispielsweise
Dichlormethan, Chloroform, und Tetrachlorkohlenstoff), Kohlenwasserstoffe
(beispielsweise n-Hexan, Benzol, und Toluol), Amide (beispielsweise
Formamid, N,N-Dimethylformamid
(DMF), N,N-Dimethylacetoamid und N-Methylpyrrolidon), Ketone (beispielsweise
Aceton und Methylethylketon), Nitrile (beispielsweise MeCN und Propionitril),
Dimethylsulfoxid und Wasser.
-
Die
Menge an Verbindung (III) beträgt
gewöhnlich
etwa 1 bis 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 2 Mol pro 1 mol Verbindung
(II). Die Umsetzung kann bei etwa –80 bis 80°C, vorzugsweise etwa –40 bis
50°C durchgeführt werden.
-
Die
Verbindung (II) wird beispielsweise hergestellt durch Umsetzen einer
Verbindung der Formel (II'):
wobei R
6 eine
Abgangsgruppe ist (beispielsweise Hydroxy, Halogen (beispielsweise
Cl, Br, I), Carbamoyloxy, substituiertes Carbamoyloxy und Acyloxy)
ein Ester oder Salz davon (nachstehend als Verbindung (II') bezeichnet) mit
einer Imidazo[4,5-b]pyridin-Verbindung der Formel (IV):
wobei jedes Symbol die gleiche
Bedeutung wie vorstehend definiert hat, oder einem Salz davon (nachstehend als
Verbindung (IV) bezeichnet).
-
Die
Verbindung (II')
kann gemäß den Dokumenten
(beispielsweise JP(A) 60-231684 und JP(A) 62-149682) hergestellt
werden. Beispiele für
Acyloxy in R6 umfassen Acetoxy, Chloracetoxy, Propionyloxy,
Butylyloxy, Pivaloyloxy und 3-Oxobutylyloxy. Beispiele für das vorstehend
substituierte Carbamoyloxy umfassen Methylcarbamoyloxy und N,N-Dimethylcarbamoyloxy.
Beispiele für
das Salz der Verbindung (IV) umfassen anorganische Säureadditionssalze
(beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromat, Sulfat, Nitrat und Phosphat)
und organische Säureadditionssalze
(beispielsweise Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Methansulfonat
und p-Toluolsulfonat).
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(Verfahren 2)
-
Die
Verbindung (I) wird hergestellt durch Umsetzen einer Verbindung
der Formel (V):
wobei jedes Symbol die gleiche
Bedeutung wie vorstehend definiert hat, eines Esters oder Salzes
davon (nachstehend als Verbindung (V) bezeichnet) mit der vorstehend
beschriebenen Verbindung (IV).
-
Beispiele
für Salze
oder Ester der Verbindung ((V) sind die Gleichen wie diejenigen
für Verbindung
(I).
-
Beispiele
für die
in der Reaktion verwendeten Lösungsmittel
sind die Gleichen wie diejenigen, die in dem vorstehend beschriebenen
Verfahren (1) verwendet werden. Zudem kann die Verbindung (IV) auch
als Lösungsmittel
verwendet werden.
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Die
Menge der Verbindung (IV) ist gewöhnlich etwa 1 bis 5 Äq.-Mol,
vorzugsweise etwa 1 bis 3 Äq.-Mol pro
Verbindung (V). Die Reaktion wird gewöhnlich bei etwa 0 bis 100°C, vorzugsweise
etwa 10 bis 80°C
innerhalb von mehreren Minuten bis mehreren Stunden durchgeführt.
-
Bei
dem Verfahren kann ein Reaktionsvermittler zugefügt werden, wie Iodide (beispielsweise
NaI und KI) und Thiocyanat (beispielsweise Natriumthiocyanat und
Kaliumthiocyanat). Wenn R6 Hydroxy ist,
kann die Umsetzung in Gegenwart von verschiedenen Phosphorverbindungen
gemäß JP(A)
Kokai S58-43979 erfolgen.
-
(Verfahren 3)
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Die
Verbindung (I), vorausgesetzt, dass R
2 nicht
Wasserstoff ist, kann erhalten werden durch Umsetzen einer Verbindung
der Formel (VI):
wobei jedes Symbol die gleiche
Bedeutung wie vorstehend definiert hat, eines Esters oder Salzes
davon (nachstehend als Verbindung (VI) bezeichnet) mit einer Verbindung
der Formel: R
2OH, wobei R
2 die
gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert hat oder eines reaktiven
Derivates davon. Das reaktive Derivat von R
2OH umfasst
eine Verbindung der Formel: R
2Z, wobei Z
eine Abgangsgruppe, wie Halogen, Methansulfonyloxy und Benzolsulfonyloxy
ist.
-
(3-1) Umsetzung mittels
R2OH
-
Die
Verbindung (VI) und R2OH werden in Gegenwart
eines geeigneten Dehydratisierungsmittels umgesetzt. Beispiele für das Dehydratisierungsmittel
umfassen Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Dialkylazodicarboxylat/Phosphin
und N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid.
Das Reaktionssolvat umfasst beispielsweise die vorstehend beschriebenen
Ether und Kohlenwasserstoffe. Die Menge der Verbindung R2OH ist gewöhnlich etwa 1 bis 1,5 Mol pro
1 Mol Verbindung (VI). Die Reaktionstemperatur beträgt gewöhnlich etwa
0 bis 50°C.
-
(3-2) Umsetzung mittels
R2Z
-
R2Z und Verbindung (VI) werden nötigenfalls
in der Gegenwart einer Base umgesetzt. Die Reaktionssolvate umfassen
beispielsweise die vorstehend beschriebenen Ether, Ester, halogenierten
Kohlenwasserstoffe, Kohlenwasserstoffe, Amide, Ketone, Nitrile,
Alkohole und Wasser. Die Base umfasst beispielsweise Alkalimetallsalz
(beispielsweise Na2CO3,
NaHCO3, K2CO3), Alkalimetallhydroxid (beispielsweise
NaOH, KOH). Die Menge von R2Z beträgt gewöhnlich etwa
1 bis 5 Mol pro 1 Mol Verbindung (VI). Die Reaktionstemperatur beträgt etwa –30 bis
100°C, vorzugsweise
etwa 0 bis 80°C.
Die vorstehend beschriebene Verbindung (IV) ist bekannt oder neu.
Selbst wenn die Verbindung (IV) neu ist, kann sie leicht durch Reaktionen
synthetisiert werden, die dem Fachmann bekannt sind. Ein beispielhaftes
Verfahren ist nachstehend gezeigt.
-
-
Die
Verbindung (IV) kann hergestellt werden durch Umsetzen von Verbindung
(VII) mit R4X' (R4 hat die gleiche
Bedeutung wie vorstehend definiert, vorausgesetzt, dass R4 nicht H ist. X' ist eine Abgangsgruppe (beispielsweise
Iod und Methansulfonyloxy)) in Gegenwart einer Base (beispielsweise
NaOH und CsCO3). Die Umsetzung kann ebenfalls
unter Mitsonobu-Reaktionsbedingung
erfolgen: R4OH/Dialkylaxodicarboxylat/Phosphin.
Die Reaktionssolvate umfassen beispielsweise die vorstehend beschriebenen
Ether und Amide. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa –20 bis 150°C, vorzugsweise 0 bis 50°C.
-
Die
erhaltene Verbindung (IV) kann weiter in andere Verbindungen chemisch
modifiziert werden. Die anderen Verfahren B bis F sind nachstehend
gezeigt.
(Verfahren
4)
(wobei jedes Symbol die gleiche Bedeutung wie vorstehend
definiert hat).
-
Die
Verbindung (V) und das Pridin-Derivat (VIII) werden umgesetzt, so
dass die Verbindung (IX) (Schritt 1) erhalten wird, die dann an
dem 3-Seitenkettenabschnitt (Schritt 2) zyklisiert wird, so dass
Verbindung (I) erhalten wird (siehe Bezugsbeispiele 31 bis 33 und
Beispiele 29 bis 32).
-
Die
Umsetzung von Schritt 1 kann gemäß dem vorstehenden
Verfahren 2 durchgeführt
werden. Die 4-Carboxygruppe von Verbindung (IX) kann geschützt werden,
wenn N+ der 3-Seitenkette mit einem Gegenion kombiniert
wird. Die Zyklisierung von Schritt 2 erfolgt vorzugsweise in der
Gegenwart einer Säure.
Beispiele für
die Säure
umfassen anorganische Säuren
(beispielsweise HCl, H2SO4,
H2PO3, HNO3), Toluolsulfonat und Methansulfonat) und
organische Säuren
(beispielsweise HCO2H und CH3CO2H). Bevorzugt ist H2SO4 aus Gründen
der Ausbeute, Handhabung oder dergleichen. Die Temperatur der Säurebehandlungsreaktion
beträgt etwa –20 bis
etwa 100°C,
vorzugsweise etwa 0 bis etwa 30°C,
und die Reaktionsdauer ist mehrere Minuten bis mehrere Stunden.
Die Reaktionssolvate umfassen Essigsäure, Essigsäureethylester, Acetonitril,
Aceton, Dimethylformamid (DMF) und Tetrahydrofuran (THF). Bei einer
bevorzugten Ausführungsform
der Zyklisierung von Schritt 2 kann die Amino-Schutzgruppe (beispielsweise
PMB und Boc) oder 4-Carboxy-Schutzgruppe (beispielsweise PMB) der
Verbindung (IX) entfernt werden.
-
Vor
jeder der vorstehenden Umsetzungen kann eine funktionelle Gruppe,
wie Amino, Imino, Hydroxy und Carboxy durch Verfahren geschützt werden,
das dem Fachmann bekannt ist, und nach der Umsetzung kann die Schutzgruppe
nötigenfalls
entfernt werden.
-
Die
Verbindung (I) zeigt ein breites antibakterielles Spektrum, und
so kann es zur Vorbeugung oder Behandlung von Säugetieren (beispielsweise Menschen)
für verschiedene
Erkrankungen, die durch pathogene Mikroorganismen verursacht werden,
wie Atemwegsinfektion und Umgenital-Infektion, verwendet werden. Die
Eigenschaften von Verbindung (I) umfassen die folgenden Punkte:
- (1) hervorragende Aktivität gegen gramnegative Bakterien
- (2) hervorragende Aktivität
gegen grampositive Bakterien
- (3) hervorragende Aktivität
gegen Methicillin-resistente S. aureus (MRSA)
- (4) hervorragende Aktivität
gegen Pseudomonas
- (5) hervorragende In-vivo-Dynamik: hohe Blutmedikamenten-Konzentration,
Langzeitwirkung, und gute Gewebetransplantation; Verbindung (I)
wird wahrscheinlich nicht metabolisiert, somit ist die Harngewinnung
des Nicht-Metaboliten hoch.
- (6) hervorragende Wasserlöslichkeit
und Sicherheit.
-
Die
Verbindung (I) kann oral oder parenteral in Form von Injektion,
Kapsel, Granulat oder dergleichen verabreicht werden, und eine bevorzugte
Form ist die Injektion. Die tägliche
Dosis kann gewöhnlich
in dem Bereich von etwa 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,5
bis 50 mg/kg variiert werden, die nötigenfalls in zwei bis vier
Gaben verabreicht wird. Die für
Injektionen verwendeten pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen beispielsweise
destilliertes Wasser, physiologische Kochsalzlösung und Mittel zur Einstellung
des pH-Werts, wie Basen. Zur Herstellung von Kapseln, Granulaten
und Tabletten können
andere pharmazeutisch verträgliche
Träger
verwendet werden, wie Exzipienten (beispielsweise Stärke, Lactose,
Saccharose, Calciumcarbonat, Calciumphosphat), Bindemittel (beispielsweise
Stärke,
Gummi arabicum, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose,
kristalline Cellulose), und Gleitmittel (wie beispielsweise Magnesiumstearat,
Talk).
-
Die
Beispiele sind nachstehend gezeigt.
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(Abkürzung)
-
- HP-20 = HP-20SS (Daiya Ionenaustauschharz, Mitsubishikagaku);
- Me = Methyl; Et = Ethyl; i-Pr = Isopropyl; t-Bu = tert.-Butyl
- MeOH = Methanol; EtOH = Ethanol; i-PrOH = Isopropanol; AcOH
= Essigsäure;
- AcOEt = Essigsäureethylester;
Et2O = Diethylether; MeCN = Acetonitril;
MeNO2 = Nitromethan; DMF = Dimethylformamid;
THF = Tetrahydrofuran; Boc = t-Butoxycarbonyl;
- PMB = p-Methoxybenzyl; BH = Benzhydryl; Me = Methansulfonyl
-
-
Zu
einer Lösung
von Verbindung 1 (Aldrich, 1775 mg, 6,5 mmol) in 8 ml DMF wurde
Di-tert-butyldicarbonat
(nachstehend als "(Boc)2O" bezeichnet)
(1,65 ml, 1,1 Äq.)
unter Kühlen
mit Eis gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur
stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck
eingedampft und der erhaltene ölige
Rückstand
wurde mit dem Silicagel-Chromatographen gereinigt, so dass Verbindung
2 (1,16 g, 81%) erhalten wurde.
1H-NMR
(CDCl3) δ:
1,71 (9H, s), 7,32 (1H, dd, J = 4,8, 8,1 Hz), 8,28 (1H, dd, J =
1,8, 8,1 Hz), 8,62 (1H, dd, J = 1,8, 4,8 Hz), 8,66 (1H, s).
IR
(Nujol) cm–1:
3136, 2979, 2853, 1761, 1744, 1606, 1577, 1531, 1506, 1403, 1370,
1156, 781
Elementaranalyse als C11H13N3O2·0,1H2O
berechn: C, 59,77; H, 6,02; N, 19,01
gefunden:
C, 59,55; H, 6,03; N, 19,35 (%)
-
-
Zu
einer Lösung
von Verbindung 1 (Aldrich, 920 mg, 7,72 mmol) in 45 ml THF wurde
60% NaH (340 mg, 1,1 Äq.)
unter Kühlen
mit Eis gegeben, und das Gemisch wurde 1 Std. bei Raumtemperatur
bis 45°C
gerührt,
dann wurde MeI (0,53 ml, 1,1 Äq.)
unter Kühlen
mit Eis bei Raumtemperatur gegeben, und das resultierende Gemisch
wurde über
Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem
Druck eingedampft, und Wasser und AcOE wurden dazu gegeben, dann
wurde die Wasserschicht einer Reinigung mittels HP-20-Chromatographie unterworfen,
so dass Verbindung 6 (728 mg, 70,8%) und dann Verbindung 7 (125
mg, 12%) erhalten wurden.
-
(Verbindung 6)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 3,87 (3H,
s), 7,23 (1H, dd, J = 5,1, 8,1 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz),
8,11 (1H, s), 8,50 (1H, dd, J = 1,5, 5,1 Hz),
- Elementaranalyse als C7H7N3·0,25
H2O
- berechn.: C, 61,08; H, 5,49; N, 30,53
- gefunden: C, 61,25; H, 5,38; N, 30,53 (%)
-
(Verbindung 7)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 3,94 (3H,
s), 7,25 (1H, dd, J = 4,8, 8,1 Hz), 8,04 (1H, s), 8,08 (1H, dd,
J = 1,5, 8,1 Hz), 8,43 (1H, dd, J = 1,5, 4,8 Hz),
- Elementaranalyse als C7H7N3·0,15
H2O
- berechn.: C, 61,89; H, 5,42; N, 30,93
- gefunden: C, 61,72; H, 5,54; N, 30,79 (%)
-
-
Zu
einer Lösung
von Verbindung 1 (Aldrich, 2,38 g, 20 mmol) in 100 ml THF wurde
60% NaH (880 mg, 1,1 Äq.)
unter Kühlen
mit Eis gegeben, und das Gemisch wurde 1,5 Std. bei Raumtemperatur
gerührt,
dann wurde EtI (1,8 ml, 1,05 Äq.)
unter Kühlen
mit Eis gegeben, und das Gemisch wurde 3 Tage bei 4°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt,
dann wurde Wasser und AcOEt dazu gegeben. Die getrennte Wasserschicht
wurde mittels HP-20-Chromatographie gereinigt, so dass Verbindung
10 (2,14 g, 72,7%) und Verbindung 11 erhalten wurden.
-
(Verbindung 10)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,57 (3H,
t, J = 7,5 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,5 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 5,1,
8,1 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 8,16 (1H, s), 8,58 (1H,
dd, J = 1,5, 5,1 Hz),
- IR (Film) cm–1: 3399, 3084, 3052,
2981, 1650, 1610, 1494, 1415, 1379, 1293, 1222, 783.
- Elementaranalyse als C8H9N3·1,9
H2O
- berechn.: C, 52,97; H, 7,11; N, 23,16
- gefunden: C, 53,12; H, 7,16; N, 23,18 (%)
-
(Verbindung 11)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,59 (3H,
t, J = 7,5 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7,5 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 5,1,
8,1 Hz), 8,06–8,09 (2H,
m), 8,16 (1H, s), 8,42 (1H, dd, J = 1,5, 5,1 Hz),
-
-
Zu
einer Lösung
von Verbindung 1 (Aldrich, 3,3 g, 27,7 mmol) in 28 ml DMF wurde
Verbindung 15 (9 g, 1 Äq.)
und Caesiumcarbonat (13,5 g, 1,5 Äq.) gegeben, und das Gemisch
wurde 2 Std. bei 80°C
gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde filtriert und mit Salzlösung (AcOEt extrahiert, dann
wurde die organische Schicht gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie
(CHCl3/MeOH = 9:1–4:1) gereinigt, so dass Verbindung
17 (2,47 g, 30%) in dem nicht-polaren Destillat und Verbindung 16
(1,1 g, 13,7%) in dem polaren Destillat erhalten wurden.
-
(Verbindung 16)
-
- 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,39–1,43 (9H,
m), 2,43–2,47
(2H, m), 3,52–3,60
(2H, m), 3,83–3,89
(1H, m), 5,20 (1H, brs), 7,30 (1H, dd, J = 4,8, 8,1 Hz), 8,14 (1H,
dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 1,5, 4,8 Hz), 8,55 (1H,
brs).
- IR (Nujol) cm–1: 3101, 1696, 1672,
1604, 1294, 1249, 1167, 1132, 788, 775.
- Elementaranalyse als C15H20N4O2
- berechn.: C, 62,48; H, 6,99; N, 19,43
- gefunden: C, 62,18; H, 6,90; N, 19,32 (%)
-
(Verbindung 17)
-
- 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,41–1,44 (9H,
m), 2,5 (2H, brs), 3,31–3,88
(4H, m), 5,26 (1H, brs), 7,33 (1H, dd, J = 4,8, 8,1 Hz), 8,12 (1H,
dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 1,5, 3,6 Hz), 8,52 (1H,
brs),
- IR (Nujol) cm–1: 3110, 1670, 1596,
1577, 1243, 1168, 1114, 773
-
-
Zu
einer Lösung
von Verbindung 1 (5,11 g, 42,89 mmol) in 220 ml THF wurde 60% NaH
(1,89 g, 1,1 Äq.)
unter Kühlen
mit Eis in einer N2-Atmosphäre zugegeben,
und das Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde auf –20°C gekühlt, und
Ethyliodessigacetat (5,33 ml, 1,05 Äq) wurde dazu gegeben, und
das Gemisch wurde dann 1 Std. unter Kühlen mit Eis gerührt. Das
THF in dem Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingedampft,
wozu AcOEt gegeben wurde, und das Gemisch wurde mit gesättigter
Salzlösung
gewaschen. Die organische Schicht wurde isoliert, über Magnesiumsulfat
getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, und mittels Silicagelchromatographen
gereinigt. AcOEt eluierte die Verbindung 22 (2,31 g, Ausbeute 26%),
7% MeOH/AcOEt eluierte dann die Verbindung 21 (4,67 g, 53%).
-
(Verbindung 21)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,29 (3H,
t, J = 7,2 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7, Hz), 5,10 (2H, s), 7,28 (1H,
dd, J = 8,0, 4,8 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8,0, 1,4 Hz), 8,49 (1H,
dd, J = 4,8, 1,4 Hz), 8,51 (1H s)
- IR (CHCl3) cm–1:
1755, 1499, 1420, 1365, 1295
-
(Verbindung 22)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,29 (3H,
t, J = 7,0 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,08 (2H, s), 7,27 (1H,
dd, J = 8,0, 4, 8 Hz), 8,1 (1H, dd, J = 8,0, 1,4 Hz), 8,14 (1H,
s), 8,40 (1H, dd, J = 4,8, 1,4 Hz)
- IR (CHCl3) cm–1:
1749, 1500, 1415
-
-
Zu
einer Lösung
von Verbindung 21 (1,03 g, 5 mmol) in 5 ml MeOH wurde bei Raumtemperatur
eine Lösung
von 30% Methylamin in 5 ml MeOH zugegeben, und das Gemisch wurde
10 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
unter reduziertem Druck eingeengt, so dass Verbindung 23 (0,95 g,
100%, gelber Kristall) erhalten wurde.
1H-NMR
(CDCl3) δ:
2,79 (3H, d, J = 4,5 Hz), 4,88 (2H, s), 7,25 (1H, dd, J = 8,4, 4,9
Hz), 7,75 (1H, brs), 7,82 (1H, dd, J = 8,4, 1,4 Hz)
IR (Nujol)
cm–1:
1670, 1585
-
-
Zu
einer Lösung
von Verbindung 1 (1,85 g, 15,5 mmol) in DMF (15 ml) wurde 60% NaH
(0,68 g, 1,1 Äq.)
in einer N2-Atmosphäre unter Kühlen mit Eis gegeben, und das
Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch
wurde eine Lösung
von Mesylat (4,34 g, 1,1 Äq.)
in DMF (9 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 20 Std. bei 35°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, dann wurde
der Rückstand
mit einem Silicagelchromatographen gereinigt, so dass Verbindung
25 (2,54 g, 59%) aus der AcOEt-Elution
bzw. Verbindung 24 (1,14 g, 27%) aus der 7% MeOH/AcOEt-Elution erhalten
wurden.
-
(Verbindung 24)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 145 (9H,
s), 2,11 (2H, m), 3,20 (2H, m), 4,27 (2H, t, J = 10,5 Hz), 4,79
(1H, brs), 7,25 (1H, dd, J = 11,7, 7,2 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 11,7,
1,5 Hz), 8,21 (1H, s), 8,59 (1H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz)
- IR (CHCl3) cm–1:
1700, 1490, 1160
-
(Verbindung 25)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (9H,
s), 2,10 (2H, m), 3,12 (2H, m), 4,40 (2H, t, J = 10,2 Hz), 5,30
(1H, brs), 7,27 (1H, dd, J = 9,9, 7,2 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 9,9
Hz, 1,8 Hz), 8,12 (1H, s), 8,42 (1H, dd, J = 7,2, 1,8 Hz)
- IR (CHCl3) cm–1:
1700, 1495, 1160
-
-
Zu
einer Lösung
von Verbindung 1 (4,15 g, 34,84 mmol) in DMF (35 ml), wurde 60%
NaH (1,53 g, 1,1 Äq.)
unter Kühlen
mit Eis in einer N2-Atmosphäre unter
Rühren
gegeben, und das Gemisch wurde weitere 15 min bei Raumtemperatur
gerührt.
Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung des Mesylates (10,26 g,
1,1 Äq)
in 20 ml DMF gegeben, und das Gemisch wurde 1,5 Std. bei 50°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, dann wurde
der Rückstand
mit einem Silicagelgelchromatographen gereinigt, so dass Verbindung
27 (5,94 g, 59%) aus der AcOEt-Elution und Verbindung 26 (2,90 g,
29%) aus der 6% MeOH/AcOEt-Elution erhalten wurde.
-
(Verbindung 26)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9H,
s), 2,12 (2H, m), 2,85 (3H, s), 3,32 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,22 (2H,
t, J = 7,0 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,2, 4,8 Hz), 7,74 (1H, dd, J
= 8,2, 1,4 Hz), 8,20 (1H, s), 8,60 (1H, dd, J = 4,8, 1,4 Hz)
- IR(CHCl3) cm–1;
1670, 1480, 1465, 1400, 1380, 1350
-
(Verbindung 27)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (9H,
s), 2,18 (2H, m), 2,85 (3H, s), 3,30 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,32 (2H,
t, J = 7,2 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,1, 4, 8 Hz), 8,08 (1H, dd, J
= 8,1, 1,4 Hz), 8,15 (1H, s), 8,40 (1H, dd, J = 4,8, 1,4 Hz)
- IR (CHCl3) cm–1:
1681, 1500, 1410, 1395, 1369
-
-
Zu
einer Suspension von Verbindung 28 (5,76 g, 42 mmol) und Verbindung
29 (8,22 g, 1 Äq.)
in 40 ml Methylenchlorid wurde unter Rühren ein eisgekühltes Gemisch
aus 20 ml Methylenchlorid und 60 ml AcOH bei –10°C gegeben, wozu ein Boran-Pyridin-Komplex
(4,44 ml, 1 Äq.)
gegeben wurde, und das Gemisch wurde 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die
organsiche Schicht wurde getrennt, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck
eingeengt. Der Rückstand
wurde mit einem Silicagelchromatographen mittels 10% MeOH/AcOEt
gereinigt, so dass Verbindung 26 (11,25 g, 92%) erhalten wurde.
Die physikalischen Daten waren identisch zu denen aus Bezugsbeispiel
8.
-
-
Zu
einer Suspension von Verbindung 28 (8,8 g, 64,16 mmol) und Verbindung
31 (12,5 g, 1,1 Äq.)
in 120 ml CH2Cl2 wurde
nacheinander 91 ml AcOH und ein Boran-Pyridin-Komplex unter Kühlen mit
Eis gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Std. gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter Rühren
zu einer eisgekühlten
Lösung
(91 ml) 28% Ammoniak-Wasser
und AcOEt gegeben. Die organische Schicht wurde getrennt, mit gesättigter
Salzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck
eingeengt. Der erhaltene Rückstand
wurde mit einem Silicagelchromatographen mittels 10% MeOH/AcOEt
gereinigt, so dass Verbindung 24 (14,28 g, 80,5%) erhalten wird.
Die physikalischen Daten waren identisch zu denen des Bezugsbeispiels
7.
-
-
Zu
einer Lösung
von Verbindung 24 (1,14 g, 4,13 mmol) in DMF (6 ml) wurde in N2-Atmophäre
60% NaH (0,25 g, 1,5 Äq.)
gegeben, und das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu
dem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung der Bromverbindung (1,48
g, 1,5 Äq)
in DMF (2 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 1 Std. bei Raumtemperatur
gerührt,
dann wurden 60% NaH (0,17 g, 1 Äq.),
und die gleiche Bromverbindung (0,99 g, 1 Äq.) wurde unter Rühren für 2 Std.
dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren in ein Gemisch aus Eiswasser
und AcOEt gegossen. Die organische Schicht wurde getrennt, nacheinander
mit Wasser und einer gesättigten
Salzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck
eingeengt. Der Rückstand
wurde mit einem Silicagelchromatographen (5% MeOH/AcOEt) gereinigt, so
dass Verbindung 32 (1,26 g, 70%) erhalten werden.
1H-NMR
(CDCl3) δ:
0,57 (9H, q, J = 7,8 Hz), 0,93 (6H, t, J = 7,8 Hz), 1,46 (9H, s),
2,15 (2H, m), 3,25 (2H, brs), 3,38 (2H, brs), 3,68 (2H, m), 4,21
(2H, t, J = 7,2 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,8, 4,5 Hz), 7,75 (1H, dd,
J = 7,8, 1,2 Hz), 8,30 (1H, s), 8,59 (1H, dd, J = 4,5, 1,2 Hz)
-
-
Die
Verbindung 32 (1,26 g, 2,9 mmol) wurde mit 6 ml THF, 3 ml AcOH und
6 ml Wasser gemischt, und das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren in Eiswasser/AcOEt gegossen.
Die Wasserschicht wurde getrennt, wurde dann mit Na2CO3 zum Aussalzen auf pH-Wert 8 eingestellt,
und mit AcOEt extrahiert. Die organische Schicht wurde getrennt, über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck
eingeengt, so dass Verbindung 33 (0,93 g, 100%) erhalten wurde.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,42 (9H,
s), 2,18 (2H, m), 3,38 (4H, m), 3,78 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,23 (2H,
t, J = 7,5 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,1, 3,9 Hz), 7,74 (1H, dd, J
= 8,1, 1,2 Hz), 8,17 (1H, s), 8,55 (1H, dd, J = 3,9 Hz, 1,2 Hz)
IR
(Nujol) cm–1:
3160, 1690, 1420, 1050
-
-
Zu
einer Lösung
von Verbindung 21 (3,47 g, 16,7 mmol) aus Bezugsbeispiel 5 in 20
ml EtOH wurde 20 ml 28% Ammoniakwasser bei Raumtemperatur unter
Rühren
gegeben, und das Gemisch wurde für
30 min weiter gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und
der Rückstand
wurde mit HP-20SS gereinigt, so dass Verbindung 43 erhalten wurde
(1,41 g, Ausbeute 48%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
4,96 (2H, S), 7,27 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 4,8 Hz), 7,37 (1H, S), 7,76
(1H, S), 7,92 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 1,6 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 4,8
Hz, 1,6 Hz), 8,41 (1H, S)
IR (Nujol) cm–1:
3340, 1665, 1420, 1395, 1299
-
-
Zu
einer Lösung
von Verbindung 21 (1,03 g, 5 mmol) aus Bezugsbeispiel 13 in 5 ml
MeOH wurden 5 ml wässrige
50% Dimethylamin-Lösung
bei Raumtemperatur unter Rühren
für 30
min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck
eingeengt, und der kristalline Rückstand
wurde mit i-PrOH gewaschen, so dass Verbindung 44 (0,75 g, 73%)
erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2,87 (3H, S), 3,12 (3H, S), 5,32 (2H, S), 7,25 (1H, dd, J = 8,0
Hz, 4,8 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 1,0 Hz), 8,34 (1H, S), 8,40
(1H, dd, J = 4,8 Hz, 1,0 Hz)
IR (Nujol) cm–1:
1639, 1480, 1403, 1280
-
-
Zu
einer Lösung
von Verbindung 21 (1,01 g) aus Bezugsbeispiel 13 in 5 ml MeOH wurde
unter Rühren eine
Lösung
der Aminoverbindung (1,14 g, 1 Äq.)
in 5 ml MeOH bei Raumtemperatur gegeben, und das Gemisch wurde 4
Std. gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und
der Rückstand
mit HP-20 gereinigt, so dass Verbindung 45 (1,40 g, Ausbeute 73%)
erhalten wurde.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1,44 (9H,
S), 1,6~2,0 (4H, m), 3,3 (2H, m), 4,0 (1H, m), 5,06 (2H, S), 7,38
(1H, dd, J = 8,2 Hz, 5,0 Hz), 8,0 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 1,4 Hz),
8,42 (1H, S), 8,46 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 1,4 Hz)
IR (Nujol)
cm–1:
3300, 1670, 1460, 1365
-
-
Zu
einer Lösung
von Verbindung 1 (2,88 g, 20 mmol) in 15 ml DMF wurde NaH (60%ige
Suspension in Mineralöl,
0,88 g, 1,1 Äq.)
unter Kühlen
mit Eis in einer N2-Atmosphäre gegeben,
und das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu
einer weiteren Lösung
mit 2-Picolylchlorid-Hydrochlorid
(3,61 g, 1,1 Äq.)
in 15 ml DMF wurde NaH (60%ige Suspension in Mineralöl, 0,88
g, 1,1 Äq.)
unter Kühlen
mit Eis in einer N2-Atmosphäre gegeben,
und das Gemisch wurde 15 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Die
beiden so erhaltenen Reaktionsgemische wurden unter Kühlen mit
Eis zusammengefügt
und 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das endgültige Reaktionsgemisch
wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand
wurde mit Silicagelchromatographie gereinigt, so dass Verbindung
47 (2,05 g, Ausbeute 49%) aus AcOEt-Elution und Verbindung 46 (1,24
g, Ausbeute 30%) aus 7% MeOH/AcOEt-Elution erhalten wurde.
-
(Verbindung 46)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 5,50 (2H,
S), 7,0 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,24 (2H, m), 7,66 (2H, m), 8,29 (1H,
S), 8,59 (2H, m)
- IR (CHCl3) cm–1:
1610, 1590, 1490, 1415, 1290
-
(Verbindung 47)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 5,61 (2H,
S), 7,24 (2H, m), 7,63 (1H, m), 8,09 (1H, m), 8,25 (1H, S), 8,42
(1H, m), 8,59 (1H, m)
- IR (CHCl3) cm–1:
1599, 1500, 1410, 1281
-
-
Zu
einer Lösung
von Verbindung 1 (1,19 g, 10 mmol) aus Bezugsbeispiel 16 in 50 ml
THF wurde unter Rühren
NaH (60%ige Suspension in Mineralöl, 0,44 g, 1,1 Äq.) in einer
N2-Atmophäre unter
Kühlen
mit Eis gegeben, und das Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur
gerührt.
Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von Mesylat (2,52 g, 1,1 Äq.) in THF
(10 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und
der Rückstand
wurde mit einem Silicagelchromatographen gereinigt, so dass Verbindung
48 (0,95 g, Ausbeute 36%) aus der 5% MeOH/AcOEt-Elution und Verbindung
49 (0,48 g, Ausbeute 18%) aus der 8% MeOH/AcOEt-Elution erhalten wurde.
-
(Verbindung 48)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9H,
S), 3,57 (2H, q, J = 6,0 Hz), 4,36 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,51 (1H,
S), 7,17 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 4,8 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 8,2 Hz,
1,6 Hz), 8,01 (1H, S), 8,47 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 1,6 Hz)
- IR (CHCl3) cm–1:
3450, 1703, 1499, 1409, 1370
-
(Verbindung 49)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,40 (9H,
S), 3,60 (2H, q, J = 5,8 Hz), 4,46 (2H, t, J = 5,8 Hz), 5,00 (1H,
S), 7,25 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 4,8 Hz), 8,03 (1H, S), 8,07 (1H, dd,
J = 8,0 Hz, 1,6 Hz), 8,39 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 1,6 Hz)
- IR (CHCl3) cm–1:
3450, 1705, 1500, 1410, 1365
-
-
Zu
einer Lösung
von Verbindung 1 (1,87 g, 15,7 mmol) aus Bezugsbeispiel 16 in 15
ml DMF wurde unter Rühren
NaH (60%ige Suspension in Mineralöl, 0,69 g, 1,1 Äq.) in N2-Atmosphäre
unter Kühlen
mit Eis gegeben, und das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur
gerührt.
Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung aus Mesylat (4,62 g, 1,1 Äq.) in DMF
(8 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 16 Std. bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und
der Rückstand
wurde mit einem Silicagelchromatographen gereinigt, so dass Verbindung
51 (2,77 g, Ausbeute 61%) aus der AcOEt-Elution und Verbindung 50
(0,98 g, Ausbeute 22%) aus der 7% MeOH/AcOEt-Elution erhalten wurde.
-
(Verbindung 50)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (9H,
S), 1,52 (2H, m), 1,93 (2H, m), 3,18 (2H, m), 4,25 (2H, t, J = 6,9
Hz), 4,65 (1H, S), 7,23 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 4,8 Hz), 7,77 (1H,
dd, J = 8,1 Hz, 1,2 Hz), 8,12 (1H, S), 8,58 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 1,2
Hz)
- IR (CHCl3) cm–1:
3460, 1705, 1505, 1495
-
(Verbindung 51)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (9H,
S), 1,55 (2H, m), 1,98 (2H, m), 3,18 (2H, m), 4,34 (2H, t, J = 7,2
Hz), 4,70 (1H, S), 7,25 (1H, m), 8,07 (1H, S), 8,07 (1H, m), 8,40
(1H, d, J = 4,8 Hz)
- IR (CHCl3) cm–1:
3460, 1705, 1500
-
-
Zu
einer Suspension von Verbindung 52 (0,97 g, 7,1 mmol) und Aldehyd
(1,43 g, 1 Äq.)
in 6 ml CH2Cl2 wurde
unter Rühren
nacheinander eine eisgekühlte
Lösung
aus 4 ml CH2Cl2 und
10 ml AcOH und ein Boran-Pyridin-Komplex (0,72 ml, 1 Äq.) dazu
gegeben, dann wurde das Gemisch 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter Rühren
zu einer eisgekühlten
Lösung
von 28% Ammoniakwasser (10 ml) und AcOEt dazu gegeben. Die organische
Schicht wurde getrennt, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck
eingeengt. Der Rückstand
wurde mit einem Silicagelchromatographen gereinigt, so dass Verbindung
53 (1,75 g, Ausbeute 81%) aus der 10% MeOH/AcOEt-Elution erhalten
wurde.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,08 (3H,
t, J = 6,9 Hz), 1,44 (9H, S), 2,12 (2H, m), 3,25 (4H, m), 4,22 (2H,
t, J = 7,5 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 4,5 Hz), 7,74 (1H, dd,
J = 8,4 Hz, 1,5 Hz), 8,20 (1H, S), 8,59 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 1,5
Hz)
IR (CHCl3) cm–1:
1680, 1479, 1415, 1285
-
-
Zu
einer Lösung
von Verbindung 24 (0,63 g, 2,28 mmol) aus Bezugsbeispiel 10 in 3
ml DMF wurde unter Rühren
NaOH (0,11 g, 1,2 Äq.)
bei Raumtemperatur in einer N2-Atmosphäre zugegeben,
und das Gemisch für
10 min. bei Raumtemperatur gerührt.
Zu dem Reaktionsgemisch wurde Allylbromid (237 μl, 1,2 Äq.) unter Kühlen mit Eis gegeben, und das
Gemisch wurde 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
in Eiswasser/AcOEt gegossen, dann wurde die organische Schicht getrennt,
mit gesättigter
Salzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck
eingeengt. Der Rückstand
wurde mit einem Silicagelchromatographen gereinigt, so dass Verbindung
54 (0,41 g, Ausbeute 57%) aus der 10% MeOH/AcOEt-Elution erhalten
wurde.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (9H,
S), 2,11 (2H, m), 3,28 (2H, m), 3,78 (2H, m), 4,21 (2H, t, J = 7,2
Hz), 5,09 (2H, m), 5,74 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 4,5 Hz),
7,73 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 1,5 Hz), 8,18 (1H, S), 8,59 (1H, dd, J
= 4,6 Hz, 1,5 Hz)
IR (CHCl3) cm–1:
1675, 1480, 1410, 1350
-
-
Zu
einer Lösung
von Verbindung 33 (0,97 g, 3,02 mmol) aus Bezugsbeispiel 12 in 15
ml THF wurde Tri-n-butylphosphin (1,13 ml, 1,5 Äq.), Di-tert.-butyliminodicarboxylat
(0,995 g, 1,5 Äq.)
und 1,1'-Azodicarbonyldiperidin
(1,15 g, 1,5 Äq.)
unter Kühlen
mit Eis unter 15 min Rühren
dazu gegeben, dann wurde das Gemisch für 3 Std. bei Raumtemperatur
weiter gerührt.
Zu dem Reaktionsgemisch wurden jeweils 0,5 Äq. der vorstehenden 3 Sorten
Reagenzien gegeben, und das Gemisch wurde für 2 Std. bei Raumtemperatur
gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde filtriert, um unlösliche Produkte zu entfernen,
dann wurde das Filtrat in AcOEt gelöst, das gewaschen wurde, über MgSO4 getrocknet wurde und unter reduziertem
Druck eingeengt wurde. Der Rückstand
wurde mit einem Silicagelchromatographen gereinigt, so dass Verbindung
55 (1,14 g, Ausbeute 72%) aus der 2% MeOH/CHCl3-Elution
erhalten wurde.
1H-NMR (CDCl3) δ:
1,48 (27H, S), 2,13 (2H, m), 3,37 (4H, m), 3,73 (2H, d, J = 6,2
Hz), 4,21 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 4,8 Hz),
7,75 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 1,2 Hz), 8,24 (1H, S), 8,58 (1H, dd, J
= 4,8 Hz, 1,2 Hz)
IR (CHCl3) cm–1:
1680, 1478, 1420, 1290
-
-
Die
Verbindung 1 (1,03 g, 8,61 mmol) aus Bezugsbeispiel 16 wurde in
8 ml DMF gelöst
und dann mit 1,1 Äq.
NaH und dem Mesylat nach Bezugsbeispiel 18 behandelt, so dass die
Verbindung 56 (0,89 g, Ausbeute 25%) und Verbindung 57 (1,43 g,
Ausbeute 39%) erhalten wurde.
-
(Verbindung 56)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,07 (3H,
S), 0,08 (3H, S), 0,92 (9H, S), 1,45 (9H, S), 2,04 (2H, m), 3,21
(2H, m), 3,86 (1H, m), 4,31 (2H, m), 4,78 (1H, m), 7,23 (1H, dd,
J = 8,4 Hz, 4,8 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 1,5 Hz), 8,14 (1H, S),
8,58 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 1,5 Hz)
- IR (CHCl3) cm–1:
3460, 1704, 1500, 1365
-
(Verbindung 57)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,05 (3H,
S), 0,06 (3H, S), 0,91 (9H, S), 1,44 (9H, S), 2,12 (2H, m), 3,24
(2H, m), 3,89 (1H, m), 4,38 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,94 (1H, m), 7,20
(1H, dd, J = 8,1 Hz, 4,8 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 1,2 Hz), 8,08
(1H, S), 8,40 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 1,2 Hz)
- IR (CHCl3) cm–1:
3460, 1702, 1510, 1360
-
-
Zu
einer Lösung
von Verbindung 56 (0,89 g, 2,12 mmol) in 6 ml MeCN wurde 12 N HCl
(0,35 ml, 2 Äq.) gegeben,
und das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu
dem Reaktionsgemisch wurde unter Rühren Wasser und AcOEt gegeben,
dann wurde die Wasserschicht getrennt und mit Na2CO3 basisch gemacht. Die erhaltene Lösung wurde
unter reduziertem Druck bis zu 3 ml eingeengt, dann wurde eine Lösung von
490 μl (Boc)2O in 4 ml Dioxan bei 50°C dazu gegeben, und das Gemisch
wurde 1 Std. gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und
der Rückstand
wurde mit einem Silicagelchromatographen gereinigt, so dass die
Verbindung 58 (0,36 g, Ausbeute 56%) erhalten wurde.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,40 (9H,
S), 2,00 (2H, m), 3,21 (2H, m), 3,50 (1H, m), 4,48 (2H, m), 6,0
(1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 5,0 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 8,0
Hz, 1,6 Hz), 8,23 (1H, S) 8,53 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 1,6 Hz)
IR
(CHCl3) cm–1:
3450, 1695, 1500, 1495
-
-
Die
Verbindung 1 (1,93 g, 16,2 mmol) aus Bezugsbeispiel 16 wurde in
15 ml DMF gelöst
und dann mit 1,1 Äq.
NaH und dem Mesylat gemäß Bezugsbeispiel
18 behandelt, so dass Verbindung 59 (0,57 g, Ausbeute 9%) und Verbindung
60 (3,85 g, Ausbeute 58%) erhalten wurde.
-
(Verbindung 59)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,10 (6H,
S), 0,96 (9H, S), 1,45 (9H, S), 3,53 (2H, m), 4,05 (1H, m), 4,37
(2H, d, J = 6,6 Hz), 4,88 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 (1H, dd, J =
8,2 Hz, 4,6 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 1,6 Hz), 8,08 (1H, S), 8,57
(1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,6 Hz)
- IR (CHCl3) cm–1:
3440, 1705, 1498, 1410, 1365
-
(Verbindung 60)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,07 (6H,
S), 0,93 (9H, S), 1,37 (9H, S), 3,51 (1H, m), 3,69 (1H, m), 4,14
(1H, m), 4,48 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,51 (1H, m), 7,24 (1H, dd, J
= 8,4 Hz, 4,8 Hz), 8,06 (1H, S), 8,08 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 1,5 Hz), 8,40
(1H, dd, J = 4,8 Hz, 1,5 Hz)
- IR (CHCl3) cm–1:
3450, 1708, 1495, 1410, 1363
-
-
Die
Verbindung 59 (0,57 g, 1,4 mmol) aus Bezugsbeispiel 24 wurde in
4 ml MeCN gelöst
und dann mit 0,23 ml 12 N HCl gemäß Bezugsbeispiel 23 behandelt,
so dass Verbindung 61 (0,40 g, 97%) erhalten wurde.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,43 (9H,
S), 3,70 (2H, m), 4,06 (1H, m), 4,50 (2H, m), 6,07 (1H, d, J = 7,2
Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 5,1 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 8,4 Hz,
2,1 Hz), 8,20 (1H, S), 8,50 (1H, dd, J = 5,1 Hz, 2,1 Hz)
IR
(CHCl3) cm–1:
3430, 1695, 1490, 1413, 1361, 1285
-
-
Die
Verbindung 1 (1,06 g, 8,9 mmol) aus Bezugsbeispiel 16 wurde in 8
ml DMF gelöst
und dann mit 1,1 Äq.
NaH und dem Mesylat gemäß dem Bezugsbeispiel
18 behandelt, so dass die Verbindung 62 (0,36 g, Ausbeute 19%) und
Verbindung 63 (1,43 g, 52%) erhalten wurde.
-
(Verbindung 62)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9H,
S), 3,28 (2H, m), 3,37 (3H, S), 4,11 (1H, m), 4,37 (2H, d, J = 6,6
Hz), 5,10 (1H, m), 7,29 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 4,2 Hz), 7,95 (1H,
dd, J = 7,8 Hz, 1,6 Hz), 8,13 (1H, S), 8,60 (1H, dd, J = 4,2 Hz, 1,6
Hz)
- IR (CHCl3) cm–1:
3440, 1705, 1500, 1410, 1365
-
(Verbindung 63)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,36 (9H,
S), 3,34 (3H, S), 3,38 (2H, m), 4,22 (1H, m), 4,49 (2H, d, J = 5,6
Hz), 5,55 (1H, m), 7,25 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 5,0 Hz), 8,05 (1H,
S), 8,08 (1H) dd, J = 8,0 Hz, 1,4 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 1,4
Hz)
- IR (CHCl3) cm–1:
3440, 1708, 1500, 1408, 1370
-
-
Die
Verbindung 1 (2,14 g, 17,96 mmol) aus Bezugsbeispiel 16 wurde in
15 ml DMF gelöst
und dann mit 1,1 Äq.
NaH und dem Mesylat gemäß Bezugsbeispiel
18 behandelt, so dass die Verbindung 64 (1,11 g, Ausbeute 20%) und
die Verbindung 65 (1,86 g, Ausbeute 34%) erhalten wurden.
-
(Verbindung 64)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,51 (9H,
S), 2,14 (4H, m), 2,94 (1H, m), 4,37 (4H, m), 7,25 (1H, dd, J =
8,2 Hz, 4,6 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 1,4 Hz), 8,21 (1H, S),
8,60 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,4 Hz)
- IR (CHCl3) cm–1:
1681, 1480, 1450, 1415, 1362
-
(Verbindung 65)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,50 (9H,
S), 2,10 (4H, m), 2,94 (1H, m), 4,35 (4H, m), 7,26 (1H, dd, J =
8,0 Hz, 4,6 Hz), 8,09 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 1,2 Hz), 8,12 (1H, S),
8,40 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,2 Hz)
- IR (CHCl3) cm–1:
1681, 1488, 1421, 1405, 1363
-
-
Die
Verbindung 1 (0,78 g, 6,57 mmol) aus Bezugsbeispiel 16 in 15 ml
DMF wurde dann mit 1,1 Äq. NaH
und dem Mesylat gemäß Bezugsbeispiel
18 behandelt, so dass die Verbindung 66 (0,42 g, Ausbeute 22%) und
die Verbindung 67 (1,09 g, Ausbeute 57%) erhalten wurden.
-
(Verbindung 66)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (9H,
S), 3,08 (1H, m), 3,70 (2H, m), 4,06 (2H, m), 4,43 (2H, d, J = 7,8
Hz), 7,27 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 4,6 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 7,8 Hz,
1,6 Hz), 8,14 (1H, S), 8,61 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,6 Hz)
- IR (CHCl3) cm–1:
1685, 1503, 1415, 1370
-
(Verbindung 67)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (9H,
S), 3,20 (1H, m), 3,77 (2H, m), 4,04 (2H, m), 4,52 (2H, d, J = 7,8
Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 4,8 Hz), 8,07 (1H, S), 8,09 (1H,
dd, J = 8,2 Hz, 1,6 Hz), 8,41 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 1,6 Hz)
- IR (CHCl3) cm–1:
1688, 1500, 1416, 1370
-
-
Die
Verbindung 68 (161 g, 148 mol) wurde zu einem Gemisch aus 1,6 ml
CH2Cl2 und 1,6 ml
AcOH gegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur
gerührt
und dann auf –5°C gekühlt. Ein Boran/Pyridin-Komplex
(150 ml, 1 Äq.)
und eine Lösung
von Aldehyd (360,2 g, 1,3 Äq.)
in 300 ml CH2Cl2 wurde nacheinander
dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit wässr. NaOH
und einer gesättigten
Salzlösung
gewaschen, dann wurde die organische Schicht über Na2SO4 getrocknet und unter reduziertem Druck
eingedampft, so dass die Verbindung 69 (289 g, Ausbeute 69,6%) erhalten
wurde.
Schmp. 101~4°C
(AcOH/Et2O)
1H-NMR
(CDCl3) δ:
1,44 (9H, S), 1,82 (2H, m), 2,84 (3H, S), 3,09 (2H, t, J = 6,6 Hz),
3,56 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,66 (1H, m), 6,75 (1H, m), 7,55 (1H,
d, J = 4,3 Hz)
IR (CHCl3) cm–1:
1680, 1485, 1460, 1405
-
-
Die
Verbindung 69 (200 g, 0,713 mol) aus Bezugsbeispiel 29 wurde in
N,N-Dimethylformamidoacetal (142
ml, 15 Äq.)
gelöst,
und das Gemisch wurde 4 Std. bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
in ein Gemisch aus AcOEt und Wasser zur Extraktion gegossen. Die
AcOEt-Schicht wurde getrennt, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und
unter reduziertem Druck eingeengt, so dass die Verbindung 70 (239
g, Ausbeute 100%) erhalten wurde.
1H-NMR
(CDCl3) δ:
1,45 (9H, S), 1,87 (2H, m), 2,87 (3H, S), 3,09 (6H, S), 3,13 (2H,
t, J = 6,4 Hz), 3,34 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,74 (2H, m), 7,56 (1H,
dd, J = 4,8 Hz, 1,6 Hz), 8,44 (1H, S)
IR (CHCl3)
cm–1:
1685, 1635, 1590, 1580, 1485, 1395
-
-
Zu
einer Lösung
von Verbindung 70 (50,8 g, 0,151 mol) aus Bezugsbeispiel 30 in 250
ml DMF wurden 38,17 g NaHCO3 und p-Methoxybenzylbromid
(PMB-Br, 33,5 g, 1,1 Äq.)
unter Rühren
zugegeben, und das Gemisch wurde 3,5 Std. bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
in AcOEt gelöst,
das mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen
wurde, über
Na2SO4 getrocknet
und unter reduziertem Druck eingedampft, so dass die Verbindung
71 (59,46 g), Ausbeute 86%) erhalten wurde.
1H-NMR
(CDCl3) δ:
1,39 (9H, S), 1,65 (2H, m), 2,70 (3H, S), 3,03 (3H, S), 3,07 (3H,
S), 3,10 (4H, m), 3,78 (3H, S), 4,37 (2H, S), 6,80 (3H, m), 7,03
(1H, dd, J = 7,9 Hz, 1,7 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,87 (1H,
dd, J = 4,7 Hz, 1,6 Hz), 8,33 (1H, S)
IR (CHCl3)
cm–1:
1685, 1635, 1580, 1520, 1405
-
-
Die
Verbindung 70 (312 g, 0,9291 mol) aus Bezugsbeispiel 30 und Di-t-butyldicarbonat
(243 g, 1,2 Äq.) wurden
in 634 ml THF gelöst,
und das Gemisch wurde 3,5 Std. unter Rühren und unter Rückfluss
erwärmt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingedampft, so dass das
THF entfernt wurde, dann wurde das AcOEt zu dem Rückstand
dazu gegeben, gefolgt von Extraktion mit einer 10% wässrigen
Oxalsäurelösung. Die
Wasserschicht wurde getrennt und mit 4 N wässr. NaOH basisch gemacht,
dann mit AcOEt extrahiert, gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft, so dass die
Verbindung 72 (356,9 g, Ausbeute 85%).
1H-NMR
(DMSO-d6) δ: 1,21 (9H, S), 1,35 (9H, S),
1,59 (2H, m), 2,70 (3H, S), 2,96 (3H, S), 3,08 (3H, S), 3,15 (2H,
t, J = 7,1 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 7,6 Hz, 4,8 Hz), 7,42 (1H, dd,
J = 7,6 Hz, 1,6 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 1,6 Hz), 8,44 (1H,
S)
IR (CHCl3) cm–1:
1690, 1638, 1585, 1465, 1405
-
-
Zu
einer Lösung
von Verbindung 70 (3,50 g, 10 mmol) aus Bezugsbeispiel 30 in 20
ml DMF wurde unter Rühren
nacheinander NaHCO
3 (2,52 g) und Diphenylmethylbromid
(BH-Br, 2,72 g, 1,1 Äq.)
dazugegeben, und das Gemisch wurde 16 Std. bei 5°C und 8 Std. bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in AcOEt gelöst, mit Wasser und einer gesättigten
Salzlösung
gewaschen, über
Na
2SO
4 getrocknet
und unter reduziertem Druck eingedampft. Die Silicagelchromatographie
ergab Verbindung 73 (2,55 g, Ausbeute 51%).
1H-NMR
(CDCl
3) δ:
1,35 (9H, S), 1,60 (2H, m), 2,67 (3H, S), 2,80 (3H, S), 2,88 (2H,
t, J = 7,5 Hz), 3,04 (3H, S), 3,13 (2H, m), 6,15 (1H, S), 6,70 (1H,
dd, J = 7,8 Hz, 4,8 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz), 7,21
(10, m), 7,88 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 1,8 Hz), 8,33 (1H, S)
IR
(CHCl
3) cm
–1:
1685, 1625, 1572, 1400 Beispiel
1
- (1) Zu einer Lösung von
Verbindung 2 (776 mg, 3,53 mmol) in 5 ml getrocknetem MeCN wurde
Verbindung 3 (3,21 g, 1,2 Äq.)
unter Kühlen
mit Eis zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen. Das
resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Std. gerührt und
unter reduziertem Druck eingedampft, so dass eine schaumartige Verbindung
4 b erhalten wurde.
- (2) Zu einer Lösung
von Verbindung 4b in einem Gemisch von 35 ml CH2Cl2, 15 ml MeNO2 und
10 ml Anisol wurde AlCl3-MeNO2-Lösung (1,5
M, 20 ml) in N2-Atmosphäre unter Kühlen mit Eis für 1,5 Std.
Eis zugegeben. 1 N HCl und Et2O wurden dazu
gegeben, dann wurde die Wasserschicht getrennt und unter reduziertem
Druck eingeengt. Nach HP-20-Chromatographie wurden die gesammelten
Portionen lyophilisiert, so dass die Verbindung 5b (farbloses Pulver,
583 mg) erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,10 und 3,50 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,10
(2H, q, J = 7,2 Hz), 5,12 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,62 (2H, Abq, J
= 14,4 Hz), 5,79 (1H, dd, J = 5,0, 8,5 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 6,4, 8,0
Hz), 8,10 (2H, brs), 8,55 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,56 (1H, s), 8,72
(1H, d, J = 6 Hz), 9,53 (1H, d, J = 9 Hz),
IR (KBr) cm–1:
3340, 2983, 1773,1665,1609,1527, 1388, 1037,
Elementaranalyse
als C20H19N9O5S2·2,5 H2O
berechn.: C, 41,81; H, 4,21; N, 21,94
(%)
gefunden: C, 41,54; H, 4,32; N, 22,10 (%)
-
Die
Reaktionsschemata von Beispiel 2-1 bis Beispiel 2-4 sind nachstehend
gezeigt.
-
-
Beispiel 2-1
-
- (1) Zu einer Lösung von Verbindung 6 (510
mg, 3,83 mmol) in 5 ml getrocknetem MeCN wurde Verbindung 3b (3,34
g, 1,15 Äq.)
unter Kühlen
mit Eis gegeben und das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen, dann
1 Std. bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingedampft, so dass die
kristalline Verbindung 8b erhalten wurde.
IR (Nujol) cm–1:
3431, 3211, 1773, 1715, 1681, 1636, 1613, 1548, 1246, 1155, 1035
- (2) Zu einer Lösung
von Verbindung 8b in einem Gemisch aus 40 CH2Cl2, 30 ml MeNO2 und
10 ml Anisol wurde eine AlCl3-MeNO2-Lösung
(1,5 mol, 15 ml) in N2-Atmosphäre unter
Kühlen
mit Eis gegeben, und das Gemisch wurde für 1,5 Std. gerührt. Eis,
1 N HCl und Et2O wurden dazu gegeben, dann
wurde die Wasserschicht getrennt, unter reduzierten Druck eingeengt,
und dann einer HP-20-Chromatographie unterworfen. Das gesammelte
Elutionsmittel wurde lyophilisiert, so dass Verbindung 9b (farbloses
Pulver, 1,35 g) erhalten wurde.
1H-NMR
(d6-DMSO) δ: 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz),
2,95 und 3,52 (2H, ABq, J = 17,4 Hz), 4,06 (3H, s), 4,04–4,19 (2H,
m), 5,02 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,64–5,69 (3H, m), 7,95 (1H, dd,
J = 6,3, 8,1 Hz), 8,13 (2H, brs), 8,88 (1H, dd, J = 0,9, 8,1 Hz),
9,04 (1H, s), 9,44 (1H, d, J = 8,7 Hz), 9,71 (1H, d, J = 5,7 Hz),
IR
(KBr) cm–1:
3386, 2984, 1773, 1665, 1636, 1614, 1528, 1389, 1357, 1038,
Elementaranalyse
als C21H21N9O5S2·3,6 H2O
berechn.: C, 41,46; H, 4,67; N, 20,72;
S, 10,54
gefunden: C, 41,59; H, 4,79; N, 20,95; S, 10,70 (%)
-
Beispiel 2-2
-
- (1) Zu einer Lösung von Verbindung 6 (153
mg, 1,1 mmol) in 2 ml getrocknetem MeCN wurde Verbindung 3c (947
mg, 1,3 Äq.)
unter Kühlen
mit Eis gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen und
dann 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter
reduziertem Druck eingedampft, so dass die kristalline Verbindung
8c erhalten wurde.
IR (Nujol) cm–1:
3429, 3211, 1772, 1734, 1714, 1688, 1636, 1549, 1248, 1156, 1121
- (2) Zu einer Lösung
von Verbindung 8c in einem Gemisch von 30 ml CH2Cl2, 30 ml MeNO2 und
2 ml Anisol wurde 0,73 ml TiCl4 in einer
N2-Atmosphäre unter Kühlen mit Eis gegeben, und das
Gemisch wurde für
1,5 Std. gerührt.
Weitere Verfahren ähnlich
zu Beispiel 1(2) ergaben die Verbindung 9c (farbloses Pulver, 254 mg).
1H-NMR (D6-DMSO) δ: 2,95 und
3,54 (2H, ABq, J = 17,4 Hz), 4,06 (3H, s), 5,03 (1H, d, J = 5,1
Hz), 5,62–5,69
(3H, m), 5,71 (1H, d, J = 55,2 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 6,3, 8,1 Hz),
8,18 (2H, brs), 8,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,03 (1H, s), 9,66 (1H,
d, J = 8,4 Hz), 9,72 (1H, d, J = 6,3 Hz),
IR (KBr) cm–1:
3398, 2984, 1774, 1671, 1614, 1528, 1394, 1359, 1064, 991.
Elementaranalyse
als C20H18N9O5S2F·3,8 H2O
berechn.: C, 39,00; H, 4,19; N, 20,46;
S, 10,43; F, 3,09
gefunden: C, 39,28; H, 4,19; N, 20,48; 5,10,43;
F, 2,80 (%)
-
Beispiel 2-3
-
- (1) Zu einer Lösung von Verbindung 6 (90 mg,
0,67 mmol) in 3 ml getrocknetem MeCN wurde Verbindung 3e (716 mg,
1,4 Äq.)
unter Kühlen
mit Eis gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen und
dann für
1 Std. bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingedampft, so dass die
kristalline Verbindung 8e erhalten wurde.
IR (Nujol) cm–1:
3203, 1784, 1716, 1680, 1549, 1244, 1154, 1030
- (2) Die Verbindung 8e wurde nach Entfernen der Schutzgruppe
gemäß 8b gereinigt,
so dass Verbindung 9e erhalten wurde (farbloses Pulver, 220 mg).
1H-NMR (D6-DMSO) δ: 1,16 (3H,
t, J = 6,9 Hz), 2,98 und 3,54 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,05 (2H, q,
J = 7 Hz), 4,07 (3H, s), 5,03 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,64–5,68 (3H,
m), 6,67 (1H, s), 7,19 (2H, brs), 7,96 (1H, dd, J = 6, 8,4 Hz),
8,88 (1H, dd, J = 0,3, 8,1 Hz), 9,04 (1H, s), 9,46 (1H, d, J = 8,1
Hz), 9,73 (1H, dd, J = 0,9, 6,6 Hz).
IR (KBr) cm–1:
3398, 2979, 1774, 1662, 1636, 1616, 1535, 1384, 1357, 1038
Elementaranalyse
als C22H22N8O5S2·3,8 H2O
berechn.: C, 43,24; H, 4,88; N, 18,34;
S, 10,50
gefunden: C, 43,23; H, 4,94; N, 18,50; S, 10,43 (%)
-
Beispiel 2-4
-
- (1) Zu einer Lösung von Verbindung 6 (146
mg, 1,1 mmol) in 7 ml getrocknetem MeCN und 2,5 ml DMF wurde Verbindung
3f (1,06 g, 1,25 Äq.)
unter Kühlen
mit Eis gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen und
dann 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter
reduziertem Druck eingedampft, so dass die kristalline Verbindung
8f erhalten wurde.
- (2) Die Verbindung 8f wurde nach Entfernen der Schutzgruppe
gemäß 8b gereinigt,
so dass Verbindung 9f erhalten wurde (farbloses Pulver, 350 mg).
1H-NMR (D6-DMSO) δ: 1,46–1,74 (8H,
m), 3,49 (1H, d, J = 19,5 Hz), 4,08 (3H, s), 4,64 (1H, m), 4,86
(1H, d, J = 4,8 Hz), 5,70 (2H, m ), 5,80 (1H, dd, J = 4,5, 8,1 Hz),
6,77 (1H, s), 7,18 (2H, brs), 7,92 (1H, dd, J = 6,3, 8,1 Hz), 8,45
(1H, d, J = 8,4 Hz), 8,89 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,02 (1H, s), 9,45
(1H, d, J = 6,3 Hz).
IR (KBr) cm–1:
3399, 2957, 2870, 1786, 1617, 1534, 1498, 1348, 1061, 1033, 989.
Elementaranalyse
als C25H26N8O5S2·4,7 H2O
berechn.: C, 45,0; H, 5,35; N, 16,79;
S, 9,61
gefunden: C, 45,01; H, 5,10; N, 16,95; S, 9,76 (%)
-
Die
Reaktionsschemata von Beispiel 3-1 bis Beispiel 3-4 sind nachstehend
gezeigt.
-
-
Beispiel 3-1
-
- (1) Zu einer Lösung von Verbindung 10 (368
mg, 2,5 mmol) in 5 ml getrocknetem MeCN wurde Verbindung 3a (2,33
g, 1,25 Äq.)
unter Kühlen
mit Eis bei Raumtemperatur gegeben, und das Gemisch wurde für 3 Std. gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingedampft, so dass
die kristalline Verbindung 12a erhalten wurde.
IR (Nujol) cm–1:
3448, 3211, 1733, 1714, 1683, 1635, 1613, 1551, 1248, 1156, 1038
- (2) Zu einer Lösung
von Verbindung 12a in einem Gemisch aus 35 ml CH2Cl2, 35 ml MeNO2 und
3 ml Anisol wurde eine AlCl3-MeNO2-Lösung
(1,5 M, 10 ml) in N2-Atmosphäre unter
Kühlen
mit Eis gegeben, und das Gemisch wurde 2,5 Std. gerührt. Eis,
1 N HCl und Et2O wurden dazu gegeben, dann
wurde die Wasserschicht getrennt, unter reduziertem Druck eingeengt
und einer HP-20-Chromatographie unterworfen. Das gesammelte Elutionsmittel
wurde lyophilisiert, so dass Verbindung 13a (farbloses Pulver, 641
mg) erhalten.
1H-NMR (D6-DMSO) δ: 1,52 (3H,
t, J = 7,2 Hz), 3,00 und 3,53 (2H, ABq, J = 17,4 Hz), 3,83 (3H,
s), 4,51 (2H, q, J = 7,5 Hz), 5,01 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,63–5,68 (3H,
m), 7,95 (1H, dd, J = 6,0, 8,4 Hz), 8,11 (2H, brs), 8,94 (1H, dd,
J = 0,9, 8,1 Hz), 9,13 (1H, s), 9,46 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,71 (1H,
d, J = 6,0 Hz).
IR (KBr) cm–1:
3372, 3286, 2984, 2939,1775, 1668, 1610, 1528, 1387, 1293, 1227,
1040.
Elementaranalyse als C21H21N9O5S2·2,4H2O
berechn.: C, 42,98; H, 4,43; N, 21,48;
5,10,93
gefunden: C, 42,99; H, 4,63; N, 21,58; 5, 10,65 (%)
-
Beispiel 3-2
-
- (1) Zu einer Lösung von Verbindung 10 (240
mg, 1,63 mmol) in 1 ml getrocknetem MeCN wurde Verbindung 3b (1,50
g, 1,2 Äq.)
unter Kühlen
mit Eis gegeben, und das Gemisch wurde für 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt, und
dann unter reduziertem Druck eingedampft, so dass die kristalline
Verbindung 12b erhalten wurde.
IR (Nujol) cm–1:
3429, 3203, 1773, 1714, 1681, 1634, 1612, 1548, 1245, 1154, 1034
- (2) Die Verbindung 12b wurde gemäß 12a umgesetzt, so dass das
lyophilisierte Pulver von Verbindung 13b (630 mg) erhalten wurde.
1H-NMR (D6-DMSO) δ: 1,18 (3H,
t, J = 7,0 Hz), 1,51 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 und 3,53 (2H, ABq,
J = 17,4 Hz), 4,10 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,51 (2H, q, J = 7,2 Hz),
5,01 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,66–5,69
(3H, m), 7,94 (1H, t, J = 6,6 Hz), 8,12 (2H, brs), 8,94 (1H, d,
J = 8,1 Hz), 9,12 (1H, s), 9,44 (1H, d, J = 8,7 Hz), 9,67 (1H, d,
J = 6,3 Hz).
IR (KBr) cm–1: 3399, 2938, 1775,
1669, 1634, 1613, 1526, 1385, 1293, 1227, 1038.
Elementaranalyse
als C22H23N9O5S2·3,4 H2O
berechn.: C, 42,70; H, 4,85; N, 20,37;
S, 10,24
gefunden: C, 42,91; H; 5,03; N, 20,57; S, 9,88 (%)
-
Beispiel 3-3
-
- (1) Zu einer Lösung von Verbindung 10 (368
mg, 2,5 mmol) in 7 ml getrocknetem MeCN wurde Verbindung 3c (1,9
g, 1,15 Äq.)
unter Kühlen
mit Eis gegeben, und das Gemisch wurde 3 Std. bei Raumtemperatur
gerührt
und dann über
Nacht bei 4°C
stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingedampft,
so dass die kristalline Verbindung 12c erhalten wurde.
IR (Nujol)
cm–1:
3430, 3209, 1771, 1734, 1713, 1689, 1635, 1613, 1550, 1248, 1156,
1121
- (2) Die Verbindung 12c wurde gemäß Beispiel 2-2(2) durch das
TiCl4-Anisol-Verfahren umgesetzt, so dass das
lyophilisierte Pulver von Verbindung 13c (350 mg) erhalten wurde.
1H-NMR (D6-DMSO) δ: 1,52 (3H,
t, J = 7,0 Hz), 2,99 und 3,54 (2H, ABq, J = 17,4 Hz), 4,51 (2H,
q, J = 7,2 Hz), 5,04 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,65–5,7 (3H, m), 5,71 (1H, d,
J = 55,5 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 6,0, 8,1 Hz), 8,19 (2H, brs), 8,94
(1H, dd, J = 0,9, 8,1 Hz), 9,12 (1H, s), 9,65–9,71 (2H, m).
IR (KBr)
cm–1:
3399, 2983, 1775, 1671, 1613, 1528, 1388, 1080, 991.
Elementaranalyse
als C21H20N9O5S2F·3,6 H2O
berechn.: C, 40,27; H, 4,38; N, 20,12;
S, 10,24; F, 3,03
gefunden: C, 40,43; H, 4,45; N, 20,23; S,
9,96; F, 2,66 (%)
-
Beispiel 3-4
-
- (1) Zu einer Lösung von Verbindung 10 (368
mg, 2,5 mmol) in 6 ml getrocknetem MeCN wurde Verbindung 3d (2,5
g, 1,3 Äq.)
unter Kühlen
mit Eis gegeben, und das Gemisch wurde für 1 Std. bei der gleichen Temperatur
gerührt
und dann über
Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck
eingedampft, so dass die kristalline Verbindung 12d erhalten wurde.
IR
(Nujol) cm–1:
3190, 1783, 1714, 1634, 1612, 1546, 1245, 1153
- (2) Die Verbindung 12d wurde gemäß 12c umgesetzt, so dass das
lyophilisierte Pulver von Verbindung 13d (550 mg) erhalten wurde.
1H-NMR (D6-DMSO) δ: 1,51 (3H,
t, J = 7,0 Hz), 2,98 und 3,53 (2H, ABq, J = 17,4 Hz), 4,25 (1H,
m), 4,35 (1H, m), 4,46–4,54
(3H, m), 4,66 (1H, m), 5,02 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,66–5,70 (3H,
m), 7,94 (1H, dd, J = 6,0, 8,1 Hz), 8,13 (2H, brs), 8,94 (1H, d,
8,4 Hz), 9,12 (1H, s), 9,52 (1H, d, 8,4 Hz), 9,67 (1H, d, 6,3 Hz).
IR
(KBr) cm–1:
3399, 2984, 1775, 1670, 1612, 1528, 1386, 1292, 1228, 1066.
Elementaranalyse
als C22H22N9O5S2F·3H2O
berechn.: C, 41,97; H, 4,48; N, 20,02;
S, 10,18; F, 3,02
gefunden: C, 42,22; H, 4,58; N, 20,15; S,
9,99; F, 2,73 (%)
-
Die
Reaktionsschemata von Beispiel 4-1 bis Beispiel 4-2 sind nachstehend
gezeigt.
-
-
Beispiel 4-1
-
- (1) Zu einer Lösung von Verbindung 16 (590
mg, 2 mmol) in 6 ml getrocknetem MeCN wurde Verbindung 3b (1,86
g, 1,2 Äq.)
unter Kühlen
mit Eis gegeben, und das Gemisch wurde 1,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde mit Et2O/EtOH verdünnt, so
dass die kristalline Verbindung 18b (2 g) erhalten wurde.
IR
(Nujol) cm–1:
3424, 3204, 1785, 1714, 1681, 1634, 1612, 1545, 1246, 1155, 1063
- (2) Zu einer Lösung
von Verbindung 18b in 30 ml CH2Cl2, 35 ml MeNO2 und
3 ml Anisol wurde eine AlCl3-MeNO2-Lösung
(2 ml, 12 ml) in N2-Atmosphäre unter
Kühlen
mit Eis gegeben, und das Gemisch wurde für 2 Std. gerührt. Das
Eis, 1 N HCl und Et2O wurden dazu gegeben,
dann wurde die Wasserschicht getrennt, unter reduziertem Druck eingeengt
und einer HP-20-Chromatographie unterworfen. Die mit 2% wässr. MeCN
eluierte Portion mit 0,003 N HCl wurde lyophilisiert, so dass das
Hydrochlorid von Verbindung 19b (Pulver, 360 mg) erhalten wurde.
1H-NMR (D6-DMSO) δ: 1,19 (3H,
t, J = 7,2 Hz), 2,52–2,74
(2H, m), 3,12 (1H, d, 18 Hz), 3,67–3,8 (2H, m), 4,11 (2H, q,
J = 7,2 Hz), 5,06 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,61–5,07 (2H, m), 5,75 (1H, dd,
J = 4,8, 8,7 Hz), 5,84 (1H, d, J = 14 Hz), 8,00 (1H, brt, J = 7,0
Hz), 8,14 (2H, brs), 9,09 (1H, brd, J = 8,1 Hz), 9,37 (1H, s), 9,42
(1H, d, J = 5,7 Hz), 9,49 (1H, d, J = 8,7 Hz).
1H-NMR
(D2O) δ:
1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,68–2,80
(1H, m), 2,85–2,97
(1H, m), 3,31 and 3,63 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,63–3,88 (3H,
m), 4,08–4,19
(1H, m), 4,33 (2H, q, J = 6,9 Hz), 5,22 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,62
und 5,94 (2H, ABq, J = 14,4 Hz), 5,62–5,72 (1H, m), 5,85 (1H, d,
J = 4,5 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 6,3, 8,4 Hz), 8,85 (1H, d, J = 8,4
Hz), 8,89 (1H, d, J = 5,7 Hz), 9,03 (1H, s).
IR (KBr) cm–1:
3398, 2982, 1771, 1668, 1611, 1461, 1391, 1037.
Elementaranalyse
als C24H26N10O5S2·1,25 HCl,
4,8H2O
berechn.: C, 39,45; H, 5,08;
N, 19,16; S, 8,78; Cl, 6,07
gefunden: C, 39,45; H, 4,95; N,
19,16; S, 8,52; Cl, 6,08 (%)
-
Beispiel 4-2
-
- (1) Die Verbindung 16 (355 mg, 1,2 mmol) wurde
gemäß Beispiel
4-1 umgesetzt, so dass die Verbindung 18c erhalten wurde.
IR
(CHCl3) cm–1:
3221, 1773, 1717, 1692, 1612, 1153
- (2) Die Verbindung 18c wurde gemäß Beispiel 2-2 umgesetzt, so
dass Verbindung 19c (farbloses Pulver, 31 mg) erhalten wurde.
1H-NMR (D2O) δ: 2,67–2,77 (1H,
m), 2,82–2,94
(1H, m), 3,30 und 3,63 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,58–3,84 (3H, m),
4,03–4,10
(1H, m), 5,23 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,61 und 5,96 (2H, ABq, J = 14,4
Hz), 5,61–5,72
(1H, m), 5,82 (1H, d, J = 54 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,90
(1H, dd, J = 6,3, 8,4 Hz), 8,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,88 (1H, d,
J = 6,3 Hz), 9,00 (1H, s).
IR (KBr) cm–1:
3427, 1771, 1671, 1613, 1525, 1462, 1396, 1079, 1064.
Elementaranalyse
als C23H23N10O5S2F·1,15HCl·4,4H2O
berechn.: C, 38,16; H, 4,59; N, 19,35;
S, 8,86; Cl, 5,63; F, 2,63
gefunden: C, 38,13; H, 4,62; N,
19,66; S, 8,83; Cl, 5,84; F, 2,56 (%)
-
Die
Reaktionsschemata von Beispiel 5-1 bis Beispiel 5-4 sind nachstehend
gezeigt.
-
-
Beispiel 5-1
-
- (1) Zu einer Lösung von Verbindung 24 (0,24
g, 0,87 mmol) in 10 ml MeCN wurde unter Rühren Verbindung 3a (0,71 g,
1,1 Äq.)
bei Raumtemperatur gegeben, und das Gemisch wurde für weitere
2 Std. gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, dann
wurden 50 ml Et2O zu dem Rest gegeben, gefolgt
von Filtration, so dass Verbindung 34a (0,69 g, 78%) als Pulver
erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1,38 (9H, s), 1,50 (9H, s), 2,00 (2H, m), 2,99 (2H, m), 3,40 (2H,
m), 3,93 (3H, s), 4,50 (2H, m), 5,09 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,28 (2H,
s), 6,09, 5,58 (2H, ABq, J = 14,8 Hz), 5,93 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 4,8
Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,96 (1H,
dd, J = 7,8 Hz, 6,2 Hz), 8,85 (1H, d, J = 6,2 Hz), 9,01 (1H, d,
J = 7,8 Hz), 9,07 (1H, s), 12,6 (1H, s)
IR (Nujol) cm–1:
1770,1679,1550,1460
- (2) Die Verbindung 34a (0,68 g, 0,666 mmol) wurde in 12 ml CH2Cl2 und 3 ml MeNO2 gelöst,
und das Gemisch wurde auf –20°C gekühlt. Anisol
(0,87 ml, 10 Äq.)
und eine AlCl3-MeNO2-Lösung (1 M, 6,7 ml, 10 Äq.) wurden
dazu gegeben, und das Gemisch wurde für 1 Std. bei –5°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter Rühren
zu einem Gemisch von 15 ml 0,25 N HCl und 30 ml Et2O
gegeben. Die Wasserschicht wurde getrennt, mit 120 ml Et2O gewaschen und mit HP-20 gereinigt. Der
eluierte Teil wurde lyophilisiert, so dass Verbindung 35a (0,16
g, 37%) erhalten wurde.
1H-NMR (D2O) δ:
2,39 (2H, m), 3,13 (2H, t, J = 8,7 Hz), 3,30, 3,64 (2H, ABq, J =
12,1 Hz), 4,05 (3H, s), 4,64 (2H, t, J = 7,2 Hz), 5,22 (1H, d, J
= 4,8 Hz), 5,62, 5,89 (2H, ABq, J = 9,9 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,8
Hz), 7,88 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 6,3 Hz), 8,80 (1H, d, J = 8,1 Hz),
8,84 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,88 (1H, s)
IR (KBr) cm–1:
1771, 1609, 1525, 1392
-
Beispiel 5-2
-
- (1) Zu einer Lösung von Verbindung 24 (0,41
g, 1,48 mmol) in 7 ml DMF wurde Verbindung 3b (1,35 g, 1,2 Äq.) unter
Rühren
und Kühlen
mit Eis gegeben, und das Gemisch wurde für weitere 2 Std. bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde langsam zu 300 ml Et2O
gegeben, und dann wurde der Niederschlag filtriert, so da s Verbindung
34b (1,46 g, 95%) erhalten wurde.
1H-NMR
(d6-DMSO) δ: 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz),
1,38 (9H, s), 1,50 (9H, s), 2,01 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,50 (2H,
m), 3,77 (3H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,50 (2H, t, J = 7,8
Hz), 5,10 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,29 (2H, s), 6,10, 5,58 (2H, ABq,
J = 14,7 Hz), 5,94 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 5,0 Hz), 6,94 (2H, d, J
= 9,0 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 5,8
Hz), 8,86 (1H, d, J = 5,8 Hz), 9,01 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,07 (1H, s),
9,67 (1H, d, J = 8,6 Hz), 12,59 (1H, s)
IR (Nujol) cm –1:
1785, 1550, 1515, 1510, 1375
- (2) Die Verbindung 34b (1,45 g, 1,4 mmol) wurde in 28 ml CH2Cl2 und 9 ml MeNO2 gelöst,
und das Gemisch wurde auf –20°C gekühlt. Anisol
(1,83 ml, 12 Äq.)
und eine AlCl3-MeNO2-Lösung (1
M, 14 ml, 10 Äq.)
wurden bei –5°C dazu gegeben,
und das Gemisch wurde für
1 Std. gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren in ein Gemisch von 60
ml 0,25 N HCl und 120 ml Et2O gegossen.
Die Wasserschicht wurde getrennt, mit 120 ml Et2O
gewaschen und mit HP-20 gereinigt. Der eluierte Teil wurde lyophilisiert,
so dass Verbindung 35b (0,32 g, 31%) erhalten wurde.
1H-NMR (D2O) δ: 1,28 (3H,
t, J = 7,0 Hz), 2,36 (2H, m), 3,11 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,28, 3,61
(2H, ABq, J = 18,0 Hz), 4,615 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,30 (2H, q,
J = 7,0 Hz), 5,21 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,60, 5,87 (2H, ABq, J =
14,7 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 6,2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 8,2
Hz), 8,81 (1H, d, J = 6,2 Hz), 8,85 (1H, s)
IR (KBr) cm–1:
1772, 1615, 1524, 1387
Elementaranalyse als C23H26N10O5S2·1,3HCl·4,1H2O
berechn.: C, 39,02; H, 5,05; N, 19,79;
S, 9,06; Cl, 6,51
gefunden: C, 39,04; H, 5,10; N, 19,46; S,
9,08; Cl, 6,53
-
Beispiel 5-3
-
- (1) Zu einer Lösung von Verbindung 24 (0,71
g, 2,57 mmol) in 10 ml DMF wurde Verbindung 3c (2,35 g, 1,2 Äq.) unter
Rühren
und Kühlen
mit Eis gegeben, und das Gemisch wurde für 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde langsam zu 500 ml Et2O
gegeben, und dann wurde der Niederschlag filtriert, so dass Verbindung
34b (2,79 g) erhalten wurde.
1H-NMR
(d6-DMSO) δ: 1,38 (9H, s), 1,51 (9H, s),
2,0 (2H, m), 2,98 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,50 (2H,
t, J = 7,8 Hz), 5,12 (1H, d, J = 5 Hz), 5,28 (2H, s), 6,09, 5,59
(2H, ABq, J = 14,6 Hz), 5,82 (2H, d, J = 55,6 Hz), 5,95 (1H, m),
6,93 (2H, d, J = 9 Hz), 7,38 (2H, d, J = 9 Hz), 7,95 (1H, dd, J
= 7,8 Hz, 5,8 Hz), 8,85 (1H, d, J = 5,8 Hz), 9,01 (1H, d, J = 7,8
Hz), 9,08 (1H, s), 12,7 (1H, s)
IR (Nujol) cm–1:
1785, 1545, 1515, 1459, 1375
- (2) Die Verbindung 34c (2,78 g, 2,68 mmol) wurde in 50 ml CH2Cl2 und 25 ml MeNO2 gelöst,
und das Gemisch wurde mit Eis gekühlt. Anisol (3,49 ml, 12 Äq.) und
TiCl4 (2,94 ml, 10 Äq.) wurden bei 5°C unter Rühren für 1 Std.
dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in 150 ml 0,25 N HCl und
300 ml Et2O gegossen. Die Wasserschicht
wurde getrennt, mit 300 ml Et2O gewaschen
und mit HP-20 gereinigt. Der eluierte Teil wurde lyophilisiert,
so dass Verbindung 35c (0,62 g, 33%) erhalten wurde.
1H-NMR (D2O) δ: 2,38 (2H,
m), 3,13 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,28, 3,64 (2H, ABq, J = 17,9 Hz),
4,63 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,60, 5,87 (2H,
ABq, J = 14,7 Hz), 5,82 (2H, d, J = 54,6 Hz), 7,86 (1H, dd, J =
8,2 Hz, 6,2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,82 (1H, d, J = 6,2
Hz), 8,87 (1H, s)
IR (KBr) cm–1:
1773, 1614, 1525, 1390
Elementaranalyse als C22H23N10O5S2F·1,2HCl·3,6H2O
berechn.: C, 37,79; H, 4,53; N, 20,03;
S, 9,17; F, 2,72; Cl, 6,08
gefunden: C, 37,76; H, 4,61; N,
20,22; S, 8,89; F, 2,56; Cl, 6,00
-
Beispiel 5-4
-
- (1) Zu einer Lösung von Verbindung 24 (0,28
g, 1,01 mmol) in 10 ml MeCN wurde Verbindung 3d (1,02 g, 1,3 Äq,) unter
Rühren
für 2 Std.
bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem
Druck eingeengt, dann wurden 500 ml Et2O
zur dem Rückstand
gegeben, gefolgt von Filtration, so dass Verbindung 34d (1,19 g)
als Pulver erhalten wurde.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1,38 (9H, s), 1,51 (9H, s), 2,00 (2H, m), 2,97 (2H, m), 3,50 (2H,
m), 3,77 (3H, s), 4,30 (2H, m), 4,50 (4H, m), 4,85 (2H, m), 5,12
(1H, d, J = 4,6 Hz), 6,11, 5,58 (2H, ABq, J = 14,2 Hz); 5,94 (1H, m),
6,94 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,95 (1H, dd,
J = 7,8 Hz, 6,2 Hz), 8,86 (1H, d, J = 6,2 Hz), 9,01 (1H, d, J =
7,8 Hz), 9,07 (1H, s), 9,74 (1H, d, J = 8,6 Hz), 12,6 (1H, s).
IR
(Nujol) cm–1:
1785, 1610, 1540, 1510, 1375
- (2) Die Verbindung 34d (1,1 g, 1,04 mmol) wurde in 18 ml CH2Cl2 und 10 ml MeNO2 gelöst,
und das Gemisch wurde mit Eis gekühlt. Anisol (1,36 ml, 12 Äq.) und
TiCl4 (1,15 ml, 10 Äq.) wurden bei 5°C dazu gegeben,
und das Gemisch wurde für
1 Std. gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren in 125 ml 0,25 N HCl und
50 ml Et2O gegossen. Die Wasserschicht wurde
getrennt, mit 300 ml Et2O gewaschen und mit
HP-20 gereinigt. Der eluierte Teil wurde lyophilisiert, so dass
Verbindung 35d (0,17 g, 23%) erhalten wurde.
1H-NMR
(D2O) δ:
2,38 (2H, m), 3,13 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,30, 3,63 (2H, ABq, J =
18,0 Hz), 4,70 (6H, m), 5,23 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,62, 5,90 (2H,
ABq, J = 14,3 Hz), 5,85 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 8,2 Hz,
6,6 Hz), 8,80 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,84 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,88
(1H, s)
Elementaranalyse als C23H25N10O5S2F·1,1HCl·4,5H2O
berechn.: C, 38,06; H, 4,87; N, 19,30;
S, 8,84; F, 2,62; Cl, 5,37
gefunden: C, 38,02; H, 4,86; N,
19,16; S, 8,65; F, 2,41; Cl, 5,46
-
Die
Reaktionsschemata von Beispiel 6-1 bis Beispiel 6-4 sind nachstehend
gezeigt.
-
-
Beispiel 6-1
-
- (1) Zu einer Lösung von Verbindung 26 (0,59
g, 2,03 mmol) in 15 ml MeCN wurde Verbindung 3a (1,66 g, 1,3 Äq,) unter
Rühren
bei Raumtemperatur gegeben, und das Gemisch wurde 1,5 Std. weiter
gerührt.
80 ml Et2O zu dem Reaktionsgemisch gegeben,
dann wurde der Niederschlag filtriert, so dass Verbindung 36a (1,67
g, Ausbeute: 79%) erhalten wurde.
1H-NMR
(d6-DMSO) δ: 1,36 (9H, s), 1,50 (9H, s),
2,10 (2H, m), 2,80 (2H, s), 3,23 (2H, m), 3,45 (2H, m), 3,77 (3H,
s), 3,93 (3H, s), 4,45 (2H, m), 5,09 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,29 (2H,
s), 5,59, 6,09 (2H, ABq, J = 14,6 Hz), 5,93 (1H, dd, J = 8,6 Hz,
5,2 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,95
(1H, dd, J = 7,8 Hz, 6,2 Hz), 8,86 (1H, d, J = 6,2 Hz), 9,04 (1H,
d, J = 7,8 Hz), 9,10 (1H, s), 9,74 (1H, d, J = 8,6 Hz), 12,6 (1H,
s)
IR (Nujol) cm–1: 1770, 1710, 1680,
1550, 1460, 1375
- (2) Die Verbindung 36a (1,65 g, 1,59 mmol) wurde in 30 ml CH2Cl2 und 8 ml MeNO2 gelöst,
und das Gemisch wurde auf –20°C gekühlt. Anisol
(2,08 ml, 12 Äq.)
und eine AlCl3-MeNO2-Lösung (1 M, 15,9 ml, 10 Äq.) wurden
dazu gegeben, und das Gemisch wurde für 1 Std. bei –5°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter Rühren
in ein Gemisch aus 35 ml 0,25 N HCl und 70 ml Et2O
gegossen. Die Wasserschicht wurde getrennt, mit 120 ml Et2O gewaschen und mit HP-20 gereinigt. Der
eluierte Teil wurde lyophilisiert, so dass Verbindung 37a (0,43
g, 39%) erhalten wurde.
1H-NMR (D2O) δ:
2,40 (2H, m), 2,73 (3H, s), 317 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,30, 3,64
(2H, ABq, J = 17,9 Hz), 4,05 (3H, s), 4,64 (2H, t, J = 7,0 Hz),
5,22 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,62, 5,89 (2H, ABq, J = 14,6 Hz), 5,85
(1H, d, J = 4,8 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 6,6 Hz), 8,80 (1H,
d, J = 8,6 Hz), 8,84 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,88 (1H, s)
IR (KBr)
cm–1:
1773, 1669, 1611, 1525, 1389
Elementaranalyse als C23H26N10O5S2·1,1HCl·3,9H2O
berechn.: C, 39,63; H, 5,05; N, 20,10;
S, 9,20; Cl, 5,59
gefunden: C, 39,68; H, 5,07; N, 20,31; S,
9,27; Cl, 5,40
-
Beispiel 6-2
-
- (1) Zu einer Lösung von Verbindung 26 (0,54
g, 1,86 mmol) in 8 ml DMF wurde Verbindung 3b (1,69 g, 1,2 Äq.) unter
Rühren
und Kühlen
mit Eis gegeben, und das Gemisch wurde 1 Std. bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde langsam zu 300 ml Et2O
gegeben, und dann wurde der Niederschlag filtriert, so dass Verbindung
36b (1,90 g, 96%) erhalten wurde.
1H-NMR
(d6-DMSO) δ: 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz),
1,36 (9H, s), 1,51 (9H, s), 2,18 (2H, m), 2,80 (3H, s), 3,45 (2H,
m), 3,77 (3H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,47 (2H, m), 5,10 (1H,
d, J = 5,2 Hz), 5,29 (2H, s), 6,10, 5,59 (2H, ABq, J = 14,3 Hz),
5,95 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 5,2 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,39
(2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 7,6 Hz, 6,4 Hz), 8,86 (1H,
d, J = 6,4 Hz), 9,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 9,10 (1H, s), 9,67 (1H, s),
12,59 (1H, s)
IR (Nujol) cm–1:
1790, 1715, 1545, 1460, 1380
- (2) Die Verbindung 36b (1,89 g, 1,8 mmol) wurde in 36 ml CH2Cl2 und 12 ml MeNO2 gelöst,
und das Gemisch wurde auf –20°C gekühlt. Anisol
(2,35 ml, 12 Äq.)
und eine AlCl3-MeNO2-Lösung (1 M, 18 ml, 10 Äq.) wurden
dazu gegeben, und das Gemisch wurde für 1 Std. bei –5°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus 80 ml 0,25 N HCl und 160
ml Et2O gegossen, dann wurde die Wasserschicht
getrennt, mit 120 ml Et2O gewaschen und
mit HP-20 gereinigt. Der eluierte Teil wurde lyophilisiert, so dass
Verbindung 37b (0,40 g, 31%) erhalten wurde.
1H-NMR
(D2O) δ:
1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,41 (2H, m), 2,73 (3H, s), 3,17 (2H,
t, J = 8,4 Hz), 3,31, 3,64 (2H, ABq, J = 18,2 Hz), 4,32 (2H, q,
J = 7,2 Hz), 4,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 5,24 (1H, d, J = 5,1 Hz),
5,64, 5,90 (2H, ABq, J = 14,7 Hz), 5,85 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,89
(1H, dd, J = 8,4 Hz, 6,3 Hz), 8,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,85 (1H,
d, J = 6,3 Hz), 8,88 (1H, s)
IR (KBr) cm–1:
1774, 1616, 1525, 1387
Elementaranalyse als C24H28N10O5S2·1,3HCl·4,1H2O
berechn.: C, 39,93; H, 5,24; N, 19,40;
S, 8,88; Cl, 6,38
gefunden: C, 39,90; H, 5,15; N, 19,37; S,
8,84; Cl, 6,59
-
Beispiel 6-3
-
- (1) Zu einer Lösung von Verbindung 26 (0,63
g, 2,17 mmol) in 8 ml DMF wurde Verbindung 3c (1,99 g, 1,2 Äq.) unter
Rühren
und Kühlen
mit Eis gegeben, und das Gemisch wurde 1 Std. bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren langsam zu 500 ml Et2O gegeben, dann wurde der Niederschlag filtriert,
so dass Verbindung 36c (2,42 g) erhalten wurde.
1H-NMR
(DMSO-d6) δ: 1,36 (9H, s), 1,51 (9H, s),
2,18 (2H, m), 2,80 (3H, s), 3,30 (2H, m), 3,50 (2H, m), 3,77 (3H,
s), 4,48 (2H, t, J = 7,8 Hz), 5,13 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,29 (2H,
s), 6,11, 5,60 (2H, ABq, J = 14,3 Hz), 5,81 (2H, d, J = 55,3 Hz),
5,95 (1H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,96 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 6,0 Hz), 8,87 (1H, d, J = 6,0 Hz), 9,05
(1H, d, J = 8,0 Hz), 9,11 (1H, s), 9,87 (1H, s), 12,7 (1H, s)
IR
(Nujol ) cm–1:
1785, 1710, 1545, 1460, 1245
- (2) Die Verbindung 36c (2,37 g, 2,25 mmol) wurde in 40 ml CH2Cl2 und 20 ml MeNO2 gelöst,
und das Gemisch wurde mit Eis gekühlt. Anisol (2,94 ml, 12 Äq.) und
TiCl4 (2,47 ml, 10 Äq.) wurden dazu gegeben, und das
Gemisch wurde für
1 Std. bei 5°C
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in 120 ml 0,25 N HCl und 240 ml Et2O gegossen, dann wurde die Wasserschicht
getrennt, mit 300 ml Et2O gewaschen und
mit HP-20 gereinigt. Der eluierte Teil wurde lyophilisiert, so dass
das Hydrochlorid der Verbindung 37c (0,40 g, 31%) erhalten wurde.
1H-NMR (D2O) δ: 2,40 (2H,
m), 2,73 (3H, s), 317 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,29, 3,64 (2H, ABq,
J = 18,0 Hz), 4,63 (2H, t, J = 7,2 Hz), 5,24 (1H, d, J = 4,6 Hz),
5,63, 5,90 (2H, ABq, J = 14,2 Hz), 5,82 (2H, d, J = 54,2 Hz), 5,86
(1H, d, J = 4,6 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 6,2 Hz), 8,79 (1H,
d, J = 8,2 Hz), 8,85 (1H, d, J = 6,2 Hz), 8,87 (1H, s)
IR (KBr)
cm–1:
1774, 1671, 1617, 1525, 1393
Elementaranalyse als C23H25N10O5S2F·1,4HCl·4,1H2O
berechn.: C, 37,87; H, 4,78; N, 19,20;
S, 8,79; F, 2,60; Cl, 6,80
gefunden: C, 37,82; H, 4,76; N,
19,35; S, 8,60; F, 2,80; Cl, 6,66
-
Beispiel 6-4
-
- (1) Zu einer Lösung von Verbindung 26 (0,66
g, 2,27 mmol) in 5 ml MeCN wurde eine Lösung von Verbindung 3d (2,29
g, 1,3 Äq.)
in 10 ml MeCN unter Rühren
bei Raumtemperatur gegeben, und das Gemisch wurde 1,5 Std. gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und 70
ml Et2O wurden zu dem Rückstand gegeben, gefolgt von
Filtrieren, so dass Verbindung 36d (2,65 g) als Pulver erhalten
wurde.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,36 (9H,
s), 1,50 (9H, s), 2,15 (2H, m), 2,80 (3H, s), 3,23 (2H, m), 3,45
(2H, m), 3,77 (3H, s), 4,35 (2H, m), 4,50 (4H, m), 5,09 (1H, d,
J = 5,2 Hz), 5,29 (2H, s), 6,11, 5,59 (2H, ABq, J = 13,9 Hz), 5,95
(1H, dd, J = 8,6 Hz, 5,2 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,38 (2H
d, J = 8,6 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 5,8 Hz), 8,86 (1H, d,
J = 5,8 Hz), 9,04 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,10 (1H, s), 9,74 (1H, d,
J = 8,6 Hz), 12,62 (1H, s)
IR (Nujol) cm–1:
1782, 1710, 1680, 1545, 1515, 1460
- (2) Die Verbindung 36d (2,65 g, 2,48 mmol) wurde in 45 ml CH2Cl2 und 20 ml MeNO2 gelöst,
und das Gemisch wurde mit Eis gekühlt. Anisol (3,24 ml, 12 Äq.) und
TiCl4 (2,73 ml, 10 Äq.) wurden dazu gegeben, und das
Gemisch wurde für
1 Std. bei 5°C
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in 60 ml 0,25 N HCl und 120 ml Et2O unter Rühren gegossen. Die Wasserschicht
wurde getrennt, mit 300 ml Et2O gewaschen
und mit HP-20 gereinigt. Der eluierte Teil wurde lyophilisiert,
so dass Verbindung 37d (0,48 g, 31%) erhalten wurde.
1H-NMR (D2O) δ: 2,43 (2H,
m), 2,75 (3H, s), 319 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,32, 3,65 (2H, ABq,
J = 18,0 Hz), 4,66 (6H, m), 5,26 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,65, 5,92
(2H, ABq, J = 14,6 Hz), 5,87 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,90 (1H, dd, J
= 8,4 Hz, 6,3 Hz), 8,81 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,87 (1H, d, J = 6,3
Hz), 8,89 (1H, s)
IR (KBr) cm–1:
1774, 1671, 1615, 1526, 1387
Elementaranalyse als C24H27N10O5S2F·1,1HCl·4,0H2O
berechn.: C, 39,44; H, 4,99; N, 19,17;
S, 8,77; F, 2,60; Cl, 5,34
gefunden: C, 39,46; H, 5,02; N,
19,48; S, 8,71; F, 2,56; Cl, 5,36
-
-
- (1) Zu einer Lö sung von Verbindung 32 (0,78
g, 1,79 mmol) in 17 ml MeCN wurde Verbindung 3b (1,50 g, 1,1 Äq.) unter
Rühren
bei Raumtemperatur gegeben, und das Gemisch wurde 1,5 Std. gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und 80
ml Et2O wurden zu dem Rückstand gegeben, gefolgt von
Filtrieren, so dass Verbindung 38b (1,77 g, 83%) als Pulver erhalten
wurde.
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 0,54 (6H,
q, J = 8,1 Hz), 0,89 (9H, t, J = 8,1 Hz), 1,24 (3H, t, J = 6,9 Hz),
1,38 (9H, s), 1,51 (9H, s), 2,10 (2H, m), 3,25 (8H, m), 3,60 (2H,
m), 3,76 (3H, s), 4,20 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,45 (2H, m), 5,10 (1H,
d, J = 4,8 Hz), 5,29 (2H, s), 5,59, 6,10 (2H, ABq, J = 14,4 Hz),
5,94 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 4,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,38
(2H, J = 8,7 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 5,4 Hz), 8,86 (1H, d,
J = 5,4 Hz), 9,04 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,10 (1H, s), 9,67 (1H, d,
J = 8,4 Hz), 12,59 (1H, s)
IR (Nujol) cm–1:
1770, 1710, 1680, 1540, 1455, 1370
- (2) Die Verbindung 38b (1,75 g, 1,47 mmol) wurde in 28 ml CH2Cl2 und 7 ml MeNO2 gelöst,
und das Gemisch wurde auf –20°C gekühlt. Anisol
(1,91 ml, 12 Äq.)
und eine AlCl3-MeNO2-Lösung (1 M, 14,7 ml, 10 Äq.) wurden
dazu gegeben, und das Gemisch wurde für 1 Std. bei –5°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus 35 ml 0,25 N HCl und 70
ml Et2O gegossen, dann wurde die Wasserschicht
getrennt, mit 120 ml Et2O gewaschen und
mit HP-20 gereinigt. Der eluierte Teil wurde lyophilisiert, so dass Verbindung
39b (0,13 g, 12%) erhalten wurde.
1H-NMR
(D2O) δ:
1,30 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,42 (2H, m), 3,22 (4H, m), 3,31, 3,64
(2H, ABq, J = 18,2 Hz), 3,83 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,33 (2H, q, J
= 6,9 Hz), 4,65 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,62,
5,90 (2H, ABq, J = 14,6 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,89 (1H,
dd, J = 8,1 Hz, 6,6 Hz), 8,80 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,84 (1H, d,
J = 6,6 Hz), 8,88 (1H, s)
IR (KBr) cm–1:
1773, 1669, 1611, 1527, 1388
Elementaranalyse als C25H30N10O6S2·1,1HCl·5,2H2O
berechn. C, 39,27; H, 5,48; N, 18,32;
S, 8,39; Cl, 5,10
gefunden C, 39,24; H, 5,59; N, 18,13; S,
8,39; Cl, 5,32
-
Die
Reaktionsschemata von Beispiel 8-1 bis Beispiel 8-2 sind nachstehend
gezeigt.
-
-
Beispiel 8-1
-
- (1) Zu einer Lösung von Verbindung 33 (1,9
g, 5,93 mmol) in 57 ml MeCN wurde eine Lösung von Verbindung 3b (1,50
g, 1,1 Äq.)
in 20 ml MeCN unter Rühren
bei Raumtemperatur gegeben, und das Gemisch wurde 3 Std. gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der
Rückstand wurde
unter Rühren
zu 500 ml (i-Pr)2O gegeben, dann wurde der
Niederschlag filtriert, so dass Verbindung 40b (6,07 g, 85%) erhalten
wurde.
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,24 (3H,
t, J = 6,8 Hz), 1,36 (9H, s), 1,51 (9H, s), 2,12 (2H, m), 3,35 (8H,
m), 3,77 (3H, s), 4,20 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,45 (2H, m), 5,10 (1H,
d, J = 4,9 Hz), 5,29 (2H, s), 5,59, 6,11 (2H, ABq, J = 14,5 Hz),
5,94 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 4,9 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,38
(2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 7,7 Hz, 6,2 Hz), 8,86 (1H,
d, J = 6,2 Hz), 9,03 (1H, d, J = 7,7 Hz), 9,10 (1H, s), 9,66 (1H,
d, J = 8,4 Hz), 12,58 (1H, s)
IR (Nujol) cm–1:
1790, 1715, 1545, 1460, 1380
- (2) Die Verbindung 40b (6,05 g, 5,6 mmol) wurde in 120 ml CH2Cl2 und 86 ml MeNO2 gelöst,
und das Gemisch wurde auf –20°C gekühlt. Anisol
(7,30 ml, 12 Äq.)
und eine AlCl3-MeNO2-Lösung (1 M, 56 ml, 10 Äq.) wurden
dazu gegeben, und das Gemisch wurde für 1 Std. bei –5°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter Rühren
in 120 ml 0,25 N HCl und 240 ml Et2O gegossen.
Die Wasserschicht wurde getrennt, mit 120 ml Et2O
gewaschen und mit HP-20 gereinigt. Der eluierte Teil wurde lyophilisiert,
so dass Verbindung 39b (1,81 g, 42%) erhalten wurde. Die physikalischen
Daten waren identisch zu denen von Beispiel 7.
-
Beispiel 8-2
-
- (1) Zu einer Lösung von Verbindung 33 (0,70
g, 2,2 mmol) in 30 ml MeCN wurde eine Lösung von Verbindung 3c (1,85
g, 1,1 Äq.)
in 7 ml MeCN unter Rühren
bei Raumtemperatur gegeben, und das Gemisch wurde für 3 Std.
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und
der Rückstand wurde
unter Rühren
zu 200 ml i-Pr2O gegeben, dann wurde der
Niederschlag filtriert, so dass Verbindung 40c (2,01 g, 84%) erhalten
wurde.
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,36 (9H,
s), 1,51 (9H, s), 2,12 (2H, m), 3,35 (8H, m), 3,77 (3H, s), 4,47
(2H, m), 5,12 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,29 (2H, s), 5,60, 6,11 (2H,
ABq, 7 = 14,3 Hz), 5,81 (2H, d, J = 55,0 Hz), 5,96 (1H, m), 6,94
(2H, d, J = 8,6 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,90 (1H, dd, J =
8,2 Hz, 6,3 Hz), 8,86 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,03 (1H, d, J = 8,2
Hz), 9,10 (1H, s), 9,87 (1H, d, J = 8,2 Hz), 12,65 (1H, s)
IR
(Nujol) cm–1:
1785, 1710, 1545, 1460, 1245
- (2) Die Verbindung 40c (2,01 g, 1,86 mmol) wurde in 34 ml CH2Cl2 und 17 ml MeNO2 gelöst,
und das Gemisch wurde mit Eis gekühlt. Anisol (2,4 ml, 12 Äq.) und
TiCl4 (2,0 ml, 10 Äq.) wurden dazu gegeben, und das
Gemisch wurde für
1 Std. bei 5°C
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren in 40 ml 0,25 N HCl und
90 ml Et2O gegossen, dann wurde die Wasserschicht
getrennt, mit 300 ml Et2O gewaschen und mit
HP-20 gereinigt. Der eluierte Teil wurde lyophilisiert, so dass
Verbindung 39c (0,49 g, 35%) erhalten wurde.
1H-NMR
(D2O) δ:
2,44 (2H, m), 3,22 (4H, m), 3,30, 3,65 (2H, ABq, J = 16,0 Hz), 3,84
(2H, t, J = 7,1 Hz), 4,65 (2H, t, J = 5,7 Hz), 5,25 (1H, d, J =
4,7 Hz), 5,63, 5,89 (2H, ABq, J = 15,3 Hz), 5,84 (2H, d, J = 54,2 Hz),
5,87 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,89 (1H, dd, 8,2 Hz, 6,4 Hz), 8,80 (1H,
d, J = 8,2 Hz), 8,86 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,88 (1H, s)
IR (KBr)
cm–1:
1778, 1675, 1616, 1525, 1386
Elementaranalyse als C24H27N10O6S2F·1,1HCl·4,0H2O
berechn.: C, 38,60; H, 4,87; N, 18,75;
S, 8,59; F, 2,54; Cl, 5,22
gefunden: C, 38,67; H, 4,84; N,
18,57; S, 8,24; F, 2,37; Cl, 5,13
-
Die
Reaktionsschemata von Beispiel 9-1 bis Beispiel 9-2 sind nachstehend
gezeigt.
-
-
Beispiel 9-1
-
- (1) Zu einer Lösung von Verbindung 23 (247
mg, 1,3 mmol) in 7 ml DMF wurde Verbindung 3b (1,28 g, 1,3 Äq.) unter
Rühren
und Kühlen
mit Eis gegeben, und das Gemisch wurde 1 Std. bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde langsam unter Rühren zu 400 ml Et2O
gegeben, dann wurde der Niederschlag filtriert, so dass Verbindung
41b (1,32 g) erhalten wurde.
1H-NMR
(d6-DMSO) δ: 1,24 (3H, t, J = 7,0 Hz),
1,51 (9H, s), 2,68 (3H, d, J = 4,6 Hz), 3,54 (2H, m), 3,77 (3H, s),
4,20 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,15 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,27 (2H, s),
5,59, 6,14 (2H, ABq, J = 14,8 Hz), 5,93 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 5,0
Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,96 (1H,
dd, J = 9,0 Hz, 5,6 Hz), 8,38 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,87 (1H, d,
J = 5,6 Hz), 9,00 (1H, s), 9,68 (1H, d, J = 8,2 Hz), 12,59 (1H,
s)
IR (Nujol) cm–1: 1785, 1715, 1680,
1550, 1460
- (2) Die Verbindung 41b (1,31 g, 1,38 mmol) wurde in 28 ml CH2Cl2 und 9 ml MeNO2 gelöst,
und das Gemisch wurde auf –20°C gekühlt. Anisol
(1,8 ml, 12 Äq.)
und einer AlCl3-MeNO2-Lösung (1 M, 13,8 ml, 10 Äq.) wurden
dazu gegeben, und das Gemisch wurde für 1 Std. bei –5°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter Rühren
in 70 ml 0,25 N HCl und 140 ml Et2O gegossen,
dann wurde die Wasserschicht getrennt, mit 120 ml Et2O
gewaschen und mit HP-20 gereinigt. Der eluierte Teil wurde lyophilisiert,
so dass Verbindung 42b (0,45 g, 49%) erhalten wurde.
1H-NMR (D2O) δ: 1,29 (3H,
t, J = 7,0 Hz), 2,81 (3H, s), 3,28, 3,61 (2H, ABq, J = 18,1 Hz),
4,31 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,22 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,34 (2H, s),
5,67, 5,91 (2H, ABq, J = 14,8 Hz), 5,86 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,88
(1H, dd, J = 8,0 Hz, 6,2 Hz), 8,66 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,83 (1H,
s), 8,90 (1H, d, J = 6,2 Hz)
IR (KBr) cm–1:
1773, 1673, 1613, 1385
Elementaranalyse als C23H24N11O6S2·3,7
H2O
berechn.: C, 41,40; H, 4,74; N,
20,99; S, 9,61
gefunden: C, 41,37; H, 4,69; N, 21,34; S, 9,56
-
Beispiel 9-2
-
- (1) Zu einer Lösung von Verbindung 23 (476
mg, 2,5 mmol) in 10 ml DMF wurde Verbindung 3c (2,29 g, 1,2 Äq.) unter
Rühren
und Kühlen
mit Eis gegeben, und das Gemisch wurde 1 Std. bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde langsam zu 500 ml Et2O
gegeben, dann wurde der Niederschlag filtriert, so dass Verbindung
41c (2,81 g) erhalten wurde.
1H-NMR
(d6-DMSO) δ: 1,51 (9H, s), 2,68 (3H, d,
J = 4,2 Hz), 3,5 (2H, m), 3,77 (3H, s), 5,15 (1H, d, J = 4,8 Hz),
5,27 (2H, s), 5,59, 6,14 (2H, ABq, J = 15,0 Hz), 5,82 (2H, d, J
= 56,0 Hz), 5,96 (1H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,37 (2H, d,
J = 8,4 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 5,6 Hz), 8,37 (1H, d, J =
5,6 Hz), 8,87 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,90 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,01
(1H, s), 12,67 (1H, s)
IR (Nujol) cm–1:
1780, 1705, 1660, 1455, 1370
- (2) Die Verbindung 41c (2,38 g, 2,5 mmol) wurde in 50 ml CH2Cl2 und 25 ml MeNO2 gelöst,
und das Gemisch wurde mit Eis gekühlt. Anisol (3,26 ml, 12 Äq.) und
TiCl4 (2,75 ml, 10 Äq.) wurden dazu gegeben, und
das Gemisch wurde für
1 Std. bei 5°C
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren in 200 ml 0,25 N HCl und
300 ml Et2O gegossen Die Wasserschicht wurde
getrennt, mit 300 ml Et2O gewaschen und
mit HP-20SS-Chromatographie gereinigt. Der eluierte Teil wurde lyophilisiert,
so dass Verbindung 42c (0,60 g, 36%) erhalten wurde.
1H-NMR (D2O) δ: 2,81 (3H,
s), 3,26, 3,61 (2H, ABq, J = 18,1 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,8 Hz),
5,33 (2H, s), 5,67, 5,91 (2H, ABq, J = 14,8 Hz), 5,82 (2H, d, J
= 53,4 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,2 Hz,
5,8 Hz), 8,65 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,82 (1H, s), 8,90 (1H, d, J
= 5,8 Hz)
IR (KBr) cm–1: 1774, 1675, 1613,
1527, 1387
Elementaranalyse als C22H21N10O6S2F·3,2H2O
berechn.: C, 39,90; H, 4,17; N, 21,15;
S, 9,68; F, 2,87
gefunden: C, 39,91; H, 4,25; N, 21,32; S,
9,84; F, 2,68
-
Die
Verbindungen der nachstehend gezeigten Beispiele 10 bis 33 wurden
mit Hilfe der in den Bezugsbeispielen 13 bis 33 erhaltenen Materialien
synthetisiert. Beispiel
10
- (1) Zu einer Lösung von
Verbindung 43 (0,264 g, 1,5 mmol) aus Bezugsbeispiel 13 in 7 ml
DMF wurde eine Lösung
von Verbindung 3b (1,48 g, 1,3 Äq.)
in 4 ml MeCN unter Rühren
und Kühlen
mit Eis gelöst,
und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Std. gerührt. Aus
dem Reaktionsgemisch wurde das MeCN unter reduziertem Druck verdampft,
und der Rückstand
wurde unter Rühren
langsam zu 400 ml Et2O gegeben. Der Niederschlag
wurde filtriert, so dass Verbindung 75b (1,41 g, Ausbeute 100%)
erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,51 (9H, S), 3,77 (3H, S), 4,20 (2H,
q, J = 7,2 Hz), 5,13 (1H, d, J = 5 Hz), 5,28 (2H, m), 5,58, 6,14
(2H, ABq, J = 14,6 Hz), 5,93 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 5 Hz), 6,93 (2H,
d, J = 8,8 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (1H, S), 7,88 (1H,
S), 7,96 (2H, m), 8,88 (1H, m), 9,01 (1H, S), 9,68 (1H, d, J = 8,6
Hz), 12,59 (1H, S)
IR (CHCl3) cm–1:
3250, 1780, 1710, 1680, 1550, 1390
- (2) Die Verbindung 75b (1,40 g, 1,5 mmol) wurde in 30 ml CH2Cl2 und 10 ml MeNO2 gelöst,
und das Gemisch wurde unter Rühren
auf –20°C gekühlt. Anisol
(1,95 ml, 12 Äq.)
und eine AlCl3-MeNO2-Lösung (1
M, 15 ml, 10 Äq.)
wurden dazu gegeben, und das Gemisch wurde für 30 min bei –5°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter Rühren
in 70 ml 0,25 N HCl und 140 ml Et2O gegossen
Die Wasserschicht wurde getrennt, mit 140 ml Et2O
gewaschen und mit HP-20 gereinigt. Der eluierte Teil wurde lyophilisiert,
so dass Verbindung 76b (0,42 g, Ausbeute 43%) erhalten wurde.
1H-NMR (D2O) δ: 1,29 (3H,
t, J = 7 Hz), 3,28, 3,61 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,31 (2H, q, J =
7 Hz), 5,22 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,40 (2H, S), 5,66, 5,91 (2H, ABq,
J = 14,6 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 6,2 Hz,
8,4 Hz), 8,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,83 (1H, S), 8,90 (1H, d, J
= 6,2 Hz)
IR (KBr) cm–1: 1770, 1684, 1613,
1525
Elementaranalyse als C22H22N10O6S2·3,5H2O
berechn.: C, 40,67; H, 4,50; N, 21,56;
S, 9,87
gefunden: C, 40,66; H, 4,18; N, 21,39; S, 9,92
Beispiel
11 ![Figure 00680001](https://patentimages.storage.***apis.com/3f/d3/21/3d0cf1e07d85eb/00680001.png)
- (1) Zu einer Lösung von
Verbindung 43 (0,529 g, 3 mmol) aus Bezugsbeispiel 13 in 14 ml DMF
wurde eine Lösung
von Verbindung 3c (2,38 g, 1,2 Äq.)
in 3 ml MeCN unter Rühren
und Kühlen
mit Eis gelöst,
und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt. Aus
dem Reaktionsgemisch wurde das MeCN unter reduziertem Druck verdampft,
und der Rückstand
wurde unter Rühren
langsam zu 600 ml Et2O gegeben. Der Niederschlag
wurde filtriert, so dass Verbindung 75c (2,64 g, Ausbeute 100%)
erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1,51 (9H, S), 3,77 (3H, S), 5,15 (1H, d, J = 5 Hz), 5,26 (2H, m),
5,59, 6,12 (2H, ABq, J = 14,5 Hz), 5,82 (2H, d, J = 56,4 Hz), 6,93
(2H, d, J = 8,6 Hz), 7,57 (1H, S), 7,93 (3H, m), 7,37 (2H, d, J =
8,6 Hz), 8,88 (1H, m), 9,01 (1H, S), 9,89 (1H, d, J = 8,6 Hz), 12,66
(1H, S)
IR (CHCl3) cm–1:
1775, 1715, 1670, 1545, 1385
- (2) Die Verbindung 75c (2,63 g, 3,14 mmol) wurde in 60 ml CH2Cl2 und 30 ml MeNO2 gelöst,
und das Gemisch wurde unter Rühren
gekühlt.
Anisol (4,09 ml, 12 Äq.)
und TiCl4 (3,45 ml, 10 Äq.) wurden dazu gegeben, und
das Gemisch wurde für
1,5 Std. bei 5°C
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren in ein Gemisch aus 200
ml 0,25 N HCl und 280 ml Et2O gegossen.
Die Wasserschicht wurde getrennt, mit 280 ml Et2O
gewaschen und mit HP-20 gereinigt. Der eluierte Teil wurde lyophilisiert,
so dass Verbindung 76c (0,50 g, Ausbeute 25%) erhalten wurde.
1H-NMR (D2O) δ: 3,26, 3,61
(2H, ABq, J = 18,0 Hz), 5,23 (2H, d, J = 5 Hz), 5,39 (2H, S), 5,65,
5,90 (2H, ABq, J = 14,0 Hz), 5,81 (2H, d, J = 53,6 Hz), 5,86 (1H,
d, J = 5 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 6,2 Hz), 8,68 (1H, d, J
= 8,4 Hz), 8,82 (1H, S), 8,90 (1H, d, J = 6,2 Hz)
IR (KBr)
cm–1:
1770, 1684, 1614, 1525, 1487, 1463
Elementaranalyse als C21H19N10O6S2F·3,6H2O
berechn.: C, 38,48; H, 4,03; N, 21,37;
S, 9,78; F, 2,90
gefunden: C, 38,46; H, 3,73; N, 21,16; S,
9,55; F, 2,74
Beispiel
12 ![Figure 00690001](https://patentimages.storage.***apis.com/49/c0/bd/755532208c3bbe/00690001.png)
- (1) Die Verbindung 44 (0,245
g, 1,2 mmol) aus Bezugsbeispiel 14 und Verbindung 3b (1,18 g, 1,3 Äq.) wurden
in 8 ml DMF gelöst,
und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Std. gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde langsam zu 300 ml Et2O
gegeben dann wurde der Niederschlag filtriert, so dass Verbindung 77b
(1,26 g, Ausbeute 100%) erhalten wurde.
1H-NMR
(DMSO-d6) δ: 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,51
(9H, S), 2,91 (3H, S), 3,14 (3H, S), 3,77 (3H, S), 4,20 (2H, q,
J = 7 Hz), 5,14 (1H, d, J = 5 Hz), 5,25, 5,31 (2H, ABq, J = 12,2
Hz), 5,59 (4H, m), 5,93 (1H, dd, J = 5 Hz), 5,93 (2H, d, J = 8,4
Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,95 (2H, m), 8,89 (1H, m), 8,93
(1H, S), 9,68 (1H, d, J = 8,2 Hz), 12,59 (1H, S)
IR (Nujol)
cm–1:
1785, 1715, 1660, 1545, 1460, 1379
- (2) Die Verbindung 77b (1,24 g, 1,29 mmol) wurde in 26 ml CH2Cl2 und 8 ml CH3NO2 gelöst, und
das Gemisch wurde unter Rühren
gekühlt.
Anisol (1,68 ml, 12 Äq.)
und eine AlCl3/MeNO2-Lösung (1 M, 12,9 ml, 10 Äq.) wurden
dazu gegeben, und das Gemisch wurde für 30 min. bei –5°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter Rühren
in ein Gemisch aus 70 ml 0,25 N HCl und 140 ml Et2O
gegossen Die Wasserschicht wurde getrennt, mit 140 ml Et2O gewaschen und mit HP-20 gereinigt. Die
Lyophilisation ergab Verbindung 78b (0,37 g, Ausbeute 45%).
1H-NMR (D2O) δ: 1,29 (3H,
t, J = 7 Hz), 2,30 (3H, S), 3,21 (3H, S), 3,27, 3,61 (2H, ABq, J
= 19,6 Hz), 4,31 (2H, q, J = 7 Hz), 5,22 (1H, d, J = 5 Hz), 5,58
(2H, S), 5,66, 5,90 (2H, ABq, J = 14,8 Hz), 5,86 (1H, d, J = 5 Hz),
7,87 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 6 Hz), 8,61 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,76
(1H, S), 8,89 (1H, d, J = 6 Hz)
IR (KBr) cm–1:
1774, 1654, 1524, 1463, 1384
Elementaranalyse als C24H26N10O6S2·4,2H2O
berechn.: C, 41,76; H, 5,02; N, 20,29;
S, 9,29
gefunden: C, 41,83; H, 4,94; N, 20,47; S, 9,47
Beispiel
13 ![Figure 00710001](https://patentimages.storage.***apis.com/8a/31/be/0a97b2deb79e54/00710001.png)
- (1) Die Verbindung 44 (0,408
g, 2 mmol) aus Bezugsbeispiel 14 und Verbindung 3c (1,83 g, 1,2 Äq.) wurden in
13 ml DMF gelöst,
und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Std. gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde langsam zu 500 ml Et2O
gegeben, dann wurde der Niederschlag filtriert, so dass Verbindung 77c
(2,05 g, Ausbeute 100%) erhalten wurde.
1H-NMR
(DMSO-d6) δ: 1,52 (9H, S), 2,91 (3H, S),
3,15 (3H, S), 3,77 (3H, S), 5,16 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,30 (2H,
m), 6,00 (2H, m), 5,8 (2H, d, J = 55 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,6 Hz),
7,37 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,96 (2H, m), 8,87 (1H, m), 8,93 (1H,
S), 12,67 (1H, S)
IR (Nujol) cm–1:
1785, 1710, 1660, 1460, 1379
- (2) Die Verbindung 77c (2,03 g, 2 mmol) wurde in 40 ml CH2Cl2 und 20 ml MeNO2 gelöst,
und das Gemisch wurde unter Rühren
gekühlt.
Anisol (2,61 ml, 12 Äq.)
und TiCl4 (2,20 ml, 10 Äq.) wurden dazu gegeben, und das
Gemisch wurde für
1,5 Std. bei 5°C
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren in ein Gemisch aus 200
ml 0,25 N HCl und 300 ml Et2O gegossen Die
Wasserschicht wurde getrennt, mit 300 ml Et2O
gewaschen und mit HP-20 gereinigt. Die Lyophilisation ergab Verbindung
78c (0,27 g, Ausbeute 20%).
1H-NMR
(D2O) δ:
3,0 (3H, S), 3,21 (3H, S), 3,26, 3,61 (2H, ABq, J = 18,1 Hz), 5,23
(1H, d, J = 4,8 Hz), 5,58 (2H, S), 5,81 (2H, d, J = 54,2 Hz), 5,66,
5,90 (2H, ABq, J = 14,8 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,86 (1H,
dd, J = 8,2 Hz, 6,2 Hz), 8,60 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,76 (1H, S),
8,89 (1H, d, J = 6,2 Hz)
IR (KBr) cm–1:
1773, 1651, 1527, 1491, 1463, 1394
Elementaranalyse als C23H23N10O6S2F·4,1H2O
berechn.: C, 39,89; H, 4,54; N, 20,23;
S, 9,26; F, 2,74
gefunden: C, 39,93; H, 4,58; N, 20,40; S,
9,34; F, 2,68
Beispiel
14 ![Figure 00720001](https://patentimages.storage.***apis.com/26/14/5c/abf2bed3e745f0/00720001.png)
- (1) Die Verbindung 45 (0,507
g, 1,3 mmol) aus Bezugsbeispiel 15 und Verbindung 3b (1,28 g, 1,3 Äq.) wurden
in 8 ml DMF gelöst,
und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 Std. bei 3°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter Rühren
zu 300 ml Et2O gegeben, dann wurde der Niederschlag
filtriert, so dass Verbindung 79b (1,16 g, Ausbeute 78%) erhalten
wurde.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 125 (3H,
t, J = 7 Hz), 1,40 (9H, S), 1,51 (9H, S), 3,78 (3H, S), 4,22 (2H,
q, t = 7 Hz), 5,15 (1H, q, J = 5 Hz), 5,60, 6,15 (2H, ABq, J = 14,2
Hz), 5,95 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,38
(2H, d, J = 8,6 Hz), 7,95 (1H, m), 8,88 (1H, m), 9,02 (1H, S), 9,68
(1H, d, J = 9 Hz), 12,6 (1H, S)
IR (CHCl3)
cm–1:
1780, 1715, 1680, 1545, 1515
- (2) Die Verbindung 79b (1,16 g, 1,01 mmol) wurde in 20 ml CH2Cl2 und 7 ml MeNO2 gelöst,
und das Gemisch wurde unter Kühlen
gerührt.
Anisol (1,32 ml, 12 Äq.)
und eine AlCl3/MeNO2-Lösung (1 M, 10,1 ml, 10 Äq.) wurden
dazu gegeben, und das Gemisch wurde für 1,5 Std. bei 5°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter Rühren
in ein Gemisch aus 50 ml 0,25 N HCl und 100 ml Et2O
gegossen Die Wasserschicht wurde getrennt, mit 100 ml Et2O gewaschen und mit HP-20 gereinigt. Die
Lyophilisation ergab Verbindung 80b (0,12 g, Ausbeute 15%).
1H-NMR (D2O) δ: 1,27 (3H,
t, J = 7 Hz), 4,30 (2H, d, J = 7 Hz), 5,20 (1H, d, J = 4,6 Hz),
5,33 (2H, S), 5,63, 5,89 (2H, ABq, J = 14,6 Hz), 5,84 (1H, d, J
= 4,6 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 6,6 Hz), 8,64 (1H, d, J = 8,2 Hz),
8,80 (1H, S), 8,88 (1H, d, J = 6,6 Hz)
IR (KBr) cm–1:
1772, 1671, 1612, 1526, 1462, 1385
Elementaranalyse als C27H32N12O7S2·4,6H2O
berechn.: C, 41,92; H, 4,07; N, 21,73;
S, 8,29
gefunden: C, 41,41; H, 5,09; N, 21,26; S, 8,47
Beispiel
15 ![Figure 00730001](https://patentimages.storage.***apis.com/4e/40/50/3b17d3686f36c5/00730001.png)
- (1) Die Verbindung 46 (0,318
g, 1,51 mmol) aus Bezugsbeispiel 16 und Verbindung 3b (1,38 g, 1,2 Äq.) wurden
in 7 ml DMF gelöst,
und das Gemisch wurde für
45 min. bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren zu 300 ml Et2O
gegeben, dann wurde der Niederschlag filtriert, so dass Verbindung
81b (1,48 g, Ausbeute 100%) erhalten wurde.
1H-NMR
(DMSO-d6) δ: 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz),
1,51 (9H, S), 3,76 (3H, S), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,11 (1H, d,
J = 5 Hz), 5,29 (2H, m), 5,60, 6,14 (2H, ABq, J = 18,6 Hz), 6,0
(3H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,60
(1H, d, J = 7,2 Hz), 7,89 (4H, m), 8,50 (1H, m), 8,9 (2H, m), 9,19
(1H, S), 9,67 (1H, d, J = 8,2 Hz), 12,59 (1H, S)
IR (Nujol)
cm–1:
1790, 1715, 1675, 1550, 1461, 1380
- (2) Die Verbindung 81b (1,46 g, 1,5 mmol) wurde in 30 ml CH2Cl2 und 10 ml MeNO2 und unter Kühlen und Rühren gelöst. 1,97 ml Anisol (12 Äq.) und
eine AlCl3/MeNO2-Lösung (1
M, 15 ml, 10 Äq.)
wurden dazu gegeben, und das Gemisch wurde für 1,5 Std. bei 5°C gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde unter Rühren in
70 ml 0,25 N HCl und 140 ml Et2O gegossen
Die Wasserschicht wurde getrennt, mit 140 ml Et2O
gewaschen und mit HP-20 gereinigt. Die Lyophilisation ergab Verbindung
82b (0,40 g, Ausbeute 38%).
1H-NMR
(D2O) δ:
1,30 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,32, 3,64 (2H, ABq, J = 18,2 Hz), 4,32
(2H, q, J = 7,4 Hz), 5,24 (1H, d, J = 5 Hz), 5,69, 5,94 (2H, ABq,
J = 14,6 Hz), 5,86 (1H, d, J = 5 Hz), 5,95 (2H, S), 7,59 (2H, m),
7,82 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 6,2 Hz), 8,06 (1H, m), 8,52 (1H, m), 8,55
(1H, d, J = 8,2 Hz), 8,89 (1H, d, J = 6,2 Hz), 8,98 (1H, S),
IR
(KBr) cm–1:
1776, 1672, 1617, 1525, 1483, 1461, 1438
Elementaranalyse als
C26H24N10O5S2·0,3HCl,
3,6H2O
berechn.: C, 44,84; H, 4,56;
N, 20,11; S, 9,21; Cl, 1,53
gefunden: C, 44,80; H, 4,58; N,
20,13; S, 9,05; Cl, 1,69
Beispiel
16 ![Figure 00740001](https://patentimages.storage.***apis.com/e3/fc/15/ced9c2974eaeb3/00740001.png)
- (1) Zu einer Lösung von
Verbindung 46 (0,42 g, 2 mmol) aus Bezugsbeispiel 16 wurde Verbindung
3c (1,83 g, 1,2 Äq.)
in 8 ml DMF gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Std.
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren zu 300 ml Et2O
gegeben, dann wurde der Niederschlag filtriert, so dass Verbindung
81c (2,12 g, Ausbeute 100%) erhalten wurde.
1H-NMR
(DMSO-d6) δ: 1,51 (9H, S), 3,76 (3H, S),
5,13 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,28 (2H, m), 5,66 (3H, m), 5,92 (3H,
m), 6,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,60 (1H,
d, J = 7,8 Hz), 7,93 (2H, m), 8,49 (1H, m), 8,84 (1H, d, J = 6,8
Hz), 8,94 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,20 (1H, S), 12,7 (1H, S)
IR
(Nujol) cm–1:
1785, 1710, 1655, 1540, 1459, 1375
- (2) Die Verbindung 81 c (2,11 g, 2,17 mmol) wurde in 40 ml CH2Cl2 und 20 ml MeNO2 unter Rühren
und Kühlen
gelöst.
Anisol (2,83 ml, 12 Äq.)
und TiCl4 (2,38 ml, 10 Äq.) wurden dazu gegeben, und
das Gemisch wurde für
1,5 Std. bei 5°C
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren in 120 ml 0,25 N HCl und 250
ml Et2O gegossen Die Wasserschicht wurde
getrennt, mit 250 ml Et2O gewaschen und
mit HP-20 gereinigt. Die Lyophilisation ergab Verbindung 82c (0,34
g, Ausbeute 22%).
1H-NMR (D2O) δ:
3,31, 3,64 (2H, ABq, J = 17,4 Hz), 5,24 (1H, d, J = 5 Hz), 5,69,
5,94 (2H, ABq, J = 14,6 Hz), 5,88 (1H, d, J = 5 Hz), 5,83 (2H, d,
J = 58 Hz), 5,97 (1H, S), 7,62 (2H, m), 7,80 (1H, dd, J = 8,2 Hz,
6,2 Hz), 8,11 (1H, m), 8,54 (2H, m), 8,88 (1H, d, J = 6,2 Hz), 8,97
(1H, S)
IR (KBr) cm–1: 1775, 1676, 1616,
1525, 1484, 1462, 1438
Elementaranalyse als C25H21N10O5S2F·0,6HCl,
3,6H2O
berechn.: C, 42,21; H, 4,08;
N, 19,69; S, 9,01; F, 2,67; Cl, 2,99
gefunden: C, 42,29; H,
4,13; N, 19,63; S, 8,79; F, 2,62; Cl, 2,95
Beispiel
17 ![Figure 00750001](https://patentimages.storage.***apis.com/49/95/28/f0adf37a84d90f/00750001.png)
- (1) Die Verbindung 48 (0,45
g, 1,71 mmol) aus Bezugsbeispiel 17 und Verbindung 3b (1,69 g, 1,3 Äq.) aus Beispiel
10 wurden in 7 ml DMF gelöst,
und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren zu 300 ml Et2O
gegeben, dann wurde der Niederschlag filtriert, so dass Verbindung
83b (2,03 g, Ausbeute 100%) erhalten wurde.
1H-NMR
(DMSO-d6) δ: 1,22 (9H, S), 1,23 (3H, t,
J = 7 Hz), 1,50 (9H, S), 3,77 (3H, S), 4,19 (2H, q, J = 7 Hz), 4,52
(2H, m), 5,09 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,29 (2H, m), 5,62, 6,09 (2H,
ABq, J = 14,6 Hz), 5,94 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 5,2 Hz), 6,95 (2H,
d, J = 9 Hz), 7,39 (2H, d, J = 9 Hz), 7,98 (1H, m), 8,88 (1H, d,
J = 6,2 Hz), 8,96 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,01 (1H, S), 9,65 (1H, d,
J = 8,2 Hz), 12,59 (1H, S)
IR (CHCl3)
cm–1:
1780, 1720, 1695, 1545, 1518, 1390
- (2) Die Verbindung 83b (1,83 g, 1,79 mmol) wurde in 36 ml CH2Cl2 und 12 ml MeNO2 gelöst,
und das Gemisch wurde unter Kühlen
gerührt.
Anisol (2,34 ml, 12 Äq.)
und 1 mol AlCl3/MeNO2 (17,9
ml, 10 Äq.)
wurden unter Rühren
für 1,5
Std. bei 5°C
dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren in ein Gemisch aus 80
ml 0,25 N HCl und 160 ml Et2O gegossen Die
Wasserschicht wurde getrennt, mit 160 ml Et2O gewaschen
und mit HP-20 gereinigt. Die Lyophilisation ergab Verbindung 84b
(0,44 g, Ausbeute 35%).
1H-NMR (D2O) δ:
1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,32, 3,63 (2H, ABq, J = 17,7 Hz), 3,67
(3H, m), 4,33 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,91 (2H, t, J = 6 Hz), 5,22
(1H, d, J = 5 Hz), 5,64, 5,94 (2H, ABq, J = 14,8 Hz), 5,85 (1H,
d, J = 5 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 6,4 Hz), 8,86 (1H, d, J
= 8,2 Hz), 8,87 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,92 (1H, S)
IR (KBr)
cm–1:
1772, 1669, 1634, 1524, 1488, 1464
Elementaranalyse als C22H24N10O5S2·1,4 HCl,
3,9 H2O
berechn.: C, 38,08; H, 4,82;
N, 20,18; S, 9,24; Cl, 7,15
gefunden: C, 38,04; H, 4,96; N,
19,80; S, 9,09; Cl, 7,11
Beispiel
18 ![Figure 00760001](https://patentimages.storage.***apis.com/ba/4b/6b/fc94ac8c59d04b/00760001.png)
- (1) Zu einer Lösung von
Verbindung 53 (0,59 g, 1,94 mmol) aus Bezugsbeispiel 19 in 5 ml
MeCN wurde eine Lösung
von Verbindung 3b (1,62 g, 1,1 Äq.)
in 10 ml MeCN unter Kühlen
mit Eis gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Std.
gerührt.
Aus dem Reaktionsgemisch wurde das MeCN unter reduziertem Druck
verdampft, dann wurden 70 ml Et2O zu dem
Rückstand
gegeben, und der Niederschlag wurde filtriert, so dass Verbindung
85b (1,69 g, Ausbeute 82%) erhalten wurde.
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H,
m), 1,23 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,35 (9H, S), 1,51 (9H, S), 2,1 (2H,
m), 3,19 (4H, m), 3,76 (3H, S), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,45 (2H,
m), 5,1 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,27, 5,31 (2H, ABq, J = 12,3 Hz),
5,96 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 4,8 Hz), 5,59, 6,11 (2H, ABq, J = 147
Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,96 (1H,
m), 8,86 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,03 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,11 (1H,
S), 9,68 (1H, d, J = 8,7 Hz), 12,59 (1H, S) IR (Nujol) cm–1:
1780, 1715, 1680, 1545, 1460, 1380
- (2) Die Verbindung 85b (1,67 g, 1,57 mmol) wurde in 30 ml CH2Cl2 und 8 ml MeNO2 gelöst,
und das Gemisch wurde unter Kühlen
gerührt.
Anisol (2,05 ml, 12 Äq.)
und 1 mol AlCl3/MeNO2 (15,7
ml, 10 Äq.)
wurden dazu gegeben, und das Gemisch wurde für 1,5 Std. bei 5°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter Rühren
in ein Gemisch aus 40 ml 0,25 N HCl und 80 ml Et2O
gegossen Die Wasserschicht wurde getrennt, mit 80 ml Et2O
gewaschen und mit HP-20 gereinigt. Die Lyophilisation ergab Verbindung
86b (0,40 g, Ausbeute 33%).
1H-NMR
(D2O) δ:
1,29 (6H, m), 2,40 (2H, m), 312 (4H, m), 3,34, 3,65 (2H, ABq, J
= 18,4 Hz), 4,33 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,64 (2H, t, J = 7 Hz), 5,25
(1H, d, J = 4,6 Hz), 5,70, 5,94 (2H, ABq, J = 14,8 Hz), 5,88 (1H,
d, J = 4,6 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 6,4 Hz), 8,81 (1H, d,
J = 8,2 Hz), 8,85 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,89 (1H, S)
IR (KBr)
cm–1:
1779, 1671, 1633, 1526, 1488, 1463
Elementaranalyse als: C25H30N10O5S2·1,8HCl,
4,7H2O
berechn.: C, 39,24; H, 5,44;
N, 18,31; S, 8,38; Cl, 8,34
gefunden C, 39,25; H, 5,20; N,
18,30; S, 8,43; Cl, 8,53
Beispiel
19 ![Figure 00780001](https://patentimages.storage.***apis.com/2a/fd/bf/0bac5edeb05932/00780001.png)
- (1) Die Verbindung 50 (0,44
g, 1,52 mmol) aus Bezugsbeispiel 18 und Verbindung 3b (1,38 g, 1,2 Äq.) wurden
in 7 ml DMF gelöst,
und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter Rühren
zu 300 ml Et2O gegeben, dann wurde der Niederschlag
filtriert, so dass Verbindung 87b (1,51 g, Ausbeute 100%) erhalten
wurde.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,23 (3H,
t, J = 7,5 Hz), 1,36 (9H, S), 1,51 (9H, S), 1,85 (2H, m), 2,95 (2H,
m), 3,77 (3H, S), 4,20 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,50 (2H, m), 5,10 (1H,
d, J = 4,5 Hz), 5,27, 5,30 (2H, ABq, J = 12,0 Hz), 5,57, 6,10 (2H,
ABq, J = 14,6 Hz), 5,95 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 4,5 Hz), 6,93 (2H,
d, J = 8,7 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,96 (1H, m), 8,85 (1H,
d, J = 6 Hz), 9,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,07 (1H, S), 9,66 (1H,
d, J = 8,4 Hz), 12,6 (1H, S)
IR (Nujol) cm–1:
1790,1710, 1690, 1545, 1515, 1460, 1380
- (2) Die Verbindung 87b (1,49 g, 1,42 mmol) wurde in 30 ml CH2Cl2 und 10 ml MeNO2 gelöst,
und das Gemisch wurde unter Kühlen
gerührt.
Anisol (1,85 ml, 10 Äq.)
und 1 mol AlCl3/MeNO2 (14,2
ml, 10 Äq.)
wurden dazu gegeben, und das Gemisch wurde für 1,5 Std. bei 5°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter Rühren
in ein Gemisch aus 60 ml 0,25 N HCl und 120 ml Et2O
gegossen Die Wasserschicht wurde getrennt, mit 120 ml Et2O gewaschen und mit HP-20 gereinigt. Die
Lyophilisation ergab Verbindung 88b (0,28 g, Ausbeute 27%).
1H-NMR (D2O) δ: 1,30 (3H,
t, J = 7 Hz), 1,75 (2H, m), 2,05 (2H, m), 3,04 (2H, t, J = 6,8 Hz),
3,31, 3,64 (2H, ABq, J = 18,1 Hz), 4,33 (2H, q, J = 7 Hz), 4,57
(2H, t, J = 7 Hz), 5,23 (1H, d, J = 5 Hz), 5,64, 5,89 (2H, ABq, J
= 14,8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 5 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 6,6
Hz), 8,78 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,81 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,85 (1H,
S)
IR (KBr) cm–1: 1774, 1671, 1617,
1523, 1489, 1462
Elementaranalyse als C24H28N10O5S2·1,6HCl,
4,3H2O
berechn.: C, 39,14; H, 5,23;
N, 19,02; S, 8,71; Cl, 7,70
gefunden: C, 39,23; H, 5,17; N,
19,13; S, 8,57; Cl, 7,68
Beispiel
20 ![Figure 00790001](https://patentimages.storage.***apis.com/8c/73/d1/411d2789b1deda/00790001.png)
- (1) Zu einer Lösung von
Verbindung 54 (0,41 g, 1,3 mmol) aus Bezugsbeispiel 20 in 4 ml MeCN
wurde eine Lösung
von Verbindung 3b (1,08 g, 1,1 Äq.)
in 8 ml MeCN unter Rühren
und Kühlen
mit Eis gelöst,
und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Std. gerührt. Aus
dem Reaktionsgemisch wurde das MeCN unter reduziertem Druck verdampft,
und der Rückstand
wurde mit 60 ml Et2O gewaschen, so dass
Verbindung 89b (1,33 g, Ausbeute 95%) erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,23 (3H,
t, J = 7,2 Hz), 35 (9H, S), 1,51 (9H, S), 2,10 (2H, m), 3,20 (2H,
m), 3,77 (3H, S), 4,19 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,45 (2H, m), 5,11 (3H,
m), 5,29 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,59, 6,10 (2H, ABq, J = 14,7 Hz),
5,79 (2H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,7 Hz),
7,96 (1H, m), 8, 86 (1H, d, J = 6,6 Hz), 9,02 (1H, d, J = 8,4 Hz),
9,10 (1H, S), 9,67 (1H, d, J = 8,7 Hz), 12,59 (1H, S), 5,94 (1H,
dd, J = 4,8 Hz, 8,7 Hz)
IR (Nujol) cm–1:
1760, 1700, 1665, 1530, 1500
- (2) Die Verbindung 89b (1,31 g, 1,22 mmol) wurde in 23 ml CH2Cl2 und 6 ml MeNO2 gelöst,
und das Gemisch wurde unter Kühlen
gerührt.
Anisol (1,59 ml, 12 Äq.)
und 1 mol AlCl3/MeNO2 (12,2
ml, 10 Äq.)
wurden dazu gegeben, und das Gemisch wurde für 1,5 Std. bei 5°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter Rühren
in ein Gemisch aus 30 ml 0,25 N HCl und 60 ml Et2O
gegossen Die Wasserschicht wurde getrennt, mit 120 ml Et2O gewaschen und mit HP-20 gereinigt. Die
Lyophilisation ergab Verbindung 90b (0,23 g, Ausbeute 25%).
1H-NMR (D2O) δ: 1,30 (3H,
t, J = 7,2 Hz), 2,40 (2H, m), 3,17 (2H, m), 3,31, 3,64 (2H, ABq,
J = 18,0 Hz), 3,667 (2H, S), 4,32 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,64 (2H,
t, J = 7,5 Hz), 5,23 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 5,53 (4H, m), 5,88 (3H,
m), 7,89 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 6,3 Hz), 8,79 (1H, d, J = 8,1 Hz),
8,85 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,87 (1H, S)
IR (KBr) cm–1:
1774, 1670, 1613, 1526, 1488, 1462
Elementaranalyse als C26H80N10O5S2·1,0 HCl,
5,0 H2O
berechn.: C, 41,46: H, 5,49;
N, 18,60; S, 8,51; Cl, 4,71
gefunden: C, 41,47; H, 5,31; N,
18,76; S, 8,29; Cl, 4,48
Beispiel
21 ![Figure 00800001](https://patentimages.storage.***apis.com/5e/6f/dd/0e1a23920c28a2/00800001.png)
- (1) Die Verbindung 55 (1,14
g, 2,19 mmol) aus Bezugsbeispiel 21 und Verbindung 3b (2,0 g, 1,2 Äq.) wurden
in 20 ml MeCN gelöst,
und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Std. gerührt. Aus
dem Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck das MeCN verdampft,
und der Rückstand
wurde mit 50 ml Et2O gewaschen, so dass
Verbindung 91b (2,64 g, Ausbeute 94%) erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,24 (3H,
t, J = 7,2 Hz), 1,38 (9H, S), 1,43 (18H, S), 1,51 (9H, S), 2,06
(2H, m), 3,77 (3H, S), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,45 (2H, m), 5,10
(1H, d, J = 5 Hz), 5,29 (2H, m), 5,60, 6,11 (2H, AB q, J = 14,4
Hz), 5,95 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 5 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,6 Hz),
7,39 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,97 (1H, m), 8,87 (1H, d, J = 5,4 Hz),
9,05 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,10 (1H, S), 9,69 (1H, d, J = 8,2 Hz),
12,61 (1H, S)
IR (Nujol) cm–1:
1781, 1715, 1690, 1545, 1518
- (2) Die Verbindung 91b (2,62 g, 2,05 mmol) wurde in 40 ml CH2Cl2 und 10 ml MeNO2 gelöst,
und das Gemisch wurde unter Kühlen
gerührt.
Anisol (2,67 ml, 12 Äq.)
und 1 mol AlCl3/MeNO2 (20,5
ml, 10 Äq.)
wurden dazu gegeben, und das Gemisch wurde für 1,5 Std. bei 5°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter Rühren
in ein Gemisch aus 50 ml 0,25 N HCl und 100 ml Et2O
gegossen Die Wasserschicht wurde getrennt, mit 100 ml Et2O gewaschen und mit HP-20 gereinigt. Die
Lyophilisation ergab Verbindung 92b (0,23 g, Ausbeute 14%).
1H-NMR (D2O) δ: 1,31 (3H,
t, J = 7 Hz), 2,45 (2H, m), 3,42 (6H, m), 4,33 (2H, q, J = 7 Hz),
4,66 (2H, d, J = 7,4 Hz), 5,23 (1H, d, J = 5 Hz), 5,61, 5,91 (2H,
ABq, J = 14,8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 5 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 8 Hz,
6,4 Hz), 8,80 (1H, d, J = 8 Hz), 8,84 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,88
(1H, S)
IR (KBr) cm–1: 1772, 1668, 1610,
1524, 1488, 1462
Elementaranalyse als C25H81N11O5S2·2,2HCl,
5,0H2O
berechn.: C, 37,53; H, 5,44;
N, 19,26; S, 8,02; Cl, 9,75
gefunden: C, 37,53; H, 5,41; N,
19,47; S, 7,96; Cl, 9,77
Beispiel
22 ![Figure 00810001](https://patentimages.storage.***apis.com/71/3e/c2/340d1bdfca33ac/00810001.png)
- (1) Die Verbindung 58 (0,36
g, 1,17 mmol) aus Bezugsbeispiel 23 und Verbindung 3b (1,07 g, 1,2 Äq.) wurden
in 6 ml DMF gelöst,
und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Std. gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter Rühren
zu 300 ml Et2O gegeben, dann wurde der Niederschlag
filtriert, so dass Verbindung 93b (1,14 g, Ausbeute 92%) erhalten
wurde.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,24 (3H,
t, J = 7,2 Hz), 1,36 (9H, S), 1,51 (9H, S), 2,95 (2H, m), 3,77 (3H,
S), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,55 (2H, m), 4,95 (1H, d, J = 5,4
Hz), 5,10 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,29 (2H, S), 5,58, 6,11 (2H, ABq,
J = 14,6 Hz), 5,95 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 5,2 Hz), 6,94 (2H, d, J
= 8,2 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,95 (1H, m), 8,85 (1H, d,
J = 6,6 Hz), 8,99 (1H, d, J = 8 Hz), 9,68 (1H, d, J = 8,6 Hz), 12,6
(1H, S)
IR (Nujol) cm–1: 1785, 1710, 1695,
1680, 1550, 1515
- (2) Die Verbindung 93b (1,14 g, 1,07 mmol) wurde in 20 ml CH2Cl2 und 7 ml MeNO2 gelöst,
und das Gemisch wurde unter Kühlen
gerührt.
Anisol (1,40 ml, 12 Äq.)
und 1 mol AlCl3/MeNO2 (10,7
ml, 10 Äq.)
wurden dazu gegeben, und das Gemisch wurde für 1,5 Std. bei 5°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus 40 ml 0,25 N HCl und 80
ml Et2O unter gegossen Die Wasserschicht
wurde getrennt, mit 80 ml Et2O gewaschen
und mit HP-20 gereinigt. Die Lyophilisation ergab Verbindung 94b
(0,35 g, Ausbeute 41%).
1H-NMR (D2O) δ:
1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 2,20 (2H, m), 3,20 (2H, m), 3,31, 3,63 (2H,
ABq, J = 18,3 Hz), 3,88 (1H, m), 4,33 (2H, q, J = 7 Hz), 4,69 (2H,
t, J = 6,2 Hz), 5,23 (1H, d, J = 5 Hz), 5,64, 5,90 (2H, ABq, J =
14,1 Hz), 5,86 (1H, d, J = 5 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 6,2
Hz), 8,79 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,82 (1H, d, J = 6,2 Hz), 8,87 (1H,
S)
IR (KBr) cm–1: 1772, 1673, 1632,
1523, 1489, 1462
Elementaranalyse als C24H28N10O6S2·1,5HCl,
4,5H2O
berechn.: C, 38,30; H, 5,17;
N, 18,61; S, 8,52; Cl, 7,07
gefunden: C, 38,30; H, 5,00; N,
18,57; S, 8,29; Cl, 6,92
Beispiel
23 ![Figure 00830001](https://patentimages.storage.***apis.com/0a/03/9a/a7b44889fee43a/00830001.png)
- (1) Die Verbindung 61 (0,392
g, 1,34 mmol) aus Bezugsbeispiel 25 und Verbindung 3b (1,22 g, 1,2 Äq.) wurden
in 7 ml DMF gelöst,
und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter Rühren
zu 300 ml Et2O gegeben, dann wurde der Niederschlag
filtriert, so dass Verbindung 95b (1,33 g, Ausbeute 94%) erhalten
wurde.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,23 (3H,
t, J = 6,9 Hz), 1,51 (18H, S), 3,77 (3H, S), 4,19 (2H, q, J = 6,9
Hz), 5,61, 6,09 (2H, ABq, J = 15,0 Hz), 5,95 (1H, dd, J = 8,1 Hz,
5,0 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,01
(1H, m), 8,88 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,98 (1H, d, J = 10,8 Hz), 9,67
(1H, d, J = 8,1 Hz), 12,59 (1H, S)
IR (Nujol) cm–1:
1785, 1708, 1680, 1540, 1515
- (2) Die Verbindung 95b (1,31 g, 1,25 mmol) wurde in 20 ml CH2Cl2 und 8 ml MeNO2 gelöst,
und das Gemisch wurde unter Kühlen
gerührt.
Anisol (1,63 ml, 12 Äq.)
und 1 mol AlCl3/MeNO2 (12,5
ml, 10 Äq.)
wurden dazu gegeben, und das Gemisch wurde für 1,5 Std. bei 5°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus 50 ml 0,25 N HCl und 100
ml Et2O gegossen, dann wurde die Wasserschicht
getrennt, mit 100 ml Et2O gewaschen und
mit HP-20 gereinigt. Die Lyophilisation ergab Verbindung 96b (0,29
g, Ausbeute 31%).
1H-NMR (D2O) δ:
1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 3,33, 3,64 (2H, ABq, J = 17,9 Hz), 3,80
(5H, m), 4,33 (2H, q, J = 7 Hz), 4,88 (2H, m), 5,23 (1H, d, J =
4,8 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,65, 5,96 (2H, ABq, J = 14,5
Hz), 7,92 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 6,6 Hz), 8,86 (1H, d, J = 8,2 Hz),
8,89 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,92 (1H, S)
IR (KBr) cm–1:
1772, 1633, 1523, 1488, 1463
Elementaranalyse als C23H26N10O6S2·1,5HCl,
4,6H2O
berechn.: C, 37,31; H, 5,01;
N, 18,92; S, 8,66; Cl, 7,19
gefunden: C, 37,33; H, 4,93; N,
18,93; S, 8,58; Cl, 7,32
Beispiel
24 ![Figure 00840001](https://patentimages.storage.***apis.com/e3/ec/d6/a286a678d39075/00840001.png)
- (1) Die Verbindung 62 (0,36
g, 1,18 mmol) aus Bezugsbeispiel 26 und Verbindung 3b (1,07 g, 1,2 Äq.) wurden
in 8 ml DMF gelöst,
und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Std. gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter Rühren
zu 300 ml Et2O gegeben, dann wurde der Niederschlag
filtriert, so dass Verbindung 97b (1,26 g, Ausbeute 100%) erhalten
wurde.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,23 (3H,
t, J = 6,8 Hz), 1,51 (18H, S), 3,77 (3H, S), 4,20 (2H, q, J = 6,8
Hz), 6,94 (2H, d, J = 7 Hz), 7,39 (2H, d, J = 7 Hz), 8,0 (1H, m),
8,73 (1H, m), 8,90 (1H, S), 8,98 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,68 (1H,
d, J = 8,4 Hz), 12,61 (1H, S)
IR (Nujol) cm–1:
1785, 1710, 1690, 1550, 1515
- (2) Die Verbindung 97b (1,65 g, 1,69 mmol) wurde in 30 ml CH2Cl2 und 10 ml MeNO2 gelöst,
und das Gemisch wurde unter Kühlen
gerührt.
Anisol (2,20 ml, 12 Äq.)
und 1 mol AlCl3/MeNO2 (16,9
ml, 10 Äq.)
wurden dazu gegeben, und das Gemisch wurde für 1,5 Std. bei 5°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus 60 ml 0,25 N HCl und 120
ml Et2O gegossen, dann wurde die Wasserschicht
getrennt, mit 120 ml Et2O gewaschen und
mit HP-20 gereinigt. Die Lyophilisation ergab Verbindung 98b (0,26
g, Ausbeute 21%).
1H-NMR (D2O) δ:
1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 3,33, 3,64 (2H, ABq, J = 18,8 Hz), 3,41
(3H, 5), 3,65 (2H, m), 3,14 (1H, m), 4,33 (2H, q, J = 7 Hz), 4,89
(2H, d, J = 7 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,67, 5,96 (2H, ABq,
J = 14,9 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 8,2 Hz,
6,4 Hz), 8,83 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,89 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,91
(1H, S)
IR (KBr) cm–1: 1774, 1671, 1633,
1524, 1488, 1463
Elementaranalyse als C24H28N10O6S2·1,6HCl,
4,0H2O
berechn.: C, 38,58; H, 5,08;
N, 18,75; S, 8,58; Cl, 7,59
gefunden: C, 38,61; H, 5,00; N,
18,57; S, 8,34; Cl, 7,56
Beispiel
25 ![Figure 00850001](https://patentimages.storage.***apis.com/42/db/f0/90f2b0192c3335/00850001.png)
- (1) Die Verbindung 64 (0,96
g, 3,17 mmol) aus Bezugsbeispiel 27 und Verbindung 3b (2,89 g, 1,2 Äq.) wurden
in 13 ml DMF gelöst,
und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter Rühren
zu 500 ml Et2O gegeben, dann wurde der Niederschlag
filtriert, so dass Verbindung 99b (3,36 g, Ausbeute 100%) erhalten
wurde.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,24 (3H,
t, J = 7 Hz), 1,45 (9H, S), 1,50 (9H, S), 3,76 (3H, S), 4,20 (2H,
q, J = 7 Hz), 5,11 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,29 (2H, S), 5,56, 6,11
(2H, ABq, J = 14,6 Hz), 5,94 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 4,2 Hz), 6,94
(2H, d, J = 8,6 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,95 (1H, m), 8,76
(1H, d, J = 6,4 Hz), 9,10 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,18 (1H, S), 9,67
(1H, d, J = 8,2 Hz), 12,59 (1H, S)
IR (Nujol) cm–1:
1785, 1710, 1665, 1545
- (2) Die Verbindung 99b (3,36 g, 3,17 mmol) wurde in 75 ml CH2Cl2 und 35 ml MeNO2 gelöst,
und das Gemisch wurde unter Kühlen
gerührt.
Anisol (4,13 ml, 12 Äq.)
und 1 mol AlCl3/MeNO2 (31,7
ml, 10 Äq.)
wurden dazu gegeben, und das Gemisch wurde für 1,5 Std. bei 5°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus 130 ml 0,25 N HCl und
260 ml Et2O gegossen, dann wurde die Wasserschicht
getrennt, mit 260 ml Et2O gewaschen und
mit HP-20 gereinigt. Die Lyophilisation ergab Verbindung 100b (0,62
g, Ausbeute 25%).
1H-NMR (D2O) δ:
1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,50 (4H, m), 3,33 (3H, m), 3,70 (3H,
m), 4,33 (2H, q, J = 7,5 Hz), 5,07 (1H, m), 5,23 (1H, d, J = 4,8
Hz), 5,64, 5,91 (2H, ABq, J = 14,7 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz),
7,89 (1H, m), 8,85 (2H, m), 8,98 (1H, S)
IR (KBr) cm–1:
1773, 1670, 1616, 1524, 1460
Elementaranalyse als C25H28N10O5S2·1,4HCl,
4,3H2O
berechn.: C, 40,51; H, 5,17;
N, 18,90; S, 8,65; Cl, 6,70
gefunden: C, 40,52; H, 5,20; N,
18,91; S, 8,48; Cl, 6,48
Beispiel
26 ![Figure 00860001](https://patentimages.storage.***apis.com/98/72/56/1dd130526d214c/00860001.png)
- (1) Die Verbindung 64 (0,454
g, 1,5 mmol) aus Bezugsbeispiel 27 und Verbindung 3c (1,37 g, 1,2 Äq.) wurden
in 6 ml DMF gelöst,
und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter Rühren
zu 300 ml Et2O gegeben, dann wurde der Niederschlag
filtriert, so dass Verbindung 101c (1,64 g, Ausbeute 100%) erhalten
wurde.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,44 (9H,
S), 1,51 (9H, S), 2,10 (4H, m), 3,77 (3H, S), 4,19 (1H, m), 5,12
(1H, d, J = 4,6 Hz), 5,29 (2H, S), 5,57, 6,10 (2H, ABq, J = 13,6
Hz), 6,93 (2H, d, J = 9 Hz), 7,38 (2H, d, J = 9 Hz), 7,95 (1H, m),
8,86 (1H, d, J = 5,8 Hz), 9,10 (1H, d, J = 7,8 Hz), 12,68 (1H, S)
IR
(Nujol) cm–1:
1790, 1715, 1690, 1665, 1550
- (2) Die Verbindung 101c (1,62 g, 1,52 mmol) wurde in 27 ml CH2Cl2 und 14 ml MeNO2 gelöst,
und das Gemisch wurde unter Kühlen
gerührt.
Anisol (1,98 ml) und TiCl4 (1,67 ml, 10 Äq.) wurden
dazu gegeben, und das Gemisch wurde für 1,5 Std. bei 5°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus 80 ml 0,25 N HCl und 160
ml Et2O gegossen, dann wurde die Wasserschicht
getrennt, mit 160 ml Et2O gewaschen und
mit HP-20 gereinigt. Die Lyophilisation ergab Verbindung 102c (0,35
g, Ausbeute 30%).
1H-NMR (D2O) δ:
2,50 (4H, m), 3,34 (3H, m), 3,70 (3H, m), 5,05 (1H, m), 5,23 (1H,
d, J = 5 Hz), 5,65, 5,90 (2H, ABq, J = 16,6 Hz), 5,82 (2H, d, J
= 54,4 Hz), 5,84 (1H, d, J = 5 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 6,2
Hz), 8,81 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,87 (1H, d, J = 6,2 Hz), 8,99 (1H,
S)
IR (KBr) cm–1: 1774, 1674, 1616,
1525, 1460
Elementaranalyse als C24H25N10O5S2F·1,5HCl,
2,6H2O
berechn.: C, 40,13; H, 4,46;
N, 19,50; S, 8,93; F, 2,65; Cl, 7,41
gefunden: C, 40,16; H,
4,48; N, 19,46; S, 7,69; F, 2,15; Cl, 7,18
Beispiel
27 ![Figure 00870001](https://patentimages.storage.***apis.com/ef/c4/6f/785893f2f6861c/00870001.png)
- (1) Die Verbindung 64 (0,454
g, 1,5 mmol) aus Bezugsbeispiel 27 und Verbindung 3d (1,51 g, 1,3 Äq.) wurden
in 8 ml DMF gelöst,
und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Std. gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter Rühren
zu 300 ml Et2O gegeben, dann wurde der Niederschlag
filtriert, so dass Verbindung 103d (1,68 g, Ausbeute 100%) erhalten
wurde.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,44 (9H,
S), 1,50 (9H, S), 3,77 (3H, S), 5,10 (1H, d, J = 5 Hz), 5,29 (2H,
S), 5,57, 6,12 (2H, ABq, J = 14,6 Hz), 5,95 (1H, dd, J = 8,6 Hz,
5 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,96
(1H, m), 8,87 (1H, d, J = 5,8 Hz), 9,10 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,18
(1H, S), 9,74 (1H, d, J = 8,6 Hz), 12,62 (1H, S)
IR (Nujol)
cm–1:
1790, 1719, 1695, 1680, 1665, 1555, 1540, 1519
- (2) Die Verbindung 103d (1,66 g, 1,54 mmol) wurde in 27 ml CH2Cl2 und 14 ml MeNO2 gelöst,
und das Gemisch wurde unter Kühlen
gerührt.
Anisol (2,01 ml, 12 Äq.)
und TiCl4 (1,69 ml, 10 Äq.) wurden dazu gegeben, und
das Gemisch wurde für
1,5 Std. bei 5°C
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus 80 ml 0,25 N HCl und
160 ml Et2O gegossen, dann wurde die Wasserschicht
getrennt, mit 160 ml Et2O gewaschen und
mit HP-20 gereinigt. Die Lyophilisation ergab Verbindung 104d (0,35
g, Ausbeute 29%).
1H-NMR (D2O) δ:
2,50 (4H, m), 3,35 (3H, m), 3,69 (3H, m), 5,25 (1H, d, J = 4,6 Hz),
5,71, 5,94 (2H, ABq, J = 14,8 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,89
(1H, dd, J = 8,2 Hz, 6,4 Hz), 8,84 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,88 (1H,
d, J = 6,4 Hz), 9,00 (1H, S)
IR (KBr) cm–1:
1774, 1671, 1615, 1524, 1460
Elementaranalyse als C25H27N10O5S2F·1,6HCl,
4,8H2O
berechn.: C, 38,71; H, 4,97;
N, 18,06; S, 8,27; F, 2,45; Cl, 7,32
gefunden: C, 38,73; H,
4,93; N, 17,82; S, 8,10; F, 2,29; Cl, 7,23
Beispiel
28 ![Figure 00880001](https://patentimages.storage.***apis.com/ec/3c/8e/ab85db1918d333/00880001.png)
- (1) Die Verbindung 66 (0,41
g, 1,42 mmol) aus Bezugsbeispiel 28 und Verbindung 3b (1,29 g, 1,2 Äq.) wurden
in 10 ml DMF gelöst,
und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Std. gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter Rühren
zu 300 ml Et2O gegeben, dann wurde der Niederschlag
filtriert, so dass Verbindung 105b (1,38 g, Ausbeute 93%) erhalten
wurde.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,23 (3H,
t, J = 7 Hz), 1,38 (9H, S), 1,50 (1H, S), 3,77 (3H, S), 4,19 (2H,
q, J = 7 Hz), 5,09 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,57, 6,10 (2H, ABq, J =
14,6 Hz), 5,94 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 4,6 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,6
Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,95 (1H, m), 8,86 (1H, d, J = 6,2
Hz), 9,08 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,68 (1H, d, J = 8,2 Hz), 12,6 (1H,
S)
IR (Nujol) cm–1: 1790, 1715, 1680,
1550, 1520
- (2) Die Verbindung 105b (1,36 g, 1,3 mmol) wurde in 24 ml CH2Cl2 und 8 ml MeNO2 gelöst,
und das Gemisch wurde unter Kühlen
gerührt.
Anisol (1,69 ml, 12 Äq.)
und 1 mol AlCl3/MeNO2 (13
ml, 10 Äq.)
wurden dazu gegeben, und das Gemisch wurde für 1,5 Std. bei 5°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus 50 ml 0,25 N HCl und 100
ml Et2O gegossen, dann wurde die Wasserschicht
getrennt, mit 100 ml Et2O gewaschen und
mit HP-20 gereinigt. Die Lyophilisation ergab Verbindung 106b (0,30
g, Ausbeute 31%).
1H-NMR (D2O) δ:
1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 3,31, 3,64 (2H, ABq, J = 17,6 Hz), 5,23
(1H, d, J = 4,6 Hz), 5,64, 5,91 (2H, ABq, J = 15,4 Hz), 5,86 (1H,
d, J = 4,6 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 6,4 Hz), 8,80 (1H, d,
J = 7,8 Hz), 8,86 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,89 (1H, S)
IR (KBr)
cm–1:
1773, 1670, 1616, 1524, 1487, 1463, 1450
Elementaranalyse als
C24H26N10O5S2·1,6HCl,
4,6H2O
berechn.: C, 38,95; H, 5,02;
N, 18,93; S, 8,67; Cl, 7,67
gefunden: C, 38,92; H, 5,08; N,
18,65; S, 8,33; Cl, 7,55
Beispiel
29 ![Figure 00900001](https://patentimages.storage.***apis.com/5c/d0/ef/ba3f4bbffe771d/00900001.png)
- (1) Die Verbindung 3c (19,1
g, 25 mmol) und Verbindung 71 (14,4 g, 1,2 Äq.) aus Bezugsbeispiel 31 wurden in
40 ml DMF gelöst,
und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2,5 Std. gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde zu 5% Salzlösung gegeben, dann wurde der
Niederschlag filtriert, getrocknet und mit AcOEt gewaschen, so dass
Verbindung 107c (27,4 g, Ausbeute 96%) erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,32 (9H,
S), 1,51 (9H, S), 2,71 (3H, S), 2,89 (3H, S), 3,10 (3H, S), 3,72
(3H, S), 3,76 (3H, S), 4,02 (2H, m), 5,10 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,20
(4H, m), 5,82 (2H, d, J = 54,6 Hz), 5,96 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 4,8
Hz), 6,87 (2H, q, J = 8,4 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,00 (2H,
d, J = 8,4 Hz), 7,3 8 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,22 (1H, m), 7,78 (1H,
m), 8,16 (1 H, m), 8,43 (1H, m)
IR (CHCl3)
cm–1:
1775, 1720, 1695, 1640, 1555, 1520
- (2) Eine Lösung
von Verbindung 107c (9,99 g, 8,2 mmol) in 18 ml AcOH wurde zu 42
ml 62% H2SO4 unter Halten
der Reaktionstemperatur bei 5°C
gegeben. Nach dem Rühren
für 1 Std.
bei 5°C
wurde das Reaktionsgemisch in i-PrOH gegossen, dann wurde der Niederschlag
filtriert und unter reduziertem Druck getrocknet. Der erhaltene
Niederschlag wurde mit HP-20 gereinigt und aus verd. H2SO4 kristallisiert, so dass Verbindung 108c
(1,90 g, Ausbeute 27%) als 1-Sulfat·8-Hydrat-Kristalle erhalten wurden.
1H-NMR (D2O) δ: 2,42 (2H,
m), 2,73 (3H, S), 3,17 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,30, 3,64 (2H, ABq,
J = 18,3 Hz), 4,62 (2H, t, J = 7,4 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz),
5,70, 5,91 (2H, ABq, J = 13,0 Hz), 5,82 (2H, d, J = 54,6 Hz), 5,86
(4,8 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 6,4 Hz), 8,80 (1H, d, J = 8,2
Hz), 8,83 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,88 (1H, S)
IR (Nujol) δ: 1774, 1720,
1679, 1631, 1577, 1529, 1495, 1463, 1417
Elementaranalyse als
C23H25N10O5S2F·1,0H2SO4·8,2H2O (berechneter Wassergehalt: 17,02%)
berechn.:
C, 32,48; H, 5,14; N, 16,47; 5, 11,31; F, 2,23
gefunden: C,
32,57; H, 5,00; N, 16,49; S, 11,31; F, 2,22
- (3) Eine wässrige
Lösung
(45 ml) des vorstehend (2) erhaltenen 8-Hydrat-Kristalls (31,7 g)
wurde einer HP-20-Chromatographie mit wässr. 0,001 N HCl unterworfen
und die eluierte Lösung
wurde mit Poly(4-vinylpyridin)-Harz gemischt, so dass der pH-Wert
auf 4 eingestellt wurde, und wurde dann filtiert. Das Filtrat wurde
unter reduziertem Druck bis zu 100 g eingeengt und dann unter Kühlen mit
Eis gerührt,
dann wurde 2 N H2SO4 dazu
gegeben, so dass der pH-Wert auf 1,5 eingestellt wurde, wodurch
Kristalle ausgefällt
wurden. Nach dem Stehen lassen über
Nacht wurden die Kristalle filtriert, nacheinander mit gekühltem H2O und H2O-EtOH gewaschen
und unter reduziertem Druck eingeengt, so dass 1-Sulfat·7-Hydrat-Kristall
von Verbindung 108c (14 g) erhalten wurde.
Wassergehalt (KF:
15,43% Berechn.: 15,21%)
Das Beugungsmuster des 7-Hydrat-Kristalls
ist in der Tabelle A gezeigt.
(Tabelle
A) ![Figure 00910001](https://patentimages.storage.***apis.com/58/8f/96/40149bab53b7f8/00910001.png)
(Messbedingung) Rohr: Cu; Spannung: 40 KV; Strom:
40 mM; Scanning: 3,0°/min;
Schritt: 0,02°;
Probenwinkel: 5°;
Terminationswinkel: 40°
-
Der
vorstehende 1-Sulfat·7-Hydrat-Kristall,
d.h. die Verbindung 108c-2 neigt zur Stabilisation als 4- bis 5-Hydrat
(berechneter Wassergehalt: 9,30~11,36%) bei Dehydratisierung. Man
nimmt an, dass die Kristalle von 4- bis 7-Hydrat Hauptpeaks des
gleichen Beugungsmuster (2 θ)
aufweisen wie oben, vorausgesetzt, dass die Intensität (I) je
nach dem Wassergehalt variieren kann. Die Aufbewahrungsstabilität der Gefäß-Zubereitungen,
die jeden Kristall enthalten, wurde untersucht und ergibt folgende
Reihenfolge der Stabilität:
4- bis 5-Hydrat > 7-Hydrat > 8-Hydrat. Beispiel
30
- (1) Die Verbindung 3c (19,1
g, 25 mmol) aus Bezugsbeispiel 32 und Verbindung 72 (13,2 g, 1 Äq.) wurden in
40 ml DMF gelöst,
und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 17 Std. gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde in Diisopropylether gegossen, dann wurde
das gefällte ölige Produkt
abgetrennt und unter reduziertem Druck getrocknet, so dass Verbindung
109c (34,4 g, Ausbeute 100%) erhalten wurde.
1H-NMR
(DMSO-d6) δ: 1,38 (18H, S), 1,51 (9H, S),
2,78 (3H, S), 2,95 (3H, S), 3,08 (3H, S), 3,76 (3H, S), 5,21 (5H,
m), 5,82 (2H, d, J = 55,6 Hz), 5,95 (1H, m), 6,95 (2H, d, J = 8
Hz), 7,38 (2H, d, J = 8 Hz), 7,73 (1H, m), 8,24 (1H, m), 8,49 (1H,
m)
IR (CHCl3) cm–1:
1775, 1720, 1770, 1640, 1550, 1520, 1400
- (2) Das gleiche Verfahren wie von Beispiel 29(2) unter Verwendung
von Verbindung 109c (9,7 g, 8,2 mmol), 18 ml AcOH und 42 ml 62%
H2SO4 ergab die
Verbindung 108c (1,93 g, Ausbeute 28%).
Beispiel
31 ![Figure 00930001](https://patentimages.storage.***apis.com/53/82/6e/ec25bcea155220/00930001.png)
- (1) Die Verbindung 3c' (25,6 g, 38,7 mmol)
und Verbindung 71 (22,3 g, 1,2 Äq.)
aus Bezugsbeispiel 31 wurden in 50 ml Dimethylacetamid gelöst, und
das Gemisch wurde für
3,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde in t-Butylacetat gegossen, und der Niederschlag
wurde filtriert, so dass Verbindung 110c (51,1 g, Ausbeute 100%)
erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1,32 (9H, S), 1,56 (2H, m), 2,70 (3H, S), 2,79 (3H, S), 3,10 (3H,
S), 3,72 (3H, S), 3,76 (3H, S), 4,00 (2H, m), 5,08 (1H, d, J = 4,7
Hz), 5,21 (5H, m), 5,60 (3H, m), 5,91 (3H, m), 6,96 (5H, m), 7,20
(1H, m), 7,37 (4H, d, J = 8,7 Hz), 7,78 (1H, m), 8,18 (2H, m), 9,79
(1H, d, J = 8,3 Hz)
IR (CHCl3) cm–1:
1785, 1720, 1685, 1640, 1620, 1520, 1400
- (2) Das gleiche Verfahren wie bei Verbindung 110c (4,58 g, 4,1
mmol), 9 ml AcOH und 21 ml 62% H2SO4 durchgeführt, ergab die Verbindung 108c
(1,70 g, Ausbeute 49%)
Beispiel
32 ![Figure 00930002](https://patentimages.storage.***apis.com/0d/1b/50/544c9576b01383/00930002.png)
- (1) Die Verbindung 3c' (18,15 g, 27,4 mmol)
und Verbindung 72 (13,1 g, 1,1 Äq.)
aus Bezugsbeispiel 31 wurden in 40 ml Dimethylacetamid gelöst, und
das Gemisch wurde für
17 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde in 5%ige Salzlösung gegossen, und der Niederschlag
wurde filtriert, so dass Verbindung 111c (30,8 g, Ausbeute 100%)
erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1,39 (18H, S), 1,69 (2H, m), 2,79 (3H, S), 9,25 (3H, S), 3,08 (3H,
S), 3,76 (3H, S), 5,24 (5H, m), 5,77 (2H, d, J = 55,5 Hz), 5,91
(2H, m), 6,95 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,74 (1H,
S), 8,22 (2H, m), 8,50 (1H, m)
IR (CHCl3)
cm–1:
1790, 1695, 1645, 1520, 1400
- (2) Das gleiche Verfahren wie bei Beispiel 29(2) unter Verwendung
von Verbindung 111c (9,00 g, 8,2 mmol), 18 ml AcOH und 42 ml 62%
H2SO4 durchgeführt ergab
die Verbindung 108c (3,70 g, Ausbeute 53%)
Beispiel
33 ![Figure 00940001](https://patentimages.storage.***apis.com/74/d5/d3/8018abc034feaf/00940001.png)
- (1) Zu einer Lösung von
Verbindung 73 (502 mg, 1 mmol) aus Bezugsbeispiel 33 in 1,2 ml Dimethylacetamid
wurde eine Lösung
von Verbindung 3c' (662
mg, 1 Äq)
in 1,2 ml Dimethylacetamid gegeben, und das Gemisch wurde für 8 Std.
bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in 5% Salzlösung gegossen, dann wurde der
Niederschlag filtriert und getrocknet, so dass Verbindung 112c (1,11
g, Ausbeute 95%) erhalten wurde.
1H-NMR
(DMSO-d6) δ: 1,28 (9H, S), 2,70 (3H, S),
2,90 (3H, S), 3,05 (3H, S), 3,76 (3H, S), 5,15 (1H, d, J = 4,8 Hz),
5,20 (3H, m), 5,57 (3H, m), 5,78 (2H, d, J = 55,2 Hz), 5,92 (1H,
dd, J = 8,4 Hz, 4,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20~7,39 (13H,
m), 7,70 (1H, m), 8,23 (2H, m), 8,43 (1H, S)
IR (CHCl3) cm–1: 1780, 1675, 1635,
1605, 1510
- (2) Das gleiche Verfahren wie bei Beispiel 29(2) unter Verwendung
von Verbindung 112c (2,63 g, 2,25 mmol), 5,2 ml AcOH und 16 g 62%
H2SO4 durchgeführt ergab
die vorstehende Verbindung 108c (0,96 g, Ausbeute 50%)
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Beispiel 34
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Eine
Vielzahl von Verbindungen (I) wurde gemäß dem vorstehenden allgemeinen
Verfahren (2) weiter synthetisiert. Die Struktur der Verbindung
(I) und die vorstehend genannten Syntheseverfahren A bis F von Verbindung
(IV), ein Material für
die 3-Seitenkette, sind in der Tabelle 1, und NMR, IR und Elementaranalyse in
den Tabellen 2 bis 4 gezeigt.
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(Tabelle
1-1) Verbindung
(I) R1 = Amino R3 = H (vorausgesetzt, dass R3 = Mein der Verbindung
264b)
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Experiment
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Die
minimale Hemmkonzentration (MHK) von Verbindung (I) gegen verschiedene
Bakterien wurde durch ein Agar-Verdünnungsverfahren bestimmt. Das
Ergebnis ist in der Tabelle 5 gezeigt. Als Bezugsverbindungen wurden
Cefozopran-Hydrochlorid (CZOP), beschrieben in JP(A) Kokai H03-47189,
Cefoselis-Sulfat (CFSL), beschrieben in JP(A) Kokai H07-196665 und
WO97/41128, Verbindung A, von der die 3-Seitenkette ein Typ von
Imidazo[4,5-c]pyridiniummethyl
ist, und Vancomycin verwendet. In der Tabelle steht "Ex5-3" beispielsweise für die in
Beispiel 5-3 erhaltene erfindungsgemäße Endverbindung, und die anderen
sind entsprechend ausgedrückt.
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(Tabelle 5)
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Das
Ergebnis zeigt, dass die erfindungsgemäße Verbindung (I) starke antibakterielle
Wirkungen gegen verschiedene Bakterien, einschließlich MRSA
(beispielsweise S. aureus SR3626 und S. aureus SR3637) aufweist.
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Zubereitung 1
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Die
in Beispiel 6-3(2) erhaltene Verbindung 37c wird lyophilisiert,
so dass eine Injektion erhalten wird.
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Zubereitung 2
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Das
Pulver von der aus Beispiel 29(2) erhaltenen Verbindung 108c wird
gefüllt,
so dass eine Injektion erhalten wird.
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Industrielle Anwendbarkeit
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
eignen sich als antibakterielle Mittel. Die vorliegende Erfindung stellt
zudem deren Zwischenprodukte bereit.