TWI250983B - Cyclic aminoguanidines - Google Patents

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TWI250983B
TWI250983B TW088107541A TW88107541A TWI250983B TW I250983 B TWI250983 B TW I250983B TW 088107541 A TW088107541 A TW 088107541A TW 88107541 A TW88107541 A TW 88107541A TW I250983 B TWI250983 B TW I250983B
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alkyl
indoleamine
substituted
hydrogen
Prior art date
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TW088107541A
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Gerd Ascher
Werner Heilmayer
Johannes Ludescher
Original Assignee
Biochemie Gmbh
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Description

1250983 A7 •B7
五、發明說明（1 本發明係關於抗細菌化合物，其爲7 _醯基胺基-3-(環狀胺 基胍）亞甲基頭孢菌素，包括3 _環狀胺基胍類似結構之化合 物，具有三胺基-次曱基替代胺基胍基。 在一方面，本發明提供下式之化合物 N- 其中 W表CH或N， V表CH或NO，
Ri表氫，醯基，羧基 表氫或酯基， R2表下式之基 或烷基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
_ 4 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250983 A7 _B7五、發明說明（2 ) e)
R NIR 6 〆 ο
Θ
R
N——R
R N—R
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 X及Y各獨立表（c2_5)次烷基，或（c2_5)次烯基，其中存在一 個_C = C_雙键，或在至少c4-次烯基之情況，其中存在二個 -c=c-雙鍵， r4表氫或烷基， R5表氫，烷基，或胺基亞胺基甲基， r6表氫，烷基，環烷基，胺基，羥基，烷氧基，雜環基， 或式-N=CHR8之基，其中 r8表烷基，芳基，或雜環基，或 r5&r6與相接之氮原子一起表雜環基， 11’6表烷基， 表氫，或 R6及R7與相接之氮原子一起形成雜環基。 在式I中，R3爲氫或酯基。 酯基包括烷基；例如，未經取代之烷基，或經取代之燒 基，例如經下列基取代 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1250983 A7 B7 五、發明說明（3 ) -芳基，如苯甲基，烷氧基苯甲基，如4 -甲氧基苯甲基， 烷氧基，如甲氧基甲基；烷基氧基羰基氧基；烷基；垸 氧基，如甘胺醯基氧基，苯基甘胺醯基氧基，如甘胺酸 基氧基甲基，苯基甘胺醯基氧基甲基；雜環基，如5 -甲 基-2-氧基-1，3-二崎茂晞（dioxolen)-4-基； 二氫茚基，献基，燒氧基羰基氧基，及酯基，其與C〇〇_基 形成生理可水解及可接受之酯，例如在頭孢菌素領域已知 可水解之酯基。因此，式I化合物可呈生理可水解及可接受 酯之形式。本文中所用之生理可水解及可接受酯意爲其中 C00-基酯化且可在生理條件下水解產生在施用劑量爲生理 可耐受之酸。因此，此術語定義爲一般前藥形式。酯基較 佳爲在生理條件下可輕易水解之基。該酯較佳經口施用。 若酯本身爲活性化合物，或若水解發生於血液中，可非經 腸施用。 在式I化合物中： V較佳表N 0。 R!車父佳表氫或燒基，例如低燒基，例如包括未經取代之燒 基及經取代之燒基；例如經自素，叛基取代，較佳經鹵素 取代。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2較佳表式 a)，a’），c)，d)，d，），e’）或 f)之基； R4較佳表氫，或烷基，例如低烷基。 X及Y較佳各獨立表次貌基或次晞基，例如（c^ 次燒基或 (Ci·4)次烯基，如（C2_3)次烷基或（c2_3)次烯基，例如包括未 經取代及經取代之次燒基或次晞基，例如經下列取代： -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250983 A7 Β7 五、發明說明（4 ) -1¾素，燒基，例如低烷基；環烷基，羧基或烷基羰基； 較佳爲烷基’例如包括羥烷基，胺烷基；羧基及（低烷基） 羰基。 心較佳表氫’悦基’例如包括未經取代之烷基及經取代之 烷基，例如經下列取代： -輕基，竣基，胺基，例如包括低烷基胺基或二低烷基胺 基；雜環基’例如包括5或6環員，包括一或二個雜原 子’例如一個’例如選自〇，S及ν ;羧酸，磺酸，或磷 酸之醋’例如垸基或芳基酯，例如其中羧酸部份含有1至 12個碳原子’酿部份含有1至8個碳原子；或 胺基亞胺基甲基，例如下式 々N-R” (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 、
N-R 12 其中Ru*!^2各獨立表氫或烷基，例如低烷基， R0較佳表氫；胺基，烷胺基，二烷胺基，例如其中烷基部 份未經取代或經取代，例如經羥基，胺基取代；芳基胺 基；例如’ R6表示-NR9R1G之基，其中心及‘各獨立表氫， fe基’例如包括羥基烷基，胺基烷基，芳基； 基’例如包括未經取代之烷基及經取代之烷基，例如 下列取代； -雜環基，例如具有5至6環員及一或二個雜原子，例如 自N ’ Ο，s ;例如包括未經取代之雜環及經取代之雜環 基；例如經羥基取代； -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經 選 Μ 公 97 rvj X IU Z 份 規 4 A S) JN J IV 干 I r - i > I ^ 1250983 A7 五、發明說明（5 ) -喪基；烷氧基，例如包括未經取代之烷氧基及經取代之 燒氧基’例如經羥基，烷氧基，胺基取代； -狐基，例如其中胺基未經取代或經取代，例如末端胺基 爲雜環基之一部份； -胺基’ fe基胺基，及二烷基胺基，例如（低烷基）胺基及 (低二烷基）胺基； -坑基’例如低燒基； -脈基；其中任一胺基未經取代或經取代，例如經烷基取 代； 爽基’環fe基’例如包括未經取代及經取代之環烷基，例 如經胺基取代； 雜環基’例如包括雜環基具有5或6個環員及一或二個雜原 子例如選自N ’ 〇 ’ S ;包括例如未經取代之雜環基及經 取代之雜環基，例如經烷基取代，例如R6表式-NR9,Ri〇,之 基，其中Ry及R1G，與相接之氮原子一起形成雜環基·，或 式N CHRs之基，其中&較佳表芳基，雜環基，包括經取代 及未經取代之雜環基；例如經烷基取代；例如具有5或6個 環員及一或二個雜原子，例如選自N，〇，s ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 &及I,若與相接之氮原子一起形成雜環基，較佳表次烷 基，例如（C2·4)次烷基，如次烷基； R’6較佳表烷基，例如低烷基； 若R0及&與相接之原子一起形成雜環基，雜環基較佳具有$ 至7個環員及一或二個雜原子，例如N，〇，§。 在另一方面，本發明提供下式之化合物 1250983 A7 --—-------- B7___ 五、發明說明（6 )
N-h2nA S'
N一〇 — p II 1 Jj —C 一 CO—NH
COOR la 其中W ’ Rl ’ R3，R5&R6如上述定義。 在另一方面，本發明提供下式之化合物 N· η2νΛ W 〇 Ν—0 —^ J]〜C0 — ΝΗ
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 八中W ’ R3 ’汉5及116如上述定義，111表1或2。 在另一方面，本發明提供化合物7-{[(5_胺基β1，2，各嘧二唑 3基）（Ζ)·(氟甲氧基亞胺基）乙醯基]胺基卜3·{[(3-乙基-2-甲 基亞胺基Κ淀小基）亞胺基]甲基卜3-西吩（cephem)-4-羧 酸，例如呈鹽酸鹽。 在本沉明書中，除非另外説明，術語如”式I，Ia及11}之 ?口物”包括任何形式之化合物’例如鹽及自由鹼形式。因 此’本發明包括自由鹼形式之化合物，或若該形式存在， 二：鹽形式，例如酸加成鹽’内鹽’四級鹽形式，及/或溶 =形式’例如水合物形式。鹽可爲式!，“聽化合物 炙醫樂可接受鹽，如金屬鹽或胺鹽。金勹 卸，H貝，鋅，铭鹽，較佳爲鈉或钟鹽。胺鹽包括〇 = 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250983 A7 ---~_— 五、發明說明（7 ) 三烷基胺，普魯卡因（pr〇caine)，二苯甲基胺，及苯甲基胺 鹽。式I，la及lb化合物之自由形式可轉化爲鹽形式，反之 亦然。 在另一方面，本發明提供式I，“及“之化合物，呈自由 形式，及主鹽形式，例如酸加成鹽或金屬鹽；及j，〗a及工b (化合物例如呈自由形式，或呈鹽形式，呈溶劑化物形式。 若未另外述及，任何含碳基可含有多達2〇個碳原子，例 如烷基包括例如直鏈及分支鏈（Ci_2G)，例如（Cm)烷基，如 (CV6)烷基及低烷基。低烷基包括例如（Ci 4)烷基，如（Cl 2) 烷基。環烷基包括例如（C37)環烷基，特別是^，C5或q環 烷基。醯基包括烷基羰基及芳基羰基，例如（CM2)醯基，6例 如（CV6)醯基，如（CV4)醯基。芳基包括苯基，萘基，例如苯 基。雜環基包括雜環基具有4至7個，例如5至6個環員，及 1至3個氮，硫，及/或氧雜原子（N，〇，s)包括例如縮合之 雜環基，如苯幷嶁唑基。胺基包括自由胺基，例如呈鹽形 式，k基胺基，二燒基胺基，及芳基胺基，及例如經保護 之胺基。 月瓜基包括3個氮原子未經取代之脈基，或各獨立經取代， 例如經烷基取代之胍基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 若未另外述及，本文中所述及之任何基可未經取代，或經 取代，例如一次或幾次，例如經0 _内醯胺化學中習知之基 取代，如經下列取代： -抗基，例如-CF3，芳基，烷氧基，鹵素，羥基，幾基， 磺酸衍生物，如S〇3H，磷酸衍生物，醯基，胺基；胍 基’雜環基，例如吡啶基，氧基，硫羰基，巯基，貌基_ __ - 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250983 A7 五、發明說明（8 ) 或芳基-硫基，亞胺基，烷基亞胺基，CHO。 鹵素包括氟，氯，溴及碘。 本發明包括式I化合物之任何異構形式，若存在。例如， -ov-心基之組態，其中^尺1表^〇，可爲同側[(z)]及反側 [(E)] ’較佳爲同側[(Z)]。例如，可獲得幾何異構物，例如在 式I化a物之製k過私期間，例如由於_cx，=cx，，·雙鍵之存 在，其中X’及X”爲具有不同意義之基。例如，—個對掌碳 原子可加人，例如在式W合物之製造過程期間， 人 :化合物之對應立體異構形式，例如各立體異' : 如消旋物’或純異立體異構形式。異構物之混合: 本發明包括式I化合物之任何互變开< 々 物，其中 “式。例如’式!化合 R2爲式a)之基，其中r5爲氫，或 I爲式d)之基，其中^或心爲氫，可以互 7式存在，如下述：
1250983
COOR 3p 其中 wp表CH或N，
Vp表=CH-或=N-0-，
Rip表氲，醯基，叛基，未經取代之燒基 取代之烷基， R3p表氫，酯形成基，或一陽離子， R2P表下式之基 或經自素或羧基 6p
R6P、N/R7P R, l6p\ 3)—Λ", c) 5p -N N—R丨 5p
-N N
R 5p R, R, 6p\. 6p\ R, 6p\ e) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4p '5p
人: —N N-
g) 人 —N 其中Xp及Yp相同或不同’各表-(CH2)n-基，其中11表2至5之 數，一或二個CH2-基選擇性經一個—CH=CH-基替代，一或二 個氫原子選擇性經||素，烷基，環烷基，羥基烷基，胺基 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250983 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（10 ) 烷基，羧基，或乙氧基羰基替代， R4p表氫，烷基，或羥基烷基， R5p表氫，燒基，（多）經基燒基，或胺基燒基，其中燒基選 擇性另經一官能基，例如瘦酸殘基，續酸殘基，或;f粦酸殘 基取代， R6P表氫，烷基，羥基烷基，胺基烷基，胺基，羥基，境氧 基烷基，環烷基，N=CHR8p*，其中 R8p表芳基或雜芳基， 或-NR9pR1()基，其中 R#及R10p相同或不同，各表氫，燒基，經基燒基，或芳基， 或與氮原子一起表一飽和，未經取代之雜環，具有5或6個 環員，及一或二個氮及/或氧原子，及 R7p表氫，或 Ryp及R0與氮原子一起表一雜環，具有5至7個環員，含有一 或二個氮及/或氧原子，但若Wp表CH，Vp表=N-0-，Rlp表氣 或甲基，Rq表式d)之基，及R#表氫，尺外及R6p同時表非氫 或甲基之基’呈自由形式，或若該形式存在，呈酸加成 鹽，内鹽，四級鹽，或水合物形式。 式I化合物可如下及實例中所述及例如相似於卢·内醯胺化 學中習知之方法製造。 在另一方面，本發明提供一種製造式j化合物之方法，包 含下式之化合物 N —Η2νΛ (請先閱讀背面之注意事項再_本頁) . 丨線·
V—R, II _C一C〇一ΝΗ
-13- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !25〇983 A7 B7 五、發明說明（11 ) 其中W，V及R!如上述定義，及 “）Rb表羥基，Re及Rd—表一鍵，或 A) Rd表氫，一陽離子，酯形成基，或矽烷基，Rb&Re 一起 表氧基， 呈自由形式，或與下式之胺呈酸加成鹽形式
R2-NH2 III 其中R2如上述定義，例如所欲（反應性）基可以保護基保護， 例如y?内酸胺化學習知中者，其可或其在反應條件下或在 上述反應中止後裂解移除。式I + h表氫之化合物可轉化爲 式I中R3表酯基（例如羧酸酯基）之化合物，反之亦然，例如 以相似於習知之方法。式][化合物可以習知方式，例如相似 於習知之方法，由反應混合物分離。 例如，式I化合物可如下製造： 式II化合物可在反應條件下惰性之溶劑，例如極性溶劑， 例如水及水與低醇或二氧陸圜之混合物，或偶極非質I溶 劑，例"基甲醯胺，二甲亞楓，二甲基乙醯胺，較佳 馬二甲基乙酸胺，或各溶劑，例如上述，例如二甲基乙酿 月文與醇或水之混合物中，例如在，至贼之溫度， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 =物反應。適合之PH，例如最適之PH，可由例如力:入驗 或故，例如無機或有機酸，調節。所獲得之式t化合物 反應混合物分離，例如以相似於習知之方法， 劑加入反應中，或例如由層析。若需 ^ =性基’可在反應前保護，例如由秒燒基保：技 r劑中，例：在反應條件下惰性之溶 化 如二鼠甲燒，赌，如乙猜，鍵，如四氣咬 = 14 本紙張尺度翻中國國家鮮（CNS)A4規格（ X 297^7 l25〇983 A7 B7 五、 發明說明（12 子溶劑，如二甲基甲醯胺，包括各溶劑之混合物中，如上 述定義。㈣基可裂解移·，例如由去保護方法，例^ 知之方法。 白 起始化合物爲已知，或可以習知方法，例 如相似地，或例 如實例中所述，獲得。下式之起始化合物歲 〜馬新福，例如呈 自由形式，或呈鹽形式，例如呈鹽酸鹽形式 R，，，Hal’ NR，，6 h2n^n n-r5 ^ h2n-n- -n_r^5 ^ NHrN=</
FT •r，7 I Int R’,
Int R” I N — III, R，”e R”’，
或- h2n—n 、n 或 IV,. N—η N —
V
Int
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或 其中Y，表次烷基，例如（C2_3)次烷基， 表氫，燒基’或燒基亞胺基’ 例如未經取代之規基，經下列取代之燒基 羥基， -羧基， -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250983 A7 B7 五、發明說明（13 ) -胺基’例如包括胺基，烷基胺基，及二烷基胺基； -雜環基，例如具有5或6個環員及一或二個雜原子，選自 N，0，S，例如N，例如六氫吡啶基，吡咯啶基； - 胍基； 吡啶基甲基亞胺基； R’’6表氫，烷基，羥基，烷氧基，環烷基，胺基，或雜 基； ’、 例如烷基胺基，羥基烷胺基，苯基胺基；未經取代之烷 基，經下列取代之烷基 -雜環基，例如具有5至6個環員及含有1或二個雜原子， 例如選自N，0，S，例如N，例如六氫吡畊基，六氫吡 啶基，吡啶基，嗎淋基，吡哆醛；包括未經取代之雜環 基’及經取代之雜環基，例如經燒基取代； -胺基’例如包括胺基，烷基胺基，二烷基胺基，羥基燒 基胺基，（二）胺基烷基胺基； -輕基，羥基烷氧基，烷氧基，例如羥基烷氧基，烷氧基 烷氧基，胺基烷氧基烷氧基； •脈基，例如其中胺基未經取代或經取代，例如經烷基取 代；例如胍基，其中末端胺基爲雜環系統之一部份，例 如具有5至6個環員及一或二個雜原子選自n，〇，s ;至 少選自N ; - 燒基，例如低烷基； 雜環基’例如具有5至6個環員及含一或二個雜原子，例如 選自N ’ 〇 ’ s ; (C3_7)環烷基，例如未經取代之環烷基或經胺 基取代之環烷基； -16- 本紙張尺度刺+ _ 票準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) (請先閱讀背面之注咅？事項再^^本頁)
· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250983 A7 發明說明（14 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R，f 8各獨立表氫，羧基，乾氧基談基 烷基，例如未經取代之烷其 久k基；例如低 基取代； 耳代“，及經取代之境基，例如經經 R’”AR"”6各獨立表燒基，例如低燒基；或 R”’6及R””6與相接之氮原子— 環員及含有一或-個雜原子 ，，衣土，歹'J如具有5至ό個 個Ν; 戈-個雜原子’例如選自N’〇，s;至少一 R 5表:ki基’例如低燒基；或 R，，5及R'”6—起表次縣，例如（c2.3)次燒基； R’”5及R””6各獨立表烷基，例如低烷基； R抑’’7與相接之氮原子-起形成雜環基 個環員及-或二個雜原子，例如選自n，〇 R’4及Rιππ”6各獨立表烷基，例如低烷基；及 Hal·表鹵素，例如氯，溴； 但式URV RW8錢及R"6錢，2_=:基)-丙基;胺基一乙 式I化合物，下文稱爲，，本發明之活性化合物，，，且有藥理 活性，例如除低毒性外，故可用作藥劑。本發明之活性化 合物特別顯示抗微生物活性，例如抗細菌活性，對抗例如 革蘭陰性及革蘭陽性細菌，例如革蘭陽性細菌，如假單孢菌 屬（^eiuiomonas)，例如綠膿桿菌（Pseud〇m〇nas⑽⑺以⑽“）； 大腸桿菌屬（Escherichia)，例如大腸桿菌（Escherichia c〇n); 例如具有5或6 S，例如N ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ;線· 17- 1250983 A7 B7 五、發明說明（15 ) 腸產氣桿菌屬（Enterobacter)，例如陰溝腸產氣桿菌 (Enterobacter cloacae);克雷白氏桿菌屬（Klebsiella)，例如 复德華克雷氏桿菌（Klebsiella edwardsii)，肺炎克雷白氏桿 鹵（Klebsiella pneumoniae);腸球菌屬（Enterococcus)，例如 糞腸球菌(Enterococcus faecalis);摩拉克氏菌屬（Moraxella)， 例如卡他摩拉克氏菌（Moraxella catarrhalis);鏈球菌屬 (Streptococcus)，例如肺炎鏈球菌（Sreptococcus pneumoniae)， 釀膿鏈球菌（Streptococcus pyogenes);葡萄球菌屬 (Staphylococcus)，金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus);在活體外，於瓊脂稀釋試驗中，依據National Commitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) 1993, Document M7-A3 Vol. 13，No· 25: ’’Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Third Edition，Approved Standard”。活性化合 物於瓊脂稀釋試驗中顯示MIC(微克/毫升）由約<0.0125至約 >25.6。本發明活性化合物顯示令人驚奇之總活性範圍。 例如，已測得實例4 8之化合物對抗例如大腸桿菌（E. coli) 菌種ATCC 35218及ATCC 10536之MIC(微克/毫升）爲 <0.0125 ;對抗陰溝腸產氣桿菌（Enterobacter cloacae)爲 <0.0125。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因此，本發明之活性化合物可用於治療微生物（例如細菌） 之疾病。 在另一方面，本發明提供申請專利範圍第1項之化合物作 藥劑，較佳作爲抗微生物劑，如抗生素。 在另一方面，本發明提供申請專利範圍第1項之化合物用 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 1250983 A7 --—--—B7________ 五、發明說明（16 ) 於製備-種治療微生物疾病，例如由細菌，選自假單孢菌 屬（Pseudomonas)，大腸桿菌屬（Escherichia)，腸產氣桿菌 屬（Enter〇baCter) ’克雷白氏桿菌屬（Klebsiella)，腸球菌屬 (Enterococcus)，摩拉克氏菌屬（M〇raxella)，鏈球菌屬 (Streptococcus)，及葡萄球菌屬（Staphyl〇c〇ccus)，所 病之藥物。 在另一方面，本發明提供一種治療微生物疾病之方法，並 包含對於需要該治療之個體施用有效量之式“匕合物。八 對於此方面，適合劑量當然依據例如所用之式合物， 宿王，施用方式，及所治療疾病之性質及嚴重性而定。然 而，一般在較大之哺乳類，例如人類，爲獲得令人滿意之 結果，每日劑量在約〇.05至5克之範圍内，例如〇1至約2.5 克，本發明活性化合物，例如方便分劑施用，達每日4次。 本發明之活性化合物可以任何習知途徑，例如經口，例如 呈錠或膠囊形式，或非經腸，呈注射溶液或懸浮液形式， 例如以相似於西它基定（ceftazidime)之方式施用。 化合物7-{[(5-胺基-1，2,4-噻二唑-3-基）-(Ζ)-(氟甲氧基亞胺 基）-乙醯基]胺基}-3- {[(3 -乙基-2-曱基亞胺基-咪唆淀-1-基） 亞胺基]甲基卜3-西吩（cephem)-4-羧酸（化合物48)爲本發明 用作抗微生物劑之較佳化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例如’已測得實例4 8之化合物（以鹽酸鹽之形式試驗）對 抗例如愛德華克雷白氏桿菌（Klebsiella edwardsii)菌種ATCC 10896之MIC(微克/毫升）爲約〇·8 ;而例如西它基定 (ceftazidime)顯示MIC(微克/毫升）爲約1 ·6。因此，爲治療微 生物疾病，例如細菌疾病，本發明之較佳化合物可以相似 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250983 A7 B7 五、發明說明（17 ) 施用方式，以相似於西它基定習知所用之劑量，施用於較 大哺乳類，例如人類。 式I化合物可以醫藥可接受鹽形式，例如酸加成鹽形式’ 或鹼加成鹽形式，或對應自由形式，選擇性以溶劑化物形 式施用。該鹽顯示相同於自由形式之活性。 本發明亦提供醫藥組合物，包含式I化合物之醫藥町接受 鹽形式或自由形式與至少一種醫藥載劑或稀釋劑。該組合 物可以習知方式製造。 本發明提供另一方面 -式I化合物用作一種治療由細菌，選自假單孢菌屬 (Pseudomonas)，大腸桿菌屬（Escherichia)，腸產氣桿菌屬 (Enterobacter)，克雷白氏桿菌屬（Klebsiella)，摩拉克氏 囷屬（Moraxella) ’腸球菌屬（Enterococcus)，鍵球菌屬 (Streptococcus) ’ 葡萄球鹵屬（Staphylococcus)，所引起微 生物疾病之藥物； -式I化合物或包含式I化合物之醫藥組合物作爲藥劑之用 途，及 -一種治療微生物疾病之方法，包含對於需要治療之個體 施用有效量之式I化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在下列例示本發明之實例中，所有溫度爲攝氏度數。 使用下列簡寫： t-BOC=N-第三丁氧基羰基 BOC酐=二碳酸二第三丁酯 實例1 在0.2克1，2 - —胺基-4,5 -二氮-1H -味π坐之二鹽酸鹽形式， -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） " 1250983 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（18 ) 〇·73毫升2NHC1，0.57毫升二甲基乙酸胺，及〇 合㈣加入0.57克 吖丁幷（aZeto)[2，l-b]吱喃幷（furoW + dHup塞畊 &基 _ (5-胺基-1，2,4-仁峻·34ΗΖ)_2_(氟甲氧基亞胺基）醋酸驢 胺，所獲得之混合物在室溫攪拌約3小時。所獲得之混人物 在攪拌下倒入150毫升乙腈中。獲得沉澱物，濾出，洗:乾 燥。獲得7_{[(5-胺基-1，2,4-嘧二唑-3_基Ηζ)_(氟甲氧美^ 基）-乙醯基]胺基卜3-{[(2-胺基-4,5-二氫-1Η-咪唑-丨—基")亞胺 基]甲基卜3-西吩-4-羧酸之三鹽酸鹽形式，呈黃色粉末。爲 進一步純化，所獲得之粗化合物溶於水中，例入層析管柱 (LiChroprep，RP-18r，Merck)上，以水或水/甲醇溶離。含有 所欲化合物之溶離份（以HPLC測定）合併，冰滚乾燥。 相似於實例1中所述，獲得下表1中實例2至8 3所述之化合 物’其爲式I化合物，其中V-RfN-OCHaF ; W如表1中定 義；Rf氫；Rs=式a)之化合物，其中R5&R6如表1中定義， X=-CH2CH2-;呈表1中所定義之鹽形式； 表1
實例 W Rs Re 鹽： 2 N Η -nh-gh3 2HCI 3 N Η -NH-C6H5 2HCI 4 N Η ch3 2HCI 5 N Η N/~\ —N N—CH-\^/ 3HCI 6 N Η 2HCI 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 1250983 A7 B7 五、發明說明（19 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 W r5 Re 鹽： 7 N Η ί~\ 一 CH2CH 厂 Ν、 ΝΗ \_y 3HCI 8 N •CH2CH2OH Η 2HCI 9 N Η -CH2CH2-NH-C2H5 3HCI 10 N Η -CH2CH2-N(CH3)2 3HCI 11 N Η -ch2ch2-nh2 HCI 12 N Η -nh-ch2ch2oh HCI 13 N Η -(CH2)3-NH2 HCI 14 N Η -ch2ch2-nh-ch2ch2〇h 3HCI 15 N -CH2CH2OH r~\ 一 ch2ch「n^^^NH HCI 16 N Η - )NH HCI 17 N Η N—f 3HCI 18 N Η -ch2ch2-o-ch2ch2oh HCI 19 N Η OH 2HCI 20 N Η r~\ 一N 〇 v_/ 2HCI 21 N Η -(ch2)4-nh2 HCI 22 N Η -CH2CH20H HCI 23 N Η 、(ch2)6-nh2 3HCI 24 N Η /NH2 —CH 厂 CH 、h3 HCI -22- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) · 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250983 A7 五、發明說明（2〇 )
實例 W r5 Re 鹽 25 N Η r~\ —CH9CHr-N 〇 2 W HCI 26 N Η ch3 一 CH「Cj： 一 NH2 ch3 3HCI 27 N Η -C2H5 2HCI 28 N Η -c3h7 2HCI 29 N Η -CH2CHrOCH2CH2-〇-CH2CHr nh2 2HCI 30 N Η -(CH2)3-NH-CH3 3HCI 31 N Η -(ch2)3-nh-ch2ch2oh HCI 32 N Η -(ch2)3-n(ch3)2 3HCI 33 N -CH2CH2OH -(ch2)3-nh2 HCI 34 N -ch2ch2〇h -(CH2)3-NH-CH3 HCI 35 N -ch2ch2oh -(CH2)3-NH-CH2CH2OH HCI 36 N -ch2ch2oh -(ch2)3-n(ch3)2 HCI 37 N -ch2ch2〇h -n(ch3)2 HCI 38 N H -ch2ch2ch2〇h 2HCI 39 N -CH2CH2〇H ch3 2HCI 40 N H -CH2-CH(OH)-CH2NH2 2HCI 41 N H -CH2CH2-N(CH2CH2NH2)2 2HCI 42 N H ^NH -CH2CH2CH2—N—c( H nh2 3HCI 43 N -CH2CH2OH -c2h5 2HCI 44 N H -(CH2)3-NH-(CH2)3-NH2 2HCI -23· (請先閱讀背面之注意事項再
-線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250983 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（21 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 W r5 Re 鹽 45 N Η y>-"iNH2 3HCI 46 N -C2H5 H 2HCI 47 N Η -CH2-CH(OH)-CH2OH 2HCI 48 N -c2h5 ch3 HCI 49 N -C2H5 -(CH2)3-N(CH3)2 HCI 50 N -C2H5 -(CH2)3-NH2 HCI 51 N -C2H5 ~y«»NH2 3HCI 52 N -CH2CH2OH HCI 53 N H 一(ch2)3—nh_c< /—\ N NH 4HCI 54 N H /N—CH3 —(〇h2)3-nh NH—CH3 2HCI 55 N ch3 H 2HCI 56 N ch3 ch3 2HCI 57 N ch3 _c2h5 2HCI 58 N ch3 3HCI 59 N ch3 -ch2ch2〇h HCI 60 N -ch2ch2〇h •ch2ch2〇h HCI 61 N -ch2ch2-n(c2h5)2 H 2HCI 62 N -(CH2)3-N(CH3)2 H 2HCI •24- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250983 A7 B7 五、發明說明（22 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 W Rs R6 鹽 63 N Η -ch2ch2-n(c2h5)2 2HCI 64 N -CH2CHrN(C2H5)2 ch3 2HCI 65 N •CH2CHrN(CH3)2 H 2HCI 66 N Η —CHj-^ \—ONa N—’ I OH 67 N Η HjN HCI 68 N Η -o KjN HCI 69 N -ch2ch2ch3 H 2HCI 70 N -ch2ch2ch3 ch3 2HCI 71 N 々n-ch(ch3)2 —cy NNH-CH(CH3)2 H 3HCI 72 N /CH3 —CH 、h3 H 2HCI 73 N —CH2CH2-N^ y> H 2HCI 74 N -(ch2)3-ch3 ch3 2HCI 75 N -(CH2)3-CH3 H 2HCI 76 N —ch2ch2-n^ ch3 2HCI 77 N /~l 一 ch2ch2-n^^ H 2HCI -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -_線. 1250983 A7 五、發明說明（23 )
實例 W Rs Re 鹽 78 N -CH2COOH H 2HCI 79 N -(ch2)4-ch3 H 2HCI 80 N -(CH2)5-CH3 H 2HCI 81 N •(ch2)6-ch3 H 2HCI 82 N -ch2ch2- 2HCI 83 N -CH2CH2CHr 2HCI 實例8 4 相似於實例1中所述，獲得式I化合物，其中V-RfN-OCH2F ; R3=-CH2-0-C0-C(CH3)3 ; W=N ; R2=式a)之化合物， 其中 R5=-C2H5，R6=CH3，X=-CH2CH2-;呈鹽酸鹽形式。 相似於實例1中所述，獲得下表2中實例8 5 - 9 0所述之化合 物，其爲式I化合物，其中W=N ; V-ReN-OCHJ ; R3=氫； R2=式a’）之化合物，其中R5，R6，R6’及Hal如表2中定義， X=-CH2CH2-;呈表2中所定義之鹽形式： 表2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： -1線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 r5 Re r，6 Hal 鹽 85 -c2h5 ch3 ch3 Cl HCI 86 ch3 ch3 ch3 Cl HCI 87 -c2h5 ch3 -c2h5 Cl HCI 88 -ch2ch2ch3 ch3 ch3 Cl HCI 89 -ch2ch2- ch3 Cl HCI 90 -CH2CH2CH2- ch3 Cl HCI -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1250983 五、發明說明（24 ) ^说述’獲得下表3中實例9 1至9 7所述之化 相似於實例1中⑺ ^ l 貝 少合物，其中 W=N ; V-RfN-OCHJ ; R3= 人私7，也&式I彳匕θ 口物〆、局\>物，其中心，心及X如表3中定義，呈表3 氫；R2=式a)之化合斗 中所定義之鹽形式： 表3
實例 — X Rs Re 鹽 ____ss!S^e H H 2HCI 91 一 CHf，H 一 CH3 - ------------------ —CH^-CH— ch3 H ch3 2HCI 92 93 —CHrCH- ch3 H -(ch2)3-nh2 HCI 94 —CHj-CH- ch3 H -(ch2)3-nh2 HCI 95 ch3 —ch2—c—"' ch3 H H 2HCI 96 ch3 —ch2—c— ch3 H ch3 2HCI 97 -CH=CH- ch3 ch3 HCI 相似於實例1中所述，獲得下表4中實例98至100所述之化 合物，其爲式I化合物，其中V-RfN-OH ; R3=氫；W如表4 中定義；R2 =式a)之化合物’其中R5&R6如表4中定義’ X = -CH2CH2-;呈表4中所定義之鹽形式： -27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250983 A7 B7 五、發明說明（25 ) 表4
實例 W r5 Re 鹽 98 CH Η -(CH2)3-NH2 HCI 99 CH Η -CH2CH2-NH2 HCI 100 CH -C2H5 ch3 HCI 相似於實例1中所述，獲得下表5中實例101至115所述之 化合物，其爲式I化合物，其中V-RfN-OCHJ ; W=N ; R3= 氫；R2=式d)之化合物，其中R5，R6及Y如表5中定義；呈表5 中所定義之鹽形式： 表5 /^N 請 閱 讀 背- 面 之 注 意 事 項 再 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
'實例 Y R5 Re 鹽 101 •ch2ch2- H -n=ch-c6h5 2HCI 102 -ch2ch2- H -CH2CH20H HCI 103 -CH2CH2- H H HCI 104 -ch2ch2ch2- H H 2HCI 105 -CH2CH2- H -CH2CH2-NH2 HCI 106 -CH2CH2· H -n=chh^^n+-ch3 2HCI 107 -ch2ch2- ch3 ch3 2HCI 108 -ch2ch2- H -c2h5 2HCI 109 -ch2ch2- H ch3 2HCI 110 -ch2ch2- H -ch2ch2ch3 2HCI 111 -CH2CH2- H /CH3 —CH 、ch3 2HCI 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -28- A7 1250983 Β7 五、發明說明（26 )
實例 Y R5 R6 .祿， jsnu * 112 -CH2CH2- /CH3 —CH 、ch3 /CH3 ~CH 、ch3 2HCI 113 一 CH—CHr ch3 H H 2HCI 114 一CH—CHf COOCH3 H H HCI 115 —CH-CH^ ch2oh H H HCI (請先閱讀背面之注意事項再_本頁) 相似於實例1中所述’獲得下表6中實例116至118所述之 化合物，其爲式I化合物，其中及W如表6中定義；r3= 氫；R2=式f)之化合物，其中ΚΗ3，R6及如表6中定義， y=-ch2ch2-;呈表6中所定義之鹽形式： 表6
實例 W V-R1 Ra 鹽 116 CH N-OCH3 ch3 2HCI 117 CH __—-- N-OH ch3 2HCI 118 N — NOCH2F ch3 2HCI |線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例119 相似於實例1中所述，獲得式I化合物，其中\^=1^;\^-ReN-OCHJ ;尺3=氫；尺尸式勾之化合物，其中R6&R7與相接 之氮原子一起表下式之基 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250983 A7 B7 五、發明說明（27 )
-N NH V_/ X=-CH2CH2 ;呈鹽酸鹽形式·· 實例120 相似於實例1中所述，獲得式I之化合物，其中W=N ; v-
RfN-OCI^F ; R3=氫；R2=式d’）之化合物，其中心及心=氫； 呈二鹽酸鹽形式。 如下獲得經取代之1，2_二胺基_4,5-二氫-1H-咪嗤：
實例A a· 5克1-苯亞甲基胺基-咪唑啶-2-硫酮（thi〇n)懸浮於4〇毫升 甲醇中，以1·7毫升甲基碘處理。所獲得之混合物回流約卜】、 時，溶劑蒸發移除。獲得1-苯亞甲基胺基-孓甲基硫基_4,5_ 二氫_1H-咪唑之氫碘化物，呈固體形式，其中加入12〇毫升 水及70毫升陰離子交換樹脂之氯形式（Amberiite ira_4〇〇 (C1)R) °混合物在室溫攪拌約2小時，過濾，冰凍乾燥。獲 付1-冬亞甲基胺基-2-甲基硫基_4,5 -二氫-1H-味唆之鹽酸 鹽，呈凍乾形式。 b · 1克1 -笨亞甲基胺基甲基硫基-2-咪吐琳之鹽酸鹽形式 於10毫升甲醇中以〇·33毫#NH3(28%於H20中）處理。所獲得 之混合物回流約5小時，所獲得之沉澱物濾出。溶劑由所獲 得之滤液蒸發移除。所獲得之殘餘物以乙腈處理。所獲得之 沉殿物遽出，乾燥。獲得固體2_胺基-^苯亞甲基胺基_4,5_ 二氫-1H-咪嗤之鹽酸鹽形式。 c.由0.89克2-胺基_1_苯亞甲基胺基τ4,5-二氫^士咪唑之衍 30- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
- IV ¾ 公 97 2 X 10 ί\ 格 4- η / ο Ν w \ 丁 ' 1250983 A7
五、發明說明（28 ) 生物之鹽酸鹽形式於5·9亳升2N Hclf之混合物以蒸氣蒸餾 私除苯甲醛。落劑由殘餘之混合物蒸發移除。獲得固體1，〕一 一胺基-4,5-二氫-1H-咪峻之二鹽酸鹽形式。
實例B 〇·79克1-苯亞甲基胺基甲基硫基_4,5_二氫4士咪唑之鹽 酸鹽形式於10毫升甲醇中及018毫升肼水合物之混合物在 室溫攪拌約6小時。溶劑由所獲得之混合物蒸發移除，殘餘 物以乙腈處理。1-苯亞甲基胺基胼基_4,5_二氫_lH-咪唑 沉殿物滤出，乾燥。
實例C a· 0·58克1-(卢-胺基乙基）咪唑啶_2_硫酮於25亳升二氣甲烷
中以0.96克BOC-酐處理。所獲得之混合物在室溫攪拌約々I 時，溶劑蒸發移除。獲得固體胺基乙基）]咪唑 啶-2-硫酮。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 b· 0.5克1-[A -(t-BOC-胺基乙基）]咪唑啶_2_硫酮於2〇亳升甲 醇中及0.32克甲基琪之混合物回流約1小時，溶劑蒸發移 除。獲得l-[y5-(t-BOC-胺基乙基）]-2-甲基硫基_4,5_二氫二H 咪也之鹽酸鹽形式，於20毫升及陰離子交換樹脂之氣形式 (6毫升IRA-400(C1)r)中在室溫攪拌約1小時。陰離子交換^ 脂由所獲得之混合物濾出，所獲得之濾液冰凍乾燥。獲得j [Kt-BOC-胺基乙基）]-2-甲基硫基-4,5-二氫_1H_咪嗤又，于呈 冰凍乾燥物。 1 c· 1.06克1-[/? -(t-BOC-胺基乙基）]-2-甲基硫基_4,5_二氣 1H_咪唑於25毫升甲醇中及0.2克肼水合物之混合物回流約2 A7 1250983 ______B7 __ 五、發明說明（29 ) 小時，溶劑蒸發移除。獲得固體_(卜B〇C-胺基乙基）卜 2- 肼基-4,5-二氫-1H-咪唑。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
實例D a· 1.59克1-苯亞甲基胺基-4,5-二氫-2-甲基胺基-1H-咪唑之 鹽酸鹽形式於40毫升水中之溶液之pH之2M NaOH調節至 12.0。所獲得之混合物以二氯甲烷萃取。有機相以Na2s〇jt 燥，蒸發移除。獲得1-苯亞甲基胺基_4,5_二氫-2_甲基胺基_ 1H-咪唑，呈粉末。 b· 1克1-苯亞甲基胺基-4,5-二氫-2-甲基胺基-1H-咪唑於30 耄升乙腈中與1 ·26克丙基琪之混合物回流約8小時。所獲得 之混合物在室溫攪拌過夜。丨_苯亞甲基胺基_2_甲基亞胺基_ 3- 丙基-咪唑啶之氫碘化物沉澱物濾出，乾燥。 -線· c· 0.70克1-苯亞甲基胺基_2_甲基亞胺基丙基_咪唑啶之 氫碘化物於2 0耄升水中與1 〇毫升陰離子交換樹脂之氯形式 (Amberlite IRA-400 (C1)R)之混合物在室溫攪拌約3小時，陰 離子交換樹脂濾出，所獲得之濾液以3·6毫升2M HC1處理。 苯甲醛由所獲得之混合物以蒸氣蒸餾移除。溶劑由殘餘之 混合物蒸發移除。獲得1-胺基甲基亞胺基丙基-咪唑啶 之鹽酸鹽形式，呈油狀。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例E a· 0.89克1-苯亞甲基胺基甲基亞胺基丙基-咪唑啶之氫 碘化物於2 0耄升水中與丨〇毫升陰離子交換樹脂之氯形式 (Ambedite IRA-400 (C1)R)之混合物在室溫攪摔約3小時，陰 離子X換树月曰濾出，所獲得濾液之p H以2M Na〇H調節至 -32 1250983 A7
五、發明說明（3〇 ) 12.6。1 -木亞甲基胺基_2_甲基亞胺基_3_丙基_咪咬淀沉殺物 濾出，乾燥，獲得粉末形式。 b· 0.51克1-苯亞甲基胺基_2-甲基亞胺基丙基-咪唑啶於 15毫升乙腈中與〇·36克甲基碘之混合物回流約1小時，溶劑 蒸發移除。殘餘物以乙腈處理，溶劑蒸發移除。獲得碘化 (1-冬亞甲基胺基_3_丙基-味唆淀-2 -亞基（yliden)-二甲基 胺，呈粉末形式。 c·相似於實例D，c中所述，獲得固體氣化（1-胺基-3_丙基_ 咪哇咬-2-亞基（yiiden))-二曱基胺，呈鹽酸鹽形式。
實例F 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a· 0.72克2-(3-胺基-丙基亞胺基咪唑啶-丨-基-苯亞甲基胺 於1 5毫升絕對乙醇中與〇·53克氯化s_甲基異硫脲之混合物 回流約4小時，溶劑蒸發移除。所獲得之殘餘物溶於4亳升 2M HC1及4當升H20中，例入層析管柱（LiChroprep，RP_ 18R，Merck)上，以水溶離。所獲得之含有2_(3_胍基-丙基亞 胺基）-咪唑啶-1-基-苯亞甲基胺之鹽酸鹽形式（以HPLC測定） 之溶離份合併。苯甲醛由所獲得之合併溶離份與2M HC1之 混合物以蒸氣蒸餾移除。溶劑由殘餘混合物蒸發移除。獲 得固體2-(3-胍基-丙基亞胺基）_咪唑啶-；[-基-胺，呈二鹽酸 鹽形式。
實例G a. 1.61克2-(3_胺基-丙基亞胺基）-咪唑啶-1-基-苯亞甲基胺 於25毫升二氯甲烷中與0.48克異硫氰酸甲基酯之混合物在 室溫攪拌約9 0分鐘，溶劑蒸發移除。所獲得之殘餘物以4 0 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250983
毛升H2〇處理，所獲得之混合物之以2M 調節至 l’oo。1_[2-(1_苯亞甲基胺基_咪唑啶_2_亞基-胺基）丙基] 甲基-硫脲，呈鹽酸鹽沉澱物形式，滤出，乾燥，獲得粉末 形式。 b· 苯亞甲基胺基_咪唑啶亞基-胺基）丙基]_ 3甲基-硫脲之鹽酸鹽形式於3〇毫升甲醇中與〇52毫升甲基 碘<混合物回流約3小時，溶劑蒸發移除，所獲得之殘餘物 與8 0 φ升Ηθ及3 0毫升陰離子交換樹脂之氣形式（Amberlhe IIU-400 (C1)R)攪拌約2小時。離子交換樹脂由所獲得之混合 物濾出，所獲得之濾液冰凍乾燥。獲得M(1_苯亞甲基胺基 -咪唑啶-2-亞基-胺基）丙基甲基甲基-異硫脲之鹽酸鹽 形式，呈冰凍乾燥形式。 c· 1克1·[(1-表亞甲基胺基_咪峻咬_2•亞基-胺基）丙基]·3_甲 基-2-甲基-異硫脲之鹽酸鹽形式與〇·54毫升甲基胺（於絕對 乙醇中之33%溶液）及3 0毫升甲醇之混合物回流約7小時， 溶劑蒸發移除。所獲得之殘餘物溶於4毫升2M HC1&6毫升 H20 中，倒入層析管柱（LiChroprep，RP-18r，Merck)上，以 Ηβ/甲醇溶離。含有2-[3·(ν，ν，·二甲基胍基卜丙基胺基]-咪 唑啶-1-基-苯亞曱基胺之鹽酸鹽形式（以HPlc測定）之溶離 份合併，合併之溶離份冰凍乾燥。 d.苯甲醛由〇·5克2_[3-(Ν，Ν，_二甲基胍基卜丙基胺基]-咪唑 症-1-基-冬亞甲基胺之衍生物之鹽酸鹽形式於2·ι毫升2Μ HC1中之溶液蒸氣蒸館移除。溶劑由剩餘之殘餘物蒸發，獲 仔2-[3-(Ν，Ν-一甲基·脈基）-丙基胺基]-味唆淀_1_基胺，呈 -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再_本頁) -丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250983 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（32 ) 二鹽酸鹽形式。 實例Η a· 〇·99毫升Ν，Ν’-二異丙基碳化二亞胺於丨〇毫升二氯甲烷中 逐滴加入1克2 -胺基-1-苯亞甲基胺基_4,5-二氫-1H-咪唑於 2 0毫升二氯甲烷中之溶液内在約3 〇分鐘内，所獲得之混合 物在室溫攪拌約6天，溶劑蒸發移除。所獲得之殘餘物溶於 6 I升2M HC1及4毫升H20中’倒入層析管柱（LiChroprep ’ RP-18R，Merck)上，以水溶離。含有丨_苯亞甲基胺基-3-(N，N’-二異丙基-胍基）_2_亞胺基_咪唑啶（以hplc測定）之溶 離份合併，冰凍乾燥。 b.相似於實例G，d中所述，由1-苯亞甲基胺基-3-(N，N，-二 異丙基胍基）-2-亞胺基-咪唑啶移除苯甲酸，獲得固體丨_胺 基3 - (N，N · 一異丙基-脈基）-2-亞胺基-味唆淀，呈二鹽酸鹽 形式。 實例I a · 3克2-[(1-苯亞甲基胺基_4,5_二氫-1H-咪口坐-2-基）胺基]乙 醇於50毫升二氯甲烷中與122毫升亞硫醯氯之混合物在室 溫攪拌約1小時。2-(2-氯-乙基亞胺基）-咪唑啶-1-基-苯亞甲 基胺沉殿物濾出，乾燥。 b · 3.7克2-(2-氯-乙基亞胺基）-咪峻淀-1_基-苯亞甲基胺於 50毫升絕對乙醇中與2·25毫升N-乙基二異丙基胺之混合物 回流約2 2小時’溶劑蒸發移除，所獲得之殘餘物以乙腈處 理。獲得固體2,3,5,6-四氫-咪唑幷[l，2a]咪唑-1-基-苯亞甲基 胺，呈鹽酸鹽形式。 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
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五、發明說明（33 ) c·相似於實例G，d中所述，由2,3,5,6_四氫·咪吐幷[…] 味唑-1-基-苯亞甲基胺之鹽酸鹽移除笨甲醛，獲得固體 2,3,5,6-四氫-咪唑幷n，2a]咪唑_丨_基胺，呈鹽酸睡
實例J a. 4克肼·乙醛二乙縮醛於4〇毫升乙醇中之混合物π克 異硫氰酸甲醋在室溫攪拌約4小時，溶劑蒸發移除，獲得2_ (2,2-二乙氧基-乙基）_4_甲基_硫半卡肼，呈結晶形式。 b. 4克2-(2,2-二乙氧基-乙基）_4_甲基_硫半卡肼及2 82克甲 基碘於40毫升甲醇中之混合物回流約9〇分鐘，溶劑蒗發移 除。獲得4.53克2-(2,2_二乙氧基·乙基）_3,4_二甲基·異硫半 3，呈氫破化物形式，其溶於水中，與錢性離子交換 樹，之氯形式（Amberlite IRA 400 (C1)R)攪拌約2.5小時。離 子又換樹脂濾出，所獲得之濾液冰凍乾燥。獲得2气2,2_二乙 氧基-乙基）-3,4-二甲基-異硫半卡肼之鹽酸鹽，呈油狀。 c. 2克2·(2,2-二乙氧基-乙基）_3,4_二甲基_異硫半卡肼之_ 酸鹽於20毫升乙醇中與〇·91毫升甲基胺（於絕對乙醇中2 33%溶液）之混合物在室溫攪拌約26小時。在所獲得之混合 物中加入0.91克苯甲醛。所獲得之混合物攪拌約21小時: 落劑蒸發移除，殘餘物以***處理。獲得丨_(苯亞甲基胺 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 基）-1-(2,2-二乙氧基-乙基）·2,3-二甲基_胍之鹽酸鹽，呈樹脂 狀形式。 d. 1.39克1-(苯亞甲基胺基}-1_(2,2_二乙氧基_乙基）_2,3_二甲 基-胍I鹽酸鹽形式與5毫升濃鹽酸之混合物在室溫攪拌約 30分鐘。所獲得之混合物之pH以1NNa〇H調節至64。所獲 得之混合物以***萃取。水相之ρΗΛ 1N Na〇H調節至。 -36 -
1250983 A7 五、發明說明（34 ) 所獲付·^混合物以二氯甲燒萃取。有機相以ν^〇4乾燥， 溶劑蒸發移除，獲得苯亞甲基_(3_甲基甲基亞胺基'弘 二氫-咪吐-1 _基）-胺，呈油狀。 e.相似於實例G，种户斤述，苯甲酸由384毫克苯亞甲基_ (3 -甲基-2-甲基亞胺基_2,3_二氫_味〇坐_1_基）-胺於1〇毫升水 及3/5毫升2NHC1中移除，獲得3_甲基_2_甲基亞胺基_2,3_ 二氫-咪嗅-1-基-胺之二鹽酸鹽，呈油狀。
實例K a. 0.6毫升C S2逐滴加入L7克氫氧化鉀於6毫升水及丨4毫升 乙醇中之溶液内’並攪拌。所獲得之混合物與147克（r，s)_ 2,3-二胺基-1-丙醇之二鹽酸鹽形式回流約4小時。所獲得之 混合物之pH以6N鹽酸調節至2，溶劑蒸發移除。所獲得之 殘餘物以乙醇及以甲醇處理。KC1沉澱，滤出。溶劑由所獲 得之濾液蒸發移除，獲得固體（尺，8)_4_羥基甲基_咪唑啶_2_ 硫酮。 b. 1.4克（R，S)-4-羥基甲基-咪唑啶_2_硫酮於25毫升甲醇中 與1.8克甲基破之混合物回流約2小時’溶劑蒸發移除，獲得 2.26克（R，S)-2-甲基硫基-4,5-二氫-1H-咪唑·4_基）_甲醇，呈 鹽酸鹽形式’溶於4毫升水中，倒入裝填強驗性離子交換樹 脂《氯形式（AmberliteIRA40〇R)之管柱巾，以水溶離。本 有（R，S)-2-甲基硫基_4,5_二氫.咪峻_心基）_甲醇之鹽酸^ 形式（以HPLC測定）之溶離份合併，冰凍乾燥。 η C. 1.54克（R，S)-2-甲基硫基-4,5-二氫-1H-咪峻_4_基）_甲 鹽酸鹽形式溶於術與462毫克肼水合物之混合物在室w 攪拌約1天，溶劑蒸發移除，所獲得之殘餘物溶於乙醇中恤 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250983 A7 B7 五、發明說明（35 ) 以酸化鹽酸處理。獲得（r，S)-2-膝基（hydrazono)-咪峻淀_4_ 基-甲醇之二鹽酸鹽形式，呈結晶形式。
實例L a. 2.86毫升CS2逐滴加入7.9克氫氧化钾於3〇毫升水及64毫 升乙醇中之溶液内，在攪拌下。所獲得之混合物與6〇克 D，L-2,3-二胺基-1-丙酸之鹽酸鹽形式回流約4小時。所獲得 <混合物之pH以6N鹽酸調節至2，溶劑蒸發移除。獲得固 體（R，S)-2-硫基-咪唑啶-4-羧酸，與150毫升甲醇在加入5毫 升1N醚化鹽酸下攪拌過夜。KC1沉澱，濾出。溶劑由所獲 得之濾液蒸發移除，獲得固體（R，S)-2_硫基_咪唑啶羧^ 甲酯。 b· 6克（R，S)-2-硫基-咪唑啶-4-羧酸甲酯於1〇〇毫升甲醇中與 4克甲基破之混合物回流約2小時，溶劑蒸發移除，獲得5克 (R，S)-2-甲硯基-4,5-二氫-1H-咪唑-4-羧酸甲酯之氫碘化物， 呈固體形式，其溶於30毫升水中。在所獲得之溶液中逐份 加入3克碳酸鈉。所獲得之水溶液以二氯甲烷萃取，有機相 以NaJO4乾燥，溶劑蒸發移除。獲得固體（R，S)_2_甲硫基_ 4,5 -二氫-1H -味峻-4-幾酸甲酉旨。 c · 1.36克（R，S)-2-甲硫基-4,5 -二氫_1H_咪唑-4-叛酸甲酯於1 5 毫升甲醇中與710毫克胼之一鹽酸鹽形式及丨毫升水之混合 物在室溫攪拌過夜，溶劑蒸發移除。獲得固體（R，S)_2_腙基_ 咪唑啶-4-羧酸甲酯，呈鹽酸鹽形式。 相似於實例A至實例L中所述，獲得下列實例“至實例cz 中所述之化合物：
實例Μ至實例C K -38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250983 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（36 ) 下式之化合物
X H^-N^^N—R5 a) 其中R5KR6如下表7中定義，呈下表7中定義之鹽形式： 表7 實例 Rs r6 鹽 Μ Η -nh-ch3 HC1 Ν Η -nh-c6h5 2HC1 〇 Η ch3 2HC1 Ρ Η Γ\ 一 ch2ch「n nh 2 2 W 2HC1 Q •CH2CH2〇H H 2HC1 R Η -CH2CH2-NH-C2H5 2HC1 S Η -CH2CH2-N(CH3)2 2HC1 Τ Η -ch2ch2-nh2 2HC1 U Η -nh-ch2ch2〇h 2HC1 V Η -(CH2)3-NH2 2HC1 W Η -ch2ch2-nh-ch2ch2oh 2HC1 X -CH2CH2OH r~\ 一 CH，CHrN NH 2 2 w 2HC1 Υ Η —ch2-^ \h 2HC1 Ζ Η N—/ 2HC1 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再一?k本頁) · -1線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250983 A7 B7 五、發明說明（37 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 Rs 鹽 AA H -CH2CHr〇-CH2CH2〇H 2HC1 AB H OH 2HC1 AC H r~\ 一 N 0 \_/ 2HC1 AD H -(ch2)4-nh2 2HC1 AE H -ch2ch2oh 2HC1 AF H >(CH2)6-NH2 2HC1 AG H /h2 —ch2ch ch3 2HC1 AH H r~\ - CH2CHrN^^ 〇 2HC1 AI H CH, 1 3 --ch2—c—nh2 ch3 2HC1 AJ 一N—^ N一CH3 Cl -nh2 2HC1 AK H 一 N N~CH3 \_y 2HC1 AL H ~<3 2HC1 AM H -c2h5 2HC1 AN H -C3H7 2HC1 AO H -ch2ch2-〇-ch2ch2-〇- ch2ch2-nh2 2HC1 AP H -(CH2)3-NH-CH3 2HC1 AQ H -(ch2)3-nh-ch2ch2〇h 2HC1 AR H -(CH2)3-N(CH3)2 2HC1 AS -CH2CH2OH -(CH2)3-NH2 2HC1 AT -ch2ch2oh -(CH2)3**NH-CH3 2HC1 -40- (請先閱讀背面之注意事項再 --- _本頁： - 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250983 A7 B7 五、發明說明（38 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 Rs r6 鹽 AU -ch2ch2〇h -(ch2)3-nh-ch2ch2〇h 2HC1 AV -ch2ch2oh -(ch2)3-n(ch3)2 2HC1 AW -CH2CH20H -n(ch3)2 2HC1 AX H -(ch2)3-〇h 2HC1 AY -CH2CH2OH ch3 2HC1 AZ H -CH2-CH(OH)-CH2-NH2 2HC1 BA H -ch2ch2-n(ch2ch2nh2)2 2HC1 BB -CH2CH2OH -c2h5 2HC1 BC H -ch2ch2-nh-(ch2)3-nh2 3HC1 BD H 3HC1 BE -c2h5 H 2HC1 BF H -ch2-ch(〇h)-ch2〇h 2HC1 BG -c2h5 ch3 2HC1 BH -c2h5 •(CH2)rN(CH3)2 2HC1 BI -c2h5 •(ch2)3-nh2 3HC1 BJ -c2h5 ~y，"NH2 3HC1 BK -ch2ch2oh 3HC1 BL H NH —(CH2)tNH—cf /—\ N NH \^/ 3HC1 BM ch3 H 2HC1 BN ch3 ch3 2HC1 BO ch3 -c2h5 2HC1 BP ch3 ~y"NH2 3HC1 BQ ch3 -ch2ch2oh 2HC1 -41 - (請先閱讀背面之注意事項再Ϊ本頁) ¾ 訂： -_線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250983 A7 B7 五、發明說明（39 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 Rs 鹽 BR -ch2ch2〇h -CH2CH2OH 2HC1 BS -ch2ch2-n(c2h5)2 H 2HC1 BT -(ch2)3-n(ch3)2 H 2HC1 BU H -CH2CH2-N(C2H5)2 2HC1 BV -ch2ch2-n(c2h5)2 ch3 2HC1 BW _ch2ch2-n(ch3)2 H 2HC1 BX H _CH2 OH HC1 BY H nh2 3HC1 BZ -ch2ch2ch3 H 2HC1 CA -ch(ch3)2 H 2HC1 CB —ch2ch2-n^ H 2HC1 CC .(CH2)3-CH3 ch3 2HC1 CD -(CH2)3-CH3 H 2HC1 CE —CH2CH2-N^ ch3 2HC1 CF /~j —CHXH-N 2 2 vJ H 2HC1 CG -ch2-cooh H 2HC1 CH -(CH2)4-CH3 H 2HC1 Cl -(ch2)5-ch3 ,H 2HC1 cj •(ch2)6-ch3 H 2HC1 CK •ch2ch2ch2- 2HC1 -42- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250983 A7 B7 五、發明說明（4〇 實例CL至實例CP 下式之化合物 cr h2n—
其中R5，116及Rf6如下表8中定義，呈下表8中定義之鹽形式： 表8 實例 Rs iu R，6 鹽 C1 _c2h5 ch3 ch3 HC1 CM ch3 ch3 ch3 HC1 CN -c2h5 -c2h5 ch3 HC1 CO -ch2ch2- ch3 HC1 CP >CH2CH2CH2- ch3 HC1 實例QQ至實例CU 下式之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再
--線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
N 人 H2N—N N一R5 a) Χ· 其中R5’R6&X如下表9中定義，呈下表9中定義之鹽形式： 43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250983 A7 B7 五、發明說明（41 ) 表9 實例 Rs X 鹽 CQ H ch3 —CH9—CH — 4 ch3 2HC1 CR H H —CH—CH — i ch3 2HC1 CS H -(ch2)3-nh2 4 ch3 3HC1 CT H ch3 ch3 —CH 厂 C — ch3 2HC1 CU H H ch3 —ch2—?— ch3 2HC1 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 實例CV至實例CX 下式之化合物
RIN N——R 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R5&R6如下表10中定義，呈下表10中定義之鹽形式： 表1 0 實例 R5 R6 鹽 CV -ch2ch2ch3 .H HC1 CW -ch(ch3)2 H HC1 CX _ch(ch3)2 -ch(ch3)2 HC1 44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250983 五、發明說明（42 )
實例C Y 下式之化合物
R
H2N〜n义N c) 其中r6*r7與相接之氮原子一起表下式之基
NH 呈二鹽酸鹽形式。 實例CZ 下式之化合物
Rsx N—! FL N—J f) --；---.---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中RfCH3及，R6=CH3，呈鹽酸鹽形式： 實例DA 68.8毫升（約-5°C) 2N ΗΘ〇4與4克1-(2-羥基乙基）_3_亞硝基 咪唑啶-2-硫酮之冷卻混合物以342克211粉處理，所獲得之 混合物攪拌約15分鐘，過濾。所獲得之濾液以2.88毫升苯 甲醛處理，在室溫攪拌約1小時。苯亞甲基胺基_3_(2•羥 基乙基）咪峻淀_2_硫酮沉殿，滤出，以***洗，乾燥。 相似於實例D A中所述 -45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -1線· Ϊ250983 A7 五、發明說明（43 ) 1-苯亞甲基胺基-3-乙基-咪唑啶-2-硫酮由1-乙基-3-亞硝基 咪唑啶-2-硫酮獲得， 1-苯亞甲基胺基-3-甲基-咪唑啶_2_硫酮由1-甲基-3-亞硝基 咪唑啶-2-硫酮獲得， 1-苯亞甲基胺基-3-丙基-咪唑啶_2_硫酮由1-丙基-3-亞硝基 咪唑啶-2-硫酮獲得， 1 -苯亞甲基胺基-4-甲基-咪唑啶_2_硫酮由1 -亞硝基-4-甲基一 咪唑啶-2-硫酮獲得，及 1 -苯亞甲基胺基-4,4-二甲基_咪唑啶硫酮由4,4-二甲基-3-亞硝基-咪唑啶-2-硫酮獲得。
實例DB 在6.81克1-乙基-咪唑啶·2_硫酮及3.6克NaN〇2於440亳升 二氯甲烷中之冰冷混合物中逐滴加入6 3毫升iM HC1，所獲 得之混合物攪拌約1 〇分鐘。獲得二相系統，各相分離。有 機相以仏0洗，以NajO4乾燥，溶劑蒸發移除。獲得固體j 一 乙基-3-亞硝基咪也症-2-硫8¾。 相似於實例D B中所述 1-甲基-3-亞硝基咪唑啶-2-硫酮由1-甲基-咪唑啶-2-硫g同獲 得， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3_亞硝基-1-丙基-咪唑啶硫酮由1-丙基-咪唑啶_2-硫酮獲 得， 4 -甲基_1_亞硝基-咪唑啶—2-硫酮由4 -甲基-咪唑啶-2-硫g同獲 得，及 4,4-二甲基-1·亞硝基-咪峻淀_2-硫酮由4,4-二甲基-咪峻咬_ •46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐i 1250983 A7 B7 五、發明說明（44 2-硫酮獲得。
化合物（E X .=實例）之1H-NMR光譜 於DMSO-d6*，若未另外説明 實例 1 : 3.58 及 4.64, AB-四重線，】=18 1^，211，3-€112;3.68-4.10, m，4H，N-CH2; 5.34, d，J=5 Hz，1H，内醯胺-H; 5.81，d， J=55 Hz，2H，CH2F; 5.95, dd，J=5 Hz 及8 Hz，1H，/?-内酿胺-Η; 7.87, s，1H，CH=N; 9.11，b，1H，NH; 9.85, d，J=8 Hz，1H，NH 實例 2 : 3.20-4.28, m，9H，4H，N-CH2,及 2H，S-CH2，及3H， CH3; 5.30, d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 5.82, d，J=55 Hz，2H， CH2F; 5.96，dd，J=5 Hz 及 J=8 Hz，1H，>5-内醯胺-H; 7.92，s， 1H，CH=N; 8.34, b，2H，NH; 8·97, b，1H，NH; 9.86, d，J=8 Hz， 1H，NH
實例 3 : 3.52 及 4.54，AB-四重線，J=18 Hz，2H，S-CH2; 3.67-4.25, m，4H，N-CH2; 5.29, d，J=5 Hz，1H，卢-内醯胺-H; 5.79，d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.93，dd，J=5 Hz 及 J=8 Hz，1H. 冷-内醯胺-H; 6.85-6.92, m，3H，CH-芳基；7.20-7.30，m，2H， CH-芳基；7.93, s，1H，CH=N; 8.28, b，2H，NH; 8.51，b，1H， NH; 9.84, d，J=8 Hz，1H，NH
實例 4 : 2.97, d，J=5 Hz，3H，CH3, 3.56 及 4.55, AB-四重線， J=18 Hz，2H，S-CH2; 3.70-4.15, m，4H，N-CH2; 5.32，d，J=5 Hz，1H，y?-内醯胺-H; 5.81，d，J=55 Hz，2H，CH2F，5.96, dd， J=5 Hz 及 J=8 Hz，1H，/?内醯胺-Η; 7·88, s，1H，CH=N; 8.33, b，2H，NH; 8,71，d，J=5 Hz，1H，NH; 9.75, b，1H，NH; 9.86, d5 J二8 Hz，1H，NH -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 © 之 注 意 事 項 再 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250983 A7 ----------- 五、發明說明（45 ) 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 η 本 頁 實例5:2.83,8,311，€：113;3.00_3.30，111，611，？^(：112;3.40-4.20, m，7H，1H，S-CH2,及6H，N-CH2; 4.44, AB-四重線之部份， J==18 Hz，1H，S-CH2; 5.30, d，J=5 Hz，1H，内醯胺-H; 5.82, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.96, dd，J=5 Hz 及 J=8 Hz，1H，/?-内 醯胺-H; 7.91，s，1H，CH=N; 8.34, s，2H，NH; 9.87, d，J=8 Hz， ih，nh 實例 6 : 0.60-0.92, m，4H，CH2-環丙基；2.50-2.54, m，1H， CH-C; 3.51 及 4·59, AB·四重線，】=18 1^,211,3-(：112;3.70-
4.10, m，4H，N-CH2; 5.31，d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-Η; 5·79, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5·95, dd，J=5 Hz 及 J=8 Hz，1H，内 醯胺-Η; 7.88, s，1H，CH=N; 9.85, d，J=8 Hz，1H，NH
實例 7 : 3.38-4.18, m，17H，16H，N-CH2,及 1H，S-CH2; 4.60, AB-四重線之部份，J=18 Hz，1H，S-CH2; 5.32, d，J=5 Hz，1H， /?-内醯胺-H; 5.80, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.96, dd，J=5 Hz 及 J=8 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 7.92, s，1H，H=N; 8.30, b，2H，NH; 9.86, d，J=8 Hz，1H，NH 實例 8 : 3.45-3.70, m，5H，4H，N-CH2, &1H，S-CH2;3.72- 4.10, m，4H，N-CH2及 0-CH2; 4.59, AB-四重線之部份，J=18 Hz，1H，S-CH2; 5.32, d，J=5 Hz，1H，卢-内醯胺-Η; 5.80, d， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 J=55 Hz，2H，CH2F; 5.96, dd，J=5 Hz 及 J=8 Hz，1H，内醯 胺-H; 7.90, s，1H，CH=N; 8.33, b，2H，NH; 9·86, d，J=8 Hz，
1H, NH 實例 9 ·· 1.20, t，J=5 Hz，3H，CH3; 2.90-3.20, m，4H，N-CH2; 3.40-4.10, m, 7H，6H，N-CH2,及 1H，S-CH2; 4·60, AB-四重線 -48 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1250983 A7 B7 五、發明說明（46 ) 之部份，J=18 Hz，1H，S-CH2; 5.30, d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 5·78, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.94, dd，J=5 Hz 及 J=8 Hz， 1H，/?-内醯胺-H; 7.89, s，1H，CH=N; 8.28, b，2H，NH; 9.00, b， 1H，NH; 9.84, d，J=8 Hz, 1H，NH 實例 10 : 2.85, s，6H，CH3; 3.35, b，2H，N-CH2; 3.48-4.15, m，7H，6H，N-CH2，及 1H，S-CH2; 4.61，AB-四重線之部份， J=18 Hz，1H，S-CH2; 5.32, d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-Η; 5.80, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.96, dd，J=5 Hz 及 J=8 Hz，1H，y5-内 醯胺-H; 7.89, s，1H，CH二N; 8.31，b，2H，NH; 9.86, d，J=8 Hz，
NH 實例 1 1 : 3.05, b，2H，N-CH2; 3.45-3.68, m，3H，2H，N-CH2, 及 1H，S-CH2; 3.70-4.15, m，4H，N-CH2; 4.52, AB-四重線之部 份，J=18 Hz，1H，S-CH2; 5.24，d，J=5 Hz，1H，/?-内酿胺-η; 5.81，d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.84, dd，J=5 Hz 及 J=8 Hz，1H， y?·内醯胺-H; 8.09，s，1H，CH=N; 8.30，b，2H，NH; 9.81，d
J=8 Hz，NH 實例 12 : 2.90, b，2H，N-CH2; 3.40-3.61，m，3H，2H，〇-CH 及 1H，S-CH2; 3.63-4.20，m，4H，N-CH2; 4.50，AB_四重線之部 份，J=18 Hz，1H，S-CH2; 5·29, d，J=5 Hz，1H，内醯胺·Η·
5.82, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.92, dd，J=5 Hz 及 J=8 Hz，1H -内醯胺-H; 8.07，s，1H，CH=N; 8.23，b，2H，NH; 9.77 d J=8 Hz，1H，NH ’ 實例 13 : 1·72-1·92, m，2H，CH2; 2.85, d，2H，N-CH2; 3·38 b，2H，N-CH2; 3·54 及 4.51，AB-四重線，Hz，2H，S-CH · -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公f). (請先閱讀背面之注音？事項再本頁) 士 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250983 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（47
3.68-4.14, m，4H，N_CH2; 5.21，d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 5.78, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.79, dd，卜5 Hz 及 J=8 Hz，1H， 卢-内醯胺-H; 8.04，s，1H，CH=N; 8.26, b，2H，NH; 9.77，d， J=8 Hz，1H，NH
實例 14 : 3·10, b，2H，N-CH2; 3.20, b，2H，N-CH2; 3·55 及 4.64, AB-四重線，J=18 Hz，2H，S-CH2; 3.62-4.15, m，8 H，6H， N-CH2,及 2H，OCH2; 5.30, d，J=5 Hz, 1H，/?-内酿胺-H; 5.78, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.94, dd，J=5 Hz NHE J=8 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 7.87, s，1H，CH=NH; 9.84, d，J=8 Hz，1H，NH 實例 1 5 : 3.30-4.30, m，22H，18H，N-CH2, NHE 2H，0-CH2, 及 2H，S-CH2; 5.25, d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺_H; 5.79, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.75, dd，J=5 Hz 及 J=8 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 8.15, s，1H，CH=N; 8.26, b，2H，NH; 9.77, d，J=8 Hz，1H，NH 實例16:1.18-1.50，111，211，€112_(：;1.68_1.98，111，311，（：112-C 及 CH-C; 2.70-2.98, m，2H，N-CH2; 3.10-3.38, m，4H，N-CH2; 3.53 及 4.53, AB·四重線，J=18 Hz，2H，S-CH2; 3.62-4.15, m，4H，N-CH2; 5.30, d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 5.77, d， J=55 Hz，2H，CH2F; 5.93, dd，J=5 Hz 及 J=8 Hz，1H，内醯 胺-H; 7.88, s，1H，CH=N; 9.83, d，J=8 Hz，1H，NH 實例 17 : 3.20-4.10, m，9H，6H，N-CH2 及 1H，S-CH2, 2H， CH2-C; 4.38, AB-四重線之部份，J=18 Hz，1H，S-CH2; 5.29, d， J=5 Hz，1H，/?-内醯胺_H; 5.78, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.90, dd，J=5 Hz 及 J=8 Hz，1H，/?内醯胺-H; 7.87, s，1H，CH=N; 7.90-8.20, m，2H，CH-芳基；8.45-8,60, m，1H, CH-芳基；8.78- 50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250983 A7 B7 五、發明說明（48 )
8.90, m，1H，CH-芳基；9.83, d，J=8 Hz，1H，NH; 10.17, b，1H， OH
實例 1 8 : 3.40-3.70, m，9H，6H，0-CH2;及 2H，N-CH2，及 1H，S_CH2; 3.72-4.12, m，4H，N-CH2; 4.55, AB-四重線之部份， J=18 Hz，1H，S-CH2; 5.23, d，J=5 Hz，1H，冷-内醯胺-Η; 5.79, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5·96, dd，J=5 Hz 及 J=8 Hz，1H，/?-内 醯胺-H; 7.89, s，1H，CH=N; 9.63, b，1H，NH; 9.87, d，J=8 Hz， 1H，NH
實例 19 : 3.50 及 4.45, AB-四重線，J=18 Hz，2H，S-CH2; 3.70-4.12, m，4H，N-CH2; 5.28, d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 5.78，d, J=55 Hz，H，CH2F; 5.93，dd，J=5 Hz 及 J=8 Hz，1H， 内醯胺-H; 7.84, s，1H，CH=N; 8.30, b，2H，NH2; 9.52, b， 1H，NH; 9.83, d，J=8 Hz，1H，NH; 11.86, b，1H，OH 實例 20 : 2·80-3·02, m，4H，0-CH2; 3.42-4.18, m，9H，8H， N-CH2,及 1H, S-CH2; 4.50, AB-四重線之部份，J=18 Hz，1H， N-CH2; 5.31，d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 5.78, d，J=55 Hz， 2H，CH2F; 5.94, dd，J=5 Hz 及 J=8 Hz，1H，卢-内醯胺-H; 7.86, s，1H，CH=N; 8.29, b，2H，NH; 9.32, b，1H，NH; 9.85, d，J=8 Hz，1N，NH; 10.16, b，1H，OH 實例 21 : 1.59, b，4H，CH2-C; 2.80, b，2H，N-CH2; 3.32, b， 2H，N-CH2; 3.52 及 4·53, AB-四重、線，J=18 Hz，2H，S-CH2; 3.68-4.12, m，4H，N-CH2; 5.24, d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 5.81，d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.80, dd，J=5 Hz 及 J=8 Hz, 1H， 冷-内醯胺·Η; 8.05，s，1H，CH=N; 8.31，b，2H，NH; 9.80, d， -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1250983 Α7 Β7 五、發明說明（49
J=8 Hz，1H，NH 請 先 閱 讀 背 © 之 注 意 事 項 再 η 本 頁
實例 22 : 3.35, b，2H，N-CH2; 3·42-3·62, m，3H，2H，OCH2, 及 1H，S-CH2; 3.65-4.10, m，4H，N-CH2; 4.46, AB-四重線之部 份，J=18 Hz，1H，N-CH2; 5.31，d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-Η; 5.80, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.94, dd，J=5 Hz 及 J=8 Hz，1H， 内醯胺_H; 7.86, s，1H，CN=N; 8.30, b，2H，NH; 9·60, b，1H， NH; 9.84, d，J=8 Hz，1H，NH
實例 23 ·· 1.28, b，4H，C-CH2; 1.52, b，4H，C-CH2; 2.76, b， 2H，N-CH2; 3.25，b，2H，N-CH2; 3.50 及 4.45，AB-四重線， J=18 Hz, 2H, S-CH2; 3.62-4.20, m, 4H，N_CH2; 5.30，d, J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 5.80, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.94, dd5 J=5 Hz 及 J=8 Hz，/?-内醯胺-H; 7.85, s，1H，CH=N; 8.10, b， 3H，NH; 8.30, b，2H，NH; 9.84, d，J=8 Hz，1H，NH 實例 24 : 1.25, d，J=5 Hz，3H，CH3; 3.35-3.68, m，4H，2H， N-CH2,及 1H，N-CH，及 1H，S-CH2; 3.70-4.20, m，4H，N-CH2; 4.56, AB-四重線之部份，J=18 Hz，1H，S-CH2; 5.24, d，J=5 Hz， 1H，/?-内醯胺-H; 5.81，d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.84, dd, J=5 Hz 及 J=8 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 8.09, s，lH，CH=N; 8.30, b， 2H，NH; 9.81，d，J=8 Hz，1H，NH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 25 : 2.92-3.60, m，5H，4H，N-CH2, &1H，S-CH2;3.62-4.15, m，12H，8H，N-CH2& 4H, 0-CH2; 4.35, AB_四重線之部 份，J=18 Hz，1H，S-CH2; 5.16, d，J=5 HZ，1H，/?-内醯胺-Η; 5.78, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.72, dd，卜5 Hz 及 J=8 Hz, 1H， 冷-内醯胺-H; 8.10，s，1H, CH=N; 8.25, b，2H，NH; 9.76, d， -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） l25〇983 A7 " 1^_____B7五、發明說明（5〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
J==8 Hz5 1H? NH 實例 26 : 1.35, s，6H，CH3; 3.48-4.15, m，7H，6H，N-CH2;， 及1H，N-CH2; 4·74, AB-四重線之部份，J=18 Hz，1H，S-CH2; 5·32, d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 5.81，d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5·94, dd，J=5 Hz 及 J=8 Hz，1H，内醯胺-H; 7.90，s，1H， CH=N; 9·86, d，J=8 Hz，1H，NH; 10.26, b，1H，OH 實例 27 : 1,16, t，J=7 Hz，3H，CH3; 3.33, q，J=7 Hz，CH2; 3·54 及 4·53, aB-四重線，J=18. Hz，2H，S-CH2; 3.68-4.12, m， N_CH2; 5.30, d，J=5 Hz，1H，内醯胺-H; 5.79, d，J=55 Hz， 2H，CH2F; 5.94, dd，J=5 及 8 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 7.87, s， 1H，CH=N; 8.28, b，2H，NH; 8.68, b，1H，NH; 9.84, d，J=8 Hz， 1H，NH 實例 28 : 0.87, t，J=7 Hz，3H，CH3; 1.55, h，J=7 Hz，2H， CH2; 3.23, t，J=7 Hz，N-CH2; 3.52 及 4.54, AB-四重線，J=18 Hz，2H，S-CH2; 3.65-4.12, m，4H, N-CH2; 5.30, d，J=5 Hz，1H， /?-内醯胺-H; 5.78, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.93, dd，J=5 及 8 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 7.87, s，1H，CH=N; 8.29, b，2H，NH; 8.68, b，1H, NH; 9.84, d，J=8 Hz，1H，NH 實例 29 : 2.90-3.05, m，2H，N-CH2; 3.40-4.18, m，15H 6H， N-CH2,及 8H，0-CH2,及 1H，S-CH2; 4.55, AB-四重線之部份， J=18 Hz，1H，S-CH2; d，J=5 Hz，2H，/?·内醯胺-Η; 5·80, d， J=55 Hz，2H, CH2F; 5.95, dd，J=5 及 8 Hz，1H，/?-内醯胺-Η; 7.90, s，1H，CH=N; 8.26, b，2H，NH; 8.77, b，1H，NH; 9·82, d， J=5 Hz，1H，NH -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) -,¾ 訂·· --線· 1250983 A7 五、發明說明（51 ) 實例 3 0 : 1.72-2.02, m，2H，CH2; 2.54, s，3H，N-CH3; 2.94, b，2H, N-CH2; 3.34-3.64, m，3H，2H，N-CH2 1s-CH2;3.70- 4.10, m，4H，N-CH2; 4.55, AB-四重線之部份，^18112，111，8-
CH2; 5.30, d，J=5 Hz，1H，内醯胺-Η; 5.80, d，J=55 Hz，2H， CH2F; 5.92, dd，J=5 及 8 Hz，1H，冷-内驢胺-H; 7.87, s，1H， CH=N; 8.28, b，2H，NH; 8·88, b，1H, NH; 9.84, d，J=8 Hz, 1H， NH
實例 3 1 : 1.80-2.05，m，2H，CH2; 2.88-3.12, m，4H，N-CH2; 3.40，b，2H，N-CH〗； 3.53 及 4.51，AB -四重線，】=18^^2 2118-CH2; 3.62-4.12，m，6H，4H，N_CH2，及 2H，〇-CH2· 5 30 d J=5 Hz，1H，/?-内酿胺-H，5·77，d，J=55 Hz，2H CH F* 5 82 J=5 及 8 Hz，1H，/?内醯胺-Η; 8·03, s，1H，CH=N; 8 30 d 2H
NH; 9.80, d，J=8 Hz，1H，NH 實例 3 2:1.82-2.10，111，211，€112;2.75,8,611，1^€^3;3〇〇_ 3.18, m，N-CH2; 3.32-3.48, m，2H，N-CH2; 3·53 及 4 54 AB_四 重線，J=18 Hz, 2H，S-CH2; 3·68-4·12, m，4H，N CH2; $ 3〇, d， J=5 Hz，1H，内醯胺-H; 5.79, d，J=55 Hz，2H，CH2F. 5 92 dd，J=5 及 8 Hz，1H，/?-内酸胺-H; 7.86，s，Iff，CH=N. 8 30 b
2H，NH; 8.85, b，1H，NH; 9.84, d，J=8 Hz，1H，NH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例 3 3 : 1.78-2.02, m，2H，CH2; 2·95-3·75, m，11H，10H， N-CH2,及 1H，S-CH2; 4.10-4.35, m，2H，〇-CH2; 4 65, AB_四 重線之部份，J=18 Hz，1H，S-CH2; 5.27, d，J=5 Hz，1Η，’々-内醯 胺-Η; 5.78, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.82, dd，J=5 u 8 Hz，1H， 内醯胺-H; 8.24, b，2H，1H，CH=N，及 NH; 8.32, b，m，NH; -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250983 Δ7 A7 B7 五、發明說明（52 )
9.77, d，J=8 Hz，1H，NH
實例 34:1.82-2.02，111，211，（^112;2.55,8,311，1^-(^113;2.88-3.02，m，2H，N-CH2; 3.48-4.22，m，12H，8H，N-CH2，及，0 CH2,及 2H，S-CH2; 5.27, d，J=5 Hz，1H，内醯胺_H; 5.78, d， J=55 Hz，2H，CH2F; 5.82, dd，J=4 及 8 Hz，1H，y5-内醯胺-H; 8.10，s，1H, CH=NH; 8.28, b，2H，NH; 9.78, d，J=8 Hz，1H， NH
實例 3 5 : 1.82-2.08, m, 2H，CH2; 2.85-3.10, m，4H，N-CH2; 3.38-4.22, m，14H，8H, N-CH2,及 4H，0-CH2，及 2H，S-CH2; 5.17, d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 5.80, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.82, dd，J=5 及 8 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 8.08, s，1H，CH=NH; 8.27, b，2H，NH; 9.75, d，J=8 Hz，1H，NH
實例 3 6:1.82-2.12，111，2艮€化；2.77,3,611，1^-€：112;3.00-3.22, m，2H，N-CH2; 3.45-4.12, m，12H，8H，N-CH2 及 2H， 0-CH25 及 2H，S-CH2; 5.20, d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 5.82, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.85, dd，J=5 及 8 Hz，/?-内醯胺-H; 8.09, s，1H，CH=N; 8.30, b，2H，NH; 9.78, d，J=8 Hz，1H，NH 實例 3 7 : 2.72, s，6H，N-CH2; 3.42-4.08, m，9H，6H，N-CH2 及 2H，0-CH2,及 1H，S-CH2; 4.56, AB-四重線之部份，J=18 Hz， 1H，S-CH2; 5.30, d，J=5 Hz，1H，内醯胺-H; 5.79, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.94, dd，J=5 及 8 Hz，1H，y5-内醯胺-H; 7.84, s，1H，CH=N; 8.24, b，2H，NH; 9.77, d, J=8 Hz，1H，NH 實例 3 8 : 1.55-1.82, m，2H，CH2-C; 3.30-3.65, m，5H, 2H， N-CH2，及 2H, 0-CH2，及 1H, S-CH2; 3.70-4.10, m，4H，N-CH2; -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I J---^------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250983 Δ7 A7 B7 五、發明說明（53 )
4.51，AB·四重線之部份，J=18 Hz，1H，S-CH2; 5.32, d，J=5 Hz， 1H，卢-内醯胺-H; 5.8, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5·95, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，内醯胺-H; 7.88, s，1H，CH=N; 8.32, b，2H， NH; 8.74, m, 1H，OH; 9.73, b，1H，NH; 9.87, d，J=8 Hz，1H NH 實例 3 9 : 3.20, d，J=5 Hz，3H，N-CH2; 3.45-4.05, m，9H，6H， N_CH2，及 2H, 0-CH2,及 1H, S-CH2; 4.34, AB-四重線之部份，， J=18 Hz，1H，S-CH2; 5.29, d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-Η; 5·78, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.95, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，/?-内醯 胺-H; 7.89, s，1H，CH=N; 8.33, b，2H，NH; 8.58, d，J=5 Hz， 1H，NH; 9.86, d，J=8 Hz，1H，NH 實例 40 : 2·65-3·05，m，2H，N-CH2; 3.25-3.45，m，2H，N-CH2; 3·54 及 4.55, AB，四重線，J=18 Hz，2H，S-CH2; 3.65-4.12, m，5H，4H，N-CH2 及 1H，O-CH; 5.21，d，J二5 Hz，1H，/?-内醯 胺·Η; 5.79, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.80, dd，J=5 Hz 及 8 Hz， 1H，/?_ 内醯胺-H; 8.05, s，1H，CH=N; 8.29, b，2H，NH; 9·78, d， J=8 Hz，1H，NH
實例 4 1 : 2.80-3.20, m，10H，N-CH2; 3.40-3.65, m, 3H，1H， S-CH2，及 2H, N-CH2; 3.70-4.05, m，4H，N-CH2; 4.45, AB-四 重線之部份，J=18 Hz，1H，S_CH2; 5.29, d，J=5 Hz，1H，/?-内醯 胺_H; 5.78, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.85, d，J=5 Hz，1H，/?-内 醯胺-H; 7.93, s，1H，CH=N 實例42:l·65-l·92，m，2H，CH2-C;3·12-3·32，m，2H，N-CH2; 3.40-3.58, 3H，2H，N-CH2,及 1H，S-CH2; 3.62-4.12, m， 4H，N-CH2; 4.55, AB·四重線之部份，J=18 Hz，1H，S-CH2; 5.29, -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） IJ^------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250983 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（54 ) d，J=5 Hz，1H，内酿胺-H; 5.78，d，J45 Hz，2H，CH2F; 5.92, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，/?-内酿胺-jj; 7 87 s 1H CH=N* 9.86, d，J=8 Hz，1H，NH; 10.01，b，1H，油 實例 43 : 1.20, t，J=7 Hz，3H，CH3; 3 45_4 22, m, 12H，8H， N-CH2,及 2H，0-CH2,及 2H，S-CH2; 5·29, d，J=5 Hz, m，^ 内酉盈胺-H; 5.78，d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5 94, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，y5-内酿胺·Η; 7.91，s，1H，CH=N; 829 b 2H NH. 8.61，m，1H，OH; 9.84, d，J=8Hz，1H，NH 實例 44:1.82-2.08，111，4：«，（：112-(：;2.82-3.10，111，611，>^ CH2; 3.35-3.65，m，3H，2H，N-CH2，及 iH，S-CH2. 3 70-4 12 m，4H，N-CH2; 4·55 AB-四重線之邵份，j= 18 Hz 1H S-CH2# 5.30，d，J=Hz，1H，y5-内酿胺·Η; 5.78，d, J=55 Hz 2H CH2F· 5.94，dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，A -内醯胺8 1〇，s，1H， CH=N; 8.30, b，2H，NH; 9.78, d，J=8 Hz，ih，NH 貫例 45:1.30-1.70，111，411，（^112-0；;1.85-2.1〇，111，411，（1；112-C; 2.85-3.10, m，1H，CH-C; 3.40-3.55, 2H，1H，CH，及 1H， S-CH2; 3·56-4·10，m，N-CH2; 4.59，AB-四重線之部份，j=i8 Hz， 1H，S-CH2; 5.29, d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 5 78, d，j=55 Hz，H2，CH2F; 5.94，dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 7.85, s，1H，CH=N; 8.30, b，6H，NH; 9.88, d，J=5 Hz，1H，NH;10.01，b，1H，NH 實例 46 : 1.15，t，J=7 Hz，3H，CH3; 3.40-3.62，m，3H，2H， CH2,及 1H，S-CH2; 3.70-4.10, m，4H，N-CH2; 4.55, AB-四重 線之部份，J=18 Hz，1H, S-CH2; 5.29, d，J=5 Hz，1H，内醯胺 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I IBM _ I ΜΗ· ΜΜ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % 線 « 1250983 A7 __ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（55 ) -H; 5.81，d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.94, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H， 内醯胺-H; 7.85，s，1H，CH=N; 8.30, b，2H，NH; 9.83, d， J=8Hz，1H，NH 實例 47 : 3.20-4.10, m，10H，6H，N-CH2,及 2H，0-CH2,及 1H，〇-CH，及 1H，S-CH2; 4.55, AB-四重線之部份，J=18 Hz， 1H，S-CH2; 5·30，1H，/?-内醯胺-H; 5.81，d，J=55 Hz，2H， CH2F; 5.94, dd，J=5 Hz，及 8 Hz，内醯胺·Η; 7.87, s，1H， CH=N; 8.28, b，2H，NH; 8.68, b, 1H，OH; 9.47, b, 1H, OH; 9.84, d，J=8 Hz，1H，NH 實例48:l·18，t，J=7Hz，3H，CH3;3·16，d，J=5Hz，3H，N-CH3; 3.45-3.68, m，3H，2H，N-CH2,及 1H，S-CH2; 3.70-4.10, m，4H，N-CH2; 4.29, AB-四重線之部份，J=18 Hz，1H, S-CH2; 4.29, d，J=5 Hz，1H，内醯胺-H; 5.81，d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.96，dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，/? 内醯胺-H; 7.87，s，1H， CH=N; 8.29, b，2H，NH; 8.66，d，J=5 Hz，1H，NH; 9.84, d， J=8 Hz，1H，NH 實例49:1.16，1】=7沿，3^1，（^3;1.88-2.10，111，211，（^2-C; 2.78, s，6H，N-CH3; 3.00-3.20, m，H，N-CH2; 3.40-4.20, m， 10H，8H，N-CH2; 2H，S-CH2; 5.17, d, J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 5.80, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.82, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H， /?-内醯胺-H; 8.05, s，1H，CH=N; 8.28, b，2H，NH; 9.74, d， J=8 Hz, 1H, NH 實例 50:1.20，1，卜7 1^，311，（：113;1.75-2.00，111，211，0：112-C; 2.90-3.60, m，9H，8H，N-CH2,及 1H，S-CH2; 4·08-4·38, m， -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項
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五、發明說明（56 )
2ii，N-CH2; 4.65, AB-四重線之部份，J=18 Hz，1H，S-CH2; 5.28, d，>5 Hz，1H，内醯胺-Η; 5.78, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.84, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，及 8.24, b, 2H，1H，CH=N，及 1H， NH; 8.37, b，1H，NH; 9.77, d，J=8 Hz，1H，NH
實例5 1:1.14，t，J=7Hz，3H，CH3;l·30-l·75，m，4H，CH2 C;l88-2.12，m，4H，CH2-C;2.88-3.10，m，lH，N-CH2;3.40-4·22, m，9H，6H，N-CH2,及 1H，N-CH，及 2H，S-CH2; 5.28, d， J=5 Hz，1H，内醯胺-H; 5.78, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.94, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，/?-内醯胺·Η; 7.93，s，1H，CH=N; 8.27, b，5H，NH; 9.85, d，J=8 Hz，1H，NN 實例 52:.125-1.70，111，411，（：112-(：;1.85-2.12，111，411，<：112-C; 2.88-3.10, m，1H，N-CH2; 3.45-4.28, m，11H，6H，N-CH2, 及 1H, N-CH，及 2H, OCH2,及2H，S-CH2; 5.15, d，J=5 Hz，1H， 内醯胺-H; 5.81，d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.74, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，内醯月安-H; 8.18, b，3H，1H，CH=N，及 2H，NH; 8 28, b，3H，NH; 9.79, d，J=8 Hz，1H，NH 實例 53:2.72-2.92，111，211，（：化-(：;3.10-3.30，111，61〜 CH2; 3.32-3.60, m，3H，2H，N-CH2,及 1H，S-CH2; 3.62-4.15, m，8H，N_CH2; 4.59, AB-四重線之部份，J=18 Hz，1H，S_CH2; 5.29, d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 5.81，d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.94，dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 7.86，s，1H， CH=N; 8.08, b，2H，NH; 8.28, b，2H，NH; 8.59, b，1H，NH; 8.96, b，1H，NH; 9·84, d，J=8 Hz，1H，NH 貫例 54 : 1.70-1.92，m，2H，CH2-C; 2.76，d，J=4Hz，6H,N- -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250983 Δ7 A7 B7 五、發明說明（57 )
CH3; 3.10-3.25, m, 2H，N-CH2; 3.27-3.42, m, 2H，N-CH2; 3·42 及 4.51，AB-四重線，J=18 Hz，2H，S-CH2; 3.70-4.10, m，4H， N-CH2; 5.17, d，J=5 Hz，1H，卢-内酿胺-H; 5.73, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，内醯胺-H; 5.78, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 7.72, b， 2H，NH; 8.04, s，1H，CH=N; 8.26, b, 2H，NH; 8.60, b，1H，NH; 9.76, d, J=8 Hz，1H，NH
實例 5 5 : 3.04，s，3H，N-CH3; 3·53 及 4.54，AB-四重線， J=18 Hz，2H，S-CH2; 3.68-4.04, m，4H，N-CH2; 5.29，d，J=5 Hz，1H，/?_ 内醯胺-H; 5.79, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.94, dd， J=5 Hz 及 8 Hz，1H，冷-内醯胺_H; 7.85, s，1H，CH=N; 8.29, b， 2H，NH; 9.83, d，J=8 Hz，1H，NH
實例 56 : 3.16, s，3H，N-CH3; 3.17, s，3H，N-CH3; 3.57 及 4.32，AB-四重線，J=18 HZ，2H，S-CH2; 3.68-4.08, m，4H， N-CH2; 5.29, d，J=5 Hz，1H，/?-内酸胺-H; 5.78, d，J=55 Hz， 2H，CH2F; 5.95, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 7.86, s， 1H，CH=N; 8.30, b，2H，NH; 8.64, b，1H，NH; 9.84, d，J=8 Hz， 1H，NH
實例 57 : 1.21，t，J=7 Hz，3H，CH3; 3.10，s，3H，N-CH3; 3.48-4.10, m，7 Hz，6H，N-CH2,及 1H，S-CH2; 4.20, AB-四重 線之部份，J=18 Hz，1H，S-CH2; 5.29, d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺 -H; 5.79, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.95, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H， 内醯胺-H; 7.89, s，1H，CH=N; 8.30, b，2H，NH; 8.69, b，1H， NH; 9.84, d，J=8 Hz，1H, NH 實例 58 ·· 1.30-1.75, m，4H，CH2-C; 1.88-2.12, m，4H，CH2- -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —：—^------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250983 A7 B7 五、發明說明（58 )
c; 2.85-3.02, m，1H，N-CH; 3.07，s，3H，CH3; 3.45-4.21，m， 7H，4H，N-CH2,及 1H，N-CH2,及 2H，S-CH2; 5·28, d，J=5 Hz， iH，/?-内醯胺-η; 5.80, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.94, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，内醯胺-H; 7.91，s，1H，CH=NH; 8.31，b， 3H，NH; 9.85, d，J=8 Hz，1H，NH
實例59 ·· 3.14, s，3H，CH3; 3.50-4.10, m，9H，6H，S-CH2,及 2H，〇-CH2,及 1H，S-CH2; 4.25，AB-四重線之部份，J=18 Hz， 1H，S-CH2; 5.29，d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 5.79，d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.94, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，内醯胺-H; 7.89, s，1H，CH=N; 8.23, b，2H，NH; 9.75, d，J=8 HZ，1H，NH 實例 60 : 3.48-4.10, m，13H，8H，N-CH2,及 4H，0-CH2,及 1H，S-CH2; 4.20, AB-四重線之部份，J=18 Hz，1H，S-CH2; 5·13, d，J=5 Hz，1H, /?·内醯胺-H; 5.72, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H， 内醯胺-H; 5.79，d，J=55 Hz，2H，CH2F; 8.16，s，1H，CH=N; 8.24, b，2H，NH; 9.76, d，J=8 Hz，1H，NH
實例 61 : 1.24, t，J=7 Hz，6H，CH3; 3.05-3.45, m，6H，N-CH2; 3.54 及 4.55, AB-四重線，J=18 Hz，2H，S-CH2; 3.70-4.10, m，6H，N-CH2; 5.29，d，J=5 Hz，1H，卢-内醯胺-H; 5.80，d， J=55 Hz，2H，CH2F; 5.96, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，冷-内醯胺-H; 7.86, s，1H，CH=N; 8.28, b，2H，NH; 9.83, d，J=8 Hz，1H， NH; 10.89, b，1H，NH 實例 62:1.90-2.14，111，211，（^2-(：;2.73，（1，】=4 1^，611，>^ CH3; 3.00-3.20, m，2H，N-CH2; 3.32-4.10, m，7 H，6H，N-CH2, 及 1H，S-CH2; 4.60, AB-四重線之部份，J=18 Hz，1H，S_CH2; -61 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項
頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250983 A7 一 B7 五、發明說明（59 )
5.30, d，J=5 Hz，1H，内醯胺-H; 5.79, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.94，dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，卢-内醯胺-H; 7.86，s，1H， CH=N; 8.30, b，2H，NH; 9.83, d，J=8 Hz，1H，NH; 10.97, b， 1H, NH
實例 63 : 1.24, t，J=7 Hz，6H，CH3; 3.05-3.40, m，6H，N-CH2; 3.53 及 4.56, AB-四重線，J=18 Hz，2H，S-CH2; 3.70-4.18, m5 6H，N-CH2; 5.30，d，J=5 Hz，1H，A-内醯胺-H; 5.79，d， J=55 Hz，2H，CH2F; 5.94, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 7.87, s，1H，CH=N; 8.28, b，2H，NH; 9.02, b，1H，NH; 9.84, d，J=8 Hz，1H，NH; 10.26, b，1H，NH; 10.89, b，1H，NH 實例 64 : 1.21，t，J=7 Hz，6H，CH3; 3.08-3.30, m，7H，4H， N-CH2,及 3H，N-CH2; 3.32-3.50, m，2H, N_CH2; 3.58 及 4.24, AB-四重線，J=18 Hz，2H，S-CH2; 3.75-4.10, m，6H，N-CH2; 5.12, d，J=5 Hz，1H，卢-内醯胺-H; 5.70, dd，J=5 Hz 及 8 Hz， 1H，内醯胺-H; 5.78, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 8.15, s，1H， CH=N; 8.23, b，2H，NH; 9.75, d，J=8 Hz，1H，NH
實例 65 : 2.79, d，J=4 Hz，6H，N-CH3; 3.32-3.48, m，2H，N-CH2; 3·53 及 4.56, AB-四重線，J=18 Hz，2H，S-CH2; 3.68-4.04, m，6H，N-CH2; 5.30, d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 5.78, d， J=55 Hz，2H，CH2F; 5·94, dd，J=5 Hz 及8 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 7.86, s，1H，CH=N; 8.28, b，2H，NH; 9.84, d，J=8 Hz，1H，NH; 10.95, b，1H，NH 實例 66(於DMOS-d6/CF3COOD) : 3.50 及 4.31，AB-四重線， J=18 Hz，2H，S-CH2; 3.75-4.20, m，4H，N-CH2; 5.17，s，2H， -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---：---\------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250983 Δ7 A7 B7 五、發明說明（60 )
OCH2; 5.29, d，J=5 Hz，1H，内醯胺-H; 5.79, d，J=55 Hz，2H， CH2F; 5.94, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 7.33, s，1H， CH; 7.87, s，1H，CH=N; 8.32, s，1H, CH; 9.84, d, J=8 Hz，1H， NH
實例 67 : 1.10-2.20, m，8 H，CH2-C; 3.12-3,40, m, 1H，N-CH; 3.55 及 4.55, AB-四重線，J=18 Hz，2H，S-CH2; 3.65-4.18, m，5H，4H，N-CH2,及 1H，N-CH; 5.23, d，J=5Hz，1H，/?-内醯 胺-H; 5.79, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.84, dd，J=5 Hz 及 8 Hz， 1H，/?-内醯胺-H; 8.10, s，1H，CH=N; 8.27, b，3H，NH; 9.82, d， J=8 Hz，1H, NH
實例 68 : 1.10-2.20, m，8H，CH2-C; 3·18-3·40, m，1H，N-CH; 3.55 及 4.59, AB-四重線，J=18 Hz，2H, S-CH2; 3.68-4.20, m， 5H，4H，N-CH2,及 1H，N-CH; 5.21，d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 5.78, d，J=55 Hz，2H, CH2F; 5.80, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H， /?-内醯月安-H; 8.07, s，1H，CH=N; 8.26, b，3H，NH; 9.77, d， J=8 Hz，1H，NH
實例 69:0.88，％】=7 1^，311，（：113;1.40-1.70，111，211，（：1^-C; 3.30-3.48, m，2H，N-CH2; 3.53 及 4.55, AB-四重線，J=18 Hz，2H，S-CH2; 3.65-4.08, m，4H，S-CH2; 5.29, d，J=5 Hz，1H， 内醯胺-H; 5.79, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.93, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，内醯月安-H; 7.85, s，1H，CH=N; 8.29, b，2H，NH; 9.84, d，J=8 Hz，1H，NH 實例 70:0.90，1卜7 1^，311，（：113;1.48-1.72，111，211，（：112-C; 3.16，d，J=5 Hz，3H，N-CH3; 3.32-3.50，m, 2H，N-CH2; -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • J-------¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250983 A7 五、發明說明（61 )
3.58 及 4.25, AB-四重線，J=18 Hz，2H，S-CH2; 3.70-4.10, m， 4H，N-CH2; 5.28, d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-Η; 5.79, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.94, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，内醯胺-H; 7·87, s5 1H，CH=N; 8.29, b，2H，NH; 8.71，d，J=5 Hz，1H，NH; 9·84, d，J=8 Hz，1H，NH 實例 7 1 : 1.00-1.44, m, 12H，CH3; 3.54 及 4.59, AB-四重線， J=18 Hz，2H，S-CH2; 3.75-4.30, m，6H，4H，N-CH2, &2H，N-CH; 5.32, d，J=5 Hz，lH，/?-内醯胺-H; 5.80, d，J=55 Hz< 2H, CH2F; 5.98, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，冷-内酸胺-H; 8.00, s，1H， CH=N; 8.30, b，2H，NH; 9.53, b, 1H，NH; 9.86, d，J=8 Hz，1H， NH; 10.39, b，1H，NH; 10.78, b，1H，NH 實例 72 : 1.19, d，J=7 Hz，6H，CH3; 3.53 及 4.5 5, AB-四重 線，J=18 Hz，2H，S-CH2; 3·65·4·02, m，4H，N-CH2; 4.15-4.32, m，1H，N-CH; 5.29, d，J=5 Hz，1H，冷-内醯胺 _H; 5·80, d， J=55 Hz，2H，CH2F; 5.94, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 7.85, s，1H，CH=N; 8.28, b，2H，NH; 9.83, d，J=8 Hz，1H，
NH
實例 73:1.30-1.90，111，611，（^2-(：;2.82-3.05，111，211，义 CH2; 3·24,3·65, 5H，4H，N-CH2,及 1H，S-CH2; 3.75-4.10, m， 6H，N-CH2; 4.58，AB-四重線之部份，j=18 Hz，1H，S-CH2; 5.30, d，J=5 Hz，1H，内醯胺-Η; 5·80, d，J=55 Hz, 2H，CH2F; 5·94，dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，冷-内醯胺-η; 7.85，s，1H， CH=N; 8.29, b，2H，NH; 9.84, d，J=8 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 10.95, b，1H，NH -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） IT---5------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 « 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250983 A7 B7 五、發明說明（62 )
實例 74:0.90，1，】=7 1^，311，（：113;1.25-1.42，111，211，（^2-C; 1.50-1.70，m，2H，CH2-C; 3·16，d，J=5 Hz，3H，N-CH3; 3.40-3.50, m，2H，N-CH2; 3.58 及 4.25, AB-四重線，J=18 Hz， 2H，S_CH2; 3.70-4.12, m，4H，N-CH2; 5.29, d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 5.78, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.94, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，y5-内醯月安-H; 7.87, s，1H，CH=N; 8.29, b，2H，NH; 8.69, d，J=5 Hz，1H，NH; 9.84, d，J=8 Hz，1H，NH
實例 75:0.90，1卜7以，311，（：113;1.20-1.40，111，211，€：112-C; 1.45-1.65, m，2H，CH2-C; 3.35-3.50, m，2H，N-CH2; 3·53 及 4.55, AB-四重線，J=18 Hz，2H，S-CH2; 3.70-4.10, m，4H， N_CH2; 5.30, d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 5.79, d，J=55 Hz， 2H，CH2F; 5.94, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，内醯胺-H; 7.85, s， 1H，CH=N; 8.29, b，2H，NH; 9.84, d，J=8 Hz，1H，NH
實例 76:1.30-1.90，111，611，（：112-€：;2.85-3.08，111，211，义 CH2; 3·20, d，J=5 Hz，3H，N-CH3; 3·30·3·70, m, 5H, 4H，N-CH2,及 1H，S-CH2; 3.75-4.10, m，6H，N-CH2; 4·21，AB-四重 線之部份，J=18 Hz，1H，S_CH2; 5.28, d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺 -H; 5.79, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.94, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H， 内醯胺-H; 7.88, s，1H，CH=N; 8.26, b，2H，NH; 9.11，d， J=5 Hz，1H，NH; 9.84, d，J=8 Hz，1H，NH 實例 77:1.78-2.10，111，411，<：112-0：;3.00-3.20，111，211，义 CH2; 3.40-3.65, m，5H, 4H, N-CH2，及 1H，S-CH2; 3.80-3.10, m，6H，N-CH2; 4.59, AB·四重線之部份，J-18 Hz，1H，卢-内醯 胺-Η; 5.30, d，J=5 Hz，1H，内醯胺-Η; 5.80, d，=55 Hz，2H， -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） IT —J-------¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250983 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（63 )
CH2F; 5.93, dd5 J=5 Hz 及 8 Hz，1H，/?-内驢胺-H; 7.86, s，1H， CH=N; 8.28, b，2H，NH; 9.84, d，J=8 Hz，1H，NH 實例 7 8 : 3.54 及 4.54，AB-四重線，J=18 Hz，2H，S-CH2; 3.62-4.18, m，4H，N-CH2; 4.34, s，2H，N-CH2; 5.33, d，J=5 Hz， 1H，/?-内醯胺_H; 5 81，d，J=55 HZ，2H，CH2F; 5.96, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，/?-内醯胺-Η; 7·93, s，1H，CH=N; 8.30, b，2H， NH; 9.86, d，J=8 Hz，1H，NH
實例 79:0.87，1，1=7^^，311，€113;1.18_1.40，111，411，（：^12-C; 1.42-1.68，m，2H，CH2-C; 3.30-3.50，2H，S-CH2; 3.53 及 4.54, AB-四重線，】=18沿，211，8_(：112;3.70-4.10，111，411，义 CH2; 5.30, d，J=5 Hz，1H，冷-内醯胺·Η; 5.79, d，J=55 Hz，2H， CH2F; 5.94, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H /?-内醯胺-H; 7.85, s，1H， CH=N; 8.26, b, 2H，NH; 8.70, b，2H，NH; 9.83, d，J=8 Hz，1H， NH 實例 80:0.86，1】=7 1^，311，（：113;1.20-1.40，111，611，0：112-C; 1.42-1.70, m，2H，CH2-C; 3·38-3·51，m，2H，N-CH2; 3.54 及 4.54, AB-四重線，j=18 Hz，2H，S-CH2; 3.70-4.10, m，4H， N-CH2; 5.30, d，J=5 Hz，1H，A-内醯胺-H; 5.79, d，J=55 Hz， 2H，CH2F; 5.93, dd，J二5 Hz 及 8 Hz，1H，卢-内醯胺-H; 7.86, s， 1H，CH=N; 8.25, b，2H，NH; 8.77, b，2H，NH; 9.79, d，J=8 Hz，
1H，NH 實例81:0.85，1，1=7 1^，311，<：113;1.12-1.38，111，811，（：112-C; 1.40-1.68, m，2H，CH2-C; 3.35-3.62, m，3H，2H，N_CH2,及 1H，S-CH2; 3.70-4.10, m，4H, N-CH2; 4.55, AB-四重線之部份， ---7--J---------------訂---------線一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1250983 A7 B7 五、發明說明（64 ) J=18 Hz，1H，S-CH2; 5.30, d，J=5 Ηζ，1H，冷-内醯胺5.79, d，J=55 Ηζ，2Η，CH2F; 5.93，dd，J=5 Hz 及 8 Ηζ，1Η，内醯 胺-Η; 7.85, s，1H，CH=N; 8.27, b，2H，NH; 9.84, d，J=8 Hz，
1H，NH 實例 82 : 3.50-3.78, m，5H，4H，N-CH2, &1H，S-CH2;4.00-4.48, m，5H，4H，N-CH2,及 1H，S-CH2; 5.32, d，J=5 Hz，1H， /?·内醯胺-H; 5.79, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.94, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，/?-内醯胺·Η; 7.90，s，1H，CH=N; 8.28，b，2H，NH; 9.83, d，J=8 Hz，1H，NH; 1〇·〇7, b，1H，NH 實例 83 : 1.90-2.05，m，2H，CH2-C; 3.28-3.46，m，4H，N_ CH2; 3.54 及 4.45, AB-四重線，J=18 Hz，2H，S-CH2; 3.68-4.10, m，4H，N-CH2; 5.31，d，J=5 Hz，1H,冷-内醯胺 5.79，d， J=55 Hz，2H，CH2F; 5.94，dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，内醯胺-H; 7.87, s，1H，CH=N; 8.30, b，2H，NH; 9.26, b，1H，NH; 9.84,
d，J=8 Hz，1H，NH 實例84:1.10-1.30，111，1211，0：113;3,17，（1，】=5 112,31>^ CH3; 3.48-3.70, m，3H，2H，N-CH2,及 1H，v S-CH2; 3.75-4.00, m，4H，N-CH2; 4.27, AB-四重線之部份，J=18 Hz，1H，S-CH2; 5.32，d，J=5 Hz，1H，内醯胺-H; 5.65，二重線之部份，ih5 CH2F; 5.80-6.08，m，4H，1H，CH2F，及 1H，/?-内醯胺-H，及 2H，0-CH2; 7.79, s，1H，CH=N; 8.44, b，1H，NH; 8.65, d，J=5
Hz，1H，NH; 9.86, d, J=8 Hz，1H，NH 實例 85 : 1.21，t，J=7 Hz，3H，CH3; 3·14, s，6H，N-CH3; 3.30-3.55, q，J=7 Hz，2H，N-CH2; 3.61，AB-四重線之部份， -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ---：---\------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250983 Δ7 A7 B7 五、發明說明（65 )
J=18 Hz，1H，S-CH2; 3.70-4.20, m，5H，4H，N-CH2, &1H，S-CH2; 5.28, d，J=5 Hz，1H，内醯胺·Η; 5.79, d，J=55 Hz，2H， CH2F; 5.85, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 7.94, s，1H， CH=N; 8.31，b，2H，NH; 9.84, d，J=8 Hz，1H，NH
實例 86 : 3.12，s，3H，N-CH3, 3.14，s，6H，N-CH3; 3.61， AB-四重線之部份，J=18 Hz，1H，S-CH2; 3.70-4.18, m，5H，4H， N-CH2,及 1H，S-CH2; 5.29, d，J=5 Hz，1H，内醯胺-H; 5.79, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.94, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，内醯 胺-H; 7.92, s，1H，CH=N; 8.32, b，2H，NH; 9.84, d，J=8 Hz， 1H，NH
實例 87:1.12-1.30，111，611，（：113;3.09,8,311，1(^3;3.32-4.10, m，10H，8H，N-CH2,及 2H，S-CH2; 5.28, d，J=5 Hz，1H， /?·内醯胺-H; 5.78, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.95, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，/?-内醯月安-H; 7.95, s，1H，CH=N; 8.31，b，2H，NH; 9.84, d，J=8 Hz，1H，NH
實例 8 8:0.92，1，】=7 1^，311，（：113;1.50-1.75，111，211，（^112-C; 3.14, s，6H，N-CH3; 3.30-3.50, m，2H，N-CH2; 3.61，AB-四 重線之部份，J=18 Hz，1H，S-CH2; 3.72-4.18, m，5H，4H，N-CH2,及 1H，S-CH2; 5.29, d，J=5 Hz，1H，/?内醯胺-H; 5.80, d， J=55 Hz，2H，CH2F; 5.94, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，内醯胺· Η; 7.94, s，1H，CH=N; 8.30, b，2H，NH; 9.84, d，J=8 Hz，1H， NH 實例 89 : 3.28, s，3H，N-CH3; 3.42-3.72, m，5H，4H，N-CH2, 及 1H，S-CH2; 3.90-4.50, m, 5H，4H, N-CH2,及 1H，S-CH2; -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---7--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !25〇983
、發明說明（邱 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
5·29, d，J二5 Hz，1H，内醯胺-Η; 5.80, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5·95，dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，内醯胺-H; 7.91，s，1H， CH’； 8.30, b，2H，NH; 9.85, d，J=8 Hz，1H，NH
實例 90 : ΐ·9〇_2·12, m，2H，CH2-C; 3.20-3.60, m，8H，4, N-CH2,及 3H，N-CH3,及 1H，S-CH2; 3.62-4.15, m，5H, 4H，N-CH2,及 1H，N-CH2; 5.27, d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 5.79, d， J==55 Hz，2H，CH2F; dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，内醯胺-H; 7·91，s，1H，CH=N; 8.31，b，2H，NH; 9.84, d，J=8 Hz，1H，NH 實例91(非對映體混合物）：1.20-1.40，111，3扎（^3;3.30-3·65, m，2H，1H，N-CH，毫升 1H，S-CH2; 3.95-4.30, m，2H，N-CH2; 4.53, AB-四重線之部份，J=18 Hz，1H，S-CH2; 5.30, d， J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-Η; 5·79, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5·93, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，内醯胺·Η; 7·83, s，1H，CH=N; 9.27, b, 1H，NH; 9.84, d，J=8 Hz，1H，NH 實例92(非對映體混合物）：1.20-1.4, m，3H，CH3; 2.94, d， J=5 Hz，3H，N-CH3; 3.30-3.70, m，2H，1H，N-CH，&1H，S-CH2; 3.90-4.30, m，2H，N-CH2; 4.49, AB_四重線之部份，J=18 Hz，1H，S-CH2; 5.31，d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-Η; 5·79, d， J=55 Hz，2H，CH2F; 5.94, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，/?-内醯胺一 H; 7.83, s，1H，CH=N; 8.30, b，2H，NH; 8.65, d，J=5 Hz，1H， NH; 9.84, d，J=8 Hz，1H，NH 實例 93:1.32,4>6 112,311，（：仏；1.70-1.98，111，211，（：112-C; 2.75-2.98, m，2H, N-CH2; 3·25-3·65, m，4H，2H，N-CH2,及 1H，N-CH，及 1H，S-CH2; 4.05-4.35, m，2H，N-CH2; 4.53, AB- -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -----J---------------訂---------線 j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250983 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（67 )
四重線之部份，J=18 Hz, 1H，S-CH2; 5.22, d，J=5 Hz，1H, 内 醯胺-H; 5.78, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.80, dd，J=5 Hz 及 8 Hz， 1H，/?-内醯胺-H; 8.01，s，1H，CH=N; 8.28, b，2H，NH; 9.78, d， J=8 Hz，1H，NH 實例 94:1.28，（1,卜6 1^，311，（^3;1.70-1.92，111，2扎€：112- C; 2.72-3.00, m，2H，N-CH2; 3.22-3.72, m，4H，2H，N-CH2 及 1H，N_CH,及 S-CH2; 3.90-4.35, m，2H，N-CH2; 4.49, AB-四重 線之部份，J=18 Hz，1H，S-CH2; 5.19, d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺 -H; 5.76, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，内醯胺-H; 5.78, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 8.07, s，1H，CH=NH; 8·27, b，2H，NH; 9.77, d，
J=8 Hz，1H，NH
實例 95(於CDC13/CD30D=1/1 中）：1.46, s，3H，CH3; 1.48, s， 3H，CH3; 3.55 及 4.32, AB·四重線，J=18 Hz，2H，S-CH2; 3.71 AB-系統，J=4 Hz 及 10 Hz，2H，N-CH2; 5.18, d，J=5 Hz，1H 内醯胺-H; 5.75, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.94, d5 J=5 Hz，1H
内醯胺-H; 8.10, s，1H，CH=N 實例 96(於CDC13/CD30D=1/1 中）：1.46, s，3H，CH3; 1.48 3H，CH3; 2.84, s，3H，N-CH3; 3.56 及 4.36, AB-四重線，J==18 HZ，2H，S-CH2; 3.76, b，2H，N-CH2; 5.19, d，J=5 Hz，1H β
内醯胺-H; 5.78, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.92, d，J=5 Hz，m 内醯胺-H; 8.06, s，1H，CH=N 實例 97 : 3.17, s，3H，N-CH3; 3.58, s，3H，N-CH3; 3.65 及 4·25 AB-四重線，J=18.2, Hz，2H，S-CH2; 5.28, d，J=5 Hz，1H /?-内醯胺-H; 5.78, d，J=58 Hz，2H，CH2F; 5.94, dd，J=5 及 -70-
1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱T •丨 T---^------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線一 125〇983 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（68 )
心1 HZ，1H，/?_ 内醯胺-H; 7.05, d，J=2.8 Hz，1H，咪唑-H; 7.61， d，J==2.8 Hz，1H，咪唑-Η; 8.61，s，1H，CH=N; 9·90, d，J=8.1 Hz，1H, NH 實例 98(於 D20 *):1.84，b，2H，CH2-C;2.84，b，2H，N-CH2; 3.34, b，2H，N-CH2; 3·56 及 4·40, AB-四重線，J=18 Hz， 2H，S-CH2; 3.68-4.10，m，4H，N-CH2; 5.13，d，J=5 Hz，1H, /?-内醯胺-H; 5.71，d，J=5 Hz，1H，内醯胺-H; 6.64, s，1H，噻唑 -H; 7.97, s，1H，CH-N.
實例 99(於020 中）：3.45-3.68, m，3H，2H，N-CH2, &1H，S-CH2; 3.70-4.10, m，4H，N-CH2; 4.40, AB-四重線之部份，J=18 Hz，1H，S-CH2; 5.16, d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-Η; 5.75, d， J=5 Hz，1H，/5-内醯胺-H; 6.65, s，1H，嘧唑-Η; 7·95, s，1H， CH=N 實例 100 : 1.18, t，J=7 Hz，3H，CH3; 3.15，s，3H，N-CH3; 3.42-3.68，m，3H，2H，N-CH2，及 1H，S-CH2; 3.70-4.10, m，4H，N-CH2; 4.25, AB-四重線之部份，J=18 Hz，1H，S-CH2; 5.12, d，J=5 Hz，1H，冷-内醯胺-H; 5.69, dd，J=5 Hz，及 8 Hz， 1H，卢-内醯胺-H; 6.65, 1H，嘧唑-H; 7.14, b，2H，NH; 8.14, s， 1H，CH=N; 8.42, b，1H，NH; 9.45, d，J=8 Hz，1H，NH 實例 101 : 3.5 8 及 4.47, AB-四重線，J=18 Hz，2H，S-CH2; 3.85-4.00, m，2H，N-CH2; 4.15-4.30, m，2H，N-CH2; 5.35, d， J=5 Hz，1H，内醯胺-H; 5.81，d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.98, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 7.37-7.56, m，3H，CH-芳基；7·85_7·95, m，2H，CH-芳基；7.99, s，1H，芳基=N; 8.34, b， -71 - ^紙張尺中國國家標準（CNS)A4規格(210 x 297公釐) ------1---------------訂---------線 j (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1250983 A7 B7 五、發明說明（69 )
2H，NH; 8.74, s，1H，CH=N; 9.82, s，1H，NH; 9.88, d，J=8 Hz， 1H，NH (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
實例 102 : 3.45-3.97, m，9H，6H, N-CH2,及 2H, 0-CH2,及 S_CH2; 4.43, AB-四重線之部份，J=18 Hz，1H，S-CH2; 5.32, d， J=5 Hz，1H，/?内醯胺_H; 5.8, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.94, dd， J=5 Hz 及 8 Hz，1H，内醯胺-H; 8.62, s，1H，CH=N; 8.81，s， 1H，NH; 9,86, d，1H，NH 實例 103 : 3.51 及 4.36, AB-四重線，J=18 HZ，2H，S-CH2; 3.71，b，4H，N-CH2; 5·29, d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 5.79, d， J=55 Hz，2H，CH2F; 5.95, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 8.26, b，2H，1H，CH=N 及 1H NH; 9·83, d，J=8 Hz，1H，NH 實例 104 : 1.90, m，2H，CH2-C; 3.33, b，4H，N-CH2; 3.50 及 4.45, AB-四重線，J=18 Hz，2H，S-CH2; 5.28, d，J=5 Hz，1H，
-内醯胺-H; 5.77, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.94, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，冷-内醯胺-H; 8.30, b，3H，1H，CH=N，及 2H，NH; 8.42, b，2H，NH; 9.85, d，J=8 Hz，1H，NH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例 105 ·· 3.11，b，2H，N-CH2; 3·51 及 4.39, AB-四重線， J=18 Hz，2H，S-CH2; 3.60-3.95, m，6H，N-CH2; 5·30, d，J=5 Hz，1H，内醯胺-H; 5.77, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.96, dd，5 Hz 及 8 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 8.12, b，2H，NH; 8.28, b，2H， 1H，NH，及 1H，CH=N; 8.70, b, 2H，NH; 9.82, d, J=8 Hz，1H， NH 實例 106 : 3.56 及 4·45, AB-四重線，J=18 Hz，2H，S_CH2; 3.75-4.25, m, 4H，N-CH2; 4.30, s，3H，CH3; 5.33, d, J=5 Hz， -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐i 1250983 A7 B7 五、發明說明（70 )
1H，/?-内醯胺-H; 5.78, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.98, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，内醯胺-H; 8.18, s，1H，吡咯-CH=N; 8.30, b，2H，NH; 8.66 及 9.07，m，各 2H，CH-芳基；8.95，s，1H， CH=N; 9.85, d，J=8 Hz，1H，NH
實例 107 : 3.15, s，6H，N-CH3; 3.55-3.82, m，5H，4H，AB-四 重線之部份，N-CH2,及 1H，S-CH2; 3.95, J=18 Hz，1H，S-CH2; 5.29, d，J=5 Hz，1H，内醯胺-H; 5.81，d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.92, dd，J=5 及 8 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 873, s，1H，CH=N; 9.87, d，J=8 Hz, 1H，NH
實例 108 : 1·12, t，J=7 Hz，3H，CH3; 3.42, q，J=7 Hz，2H， N-CH2; 3.51 及 4.38, AB-四重線，>18 1^，211，8-(：^12;3.60-3.90, m，4H，N-CH2; 5.32, d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-Η; 5.81， d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.95, dd，J=5 Hz 及 8 HZ，1H，/?-内醯 胺-H; 8.31, b，2H，NH; 8.64, s，1H, CH=N; 8.80, b，1H，NH; 9.86, d，J=8 Hz，1H，NH; 12.83, s，1H，OH
實例 109 : 2.98, s，3H，N-CH4; 3.51 及 4.3 8, AB-四重線， J=18 Hz，2H，S-CH2; 3.60-3.88, m，4H，N-CH2; 5.30，d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 5.78, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.94, dd， J=5 Hz 及 J=8 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 8.30, b，2H，NH; 8.61，s， 1H，CH=N; 8.79, b，1H，NH; 9.84, d，J=8 Hz，1H，NH; 12.83, s，1H, OH 實例 110 : 0.87，t，J=7 Hz，3H，CH3; 1·45-1·70·，m，2H， CH2-C; 3.25-3.40, m，2H，N-CH2; 3.51 及 4.39, AB-四重線， J=18 Hz，2H，S-CH2; 3.60-3.90, m，4H，N-CH2; 5.30, d，J=5 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---7---\------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250983 A7 B7 五、發明說明（71 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Hz，1H，/?内醯胺-H; 5.79, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.94, dd， J=5 Hz 及 8 Hz，1H，/?-内醯胺_H; 8.28, b，2H，NH; 8.61，s， 1H，CH=N; 8.77, b, 1H，NH; 9.84, d, J=8 Hz，1H，NH; 12.76, s，1H，OH
實例 111 : 1.00-1.32, m，6H，CH3; 3.51 及 4.3 9, AB-四重線， J=18 Hz，2H，S-CH2; 3.60-3.90, m, 4H，N-CH2; 4.08-4.30, m， 1H，N-CH; 5.30, d，J=5 Hz，1H，/3-内醯胺-H; 5.78, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.94, dd，J=5 Hz 及 J=8 Hz，1H，内醯胺-H; 8.32, b，2H，NH; 8.66, s，1H，CH=N; 8.78, b，1H，NH; 9.86, d， J=8 Hz，1H，NH; 12.84, s，1H, OH
實例 112 : 1.16, d，12H，CH3; 3.40-3.90, m，6H，4H，N-CH2, 及 2H，S-CH2; 4.67, h，2H，N-CH; 5.21，d，J=5 Hz，1H，/?-内 醯胺-H; 5.82, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.84, dd，J=5 Hz 及 8 Hz， 1H，/?-内醯胺-H; 8.26, b，2H，NH; 8.54, s，1H，CH=NH; 9.80, d，J=8 Hz，NH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例113(非對映體混合物）：1.27，d，J=6 Hz，3H，CH3; 3.20-3.38, m, 1H，N-CH; 3.52 及 4.37, AB-四重線，J=18 Hz， 2H，S-CH2; 3.75-3.92, m，1H，1H，N-CH2; 4.08-4.30, m, 1H， 1H，N-CH2; 5.29, d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 5.79, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.93, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，内醯胺-H; 8.29, b，2H，NH; 8.38, s，1H，CH=N; 9.84, d，J=8 Hz，1H，NH 實例 114 : 3.52 及 4.42, AB-四重線，J=18.2 Hz，2H，S_CH2; 3.79, s，3H，0-CH3; 3.83 及 4.02, q，1H，J=5.5 Hz 及 10.0 Hz 及寬三重線 1H，J=10.4 Hz，N-CH2; 4.79, q，1H，J=5.5 Hz 及 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1250983 B7 _ 五、發明說明（72 ) 1〇·4 HZ，N-CH; 5.32, d，J=5 Hz，1H，冷-内醯胺-H; 5.80, d， J=58 Hz，2H，CH2F; 5.94, dd，J=5 Hz 及 8.2 Hz，1H，内醯 胺-H; 8.44, s，1H，CH=N; 9·88, d，J=8.2
實例 115 : 3·4-3·9, m，5H，1H，NHC，及 1H，NHC2,及0-CH2, 及 1H，SCH2，4.40，m，1H，N-CH2; 4·43，AB-四重線之部份， J=18 Hz，1H，S-CH2; 5.31，d，J=4.6 Hz，1H，内醯胺-Η; 5.80, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.94, dd，J=4.6 Hz 及 8·1 Hz，1H， 内醯胺-H; 8.40, s，1H，CH=N; 9·86, d，J=8.1 Hz，1H，NH 實例 116(於 D20 f):3.11，s，3H，N-CH3;3.28，s，3H，N-CH3; 3.58-3.71，m，3H，2H，N-CH2,及 1H，S_CH2; 3.78-3.89, m，2H，N-CH2; 3.96, s，3H，〇CH3; 3.97, AB-四重線之部份， J=18 Hz，1H，S-CH2; 5·22, d，J=5 Hz，1H，内醯胺5·76, d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 7.05, s，1H，噻唑-H; 7.98, s，1H， CH=N 實例 117(於D20 f):3.1〇，s，3H，N-CH3;3.29，s，3H，N-CH2; 3.50-3.72, m，3H，2H，N-CH2,及 1H，S-CH2; 3.75-3.89, m，2H，N-CH2; 3.97, AB-四重線之部份，J=18 Hz，1H，S-CH2; 5.22, d，J=5 Hz，1H，内醯胺-H; 5.78, d, J=5 Hz，1H，/?-内 醯胺-H; 7.02, s，1H，嘧唑-H; 7.98, s，1H，CH=N 實例 118(於DMS0-d6/D20 中）·· 3.12, s，3H，N、CH3; 3.30, s， 3H，N-CH2; 3.52-3.72，m，3H，2H，N-CH2，及 iH，s_Ch2; 3.76-3.91，m，2H，N-CH2; 4.01，AB-四重線之部份，J=18 Hz， 1H，S-CH2; 5.22, d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 5.77, d J==55
Hz，2H，CH2F; 5.83, d，J=5 Hz，1H，内醯胺-H; 8 〇6, s, ^ -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -% 線； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 — 1250983 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（73 )
CH=N
實例 119 : 3.31，b，4H，N_CH2-六氫吡畊；3.52-4.30, m，10H， 4H，N_CH2-六氫吡畊，4H，N-CH2-咪唑，及2H，S-CH2; 5.29, d， J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-Η; 5.82, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.90, dd，J=5 Hz 及 J=8 Hz，1H，内醯胺-H; 7.98, s，1H，CH=N; 8.30, b，2H，NH; 9.82, d，J=8 Hz，1H，NH 實例 120(非對映體混合物）：1.15-1.60，111,(：112-<3;1.62· 1.85, 2H，CH2_C; 1.88-2.22, m，2H，CH2-C; 3.20-3.40, m，2H， N-CH2; 3.52 及 4.21 bzw. 3.55 及 4.39, AB-四重線，J=18 Hz， 2H，S-CH2; 5.31，d，J=5 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 5.78, d，J=55 Hz，2H，CH2F; 5.94, dd，J=5 Hz 及 8 Hz，1H，/?-内醯胺-H; 8.28, b，2H，NH; 8.31，s，1H，CH=N; 8.78, b，1H，NH; 9.15, b， 1H，NH; 9.84, d，J=8 Hz，1H，NH 實例 A : 3.38-3.58 及 3.60-3.80, m，4H，N-CH2 實例 B(於 CDC13中）：3.60-3.75 及 3.76-3.92, M，4h，N-CH2; 7.22-7.48, m，4H，3H，CH-芳基，及 1H，CH=N; 7.52-7.68, m， 2H，CH-芳基 實例 C ·· 1.39, b，9H, CH3; 2.98-3.20 及 3.22-3.40 及 3.42-3.55 及 3.57-3.78, m，8H，N-CH2 實例 D(於 D20 中）：0.80, t，J=7 Hz，3H，CH3; 1.53,六重線， J=7 Hz，2H，CH2-C; 2.99, s，3H，N-CH3; 3.25, t，J=7 Hz，2H， N-CH2; 3.40-3.65, m，4H，N-CH2 實例 E(於 D20 中）：0.79, t，J=7 Hz，3H，CH3; 1.52.六重線， J=7 Hz，2H，CH2-C; 2.97, s，6H，N-CH3; 3.15, t，J=7 Hz，2H， -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線一 1250983 A7 B7 五、發明說明（74 ) N-CH2; 3.48-3.75, m，4H，N-CH2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例 F(於 D20 中）：1.68-1.90, m，2H，CH2-C; 3.08-3.32, m， 4H，N-CH2; 3.42-3.70, m，4H，N-CH2 實例 G(於 D20 中）：1.70-1.90, m，CH2-C; 2.73, s，6H，N-CH3; 3.10-3.30, m，4H，N-CH2; 3.40-3.70, m，4H，N-CH2
實例 H(於 D20 中）：1.21，d，J=7 Hz，12H，CH3; 3.70-3.96, m， 4H, N-CH2; 3.98-4.18, m，2H，N-CH 實例 I(於 D20 中）：3.28-3.48, m，4H，N-CH2; 3.82-4.00, m， 4H，N-CH2
實例 J(於 D20 中）：3.12, s，3H，N-CH3; 3.57, s，3H，N-CH3; 6.95 及 6.99, AB-四重線，J=2 Hz，2H，N-CH 實例 K(於 D20 中）：3.30-3.60, m，2H，0-CH2，1H v N-CH2;
3.78, t，J=10 Hz，1H，N-CH2; 4.14, m，1H，N-CH 實例 L : 3.61，q，J=5.4 Hz 及 10.3 Hz，1H，N-CH; 3.87, s， 3H，0-CH3; 4.10, t，J=10.3 Hz，1H，N-CH2; 4.56, q，J=5.4 Hz 及 10·6 Hz，1H，N-CH2 實例 M : 3.33-3.50, m，5H，3H，N-CH3, &2H，N-CH2;3.66- 3.78, m，2H，N-CH2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例N : 3.40-3.64 及 3.66-3.92, m，4H，N-CH2; 6.75-6.92, m，3H，CH-芳基；7.15-7.40, m，2H，CH-芳基
實例O : 2.85, d，J=5 Hz，3H，CH3; 3.40-3.56 及 3.58-3.72, m，4H，N-CH2; 8.18, d，J=5 Hz，1H，NH 實例 P(於 D20 中）：3.41-3.81，m，16H，8H，N-CH2-六氫吡畊， 及4H, N-CH2-咪唑，及4H，N-CH2 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250983 A7 ---------- —_B7 _ 五、發明說明（75 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例 Q · 3.35-3.58, m，4H，N-CH2-咪嗅；3.60-3.72, m，4H， 2H^CH2,及 2H，0-CH2; 7.14, b，2H，NH2 實例 R : 1.24, t，J=7 Hz，3H，CH3; 2.85-3.15, m，4H，N-CH2; 3·42_3·78, m，6H，4H，N-Ch2-咪峻及 N Ch2; 8 3〇, t，j=6 Hz， 叫 NH; 9.20, b，1H，NH; 9.46, b，2H，NH2 實例 S (於 D2〇 t):2.87，s，6H,CH3;3.28-3.40，m，2H，N_ CH2; 3.51-3.75, m，6H，4H，N-CH2-咪吐，及 2H，N-CH2 實例 T(於 D2〇 中）：3·08-3·26, m，2H，n_Ch2; 3·43_3·76, m， 6H，4H，N-CH2·咪嗤，及 2H，N-CH2 實例 ϋ : 2.68-2.91，m，2H，N-CH2; 3.30-3.76, m，6H，4H，N- CH2-咪口圭，及 2H，〇-CH2 實例 V(於 D2〇 中）：U-2.00, m，2H，CH2_C; 2.89-3.14, m， 2H，N-CH2; 3.25-3.32，m，2H，N-CH2; 3·45_3·71，m，4H，N- CH2-咪唑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 W(於 D20 中）：3.07-3.29, m，4H，N-CH2; 34.5-3.69, m， 6H，4H，N-CH2-咪。坐，及 2H，N-CH2; 3.70-3.79, m，2H，0-CH2 實例 X(於 D20 中）：3.15-3.80, m，20H，N-CH2 及 0-CH2 實例 Y(於 D20 中）：1.20-1.50, m，2H，N-CH2; 1.72-2.00, m， 3H，N-CH2 及 CH-C; 2.71-3.72, m，10H，N-CH2 實例Z : 3.12-3.41，m，2H，N-CH2; 3.43-3.90, m，6H，N-CH2; 7.88-8.08, m，1H，吡啶-H; 8.10-8.20, m，1H，CH-芳基；8.40, b， 1H，NH; 8.50-8.68, m，1H，CH-芳基；8.71-8.90, m，1H，CH-芳
基；9.38, b，1H，NH 實例 AA : 3.28-3.72, m，12H，N-CH2 及 〇-CH2; 8.09, t，J=6 -78- 1本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250983 A7 B7 五、發明說明（76 )
Hz，1H，NH，8.86, b，1H，NH 實例 AB(於 D20 中）：3.40-3.78, m，4H，N-CH2-咪唑 實例 AC : 2·66-2·90, m，4H，〇-CH2; 3.38-3.88, m，8H，N- CH2 實例 AD(於 D20 中）：1.46-1.76, m，4H，C-CH2-C; 2.82-3.02, m，2H，N-CH2; 3.08-3.30，m，2H，N-CH2; 3.40-3.74，m，4H， N-CH2-咪唑 實例 AE : 3·20-3.40, m，2H，N-CH2; 3.42-3.78, m，6H，N-CH2-咪唑及〇-CH2; 8.14, t，j=6 Hz，1H，NH; 8.99, b, 1H，NH 實例 AF(於 D20 中）：1.13-1.38, m，4H，CH2-C; 1.40-1.68, m， 4H，CH2-C;2.78-2.98，m，2H，N-CH2;3.02-3.22，m，2H，N- CH2; 3.40-3.68, 4H，N-CH2-咪唑 實例 AG(於 D20 中）：1.22, d，J=6 Hz，3H，CH3; 3.25-3.75,
m，7H，N-CH2 及 N-CH
實例 AH ·· 2.95-4.18, m，16H，N-CH2 及 0-CH2; 8.43, b，1H， NH; 9.42, b，1H，NH 實例 AI(於 D20 中）：1.37, s，6H，CH3; 3.48, s，2H，N-CH2; 3·50-3·95，m，4H，N-CH2-咪口坐，7.35-7.51，m，3H，CH-芳基； 7.66, s，1H，CH=N; 7.70-7.82, m，2H，CH-芳基 實例 AJ(於 DMS0-d6/D20 中）：4.00-4.22 及 4.28-4.48，m， 4H，N-CH2; 4.53; s，3H，CH3; 8.14，s，1H，CH=N; 8.48-8.62 及 8.92-8.10, m，4H，CH-芳基 實例 AK(於 D20 中）：2.87, s，3H，CH3; 2.90-3.80, m，12H， 8H，N-CH2·六氫吡啶及4H，N-CH2-咪唑 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 丨·.——--------暾 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂·--------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250983 A7 B7 五、發明說明（77 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例八1^:0.58-0.82，111，41〇112-€;2.55-2.72，111，1扎^ C; 3.50-3.82, m，4H，N-CH2
實例 AM : 1.10, t，J=7 Hz，3H，CH3; 3.27, p，J=7 Hz，2H， N-CH2; 3.42-3.78, m，4H，N-CH2; 8.30, t，J=7 Hz, 1H，NH; 9.06, b，1H，NH
實例 AN : 0.86, t，J=7 Hz，3H，CH3; 1.48, h, J=7 Hz，2H， CH2; 3.16, p，J=7 Hz，2H，N-CH2; 3.40-3.72, m，4H，N-CH2; 8.30, t，J=7 Hz，1H，NH; 9.03, b，1H，NH 實例 AO(於 D20 中）：3.08, t，J=5 Hz，2H，N-CH2; 3.33, t， J=5 Hz，2H，N_CH2; 3.42-3.71，m，12H，4H，N-CH2,及 8H，0 CH2 實例 AP(於 D20 中）：1.89, p，J=7.5 Hz，2H，CH2; 2.61，s, 3H, N-CH3; 3.00, t，J=7.5 Hz，2H，N-CH2; 3.25, t，J=7.5 Hz， 2H，N-CH2; 3.42-3.72, m，4H，N-CH2 實例 AQ(於 D20 中）：1.89, p，J=7.5 Hz，2H，CH2; 2.92-3.15, m，4H，N-CH2; 3.23, t，J=7.5 Hz，2H，N-CH2; 3.42-3.68, m， 4H，N-CH2; 3.71，t，J=5 Hz，2H，0-CH2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 AR(於 D20 f):L82-2.02,m，2H，CH2;2.79，s，6H，N-CH3; 3.04-3.18, m，2H，N-CH2; 3.24, t，J=7 Hz，2H，N-CH2; 3.43-3.69, m，4H, N-CH2 實例 AS(於 D20 中）：1.84, p，J=6 Hz，2H，CH2; 3.13-3.43, m， 8H，6, N-CH2,及 2H，0_CH2; 3.68-3.84, m，4H，N-CH2 實例 AT(於 D20 中）：1.85-2.12, m，2H，CH2; 2.64，s，3H， CH3; 2.95-3.12，m，2H，N-CH2; 3.30-3.42，m，2H，N-CH2; -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250983 A7 B7 五、發明說明（78 ) 3.50-3.78, m，8H，6H，N-CH2,及 2H，0-CH2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例 AU(於 D20 中）：1.84-2.08, m，2H，CH2; 2.98-3.18, m， 4H，N-CH2; 3.30-3.42, m, 2H，N-CH2; 3.48-3.82, m，10H，6, N-CH2,及 4H，0-CH2 實例 AV(於 D20 *):1.95-2.20，m，2H，CH2;2.88，s，6H，N-CH3; 3.12-3.28，m，2H，N-CH2; 3.38-3.50，m，2H，N-CH2; 3.58-3.83, m，8H，6H，N_CH2，及 2H，0-CH2 實例 AW(於 D20 中）：2.67, s，6H，N-CH3; 3.49-3.80, m，6H， N-CH2，及 2H，0-CH2 實例 AX(於 D20 中）：1.69, p，J=7 Hz，2H，CH2-C; 3.19, t， J=7 Hz，2H，N-CH2; 3.40-3.64, m，6H，4H，N-CH2，及 2H，O-CH2 實例 AY(於 D20 中）：3.03, s，3H，N_CH3; 3.48, t，J=5 Hz， 2H，N_CH2; 3.52-3.62, m，4H，N-CH2; 3.70, t，J=5 Hz，2H，O-CH2
實例 AZ(於 D20 中）：2.70-3.40, m，4H，N-CH2; 3.42-3.75, m， 4H，N-CH2; 3.85-4.10, m，1H，O-CH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 BA(於 D20 中）：3.20-3.75, m，16H，N-CH2 實例 BB(於 D20 中）：1.10, t，J=7 Hz，3H，CH3; 3.30-3.80, m， 10H, 8H，N-CH2，及 2H, 0-CH2 實例 BC(於 D20 中）：1.78-2.18, m，4H，CH2-C; 2.85-3.18, m， 6H，N-CH2; 3.20-3.38, m，2H，N-CH2; 3.40-3.78, m，4H，N-CH2 實例BD(於 D20 中）：1.20-1.60, m，4H，CH2-C; 1.80-2.20, m， -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250983 A7 B7 五、發明說明（79 ) 4H，CH2-C; 2.98-3.40, m，2H，N-CH; 3.42-3.72, m，4H，N-CH2 實例 BE(於 D20 中）·· 1.05, t，J=7 Hz，3H，CH3; 3.22, q，J=7 Hz，2H，N-CH2; 3.40-3.68, m，4H，N-CH2
實例BF(於 D20 中）：3.06-3.34, m，2H，N-CH2; 3.36-3.66, m， 6H，4H，N-CH2,及 2H，0-CH2; 3.68-3.82, m, 1H，O-CH 實例 BG(於 D20 中）：1.07, t，J=7 Hz，3H，CH3; 2.98, s，3H， N-CH3; 3.34, q，J=7 Hz, 3H，N-CH2; 3.42-3.58, m，4H，N-CH2 實例 BH(於 D20 中）：1.05, t，J=7 Hz，3H，CH3; 1.88-2.12, m， CH2-C;2.78，s，6H，N-CH3;2.98-3.35，m，4H，N-CH2;3.40-3.70, m，6H，N-CH2 實例 BI(於 D20 中）：1.22, t，J=7 Hz，3H，CH3; 1.72-1.95, m， 2H，CH2-C;2.95-3.18，m，2H，N-CH2;3.20-3.40，m，6H，N-CH2; 3.60-3.80, m，2H，N-CH2
實例 BJ(於 D20 中）：1.10, t，J=7 Hz，3H，CH3; 1.25-1.60, m， 4H，CH2-C; 1.82-2.20, m，4H，CH2-C; 3.00-3.20, m，1H，N-CH; 3.29, q，J=7 Hz，N_CH2; 3.42-3.68, m，4H，N-CH2; 3.85-4.10, m，1H，N-CH
實例 BK(於 D20 中）：1.25-1.60, m，4H，CH2_C; 1.85-2.20, m， 4H，CH2-C; 2.96-3.25, m，1H，N-CH; 3.30-3.40, m，2H，N-CH2; 3.50-3.78，m，6H，4H，N-CH2，及 2H，0-CH2; 4.02-4.22，m， 1H，N-CH 實例 BL(於 D20 中）：1.65-1.95, m，2H，CH2-C; 3.0503.38, m， 8H, N_CH2; 3.40-3.82, m, 8H，N-CH2 實例 BM(D20) : 2.84, s，3H，N-CH3; 3.40-3.65, m，4H，N- -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —^---κ---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250983 A7 B7 五、發明說明（8〇 ) ch2 實例 BN(於 D20 中）：2.98, s，3H，N-CH3; 3.0, s，3H，N-CH3; 3.42-3.58, m，4H，N-CH2 實例 BO(於 D20 中）：1.13, t，J=7 Hz，3H，CH3; 2.96, s，3H， N-CH3; 3.40-3.60, m, 6H, N-CH2 實例BP(D20) : 1.25-1.60, m，4H，CH2-C; 1·85_2·18, m，4H， CH2-C;2.93,s，3H,N-CH3;3.02-3.25，m,lH，N-CH;3.40_ 3.68, m，4H，N-CH2; 3.88-4.10, m，1H，N-CH 實例 BQ(D20) : 2.95, s，3H，N_CH3; 3.42-3.70, m，8H，6H， N-CH2，及 2H，0-CH2 實例 BR(D20) : 3.25-3.82, m，12H，8H，N-CH2,及 4H，O-CH2 實例 BS(D20) : 1.22, t，J=7 Hz，6H，CH3; 3.10-3.28, m，4H， N-CH2; 3.30-3.42，m，2H，N-CH2; 3.50-3.75，m，6H，N-CH2 實例 BT(於 D20 中）：1.88-2.08, m，2H，CH2-C; 2.83, s，6H， N-CH3; 3.05-3.20，m，2H，N-CH2; 3.25-3.38，m，2H，N_CH2; 3.46-3.70, m，4H，N-CH2 實例 BU(於 D20 中）：1.20, t，J=7 Hz，6H，CH3; 3.22, q，J=7 Hz，4H，N-CH2; 3.26-3.38, m，2H，N-CH2; 3.48-3.73, m，6H， N-CH2 實例 BV(於 D20 中）：1.24, t，J=7 Hz，6H，CH3; 3.07, s，3H， N-CH3; 3.12-3.92, m，12H，N-CH2 實例 BW(於 D20 中）：2.87, s，6H，N-CH3; 3.30-3.48, m，2H， N-CH2; 3.50-3.78, m，6H，N-CH2 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I J---*----------------訂---------線！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250983 A7 B7 五、發明說明（81 )
實例BX(於 D20 中）：3.55-3.82, m，4H，N-CH2; 5·00, s，2H， 0-CH2; 7.10, s，1Η，CH; 7.99, s，1Η，CH 實例 BY(於 D2〇中）：1.10-1.54, m，4H，CH2-C; 1.56-1.84, m， 2H，CH2_C; 1.86-2.18, m，2H，CH2-C; 3.10-3.46, m，2H，N-CH; 3.48-3.70, m，4H，N-CH2 實例 BZ(於D20 中）·· 0.79, t，J=7 Hz，3H，CH3; 1.51，六重線， J=7 Hz，2H，CH2-C; 3·15, t，J=7 Hz，1H，N-CH2; 3.40-3.70, m， 4H，N-CH2
實例 CA(於 D20 中）：1.11，d，J=7 Hz，6H，CH3; 3.40-3.62, m，4H，N-CH2; 3.72-3.92, m，1H，N-CH 實例 CB(於 D20 中）：1.22-2.00, m，6H，CH2_C; 2·80-3·08, m， 2H，N-CH2; 3.20-3.82, m，10H，N-CH2 實例 CC(於 D20 中）：0.80, t，J=7 Hz，3H，CH3; 1.10-1.38, m， 2H，CH2-C; 1.40-1.58，m，2H，CH2-C; 3.00，s，3H，N-CH3; 3.20-3.38, m，2H，N-CH2; 3.40-3.68, m，N-CH2 實例 CD(於 D20 中）：0.80, t，J=7 Hz，3H，CH3; 1.08-1.32, m， 2H，CH2-C; 1.36-1.62, m, 2H, CH2-C; 3.08-3.3, m, 2H，N-CH2; 3.40-3.70, m，4H，N-CH2 實例 CE(於 D20 中）：1.10-1.90, m，6H，CH2-C; 2·78·3·04, m， 5H，2H，N-CH2,及3H，N_CH3; 3.20-3.90, m，10H，N-CH2 實例CF(於 D20 中）·· 1.75-2.22, m，4H，CH2-C; 2.92-3.18· m， 2H，N-CH2; 3.32-3.48, m，2H，N_CH2; 3·48_3·78, m，8H，N-CH2 實例 CG(D20) : 3·48_3·72, m，4H，N-CH2; 4.11，s，2H，CH2 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -J. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250983 A7 B7 五、發明說明（82 ) 實例CH(D20) : 0.79, t，卜7 Hz，3H，CH3; 1.08-1.40, m，4H， CH2_C; 1.42-1.48，m，2，CH2-C; 3.10-3.32，m，2H，N-CH2; 3.40- 3.70, m，4H，N-CH2 實例CI(D20) : 0.75, t，J=7 Hz，3H，CH3; 1.08-1.32, m，6H， CH2-C; 1.48-1.60, m，2H，CH2_C; 3.10-3.23, m，2H，N-CH2; 3.40- 3.68, m，4H，N_CH2 實例CJ(D20) : 0.90, t，J=7 Hz，3H，CH3; 1.20-1.48, m，8H， CH2-C; 1.52-1.75，m，2H，CH2_C; 3.25-3.40，m，2H，N-CH2; 3.52-3.80, m，4H，N-CH2 實例CK(D20) : 1.80-2.02, m，2H，CH2-C; 3.10-3.38, m，4H， N-CH2; 3.40-3.65, m，4H，N-CH2 實例 CL(於 D20 中）：1.09, t，J=7 Hz，3H，CH3; 2.98, s，6H， N-CH3; 3.26, q，J=7 Hz，2H，N-CH2; 3.48-3.75, m，4H，N-CH2 實例 CM(於 D20 *):2.90，s，3H，N-CH3;2.99，s，6H，N-CH3; 3.45-3.75, m，4H，N-CH2 實例 CN(於 D20 *):1.00-1.22，m，6H，CH3;2.94，s，3H，N-CH3; 3.12-3.45, m，4H，N-CH2; 3.50-3.72, m，4H，N-CH2 實例 CO(於 D20 中）·· 3.1，s，3H，N-CH3; 3.20-3.42, m，4H， N-CH2; 3.75-4.02, m, 4H，N-CH2 實例CP(於 D20 中）：1.72-2.02, m，2H，CH2-C; 2.95-3.30, m， 7H，3H，N-CH3,及 4H，N-CH2; 3.32-3.70, m，4H，N-CH2 實例 CQ(於 D20 中）：1.17, d，J=6 Hz，3H，CH3; 2.75, s，3H， N-CH3; 3.05-3.28, m，1H，N-CH; 3.60-4.10, m，2H，N-CH2 實例 CR(於 D20 中）：1.17, d，J=6 Hz，3H，CH3; 3.12-3.30, m， -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --Ί ------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250983 A7 B7 五、發明說明（83) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H，N-CH; 3.68-4.05, m，2H，N-CH2 實例CS(於D20 中）：1.2, d，J=6 Hz，3H，CH3; 1.72-2.12, m， 2H，CH2_C; 2·88·3.10, m，2H，N-CH2; 3.12-3.45, m，3H，2HM， N_CH2,及 1H，N-CH; 3.68-4.15, m，2H，N-CH2 實例 CT(於 CDC13/CD30D=1/1 中）：1.40, s，6H，CH3; 2.90, s，3H，N-CH3; 3.58, s，2H，N-CH2 實例 CU(於 CDC13/CD30D=1/1 中）：1.40, s，6H，CH3; 3.54, s，2H，N-CH2 實例 CV : 0·84，t，J=7 Hz，3H，CH3; 1.49，六重線，J=7 Hz， 2H，CH2-C; 3.16, t，J=7 Hz，2H，N-CH2; 3.42-3.72, m，4H，N_ CH2
實例 CW(於 D20 中）：1.14, d，J=7 Hz，6H，CH3; 3.50-3.92, m, 5H，4H, N-CH2,及 1H，N-CH
實例 CX : 1.12, d，12H，CH3; 3.50, b，4H，N-CH2; 4.88, h， 2H，N-CH 實例 CY : 3.17, b，4H，N-CH2-六氫吡畊；3.40-3.58 及3.68-3.88, m，4H，N_CH2_ 咪唑，3.98, b，4H，N-CH2; 9.16, b，1H， NH; 10.01，b, 2H，NH2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 CZ(於 D20 中）：3.05, s，3H，N-CH3; 3.20, s，3H，N-CH3; 3.45-3.54, m，2H，N_CH2; 3.66-3.76, m，2H，N-CH2 實例 DB(於 CDC13 中）：1.26, t，J=7 Hz，3H，CH3; 3.70-4.00, m, 6H，N-CH2 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. I25〇y&lG7541號專利申請案 _中文申請專利範圍替換本(94年11月) 8 8 8 8 A BCD 公 、申請專利範圍 K 一種呈自由鹼形式或鹽形式之式I之化合物， YrRi 〇
    >N—R2 H2N—lC^W 其中 W表C Η或N， v 表 N Ο， Ri表氫或未經取代或經自素或羧基取代之烷基 R3表氫、形成CW8烷基之酯形成基或陽離子， R2表下式之基 X a) ~N U-Rs a1)
    R^e X Ha,' X v , «^^7 C)
    或
    其中 X表（C2〇)伸烷基或（C：2·3)伸烯基，二個ch2-基選擇性經一 個-CH=CH-基替代，一或二個氫原子選擇性經c 1 _ 8烷基 替代， Rs表氫、未經取代或經（多個）羥基、胺基取代之Cw虎 57674-941101.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210χ 297公釐) 1250983 A8 B8 C8 D8
    六、申請專利範圍 基’其中C^8烷基選擇性另經羧酸或磺酸取代；或未經 取代之胺基亞胺基甲基， R0表氫、未經取代或經羥基、胺基、c1-8烷氧基取代之 Cl-8烷基、C3-7環烷基、胺基、羥基、C1-8烷氧基、具有 5或6員環且具有1或2個選自N、Ο或S雜原子之雜環 基、或式-N=CHR8之基，其中
    裳 Rs表苯基或莕基、或具有5或6員環且具有1或2個N雜原 子之雜環基， 或NR9R1〇基5 r9及r1〇相同或不同’各表氫、c18、jt完基、 每基^-8垸基、或苯基或莕基，或與氮原子一起表一飽 和’未經取代具有5或6員及一或二個氮及/或氧原予之 雜環， 或 訂 I及R6表CM伸烷基、若與彼等相接之氮原子一起形成雜 環基， R’6表Cl-4燒基， R7表氫，或 豢 R6及R7與彼等相接之氮原子一起形成具有5至7員環且具 有1或2個N雜原子之雜環基，及 Hal表自素。 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物 N- H2N 4 〇
    其具式I N 人 N* r5 la -2- 57674-941101.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） "' --------- 1250983 、申請專利範園 A8 B8 C8 D8 其中w，Ri，R3，1及汉6如申請專利範圍第1項定義。 •根據申請專利範圍第1項之化合物，其係7-{[(5-胺基-1’2’4^塞二峡-3-基）-(2)-(氟甲氧基亞胺基）乙醯基]胺基}-3-{[(3-乙基-2-甲基亞胺基-咪唑啶-^基）亞胺基]甲基卜 3-西吩（cephem)-4-叛酸。 4 .根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，呈自由 鹼形式。 5·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，呈鹽形 式。 6 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有式Ip H2N
    R2p ip 其中 wp表CH或N， Vp表， RiP表氫、未經取代之Cu燒基、或經鹵素或竣基取代之 Ci-8烷基， R3P表氫、形成C〖.8烷基之酯形成基或一陽離子， R2p表下式之基 -3- 57674-941101.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8 D8
    申請專利範圍 1250983 N Λ
    二個CH2-基選 其中XP表-(CHI-基，其中n表2至3之數， 擇性經一個-CH=CH-基替代，一或二個氫原子選擇性經 C 1-8烷基替代， 、表氫、Cu烷基、（多）經基Cu燒基、或胺基Cu燒 基’其中C i ·8烷基選擇性另經羧酸或磺酸取代， Ip表氫、Cw烷基、羥基Cw烷基、胺基Cl·8烷基、胺 基、羥基、Cy烷氧基烷基、C3.7環烷基、N=c 基，其中 表苯基或萘基或具有1或2個N雜原子之雜芳基，或_ NH9pR10基，其中 及R10p相同或不同’各表氫、Cw烷基、幾基^ 8境 基、或苯基或莕基，或與氮原子一起表一飽和，未經取 代具有5或6員及一或二個氮及/或氧原子之雜環，及 表氫，或 汉邙及Rbp與氮原子一起表一具有5至7環且含有一或二個 氮原子之雜環，呈自由鹼形式，或若該形式存在，呈酸 力口成鹽、内鹽或四級鹽形式。 一種製造如申請專利範圍第1項之化合物之方法，其包 含將式II之化合物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ' ----—— 1250983
    A、申請專利範圍
    Π 其中w，如申請專利範圍第】項之定義，及 a) 表羥基而Re及Rd一起表一键，或 石）Rd表氫、一陽離子或形成匕^烷基之酯形成基，及 Rb及Re—起表氧基， 王自由鹼形式，或呈酸加成鹽形式，與下式之胺反應 R2-NH2 III 其中R2如根據申請專利範圍第1項之定義。 8·根據申請專利範圍第1項之化合物，其用作抗細菌劑。 9.根據申請專利範圍第丨項之化合物，其用於製備一種治 療細菌疾病之藥物。 10· —種用於治療細菌疾病之醫藥組合物，包括申請專利範 圍第1項所定義之式I化合物之醫藥可接受鹽形式或自由 態形式與至少一種醫藥載劑或稀釋劑。 11.根據申請專利範圍第i項之化合物，用於治療因細菌引 起微生物疾病之藥物之製備，該等細菌選自假單跑菌屬 (Pseudomonas)，大腸桿菌屬（Escherichia)，腸產氣桿菌 屬（Enterobacter) ’克雷白氏桿菌屬（Klebsiella)，摩拉克 氏菌屬（Moraxella)，腸球菌屬（Enterococcus)，鏈球菌屬 (Streptococcus)，葡萄球菌屬（staphylococcus)。 12·根據申請專利範圍第1項之化合物，用於治療細菌疾病之 57674-941101.doc -5- A8 B8 C8 1250983 —-----------D8^ 六、申請專利範圍 藥物之製備，其包含對於需要該治療之個體施用有效量 之式I化合物。 13·—種下式之化合物
    R'5表氫或CN8烷基， R 6表氫、羥基、c i · s烷氧基、未經取代或經胺基取代之 C3-7環烷基、未經取代或經€1_8烷基或苯基取代之胺 基、或具有5至6員環且含有丨或]個選自N或氧之雜原予 <雜環基、未經取代或經下列取代基取代之c ^ · 8烷基： 〜未經取代或經Ο Η或氧基取代之雜環基，其中該雜環 基具有5至6環員且含一或二個選自Ν*〇之雜原子， 其包括六氫ρ比畊基、六氫吡啶基、吡啶基、嗎琳基· —未經取代或經Cu燒基、二Cl·8烷基、羥Ci 8烷基、 二（胺烷基）取代之胺基； 一羥基，未經取代或經羥基、C〗 — 8烷氧基、胺Ci·8燒氧 -6 - 57674-941101.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8 D8 1250983 申請專利範圍 基取代之C!_8烷氧基；或 一胍基，其中該胍基中的胺基係未經取代或經c i 8燒基 所取代或該胍基其中末端胺基係部份具有5或6員環 且含有一或二個N雜原子之雜環系； R'7及R’8各獨立表氫或Cm烷基， Rm6及RnM6各獨立表仏-4烷基， 汉^表匚^烷基，或 Rn5及Rnf6—起表C2-3伸烷基， R’’""6及R’’7與彼等相接之氮原子一起形成具有5或6員環且 具有1或2個N雜原子之雜環基，及 HaP表鹵素， 但式Imt中R，5，R’7&R，8為氫及R，，6為氫，2-(N-嗎啉 基）乙基，3-(N，N-二甲基胺基）-丙基；（2·羥基乙基）胺 基或2 -羥基乙基之化合物除外。 14·根據申請專利範圍第1 3項之化合物，其中r，》6表c i 8燒 胺基、苯胺基、未經取代之C8烷基或經下列取代基取 代之Cm烷基： 一未經取代或經OH或氧基取代之雜環基，其中該雜環 基具有5至6環員且含一或二個選自n或〇之雜原子， 其包括六氫吡畊基、六氫吡啶基、吡啶基、嗎啉基； 未經取代或經c〗· 8燒基、二c! - 8境基、m. 8纟充基、 一（胺c! _8坑基）取代之胺基； 备基’未經取代或經輕基、c i · 8燒氧基、胺C i _ 8燒氧 基取代之C〗-8烷氧基；或 57674-941101.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 χ 297公釐) 1250983 - C8 D8 六、申請專利範圍 一胍基，其中該胍基中的胺基係未經取代或經C i _ 8燒基 所取代或該胍基其中末端胺基係部份具有5或6員環 且含有一或二個N雜原子之雜環系。 57674-941101.doc - 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
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