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Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden Es wurde gefunden, dass man pharmazeutisch wertvolle, neue Sulfonamide der allgemeinen Formel (I) :
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worin Rl Wasserstoff, oder eine Acylgruppe, R einen gegebenenfalls durch Alkyl oder Phenyl substituierten heterocyclischen Ring und A einen gegebenenfalls durch Halogenatome Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten aromatischen oder heterocyclischen Ring bedeuten, herstellen kann, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) :
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worin R und R dasselbe wie oben bedeuten, mit diazotierten Aminen der Formel (III) :
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worin A wie oben definiert ist, umsetzt.
Die Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutica bzw. sie können zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden. So kann man sie z. B. gegen Staphylococcus aureus Stämme erfolgreich verwenden, die bis jetzt gegen sämtliche bekannte Sulfonamidderivate als resistent befunden wurden und die zum Grossteil auch gegen die meisten Antibiotica resistent sind.
Es ist besonders vorteilhaft, die Verbindungen bei Wundbehandlungen einzusetzen, z. B. in Fällen von Furunculosis, Impetigo, Sykosis Barbae, sowie bei Wundbehandlungen nach Operationen in Fällen von Eitererscheinungen, z. B. bei Ohrenoperationen, bei Chronicus Otitis, wobei die Bekämpfung der grampositiven Cocci erzielt wurde. Diese neuen Verbindungen können auch bei der Behandlung von Pyodermen, bei Augeninfektionen, Brandwunden und zum Verhüten von Infektionen verschiedener anderer Wunden verwendet werden. Bei der Augenbehandlung ist es besonders vorteilhaft, dass die Augen der Patienten bzw. die Schleimhaut vom Heilmittel nicht beschädigt wird, so dass auch bei Patienten, die auf andere Augensalben empfindlich sind, die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen erfolgreich verwenden werden können.
Die Verbindungen sind auch gegen Strepto-, Staphylo- und Pneumococcen wirksam. Die Verbindungen besitzen auch eine bedeutende Wirkung auf Stämme von Staphylococcus aureus haemolyticus.
Es wird angenommen, dass der Wirkungsmechanismus der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen vom Wirkungsmechanismus der bekannten Sulfonamid-Derivate grundsätzlich verschieden ist.
Bei besonders vorteilhaften Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens werden Verbindungen verwendet, in welchen R eine Thiazol-, Pyrimidin- oder Pyridingruppe bedeutet. Der heterocyclische Ring kann'auch Substituenten enthalten, z. B. Alkylgruppen. Es ist besonders vorteilhaft, wenn man als Ausgangsstoff 2- (p-Amino-benzolsulfonamido)-4-methylthiazol, oder 2- (p-Acetyl-amino-benzol- sulfonamido) -4-methylthiazol verwendet. Im letzteren Fall kann die Acetylgruppe in an sich bekannter Weise wieder entfernt werden.
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Die obengenannten Ausgangsstoffe werden erfindungsgemäss zweckmässig mit diazotierten aromatischen
Aminen, mit diazotierten, durch Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten aromatischen
Aminen, oder mit diazotierten heterocyclischen Aminen umgesetzt.
Es ist besonders vorteilhaft, diazotiertes Anilin bzw. Anilin-Derivate zu verwenden. Die Verwendung von diazotiertem Chloranilin, Alkoxyanilin oder Alkylanilin führt zu wertvollen Produkten. Besonders wertvolle Verbindungen werden erhalten, wennman p-substituierte Derivate, z. B. p-Chloranilin, verwendet.
Die Reaktion wird vorteilhaft in alkalischem Medium durchgeführt, z. B. in Gegenwart von Alkalihydroxyden, Ammoniumhydroxyd, Alkali- oder Erdalkalikarbonaten usw.
Es ist vorteilhaft, das diazotierte Amin vor der Umsetzung frisch herzustellen und-in Wasser gelösteiner wässerigen Lösung des Ausgangssulfonamids hinzuzufügen. Zweckmässig wird die, das Ausgangssulfonamid enthaltende Lösung vorerst alkalisiert. Mit diesem bevorzugten Verfahren wird das Endprodukt in recht guten Ausbeuten von etwa 90% erhalten. Die Reaktion kann jedoch auch in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in Form von Wundstreupulver, Augensalben, Wundsalben, wässeriger Suspension, Aerosolen, sowie enterosolventen Dragées verabreicht werden.
Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind den Beispielen zu entnehmen.
Beispiel l : 2, 53g p-Chloranilin werden mit 5, 4ml konzentrierter Salzsäure, der 7, 5ml Wasser zugesetzt wurden, vermischt. Nach Kühlen mit Eis werden bei 0-2 C 1, 4 g in Wasser gelösten Natriumnitrits zugetröpfelt, welches vorher mit Eis gekühlt wurde. Das Reaktionsgemisch wird hierauf etwa 10 Minuten lang gerührt.
Die so hergestellte Lösung von diazotiertem p-Chloranilin wird unter starkem Rühren zu einer eiskalten Lösung von 5, 4 g 2- (p-Amino-benzol-sulfonamido) -4-methylthiazol in 10 ml 30%iger Natronlauge, enthaltend 16, 5 ml Aceton, hinzugefügt. Es entsteht eine dunkelrote Lösung, die nach Reinigung mit Tierkohle filtriert wird. Nach etwa 15 Minuten wird der pn-Wert mit verdünnter Essigsäure auf 5, 5 eingestellt, worauf ein hellgelber Niederschlag ausfällt. Nach einer Stunde wird abgenutscht ; das Produkt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. 7, 43 g 2- (p-Amino-benzol-sulfonamido)-4-methyl-5- (p-chlor- phenyl-azo)-thiazol werden erhalten ; Ausbeute etwa 90%. Das Produkt ist hellgelb gefärbt. Schmp.
242-243 0 C.
Analyse : S% = 15, 88 (theor. 15, 72), N% = 17, 05 (theor. 17, 20).
Beispiel 2 : 1, 87 g Anilin werden in einer Mischung von 50 ml Wasser und5, 4mlkonz. Salzsäure gelöst.
1, 4 g Natriumnitrit werden in 30 ml Wasser gelöst, bei einer Temperatur von 0 bis 2 C unter ständiger Eiskühlung hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 10 Minuten lang gerührt.
Die so erhaltene Lösung, enthaltend diazotiertes Anilin-HCl, wird unter starkem Rühren zu einer Lösung von 5, 4 g 2- (p-Amino-benzol-sulfonamido) -4-methyl-thiazol in 100 ml einer 3% igen Natronlauge zugegeben. Die orangegelbe Lösung wird nach einigen Minuten mit 150 ml Wasser versetzt, und nach einigem Stehen mit 25%iger Essigsäure neutralisiert. Das Produkt wird nach einer Stunde abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 6, 70 g 2- (p-Amino-benzol-sulfonamido) -4-methyl-5- (phenylazo) -
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;Analyse : S% = 17, 5 (theor. 17, 14), N% = 17, 56 (theor. 18, 76).
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nitrit, gelöst in 30 ml Wasser, unter ständiger Eiskühlung hinzugefügt werden.
Nach etwa 10 Minuten Rühren wird die Lösung, die nun diazotiertes p-Toluidin-HCl enthält, mit 5, 4 g 2- (p-Amino-benzol-sulfonamido) -4-methyl-thiazol versetzt, welches vorher in 100 ml einer 3%igen Natronlauge gelöst wurde. Es entsteht eine orange-gelbe Lösung. Nach Hinzufügen von 150 ml Wasser, wird mit 25%iger Essigsäure neutralisiert. Es scheidet sich ein hellgelbes Produkt aus, das nach einer Stunde unter vermindertem Druck filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 7 g 2- (p- Amino-benzol-sulfonamido) -4-methyl-5- (p-tolyl-azo) -thiazol. Schmp. 242-243 C.
Analyse : S% = 16, 99 (theor. 16, 53), N% = 17, 56 (theor. 18, 08).
Beispiel 4 : 2, 53 g p-Chloranilin werden in einer Mischung von 5, 4 ml konz. Salzsäure und 50 ml Wasser mit 1, 4 g Natriumnitrit, wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, diazotiert.
Die erhaltene Lösung wird in eine Lösung von 6, 26 g 2-p-Azetylamino-benzol-sulfonamido-4-methylthiazol in 100 mu 3% piger Natronlauge gegossen. Es entsteht hierbei eine orange-gelbe Lösung, die man mit 150 ml Wasser versetzt und dann mit 25%iger Essigsäure neutralisiert, worauf ein hellgelbes Produkt ausfällt. Das Produkt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 5, 9 g 2- (p-Acetyl-amino-
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-4-methyl-5- (p-chlorphenyl-azo) -thiazolin 100 ml 3% iger Natronlauge hinzugefügt. Es entsteht eine orange-gelbe Lösung, aus welcher man nach der in den vorhergehenden Beispielen angegebenen Methode 6, 1 g 2- (p-Amino-benzo1-sulfonamido) -5- (p-chlorphenyl-azo)-pyridin gewinnt.
Schmp. 1700 C (Zersetzung).
Beispiel 6 : 1, 87g Anilin werden in einer salzsauren Lösung mit 1, 4g Natriumnitrit diazotiert.
5, 56 g p-Amino-benzol-sulfon-amido-4, 6-dimethyl-pyrimidin werden in 100 ml 3%iger Natronlauge
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5 gan Methanol gereinigt werden. Schmp. 223-224 C (Zersetzung).
Beispiel 8 : 2, 86 g oc : -Naphthylamin werden auf die im Beispiel 1 angegebenen Art in salzsaurer Lösung, mit 1, 4 g Natriumnitrit diazotiert.
Die Lösung, welche diazotiertes (c-Naphthylamin-HCl enthält, wird zu einer Lösung von 5, 4 g 2- (p- Amino-benzol-sulfonamido) -4-methyl-thiazol in 100 ml 3%iger Natronlauge gegeben. Nach Zusetzen von 150 ml Wasser wird mit 25% iger Essigsäure neutralisiert, worauf ein Niederschlag ausfällt, der abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird, 7, 2 g 2- (p-Amino-benzol-sulfonamido) -4-methyl-5- (l-naphthyl-azo)-thiazol werden erhalten. Das Produkt kann durch Kochen mit einem grossen Überschuss an Methanol gereinigt werden. Schmp. : 2160 C (Zersetzung).
Beispiel 9 : 2, 53 g p-Chloranilin werden, unter Anwendung der im Beispiel l beschriebenen Arbeitsweise mit 1, 4 g Natriumnitrit diazotiert, worauf die so erhaltene Lösung in eine Lösung von 5, 1 g 2- (p- Amino-benzol-sulfonamido) -thiazol in 100 ml 3%iger Natronlauge eingetragen wird. Nach Zusetzen von 150 ml Wasser wird mit Salzsäure neutralisiert, worauf ein Niederschlag ausfällt, der abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Es werden 6, 75 g 2- (p-Amino-benzol-sulfonamido) -5- (p- chlorphenyl-azo)-thiazol erhalten. Das Produkt kann, wie in Beispiel 8 beschrieben, gereinigt werden.
Schmp. : 2500 C (Zersetzung).
Beispiel 10 : 2, 15 g p-Toluidin werden, wie im Beispiel l beschrieben, mit 1, 4 g Natriumnitrit diazotiert, worauf die so erhaltene Lösung zu einer Lösung von 6, 84 g 2- (p-Amino-benzol-sulfonamido) - 4-phenyl-thiazol in 100 ml 3%iger Natronlauge hinzugefügt wird. Nach Zusetzen von 150 ml Wasser wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, worauf ein Niederschlag ausfällt, der abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. 7, 8 g2- (p-Amino-benzol-sulfonamido)-4-phenyl-5- (p-methyl-phenyl-azo)- thiazol werden erhalten. Das Produkt kann durch Kochen in einem Überschuss an Methanol gereinigt werden. Schmp. : 150-151 C.
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