DE1169944B - Verfahren zur Herstellung von Azogruppen enthaltenden heterocyklischen Sulfonamid-verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Azogruppen enthaltenden heterocyklischen Sulfonamid-verbindungen

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DE1169944B DEC22087A DEC0022087A DE1169944B DE 1169944 B DE1169944 B DE 1169944B DE C22087 A DEC22087 A DE C22087A DE C0022087 A DEC0022087 A DE C0022087A DE 1169944 B DE1169944 B DE 1169944B
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Dipl-Ing Gyoergy Csermely
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von Azogruppen enthaltenden heterocyklischen Sulfonamidverbindungen Es wurde gefunden, daß man pharmazeutisch wertvolle neue Verbindungen herstellen kann, wenn man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, R einen gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Phenylgruppe in 4-Stellung substituierten Thiazolyl-(2)- oder einen gegebenenfalls durch Alkylgruppen in 4- und 6-Stellung substituierten Pyridyl-(2)- oder Pyrimidyl-(2)-Rest bedeutet, mit dem Diazotierungsprodukt einer Verbindung der allgemeinen Formel HZNA, worin A einen gegebenenfalls durch Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenylrest oder einen Naphthylrest bedeutet, umsetzt und vorhandene Acylgruppen gegebenenfalls in üblicher Weise abspaltet.
  • Für die nach dem Verfahren hergestellten Verbindungen wird folgende allgemeine Formel angenommen worin R1, R und A die oben angegebene Bedeutung haben.
  • Diese Sulfonamide sind wertvolle Pharmazeutica, d. h., sie können zum Herstellen von Arzneimitteln verwendet werden. So kann man sie z. B. gegen Staphylococcus-aureus-Stämme erfolgreich verwenden, die bis jetzt gegenüber sämtlichen bekannten Sulfonamidderivaten als resistent befunden wurden und dessen größerer Teil auch gegen die meisten Antibiotica resistent ist.
  • Es ist besonders vorteilhaft, die Verfahrensprodukte zur Wundbehandlung, z. B. in Fällen von Furunculosis, Impetigo, Sykosis barbae, anzuwenden sowie zur Behandlung eiternder Wunden, nach Operationen, z. B. bei Ohrenoperationen, bei Otitis chronica, wobei die grampositiven Kokken bekämpft werden. Die Verfahrensprodukte sind auch zur Behandlung von Pyodermien, bei Augeninfektionen, Brandwunden und zum Verhüten von Infektionen verschiedener anderer Wunden geeignet. Bei der Augenbehandlung -ist es besonders vorteilhaft, daß die Augen der Patienten bzw. die Schleimhaut vom Heilmittel nicht geschädigt wird, so daß die Verfahrensprodukte auch bei Patienten, die gegen andere Augensalben empfindlich sind, erfolgreich verwendet werden können. Die Verbindungen sind gegen Strepto-, Staphylo-und Pneumococcen wirksam und besitzen auch eine bedeutende Wirkung auf Stämme von Staphylococcus aureus haemolyticus.
  • Es wird angenommen, daß der Wirkungsmechanismus der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen vom Wirkungsmechanismus der bekannten Sulfonamidderivate grundsätzlich verschieden ist.
  • Nachfolgend werden die nach den Beispielen 1 bis 10 verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen mit bekannten Vergleichssubstanzen wirkungsmäßig verglichen: Zur Durchführung der Versuche wurden die zu untersuchenden Verbindungen mit Natronlauge, die in einer die äquivalente Menge um 10 bis 15'/, übersteigende Menge angewandt wurde, in eine wäßrige Lösung mit einer Konzentration von 1 gMol/1001 übergeführt, verschiedene Verdünnungen dieser Stammlösung mit geschmolzenem Bouillon-Agar vermischt und in Petrischalen gefüllt. Sobald der Nährboden fest geworden war, wurde er mit Staphylococcusaureus -Stämmen beimpft und nach einer Inkubationszeit von 24 Stunden bei 37°C untersucht, bei welcher Konzentration der zu untersuchenden Verbindungen das Wachstum der beimpften Stämme vollständig gehemmt wurde.
  • Als bakteriostatisch wirkende Grenzkonzentration wurde die molare Konzentration (in gMol/1) der Verbindung angesehen, bei welcher nicht einmal Spuren eines Bakterienwachstums festgestellt werden konnten. VerwendeteBakterienstämme:Staphylococcusaureus Duncan (Laboratoriumsstamm), Staphylococcus aureus pyogenes (an der Klinik isolierte pathogene Stämme, deren Majorität sulfonamid- und antibiotikumpolyresistent ist).
  • Besonders wirksame Verbindungen sind solche, die verfahrensgemäß aus 2-Sulfanilamido-4-methylthiazol oder 2-p-(N-Acetylsulfanilamido)-4-methylthiazol hergestellt wurden.
    Tabelle 1
    Staphylococcus-aureus-Stämme
    Als Vergleichssubstanzen benutzte bekannte Verbindungen Sulfonamiden Sulfonamiden
    gegenüber gegenüber
    empfindlich resistent
    2-Amino-4-methyl-5-{p-[pyridyl-(2')-aminosulfonyl]-phenylazo}-thiazol I 1 gmol'1000 1 -*)
    2-Amino-4-methyl-5- {p- [4', 6'-dimethylpyrimidyl-(2')-aminosulfonyl]-
    phenylazo}-thiazol ............................................ 1 gmol/1000 1 -
    2- Amino -4- methyl - 5 - {p - [6' -methoxy- pyridazyl - (3')- aaninosulf onyl]-
    phenylazo}-thiazol ............................................ 1 gmol/1000 1 -
    2-Amino-5-{p-[pyridyl-(2')-aminosulfonyl]-phenylazo}-pyridin ........ - -
    2,6-Diamino-3-{p-[pyridiyl-(2')-aminosulfonyl]-phenylazo}-pyridin .... 1 gmol/1000 1 -
    2,6-Diamino-3-{p-[6'-methoxy-pyridazyl-(3')-aminosulfonyl]-phenylazo}-
    pyridin ...................................................... 1 gmol/1000 1 -
    1-Phenyl-3-methyl-4-{p-[pyridyl-(2')-aminosulfonyl]-phenylazo}-pyrazo-
    lon-(5) ...................................................... - j -
    1-Phenyl-3-methyl-4-{p-[6'-methoxy-pyridazyl-(3')-aminosulfonyl]-phe-
    nylazo}-pyrazolon-(5) ......................................... - -
    5-{p-[Pyridyl-(2')-aminosulfonyl]-phenylazo}-salicylsäure ............. - -
    1-{p-[Pyridyl-(2')-aminosulfonyl]-phenylazo}-naphthol-(2) ............ - -
    2-Sulfanilamidopyridin ........ . ..... ... .... . ............ .... .... 1 gMol/20000 1 -
    2-Sulfanilamido-4,6-dimethylpyrimidin . ... ... . ... . .. ... . .......... 1 gmol/10000 1 -
    2-Sulfanilamido-4-methylthiazol . .. .. . .......... .... ...... ... ... .. 1 gMol/25000 1 -
    *) - bedeutet, daß bei einer Konzentration von 1 gMol/100 1 keine bakteriostatische Wirkung festgestellt werden konnte.
    Tabelle 2
    Staphylococcus-aureus-Stämme
    Verfahrensprodukte nach den Beispielen 1 bis 10 Sulfonamiden Sulfonamiden
    gegenüber gegenüber
    empfindlich resistent
    1. 2-Sulfanilamido-4-methyl-5-p-chlorphenylazo-thiazol . . . . . . . . . . . . . 1 gMol/50000 1 1 gMol/50000 1
    2. 2-Sulfanilamido-4-methyl-5-phenylazo-thiazol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 gM01/50000 1 1 gMol/25000 1
    3. 2-Sulfanilamido-4-methyl-5-p-tolylazo-thiazol . . . .. . .. ....... ... . 1 gMol/50000 1 1 gMol/50000 1
    4. 2-(N-Acetylsulfanilamido)-4-methyl-5-p-chlorphenylazo-thiazol .... 1 gmo1;5000 1 1 gmol/5000 1
    5. 2-Sulfanilamido-5-p-chlorphenylazo-pyridin .................... 1 gMol/2500 1 1 gMol/1000 1
    6. 2-Sulfanilamido-4,6-dimethyl-5-phenylazo-pyrimidin ..... ... . .. .. 1 gmol/5000 1 1 gmol/1000 1
    i
    7. 2-Sulfanilamido-4-methyl-5-p-äthoxyphenylazo-thiazol . . ..... . . .. 1 gmol/50000 1 1 gMol/5000 1
    g. 2-Sulfanilamido-4-methyl-5- x-naphthylazo-thiazol . . . . . . . . . . . . . . . 1 gMol/25000 1 1 gMol/5000 1
    9. 2-Sulfanilamido-5-p-chlorphenylazo-thiazol ..................... I gmol/25000 1 1 gMol/2500 1
    10. 2-Sulfanilamido-4-phenyl-5-p-tolylazo-thiazol . . ....... ....... ... 1 gMol/50000 1 1 gMol/50000 1
    Die Verfahrensprodukte (Tabelle 2) sind also den Vergleichssubstanzen (Tabelle 1) hinsichtlich ihrer Wirkung gegen sulfonamidresistente Stämme von Staphylococcus aureus überlegen. Besonders wertvolle Verbindungen werden erhalten, wenn man als Diazotierungsprodukte von Verbindungen der allgemeinen Formel H,N - A solche von p-substituierten Derivaten, z. B. p-Chloranilin, als Reaktionskomponente verwendet.
  • Die Reaktion wird vorteilhaft in alkalischem Medium durchgeführt, z. B. in Gegenwart von Alkalihydroxyden, Ammoniumhydroxyd, Alkali- oder Erdalkalicarbonaten.
  • Es ist vorteilhaft, das dianotierte Amin vor der Umsetzung frisch herzustellen und der das Sulfonamid enthaltenden wäßrigen Lösung ebenfalls in einer wäßrigen Lösung hinzuzufügen. Zweckmäßig wird die Sulfonamid enthaltende Lösung vorerst alkalisch gemacht. Mit diesem bevorzugten Verfahren wird das Produkt mit recht guten Ausbeuten erhalten. Die Reaktion kann jedoch auch in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden.
  • Die Verfahrensprodukte können in Form von Wundenstreupulver, Augensalben, Wundensalben, wäßriger Suspension, Aerosolen sowie enterosolventen Drag6es verabreicht werden.
  • Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind den Beispielen zu entnehmen. Beispiel l 2,53 g p-Chloranilin werden mit einer Lösung von 7,5 ml Wasser und 5,4 ml konzentrierter Salzsäure vermischt. Nach Kühlen der Mischung mit Eis wird bei 0 bis 2°C eine mit Eis gekühlte Lösung von 1,4 g Natriumnitrit in Wasser zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird hierauf etwa 10 Minuten gerührt.
  • Die so hergestellte Lösung von p-Chlorbenzoldiazoniumchlorid wird unter starkem Umrühren zu einer eiskalten Lösung von 5,4 g 2-Sulfanilamido-4-methylthiazol in 10 ml 30°/piger Natronlauge, enthaltend 16,5 ml Aceton, hinzugefügt. Es entsteht eine dunkelrote Lösung, die nach Reinigung mit Tierkohle filtriert wird. Nach etwa 15 Minuten wird der pH-Wert mit einer Essigsäurelösung auf 5,5 eingestellt, worauf ein hellgelber Niederschlag ausfällt. Nach einer Stunde wird abgenutscht, das Produkt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 7,43 g 2-Sulfanilamido-4-methyl-5-p-chlorphenylazo-thiazol (etwa 900/, Ausbeute) erhalten. Das Produkt ist hellgelb gefärbt. Schmp. 242 bis 243'C. Analyse: S = 15,88 °/o (theoretisch 15,72 °/o), N = 17,05 % (theoretisch 17,20 °/o). Beispiel 2 1,87g Anilin werden in einer Lösung von 50m1 Wasser und 5,4m1 konzentrierter Salzsäure gelöst. Eine Lösung von 1,4 g Natriumnitrit in 30 ml Wasser wird bei einer Temperatur von 0 bis 2'C unter ständiger Eiskühlung hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 10 Minuten gerührt.
  • Die so erhaltene Benzoldiazoniumchloridlösung wird unter starkem Umrühren zu einer Lösung von 5,4 g 2-Sulfonamido-4-methylthiazol in 100 ml 3°/oiger Natronlauge zugegeben. Die orangegelbe Lösung wird nach einigen Minuten mit 150 ml Wasser versetzt und nach einigem Stehen mit 25°/oiger Essigsäure neutralisiert. Das Produkt wird nach einer Stunde abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 6,70 g (Ausbeute 900/,) 2-Sulfanilamido-4-methyl-5-phenylazo-thiazol werden erhalten. Schmp. 236'C.
  • Analyse: S = 17,5 °/p (theoretisch 17,140/,), N = 17,56°/0 (theoretisch 18,76°/o). Beispiel 3 2,15 g p-Toluidin werden in einer Lösung von 4,5m1 konzentrierter Salzsäure und 50m1 Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Eis abgekühlt, worauf bei einer Temperatur zwischen 0 und 2°C eine Lösung von 1,4 g Natriumnitrit in 30 ml Wasser unter ständiger Eiskühlung hinzugefügt werden.
  • Nach etwa 10 Minuten Umrühren wird die p-Toluoldiazoniumchloridlösung mit einer Lösung von 5,4 g 2-Sulfanilamido-4-methylthiazol in 100 ml einer 3°/oigen Natronlauge versetzt. Es entsteht eine orangegelbe Lösung. Nach Hinzufügen von 150 ml Wasser wird mit 25°/oiger Essigsäure neutralisiert. Ein hellgelbes Produkt scheidet sich aus, das nach einer Stunde unter vermindertem Druck filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 7 g 2-Sulfanilamido-4-methyl-5-p-tolylazo-thiazol. Schmp. 242 bis 243'C.
  • Analyse: S = 16,990/, (theoretisch 16,53"/,), N = 17,560/, (theoretisch 18,081)/,). Beispiel 4 2,53 g p-Chloranilin werden in einer Lösung von 5,4 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Wasser mit 1,4 g Natriumnitrit wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben dianotiert.
  • Die erhaltene Lösung wird zu einer Lösung von 6,26 g 2-(N-Acetylsulfanilamido)-4-methyl-thiazol in 100 ml 3°/oiger Natronlauge gegeben. Es entsteht eine orangegelbe Lösung, die man mit 150 ml Wasser versetzt und dann mit 25°/oiger Essigsäure neutralisiert, worauf ein hellgelbes Produkt ausfällt. Das Produkt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 5,9 g 2-(N-Acetylsulfanilamido)-4-methyl-5-p-chlorphenylazo-thiazol werden erhalten. Schmp. 240' C.
  • Beispiel 5 2,53 g p-Chloranilin werden mit 1,4 g Natriumnitrit wie oben beschrieben dianotiert. Die p-Chlorbenzoldiazoniumchloridlösung wird zu 5,0 g 2-Sulfanilamidopyridin in 100 ml 3°/oiger Natronlauge hinzugefügt. Es entsteht eine orangegelbe Lösung, aus welcher man nach der in den vorhergehenden Beispielen angegebenen Methode 6,1 g 2-Sulfanilamido-5-p-chlorphenylazo-pyridin gewinnt. Schmp. 170°C (Zersetzung). Beispiel 6 1,87g Anilin werden in einer salzsauren Lösung mit 1,4 g Natriumnitrit dianotiert. 5,56 g 2-Sulfanilamido-4,6-dimethylpyrimidin werden in 100 ml 3°/jger Natronlauge mit der Benzoldiazoniumchloridlösung versetzt. Aus der orangegelben Lösung erhält man nach den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Methoden 6,5 g des hellgelben 2-Sulfanilamido-4,6-dimethyl-5-phenylazo-pyrimidins. Schmp. 200 bis 201°C (Zersetzung).
  • Beispiel ? 2,74 g p-Äthoxyanilin werden in salzsaurer Lösung mit 1,4g Natriumnitrit nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode dianotiert. Die p-Äthoxybenzoldiazoniumchloridlösung wird zu einer Lösung von 5,4 g 2-Sulfanilamido-4-methylthiazol in 100 ml 3°/oige Natronlauge gegeben. Nach Zusatz von 150m1 Wasser wird mit 25°/oiger Essigsäure neutralisiert. Der entstandene Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 7,0 g 2-Sulfanilamido-4-methyl-5-p-äthoxyphenylazo-thiazol werden erhalten. Das Produkt kann durch Kochen mit einem großen Überschuß an Methanol gereinigt werden. Schmp. 223 bis 224'C (Zersetzung).
  • Beispiel 8 2,86g x-Naphthylamin werden nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode in salzsaurer Lösung mit 1,4 g Natriumnitrit diazotiert.
  • Die x-Naphthyldiazoniumchloridlösung wird zu einer Lösung von 5,4 g 2-Sulfanilamido-4-methylthiazol in 100 ml 3°/oige Natronlauge gegeben. Nach Zusatz von 150 ml Wasser wird mit 25°/oiger Essigsäure neutralisiert, worauf ein Niederschlag ausfällt, der abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. 7,2 g 2-Sulfanilamido-4-methyl-5-a-naphthylazo-thiazol werden erhalten. Das Produkt kann durch Kochen mit einem großen Überschuß an Methanol gereinigt werden. Schmp. 216°C (Zersetzung).
  • Beispiel 9 2,53 g p-Chloranilin werden mit der im Beispiel 1 beschriebenen Methode mit 1,4 g Natriumnitrit diazotiert, worauf die so erhaltene Lösung zu einer Lösung von 5,1 g 2-Sulfanilamido-thiazol in 100 ml 3°/oiger Natronlauge gegeben wird. Nach Zusatz von 150 ml Wasser wird mit Salzsäure neutralisiert, worauf ein Niederschlag ausfällt, der abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Es werden 6,75 g 2-Sulfanilamido-5-p-chlorphenylazothiazol erhalten. Das Produkt kann wie im Beispiel 8 beschrieben gereinigt werden. Schmp. 250°C (Zersetzung).
  • Beispiel 10 2,15g p-Toluidin werden wie im Beispiel 1 beschrieben mit 1,4g Natriumnitrit diazotiert, worauf , die so erhaltene Lösung zu einer Lösung von 6,84 g 2-Sulfanilamido-4-phenylthiazol in 100 ml 3°/oiger Natronlauge hinzugefügt wird. Nach Zusatz von 150 ml Wasser wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, worauf ein Niederschlag ausfällt, der abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. 7,8 g 2-Sulfanilamido-4-phenyl-5-p-tolyazo-thiazol werden erhalten. Das Produkt kann durch Kochen in überschüssigem Methanol gereinigt werden. Schmp. 150 bis 151'C.

Claims (1)

  1. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Azogruppen enthaltenden heterocyclischen Sulfonamidverbindungen der allgemeinen Formel worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, R einen gegebenenfalls durch eine Alkyl-oder Phenylgruppe in 4-Stellung substituierten Thiazolyl-(2)- oder einen gegebenenfalls durch Alkylgruppen in 4- und 6-Stellung substituierten Pyridyl-(2)- oder Pyrimidyl-(2)-Rest und A einen gegebenenfalls durch Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenylrest oder einen Naphthylrest bedeutet, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel mit dem Diazotierungsprodukt einer Verbindung der allgemeinen Formel HZNA umsetzt und vorhandene Acylgruppen gegebenenfalls in üblicher Weise abspaltet. In Betracht gezogene Druckschriften Deutsche Patentschrift Nr. 950 555; britische Patentschrift Nr. 555 865; R o d d, »Chemistry of Carbon Compounds«, Bd. IVA, S. 545, 546, 623, 624, 660; »Journal of the chemical Society«, 1944, S. 315ff.; »Chemische Berichte«, Bd.85, 1952, S.1077 bis 1083.
DEC22087A 1959-08-17 1960-08-05 Verfahren zur Herstellung von Azogruppen enthaltenden heterocyklischen Sulfonamid-verbindungen Pending DE1169944B (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB555865A (en) * 1940-03-01 1943-09-10 American Cyanamid Co Sulphonamido pyrimidines
DE950555C (de) * 1940-12-14 1956-10-11 Pharmacia Ab Verfahren zur Herstellung von am Amidstickstoff mit einem heterocyclischen Rest substituierten Oxybenzoesaeure-azo-benzolsulfonamiden

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