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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoesäure-Derivaten und deren Estern und Salzen. Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine blutzuckersenkende Wirkung aus.
Es ist bekannt, dass Sulfonamidderivate wie Sulfonylharnstoffe, Sulfonylsemicarbazide, Sulfon- amidopyrimidine und einige andere Sulfonamidheterocyclen sowie Sulfonylurethane am nicht vorbehandelten Versuchstier eine blutzuckersenkende Wirkung zeigen. Einige dieser Verbindungen haben auch in der Humantherapie zur Behandlung des Diabetes mellitus eine weite Verbreitung gefunden. Es wurde jetzt überraschend gefunden, dass auch substituierte Benzoesäuren. deren Salze und Ester eine Senkung des Blutzuckerspiegels bewirken.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen BenzoesäureDerivaten der allgemeinen Formel
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in der bedeuten
T'Wasserstoff oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom,
Y'eine einfache chemische Bindung oder Alkylen mit 1 bis 3 C-Atomen, Z'Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy und
X'a) Phenyl der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkoxyalkoxy, Phenoxy, Halogen oder
Anilino und R1 und R2 unabhängig voneinander je Wasserstoff, Alkyl oder Halogen darstellen ;
b) ein Ringsystem der allgemeinen Formel
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in der R, Wasserstoff oder Methyl, R t Wasserstoff oder Halogen in m-oder p-Stellung zur CO-NH-Gruppe und
A eine aus 2 bis 4 C-Atomen bestehende Kohlenwasserstoffkette darstellt, c) einen Chinolinrest der allgemeinen Formel
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in der R, Wasserstoff oder Halogen darstellt ;
d) einen Thiophenrest der allgemeinen Formel
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in dem R, und R, unabhängig voneinander je Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Halogen darstellen oder e) Reste der allgemeinen Formeln
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in denen R. niederes Alkyl und 1\ Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom darstellen, und deren Estern und Salzen, welches in seinem Wesen darin besteht, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der V Alkoxy oder Amino bedeutet, hydrolysiert, und gegebenenfalls die erhaltene freie Benzoesäure neuerlich verestert, wobei bei der Veresterung mit dem verwendeten Alkohol ein Alkoxyrest eingeführt wird, der vom Alkoxyrest V des Ausgangsmaterials verschieden ist, oder in ein Salz überführt.
Die Ausgangsstoffe für erfindungsgemässe Verfahren können erhalten werden, indem man ein Amin der allgemeinen Formel
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mit dem Rest X'GO acyliert oder beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel
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acyliert.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben eine blutzuckersenkende Wirkung. Diese kann festgestellt werden, indem man die Verbindungen als solche, deren Salze oder Ester in Dosen
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von 10 bis 400 mg, vorzugsweise etwa 100 mg/kg, an normal ernährte Kaninchen verfüttert und den Blutzucker über eine längere Zeitdauer nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer bestimmt.
Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen. Sie können als solche oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze oder Ester bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde.-carbonate oder-bi- carbonate, herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Träger- und Hilfsstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat, enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Verbindungen als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Wirkstoffes und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0, 1 bis 2 g, vorzugsweise 0, 5 bis 1 g, jedoch können auch darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Benzoesäurederivate können sowohl allein für die Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt werden als auch in Kombination mit andern oralen Antidiabetika. Als solche kommen nicht nur blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe in Betracht, sondern auch Verbindungen von unterschiedlichem chemischem Aufbau, wie beispielsweise Biguanide, insbesondere das Phenyläthyl-biguanid oder das Dimethyl-biguanid.
Beispiel 1 : 4-[2-(2-Äthoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzoesäure
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nachstehend angegebenen Arbeitsweise, werden in 10 ml 2n Natronlauge und 50 ml Äthanol 2 h auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Erkalten wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung filtriert und mit 2n Salzsäure angesäuert. Nach dem Abfiltrieren des Niederschlages wird aus Äthanol umkristallisiert. Die 4- [2- (2-Äthoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzoesäure schmilzt bei 180. C.
Herstellung von 4- [2- (2-Äthoxy-5-chlor-benzamido)-äthyI]-benzoesäure-äthylester 10, 5 g 4- (2-Aminoäthyl)-benzoesäure-äthylester-Hydrochlorid werden in 40 ml Dioxan und 20 ml Aceton suspendiert und die Suspension mit 8 ml Pyridin versetzt. Dazu tropft man unter Rühren eine Lösung von 10 g 2-Äthoxy-5-chlor-benzoylchlorid in wenig Aceton und erhitzt 2 h zum Rückfluss. Nach dem Abkühlen engt man im Vakuum ein, versetzt mit Eiswasser, saugt ab, rührt mit
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schmilzt bei 79 bis 80. C (aus Äthanol).
Beispiel 2 : 4- [2- (5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure
16 g 4-[ [2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure-amid (Fp. 184 C) werden in 100 ml halbkonzentrierter Schwefelsäure 4 h auf 100 C erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Eiswasser und saugt ab. Der Rückstand wird in verdünnter Ammoniaklösung gelöst, die Lösung filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die so erhaltene 4- [2- (5-Chlor-2-methoxy-benz- amido)-äthyl]-benzoesäure wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 169 bis 171. C.
Ausbeute ; 37%.
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in einer Lösung von 1,6 g Kaliumpermanganat in 20 ml Wasser 15 h auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Abkühlen filtriert man den Braunstein ab, entfärbt die Lösung mit Natriumbisulfit und säuert an. Die ausgefällte 4- [2- (5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Sie schmilzt bei 169 bis 171 0.
Ausbeute : 30%.
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In analoger Weise erhält man die
4-[2-(4-Chlor-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 242 bis 2440C (aus verd. Äthanol)
4-(2-Benzamido-äthyl)-benzoesäure vom Fp. 217 bis 219 C (aus verd. Methanol)
4-[2-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 153 bis 155 C (aus verd. Methanol)
4-[2-(3-Methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 170 bis 172 C (aus verd. Methanol)
4-[2-(3-Methyl-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 179 bis 181 C (aus verd.
Methanol)
4-[2-(2-n-Butoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 164 bis 1650C (aus Äthanol)
4-[2-(2-n-Pentyloxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 130 bis 131 C (aus Äthanol)
4-[2-(2-Anilino-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 165 bis 167 C (aus verd. Methanol) 4- [2-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 148 bis 1500C (aus verd.
Isopropanol)
4-[2-(5-Chlor-2-n-propyloxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 156 bis 157 C (aus Essigsäureäthylester)
4- [2-(2-n-Butyloxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 166 C (aus Äthanol)
4- [2-(5-Chlor-2-n-pentyloxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 170 bis 171 C (aus Äthanol) 4- [2- (5-Chlor-2-n-octyloxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 156 bis 158 C (aus Äthanol)
4- [2-(2-Allyloxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 149 bis 151 C (aus Äthanol) 4- [2- (5-Chlor-2-methoxyäthoxy-benzamido)-äthyl)-benzoesäure vom Fp. 144 C (aus Äthanol)
4- [2-(5-Chlor-2-phenoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 172 bis 173 C (aus Methanol)
4- [2-(3-Clor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 145 C (aus Äthanol)
4- [2-(4-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp.
184 bis 186 C (aus Äthanol)
4- [2-(3,5-Dichlor-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 260 bis 262 C (aus verd. Methanol) 4- [2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 212 bis 214 C (aus verd.
Methanol)
4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-propyl]-benzoesäure vom Fp. 153 bis 154 C (aus Äthanol) 4- [2-(2-Äthoxy-5-chlor-benzamido)-propyl]-benzoesäure vom Fp. 180 bis 1820C (aus verd.
Methanol)
4-[2-(5-Brom-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 169 bis 172 C (aus Isopropanol) 4- [Z- (3, 5-Dichlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 173 bis 175 C (aus Äthanol)
4- [2-(6-Chlorchinolin-8-carboxamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 206 bis 2080C (aus verd.
Äthanol) 4- [2-(6-Chlor-chroman-8-carboxamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 181 bis 183 C (aus verd.
Methanol)
4- [2-(5-Chlor-2-methyl-benzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 214 bis 2160C (aus verd. Methanol)
4-[2-(5-Chlor-3-methoxy-thiophen-2-carboxamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 186 bis 1870C (aus verd. Äthanol) 4- [ 2-(5-Chlor-3-methoxy-thiophen-2-carboxamido)-propyl] -benzoesäure vom Fp. 165 C (aus verd. Methanol)
4-[2-(2-Octyloxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 1130C (aus Äthanol)
4-(3-Chlor-benzamidomethyl)-benzoesäure vom Fp. 210 bis 2120C (aus verd. Methanol)
4-(5-Chlor-2-methoxy-benzamidomethyl)-benzoesäure vom Fp. 208 bis 210 C (aus verd. Methanol) 4- (5-Brom-2-methoxy-benzamidomethyl)-benzoesäure vom Fp. 217 bis 2190C (aus verd.
Methanol)
4-(2-Äthoxy-5-chlorbenzamido)-3-methyl-benzoesäure vom Fp. 230 C (aus Äthanol)
4-(2-Äthoxy-5-chlorbenzamido)-2-methyl-benzoesäure vom Fp. 2370C (aus Äthanol)
4-(2-Äthoxy-5-chlorbenzamido)-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 220 bis 2210C (aus Ätha- nol-DMF)
4-(6-Chlor-chroman-8-carboxamido)-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 227 C (aus Äthanol-DMF)
4-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-2-propoxy-benzoesäure vom Fp. 179 C (aus Äthanol)
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4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-3-chlor-benzoesäure vom Fp. 185 bis 1870C (aus Äthanol)
3-Äthoxy-4-[2-(5-chlor-2-methoxy-benzamido]-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 175 C (aus Äthanol)
4- [2- (5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-3-methQxy-benzoesäure vom Fp.
217 bis 219 C (aus Äthanol)
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Äthanol)
4-[2-(2,5-Dimethoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 157 bis 1590C (aus verd. Äthanol)
4-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-benzoesäure vom Fp. 265 bis 266 C (aus Äthanol-Dioxan)
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verd. Methanol)
4-[2-(5-Brom-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 147 bis 1490C (aus verd. Äthanol)
4-[2-(5-Brom-2-methoxy-nicotinamido)-äthyl]-2-methoxy-benzoesäure vom Ep. 94 bis 96 C (aus verd. Äthanol)
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(aus verd. Methanol)
4-[2-(2-Allyloxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 126 bis 1280C (aus verd. Methanol) 4- [2-(2,5-Dimethoxy-benzamido)-äthyl]-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 155 bis 157 C (aus verd. Methanol)
4-[2-(2-Äthoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 154 bis 1560C (aus verd.
Methanol) 4- [2-(6-Chlor-chroman-8-carboxamido)-äthyl]-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 165 bis 167 C (aus verd. Methanol) 4- [2- (3, 5-Dichlor-benzamido)-äthylj-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 158 bis 160 C (aus verd.
Methanol)
Beispiel 4 : 4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure-Na-Salz
10 g 4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure werden mit 14, 98 ml 2n Natronlauge und etwa 400 ml Wasser in Lösung gebracht und die filtrierte Lösung gefriergetrocknet.
Fp. > 3300C unter Zersetzung.
Ausbeute : quantitativ.
Beispiel 5 : 4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure-propylester
10 g 4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure werden in 30 ml n-Propanol nach Zugabe von 3 ml konzentrierter Schwefelsäure 5 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen engt man im Vakuum ein. giesst in Eiswasser, extrahiert 2mal mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Natriumbikarbonat-Lösung und Wasser, trocknet, engt ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester-Petroläther um. Der 4-[2-(5-Chlor-2methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure-n-propylester schmilzt bei 67 bis 68 C.
In analoger Weise erhält man mit Isopropanol den 4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]- - benzoesäure-isopropylester vom Fp. 66 bis 67 C (aus Essignester-Petroläther), mit n-Butanol den 4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure-n-butylester vom Fp. 58 bis 600C (aus Essigester-Petroläther), aus 4-[2-(2-n-Butyloxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure mit Äthanol den 4- [2- (2-n- -Butyloxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure-äthylester vom Fp. 55 bis 560C (aus Essigester-Petrol- äther).
Beispiel 6 : 4-[2-(2-Butoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure 5, 7 g 4- [2- (2-Butoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure-propylester werden in einer Mischung
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von 25 ml 2n Natronlauge und 50 ml Äthanol 5 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen entfernt man den Alkohol im Vakuum, säuert die wässerige Lösung mit verdünnter Salzsäure an und saugt
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siert und schmilzt bei 164 bis 165 C.