DE2011026C

DE2011026C - S-Carboxy-öJ-dimethoxy-1 -thiaisochroman-1,1-dioxide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2011026C
Authority: DE
Inventors: Werner Dr.; Faust Gottfried Dr.; Fiedler Werner Dr.; Dietz Günther Dr.; χ 8122 Radebeul Pöpel
Original assignee: VEB Arzneimittelwerk Dresden, χ 8122 Radebeul
Publication date: 1972-10-26

Description

H₃CO

CH, — C — R¹

Hai

II

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und R¹ eine Carboxyl-, Carbalkoxyl-, Carbamoyl- oder eine Carbonitrilgruppe und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit konzentrierter Schwefelsäure zweckmäßigerweise bei Zimmertemperatur behandelt, das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und anschließend erhitzt, oder

b) Verbindungen der allgemeinen Formel
H₃CO R R²

gruppe bedeutet, und Verfahren zu ihrer Herstellung. Von Verbindungen dieses .Ringsystems, die _man auch als ύ-Sultone bzw. Sultone von 2-(/?-Hydroxyalkyl)-benzolsulfonsäuren bezeichnen kann, wurden

bisher zwei Vertreter von G. R. C lern ο und J. H. T u r η b u 11 (J. ehem. Soc. [London] 1947, S P4 bis 127) dargestellt. Durch Behandlung von O-Methyleugenol bzw. O-Acetyleugenol mit konzentrierter Schwefelsäure werden bei niedrigen Tem-

.0 peraturen die Sultone der 4,5-Dimethoxy-2-(^-hydroxy-n-propyl)-benzolsulfonsäure bzw. der 4-Methoxy-5-hydroxy-2-(/y-hydroxy-n-propyl)-benzolsulfonsäure in Ausbeuten von weniger als 10% der Theorie gebildet In wesentlich besserer Ausbeute erhalt

man die vorerwähnten Verbindungen durch Sulfonierung von /i-Bromdihydroeugenolmethylather bzw. 0-Acetyf-//-bromdihydroeugenoI und anschließendes Erwärmen der mit Wasser verdünnten schwefelsauren Sulfonsäurelösungen.

Die crnndungsgemäß erhältlichen Verbindungen zeigen im Tierversuch überraschende antikonvulsive Eigenschaften gegen durch Strychnin oder Cardiazol auslösbare Krämpfe. Außerdem können diese Verbindungen auch als Zwischenprodukte zur Her-

stellung von Arzneimitteln verwendet werden.

Entsprechend der Erfindung können die neuen 3 - Carboxy - 6,7 - dimethoxy - 1 - thia - isochroman-1,1-dioxide der angegebenen allgemeinen Formel I hergestellt werden, indem man entweder

a) Verbindungen der allgemeinen Formel

H₃CO

III

H₃CO

R COOH

H₃CO

CH₂-C- R¹

Hai

in der R die obengenannte Bedeutung besitzt und R² eine Carbamoyl- oder eine Carbalkoxylgruppe bedeutet, in verdünnten Mineralsäuren, insbesondere Salzsäure oder Schwefelsäure, verseift.

in der R die angegebene Bedeutung besitzt und R¹ eine Carboxyl-, Carbalkoxyl-, Carbamoyl- oder eine Carbonitrilgruppe und Hai ein Halogenatom bedeutet, mehrere Stunden mit konzentrierter Schwefelsäure zweckmäßigerweise bei Zimmertemperatur behandelt, die erhaltenen schwefelsauren Reaktionslösungen unter Rühren mit kaltem Wasser bzw. Eiswasser verdünnt und die auf diese Weise erhaltenen Reaktionslösungen noch 10 bis 48 Stunden bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 70 bis 90⁰C, rührt, wobei die 3 - Carboxy - 6,7 - dimethoxy -1 - thiaisochroman-l,l-dioxide in kristalliner Form ausfallen und abgesaugt werden können oder daß man
b) Verbindungen der allgemeinen Formel

Die Erfindung betrifft S-Carboxy-o^-dimethoxy- -thia-isochroman-1,1 -dioxide der allgemeinen Formel

H₃CO

O" Ό

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-H₃CO

H,CO

R R²

in der R die angegebene Bedeutung hat und R² eine Carbamoyl- oder Carbalkoxylgruppe bedeutet, durch Erhitzen in konzentrierten bzw.

verdünnten Mineralsäuren, insbesondere Salzsäure oder Schwefelsäure, verseift, wobei die 3 - Carboxy - 6,7 - dimethoxy -1 - thia - isochroman-1,1-dioxid-Derivate in kristalliner Form ausfallen und abgesaugt werden können.

Erforderlichenfalls kann man die Rohprodukte nach üblichen Methoden, beispielsweise über die entsprechenden Alkalisalze und/oder durch Umkristallisation aus organischen Lösungsmitteln, insbesondere Dicxan oder Isopropanol, mit oder ohne Aktivkohle reinigen. In einigen Fällen können die erhaltenen Rohprodukte ohne weitere Reinigungsoperationen unmittelbar zur Synthese anderer Derivate eingesetzt werden.

Die nach dem Verfahren b) als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich durch Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel

H₃CO

CH, — C — R³

OH

in der R die angegebene Bedeutung hat und R"¹ eine Carbonitril-, eine Carbamoyl- oder eine Carbalkoxylgruppe bedeutet, mit konzentrierter Schwefelsäure herstellen.

Beispiel 1

293,4 g (/-Chlor-zf-P^-dimethoxyphenyn-propionsäurenitril werden bei Raumtemperatur unter Eiswasserkühlung und Rühren in 293,4 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Die sirupöse Lösung bleibt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, wird anschließend mit 1470 ml Wasser verdünnt und 48 Stunden bei 90⁰C gerührt. Nach dem Erkalten des Reaktionsgemisches werden die ausgefallenen schwach grauen Kristalle abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 287 g 3 - Carboxy - 6,7 - dimethoxy - 1 - thia - isochroman-1,1-dioxid, das aus Dioxan unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert wird.

Ausbeute: 271,4 g =72,4% der Theorie; F. 273 bis 276°C, farblose Kristalle.

Analyse für C₁₁H₁₂O₇S. Molgewicht: 288,3.
Berechnet ... C 45,83, H 4,20, S Ii, 12%;
gefunden ... C 45,57, H 4,36, S 11,25%.

Beispiel 2

16,2 g (/-Chlor-/<-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäureamid werden mit 90 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren und Eiskühlung vereinigt. Die erhaltene schwefelsaure Lösung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, anschließend unter Rühren in 450 ml Wasser gegeben und die verdünnte schwefelsaure Lösung 45 Stunden bei 8O⁰C gerührt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird abgesaugt, das S-Carboxy-oJ-dimethoxy-l-thia-isochroman-l,l-dioxid mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 12 g = 61,9% der Theorie, F. 272 bis 275' C.

Der Mischschmelzpunkt mit authentischem Material aus Beispiel 1 zeigt keine Depression.

B e i s ρ i e 1 3

26,2 g u-Chlor-/i-(3,4-dimethoxyphenyl)-ammoniumpropionat werden unter Rühren und Eiskühlung in 160 ml konzentrierte Schwefelsäure eingetragen. Die erhaltene schwefelsaure Lösung wird zunächst 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, anschließend unter Rühren in 800 ml Wasser eingetropft und die so verdünnte Lösung 48 Stunden bei 90⁰C gerührt. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wird das 3-Carboxy-6,7-dimethoxy-l-thia-isochroman-l,l-dioxid abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (17,6 g, F. 272 bis 275⁰C). Aus der mit Wasser verdünnten Mutterlauge werden weitere 0,3 g 3 - Carboxy - 6,7 - dimethoxy - I - thia - isochroman -1,1- dioxid (F. 273 bis 276° C) gewonnen.

Ausbeute: J7,9 g = 62,1 % der Theorie.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 3 g 3-Carbomethoxy-6,7-dimethoxy - 1 - thia - isochroman - 1,1 - dioxid und 40 ml 27% ige Schwefelsäure wird 7 Stunden zum Sieden erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird abgesaugt, das rohe 3-Carboxy-6,7-dimethoxy-l-thiaisochroman-1,1-dioxid mit Wasser gewaschen und anschließend mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt. Nun saugt man die schwach trübe Natriumhydrogencarbonatlösung klar, säuert mit verdünnter Salzsäure an und saugt die ausgefallene Carbonsäure ab. Nach dem Auswaschen mit Wasser und Trocknen erhält man 2,2 g = 76,4% der Theorie 3 - Carboxy - 6,7 - dimethoxy - 1 - thiaisochroman-1,1 -dioxid vom F. 270 bis 273'C.

Beispiel 5

24 g <i-Chlor-'<-methyl-/i-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsüurenitril werden unter Rühren und Eiskühlung in 135 ml konzentrierte Schwefelsäure eingetragen. Die erhaltene schwefelsaure Lösung wird zunächst 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, anschließend unter Rühren in 675 ml Wasser eingetropft und die so verdünnte Lösung 10 Stunden bei 80⁰C gerührt. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wird die kristalline Carbonsäure abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (17,4 g). Aus der mit Wasser verdünnten Mutterlauge erhält man weitere 0,4 g 3-Carboxy-3-methyi-6,7-dimethoxy-1 -thia-isochroman-1,1 -dioxid.

Ausbeute: 17.8 g = 58,9% der Theorie; F. 194

bis 196,5 C.

Analyse für C₁₂H₁₄O₇S. Molgewicht: 302,3.

Berechnet ... C 47.68, H 4,67, S 10,61%;

gefunden ... C 47,61, H 4,78, S 10,60%.

Beispiel 6 .

27,3 g «-Chlor-i/-mcthyl-//-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäuremethylester werden mit 135 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren und Eiskühlung vereinigt. Die nach längerem Rühren, erhaltene schwefelsaure Lösung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, anschließend unter

2 Oil 026

Rühren in 675 ml Wasser eingetropft und die verdünnte schwefelsaure Lösung 24 Stunden bei 70^LC gerührt. Das auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsgemisch wird abgesaugt, das 3-Carboxy-3-methyl 6,7 - dimethoxy -1 - thia - isochrcman -1,1 - dioxid mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 19,1 g = 63.2% der Theorie; F. 193 bis 195°C.

Der Mischschmelzpunkt mit authentischem Material aus Beispiel 5 zeigt keine Depression.

Beispiel 7

3 g 3-Carbamoyl-3-methyl-6,7-dimethoxy-l-thiaisochroman-1,1-dioxid werden mit 30 ml konzentrierter Salzsäure 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird abgesaugt, der Rückstand mit Wasser gewaschen und anschließend mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogenkarbonatlösung ausgeschüttelt. Der bJankgesaugte wäßrige Natriumhydrogenkarbonatextrakt (0,2 g nicht umgesetztes 3 - Carbamoyl - 3 - methyl - 6,7 - dimethoxyl-thia-isochroman-l,l-dioxid bleiben als Rückstand) wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, das ausgefallene 3 - Carboxy - 3 - methyl - 6.7 - dimethoxy-1-lhia-isochroman-1,1 -dioxid abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 1,3 g = 43,2% der Theorie; F. 193 bis 195^CC; farblose Kristalle.

Der Mischschmelzpunkt mit authentischem Material aus Beispiel 5 zeigt keine Depression.
Das als Ausgangsprodukt benötigte 3-Carbamoyl-3-methyl-6,7-dimethoxy-l-thia-isbchΓoman-1,1-dioxid war wie folgt hergestellt worden: 22,1 g «-(3,4-Dimethoxybenzyl) - milchsäurenitril werden unter Rühren und Eiskühlung in 135 ml konzentrierte Schwefelsäure eingetragen. Nach 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die schwefelsaure Lösung unter Rühren in Eiswasser gegossen, das ausgefallene 3 - Carbamoyl - 3 - methyl - 6,7 - dimethoxy -1 - thia - isochroman-1,1-dioxid abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (26,2 g; F. 162 bis 164°C). Das Rohprodukt kann aus Toluol umkristallisiert werden.

Pharmakologischer Vergleichsbericht

Wie aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich.

besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I im Vergleich zu 5-Carbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepin (Carbamazepin) eine stärkere antikonvulsive Wirkung gegenüber strychnininduzierten Krämpfen bei einem günstigeren therapeutischen Index. Außerdem besitzen sie eine stärkere zentralsedative Wirkung als Carbamazepin.

Verbindung

5-Carbamoyl-5 H-dibenz[b,f]azepin

3-Carboxy-6,7-dimethoxy-l-thia-isochroman-1,1-dioxid

S-Carboxy-S-methyl-o^-dimethoxy-1 -thiaisochroman-1,1 -dioxid

a = LD₅₀ Maus in mg/kg i. p.

b = ED₅₀ dir Haltezeitverkürzung in mg/kg '■ P-

a
Toxizität

390
>2000
>2000

Alkoholdrehstab
mg/kg

12,0
U
0,95

Strychninantagonismus

U
1,8
1,4

Therapeutischer
Index

290
>900
>700

c = Multipla der LD₁₀₀ Strychnin.

d = Therapeutischer Index (Strychninantagonismus zu Toxizität).

Claims

Patentansprüche:

1. S-Carboxy-o.J-dimethoxy-1 -thia-isochroman-1,1-dioxide der allgemeinen Formel

H₃CO R' COOH

H₃CO

in der R ein Wasserstofiatom oder eine Methylgruppe bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von 3-Carboxy-6,7-dimethoxy- J -thia-isochroman-1,1 -dioxiden der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, in der R die obengenannte Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) Verbindungen der allgemeinen Formel

H₃CO