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Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Salicylsäürederivaten
Es wurde gefunden, daß man neue und wertvolle Salicylsäurederivate in sehr guter
Ausbeute erhält, wenn man in an sich bekannter Weise 4.-Aminosalicylsäure diazotiert,
durch Behandlung mit Schwefeldioxyd und Chlorwasserstoff in das Salicylsäure-4-sulfochlorid
überführt und dieses mit Ammoniak oder Aminen umsetzt.
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Die Durchführung dieser Reaktion kann auf verschiedene Weise erfolgen.
So kann man z. B. die q.-Aminosalicylsäure diazotieren und dann in eine Lösung von
Chlorwasserstoff-und Schwefeldioxyd in Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln,
wie z: B. Eisessig, eintragen, die außerdem katalytische Mengen eines Kupfersalzes
enthält. Man kann aber auch die Diazotierung gleich in der Lösung von Chlorwasserstoff
und Schwefeldioxyd vornehmen. Das so erhaltene Salicylsäure-4-sulfochlorid wird
dann erfindungsgemäß nach an sich bekannten Methoden mit Ammoniak oder Aminen umgesetzt.
Bei der Anwendung von Ammoniak entsteht Salicylsäure-q.-sulfonamid. Eine Verbindung
dieser Struktur wurde angeblich schon von W a 1 k e r (J. Am. Chem. Soc., 19, S.
578) hergestellt, doch haben später M e 1 d r u m und S h a h (J. Brit. Chem. SOC.,
123, S.. 1988) nachgewiesen, daß es sich bei dem von W a 1 k e r erhaltenen
Produkt um Salicylsäure-5-sulfonamid handelt.
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Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Produkte haben
antipyretische und antiarthritische Wirkung.
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Bei Eiweißarthritisversuchen an Ratten wurde festgestellt, daß nach
peroraler Verabreichung von 15o mg/kg Acetylsalicylsäure die arthritischen Erscheinungen
auf
6q.0/0 und bei i50 mg/kg Salicylsäure-4-sulfonamid auf 6o % der Kontrollgruppe reduziert
werden. Bei gleicher Wirkung ist aber Salicylsäure-4-sulfonamid wesentlich besser
verträglich. An Ratten können 2,5 9/kg sowohl i. p. als . auch per os verabreicht
werden, ohne Nebenerscheinungen hervorzurufen. Bei Acetylsalicylsäure beträgt die
höchst verträgliche Dosis etwa o,6 g/kg, und bei i g/kg ist bereits die mittlere
letale Dosis erreicht.
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Beispiel i 300 g p-aminosalicylsaures Natrium (# 2 H2 O) werden
in q.80 ccm Wasser und 2o ccm io%iger Natronlauge gelöst und mit einer Lösung von
i05 g Natriumnitrit in 2i0 ccm Wasser versetzt. Die so erhaltene Lösung wird bei
- io° in 450 ccm Eisessig und goo ccm Salzsäure unter starkem Rühren langsam zufließen
gelassen. Inzwischen wurden 750 ccm Eisessig mit Schwefeldioxyd gesättigt
und mit 12 g Küpferchlorür versetzt. In diese Lösung wird die Diazolösung, die teilweise
ausgefallen ist, unter Rühren eingegossen. Unter Stickstoffentwicklung tritt nun
die gewünschte Reaktion ein. Nach mehrstündigem Stehen wird abgesaugt und mit Wasser
nachgewaschen. Man nimmt nun in Äther auf, wobei geringe Mengen eines Nebenproduktes
ungelöst zurückbleiben, filtriert ab und verdampft den Äther. Das so in 8o- bis
go°/oiger Ausbeute gewonnene Salicylsäure-q.-sulfochlorid schmilzt bei igo bis igi°
unter Zersetzung.
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2o g Salicylsäure-4-sulfochlorid werden unter Kühlen in ioo ccm konzentriertes
wäßriges Ammoniak eingetragen. Hierauf wird noch kurze Zeit gelinde erwärmt und
dann unter. Kühlen mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird
abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser r-schmilzt
das Salicylsäure-q.-sulfonamid bei 25q.° unter Zersetzung.
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Beispiel 2 15,39 des nach der Vorschrift im Beispiel i hergestellten
Salicylsäure-4-sulfochlorids werden unter Rühren in ein Gemisch von 2o g Di-n-propylamin
und 30 ccm Benzol eingetragen. Nach einstündigem Rühren wird mit Petroläther
'versetzt, abgesaugt und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure behandelt.' Das
so erhaltene Salicylsäure-4-sulfon-di-n-propylamid wird aus 5o%igem Alkohol umkristallisiert
und schmilzt dann bei i47°.
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Auf gleiche Weise kann' bei Verwendung von Di-n-butylamin an Stelle
von Di-n-propylamindas Salicylsäure-4-sulfon-di-n-butylamid-vom Schmelzpunkt
i35° gewonnen werden.
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Beispiel 3 i0,8 g m-Phenylendiamin .werden in 300 ccm Wasser
gelöst und abwechselnd unter Rühren 47,2 g Salicylsäure-4-sulfochlorid, das nach
der Vorschrift von Beispiel i hergestellt ist, und eine Lösung von 16 g Natriumhydroxyd
in 8o ccm Wasser in Portionen hinzugefügt. Man läßt über Nacht stehen, saugt das
ausgefallene Natriumsalz ab, löst in warmem Wasser auf und fällt mit Salzsäure.
Die so gewonnene Verbindung der Formel
kann aus 5o%igem Alkohol umkristallisiert werden und schmilzt bei 283o.
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Wird bei diesem Versuch an Stelle - von m-Phenylendiamin p-Phenylendiamin
verwendet, so entsteht das N, N'-Bis-(3-oxy-4-carboxyphenylsulfonyl)-p-phenylendiaminvom
F. 3i5°.
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Beispiel 4 23,6 g Salicylsäure-4-sulfochlorid, hergestellt nach Beispiel
i, werden in 75 ccm Alkohol gelöst und unter Kühlen 28 ccm Anilin hinzugefügt. Man
läßt das Reaktionsgemisch einige Zeit stehen, verdünnt mit Wasser und säuert mit
Salzsäure an. Nach dem Umkristallisieren aus 5oo/oigem Alkohol schmilzt das so gewonnene
Salicy1s4ure-4-sulfonsäureanilid bei 2q.6°.
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. Beispiel In 5o ccm 3oo/oige Dimethyläminlösung werden unter Rühren
und Kühlen 23;6 g Salicylsäure-4-sulfochlorid, hergestellt nach Beispiel r, eingetragen.
Nach einigen Stunden wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der Niederschlag
abgetrennt und aus 25o/oiger Essigsäure umkristallisiert. Das auf diese Weise erhaltene
Salicylsäure-4-sulfondimethylamid schmilzt bei 22o°.
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Die Ausbeuten bei der Umsetzung von -Salicylsäure-4-sulfochlorid mit
Ammoniak und den vorstehend verwendeten Aminen sind nahezu quantitativ (über goo/o
der Theorie).