WO2023116866A1 - 一种五元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用 - Google Patents

一种五元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2023116866A1
WO2023116866A1 PCT/CN2022/141282 CN2022141282W WO2023116866A1 WO 2023116866 A1 WO2023116866 A1 WO 2023116866A1 CN 2022141282 W CN2022141282 W CN 2022141282W WO 2023116866 A1 WO2023116866 A1 WO 2023116866A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
membered
unsubstituted
heteroatoms
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/CN2022/141282
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
向少云
吴蕾
徐瑞
张强
杨刚
向麦可
童米雪
向蜜尔
刘渝鑫
王苏月
杨瑞
Original Assignee
杭州多域生物技术有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 杭州多域生物技术有限公司 filed Critical 杭州多域生物技术有限公司
Priority to CN202280030429.8A priority Critical patent/CN117177965B/zh
Publication of WO2023116866A1 publication Critical patent/WO2023116866A1/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to a five- and six-membered compound, a preparation method, a pharmaceutical composition and application.
  • FMS-like tyrosine kinase 3 is a type III receptor tyrosine kinase whose mutation is one of the most common genetic alterations and poor prognosis factors in patients with acute myeloid leukemia (AML).
  • FLT3 mutations are mainly internal tandem duplication mutations in the paramembrane domain (FLT3-ITD) and point mutations or deletions in the tyrosine kinase domain (FLT3-TKD), accounting for about 30% of AML patients (Kiyoi H, Kawashima N , Ishikawa Y. FLT3 mutations in acute myeloid leukemia: Therapeutic paradigm beyond inhibitor development. Cancer Sci. 2020 Feb; 111(2):312-322).
  • FLT3 Activated FLT3 induces abnormalities in multiple intracellular signaling pathways (such as RAS, PI3K, and STAT5), resulting in hematopoietic cell survival, proliferation, differentiation, and resistance to apoptosis.
  • mutant-wild-type allele ratio, insertion site, ITD length, karyotype, and the presence of NPM1 mutations can influence the prognostic role of FLT3-ITD in newly diagnosed patients with FLT3-ITD-mutated AML (Daver N, Schlenk RF, Russell NH, Levis MJ. Targeting FLT3 mutations in AML: review of current knowledge and evidence. Leukemia. 2019 Feb; 33(2):299-312.
  • the first-generation FTL3 inhibitors are broad-spectrum inhibitors, such as Lestaurtinib, Sunitinib, Sorafenib, Ponatinib, and Midostaurin, which can inhibit multiple kinases, but their efficacy is not good. There is no clear efficacy when combined with chemical drugs, and the toxicity increases significantly.
  • Midostaurin alone is not effective, but it can be used in combination with Cytarabine, Daunorubicin and Cytarabine (approved by FDA) for the treatment of AML with FLT3 mutation in adults.
  • Second-generation FLT3 kinase inhibitors such as Gilteritinib, Crenolanib, and Quizartinib are more selective, more active, and less toxic, but still have certain off-target effects.
  • Target-dependent mutations are common activation loops (such as aspartate 835, D835) and gating switch residues (such as phenylalanine 691, F691), among which D835 mutation is the most common target drug resistance mutation site.
  • the activation of related signaling pathways can also compensate for the inhibition of FLT3 signaling pathways.
  • some researchers have directly inhibited related signaling pathways (such as PI3K/AKT and/or RAS/MEK/MAPK) or jointly inhibited cell survival-related signaling pathways To reduce the proportion of non-target drug resistance, but the effect is still limited (Rabik CA, Wang J, Pratilas CA. FLT3-IRAK dual targeting: an exciting new therapeutic option guided by adaptive activation of immune response pathways. Ann Transl Med. 2020 Apr;8(7):511.). After Quizartinib and Gilteritinib were administered for a period of time, although the expression of pFLT3 and pSTAT5 was reduced, the tumor cells were not significantly inhibited.
  • IRAK4 can be used as a non-target drug resistance target.
  • Interleukin-1 receptor-associated kinases are serine/threonine protein kinases belonging to the tyrosine-like kinase (TLK) family, of which IRAK1 and IRAK4 have kinase activity. IRAKs are located downstream of toll like receptor and IL-1R pathways, and play an important role in innate immune signal transduction. Stimulation of TLRs recruits MYD88 and activates the receptor complex, which then forms a complex with IRAK4 to activate IRAK1. Subsequently, TRAF6 is activated by IRAK1, leading to NF-kB activation.
  • TLRs tyrosine-like kinase
  • Abnormal activation of the IRAK pathway in tumor cells can further promote disease progression through inflammatory responses in the tumor microenvironment (Gummadi VR, Boruah A, Ainan BR, Vare BR, Manda S, Gondle HP, Kumar SN, Mukherjee S, Gore ST, Krishnamurthy NR , Marappan S, Nayak SS, Nellore K, Balasubramanian Wr, Bhumireddy A, Giri S, Gopinath S, Samiulla Ds, Daginakatte G, Basavaraju a, Chelur S, ESWarappa R, BelliAppPPPPPPPPPPPPPPPPPPPP a C, Subramanya HS, Booher RN, Ramachandra M, Samajdar S.
  • the invention provides a five- and six-membered compound, a preparation method, a pharmaceutical composition and an application.
  • the compound of the present invention has an inhibitory effect on FLT3 and/or IRAK4, has potential clinical application value, and is expected to improve the prognosis of patients and reduce the possibility of drug resistance.
  • the present invention provides a five- and six-membered compound as shown in formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Y is N or CH
  • E is N or CH
  • n 1, 2 or 3;
  • n 1, 2 or 3;
  • R 3 is hydrogen or does not exist; when R 3 does not exist, N and the atoms on the ring Cy 1 form a ring Cy 3 , or N and the atoms on the R 2 form a ring Cy 2 ;
  • Ring Cy 1 is a 5-membered heteroaryl ring, the heteroatoms of the 5-membered heteroaryl ring are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Ring Cy 2 is a 5 to 9-membered heterocyclic ring; the heteroatoms of the 5 to 9-membered heterocyclic ring are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3 and at least one heteroatom is an N atom;
  • Ring Cy3 is an oxo 5-9 membered heterocyclic ring; the heteroatoms of the oxo 5-9 membered heterocyclic ring are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 One or three and at least one heteroatom is N atom;
  • Each R is independently hydrogen, halogen, nitro, cyano, hydroxyl, -SO 2 -R a , -SO-R a , 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1 , 3 to 10 membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-2 , C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-4 , 6 to 10 membered aryl unsubstituted or substituted by one or more R 1-5 , unsubstituted or substituted by one or more A 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by R 1-6 , a C 1 -C 6 alkoxy group that is unsubstituted or substituted by one or more R 1-7 , a hydroxyl group substituted by R 1-8 , or -O- COR a ; the heteroatoms of the 3 to 11-
  • R 1-1 , R 1-2 , R 1-4 , R 1-5 , R 1-6 and R 1-7 is independently deuterium, halogen, oxo, Hydroxy, 3- to 11-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 , Cyano, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-3 , C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-4 , 3 to 10-membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-5 , -SO 2 -R a , -SO-R a , 6 to 10 membered aryl groups that are unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-8 , or 5 to 10 membered heteroaryl groups that are unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-7 ;
  • R 1-8 is 3 to 10 membered cycloalkyl, 6 to 10 membered aryl, 3 to 11 membered heterocycloalkyl, or 5 to 10 membered heteroaryl; Atoms are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl group are selected from N, S and O One or more of, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 1-1-1 , R 1-1-3 , R 1-1-4 , R 1-1-5 , R 1-1-7 and R 1-1-8 is independently deuterium, unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more halogens, halogen, oxo, or hydroxyl;
  • R 2 is hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, nitro, -SO 2 -R a , -SO-R a , 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 , 3 to 10 membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-2 , C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-4 , 6 to 10 membered aryl unsubstituted or substituted by one or more R 2-5 , unsubstituted or substituted by one or more A 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by R 2-6 , a hydroxyl group substituted by R 2-8 , a C 1 -C 6 alkoxy group unsubstituted or substituted by one or more R 2-7 , or -O- COR a ; the heteroatoms of the 3 to 11-membered
  • Each of R 2-1 , R 2-2 , R 2-4 , R 2-5 , R 2-6 and R 2-7 is independently deuterium, halogen, oxo, hydroxyl, unsubstituted or replaced by one or more R 2-1-1 substituted 3- to 11-membered heterocycloalkyl, Cyano, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-3 , C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-4 , 3 to 10-membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-5 , -SO 2 -R a , -SO-R a , 6 to 10 membered aryl, or 5 to 10 membered heteroaryl; the heteroatoms of the 3 to 11 membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 1, 2 or 3
  • R 2-8 is 3 to 10 membered cycloalkyl, 6 to 10 membered aryl, 3 to 11 membered heterocycloalkyl, or 5 to 10 membered heteroaryl; Atoms are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl group are selected from N, S and O One or more of, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each of R 2-1-1 , R 2-1-3 , R 2-1-4 and R 2-1-5 is independently deuterium, C 1 -C 6 alkane unsubstituted or substituted by one or more halogens radical, halogen, oxo or hydroxyl;
  • Each R4 is independently hydrogen, halogen, 5 to 10 membered heteroaryl unsubstituted or substituted by one or more R4-1 , alkyl unsubstituted or substituted by one or more R4-2 , unsubstituted 3- to 11-membered heterocycloalkyl substituted or substituted by one or more R 4-3 , cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 4-4 , or unsubstituted or substituted by one or more R 4-5 substituted 6- to 10-membered aryl; the heteroatoms of the 3- to 11-membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S or O, and the number of heteroatoms is 1 or 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl are selected from one or more of N, S or O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • each R 4-1 and R 4-5 is independently halogen, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 4-1-1 , cyano, oxo, hydroxyl or unsubstituted or substituted by one or more R 4-1-3 C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted by one or more R 4-1-4 3 to A 10-membered cycloalkyl group, or a 3- to 11-membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 4-1-5 ; the heteroatoms of the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group are selected from N, S One or more of O and O, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 4-2 , R 4-3 and R 4-4 is independently hydroxyl, halogen, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, Oxo or
  • Each of R 4-1-1 , R 4-1-3 , R 4-1-4 and R 4-1-5 is independently halogen, hydroxyl, 3 to 10-membered cycloalkyl, 3 to 11-membered heterocycloalkane C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens or C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more halogens;
  • R 4-3-1 is H, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy
  • Each R a and each R b are independently H, unsubstituted or substituted by one or more R a-1 C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted by one or more R a-2 3 to 10 membered cycloalkyl, 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R a-3 , 6 to 10 membered aryl unsubstituted or substituted by one or more R a-4 , Or a 5 to 10 membered heteroaryl group that is unsubstituted or substituted by one or more R a-5 ; or R a and R b form a 3 to 11 membered heterocyclic ring together with the atoms connected to it; the 3 to 11 membered heteroaryl
  • the heteroatoms of the cycloalkyl group are selected from one or more of N, S or O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to
  • Each of R a-1 , R a-2 , R a-3 , R a-4 and R a-5 is independently halogen, cyano, hydroxyl, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, 3 to 10 membered cycloalkyl, 3 to 11 membered heterocycloalkyl, 6 to 10 membered aryl or 5 to 10 membered heteroaryl; the heteroatom of said 3 to 11 membered heterocycloalkyl One or more selected from N, S and O, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl are selected from N, S and O One or more, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • the present invention provides a five- and six-membered compound as shown in formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Y is N or CH
  • E is N or CH
  • n 1, 2 or 3;
  • n 1, 2 or 3;
  • R 3 is hydrogen or does not exist; when R 3 does not exist, N and the atoms on the ring Cy 1 form a ring Cy 3 , or N and the atoms on the R 2 form a ring Cy 2 ;
  • Ring Cy 1 is a 5-membered heteroaryl ring, the heteroatoms of the 5-membered heteroaryl ring are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Ring Cy 2 is a 5 to 9-membered heterocyclic ring; the heteroatoms of the 5 to 9-membered heterocyclic ring are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3 and at least one heteroatom is an N atom;
  • Ring Cy3 is an oxo 5-9 membered heterocyclic ring; the heteroatoms of the oxo 5-9 membered heterocyclic ring are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 One or three and at least one heteroatom is N atom;
  • Each R is independently hydrogen, halogen, nitro, cyano, hydroxyl, -SO 2 -R a , -SO-R a , 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1 , 3 to 10 membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-2 , C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-4 , 6 to 10 membered aryl unsubstituted or substituted by one or more R 1-5 , unsubstituted or substituted by one or more A 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by R 1-6 , a C 1 -C 6 alkoxy group that is unsubstituted or substituted by one or more R 1-7 , a hydroxyl group substituted by R 1-8 , or -O- COR a ; the heteroatoms of the 3 to 11-
  • R 1-1 , R 1-2 , R 1-4 , R 1-5 , R 1-6 and R 1-7 is independently halogen, oxo, Hydroxy, 3- to 11-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 , Cyano, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-3 , C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-4 , 3 to 10-membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-5 , -SO 2 -R a , -SO-R a , 6 to 10 membered aryl groups that are unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-8 , or 5 to 10 membered heteroaryl groups that are unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-7 ;
  • R 1-8 is 3 to 10 membered cycloalkyl, 6 to 10 membered aryl, 3 to 11 membered heterocycloalkyl, or 5 to 10 membered heteroaryl; Atoms are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl group are selected from N, S and O One or more of, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 1-1-1 , R 1-1-3 , R 1-1-4 , R 1-1-5 , R 1-1-7 and R 1-1-8 is independently unsubstituted or replaced by one or multiple halogen substituted C 1 -
  • R 2 is hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, nitro, -SO 2 -R a , -SO-R a , 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 , 3 to 10 membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-2 , C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-4 , 6 to 10 membered aryl unsubstituted or substituted by one or more R 2-5 , unsubstituted or substituted by one or more A 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by R 2-6 , a hydroxyl group substituted by R 2-8 , a C 1 -C 6 alkoxy group unsubstituted or substituted by one or more R 2-7 , or -O- COR a ; the heteroatoms of the 3 to 11-membered
  • Each of R 2-1 , R 2-2 , R 2-4 , R 2-5 , R 2-6 and R 2-7 is independently halogen, oxo, hydroxyl, unsubstituted or replaced by one or more R 2 - 1-1 substituted 3 to 11 membered heterocycloalkyl, Cyano, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-3 , C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-4 , 3 to 10-membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-5 , -SO 2 -R a , -SO-R a , 6 to 10 membered aryl, or 5 to 10 membered heteroaryl; the heteroatoms of the 3 to 11 membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 1, 2 or 3; the hetero
  • R 2-8 is 3 to 10 membered cycloalkyl, 6 to 10 membered aryl, 3 to 11 membered heterocycloalkyl, or 5 to 10 membered heteroaryl; Atoms are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl group are selected from N, S and O One or more of, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each of R 2-1-1 , R 2-1-3 , R 2-1-4 and R 2-1-5 is independently unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more halogens, Halogen, oxo or hydroxy;
  • Each R4 is independently hydrogen, halogen, 5 to 10 membered heteroaryl unsubstituted or substituted by one or more R4-1 , alkyl unsubstituted or substituted by one or more R4-2 , unsubstituted 3- to 11-membered heterocycloalkyl substituted or substituted by one or more R 4-3 , cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 4-4 , or unsubstituted or substituted by one or more R 4-5 substituted 6- to 10-membered aryl; the heteroatoms of the 3- to 11-membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S or O, and the number of heteroatoms is 1 or 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl are selected from one or more of N, S or O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • each R 4-1 and R 4-5 is independently halogen, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 4-1-1 , cyano, oxo, hydroxyl or unsubstituted or substituted by one or more R 4-1-3 C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted by one or more R 4-1-4 3 to A 10-membered cycloalkyl group, or a 3- to 11-membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 4-1-5 ; the heteroatoms of the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group are selected from N, S One or more of O and O, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 4-2 , R 4-3 and R 4-4 is independently hydroxyl, halogen, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, Oxo or
  • Each of R 4-1-1 , R 4-1-3 , R 4-1-4 and R 4-1-5 is independently halogen, hydroxyl, 3 to 10-membered cycloalkyl, 3 to 11-membered heterocycloalkane C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens or C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more halogens;
  • R 4-3-1 is H, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy
  • Each R a and each R b are independently H, unsubstituted or substituted by one or more R a-1 C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted by one or more R a-2 3 to 10 membered cycloalkyl, 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R a-3 , 6 to 10 membered aryl unsubstituted or substituted by one or more R a-4 , Or a 5 to 10 membered heteroaryl group that is unsubstituted or substituted by one or more R a-5 ; or R a and R b form a 3 to 11 membered heterocyclic ring together with the atoms connected to it; the 3 to 11 membered heteroaryl
  • the heteroatoms of the cycloalkyl group are selected from one or more of N, S or O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to
  • Each of R a-1 , R a-2 , R a-3 , R a-4 and R a-5 is independently halogen, cyano, hydroxyl, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, 3 to 10 membered cycloalkyl, 3 to 11 membered heterocycloalkyl, 6 to 10 membered aryl or 5 to 10 membered heteroaryl; the heteroatom of said 3 to 11 membered heterocycloalkyl One or more selected from N, S and O, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl are selected from N, S and O One or more, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • the definition of some groups can be as follows, and the definition of other groups can be as described in any scheme (hereinafter referred to as "In a certain preferred embodiment"): the ring Cy 2 is a 5-6 membered heterocyclic ring; the heteroatom of the 5-6 membered heterocyclic ring is N, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • the ring Cy 3 is an oxo 5- to 9-membered heterocyclic ring; the heteroatom of the oxo-substituted 5- to 9-membered heterocyclic ring is N, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • each R 1 is C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 1-4 , unsubstituted or 3 to 10 membered cycloalkyl substituted by one or more R 1-2 , or a 3- to 11-membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 1-1 ; the heteroatom of the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group is selected from one of N, S and O, or Two kinds, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • each of R 1-1 , R 1-2 and R 1-4 is independently halogen, oxo, hydroxyl, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-3 , -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-4 , unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-5 Substituted 3 to 10 membered cycloalkyl, or unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 3 to 10 membered heterocycloalkyl, the heteroatom of said 3 to 10 membered heterocycloalkyl One or two of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • each of R 1-1 , R 1-2 and R 1-4 is independently deuterium, halogen, oxo, hydroxyl, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-3 , -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-4 , unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-5 Substituted 3 to 10 membered cycloalkyl, or unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 3 to 10 membered heterocycloalkyl, the heteroatom of said 3 to 10 membered heterocycloalkyl One or two of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • each R 1-1-1 is independently hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, oxo, or halogen.
  • each R 1-1-1 is independently deuterium, hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, oxo, or halogen.
  • each R 1-1-3 is independently hydroxyl or halogen.
  • each R 1-1-4 is independently hydroxyl or halogen.
  • each R 1-1-5 is independently hydroxyl or halogen.
  • each R 1-1-3 is independently deuterium, hydroxyl or halogen.
  • each R 1-1-4 is independently deuterium, hydroxyl or halogen.
  • each R 1-1-5 is independently deuterium, hydroxyl or halogen.
  • R 2 is hydrogen, hydroxyl, halogen, cyano, unsubstituted or 3 to 10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 2-1 , unsubstituted or substituted by one or more R 2-2 substituted 3- to 8-membered cycloalkyl, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-4 , C unsubstituted or substituted by one or more R 2-7 1 -C 6 alkoxy or hydroxyl substituted by R 2-8 ; the heteroatoms of the 3- to 10-membered heterocycloalkyl are selected from one or both of N and O, and the number of heteroatoms is 1 , 2 or 3.
  • each of R 2-1 , R 2-2 , R 2-4 and R 2-7 is independently oxo, hydroxyl, halogen, 3 to 6-membered cycloalkyl, 3 to 6-membered heterocycle Alkyl, or C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • each of R 2-1 , R 2-2 , R 2-4 and R 2-7 is independently deuterium, oxo, hydroxyl, halogen, 3 to 6-membered cycloalkyl, 3 to 6-membered Heterocycloalkyl, or C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • R 2-8 is 3 to 6 membered cycloalkyl or 3 to 6 membered heterocycloalkyl; the heteroatom of the 3 to 6 membered heterocycloalkyl is selected from N, S and O One or more, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • each R 4 is independently hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, benzene unsubstituted or substituted by one or more R 4-5 radical, unsubstituted or substituted by one or more R 4-1 5 to 6 membered heteroaryl, unsubstituted or 3 to 6 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 4-3 ; said 3
  • the heteroatoms of the 6-membered heterocycloalkyl group are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5-6 membered heteroaryl groups Atoms are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • each R 4-1 is independently oxo, hydroxyl or C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • each R 4-3 is independently halogen, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, or oxo.
  • each R 4-5 is independently oxo, hydroxyl or C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • each R 4-3-1 is C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy.
  • each R a and each R b are independently hydrogen, or C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R a-1 ; or R a and R b are connected to Atoms together form a 3 to 6-membered heterocyclic ring; the heteroatoms of the 3 to 6-membered heterocyclic ring are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3 .
  • each R a-1 is independently C 1 -C 6 alkyl, halogen or hydroxyl.
  • n 1
  • n 1
  • Y is N.
  • E is CH.
  • R 3 is hydrogen
  • R 1 is C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 1-4 , 3 to 10 membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-2 , or 3 to 10-membered heterocycloalkyl that is unsubstituted or substituted by one or more R 1-1 ; the heteroatom of the 3 to 10-membered heterocycloalkyl is one or more of N, O or S species, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • R 1 is C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 1-4 , 3 to 6-membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-2 , or 3 to 6-membered heterocycloalkyl that is unsubstituted or substituted by one or more R 1-1 ; the heteroatom of the 3 to 6-membered heterocycloalkyl is one or both of N, O or S species, the number of heteroatoms is 1.
  • R 1 is A 3- to 6-membered cycloalkyl group substituted with a hydroxyl group, a 6-membered cycloalkyl group substituted with a -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl group, or
  • each R 1-1 , R 1-2 and R 1-4 are independently deuterium, oxo, hydroxyl, halogen, -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-4 , unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-5 Substituted 3 to 10 membered cycloalkyl, or unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 3 to 10 membered heterocycloalkyl, the heteroatom of said 3 to 10 membered heterocycloalkyl One or more of N, O or S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • each R 1-1 , R 1-2 and R 1-4 are independently deuterium, hydroxyl, Oxo, halogen, -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-4 , unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-5 substituted 3 to 6 membered cycloalkyl, or unsubstituted or 3 to 6 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 1-1-1 , said 3 to 6 membered heterocyclic
  • the heteroatoms of the alkyl group are one or two of N, O or S, and the number of heteroatoms is 1.
  • each R 1-1 is independently oxo, or C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-4 .
  • each R 1-2 is independently halogen, hydroxyl or -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl.
  • each R 1-4 is independently deuterium, hydroxyl, Halogen, -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-4 or unsubstituted or substituted by one or more R 1-1 -1- substituted 3- to 6-membered heterocycloalkyl, the heteroatoms of the 3- to 6-membered heterocycloalkyl are one or two of N, O or S, and the number of heteroatoms is 1.
  • each R 1-1-1 is independently oxo or hydroxyl.
  • each R 1-1-1 is independently oxo, halogen or hydroxyl.
  • each R 1-1-4 is independently halogen.
  • each R 1-1-5 is independently a hydroxyl group.
  • R 2 is a 3- to 6-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 , C 3 -C unsubstituted or substituted by one or more R 2-2 6 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 2-7 , C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-4 , Or a hydroxyl group substituted by R 2-8 ; the heteroatoms of the 3- to 6-membered heterocycloalkyl group are selected from one or both of N and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • R 2 is a 3- to 6-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 , C 1 -C unsubstituted or substituted by one or more R 2-7 6 alkoxy or C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-4 ; the heteroatoms of the 3- to 6-membered heterocycloalkyl are selected from N and/or O, heteroatoms The number is 1 or 2.
  • R 2 is C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 2-7 or C 1 -C unsubstituted or substituted by one or more R 2-4 6 alkyl.
  • R 2-8 is 3 to 6 membered cycloalkyl or 3 to 6 membered heterocycloalkyl; the heteroatom of the 3 to 6 membered heterocycloalkyl is selected from one of N and O or two, and the number of heteroatoms is 1.
  • each R 2-1 is independently hydroxyl or halogen.
  • each R 2-2 is independently a hydroxyl group.
  • each R 2-4 is independently a hydroxyl group.
  • each R 2-7 is independently halogen.
  • each R 2-4 is independently deuterium, halogen or hydroxyl.
  • each R 2-7 is independently deuterium or halogen.
  • each R 4 is independently hydrogen, halogen, unsubstituted or substituted by one or more halogen alkyl, unsubstituted or substituted by one or more R 4-1 5 to 6-membered heteroaryl phenyl, unsubstituted or substituted by one or more R 4-5 , or 3 to 6 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 4-3 , said 5 to 6 membered heteroaryl
  • the heteroatom of the group is N, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 3 to 6-membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O, and the heteroatoms are The number of atoms is 1 or 2 (preferably each R 4 is independently unsubstituted or substituted by one or more R 4-1 5 to 6 membered heteroaryl, the heteroaryl of the 5 to 6 membered heteroaryl atom is N, and the number of heteroatoms
  • each R 4 is independently unsubstituted or substituted by one or more R 4-1 pyridyl.
  • each of R 4-1 and R 4-5 is independently a C 1 -C 6 alkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • each R 4-1 is independently unsubstituted C 1 -C 6 alkyl substituted by one, two, or three halogens.
  • each R 4-3 is independently halogen, unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more halogens.
  • each R a and each R b are independently H or C 1 -C 6 alkyl; or R a and R b form a 3 to 6-membered heterocycle together with the atoms connected to them; the 3 to 6
  • the heteroatom of the 6-membered heterocyclic ring is S, and the number of heteroatoms is 1.
  • the five-membered and six-membered compound shown in formula I is a compound shown in formula Ia
  • the five-membered and six-membered compound shown in formula I is a compound shown in formula Ib
  • the five-membered and six-membered compound shown in formula I is a compound shown in formula Ic
  • R 1 is
  • R 2 is methoxy, isopropoxy, trifluoromethoxy, hydroxyl, -OCD 3 ,
  • each R 4 is independently hydrogen, bromine, trifluoromethyl
  • ring Cy 1 is
  • ring Cy 2 is
  • ring Cy 3 is
  • the five- and six-membered compound represented by formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is any of the following compounds,
  • the present invention provides a five- and six-membered compound as shown in formula II or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • n 1, 2 or 3;
  • E is N or CH
  • Ring Cy 1 is a 5-membered heteroaryl ring; the heteroatoms of the 5-membered heteroaryl ring are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 3 is hydrogen or absent; when R 3 is absent, N forms a ring Cy 3 with the atom on ring Cy 1 and the atom attached to it, or N forms a ring with the atom on R 2 and the atom attached to it Cy 2 ;
  • Ring Cy 2 is a 5 to 9-membered heterocyclic ring; the heteroatoms of the 5 to 9-membered heterocyclic ring are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3 and at least one heteroatom is an N atom;
  • Ring Cy3 is an oxo 5-9 membered heterocyclic ring; the heteroatoms of the oxo 5-9 membered heterocyclic ring are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 One or three and at least one heteroatom is N atom;
  • Each R is independently hydrogen, halogen, nitro, cyano, hydroxyl, -SO 2 -R a , -SO-R a , 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1 , 3 to 10 membered cycloalkyl substituted by one or more R 1-2 , C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 1-4 , 6- to 10-membered aryl unsubstituted or substituted by one or more R 1-5 , unsubstituted or substituted by one or more R 1 -6 substituted 5- to 10-membered heteroaryl, unsubstituted or C 1 -C 6 alkoxy substituted by one or more R 1-7 , hydroxy substituted by R 1-8 or -O-COR a ;
  • the heteroatoms of the 3 to 11 membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O, and the number of hetero
  • R 1-1 , R 1-2 , R 1-4 , R 1-5 , R 1-6 and R 1-7 is independently deuterium, halogen, oxo, Hydroxy, 3- to 11-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 , Cyano, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-3 , C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-4 , 3 to 10-membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-5 , -SO 2 -R a , -SO-R a , 6 to 10 membered aryl groups that are unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-8 , or 5 to 10 membered heteroaryl groups that are unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-7 ;
  • R 1-8 is 3 to 10 membered cycloalkyl, 6 to 10 membered aryl, 3 to 11 membered heterocycloalkyl, or 5 to 10 membered heteroaryl; Atoms are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl group are selected from N, S and O One or more of, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 1-1-1 , R 1-1-3 , R 1-1-4 , R 1-1-5 , R 1-1-7 and R 1-1-8 is independently deuterium, unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more halogens, halogen, oxo, or hydroxyl;
  • R 2 is 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 , 3 to 8 membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-2 , unsubstituted Or C 1 -C 6 alkoxy substituted by one or more R 2-7 , hydroxyl substituted by R 2-8 , or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 2-4 ;
  • the heteroatoms of the 3- to 11-membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • each of R2-1 and R2-7 is independently deuterium, hydroxyl, halogen, oxo, C1 - C6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, 3 to 10 membered cycloalkyl, or A 3- to 8-membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-1 ; the heteroatom of the 3- to 8-membered heterocycloalkyl group is selected from one of N, S and O, or Various, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R 2-2 is independently deuterium, halogen, hydroxyl, or hydroxyl substituted by 3 to 8-membered heterocycloalkyl; the heteroatom of said 3 to 8-membered heterocycloalkyl is selected from one of N, S and O One or more kinds, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R 2-4 is independently deuterium, halogen, hydroxyl, or hydroxyl substituted by 3 to 8-membered heterocycloalkyl; the heteroatom of said 3 to 8-membered heterocycloalkyl is selected from one of N, S and O One or more kinds, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 2-8 is 3 to 10 membered cycloalkyl, 6 to 10 membered aryl, 3 to 11 membered heterocycloalkyl, or 5 to 10 membered heteroaryl; Atoms are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl group are selected from N, S and O One or more of, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R 2-1-1 is independently hydroxyl, halogen, oxo, C 1 -C 6 alkyl, 3 to 10 membered cycloalkyl, or 3 to 8 membered heterocycloalkyl; the 3 to 8 membered heterocycloalkyl
  • the heteroatoms of the cycloalkyl group are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 2 is unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 3- to 7-membered monoheterocycloalkyl
  • R 1 is C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 1-4
  • each R 1-4 is independently deuterium, halogen, hydroxyl, 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 , cyano, 3- to 10-membered cycloalkyl group unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-5 , -SO 2 -R a , -SO-R a , 6 to 10 membered aryl groups that are unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-8 , or 5 to 10 membered heteroaryl groups that are unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-7 ;
  • the heteroatoms of the 3- to 11-membered heterocycloalkyl are selected from one or
  • Each R a and each R b are independently H, unsubstituted or substituted by one or more R a-1 C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted by one or more R a-2 3 to 10 membered cycloalkyl, 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R a-3 , 6 to 10 membered aryl unsubstituted or substituted by one or more R a-4 , or 5 to 10 membered heteroaryl unsubstituted or substituted by one or more R a-5 ;
  • R a and R b form a 3 to 11-membered heterocyclic ring together with the atoms connected to it; the heteroatoms of the 3 to 11-membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O, and the heteroatom The number is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 3- to 11-membered heterocyclic ring are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3 indivual;
  • Each of R a-1 , R a-2 , R a-3 , R a-4 and R a-5 is independently halogen, cyano, hydroxyl, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, 3 to 10 membered cycloalkyl, 3 to 11 membered heterocycloalkyl, 6 to 10 membered aryl or 5 to 10 membered heteroaryl; the heteroatom of said 3 to 11 membered heterocycloalkyl One or more selected from N, S and O, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl are selected from N, S and O One or more, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R is independently 5 to 10 membered heteroaryl unsubstituted or substituted by one or more R 4-1 , 6 to 10 membered aryl unsubstituted or substituted by one or more R 4-5 , unsubstituted A 3- to 11-membered heterocycloalkyl group substituted or substituted by one or more R 4-3 ; the heteroatom of the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group is selected from one or more of N, S and O, The number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • each R 4-1 and R 4-5 is independently halogen, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 4-1-1 , cyano, oxo, hydroxyl or unsubstituted or substituted by one or more R 4-1-3 C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted by one or more R 4-1-4 3 to A 10-membered cycloalkyl group, or a 3- to 11-membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 4-1-5 ; the heteroatoms of the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group are selected from N, S One or more of O and O, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R 4-3 is independently hydroxyl, halogen, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, or oxo;
  • Each of R 4-1-1 , R 4-1-3 , R 4-1-4 and R 4-1-5 is independently halogen, hydroxyl, 3 to 10-membered cycloalkyl, 3 to 11-membered heterocycloalkane C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens or C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more halogens; said 3 to 11-membered heterocycloalkane
  • the heteroatoms of the group are selected from one or more of N, S or O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R 4-3-1 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy.
  • the present invention provides a five- and six-membered compound as shown in formula II or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • n 1, 2 or 3;
  • E is N or CH
  • Ring Cy 1 is a 5-membered heteroaryl ring; the heteroatoms of the 5-membered heteroaryl ring are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 3 is hydrogen or absent; when R 3 is absent, N forms a ring Cy 3 with the atom on ring Cy 1 and the atom attached to it, or N forms a ring with the atom on R 2 and the atom attached to it Cy 2 ;
  • Ring Cy 2 is a 5 to 9-membered heterocyclic ring; the heteroatoms of the 5 to 9-membered heterocyclic ring are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3 and at least one heteroatom is an N atom;
  • Ring Cy3 is an oxo 5-9 membered heterocyclic ring; the heteroatoms of the oxo 5-9 membered heterocyclic ring are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 One or three and at least one heteroatom is N atom;
  • Each R is independently hydrogen, halogen, nitro, cyano, hydroxyl, -SO 2 -R a , -SO-R a , 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1 , 3 to 10 membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-2 , C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-4 , 6 to 10 membered aryl unsubstituted or substituted by one or more R 1-5 , unsubstituted or substituted by one or more A 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by R 1-6 , a C 1 -C 6 alkoxy group that is unsubstituted or substituted by one or more R 1-7 , a hydroxyl group substituted by R 1-8 , or -O- COR a ; the heteroatoms of the 3 to 11-
  • R 1-1 , R 1-2 , R 1-4 , R 1-5 , R 1-6 and R 1-7 is independently halogen, oxo, Hydroxy, 3- to 11-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 , Cyano, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-3 , C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-4 , 3 to 10-membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-5 , -SO 2 -R a , -SO-R a , 6 to 10 membered aryl groups that are unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-8 , or 5 to 10 membered heteroaryl groups that are unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-7 ;
  • R 1-8 is 3 to 10 membered cycloalkyl, 6 to 10 membered aryl, 3 to 11 membered heterocycloalkyl, or 5 to 10 membered heteroaryl; Atoms are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl group are selected from N, S and O One or more of, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 1-1-1 , R 1-1-3 , R 1-1-4 , R 1-1-5 , R 1-1-7 and R 1-1-8 is independently unsubstituted or replaced by one or multiple halogen substituted C 1 -C 6 alkyl, halogen, oxo, or hydroxyl;
  • R 2 is 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 , 3 to 8 membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-2 , unsubstituted Or C 1 -C 6 alkoxy substituted by one or more R 2-7 , hydroxyl substituted by R 2-8 , or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 2-4 ;
  • the heteroatoms of the 3- to 11-membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R 2-1 and R 2-7 is independently hydroxyl, halogen, oxo, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, 3 to 10 membered cycloalkyl, or unsubstituted Or a 3- to 8-membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 2-1-1 ; the heteroatoms of the 3- to 8-membered heterocycloalkyl group are selected from one or more of N, S and O , the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R 2-2 is independently halogen, hydroxyl, or hydroxyl substituted by 3 to 8-membered heterocycloalkyl; the heteroatom of the 3 to 8-membered heterocycloalkyl is selected from one of N, S and O, or Various, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R 2-4 is independently halogen, hydroxyl, or hydroxyl substituted by 3 to 8-membered heterocycloalkyl; the heteroatom of the 3 to 8-membered heterocycloalkyl is selected from one of N, S and O, or Various, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 2-8 is 3 to 10 membered cycloalkyl, 6 to 10 membered aryl, 3 to 11 membered heterocycloalkyl, or 5 to 10 membered heteroaryl; Atoms are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl group are selected from N, S and O One or more of, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R 2-1-1 is independently hydroxyl, halogen, oxo, C 1 -C 6 alkyl, 3 to 10 membered cycloalkyl, or 3 to 8 membered heterocycloalkyl; the 3 to 8 membered heterocycloalkyl
  • the heteroatoms of the cycloalkyl group are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R is unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 3 to 7 membered monoheterocycloalkyl or is unsubstituted or substituted by one or more R 2-2 3 to 6 membered cycloalkyl
  • R 1 is C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 1-4
  • each R 1-4 is independently halogen, 3- to 11-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 , cyano, 3- to 10-membered cycloalkyl substituted by one or more R 1-1-5 , -SO 2 -R a , -SO-R a , 6 to 10 membered aryl groups that are unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-8 , or 5 to 10 membered heteroaryl groups that are unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-7 ;
  • Each R a and each R b are independently H, unsubstituted or substituted by one or more R a-1 C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted by one or more R a-2 3 to 10 membered cycloalkyl, 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R a-3 , 6 to 10 membered aryl unsubstituted or substituted by one or more R a-4 , or 5 to 10 membered heteroaryl unsubstituted or substituted by one or more R a-5 ;
  • R a and R b form a 3 to 11-membered heterocyclic ring together with the atoms connected to it; the heteroatoms of the 3 to 11-membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O, and the heteroatom The number is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 3- to 11-membered heterocyclic ring are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3 indivual;
  • Each of R a-1 , R a-2 , R a-3 , R a-4 and R a-5 is independently halogen, cyano, hydroxyl, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, 3 to 10 membered cycloalkyl, 3 to 11 membered heterocycloalkyl, 6 to 10 membered aryl or 5 to 10 membered heteroaryl; the heteroatom of said 3 to 11 membered heterocycloalkyl One or more selected from N, S and O, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl are selected from N, S and O One or more, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R is independently 5 to 10 membered heteroaryl unsubstituted or substituted by one or more R 4-1 , 6 to 10 membered aryl unsubstituted or substituted by one or more R 4-5 , unsubstituted A 3- to 11-membered heterocycloalkyl group substituted or substituted by one or more R 4-3 ; the heteroatom of the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group is selected from one or more of N, S and O, The number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • each R 4-1 and R 4-5 is independently halogen, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 4-1-1 , cyano, oxo, hydroxyl or unsubstituted or substituted by one or more R 4-1-3 C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted by one or more R 4-1-4 3 to A 10-membered cycloalkyl group, or a 3- to 11-membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 4-1-5 ; the heteroatoms of the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group are selected from N, S One or more of O and O, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R 4-3 is independently hydroxyl, halogen, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, or oxo;
  • Each of R 4-1-1 , R 4-1-3 , R 4-1-4 and R 4-1-5 is independently halogen, hydroxyl, 3 to 10-membered cycloalkyl, 3 to 11-membered heterocycloalkane C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens or C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more halogens;
  • Each R 4-3-1 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy.
  • ring Cy1 is a 5-membered heteroaryl ring, the heteroatoms of the 5-membered heteroaryl ring are selected from one or both of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • R is unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 3 to 7 membered monoheterocycloalkyl or is unsubstituted or substituted by one or more R 2-2 3 to 6 membered cycloalkyl
  • R 1 is C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 1-4
  • each R 1-4 is independently halogen, unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 3 to 11 membered heterocycloalkyl, cyano, 3- to 10-membered cycloalkyl substituted by one or more R 1-1-5 , -SO 2 -R a , -SO-R a , 6 to 10 membered aryl groups that are unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-8 , or 5 to 10 membered heteroaryl groups that are unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-7 ;
  • the ring Cy 2 is a 5- to 6-membered heterocyclic ring; the heteroatom of the 5- to 6-membered heterocyclic ring is N, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • the ring Cy 3 is an oxo 5- to 9-membered heterocyclic ring; the heteroatom of the oxo-substituted 5- to 9-membered heterocyclic ring is N, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • R 1 is C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 1-4 , 3 to 10 membered cycloalkyl substituted by one or more R 1-2 or unsubstituted or A 3- to 11-membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 1-1 ; the heteroatom of the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group is selected from one or both of N, S and O, and the heteroatom The number is 1, 2 or 3.
  • R 1 is C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 1-4 , 3 to 10 membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-2 , or A 3- to 11-membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 1-1 ; the heteroatoms of the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group are selected from one or both of N, S and O , the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • each of R 1-1 , R 1-2 and R 1-4 is independently deuterium, halogen, oxo, hydroxyl, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-3 , -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-4 , unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-5 Substituted 3 to 10 membered cycloalkyl, or 3 to 10 membered heterocycloalkyl that is unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 , the heteroatom of the 3 to 10 membered heterocycloalkyl One or two of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • each of R 1-1 , R 1-2 and R 1-4 is independently halogen, oxo, hydroxyl, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-3 , -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-4 , unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-5 Substituted 3 to 10 membered cycloalkyl, or 3 to 10 membered heterocycloalkyl that is unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 , the heteroatom of the 3 to 10 membered heterocycloalkyl One or two of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • each R 1-1-1 is independently hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, oxo, or halogen.
  • each R 1-1-1 is independently deuterium, hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, oxo, or halogen.
  • each R 1-1-1 is independently hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, oxo, or halogen.
  • each R 1-1-3 is independently deuterium, hydroxyl or halogen.
  • each R 1-1-4 is independently deuterium, hydroxyl or halogen.
  • each R 1-1-5 is independently deuterium, hydroxyl or halogen.
  • R 2 is a 3- to 10-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 , a 3- to 6-membered unsubstituted or substituted by one or more R 2-2 Cycloalkyl, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-4 , C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 2-7 , or Hydroxyl substituted by R 2-8 ; the heteroatoms of the 3- to 10-membered heterocycloalkyl are selected from one or both of N and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • each R 2-1 and R 2-7 is independently deuterium, oxo, hydroxyl, halogen, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, 3 to 6 A membered cycloalkyl group, or a 3- to 8-membered heterocycloalkyl group; the heteroatoms of the 3- to 8-membered heterocycloalkyl group are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • each R 2-1 and R 2-7 is independently deuterium, oxo, hydroxyl, halogen, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, 3 to 6 A membered cycloalkyl group, or a 3- to 8-membered heterocycloalkyl group; the heteroatoms of the 3- to 8-membered heterocycloalkyl group are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • each R 2-2 is independently deuterium, halogen, hydroxyl, or hydroxyl substituted by 3 to 8-membered heterocycloalkyl; the heteroatoms of the 3- to 8-membered heterocycloalkyl are selected from N, One or more of S and O, the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • each R 2-2 is independently a hydroxyl group or a hydroxyl group substituted by a 3- to 8-membered heterocycloalkyl group; the heteroatom of the 3- to 8-membered heterocycloalkyl group is selected from N, S and O One or more of , and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • each R 2-4 is independently deuterium, halogen, hydroxyl or hydroxyl substituted by 3 to 8-membered heterocycloalkyl; the heteroatoms of the 3- to 8-membered heterocycloalkyl are selected from N, One or more of S and O, the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • each R 2-4 is independently a hydroxyl group or a hydroxyl group substituted by a 3- to 8-membered heterocycloalkyl group; the heteroatom of the 3- to 8-membered heterocycloalkyl group is selected from N, S and O One or more of , and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • R 2-8 is 3 to 6 membered cycloalkyl or 3 to 6 membered heterocycloalkyl; the heteroatom of the 3 to 6 membered heterocycloalkyl is selected from N, S and O One or more, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • each R 4 is independently unsubstituted or substituted by one or more R 4-5 phenyl, unsubstituted or substituted by one or more R 4-1 5 to 6-membered heteroaryl , 3 to 6-membered heterocycloalkyl that is unsubstituted or substituted by one or more R 4-3 ;
  • the heteroatoms of the 3 to 6-membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O species, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the heteroatoms of the 5- to 6-membered heteroaryl are selected from one or more of N, S or O, and the number of heteroatoms is 1 , 2 or 3.
  • each of R 4-1 and R 4-5 is independently oxo, hydroxyl or C 1 -C 6 alkyl that is unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • each R 4-3 is independently halogen, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, or oxo.
  • each R 4-3-1 is independently C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy.
  • E is CH.
  • each R a and each R b are independently H or C 1 -C 6 alkyl; or R a and R b form a 3 to 6-membered heterocycle together with the atoms connected to them; the 3 to 6
  • the heteroatom of the 6-membered heterocyclic ring is S, and the number of heteroatoms is 1.
  • R 2 is 3 to 7 membered monoheterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1
  • R 1 is C substituted by one or more R 1-4
  • each R 1-4 is independently deuterium, hydroxyl, halogen, unsubstituted or 3 to 8 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 1-1-1 , substituted by one or A 3- to 10-membered cycloalkyl group substituted by multiple R 1-1-5 , -SO 2 -R a or
  • the heteroatoms of the 3- to 8-membered heterocycloalkyl are selected from one or both of N and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • R 2 when R 2 is unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 3 to 7 membered monoheterocycloalkyl or unsubstituted or substituted by one or more R 2-2 3 to 7 6-membered cycloalkyl, and when R 1 is C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 1-4 ; each R 1-4 is independently halogen, 3 to 8 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 , 3 to 10 membered cycloalkyl substituted by one or more R 1-1-5 , -SO 2 - R a , -SO-R a or
  • the heteroatoms of the 3- to 8-membered heterocycloalkyl are selected from one or both of N and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • n 1
  • R 3 is hydrogen
  • R 1 is C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 1-4 , 3 to 10 membered cycloalkyl substituted by one or more R 1-2 or unsubstituted or A 3- to 10-membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 1-1 ; the heteroatom of the 3- to 10-membered heterocycloalkyl group is one or more of N, O or S, and the heteroatom The number is 1 or 2.
  • R 1 is C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 1-4 , 3 to 10 membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-2 , or A 3- to 10-membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 1-1 ; the heteroatom of the 3- to 10-membered heterocycloalkyl group is one or more of N, O or S , the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • R 1 is C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 1-4 , 3 to 6-membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-2 , or 3 to 8-membered heterocycloalkyl that is unsubstituted or substituted by one or more R 1-1 ; the heteroatom of the 3 to 8-membered heterocycloalkyl is one or both of N, O or S species, the number of heteroatoms is 1.
  • R 1 is A 3- to 6-membered cycloalkyl group substituted with a hydroxyl group, a 6-membered cycloalkyl group substituted with a -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl group, or
  • each R 1-1 , R 1-2 and R 1-4 are independently deuterium, oxo, hydroxyl, Halogen, -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-4 , 3 to 10 membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-5 , or unsubstituted
  • each R 1-1 , R 1-2 and R 1-4 are independently deuterium, hydroxyl, Oxo, Halogen, -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-4 , unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-5 Substituted 3 to 6 membered cycloalkyl, or unsubstituted or 3 to 6 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 1-1-1 , the heteroatom of said 3 to 6 membered heterocycloalkyl One or two of N, O or S, and the number of heteroatoms is 1.
  • each R 1-1 is independently oxo, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-4 or 3 to 6 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 ,
  • the heteroatoms of the 3- to 6-membered heterocycloalkyl are one or two of N, O or S, and the number of heteroatoms is 1.
  • each R 1-2 is independently halogen, hydroxyl or -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl.
  • each R 1-4 is independently deuterium, hydroxyl, Halogen, -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-4 or unsubstituted or substituted by one or more R 1-1 -1- substituted 3- to 6-membered heterocycloalkyl, the heteroatoms of the 3- to 6-membered heterocycloalkyl are one or two of N, O or S, and the number of heteroatoms is 1.
  • each R 1-1-1 is independently oxo, halogen, or hydroxyl.
  • each R 1-1-4 is independently halogen.
  • each R 1-1-5 is independently a hydroxyl group.
  • R 2 is a 3- to 8-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 , C 3 -C unsubstituted or substituted by one or more R 2-2 6 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 2-7 , C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-4 , Hydroxyl substituted by R 2-8 ; the heteroatoms of the 3- to 8-membered heterocycloalkyl are selected from one or both of N and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • R 2 is a 3- to 6-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 , C 1 -C unsubstituted or substituted by one or more R 2-7 6 alkoxy or C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-4 ; the heteroatoms of the 3- to 6-membered heterocycloalkyl are selected from N and/or O, heteroatoms The number is 1 or 2.
  • R 2 is C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 2-7 or C 1 -C unsubstituted or substituted by one or more R 2-4 6 alkyl.
  • R 2-8 is 3 to 6 membered cycloalkyl or 3 to 6 membered heterocycloalkyl; the heteroatom of the 3 to 6 membered heterocycloalkyl is selected from one of N and O or two, and the number of heteroatoms is 1.
  • each R 2-1 is independently hydroxyl or halogen.
  • each R 2-2 is independently a hydroxyl group.
  • each R 2-4 is independently deuterium, hydroxyl or halogen.
  • each R 2-7 is independently deuterium or halogen.
  • R 4 is unsubstituted or substituted by one or more R 4-5 phenyl, unsubstituted or substituted by one or more R 4-1 5-6 membered heteroaryl or unsubstituted Or a 3- to 6-membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 4-3 , the heteroatom of the 5- to 6-membered heteroaryl group is N, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the heteroatoms of the 3 to 6-membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2 (preferably, each R 4 is independently unsubstituted Or a 5- to 6-membered heteroaryl group substituted by one or more R 4-1 , the heteroatom of the 5- to 6-membered heteroaryl group is N, and the number of heteroatoms is 1 or 2).
  • each R 4 is independently unsubstituted or substituted by one or more R 4-1 pyridyl.
  • each of R 4-1 and R 4-5 is independently a C 1 -C 6 alkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • each R 4-1 is independently unsubstituted C 1 -C 6 alkyl substituted by one, two, or three halogens.
  • each R 4-3 is independently halogen, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, oxo or
  • each R 4-3-1 is independently C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy.
  • the five-membered and six-membered compound shown in formula II is a compound shown in formula II-a, II-b, II-c or II-d
  • R 1 is
  • R 2 is methoxy, -OCD 3 , isopropoxy, trifluoromethoxy,
  • each R 4 is independently
  • ring Cy 1 is
  • the five- and six-membered compound represented by formula II or a pharmaceutically acceptable salt thereof is any of the following compounds,
  • the present invention provides a five- and six-membered compound as shown in formula III or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • ring Cy 4 is an imidazole ring, an oxazole ring, a thiazole ring, a 5-membered heterocycle or an oxo 5-membered heterocycle; the heteroatom of the 5-membered heterocycle is selected from one or more of N, S and O species, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • X is N or C;
  • Q is N or C;
  • E is N or CH;
  • R 3 is hydrogen or absent; when R 3 is absent, N forms a ring Cy 3 with the atom on ring Cy 1 and the atom attached to it, or N forms a ring with the atom on R 2 and the atom attached to it Cy 2 ;
  • Ring Cy 1 is a 5-membered heteroaryl ring; the heteroatoms of the 5-membered heteroaryl ring are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Ring Cy 2 is a 5 to 9-membered heterocyclic ring; the heteroatoms of the 5 to 9-membered heterocyclic ring are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3 and at least one heteroatom is an N atom;
  • Ring Cy3 is an oxo 5-9 membered heterocyclic ring; the heteroatoms of the oxo 5-9 membered heterocyclic ring are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 One or three and at least one heteroatom is N atom;
  • Each R 1 is independently C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 1-4 , 3 to 10 membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-2 , or unsubstituted Or a 3 to 11 membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 1-1 , the heteroatom of the 3 to 11 membered heterocycloalkyl group is selected from one or more of N, O and S, the heteroatom The number is 1, 2 or 3;
  • Each R 1-4 is independently 3 to 8 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 , deuterium, hydroxyl, halogen, unsubstituted or substituted by one or more R 1- 1-5 substituted 3- to 10-membered cycloalkyl, Or -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl; the heteroatoms of the 3- to 8-membered heterocycloalkyl are N and/or O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R 1-1 is independently deuterium, halogen, oxo, hydroxyl, 3 to 8 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 , C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, 3 to 10 membered cycloalkane A group or a 6- to 10-membered aryl group; the heteroatom of the 3- to 8-membered heterocycloalkyl group is N, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R 1-2 is independently deuterium, hydroxyl, halogen, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, or -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl;
  • Each R 1-1-1 is independently C 1 -C 6 alkyl, oxo, halogen, or hydroxyl;
  • Each R 1-1-5 is independently unsubstituted or substituted by one or more halogen C 1 -C 6 alkyl, halogen, oxo or hydroxyl;
  • At least one R 1 is a 3- to 11-membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 1-1 ,
  • the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group is bicyclic;
  • R 2 is -OCD 3
  • ring Cy 1 is a 5-membered heteroaryl ring; the heteroatom of the 5-membered heteroaryl ring is N, and the number of heteroatoms is 2;
  • R 2 is 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 , 3 to 8 membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-2 , unsubstituted Or C 1 -C 6 alkoxy substituted by one or more R 2-7 , hydroxyl substituted by R 2-8 , or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 2-4 ;
  • the heteroatoms of the 3- to 11-membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each of R 2-1 , R 2-2 and R 2-7 is independently deuterium, hydroxyl, halogen, oxo, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, 3 to 10 members Cycloalkyl, or a 3 to 8 membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-1 ; the heteroatoms of the 3 to 8 membered heterocycloalkyl group are selected from N, S and O One or more of them, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R 2-4 is independently deuterium, halogen, hydroxyl, or hydroxyl substituted by 3 to 8-membered heterocycloalkyl; the heteroatom of said 3 to 8-membered heterocycloalkyl is selected from one of N, S and O One or more kinds, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 2-8 is 3 to 10 membered cycloalkyl or 3 to 11 membered heterocycloalkyl; the heteroatom of the 3 to 11 membered heterocycloalkyl is selected from one or more of N, S and O, The number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R 2-1-1 is independently deuterium, hydroxyl, halogen, oxo, C 1 -C 6 alkyl, 3 to 10 membered cycloalkyl, or 3 to 8 membered heterocycloalkyl;
  • the heteroatoms of the membered heterocycloalkyl group are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • each R 1 is independently C 1 -C 6 substituted by one or more R 1-4 Alkyl, 3 to 10 membered cycloalkyl substituted by one or more hydroxyl groups or halogen, 3 to 10 membered cycloalkyl substituted by one or more -SO 2 -R a , 3 to 8-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 , and each R 1-4 is independently hydroxyl, deuterium, halogen, unsubstituted or substituted by one or more R 1 -1-1 substituted 3 to 8 membered N or S heterocycloalkyl, unsubstituted or 3 to 6 membered cycloalkyl substituted by one or more R 1-1-5 , SO 2 -R a , -SO -R a or The heteroatoms of the 3- to
  • R 2 is unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 6-membered monoheterocycloalkyl or unsubstituted 3 to 6-membered cycloalkyl
  • each R 1 is independently substituted by one or more R
  • each R 1-4 substituted C 1 -C 6 alkyl each R 1-4 is independently unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 3 to 8 membered heterocycloalkyl, deuterium, halogen , 3 to 10 membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-5 or
  • the heteroatoms of the 3- to 8-membered heterocycloalkyl are N and/or O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R is independently 5 to 10 membered heteroaryl unsubstituted or substituted by one or more R 4-1 , 6 to 10 membered aryl unsubstituted or substituted by one or more R 4-5 , unsubstituted A 3- to 11-membered heterocycloalkyl group substituted or substituted by one or more R 4-3 ; the heteroatom of the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group is selected from one or more of N, S and O, The number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • each R 4-1 and R 4-5 is independently halogen, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 4-1-1 , cyano, oxo, hydroxyl or unsubstituted or substituted by one or more R 4-1-3 C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted by one or more R 4-1-4 3 to A 10-membered cycloalkyl group, or a 3- to 11-membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 4-1-5 ; the heteroatoms of the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group are selected from N, S One or more of O and O, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R 4-3 is independently hydroxyl, halogen, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, or oxo;
  • Each of R 4-1-1 , R 4-1-3 , R 4-1-4 and R 4-1-5 is independently halogen, hydroxyl, 3 to 10-membered cycloalkyl, 3 to 11-membered heterocycloalkane C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens or C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more halogens; said 3 to 11-membered heterocycloalkane
  • the heteroatoms of the group are selected from one or more of N, S or O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R 4-3-1 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy;
  • Each R a and each R b are independently H, unsubstituted or substituted by one or more R a-1 C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted by one or more R a-2 3 to 10 membered cycloalkyl, 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R a-3 , 6 to 10 membered aryl unsubstituted or substituted by one or more R a-4 , or 5 to 10-membered heteroaryl unsubstituted or substituted by one or more R a-5 ;
  • the heteroatoms of the 3 to 11-membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O , the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R a and R b form a 3 to 11-membered heterocyclic ring together with the atoms connected to it; the heteroatoms of the 3 to 11-membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O, and the heteroatom The number is 1, 2 or 3;
  • Each of R a-1 , R a-2 , R a-3 , R a-4 and R a-5 is independently halogen, cyano, hydroxyl, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, 3 to 10 membered cycloalkyl, 3 to 11 membered heterocycloalkyl, 6 to 10 membered aryl or 5 to 10 membered heteroaryl; the heteroatom of said 3 to 11 membered heterocycloalkyl One or more selected from N, S and O, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl are selected from N, S and O One or more, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • the present invention provides a five- and six-membered compound as shown in formula III or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • ring Cy 4 is an imidazole ring, a 5-membered heterocycle or an oxo 5-membered heterocycle; the heteroatoms of the 5-membered heterocycle are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • X is N or C;
  • Q is N or C;
  • E is N or CH;
  • R 3 is hydrogen or absent; when R 3 is absent, N forms a ring Cy 3 with the atom on ring Cy 1 and the atom attached to it, or N forms a ring with the atom on R 2 and the atom attached to it Cy 2 ;
  • Ring Cy 1 is a 5-membered heteroaryl ring; the heteroatoms of the 5-membered heteroaryl ring are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Ring Cy 2 is a 5 to 9-membered heterocyclic ring; the heteroatoms of the 5 to 9-membered heterocyclic ring are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3 and at least one heteroatom is an N atom;
  • Ring Cy3 is an oxo 5-9 membered heterocyclic ring; the heteroatoms of the oxo 5-9 membered heterocyclic ring are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 One or three and at least one heteroatom is N atom;
  • Each R 1 is independently C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 1-4 , 3 to 10 membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-2 , or unsubstituted Or a 3 to 11 membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 1-1 , the heteroatom of the 3 to 11 membered heterocycloalkyl group is selected from one or more of N, O and S, the heteroatom The number is 1, 2 or 3;
  • Each R 1-4 is independently unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 3 to 8 membered heterocycloalkyl, hydroxyl, halogen, unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 5- substituted 3- to 10-membered cycloalkyl, Or -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl; the heteroatom of the 3- to 8-membered heterocycloalkyl is N, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R 1-1 is independently halogen, oxo, hydroxyl, 3 to 8 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 , C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, 3 to 10 membered cycloalkane A group or a 6- to 10-membered aryl group; the heteroatom of the 3- to 8-membered heterocycloalkyl group is N, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R 1-2 is independently hydroxyl, halogen, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, or -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl;
  • Each R 1-1-1 is independently C 1 -C 6 alkyl, oxo or hydroxyl;
  • Each R 1-1-5 is independently unsubstituted or substituted by one or more halogen C 1 -C 6 alkyl, halogen, oxo or hydroxyl;
  • R 2 is 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 , 3 to 8 membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-2 , unsubstituted Or C 1 -C 6 alkoxy substituted by one or more R 2-7 , hydroxyl substituted by R 2-8 , or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 2-4 ;
  • the heteroatoms of the 3- to 11-membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each of R 2-1 , R 2-2 and R 2-7 is independently hydroxyl, halogen, oxo, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, 3 to 10 membered cycloalkane A group, or a 3 to 8 membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-1 ; the heteroatoms of the 3 to 8 membered heterocycloalkyl group are selected from N, S and O One or more, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R 2-4 is independently halogen, hydroxyl, or hydroxyl substituted by 3 to 8-membered heterocycloalkyl; the heteroatom of the 3 to 8-membered heterocycloalkyl is selected from one of N, S and O, or Various, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 2-8 is 3 to 10 membered cycloalkyl or 3 to 11 membered heterocycloalkyl; the heteroatom of the 3 to 11 membered heterocycloalkyl is selected from one or more of N, S and O, The number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R 2-1-1 is independently hydroxyl, halogen, oxo, C 1 -C 6 alkyl, 3 to 10 membered cycloalkyl, or 3 to 8 membered heterocycloalkyl; the 3 to 8 membered heterocycloalkyl
  • the heteroatoms of the cycloalkyl group are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • each R 1 is independently C 1 -C 6 substituted by one or more R 1-4 Alkyl, and each R 1-4 is independently hydroxyl, SO 2 -R a , -SO-R a or
  • R 2 is unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 6-membered monoheterocycloalkyl or unsubstituted 3 to 6-membered cycloalkyl, and each R 1 is independently substituted by one or more R
  • each R 1-4 substituted C 1 -C 6 alkyl each R 1-4 is independently 3 to 8 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 , unsubstituted or 3 to 10 membered cycloalkyl substituted by one or more R 1-1-5 or
  • the heteroatom of the 3- to 8-membered heterocycloalkyl is N, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R is independently 5 to 10 membered heteroaryl unsubstituted or substituted by one or more R 4-1 , 6 to 10 membered aryl unsubstituted or substituted by one or more R 4-5 , unsubstituted A 3- to 11-membered heterocycloalkyl group substituted or substituted by one or more R 4-3 ; the heteroatom of the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group is selected from one or more of N, S and O, The number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • each R 4-1 and R 4-5 is independently halogen, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 4-1-1 , cyano, oxo, hydroxyl or unsubstituted or substituted by one or more R 4-1-3 C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted by one or more R 4-1-4 3 to A 10-membered cycloalkyl group, or a 3- to 11-membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 4-1-5 ; the heteroatoms of the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group are selected from N, S One or more of O and O, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R 4-3 is independently hydroxyl, halogen, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, or oxo;
  • Each of R 4-1-1 , R 4-1-3 , R 4-1-4 and R 4-1-5 is independently halogen, hydroxyl, 3 to 10-membered cycloalkyl, 3 to 11-membered heterocycloalkane C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens or C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more halogens; said 3 to 11-membered heterocycloalkane
  • the heteroatoms of the group are selected from one or more of N, S or O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R 4-3-1 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy;
  • Each R a and each R b are independently H, unsubstituted or substituted by one or more R a-1 C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted by one or more R a-2 3 to 10 membered cycloalkyl, 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R a-3 , 6 to 10 membered aryl unsubstituted or substituted by one or more R a-4 , or 5 to 10 membered heteroaryl unsubstituted or substituted by one or more R a-5 ;
  • R a and R b form a 3 to 11-membered heterocyclic ring together with the atoms connected to it; the heteroatoms of the 3 to 11-membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O, and the heteroatom The number is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 3- to 11-membered heterocyclic ring are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3 indivual;
  • Each of R a-1 , R a-2 , R a-3 , R a-4 and R a-5 is independently halogen, cyano, hydroxyl, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, 3 to 10 membered cycloalkyl, 3 to 11 membered heterocycloalkyl, 6 to 10 membered aryl or 5 to 10 membered heteroaryl; the heteroatom of said 3 to 11 membered heterocycloalkyl One or more selected from N, S and O, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl are selected from N, S and O One or more, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • ring Cy 4 is an imidazole ring, an oxazole ring, a thiazole ring, a 5-membered heterocycle or an oxo 5-membered heterocycle; the heteroatom of the 5-membered heterocycle is O, the number of heteroatoms is 1, and the heteroatom of the oxo 5-membered heterocyclic ring is N, and the number of heteroatoms is 1.
  • the ring Cy 4 is an imidazole ring, a 5-membered heterocyclic ring or an oxo 5-membered heterocyclic ring; the heteroatom of the 5-membered heterocyclic ring is O, and the number of heteroatoms is 1, and the oxo 5-membered heterocyclic ring is The heteroatom of the membered heterocyclic ring is N, and the number of the heteroatom is 1.
  • the ring Cy 1 is a 5-membered heteroaryl ring
  • the heteroatoms of the 5-membered heteroaryl ring are selected from one or both of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • the ring Cy 2 is a 5- to 6-membered heterocyclic ring; the heteroatom of the 5- to 6-membered heterocyclic ring is N, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • the ring Cy 3 is an oxo 5- to 9-membered heterocyclic ring; the heteroatom of the oxo-substituted 5- to 9-membered heterocyclic ring is N, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • each R 1 is independently C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 1-4 , 3 to 10-membered unsubstituted or substituted by one or more R 1-2 Cycloalkyl, 3 to 11-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1 ; the heteroatoms of the 3 to 11-membered heterocycloalkyl are selected from N, O and S One or two kinds, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • each R 1-4 is independently unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 3- to 8-membered heterocycloalkyl, hydroxyl, halogen, unsubstituted or substituted by one or more 3 to 10-membered cycloalkyl or -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl substituted by R 1-1-5 ; the heteroatom of the 3 to 8-membered heterocycloalkyl is N, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • each R 1-4 is independently deuterium, 3 to 8 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 , hydroxyl, halogen, unsubstituted or substituted by one or multiple R 1-1-5 substituted 3 to 10 membered cycloalkyl groups, Or -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl; the heteroatoms of the 3- to 8-membered heterocycloalkyl are one or two of N, S or O, and the number of heteroatoms is 1 or 2 or 3.
  • each R 1-1 is independently oxo, hydroxyl, or C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • each R 1-1 is independently halogen, oxo, hydroxyl, 3 to 8 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 or C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, said 3 to 8 membered
  • the heteroatom of the heterocycloalkyl group is N, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • each R 1-2 is independently hydroxyl or halogen.
  • each R 1-2 is independently hydroxyl, -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl or halogen.
  • each R 1-1-1 is independently C 1 -C 6 alkyl, oxo or hydroxyl.
  • each R 1-1-1 is independently deuterium, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, oxo, halogen or hydroxyl.
  • R 2 is a 3- to 11-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 , a 3- to 6-membered unsubstituted or substituted by one or more R 2-2 Cycloalkyl, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-4 , hydroxyl substituted by R 2-8 , or unsubstituted or substituted by one or more R 2-7 C 1 -C 6 alkoxy; the heteroatoms of the 3- to 11-membered heterocycloalkyl are selected from one or both of N and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • each of R 2-1 and R 2-2 is independently oxo, hydroxyl or C 1 -C 6 alkyl that is unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • each of R 2-1 and R 2-2 is independently deuterium, oxo, halogen, hydroxyl or C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • each R 2-4 is independently halogen, hydroxyl, or hydroxyl substituted by 3 to 8-membered heterocycloalkyl; the heteroatom of the 3- to 8-membered heterocycloalkyl is N, S or O One or two of them, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • each R 2-4 is independently deuterium, halogen, hydroxyl or hydroxyl substituted by 3 to 8-membered heterocycloalkyl; the heteroatoms of the 3- to 8-membered heterocycloalkyl are N, S Or one or two of O, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • R 2-8 is 3 to 6 membered cycloalkyl or 3 to 6 membered heterocycloalkyl; the heteroatom of the 3 to 6 membered heterocycloalkyl is selected from one of N and O or two, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • each R 2-7 is independently halogen.
  • each R 2-7 is independently deuterium or halogen.
  • each R 4 is independently unsubstituted or substituted by one or more R 4-5 phenyl, unsubstituted or substituted by one or more R 4-1 5 to 6-membered heteroaryl or unsubstituted or substituted by one or more R 4-3 3 to 6 membered heterocycloalkyl, the heteroatom of the 5 to 6 membered heteroaryl is N, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 3- to 6-membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • each of R 4-1 and R 4-5 is independently a C 1 -C 6 alkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • each R 4-3 is independently halogen or C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • the ring Cy 1 is a 5-membered heteroaryl ring
  • the heteroatoms of the 5-membered heteroaryl ring are selected from one or both of N and O, and the number of heteroatoms is 2.
  • the ring Cy 2 is a 5- to 6-membered heterocyclic ring; the heteroatom of the 5- to 6-membered heterocyclic ring is N, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • the ring Cy 3 is an oxo 5- to 6-membered heterocyclic ring; the heteroatom of the oxo-substituted 5- to 6-membered heterocyclic ring is N, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • each R 1 is independently C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 1-4 , 3 to 6-membered unsubstituted or substituted by one or more R 1-2 Cycloalkyl, 3 to 6-membered heterocycloalkyl that is unsubstituted or substituted by one or more R 1-1 ; the heteroatom of the 3 to 6-membered heterocycloalkyl is N, O or S One or two, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • each R 1 is independently C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 1-4 , 3 to 6-membered unsubstituted or substituted by one or more R 1-2 Cycloalkyl, 3 to 8-membered heterocycloalkyl that is unsubstituted or substituted by one or more R 1-1 ; the heteroatom of the 3 to 8-membered heterocycloalkyl is N, O or S One or two, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • R 1 is C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 1-4 , 3 to 6-membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-2 , or unsubstituted or substituted by one or more R 1-1 3 to 6-membered heterocycloalkyl; the heteroatoms of the 3 to 6-membered heterocycloalkyl are selected from one or both of N, O or S , and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • R 1 is A 3- to 6-membered cycloalkyl group substituted with a hydroxyl group, a 6-membered cycloalkyl group substituted with a -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl group,
  • each R 1-1 , R 1-2 and R 1-4 are independently deuterium, hydroxyl, Oxo, Halogen, -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-4 , unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-5 Substituted 3 to 6 membered cycloalkyl, or unsubstituted or 3 to 6 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 1-1-1 , the heteroatom of said 3 to 6 membered heterocycloalkyl One or two of N, O or S, and the number of heteroatoms is 1.
  • each R 1-1 is independently oxo, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-4 or 3 to 6 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 ,
  • the heteroatoms of the 3- to 6-membered heterocycloalkyl are one or two of N, O or S, and the number of heteroatoms is 1.
  • each R 1-2 is independently halogen, hydroxyl or -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl.
  • each R 1-4 is independently deuterium, hydroxyl, Halogen, -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-4 or unsubstituted or substituted by one or more R 1-1 -1- substituted 3- to 8-membered heterocycloalkyl group, the heteroatom of the 3- to 8-membered heterocycloalkyl group is one or two of N, O or S, and the number of heteroatoms is 1.
  • each R 1-4 is independently unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 3- to 8-membered heterocycloalkyl, deuterium, hydroxyl, halogen, unsubstituted or substituted by one or multiple R 1-1-5 substituted 3 to 6-membered cycloalkyl or -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl; the heteroatom of the 3 to 8-membered heterocycloalkyl is N, and the number of heteroatoms The number is 1.
  • each R 1-1 is independently halogen, oxo, hydroxyl, or C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • each R 1-2 is independently hydroxyl or halogen.
  • each R 1-1-1 is independently C 1 -C 6 alkyl or hydroxyl.
  • each R 1-1-1 is independently C 1 -C 6 alkyl, halogen or hydroxyl that is unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • R 2 is 3 to 7 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 , 3 to 6 membered unsubstituted or substituted by one or more R 2-2 Cycloalkyl, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-4 , or C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 2-7 ;
  • the heteroatoms of the 3- to 7-membered heterocycloalkyl are selected from one or both of N and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • R 2 is a 5- to 6-membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 , C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 2-4 , or C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 2-7 ; the heteroatoms of the 5 to 6 heterocycloalkyl are selected from one or both of N and O, The number of heteroatoms is 1 or 2.
  • R 2 is a 5- to 6-membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 , C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 2-4 , or C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 2-7 ; the heteroatom of the 5 to 6 heterocycloalkyl is N, and the number of heteroatoms is 1.
  • each of R 2-1 and R 2-2 is independently a hydroxyl group.
  • each R 2-1 is independently hydroxyl or halogen.
  • the 3- to 11-membered heterocycloalkyl is a spiro ring or a five-membered monocyclic ring.
  • each R 2-4 is independently a hydroxyl group.
  • each R 2-4 is independently hydroxyl, deuterium or halogen.
  • each R 2-7 is independently halogen.
  • each R 2-7 is independently halogen or deuterium.
  • each R 4 is independently 5 to 6 membered heteroaryl unsubstituted or substituted by one or more R 4-1 or phenyl unsubstituted or substituted by one or more R 4-5 , the heteroatom of the 5- to 6-membered heteroaryl is N, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • each R 4 is independently unsubstituted or substituted by one or more R 4-1 pyridyl.
  • each of R 4-1 and R 4-5 is independently a C 1 -C 6 alkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more fluorines.
  • each R 4-1 is independently unsubstituted C 1 -C 6 alkyl substituted by one, two, or three halogens.
  • the five-membered and six-membered compound shown in formula III is a compound shown in formula III-a, III-d, III-e or III-b
  • the five-membered and six-membered compound shown in formula III is as shown in formula III-c, III-f or III-g
  • each R 1 is independently
  • R 2 is methoxy, -OCD 3 , isopropoxy, trifluoromethoxy, hydroxyl,
  • each R 4 is independently hydrogen, bromine, trifluoromethyl
  • ring Cy 1 is
  • ring Cy 2 is
  • ring Cy 2 is
  • ring Cy 3 is
  • the five- and six-membered compound represented by formula III or a pharmaceutically acceptable salt thereof is any of the following compounds,
  • the heteroatoms of the 5-membered heteroaryl ring are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 2;
  • the 5-membered heteroaryl ring is preferably is an oxazole ring, a pyrazole ring, a thiazole ring or an imidazole ring, for example
  • the 5 to 9-membered heterocyclic ring can be a 6-membered heterocyclic ring, the heteroatom of the 6-membered heterocyclic ring is N, and the number of heteroatoms is 1 or 2; preferably piperazine ring or piperidine ring.
  • the oxo 5-9 membered heterocyclic ring is a 6-membered heterocyclic ring whose heteroatom is N and the number of heteroatoms is 1 or 2; it is preferably an oxopiperazine ring or an oxygen Piperidine ring, such as
  • R 1 is halogen
  • said halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group can be a 3- to 9-membered heterocycle Alkyl
  • the 3 to 9-membered heterocycloalkyl is preferably piperidinyl, tetrahydropyrrolyl, 2-azaspiro[3.3]heptyl, 2-oxaspiro[3.3]heptyl, morpholinyl, Tetrahydropyranyl, azabicyclo[2.2.1]heptyl, tetrahydrothiopyranyl, 2-azaspiro[3.5]nonane, or diazabicyclo[2.2.1]heptyl, azabicyclo [3.2.1] octane, azaspiro [3.4] octane or oxabicyclo [3.2.1] octane;
  • R 1 is a 3 to 10 membered cycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 1-2
  • the 3 to 10 membered cycloalkyl group can be C 3 -C 6 cycloalkyl group , can also be cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, for example, cyclopropyl, cyclobutyl or cyclohexyl
  • each R 1-2 is independently preferably -SO 2 -R a , halogen or Hydroxy
  • R a is C 1 -C 6 alkyl
  • 3 to 10 membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-2 is preferably
  • R 1 is a C 1 -C 6 alkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 1-4
  • the C 1 -C 6 alkyl group can be methyl, ethyl, n-propyl base, isopropyl, n-butyl, isobutyl, primary butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, primary pentyl, sec-pentyl, tert-pentyl or neopentyl, It can also be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or isopentyl; each R 1-4 is independently preferably deuterium, halogen, hydroxyl, -SO 2 -R a , 3 to 6 membered cycloalkyl substituted by hydroxy, 3 to 8 membered heterocycloalkyl substituted by hydroxy or 3 to 8
  • the halogen can be fluorine, chlorine, Bromine or iodine, eg fluorine.
  • the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group is preferably a 3- to 7-membered heterocycloalkyl group, and the heteroatoms of the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group are preferably is N and/or O, and the number of heteroatoms is 1 or 2;
  • the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group is preferably tetrahydropyrrolyl, oxetanyl or oxygen and/or azaspiroheptyl ,For example
  • the C 1 -C 6 alkyl can be C 1 -C 4 alkyl, and can also be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl Base, isobutyl, primary butyl, sec-butyl or tert-butyl, can also be isopropyl, methyl or ethyl.
  • each R 1-1-1 is independently C 1 -C 6 alkyl
  • the C 1 -C 6 alkyl can be C 1 -C 4 alkyl, methyl, ethyl Base, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, primary butyl, sec-butyl or tert-butyl, and also methyl or ethyl.
  • the halogen when R 2 is halogen, the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group can be a 3- to 8-membered heterocycle Alkyl, the heteroatoms of the 3- to 11-membered heterocycloalkyl are preferably N and/or O, and the number of heteroatoms is 1 or 2;
  • the 3- to 11-membered heterocycloalkyl is preferably piperidinyl , Tetrahydropyrrolyl, 2-azaspiro[3.3]heptyl, 2-oxaspiro[3.3]heptyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, azabicyclo[2.2.
  • each R 2-1 is independently preferably halogen, oxo or hydroxyl, the 3 to substituted or substituted by one or more R 2-1 8-membered heterocycloalkyl is preferably
  • R 2 is a 3- to 10-membered cycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 2-2
  • the 3- to 10-membered cycloalkyl group can be C 3 -C 6 cycloalkyl group , can also be cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, such as cyclopropyl, cyclobutyl or cyclohexyl
  • each R 2-2 is independently preferably halogen or hydroxyl
  • unsubstituted or replaced by one or multiple R 2-2 substituted 3 to 10 membered cycloalkyl groups are preferably
  • the C 1 -C 6 alkyl group can be methyl, ethyl, n-propyl base, isopropyl, n-butyl, isobutyl, primary butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, primary pentyl, sec-pentyl, tert-pentyl or neopentyl, It can also be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or isopentyl; each R 2-4 is independently preferably deuterium, halogen, hydroxyl, -SO 2 -R a or R a is C 1 -C 6 alkyl, R b is hydrogen; the C 1 -C 6 alkyl that is unsubstituted or substitute
  • the C 1 -C 6 alkoxy can be C 1 -C 4 alkane Oxygen can also be methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, primary butoxy, sec-butoxy or tert-butoxy, and may be methoxy, ethoxy, or isopropoxy; each R 2-7 is independently preferably deuterium or halogen; the C 1 -C 6 alkane unsubstituted or substituted by one or more R 2-7 Oxy is preferably methoxy, isopropoxy, deuteromethoxy or trifluoromethoxy.
  • R 2 when R 2 is a hydroxyl group substituted by R 2-8 , R 2-8 can be 3 to 6 membered cycloalkyl or 3 to 6 membered heterocycloalkyl, and the 3 to 6 membered heterocycloalkane
  • the heteroatom of the base is oxygen, and the number of heteroatoms is 1; the hydroxyl group substituted by R 2-8 is preferably
  • the halogen may be fluorine, chlorine, Bromine or iodine, eg fluorine.
  • the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group may be a 5- to 8-membered heterocycloalkyl group, and the heteroatoms of the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group It is preferably N and/or O, and the number of heteroatoms is 1 or 2;
  • the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-1 is preferably tetrahydropyrrolyl , oxetanyl or contain an oxygen and/or an azaspiroheptyl, for example
  • each R 2-1-1 is independently C 1 -C 6 alkyl
  • the C 1 -C 6 alkyl can be C 1 -C 4 alkyl, methyl, ethyl Base, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, primary butyl, sec-butyl or tert-butyl, and also methyl or ethyl.
  • R 4 when R 4 is a 5- to 10-membered heteroaryl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 4-1 , the 5- to 10-membered heteroaryl group can be a 6-membered heteroaryl group, and the The 6-membered heteroaryl is preferably pyridazinyl or pyridyl; each R 4-1 is independently preferably C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more halogens; 5 to 10 membered heteroaryl substituted or substituted by one or more R 4-1 is preferably
  • R 4 is a 6- to 10-membered aryl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 4-5
  • the 6- to 10-membered aryl group can be a phenyl group; each R 4-5 is independently Preferred is C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more halogens.
  • R 4 when R 4 is a 3- to 11-membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 4-3 , the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group is a 6-membered heterocycloalkyl group, Preferably piperazinyl, piperidinyl, thiomorpholinyl or morpholinyl; each R 4-3 is independently preferably halogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C substituted by one or more halogens 6 alkyl, oxo or R 4-3-1 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy; the 3- to 8-membered heterocycloalkyl that is unsubstituted or substituted by one or more R 4-3 more preferably
  • each R 4 when each R 4 is independently halogen, the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as bromine.
  • the C 1 -C 6 alkyl can be C 1 -C 4 alkyl, and Can be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, primary butyl, sec-butyl or tert-butyl, can also be isopropyl, methyl or ethyl;
  • the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine;
  • the C 1 -C 6 alkyl that is unsubstituted or substituted by one or more halogens is preferably a C 1 -C 6 alkyl substituted by fluorine, such as Difluoromethyl or trifluoromethyl.
  • the C 1 -C 6 alkyl when R 4-3 is C 1 -C 6 alkyl, can be C 1 -C 4 alkyl, and can also be methyl, ethyl, n-propyl , isopropyl, n-butyl, isobutyl, primary butyl, sec-butyl or tert-butyl, and can also be methyl or ethyl.
  • the C 1 -C 6 alkyl can be C 1 -C 4 alkyl, and can also be methyl, ethyl, n- Propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, primary butyl, sec-butyl or tert-butyl, and also methyl or ethyl.
  • the heteroatoms of the 5-membered heterocyclic ring are selected from one or two of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2,
  • the heteroatoms of the 5-membered heterocyclic ring are selected from one or two of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2,
  • the heteroatoms of the oxo 5-membered heterocyclic ring are selected from one or both of N and S, and the number of heteroatoms is 1 or 2
  • the oxo 5-membered heterocyclic ring is preferably
  • the 3 to 11 membered heterocyclic group can be a 3 to 6 membered heterocycloalkyl group, and the 3 to 6
  • the heteroatom of the membered heterocycloalkyl group is preferably N, O or S, and the number of heteroatoms is 1; the 3- to 11-membered heterocycle can be
  • -SO 2 -R a is preferably
  • the present invention also provides a method for preparing the five-membered and six-membered compound shown in formula I, II or III,
  • the preparation method of the five-membered and six-membered compound shown in formula I comprises the following steps: in a solvent, in the presence of a base and a condensing agent, the compound shown in formula I-A and the compound shown in formula I-B carry out the following steps: condensation reaction,
  • R 3 is hydrogen, n, m, Y, E, R 3 , ring Cy 1 , ring Cy 2 , ring Cy 3 , R 1 , R 2 and R 4 are as defined above;
  • the preparation method of the five-membered and six-membered compound shown in the formula II comprises the following steps: in a solvent, in the presence of a base and a condensing agent, the compound shown in the formula II-A is carried out with the compound shown in the formula II-B
  • R 3 is hydrogen, n, m, E, R 3 , ring Cy 1 , ring Cy 2 , ring Cy 3 , R 1 , R 2 and R 4 are as defined above;
  • the preparation method of the five-membered and six-membered compound shown in the formula III comprises the following steps: in a solvent, in the presence of a base and a condensing agent, the compound shown in the formula III-A is carried out with the compound shown in the formula III-B
  • R 3 is hydrogen, and n, m, E, X, Q, R 3 , ring Cy 1 , ring Cy 2 , ring Cy 3 , ring Cy 4 , R 1 , R 2 and R 4 are as defined above.
  • the solvent is a conventional solvent for this type of reaction in the art, preferably an amide solvent, more preferably DMF, such as anhydrous DMF.
  • the amount of the solvent is the amount of conventional solvents in the art, preferably the volume mole of the solvent and the compound shown in formula I-A, the compound shown in formula II-A or the compound shown in formula III-A
  • the ratio is (20-5):1 mL/mmol, eg 12:1 mL/mmol or 12.5:1.
  • the base is a conventional base for this type of reaction in the art, preferably a nitrogen-containing organic base, such as N,N-diisopropylethylamine.
  • the amount of the base is the amount of conventional bases in the art, preferably the molar ratio of the base to the compound shown in formula I-A, the compound shown in formula II-A or the compound shown in formula III-A It is (1-5):1, such as 1.5:1, 2:1 or 3:1.
  • the condensing agent is a condensing agent for this type of reaction in the art, preferably a phosphate condensing agent, such as tripyrrolidinylphosphonium bromide hexafluorophosphate or 2-(7-azabenzotriazine azole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate.
  • a phosphate condensing agent such as tripyrrolidinylphosphonium bromide hexafluorophosphate or 2-(7-azabenzotriazine azole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate.
  • the amount of the condensing agent is the amount of common condensing agents in the art, preferably the condensing agent and the compound shown in formula I-A, the compound shown in formula II-A or the compound shown in formula III-A
  • the molar ratio of is (1-2):1, for example 1:1, 1.2:1, 1.3:1 or 1.5:1.
  • the reaction temperature of the condensation reaction is a conventional reaction temperature in the art, preferably -10°C-30°C, such as 0°C.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which comprises the aforementioned five- and six-membered compounds represented by formula I, formula II or formula III or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical excipients.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which comprises the aforementioned five- and six-membered compounds represented by formula I, formula II or formula III or pharmaceutically acceptable salts thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides a substance Z used in the preparation of FLT3 and/or IRAK4 inhibitors or medicines for treating and/or preventing FLT3 and/or IRAK4-related diseases, the substance Z is the aforementioned five-membered formula I, II or III And hexa-membered compound or its pharmaceutically acceptable salt.
  • the FLT3-related diseases include hematological tumors and/or solid tumors.
  • the hematological tumor may be selected from acute lymphoblastic leukemia, acute myeloid leukemia, acute promyelocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, chronic neutrophil leukemia, acute undifferentiated leukemia, anaplastic large cell Lymphoma, prolymphocytic leukemia, juvenile myelomonocytic leukemia, myelodysplastic syndrome, non-Hodgkin's lymphoma, multiple myeloma, myeloproliferative disorders, mantle cell lymphoma, and de novo acute myeloid leukemia in adults one or more of
  • the solid tumor may be selected from one or more of colorectal cancer, renal cell carcinoma, non-small cell lung cancer, bladder cancer, ovarian cancer, breast cancer, pancreatic cancer, gastric adenocarcinoma, prostate cancer and lung cancer.
  • the IRAK4-related diseases include autoimmune diseases, inflammatory diseases, cardiovascular diseases, cancer or central nervous system diseases.
  • the autoimmune disease may be selected from rheumatoid arthritis, osteoarthritis, juvenile arthritis, multiple sclerosis, lupus, diabetic (eg type I diabetes) psoriasis, psoriatic arthritis, atopic dermatitis
  • diabetic eg type I diabetes
  • psoriasis e.g. type I diabetes
  • psoriatic arthritis e.g., atopic dermatitis
  • atopic dermatitis e.g type I diabetes
  • the inflammatory disease may be selected from, without limitation, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, juvenile arthritis, multiple sclerosis, lupus, diabetic (such as type I diabetes) psoriasis, psoriatic arthritis, specific One or more of dermatitis, chronic obstructive pulmonary disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, and irritable bowel syndrome.
  • the cardiovascular disease may be stroke or atherosclerosis.
  • the present invention also provides a method for treating and/or preventing FLT3 and/or IRAK4-related diseases, which includes administering an effective amount of substance Z to the patient, and the substance Z is the aforementioned compound represented by formula I, II or III or its Pharmaceutically acceptable salts.
  • compound and “pharmaceutically acceptable salt”, if tautomers exist, may exist as a single tautomer or as a mixture thereof, preferably as a more stable tautomer Body-based form exists.
  • linking group is expressed as "absent"
  • the structures on both sides of the linking group are directly linked by a single bond, for example -A-B-C-, when B does not exist, -A-B-C- is -A-C-.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • oxo refers to the replacement of a hydrogen or a lone pair of electrons on a non-oxygen atom with an oxygen, for example, Oxygenated to Oxygenated to
  • cycloalkyl refers to a saturated monocyclic cyclic group consisting only of carbon atoms with a specified number of carbon atoms (eg, C 3 -C 10 ). Wherein the monocyclic alkyl group includes but not limited to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • alkyl refers to a straight-chain or branched-chain alkyl group having a specified number of carbon atoms (eg, C 1 -C 6 ).
  • Alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, isobutyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl, and the like.
  • heterocycloalkyl refers to a specified number of heteroatoms (such as 1, 2 or 3), a specified number of heteroatoms (such as 3 to 11 members, or 3 to 8 members) cyclic groups of species (one or more of N, O, and S) in which the heteroatom may or may not be attached to other groups as a linking group (e.g., piperidinyl may be etc.) which are monocyclic, bicyclic, bridged or spiro, and each ring is saturated.
  • Heterocycloalkyl includes, but is not limited to, azetidinyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuranyl, morpholinyl, piperidinyl, and the like.
  • heterocycle refers to a specified number of ring atoms (such as 3 to 11 members, also such as 3 to 8 members), a specified number of heteroatoms (such as 1, 2 or 3), a specified heteroatom type ( One or more of N, O and S) cyclic group, wherein the heteroatom can be used as a linking group to be connected to other groups, or not to be connected to other groups, (for example, the piperidine ring can be etc.) It is a monocyclic ring, a double ring, a bridged ring or a spiro ring.
  • Heterocyclic rings include, but are not limited to, azetidinyl rings, tetrahydropyrrole rings, tetrahydrofuran rings, morpholine rings, piperidinyl rings.
  • aryl refers to a cyclic group consisting only of carbon atoms with a specified number of carbon atoms (such as C 6 to C 10 ), which is monocyclic or polycyclic, and at least one ring is aromatic ( in accordance with Huckel's rule).
  • the aryl group is connected to other segments in the molecule through an aromatic ring or a non-aromatic ring.
  • Aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, and the like.
  • heteroaryl refers to a specified number of ring atoms (such as 5 to 10 members, also such as 5 to 8 members), a specified number of heteroatoms (such as 1, 2 or 3), and a specified heteroatom type (one or more of N, O, and S) cyclic groups, which are monocyclic or polycyclic, and at least one ring is aromatic (in accordance with Huckel's rule). Heteroaryl groups are linked to other moieties in the molecule through aromatic rings or non-aromatic rings.
  • Heteroaryl groups include, but are not limited to, furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, indolyl, and the like.
  • a "-" at the end of a group means that the group is attached to other fragments in the molecule through this site.
  • the structural fragment in the structure fragment means that the structural fragment is connected to other fragments in the molecule through this site.
  • any variable (such as the group R 1-1 ) appears multiple times in the definition of a compound, their definitions are independent of each other and do not affect each other.
  • a C 6 ⁇ C 10 aryl group substituted by 3 R 1-1 means that the C 6 ⁇ C 10 aryl group will be substituted by 3 R 1-1 , and the definitions of the 3 R 1-1 are independent of each other. Influence.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt obtained by reacting a compound with a pharmaceutically acceptable (relatively non-toxic, safe, and suitable for use by patients) acid or base.
  • base addition salts can be obtained by contacting the free form of the compound with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable base in a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include, but are not limited to, sodium salts, potassium salts, calcium salts, aluminum salts, magnesium salts, bismuth salts, ammonium salts, and the like.
  • acid addition salts can be obtained by contacting the free form of the compound with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable acid in a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts include, but are not limited to, hydrochlorides, acetates, trifluoroacetates, sulfates, methanesulfonates, and the like. See Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl, 2002) for details.
  • pharmaceutical excipients refers to the excipients and additives used in the production of drugs and the preparation of prescriptions, and refers to all substances contained in pharmaceutical preparations except for active ingredients. For details, see Pharmacopoeia of the People's Republic of China (2020 Edition) or Handbook of Pharmaceutical EMcipients (Raymond C Rowe, 2009).
  • treating refers to any of the following: (1) amelioration of one or more biological manifestations of disease; (2) interference with one or more points in the biological cascade leading to disease; (3) slowing of disease The development of one or more biological manifestations.
  • prevention refers to reducing the risk of developing a disease.
  • patient refers to any animal, preferably a mammal, most preferably a human, who has been or is about to be treated. Mammals include, but are not limited to, cows, horses, sheep, pigs, cats, dogs, mice, rats, rabbits, guinea pigs, monkeys, humans, and the like.
  • the reagents and raw materials used in the present invention are all commercially available.
  • the positive progress effect of the present invention is that: when the FLT3 inhibitor is used as a monotherapy, the disease relapses quickly, and target-dependent and non-target-dependent drug resistance has appeared; although the combination of drugs inhibiting cell survival-related signaling pathways can reduce non- The proportion of target drug resistance occurs, but the effect is still relatively limited.
  • the compounds of the present invention have inhibitory effect on FLT3 and/or IRAK4.
  • the compound developed in the present invention can be used as a dual-target inhibitor of FLT3 and IRAK4, has potential clinical application value, and is expected to improve the prognosis of patients and reduce the possibility of drug resistance.
  • Embodiment II-1 Synthesis II-1
  • Embodiment II-2 Synthesis II-2
  • Dissolve II-2-2 (50mg, 0.18mmol) in DMF (2mL), then add PyBOP (190mg, 0.36mmol), DIPEA (71mg, 0.55mmol), and stir the reaction at room temperature for 2 hours until the reaction is complete.
  • Embodiment II-8 Synthesis II-8
  • reaction solution was diluted with H 2 O (10 mL), stirred and extracted with EA (10 mL X 3), the combined organic phases were washed with brine (10 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo to obtain a crude product.
  • Lithium hydroxide (40.48 mg, 1.69 mmol) was added to a solution of II-8-1 (0.23 g, 845.03 ⁇ mol), H 2 O (1 mL) and THF (3 mL), and the mixture was stirred at 25° C. under nitrogen for 3 hours until the reaction is complete.
  • Add H 2 O (10 mL) to the reaction mixture for dilution, acidify the solution to pH 3-4 with stirring, extract the mixture with EA (10 mL X 3), wash the combined organic phases with brine (20 mL), anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give white solid product II-8-2, 0.2 g, crude, MS (ESI) m/z: 259.0 [M+H] + .
  • Embodiment II-4 Synthesis II-4
  • Embodiment II-6 Synthesis II-6
  • 6-methoxy-5-nitro-2H-indazole (2.7g, 13.98mmol)
  • tert-butyl 4-methylsulfonyloxypiperidine-1-carboxylate (5.47g, 19.57mmol)
  • cesium carbonate 13.66g, 41.93mmol
  • anhydrous N,N-dimethylformamide (12mL) mixed solution was warmed up to 110°C and stirred for 0.5 hours until the reaction was complete.
  • reaction solution was diluted with H 2 O (20 mL), stirred and extracted with EA (15 mL X 3), the combined organic phases were washed with brine (20 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo to obtain a crude product.
  • Lithium hydroxide (51.61 mg, 2.15 mmol) was added to a solution of II-10-1 (220.00 mg, 1.08 mmol), H 2 O (1 mL) and THF (3 mL), and stirred at 25° C. for 2 hours under nitrogen protection until the reaction is complete.
  • Step 1 Synthesis of INT-01-1
  • II-95-6 (20 mg, 0.03 mmol) was added into HCl-dioxane (1M, 2 mL) and stirred for 3 hours until the reaction was complete. The reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with a small amount of dioxane, and the filter cake was dried in vacuo to obtain yellow solid product II-95, 7.26 mg, yield 50%, MS (ESI) m/z: 481.1 [M+H] + .
  • the IC 50 value of the compounds for the competitive binding of ATP to the kinases IRAK4 and FLT3 was determined.
  • the initial detection concentration of the compound was 10 ⁇ M, diluted down to 0.38 nM in a 4-fold gradient, and detected in duplicate wells.
  • commercial staurosporine was used as the standard control in this experiment.
  • Reagent and consumable information are as follows:
  • Substrate peptide FAM-P2 (GL Biochem, Cat.No.112394, Lot.No.P131014-XP112394)
  • Substrate peptide FAM-P8 (GL Biochem, Cat.No.112396, Lot.No.P170731-SY112396)
  • ATP adenosine triphosphate, Sigma, Cat.No.A7699-1G, CAS No.987-65-5)
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid, Sigma, Cat.No.E5134, CAS No.60-00-4)
  • Kinase reaction and termination add 10 ⁇ L of kinase buffer solution to a 384-well plate containing 5 ⁇ L of the compound to be tested, and incubate at room temperature for 10 minutes; add another 10 ⁇ L of buffer solution containing substrate peptide and adenosine triphosphate to a 384-well plate, and incubate at 28°C. After incubation for one hour, 25 ⁇ L of stop solution (100 mM HEPES pH 7.5, 50 mM EDTA, 0.2% Coating Reagent#3 and 0.015% Brij-35) was added to each well to stop the reaction.
  • stop solution 100 mM HEPES pH 7.5, 50 mM EDTA, 0.2% Coating Reagent#3 and 0.015% Brij-35
  • Reagent and consumable information are as follows:
  • MV4-11 cells ATCC, Cat.No.CRL-9591
  • DPBS Duchener's phosphate buffered saline, Biosera, Cat.No.LM-S2041/500
  • Penicillin streptomycin solution (Invitrogen, Cat.No.15140122)
  • CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay CellTiter-Glo chemiluminescent detection of cell viability, Promega, Cat.No.G7573
  • IMDM complete medium IMDM+10% fetal bovine serum+1% Penicillin-Streptomycin, penicillin-streptomycin mixture.

Abstract

一种五元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用。五元并六元化合物为如式I、II或III所示化合物。化合物对FLT3和/或IRAK4具有抑制效果。

Description

一种五元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用
本申请要求申请日为2021年12月23日的中国专利申请2021115935774的优先权。本申请要求申请日为2022年12月6日的中国专利申请2022115806725的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种五元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用。
背景技术
FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)是一种Ⅲ型受体酪氨酸激酶，其突变是急性髓系白血病(AML)患者最常见的基因改变和预后不良因素之一。FLT3突变类型主要为膜旁结构域的内部串联重复突变(FLT3-ITD)和酪氨酸激酶结构域的点突变或缺失(FLT3-TKD)，约占AML患者的30％(Kiyoi H,Kawashima N,Ishikawa Y.FLT3mutations in acute myeloid leukemia:Therapeutic paradigm beyond inhibitor development.Cancer Sci.2020 Feb；111(2):312-322)。激活的FLT3诱导多种细胞内信号通路(如RAS、PI3K和STAT5)异常，导致造血细胞存活、增殖、分化和抗凋亡。此外，突变-野生型等位基因比例、***位点、ITD长度、核型以及NPM1基因突变的存在可影响FLT3-ITD在新诊断的FLT3-ITD突变AML患者中的预后作用(Daver N,Schlenk RF,Russell NH,Levis MJ.Targeting FLT3 mutations in AML:review of current knowledge and evidence.Leukemia.2019 Feb；33(2):299-312.doi:10.1038/s41375-018-0357-9.)。由于大剂量化疗和异基因造血干细胞移植不能充分改善预后，患者生存期短、易复发，故FLT3激酶抑制剂已成为AML治疗的研究热点。第一代FTL3抑制剂为广谱抑制剂，如Lestaurtinib、Sunitinib、Sorafenib、Ponatinib和Midostaurin可抑制多个激酶，但是药效不佳，与化药联合使用未见明确药效，且毒性显著增加。如Midostaurin单药使用效果不佳，但与Cytarabine、Daunorubicin和Cytarabine联用(FDA批准)可用于治疗成人FLT3突变的AML。第二代FLT3激酶抑制剂如Gilteritinib、Crenolanib和Quizartinib选择性更强，活性更强，毒性较低，但仍有一定的脱靶效应。
目前有3种FLT3抑制剂(Quizartinib、Gilteritinib、Midostaurin)在日本和/或美国先后被批准上市，用于单药治疗或与常规化疗药物联合治疗AML患者。这些抑制剂在临床实践中展现出良好的治疗反应，并在一定程度上改善了AML患者的预后。作为单一疗法使用时，疾病很快复发，且已出现靶标依赖性和非靶标依赖性耐药。靶标依赖性突变常见活化环(如aspartate 835、D835)和门控开关残基(如phenylalanine 691、F691)，其中D835突变为最常见的靶标耐药突变位点。相关信号通路的激活亦可补偿FLT3信号通路的抑制，目前已有研究学者通过直接抑制相关信号通路(如PI3K/AKT和/或RAS/MEK/MAPK)或联合用药共同抑制细胞生存相关的信号通路来减少非靶标耐药性发生的比例，但效果仍较局限(Rabik CA,Wang J,Pratilas CA.FLT3-IRAK dual targeting:an exciting new therapeutic  option guided by adaptive activation of immune response pathways.Ann Transl Med.2020 Apr；8(7):511.)。Quizartinib和Gilteritinib给药一段时间后，虽可见pFLT3、pSTAT5表达有所降低，但肿瘤细胞未见明显抑制。复发病例亦可见多数病例有IRAK4的磷酸化水平表达升高，当联用IRAK4抑制剂可见肿瘤细胞生存率又降低，提示IRAK4可作为非靶标耐药靶点。
白介素-1受体相关激酶(IRAKs)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于酪氨酸样激酶(TLK)家族，其中IRAK1和IRAK4具有激酶活性。IRAKs位于toll like receptor和IL-1R通路的下游，在天然免疫信号传导中发挥重要作用。TLR的刺激可招募MYD88并激活受体复合物，然后与IRAK4形成复合物进而激活IRAK1。随后，TRAF6被IRAK1激活，导致NF-kB激活。肿瘤细胞中IRAK通路的异常激活可进一步通过肿瘤微环境的炎症反应促进疾病恶化(Gummadi VR,Boruah A,Ainan BR,Vare BR,Manda S,Gondle HP,Kumar SN,Mukherjee S,Gore ST,Krishnamurthy NR,Marappan S,Nayak SS,Nellore K,Balasubramanian WR,Bhumireddy A,Giri S,Gopinath S,Samiulla DS,Daginakatte G,Basavaraju A,Chelur S,Eswarappa R,Belliappa C,Subramanya HS,Booher RN,Ramachandra M,Samajdar S.Discovery of CA-4948,an Orally Bioavailable IRAK4 Inhibitor for Treatment of Hematologic Malignancies.ACS Med Chem Lett.2020 Oct 14；11(12):2374-2381.)。开发出一款FLT3/IRAK4双靶点化合物，具有潜在的临床应用价值，预期可提高患者预后并降低耐药可能性。
发明内容
本发明提供一种五元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用。本发明的化合物对FLT3和/或IRAK4具有抑制效果，具有潜在的临床应用价值，预期可提高患者预后并降低耐药可能性。
本发明提供了一种如式I所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022141282-appb-000001
其中，
Y为N或CH；
E为N或CH；
n为1、2或3；
m为1、2或3；
R 3为氢或不存在；当R 3不存在时，N与环Cy 1上的原子形成环Cy 3，或N与R 2上的原子形成环Cy 2；
环Cy 1为5元杂芳环，所述5元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
环Cy 2为5到9元杂环；所述5到9元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个且至少一个杂原子为N原子；
环Cy 3为氧代5到9元杂环；所述氧代5到9元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个且至少一个杂原子为N原子；
各个R 1独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000002
Figure PCTCN2022141282-appb-000003
-SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141282-appb-000004
未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000005
未取代或被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-5取代的6到10元芳基、未取代或被一个或多个R 1-6取代的5到10元杂芳基、未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基、被R 1- 8取代的羟基或-O-COR a；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7独立地为氘、卤素、氧代、
Figure PCTCN2022141282-appb-000006
羟基、未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000007
氰基、未取代或被一个或多个R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000008
未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141282-appb-000009
未取代或被一个或多个R 1-1-8取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R 1-1-7取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的 一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R 1-8为3到10元环烷基、6到10元芳基、3到11元杂环烷基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 1-1-1、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5、R 1-1-7和R 1-1-8独立地为氘、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素、氧代、
Figure PCTCN2022141282-appb-000010
或羟基；
R 2为氢、卤素、氰基、羟基、硝基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000011
-SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141282-appb-000012
未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到10元环烷基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000013
未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-5取代的6到10元芳基、未取代或被一个或多个R 2- 6取代的5到10元杂芳基、被R 2-8取代的羟基、未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基或-O-COR a；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 2-1、R 2-2、R 2-4、R 2-5、R 2-6和R 2-7独立地为氘、卤素、氧代、羟基、未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的3到11元杂环烷基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000014
氰基、未取代或被一个或多个R 2-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000015
未取代或被一个或多个R 2-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141282-appb-000016
6到10元芳基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和 O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R 2-8为3到10元环烷基、6到10元芳基、3到11元杂环烷基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 2-1-1、R 2-1-3、R 2-1-4和R 2-1-5独立地为氘、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素、氧代或羟基；
各个R 4为独立地氢、卤素、未取代或被一个或多个R 4-1取代的5到10元杂芳基、未取代或被一个或多个R 4-2取代的烷基、未取代或被一个或多个R 4-3取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 4-4取代的环烷基、或未取代或被一个或多个R 4-5取代的6到10元芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S或O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S或O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 4-1和R 4-5独立地为卤素、
Figure PCTCN2022141282-appb-000017
未取代或被一个或多个R 4-1-1取代的C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000018
氰基、氧代、羟基或未取代或被一个或多个R 4-1-3取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 4-1-4取代的3到10元环烷基，或未取代或被一个或多个R 4-1-5取代的3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 4-2、R 4-3和R 4-4独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000019
氧代或
Figure PCTCN2022141282-appb-000020
各个R 4-1-1、R 4-1-3、R 4-1-4和R 4-1-5独立地为卤素、羟基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基；
R 4-3-1为H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；
各个R a和各个R b独立地为H、未取代或被一个或多个R a-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R a-2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R a-3取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R a-4取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R a-5取代的5到10元杂芳基；或者R a和R b和与其相连的原子一起形成3到11元杂环；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S或O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R a-1、R a-2、R a-3、R a-4和R a-5独立地为卤素、氰基、羟基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、6到10元芳基或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基 的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
本发明提供了一种如式I所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022141282-appb-000021
其中，
Y为N或CH；
E为N或CH；
n为1、2或3；
m为1、2或3；
R 3为氢或不存在；当R 3不存在时，N与环Cy 1上的原子形成环Cy 3，或N与R 2上的原子形成环Cy 2；
环Cy 1为5元杂芳环，所述5元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
环Cy 2为5到9元杂环；所述5到9元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个且至少一个杂原子为N原子；
环Cy 3为氧代5到9元杂环；所述氧代5到9元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个且至少一个杂原子为N原子；
各个R 1独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000022
Figure PCTCN2022141282-appb-000023
-SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141282-appb-000024
未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000025
未取代或被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-5取代的6到10元芳基、未取代或被一个或多个R 1-6取代的5到10元杂芳基、未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基、被R 1- 8取代的羟基或-O-COR a；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7独立地为卤素、氧代、
Figure PCTCN2022141282-appb-000026
羟基、未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000027
氰基、未取代或被一个或多个R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000028
未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141282-appb-000029
未取代或被一个或多个R 1-1-8取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R 1-1-7取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R 1-8为3到10元环烷基、6到10元芳基、3到11元杂环烷基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 1-1-1、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5、R 1-1-7和R 1-1-8独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-
C 6烷基、卤素、氧代、
Figure PCTCN2022141282-appb-000030
或羟基；
R 2为氢、卤素、氰基、羟基、硝基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000031
-SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141282-appb-000032
未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到10元环烷基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000033
未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-5取代的6到10元芳基、未取代或被一个或多个R 2- 6取代的5到10元杂芳基、被R 2-8取代的羟基、未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基或-O-COR a；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 2-1、R 2-2、R 2-4、R 2-5、R 2-6和R 2-7独立地为卤素、氧代、羟基、未取代或被一个或多个R 2- 1-1取代的3到11元杂环烷基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000034
氰基、未取代或被一个或多个R 2-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000035
未取代或被一个或多个R 2-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141282-appb-000036
6到10元芳基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R 2-8为3到10元环烷基、6到10元芳基、3到11元杂环烷基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 2-1-1、R 2-1-3、R 2-1-4和R 2-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素、氧代或羟基；
各个R 4为独立地氢、卤素、未取代或被一个或多个R 4-1取代的5到10元杂芳基、未取代或被一个或多个R 4-2取代的烷基、未取代或被一个或多个R 4-3取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 4-4取代的环烷基、或未取代或被一个或多个R 4-5取代的6到10元芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S或O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S或O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 4-1和R 4-5独立地为卤素、
Figure PCTCN2022141282-appb-000037
未取代或被一个或多个R 4-1-1取代的C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000038
氰基、氧代、羟基或未取代或被一个或多个R 4-1-3取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 4-1-4取代的3到10元环烷基，或未取代或被一个或多个R 4-1-5取代的3到11元杂环烷基；所述3 到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 4-2、R 4-3和R 4-4独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000039
氧代或
Figure PCTCN2022141282-appb-000040
各个R 4-1-1、R 4-1-3、R 4-1-4和R 4-1-5独立地为卤素、羟基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基；
R 4-3-1为H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；
各个R a和各个R b独立地为H、未取代或被一个或多个R a-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R a-2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R a-3取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R a-4取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R a-5取代的5到10元杂芳基；或者R a和R b和与其相连的原子一起形成3到11元杂环；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S或O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R a-1、R a-2、R a-3、R a-4和R a-5独立地为卤素、氰基、羟基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、6到10元芳基或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
在某一优选方案中，如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述(以下简称“在某一优选方案中”)：环Cy 2为5到6元杂环；所述5到6元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，环Cy 3为氧代5到9元杂环；所述氧代5到9元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，各个R 1为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基、或未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，各个R 1-1、R 1-2和R 1-4独立地为卤素、氧代、羟基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000041
未取代或被一个或多个R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000042
-SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1- 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基，或未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到10元的杂环烷基，所述3到10元杂环烷基的杂原子为N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，各个R 1-1、R 1-2和R 1-4独立地为氘、卤素、氧代、羟基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000043
未取代或被一个或多个R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000044
-SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基，或未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到10元的杂环烷基，所述3到10元杂环烷基的杂原子为N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，各个R 1-1-1独立地为羟基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、氧代、
Figure PCTCN2022141282-appb-000045
或卤素。
某一优选方案中，各个R 1-1-1独立地为氘、羟基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、氧代、
Figure PCTCN2022141282-appb-000046
或卤素。
某一优选方案中，各个R 1-1-3独立地为羟基或卤素。
某一优选方案中，各个R 1-1-4独立地为羟基或卤素。
某一优选方案中，各个R 1-1-5独立地为羟基或卤素。
某一优选方案中，各个R 1-1-3独立地为氘、羟基或卤素。
某一优选方案中，各个R 1-1-4独立地为氘、羟基或卤素。
某一优选方案中，各个R 1-1-5独立地为氘、羟基或卤素。
某一优选方案中，R 2为氢、羟基、卤素、氰基、未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到8元环烷基、未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基或被R 2-8取代的羟基；所述3到10元杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，各个R 2-1、R 2-2、R 2-4和R 2-7独立地为氧代、羟基、卤素、3到6元环烷基、3到6元杂环烷基、或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，各个R 2-1、R 2-2、R 2-4和R 2-7独立地为氘、氧代、羟基、卤素、3到6元环烷基、3到6元杂环烷基、或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，R 2-8为3到6元环烷基或3到6元杂环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，各个R 4独立地为氢、卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 4-5取代的苯基、未取代或被一个或多个R 4-1取代的5到6元杂芳基、未取代或被一个或多个R 4-3取代的3到6元杂环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一 种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到6元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，各个R 4-1独立地为氧代、羟基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，各个R 4-3独立地为卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000047
或氧代。
某一优选方案中，各个R 4-5独立地为氧代、羟基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，各个R 4-3-1为C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基。
某一优选方案中，各个R a和各个R b独立地为氢、或未取代或被一个或多个R a-1取代的C 1-C 6烷基；或者R a和R b和与其相连的原子一起形成3到6元杂环；所述3到6元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，各个R a-1独立地为C 1-C 6烷基、卤素或羟基。
某一优选方案中，n为1。
某一优选方案中，m为1。
某一优选方案中，Y为N。
某一优选方案中，E为CH。
某一优选方案中，R 3为氢。
某一优选方案中，R 1为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基、或未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到10元的杂环烷基；所述3到10元杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，R 1为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到6元环烷基、或未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到6元的杂环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或两种，杂原子个数为1个。
某一优选方案中，R 1为
Figure PCTCN2022141282-appb-000048
一个羟基取代的3到6元环烷基、一个-SO 2-C 1-C 6烷基取代的6元环烷基或
Figure PCTCN2022141282-appb-000049
某一优选方案中，各个R 1-1、R 1-2和R 1-4独立地为氘、氧代、羟基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000050
卤素、
Figure PCTCN2022141282-appb-000051
-SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代 的3到10元环烷基，或未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到10元的杂环烷基，所述3到10元杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，各个R 1-1、R 1-2和R 1-4独立地为氘、羟基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000052
氧代、卤素、-SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到6元环烷基，或未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到6元的杂环烷基，所述3到6元杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或两种，杂原子个数为1个。
某一优选方案中，各个R 1-1独立地为氧代、
Figure PCTCN2022141282-appb-000053
或未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，各个R 1-2独立地为卤素、羟基或-SO 2-C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，各个R 1-4独立地为氘、羟基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000054
卤素、-SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到6元的杂环烷基，所述3到6元杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或两种，杂原子个数为1个。
某一优选方案中，各R 1-1-1独立地为氧代或羟基。
某一优选方案中，各R 1-1-1独立地为氧代、卤素或羟基。
某一优选方案中，各R 1-1-4独立地为卤素。
某一优选方案中，各R 1-1-5独立地为羟基。
某一优选方案中，R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的C 3-C 6环烷基、未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基、或被R 2-8取代的羟基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基或未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N和/或O，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，R 2为未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基或未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，R 2-8为3到6元环烷基或3到6元杂环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个。
某一优选方案中，各个R 2-1独立地为羟基或卤素。
某一优选方案中，各个R 2-2独立地为羟基。
某一优选方案中，各个R 2-4独立地为羟基。
某一优选方案中，各个R 2-7独立地为卤素。
某一优选方案中，各个R 2-4独立地为氘、卤素或羟基。
某一优选方案中，各个R 2-7独立地为氘或卤素。
某一优选方案中，各个R 4独立地为氢、卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的烷基、未取代或被一个或多个R 4-1取代的5到6元杂芳基、未取代或被一个或多个R 4-5取代苯基，或未取代或被一个或多个R 4-3取代的3到6元杂环烷基，所述5到6元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个(优选各个R 4独立地为未取代或被一个或多个R 4-1取代的5到6元杂芳基，所述5到6元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个)。
某一优选方案中，各个R 4独立地为未取代或被一个或多个R 4-1取代吡啶基。
某一优选方案中，各个R 4-1和R 4-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，各个R 4-1独立地为未取代、被一个、两个、或三个卤素取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，各个R 4-3独立地为卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，各个R a和各个R b独立地为H或C 1-C 6烷基；或R a和R b和与其相连的原子一起形成3到6元杂环；所述3到6元杂环的杂原子为S，杂原子个数为1个。
某一优选方案中，所述如式I所示的五元并六元化合物为如式I-a所示的化合物
Figure PCTCN2022141282-appb-000055
某一优选方案中，所述如式I所示的五元并六元化合物为如式I-b所示的化合物
Figure PCTCN2022141282-appb-000056
某一优选方案中，所述如式I所示的五元并六元化合物为如式I-c所示的化合物
Figure PCTCN2022141282-appb-000057
某一优选方案中，R 1为
Figure PCTCN2022141282-appb-000058
Figure PCTCN2022141282-appb-000059
某一优选方案中，
Figure PCTCN2022141282-appb-000060
某一优选方案中，R 2为甲氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、羟基、-OCD 3、
Figure PCTCN2022141282-appb-000061
Figure PCTCN2022141282-appb-000062
某一优选方案中，各个R 4独立地为氢、溴、三氟甲基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000063
Figure PCTCN2022141282-appb-000064
某一优选方案中，环Cy 1为
Figure PCTCN2022141282-appb-000065
Figure PCTCN2022141282-appb-000066
某一优选方案中，环Cy 2为
Figure PCTCN2022141282-appb-000067
某一优选方案中，环Cy 3为
Figure PCTCN2022141282-appb-000068
某一优选方案中，
Figure PCTCN2022141282-appb-000069
为
Figure PCTCN2022141282-appb-000070
Figure PCTCN2022141282-appb-000071
某一优选方案中，所述如式I所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐为如下任一化合物，
Figure PCTCN2022141282-appb-000072
Figure PCTCN2022141282-appb-000073
Figure PCTCN2022141282-appb-000074
本发明提供一种如式II所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022141282-appb-000075
其中，m为1、2或3；
E为N或CH；
环Cy 1为5元杂芳环；所述5元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R 3为氢或不存在；当R 3不存在时，N与环Cy 1上的原子和与其相连的原子一起形成环Cy 3，或N与R 2上的原子和与其相连的原子一起形成环Cy 2；
环Cy 2为5到9元杂环；所述5到9元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个且至少一个杂原子为N原子；
环Cy 3为氧代5到9元杂环；所述氧代5到9元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个且至少一个杂原子为N原子；
各个R 1独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000076
Figure PCTCN2022141282-appb-000077
-SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141282-appb-000078
未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元杂环烷基、被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000079
被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-5取代的6到10元芳基、未取代或被一个或多个R 1-6取代的5到10元杂芳基、未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基、被R 1-8取代的羟基或-O-COR a；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7独立地为氘、卤素、氧代、
Figure PCTCN2022141282-appb-000080
羟基、未取代或被一 个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000081
氰基、未取代或被一个或多个R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000082
未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141282-appb-000083
未取代或被一个或多个R 1-1-8取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R 1-1-7取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R 1-8为3到10元环烷基、6到10元芳基、3到11元杂环烷基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 1-1-1、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5、R 1-1-7和R 1-1-8独立地为氘、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素、氧代、
Figure PCTCN2022141282-appb-000084
或羟基；
R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到8元环烷基、未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基、被R 2-8取代的羟基，或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 2-1和R 2-7独立地为氘、羟基、卤素、氧代、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、3到10元环烷基，或未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的3到8元杂环烷基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 2-2独立地为氘、卤素、羟基或被3到8元杂环烷基取代的羟基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 2-4独立地为氘、卤素、羟基或被3到8元杂环烷基取代的羟基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R 2-8为3到10元环烷基、6到10元芳基、3到11元杂环烷基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 2-1-1独立地为羟基、卤素、氧代、C 1-C 6烷基、3到10元环烷基，或3到8元杂环烷基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
当R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到7元单杂环烷基，且R 1为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基时；各个R 1-4独立地为氘、卤素、羟基、未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000085
氰基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000086
Figure PCTCN2022141282-appb-000087
未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141282-appb-000088
未取代或被一个或多个R 1-1-8取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R 1-1-7取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R a和各个R b独立地为H、未取代或被一个或多个R a-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R a-2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R a-3取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R a-4取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R a-5取代的5到10元杂芳基；
或者R a和R b和与其相连的原子一起形成3到11元杂环；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3到11元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R a-1、R a-2、R a-3、R a-4和R a-5独立地为卤素、氰基、羟基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、6到10元芳基或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 4独立地为未取代或被一个或多个R 4-1取代的5到10元杂芳基、未取代或被一个或多个R 4-5取代的6到10元芳基、未取代或被一个或多个R 4-3取代的3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 4-1和R 4-5独立地为卤素、
Figure PCTCN2022141282-appb-000089
未取代或被一个或多个R 4-1-1取代的C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000090
氰基、氧代、羟基或未取代或被一个或多个R 4-1-3取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多 个R 4-1-4取代的3到10元环烷基，或未取代或被一个或多个R 4-1-5取代的3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 4-3独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000091
或氧代；
各个R 4-1-1、R 4-1-3、R 4-1-4和R 4-1-5独立地为卤素、羟基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S或O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 4-3-1为氢、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基。
本发明提供一种如式II所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022141282-appb-000092
其中，m为1、2或3；
E为N或CH；
环Cy 1为5元杂芳环；所述5元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R 3为氢或不存在；当R 3不存在时，N与环Cy 1上的原子和与其相连的原子一起形成环Cy 3，或N与R 2上的原子和与其相连的原子一起形成环Cy 2；
环Cy 2为5到9元杂环；所述5到9元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个且至少一个杂原子为N原子；
环Cy 3为氧代5到9元杂环；所述氧代5到9元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个且至少一个杂原子为N原子；
各个R 1独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000093
Figure PCTCN2022141282-appb-000094
-SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141282-appb-000095
未取代或被一个或多个R 1-1取 代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000096
未取代或被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-5取代的6到10元芳基、未取代或被一个或多个R 1-6取代的5到10元杂芳基、未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基、被R 1- 8取代的羟基或-O-COR a；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7独立地为卤素、氧代、
Figure PCTCN2022141282-appb-000097
羟基、未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000098
氰基、未取代或被一个或多个R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000099
未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141282-appb-000100
未取代或被一个或多个R 1-1-8取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R 1-1-7取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R 1-8为3到10元环烷基、6到10元芳基、3到11元杂环烷基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 1-1-1、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5、R 1-1-7和R 1-1-8独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素、氧代、
Figure PCTCN2022141282-appb-000101
或羟基；
R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到8元环烷基、未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基、被R 2-8取代的羟基，或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 2-1和R 2-7独立地为羟基、卤素、氧代、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、3到 10元环烷基，或未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的3到8元杂环烷基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 2-2独立地为卤素、羟基或被3到8元杂环烷基取代的羟基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 2-4独立地为卤素、羟基或被3到8元杂环烷基取代的羟基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R 2-8为3到10元环烷基、6到10元芳基、3到11元杂环烷基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 2-1-1独立地为羟基、卤素、氧代、C 1-C 6烷基、3到10元环烷基，或3到8元杂环烷基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
当R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到7元单杂环烷基或为未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到6元环烷基，且R 1为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基时；各个R 1-4独立地为卤素、
Figure PCTCN2022141282-appb-000102
未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000103
氰基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000104
Figure PCTCN2022141282-appb-000105
被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141282-appb-000106
未取代或被一个或多个R 1-1-8取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R 1-1-7取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R a和各个R b独立地为H、未取代或被一个或多个R a-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R a-2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R a-3取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R a-4取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R a-5取代的5到10元杂芳基；
或者R a和R b和与其相连的原子一起形成3到11元杂环；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3到11元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R a-1、R a-2、R a-3、R a-4和R a-5独立地为卤素、氰基、羟基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、6到10元芳基或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基 的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 4独立地为未取代或被一个或多个R 4-1取代的5到10元杂芳基、未取代或被一个或多个R 4-5取代的6到10元芳基、未取代或被一个或多个R 4-3取代的3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 4-1和R 4-5独立地为卤素、
Figure PCTCN2022141282-appb-000107
未取代或被一个或多个R 4-1-1取代的C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000108
氰基、氧代、羟基或未取代或被一个或多个R 4-1-3取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 4-1-4取代的3到10元环烷基，或未取代或被一个或多个R 4-1-5取代的3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 4-3独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000109
或氧代；
各个R 4-1-1、R 4-1-3、R 4-1-4和R 4-1-5独立地为卤素、羟基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基；
各个R 4-3-1为氢、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基。
在某一优选方案中，如式II所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述(以下简称“在某一优选方案中”)：环Cy 1为5元杂芳环，所述5元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个、2个或3个。
当R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到7元单杂环烷基或为未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到6元环烷基，且R 1为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基时；各个R 1-4独立地为卤素、未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000110
氰基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000111
Figure PCTCN2022141282-appb-000112
被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、 -SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141282-appb-000113
未取代或被一个或多个R 1-1-8取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R 1-1-7取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
某一优选方案中，环Cy 2为5到6元杂环；所述5到6元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，环Cy 3为氧代5到9元杂环；所述氧代5到9元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，R 1为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基或未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，R 1为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基或未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，各个R 1-1、R 1-2和R 1-4独立地为氘、卤素、氧代、羟基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000114
未取代或被一个或多个R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000115
-SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、或未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到10元的杂环烷基，所述3到10元杂环烷基的杂原子为N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，各个R 1-1、R 1-2和R 1-4独立地为卤素、氧代、羟基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000116
未取代或被一个或多个R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000117
-SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1- 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、或未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到10元的杂环烷基，所述3到10元杂环烷基的杂原子为N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，各个R 1-1-1独立地为羟基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、氧 代、
Figure PCTCN2022141282-appb-000118
或卤素。
某一优选方案中，各个R 1-1-1独立地为氘、羟基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、氧代、
Figure PCTCN2022141282-appb-000119
或卤素。
某一优选方案中，各R 1-1-1独立地为羟基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、氧代、
Figure PCTCN2022141282-appb-000120
或卤素。
某一优选方案中，各R 1-1-3独立地为氘、羟基或卤素。
某一优选方案中，各R 1-1-4独立地为氘、羟基或卤素。
某一优选方案中，各R 1-1-5独立地为氘、羟基或卤素。
某一优选方案中，R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到6元环烷基、未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基，或被R 2-8取代的羟基；所述3到10元杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，各个R 2-1和R 2-7独立地为氘、氧代、羟基、卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、3到6元环烷基，或3到8元杂环烷基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R 2-1和R 2-7独立地为氘、氧代、羟基、卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、3到6元环烷基，或3到8元杂环烷基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R 2-2独立地为氘、卤素、羟基或被3到8元杂环烷基取代的羟基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R 2-2独立地为羟基或被3到8元杂环烷基取代的羟基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R 2-4独立地为氘、卤素、羟基或被3到8元杂环烷基取代的羟基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R 2-4独立地为羟基或被3到8元杂环烷基取代的羟基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，R 2-8为3到6元环烷基或3到6元杂环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，各个R 4独立地为未取代或被一个或多个R 4-5取代的苯基、未取代或被一个或多个R 4-1取代的5到6元杂芳基、未取代或被一个或多个R 4-3取代的3到6元杂环烷基；所述3到6 元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到6元杂芳基的杂原子选自N、S或O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，各个R 4-1和R 4-5独立地为氧代、羟基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，各个R 4-3独立地为卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000121
或氧代。
某一优选方案中，各个R 4-3-1独立地为C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基。
某一优选方案中，E为CH。
某一优选方案中，各个R a和各个R b独立地为H或C 1-C 6烷基；或R a和R b和与其相连的原子一起形成3到6元杂环；所述3到6元杂环的杂原子为S，杂原子个数为1个。
某一优选方案中，当R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到7元单杂环烷基，且R 1为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基时；各个R 1-4独立地为氘、羟基、卤素、未取代或被一个或多个R 1-1- 1取代的3到8元杂环烷基、被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a或
Figure PCTCN2022141282-appb-000122
所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，当R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到7元单杂环烷基或未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到6元环烷基，且R 1为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基时；各个R 1-4独立地为卤素、
Figure PCTCN2022141282-appb-000123
未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到8元杂环烷基、被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a或
Figure PCTCN2022141282-appb-000124
所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，m为1。
某一优选方案中，R 3为氢。
某一优选方案中，R 1为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基或未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到10元的杂环烷基；所述3到10元杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，R 1为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基或未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到10元的杂环烷基；所述3到10元杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，R 1为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到6元环烷基、或未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到8元的杂环烷基；所述3到8元杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或两种，杂原子个数为1个。
某一优选方案中，R 1为
Figure PCTCN2022141282-appb-000125
一个羟基取代的3到6元环烷基、一个-SO 2-C 1-C 6烷基取代的6元环烷基或
Figure PCTCN2022141282-appb-000126
某一优选方案中，各个R 1-1、R 1-2和R 1-4独立地为氘、氧代、羟基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000127
卤素、-SO 2-C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000128
未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、或未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到10元的杂环烷基，所述3到10元杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，各个R 1-1、R 1-2和R 1-4独立地为氘、羟基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000129
氧代、卤素、
Figure PCTCN2022141282-appb-000130
-SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到6元环烷基，或未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到6元的杂环烷基，所述3到6元杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或两种，杂原子个数为1个。
某一优选方案中，各个R 1-1独立地为氧代、
Figure PCTCN2022141282-appb-000131
未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到6元的杂环烷基，所述3到6元杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或两种，杂原子个数为1个。
某一优选方案中，各个R 1-2独立地为卤素、羟基或-SO 2-C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，各个R 1-4独立地为氘、羟基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000132
卤素、-SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到6元的杂环烷基，所述3到6元杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或两种，杂原子个数为1个。
某一优选方案中，各R 1-1-1独立地为氧代、卤素、
Figure PCTCN2022141282-appb-000133
或羟基。
某一优选方案中，各R 1-1-4独立地为卤素。
某一优选方案中，各R 1-1-5独立地为羟基。
某一优选方案中，R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到8元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的C 3-C 6环烷基、未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基，被R 2-8取代的羟基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基或未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N和/或O，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，R 2为未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基或未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，R 2-8为3到6元环烷基或3到6元杂环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个。
某一优选方案中，各个R 2-1独立地为羟基或卤素。
某一优选方案中，各个R 2-2独立地为羟基。
某一优选方案中，各个R 2-4独立地为氘、羟基或卤素。
某一优选方案中，各个R 2-7独立地为氘或卤素。
某一优选方案中，R 4为未取代或被一个或多个R 4-5取代的苯基、未取代或被一个或多个R 4-1取代的5到6元杂芳基或未取代或被一个或多个R 4-3取代的3到6元杂环烷基，所述5到6元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个(优选地，各个R 4独立地为未取代或被一个或多个R 4-1取代的5到6元杂芳基，所述5到6元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个)。
某一优选方案中，各个R 4独立地为未取代或被一个或多个R 4-1取代吡啶基。
某一优选方案中，各个R 4-1和R 4-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，各个R 4-1独立地为未取代、被一个、两个、或三个卤素取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，各个R 4-3独立地为卤素、未取代或被一个多个卤素取代的C 1-C 6烷基、氧代或
Figure PCTCN2022141282-appb-000134
某一优选方案中，各个R 4-3-1独立地为C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基。
某一优选方案中，所述如式II所示的五元并六元化合物为如式II-a、II-b、II-c或II-d所示的化合 物
Figure PCTCN2022141282-appb-000135
Figure PCTCN2022141282-appb-000136
某一优选方案中，R 1为
Figure PCTCN2022141282-appb-000137
Figure PCTCN2022141282-appb-000138
Figure PCTCN2022141282-appb-000139
某一优选方案中，R 2为甲氧基、-OCD 3、异丙氧基、三氟甲氧基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000140
Figure PCTCN2022141282-appb-000141
某一优选方案中，各个R 4独立地为
Figure PCTCN2022141282-appb-000142
Figure PCTCN2022141282-appb-000143
某一优选方案中，环Cy 1为
Figure PCTCN2022141282-appb-000144
Figure PCTCN2022141282-appb-000145
某一优选方案中，所述如式II所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐为如下任一化合 物，
Figure PCTCN2022141282-appb-000146
Figure PCTCN2022141282-appb-000147
Figure PCTCN2022141282-appb-000148
Figure PCTCN2022141282-appb-000149
Figure PCTCN2022141282-appb-000150
Figure PCTCN2022141282-appb-000151
Figure PCTCN2022141282-appb-000152
Figure PCTCN2022141282-appb-000153
Figure PCTCN2022141282-appb-000154
Figure PCTCN2022141282-appb-000155
本发明提供一种如式III所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022141282-appb-000156
其中，环Cy 4为咪唑环、噁唑环、噻唑环、5元杂环或氧代5元杂环；所述5元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
n为1、2或3；m为1、2或3；
X为N或C；Q为N或C；E为N或CH；
R 3为氢或不存在；当R 3不存在时，N与环Cy 1上的原子和与其相连的原子一起形成环Cy 3，或N与R 2上的原子和与其相连的原子一起形成环Cy 2；
环Cy 1为5元杂芳环；所述5元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
环Cy 2为5到9元杂环；所述5到9元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个且至少一个杂原子为N原子；
环Cy 3为氧代5到9元杂环；所述氧代5到9元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个且至少一个杂原子为N原子；
各个R 1独立地为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基，或未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元杂环烷基、所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一个或多个，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 1-4独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到8元杂环烷基、氘、羟基、卤素、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000157
或-SO 2-C 1-C 6烷基；所述3到8元杂环烷基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 1-1独立地为氘、卤素、氧代、羟基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000158
未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到8元杂环烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、3到10元环烷基或6到10元芳基；所述3到8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 1-2独立地为氘、羟基、卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000159
或-SO 2-C 1-C 6烷基；
各个R 1-1-1独立地为C 1-C 6烷基、氧代、卤素、
Figure PCTCN2022141282-appb-000160
或羟基；
各个R 1-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素、氧代或羟基；
当
Figure PCTCN2022141282-appb-000161
为
Figure PCTCN2022141282-appb-000162
Figure PCTCN2022141282-appb-000163
且各个R 1独立地为未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元杂环烷基时，所述如式III所示的五元并六元化合物满足如下条件中的一种或多种：
(1)至少一个R 1为未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元杂环烷基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000164
Figure PCTCN2022141282-appb-000165
Figure PCTCN2022141282-appb-000166
所述3到11元杂环烷基为双环；
(2)至少一个R 4为
Figure PCTCN2022141282-appb-000167
(3)R 2为-OCD 3、
Figure PCTCN2022141282-appb-000168
Figure PCTCN2022141282-appb-000169
和(4)环Cy 1为5元杂芳环；所述5元杂芳环的杂原子为N，杂原子个数为2个；
R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到8元环烷基、未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基、被R 2-8取代的羟基，或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 2-1、R 2-2和R 2-7独立地为氘、羟基、卤素、氧代、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、3到10元环烷基，或未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的3到8元杂环烷基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 2-4独立地为氘、卤素、羟基或被3到8元杂环烷基取代的羟基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R 2-8为3到10元环烷基或3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 2-1-1独立地为氘、羟基、卤素、氧代、C 1-C 6烷基、3到10元环烷基，或3到8元杂环烷基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
当R 2为未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基时，各个R 1独立地为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个羟基或卤素取代的3到10元环烷基，被一个或多个-SO 2-R a取代的3到10元环烷基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000170
未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到8元杂环烷基，且各个R 1-4独立地为羟基、氘、卤素、未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到8元N或S杂环烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到6元环烷基、SO 2-R a、-SO-R a或
Figure PCTCN2022141282-appb-000171
所述3到8元杂环烷基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1个、2个或3个；
当R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的6元单杂环烷基或未取代的3到6元环烷基，且各个R 1独立地为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基时，各个R 1-4独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到8元杂环烷基、氘、卤素、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基或
Figure PCTCN2022141282-appb-000172
所述3到8元杂环烷基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 4独立地为未取代或被一个或多个R 4-1取代的5到10元杂芳基、未取代或被一个或多个R 4-5取代的6到10元芳基、未取代或被一个或多个R 4-3取代的3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 4-1和R 4-5独立地为卤素、
Figure PCTCN2022141282-appb-000173
未取代或被一个或多个R 4-1-1取代的C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000174
氰基、氧代、羟基或未取代或被一个或多个R 4-1-3取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 4-1-4取代的3到10元环烷基，或未取代或被一个或多个R 4-1-5取代的3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 4-3独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000175
或氧代；
各个R 4-1-1、R 4-1-3、R 4-1-4和R 4-1-5独立地为卤素、羟基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S或O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 4-3-1为氢、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；
各个R a和各个R b独立地为H、未取代或被一个或多个R a-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R a-2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R a-3取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R a-4取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R a-5取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
或者R a和R b和与其相连的原子一起形成3到11元杂环；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R a-1、R a-2、R a-3、R a-4和R a-5独立地为卤素、氰基、羟基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、6到10元芳基或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
本发明提供一种如式III所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022141282-appb-000176
其中，环Cy 4为咪唑环、5元杂环或氧代5元杂环；所述5元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
n为1、2或3；m为1、2或3；
X为N或C；Q为N或C；E为N或CH；
R 3为氢或不存在；当R 3不存在时，N与环Cy 1上的原子和与其相连的原子一起形成环Cy 3，或N与R 2上的原子和与其相连的原子一起形成环Cy 2；
环Cy 1为5元杂芳环；所述5元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
环Cy 2为5到9元杂环；所述5到9元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个且至少一个杂原子为N原子；
环Cy 3为氧代5到9元杂环；所述氧代5到9元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个且至少一个杂原子为N原子；
各个R 1独立地为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基，或未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元杂环烷基、所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一个或多个，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 1-4独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到8元杂环烷基、羟基、卤素、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000177
或-SO 2-C 1-C 6烷基；所述3到8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 1-1独立地为卤素、氧代、羟基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000178
未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到8元杂环烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、3到10元环烷基或6到10元芳基；所述3到8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 1-2独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000179
或-SO 2- C 1-C 6烷基；
各个R 1-1-1独立地为C 1-C 6烷基、氧代或羟基；
各个R 1-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素、氧代或羟基；
R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到8元环烷基、未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基、被R 2-8取代的羟基，或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 2-1、R 2-2和R 2-7独立地为羟基、卤素、氧代、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、3到10元环烷基，或未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的3到8元杂环烷基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 2-4独立地为卤素、羟基或被3到8元杂环烷基取代的羟基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R 2-8为3到10元环烷基或3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 2-1-1独立地为羟基、卤素、氧代、C 1-C 6烷基、3到10元环烷基，或3到8元杂环烷基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
当R 2为未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基时，各个R 1独立地为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基，且各个R 1-4独立地为羟基、SO 2-R a、-SO-R a或
Figure PCTCN2022141282-appb-000180
当R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的6元单杂环烷基或未取代的3到6元环烷基，且各个R 1独立地为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基时，各个R 1-4独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到8元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基或
Figure PCTCN2022141282-appb-000181
所述3到8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 4独立地为未取代或被一个或多个R 4-1取代的5到10元杂芳基、未取代或被一个或多个R 4-5取代的6到10元芳基、未取代或被一个或多个R 4-3取代的3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 4-1和R 4-5独立地为卤素、
Figure PCTCN2022141282-appb-000182
未取代或被一个或多个R 4-1-1取代的C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000183
氰基、氧代、羟基或未取代或被一个或多个R 4-1-3取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 4-1-4取代的3到10元环烷基，或未取代或被一个或多个R 4-1-5取代的3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 4-3独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000184
或氧代；
各个R 4-1-1、R 4-1-3、R 4-1-4和R 4-1-5独立地为卤素、羟基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S或O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 4-3-1为氢、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；
各个R a和各个R b独立地为H、未取代或被一个或多个R a-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R a-2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R a-3取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R a-4取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R a-5取代的5到10元杂芳基；
或者R a和R b和与其相连的原子一起形成3到11元杂环；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3到11元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R a-1、R a-2、R a-3、R a-4和R a-5独立地为卤素、氰基、羟基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、6到10元芳基或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
在某一优选方案中，如式III所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述(以下简称“在某一优选方案中”)：环Cy 4为咪唑环、噁唑环、噻唑环、5元杂环或氧代5元杂环；所述5元杂环的杂原子为O，杂原子个数为1个，所述氧代5元杂环杂原子为N，杂原子个数为1个。
某一优选方案中，环Cy 4为咪唑环、5元杂环或氧代5元杂环；所述5元杂环的杂原子为O，杂原子个数为1个，所述氧代5元杂环杂原子为N，杂原子个数为1个。
某一优选方案中，环Cy 1为5元杂芳环，所述5元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，环Cy 2为5到6元杂环；所述5到6元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，环Cy 3为氧代5到9元杂环；所述氧代5到9元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，各个R 1独立地为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元的环烷基、未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元的杂环烷基；所述3到11元的杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R 1-4独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到8元杂环烷基、羟基、卤素、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基或-SO 2-C 1-C 6烷基；所述3到8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，各个R 1-4独立地为氘、未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到8元杂环烷基、羟基、卤素、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000185
或-SO 2-C 1-C 6烷基；所述3到8元杂环烷基的杂原子为N、S或O中的一种或两种，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，各个R 1-1独立地为氧代、羟基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000186
或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，各个R 1-1独立地为卤素、氧代、羟基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000187
未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到8元杂环烷基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基，所述3到8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，各个R 1-2独立地为羟基或卤素。
某一优选方案中，各个R 1-2独立地为羟基、-SO 2-C 1-C 6烷基或卤素。
某一优选方案中，各个R 1-1-1独立地为C 1-C 6烷基、氧代或羟基。
某一优选方案中，各个R 1-1-1独立地为氘、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、氧代、
Figure PCTCN2022141282-appb-000188
卤素或羟基。
某一优选方案中，R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到6元环烷基、未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基、被R 2-8取代的羟基，或未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R 2-1和R 2-2独立地为氧代、羟基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，各个R 2-1和R 2-2独立地为氘、氧代、卤素、羟基或未取代或被一个或多个卤素 取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，各个R 2-4独立地为卤素、羟基或被3到8元杂环烷基取代的羟基；所述3到8元杂环烷基的杂原子为N、S或O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R 2-4独立地为氘、卤素、羟基或被3到8元杂环烷基取代的羟基；所述3到8元杂环烷基的杂原子为N、S或O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，R 2-8为3到6元环烷基或3到6元杂环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R 2-7独立地为卤素。
某一优选方案中，各个R 2-7独立地为氘或卤素。
某一优选方案中，各个R 4独立地为未取代或被一个或多个R 4-5取代的苯基、未取代或被一个或多个R 4-1取代的5到6元杂芳基或未取代或被一个或多个R 4-3取代的3到6元杂环烷基，所述5到6元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R 4-1和R 4-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，各个R 4-3独立地为卤素或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，环Cy 1为5元杂芳环，所述5元杂芳环的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为2个。
某一优选方案中，环Cy 2为5到6元杂环；所述5到6元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，环Cy 3为氧代5到6元杂环；所述氧代5到6元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R 1独立地为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到6元的环烷基、未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到6元的杂环烷基；所述3到6元的杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R 1独立地为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到6元的环烷基、未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到8元的杂环烷基；所述3到8元的杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，R 1为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到6元环烷基、或未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到6元的杂环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N、O或S中的一个或两个，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，R 1为
Figure PCTCN2022141282-appb-000189
一个羟基取代的3到6元环烷基、一个-SO 2-C 1-C 6烷基取代的6元环烷基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000190
某一优选方案中，各个R 1-1、R 1-2和R 1-4独立地为氘、羟基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000191
氧代、卤素、
Figure PCTCN2022141282-appb-000192
-SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到6元环烷基，或未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到6元的杂环烷基，所述3到6元杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或两种，杂原子个数为1个。
某一优选方案中，各个R 1-1独立地为氧代、
Figure PCTCN2022141282-appb-000193
未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到6元的杂环烷基，所述3到6元杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或两种，杂原子个数为1个。
某一优选方案中，各个R 1-2独立地为卤素、羟基或-SO 2-C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，各个R 1-4独立地为氘、羟基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000194
卤素、-SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到8元的杂环烷基，所述3到8元杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或两种，杂原子个数为1个。
某一优选方案中，各个R 1-4独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到8元杂环烷基、氘、羟基、卤素、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到6元环烷基或-SO 2-C 1-C 6烷基；所述3到8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个。
某一优选方案中，各个R 1-1独立地为卤素、氧代、羟基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000195
或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，各个R 1-2独立地为羟基或卤素。
某一优选方案中，各个R 1-1-1独立地为C 1-C 6烷基或羟基。
某一优选方案中，各个R 1-1-1独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素或羟基。
某一优选方案中，R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到7元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到6元环烷基、未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基，或未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基；所述3到7元杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的5到6元杂环烷基、被一个或多个R 2- 4取代的C 1-C 6烷基，或未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基；所述5到6杂环烷基的杂原 子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的5到6元杂环烷基、被一个或多个R 2- 4取代的C 1-C 6烷基，或未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基；所述5到6杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个。
某一优选方案中，各个R 2-1和R 2-2独立地为羟基。
某一优选方案中，各个R 2-1独立地为羟基或卤素。
某一优选方案中，R 2中，所述3到11元杂环烷基为螺环或五元单环。
某一优选方案中，各个R 2-4独立地为羟基。
某一优选方案中，各个R 2-4独立地为羟基、氘或卤素。
某一优选方案中，各个R 2-7独立地为卤素。
某一优选方案中，各个R 2-7独立地为卤素或氘。
某一优选方案中，各个R 4独立地为未取代或被一个或多个R 4-1取代的5到6元杂芳基或未取代或被一个或多个R 4-5取代的苯基，所述5到6元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R 4独立地为未取代或被一个或多个R 4-1取代吡啶基。
某一优选方案中，各个R 4-1和R 4-5独立地为未取代或被一个或多个氟取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，各个R 4-1独立地为未取代、被一个、两个、或三个卤素取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，所述如式III所示的五元并六元化合物为如式III-a、III-d、III-e或III-b所示的化合物
Figure PCTCN2022141282-appb-000196
Figure PCTCN2022141282-appb-000197
某一优选方案中，所述如式III所示的五元并六元化合物为如式III-c、III-f或III-g
Figure PCTCN2022141282-appb-000198
某一优选方案中，各个R 1独立地为
Figure PCTCN2022141282-appb-000199
Figure PCTCN2022141282-appb-000200
某一优选方案中，R 2为甲氧基、-OCD 3、异丙氧基、三氟甲氧基、羟基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000201
Figure PCTCN2022141282-appb-000202
某一优选方案中，各个R 4独立地为氢、溴、三氟甲基、
Figure PCTCN2022141282-appb-000203
Figure PCTCN2022141282-appb-000204
某一优选方案中，环Cy 1为
Figure PCTCN2022141282-appb-000205
Figure PCTCN2022141282-appb-000206
某一优选方案中，环Cy 2为
Figure PCTCN2022141282-appb-000207
某一优选方案中，环Cy 2为
Figure PCTCN2022141282-appb-000208
某一优选方案中，环Cy 3为
Figure PCTCN2022141282-appb-000209
某一优选方案中，
Figure PCTCN2022141282-appb-000210
为
Figure PCTCN2022141282-appb-000211
Figure PCTCN2022141282-appb-000212
某一优选方案中，所述如式III所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐为如下任一化合物，
Figure PCTCN2022141282-appb-000213
Figure PCTCN2022141282-appb-000214
Figure PCTCN2022141282-appb-000215
本发明中，当R 3为H时，环Cy 2和环Cy 3不存在。
本发明中，环Cy 1中，所述5元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为2个；所述5元杂芳环优选为噁唑环、吡唑环、噻唑环或咪唑环，例如
Figure PCTCN2022141282-appb-000216
Figure PCTCN2022141282-appb-000217
本发明中，环Cy 2中，所述5到9元杂环可为6元杂环，所述的6元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；优选为哌嗪环或哌啶环。
本发明中，环Cy 3中，所述氧代5到9元杂环为杂原子为N，杂原子个数为1个或2个的6元杂 环；优选为氧代哌嗪环或氧代哌啶环，例如
Figure PCTCN2022141282-appb-000218
本发明中，当R 1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
本发明中，当R 1为未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元杂环烷基时，所述3到11元杂环烷基可为3到9元杂环烷基，所述3到9元杂环烷基优选为哌啶基、四氢吡咯基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂螺[3.3]庚基、吗啉基、四氢吡喃基、氮杂双环[2.2.1]庚基、四氢噻喃基、2-氮杂螺[3.5]壬烷，或二氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氮杂螺[3.4]辛烷或氧杂双环[3.2.1]辛烷基；各个R 1- 1独立地优选为卤素、羟基、氧代、
Figure PCTCN2022141282-appb-000219
或被一个或多个卤素或杂环烷基取代的C 1-C 6烷基；所述未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元杂环烷基优选为
Figure PCTCN2022141282-appb-000220
Figure PCTCN2022141282-appb-000221
本发明中，当R 1为未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基时，所述3到10元环烷基可为C 3-C 6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如为环丙基、环丁基或环己基；各个R 1-2独立地优选为-SO 2-R a、卤素或羟基，R a为C 1-C 6烷基；未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基优选为
Figure PCTCN2022141282-appb-000222
本发明中，当R 1为未取代或被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、伯戊基、仲戊基、叔戊基或新戊基，还可为甲基、乙基、正丙基、异丙基或异戊基；各个R 1-4独立地优选为氘、卤素、羟基、-SO 2-R a、
Figure PCTCN2022141282-appb-000223
羟基取代的3到6元环烷基、羟基取代的3到8元杂环烷基或氧代取代的3到8元杂环烷基、卤素和Boc取代的3到8元杂环烷基或卤素取代的3到8元杂环烷基，所述3到8元杂环烷基的杂原子优选为N和/或O，杂原子个数为1个或2个，R a为C 1-C 6烷基，R b为氢；所述未取代或被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基优选为
Figure PCTCN2022141282-appb-000224
Figure PCTCN2022141282-appb-000225
本发明中，当各个R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7独立地为卤素时，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
本发明中，当各个R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基时，所述的3到11元杂环烷基优选为3到7元杂环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子优选为N和/或O，杂原子个数为1个或2个；所述3到11元杂环烷基优选为四氢吡咯基、氧杂环丁基或含有氧和/或氮螺庚基，例如
Figure PCTCN2022141282-appb-000226
Figure PCTCN2022141282-appb-000227
本发明中，当各个R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基，所述C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为异丙基、甲基或乙基。
本发明中，当各个R 1-1-1独立地为C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
本发明中，当R 2为卤素时，所述卤素可为氟、氯、溴或碘。
本发明中，当R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到11元杂环烷基时，所述3到11元杂环烷基可为3到8元杂环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子优选为N和/或O，杂原子个数为1个或2个；所述3到11元杂环烷基优选为哌啶基、四氢吡咯基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂螺[3.3]庚基、吗啉基、四氢吡喃基、氧杂环丁基、氮杂双环[2.2.1]庚基或二氮杂双环[2.2.1]庚基；各个R 2-1独立地优选为卤素、氧代或羟基，所述取代或被一个或多个R 2-1取代的3到8元杂环烷基优选为
Figure PCTCN2022141282-appb-000228
本发明中，当R 2为未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到10元环烷基时，所述3到10元环烷基可为C 3-C 6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如为环丙基、环丁基或环己基；各个R 2-2独立地优选为卤素或羟基；未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到10元环烷基优选为
Figure PCTCN2022141282-appb-000229
本发明中，当R 2为未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、伯戊基、仲戊基、叔戊基或新戊基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基或异戊基；各个R 2-4独立地优选为氘、卤素、羟基、-SO 2-R a或
Figure PCTCN2022141282-appb-000230
R a为C 1-C 6烷基，R b为氢；所述未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基可为
Figure PCTCN2022141282-appb-000231
本发明中，当R 2为未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基可为C 1-C 4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；各个R 2-7独立地优选为氘或卤素；所述未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基优选为甲氧基、异丙氧基、氘代甲氧基或三氟甲氧基。
本发明中，当R 2为被R 2-8取代的羟基时，R 2-8可为3到6元环烷基或3到6元杂环烷基，所述3到6元杂环烷基的杂原子为氧，杂原子个数为1个；所述被R 2-8取代的羟基优选为
Figure PCTCN2022141282-appb-000232
Figure PCTCN2022141282-appb-000233
本发明中，当各个R 2-1、R 2-2、R 2-4、R 2-5、R 2-6和R 2-7独立地为卤素时，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
本发明中，当各个R 2-1、R 2-2、R 2-4、R 2-5、R 2-6和R 2-7独立地为未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的3到11元杂环烷基时，所述的3到11元杂环烷基可为的5到8元杂环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子优选为N和/或O，杂原子个数为1或2个；所述未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的3到11元杂环烷基优选为四氢吡咯基、氧杂环丁基或含有一个氧和/或一个氮螺庚基，例如
Figure PCTCN2022141282-appb-000234
Figure PCTCN2022141282-appb-000235
本发明中，当各个R 2-1-1独立地为C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
本发明中，当R 4为未取代或被一个或多个R 4-1取代的5到10元杂芳基时，所述5到10元杂芳基可为6元杂芳基，所述6元杂芳基优选为哒嗪基或吡啶基；各个R 4-1独立地优选为C 1-C 6烷基或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；所述未取代或被一个或多个R 4-1取代的5到10元杂芳基优选为
Figure PCTCN2022141282-appb-000236
本发明中，当R 4为未取代或被一个或多个R 4-5取代的6到10元芳基时，所述6到10元芳基可为苯基；各个R 4-5独立地优选为C 1-C 6烷基或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
本发明中，当R 4为未取代或被一个或多个R 4-3取代的3到11元杂环烷基时，所述3到11元杂环烷基为6元杂环烷基，优选为哌嗪基、哌啶基、硫吗啉基或吗啉基；各个R 4-3独立地优选为卤素、C 1-C 6烷基或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、氧代或
Figure PCTCN2022141282-appb-000237
R 4-3-1为氢、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；所述未取代或被一个或多个R 4-3取代的3到8元杂环烷基更优选为
Figure PCTCN2022141282-appb-000238
Figure PCTCN2022141282-appb-000239
本发明中，当各个R 4独立地为卤素时，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如溴。
本发明中，当R 4-1为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为异丙基、甲基或乙基；所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟；所述为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基优选为氟取代的C 1-C 6烷基，例如二氟甲基或三氟甲基。
本发明中，当R 4-3为C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
本发明中，当R 4-3-1为C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
本发明中，当环Cy 4为5元杂环时，所述5元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个，例如
Figure PCTCN2022141282-appb-000240
本发明中，当环Cy 4为氧代5元杂环时，所述氧代5元杂环的杂原子选自N和S中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个，所述氧代5元杂环优选为
Figure PCTCN2022141282-appb-000241
本发明中，当R a和R b和与其相连的原子一起形成3到11元杂环时；所述3到11元杂环基可为3到6元杂环烷基，所述3到6元杂环烷基的杂原子优选为N、O或S，杂原子个数为1；所述3到11元杂环可为
Figure PCTCN2022141282-appb-000242
本发明中，
Figure PCTCN2022141282-appb-000243
优选为
Figure PCTCN2022141282-appb-000244
本发明中，-SO 2-R a优选为
Figure PCTCN2022141282-appb-000245
本发明中，
Figure PCTCN2022141282-appb-000246
优选为
Figure PCTCN2022141282-appb-000247
本发明中，
Figure PCTCN2022141282-appb-000248
优选为
Figure PCTCN2022141282-appb-000249
本发明中，
Figure PCTCN2022141282-appb-000250
优选为
Figure PCTCN2022141282-appb-000251
本发明还提供一种如式I、II或III所示五元并六元化合物的制备方法，
所述如式I所示五元并六元化合物的制备方法包括如下步骤：溶剂中，在碱和缩合剂的存在下，如式I-A所示化合物与如式I-B所示化合物进行如下所示的缩合反应，
Figure PCTCN2022141282-appb-000252
R 3为氢，n、m、Y、E、R 3、环Cy 1、环Cy 2、环Cy 3、R 1、R 2和R 4的定义如前所述；
所述如式II所示五元并六元化合物的制备方法包括如下步骤：溶剂中，在碱和缩合剂的存在下，如式II-A所示化合物与如式II-B所示化合物进行如下所示的缩合反应，
Figure PCTCN2022141282-appb-000253
R 3为氢，n、m、E、R 3、环Cy 1、环Cy 2、环Cy 3、R 1、R 2和R 4的定义如前所述；
所述如式III所示五元并六元化合物的制备方法包括如下步骤：溶剂中，在碱和缩合剂的存在下，如式III-A所示化合物与如式III-B所示化合物进行如下所示的缩合反应，
Figure PCTCN2022141282-appb-000254
R 3为氢，n、m、E、X、Q、R 3、环Cy 1、环Cy 2、环Cy 3、环Cy 4、R 1、R 2和R 4的定义如前所述。
本发明中，所述溶剂为本领域此类反应的常规溶剂，优选为酰胺类溶剂，更优选为DMF，例如无水DMF。
本发明中，所述溶剂的用量为本领域常规溶剂的用量，优选为所述溶剂与如式I-A所示化合物、如式II-A所示化合物或如式III-A所示化合物的体积摩尔比为(20-5)：1mL/mmol，例如12：1mL/mmol或12.5：1。
本发明中，所述碱为本领域此类反应的常规碱，优选为含氮有机碱，例如N，N-二异丙基乙胺。
本发明中，所述碱的用量为本领域常规碱的用量，优选为所述碱与如式I-A所示化合物、如式II-A所示化合物或如式III-A所示化合物的摩尔比为(1-5)：1，例如1.5：1、2：1或3：1。
本发明中，所述缩合剂为本领域此类反应的缩合剂，优选为磷酸盐类缩合剂，例如三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐或2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
本发明中，所述缩合剂的用量为本领域常缩合剂的用量，优选为所述缩合剂与如式I-A所示化合物、如式II-A所示化合物或如式III-A所示化合物的摩尔比为(1-2)：1，例如1:1、1.2:1、1.3:1或1.5:1。
本发明中，所述缩合反应的反应温度为本领域常规的反应温度，优选为-10℃-30℃，例如0℃。
本发明还提供一种药物组合物，其包含前述如式I、如式II或如式III所示五元并六元化合物或其药学可接受的盐，以及药用辅料。
本发明还提供一种药物组合物，其包含前述如式I、如式II或如式III所示五元并六元化合物或其药学可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明还提供一种物质Z在制备FLT3和/或IRAK4抑制剂或治疗和/或预防FLT3和/或IRAK4相关疾病的药物，所述物质Z为前述如式I、II或III所示五元并六元化合物或其药学可接受的盐。
所述FLT3相关疾病包括血液瘤和/或实体瘤。
所述血液瘤可选自急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、急性早幼粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓系白血病、慢性中性粒细胞白血病、急性未分化白血病、间变性大细胞淋巴瘤、前淋巴细胞白血病、青少年骨髓单核细胞白血病、骨髓增生异常综合征、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生性疾病、套细胞淋巴瘤和成人新发急性髓系白血病中的一种或多种；
所述实体瘤可选自结直肠癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、胃 腺癌、***癌和肺癌中的一种或多种。
所述IRAK4相关疾病包括自身免疫性疾病、炎症性疾病、心血管疾病、癌症或中枢神经***疾病。
所述自身免疫性疾病可选自类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年关节炎、多发性硬化症、狼疮、糖尿病(如I型糖尿病)银屑病、银屑病关节炎、特异性皮炎、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、溃疡性结肠炎和肠易激综合征中的一种或多种
所述炎症性疾病可选自不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年关节炎、多发性硬化症、狼疮、糖尿病(如I型糖尿病)银屑病、银屑病关节炎、特异性皮炎、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、溃疡性结肠炎和肠易激综合征中的一种或多种。
所述心血管疾病可为中风或动脉粥样硬化。
本发明还提供一种治疗和/或预防FLT3和/或IRAK4相关疾病的方法，其包括向患者实施有效量的物质Z，所述物质Z为前述如式I、II或III所示化合物或其药学可接受的盐。
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
术语“化合物”和“药学上可接受的盐”如存在互变异构体，则可以以单一的互变异构体或它们的混合物的形式存在，较佳地以较稳定的互变异构体为主的形式存在。
若某个连接基团表示为“不存在”，则该连接基团两侧的结构直接通过单键连接，例如-A-B-C-，当B不存在时，-A-B-C-即为-A-C-。
术语
Figure PCTCN2022141282-appb-000255
表示存在或不存在。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“氧代”是指取代非氧原子上的氢或孤对电子被氧取代，例如，
Figure PCTCN2022141282-appb-000256
被氧代后为
Figure PCTCN2022141282-appb-000257
Figure PCTCN2022141282-appb-000258
被氧代后为
Figure PCTCN2022141282-appb-000259
术语“环烷基”是指具有指定的碳原子数(例如C 3～C 10)的、仅由碳原子组成的、饱和的单环环状基团。其中单环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数(例如C 1～C 6)的直链或支链烷基。烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。
术语“杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如3～11元，还例如3～8元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的环状基团，其中杂原子可作为连接基团与其他相连，也可不与其他基团相连(例如哌啶基可为
Figure PCTCN2022141282-appb-000260
Figure PCTCN2022141282-appb-000261
等)其为单环、并环、桥环或螺环，且每一个环均为饱和的。杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基等。
术语“杂环”是指具有指定环原子数(例如3～11元，还例如3～8元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的环状基团，其中杂原子可作为连接基团与其他相连，也可不与其他基团相连，(例如哌啶环可为
Figure PCTCN2022141282-appb-000262
Figure PCTCN2022141282-appb-000263
等)其为单环、并环、桥环或螺环。杂环包括但不限于氮杂环丁环、四氢吡咯环、四氢呋喃环、吗啉环、哌啶基环。
术语“芳基”是指具有指定的碳原子数(例如C 6～C 10)的、仅由碳原子组成的环状基团，其为单环或多环，且至少一个环具有芳香性(符合休克尔规则)。芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子中的其他片段连接。芳基包括但不限于苯基、萘基等。
术语“杂芳基”是指具有指定环原子数(例如5～10元，还例如5～8元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的环状基团，其为单环或多环，且至少一个环具有芳香性(符合休克尔规则)。杂芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子中的其他片段连接。杂芳基包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基等。
基团末端的“-”是指该基团通过该位点与分子中的其他片段连接。例如，CH 3-C(＝O)-是指乙酰基。
结构片段中的
Figure PCTCN2022141282-appb-000264
是指该结构片段通过该位点与分子中的其他片段连接。例如，
Figure PCTCN2022141282-appb-000265
是指乙酰基。
术语“多个”是指2个、3个、4个或5个。
当任意变量(例如基团R 1-1)在化合物的定义中多次出现时，它们的定义互相独立、互不影响。例如，被3个R 1-1取代的C 6～C 10芳基是指C 6～C 10芳基会被3个R 1-1取代，3个R 1-1的定义互相独立、互不影响。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的(相对无毒、安全、适合于患者使用)酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物的游离形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、铋盐、铵盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过 在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物的游离形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于盐酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐等。具体参见Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl,2002)。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。具体参见中华人民共和国药典(2020年版)或Handbook of Pharmaceutical EMcipients(Raymond C Rowe,2009)。
术语“治疗”是指下述任一情形：(1)缓解疾病的一种或多种生物学表现；(2)干扰引发疾病的生物级联中的一个或多个点；(3)减缓疾病的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指降低发生疾病的风险。
术语“患者”是指已经或即将接受治疗的任何动物，优选哺乳动物，最优选人类。哺乳动物包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人类等。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：FLT3抑制剂作为单一疗法使用时，疾病很快复发，且已出现靶标依赖性和非靶标依赖性耐药；虽然联合用药共同抑制细胞生存相关的信号通路可以减少非靶标耐药性发生的比例，但效果仍较局限。本发明化合物对FLT3和/或IRAK4有抑制作用。本发明开发的化合物可作为FLT3和IRAK4的双靶标抑制剂，具有潜在的临床应用价值，预期可提高患者预后并降低耐药可能性。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例II-1：合成II-1
Figure PCTCN2022141282-appb-000266
步骤1：合成II-1-1
向4-甲基苯磺酰氯(1.12g，5.85mmol)、3-(2-羟乙基)吡咯烷-2-酮(0.63g，4.88mmol)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)(29.80mg，243.89μmol)和无水DCM(二氯甲烷)(6mL)的溶液中加入TEA (三乙胺)(1.48g，14.63mmol，2.04mL)并将反应混合物在25℃下搅拌4小时至反应完全。向反应混合物中加入H 2O(50mL)搅拌5分钟，所得混合物用EA(乙酸乙酯)(40mL X 3)萃取，合并的有机相在用盐水(20mL)洗涤后用无水Na 2SO 4干燥，过滤并减压蒸馏得到白色固体粗产物II-1-1，1g，粗产物，MS(ESI)m/z：284.3[M+H] +。
步骤2：合成II-1-2
向5-硝基-2H-吲唑-6-羧酸甲酯(780.57mg，3.53mmol)、II-1-1(2g，7.06mmol)的THF(四氢呋喃)(10mL)溶液中加入碳酸钾(1.46g，10.59mmol，639.02mmol)和四丁基溴化铵(4.55g，14.12mmol)，然后反应混合物在60℃下搅拌20小时至反应完全。向反应混合物中加入H 2O(50mL)稀释，所得混合物用EA(乙酸乙酯)(30mL X 3)萃取，合并的有机相在用饱和食盐水(20mL)洗涤后用无水Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩得到粗品。经硅胶色谱纯化，用DCM:MeOH＝70/1洗脱得到黄色固体产物II-1-2，0.4g，收率34.11％，MS(ESI)m/z：333.3[M+H] +。
步骤3：合成II-1-3
向II-1-2(0.28g，842.58μmol)的乙醇(3mL)溶液中加入Fe(564.7mg，10.11mmol)、氯化铵(540.84mg，10.11mmol，353.49μL)和H 2O(1mL)，将反应混合物在70℃下反应4.5小时。向混合物中加入水(50mL)稀释，用EA(乙酸乙酯)(30mL X 3)萃取，合并的有机相在用盐水(10mL)洗涤后用无水Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩得到棕色固体粗产物II-1-3，0.2g，粗品，MS(ESI)m/z：303.3[M+H] +。
步骤4：合成II-1-4
向2-(2-甲基-4-吡啶基)噁唑-4-羧酸(64.84mg，317.54μmol)、II-1-3(0.08g，264.61μmol)、DIPEA(DIPEA为N，N-二异丙基乙胺)(68.40mg，529.23μmol，92.18μL)和无水DMF(4mL)的溶液中加入PyBOP(三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐)(165.24mg，317.54μmol)，将反应混合物在25℃下搅拌4小时。向反应混合物中加入水(50mL)稀释，所得混合物用EA(乙酸乙酯)(20mL X 3)萃取，合并的有机相在用盐水(20mL)洗涤后用无水Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩得到粗黄色固体产物II-1-4，0.15g，收率96.05％，MS(ESI)m/z：489.5[M+H] +。
步骤5：合成II-1
在0℃条件N 2保护下将II-1-4(0.15g，307.07mmol)、氯化锂(130.17mg，3.07mmol，62.94μL)和无水THF(4mL)的溶液中搅拌并在30分钟内缓慢加入甲基氯化镁(160.75mg，2.15mmol)，反应混合物在0℃下继续搅拌3小时后，向反应混合物中加入水(50mL)稀释，所得混合物用EA(乙酸乙酯)(20mL X 3)萃取，合并的有机相在用盐水(20mL)洗涤后用无水Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经硅胶层析纯化得到白色固体产物II-1，0.014g，收率9.33％，MS(ESI)m/z：489.5[M+H] +， 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ:11.89(s,1H),8.97(s,1H),8.70(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),8.63(s,1H),8.37(d,J＝1.0Hz,1H),7.84-7.81(m,2H),7.62(s,1H),7.60(s,1H),6.21(s,1H),4.55-4.48(m,2H),3.17-3.08(m,2H),2.61(s,3H),2.35-2.30(m,1H),2.13-2.07(m,2H),1.91-1.83(m,1H),1.68-1.61 (m,7H)。
实施例II-2：合成II-2
Figure PCTCN2022141282-appb-000267
步骤1：合成II-2-1
向6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑(1g，26mmol)、II-1-1(2.2g，7.8mmol)的1，4-二氧六环溶液(10mL)中加入TBAB(5g，15.5mmol)和K 2CO 3(2.9g，20.7mmol)，将反应液室温搅拌16小时至反应完全。加入水(10mL)稀释，所得混合物用EA(乙酸乙酯)(10mL X 3)萃取，合并的有机相在用盐水(20mL)洗涤后用无水Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经硅胶层析纯化得到淡黄色固体产物II-2-1，173mg，收率11％，MS(ESI)m/z：305.1[M+H] +。
步骤2：合成II-2-2
将II-2-1(173mg，0.57mmol)溶解在甲醇(5mL)中，再加入Pd/C(10％，20mg)，置换H 2三次后在室温下反应12小时至反应完全，过滤反应液去除Pd/C，甲醇(3mL)淋洗滤饼，滤液经减压蒸馏得到淡黄色固体产物II-2-2，156mg，收率99％，MS(ESI)m/z：275.1[M+H] +。
步骤3：合成II-2
将II-2-2(50mg，0.18mmol)溶解在DMF(2mL)中，再加入PyBOP(190mg，0.36mmol)，DIPEA(71mg，0.55mmol)，在室温下搅拌反应2小时至反应完全，反应液通过C18柱色谱纯化得淡黄色固体产物II-2，26mg，收率31％，MS(ESI)m/z：461.2[M+H] +， 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ:9.59(s,1H),9.11(s,1H),8.76(d,J＝5.0Hz,1H),8.61(s,1H),8.39(s,1H),7.93(s,1H),7.86(d,J＝5.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.22(s,1H),4.52(m,2H),4.08(s,3H),3.23-3.15(m,2H),2.68(s,3H),2.37(m,1H),2.19-2.13(m,2H),1.90(m,1H),1.70-1.65(m,1H)。
实施例II-8：合成II-8
Figure PCTCN2022141282-appb-000268
步骤1：合成II-8-1
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯并呋喃-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(286.32mg，1.05mmol)、2-溴噁唑-4-羧酸甲酯(0.18g，873.81μmol)、Pd(dppf)Cl 2(115.24mg，0.16mmol)、碳酸铯(569.41mg，1.75mmol)和无水1,4-二氧六环(6mL)的混合溶液在80℃氮气保护下搅拌4小时至反应完全。向反应液中加H 2O(10mL)稀释，用EA(10mL X 3)搅拌萃取，用盐水(10mL)洗涤合并的有机相，无水Na 2SO 4干燥过滤并真空浓缩得到粗品。粗品通过硅胶色谱纯化，用PE/EA＝10:3洗脱，得到白色固体产物II-8-1，0.23g，收率84.66％，MS(ESI)m/z：272.0[M+H] +。
步骤2：合成II-8-2
向II-8-1(0.23g，845.03μmol)、H 2O(1mL)和THF(3mL)的溶液中添加氢氧化锂(40.48mg，1.69mmol)，在25℃氮气保护下搅拌混合物3小时至反应完全。向反应混合物中添加H 2O(10mL)稀释，搅拌下酸化溶液至pH＝3-4，用EA(10mL X 3)萃取混合物，用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，无水Na 2SO 4上干燥，过滤并真空浓缩得到白色固体产物II-8-2，0.2g，粗品，MS(ESI)m/z：259.0[M+H] +。
步骤3：合成II-8
将II-8-2(67.76mg，262.47μmol)、II-2-2(0.06g，218.72μmol)、DIPEA(56.54mg，437.45μmol，76.19μL)、无水DMF(5mL)和PYBOP(136.59mg，262.47μmol)的混合溶液在25℃氮气保护下搅拌4小时至反应完全。向反应液中加H 2O(10mL)稀释，用EA(10mL X 3)搅拌萃取，用盐水(10mL)洗涤合并的有机相，无水Na 2SO 4干燥过滤并真空浓缩得到粗品。粗品通过C18柱色谱纯化得到棕色固体产物II-8，0.01g，收率8.44％。MS(ESI)m/z：515.1[M+H] +。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ:9.56(s,1H),9.15(s,1H),9.04(d,J＝5Hz,1H),8.51(s,1H),8.36(s,1H),8.33(s,1H),7.62(s,1H),7.16(s,1H),4.55-4.42(m,2H),4.00(s,3H),3.18-3.14(m,2H),2.20-2.09(m,1H),2.08-2.00(m,1H),1.88-1.81(m,3H).
实施例II-4：合成II-4
Figure PCTCN2022141282-appb-000269
步骤1：合成II-4-1
向2-溴噁唑-4-羧酸甲酯(0.2g，970.90μmol)、H 2O(1mL)和THF(3mL)的溶液中加入氢氧化锂(46.51mg，1.94mmol)并将反应混合物在N 2保护下25℃搅拌3小时。向反应混合物中加H 2O(30mL)稀释，将所得溶液0℃搅拌下调pH＝3-4，用EA(30mL X 3)萃取，合并的有机相在用盐水洗涤后用无水Na 2SO 4干燥，过滤并减压浓缩得到白色固体粗产物II-4-1，0.18g。MS(ESI)m/z：190.9[M+H] +。
步骤2：合成II-4-2
向II-4-1(169.41mg，882.48μmol)、6-甲氧基-2H-吲唑-5-胺(0.12g，735.40μmol)、无水DMF(7mL)、DIPEA(190.09mg，1.47mmol，256.18μL)的溶液中加入PyBOP(459.23mg，882.48μmol)并将反应混合物在25℃下搅拌4小时。向反应混合物中加入水(50mL)稀释，用EA(20mL X 3)萃取，合并的有机相在用盐水(20mL)洗涤后用无水Na 2SO 4干燥，过滤并减压浓缩得到粗产物。粗产物通过硅胶色谱纯化，用PE:EA＝3:2洗脱得到黄色固体产物II-4-2，0.15g，收率55.98％，MS(ESI)m/z：338.1[M+H] +。
步骤3：合成II-4
向II-4-2(0.03g，88.99μmol)和无水1，4-二氧六环(3mL)的溶液中加入DIPEA(57.50mg，444.93μmol，77.50μL)和II-1-1(252.14mg，889.87μmol)并将反应混合物下在100℃搅拌36小时。向混合物中加入水(50mL)稀释，用EA(20mL X 3)萃取，合并的有机相在用盐水(20mL)洗涤后用无水Na 2SO 4干燥，过滤并减压浓缩得到粗产物，粗品经硅胶色谱纯化得到灰白色固体产物II-4，0.005g，收率12.29％，MS(ESI)m/z：449.2[M+H] +， 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ:9.30(s,1H),8.97(s,1H),8.49(s,1H),8.31(d,J＝0.9Hz,1H),7.61(s,1H),7.13(s,1H),5.34–5.31(m,1H),4.48–4.43(m,2H),3.96(s,3H),3.15–3.10(m,2H),2.38–2.34(m,1H),2.03–1.99(m,1H),1.99–1.97(m,1H),1.62–1.58(m,1H).
实施例II-3F：合成II-3F
Figure PCTCN2022141282-appb-000270
步骤1：合成II-3-1
将2-溴-5-甲氧基吡啶(9.5g，50.53mmol)、m-CPBA(间氯过氧苯甲酸)(13.0g，75.8mmol)和1,2-二氯乙烷(95.0mL)加入反应瓶中，然后将所得混合物溶液在60℃下搅拌2小时。冷却反应混合物，添加二乙胺(10.0mL)淬火反应，并在真空中浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱液：EA/PE＝1:1-1:0)纯化残余物，得到产物II-3-1，8.1g，收率78.6％，MS(ESI)m/z：204.0[M+H] +。
步骤2：合成II-3-2
向II-3-1(6.0g，29.4mmol)在浓硫酸(18.0mL)中的搅拌溶液中，在0℃下逐滴添加浓硝酸(6.0mL)，然后加热混合物，在25℃下搅拌，然后加热至90℃反应2小时。冷却至20℃后，将混 合物倒入冰中，然后小心添加NaOH(40wt.％)，以将pH调节至14。用DCM(100.0mL X 3)提取混合物，然后用饱和NaCl溶液(30.0mL)洗涤合并的有机相，在无水Na 2SO 4上干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体产物II-3-2，4.0g，收率59％，MS(ESI)m/z：233.0[M+H] +。
步骤3：合成II-3-3
在室温下向II-3-2(4.0g，17.3mmol)和NH 4Cl(3.27g，60.6mmol.)的乙醇(200.0mL)和水(70.0mL)的混合悬浮液中加入铁粉(3.4g，60.6mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌2小时，将混合物冷却至室温，并通过硅藻土垫过滤，滤液浓缩至约50.0mL体积，形成悬浮液。过滤悬浮液，用水(100mL X 2)清洗滤饼，并在漏斗上抽吸1小时，用DCM(80.0m X 3)清洗硅藻土垫，并将洗涤液浓缩至干燥。所得粗品提取物通过柱层析纯化，用0-5％MeOH/DCM梯度洗脱，得到产物II-3-3，2.6g，收率74％，MS(ESI)m/z：203.0[M+H] +。
步骤4：合成II-3-4
向II-3-3(3.0g，14.8mmol)和DIPEA(11.4g，88.7mmol)的THF(150.0mL)溶液中加入CbzCl(氯甲酸苄酯)(7.5g，43.9mmol)。反应在25℃下搅拌16小时至反应完全，减压蒸馏反应混合液，加入EA(30.0mL)和水(50.0mL)，分离有机层。用EA(50.0mL X 3)提取水相，将合并的有机层在无水Na 2SO 4上干燥，过滤并减压蒸馏得到粗品。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：PE/EA＝3/1)纯化粗品得到产物II-3-4，1.6g，收率32％，MS(ESI)m/z：336.0[M+H] +。
步骤5：合成II-3-5
将II-3-4(1.0g，2.98mmol)、4-乙炔基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.80g，3.57mmol)、TEA(4.2g，4.17mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(双三苯基膦二氯化钯，0.22g，0.36mmol)和CuI(0.12g，0.6mmol)加入到DMF(20.0mL)中，并将混合物在90℃氮气保护下加热反应5小时。冷却至室温后，向混合物中添加饱和NH 4Cl溶液(50.0mL)，并用EA(50.0mL x 3)提取混合物。合并的有机层在无水Na 2SO 4上干燥、过滤、浓缩。通过硅胶柱层析(DCM/MeOH＝100:1-30:1)纯化粗产得到产物II-3-5，1.0g，收率72.5％，MS(ESI)m/z：466.2[M+H] +。
步骤6：合成II-3-7
将II-3-5(1.0g，2.15mmo.)和O-(2,4-二硝基苯基)羟胺(0.86g，4.3mmol)加入到MeCN(60.0mL)中，并在50℃下搅拌反应混合物20小时至反应完全。将混合物减压蒸馏除溶剂得粗产物II-3-6。
将DMF(50.0mL)添加到粗产物II-3-6中，并在80℃下搅拌16小时。加入饱和NaHCO 3溶液淬灭，并用EA萃取。合并有机相用饱和NH 4Cl溶液、盐水洗涤，无水Na 2SO 4干燥并浓缩得到粗品。通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝100:0-80:20)纯化得到产物II-3-7，120mg，收率11.7％，MS(ESI)m/z：481.2[M+H] +。
步骤7：合成II-3-8
向II-3-7(120mg，0.25mmol)的甲醇(14.0mL)溶液中添加Pd/C(0.1g)，然后在正常压力条 件下，室温且H 2环境中搅拌溶液2小时。反应通过硅藻土过滤，用20mL的MeOH/DCM(10:1)洗涤。将滤液减压蒸馏得到产物II-3-8，70mg，收率81％，MS(ESI)m/z：347.2[M+H] +。
步骤8：合成II-3-9
向2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-羧酸(53.0mg，0.26mmol)的DMF(10.0ml)溶液中添加DIPEA(40.0mg，0.31mmol)、HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)(132.0mg，0.35mmol)，并在0℃下搅拌该溶液0.5小时，然后添加II-3-8(60.0mg，0.173mmol)，并在室温条件下搅拌反应混合物4小时。向反应混合物中加入EtOAc(50.0mL)和饱和NaHCO 3(25.0mL)溶液，萃取分离，有机相用饱和NaHCO 3(20.0mL)和盐水(20.0mL)洗涤，干燥、过滤和减压蒸馏得到粗品。通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝20:1)纯化得到产物II-3-9，60.0mg，产率65％，MS(ESI)m/z：533.2[M+H] +。
步骤9：合成II-3F
将II-3-9(60.0mg，0.11mmol)和盐酸/二氧六环(4N，2.0mL)的混合溶液在室温条件下搅拌1小时至反应完全。减压浓缩溶液，并通过制备HPLC纯化粗产物，得到产物II-3F，6.0mg，MS(ESI)m/z：433.2[M+H] +， 1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ:8.74(s,1H),8.63(d,J＝5.2Hz,1H),8.54(s,2H),8.22(s,1H),7.97(s,1H),7.89(d,J＝4.9Hz,1H),6.38(s,1H),4.08(s,3H),3.52-3.41(m,2H),3.10-3.24(m,3H),2.65(s,3H),2.34-2.20(m,2H),2.05-1.86(m,2H)。
实施例II-5C：合成II-5C
Figure PCTCN2022141282-appb-000271
步骤1：合成II-5-1
向1H-咪唑-2-羧酸乙酯(10g，0.071mol)的DMF(60mL)溶液中添加SEMCl(14.96g，0.09mol)和K 2CO 3(19.7g，0.142mol)，反应混合物在室温下搅拌16小时至反应完全。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，用水(100mL)洗涤溶液，并用乙酸乙酯(100 x 3mL)萃取水部分。用盐水(100 x 3mL)清洗合并有机层，并在硫酸镁上干燥并过滤，在真空浓缩得到粗品。粗品经硅胶色谱快速柱层析纯化，获得白色固体产物II-5-1，10g，收率52.6％，MS(ESI)m/z：271.0[M+H] +。
步骤2：合成II-5-2
室温下向II-5-1(10g，0.04mol)的DCM/DMF(50mL，1:1)溶液中滴加含NBS(10.68g，0.06mol)的DCM/DMF(50mL，1:1)溶液。滴毕后反应混合物在室温下搅拌16小时至反应完全。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，用水(100mL)洗涤溶液，并用乙酸乙酯(100 x 3mL)萃取水部分。用盐水(100 x 3mL)清洗合并有机层，并在硫酸镁上干燥过滤，真空浓缩得到粗品。粗品通 过硅胶色谱快速柱层析纯化，得到白色固体产物II-5-2，2.17g，收率14.29％，MS(ESI)m/z：349.0[M+H] +。
步骤3：合成II-5-3
在N 2保护条件下将2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯并呋喃-2-基)吡啶(1.32g，0.006mol)、Pd(dppf)Cl 2(1,1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯，0.49g，0.0006mol)和K 2CO 3(2.49g，0.018mol)添加到II-5-2(2g，0.006mol)的DMF(12mL)溶液中。反应混合物在85℃下搅拌16小时至反应完全。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(100mL)稀释。用水(100mL)洗涤溶液，并用乙酸乙酯(100 x 3mL)萃取水相，盐水(100 x 3mL)清洗合并有机层，并在硫酸镁上干燥过滤，真空浓缩得到粗品。粗品经硅胶色谱快速柱层析纯化得到黄色固体产物II-5-3，1.2g，收率54.5％，MS(ESI)m/z：362.0[M+H] +。
步骤4：合成II-5-4
向II-5-3(1.3g，3.6mol)的乙醇(3mL)和THF(3mL)溶液中添加LiOH(431.1mg，18mmol)和H 2O(3mL)。将混合物在室温下搅拌16小时至反应完全。用3M HCl调节反应混合物的pH＝2～3，析出大量白色固体。过滤并用水(60mL)洗涤滤饼，并浓缩干燥得到白色固体产物II-5-4，700mg，收率58.3％，MS(ESI)m/z：334.0[M+H] +。
步骤5：合成II-5-5
将II-5-4(600mg，1.8mmol)、6-甲氧基-2H-吲唑-5-胺(195.6mg，1.2mmol)、HATU(1.1g，2.88mmol)和DIPEA(620.35mg，4.8mmol)的DMF(30mL)溶液在室温下搅拌16小时至反应完全。反应混合物中加入乙酸乙酯(30ml)和水(30mL)，萃取分层后用乙酸乙酯(30 x 3mL)萃取水相。用盐水(30 x 3mL)洗涤合并的有机相，并在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩得到粗品。通过预TLC纯化粗品得到黄色固体产物II-5-5，300mg，收率34.8％，MS(ESI)m/z：479.0[M+H] +。
步骤6：合成II-5-6
向II-5-5(280mg，0.59mmol)的DMF(10mL)溶液中添加4-(甲磺酰)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(329.35mg，1.18mmol)和Cs 2CO 3(384.68mg，1.18mmol)。反应混合物在70℃下搅拌4小时至反应完全。将反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)，萃取分层，并用乙酸乙酯(30 x 3mL)萃取水相。用盐水(30 x 3mL)洗涤合并的有机相，并在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩得到粗品。通过制备HPLC纯化粗品得到白色固体产物II-5-6，44mg，收率11.3％，MS(ESI)m/z：662.0[M+H] +。
步骤7：合成II-5C
在0℃条件下将II-5-6(44mg，0.066mmol)分批加入至4M HCl二氧六环(3mL)中，加毕后将混合物置室温搅拌16小时至反应完全。过滤，用***充分洗涤滤饼。然后用去离子水溶解滤饼，并将溶液冷冻得到白色固体产物II-5C，24mg，收率80.0％，MS(ESI)m/z：432.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.79(s,1H),9.54-9.30(m,2H),8.78(d,J＝6.4Hz,1H),8.66(s,1H),8.60(s,1H), 8.38(s,1H),8.32(d,J＝6.4Hz,1H),8.10(s,1H),7.58(s,1H),5.08-5.28(m,1H),4.16(s,3H),3.54-3.37(m,2H),3.24-3.15(m,2H),2.84(s,3H),2.52-2.37(m,2H),2.25-2.09(m,2H).
实施例II-6：合成II-6
Figure PCTCN2022141282-appb-000272
步骤1：合成II-6-1
向2-溴噁唑-4-羧酸乙酯(5g，22.7mmol)和二氧六环(54mL)的溶液中添加哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.65g，25mmol)、TEA(6.9g，68.2mmol)。将混合物在120℃下搅拌1小时至反应完全。加水稀释反应液，用EtOAc(100mL x 2)萃取，用盐水冲洗合并有机层，硫酸钠干燥过滤，并真空浓缩得到粗品。通过快速色谱法(PE/EtOAc＝2/1)纯化粗品得到黄色固体产物II-6-1，6.5g，收率88.0％，MS(ESI)m/z：326.1[M+H] +。
步骤2：合成II-6-2
向II-6-1(4g，12.2mmol)的甲醇(20mL)和四氢呋喃(20mL)溶液中添加LiOH(0.9g，36.6mmol)和H 2O(20mL)。将混合物在室温下搅拌16小时至反应完全。反应溶液在真空中浓缩得到白色固体产物II-6-2，3.6g，收率99.0％，MS(ESI)m/z：298.2[M+H] +。
步骤3：合成II-6-3
将II-6-2(3.6g，12mmol)、HATU(10.9g，28.8mmol)、DIPEA(6.2g，48mmol)和DMF(70mL)的混合溶液在室温下搅拌10分钟，然后添加6-甲氧基-2H-吲达唑-5-胺(1.6g，9.6mmol)，继续在室温下搅拌混合物16小时至反应完全。加水稀释反应液，用EA(50 x 3mL)萃取，用盐水冲洗合并有机层，硫酸钠干燥过滤，真空浓缩得到粗品。通过C18柱纯化粗品得到黄色固体产物II-6-3，2.0g，收率37.7％，MS(ESI)m/z：443.1[M+H] +。
步骤4：合成II-6-4
在0℃条件下向II-6-3(2.0g，4.5mmol)和DCM(80mL)的溶液中滴加TFA(12mL)，将混合物在0℃下搅拌0.5小时至反应完全。将混合物浓缩得到黄色固体产物II-6-4，1.4g，收率93％，MS(ESI)m/z：343.1[M+H] +。
步骤5：合成II-6-5
将II-6-4(1.4g，4.0mmol)、CH 3COOH(0.5g，8.0mmol)、EDCI(2.3g，12.0mmol)、HOBT(1.6g，12.0mmol)、DIPEA(4.2g，32.0mmol)和DMF(35mL)的溶液在室温下搅拌16小时至反应完全。用MTBE和DCM(MTBE:DCM＝3:1)加入反应溶液并剧烈搅拌1小时，过滤后洗涤滤饼，真空干燥得到白色固体产物II-6-5，0.33g，收率21.4％，MS(ESI)m/z：385.2[M+H] +。
步骤6：合成II-6-6
将II-6-5(330mg，0.86mmol)、4-(甲磺酰)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(481mg，1.72mmol)、Cs 2CO 3(841mg，2.58mmol)和DMF(30mL)的混合溶液在70℃搅拌4小时至反应完全。加水稀释反应液，用EtOAc(30 x 2mL)萃取，用盐水冲洗合并有机层，硫酸钠干燥过滤，并真空浓缩得到粗品。通过制备HPLC纯化粗品得到白色固体产物II-6-6，100mg，产率：20.5％，MS(ESI)m/z：568.2[M+H] +。
步骤7：合成II-6
在0℃条件下向II-6-6(150mg，0.26mmol)的二氧六环(7mL)溶液中滴加HCl-二氧六环(2M，7mL)，滴毕后将混合物在0℃下搅拌1小时至反应完全。浓缩反应液并通过制备HPLC纯化粗品得到白色固体产物II-6，16.69mg，收率13.0％，MS(ESI)m/z：468.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.36(s,1H),8.56(s,1H),8.30(s,1H),8.28(s,1H),7.12(s,1H),4.50-4.39(m,1H),3.96(s,3H),3.62-3.50(m,6H),3.48-3.44(m,2H),3.18-3.08(m,2H),2.76-2.60(m,2H),2.10–1.88(m,7H).
实施例II-7C：合成II-7C
Figure PCTCN2022141282-appb-000273
步骤1：合成II-7-1
将2-溴噁唑-4-羧酸乙酯(5.0g，22.7mmol)、硫代吗啉1,1-二氧化物(5.2g，38.6mmol)、三乙胺(9.2g，90.8mmol)和1,4-二氧六环(102mL)的混合溶液置微波反应器中120℃反应1小时至反应完全。用水(100mL)稀释反应溶液，并用乙酸乙酯(3 x 200mL)萃取。用碳酸氢钠洗涤合并的有机层，硫酸钠干燥后过滤并浓缩，得到黄色固体产物II-7-1，1.8g，收率29％，MS(ESI)m/z：275.0[M+H] +。
步骤2：合成II-7-2
向II-7-1(1.2g，4.4mmol)的甲醇(20mL)和四氢呋喃(20mL)溶液中添加LiOH(0.3g，13.1 mmol)和H 2O(20mL)，将混合物在室温下搅拌16小时至反应完全。反应溶液在真空中浓缩，得到白色固体产物II-7-2，0.6g，收率56％，MS(ESI)m/z：247.0[M+H] +。
步骤3：合成II-7-3
将II-7-2(2g，8.0mmol)、HATU(7.3g，19,2mmol)、DIPEA(4.1g，32.1mmol)和DMF(60mL)的溶液在室温下搅拌10分钟，然后添加6-甲氧基-2H-吲唑-5-胺(0.65g，4.0mmol)，继续室温下搅拌混合物16小时至反应完全。用水(50mL)和乙酰乙酸乙酯(3 x 100mL)稀释反应溶液，用盐水清洗合并的有机层，硫酸钠干燥后过滤，真空浓缩得到粗品。通过快速色谱法(DCM/EtOAc＝5/1)纯化粗品得到黄色固体产物II-7-3，0.8g，收率25％，MS(ESI)m/z：392.0[M+H] +。
步骤4：合成II-7-4
将II-7-3(800mg，2.1mmol)、4-(甲磺酰)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g，4.2mmol)、Cs 2CO 3(2.0g，6.3mmol)和DMF(20mL)的混合溶液在70℃下搅拌4小时至反应完全。用水(30mL)和乙酰乙酸乙酯(3 x 80mL)稀释反应溶液，盐水清洗合并的有机层，硫酸钠干燥后过滤，真空浓缩得到粗品。通过制备HPLC纯化粗品得到黄色固体产物II-7-4，40mg，收率4％，MS(ESI)m/z：575.2[M+H] +。
步骤5：合成II-7C
在0℃条件下向II-7-4(31mg，0.05mmol)的二氧六环(2mL)溶液中滴加HCl-二氧六环(1mL)，滴毕后将混合物在0℃继续搅拌4小时至反应完全。反应溶液中加入***，过滤并真空干燥得到白色固体产物II-7C，25.28mg，收率99％，MS(ESI)m/z：475.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.32(s,1H),9.25-9.18(br,1H),9.09-8.96(br,1H),8.54(s,1H),8.32(s,1H),8.31(s,1H),7.13(s,1H),4.82-4.68(m,1H),4.15-3.87(m,7H),3.46-3.38(m,2H),3.35-3.26(m,4H),3.16-3.08(m,2H),2.42-2.29(m,4H).
实施例II-9C：合成II-9C
Figure PCTCN2022141282-appb-000274
步骤1：合成II-9-A-1
氮气保护下，将6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑(2.7g，13.98mmol)、4-甲基磺酰氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.47g，19.57mmol)、碳酸铯(13.66g，41.93mmol)和无水N,N-二甲基甲酰胺(12mL)的混合溶液升温至110℃搅拌0.5小时至反应完全。向反应混合物中添加水(50mL)并用乙酸乙酯(30mL X3)萃取所得混合物，并在用饱和食盐水(20mL)洗涤后，合并有机相经无水硫酸钠干燥过滤， 滤液减压真空浓缩得到粗品。粗产物通过硅胶层析纯化(流动相0-20％乙酸乙酯/石油醚)得到黄色固体产物II-9-A-1(1.5g，收率28.51％)。MS(ESI)m/z：377.4[M+H] +。
步骤2：合成II-9-A
氮气保护下，将II-9-A-1(0.42g，1.12mmol)、氯化铵(596.85mg，11.16mmol)、铁粉(623.18mg，11.16mmol)和乙醇(3mL)、水(1mL)的混合溶液升温至70℃搅拌4小时至反应完全。过滤反应混合物，用乙酸乙酯(20mL)洗涤滤饼，向滤液中添加水(40mL)，用乙酸乙酯(20mL X3)萃取滤液，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压真空浓缩得到粗品。粗产物通过硅胶层析纯化(流动相100％乙酸乙酯)得到黄色固体产物II-9-A(0.28g，收率45.11％)。MS(ESI)m/z：347.4[M+H] +。
步骤3：合成II-9-1
向2-苯基噁唑-4-羧酸甲酯(210.00mg，1.03mmol)、H 2O(1mL)和THF(3mL)的溶液中添加氢氧化锂(49.50mg，2.07mmol)，并在25℃氮气保护下搅拌混合物2小时至反应完全。向反应液中加H 2O(10mL)稀释，用EA(10mL X 3)搅拌萃取，用盐水(10mL)洗涤合并的有机相，无水Na 2SO 4干燥过滤并真空浓缩得到白色固体产物II-9-1，0.18g，粗品，直接用于下一步，MS(ESI)m/z：190.0[M+H] +。
步骤4：合成II-9-2
将II-9-A(0.07g，202.07μmol)、II-9-1(45.87mg，242.48μmol)、DIPEA(31.34mg，242.48μmol，42.23μL)、无水DMF(5mL)和PyBOP(210.31mg，404.13μmol)的混合溶液在25℃氮气保护下搅拌混合物4小时至反应完全。向反应液中加H 2O(10mL)稀释，用EA(10mL X 3)搅拌萃取，用盐水(10mL)洗涤合并的有机相，无水Na 2SO 4干燥过滤并真空浓缩得到粗品。粗品通过硅胶色谱纯化，并用PE/EA＝1:1洗脱，得到白色固体产物II-9-2，0.07g，收率64.87％，MS(ESI)m/z：518.2[M+H] +。
步骤5：合成II-9C
向II-9-2(0.07g，135.25μmol)和DCM(2mL)的溶液中滴加HCl-二氧六环(4M，676.23μL)，滴毕后在25℃氮气保护下搅拌混合物2小时至反应完全。将反应混合物真空浓缩得到白色固体产物II-9C，0.033g，收率52.13％，MS(ESI)m/z：418.1[M+H] +。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ:9.57(s,1H),9.39(d,J＝10.1Hz,1H),9.27–9.15(m,1H),8.94(s,1H),8.60(s,1H),8.37(s,1H),8.13–8.04(m,2H),7.66–7.59(m,3H),7.20(s,1H),4.80–4.74(m,1H),4.03(s,3H),3.48-3.38(m,2H),3.16–3.06(m,2H),2.39–2.25(m,4H).
参考实施例II-8和实施例II-9C，最终可以合成得到以下产物：
Figure PCTCN2022141282-appb-000275
Figure PCTCN2022141282-appb-000276
实施例II-10C：合成II-10C
Figure PCTCN2022141282-appb-000277
步骤1：合成II-10-1
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯并呋喃-2-基)吡啶(226.97mg，1.11mmol)、2-溴噁唑-5-羧酸甲酯(0.19g，922.36μmol)、Pd(dppf)Cl 2(33.74mg，46.12μmol)、碳酸铯(601.04mg，1.84mmol)和无水二氧六环(6mL)的混合溶液在80℃氮气保护下搅拌4小时至反应完全。向反应液中加H 2O(20mL)稀释，用EA(15mL X 3)搅拌萃取，用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，无水Na 2SO 4干燥过滤并真空浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱色谱纯化，用DCM/MeOH＝10:1洗脱，得到棕色固体产物II-10-1，0.22g，收率62.15％，MS(ESI)m/z：205.0[M+H] +。
步骤2：合成II-10-2
向II-10-1(220.00mg，1.08mmol)、H 2O(1mL)和THF(3mL)的溶液中添加氢氧化锂(51.61mg，2.15mmol)，并在25℃氮气保护下搅拌2小时至反应完全。向反应混合物中添加H 2O(15mL)稀释，搅拌下酸化溶液至pH＝3-4，用EA(10mL X 3)萃取混合物，用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，无水Na 2SO 4上干燥，过滤并真空浓缩得到棕色固体产物II-10-2，0.2g，粗品，直接用于下一步，MS(ESI)m/z：191.0[M+H] +。
步骤3：合成II-10-3
将II-9-A(0.07g，202.07μmol)、II-10-2(46.11mg，242.48μmol)、DIPEA(52.23mg，404.13μmol，70.39μL)、无水DMF(5mL)和PyBOP(126.18mg，242.48μmol)的混合溶液在25℃氮气保护下搅拌4小时至反应完全。向反应液中加H 2O(20mL)稀释，用EA(20mL X 3)搅拌萃取，用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，无水Na 2SO 4干燥过滤并真空浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱色谱纯化得到棕色固体产物II-10-3，0.025g，收率23.86％，MS(ESI)m/z：519.2[M+H] +。
步骤4：合成II-10C
向II-10-3(0.025g，48.21μmol)和DCM(2mL)的溶液中滴加HCl-二氧六环(4M，241.05μL)，滴毕后在25℃氮气保护下搅拌2小时至反应完全。将反应混合物真空浓缩得到粗品，通过C18柱色谱纯化得到白色固体产物II-10C，0.005g，收率21.89％，MS(ESI)m/z：419.1[M+H] +。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ:9.72(s,1H),9.57(s,1H),9.06(d,J＝12.2Hz,1H),8.89–8.81(m,2H),8.58(s,1H),8.36(s,1H),8.04–7.95(m,2H),7.18(s,1H),5.38-5.26(m,1H),4.02(s,3H),3.64-3.52(m,2H),3.41–3.37(m,2H),2.15-1.77(m,5H).
实施例II-11C：合成II-11C
Figure PCTCN2022141282-appb-000278
步骤1：合成II-11-1
将1H-吡唑-3-羧酸甲酯(275mg，2.18mmol)、4-溴-2-甲基吡啶(375.11mg，2.18mmol)、碳酸钾(602.74mg，4.36mmol)、碘铜(41.53mg，218.06μmol)，(1S，2S)-N1，N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(124.07mg，872.23μmol，137.55μL)和DMF(3mL)的混合溶液在110℃氮气保护下搅拌3小时至反应完全。将反应混合物冷却至25℃，并真空浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱色谱纯化得到白色固体产物II-11-1，353mg，收率74.52％，MS(ESI)m/z：218.1[M+H] +。
步骤2：合成II-11-2
在0℃条件下向II-11-1(100mg，460.36μmol)、甲醇(4mL)和H 2O(2mL)的溶液中添加LiOH(55.12mg，2.30mmol)，加毕后在25℃氮气保护下搅拌3小时至反应完全。反应混合物真空浓缩，加水稀释后搅拌下酸化溶液至pH＝4，然后真空浓缩得到白色固体产物II-11-2，160mg，粗品，直接用于下一步，MS(ESI)m/z：204.0[M+H] +。
步骤3：合成II-11-3
在0℃氮气保护下向II-9-A(210mg，606.20μmol)、II-11-2(321.33mg，727.43μmol)、PyBOP(643.46mg，618.25μmol)和THF(3.95mL)的溶液中滴加DIPEA(235.04mg，1.82mmol)，滴毕后在25℃下搅拌混合物1小时至反应完全。将反应混合物真空浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱色谱纯化，用DCM/CH 3OH＝20/1洗脱，得到白色固体产物II-11-3，140mg，收率39.10％，MS(ESI)m/z：532.2[M+H] +。
步骤4：合成II-11C
在25℃条件下向II-11-3(157mg，295.33μmol)和DCM(5mL)的溶液中滴加HCl-二氧六环(4M，738.3μL)，滴毕后在25℃搅拌混合物1小时至反应完全。过滤反应混合物，用DCM(20mL)洗涤滤饼，并通过真空干燥得到白色固体产物II-11C，130mg，收率89.36％，MS(ESI)m/z：432.2[M+H] +。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ:9.64(s,1H),9.34-9.25(m,1H),9.16-9.10(m,1H),9.08(d,J＝2.6Hz,1H),8.90(d,J＝6.5Hz,1H),8.44(s,2H),8.36(s,1H),8.33(d,J＝6.2Hz,1H),7.26(d,J＝2.6Hz,1H),7.18(s,1H),4.86-4.75(m,1H),4.00(s,3H),3.52-3.41(m,2H),3.18-3.06(m,2H),2.80(s,3H),2.38–2.25(m,4H).
实施例II-14C：合成II-14C
Figure PCTCN2022141282-appb-000279
步骤1：合成II-14-1
在25℃条件下向6-甲氧基-5-硝基-1H-吲唑(5g，25.89mmol)和DCM(150mL)的溶液中添加AlCl 3(10.3g，77.66mmol)，混合物在60℃搅拌16小时至反应完全。反应混合物用H 2O(50mL)稀释并用EA(80mL x 3)萃取。浓缩合并的有机层，并通过硅胶柱纯化粗品得到棕色固体产物II-14-1，2.4g，收率53％，MS(ESI)m/z：180.1[M+H] +。
步骤2：合成II-14-2
室温下向II-14-1(2.3g，12.8mmol)的DMF(40mL)溶液中添加2-碘丙烷(3.41g，15.4mmol)和K 2CO 3(3.55g，25.6mmol)。将所得混合物继续室温下搅拌16小时至反应完全。反应混合物用H 2O(50mL)稀释并用EA(40mL x 3)萃取。浓缩合并的有机层，并通过硅胶柱纯化粗品得到棕色固体产物II-14-2，2.2g，收率72％，MS(ESI)m/z：222.0[M+H] +。
步骤3：合成II-14-3
在25℃下向II-14-2(2.2g，9.95mmol)和K 2CO 3(9.74g，29.86mmol)在DMF(120mL)的溶液中添加4-(甲磺酰)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.55g，19.91mmol)。将混合物在70℃下搅拌4小时至反应完全。反应混合物用H 2O(50mL)稀释，并用EtOAc(40mL x 3)萃取。浓缩合并的有机层，并通过硅胶柱纯化粗品得到白色固体产物II-14-3，0.9g，收率43％，MS(ESI)m/z：405.1[M+H] +。
步骤4：合成II-14-4
在室温下，向II-14-3(700mg，1.732mmol)和THF(10mL)的混合物中添加Pd/C(140mg，10％纯度)。将混合物在25℃下氢气保护下搅拌16小时至反应完全。将所得混合物过滤并浓缩得到棕色固体产物II-14-4，540mg，收率76％，MS(ESI)m/z：375.2[M+H] +。
步骤5：合成II-14-5
将HATU(666.9mg，1.75mmol)、DIPEA(453.5mg，3.51mmol)和2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-羧酸(240.0mg，1.17mmol)添加到II-14-4(440mg，1.17mmol)的DMF(20mL)溶液中。将混合物在25℃下搅拌16小时至反应完全。反应混合物用H 2O(30mL)稀释，并用EA(30mL x3)萃取。浓缩合并的有机层，用硅胶柱纯化粗品得到白色固体产物II-14-5，450mg，收率65％，MS(ESI)m/z：561.1[M+H] +。
步骤6：合成II-14C
在0℃条件下将HCl-二氧六环(2M，8mL)添加到II-14-5(450mg，0.803mmol)的EA(3 mL)溶液中。将混合物在25℃下搅拌16小时至反应完全。***(10mL)加入反应混合物，过滤并真空干燥得到白色固体产物II-14C，394.51mg，收率94％，MS(ESI)m/z：460.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.77(s,1H),9.14(s,1H),9.08–8.99(m,1H),8.97–8.85(m,1H),8.82(d,J＝5.5Hz,1H),8.62(s,1H),8.35(s,1H),8.05(s,1H),7.95(d,J＝6.1Hz,1H),7.22(s,1H),4.90–4.81(m,1H),4.80–4.71(m,1H),3.49–3.38(m,2H),3.19–3.04(m,2H),2.70(s,3H),2.35–2.24(m,4H),1.48(d,J＝6.0Hz,6H).
实施例II-15C：合成II-15C
Figure PCTCN2022141282-appb-000280
步骤1：合成INT-01-1
将2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-羧酸(200.0mg，0.698mmol)和SOCl 2(5.0mL)的混合物在70℃下搅拌2小时至反应完全。反应混合物在减压下浓缩，将粗产物溶解在DCM(5.0mL)中，并将该溶液添加含3,5-二甲氧基苄胺(245.0mg 1.47mmol)和Et 3N(297.0mg，2.94mmol)的DCM(5.0mL)混合溶液中。将所得溶液回流反应1小时至完全。将反应混合物倒入水中，并用EA萃取混合物，合并有机相用盐水洗涤、干燥、浓缩得到粗品。通过制备TLC(洗脱液：EA/PE＝1:1)纯化粗品得到INT-01-1，132.0mg，收率41％，MS(ESI)m/z：354.1[M+H] +。
步骤2：合成INT-01
向INT-01-1(132.0mg，0.40mmol)和DCM(3.0mL)的溶液中添加TFA(1.0mL)，然后在室温下搅拌所得溶液1小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO 3溶液中，并用DCM萃取。合并有机相用盐水冲洗，干燥并浓缩得到粗品。粗产物通过制备TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20:1)纯化得到产物INT-01，65.0mg，收率81％，MS(ESI)m/z：204.0[M+H] +。
步骤3：合成II-15-1
在0℃条件下向4-甲氧基-2-氨基吡啶(9.5g，76.6mmol)和MeCN(200.0mL)的溶液中搅拌下分批添加NBS(17.8g，100.0mmol)。添加完成后，在10-15℃搅拌混合物1小时至反应完全。减压蒸馏除溶剂并添加DCM，用饱和Na 2CO 3溶液洗涤，干燥并浓缩得到粗品，通过硅胶柱层析(洗脱液：DCM/MeOH＝300:1～50:1)纯化粗品得到产物II-15-1，8.3g，收率55％，MS(ESI)m/z：203.0 [M+H] +。
步骤4：合成II-15-2
将II-15-1(1.3g，6.4mol)和4-(2-溴乙酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g，6.4mol)在乙醇(40.0mL)中的混合物回流反应16小时至完全。将溶液冷却至室温并减压浓缩得到粗品。通过硅胶柱层析(洗脱液：DCM/MeOH＝300:1～50:1)纯化粗品得到II-15-2，1.4g，收率54％，MS(ESI)m/z：412.1[M+H] +。
步骤5：合成II-15-3
向II-15-2(50.0mg，0.108mmol)和二氧六环(5.0mL)的溶液中添加INT-01(49.0mg，0.244mmol)、反式二氯双(三邻甲苯基膦)钯(II)(9.6mg，0.012mmol)、XantPhos(4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽，7.09mg，0.012mmol)和Cs 2CO 3(119mg，0.366mmol)。所得溶液在氮气保护下120℃下加热反应4小时至完全。过滤反应液，浓缩所得滤液并通过制备TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝30:1)纯化粗品，得到产物II-15-3，35.0mg，收率54.6％，MS(ESI)m/z：533.2[M+H] +。
步骤6：合成II-15C
向II-15-3(35.0mg，0.066mmol)和DCM(3.0mL)的溶液中添加HCl/二氧六环(4M，1.0mL)，然后在室温下搅拌所得溶液1小时至反应完全。将溶液浓缩并冷冻干燥，得到白色固体产物II-15C，15.0mg，MS(ESI)m/z：433.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ:9.70(s,1H),9.00(s,1H),8.89(d,J＝6.1Hz,1H),8.57(s,1H),8.48(d,J＝6.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.41(s,1H),4.28(s,3H),3.70–3.63(m,1H),3.59–3.53(m,2H),3.28–3.17(m,2H),2.91(s,3H),2.45–2.32(m,2H),2.10–1.99(m,2H).
实施例II-28：合成II-28
Figure PCTCN2022141282-appb-000281
步骤1：合成II-28-1
在25℃条件下将(2,4-二甲氧基苯基)甲酰胺(3.8mL，29mmol)、4,6-二氯烟酸甲酯(5.0g，24mmol)、三乙胺(4.1mL，30mmol)和乙腈(50mL)的混合物搅拌过夜。浓缩混合物，残留物加 入EA和饱和氯化铵水溶液搅拌稀释并用EA(30mL x 3)萃取。合并有机提取物，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(EA:庚烷＝3:1)纯化粗残留物，得到直接用于下一步骤的产物II-28-1，6.6g，收率81％，MS(ESI)m/z：337.8[M+H] +。
步骤2：合成II-28-2
将II-28-1(4.7g，140mmol)、戊-4-炔酸甲酯(3.13g，280mmol)、TEA(19.8g，1.96mol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(1.02g，14mmol)和CuI(0.53g，28mmol)混合在DMF(100.0mL)溶液中，并将混合溶液在氮气保护下80℃下搅拌反应5小时。冷却反应液至室温后，向反应液中加入饱和NH 4Cl溶液(50.0mL)，并用EA(50.0mL x 3)萃取。合并的有机层用无水Na 2SO 4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝10:1-1:1)纯化粗产物，得到所需产物II-28-2，4g，收率70％，MS(ESI)m/z：413.2[M+H] +。
步骤3：合成II-28-3
在25℃条件下将TFA(10.0mL)缓慢滴加至II-28-2(3.0g，0.12mmol)和DCM(3.0mL)的搅拌溶液中，滴毕后混合溶液继续搅拌1小时。真空浓缩反应液至干，得到所需产物II-28-3，1.9g，MS(ESI)m/z：263.1[M+H] +。
步骤4：合成II-28-4
在25℃条件下向II-28-3(1.9g，7.25mol)、TEA(4.0g，21.7mol)和THF(150.0mL)的溶液中加入DMAP(88.6mg，0.725mol)、Boc 2O(10.0g、10.87mol)，混合溶液继续搅拌16小时至反应完全。混合物减压浓缩后，向残留物中加入EA(30.0mL)、水(50.0mL)，分离有机层。水相用EA(100mL x 3)萃取，合并的有机层用无水Na 2SO 4干燥，过滤并减压浓缩，得到残留物。残留物通过硅胶柱色谱(PE:EA＝30:1-5:1)纯化，得到II-28-4，1.7g，收率64.9％，MS(ESI)m/z：363.1[M+H] +。
步骤5&6：合成II-28-5&II-28-6
将II-28-4(1.7g，4.7mmol)添加到O-(2,4-二硝基苯基)羟胺(3.7g、18.8mmol)和ACN(60.0mL)的溶液中，并将反应混合物在60℃搅拌20小时。将混合物蒸发至干，获得粗产物II-28-5。然后将DMF(50.0mL)，添加到粗产物中，并在80℃搅拌16小时至反应完全。加入饱和NaHCO 3溶液并用EA(100mL x 3)萃取。合并的有机相用饱和NH 4Cl溶液(200mL)、饱和食盐水(200mL)洗涤，用无水Na 2SO 4干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝100:1-50:1)纯化，得到产物II-28-6，200mg，收率11.3％，MS(ESI)m/z：378.1[M+H] +， 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.01(s,1H),9.11(s,1H),8.32(s,1H),6.17(s,1H),3.94(s,3H),3.71(d,J＝12.8Hz,3H),3.13(t,J＝7.6Hz,2H),2.79(t,J＝7.6Hz,2H),1.54(s,9H)。
步骤7：合成II-28-7
在25℃下向II-28-6(100.0mg，0.265mmol)和DCM(3.0mL)的溶液中加入HCl-二氧六环(4M，1.0mL)，然后将所得溶液继续搅拌1小时。减压浓缩反应液至干，用饱和NaHCO 3溶液将残留物的pH值调节为7-8。然后用DCM(30mL x 3)萃取溶液，并用饱和食盐水(50mL)洗涤合并的有 机层，无水Na 2SO 4干燥并浓缩。通过制备薄层色谱(DCM:MeOH＝50:1)纯化粗产物，得到II-28-7，55.0mg，收率69.4％，MS(ESI)m/z：278.1[M+H] +。
步骤8：合成II-28-8
将2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-羧酸(122.0mg，0.54mmol)和SOCl 2(5.0mL)的混合溶液在70℃搅拌2小时，减压浓缩反应混合物，将DIPEA(92.8mg，0.72mmol，溶于5.0mL DCM中)添加到残留物中，并将所得溶液添加到II-28-7(50.0mg，0.18mmol)和DCM(5.0mL)的溶液中，然后将混合物加热回流1小时。恢复室温，将反应混合物倒入水中(20.0mL)，并用EA(20mL x 3)萃取。合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥并过滤、浓缩。残余物通过制备薄层色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到所需产物II-28-8，50.0mg，收率56％，MS(ESI)m/z：464.1[M+H] +。
步骤9：合成II-28
0℃下向II-28-8(50.0mg，0.11mmol)的THF(10.0mL)溶液中加入CH 3MgBr(1M的THF溶液，1.3mL，1.29mmol)。将所得混合物氮气保护下25℃搅拌16小时。反应溶液用饱和NH 4Cl溶液(10.0mL)淬灭，并用DCM(15.0ml x 2)萃取。合并的有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥过滤并减压浓缩。残余物通过制备薄层色谱(DCM/MeOH＝20:1)纯化，得到白色固体产物II-28，6.2mg，MS(ESI)m/z：464.2[M+H] +， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.92(s,1H),9.04(s,1H),8.70(d,J＝5.1Hz,1H),8.54(s,1H),8.43(s,1H),7.95–7.65(m,2H),6.39(s,1H),6.32(s,1H),4.28(s,1H),2.96–2.70(m,2H),2.61(s,3H),1.87–1.73(m,2H),1.67(s,6H),1.15(s,6H)。
参考实施例II-28，最终可以合成得到以下产物：
Figure PCTCN2022141282-appb-000282
实施例II-49：合成II-49
Figure PCTCN2022141282-appb-000283
步骤1：合成II-49-1-P2
在25℃条件下向5-硝基-2H-吲唑-6-羧酸甲酯(1g，4.52mmol)和DMF(10mL)的溶液中加入Cs 2CO 3(2.62g，13.56mmol)、4-溴-2-甲基-丁烷-2-醇(1.13g，6.78mmol)，混合物在100℃搅拌16小时。恢复室温，反应混合物用H 2O(30mL)稀释，然后用EA(30mL X 3)萃取。合并的有机层用饱和食盐水(30mL x 3)洗涤，用无水Na 2SO 4干燥，然后过滤并减压浓缩，得到黄色固体粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝2：1)纯化，得到浅黄色固体产物II-49-1-P2 510.00mg，1.66mmol，收率35.24％，MS(ESI)m/z：308.1[M+H] +。II-49-1-P2： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.40(s,1H),8.23(s,1H),8.01(s,1H),4.68(t,J＝8.0Hz,2H),3.92(s,3H),2.22(t,J＝8.0Hz,2H),1.30(s,6H).
步骤2：合成II-49-2
向II-49-1-P2(0.5g，1.63mmol)、EtOH(6mL)和H 2O(2.5mL)的混合物中加入NH 4Cl(43.00mg，811.32umol)和铁粉(908.72mg，16.27mmol)，在80℃搅拌混合物16小时。恢复室温，反应混合物用H 2O(20mL)稀释，然后用EA(20mL x 3)萃取。合并的有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水Na 2SO 4干燥，然后过滤并减压浓缩。得到黄色固体产物II-49-2 400.00mg，MS(ESI)m/z：278.1[M+H] +。
步骤3：合成II-49-3
在0℃下，向II-49-2(400mg，1.44mmol)和THF(10mL)的搅拌溶液中加入甲基氯化镁的THF溶液(1M，7.21mmol，7.2mL)，混合物继续搅拌16小时。反应混合物用H 2O(20mL)稀释，用NH 4Cl水溶液(1M)调节溶液的pH值至7-8，然后用EA(20mL x 3)提取。合并有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，然后过滤并减压浓缩。将粗产物进行反相制备HPLC(Prep-C18，5μM XBridge柱，19x150mm，其中两种溶剂均含有0.1％碳酸氢铵)得到黄色油状产物II-49-3210.00mg，681.42μmol，收率47.24％，MS(ESI)m/z：278.2[M+H] +。
步骤4：合成II-49
在25℃下，向2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-羧酸(50.00mg，193.68μmol)和DCM(20mL)中的混合物中加入II-49-3(53.72mg，193.68μmol)、HATU(220.80mg，581.05μmol)、DIPEA(25.18mg，1931.68μmol)，混合物搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，然后用H 2O(10mL)稀释，然后用DCM(10mL x 3)萃取。合并有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，然后过滤并减压浓缩得到粗产物。粗产物进行反相制备HPLC(Prep-C18，5μM XBridge柱，19 x 150mm，Waters；两种溶剂均含有0.1％碳酸氢铵)，得到黄色固体产物II-49 19.50mg，41.23μmol，收率21.29％，MS(ESI)m/z：464.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ8.62(s,1H),8.61(s,1H),8.58(d,J＝6.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.99(s,1H),7.91(s,1H),7.62(s,1H),4.56–4.51(m,2H),2.63(s,3H),2.16–2.12(m,2H),1.74(s,6H),1.24(s,6H).
参考实施例II-1、II-8和实施例II-49，最终可以合成得到以下产物：
Figure PCTCN2022141282-appb-000284
Figure PCTCN2022141282-appb-000285
Figure PCTCN2022141282-appb-000286
Figure PCTCN2022141282-appb-000287
Figure PCTCN2022141282-appb-000288
Figure PCTCN2022141282-appb-000289
Figure PCTCN2022141282-appb-000290
实施例II-64：合成II-64
Figure PCTCN2022141282-appb-000291
步骤1：合成II-64-1
向II-14-1(2g，11.17mmol)、3-碘氧杂环丁烷(3.08g，16.76mmol)和DMF(50mL)的溶液中加入K 2CO 3(3.08g，22.34mmol)，混合物在50℃搅拌24小时。恢复室温，反应混合物用H 2O(80mL)稀释并用氯仿:异丙醇＝3:1(30mL x 3)萃取，合并有机层用无水Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩 得到粗产物。通过快速硅胶柱层析和制备TLC纯化粗品，得到棕色固体产物II-64-1，230mg，收率9％，MS(ESI)m/z：236.1[M+H] +。
步骤2：合成II-64-2
在25℃下，向II-64-1(300mg，1.276mmol)、KI(21mg，0.128mmol)、3-(2-溴乙基)吡咯烷-2-酮(490mg，2.553mmol)和DMF(6mL)的溶液中添加Cs 2CO 3(832mg，2.553mmol)，将混合物在60℃搅拌16小时。恢复室温，反应混合物用H 2O(80mL)稀释并用EA(20mL x 3)萃取，用无水Na 2SO 4干燥合并的有机层，过滤并浓缩得到粗品。通过制备薄层色谱纯化粗品，得到白色固体产物II-64-2，120mg，收率27％，MS(ESI)m/z：347.1[M+H] +。
步骤3：合成II-64-3
在25℃下,向II-64-2(250mg，0.722mmol)和THF/H 2O(5/5mL)的溶液中加入Na 2S 2O 4(629mg，3.613mmol)，混合物继续搅拌4小时至反应完全。将所得混合物浓缩得到粗品，通过反相柱色谱纯化粗产物，得到棕色固体产物II-64-3，45mg，收率20％，MS(ESI)m/z：317.1[M+H] +。
步骤4：合成II-64
在25℃下，向II-64-3(30mg，0.095mmol)、2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-羧酸(58mg，0.285mmol)、HATU(108mg，0.285mol)和DMF(3mL)的溶液中加入DIEA(74mg，0.569mmol)，混合物搅拌16小时至反应完全。反应混合物用H 2O(30mL)稀释并用EA(10mL x 3)萃取，用无水Na 2SO 4干燥合并的有机层，过滤并浓缩得到粗品，通过制备薄层色谱和制备HPLC纯化粗品，得到白色固体产物II-64，5.31mg，收率11％，MS(ESI)m/z：503.1[M+H] +。
实施例II-95：合成II-95
Figure PCTCN2022141282-appb-000292
步骤1：合成II-95-1
在0℃下，向四氢-2H-硫吡喃-4-醇(5.0g，42.30mmol)、MsCl(6.24g，54.47mmol)和DCM(50mL)的溶液中加入TEA(12.83g，127.03mmol)，混合物在25℃下搅拌16小时。混合物用H 2O(100mL)稀释并用DCM(200mL)萃取。无水Na 2SO 4干燥合并的有机层，过滤并浓缩得到黄色固体产物II-95-1，7.9g，直接用于下一步反应，无需纯化。
步骤2：合成II-95-2
向6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑(5.32g，27.01mmol)、II-95-1(7.9g，40.93mmol)和DMF(40mL)的溶液中加入Cs 2CO 3(17.604g，54.00mmol)，混合物在70℃搅拌16小时。混合物用H 2O(150 mL)稀释并用EtOAc(300mL)萃取。无水Na 2SO 4干燥合并的有机层，过滤并浓缩得到粗品。粗品通过快速硅胶柱层析和反相柱色谱纯化，得到黄色固体产物II-95-2，0.63g，收率8％，MS(ESI)m/z：294.0[M+H] +。
步骤3：合成II-95-3
向II-95-2(670mg，2.28mmol)、DMF(10mL)和EtOH(20mL)的溶液中加入NH 4Cl(610mg，11.40mmol)和H 2O(5mL)，将混合物加热至60℃并添加铁粉(640mg，11.43mmol)。将混合物在90℃搅拌2小时。过滤反应混合物并浓缩滤液以得到粗产品。用H 2O(40mL)稀释粗品并用EtOAc(80mL)提取，无水Na 2SO 4干燥合并的有机层，过滤并浓缩得到黄色固体产物II-95-3，500mg，收率83％，MS(ESI)m/z：264.1[M+H] +。
步骤4：合成II-95-4
在25℃下，向II-95-3(500mg，1.89mmol)、2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-羧酸(582mg，2.84mmol)、DIEA(733mg，5.26mmol)和DMF(8mL)的溶液中加入HATU(1.73g，4.55mmol)，混合物继续搅拌4小时。反应液用H 2O(40mL)稀释并用DCM(80mL)萃取，无水Na 2SO 4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，并用DMF(2mL)洗涤残余物，得到白色固体粗品，通过反相柱色谱纯化滤液，得到白色固体产物II-95-4，200mg，收率24％，MS(ESI)m/z：450.1[M+H] +。
步骤5：合成II-95-5
在25℃下，向II-95-4(500mg，1.11mmol)、MeOH(10mL)和DCM(10mL)的混合溶液中加入NaIO 4(240mg，1.17mmol)和H 2O(2.0mL)的溶液，混合物继续搅拌16小时。反应液用Na 2SO 3(饱和，15mL)淬灭，用H 2O(20mL)稀释，并用DCM(80mL)萃取。无水Na 2SO 4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到白色固体产物II-95-5，250mg，收率48％，MS(ESI)m/z：466.1[M+H] +。
步骤6：合成II-95-6
向II-95-5(50mg，0.11mmol)、氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.21mmol)、PhI(OAc) 2(53mg，0.16mmol)、MgO(18mg，0.45mmol)和DCM(5mL)的溶液中加入Rh 2(OAc) 4(122mg，0.27mmol),混合物在40℃下搅拌3小时。反应液用H 2O(30mL)稀释并用DCM(80mL)提取，浓缩合并的有机层并通过反相柱色谱纯化，得到白色固体产物II-95-6，20mg，收率31％，MS(ESI)m/z：581.0[M+H] +。
步骤7：合成II-95
在25℃下，将II-95-6(20mg，0.03mmol)加入HCl-二氧六环(1M，2mL)中并搅拌3小时至反应完全。过滤反应混合物并用少量二氧六环洗涤滤饼，滤饼真空干燥得到黄色固体产物II-95，7.26mg，收率50％，MS(ESI)m/z：481.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.55(s,1H),9.19(s,1H),8.85(d,J＝5.6Hz,1H),8.56(d,J＝5.6Hz,1H),8.43(d,J＝12.4Hz,1H),8.26(s,1H),8.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),5.06–4.97(m,1H),4.29–4.08(m,4H),4.03(d,J＝5.2Hz,3H),2.78(s,3H),2.69–2.57(m,4H).
实施例II-96：合成II-96
Figure PCTCN2022141282-appb-000293
在0℃下，向II-95-4(50mg，0.11mmol)和DCM(4mL)的溶液中加入m-CPBA(28mg，0.17mmol)，混合物在25℃下搅拌2小时。混合物用Na 2SO 3饱和水溶液(30mL)淬灭，并用DCM(60mL)萃取，无水Na 2SO 4干燥合并的有机层，过滤并浓缩得到粗品。通过制备HPLC纯化粗品得到黄色固体产物II-96，5.94mg，收率11％，MS(ESI)m/z：482.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.54(s,1H),9.05(s,1H),8.70(d,J＝5.2Hz,1H),8.56(s,1H),8.39(s,1H),7.87(s,1H),7.80(d,J＝5.2Hz,1H),7.19(s,1H),4.91–4.82(m,1H),4.03(s,3H),3.50–3.41(m,2H),3.28–3.23(m,2H),2.62(s,3H),2.60–2.54(m,2H),2.45–2.38(m,2H).
参考实施例II-95，最终可以合成得到以下产物：
Figure PCTCN2022141282-appb-000294
实施例II-98：合成II-98
Figure PCTCN2022141282-appb-000295
步骤1：合成II-98-1
在0℃下，向6-溴-5-硝基-1H-吲唑(4g，16.7mmol)、DHP(2.8g，33.3mmol)和DCM(50mL)的溶液中加入TsOH(627mg,3.3mmol)，混合物在0℃下搅拌0.5小时。反应混合物用H 2O(120mL)稀释并用EA(30mL x 3)萃取。合并的有机层用无水Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩得到粗 品。用硅胶柱色谱纯化粗产物得到得到黄色固体产物II-98-1，4.8g，收率88％，MS(ESI)m/z：326.0[M+H] +。 1H NMR:(400MHz,DMSO-d 6)δ8.63(s,1H),8.38(s,2H),6.0–5.98(m,1H),3.89(d,J＝11.6Hz,1H),3.80–3.78(m,1H),2.38–2.35(m,1H),2.05–1.97(m,2H),1.75–1.71(m,1H),1.60–1.57(m,2H).
步骤2：合成II-98-2
在25℃下，向II-98-1(500mg，1.54mmol)、3.3-二氟吡咯烷盐酸盐(220mg，1.54mmol)、Xantphos(179mg，0.31mmol)、Pd 2(dba) 3(137mg，0.15mmol)和二氧六环(15mL)的溶液中加入Cs 2CO 3(1.5mg，4.62mmol)，混合物在140℃微波反应1小时。反应混合物用H 2O(80mL)稀释并用EA(30mL x 3)萃取，合并的有机层用无水Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩得到粗产物。通过快速硅胶柱层析纯化粗产物，得到棕色固体产物II-98-2，70mg，收率12％，MS(ESI)m/z：353.1[M+H] +。
步骤3：合成II-98-3
在60℃下，向II-98-2(800mg，2.272mmol)、NH 4Cl(508mg，9.088mmol)和EtOH/H 2O(20/5mL)的溶液中加入铁粉(486mg，9.088mmol)，混合物在90℃下搅拌2小时。反应混合物用H 2O(50mL)稀释并用EA(10mL x 3)萃取。合并的有机层用无水Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩得到粗产物。通过反相柱色谱纯化粗产物得到白色固体产物II-98-3，100mg，收率14％，MS(ESI)m/z：323.0[M+H] +。
步骤4：合成II-98-4
在25℃下，向II-98-3(100mg，0.31mmol)、2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-羧酸(126mg，0.62mmol)、HATU(283mg，0.74mmol)和DMF(6mL)的溶液中加入DIEA(160mg，1.24mmol)。混合物继续搅拌16小时。反应混合物用H 2O(30mL)稀释并用EA(10mL x 3)萃取。合并的有机层用无水Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩得到粗产物。通过制备薄层色谱纯化粗产物得到棕色固体的产物II-98-4，120mg，收率76％，MS(ESI)m/z：509.2[M+H] +。
步骤5：合成II-98-5
在0℃下，向II-98-4(120mg，0.236mmol)和1，4-二氧六环(1mL)的混合物中加入HCl-1，4-二氧六环(1M，5mL)，混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，得到白色固体产物II-98-5，80mg，收率80％，MS(ESI)m/z：425.1[M+H] +。
步骤6：合成II-98
在25℃下，向II-98-5(100mg，0.236mmol)、KI(19.5mg，0.118mmol)和4-溴-2-甲基丁烷-2-醇(78mg，0.472mmol)和DMF(5mL)的溶液中加入K 2CO 3(97.7mg，0.708mmol)。混合物继续搅拌16小时。反应混合物用H 2O(30mL)稀释并用EA(10mL x 3)萃取，合并的有机层用无水Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩得到粗产物。通过制备薄层色谱和反相柱色谱纯化粗产物，得到白色固体产物II-98，5.58mg，收率4％，MS(ESI)m/z：511.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.07(s,1H),9.04(s,1H),8.71(d,J＝5.2Hz,1H),8.56(s,1H),8.36(s,1H),7.87(s,1H),7.76(d,J＝5.2Hz,1H), 7.57(s,1H),4.51(s,1H),4.47–4.43(m,2H),3.58(t,J＝12.4Hz,2H),3.35–3.31(m,2H),2.62–2.57(m,5H),2.04–1.96(m,2H),1.15(s,6H)。
参考实施例II-98，最终可以合成得到以下产物：
Figure PCTCN2022141282-appb-000296
实施例II-111：合成II-111
Figure PCTCN2022141282-appb-000297
步骤1：合成II-111-1
向II-98-1(4.1g，15.6mmol)和1,4-二氧六环(15mL)的溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(5.45g，15.1mmol)和TEA(3.2g，31.5mmol)，于25℃在氮气保护下搅拌混合物15分钟，然后加入Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.9g，1.3mmol)，将所得混合物100℃搅拌16小时。反应液冷却至室温并用饱和氟化钾水溶液(50mL)稀释。过滤除去不溶物，用EtOAc(60mL x 3)萃取滤液。合并的有机层用无水Na 2SO 4干燥并浓缩，粗品通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝3:1)纯化得到黄色油状产物II-111-1，2.9g，收率72.7％，MS(ESI)m/z：318.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.47(s,1H),8.36(s,1H),7.94(s,1H),6.03(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),4.62(d,J＝2.4Hz,1H),4.48(d,J＝2.4Hz,1H),3.83(m,4H),2.37(m,1H),2.01(s,2H),1.75(m,1H),1.64–1.54(m,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤2：合成II-111-2
向II-111-1(2.5g，7.9mmol)、丙酮(15mL)和水(15mL)的溶液中加入TsOH(0.15g，0.8 mmol)，将混合物在50℃搅拌2小时。加水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并的有机层用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水Na 2SO 4，过滤并浓缩得到白色固体产物II-111-2，1.8g，收率78.8％，MS(ESI)m/z：290.1[M+H] +。
步骤3：合成II-111-3
在25℃下，向II-111-2(2.0g，6.92mmol)和THF(20mL)溶液中加入含三氟甲基三甲基硅烷(2.04mL，13.84mmol)的THF(27.6mL)溶液，搅拌15分钟后加入四丁基氟化铵(TBAF)(6.92mL，6.92mmol)，然后混合物在室温微波反应16小时至反应完全。将反应溶液倒入饱和NH 4Cl溶液中，然后用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。合并的有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过快速硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到黄色固体产物II-111-3，1.4g，收率22.5％，MS(ESI)m/z：360.1[M+H] +。
步骤4：合成II-111-4
在25℃下，向II-111-3(0.6g，1.7mmol)和MeOH(10mL)的溶液中加入Pd/C(0.3g，10％纯度)，混合物搅拌下经H 2置换三次后继续在H 2环境下搅拌16小时。过滤并浓缩所得混合物，得到棕色固体产物II-111-4，0.5g，收率91％，MS(ESI)m/z：330.1[M+H] +。
步骤5：合成II-111-5
在25℃下，向II-111-4(0.5g，1.6mmol)、2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-羧酸(0.3g，1.6mmol)、HATU(0.7g，1.9mmol)和DMF(5.0mL)的溶液中加入DIEA(0.4g，3.1mmol)，混合物搅拌16小时。反应混合物用H 2O(20mL)稀释并用EtOAc(20mL x 3)萃取。合并的有机层用无水Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品通过快速硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到黄色固体产物II-111-5，0.44g，收率54％，MS(ESI)m/z：516.1[M+H] +。
步骤6：合成II-111-6
在0℃下，向II-111-5(200mg，0.39mmol)和DCM(10mL)的溶液中滴加TFA(2.0mL)，然后混合物在25℃搅拌16小时。浓缩反应液至干，加入水(10mL)、EtOAc(30mL)并分离有机相。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩。粗品通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到黄色固体产物II-111-6，82mg，产率：48.6％，MS(ESI)m/z：432.1[M+H] +。
步骤7：合成II-111
0℃下，向II-111-6(100.0mg，0.2mmol)和DMF(5mL)的溶液中加入NaH(28.0mg、0.6mmol)，混合物在氮气保护下搅拌1小时，然后将含4-溴-2-甲基丁烷-2-醇(41.7mg，0.25mmol)的DMF(1mL)溶液在0℃加入混合物中，所得反应混合物25℃下搅拌16小时。反应液中加水(10mL)稀释，用EtOAc(30mL x 3)萃取。合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩。通过制备HPLC纯化粗品，得到白色固体产物II-111，21.16mg，收率20.4％，MS(ESI)m/z：518.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.74(s,1H),8.96(s,1H),8.76–8.68 (m,2H),8.42(s,1H),7.99(s,1H),7.83(s,1H),7.80(d,J＝5.2Hz,2H),4.54–4.46(m,3H),2.61(s,3H),2.08–2.02(m,2H),1.98(s,3H),1.16(s,6H).
实施例II-122：合成II-122
Figure PCTCN2022141282-appb-000298
步骤1：合成II-122-1
将浓硫酸(125mL)冷却至0℃后，搅拌下分批添加6-氯吡啶-3-醇(25g，0.195mol)。保持0℃，并分批加入硝酸钾(35.5g，0.351mol)，将所得混合物在25℃搅拌4小时。反应完全后用冰水(100mL)淬灭反应混合物，过滤所得固体并在真空下干燥，得到产物II-122-1，26g，收率92％，MS(ESI)m/z：174.9[M+H] +。
步骤2：合成II-122-2
将II-122-1(15g，85.7mmol)溶解于甲醇(150mL)中，并添加Raney镍(湿，7.0g)。将混合物氢气置换三次后，继续25℃氢气(～1-2个大气压)下搅拌16小时。反应完成后将反应混合物经硅藻土过滤，并在真空下浓缩滤液，得到粗品II-122-2，17g，MS(ESI)m/z：145.1[M+H] +。
步骤3：合成II-122-3
在25℃下，向II-122-2(14.5g，0.100mol)和吡啶(150mL)的溶液中添加乙基黄原酸钾(21.6g，0.300mol)，将所得混合物氮气保护下在100℃搅拌12小时。反应混合物用冰水(30mL)淬灭，在真空下除去吡啶，并用浓HCl酸化反应混合物至pH＝1.0左右。过滤并真空干燥得到所需产品II-122-3，18g，收率95％，MS(ESI)m/z：186.9[M+H] +。
步骤4：合成II-122-4
向II-122-3(11.0g，58.8mmol)和乙酸乙酯(150mL)的溶液中添加K 2CO 3(8.10g，58.8mmol)，然后添加碘甲烷(8.35g，58.8mmol)。将所得混合物在25℃搅拌3小时。反应完成后，反应液中加入水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)，萃取分层。合并的有机层用无水Na 2SO 4干燥并浓缩得到粗产品。粗品用乙酸乙酯:正己烷中＝1:9析晶打浆，得到类白色固体化合物II-122-4，5.0g，收率42％，MS(ESI)m/z：201.1[M+H] +。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):δ7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),2.79(s,3H)。
步骤5：合成II-122-5
在25℃下，向II-122-4(2.20g，10.9mmol)和THF(50mL)的溶液中添加吗啉(5.73g，65.7 mmol)，并将混合物回流搅拌12小时。反应完成后，减压浓缩除去THF后用冰水(20mL)淬灭反应。过滤并真空干燥得到产物II-122-5，2.20g，收率84％，MS(ESI)m/z：240.1[M+H] +。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):δ7.38(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),3.83-3.81(m,4H),3.77-3.75(m,4H)。
步骤6：合成II-122-6
将浓硫酸(15mL)冷却至0℃，分批加入II-122-5(2.20g，9.17mmol)，再分批加入硝酸钾(1.76g，17.41mmol)，将所得混合物25℃搅拌12小时。反应完成后，用冰水(100mL)淬灭反应混合物。将所得固体过滤并在真空下干燥，得到产物II-122-6，2.0g，收率76％，MS(ESI)m/z：285.1[M+H] +。 1H NMR(DMSO-d 6,300MHz):δ8.60(s,1H),3.75(s,8H).
步骤7：合成II-122-7
向II-122-6(800mg，2.81mmol)和无水DMF(10mL)的溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(2.03g，5.63mmol)、Pd(PPh 3)Cl 2(197mg，0.281mmol)，将混合物在110℃下搅拌2小时。反应完成后，将其冷却至0℃并添加THF(10mL)，然后添加2N HCl(10mL)。将所得混合物在25℃搅拌2小时，并用饱和NaHCO 3碱化至pH 8～9。通过硅藻土过滤，用EtOAc萃取水相(30mL x 3)，合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤、干燥(无水Na 2SO 4)、过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(10-100％乙酸乙酯/庚烷)纯化粗品，得到淡黄色固体产物II-122-7，600mg，收率73％，MS(ESI)m/z：293.1[M+H] +。
步骤8：合成II-122-8
向II-122-7(350mg，1.19mmol)、EtOH(10mL)与水(2.5mL)的混合物中添加铁粉(334mg，5.97mmol)和氯化铵(193mg，3.57mmol。将所得混合物氮气保护下60℃搅拌3小时，反应完成后，通过硅藻土过滤混合物，并用DCM(含10％MeOH，30mL x 3)洗涤。滤液用饱和食盐水(50mL)洗涤、干燥(无水Na 2SO 4)、过滤并浓缩得到直接用于下一步的粗产物II-122-8，310mg，收率88％，MS(ESI)m/z：263.1[M+H] +。 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ7.24(s,1H),7.15(s,1H),3.73(s,4H),3.61(s,4H),2.53(s,3H)。
步骤9：合成II-122-9
向II-122-8(120mg，0.456mol)和吡啶(5.0mL)的溶液中添加2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-羰基氯化物(203mg，0.912mmol)，然后体系升温至80℃搅拌反应混合物12小时。反应完成后，将反应液旋干并通过硅胶柱色谱(10-100％乙酸乙酯/庚烷)纯化粗品，得到棕色固体产物II-122-9，100mg，收率49％，MS(ESI)m/z：449.1[M+H] +。
步骤10：合成II-122
冰水浴条件下向II-122-9(120mg，0.267mmol)和无水THF(10mL)的混合物中添加甲基溴化镁溶液(2.7mL，2.67mmol)。将所得混合物在25℃搅拌3小时，用饱和氯化铵溶液进行淬灭。所得溶液用EtOAc萃取(30mL x 3)，并用饱和食盐水(50mL)洗涤合并的有机层，干燥(无水Na 2SO 4)，过滤并浓缩。通过制备HPLC纯化，得到黄色固体II-122，30mg，收率24％，MS(ESI)m/z：465.1 [M+H] +。 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ12.09(s,1H),9.01(s,1H),8.74(s,1H),8.70(d,J＝5.2Hz,1H),7.91–7.72(m,2H),6.44(s,1H),3.84–3.72(m,4H),3.72-3.61(m,4H),2.61(s,3H),1.60(s,6H)。
参考实施例II-122，最终可以合成得到以下产物：
Figure PCTCN2022141282-appb-000299
Figure PCTCN2022141282-appb-000300
Figure PCTCN2022141282-appb-000301
实施例II-131：合成II-131
Figure PCTCN2022141282-appb-000302
步骤1：合成II-131-1
将II-8-2(50mg，0.2mmol)、NH 4Cl(21mg，0.4mmol)、EDCI(56mg，0.3mmol)、HOBT(39mg，0.3mm ol)、DIEA(125mg，1.0mmol)和DMF(6mL)的混合溶液25℃搅拌16小时。加入水(10mL)和EtOAc(30mL x 3)萃取。合并的有机层用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水Na 2SO 4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化粗品，得到黄色固体产物II- 131-1，40mg，收率77.5％，MS(ESI)m/z：258.0[M+H] +。
步骤2：合成II-131-2
在0℃下，向5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(10g，50.5mmol)和EtOAc(20mL)的溶液中添加m-CPBA(14.8g，85.76mmol)。将混合物在55℃搅拌5.5小时。将反应溶液倒入Na 2SO 3溶液中，然后用EA(50mL x 3)萃取产物。用饱和食盐水(100mL)洗涤合并有机层，无水Na 2SO 4干燥，过滤，并真空浓缩，得到黄色固体产物II-131-2，8.8g，收率81.4％， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.66(s,1H),8.29(s,1H),8.13(s,1H)。
步骤3：合成II-131-3
在25℃下，向II-131-2(8.8g，41.12mmol)和MeCN(150mL)的溶液中添加三乙胺(8.5g，84.0mmol)、TMSCN(8.4g，8.4.67mmol)。将混合物在80℃搅拌16小时，加入H 2O(40mL)稀释反应混合物并用EtOAc(60mL x 3)萃取。用无水Na 2SO 4干燥合并的有机层，过滤并浓缩得到黄色固体产物II-131-3，8.6g，收率91.7％，MS(ESI)m/z：224.9[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ14.38(s,1H),8.88(s,1H),8.34(s,1H)。
步骤4：合成II-131-4
在0℃下，向II-131-3(2g，9.0mmol)和THF(20.0mL)的溶液中添加甲基溴化镁(9.0mL，27.0mmol)。将混合物25℃搅拌3小时。用H 2O(40mL)稀释反应混合物并用EtOAc(60mL x 3)萃取。用无水Na 2SO 4干燥合并的有机层，过滤并浓缩得到黄色固体产物II-131-4，1.0g，收率46.3％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.70(s,1H),8.23(s,1H),2.66(s,3H)。
步骤5：合成II-131-5
在0℃下，向II-131-4(1.4g，5.8mmol)、DHP(1.0g，11.7mmol)和DCM(15mL)的溶液中添加TsOH(0.2g，1.2mmol)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。用H 2O(20mL)稀释反应混合物并用EtOAc(30 x 3mL)萃取。用无水Na 2SO 4干燥合并的有机层，过滤并浓缩得到粗品。通过快速硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝5:1)纯化粗品得到白色固体产物II-131-5，1.6g，收率85.1％，MS(ESI)m/z：324.1[M+H] +。
步骤6：合成II-131-6
将II-131-5(126.0mg，0.39mmol)、II-131-1(300.0mg，1.2mmol)、Xantphos(34.0mg，0.06mmol)、Cs 2CO 3(381.0mg，1.2mmol)、Pd 2(dba) 3(36mg，0.04mmol)和1,4-二氧六环(10.0mL)的混合溶液140℃微波反应1小时。降至室温后将反应溶液倒入水中，然后用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并的有机层用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝10:1)对粗品进行纯化，得到黄色固体产物II-131-6，90mg，收率46.0％，MS(ESI)m/z：501.1[M+H] +。
步骤7：合成II-131-7
在0℃下，向II-131-6(200mg，0.4mmol)和THF(5.0mL)的溶液中添加2M甲基溴化镁的 四氢呋喃溶液(2.0mL，4.0mmol)。将混合物70℃搅拌5小时。恢复室温，用H 2O(20mL)稀释反应混合物，并用EtOAc(20mL x 3)萃取。用无水Na 2SO 4干燥合并的有机层，过滤并浓缩得到粗品。通过快速硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝10:1)纯化粗品得到黄色固体产物II-131-7，150mg，收率72.8％，MS(ESI)m/z：517.1[M+H] +。
步骤8：合成II-131-8
在0℃下，向II-131-7(200mg，0.39mmol)和DCM(10mL)的溶液中添加TFA(2.0mL)，在25℃搅拌混合物16小时。浓缩混合物，残余物中添加水(10mL)并搅拌下调节pH至8，用EtOAc(10mL x 3)萃取。用饱和食盐水(30mL)洗涤合并的有机相，并用无水Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体产物II-131-8，50mg，收率29.6％，MS(ESI)m/z：433.1[M+H] +。
步骤9：合成II-131
在0℃下，向II-131-8(50.0mg，0.1mmol)和DMF(5mL)的溶液中添加NaH(15.0mg，0.3mmol)，并在氮气保护下搅拌混合物1小时，然后保持0℃将含4-溴-2-甲基丁醇(25.0mg，0.2mmol)的DMF(1mL)溶液添加到混合物中。在25℃将反应混合物搅拌16小时。用水(10mL)和EtOAc(30mL x 3)萃取，合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩。通过制备高效液相色谱法对粗品进行纯化，得到白色固体产物II-131，2.5mg，收率4.3％，MS(ESI)m/z：519.2[M+H] +。
化合物对激酶活性的抑制评估
基于荧光微流体迁移率检测的实验方法，测定化合物对激酶IRAK4和FLT3竞争性结合ATP的IC 50值。化合物起始检测浓度为10μM，4倍梯度往下稀释至0.38nM，双复孔检测。其中，商品化的星形孢菌素(staurosporine)为本实验的标准对照物。
试剂及耗材信息如下：
IRAK4激酶(Carna,Cat.No.09-145,Lot.No.14CBS-0020H)
FLT3激酶(Carna,Cat.No.08-154,Lot.No.07CBS-2350)
底物肽FAM-P2(GL Biochem,Cat.No.112394,Lot.No.P131014-XP112394)
底物肽FAM-P8(GL Biochem,Cat.No.112396,Lot.No.P170731-SY112396)
ATP(三磷酸腺苷，Sigma,Cat.No.A7699-1G,CAS No.987-65-5)
DMSO(二甲基亚砜，Sigma,Cat.No.D2650)
EDTA(乙二胺四乙酸，Sigma,Cat.No.E5134,CAS No.60-00-4)
Staurosporine(星形孢菌素Selleckchem,Cat.No.S1421)
HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸,Gibco,Cat.No.15630-080)
Brij-35溶液(聚环氧乙烯月桂酰醚,Sigma,Cat.No.B41840-100mL)
DTT(二硫苏糖醇，Sigma,Cat.No.D0632-20G)
0.2％Coating Reagent#3(0.2％包被试剂，Perkin Elmer,Cat.No.760050)
96孔板(Corning,Cat.No.3365)
384孔板(Corning,Cat.No.3573)
实验操作方法
1)将FLT3、和IRAK4激酶分别溶于激酶缓冲液(50mM HEPES pH 7.5,10mM MgCl 2,2mM DTT和0.01％Brij-35)中，终浓度分别为0.9nM、30nM、6nM。
2)将底物肽FAM-P2及底物肽FAM-P8分别与ATP溶于上述激酶缓冲液中，其中，用于测定FLT3的底物肽FAM-P2与ATP的终浓度分别为3μM及97μM；用于测定IRAK4的底物肽FAM-P8与ATP的终浓度分别为3μM及10μM。
3)化合物稀释：将化合物先稀释至50μM，用DMSO 4倍梯度往下稀释。其中，不含化合物及激酶的溶液为空白对照，对应下文所示“最小值”；不含化合物但有激酶、三磷酸腺苷、DMSO及缓冲液的溶液为阳性对照，对应下文所示“最大值”。
4)激酶反应与终止：取10μL激酶缓冲液加入含5μL待测化合物的384孔板中，室温孵育10分钟；另取10μL含底物肽及三磷酸腺苷的缓冲液加入384孔板中，在28℃下孵育一小时后，每孔加入25μL终止液(100mM HEPES pH 7.5,50mM EDTA,0.2％Coating Reagent#3和0.015％Brij-35)终止反应。
5)数据读取：用CaliperEZ ReaderⅡ仪器读取转化率数据，设置条件：下游电压-500V，上游电压-2250V，基准压力-0.5PSI，筛选压力-1.2PSI。
6)数据计算：从CaliperEZ ReaderⅡ上复制转化率数据，把转化率转化成抑制率数据，计算公式如下：抑制百分比(％)＝(最大值-转化率)/(最大值-最小值)*100％
用XLFit excel add-in version 5.4.0.8拟合IC 50值，
拟合公式:Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC 50/X)^HillSlope)
激酶活性数据如表格1所示
表1
序号 FLT3 IC 50(nM) IRAK4 IC 50(nM)
II-1 0.34 11
II-2 0.52 8.4
II-3F 2.3 6
II-4 12 72
II-5C 0.19 3.5
II-6 ND 178
II-7C 100 94
II-8 9.5 25
II-9C ND 9.4
II-10C 2.9 25
II-11C 0.75 6.9
II-12 0.44 10
II-13C 0.44 6.4
II-14C 0.72 7.5
II-15C 1.3 6.5
II-28 0.79 16
II-49 0.32 5.1
II-51 0.32 6.5
II-54 0.78 23
II-56 0.24 3.4
II-57 0.3 6.5
II-59 0.63 4.9
II-64 0.2 4.5
II-92 15.53 4.86
II-93 2.2 2.7
II-94C 0.44 8
II-95 0.47 12
II-96 0.22 3.7
II-97 0.53 6.9
II-98 0.44 5.2
II-99 0.26 5.5
II-100 0.62 22
II-101 0.48 22
II-102 0.85 21
II-103 0.35 3.2
II-104 2.31 5.3
II-105 39 2.63
II-106 0.41 3.3
II-107 0.73 9.22
II-108 0.29 11.7
II-109 4.2 6.48
II-110 0.36 8.16
II-111 0.42 4.94
II-112 2.8 6.96
II-113F 0.38 4.6
II-114 0.26 5.9
II-115 0.25 11
II-116 ND 7.54
II-117 4 5.54
II-118 0.44 12.24
II-121 3.5 9.1
II-122 6.23 14.1
II-123 ND 122
II-124 0.31 4.8
II-125 ND 81.98
II-128 13 44
II-129 11 57
II-130 8.9 26
II-131 ND 20
II-132 0.35 7.18
II-133 0.26 4.84
上表中“ND”表示为未检测
化合物对MV4-11细胞的杀伤力IC 50值测定
试剂及耗材信息如下：
MV4-11细胞(ATCC,Cat.No.CRL-9591)
DPBS(杜氏磷酸盐缓冲液，Biosera,Cat.No.LM-S2041/500)
IMDM培养基(Thermo,Cat.No.12440053)
胎牛血清(Biological,Cat.No.04-002-1A)
青霉素链霉素溶液(Invitrogen,Cat.No.15140122)
二甲基亚砜(Sigma,Cat.No.D2650)
CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(CellTiter-Glo化学发光检测细胞活率，Promega,Cat.No.G7573)
96孔板(Corning,Cat.No.3903)
CTG实验步骤
1.用IMDM完全培养基(IMDM+10％胎牛血清+1％Penicillin-Streptomycin，青霉素-链霉素混合液)培养MV-4-11细胞。
2.收集状态良好的MV-4-11细胞，用DPBS(杜氏磷酸缓冲盐溶液)清洗2遍。
3.用IMDM完全培养基重悬MV-4-11细胞，并将细胞密度调整为1.11×10 6cells/mL，加入到96孔板中，每孔90μL。
4.用IMDM完全培养基配制10倍浓度的化合物溶液，向96孔细胞中加入10μL 10倍浓度的化合物溶液，混匀后将96孔板放置到37℃ 5％CO 2培养箱中孵育72小时。
5.孵育结束后，取出96孔板，室温平衡30分钟，然后每孔加入100μL CellTiter Glo试剂，水平摇床上混匀2分钟。
6.取下96孔板，室温平衡10分钟，于酶标仪检测化学发光值。
细胞杀伤活性数据如表格2所示
表2
序号 MV4-11 IC 50(nM)
II-1 19.4
II-2 14.8
II-3F 15
II-5C 0.78
II-10C 4.3
II-11C 4.6
II-12 17.9
II-13C 14.6
II-14C 0.25
II-15C 8.2
II-28 3.1
II-49 5
II-51 16
II-54 35.3
II-56 4.6
II-57 13
II-59 12.5
II-64 1.3
II-92 63.2
II-93 21
II-94C 10.6
II-95 18
II-96 6.5
II-97 13.7
II-98 0.3
II-99 10.9
II-100 9
II-101 7
II-102 8
II-103 3
II-104 21
II-106 8
II-108 22
II-109 15.2
II-111 0.8
II-112 11.9
II-113F 6.0
II-114 1.3
II-115 2.5
II-116 27.3
II-117 23.2
II-118 6.2
II-121 33
II-122 33
II-124 5
II-129 49.6
II-132 1.2
II-133 0.2
。

Claims (11)

  1. 一种如式I、式II或式III所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2022141282-appb-100001
    如式I所示的五元并六元化合物中，
    其中，
    Y为N或CH；
    E为N或CH；
    n为1、2或3；
    m为1、2或3；
    R 3为氢或不存在；当R 3不存在时，N与环Cy 1上的原子形成环Cy 3，或N与R 2上的原子形成环Cy 2；
    环Cy 1为5元杂芳环，所述5元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    环Cy 2为5到9元杂环；所述5到9元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个且至少一个杂原子为N原子；
    环Cy 3为氧代5到9元杂环；所述氧代5到9元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个且至少一个杂原子为N原子；
    各个R 1独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100002
    Figure PCTCN2022141282-appb-100003
    -SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100004
    未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100005
    未取代或被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-5取代的6到10元芳基、未取代或 被一个或多个R 1-6取代的5到10元杂芳基、未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基、被R 1- 8取代的羟基或-O-COR a；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7独立地为氘、卤素、氧代、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100006
    羟基、未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100007
    氰基、未取代或被一个或多个R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100008
    未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100009
    未取代或被一个或多个R 1-1-8取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R 1-1-7取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    R 1-8为3到10元环烷基、6到10元芳基、3到11元杂环烷基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 1-1-1、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5、R 1-1-7和R 1-1-8独立地为氘、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素、氧代、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100010
    或羟基；
    R 2为氢、卤素、氰基、羟基、硝基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100011
    -SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100012
    未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到10元环烷基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100013
    未取代或被一个或多个 R 2-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-5取代的6到10元芳基、未取代或被一个或多个R 2- 6取代的5到10元杂芳基、被R 2-8取代的羟基、未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基或-O-COR a；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 2-1、R 2-2、R 2-4、R 2-5、R 2-6和R 2-7独立地为氘、卤素、氧代、羟基、未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的3到11元杂环烷基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100014
    氰基、未取代或被一个或多个R 2-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100015
    未取代或被一个或多个R 2-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100016
    6到10元芳基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    R 2-8为3到10元环烷基、6到10元芳基、3到11元杂环烷基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 2-1-1、R 2-1-3、R 2-1-4和R 2-1-5独立地为氘、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素、氧代或羟基；
    各个R 4为独立地氢、卤素、未取代或被一个或多个R 4-1取代的5到10元杂芳基、未取代或被一个或多个R 4-2取代的烷基、未取代或被一个或多个R 4-3取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 4-4取代的环烷基、或未取代或被一个或多个R 4-5取代的6到10元芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S或O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S或O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 4-1和R 4-5独立地为卤素、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100017
    未取代或被一个或多个R 4-1-1取代的C 1-C 6烷氧基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100018
    氰基、氧代、羟基或未取代或被一个或多个R 4-1-3取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多 个R 4-1-4取代的3到10元环烷基，或未取代或被一个或多个R 4-1-5取代的3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 4-2、R 4-3和R 4-4独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100019
    氧代或
    Figure PCTCN2022141282-appb-100020
    各个R 4-1-1、R 4-1-3、R 4-1-4和R 4-1-5独立地为卤素、羟基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S或O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    R 4-3-1为H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；
    各个R a和各个R b独立地为H、未取代或被一个或多个R a-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R a-2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R a-3取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R a-4取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R a-5取代的5到10元杂芳基；或者R a和R b和与其相连的原子一起形成3到11元杂环；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S或O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R a-1、R a-2、R a-3、R a-4和R a-5独立地为卤素、氰基、羟基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、6到10元芳基或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    如式II所示的五元并六元化合物中，
    其中，m为1、2或3；
    E为N或CH；
    环Cy 1为5元杂芳环；所述5元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    R 3为氢或不存在；当R 3不存在时，N与环Cy 1上的原子和与其相连的原子一起形成环Cy 3，或N与R 2上的原子和与其相连的原子一起形成环Cy 2；
    环Cy 2为5到9元杂环；所述5到9元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个且至少一个杂原子为N原子；
    环Cy 3为氧代5到9元杂环；所述氧代5到9元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个且至少一个杂原子为N原子；
    各个R 1独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100021
    Figure PCTCN2022141282-appb-100022
    -SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100023
    未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元杂环烷基、被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100024
    被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-5取代的6到10元芳基、未取代或被一个或多个R 1-6取代的5到10元杂芳基、未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基、被R 1-8取代的羟基或-O-COR a；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7独立地为氘、卤素、氧代、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100025
    羟基、未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100026
    氰基、未取代或被一个或多个R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100027
    未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100028
    未取代或被一个或多个R 1-1-8取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R 1-1-7取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    R 1-8为3到10元环烷基、6到10元芳基、3到11元杂环烷基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 1-1-1、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5、R 1-1-7和R 1-1-8独立地为氘、未取代或被一个或多个卤素取代的 C 1-C 6烷基、卤素、氧代、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100029
    或羟基；
    R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到8元环烷基、未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基、被R 2-8取代的羟基，或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 2-1和R 2-7独立地为氘、羟基、卤素、氧代、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、3到10元环烷基，或未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的3到8元杂环烷基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 2-2独立地为氘、卤素、羟基或被3到8元杂环烷基取代的羟基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 2-4独立地为氘、卤素、羟基或被3到8元杂环烷基取代的羟基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    R 2-8为3到10元环烷基、6到10元芳基、3到11元杂环烷基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 2-1-1独立地为羟基、卤素、氧代、C 1-C 6烷基、3到10元环烷基，或3到8元杂环烷基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    当R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到7元单杂环烷基，且R 1为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基时；各个R 1-4独立地为氘、卤素、羟基、未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100030
    氰基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100031
    Figure PCTCN2022141282-appb-100032
    未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100033
    未取代或被一个或多个R 1-1-8取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R 1-1-7取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R a和各个R b独立地为H、未取代或被一个或多个R a-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R a-2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R a-3取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R a-4取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R a-5取代的5到10元杂芳基；
    或者R a和R b和与其相连的原子一起形成3到11元杂环；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R a-1、R a-2、R a-3、R a-4和R a-5独立地为卤素、氰基、羟基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、6到10元芳基或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 4独立地为未取代或被一个或多个R 4-1取代的5到10元杂芳基、未取代或被一个或多个R 4-5取代的6到10元芳基、未取代或被一个或多个R 4-3取代的3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 4-1和R 4-5独立地为卤素、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100034
    未取代或被一个或多个R 4-1-1取代的C 1-C 6烷氧基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100035
    氰基、氧代、羟基或未取代或被一个或多个R 4-1-3取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 4-1-4取代的3到10元环烷基，或未取代或被一个或多个R 4-1-5取代的3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 4-3独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100036
    或氧代；
    各个R 4-1-1、R 4-1-3、R 4-1-4和R 4-1-5独立地为卤素、羟基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S或O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 4-3-1为氢、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；
    如式III所示的五元并六元化合物中，
    其中，环Cy 4为咪唑环、噁唑环、噻唑环、5元杂环或氧代5元杂环；所述5元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    n为1、2或3；m为1、2或3；
    X为N或C；Q为N或C；E为N或CH；
    R 3为氢或不存在；当R 3不存在时，N与环Cy 1上的原子和与其相连的原子一起形成环Cy 3，或N与R 2上的原子和与其相连的原子一起形成环Cy 2；
    环Cy 1为5元杂芳环；所述5元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    环Cy 2为5到9元杂环；所述5到9元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个且至少一个杂原子为N原子；
    环Cy 3为氧代5到9元杂环；所述氧代5到9元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个且至少一个杂原子为N原子；
    各个R 1独立地为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基，或未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元杂环烷基、所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一个或多个，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 1-4独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到8元杂环烷基、氘、羟基、卤素、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100037
    或-SO 2-C 1-C 6烷基；所述3到8元杂环烷基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 1-1独立地为氘、卤素、氧代、羟基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100038
    未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到8元杂环烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、3到10元环烷基或6到10元芳基；所述3到8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 1-2独立地为氘、羟基、卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100039
    或-SO 2-C 1-C 6烷基；
    各个R 1-1-1独立地为C 1-C 6烷基、氧代、卤素、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100040
    或羟基；
    各个R 1-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素、氧代或羟基；
    当
    Figure PCTCN2022141282-appb-100041
    为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100042
    Figure PCTCN2022141282-appb-100043
    且各个R 1独立地为未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元杂环烷基时，所 述如式III所示的五元并六元化合物满足如下条件中的一种或多种：
    (1)至少一个R 1为未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元杂环烷基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100044
    Figure PCTCN2022141282-appb-100045
    Figure PCTCN2022141282-appb-100046
    所述3到11元杂环烷基为双环；
    (2)至少一个R 4为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100047
    (3)R 2为-OCD 3、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100048
    Figure PCTCN2022141282-appb-100049
    和(4)环Cy 1为5元杂芳环；所述5元杂芳环的杂原子为N，杂原子个数为2个；
    R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到8元环烷基、未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基、被R 2-8取代的羟基，或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 2-1、R 2-2和R 2-7独立地为氘、羟基、卤素、氧代、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、3到10元环烷基，或未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的3到8元杂环烷基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 2-4独立地为氘、卤素、羟基或被3到8元杂环烷基取代的羟基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    R 2-8为3到10元环烷基或3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 2-1-1独立地为氘、羟基、卤素、氧代、C 1-C 6烷基、3到10元环烷基，或3到8元杂环烷基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    当R 2为未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基时，各个R 1独立地为被一个或多个R 1-4 取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个羟基或卤素取代的3到10元环烷基，被一个或多个-SO 2-R a取代的3到10元环烷基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100050
    未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到8元杂环烷基，且各个R 1-4独立地为羟基、氘、卤素、未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到8元N或S杂环烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到6元环烷基、SO 2-R a、-SO-R a或
    Figure PCTCN2022141282-appb-100051
    所述3到8元杂环烷基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1个、2个或3个；
    当R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的6元单杂环烷基或未取代的3到6元环烷基，且各个R 1独立地为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基时，各个R 1-4独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到8元杂环烷基、氘、卤素、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基或
    Figure PCTCN2022141282-appb-100052
    所述3到8元杂环烷基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 4独立地为未取代或被一个或多个R 4-1取代的5到10元杂芳基、未取代或被一个或多个R 4-5取代的6到10元芳基、未取代或被一个或多个R 4-3取代的3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 4-1和R 4-5独立地为卤素、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100053
    未取代或被一个或多个R 4-1-1取代的C 1-C 6烷氧基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100054
    氰基、氧代、羟基或未取代或被一个或多个R 4-1-3取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 4-1-4取代的3到10元环烷基，或未取代或被一个或多个R 4-1-5取代的3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 4-3独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100055
    或氧代；
    各个R 4-1-1、R 4-1-3、R 4-1-4和R 4-1-5独立地为卤素、羟基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S或O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 4-3-1为氢、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；
    各个R a和各个R b独立地为H、未取代或被一个或多个R a-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R a-2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R a-3取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R a-4取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R a-5取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    或者R a和R b和与其相连的原子一起形成3到11元杂环；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R a-1、R a-2、R a-3、R a-4和R a-5独立地为卤素、氰基、羟基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、6到10元芳基或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
  2. 如权利要求1所述的式I、式II或式III所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I、式II或式III所示的五元并六元化合物满足下述条件中的一种或多种：
    所述如式I所示的五元并六元化合物中，
    Y为N或CH；
    E为N或CH；
    n为1、2或3；
    m为1、2或3；
    R 3为氢或不存在；当R 3不存在时，N与环Cy 1上的原子形成环Cy 3，或N与R 2上的原子形成环Cy 2；
    环Cy 1为5元杂芳环，所述5元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    环Cy 2为5到9元杂环；所述5到9元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个且至少一个杂原子为N原子；
    环Cy 3为氧代5到9元杂环；所述氧代5到9元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个且至少一个杂原子为N原子；
    各个R 1独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100056
    Figure PCTCN2022141282-appb-100057
    -SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100058
    未取代或被一个或多个R 1-1取 代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100059
    未取代或被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-5取代的6到10元芳基、未取代或被一个或多个R 1-6取代的5到10元杂芳基、未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基、被R 1- 8取代的羟基或-O-COR a；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7独立地为卤素、氧代、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100060
    羟基、未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100061
    氰基、未取代或被一个或多个R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100062
    未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100063
    未取代或被一个或多个R 1-1-8取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R 1-1-7取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    R 1-8为3到10元环烷基、6到10元芳基、3到11元杂环烷基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 1-1-1、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5、R 1-1-7和R 1-1-8独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素、氧代、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100064
    或羟基；
    R 2为氢、卤素、氰基、羟基、硝基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100065
    -SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100066
    未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到11 元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到10元环烷基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100067
    未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-5取代的6到10元芳基、未取代或被一个或多个R 2- 6取代的5到10元杂芳基、被R 2-8取代的羟基、未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基或-O-COR a；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 2-1、R 2-2、R 2-4、R 2-5、R 2-6和R 2-7独立地为卤素、氧代、羟基、未取代或被一个或多个R 2- 1-1取代的3到11元杂环烷基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100068
    氰基、未取代或被一个或多个R 2-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100069
    未取代或被一个或多个R 2-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100070
    6到10元芳基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    R 2-8为3到10元环烷基、6到10元芳基、3到11元杂环烷基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 2-1-1、R 2-1-3、R 2-1-4和R 2-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素、氧代或羟基；
    各个R 4为独立地氢、卤素、未取代或被一个或多个R 4-1取代的5到10元杂芳基、未取代或被一个或多个R 4-2取代的烷基、未取代或被一个或多个R 4-3取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 4-4取代的环烷基、或未取代或被一个或多个R 4-5取代的6到10元芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S或O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S或O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 4-1和R 4-5独立地为卤素、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100071
    未取代或被一个或多个R 4-1-1取代的C 1-C 6烷氧基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100072
    氰基、氧代、羟基或未取代或被一个或多个R 4-1-3取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 4-1-4取代的3到10元环烷基，或未取代或被一个或多个R 4-1-5取代的3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 4-2、R 4-3和R 4-4独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100073
    氧代或
    Figure PCTCN2022141282-appb-100074
    各个R 4-1-1、R 4-1-3、R 4-1-4和R 4-1-5独立地为卤素、羟基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基；
    R 4-3-1为H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；
    各个R a和各个R b独立地为H、未取代或被一个或多个R a-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R a-2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R a-3取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R a-4取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R a-5取代的5到10元杂芳基；或者R a和R b和与其相连的原子一起形成3到11元杂环；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S或O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R a-1、R a-2、R a-3、R a-4和R a-5独立地为卤素、氰基、羟基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、6到10元芳基或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    所述如式II所示的五元并六元化合物中，
    其中，m为1、2或3；
    E为N或CH；
    环Cy 1为5元杂芳环；所述5元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    R 3为氢或不存在；当R 3不存在时，N与环Cy 1上的原子和与其相连的原子一起形成环Cy 3，或N与R 2上的原子和与其相连的原子一起形成环Cy 2；
    环Cy 2为5到9元杂环；所述5到9元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个且至少一个杂原子为N原子；
    环Cy 3为氧代5到9元杂环；所述氧代5到9元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个且至少一个杂原子为N原子；
    各个R 1独立地为氢、卤素、硝基、氰基、羟基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100075
    Figure PCTCN2022141282-appb-100076
    -SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100077
    未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100078
    未取代或被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-5取代的6到10元芳基、未取代或被一个或多个R 1-6取代的5到10元杂芳基、未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基、被R 1- 8取代的羟基或-O-COR a；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7独立地为卤素、氧代、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100079
    羟基、未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100080
    氰基、未取代或被一个或多个R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100081
    未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100082
    未取代或被一个或多个R 1-1-8取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R 1-1-7取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    R 1-8为3到10元环烷基、6到10元芳基、3到11元杂环烷基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 1-1-1、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5、R 1-1-7和R 1-1-8独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6 烷基、卤素、氧代、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100083
    或羟基；
    R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到8元环烷基、未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基、被R 2-8取代的羟基，或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 2-1和R 2-7独立地为羟基、卤素、氧代、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、3到10元环烷基，或未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的3到8元杂环烷基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 2-2独立地为卤素、羟基或被3到8元杂环烷基取代的羟基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 2-4独立地为卤素、羟基或被3到8元杂环烷基取代的羟基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    R 2-8为3到10元环烷基、6到10元芳基、3到11元杂环烷基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 2-1-1独立地为羟基、卤素、氧代、C 1-C 6烷基、3到10元环烷基，或3到8元杂环烷基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    当R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到7元单杂环烷基或为未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到6元环烷基，且R 1为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基时；各个R 1-4独立地为卤素、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100084
    未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100085
    氰基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100086
    Figure PCTCN2022141282-appb-100087
    被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100088
    未取代或被一个或多个R 1-1-8取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R 1-1-7取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R a和各个R b独立地为H、未取代或被一个或多个R a-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R a-2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R a-3取代的3到11元杂环烷基、未取代 或被一个或多个R a-4取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R a-5取代的5到10元杂芳基；
    或者R a和R b和与其相连的原子一起形成3到11元杂环；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3到11元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R a-1、R a-2、R a-3、R a-4和R a-5独立地为卤素、氰基、羟基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、6到10元芳基或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 4独立地为未取代或被一个或多个R 4-1取代的5到10元杂芳基、未取代或被一个或多个R 4-5取代的6到10元芳基、未取代或被一个或多个R 4-3取代的3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 4-1和R 4-5独立地为卤素、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100089
    未取代或被一个或多个R 4-1-1取代的C 1-C 6烷氧基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100090
    氰基、氧代、羟基或未取代或被一个或多个R 4-1-3取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 4-1-4取代的3到10元环烷基，或未取代或被一个或多个R 4-1-5取代的3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 4-3独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100091
    或氧代；
    各个R 4-1-1、R 4-1-3、R 4-1-4和R 4-1-5独立地为卤素、羟基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基；
    各个R 4-3-1为氢、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；
    所述如式III所示的五元并六元化合物中，
    环Cy 4为咪唑环、5元杂环或氧代5元杂环；所述5元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    n为1、2或3；m为1、2或3；
    X为N或C；Q为N或C；E为N或CH；
    R 3为氢或不存在；当R 3不存在时，N与环Cy 1上的原子和与其相连的原子一起形成环Cy 3，或N与R 2上的原子和与其相连的原子一起形成环Cy 2；
    环Cy 1为5元杂芳环；所述5元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    环Cy 2为5到9元杂环；所述5到9元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个且至少一个杂原子为N原子；
    环Cy 3为氧代5到9元杂环；所述氧代5到9元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个且至少一个杂原子为N原子；
    各个R 1独立地为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基，或未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元杂环烷基、所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一个或多个，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 1-4独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到8元杂环烷基、羟基、卤素、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100092
    或-SO 2-C 1-C 6烷基；所述3到8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 1-1独立地为卤素、氧代、羟基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100093
    未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到8元杂环烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、3到10元环烷基或6到10元芳基；所述3到8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 1-2独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100094
    或-SO 2-C 1-C 6烷基；
    各个R 1-1-1独立地为C 1-C 6烷基、氧代或羟基；
    各个R 1-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素、氧代或羟基；
    R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到8元环烷基、未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基、被R 2-8取代的羟基，或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 2-1、R 2-2和R 2-7独立地为羟基、卤素、氧代、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、3到10元环烷基，或未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的3到8元杂环烷基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 2-4独立地为卤素、羟基或被3到8元杂环烷基取代的羟基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    R 2-8为3到10元环烷基或3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O 中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 2-1-1独立地为羟基、卤素、氧代、C 1-C 6烷基、3到10元环烷基，或3到8元杂环烷基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    当R 2为未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基时，各个R 1独立地为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基，且各个R 1-4独立地为羟基、SO 2-R a、-SO-R a或
    Figure PCTCN2022141282-appb-100095
    当R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的6元单杂环烷基或未取代的3到6元环烷基，且各个R 1独立地为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基时，各个R 1-4独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到8元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基或
    Figure PCTCN2022141282-appb-100096
    所述3到8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 4独立地为未取代或被一个或多个R 4-1取代的5到10元杂芳基、未取代或被一个或多个R 4-5取代的6到10元芳基、未取代或被一个或多个R 4-3取代的3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 4-1和R 4-5独立地为卤素、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100097
    未取代或被一个或多个R 4-1-1取代的C 1-C 6烷氧基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100098
    氰基、氧代、羟基或未取代或被一个或多个R 4-1-3取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 4-1-4取代的3到10元环烷基，或未取代或被一个或多个R 4-1-5取代的3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 4-3独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100099
    或氧代；
    各个R 4-1-1、R 4-1-3、R 4-1-4和R 4-1-5独立地为卤素、羟基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基；
    各个R 4-3-1为氢、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；
    各个R a和各个R b独立地为H、未取代或被一个或多个R a-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R a-2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R a-3取代的3到11元杂环烷基、未取代 或被一个或多个R a-4取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R a-5取代的5到10元杂芳基；
    或者R a和R b和与其相连的原子一起形成3到11元杂环；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3到11元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R a-1、R a-2、R a-3、R a-4和R a-5独立地为卤素、氰基、羟基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、6到10元芳基或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
  3. 如权利要求1或2所述的式I、式II或式III所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I、式II或式III所示的五元并六元化合物满足下述条件中的一种或多种：
    (1)环Cy 1中，所述5元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为2个；所述5元杂芳环优选为噁唑环、吡唑环、噻唑环或咪唑环；
    (2)环Cy 2中，所述5到9元杂环为杂原子为N，杂原子个数为1个或2个的6元杂环；优选为哌嗪环或哌啶环；
    (3)环Cy 3中，所述氧代5到9元杂环为杂原子为N，杂原子个数为1个或2个的6元杂环；优选为氧代哌嗪环或氧代哌啶环；
    (4)当R 1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
    (5)当R 1为未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元杂环烷基时，所述3到11元杂环烷基为3到9元杂环烷基，所述3到9元杂环烷基优选为哌啶基、四氢吡咯基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂螺[3.3]庚基、吗啉基、四氢吡喃基、氮杂双环[2.2.1]庚基、四氢噻喃基、2-氮杂螺[3.5]壬烷，或二氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氮杂螺[3.4]辛烷或氧杂双环[3.2.1]辛烷基；各个R 1-1独立地优选为卤素、羟基、氧代、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100100
    或被一个或多个卤素或杂环烷基取代的C 1-C 6烷基；所述3到9元杂环烷基更优选为哌啶基、四氢吡咯基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂螺[3.3]庚基、吗啉基、四氢吡喃基、氮杂双环[2.2.1]庚基、四氢噻喃基、2-氮杂螺[3.5]壬烷，或二氮杂双环[2.2.1]庚基；各个R 1-1独立地优选为卤素、羟基、氧代、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100101
    或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；所述未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元杂环烷基优选为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100102
    Figure PCTCN2022141282-appb-100103
    Figure PCTCN2022141282-appb-100104
    (6)当R 1为未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基时，所述3到10元环烷基为C 3-C 6环烷基，可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如为环丙基、环丁基或环己基；各个R 1-2独立地优选为-SO 2-R a、卤素或羟基，R a为C 1-C 6烷基；未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基优选为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100105
    (7)当R 1为未取代或被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、伯戊基、仲戊基、叔戊基或新戊基，还可为甲基、乙基、正丙基、异丙基或异戊基；各个R 1-4独立地优选为氘、卤素、羟基、-SO 2-R a、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100106
    羟基取代的3到6元环烷基、羟基取代的3到8元杂环烷基或氧代取代的3到8元杂环烷基、卤素和Boc取代的3到8元杂环烷基或卤素取代的3到8元杂环烷基；各个R 1-4独立地更优选为卤素、羟基、-SO 2-R a、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100107
    羟基取代的3到6元环烷基、羟基取代的3到8元杂环烷基或氧代取代的3到8元杂环烷基，所述3到8元杂环烷基的杂原子优选为N和/或O，杂原子个数为1个或2个，R a为C 1-C 6烷基，R b为氢；所述未取代或被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基优选为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100108
    Figure PCTCN2022141282-appb-100109
    Figure PCTCN2022141282-appb-100110
    (8)当各个R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (9)当各个R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基时，所述的3到11元杂环烷基优选为3到7元杂环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子优选为N和/或O，杂原子个数为1个或2个；所述3到11元杂环烷基优选为四氢吡咯基、氧杂环丁基或含有氧和/或氮螺庚基，例如
    Figure PCTCN2022141282-appb-100111
    Figure PCTCN2022141282-appb-100112
    (10)当各个R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为异丙基、甲基或乙基；
    (11)当各个R 1-1-1独立地为C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；
    (12)当R 2为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
    (13)当R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到11元杂环烷基时，所述3到11元杂环烷基为3到8元杂环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子优选为N和/或O，杂原子个数为1个或2个；所述3到11元杂环烷基优选为哌啶基、四氢吡咯基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂螺[3.3]庚基、吗啉基、四氢吡喃基、氧杂环丁基、氮杂双环[2.2.1]庚基或二氮杂双环[2.2.1]庚基；各个R 2-1独立地优选为卤素、氧代或羟基，所述取代或被一个或多个R 2-1取代的3到8元杂环烷基优选为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100113
    Figure PCTCN2022141282-appb-100114
    Figure PCTCN2022141282-appb-100115
    所述3到11元杂环烷基优选为螺环或五元单环；
    (14)当R 2为未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到10元环烷基时，所述3到10元环烷基为 C 3-C 6环烷基，可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如为环丙基、环丁基或环己基；各个R 2-2独立地优选为卤素或羟基，未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到10元环烷基优选为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100116
    (15)当R 2为未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、伯戊基、仲戊基、叔戊基或新戊基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基或异戊基；各个R 2-4独立地优选为氘、卤素、羟基、-SO 2-R a或
    Figure PCTCN2022141282-appb-100117
    各个R 2-4独立地更优选为卤素、羟基、-SO 2-R a或
    Figure PCTCN2022141282-appb-100118
    R a为C 1-C 6烷基，R b为氢；所述未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基可为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100119
    Figure PCTCN2022141282-appb-100120
    (16)当R 2为未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为C 1-C 4烷氧基，可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；各个R 2-7独立地优选为氘或卤素；所述未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基优选为甲氧基、异丙氧基、氘代甲氧基或三氟甲氧基；
    (17)当R 2为被R 2-8取代的羟基时，R 2-8为3到6元环烷基或3到6元杂环烷基，所述3到6元杂环烷基的杂原子为氧，杂原子个数为1个；所述被R 2-8取代的羟基优选为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100121
    (18)当各个R 2-1、R 2-2、R 2-4、R 2-5、R 2-6和R 2-7独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (19)当各个R 2-1、R 2-2、R 2-4、R 2-5、R 2-6和R 2-7独立地为未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的3到11元杂环烷基时，所述的3到11元杂环烷基为的5到8元杂环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子优选为N和/或O，杂原子个数为1或2个；所述未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的3到11元杂环烷基优选为四氢吡咯基、氧杂环丁基或含有一个氧和/或一个氮螺庚基，例如
    Figure PCTCN2022141282-appb-100122
    Figure PCTCN2022141282-appb-100123
    (20)当各个R 2-1-1独立地为C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；
    (21)当R 4为未取代或被一个或多个R 4-1取代的5到10元杂芳基时，所述5到10元杂芳基为6元杂芳基，所述6元杂芳基优选为哒嗪基或吡啶基；各个R 4-1独立地优选为C 1-C 6烷基或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；所述未取代或被一个或多个R 4-1取代的5到10元杂芳基优选为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100124
    (22)当R 4为未取代或被一个或多个R 4-3取代的3到11元杂环烷基时，所述3到11元杂环烷基为6元杂环烷基，优选为哌嗪基、哌啶基、硫吗啉基或吗啉基；各个R 4-3独立地优选为卤素、C 1-C 6烷基或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、氧代或
    Figure PCTCN2022141282-appb-100125
    R 4-3-1为氢、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；所述未取代或被一个或多个R 4-3取代的3到8元杂环烷基更优选为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100126
    Figure PCTCN2022141282-appb-100127
    (23)当各个R 4独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如溴；
    (24)当R 4-1为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为异丙基、甲基或乙基；所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟；所述未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基优选为氟取代的C 1-C 6烷基，例如二氟甲基或三氟甲基；
    (25)当R 4-3为C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；
    (26)当R 4-3-1为C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；
    (27)当R a和R b和与其相连的原子一起3到11元杂环时；所述3到11元杂环基为3到6元杂环烷基，所述3到6元杂环烷基的杂原子优选为N、O或S中的一种或两种，杂原子个数为1；
    (28)当环Cy 4为5元杂环时，所述5元杂环的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    (29)
    Figure PCTCN2022141282-appb-100128
    为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100129
    (30)当环Cy 4为氧代5元杂环时，所述氧代5元杂环的杂原子选自N和S中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    (31)
    Figure PCTCN2022141282-appb-100130
    为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100131
    (32)
    Figure PCTCN2022141282-appb-100132
    为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100133
    (33)SO 2-R a为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100134
    (34)
    Figure PCTCN2022141282-appb-100135
    为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100136
    和(35)当R 4为未取代或被一个或多个R 4-5取代的6到10元芳基时，所述6到10元芳基可为苯基；各个R 4-5独立地优选为C 1-C 6烷基或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
  4. 如权利要求1或2所述的如式I、式II或式III所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的五元并六元化合物满足下述条件中的一种或多种：
    (1)环Cy 2为5到6元杂环；所述5到6元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (2)环Cy 3为氧代5到9元杂环；所述氧代5到9元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (3)各个R 1独立地为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元的环烷基、未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元的杂环烷基；所述3到11元的杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    (4)各个R 1-1、R 1-2和R 1-4独立地为氘、卤素、氧代、羟基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100137
    未取代或被一个或多个R 1- 1-3取代的C 1-C 6烷氧基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100138
    -SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基，或未取代或被一个或多个R 1-1-1取 代的3到10元的杂环烷基，所述3到10元杂环烷基的杂原子为N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个、2个或3个；优选地，各个R 1-1、R 1-2和R 1-4独立地为卤素、氧代、羟基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100139
    未取代或被一个或多个R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100140
    -SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基，或未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到10元的杂环烷基，所述3到10元杂环烷基的杂原子为N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (5)各个R 1-1-1独立地为氘、羟基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、氧代、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100141
    Figure PCTCN2022141282-appb-100142
    或卤素；较佳地，各个R 1-1-1独立地为羟基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、氧代、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100143
    或卤素；
    (6)各个R 1-1-3独立地为氘、羟基或卤素，较佳地，各个R 1-1-3独立地为羟基或卤素；
    (7)各个R 1-1-4独立地为氘、羟基或卤素，较佳地，各个R 1-1-4独立地为羟基或卤素；
    (7)各个R 1-1-5独立地为氘、羟基或卤素，较佳地，各个R 1-1-5独立地为羟基或卤素；
    (8)R 2为氢、羟基、卤素、氰基、未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到8元环烷基、未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基或被R 2-8取代的羟基；所述3到10元杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (9)各个R 2-1、R 2-2、R 2-4和R 2-7独立地为氘、氧代、羟基、卤素、3到6元环烷基、3到6元杂环烷基、或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基，较佳地，各个R 2-1、R 2-2、R 2-4和R 2-7独立地为氧代、羟基、卤素、3到6元环烷基、3到6元杂环烷基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    (10)R 2-8为3到6元环烷基或3到6元杂环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (11)各个R 4独立地为氢、卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 4-5取代的苯基、未取代或被一个或多个R 4-1取代的5到6元杂芳基、未取代或被一个或多个R 4-3取代的3到6元杂环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到6元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (12)各个R 4-1独立地为氧代、羟基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    (13)各个R 4-3独立地为卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100144
    或氧代；
    (14)各个R 4-5独立地为氧代、羟基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    (15)各个R 4-3-1为C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；
    (16)各个R a和各个R b独立地为氢或未取代或被一个或多个R a-1取代的C 1-C 6烷基；或者R a和R b和与其相连的原子一起形成3到6元杂环；所述3到6元杂环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (17)各个R a-1独立地为C 1-C 6烷基、卤素或羟基；
    (18)n为1；
    (19)m为1；
    (20)Y为N；
    (21)E为CH；
    和(22)R 3为氢；
    所述如式II所示的五元并六元化合物满足下述条件中的一种或多种：
    (1)环Cy 1为5元杂芳环，所述5元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (2)环Cy 2为5到6元杂环；所述5到6元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (3)环Cy 3为氧代5到9元杂环；所述氧代5到9元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (4)R 1为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基或未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个、2个或3个；较佳地，R 1为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基或未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (5)各个R 1-1、R 1-2和R 1-4独立地为氘、卤素、氧代、羟基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100145
    未取代或被一个或多个R 1- 1-3取代的C 1-C 6烷氧基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100146
    -SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的 C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、或未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到10元的杂环烷基，较佳地，各个R 1-1、R 1-2和R 1-4独立地为卤素、氧代、羟基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100147
    未取代或被一个或多个R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100148
    -SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、或未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到10元的杂环烷基，所述3到10元杂环烷基的杂原子为N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (6)各个R 1-1-1独立地为氘、羟基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、氧代、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100149
    Figure PCTCN2022141282-appb-100150
    或卤素，较佳地，各R 1-1-1独立地为羟基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、氧代、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100151
    或卤素；
    (7)各R 1-1-3独立地为氘、羟基或卤素，较佳地，各R 1-1-3独立地为羟基或卤素；
    (8)各R 1-1-4独立地为氘、羟基或卤素，较佳地，各R 1-1-4独立地为羟基或卤素；
    (9)各R 1-1-5独立地为氘、羟基或卤素，较佳地，各R 1-1-5独立地为羟基或卤素；
    (10)R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到6元环烷基、未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基，或被R 2-8取代的羟基；所述3到10元杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (11)各个R 2-1和R 2-7独立地为氘、氧代、羟基、卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、3到6元环烷基，或3到8元杂环烷基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个；较佳地，各个R 2-1和R 2-7独立地为氧代、羟基、卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、3到6元环烷基，或3到8元杂环烷基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个；
    (12)各个R 2-2独立地为氘、卤素、羟基或被3到8元杂环烷基取代的羟基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个；较佳地，各个R 2-2独立地为羟基或被3到8元杂环烷基取代的羟基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个；
    (13)各个R 2-4独立地为氘、卤素、羟基或被3到8元杂环烷基取代的羟基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个；较佳地，各个R 2-4独立地 为羟基或被3到8元杂环烷基取代的羟基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个；
    (14)R 2-8为3到6元环烷基或3到6元杂环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (15)各个R 4独立地为未取代或被一个或多个R 4-5取代的苯基、未取代或被一个或多个R 4-1取代的5到6元杂芳基、未取代或被一个或多个R 4-3取代的3到6元杂环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到6元杂芳基的杂原子选自N、S或O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (16)各个R 4-1和R 4-5独立地为氧代、羟基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    (17)各个R 4-3独立地为卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100152
    或氧代；
    (18)各个R 4-3-1独立地为C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；
    (19)各个R a和各个R b独立地为H或C 1-C 6烷基；或R a和R b和与其相连的原子一起形成3到6元杂环；所述3到6元杂环的杂原子为S，杂原子个数为1个；
    (20)当R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到7元单杂环烷基，且R 1为被一个或多个R 1- 4取代的C 1-C 6烷基时；各个R 1-4独立地为氘、羟基、卤素、未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到8元杂环烷基、被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a或
    Figure PCTCN2022141282-appb-100153
    所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；较佳地，当R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到7元单杂环烷基或未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到6元环烷基，且R 1为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基时；各个R 1-4独立地为卤素、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100154
    未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到8元杂环烷基、被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a或
    Figure PCTCN2022141282-appb-100155
    所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    (21)E为CH；
    (22)m为1；
    和(23)R 3为氢；
    所述如式III所示的五元并六元化合物满足下述条件中的一种或多种：
    (1)环Cy 4为咪唑环、噁唑环、噻唑环、5元杂环或氧代5元杂环；所述5元杂环的杂原子为O，杂原子个数为1个，所述氧代5元杂环杂原子为N，杂原子个数为1个；较佳地，环Cy 4为咪唑环、5元杂环或氧代5元杂环；所述5元杂环的杂原子为O，杂原子个数为1个，所述氧代5元杂环杂原子为N，杂原子个数为1个；
    (2)环Cy 1为5元杂芳环，所述5元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (3)环Cy 2为5到6元杂环；所述5到6元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (4)环Cy 3为氧代5到9元杂环；所述氧代5到9元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (5)各个R 1独立地为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元的环烷基、未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元的杂环烷基；所述3到11元的杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    (6)各个R 1-4独立地为氘、未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到8元杂环烷基、羟基、卤素、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100156
    或-SO 2-C 1-C 6烷基；所述3到8元杂环烷基的杂原子为N、S或O中的一种或两种，杂原子个数为1个、2个或3个；较佳地，各个R 1-4独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到8元杂环烷基、羟基、卤素、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基或-SO 2-C 1-C 6烷基；所述3到8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (7)各个R 1-1独立地为卤素、氧代、羟基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100157
    未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到8元杂环烷基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基，所述3到8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；较佳地，各个R 1-1独立地为氧代、羟基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100158
    或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基
    (8)各个R 1-2独立地为羟基、-SO 2-C 1-C 6烷基或卤素；
    (9)各个R 1-1-1独立地为氘、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、氧代、卤素或羟基；较佳地，各个R 1-1-1独立地为C 1-C 6烷基、氧代或羟基；
    (10)R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到6元环烷基、未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基、被R 2-8取代的羟基，或未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    (11)各个R 2-1和R 2-2独立地为氘、氧代、卤素、羟基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；较佳地，各个R 2-1和R 2-2独立地为氧代、羟基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    (12)各个R 2-4独立地为氘、卤素、羟基或被3到8元杂环烷基取代的羟基；所述3到8元杂环烷基的杂原子为N、S或O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；较佳地，各个R 2-4独立地为卤素、羟基或被3到8元杂环烷基取代的羟基；所述3到8元杂环烷基的杂原子为N、S或O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    (13)R 2-8为3到6元环烷基或3到6元杂环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    (14)各个R 2-7独立地为氘或卤素；较佳地，各个R 2-7独立地为卤素；
    (15)各个R 4独立地为未取代或被一个或多个R 4-5取代的苯基、未取代或被一个或多个R 4-1取代的5到6元杂芳基或未取代或被一个或多个R 4-3取代的3到6元杂环烷基，所述5到6元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个；
    (16)各个R 4-1和R 4-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    和(17)各个R 4-3独立地为卤素或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
  5. 如权利要求4所述的如式I、式II或式III所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的五元并六元化合物满足下述条件中的一种或多种：
    (1)R 1为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基、或未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到10元的杂环烷基；所述3到10元杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个；
    (2)各个R 1-1、R 1-2和R 1-4独立地为氘、氧代、羟基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100159
    卤素、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100160
    -SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基，或未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到10元的杂环烷基，所述3到10元杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；较佳地，各个R 1-1、R 1-2和R 1- 4独立地为氧代、羟基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100161
    卤素、-SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基，或未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到10元的杂环烷基，所述3到10元杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (3)各R 1-1-1独立地为氧代、卤素或羟基，较佳地，各R 1-1-1独立地为氧代或羟基；
    (4)各R 1-1-4独立地为卤素；
    (5)各R 1-1-5独立地为羟基；
    (6)R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的C 3-C 6环烷基、未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基，或被R 2-8取代的羟基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    (7)R 2-8为3到6元环烷基或3到6元杂环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个；
    (8)各个R 2-1独立地为羟基或卤素；
    (9)各个R 2-2独立地为羟基；
    (10)各个R 2-4独立地为氘、卤素或羟基，较佳地，各个R 2-4独立地为羟基；
    (11)各个R 2-7独立地为氘或卤素，较佳地，各个R 2-7独立地为卤素；
    (12)各个R 4独立地为氢、卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的烷基、未取代或被一个或多个R 4-1取代的5到6元杂芳基、未取代或被一个或多个R 4-5取代苯基，或未取代或被一个或多个R 4-3取代的3到6元杂环烷基，所述5到6元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个；
    (13)各个R 4-1和R 4-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    (14)各个R 4-3独立地为卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    和(15)各个R a和各个R b独立地为H或C 1-C 6烷基；或R a和R b和与其相连的原子一起形成3到6元杂环；所述3到6元杂环的杂原子为S，杂原子个数为1个；
    所述如式II所示的五元并六元化合物满足下述条件中的一种或多种：
    (1)R 1为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基或未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到10元的杂环烷基；所述3到10元杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个；较佳地，R 1为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基或未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到10元的杂环烷基；所述3到10元杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个；
    (2)各个R 1-1、R 1-2和R 1-4独立地为氘、氧代、羟基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100162
    卤素、-SO 2-C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100163
    未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、或未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到10元的杂环烷基，所述3到10元杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；较佳地，各个R 1-1、R 1-2和R 1-4独立 地为氧代、羟基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100164
    卤素、-SO 2-C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100165
    未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、或未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到10元的杂环烷基，所述3到10元杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (3)各R 1-1-1独立地为氧代、卤素、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100166
    或羟基；较佳地，各R 1-1-1独立地为氧代或羟基；
    (4)各R 1-1-4独立地为卤素；
    (5)各R 1-1-5独立地为羟基；
    (6)R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到8元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的C 3-C 6环烷基、未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基，被R 2-8取代的羟基；所述3到8元杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    (7)R 2-8为3到6元环烷基或3到6元杂环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个；
    (8)各个R 2-1独立地为羟基或卤素；
    (9)各个R 2-2独立地为羟基；
    (10)各个R 2-4独立地为氘、羟基或卤素；较佳地，各个R 2-4独立地为羟基；
    (11)各个R 2-7独立地为氘或卤素，较佳地，各个R 2-7独立地为卤素；
    (12)R 4为未取代或被一个或多个R 4-5取代的苯基、未取代或被一个或多个R 4-1取代的5到6元杂芳基或未取代或被一个或多个R 4-3取代的3到6元杂环烷基，所述5到6元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个；
    (13)各个R 4-1和R 4-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    (14)各个R 4-3独立地为卤素、未取代或被一个多个卤素取代的C 1-C 6烷基、氧代或
    Figure PCTCN2022141282-appb-100167
    较佳地，各个R 4-3独立地为卤素、未取代或被一个多个卤素取代的C 1-C 6烷基或
    Figure PCTCN2022141282-appb-100168
    (15)各个R 4-3-1独立地为C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；
    所述如式III所示的五元并六元化合物满足下述条件中的一种或多种：
    (1)环Cy 1为5元杂芳环，所述5元杂芳环的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为2个；
    (2)环Cy 2为5到6元杂环；所述5到6元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
    (3)环Cy 3为氧代5到6元杂环；所述氧代5到6元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
    (3)各个R 1独立地为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到6元的环烷基、未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到8元的杂环烷基；所述3到8元的杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；较佳地，各个R 1独立地为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到6元的环烷基、未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到6元的杂环烷基；所述3到6元的杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    (4)各个R 1-4独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到8元杂环烷基、氘、羟基、卤素、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到6元环烷基或-SO 2-C 1-C 6烷基；所述3到8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个；较佳地，各个R 1-4独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到6元杂环烷基、氘、羟基、卤素、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到6元环烷基或-SO 2-C 1-C 6烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个；
    (5)各个R 1-1独立地为卤素、氧代、羟基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100169
    或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；较佳地，各个R 1-1独立地为氧代、羟基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100170
    或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    (6)各个R 1-2独立地为羟基或卤素；
    (7)各个R 1-1-1独立地为C 1-C 6烷基或羟基；
    (8)各个R 1-1-1独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素或羟基；各个R 1-1- 1独立地为C 1-C 6烷基或羟基；
    (9)R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到7元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到6元环烷基、未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基，或未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基；所述3到7元杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    (10)各个R 2-1和R 2-2独立地为羟基；
    (11)各个R 2-1独立地为羟基或卤素；
    (13)各个R 2-4独立地为羟基、氘或卤素，较佳地，各个R 2-4独立地为羟基；
    (14)各个R 2-7独立地为卤素或氘，较佳地，各个R 2-7独立地为卤素；
    (15)各个R 4-1和R 4-5独立地为未取代或被一个或多个氟取代的C 1-C 6烷基；
    和(16)各个R 4独立地为未取代或被一个或多个R 4-1取代的5到6元杂芳基或未取代或被一个或多个R 4-5取代的苯基，所述5到6元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个。
  6. 如权利要求1或2所述的如式I、式II或式III所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的五元并六元化合物满足下述条件中的一种或多种：
    (1)R 1为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到6元环烷基、或未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到6元的杂环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或两种，杂原子个数为1个；较佳地，R 1为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100171
    Figure PCTCN2022141282-appb-100172
    一个羟基取代的3到6元环烷基、一个-SO 2-C 1-C 6烷基取代的6元环烷基或
    Figure PCTCN2022141282-appb-100173
    (2)各个R 1-1、R 1-2和R 1-4独立地为氘、羟基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100174
    氧代、卤素、-SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到6元环烷基，或未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到6元的杂环烷基，所述3到6元杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或两种，杂原子个数为1个；各个R 1-1独立地优选为氧代、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100175
    或未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基；各个R 1-2独立地优选为卤素、羟基或-SO 2-C 1-C 6烷基；各个R 1-4独立地优选为氘、羟基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100176
    卤素、-SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到6元的杂环烷基，所述3到6元杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或两种，杂原子个数为1个；
    (3)R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基或未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N和/或O，杂原子个数为1个或2个；较佳地，R 2为未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基或未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基；
    (4)各个R 4独立地为未取代或被一个或多个R 4-1取代吡啶基；
    和(5)各个R 4-1独立地为未取代、被一个、两个、或三个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    所述如式II所示的五元并六元化合物满足下述条件中的一种或多种：
    (1)R 1为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到6元环烷基、或未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到8元的杂环烷基；所述3到8元杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或两种，杂原子个数为1个；较佳地，R 1为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100177
    Figure PCTCN2022141282-appb-100178
    一个羟基取代的3到6元环烷基、一个-SO 2-C 1-C 6烷基取代的6元环烷基或
    Figure PCTCN2022141282-appb-100179
    (2)各个R 1-1、R 1-2和R 1-4独立地为氘、羟基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100180
    氧代、卤素、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100181
    -SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到6元环烷基，或未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到6元的杂环烷基，所述3到6元杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或两种，杂原子个数为1个；各个R 1-1独立地优选为氧代、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100182
    未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到6元的杂环烷基，所述3到6元杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或两种，杂原子个数为1个；各个R 1-2独立地优选为卤素、羟基或-SO 2-C 1-C 6烷基；各个R 1-4独立地优选为氘、羟基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100183
    卤素、-SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到6元的杂环烷基，所述3到6元杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或两种，杂原子个数为1个；
    和(3)R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基或未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N和/或O，杂原子个数为1个或2个；较佳地，R 2为未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基或未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基；
    所述如式III所示的五元并六元化合物满足下述条件中的一种或多种：
    (1)R 1为被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到6元环 烷基、或未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到6元的杂环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N、O或S中的一个或两个，杂原子个数为1个或2个；较佳地，R 1为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100184
    Figure PCTCN2022141282-appb-100185
    一个羟基取代的3到6元环烷基、一个-SO 2-C 1-C 6烷基取代的6元环烷基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100186
    (2)各个R 1-1、R 1-2和R 1-4独立地为氘、羟基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100187
    氧代、卤素、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100188
    -SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到6元环烷基，或未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到6元的杂环烷基，所述3到6元杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或两种，杂原子个数为1个；各个R 1-1独立地为卤素、羟基、氧代、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100189
    未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到6元的杂环烷基，所述3到6元杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或两种，杂原子个数为1个；各个R 1-2独立地优选为卤素、羟基或-SO 2-C 1-C 6烷基；各个R 1-4独立地优选为氘、羟基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100190
    卤素、-SO 2-C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到8元的杂环烷基，所述3到8元杂环烷基的杂原子为N、O或S中的一种或两种，杂原子个数为1个；
    (3)R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的5到6元杂环烷基、被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基，或未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基；所述5到6杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；较佳地，R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的5到6元杂环烷基、被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基，或未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基；所述5到6杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个；
    (4)各个R 4独立地为未取代或被一个或多个R 4-1取代吡啶基；
    和(5)各个R 4-1独立地为未取代、被一个、两个、或三个卤素取代的C 1-C 6烷基。
  7. 如权利要求1-6任一项所述的如式I、式II或式III所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的五元并六元化合物满足下述条件中的一种或多种：
    (1)R 1为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100191
    Figure PCTCN2022141282-appb-100192
    (2)R 2为甲氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、羟基、-OCD 3、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100193
    Figure PCTCN2022141282-appb-100194
    (3)R 4为氢、溴、三氟甲基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100195
    Figure PCTCN2022141282-appb-100196
    (4)环Cy 1为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100197
    Figure PCTCN2022141282-appb-100198
    (5)环Cy 2为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100199
    或环Cy 3为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100200
    (6)
    Figure PCTCN2022141282-appb-100201
    为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100202
    和(7)
    Figure PCTCN2022141282-appb-100203
    为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100204
    Figure PCTCN2022141282-appb-100205
    所述如式II所示的五元并六元化合物满足下述条件中的一种或多种：
    (1)R 1为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100206
    Figure PCTCN2022141282-appb-100207
    Figure PCTCN2022141282-appb-100208
    (2)R 2为甲氧基、-OCD 3、异丙氧基、三氟甲氧基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100209
    Figure PCTCN2022141282-appb-100210
    (3)各个R 4独立地为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100211
    Figure PCTCN2022141282-appb-100212
    和(4)环Cy 1为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100213
    Figure PCTCN2022141282-appb-100214
    所述如式III所示的五元并六元化合物满足下述条件中的一种或多种：
    (1)各个R 1独立地为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100215
    Figure PCTCN2022141282-appb-100216
    Figure PCTCN2022141282-appb-100217
    (2)R 2为甲氧基、-OCD 3、异丙氧基、三氟甲氧基、羟基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100218
    Figure PCTCN2022141282-appb-100219
    (3)各个R 4独立地为氢、溴、三氟甲基、
    Figure PCTCN2022141282-appb-100220
    Figure PCTCN2022141282-appb-100221
    (4)环Cy 1为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100222
    Figure PCTCN2022141282-appb-100223
    (5)环Cy 2为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100224
    (6)环Cy 3为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100225
    和(7)
    Figure PCTCN2022141282-appb-100226
    为
    Figure PCTCN2022141282-appb-100227
    Figure PCTCN2022141282-appb-100228
  8. 如权利要求1或2所述的如式I、式II或式III所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的五元并六元化合物为如式I-a所示的化合物、如式I-b所示的化合物或如式I-c所示的化合物；
    Figure PCTCN2022141282-appb-100229
    所述如式II所示的五元并六元化合物为如式II-a、II-b、II-c或II-d所示的化合物，
    Figure PCTCN2022141282-appb-100230
    所述如式III所示的五元并六元化合物为如式III-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-f或III-g所示的化合物
    Figure PCTCN2022141282-appb-100231
    Figure PCTCN2022141282-appb-100232
    Figure PCTCN2022141282-appb-100233
    较佳地，所述如式I所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐为如下任一化合物，
    Figure PCTCN2022141282-appb-100234
    Figure PCTCN2022141282-appb-100235
    Figure PCTCN2022141282-appb-100236
    Figure PCTCN2022141282-appb-100237
    较佳地，所述如式II所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐为如下任一化合物，
    Figure PCTCN2022141282-appb-100238
    Figure PCTCN2022141282-appb-100239
    Figure PCTCN2022141282-appb-100240
    Figure PCTCN2022141282-appb-100241
    Figure PCTCN2022141282-appb-100242
    Figure PCTCN2022141282-appb-100243
    Figure PCTCN2022141282-appb-100244
    Figure PCTCN2022141282-appb-100245
    Figure PCTCN2022141282-appb-100246
    较佳地，所述如式III所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐为如下任一化合物，
    Figure PCTCN2022141282-appb-100247
    Figure PCTCN2022141282-appb-100248
    Figure PCTCN2022141282-appb-100249
    Figure PCTCN2022141282-appb-100250
  9. 一种如式I、II或III所示五元并六元化合物的制备方法，其特征在于，
    所述如式I所示五元并六元化合物的制备方法包括如下步骤：溶剂中，在碱和缩合剂的存在下，如式I-A所示化合物与如式I-B所示化合物进行如下所示的缩合反应，
    Figure PCTCN2022141282-appb-100251
    R 3为氢，n、m、Y、E、R 3、环Cy 1、环Cy 2、环Cy 3、R 1、R 2和R 4的定义如权利要求1-8任一项所述；
    所述如式II所示五元并六元化合物的制备方法包括如下步骤：溶剂中，在碱和缩合剂的存在下，如式II-A所示化合物与如式II-B所示化合物进行如下所示的缩合反应，
    Figure PCTCN2022141282-appb-100252
    R 3为氢，n、m、E、R 3、环Cy 1、环Cy 2、环Cy 3、R 1、R 2和R 4的定义如权利要求1-8任一项所述；
    所述如式III所示五元并六元化合物的制备方法包括如下步骤：溶剂中，在碱和缩合剂的存在下，如式III-A所示化合物与如式III-B所示化合物进行如下所示的缩合反应，
    Figure PCTCN2022141282-appb-100253
    R 3为氢，n、m、E、X、Q、R 3、环Cy 1、环Cy 2、环Cy 3、环Cy 4、R 1、R 2和R 4的定义如权利要求1-8任一项所述。
  10. 一种药物组合物，其包含如权利要求1-8任一项所述的如式I、如式II或如式III所示五元并六元化合物或其药学可接受的盐或其药学可接受的盐以及药学上可接受的载体。
  11. 一种物质Z在制备FLT3和/或IRAK4抑制剂或治疗和/或预防FLT3和/或IRAK4相关疾病的药物，所述物质Z为如权利要求1-8任一项所述的如式I、如式II或如式III所示五元并六元化合物或其药学可接受的盐。
PCT/CN2022/141282 2021-12-23 2022-12-23 一种五元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用 WO2023116866A1 (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202280030429.8A CN117177965B (zh) 2021-12-23 2022-12-23 一种五元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111593577 2021-12-23
CN202111593577.4 2021-12-23
CN202211580672.5 2022-12-06
CN202211580672 2022-12-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023116866A1 true WO2023116866A1 (zh) 2023-06-29

Family

ID=86901357

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2022/141282 WO2023116866A1 (zh) 2021-12-23 2022-12-23 一种五元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN117177965B (zh)
TW (1) TW202325282A (zh)
WO (1) WO2023116866A1 (zh)

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017023941A1 (en) * 2015-08-04 2017-02-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzazole compounds and methods for making and using the compounds
CN106458982A (zh) * 2014-01-10 2017-02-22 奥列基因发现技术有限公司 作为irak4抑制剂的吲唑化合物
CN106456619A (zh) * 2014-01-13 2017-02-22 奥列基因发现技术有限公司 作为irak4抑制剂的二环杂环衍生物
CN108026065A (zh) * 2015-07-15 2018-05-11 奥列基因发现技术有限公司 作为irak-4抑制剂的吲唑及氮杂吲唑化合物
CN108024971A (zh) * 2015-07-15 2018-05-11 奥列基因发现技术有限公司 作为irak-4抑制剂的取代的氮杂化合物
CN110691589A (zh) * 2017-03-31 2020-01-14 奥列基因发现技术有限公司 用于治疗血液病的化合物和组合物
CN111225911A (zh) * 2017-10-31 2020-06-02 库里斯公司 用于治疗血液病的化合物和组合物
WO2020264499A1 (en) * 2019-06-28 2020-12-30 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
CN113278017A (zh) * 2021-05-27 2021-08-20 上海应用技术大学 取代吲唑类化合物、制备方法、应用和包含其的组合物
CN113646305A (zh) * 2019-03-29 2021-11-12 加拉帕戈斯股份有限公司 用于治疗炎性障碍的新化合物及其药物组合物

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106458982A (zh) * 2014-01-10 2017-02-22 奥列基因发现技术有限公司 作为irak4抑制剂的吲唑化合物
CN106456619A (zh) * 2014-01-13 2017-02-22 奥列基因发现技术有限公司 作为irak4抑制剂的二环杂环衍生物
CN108026065A (zh) * 2015-07-15 2018-05-11 奥列基因发现技术有限公司 作为irak-4抑制剂的吲唑及氮杂吲唑化合物
CN108024971A (zh) * 2015-07-15 2018-05-11 奥列基因发现技术有限公司 作为irak-4抑制剂的取代的氮杂化合物
WO2017023941A1 (en) * 2015-08-04 2017-02-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzazole compounds and methods for making and using the compounds
CN110691589A (zh) * 2017-03-31 2020-01-14 奥列基因发现技术有限公司 用于治疗血液病的化合物和组合物
CN111225911A (zh) * 2017-10-31 2020-06-02 库里斯公司 用于治疗血液病的化合物和组合物
CN113646305A (zh) * 2019-03-29 2021-11-12 加拉帕戈斯股份有限公司 用于治疗炎性障碍的新化合物及其药物组合物
WO2020264499A1 (en) * 2019-06-28 2020-12-30 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
CN113278017A (zh) * 2021-05-27 2021-08-20 上海应用技术大学 取代吲唑类化合物、制备方法、应用和包含其的组合物

Also Published As

Publication number Publication date
TW202325282A (zh) 2023-07-01
CN117177965A (zh) 2023-12-05
CN117177965B (zh) 2024-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI719437B (zh) Mat2a之雜雙環抑制劑及治療癌症之使用方法
CN106488910B (zh) Kras g12c的抑制剂
CN104837829B (zh) 抑制剂化合物
BR112021008986A2 (pt) composto, composto da fórmula, composto ou sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, métodos para tratar o câncer, para regular a atividade de uma proteína mutante g12c k-ras, para inibir a proliferação de uma população de células, para tratar um distúrbio mediado, para preparar uma proteína e para inibir metástase de tumor e uso
CN113164485A (zh) 被取代的吡唑并嘧啶和被取代的嘌呤以及其作为泛素特异性加工蛋白酶1(usp1)抑制剂的用途
JP2018524367A (ja) 癌の処置のためのｄｕｂ阻害剤としてのシアノピロリジン
BR122019024759B1 (pt) Compostos de tiazolacarboxamidas e piridinacarboxamida, composição compreendendo os mesmos, método de inibição da enzima pim1, pim2, ou pim3, e usos dos referidos compostos
JP2023511337A (ja) ピリミジン－４（３ｈ）－オンヘテロ環式化合物、その調製方法、およびその医薬的使用
CN108349896B (zh) 作为fgfr抑制剂的杂环化合物
TW201605866A (zh) 可用作ｐｉｍ激酶抑制劑之呋喃并－及噻吩并－吡啶甲醯胺化合物
BR112013022307A2 (pt) aminoquinolinas como inibidores de quinase
ES2942310T3 (es) Inhibidores aza-heterobicíclicos de MAT2A y métodos de uso para el tratamiento del cáncer
CN108069959A (zh) 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
CN114423753A (zh) 作为cd38抑制剂的杂双环酰胺
WO2021139775A1 (zh) 吡啶酮化合物及应用
JP7254094B2 (ja) Ｐｒｍｔ５阻害剤としての置換イミダゾリジン－２－オン誘導体
CN111205310A (zh) 杂环稠合嘧啶衍生物、其药物组合物及应用
WO2022134641A1 (zh) 芳香杂环类化合物、药物组合物及其应用
TW202102511A (zh) 噻吩并雜環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2022194269A1 (zh) 新型egfr降解剂
WO2023116888A1 (zh) 一种五元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用
CN116768861A (zh) Sos1蛋白降解靶向嵌合体及其组合物、制剂和用途
WO2023116866A1 (zh) 一种五元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用
CN111875583A (zh) 三氮唑衍生物及其制备方法和用途
WO2021249417A1 (zh) 杂环化合物及其衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22910177

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1