CN109715626B - 作为fgfr抑制剂的杂环化合物 - Google Patents
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Abstract
一类杂环化合物、含有其的药物组合物、以及它们的制备方法和其作为成纤维细胞生长因子受体FGFR抑制剂的用途。该抑制剂为式I所示的杂环化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化合物、多晶型体、异构体、稳定同位素衍生物或含有其的药物组合物。上述化合物可用于治疗或预防由FGFR介导的相关疾病，如癌症。
Description
技术领域
本发明涉及一类杂环化合物以及含有其的药物组合物的制备方法，和其作为成纤维细胞生长因子关联受体FGFR抑制剂的用途。本发明涉及的化合物可用于治疗或预防由FGFR介导的相关疾病，如癌症。
背景技术
成纤维母细胞生长因子受体(FGFR，Fibroblast Growth Factors Receptor)属于受体型蛋白酪氨酸激酶，该家族主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四位成员。FGFR参与调节细胞增殖、凋亡、迁移、新生血管生成等多个过程。由于作用广泛，FGFR及其他RTK在正常情况下受到严格调控。在肿瘤中，如在肝癌、膀胱癌、肺癌、乳腺癌、***癌等，FGFR激活突变或者配体/受体过表达导致其持续组成型激活，不仅与肿瘤的发生、发展、不良预后等密切相关，并且在肿瘤新生血管生成、肿瘤的侵袭与转移等过程中也发挥重要作用。因此，FGFR被公认为是抗肿瘤重要靶点，FGFR小分子抑制剂的研发逐步受到越来越多的关注。
成纤维生长因子(FGF)与受体FGFR结合后使受体胞内段酪氨酸残基或靶蛋白酪氨酸残基磷酸化激活，继而通过多种胞内信号传导分子活化相关传导途径.目前阐明FGF诱导的下游级联信号通路有：(1)PKC路径；(2)Ras/Raf/MEK/Erk路径；(3)JAK/STAT路径；(4)PI3K途径。有趣的是，FGF信号可激活蛋白激酶Erk1和Erk2，且激酶活性持续时间明显长于表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)诱导的磷酸化激酶持续时间；不同路径的活化还能够磷酸化Myc、Fos等早期转录因子，促使相关靶基因转录；同时FGFR磷酸化后还可直接转入细胞核内发挥作用。
FGFR1的突变可导致3种遗传性疾病：KaLIman综合征、Pfeiffer综合征和Osteoglophonic dysplasia，一些肿瘤中也发现FGFR1信号异常，如研究发现在乳腺癌、脑胶质瘤、肝癌细胞等有高水平的表达，且FGFR1介导的信号传递异常与纤维化疾病如肺纤维化、肝硬化等有密切关系，研究也发现FGFR1突变与非小细胞肺癌以及肺鳞状细胞癌相关。已发现的20多种FGF中，FGFR1可以和10多种FGF结合，但是优先选择与FGF1(酸性成纤维细胞生长因子)和FGF2(碱性成纤维细胞生长因子)结合，它们具有刺激成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞和神经细胞生长的生物学活性，FGFR1是它们的高亲合性受体。当FGF与FGFR1胞外段结合后，受体细胞内段酪氨酸激酶活性区首先发生自身磷酸化，然后使受体靶蛋白发生反式磷酸化，通过蛋白质级联反应将配体的信号传递给细胞核，表现为促进损伤修复、胚胎发育、骨骼形成、血管新生和神经再生等功效。
FGFR2在胚胎发育和组织修复中发挥着重要作用，在骨骼和血管生成中的作用更为显著，也发现与肿瘤血管的形成、肿瘤的分期、转移、预后及化疗疗效密切相关，在多种人类恶性肿瘤都出现高表达，基因扩增或错义突变，如在胃癌，肺癌，乳腺癌，卵巢癌和子宫内膜癌等恶性肿瘤中普遍存在。在慢性炎症、吸烟，过高的热量摄取、运动减少的过程中，FGFR2的信号失控导致表观遗传修饰与基因变异的积累致使癌症的发生。FGFR2是进展期胃癌侵袭特性的基础，与胃癌的病理类型、临床分期、***及远处转移密切相关。FGFR2与多种FGFs具有高度亲和力。但是FGFR2的胞外区mRNA的选择性剪接使该区的C端成为高度可变区，产生具有跨膜结构的高亲和力FGFR2-IIIb或FGFR2-IIIc两种亚型。FGFR2-IIIb主要在上皮细胞中表达，FGFR2-IIIc主要在***中表达。而***表达的FGF7和FGF10能特异性地激活FGFR2-IIIb，其中，FGF10与FGFR2IIIb亲和力较高，是FGFR2IIIb的特异性配体。而FGF2、FGF4、FGF6、FGF8和FGF9则特异性激活FGFR2-IIIc.研究发现胃***分泌来源的FGF7可促进胃癌细胞生长，细胞恶性程度越高，FGFR2-IIIb表达程度越高，而胃间质纤维细胞未发现FGFR表达。围绕FGFR2分子进行的大量研究表明，针对FGFR2的单克隆抗体对FGFR2高表达或活化的胃癌细胞具有明显的抑制作用，联合化疗应用对胃癌的抑制具有协同作用，显示出以FGFR2为治疗靶点治疗进展期胃癌具有良好的应用前景。
FGFR3在骨骼、关节软骨发育过程中以及关节软骨细胞稳态维持中发挥重要作用，在骨关节炎中也起重要作用，研究发现FGFR3基因突变激活会会导致一系列遗传性骨骼发育缺陷，如致死性侏儒症、软骨发育不全、颅缝早闭综合征等。近来，肿瘤研究发现多发性骨髓瘤、***和膀胱癌中存在FGFR3基因突变，特别是在原发性和***转移的膀胱癌均发现突变。FGFR3胞外区域中不同的mRNA剪接机制产生了不同的FGFR3受体同系物，如：FGFR3a、FGFR3b、FGFR3c，这些同系物的不同在于它们与配体结合的选择倾向性和亲和力及组织表达性不同，如FGFR3b是人类上皮细胞中的主要存在形式，其也是膀胱癌中发现的主要突变形式。在发现的23种FGFs中，FGF9和FGF18是FGFR3b的相对特异性配体。因此，靶向FGFR3治疗，也许会为膀胱癌病人带来一线曙光。
FGFR4是肝脏中主要的FGF受体亚型。迄今发现的20多种成纤维生长因子(FGF)中有10个能与FGFR4结合，其中仅有FGF19与FGFR4特异性结合。近年来研究表明，FGFR4的改变，如过表达、突变、易位、和截短等，与多种癌症的进展有关，包括横纹肌肉瘤、肾细胞癌、骨髓瘤、乳腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、胰腺癌和肝细胞癌等。
因此，可以预测，抑制FGFR的化合物可以用于治疗和预防FGFR介导的相关疾病，如癌症，包括肝癌(尤其是肝细胞癌)、膀胱癌、肺癌、乳腺癌、***癌、横纹肌肉瘤、肾细胞癌、骨髓瘤、胃癌和结肠癌。
发明内容
本发明提供作为FGFR抑制剂的一种如式(I)所示的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐：
R1、R2独立地选自氢、C1-C6烷基、卤素或氰基；
R3、R4、R5、R6、R7为氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环基、C2-C6炔基、-OR10、-C(O)NR10R11、-NR10R11；
R8、R9独立地选自氢、C1-C6烷基；
W为C1-C6烷基或不存在；
Y不存在或者选自C3-C8环基、3-8元杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环基、杂环基、芳基和杂芳基任选可被一个或多个G1所取代；
Z独立地选自氰基、NR12CN、
键a为双键或三键；
当键a为双键时，Ra、Rb和Rc各自独立地选自H、氰基、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环基或3-8元杂环基，其中所述烷基、环基和杂环基任选可被一个或多个G2所取代；
Ra和Rb或Rb和Rc可与其连接的碳原子共同形成一可含有杂原子的环；
当键a为三键时，Ra和Rc不存在，Rb独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C8环基或3-8元杂环基，其中所述烷基、环基和杂环基任选可被一个或多个G3所取代；
R10、R11和R12独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C8环基或3-8元杂环基，其中所述烷基、环基和杂环基任选可被一个或多个G4所取代；
G1、G2、G3、G4各自独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环基、3-8元杂环基、芳基、杂芳基、-OR13、-OC(O)NR13R14、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR14R15、-S(O)mR13或-NR13S(O)mR14，其中所述烷基、烯基、炔基、环基、杂环基、芳基和杂芳基任选可被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、-OR13、-OC(O)NR13R14、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR14R15、-S(O)mR13或-NR13S(O)mR14的取代基所取代；
R13、R14和R15各自独立地选自H、C1-C6烷基、2-6元杂烷基、C3-C8环基、3-8元单环杂环基、单环杂芳基或单环芳基；且m为1或2。
在一个实施方案中，本发明提供一种通式(I)所述的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的如式I所示的化合物为式(II)：
R3、R4、R6、R7为氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环基、C2-C6炔基、-OR10、-C(O)NR10R11、-NR10R11；
W为C1-C6烷基或不存在；
Y不存在或者选自C3-C8环基、3-8元杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环基、杂环基、芳基和杂芳基任选可被一个或多个G1所取代；
Z独立地选自氰基、NR12CN、
键a为双键或三键；
当键a为双键时，Ra、Rb和Rc各自独立地选自H、氰基、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环基或3-8元杂环基，其中所述烷基、环基和杂环基任选可被一个或多个G2所取代；
Ra和Rb或Rb和Rc可与其连接的碳原子共同形成一可含有杂原子的环；
当键a为三键时，Ra和Rc不存在，Rb独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C8环基或3-8元杂环基，其中所述烷基、环基和杂环基任选可被一个或多个G3所取代；
R10、R11和R12独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C8环基或3-8元杂环基，其中所述烷基、环基和杂环基任选可被一个或多个G4所取代；
G1、G2、G3、G4各自独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环基、3-8元杂环基、芳基、杂芳基、-OR13、-OC(O)NR13R14、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR14R15、-S(O)mR13或-NR13S(O)mR14，其中所述烷基、烯基、炔基、环基、杂环基、芳基和杂芳基任选可被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、-OR13、-OC(O)NR13R14、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR14R15、-S(O)mR13或-NR13S(O)mR14的取代基所取代；
R13、R14和R15各自独立地选自H、C1-C6烷基、2-6元杂烷基、C3-C8环基、3-8元单环杂环基、单环杂芳基或单环芳基；且m为1或2。
在另一个实施方案中，本发明提供一种通式(I)所示的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的如式(I)所示的化合物为式(III)：
R4、R6为氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环基、C2-C6炔基、-OR10、-C(O)NR10R11、-NR10R11；
Y选自3-7元杂环基，其中所述杂环基可被一个或多个G1所取代；
Z独立地选自
键a为双键或三键；
当键a为双键时，Ra、Rb和Rc各自独立地选自H、氰基、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环基或3-8元杂环基，其中所述烷基、环基和杂环基任选可被一个或多个G2所取代；
Ra和Rb或Rb和Rc可与其连接的碳原子共同形成一可含有杂原子的环；
当键a为三键时，Ra和Rc不存在，Rb独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C8环基或3-8元杂环基，其中所述烷基、环基和杂环基任选可被一个或多个G3所取代；
R10和R11独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C8环基或3-8元杂环基，其中所述烷基、环基和杂环基任选可被一个或多个G4所取代；
G1、G2、G3、G4各自独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环基、3-8元杂环基、芳基、杂芳基、-OR13、-OC(O)NR13R14、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR13R14、-S(O)mR13或-NR13S(O)mR14，其中所述烷基、烯基、炔基、环基、3-8元杂环基、芳基和杂芳基任选可被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环基、3-8元杂环基、-OR13、-OC(O)NR13R14、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR14R15、-S(O)mR13或-NR13S(O)mR14的取代基所取代；
R13、R14和R15各自独立地选自H、C1-C6烷基、2-6元杂烷基、C3-C8环基、3-8元单环杂环基、单环杂芳基或单环芳基；且m为1或2。
本发明特别优选的化合物包括，但并不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐。
本发明化合物为FGFR有效抑制剂，因此本发明化合物可用于治疗或者预防FGFR相关性疾病，包括但不限于肿瘤和炎症性疾病，例如骨关节炎。本发明化合物可用于治疗或者预防FGFR相关性癌症，例如横纹肌肉瘤、肾细胞癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、***、胃癌、结肠癌、膀胱癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、***癌和肝癌(例如肝细胞癌)，更具体为肝细胞癌和膀胱癌。
本发明进一步涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物或其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐、或所述药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或者预防FGFR介导的疾病，例如肿瘤。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或所述药物组合物在制备治疗和/或预防肿瘤和炎症性疾病的药物中的用途。
根据本发明，所述药物可以是任何药物剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、溶液剂、冻干制剂、注射剂。
本发明的药物制剂可以以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式给药。这种单位可根据治疗的病症、给药方法和患者的年龄、体重和状况包含例如0.5毫克至1克，优选1毫克至700毫克，特别优选5毫克至300毫克的本发明的化合物，或药物制剂可以以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式给药。优选剂量单位制剂是包含如上指示的日剂量或分剂量或其相应分数的活性成分的那些。此外，可以使用制药领域中公知的方法制备这种类型的药物制剂。
本发明药物制剂可适于通过任何所需的合适方法给药，例如通过经口(包括口腔或舌下)、直肠、经鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、***或肠道外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)方法给药。可以使用制药领域中已知的所有方法通过例如将活性成分与一种或多种赋形剂或一种或多种辅助剂合并来制备这样的制剂。
本发明还涉及一种治疗或者预防FGFR介导的疾病(例如肿瘤)的方法，其包括给予有需要的患者治疗有效量的本发明所述化合物或其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐、或本发明所述的药物组合物。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂。其用于治疗或者预防FGFR介导的疾病，例如肿瘤或炎症性疾病。
本发明的另一方面涉及作为治疗和/或预防肿瘤等疾病的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐。
制备流程
本发明通过提供制备所述化合物的方法。
流程1
第一步：
Y为氮杂的4-5元环，PG为Y环中氮上的保护基，如苄氧酰基等，Y与PG在反应前后不变，当X＝OH时，反应在二氯甲烷中进行，同时加入二异丙基乙基胺作碱，使用的缩合剂为O-苯并三氮唑-N，N，N，N-四甲基脲四氟硼酸盐，反应在室温下进行；当X＝C1时，反应在二氯甲烷中进行，同时加入三乙胺作碱，反应在室温下进行；反应得到化合物(VI-II)；
第二步：
Y与PG在反应前后不变，当Y为氮杂环丁烷时，反应在乙腈中进行，加入的缩合剂为三氯氧磷，并加入吡啶作碱，反应在室温下进行；当Y为吡咯烷时，反应在乙腈中进行，加入的缩合剂为三氯氧磷，并加入催化量的N，N-二甲基甲酰胺，反应需加热；反应得到化合物(VI-III)；
第三步：
Y与PG在反应前后不变，溴代反应使用N-溴代丁二酰亚胺作为溴代试剂，N，N-二甲基甲酰胺做溶剂，反应在室温下进行；反应得到化合物(VI-IV)；
第四步：
Y与PG在反应前后不变，胺的亲核取代反应使用30％的氨水作为亲核试剂，异丙醇作为溶剂，反应需加热，在封管中进行；反应得到化合物(VI-V)；
第五步：
Y与PG在反应前后不变，偶联反应需加入3，5-二取代苯炔，N，N-二甲基甲酰胺做溶剂，三乙胺作碱，加入催化量的碘化亚铜与[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯，反应需加热，反应得到化合物(VI-VI)；
第六步：
Y在反应前后不变，使用浓盐酸水溶液脱保护，在室温反应，PG保护基脱去变为质子，反应得到化合物(VI-VII)；
第七步：
使用相应的酰氯或氯代物，Y，Z在反应前后不发生变化，使用四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺做溶剂，三乙胺作碱，室温下反应，反应得到化合物(VI)；
具体实施方式
本发明的详细说明
除非有相反陈述，否则下列用在本申请说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
在本文中使用的表示方式“Cx-Cy”表示碳原子数的范围，其中x和y均为整数，例如C3-C8环基表示具有3-8个碳原子的环基，-C0-C2烷基表示具有0-2个碳原子的烷基，其中-C0烷基是指化学单键。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团，例如可以是1至18个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链和支链基团。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、及其各种支链异构体等。烷基可以是任选取代的或未取代的。
“环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基，其包括3至12个环原子，例如可以是3至12个、3至10个、3至8个或3至6个环原子，或者可以是3、4、5、6元环。单环环基的非限制性实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。环基可以是任选取代的或未取代的。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基，其包括3至20个环原子，例如可以是3至16个、3至12个、3至10个、3至8个或3至6个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选杂环基环包含3至10个环原子、更优选包括3至8个环原子，最优选5元环或6元环，其中1～4个是杂原子，更优选1～3个是杂原子，最优选1～2个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共扼的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺环基和双螺环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环基。螺环基的非限制性实例包含：
“稠杂环基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共扼的π电子***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包含：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实例包含：
杂环基可以是任选取代的或未取代的。
“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共扼的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基，最优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实例包含：
芳基可以是取代的或未取代的。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为5至10元。更优选杂芳基是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基等，所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实例包含：
杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氰基”指-CN。
“烯基”指含有至少1个碳碳双键的直链、支链烃基，其可包括2至20个碳原子，例如可以是2至18个碳原子、2至12个碳原子、2至8个碳原子、2至6个碳原子或2至4个碳原子的直链和支链基团。其中可以存在1-3个碳碳双键，优选存在1个碳碳双键。术语“C2-4烯基”是指具有2-4个碳原子的烯基。包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁烯-2-基。所述的烯基可以被取代。
“炔基”是指含有至少1个碳碳三键的直链、支链烃基，其可包括2至20个碳原子，例如可以是2至18个碳原子、2至12个碳原子、2至8个碳原子、2至6个碳原子或2至4个碳原子的直链和支链基团。其中可以存在1-3个碳碳三键，优选存在1个碳碳三键。术语“C2-4炔基”是指具有2-4个碳原子的炔基。非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和丁炔-2-基。
“杂烷基”是指稳定的直链或者支链烃基，由指定数目的碳原子和至少一个选自氧、氮、硫的杂原子组成，其中氮、硫原子可以任选氧化，氮原子可以任选季胺化，杂原子氧、氮、硫可位于杂烷基的任意内部位置，也可以位于烷基与分子余下部分相连的位置，两个或两个以上的杂原子可以是独立的，也可以是连续的。
“烷氧基”指通过氧桥连接的所述烷基，包含烷基氧基、环烷基氧基和杂环烷基氧基。由此，“烷氧基”包含上述烷基、杂环烷基和环烷基的定义。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基替代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
所述取代基包括但不限于所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基和巯基。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明所述“室温”是指15-30℃。
本发明所述，“稳定的同位素衍生物”包括：式I中任意的氢原子被1-5个氘原子替代得到的同位素取代衍生物、式I中任意的碳原子被1-3个碳14原子替代得到的同位素取代衍生物或式I中任意的氧原子被1-3个氧18原子替代得到的同位素取代衍生物。
本发明所述的“药学上可接受的盐”在Berge，et al.，“Pharmaceuticallyacceptable salts”，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)中有讨论，并对药物化学家来说是显而易见，所述的盐是基本上无毒性的，并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或***等。
本发明药学上可接受的盐可通过一般的化学方法合成。
一般情况下，盐的制备可以通过游离碱或酸与等化学当量或者过量酸(无机酸或有机酸)或碱在合适的溶剂或溶剂组合物中反应制得。
本发明所述的“前药”是指化合物在体内代谢后转换成原始活性化合物。代表性地讲，前药为非活性物质，或者比活性母体化合物活性小，但可以提供方便的操作、给药或者改善代谢特性。
本发明所述“异构体”是指本发明的式(I)化合物可以有一个或多个不对称中心并且可以存在外消旋体、外消旋混合物和单个非对映异构体，所有这些异构体，包括对映异构体、非对映异构体、几何异构体、构象异构体均包含在本发明中。所述几何异构体包括顺反异构体。
在本文中，术语“肿瘤”包括良性肿瘤和恶性肿瘤，例如癌症。
在本文中，术语“癌症”包括FGFR参与其发生的各种恶性肿瘤，包括但不限于肝癌(尤其是肝细胞癌)、膀胱癌、肺癌、乳腺癌、***癌、横纹肌肉瘤、肾细胞癌、骨髓瘤、胃癌、胰腺癌和结肠癌。
在本文中，术语“炎症性疾病”是指FGFR参与其炎症发生的任何炎性疾病。
在本文中，术语“治疗有效量”是指包括可有效抑制FGFR的功能和/或治疗所述疾病的本发明化合物的量。
实施例
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明所有化合物的结构可通过核磁共振(1H NMR)和/或质谱检测(MS)鉴定。
1H NMR化学位移(δ)以PPM记录(单位：10-6PPM)。NMR通过Bruker AVANCE-400光谱仪进行。合适的溶剂是氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，氘代二甲亚砜(DMSO-d6)，四甲基硅烷作为内标(TMS)。
低分辨率质谱(MS)由Agilent 1260HPLC/6120质谱仪测定，使用Agilent ZORBAXXDB-C18，4.6×50mm，3.5μm，梯度洗脱条件一：0：95％溶剂A1和5％溶剂B1，1-2：5％溶剂A1和95％溶剂B1；2.01-2.50：95％溶剂A1和5％溶剂B1。百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂A1：0.01％甲酸水溶液；溶剂B1：0.01％甲酸的乙腈溶液；百分数为溶质占溶液的体积百分数。
薄层硅胶板是烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。柱层析一般使用烟台黄海100-200或200-300目硅胶作为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela
ChemBio Inc)、上海毕得医药、上海阿拉丁化学、上海迈瑞尔化学、百灵威化学等公司。
实施例中如无特殊说明，反应所用溶剂均为无水溶剂，其中无水四氢呋喃使用市售四氢呋喃，以钠块为除水剂，以二苯甲酮作为指示剂，氮气保护下回流至溶液呈蓝紫色，蒸馏收集，氮气保护下室温储存，其他无水溶剂购自阿拉丁化学及百灵威化学，所有无水溶剂的转移和使用如无特殊说明，均需在氮气保护下进行。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温，温度范围是15℃-30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
实施例1
(S)-1-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-3-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺
第一步
(S)-3-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)氨基甲酰)吡咯烷-1-甲酸苄酯
将化合物(3-氯吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐1a(3.1g，21.7mmol)、O-苯并三氮唑-N，N，N，N-四甲基脲四氟硼酸盐(7.1g，22mmol)、二异丙基乙基胺(9.3g，72mmol)和二氯甲烷(100mL)混合，室温下分批加入(S)-1-((苄氧基)羰基)吡咯烷-3-甲酸(4.5g，18mmol)，室温下搅拌16小时。此混合物用30mL水淬灭，分出有机相，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂得粗品，通过快速柱层析(二氯甲烷/甲醇20∶1)纯化得到目标产物(S)-3-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)氨基甲酰)吡咯烷-1-甲酸苄酯1b(4.85g，13.0mmol，黄色油)。产率：72％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(d，J＝2.4Hz，1H)，8.34(d，J＝2.4Hz，1H)，7.37-7.26(m，5H)，6.92-6.85(bs，1H)，5.14(s，2H)，4.71(d，J＝4.4Hz，2H)，3.88-3.51(m，3H)，3.22-3.05(m，2H)，2.31-2.07(m，2H)。
第二步
(S)-3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
室温下向化合物(S)-3-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)氨基甲酰)吡咯烷-1-甲酸苄酯1b(4.85g，11.8mmol)的乙腈溶液(60mL)中滴加三氯氧磷(9.2g，60mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.1mL)，氮气保护下加热到80℃搅拌2小时。冷却至室温，减压除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液中和至中性，用二氯甲烷萃取(80mL X 3)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂得粗品，通过快速柱层析(正己烷/乙酸乙酯2∶1-1∶2)纯化得到目标产物(S)-3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯1c(1.41g，3.9mmol，黄色油)，产率：33％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.62(d，J＝4.8Hz，1H)，7.42-7.26(m，6H)，5.16(s，2H)，4.10-3.95(m，1H)，3.88-3.65(m，3H)，3.64-3.55(m，1H)，2.66-2.32(m，2H)。
第三步
(S)-3-(1-溴-8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
将化合物(S)-3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯1c(1.42g，4.0mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(0.71g，4.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)混合，室温下搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取(50mL X 3)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂得粗品，通过快速柱层析(正己烷/乙酸乙酯2∶1-1∶2)纯化得到目标产物(S)-3-(1-溴-8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯1d(1.45g，3.3mmol，黄色油)，产率：86％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，J＝4.8Hz，1H)，7.44-7.26(m，6H)，5.15(s，2H)，4.01-3.85(m，1H)，3.84-3.61(m，3H)，3.60-3.52(m，1H)，2.63-2.28(m，2H)。
第四步
(S)-3-(8-氨基-1-溴咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
在120mL封管中将化合物(S)-3-(1-溴-8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯1d(1.45g，3.3mmol)溶于异丙醇(30mL)，搅拌下滴加氨水(30％，4mL)，封口，加热到100℃继续搅拌6小时冷却至室温，此混合物用30mL水稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗涤。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇20∶1-10∶1)，得到目标产物(S)-3-(8-氨基-1-溴咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯1e(1.12g，2.7mmol，黄色油)，产率：82％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.26(m，5H)，7.17(d，J＝4.8Hz，1H)，7.16(d，J＝4.8Hz，1H)，6.02-5.58(bs，2H)，5.15(s，2H)，4.03-3.88(m，1H)，3.84-3.51(m，4H)，2.63-2.26(m，2H)。
第五步
(S)-3-(8-氨基-1-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
将化合物(S)-3-(8-氨基-1-溴咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯1e(1.22g，2.7mmol)，3，5-二甲氧基苯乙炔(2.46g，15.0mmol)，三乙胺(3.0g，30mmol)溶于20mL N，N-二甲基甲酰胺，氮气保护下加入碘化亚铜(60mg，0.3mmol)与[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(110mg，0.15mmol)，氮气保护下加热到80℃搅拌5小时。冷却到室温，此混合物用10mL饱和氯化铵溶液淬灭，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇20∶1-10∶1)，得到目标产物(S)-3-(8-氨基-1-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯1f(310mg，0.62mmol，灰黄色固体)，产率：23％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.26(m，5H)，7.24-7.04(m，2H)，6.71(s，2H)，6.50(s，1H)，5.97-5.58(bs，2H)，5.15(s，2H)，4.02-3.88(m，1H)，3.80(s，6H)，3.83-3.51(m，4H)，2.68-2.25(m，2H)。
第六步
(S)-1-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-3-(吡咯烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺
将化合物(S)-3-(8-氨基-1-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯1f(310mg，0.62mmol，灰黄色固体)和盐酸(37％，2mL)混合，室温搅拌48小时。加入20mL超纯水稀释，用***萃取(5mL)，水相直接减压去水，得到目标产物(S)-1-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-3-(吡咯烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺盐酸盐1g(196mg，0.45mmol，黄色固体)，产率：73％。
MS m/z(ESI)：364[M+1]
第七步
(S)-1-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-3-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺
将化合物(S)-1-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-3-(吡咯烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺盐酸盐1g(196mg，0.45mmol)，三乙胺(200mg，2.0mmol)和无水N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)，无水四氢呋喃(1.0mL)混合，氮气保护下0℃搅拌10分钟。剧烈搅拌下滴加丙烯酰氯(41.0mg，0.45mmol)的无水四氢呋喃(1.0mL)溶液，继续搅拌2分钟，混合物用10mL饱和碳酸氢钠水稀释淬灭，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，残余物用制备硅胶版纯化(二氯甲烷/甲醇20∶1)，得到(S)-1-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-3-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺1(57.8mg，0.14mmol，黄色固体)，产率：31％。
MS m/z(ESI)：418[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.12(m，2H)，6.71(d，J＝2.0Hz，2H)，6.51-6.49(m，1H)，6.48-6.40(m，2H)，5.90-5.75(bs，2H)，5.74-5.68(m，1H)，4.21-4.05(m，2H)，4.02-3.91(m，1H)，3.81(s，6H)，3.80-3.61(m，2H)，2.55-2.19(m，2H)。
实施例2
1-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-3-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺
第一步
3-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)氨基甲酰)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
将化合物(3-氯吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐1a(0.9g，5.0mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(0.02mL)和二氯甲烷(20mL)混合，室温下滴加3-(氯甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(1.3g，5.0mmol)的二氯甲烷溶液(5.0mL)，室温下搅拌10分钟。此混合物用30mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，分出有机相，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂得粗品，通过快速柱层析(二氯甲烷/甲醇20∶1)纯化得到目标产物3-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)氨基甲酰)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(1.20g，3.7mmol，黄色油)。产率：75％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(d，J＝2.4Hz，1H)，8.34(d，J＝2.4Hz，1H)，7.35-7.27(m，5H)，6.91(bs，1H)，5.10(s，2H)，4.71(d，J＝4.4Hz，2H)，4.27-4.19(m，4H)，3.40(dd，J＝6.0&6.0Hz，1H)。
第二步
3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
室温下向化合物3-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)氨基甲酰)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯2b(0.48g，1.5mmol)的乙腈溶液(15mL)中滴加吡啶(1.20g，15.0mmol)，氮气保护下滴加三氯氧磷(1.15g，7.5mmol)，室温下继续搅拌0.5小时，减压除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液中和至中性，用二氯甲烷萃取(50mL×3)。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂得粗品，通过快速柱层析(正己烷/乙酸乙酯3∶1-1∶2)纯化得到目标产物3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯2c(0.37g，1.1mmol，黄色油)，产率：72％。
MS m/z(ESI)：343&345[M+1]。
第三步
3-(1-溴-8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
将化合物3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯2c(0.118g，0.36mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(0.071g，0.40mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)混合，室温下搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(30mL×4)。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂得粗品，通过制备硅胶板(正己烷/乙酸乙酯1∶1)纯化得到目标产物3-(1-溴-8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯2d(0.143g，0.34mmol，黄色油)，产率：94％。
MS m/z(ESI)：421&423[M+1]。
第四步
3-(8-氨基-1-溴咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
在120mL封管中将化合物3-(1-溴-8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯2d(0.143g，0.34mmol)溶于异丙醇(10mL)，搅拌下滴加氨水(30％，2mL)，封口，加热到100℃继续搅拌6小时，冷却至室温，减压除去溶剂，残余物用制备硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇19∶1)，得到目标产物3-(8-氨基-1-溴咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯2e(0.123g，0.31mmol，黄色油)，产率：90％。
MS m/z(ESI)：402&404[M+1]。
第五步
3-(8-氨基-1-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
将化合物3-(8-氨基-1-溴咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯2e(0.123g，0.31mmol)，3，5-二甲氧基苯乙炔(0.740g，3.10mmol)，三乙胺(0.310g，3.10mmol)溶于5mL N，N-二甲基甲酰胺，氮气保护下加入碘化亚铜(12.0mg，0.06mmol)与[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(22.0mg，0.03mmol)，氮气保护下加热到80℃搅拌5小时。冷却到室温，此混合物用10mL饱和氯化铵溶液淬灭，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，残余物用制备硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇19∶1)，得到目标产物3-(8-氨基-1-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯2f(52.5mg，0.11mmol，灰黄色固体)，产率：35％。
MS m/z(ESI)：484[M+1]。
第六步
1-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-3-(氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺
将化合物3-(8-氨基-1-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯2f(10.5mg，0.02mmol，灰黄色固体)和盐酸(37％，1mL)混合，室温搅拌3小时。加入5mL超纯水稀释，用***洗涤(5mL)，水相直接减压除去水，得到目标产物1-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-3-(氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺盐酸盐2g(11.3mg，0.027mmol，黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：350[M+1]
第七步
1-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-3-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺
将化合物1-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-3-(氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺盐酸盐2g(11.3mg，0.027mmol)，三乙胺(20.0mg，0.20mmol)和无水N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)，无水四氢呋喃(1.2mL)混合，在氮气保护下、0℃搅拌10分钟。剧烈搅拌下滴加丙烯酰氯(2.0mg，0.022mmol)的无水四氢呋喃(1.0mL)溶液，继续搅拌2分钟，混合物用10mL饱和碳酸氢钠水溶液稀释淬灭，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，残余物用制备硅胶版纯化(二氯甲烷/甲醇20∶1)，得到1-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-3-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺(5.5mg，0.014mmol，白色固体)，两步产率：70％。
MS m/z(ESI)：404[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16-7.12(m，1H)，7.10-7.07(m，1H)，6.72(s，2H)，6.51(s，1H)，6.37(d，J＝17.2Hz，1H)，6.24(t，J＝17.2Hz，1H)，6.06-5.78(bs，2H)，5.72(d，J＝17.2Hz，1H)，4.90-4.82(m，1H)，4.66(t，J＝8.8Hz，1H)，4.57(t，J＝8.8Hz，1H)，4.40-4.29(m，1H)，4.18-4.06(m，1H)，3.81(s，6H)。
实施例3
(R)-1-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-3-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺
参照实施例1的操作步骤合成实施例3，但在第一步中用(R)-1-((苄氧基)羰基)吡咯烷-3-甲酸替代(S)-1-((苄氧基)羰基)吡咯烷-3-甲酸。
MS m/z(ESI)：418[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.11(m，2H)，6.71(s，2H)，6.50-6.37(m，3H)，6.19-5.84(bs，2H)，5.78-5.70(m，1H)，4.16-4.07(m，2H)，3.96-3.93(m，1H)，3.80(s，6H)，3.80-3.61(m，2H)，2.46-2.22(m，2H)。
实施例4
1-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-3-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺
参照实施例1的操作步骤合成实施例4，但在第一步中用1-((苄氧基)羰基)吡咯烷-3-甲酸替代(S)-1-((苄氧基)羰基)吡咯烷-3-甲酸。
MS m/z(ESI)：418[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.04(m，2H)，6.71(d，J＝2.0Hz，2H)，6.51-6.48(m，1H)，6.51-6.32(m，2H)，6.19-5.84(bs，2H)，5.75-5.65(m，1H)，4.24-4.03(m，2H)，4.02-3.89(m，1H)，3.81(s，6H)，3.80-3.61(m，2H)，2.55-2.16(m，2H)。
实施例5
(R)-1-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺
参照实施例3的操作步骤合成实施例5，但在第七步中用2-丁炔酰氯替代丙烯酰氯。
MS m/z(ESI)：430[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.12(m，2H)，6.72(s，2H)，6.50(s，1H)，6.20-5.80(br，2H)，4.24-3.99(m，3H)，3.81(s，6H)，3.74-3.60(m，2H)，2.44-2.34(m，2H)，2.04-1.95(m，3H)。
实施例6
(R)-(E)-1-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-3-(1-丁-2-烯酰基吡咯烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺
参照实施例3的操作步骤合成实施例6，但在第七步中用巴豆酰氯替代丙烯酰氯。
MS m/z(ESI)：432[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.14(m，2H)，6.98-6.96(m，1H)，6.72(s，2H)，6.50(s，1H)，6.16(d，J＝15.2Hz，1H)，5.95(bs，2H)，4.13-3.94(m，3H)，3.81(s，6H)，3.73-3.63(m，2H)，2.45-2.30(m，2H)，1.91-1.87(m，3H)。
实施例7
(E)-1-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-3-(1-丁-2-烯酰基吡咯烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺
参照实施例4的操作步骤合成实施例7，但在第七步中用巴豆酰氯替代丙烯酰氯。
MS m/z(ESI)：432[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.14(m，2H)，6.98-6.96(m，1H)，6.72(s，2H)，6.50(s，1H)，6.16(d，J＝7.6Hz，1H)，5.99-5.91(br，2H)，4.13-3.94(m，3H)，3.81(s，6H)，3.73-3.63(m，2H)，2.45-2.30(m，2H)，1.91-1.87(m，3H)。
实施例8
1-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-3-(1-丙炔酰基吡咯烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺
参照实施例4的操作步骤合成实施例8，但在第七步中用丙炔酰氯替代丙烯酰氯。
MS m/z(ESI)：416[M+1]
实施例9
1-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺
参照实施例4的操作步骤合成实施例9，但在第七步中用2-丁炔酰氯替代丙烯酰氯。
MS m/z(ESI)：430[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.14(m，2H)，6.72(s，2H)，6.50(s，1H)，5.88(br，2H)，4.24-4.02(m，3H)，3.81(s，6H)3.88-3.60(m，2H)，2.44-2.39(m，2H)，2.05(s，3H)。
实施例10
(E)-1-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-3-(1-(4-二甲氨基))丁-2-烯酰基吡咯烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺
参照实施例4的操作步骤合成实施例10，但在第七步中用(E)-4-N，N-二甲氨基丁-2-烯酰氯盐酸盐替代丙烯酰氯。
MS m/z(ESI)：475[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.16(m，2H)，6.98-6.90(m，1H)，6.71(s，2H)，6.50(s，1H)，6.45(s，1H)，5.85-5.78(br，2H)，4.13-4.11(m，2H)，3.97-3.94(m，3H)，3.81(s，6H)，3.76-3.77(m，2H)，2.30-2.28(m，8H)。
实施例11
(E)-1-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-3-(1-丁-2-烯酰基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺
参照实施例2的操作步骤合成实施例11，但在第七步中用巴豆酰氯替代丙烯酰氯。
MS m/z(ESI)：418[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14-7.12(m，1H)，7.09-7.07(m，1H)，7.02-6.82(m，1H)，6.72(s，2H)，6.51(s，1H)，6.18-5.85(m，2H)，5.36-5.33(m，1H)，4.84-4.80(m，1H)，4.64-4.61(m，1H)，4.55-4.50(m，1H)，4.38-4.26(m，1H)，4.18-4.03(m，1H)，3.81(s，6H)，1.89(d，J＝5.2Hz，3H)。
实施例12
1-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-3-(1-丁-2-炔酰基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺
参照实施例2的操作步骤合成实施例12，但在第七步中用2-丁炔酰氯替代丙烯酰氯。
MS m/z(ESI)：416[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15(d，J＝2.8，1H)，7.08(d，J＝2.8，1H)，6.72(s，2H)，6.51(s，1H)，5.86-5.82(br，2H)，4.79-4.71(m，1H)，4.61(t，J＝8.4Hz，1H)，4.50(t，J＝8.4Hz，1H)，4.38(t，J＝8.8Hz，1H)，4.17-4.05(m，1H)，3.81(s，6H)，1.99(s，3H)。
生物学活性测试
FGFR1的活性抑制测试
使用体外激酶检测实验评估本发明的化合物对成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)的酪氨酸激酶活性的影响。
实验方法概述如下：
使用均相时间分辨荧光(Homogeneous Time-Resolve Fluorescence，HTRF)激酶检测试剂盒，通过检测激酶反应中底物的磷酸化水平来测定FGFR1的体外活性。反应缓冲液包含以下组分：5倍稀释的激酶反应缓冲液5X(Cisbio，货号为62EZBFDD)(主要成分为50mMHEPES，pH 7.0)、5mM氯化镁(MgCl2)、1mM二硫苏糖醇(DTT)。人重组FGFR1催化结构域蛋白(氨基酸308-731)购自清华蛋白质纯化和鉴定中心(清华大学郑裕彤医学楼)，用反应缓冲液稀释成0.6ng/uL的激酶溶液。底物反应溶液包括用反应缓冲液稀释成400nM的生物素标记的酪氨酸激酶底物(Cisbio，货号62TK0PEC)和40uM三磷酸腺苷(ATP)。检测液包括用检测缓冲液(Cisbio，货号为62SDBRDF)稀释成0.125ng/uL Eu3+标记的笼状抗体(Cisbio，货号61T66KLB)和25nM链霉亲和素标记的XL665(Cisbio，货号为610SAXLB)。
将本发明化合物在100％二甲基亚砜(Dimethyl Sulphoxide，DMSO)中溶解稀释至1mM，然后用DMSO进行4倍的系列稀释至最低浓度为0.061uM，每个浓度点再使用反应缓冲液稀释40倍。如果化合物IC50值非常低，可以降低化合物的起始浓度。
向384孔检测板(Thermofish，货号264706)中添加4uL化合物溶液和2uL的FGFR1激酶溶液，混合均匀后室温孵育15分钟；随后加入4uL底物反应溶液，将反应混合物在室温孵育60分钟；随后加入与反应等体积的10uL检测液，混合均匀后室温放置。60分钟后，酶反应被检测液中的乙二胺四乙酸(EDTA)终止，磷酸化的产物同时被Eu3+标记的笼状抗体(供体)和链霉亲和素标记的XL665抗体(受体)识别，在激光激发后，靠近的供体和受体发生能量共振转移，其从供体(620nm)转移至受体(665nm)的能量可用Envision仪器(美国珀金埃尔默公司，Perkin Elmer，公司位于美国加州费利蒙市)检测。665/620的比值与底物的磷酸化程度呈正相关，因此从而检测FGFR1激酶的活性。该实验中，未加FGFR1蛋白组作为阴性对照(100％抑制)，加FGFR1蛋白但是未加化合物组作为阳性对照(0％抑制)。化合物对FGFR1活性抑制百分比可以用以下公式计算：
抑制百分比＝100-100*(信号化合物-信号阴性对照)/(信号阳性对照-信号阴性对照)
化合物IC50值由10个浓度点用XLfit(ID Business Solutions Ltd.，UK)软件通过以下公式计算：
Y＝S型曲线的底部平台值+(S型曲线的顶部平台值-S型曲线的底部平台值)/(1+10^((LogIC50-X)*曲线斜率系数))
其中Y为抑制百分比，S型曲线的底部平台值(Bottom)，S型曲线的顶部平台值(Top)，X为待测化合物浓度的对数值，曲线斜率系数(slope factor)。
FGFR2的活性抑制测试
使用体外激酶检测实验评估本发明的化合物对成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)活性的影响。
实验方法概述如下：
使用HTRF激酶检测试剂盒，通过检测激酶反应中底物的磷酸化水平来测定FGFR2的体外活性。反应缓冲液包含以下组分：5倍稀释的激酶反应缓冲液5X(Cisbio，货号为62EZBFDD)(主要成分为50mM HEPES，pH 7.0)、5mM氯化镁(MgCl2)、1mM二硫苏糖醇(DTT)；人重组FGFR2催化结构域蛋白(氨基酸400-821)购自北京义翘神州生物技术有限公司(北京经济技术开发区中和街14号B-203，4008909989)，用反应缓冲液稀释成0.045ng/uL的激酶溶液；底物反应溶液包括用反应缓冲液稀释成800nM的生物素标记的酪氨酸激酶底物(Cisbio，货号62TK0PEC)和50uM三磷酸腺苷(ATP)，检测液包括用检测缓冲液(Cisbio，货号为62SDBRDF)稀释成0.125ng/uL Eu3+标记的笼状抗体(Cisbio，货号61T66KLB)和50nM链霉亲和素标记的XL665(Cisbio，货号为610SAXLB)。
将本发明化合物在100％DMSO中溶解稀释至100uM，然后用DMSO进行4倍的系列稀释至最低浓度为0.0061uM，每个浓度点再使用反应缓冲液稀释40倍。如果化合物IC50值非常低，可以降低化合物的起始浓度。
向384孔检测板(Thermo，货号264706)中添加4uL化合物溶液和2uL的FGFR2激酶溶液，混合均匀后室温孵育15分钟；随后加入4uL底物反应溶液，将反应混合物在室温孵育60分钟；随后加入与反应等体积的10uL检测液，混合均匀后室温放置。60分钟后，酶反应被检测液中的EDTA终止，磷酸化的产物同时被Eu3+标记的笼状抗体(供体)和链霉亲和素标记的XL665抗体(受体)识别，在激光激发后，靠近的供体和受体发生能量共振转移，其从供体(620nm)转移至受体(665nm)的能量可用Envision检测。665/620的比值与底物的磷酸化程度呈正相关，因此从而检测FGFR2激酶的活性。该实验中，未加FGFR2蛋白组作为阴性对照(100％抑制)，加FGFR2蛋白但是未加化合物组作为阳性对照(0％抑制)。化合物对FGFR2活性抑制百分比可以用以下公式计算：
抑制百分比＝100-100*(信号化合物-信号阴性对照)/(信号阳性对照-信号阴性对照)
化合物IC50值由10个浓度点用XLfit(ID Business Solutions Ltd.，UK)软件通过以下公式计算：
Y＝S型曲线的底部平台值+(S型曲线的顶部平台值-S型曲线的底部平台值)/(1+10^((LogIC50-X)*曲线斜率系数))
其中Y为抑制百分比，S型曲线的底部平台值(Bottom)，S型曲线的顶部平台值(Top)，X为待测化合物浓度的对数值，曲线斜率系数(slope factor)。
FGFR3的活性抑制测试
使用体外激酶检测实验评估本发明的化合物对成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)活性的影响。
实验方法概述如下：
使用HTRF激酶检测试剂盒，通过检测激酶反应中底物的磷酸化水平来测定FGFR3的体外活性。反应缓冲液包含以下组分：5倍稀释的激酶反应缓冲液5X(Cisbio，货号为62EZBFDD)(主要成分为50mM HEPES，pH 7.0)、5mM氯化镁(MgCl2)、1mM二硫苏糖醇(DTT)；人重组FGFR3催化结构域蛋白(氨基酸399-806)购自北京义翘神州生物技术有限公司(北京经济技术开发区中和街14号)，用反应缓冲液稀释成0.3ng/uL的激酶溶液；底物反应溶液包括用反应缓冲液稀释成1000nM的生物素标记的酪氨酸激酶底物(Cisbio，货号62TK0PEC)和90uM三磷酸腺苷(ATP)，检测液包括用检测缓冲液(Cisbio，货号为62SDBRDF)稀释成0.125ng/uL Eu3+标记的笼状抗体(Cisbio，货号61T66KLB)和62.5nM链霉亲和素标记的XL665(Cisbio，货号为610SAXLB)。
将本发明化合物在100％DMSO中溶解稀释至100uM，然后用DMSO进行4倍的系列稀释至最低浓度为0.0061uM，每个浓度点再使用反应缓冲液稀释40倍。如果化合物IC50值非常低，可以降低化合物的起始浓度。
向384孔检测板(Thermofish，货号264706)中添加4uL化合物溶液和2uL的FGFR3激酶溶液，混合均匀后室温孵育15分钟；随后加入4uL底物反应溶液，将反应混合物在室温孵育60分钟；随后加入与反应等体积的10uL检测液，混合均匀后室温放置。60分钟后，酶反应被检测液中的EDTA终止，磷酸化的产物同时被Eu3+标记的笼状抗体(供体)和链霉亲和素标记的XL665抗体(受体)识别，在激光激发后，靠近的供体和受体发生能量共振转移，其从供体(620nm)转移至受体(665nm)的能量可用Envision仪器(美国珀金埃尔默公司，PerkinElmer，公司位于美国加州费利蒙市)检测。665/620的比值与底物的磷酸化程度呈正相关，因此从而检测FGFR3激酶的活性。该实验中，未加FGFR3蛋白组作为阴性对照(100％抑制)，加FGFR3蛋白但是未加化合物组作为阳性对照(0％抑制)。化合物对FGFR2活性抑制百分比可以用以下公式计算：
抑制百分比＝100-100*(信号化合物-信号阴性对照)/(信号阳性对照-信号阴性对照)
化合物IC50值由10个浓度点用XLfit(ID Business Solutions Ltd.，UK)软件通过以下公式计算：
Y＝S型曲线的底部平台值+(S型曲线的顶部平台值-S型曲线的底部平台值)/(1+10^((LogIC50-X)*曲线斜率系数))
其中Y为抑制百分比，S型曲线的底部平台值(Bottom)，S型曲线的顶部平台值(Top)，X为待测化合物浓度的对数值，曲线斜率系数(slope factor)。
FGFR4的活性抑制测试
使用体外激酶检测实验评估本发明的化合物对成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)活性的影响。
实验方法概述如下：
使用HTRF激酶检测试剂盒，通过检测激酶反应中底物的磷酸化水平来测定FGFR4的体外活性。反应缓冲液包含以下组分：5倍稀释的激酶反应缓冲液5X(Cisbio，货号为62EZBFDD)(主要成分为50mM HEPES，pH 7.0)、5mM氯化镁(MgCl2)、1mM二硫苏糖醇(DTT)；人重组FGFR4催化结构域蛋白(氨基酸460-802)购自清华蛋白质纯化和鉴定中心，用反应缓冲液稀释成0.5ng/uL的激酶溶液；底物反应溶液包括用反应缓冲液稀释成500nM的生物素标记的酪氨酸激酶底物(Cisbio，货号62TK0PEC)和90uM三磷酸腺苷(ATP)，检测液包括用检测缓冲液(Cisbio，货号为62SDBRDF)稀释成0.125ng/uL Eu3+标记的笼状抗体(Cisbio，货号61T66KLB)和31.25nM链霉亲和素标记的XL665(Cisbio，货号为610SAXLB)。
将本发明化合物在100％DMSO中溶解稀释至100uM，然后用DMSO进行4倍的系列稀释至最低浓度为0.0061uM，每个浓度点再使用反应缓冲液稀释40倍。如果化合物IC50值非常低，可以降低化合物的起始浓度。
向384孔检测板(Thermo，货号264706)中添加4uL化合物溶液和2uL的FGFR4激酶溶液，混合均匀后室温孵育15分钟；随后加入4uL底物反应溶液，将反应混合物在室温孵育60分钟；随后加入与反应等体积的10uL检测液，混合均匀后室温放置。60分钟后，酶反应被检测液中的EDTA终止，磷酸化的产物同时被Eu3+标记的笼状抗体(供体)和链霉亲和素标记的XL665抗体(受体)识别，在激光激发后，靠近的供体和受体发生能量共振转移，其从供体(620nm)转移至受体(665nm)的能量可用Envision(美国珀金埃尔默公司，Perkin Elmer，公司位于美国加州费利蒙市)检测。665/620的比值与底物的磷酸化程度呈正相关，因此从而检测FGFR4激酶的活性。该实验中，未加FGFR4蛋白组作为阴性对照(100％抑制)，加FGFR4蛋白但是未加化合物组作为阳性对照(0％抑制)。化合物对FGFR4活性抑制百分比可以用以下公式计算：
抑制百分比＝100-100*(信号化合物-信号阴性对照)/(信号阳性对照-信号阴性对照)
化合物IC50值由10个浓度点用XLfit(ID Business Solutions Ltd.，UK)软件通过以下公式计算：
Y＝S型曲线的底部平台值+(S型曲线的顶部平台值-S型曲线的底部平台值)/(1+10^((LogIC50-X)*曲线斜率系数))
其中Y为抑制百分比，S型曲线的底部平台值(Bottom)，S型曲线的顶部平台值(Top)，X为待测化合物浓度的对数值，曲线斜率系数(slope factor)。
激酶实验测试结果：A＜50nM，B：50-500nM，C：500-1000Nm
RT4细胞增殖抑制的测定
使用发光细胞活力测试实验评估本发明的化合物对RT4膀胱癌细胞增殖的影响。
实验方法概述如下：
使用CellTilter-Glo(CTG)检测试剂盒，通过采用一种独特的、稳定性荧光素酶检测有活力细胞代谢的指示剂三磷酸腺苷(ATP)，试验中产生的发光信号和培养基中的有活力细胞数呈正比，从而检测RT4的细胞增殖状况。
CellTilter-Glo试剂(Promega，G7572)由CTG冻干粉和CTG缓冲液组成，使用时将冻干粉溶解到缓冲液中即可。
RT4膀胱癌细胞系细胞(来自中国科学院上海生命科学研究院)培养在DMEM完全培养基(Thermofisher，11995073)中含10％胎牛血清(GBICO，10099-141)和100单位/ml青链霉素混合液(Thermofisher，15140122)，当细胞在培养容器中覆盖率达80-90％时，用0.25％胰酶(含EDTA)(Thermofisher，25200056)消化吹散后种植于白色384孔板(Thermofisher，164610)，每孔1000细胞(27μl的DMEM完全培养基)，然后384孔板置于37℃，5％CO2的培养箱中培养过夜(18-20小时)。将化合物在100％DMSO中溶解稀释至5mM，然后用DMSO进行4倍的系列稀释至最低浓度为0.061μM，每个浓度点再使用不含胎牛血清(FBS)的DMEM培养基稀释50倍。如果化合物IC50值非常低，可以降低化合物的起始浓度。过夜后每孔加入3μl DMEM稀释后的化合物，轻轻离心混匀，其中，加10μM TAS-120((S)-1-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-3-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-8-胺，PCTInt.Appl.，2015008844)组作为阴性对照(100％抑制)，加0.2％DMSO组作为阳性对照(0％抑制)。该384孔板置于37℃，5％CO2的培养箱中继续培养，72小时后取出于室温放置30分钟，CTG试剂也取出平衡至室温，每孔加15μl CTG试剂，置于摇床上轻轻摇动3分钟以确保细胞裂解充分，放置10分钟使冷光信号稳定，然后用EnVision(美国珀金埃尔默公司，PerkinElmer，公司位于美国加州费利蒙市)读取冷光信号。
化合物对RT4细胞增殖抑制的百分比可以用以下公式计算：
抑制百分比＝100-100*(信号化合物-信号阴性对照)/(信号阳性对照-信号阴性对照)
化合物IC50值由8个浓度点用XLfit(ID Business Solutions Ltd.，UK)软件通过以下公式计算：
Y＝S型曲线的底部平台值+(S型曲线的顶部平台值-S型曲线的底部平台值)/(1+10^((LogIC50-X)*曲线斜率系数))
其中Y为抑制百分比，S型曲线的底部平台值(Bottom)，S型曲线的顶部平台值(Top)，X为待测化合物浓度的对数值，曲线斜率系数(slope factor)。
RT4细胞增殖抑制实验结果：A＜100nM，B：100-500nM
Hep3B细胞增殖抑制的测定
使用发光细胞活力测试实验评估本发明的化合物对Hep3B肝癌细胞系细胞增殖的影响。
实验方法概述如下：
使用CellTilter-Glo(CTG)检测试剂盒，通过采用一种独特的、稳定性荧光素酶检测有活力细胞代谢的指示剂三磷酸腺苷(ATP)，试验中产生的发光信号和培养基中的有活力细胞数呈正比，从而检测Hep3B的细胞增殖状况。
CellTilter-Glo试剂(Promega，G7572)由CTG冻干粉和CTG缓冲液组成，使用时将冻干粉溶解到缓冲液中即可。
Hep3B细胞(中国科学院上海生命科学研究院)培养在DMEM完全培养基(Thermofisher，11995073)中含10％胎牛血清(GBICO，10099-141)和100单位/ml青链霉素混合液(Thermofisher，15140122)，当细胞在培养容器中覆盖率达80-90％时，用0.25％胰酶(含EDTA)(Thermofisher，25200056)消化吹散后种植于白色384孔板(Thermofisher，164610)，每孔1000细胞(27μl的DMEM完全培养基)，然后384孔板置于37℃，5％CO2的培养箱中培养过夜(18-20小时)。将化合物在100％DMSO中溶解稀释至5mM，然后用DMSO进行4倍的系列稀释至最低浓度为0.061μM，每个浓度点再使用不含胎牛血清(胎牛血清，胎牛血清)的DMEM培养基稀释50倍。如果化合物IC50值非常低，可以降低化合物的起始浓度。过夜后每孔加入3μl的DMEM稀释后的化合物，轻轻离心混匀，其中，加10μM的BLU9931组作为阴性对照(100％抑制)，加0.2％DMSO组作为阳性对照(0％抑制)。该384孔板置于37℃，5％CO2的培养箱中继续培养，72小时后取出于室温放置30分钟，CTG试剂也取出平衡至室温，每孔加15μlCTG试剂，置于振荡器上轻轻震荡3分钟以确保细胞裂解充分，放置10分钟使冷光信号稳定，然后用EnVision(美国珀金埃尔默公司，Perkin Elmer，公司位于美国加州费利蒙市)仪器读取冷光信号。
化合物对Hep3B细胞增殖抑制的百分比可以用以下公式计算：
抑制百分比＝100-100*(信号化合物-信号阴性对照)/(信号阳性对照-信号阴性对照)
化合物IC50值由8个浓度点用XLfit(ID Business Solutions Ltd.，UK)软件通过以下公式计算：
Y＝S型曲线的底部平台值+(S型曲线的顶部平台值-S型曲线的底部平台值)/(1+10^((LogIC50-X)*曲线斜率系数))
其中Y为抑制百分比，S型曲线的底部平台值(Bottom)，S型曲线的顶部平台值(Top)，X为待测化合物浓度的对数值，曲线斜率系数(slope factor)。
本发明的实施例化合物能够有效抑制Hep3B肝癌细胞增殖，其IC50为100-500nM。
Claims (7)
1.根据通式（III）所示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、或其药学上可接受的盐:
(III)
其中
R4和R6选自-OR10；
Y选自3-8元杂环基；
Z选自
；
键a为双键或三键；
当键a为双键时，Ra为H， Rb和Rc各自独立地选自H、任选被-NR13R14所取代的C1-C6烷基;
当键a为三键时，Ra和Rc不存在，Rb独立地选自H、C1-C6烷基；
R10选自C1-C6烷基；
R13和R14各自独立地选自H、C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的通式(III)所示的化合物，其对映异构体、非对映异构体、或其药学上可接受的盐:
其中：
R4 和R6选自-O（C1-C4烷基）；
Y选自含有一个氮原子的3-6元单环杂环基；
Z选自
；
键a为双键或三键；
当键a为双键时，Ra为H， Rb和Rc各自独立地选自H、任选被-NR13R14所取代的C1-C4烷基;
当键a为三键时，Ra和Rc不存在，Rb独立地选自H、C1-C4烷基；
R13和R14各自独立地选自H、C1-C4烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、或其药学上可接受的盐，其中该化合物为
4.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1－3任意一项所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂。
5.根据权利要求1－3任意一项所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、或药学上可接受的盐、或根据权利要求4所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或者预防FGFR介导的疾病。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述FGFR介导的疾病为肿瘤。
7.根据权利要求5所述的用途，其中所述FGFR介导的疾病为肝细胞癌或膀胱癌。
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