TW202028195A - 作為TGF-βR1抑制劑的化合物及其應用 - Google Patents
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Abstract
本發明屬於醫藥化學領域，涉及一類作為TGF-βR1抑制劑的化合物及其應用，具體地，本發明提供式I所示的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，它們的製備方法以及含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物用於治療和/或預防TGF-βR1相關疾病，例如癌症、組織增生類疾病、纖維化和炎性疾病等類疾病的用途。本發明的化合物對TGF-βR1激酶表現出了顯著的抑制活性，非常有希望成為TGF-βR1相關疾病的治療劑。
Description
本發明屬於醫藥化學領域，具體涉及一類TGF-βR1抑制劑的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，它們的製備方法以及含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物用於治療和/或預防TGF-βR1表現相關疾病，例如治療癌症、骨髓發育不良綜合症等疾病的用途。
TGF-β（轉換生長因子β）是一類重要的細胞因子，迄今為止已發現6種不同的亞型(TGF-β1～6)，彼此間的同源性各不相同，而在哺乳動物中只表現3種亞型，即TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3。它是一個多功能生長因子超家族，具有廣泛的生物學活性，參與早期胚胎發育，軟骨和骨的形成，包外基質的合成，炎症，間質纖維化，免疫和內分泌功能的調節，腫瘤的形成和發展。同時，這3種異構體結構相似，它們的胺基酸序列具有高度同源性，但在各自基因敲除小鼠模型中，卻表現為完全不同的表型，提示每一種異構體在體內均有特異的且互不交叉的功能。TGF-β 家族的配體都可以與膜表面的受體結合，啟動細胞內下游信號的傳遞。
TGF-β1是TGFβ最常見也是最重要的一種亞型，是肝臟中表現最豐富的一種亞型，也是已知最強的肝纖維化誘導因子，在慢性肝病向終末肝病發展的過程中發揮著舉足輕重的作用(Yamazaki,et al. Digestive Disease
, 2011, 29:284-288)。多項研究顯示，TGF-β1和TGFβ受體在肝臟病變器官、血管和細胞外間質通常高表現。在經典的TGFβ-TGFβR-Smads通路中，TGF-β1啟動信號通路中的TGFβR1（轉換生長因子β受體1, ALK5），進而調控整個信號通路，實現調控一系列與纖維化和腫瘤發生發展相關的靶基因的表現。目前普遍認為，TGF-β具對肝癌的促進作用主要表現在促進腫瘤細胞轉移、加強腫瘤細胞免疫逃逸和誘導血管生成等方面(Ling, et al. Current Pharmaceutical Biotechnology,
2011, 12:2190-2202)。
關於靶向TGF-β通路的藥物研究已進行了多年，但是TGFβR1抑制劑如Galunisertib等在動物模型上表現出一定的心臟毒性（如出血、功能退化、炎性損傷等），究其原因，是由於該類藥物的靶點選擇性和特異性較低，藥物在抑制TGFβR1激酶活化位點的同時，對其他具有相同激酶區域的蛋白也產生較強的抑制作用（如p38α），進而產生眾多非預期的脫靶毒副作用。因此，仍然需要開發選擇性更高的TGFβR1抑制劑，以便特異性地調節TGF-β信號通路，從而用於TGF-β相關疾病的治療。
本發明的一個目的是提供以下通式I所示的一類具有TGF-βR1抑制活性的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，
本發明的另一個目的是提供製備本發明的通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、同電子排列體或前藥的方法。
本發明的再一個目的是提供包含本發明的通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、同電子排列體或前藥和藥學可接受的載體的組合物，以及包含本發明的通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、同電子排列體或前藥和另一種或多種藥物的組合物。
本發明的還一個目的是提供本發明的通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、同電子排列體或前藥治療和/或預防TGF-βR1相關的疾病的方法，以及本發明的通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、同電子排列體或前藥在製備用於治療和/或預防TGF-βR1相關的疾病的藥物中的應用。
針對上述目的，本發明提供以下技術方案：
第一方面，本發明提供通式I所示的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、同電子排列體或前藥，
X1
選自N和CH；
R1
選自羥基、氰基、羧基、硝基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、環烷基氧基、雜環烷基氧基、環烷基烷氧基、雜環基烷氧基、環烷基烷基、雜環基烷基、單烷基胺基、雙烷基胺基、環烷基胺基、雜環基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳基並雜環基和雜芳基並雜環基，其任選被一個或多個鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、氧代基團、烷基磺醯基、胺基磺醯基、烷基磺醯基烷基、烷基、環烷基、雜環基、烷基雜環基、烷氧基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、羧基烷基、氰基烷基、硝基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、烷氧基烷基、單烷基胺基、雙烷基胺基、烷基醯基、烷氧基醯基、烷基醯基氧基、胺基醯基、烯基醯基、單烷基胺基烯基醯基、雙烷基胺基烯基醯基、單烷基胺基醯基、雙烷基胺基醯基、烷基醯基胺基或烷基醯基胺基烷基取代；
R2
、R3
分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單烷基胺基、烷基醯基胺基、烷基醯基、胺基醯基、烷基胺基醯基、雙烷基胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單烷基胺基、烷基醯基胺基、烷基醯基、胺基醯基、烷基胺基醯基、雙烷基胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選被一個或者多個烷基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、鹵素、氧代基團、烷氧基、羧基、氰基、胺基、單烷基胺基或雙烷基胺基取代；
R4
選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、烷基胺基、烷基醯基胺基、烷基醯基、胺基醯基、烷基胺基醯基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷基胺基、雜環烷基芳基、芳基胺基和雜芳基胺基，其中所述鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、烷基胺基、烷基醯基胺基、烷基醯基、胺基醯基、烷基胺基醯基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷基胺基、雜環烷基芳基、芳基胺基和雜芳基胺基任選被一個或多個烷基、烷氧基、芳氧基、烷胺基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基胺基、鹵素、羥基、胺基、硝基、羧基、氰基、烷基醯基、胺基醯基、烷胺基醯基、磺醯基或巰基取代；
R5
、R6
分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單烷基胺基、烷基醯基胺基、烷基醯基、胺基醯基、烷基胺基醯基、雙烷基胺基和環烷基；
m、n分別獨立地選自1、2和3。
在一些具體的實施方案中，本發明的化合物為通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、同電子排列體或前藥，其中，X1
為N。
在另一些具體的實施方案中，本發明的化合物為通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、同電子排列體或前藥，其中，X1
為CH。
在一些具體的實施方案中，本發明的化合物為通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、同電子排列體或前藥，其中：R1
選自羥基、氰基、羧基、硝基、C1-6
烷基、鹵代C1-6
烷基、羥基C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C3-6
環烷基氧基、C3-6
雜環烷基氧基、C3-6
環烷基C1-3
烷氧基、C3-6
雜環基C1-3
烷氧基、C3-6
環烷基C1-3
烷基、C3-6
雜環基C1-3
烷基、單C1-6
烷基胺基、雙C1-6
烷基胺基、C3-6
環烷基胺基、C3-6
雜環基胺基、C6-12
芳基胺基、C5-8
雜芳基胺基、C3-6
環烷基、C3-6
雜環基、C6-12
芳基、C5-12
雜芳基、C6-12
芳基並C3-10
雜環基和C5-12
雜芳基並C3-6
雜環基，其任選被一個或多個鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、氧代基團、C1-6
烷基磺醯基、胺基磺醯基、C1-6
烷基磺醯基C1-6
烷基、C1-6
烷基、C3-10
環烷基、C3-10
雜環基、C1-6
烷基C3-10
雜環基、C1-6
烷氧基、鹵代C1-6
烷基、羥基C1-6
烷基、胺基C1-6
烷基、羧基C1-6
烷基、氰基C1-6
烷基、硝基C1-6
烷基、C3-6
環烷基C1-6
烷基、C3-6
雜環烷基C1-6
烷基、C1-6
烷氧基C1-6
烷基、單C1-6
烷基胺基、雙C1-6
烷基胺基、C1-6
烷基醯基、C1-6
烷氧基醯基、C1-6
烷基醯基氧基、胺基醯基、C2-10
烯基醯基、單C1-6
烷基胺基C2-10
烯基醯基、雙C1-6
烷基胺基C2-10
烯基醯基、單C1-6
烷基胺基醯基、雙C1-6
烷基胺基醯基、C1-6
烷基醯基胺基或C1-6
烷基醯基胺基C1-6
烷基取代；
較佳地，R1
選自羥基、氰基、羧基、硝基、C1-6
烷基、鹵代C1-6
烷基、羥基C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C3-6
環烷基氧基、C3-6
雜環烷基氧基、C3-6
環烷基C1-3
烷氧基、C3-6
雜環基C1-3
烷氧基、C3-6
環烷基C1-3
烷基、C3-6
雜環基C1-3
烷基、單C1-6
烷基胺基、雙C1-6
烷基胺基、C3-6
環烷基胺基、C6-12
芳基胺基、C5-8
雜芳基胺基、C3-6
雜環基胺基、C3-6
環烷基、C3-6
雜環基、C6-12
芳基、C5-12
雜芳基、C6-12
芳基並C3-10
雜環基和C5-12
雜芳基並C3-6
雜環基，其任選被一個或多個鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、氧代基團、C1-3
烷基磺醯基、胺基磺醯基、C1-3
烷基磺醯基C1-3
烷基、C1-3
烷基、C3-6
環烷基、C3-6
雜環基、C1-3
烷基C3-6
雜環基、C1-3
烷氧基、鹵代C1-3
烷基、羥基C1-3
烷基、胺基C1-3
烷基、羧基C1-3
烷基、氰基C1-3
烷基、硝基C1-3
烷基、C3-6
環烷基C1-3
烷基、C3-6
雜環烷基C1-3
烷基、C1-3
烷氧基C1-3
烷基、單C1-3
烷基胺基、雙C1-3
烷基胺基、C1-3
烷基醯基、C1-3
烷氧基醯基、C1-3
烷基醯基氧基、胺基醯基、C2-6
烯基醯基、單C1-3
烷基胺基C2-6
烯基醯基、雙C1-3
烷基胺基C2-6
烯基醯基、單C1-3
烷基胺基醯基、雙C1-3
烷基胺基醯基、C1-3
烷基醯基胺基或C1-3
烷基醯基胺基C1-3
烷基取代；
進一步較佳地，R1
選自羥基、氰基、羧基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、三氟乙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、2-羥基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、甲胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、甲基乙基胺基、二丙胺基、甲基丙基胺基、乙基丙基胺基、甲基醯基胺基、乙基醯基胺基、乙烯基醯基胺基、甲基醯基、乙基醯基、乙烯基醯基、胺基醯基、甲基胺基醯基、乙基胺基醯基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、4-6元雜環烷基、C6-10
芳基、5-10元雜芳基、C6-12
芳基胺基、C5-8
雜芳基胺基、C6-10
芳基並5-10元雜環基和5-10元雜芳基並5-6元雜環基，其任選被一個或者多個C1-3
烷基、鹵代C1-3
烷基、羥基、羥基C1-3
烷基、鹵素、氧代基團、C1-3
烷氧基、羧基、氰基、硝基、胺基、C1-3
烷基磺醯基、胺基磺醯基、C1-3
烷基磺醯基C1-3
烷基、單C1-3
烷基胺基或雙C1-3
烷基胺基取代。
在一些具體的實施方案中，本發明的化合物為通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、同電子排列體或前藥，其中：
R2
、R3
分別獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、C1-6
烷基、鹵代C1-6
烷基、羥基C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、鹵代C1-6
烷氧基、羥基C1-6
烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單C1-6
烷基胺基、C1-6
烷基醯基胺基、C1-6
烷基醯基、胺基醯基、C1-6
烷基胺基醯基、雙C1-6
烷基胺基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、3-10元雜環烷基、C6-18
芳基和5-18元雜芳基，其中所述所述氟、氯、溴、碘、羥基、C1-6
烷基、鹵代C1-6
烷基、羥基C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、鹵代C1-6
烷氧基、羥基C1-6
烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單C1-6
烷基胺基、C1-6
烷基醯基胺基、C1-6
烷基醯基、胺基醯基、C1-6
烷基胺基醯基、雙C1-6
烷基胺基、C2-10
烯基、C2-10
炔基、C3-10
環烷基、3-10元雜環烷基、C6-18
芳基和5-18元雜芳基任選被一個或者多個烷基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、鹵素、氧代基團、烷氧基、羧基、氰基、胺基、單烷基胺基或雙烷基胺基取代；較佳地，R2
、R3
分別獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、呱啶基、四氫吡喃基和嗎啉基，它們任選被一個或多個羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、羧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟乙基、胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代基團、甲醯基、乙醯基、丙醯基、異丙醯基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、並炔基、苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基取代。
在一些具體的實施方案中，本發明的化合物為通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、同電子排列體或前藥，其中：
R4
、R5
、R6
分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1-6
烷基、鹵代C1-6
烷基、羥基C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、鹵代C1-6
烷氧基、羥基C1-6
烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單C1-6
烷基胺基、C1-6
烷基醯基胺基、C1-6
烷基醯基、胺基醯基、C1-6
烷基胺基醯基、雙C1-6
烷基胺基、C3-10
環烷基。
較佳地，R4
選自氫、鹵素、羥基、C1-6
烷基、鹵代C1-6
烷基、羥基C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、鹵代C1-6
烷氧基、羥基C1-6
烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、C1-6
烷基胺基、C1-6
烷基醯基胺基、C1-6
烷基醯基、胺基醯基、C1-6
烷基胺基醯基、C3-8
環烷基、C3-8
雜環烷基、C6-12
芳基、C5-12
雜芳基、C3-8
環烷基胺基、C3-8
雜環烷基芳基、C6-12
芳基胺基和C5-8
雜芳基胺基，其中所述鹵素、羥基、C1-6
烷基、鹵代C1-6
烷基、羥基C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、鹵代C1-6
烷氧基、羥基C1-6
烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、C1-6
烷基胺基、C1-6
烷基醯基胺基、C1-6
烷基醯基、胺基醯基、C1-6
烷基胺基醯基、C3-8
環烷基、C3-8
雜環烷基、C6-12
芳基、C5-12
雜芳基、C3-8
環烷基胺基、C3-8
雜環烷基芳基、C6-12
芳基胺基和C5-8
雜芳基胺基任選被一個或多個C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C6-12
芳氧基、C1-6
烷胺基、C3-6
環烷基、C3-6
雜環烷基、C6-12
芳基、C5-8
雜芳基、C6-12
芳基胺基、鹵素、羥基、胺基、硝基、羧基、氰基、烷基醯基、胺基醯基、烷胺基醯基、磺醯基或巰基取代；R5
、R6
分別獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、三氟乙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、2-羥基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、甲胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、甲基乙基胺基、二丙胺基、甲基丙基胺基、乙基丙基胺基、甲基醯基胺基、乙基醯基胺基、乙烯基醯基胺基、甲基醯基、乙基醯基、乙烯基醯基、胺基醯基、甲基胺基醯基、乙基胺基醯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
在一些較佳的實施方案中，本發明的通式I的化合物為以下通式Ia的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、同電子排列體或前藥，
其中，R2
、R3
、R4
、R5
、R6
、m、n如請求項1~5中所定義；
X2
和X2’
分別獨立地選自N和C(R7
)，其中R7
選自氫、鹵素、羥基、氧代基團、烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單烷基胺基、烷基醯基胺基、烷基醯基、胺基醯基、烷基胺基醯基、雙烷基胺基和環烷基；
R8
選自氫、鹵素、羥基、氧代基團、烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單烷基胺基、烷基醯基胺基、烷基醯基、胺基醯基、烷基胺基醯基、雙烷基胺基和環烷基；和
p選自1、2和3。
在一些具體的實施方案中，根據本發明的通式Ia的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、同電子排列體或前藥，其中X2
和X2’
分別獨立地選自N和C(R7
)，較佳地，X2
為N且X2’
為C(R7
)或X2
為C(R7)且X2’
為N，其中R7
選自氫、鹵素、羥基、氧代基團、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基磺醯基C1-6
烷基、C1-6
烷基、鹵代C1-6
烷基、羥基C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、鹵代C1-6
烷氧基、羥基C1-6
烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單C1-6
烷基胺基、C1-6
烷基醯基胺基、C1-6
烷基醯基、胺基醯基、C1-6
烷基胺基醯基、雙C1-6
烷基胺基和C3-6
環烷基；R8
選自氫、鹵素、羥基、氧代基團、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基磺醯基C1-6
烷基、C1-6
烷基、鹵代C1-6
烷基、羥基C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、鹵代C1-6
烷氧基、羥基C1-6
烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單C1-6
烷基胺基、C1-6
烷基醯基胺基、C1-6
烷基醯基、胺基醯基、C1-6
烷基胺基醯基、雙C1-6
烷基胺基和C3-6
環烷基；和p選自1、2和3。
在一些較佳的實施方案中，本發明的通式I的化合物為以下通式Ib的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、同電子排列體或前藥，
其中，R2
、R3
、R4
、R5
、R6
、X1
、m、n如通式I中所定義；
X3
、X4
分別獨立地選自N、C、CH、CH2
、O和S；
Y1
選自NH、C(O)NH或不存在；
為單鍵或雙鍵；
R9
選自氫、鹵素、羥基、氧代基團、烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單烷基胺基、烷基醯基胺基、烷基醯基、胺基醯基、烷基胺基醯基、雙烷基胺基、環烷基；較佳地，R9
選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、三氟乙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、2-羥基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、甲胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、甲基乙基胺基、二丙胺基、甲基丙基胺基、乙基丙基胺基、甲基醯基胺基、乙基醯基胺基、乙烯基醯基胺基、甲基醯基、乙基醯基、乙烯基醯基、胺基醯基、甲基胺基醯基、乙基胺基醯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基；和
q選自1、2、3、4和5。
在一些較佳的實施方案中，本發明的通式I的化合物為以下通式Ic的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、同電子排列體或前藥，
其中，R2
、R3
、R4
、R5
、R6
、X1
、m、n如通式I中所定義；
Y2
選自NH、C(O)NH或不存在；
R10
選自氫、鹵素、羥基、氧代基團、烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單烷基胺基、烷基醯基胺基、烷基醯基、胺基醯基、烷基胺基醯基、雙烷基胺基、環烷基；較佳地，R10
選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、三氟乙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、2-羥基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、甲胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、甲基乙基胺基、二丙胺基、甲基丙基胺基、乙基丙基胺基、甲基醯基胺基、乙基醯基胺基、乙烯基醯基胺基、甲基醯基、乙基醯基、乙烯基醯基、胺基醯基、甲基胺基醯基、乙基胺基醯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基；和
t選自1、2和3。
在一些較佳的實施方案中，本發明的化合物為通式I、Ia、Ib或Ic的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、同電子排列體或前藥，其中：
R1
選自環戊基、環己基、4-6元雜環烷基、C6-10
芳基、5-10元雜芳基、C6-12
芳基胺基、C5-8
雜芳基胺基、C6-10
芳基並5-10元雜環基和5-10元雜芳基並5-6元雜環基，其任選被一個或者多個C1-3
烷基、鹵代C1-3
烷基、羥基、羥基C1-3
烷基、鹵素、氧代基團、C1-3
烷氧基、羧基、氰基、胺基、單C1-3
烷基胺基或雙C1-3
烷基胺基取；
R2
、R3
分別獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、呱啶基、四氫吡喃基和嗎啉基，它們任選被一個或多個羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、羧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟乙基、胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代基團、甲醯基、乙醯基、丙醯基、異丙醯基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、並炔基取代；
R4
選自氫、氫、氟、氯、溴、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、三氟乙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、2-羥基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、甲胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、甲基乙基胺基、二丙胺基、甲基丙基胺基、乙基丙基胺基、甲基醯基胺基、乙基醯基胺基、乙烯基醯基胺基、甲基醯基、乙基醯基、乙烯基醯基、胺基醯基、甲基胺基醯基、乙基胺基醯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、4-6元雜環烷基、C6-10
芳基、5-10元雜芳基、C6-12
芳基胺基、C5-8
雜芳基胺基、C6-10
芳基、C3-8
環烷基胺基、C3-8
雜環烷基芳基、C6-12
芳基胺基、C5-8
雜芳基胺基、胺基甲醯基、胺基乙醯基，其任選被一個或者多個C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C6-12
芳氧基、C1-6
烷胺基、C3-6
環烷基、C3-6
雜環烷基、C6-12
芳基、C5-8
雜芳基、C6-12
芳基胺基、鹵素、羥基、胺基、硝基、羧基、氰基、烷基醯基、胺基醯基、烷胺基醯基、磺醯基或巰基取代；
R5
、R6
分別獨立地選自氫、氟、氯、溴、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、三氟乙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、2-羥基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、甲胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、甲基乙基胺基、二丙胺基、甲基丙基胺基、乙基丙基胺基、甲基醯基胺基、乙基醯基胺基、乙烯基醯基胺基、甲基醯基、乙基醯基、乙烯基醯基、胺基醯基、甲基胺基醯基、乙基胺基醯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基；
R8
、R9
、R10
分別獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、三氟乙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、2-羥基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、甲胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、甲基乙基胺基、二丙胺基、甲基丙基胺基、乙基丙基胺基、甲基醯基胺基、乙基醯基胺基、乙烯基醯基胺基、甲基醯基、乙基醯基、乙烯基醯基、胺基醯基、甲基胺基醯基、乙基胺基醯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基；
X1
為N；
X2
為N且X2’
為C(R7
)，或X2
為C(R7
)且X2’
為N，其中R7
選自氫、鹵素、羥基、氧代基團、烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單烷基胺基、烷基醯基胺基、烷基醯基、胺基醯基、烷基胺基醯基、雙烷基胺基和環烷基；
X3
、X4
分別獨立地選自N、C、CH、CH2
、O和S；
Y1
、Y2
分別獨立地選自NH和不存在；和
m、n、p、q分別獨立地選自1和2。
在一些實施方案中，根本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中通式I具有以下通式Id的結構，
其中，R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R6
、n如通式I中所定義。
在一些具體的實施方案中，本發明的化合物為通式I或Id的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、同電子排列體或前藥，其中R1
選自C1-6
烷氧基、嗎啉基、呱啶基、吡唑基、苯基、吡啶基、吡啶胺基、吡咯並吡唑基、***並吡嗪基、硫代嗎啉基，其任選被一個或多個鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、氧代基團、C1-6
烷基磺醯基、胺基磺醯基、C1-6
烷基磺醯基C1-6
烷基、C1-6
烷基、C3-10
環烷基、C3-10
雜環基、C1-6
烷基C3-10
雜環基、C1-6
烷氧基、鹵代C1-6
烷基、羥基C1-6
烷基、胺基C1-6
烷基、羧基C1-6
烷基、氰基C1-6
烷基、硝基C1-6
烷基、C3-6
環烷基C1-6
烷基、C3-6
雜環烷基C1-6
烷基、C1-6
烷氧基C1-6
烷基、單C1-6
烷基胺基、雙C1-6
烷基胺基、C1-6
烷基醯基、C1-6
烷氧基醯基、C1-6烷基醯基氧基、胺基醯基、C2-10
烯基醯基、單C1-6
烷基胺基C2-10
烯基醯基、雙C1-6
烷基胺基C2-10
烯基醯基、單C1-6
烷基胺基醯基、雙C1-6
烷基胺基醯基、C1-6
烷基醯基胺基或C1-6
烷基醯基胺基C1-6
烷基取代；
R2
、R3
分別獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、呱啶基、四氫吡喃基和嗎啉基，它們任選被一個或多個羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、羧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟乙基、胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代基團、甲醯基、乙醯基、丙醯基、異丙醯基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、並炔基、苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基取代；和
R4
選自氫、氨醯基和吡唑胺基，所述氨醯基和吡唑胺基任選被一個或多個C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C6-12
芳氧基、C1-6
烷胺基、C3-6
環烷基、C3-6
雜環烷基、C6-12
芳基、C5-8
雜芳基、C6-12
芳基胺基、鹵素、羥基、胺基、硝基、羧基、氰基、烷基醯基、胺基醯基、烷胺基醯基、磺醯基或巰基取代。
在一個實施方案中，根據本發明的通式I或Id的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、同電子排列體或前藥，其中R4
被氧雜環丁基取代。
在一些實施方案中，本發明的化合物為通式I或Id的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、同電子排列體或前藥，其中X1
為N，R1
選自以下基團：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
和
；R2
為四氫吡喃基；R3
選自C1-6
烷基和C3-6
環烷基；R4
選自H、
和
。
本發明提供了以下具體化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥：
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
和
。
另一方面，本發明提供本發明的通式化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥的製備方法，包括：
，
，或者
，或者
，
1) 式1的化合物與式2的化合物反應製得式3的化合物；
2) 式3的化合物經反應製得式4的化合物；
3) 式4的化合物經反應製得式5的化合物；
4) 式5的化合物與式6的化合物反應製得式Ia的化合物；或者
5) 式5的化合物與式7的化合物反應製得式8的化合物；
6) 式8的化合物與式9或10的化合物反應製得式Ib的化合物；或者
7) 式5的化合物與式11或12的化合物反應製得式Ic的化合物。
其中，R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R6
、R8
、R9
、R10
、X1
、X2
、X2’
、X3
、X4
、Y1
、Y2
、
、m、n、p、q和t具有通式I中的含義；A為鹵素，較佳為溴。
第三方面，本發明提供的藥物組合物，其包含本發明的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、同電子排列體或前藥。
在一些實施方案中，本發明提供的藥物組合物，其包含本發明的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、同電子排列體或前藥，還包含選自下列組成的組中的一種或多種藥劑：TGF-βR1抑制劑、酪氨酸蛋白酶抑制劑、EGFR抑制劑、VEGFR抑制劑、Bcr-Abl抑制劑、c-kit抑制劑、c-Met抑制劑、Raf抑制劑、MEK抑制劑、組蛋白去乙醯酶抑制劑、IDH抑制劑、VEGF抗體、EGF抗體、HIV蛋白激酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑等。
在一些實施方案中，本發明提供本發明的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、同電子排列體或前藥及包含本發明的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、同電子排列體或前藥的藥物組合物，所述化合物或藥物組合物用於治療和/或預防TGF-βR1相關的疾病的藥物中的應用。
可以將本發明的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、同電子排列體或前藥與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合製備成藥物製劑，以適合於經口或胃腸外給藥。給藥方法包括，但不限於皮內、肌內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內和經口途徑。所述製劑可以透過任何途徑施用，例如透過輸注或推注，透過經上皮或皮膚黏膜(例如口腔黏膜或直腸等)吸收的途徑施用。給藥可以是全身的或局部的。經口施用製劑的實例包括固體或液體劑型，具體而言，包括片劑、丸劑、粒劑、粉劑、膠囊劑、糖漿、乳劑、混懸劑等。所述製劑可透過本領域已知的方法製備，且包含藥物製劑領域常規使用的載體、稀釋劑或賦形劑。
第四方面，本發明提供本發明通式I、Ia、Ib、Ic或Id所示的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、同電子排列體或前藥，或包含其的藥物組合物在製備治療和/或預防癌症、組織增生類疾病、纖維化或炎性疾病的藥物中的應用，其中所述的癌症、組織增生類疾病、纖維化或炎性疾病的病狀包括但不限於：黑色素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、惡性淋巴腫瘤，肝、腎、膀胱、***、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發和復發性實體瘤或者白血病、成膠質細胞瘤(神經膠質瘤)、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓組織增殖性贅生物(MPN)、急性骨髓性白血病(AML)、肉瘤、非小細胞肺癌、軟骨肉瘤、膽管癌或血管免疫母細胞性淋巴、肝纖維化和慢性腎臟疾病。
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
本發明化合物中的「氫」、「碳」、「氧」包括其所有同位素。同位素應理解為包括具有相同原子數但具有不同質量數的那些原子。舉例來說，氫的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括13
C和14
C，氧的同位素包括16
O和18
O等。
本發明的「鹵素」是指氟、氯、溴、碘。本發明的「鹵代」是指被氟、氯、溴或碘取代。
本發明的「烷基」指直鏈或支鏈的飽和脂肪烴基團，較佳含1至6個碳原子的直鏈或支鏈基團，更佳含1至3個碳原子的直鏈或支鏈基團，非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基和異丙基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上。
本發明的「鹵代烷基」是指至少被一個鹵素取代的烷基。
本發明的「羥基烷基」是指至少被一個羥基取代的烷基。
本發明的「烷氧基」是指-O-烷基。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丙氧基和異丙氧基等。烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上。
本發明的「環烷基」是指環狀的飽和烴基，例如環丙基和環丁基等。
本發明的「雜環基」是指具有1至4個環雜原子(其中每個雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷以及矽)的3至12元非芳香族環系統的基團(「3-12元雜環基」)。在包含一個或多個氮原子的雜環基基團中，連接點可以是碳或氮原子，只要化合價許可。雜環基基團或者可以是單環的(「單環的雜環基」)或者是融合的、橋聯的或螺的環系統(例如二環系統(「二環的雜環基」))並且可以是飽和的或可以是部分不飽和的。合適的飽和和部分飽和的雜環基包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、異噁唑啉基等。雜環基二環的環系統可以在一個或兩個環中包括一個或多個雜原子。「雜環基」也包括環系統，其中雜環，如以上定義的，是與一個或多個碳環基基團融合的(其中連接點在碳環基或在雜環上)，或環系統中的雜環，如以上定義的，是與一個或多個芳基或雜芳基融合的(其中連接點在雜環上)，並且在此類情況下，環成員的數目繼續稱作在雜環系統中的環成員的數目。除非另有規定，雜環基的每個實例是獨立地任選取代地，即，未取代的(「未取代的雜環基」)或用一個或多個取代基取代的(「取代的雜環基」)，如取代或未取代的呱啶基、取代或未取代的橋環嗎啉基等。在某些實例中，該雜環基基團是取代的4-10元雜環基。融合至C6
芳基環的示例性5-元雜環基基團包括但不限於，吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯並呋喃基、二氫苯並噻吩基、苯並噁唑啉酮基等等。融合至C6
芳基環的示例性6-元雜環基基團包括但不限於，四氫喹啉基、四氫異喹啉基等。融合至5-元雜芳環的5-和6-元雜環烷基基團示例性包括但不限於
、
、
、
、
、
等。
本發明的「芳基」是指可以包含單環或稠合多環的芳香體系，較佳包含單環或稠合雙環的芳香體系，其含有6個至18個碳原子，較佳含有約6至約12個碳原子。合適的芳基包括但不限於苯基、萘基、蒽基、四氫萘基、芴基、茚滿基。芳基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上。
本發明的「雜芳基」 (其本身或在任何組合基團中，例如「雜芳基胺基」)是指至少有一個碳原子被雜原子替代的芳基，由5-20個原子構成(5-20元雜芳基)，進一步較佳由5-12個原子組成(5-12元雜芳基)，所述的雜原子可以為O、S、N，包括但不限於咪唑基、苯並咪唑基、咪唑並吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、***基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶並吡唑基、嘧啶並咪唑基等。雜芳基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上。
本發明的「異構體」是具有相同分子式的但在性質上或在其原子的鍵序列上或在其原子的空間排列上不同的化合物。立體異構體是其原子在空間排列上不同的異構體。彼此不成鏡像的立體異構體是非對映體並且互相是非重疊的鏡像的立體異構體是對映體。當化合物具有不對稱中心時，例如，它被鍵合到四個不同的基團，一對對映體是可能的。對映體以其不對稱中心的絕對構型為特徵並且透過Cahn和Prelog的R-和S-定序規則，或透過分子旋轉偏振光的平面的方法被描述並指定作為右旋的或左旋的(即分別作為(+)或(-)-異構體)。手性化合物可以作為單一的對映體或其混合物存在。包含對映體的相等比例的混合物稱作「外消旋混合物」。
本發明的「藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
本發明的「溶劑化物」在常規意義上是指溶質(如活性化合物、活性化合物的鹽)和溶劑(如水)組合形成的複合物。溶劑是指本領域的技術人員所知的或容易確定的溶劑。如果是水，則溶劑化物通常被稱作水合物，例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其替代量等。
本發明生物同電子排列體(或簡稱「同電子排列體」子是用於定義其中一個或多個原子(或原子團)已被具有與它們所置換的那些原子具有相似空間和/或電子特徵的置換原子(或原子團)所取代的藥物類似物的本領域中一般公認的術語。
本發明的「結晶」是指其內部結構是在三維上規律地重複構成原子(或其集團)而形成的固體，有別於不具有這種規律的內部結構的無定形固體。
「前藥」是指在生物體中的生理條件下，由於與酶、胃酸等反應而轉化成式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物。
本發明的「藥物組合物」是指包含任何一種本文所述的化合物，包括對應的異構體、前藥、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其化學的保護形式，和一種或多種藥學上可接受載體的混合物。
本發明的「賦形劑」指加入到藥用組合物中以進一步促進給予化合物的惰性物質。賦形劑可以包括碳酸鈣、磷酸鈣、多種糖類和多種類型的澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油、聚乙二醇。
本發明的「藥學上可接受的載體」是指對有機體不引起明顯刺激性和不干擾所給予化合物的生物活性和性質的載體，包含所有的溶劑、稀釋劑或其它賦形劑、分散劑、介面活性劑等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑等。除非任何常規載體介質與本發明化合物不相容。可以作為藥學上可接受的載體的一些實例包括，但不限於糖類，如乳糖；澱粉，如玉米澱粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉；麥芽、明膠等。
本發明的「1
H NMR (400 MHz, DMSO)」中涉及的DMSO均指六氘代二甲亞碸，即DMSO-d6
。
下面代表性的實施例是為了更好地說明本發明，而非用於限制本發明的保護範圍。以下實施例中使用的材料如無特殊說明均為商購獲得。
實施例1 2-(4-((4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)喹啉-7-基)胺基)吡啶-2-基)丙-2-醇
步驟1：2-((7-溴喹啉-4-基)氧基)-1-(四氫-2H
-吡喃-4-基)乙-1-酮的合成
取7-溴-4-羥基喹啉(2 g, 8.9 mmol)和丙酮(20 mL)置於反應瓶，將2-溴-1- (四氫-2H
-吡喃-4-基)乙酮(2.3 g, 11.1 mmol)和碳酸鉀(1.53 g, 11.1 mmol)加入上述反應瓶，反應體系於40℃下攪拌反應5 h。反應完成，過濾，減壓濃縮濾液，柱層析純化得標題化合物665 mg。LC-MS m/z: 350.1,352.1 [M+H]+
。
步驟2：(E)
-2-((7-溴喹啉-4-基)氧基)-3-(二甲基胺基)-1-(四氫-2H
-吡喃-4-基)丙-2-烯-1-酮的合成
取2-((7-溴喹啉-4-基)氧基)-1-(四氫-2H
-吡喃-4-基)乙-1-酮(665 mg,1.9 mmol)和N,N
-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(2 mL)置於反應瓶，體系於100℃攪拌反應2 h。反應完成，冷卻至室溫，減壓濃縮，將殘餘物溶於乙酸乙酯(40 mL)中。用水(50 mL)和飽和氯化鈉水溶液(50 mL)洗滌。無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮得到標題化合物，直接投入下一步。
步驟3：7-溴-4-((3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)喹啉的合成
取(E
)-2-((7-溴喹啉-4-基)氧基)-3-(二甲基胺基)-1-(四氫-2H
-吡喃-4-基)丙-2-烯-1-酮( 665 mg, 1.64 mmol)和乙酸(10 mL)置於反應瓶，冷卻到0℃，加入肼-水合物(0.5 mL)，恢復至室溫，氮氣氛圍下攪拌反應過夜。將混合物倒入冰水混合物(25 mL)中，用乙酸乙酯萃取，合併有機相。有機相依序用水(20 mL)、飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，柱層析純化得350 mg。LC-MS m/z: 374.0 , 376.0[M+H]+
。
步驟4：7-溴-4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)喹啉的合成
取2,2-聯吡啶(46 mg,0.3 mmol)和乙酸銅(54 mg, 0.3 mmol)置於反應瓶，加入1,2-二氯乙烷(2 mL)，於75℃回流25分鐘，然後冷卻至室溫。加入7-溴-4-((3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)喹啉(100 mg, 0.26 mmol)的1.2-二氯乙烷(1 mL)溶液，最後加入環丙基硼酸(46 mg, 0.52mmol)和碳酸鈉(57 mg, 0.52mmol)。將反應體系在氧氣氛圍下於75℃攪拌反應2 h，冷卻到室溫。乙酸乙酯(20 mL)稀釋反應液，經矽膠短柱過濾，用乙酸乙酯(50 mL)沖洗。將濾液用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得標題化合物88 mg。LC-MS m/z:414.1,416.1[M+H]+
。
步驟5：2-(4-((4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)喹啉-7-基)胺基)吡啶-2-基)丙-2-醇的合成
將7-溴-4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)喹啉(88 mg, 0.21 mmol)、2-(4-胺基-2-吡啶基)丙烷-2-醇鹽酸鹽(48 mg, 0.25 mmol)、叔丁醇鈉(60 mg, 0.63 mmol)、2-二環己基磷-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(8 mg, 0.017 mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (4 mg, 0.004 mmol)置於反應瓶，加入2 mL叔丁醇溶解，在氬氣氛圍下於100℃攪拌反應過夜。冷卻至室溫，加入50 mL乙酸乙酯和10 mL水萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥、減壓濃縮，柱析純化得到標題化合物12 mg。LC-MS m/z: 486.2[M+H]+
.1
H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.06 (s, 1H), 8.66 (d,J
=5.1 Hz, 1H), 8.29 (d,J
=8.9 Hz, 1H), 8.24 (d,J
=6.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.57 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.68 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.79 (d,J
=11.1 Hz, 2H), 3.76-3.60 (m, 1H), 3.29-3.17 (m, 2H), 2.76 (dt,J
=15.5, 7.9 Hz, 1H), 1.81-1.56 (m, 4H), 1.48 (s, 6H), 1.06 (d,J
=3.1 Hz, 2H), 0.96 (d,J
=5.3Hz, 2H).
實施例2 4-(4–((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)喹啉-7-基)嗎啉
製備方法同實施例1，不同之處為用嗎啉代替2-(4-胺基-2-吡啶基)丙烷-2-醇鹽酸鹽，製得標題化合物。LC-MS m/z: 420.9[M+H]+
.1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.55 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 8.16 (d,J
= 9.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.30 (dd,J
= 9.2, 2.1 Hz, 1H), 6.47 (d,J
= 5.3 Hz, 1H), 3.97-3.83 (m, 5H), 3.56 (td,J
= 10.9, 7.2, 3.7 Hz, 1H), 3.35-3.31 (m, 5H), 2.91-2.61 (m, 3H), 1.86 (td,J
= 16.0, 12.5, 4.3 Hz, 2H), 1.73 (d,J
= 11.7 Hz, 2H), 1.14 – 1.06 (m, 2H), 1.04-0.96 (m, 2H).
實施例3 4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]***並[4,3-a
]吡嗪-7(8H
)-基)喹啉
將7-溴-4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)喹啉(50 mg, 0.12 mmol)、3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***並[4,3-a
]吡嗪鹽酸鹽(35 mg, 0.14 mmol)、碳酸銫(118 mg, 0.36 mmol)、2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(14mg, 0.024 mmol)和醋酸鈀(3 mg, 0.012 mmol)置於反應瓶，加入5 mL的二氧六環，氮氣保護，於100℃條件下攪拌反應3 h。反應完成，恢復至室溫，加入水稀釋，然後乙酸乙酯萃取，有機相用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，柱層析純化得標題化合物。LC-MS m/z: 526.3[M+H]+
.1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ:8.63 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 8.29 (d,J
= 7.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 – 7.30 (m, 2H), 6.57 (d,J
= 5.3 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.37 (t,J
= 5.2 Hz, 2H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.88-2.75 (m, 1H), 1.75 (d,J
= 13.6 Hz, 4H), 1.17-1.10 (m, 2H), 1.05 (m, 2H). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d,J
= 11.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.64 (dd,J
= 11.2, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 6.56 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.34 (t,J
= 5.1 Hz, 2H), 4.02 (t,J
= 5.2 Hz, 2H), 3.88 – 3.71 (m, 2H), 3.73 – 3.63 (m, 1H), 3.30 – 3.19 (m, 2H), 2.82 – 2.65 (m, 1H), 1.78 – 1.59 (m, 4H), 1.12 – 1.01 (m, 2H), 1.01 – 0.88 (m, 2H).
實施例4 4-(4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)喹啉-7-基)硫代嗎啉-1,1-二氧化物
製備方法同實施例1，不同之處為用硫代嗎啉-1,1-二氧化物代替2-(4-胺基-2-吡啶基)丙烷-2-醇鹽酸鹽，製得標題化合物。LC-MS m/z: 469.2[M+H]+
.1
H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.57 (d,J
=5.2 Hz, 1H), 8.14 (d,J
= 9.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.39 (d,J
= 2.3 Hz, 1H), 6.54 (d,J
=5.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 4H), 3.77 (dd,J
= 8.1, 3.0 Hz, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.20 (s, 4H), 2.79-2.68 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 4H), 1.09 -1.02 (m, 2H), 0.95 (dt,J
= 12.6, 6.1 Hz, 2H).
實施例5 1-(4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)喹啉-7-基)-4-甲基呱啶-4-醇
製備方法同實施例1，不同之處為用4-甲基-4-羥基呱啶代替2-(4-胺基-2-吡啶基)丙烷-2-醇鹽酸鹽，製得標題化合物。LC-MS m/z: 449.2 [M+H]+
.1
H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (d,J
= 5.3 Hz, 1H), 8.06 (d,J
= 9.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.47 (dd,J
= 9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d,J
= 2.3 Hz, 1H), 6.47 (d,J
= 5.3 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.63-3.50 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.73 (m, 1H), 1.63 (m, 8H), 1.17 (s, 3H), 1.09 -1.01 (m, 2H), 0.94 (td,J
= 7.4, 5.5 Hz, 2H).
實施例6 4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)-7-(2-(2,2,2-三氟乙基)-2,6二氫吡咯並[3,4-c
]吡唑-5(4H
)-基)喹啉
製備方法同實施例3，不同之處為用2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c
]吡唑鹽酸鹽代替3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***並[4,3-a
]吡嗪鹽酸鹽，製得標題化合物。LC-MS m/z: 525.2 [M+H]+
.1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.57–8.53 (m, 1H), 8.22 (d,J
= 9.0 Hz, 1H), 7.47 (s,1H), 7.40–7.34 (m, 1H), 7.13–7.03 (m, 2H), 6.42 (t,J
= 5.0 Hz, 1H), 4.78-4.70 (m, 2H), 4.65 (d,J
= 15.7 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.97–3.87 (m, 2H), 3.65–3.53 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.89–2.76 (m, 1H), 1.97-1.82 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.17-1.10 (m, 2H), 1.07–1.00 (m, 2H).
實施例7 4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)-7-(1-甲基-1H
-吡唑-4-基)喹啉
將7-溴-4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)喹啉(650 mg, 1.57 mmol)、1-甲基-1H
-吡唑-4-硼酸頻那酯(650 mg, 3.15 mmol)、碳酸鉀(430 mg, 3.15 mmol)和1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(55 mg, 0.08 mmol)置於反應瓶，加入二氧六環(20 mL)和水(2 mL)，氮氣保護，升溫至100℃攪拌反應1.5 h。反應完成，加入水和乙酸乙酯萃取，有機相用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，柱層析純化得標題化合物。LC-MS m/z: 416.2[M+H]+
.1
HNMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.67 (d,J
= 4.9 Hz, 1H), 8.30 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.61 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (d,J
=10.3 Hz, 2H), 3.59 (d,J
= 3.5 Hz, 1H), 3.36 (t,J
=11.4 Hz, 2H), 2.82 (t,J
=11.6 Hz, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.77 (d,J
= 12.6 Hz, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.04 (m, 2H).
實施例8 4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)-7-(1H
-吡唑-4-基)喹啉
製備方法同實施例7，不同之處為用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H
-吡唑代替1-甲基-1H
-吡唑-4-硼酸頻那酯，製得標題化合物。LC-MS m/z: 402.2 [M+H]+
.1
H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.11 (s, 1H), 8.68 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.26 (d,J
= 8.8 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.96 (dd,J
= 8.6, 1.7 Hz, 1H), 6.70 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.78 (dt,J
=11.2, 3.1 Hz, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.81-2.71 (m, 1H), 1.68 (dt,J
=13.6, 6.8 Hz, 4H), 1.11-1.03 (m, 2H), 0.96 (td,J
= 7.5, 5.5 Hz, 2H).
實施例9 4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)-7-(1-(甲基磺醯基)-1H
-吡唑-4-基)喹啉
將4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)-7-(1H
-吡唑-4-基)喹啉(50 mg, 0.12 mmol)溶於二氯甲烷，加入三乙胺（18 mg, 0.18 mmol），冰浴下加入甲基磺醯氯(17 mg, 0.14 mmol)，然後室溫攪拌2 h。反應完成，加入甲醇淬滅反應，加入水和乙酸乙酯萃取，用水和飽和食鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，薄層純化得標題化合物。LC-MS m/z: 480.2 [M+H]+
.1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.72 (d,J
= 5.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 8.26 (d,J
= 10.4 Hz, 2H), 7.73 (dd,J
= 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.68 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 3.98 – 3.88 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.37 (td,J
= 11.7, 1.9 Hz, 2H), 2.83 (m, 1H), 1.95 – 1.83 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.17 – 1.13 (m, 2H), 1.05 (m, 2H).
實施例10 4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)-7-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1H
-吡唑-4-基)喹啉
將4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)-7-(1H
-吡唑-4-基)喹啉(81 mg, 0.2 mmol)、甲基乙烯基碸(22 μL)和碳酸鉀(56 mg, 0.4 mmol)加至反應瓶中，加入N,N
-二甲基甲醯胺(1 mL)溶解，在80℃下攪拌反應2 h。反應結束後，加入水和乙酸乙酯，萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，柱層析純化得標題化合物。LC-MS m/z: 508.3 [M+H]+
.1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.71 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 8.35 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.73 (dd,J
= 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.66 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 4.73 (t, 2H), 4.00–3.89 (m, 2H), 3.74 (t,J
= 6.0 Hz, 2H), 3.67–3.58 (m, 1H), 3.45–3.33 (m, 2H), 2.91–2.79 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.98–1.85 (m, 2H), 1.82–1.74 (m,2H), 1.19–1.13 (m, 2H), 1.10–1.03 (m, 2H).
實施例11 1-(4-(4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)喹啉-7-基)-1H
-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇
將4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)-7-(1H
-吡唑-4-基)喹啉(40 mg，0.1 mmol)、2,2-二甲基環氧乙烷(2 mL)和碳酸銫(48 mg, 0.15 mmol)加至微波管，於120℃微波條件下攪拌反應30 min。反應完成後，二氯甲烷稀釋反應液，過濾，收集濾液，減壓濃縮，薄層純化得標題化合物。LC-MS m/z: 474.2 [M+H]+
.1
H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.67 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (d,J
= 8.7 Hz, 1H), 8.19 (d,J
= 1.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (dd,J
= 8.7, 1.7 Hz, 1H), 6.69 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.81 – 3.74 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.24 (dd,J
= 9.3, 4.9 Hz, 2H), 2.80 – 2.69 (m, 1H), 1.67 (dt,J
= 13.8, 6.7 Hz, 4H), 1.12 (s, 6H), 1.09-1.04 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 2H).
實施例12 4–((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)-7-(1-異丙基-1H
-吡唑-4-基)喹啉的製備
製備方法同實施例7，不同之處為用商業可得的原料1-異丙基-1H
-吡唑-4-硼酸頻那醇酯代替1-甲基-1H
-吡唑-4-硼酸頻那醇酯，製得標題化合物。LC-MS m/z: 444.2 [M+H]+
.1
H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.68 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.24 (dd,J
= 13.9, 4.9 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (dd,J
= 8.7, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 4.54 (dq,J
= 13.5, 6.8 Hz, 1H), 3.78 (dd,J
= 8.1, 3.0 Hz, 2H), 3.70 (dq,J
= 11.1, 3.8 Hz, 1H), 3.30-3.21 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 1H), 1.66 (dt,J
= 19.1, 6.8 Hz, 4H), 1.49 (d,J
= 6.7 Hz, 6H), 1.11-1.03 (m, 2H), 0.96 (m, 2H).
實施例13 4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)-7-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H
-吡唑-4-基)喹啉的製備
將4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)-7-(1H
-吡唑-4-基)喹啉(40 mg, 0.1 mmol)溶於無水四氫呋喃，0℃攪拌，加入氫化鈉(5 mg, 0.15 mmol)，攪拌反應1 h，加入2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯（46 mg, 0.2 mmol），然後室溫攪拌反應5 h。加入甲醇淬滅反應，水和乙酸乙酯萃取，用水和飽和食鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，薄層純化得標題化合物。LC-MS m/z: 484.2 [M+H]+
.1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.70 (d,J
= 4.9 Hz, 1H), 8.33 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (dd,J
= 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.65 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 4.80 (q,J
= 8.3 Hz, 2H), 3.93 (dd,J
= 11.5, 2.0 Hz, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.37 (td,J
= 11.6, 1.8 Hz, 2H), 2.83 (tt,J
= 11.6, 3.8 Hz, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.76 (d,J
= 13.2 Hz, 2H), 1.18-1.10 (m, 2H), 1.05 (m, 2H).
實施例14 4–((1-環丙基-3-苯基-1H
-吡唑-4-基)氧基)-7-(1-甲基-1H
-吡唑-4-基)喹啉
步驟1：2–((7-溴喹啉-4-基)氧基)-1-苯基乙基-1-酮的製備
取7-溴-4-羥基喹啉（5 g, 22.3 mmol）和甲苯（100 mL）置於反應瓶，加入2-溴苯乙酮（8.8 g, 44.6 mmol）和碳酸銀（11 g, 44.6 mmol），該反應體系於100℃下攪拌反應5 h。過濾除去固體，將濾液在減壓下濃縮，柱層析純化得標題化合物。LC-MS m/z: 342.2,344.2 [M+H]+
。
步驟2：2-((7-溴喹啉-4-基)氧基)-3-(二甲基胺基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮的製備
將2-((7-溴喹啉-4-基)氧基)-1-苯基乙基-1-酮(1 g, 2.9 mmol)和N,N
-二甲基甲醯胺二甲基縮醛（10 mL）置於反應瓶，於100℃攪拌反應1 h。反應完成後，冷卻至室溫，減壓下濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到標題產物。
步驟2：7-溴-4-((3-苯基-1H-吡唑-4-基)氧基)喹啉的製備
取2-((7-溴喹啉-4-基)氧基)-3-(二甲基胺基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮（1g, 2.52 mmol）置於反應瓶，加入乙酸(10 mL)，冷卻到0℃。加入肼-水合物(0.7 g)，在氮氣條件下室溫攪拌過夜。將混合物導入冰水混合物（25 mL）中，用乙酸乙酯萃取。合併有機層，依序用水（50 mL）、0.5 M氫氧化鈉和飽和食鹽水洗滌2次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機相得標題化合物。LC-MS m/z: 366.1,368.1 [M+H]+
。
步驟3：7-溴-4–((1-環丙基-3-苯基-1H
-吡唑-4-基)氧基)喹啉的製備
取2,2-聯吡啶（0.42 g，2.7 mmol）、乙酸銅（0.5 g，2.7 mmol）和1,2-二氯乙烷（10 mL）置於反應瓶，75℃回流25分鐘，然後冷卻至室溫。加入7-溴-4-((3-苯基-1H
-吡唑-4-基)氧基)喹啉(0.9 g, 2.46 mmol)的1,2-二氯乙烷（10 mL）溶液，然後加入環丙基硼酸(0.42 g, 4.9 mmol)和碳酸鈉(0.5 g, 4.9 mmol)。將反應混合物於75℃氧氣氛圍下攪拌反應2 h，冷卻到室溫。用乙酸乙酯（100 mL）稀釋，經矽膠短柱過濾，用乙酸乙酯沖洗。將濾液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮濾液，矽膠柱層析得標題化合物。LC-MS m/z: 405.9, 407.9[M+H]+
。
步驟4：4–((1-環丙基-3-苯基-1H
-吡唑-4-基)氧基)-7-(1-甲基-1H
-吡唑-4-基)喹啉的製備
將7-溴-4-((1-環丙基-3-苯基-1H
-吡唑-4-基)氧基)喹啉(80 mg, 0.19 mmol）、1-甲基-1H
-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(80 mg, 0.38mmol)、碳酸鉀(54 mg, 0.38 mmol)和1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(7 mg, 0.009 mmol)加至反應瓶，加入4 mL二氧六環和0.5 mL水，氮氣氛圍下，80℃攪拌反應1 h。反應完成，向反應液中加入水然後乙酸乙酯萃取，用水和飽和食鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，薄層分離得到標題化合物。LC-MS m/z: 408.2 [M+H]+
.1
H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.62 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.36 (d,J
= 8.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (dd,J
= 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.29 (t,J
= 7.4 Hz, 2H), 7.21 (t,J
= 7.3 Hz, 1H), 6.72 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89-3.78 (m, 1H), 1.21 -1.14 (m, 2H), 1.08-0.99 (m, 2H).
實施例15 4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)-7-(4-(甲基磺醯基)苯基)喹啉
將7-溴-4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)喹啉(50 mg, 0.121 mmol)、4-甲磺醯基苯硼酸(36 mg, 0.18 mmol)、碳酸鉀(25 mg, 0.18 mmol)和1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(5 mg, 0.006 mmol)置於反應瓶，加入二氧六環(2 mL)和水(0.5 mL)中，氮氣保護，升溫至80℃，攪拌反應2 h。冷卻至室溫，加入水和乙酸乙酯萃取，有機相用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，柱層析純化得標題化合物。LC-MS m/z: 490.2[M+H]+
.1
H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 8.47-8.38 (m, 2H), 8.17 (d,J
= 8.4Hz, 2H), 8.12-8.04 (m, 3H), 8.01 (s, 1H), 6.84 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 3.79 (dd,J
= 8.3, 2.9 Hz, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.27 (dd,J
= 7.1, 4.2 Hz, 2H), 2.84-2.72 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 4H), 1.11-1.05 (m, 2H), 0.97 (dt,J
= 12.7, 6.2 Hz, 2H).
實施例16 2-(4-(4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)喹啉-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
步驟1：4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹啉的製備
將7-溴-4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)喹啉(110 mg, 0.27 mmol)、聯硼酸頻那醇酯(75 mg, 0.29 mmol)、1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(20 mg, 0.03 mmol)和醋酸鉀(121 mg, 0.81 mmol)置於反應瓶，加入5 mL 二氧六環，升溫至100℃，攪拌反應3 h。加入水和乙酸乙酯萃取，有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮標題化合物，直接進行下一步。
步驟2：2-(4-(4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)喹啉-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇的合成
將4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹啉(120 mg, 0.26 mmol)、2-(4-溴吡啶-2-基)-2-丙醇(50 mg, 0.23 mmol)和1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(15 mg, 0.026 mmol)置於反應瓶，加入5 mL甲苯，置換成氬氣，室溫攪拌溶解，加入碳酸鈉溶液（0.5 mL，2 M），升溫至80℃攪拌反應3 h。冷卻至室溫，加入乙酸乙酯和水萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，經薄層層析純化得到標題化合物。LC-MS m/z: 470.9 [M+H]+
.1
H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (d,J
= 5.1 Hz, 1H), 8.63 (d,J
= 4.9 Hz, 1H), 8.51-8.38 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (d,J
= 8.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (d,J
= 4.0 Hz, 1H), 6.83 (d,J
= 5.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.78 (d,J
= 11.5 Hz, 2H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.30-3.19 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 1H), 1.78-1.57 (m, 4H), 1.52 (s, 6H), 1.08-1.03 (m, 2H), 0.98-0.94 (m, 2H).
實施例17 4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺的合成
步驟 1: 2-溴-1-(四氫-2H
-吡喃-4-基)乙酮的製備
先將1-(四氫-2H
-吡喃-4-基)乙酮(10 g, 78.02 mmol)加入到50 mL的甲醇中，冷卻至-10℃，氬氣氛圍下把液溴 (4.0 mL, 78.02 mmol )加入到反應中。然後在0℃下反應45 min，隨後在10℃下反應45 min。把硫酸(27.5 mL, 11 M)加入到上述體系中，恢復至室溫後攪拌過夜。反應完成後，加入飽和食鹽水和乙酸乙酯萃取，合併有機相，依序經飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得標題產物。
步驟 2: 2-氧代-2-(四氫-2H
-吡喃-4-基)乙基苯甲酸酯的製備
取苯甲酸(0.440 g, 3.6 mmol)、碳酸鉀 (0.829 g, 6.0 mmol)和無水N,N
-二甲基甲醯胺(15 mL)置於反應瓶，在氬氣氛圍下把2-溴-1-(四氫-2H
-吡喃-4-基)乙酮(0.621 g, 3.0 mmol)的無水N,N
-二甲基甲醯胺溶液加至上述反應體系中。室溫反應過夜。反應完成，加入飽和食鹽水和乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得標題化合物。LC-MS m/z: 249.2 [M+H]+
。
步驟 3: 1-(二甲基胺基)-3-氧代-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)丙-1-烯-2-基苯甲酸酯的製備
把2-氧代-2-(四氫-2H
-吡喃-4-基)乙基苯甲酸酯(0.745 g, 3.0 mmol)和1,1-二甲氧基-N,N
-二甲基甲胺(1.54 mL, 12.75 mmol)置於反應瓶，90℃攪拌反應2 h。反應結束後，恢復至室溫，向反應液中加入乙酸乙酯，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得標題化合物。LC-MS m/z: 304.3[M+H]+
。
步驟 4: 3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基苯甲酸甲酯的製備
氬氣氛圍下，於0℃下把水合肼(1 mL)加入到1-(二甲基胺基)-3-氧代-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)丙-1-烯-2-基苯甲酸酯(0.90 g, 2.97 mmol)的醋酸（10 mL）溶液中。升溫至室溫，攪拌反應過夜。反應結束後加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮得標題產物。LC-MS m/z: 273.2。
步驟 5: 1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基苯甲酸酯的製備
將2,2'-聯吡啶(0.515 g, 3.3 mmol)、乙酸銅(0.599 g, 3.3 mmol)和1,2-二氯乙烷(10 mL)置於反應瓶，在75℃攪拌反應25分鐘後冷卻至室溫。取環丙基硼酸(0.515 g, 6.0mmol)、碳酸鈉(0.636 g, 6.0 mmol)和3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基苯甲酸甲酯(0.670 g, 2.46 mmol) 的1,2-二氯乙烷(15 mL)溶液加至上述反應體系中，在氧氣氛圍下於75 ℃攪拌反應2 h。反應完成，冷卻至室溫，加入飽和食鹽水，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮，柱層析純化得標題化合物。LC-MS m/z: = 313.0 [M+H]+
。
步驟 6: 1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-醇的製備
取1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基苯甲酸酯 (0.50 g, 1.60 mmol)和5.0 mL的乙醇置於反應瓶，然後把氫氧化鈉溶液(1 M, 5.0 mL, 5.0 mmol)加至上述反應體系中，室溫下反應3 h。反應完成，向反應液中加入稀鹽酸，中和體系至中性。經二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得標題化合物。LC-MS m/z: 209.1 [M+H]+
。
步驟 7: 4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺的製備
秤取原料1-環丙基-3(-四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-醇（208mg, 1 mmol）、4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺（238 mg, 1 mmol）和碳酸鉀（280 mg, 2 mmol）於100 mL單口瓶中，加入20 mLN,N
-二甲基甲醯胺，氬氣保護下，130℃反應1 h，萃取，柱層析得標題產物。LC-MS m/z: 408.9 [M+H]+
.1
H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.65 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 3.78 (d,J
= 11.2 Hz, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.27 (td,J
= 11.3, 5.5 Hz, 2H), 2.83-2.69 (m, 1H), 2.51 (s, 2H), 1.73-1.58 (m, 4H), 1.12-1.03 (m, 2H), 0.96 (dt,J
= 12.8, 6.2 Hz, 2H).
實施例18 4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)-7-甲氧基-N
-(1-甲基-1H
-吡唑-4-基)喹啉-6-胺的製備
步驟1：6-溴-4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)-7-甲氧基喹啉的製備
秤取6-溴-4-氯-7-甲氧基喹啉(27 mg, 0.1 mmol)、1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-醇(21 mg, 0.1 mmol)和碳酸鉀(28 mg, 0.2 mmol)於50 mL單口瓶中，加入10 mL無水N,N
-二甲基甲醯胺，氬氣保護下，140℃攪拌反應2 h。反應完全後，加入20 mL水，乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得標題化合物，直接用於下步反應。LC-MS m/z: 444.3，446.3[M+H]+
。
步驟2：4 -((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)-7-甲氧基-N
-(1-甲基-1H
-吡唑-4-基)喹啉-6-胺
將6-溴-4 -((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)-7-甲氧基喹啉(90 mg, 0.203 mmol)、1-甲基-1H
-吡唑-4-胺(19.7 mg, 0.203 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(9.2 mg, 0.0102mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(11.75 mg, 0.0203 mmol)和碳酸銫(99 mg, 0.305 mmol)加入到15 mL的1,4-二氧六環中，氬氣保護下於100℃攪拌反應12 h。反應完成後，過濾，濾液經減壓濃縮、柱層析純化得標題產物。LC-MS m/z: 461.3 [M+H]+
.1
H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.57 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (dt,J
= 4.2, 3.1 Hz, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.25 (dd,J
= 16.5, 9.1 Hz, 2H), 2.70 (dt,J
= 15.5, 7.9 Hz, 1H), 1.69 – 1.58 (m, 4H), 1.09-1.01 (m, 2H), 0.94 (dt,J
= 10.9, 5.3 Hz, 2H).
實施例19 4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧雜)-7-甲氧基-N
-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H
-吡唑-4-基)喹啉-6-胺的合成
步驟 1: 4-硝基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H
-吡唑的製備
取4-硝基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H
-吡唑(1.13 g, 10 mmol)、3-碘代氧雜環丁烷(2.76 g, 15 mmol)，碳酸銫(6.52 g, 20 mmol)和無水N,N
-二甲基甲醯胺(40 mL)置於反應瓶中，氬氣氛圍下加熱至100℃，攪拌反應1 h。反應完成後，過濾，加入乙酸乙酯和水，分液取有機相，減壓濃縮，柱層析得標題化合物。LC-MS m/z: 170.1 [M+H]+
。
步驟 2 1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H
-吡唑-4-胺的製備
秤取2-甲基-2-(4-硝基-1H
-吡唑-1-基)丙醯胺(980 mg, 5.80mmol) 溶解於30 mL甲醇，加入10%鈀碳160 mg，氫氣氛圍下攪拌反應5 h。過濾，濾液經減壓濃縮得標題產物。LC-MS m/z: 140.1 [M+H]+
。
步驟3 4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧雜)-7-甲氧基-N
-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H
-吡唑-4-基)喹啉-6-胺的合成
秤取6-溴-4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧雜)-7-甲氧基喹啉(50mg, 0.11mmol)、1-(氧雜四元環-3-基)-1H
-吡唑-4-胺（10mg, 0.248mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（10mg, 0.011 mmol）、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（19mg, 0.033mmol）和碳酸銫（40mg, 0.23mmol）置於反應瓶，加入10 mL二氧六環，氬氣保護下，100℃反應過夜。過濾得濾液，加入水和乙酸乙酯萃取，濃縮有機相，粗品經柱層析純化得標題化合物。LC-MS m/z: 503.4 [M+H]+
.1
H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (d,J
= 11.2 Hz, 2H), 6.58 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 5.59 (dd,J
= 14.0, 6.7 Hz, 1H), 4.97- 4.85 (m, 4H), 4.04 (s, 3H), 3.77 (dt,J
= 11.1, 3.0 Hz, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 2H), 2.70 (dt,J
= 7.4, 6.0 Hz, 1H), 1.67-1.59 (m, 4H), 1.07–1.02 (m, 2H), 0.97–0.90 (m, 2H).
實施例20 4-(4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)喹啉-7-基)苯磺醯胺
製備方法同實施例7，不同之處為用4-(胺基磺醯基)苯硼酸代替1-甲基-1H
-吡唑-4-硼酸頻那酯，製得標題化合物。LC-MS m/z: 491.1[M+H]+
.1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.76 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 8.43 (d,J
= 8.7 Hz, 1H), 8.26 (d,J
= 1.4 Hz, 1H), 8.05 (d,J
= 8.5 Hz, 2H), 7.88–7.77 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 6.73 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.07–3.81 (m, 2H), 3.65–3.56 (m, 1H), 3.43–3.32 (m, 2H), 2.91–2.75 (m, 1H), 1.95–1.84 (m, 2H), 1.79 (d,J
= 1.9 Hz, 2H), 1.19–1.12 (m, 2H), 1.11–1.02 (m, 2H).
實施例21 4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)-7-(6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)喹啉
製備方法同實施例7，不同之處為用2-甲磺醯基吡啶-5-硼酸代替1-甲基-1H
-吡唑-4-硼酸頻那酯，製得標題化合物。LC-MS m/z: 491.1[M+H]+
.1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.12 (d,J
=1.7 Hz, 1H), 8.79 (d,J
=5.2 Hz, 1H), 8.50 (d,J
=8.6 Hz, 1H), 8.37 (d,J
=1.5 Hz, 1H), 8.34–8.28 (m, 1H), 8.27–8.22 (m, 1H), 7.84 (dd,J
=8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.76 (d,J
=5.2 Hz, 1H), 3.94 (dd,J
=11.6, 2.1 Hz, 2H), 3.66–3.58 (m, 1H), 3.41–3.34 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.90–2.80 (m, 1H), 1.95–1.86 (m, 2H), 1.80–1.75 (m, 2H), 1.19–1.13 (m, 2H), 1.10–1.03 (m, 2H).
實施例22 4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)-7-(1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)喹啉
製備方法同實施例7，不同之處為用(1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)硼酸代替1-甲基-1H
-吡唑-4-硼酸頻那酯，製得標題化合物。LC-MS m/z: 495.2[M+H]+
.1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.68 (d,J
=5.2 Hz, 1H), 8.28 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 8.03 (d,J
=1.3 Hz, 1H), 7.67 (dd,J
=8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.65 (d,J
=5.2 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.06 (d,J
=2.9 Hz, 2H), 3.92 (dd,J
=11.6, 2.2 Hz, 2H), 3.63–3.56 (m, 3H), 3.40–3.32 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.86–2.78 (m, 3H), 1.94–1.84 (m, 2H), 1.77–1.74 (m, 2H), 1.17–1.11 (m, 2H), 1.08–1.01 (m, 2H).
實施例23 4-((1-環丙基-3-(四氫-2H
-吡喃-4-基)-1H
-吡唑-4-基)氧基)-7-(2-(三氟甲基)-5,6-二氫- [1,2,4]***並[1,5-a
]吡嗪-7(8H
)-基)喹啉
製備方法同實施例1，不同之處為用2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***並[1,5-a
]吡嗪代替2-(4-胺基-2-吡啶基)丙烷-2-醇鹽酸鹽，製得標題化合物。LC-MS m/z: 526.2[M+H]+
.1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.63 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 8.29 (d,J
= 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d,J
= 2.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (dd,J
= 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.56 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.48 (t,J
= 5.3 Hz, 2H), 4.02 (t,J
= 5.4 Hz, 2H), 3.93 (dd,J
= 11.6, 2.1 Hz, 2H), 3.65–3.53 (m, 1H), 3.42–3.30 (m, 2H), 2.88–2.75 (m, 1H), 1.90–1.86 (m, 2H), 1.79–1.71 (m, 2H), 1.18–1.10 (m, 2H), 1.10–1.00 (m, 2H).
實驗例1 化合物體外ALK5激酶活性評價
1.實驗材料
1.1化合物
以上實施例製備的本發明的化合物，每個化合物用DMSO配製成10 mM後，依序稀釋至3.333 μM、1.111 μM、370 nM、123 nM、41 nM、14 nM、4.6 nM、1.5 nM、0.5 nM。
1.2試劑和儀器
試劑：ALK5，購自於Carna公司，Cat. No. 09-141；p38α購自於Carna公司，Cat. No. 04-152；TGFβR1 peptide購自於SignalChem公司，Cat. No. T36-58；二甲基亞碸(DMSO)，購自於美國Sigma公司；EDTA，購自於美國Sigma公司；ADP-Glo Kinase Assay，購自於Promega公司，Cat. No. v9102/3，1×激酶緩衝液(40 mM Tris，pH 7.5，0.10% BSA，20 mM MgCl2
，1 mM DTT)，臨用前配製。
儀器：2104 Multilabel Reader，購自於美國Perkin Elmer公司。
2. 實驗方法
2.1 配製1 x的激酶緩衝液：
1 x assay buffer
40 mM Tris, pH 7.5
20 mM MgCl2
0.10% BSA
1 mM DTT
2.2化合物配製
2.2.1 化合物稀釋
2.2.1.1 配製50倍的化合物：化合物的檢測終濃度為10 µM，配置成50倍濃度，即500 μM：在96孔盤上第二個孔中加入95 µl的100% DMSO，再加入5 µl 10 mM化合物溶液，配製成1000 μM化合物溶液。其他孔加入60 µl的100% DMSO。從第二孔中取30 µl 化合物加入第三孔中，依序往下做3倍稀釋，共稀釋10個濃度。
稀釋儀器：自動微孔移液器(Precision PRC384U)。
2.2.1.2 用echo 轉移 100 nl 化合物到反應盤中。
2.3 激酶反應
2.3.1 配製2倍激酶溶液
將激酶加入1倍激酶緩衝液，形成2倍酶溶液。384孔反應盤中已有100 nl的100% DMSO溶解的化合物。向384孔反應盤中加入2.5 µl 的2倍酶溶液。室溫下孵育10分鐘。
2.3.2 配製2倍受質溶液
將FAM標記的多肽和ATP加入1倍激酶緩衝液，形成2倍受質溶液。向384孔反應盤中加入2.5 µl 的2倍受質溶液。
2.4 激酶反應
將384孔盤於28度孵育120分鐘，
2.5 反應結果的檢測
2.5.1 將ADP-Glo試劑平衡到室溫。
2.5.2 轉移5 μl 反應液到一塊新的384孔盤反應孔中。
2.5.3 轉移5 μl ADP-Glo試劑到384孔盤反應孔中終止反應。
2.5.4 在28度孵育120分鐘。
2.5.5 轉移10 μl激酶檢測試劑到每個反應孔中，振盪1分鐘，室溫靜置30分鐘。
2.6 數據讀取
在Envision上讀取樣品發光數值。
2.7 曲線擬合
2.7.1 從Envision程式上複製發光讀數的數據
2.7.2 將發光讀數的值透過公式轉換為抑制百分率。
Percent inhibition=(max-sample RLU)/(max-min)*100. 「min」為不加酶進行反應的對照樣螢光讀數；「max」為加入DMSO作為對照的樣品螢光讀數。
2.7.3 將數據導入MS Excel並使用XLFit excel add-in version 5.4.0.8進行曲線擬合，擬合公式: Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+(IC50
/X)^HillSlope)，結果見表1。
表1
「-」表示未測。
| 受試化合物 | IC50 (nM) | 受試化合物 | IC50 (nM) | ||
| ALK5 (nM) | p38α (nM) | ALK5(nM) | p38α (nM) | ||
| 實施例1 | 120 | 100000 | 實施例2 | 98 | - |
| 實施例3 | 80 | 100000 | 實施例4 | 250 | - |
| 實施例5 | 110 | - | 實施例6 | 66 | - |
| 實施例7 | 5.2 | 100000 | 實施例8 | - | - |
| 實施例15 | 3.2 | - | 實施例16 | 100 | - |
| 實施例17 | 66 | - | 實施例18 | 6 | - |
| 實施例19 | 10 | - | 實施例20 | - | - |
| 實施例21 | - | - | 實施例22 | - | - |
| 實施例23 | - | - |
從以上實驗結果可以看出，本發明的化合物對ALK5激酶具有很好的抑制活性，同時對p38α具有低的抑制作用，選擇性高。表明本發明的化合物在產生更高療效的同時，副作用更低。
實驗例2 化合物體外細胞螢光素酶實驗評價
1. 實驗材料
受試化合物：以上實施例製備的本發明的化合物，每個化合物用DMSO配製成4 mM，然後依序4倍稀釋為20000.00 nM、5000.00 nM、1250.00 nM、312.5 nM、78.125 nM、19.53 nM、4.88 nM、1.22 nM。
Luc-Smad2/3-NIH3T3小鼠成纖維細胞(經工程化後過表現SMAD2，3-回應性啟動子)由中國藥科大學實驗室饋贈。
試劑：DMEM，購自於美國Invitrogen公司；FBS，購自於美國Invitrogen公司；DMSO，購自於美國Sigma公司；Glo Lysis Buffer，購自於美國Progema公司；Bright-Glo Luciferase assay system，購自於美國Promega公司；TGFβ，購自於美國PeproTech公司。
儀器：MD SpectraMax M3多功能酵素免疫分析儀，購自於美國Molecular Devices公司。
2. 實驗方法
2.1細胞培養：
細胞復甦：將細胞置於37度水浴中溶解，然後轉移到15 mL已預熱的培養基中，1000rpm離心5分鐘，棄去培養基，用15 mL新鮮培養基重懸細胞，轉移至10cm培養皿中，置於37℃、5% CO2
的培養箱中培養，24小時後細胞更換新鮮培養基。
細胞繼代：將上述復甦的細胞轉移到50 mL無菌離心管中，1000rpm離心5分鐘，棄去培養基，取分散均勻的細胞計數，調整合適的細胞濃度到15 mL新鮮培養基，加入到10cm培養皿中，置於37℃、5% CO2
的培養箱中培養。
2.2 實驗步驟：
Day1：鋪細胞(透底96孔盤)
Luc-Smad2/3-NIH3T3細胞於10cm培養皿中正常培養至匯合度達80%-90%，消化後收集至15 mL離心管中，1000 xg離心5分鐘後，去除上清，用1 mL培養基重懸後，稀釋10倍計數，根據計數後的結果稀釋細胞，將4x103
/孔細胞數傳入96孔盤中(每孔加入100μl重懸細胞)。
Day2：細胞給藥
藥物秤量1-2mg(提前秤好)，使用DMSO配製成4 mM母液。24小時後，移去培養基。用2% FBS培養基稀釋藥物，加入100μl 1x藥物溶液，使藥物終濃度分別為20000.00 nM、5000.00 nM、1250.00 nM、312.5 nM、78.125 nM、19.53 nM、4.88 nM、1.22 nM，每孔TGFβ1終濃度為4ng/mL，與化合物一起用2% FBS培養基進行稀釋。
Day3：螢光檢測實驗
將Glo Lysis Buffer和Bright-glo luciferase assay system以及細胞平衡至室溫，移去細胞上清，每孔加入100μlglo Lysis Buffer，緩慢搖晃使其均勻溶解細胞，室溫裂解5 mins。之後每孔加入100μl Bright-glo luciferase assay system，室溫孵育5分鐘，震盪2分鐘，將180μl上清液轉入白底96孔盤，檢測化學發光信號，檢測條件為1s。
2.3 數據處理：使用Graphpad Prism 5軟體進行非線性曲線擬合和數據分析，擬合得IC50
，實驗結果見表2。
表2
「-」表示未測。
| 受試化合物 | IC50 (nM) | 受試化合物 | IC50 (nM) |
| Luc-Smad2/3-NIH3T3 | Luc-Smad2/3-NIH3T3 | ||
| 實施例1 | 200 | 實施例2 | 150 |
| 實施例3 | 102 | 實施例4 | 140 |
| 實施例5 | 133 | 實施例6 | 165 |
| 實施例7 | 81 | 實施例8 | 92 |
| 實施例9 | 101 | 實施例10 | 90 |
| 實施例11 | 96 | 實施例12 | 77 |
| 實施例13 | 81 | 實施例14 | 46 |
| 實施例15 | 80 | 實施例16 | 200 |
| 實施例17 | 131 | 實施例18 | 87 |
| 實施例19 | 203 | 實施例20 | 75 |
| 實施例 21 | 49 | 實施例22 | 56 |
| 實施例 23 | 200 |
從以上實驗可以看出，本發明的化合物對NIH3T3細胞中TGFβ-ALK5- SMAD2/3信號通路均表現出了良好的抑制活性，非常有希望成為多種癌症相關疾病的治療劑。
無
無
無
Claims (10)
- 一種通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中， X1 選自N和CH； R1 選自羥基、氰基、羧基、硝基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、環烷基氧基、雜環烷基氧基、環烷基烷氧基、雜環基烷氧基、環烷基烷基、雜環基烷基、單烷基胺基、雙烷基胺基、環烷基胺基、雜環基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳基並雜環基和雜芳基並雜環基，其任選被一個或多個鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、氧代基團、烷基磺醯基、胺基磺醯基、烷基磺醯基烷基、烷基、環烷基、雜環基、烷基雜環基、烷氧基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、羧基烷基、氰基烷基、硝基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、烷氧基烷基、單烷基胺基、雙烷基胺基、烷基醯基、烷氧基醯基、烷基醯基氧基、胺基醯基、烯基醯基、單烷基胺基烯基醯基、雙烷基胺基烯基醯基、單烷基胺基醯基、雙烷基胺基醯基、烷基醯基胺基或烷基醯基胺基烷基取代； R2 、R3 分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單烷基胺基、烷基醯基胺基、烷基醯基、胺基醯基、烷基胺基醯基、雙烷基胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單烷基胺基、烷基醯基胺基、烷基醯基、胺基醯基、烷基胺基醯基、雙烷基胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選被一個或者多個烷基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、鹵素、氧代基團、烷氧基、羧基、氰基、胺基、單烷基胺基或雙烷基胺基取代； R4 選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、烷基胺基、烷基醯基胺基、烷基醯基、胺基醯基、烷基胺基醯基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷基胺基、雜環烷基芳基、芳基胺基和雜芳基胺基，其中所述鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、烷基胺基、烷基醯基胺基、烷基醯基、胺基醯基、烷基胺基醯基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷基胺基、雜環烷基芳基、芳基胺基和雜芳基胺基任選被一個或多個烷基、烷氧基、芳氧基、烷胺基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基胺基、鹵素、羥基、胺基、硝基、羧基、氰基、烷基醯基、胺基醯基、烷胺基醯基、磺醯基或巰基取代； R5 、R6 分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單烷基胺基、烷基醯基胺基、烷基醯基、胺基醯基、烷基胺基醯基、雙烷基胺基、環烷基；和 m、n分別獨立地選自1、2和3。
- 如請求項1所述的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、結晶、溶劑化物或前藥，其中R1 選自羥基、氰基、羧基、硝基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-6 環烷基氧基、C3-6 雜環烷基氧基、C3-6 環烷基C1-3 烷氧基、C3-6 雜環基C1-3 烷氧基、C3-6 環烷基C1-3 烷基、C3-6 雜環基C1-3 烷基、單C1-6 烷基胺基、雙C1-6 烷基胺基、C3-6 環烷基胺基、C3-6 雜環基胺基、C6-12 芳基胺基、C5-8 雜芳基胺基、C3-6 環烷基、C3-6 雜環基、C6-12 芳基、C5-12 雜芳基、C6-12 芳基並C3-10 雜環基和C5-12 雜芳基並C3-6 雜環基，其任選被一個或多個鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、氧代基團、C1-6 烷基磺醯基、胺基磺醯基、C1-6 烷基磺醯基C1-6 烷基、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C3-10 雜環基、C1-6 烷基C3-10雜環基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、羧基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、硝基C1-6 烷基、C3-6 環烷基C1-6 烷基、C3-6 雜環烷基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、單C1-6 烷基胺基、雙C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基醯基、C1-6 烷氧基醯基、C1-6 烷基醯基氧基、胺基醯基、C2-10 烯基醯基、單C1-6 烷基胺基C2-10 烯基醯基、雙C1-6 烷基胺基C2-10 烯基醯基、單C1-6 烷基胺基醯基、雙C1-6 烷基胺基醯基、C1-6 烷基醯基胺基或C1-6 烷基醯基胺基C1-6 烷基取代。
- 如請求項1或2所述的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、結晶、溶劑化物或前藥，其中，R2 、R3 分別獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基醯基胺基、C1-6 烷基醯基、胺基醯基、C1-6 烷基胺基醯基、雙C1-6 烷基胺基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、3-10元雜環烷基、C6-18 芳基和5-18元雜芳基，其中所述所述氟、氯、溴、碘、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基醯基胺基、C1-6 烷基醯基、胺基醯基、C1-6 烷基胺基醯基、雙C1-6 烷基胺基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、3-10元雜環烷基、C6-18 芳基和5-18元雜芳基任選被一個或者多個烷基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、鹵素、氧代基團、烷氧基、羧基、氰基、胺基、單烷基胺基或雙烷基胺基取代。
- 如請求項1~3之任一項所述的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、結晶、溶劑化物或前藥，R4 選自氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基醯基胺基、C1-6 烷基醯基、胺基醯基、C1-6 烷基胺基醯基、C3-8 環烷基、C3-8 雜環烷基、C6-12 芳基、C5-12 雜芳基、C3-8 環烷基胺基、C3-8 雜環烷基芳基、C6-12 芳基胺基和C5-8 雜芳基胺基，其中所述鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基醯基胺基、C1-6 烷基醯基、胺基醯基、C1-6 烷基胺基醯基、C3-8 環烷基、C3-8 雜環烷基、C6-12 芳基、C5-12 雜芳基、C3-8 環烷基胺基、C3-8 雜環烷基芳基、C6-12 芳基胺基和C5-8 雜芳基胺基任選被一個或多個C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C6-12 芳氧基、C1-6 烷胺基、C3-6 環烷基、C3-6 雜環烷基、C6-12 芳基、C5-8 雜芳基、C6-12 芳基胺基、鹵素、羥基、胺基、硝基、羧基、氰基、烷基醯基、胺基醯基、烷胺基醯基、磺醯基或巰基取代；R5 、R6 分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基醯基胺基、C1-6 烷基醯基、胺基醯基、C1-6 烷基胺基醯基、雙C1-6 烷基胺基和C3-10 環烷基。
- 如請求項1~4之任一項所述的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中R1 選自C1-6 烷氧基、嗎啉基、呱啶基、吡唑基、苯基、吡啶基、吡啶胺基、吡咯並吡唑基、***並吡嗪基、硫代嗎啉基，其任選被一個或多個鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、氧代基團、C1-6 烷基磺醯基、胺基磺醯基、C1-6 烷基磺醯基C1-6 烷基、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C3-10 雜環基、C1-6 烷基C3-10 雜環基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、羧基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、硝基C1-6 烷基、C3-6 環烷基C1-6 烷基、C3-6 雜環烷基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、單C1-6 烷基胺基、雙C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基醯基、C1-6 烷氧基醯基、C1-6 烷基醯基氧基、胺基醯基、C2-10 烯基醯基、單C1-6 烷基胺基C2-10 烯基醯基、雙C1-6 烷基胺基C2-10 烯基醯基、單C1-6 烷基胺基醯基、雙C1-6 烷基胺基醯基、C1-6 烷基醯基胺基或C1-6 烷基醯基胺基C1-6 烷基取代；R2 、R3 分別獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、呱啶基、四氫吡喃基和嗎啉基，它們任選被一個或多個羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、羧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟乙基、胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代基團、甲醯基、乙醯基、丙醯基、異丙醯基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、並炔基、苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基取代；和R4 選自氫、氨醯基和吡唑胺基，所述氨醯基和吡唑胺基任選被一個或多個C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C6-12 芳氧基、C1-6 烷胺基、C3-6 環烷基、C3-6 雜環烷基、C6-12 芳基、C5-8 雜芳基、C6-12 芳基胺基、鹵素、羥基、胺基、硝基、羧基、氰基、烷基醯基、胺基醯基、烷胺基醯基、磺醯基或巰基取代。
- 如請求項1~5之任一項所述的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中通式I具有以下通式Ia的結構，其中，R2 、R3 、R4 、R5 、R6、m、n如請求項1~5中所定義； X2 和X2’ 分別獨立地選自N和C(R7 )，其中R7 選自氫、鹵素、羥基、氧代基團、烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單烷基胺基、烷基醯基胺基、烷基醯基、胺基醯基、烷基胺基醯基、雙烷基胺基和環烷基； R8 選自氫、鹵素、羥基、氧代基團、烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單烷基胺基、烷基醯基胺基、烷基醯基、胺基醯基、烷基胺基醯基、雙烷基胺基和環烷基；和 p選自1、2和3。
- 如請求項1~5之任一項所述的的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，其中通式I具有以下通式Id的結構，其中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、n如請求項1~5中所定義。
- 如請求項1所述的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、結晶、溶劑化物或前藥，其中所述化合物為選自以下的化合物：，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
和
。
- 一種藥物組合物，其包含如請求項1~8之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、前藥和藥學上可接受的載體。
- 一種如請求項1~8之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物或前藥或如請求項9所述的藥物組合物在製備用於治療和/或預防TGF-βR1相關疾病的藥物中的應用，較佳地，所述疾病為癌症、組織增生類疾病、纖維化或炎性疾病的藥物中的應用。
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