CN105163733B - 作为激酶抑制剂的呋喃酮化合物 - Google Patents

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Abstract

本公开提供新型呋喃酮化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，作为Raf激酶抑制剂，特别是BRAF激酶抑制剂，其是有用的治疗剂用于治疗与Raf激酶相关的疾病或病症，例如黑色素瘤、癌症和白血病。本公开还提供了用于制备这些新型呋喃酮化合物的方法和工艺，含有这些呋喃酮化合物的药物组合物，以及使用这些呋喃酮化合物的治疗方法。

Description

作为激酶抑制剂的呋喃酮化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2013年5月8日提交的美国临时专利申请号61/820,853的优先权。其公开内容通过引用并入本文中。
技术领域
本发明涉及新型呋喃酮化合物，及其组合物，作为激酶抑制剂用于治疗过度增殖性(hyperproliferative)疾病，例如各种癌症，黑色素瘤和白血病。
背景技术
激酶是从ATP转移磷酸基团至目标蛋白的酶的超家族。有超过518个激酶在人类基因组中编码，包括90个酪氨酸激酶、388个丝氨酸/苏氨酸激酶和40个非典型激酶(Manning,G.,等人,Science,2002,298(5600):1912-1934)。它们在细胞的活化、增殖、分化、迁移和血管通透性等方面起到至关重要的作用。激酶功能障碍涉及到多种疾病，例如癌症、炎症、心血管疾病、糖尿病和神经元疾病。已经开发一些激酶抑制剂用于治疗癌症，包括但不限于伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、吉非替尼、埃罗替尼(erlotinib)、拉帕替尼、舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、依维莫司(evroIimus)、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗和贝伐单抗(Knight,Z.A.,等人,Nat.Rev.Cancer,2010,10(2):130-137)。
BRAF是丝氨酸/苏氨酸-特异性蛋白激酶的Raf激酶家族的一员。BRAF在调节MAPK/ERK信号通路中起重要作用，所述MAPK/ERK信号通路影响细胞***、增殖、分化和分泌。RAS/RAF/MEK/ERK通路充当信号转换器以将胞外信号例如激素、细胞因子和各种生长因子发送进细胞核，指导一系列生物化学和生理学过程，包括细胞分化、增殖、生长和凋亡(McCubrey,J.A.,等人,Biochim.Biophys.Acta,2007,1773(8):1263–84)。RAS/RAF/MEK/ERK通路经常在多种人类癌症中突变(Downward,J.,Nat.Rev.Cancer,2003,3(1):11–22)。BRAF中的突变引起广泛的人类癌症且许多这类肿瘤依赖于BRAF/MEK/ERK通路的组成性激活(constitutive activation)，这一发现刺激了药物开发工作以寻找靶向BRAF突变(特别是最常见的形式BRAFV600E)的小分子抑制剂(Davies,H.,等人,Nature,2002,417:949-954)(Flaherty,K.T.,等人,New Engl.J.Med.,2010,363:809-819)。已经发现BRAF突变造成超过50％的恶性黑色素瘤，～45％的***状甲状腺癌，10％的结直肠癌，并且也在卵巢癌、乳腺癌和肺癌中被确认(Cantwell-Dorris,E.R.,等人,Molecular Cancer Therapy,2011,10:385-394)。最近报导几乎所有毛细胞白血病患者携带BRAFV600E突变，并且酶的抑制引起了疾病的显著缓解(Sascha,D.,等人,New Engl.J.Med.,2012,366:2038-2040)。已经报导BRAF特异性抑制剂例如维罗非尼(RG7204)、PLX-4720、GDC-0879和达拉非尼(GSK2118436)在临床前和临床研宄中均有效引起肿瘤消退(Flaherty,K.T.,等人,New Engl.J.Med.,2010,363:809-819；Kefford,R.A.,等人,J.Clin.Oncol.,2010,28:15s)。
因此，特异性调节BRAFV600E激酶活性的小分子的确定和开发将作为治疗方法用于成功治疗各种与BRAFV600E激酶相关的疾病或病症，例如癌症。
发明内容
本发明提供新型呋喃酮化合物，作为有用的治疗剂用于治疗与激酶活性相关的疾病或病症，特别是与BRAFV600E激酶活性相关的过度增殖性疾病或病症，例如黑色素瘤、癌症和白血病。
在一个方面，本公开提供式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物(特别是水合物)或前药，其中：
A1和A2独立地选自CH和N；
G为N或CX4；
R1选自氢、卤素、NR11R14、OR12和S(O)0-2R13；
R11选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基，各基团除氢外任选被取代；
R12、R13和R14独立地选自氢、烷基和环烷基；
R2a和R2b独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基；或者R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成环状部分，所述环状部分选自环烷基、环烯基和杂环基，每一个任选被取代；
R3选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基和NR31R32；
R31和R32独立地选自氢和烷基；
X1至X4独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、烷氧基和氨基；
U选自-NH-、-NHC(O)-、NHS(O)n-、NHC(O)O-、NHC(O)NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)NH-、-C(O)NH-、-S-、-SO2-和-S(O)nNH-，其中每个n独立地为1或2；以及
W选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基；每一个任选被取代。在另一个方面，本发明提供药物组合物，其包含任何这些新型化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，和药学上可接受的载体。
在另一个方面，本发明提供治疗受试者中过度增殖性疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的任何化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。通常，本发明的化合物以包含至少一种药学上可接受的载体的药物制剂或剂型向患者施用。
在另一个方面，本发明提供新型呋喃酮化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗与激酶活性相关的疾病或病症的药物中的用途。
通过下面的描述、实施例和权利要求将更好地理解本发明的其他方面和实施方案。
具体实施方式
在一个实施方案中，本公开提供式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R1、R2a、R2b、X1-3、G、U、W如式I中所定义。
在另一个实施方案中，本公开提供式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
R2a、R2b和X1至X4如式I中所定义；
R11选自氢、烷基，所述烷基任选被独立地选自烷基、芳基、杂芳基、氰基、环烷基、杂环基、卤素、羟基、NR15R16、OR17和S(O)0-2R18中的1至3个基团取代；
R15选自氢和任选被取代的烷基、C(O)R19和C(O)OR19；
R16选自氢和任选被取代的烷基；
R17选自烷基、C(O)R20、C(O)NHR20；
R18选自烷基、烷氧基、卤素和羟基；
R19为任选被取代的烷基；
R20选自氢和任选被取代的烷基；以及
W选自烷基，所述烷基任选被独立地选自羟基、卤素、氰基、烷基、烷氧基中的1至3个基团取代；和芳基，所述芳基任选被独立地选自羟基、卤素、氰基、烷基、烷氧基、氨基和硝基中的1至3个基团取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(IV)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
R2a和R2b独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基；或者R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成环状部分，所述环状部分选自环烷基、环烯基和杂环基；
R11选自氢、烷基，所述烷基任选被独立地选自烷基、芳基、杂芳基、氰基、环烷基、杂环基、卤素、羟基、NR15R16、OR17和S(O)0-2R18中的1至3个基团取代；其中：
R15选自氢和任选被取代的烷基和C(O)OR19；
R16选自氢和任选被取代的烷基；
R17选自烷基、C(O)R20和C(O)NHR20；
R18选自烷基、烷氧基、卤素和羟基；
R19为任选被取代的烷基；
R20选自氢和任选被取代的烷基；
X1至X4独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、烷氧基和氨基；以及
Y1至Y5独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、烷氧基和氨基。
在一个优选的实施方案中，X2和X4为氢，X1和X3独立地选自氟(F)和氯(Cl)。
在另一个优选的实施方案中，Y1至Y5独立地选自氢和卤素；Y1至Y5中不超过两个为卤素。
在另一个优选的实施方案中，R2a和R2b为任选被取代的烷基，或者R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成环状部分，所述环状部分选自环烷基和杂环基，每一个任选被取代。
其他的方面和实施方案可以在本文提供的描述中找到。
本发明的药物组合物或制剂包括适合于口服、经鼻、局部(包括经颊和舌下)、直肠、***和/或非肠道施用的那些。不管选择的施用途径，都可通过本领域技术人员已知的方法将活性组分配制成药学上可接受的剂型。
将与载体材料组合以制备单一剂型的活性组分的量将根据所治疗的宿主、具体施用方式和所有上述其他因素而改变。通常，将与载体材料组合以制备单一剂型的活性组分的量将为有效产生治疗作用的最低剂量的活性组分的量。
制备药物制剂或组合物的方法包括将活性组分与载体和任选地一种或多种助剂结合的步骤。一般而言，通过将活性组分均匀混入液体载体或细分的固体载体或它们两者，然后如果需要，使产物成形，由此制备制剂。
适合于口服施用的本发明的制剂的典型的、非限制性的示例可以为胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味基质、通常为蔗糖和***胶或黄蓍胶)、粉末剂、颗粒剂、或为在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液、或为水包油型或油包水型液体乳剂、或酏剂或糖浆剂、或为糖锭剂(pastille)(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和***胶)和/或为口腔洗剂等的形式，各自包含预先确定量的活性组分。
在用于口服施用的本发明的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸剂(dragee)、粉末剂、颗粒剂等)中，将前药、活性组分(以其微粉化形式)与本领域技术人员已知的一种或多种药学上可接受的载体混合。可以用于本发明的药物组合物的合适的水性和非水性载体的示例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、及其合适的混合物。例如，可以通过使用包衣材料，例如卵磷脂，通过维持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂，来维持适当的流动性。
这些组合物还可以包含佐剂，例如湿润剂、乳化剂和分散剂。在组合物中包含等渗剂，例如糖、氯化钠等也是可取的。此外，可以通过包含延缓吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，以带来可注射的药物形式的延长吸收。
在某些情况中，为了延长活性组分的作用，减缓皮下或肌内注射的药物的吸收是可取的。可以通过使用具有不良水溶性的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现这个过程。之后，活性组分的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率反过来可能取决于晶体大小和晶形。
制剂可以存在于单位剂量或多剂量密封容器中，例如安瓿和小瓶中，并且可以在冻干条件下保存，仅需要在使用前即刻加入无菌液体载体，例如注射用水。可以用上述类型的无菌粉末、颗粒和片剂来制备临时的注射溶液和悬浮液。
除非特别定义，本申请中的任何术语具有如本领域普通技术人员所理解的通常含义。
如本文所使用，除非上下文明确另外指出，单数形式“一种(a)”、“一种(an)”和“所述”包括复数参考。
除非另有说明，本公开所有芳基、环烷基、杂芳基和杂环基基团可以被取代，如每一个它们分别的定义中所述。例如，芳基烷基基团(如苄基)的芳基部分可以被取代，如术语“芳基”的定义中所述。
如本文所使用，术语“烷氧基”是指通过氧原子与母核分子部分连接的C1-C10，优选C1-C6烷基基团。烷氧基基团的代表性示例包括但不限于，甲氧基(CH3O-)、乙氧基(CH3CH2O-)和叔丁氧基((CH3)3CO-)。
如本文所使用，术语“烷基”是指通过从一个饱和碳移走氢的衍生自直链或支链饱和烃的基团。烷基基团优选包含一至十个碳原子，更优选包含一至六个碳原子。烷基基团的代表性示例包括但不限于，甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
如本文所使用，术语“芳基”是指通过从芳香环移走氢原子的衍生自C6-C12，优选C6-C10芳香碳环的基团。芳基基团可以为单环、双环或多环。芳基基团的优选示例包括苯基和萘基。
如本文所使用，术语“氰基”是指-CN。
如本文所使用，术语“环烷基”是指通过从饱和碳环移走氢原子的衍生自单环饱和碳环的基团，优选具有三至八个，更优选具有三至六个碳原子。环烷基基团的代表性示例包括但不限于，环丙基、环戊基和环己基。当环烷基基团在环中包含一个或更多个双键，但未芳香化时，其形成“环烯基”基团。
如本文所使用，术语“卤代”和“卤素”是指F、Cl、Br、或I。
如本文所使用，术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子与母核分子部分连接的C1-C6，优选C1-C4卤代烷基基团。
如本文所使用，术语“卤代烷基”是指被至少一个卤素原子取代的C1-C10，优选C1-C6，更优选C1-C4烷基基团。卤代烷基基团可以为所有氢原子都被卤素取代的烷基基团。卤代烷基的代表性示例包括但不限于，三氟甲基(CF3-)、1-氯乙基(ClCH2CH2-)和2,2,2-三氟乙基(CF3CH2-)。
如本文所使用，术语“杂芳基”是指5至10元、单环或双环芳香族基团，其在芳香环中包含一个或更多个，优选一个至三个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。如本领域技术人员公知，杂芳基环相比于其全碳相对物具有更弱的芳香性。因此，为了本发明的目的，杂芳基基团仅需要具有一定程度的芳香性。杂芳基基团的说明性示例包括但不限于，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基和苯并噻吩基。
如本文所使用，术语“杂环基”是指3至10元、单环或双环非芳香族基团，其在非芳香环中包含一个或更多个，优选一个至三个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。本公开的杂环基基团可以通过该基团中的碳原子或氮原子连接至母核分子部分。杂环基基团可以是饱和的或不饱和的，例如，在环中含有一个或多个双键。杂环基基团的示例包括但不限于，吗啉基，噁唑烷基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，四氢呋喃基，硫代吗啉基，和二氢吲哚基等。
如本文所使用，术语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指-OH。
如本文所使用，术语“硝基”是指-NO2。
如本文所使用，术语“氧代”是指“＝O”。
当任何基团，例如，烷基、烯基、“环烷基”、“芳基”、“杂环基”或“杂芳基”被称为“任选被取代的”时，除非特别定义，其意味着所述基团被或不被一个至五个、优选一个至三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氧代、酰基、氰基、硝基和氨基等，只要这样的取代不会违反本领域技术人员已知的常规键合原理。当短语“任选被取代的”用于一列基团之前时，其意味着每一个所列举的基团都可以被任选被取代。
本公开的化合物能够以药学上可接受的盐或溶剂化物存在。如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”是指任何无毒性盐，所述盐一经施用给受试者，能够提供本发明的化合物或化合物的前药。所述盐可以在化合物的最终分离和纯化期间制备，或者通过将合适的氮原子与合适的酸反应分别地制备。常用来形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、二硫化二氢(hydrogen disulfide)，以及有机酸，例如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、酸式酒石酸、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸(besylic acid)、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸以及相关的无机酸和有机酸。
通过将羧基基团与合适的碱，例如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、或碳酸氢盐反应，或与氨或有机伯、仲或叔胺反应，可以在化合物的最终分离和纯化期间制备碱加成盐。药学上可接受的盐的阳离子包括但不限于，锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒的季胺阳离子，例如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶和N-甲基吗啉。
如本文所使用，术语“溶剂化物”是指本发明的化合物与一个或更多个，优选一个至三个溶剂分子(无论是有机的还是无机的)的物理结合。这种物理结合包括氢键。在某些情况下，能够分离溶剂化物，例如当一个或更多个，优选一个至三个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。典型的溶剂化物包括但不限于，水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化的方法通常是本领域已知的。
如本文所使用，术语“治疗有效量”是指每个活性组分的总量，其足够显示有意义的患者益处，例如，病毒载量的持续降低。当应用于单独施用的单个活性成分时，该术语仅指该成分。当应用于组合时，不论是以组合、连续或同时施用，该术语是指引起治疗效果的活性成分的组合量。
如本文所使用，术语“药学上可接受的”是指那些化合物、材料、组合物、和/或剂型，其在合理的医学判断范围内，适合与患者的组织接触使用，没有与合理受益/风险比例相当的过多毒性、刺激、过敏反应、或其他问题或并发症，并且对其预期用途是有效的。
术语“患者”包括人和其他哺乳动物。
术语“治疗”是指：(i)在患者中预防疾病、病症或病情的发生，所述患者可能易患所述疾病、病症、和/或病情，但是还没有诊断出患有它；(ii)抑制所述疾病、病症、或病情，即阻止其发展；以及(iii)缓解所述疾病、病症、或病情，即引起所述疾病、病症、和/或病情的消退。
合成方法
与阐明了可以制备本发明化合物的方法的下列合成方案相结合，会更好地理解本发明的化合物和方法。其他反应方案可以由本领域技术人员根据本公开容易地设计。
方案1
购买或根据文献方法制备胺1-1。将其用磺酰氯处理或通过保护基(Boc、Cbz等)保护以获得1-2。溴化物1-2通过标准条件转化为相应的硼酸酯1-3(方案1)。
方案2
醛2-1与锂化炔丙醇2-2反应以获得醇2-3。用MnO2或戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)氧化2-3得到酮2-4(方案2)。
可替代地，将受保护的炔丙醇2-6用正丁基锂(或其他强碱)处理，之后与甲氧基甲基酰胺2-5反应以获得酮2-7，其脱保护得到2-4(方案2)。
方案3
将醇2-4用Et2NH处理以获得环化产物3-1。用NBS或Br2溴化得到溴化物3-2，其在Suzuki反应条件下与硼酸酯3-3反应以获得3-4。进一步修饰R1和/或U-W得到3-5。
缩略词
在下面的方案和实施例的描述中所使用的缩略词是：
DCM为二氯甲烷；
DIEA或DIPEA为二异丙基乙胺；
DMAP为N,N-二甲基氨基吡啶；
DME为乙二醇二甲醚；
DMF为N,N-二甲基甲酰胺；
DMP为戴斯-马丁氧化剂；
DMSO为二甲亚砜；
EDCI或EDC为1-(3-二乙基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐；
ESI为电喷雾离子化；
Et为乙基；
EtOAc为乙酸乙酯；
g为克；
h为小时；
HATU为O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯；
HBTU为O-苯并***-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐；
HPLC为高效液相色谱法；
mCPBA为3-氯过氧苯甲酸；
Me为甲基；
MeOH为甲醇；
mg为毫克；
min为分钟；
MS为质谱；
NBS为N-溴琥珀酰亚胺；
NMR为核磁共振；
Pd(dppf)Cl2为[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；
PG为保护基团；
Ph为苯基；
PPh3为三苯基膦；
PTSA为对甲苯磺酸一水合物；
rt为室温；
TEA为三乙胺；
TFA为三氟乙酸；
THF为四氢呋喃；
TLC为薄层色谱；
tBOC或Boc为叔丁氧基羰基。
实施例
结合以下说明性、非限制性实施例将更好地理解本发明的化合物和方法。
实施例1
步骤1A
在室温下将酸1a(300mg，1.76mmol)、N,O-二甲基羟胺(257mg，2.64mmol)、DIPEA(0.95mL，5.3mmol)和HBTU(0.80g，2.1mmol)在CH2Cl2(16mL)中的混合物搅拌16h。加入饱和NaHCO3溶液，所得的混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物以获得无色油状物1b(330mg，产率88％)。
步骤1B
在-78℃，向1c(290μL，1.5mmol)的THF(6mL)溶液中滴加2.5M正丁基锂(0.6mL，1.5mmol)。在-78℃搅拌45min后，将混合物用1b(320mg，1.5mmol)的THF(2mL)溶液处理。反应混合物在-78℃搅拌3h，并用饱和NH4Cl溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取水溶液三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物以获得黄色油状物1d(250mg，产率54％[算上回收的1b则为82％])加上回收的1b(110mg)。
步骤1C
在室温下将对甲苯磺酸一水合物(200mg，1.05mmol)和1d(250mg，0.81mmol)在CH2Cl2(8mL)中的混合物搅拌45min。溶液用CH2Cl2稀释，并用水、饱和NaHCO3溶液和水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物以获得淡棕色油状物1e(165mg，产率86％)。
步骤1D
将Et2NH(0.11mL，1.06mmol)滴加至1c(0.25g，1.06mmol)的EtOH(6mL)溶液中。在室温下将所得的混合物搅拌2h。通过旋转蒸发仪除去EtOH，并用EtOAc将残余物溶解。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物以获得期望的产物1f(0.13g，产率52％)。
步骤1E
在冰浴中，向1f(100mg)的CCl4(10ml)溶液中加入AcOH(0.2ml)和溴(0.1mL)。在0-20℃将反应混合物搅拌2h。加入Na2S2O5溶液，并将所得的混合物用CH2Cl2萃取三次。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物以获得期望的产物1g(96mg，产率72％)。MS(ESI):m/z＝315[M+H]+。
步骤1F
在密封管中N2气氛下于100℃将1h(330mg，1.14mmol)、双戊酰二硼(450mg)、KOAc(330mg)和Pd(dppf)Cl2(70mg)在1,4-二氧六环(6ml)中的混合物搅拌18h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，并通过硅胶色谱纯化以获得期望的产物1i(320mg，产率82％)。
步骤1G
在N2气氛下于80℃将1g(25mg)、1i(32mg)、Na2CO3(2M，0.12mL)和Pd(dppf)Cl2(13mg)在1,4-二氧六环(0.8ml)中的混合物搅拌2h。加入水，并将混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物以获得黄色油状物1j(35mg)。MS(ESI):m/z＝446[M+H]+。
步骤1H
在室温下将1j(35mg)和4M HCl在二氧六环(1mL)中的混合物搅拌2h。去除溶剂，并将残余物溶解于CH2Cl2中。加入吡啶(36μL)和1k(20μL)。将混合物搅拌过夜。加入饱和NaHCO3以淬灭反应。将反应混合物用CH2Cl2萃取三次。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物以获得黄色油状物1l(27mg)。MS(ESI):m/z＝522[M+H]+。
步骤1I
向1l(27mg)的CH2Cl2(1ml)溶液中加入mCPBA(17mg)。在室温下将反应混合物搅拌2h。加入硫代硫酸钠溶液(1M)以淬灭反应。将混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物以获得期望的产物1m(22mg)。MS(ESI):m/z＝554[M+H]+。
步骤1J
在密封管中于80℃将1m(9mg)和NH4OH(0.4mL)在1,4-二氧六环(1.5ml)中的混合物搅拌4h。通过反相制备型HPLC纯化反应混合物以获得标题化合物1(3mg)。MS(ESI):m/z＝491[M+H]+。
实施例2
在密封的小瓶中于90℃将1m(13mg)和(S)-甲基(1-氨基丙-2-基)氨基甲酸酯(10μL，根据WO 2011/25927描述的方法制备)在NMP(0.8mL)中的混合物搅拌18h。通过反相制备型HPLC纯化反应混合物以获得标题化合物2(4mg)。MS(ESI):m/z＝606[M+H]+。
实施例3
使用实施例1中步骤1J的相似的过程，由1m和3-氨基丙腈制备标题化合物3。MS(ESI):m/z＝544[M+H]+。
实施例4
步骤4A
向3-溴-2-氟苯胺4a(228mg)的DCM(5ml)溶液中加入2,6-二氟苯-1-磺酰氯(280mg)、吡啶(120mg)和DMAP(3mg)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。加入1N HCl以淬灭反应，然后将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过色谱纯化残余物以获得期望的产物4b(200mg，产率47％)。
步骤4B
在N2气氛下在微波反应器中于100℃将4b(100mg)、双戊酰二硼(83.7mg)、KOAc(53.7mg)和Pd(dppf)Cl2(20mg)在1,4-二氧六环(3ml)中的混合物搅拌1h。加入水以淬灭反应。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物以获得期望的产物4c(50mg，产率39％)。LC-MS m/z＝412[M-H]-。
步骤4C
在-78℃将2-(甲硫基)嘧啶-4-甲醛4d(600mg,3.90mmol)的THF(5mL)溶液搅拌10min。在-78℃将n-BuLi(8.57mmol)加入至混合物。在-78℃下将混合物搅拌10min，随后加入1-乙炔基环戊醇4e。在-78℃搅拌混合物30min。加入饱和NH4Cl溶液以淬灭反应。用EtOAc萃取反应混合物。将有机萃取物用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物以获得期望的产物4f(363mg，产率37％)。MS(ESI):m/z＝265[M+H]+。
步骤4D
在冰浴中向4f(363mg,30.2mmol)的DCM(10ml)溶液加入戴斯-马丁试剂(644mg)。在室温下搅拌反应混合物1h。通过LC-MS显示4f完全转化为4g。加入硫代硫酸钠溶液(1M)以淬灭反应。用DCM萃取反应混合物。将有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物以获得期望的产物4g(261mg，产率73％)。MS(ESI):m/z＝263[M+H]+。
步骤4E
在室温下向4g(261mg,0.996mmol)的EtOH(5ml)溶液中加入Et2NH(77mg)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在4g完全转化为4h后，将混合物用水淬灭，然后用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物以获得期望的产物4h(160mg，产率61％)。MS(ESI):m/z＝263[M+H]+。
步骤4F
在冰浴中向4h(160mg,0.613mmol)的DCM(5ml)溶液加入AcOH(0.2ml)和溴(102mg)。在0-5℃下搅拌反应混合物2h。加入饱和NaHCO3溶液以淬灭反应。将有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过色谱纯化残余物以获得期望的产物4i(180mg，产率86％)。MS(ESI):m/z＝341[M+H]+。
步骤4G
在N2气氛下在微波中于100℃将4i(10mg)、4c(14.5mg)、Na2CO3(5.6mg)、Pd(dppf)Cl2(2.1mg)和水(1mL)在1,4-二氧六环(4ml)中的混合物搅拌45min。加入水以淬灭反应。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物以获得黄色产物4j(12mg，产率39％)。LC-MS m/z＝548[M+H]+。
步骤4H
向4j(12mg)的DCM(2ml)溶液中加入mCPBA(13mg)。在室温下搅拌反应混合物2h。加入硫代硫酸钠溶液(1M)以淬灭反应。用DCM萃取反应混合物。将有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物以获得期望的产物4k(12mg，产率95％)。
步骤4I
在90℃下将4k(12mg)和NH4OH(2ml)在1,4-二氧六环中的混合物搅拌12h。将水和EtOAc加入至混合物。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过反相制备型HPLC纯化残余物以获得标题化合物4(4mg)。MS(ESI):m/z＝517[M+H]+。
通过实施例1的步骤1A～1J中描述的相似条件，由3,5-二甲基己-1-炔-3-醇和相应的胺实施实施例5至10(表1)。
表1.下式化合物：
实施例11
步骤11A
向11a(212mg,0.81mmol)和吡啶(0.16mL)的DCM(3ml)溶液中加入2,6-二氟苯-1-磺酰氯(132mg,0.97mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将混合物用水处理，并用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物以获得期望的产物11b(290mg)。
步骤11B
在密封管中N2气氛下于100℃将中间体11b(180mg)、双戊酰二硼(170mg)、KOAc(130mg)和Pd(dppf)Cl2(36mg)在1,4-二氧六环(8mL)中的混合物搅拌18h。加入水以淬灭反应。将反应混合物通过过滤，并用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，并通过硅胶色谱纯化以获得期望的产物11c(150mg，产率75％)。
步骤11C
在N2气氛下于80℃将1g(33mg)、11c(56mg)、Na2CO3(在水中2M，0.2mL)、Pd(dppf)Cl2(8mg)在1,4-二氧六环(1.5mL)中的混合物搅拌18h。加入水，用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物以获得黄色油状物11d(43mg)。MS(ESI):m/z＝556[M+H]+。
步骤11D
向11d(43mg)的DCM(2ml)溶液中加入mCPBA(30mg)。在室温下搅拌反应混合物2h。去除溶剂。通过硅胶色谱纯化获得的残余物以获得期望的产物11e(25mg)。
步骤11E
在78℃下将11e(25mg)和NH4OH(0.2ml)在1,4-二氧六环(1.5mL)中的混合物搅拌4h。去除溶剂。通过反相制备型HPLC纯化残余物以获得标题化合物11(20mg)。MS(ESI):m/z＝525[M+H]+。
实施例12
使用实施例11中描述的相似过程，由11a和2,5-二氟苯-1-磺酰氯制备上面的化合物。MS(ESI):m/z＝525[M+H]+。
实施例13
步骤13A
在N2气氛下于80℃将1g(27mg)、13a(28mg)、Na2CO3(在水中2M，0.15mL)、Pd(dppf)Cl2(25mg)在1,4-二氧六环(1.5mL)中的混合物搅拌3h。加入水，用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物以获得13b(15mg)。MS(ESI):m/z＝380[M+H]+。
步骤13B
在室温下将13b(7mg)、吡啶(20μL)和2,4-二氟苯-1-磺酰氯(12μL)在DCM(0.7mL)中的混合物搅拌18h。通过蒸发去除溶剂。通过硅胶色谱纯化获得的残余物以获得期望的产物13c(7mg)。MS(ESI):m/z＝556[M+H]+。
步骤13C
向13c(7mg)的CH2Cl2(1ml)溶液中加入mCPBA(8mg)。在室温下搅拌反应混合物3h。通过蒸发去除溶剂。通过硅胶色谱纯化获得的残余物以获得氧化产物，其与NH4OH(0.1mL)和1,4-二氧六环(0.8mL)在封闭小瓶中于80℃搅拌2h。通过硅胶色谱纯化反应混合物以获得标题化合物13(4.8mg)。MS(ESI):m/z＝525[M+H]+。
实施例14
依据实施例13中描述的相似过程，由化合物13b和3-氟苯-1-磺酰氯制备上面的化合物。MS(ESI):m/z＝507[M+H]+。
实施例15
依据实施例13中描述的相似过程，由化合物13b和2-氟苯-1-磺酰氯制备上面的化合物。MS(ESI):m/z＝507[M+H]+。
实施例16
通过使用实施例1和11中描述的相似过程，制备上面的化合物。MS(ESI):m/z＝497[M+H]+。
实施例17
依据实施例4中描述的相似过程，由化合物4i和3-溴-2-氯苯胺制备上面的化合物。MS(ESI):m/z＝533[M+H]+。
实施例18
依据实施例4中描述的相似过程，由化合物4i和2,5-二氯苯胺制备上面的化合物。MS(ESI):m/z＝567[M+H]+。
使用实施例1、4和11中描述的相似过程，制备实施例19至29(表2)。
表2.下式化合物：
生物学试验
BRAFV600E酶活性试验：使用购自Life Technologies(Grand Island,NY)的LanthaScreen激酶检测试剂盒进行BRAFV600E酶试验。根据检测试剂盒中提供的步骤进行试验。简言之，在室温(22±1℃)，在384孔板中，在测试化合物存在或不存在下，以不同浓度，在激酶反应缓冲液中进行酶反应60分钟，所述缓冲液包含BRAFV600E(20ng/mL)、ATP(2μM)、荧光素-MAP2K1非活化底物(0.4μM)、HEPES(50mM,pH 7.5)、0.01％BRIJ-35、MgCl2(10mM)和EGTA(1mM)。每个反应的最终反应体积为10μl。通过加入补充有激酶淬灭缓冲液(10mM最终)和Tb-anti-pMAP2K1(2nM最终)的10μl TR-FRET稀释缓冲液激酶终止反应。在室温下将板进一步培养另外60分钟，并在Victor 5(Perkin Elmer)(在340nM处激发，在495和520nM处发射)上读取荧光信号。以在520nM处用发射光滤光片(emission filter)测量的FRET特异性信号与在495nM处用Tb特异性发射光滤光片测量的信号的比例确定试验信号。使用GraphPad Prism中合适的程序，通过绘制浓度对数相比于抑制百分数计算IC50值。实施例化合物的IC50值显示于表3中。
细胞增殖试验：A375、Colo-205、Calu-6和SW-480细胞购自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)(美国)。所有细胞在推荐的介质和血清浓度中培养。细胞保存在37℃含5％CO2的潮湿气氛中。对于细胞增殖试验，将细胞以1000至5000细胞每孔的密度接种于96孔板中，并于37℃在补充有5-10％FBS的介质中培养过夜。在第二天，将不同浓度的试验样品或溶媒对照(1％DMSO)加入至细胞培养物中。在处理3天之后，通过Luminestceaent细胞活力检测试剂盒(Promega)分析细胞的生长。使用GraphPad Prism通过绘制浓度对数相比于细胞生长抑制百分数计算IC50值。实施例化合物的IC50值显示于表3中。
表3.生物学测试结果
前述优选的实施方案和实施例仅供示例性说明，并不旨在限制本发明的范围。基于本公开对公开的实施方案的各种改变和修饰对于本领域技术人员是显而易见的，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以作出这样的变化和修饰，其包括但不限于，涉及化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或制备方法的那些。

Claims (31)

1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
A1为N且A2为CH；
G为CX4；
R1选自氢、卤素、-NR11R14和-OR12；
R11选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基，各基团除氢外任选被取代；
R12和R14独立地选自氢、烷基和环烷基；
R2a和R2b独立地选自C1-C10烷基；或可替代地R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成C3-C8环烷基；
R3选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基和NR31R32；
R31和R32独立地为氢或烷基；
X1至X4独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、烷氧基和氨基；
U为-NHS(O)2-或-S(O)nNH-，其中n独立地为1或2；以及
W选自烷基和芳基，所述芳基任选被独立地选自卤素的1至5个取代基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，特征在于式(II)：
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中W为C1-C6烷基或C6-C10芳基，所述C6-C10芳基任选被独立地选自卤素的1至5个取代基取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-NR11R14。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R14为氢，特征在于式(III)：
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R11为氢或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被独立地选自芳基、杂芳基、氰基、环烷基、杂环基、卤素、羟基、-NR15R16、-OR17和-S(O)0-2R18中的1至3个基团取代；
R15为氢、烷基、C(O)R19或-C(O)OR19；
R16为氢或烷基；
R17为烷基、-C(O)R20或-C(O)NHR20；
R18为烷基、烷氧基、卤素或羟基；
R19为烷基；
R20为氢或烷基；以及
W为C6-C10芳基，所述C6-C10芳基任选被独立地选自卤素的1至5个取代基取代。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中W为任选被取代的苯基，特征在于式(IV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
Y1至Y5独立地选自氢和卤素。
8.根据权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5独立地为氢或氟(F)。
9.根据权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的一个、两个或三个为卤素且其余的为氢。
10.根据权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的一个或两个为卤素且其余的为氢。
11.根据权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述卤素为氟(F)。
12.根据权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述卤素为氟(F)。
13.根据权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X1至X4独立地为氢或卤素。
14.根据权利要求13所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X2和X4为氢。
15.根据权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X1和X3独立地为氢、氟(F)或氯(Cl)。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R11为氢或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被独立地选自C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C8环烷基、5至10元杂环基、卤素、氰基、羟基、-NR15R16、-OR17和-S(O)2R18中的1至3个基团取代；
R15为氢、C1-C4烷基或-C(O)OR19；
R16为氢或C1-C4烷基；
R17为C1-C4烷基、-C(O)R20或-C(O)NHR20；
R18为烷基、烷氧基、卤素或羟基；
R19为C1-C4烷基；以及
R20为氢或C1-C4烷基。
17.根据权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2a和R2b独立地选自C1-C6烷基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R2a和R2b独立地为C1-C4烷基。
19.根据权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基。
20.根据权利要求19所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成环戊基。
21.根据权利要求17-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R11为氢、C1-C6烷基、
22.根据权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R11为氢、C1-C6烷基、
R2a和R2b独立地为C1-C6烷基；或者可替代地R2a和R2b一起为-(CH2CH2CH2CH2)-或-(CH2CH2CH2CH2CH2)-；
X1和X3独立地为氢、氟或氯(Cl)；
X2和X4为氢；以及
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的一个或两个为氟，且其余的为氢。
23.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其选自：
24.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
25.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者中过度增殖性疾病或病症的药物中的用途。
26.根据权利要求24所述的药物组合物在制备用于治疗受试者中过度增殖性疾病或病症的药物中的用途。
27.根据权利要求25或26所述的用途，其中所述过度增殖性疾病或病症与BRAFV600E激酶活性相关。
28.根据权利要求25或26所述的用途，其中所述过度增殖性疾病或病症为癌症。
29.根据权利要求25或26所述的用途，其中所述过度增殖性疾病或病症选自黑色素瘤；***状甲状腺癌、结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌和肺癌；以及白血病。
30.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与激酶活性相关的过度增殖性疾病或病症的药物中的用途。
31.根据权利要求30所述的用途，其中所述过度增殖性疾病或病症选自黑色素瘤；***状甲状腺癌、结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌和肺癌；以及白血病。
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