WO2017018804A1 - 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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고무성
한영휘
김윤태
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    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Definitions

  • the present invention provides a 1,3,4-oxadiazole amide derivative compound having a histone deacetylase 6 (HDAC6) inhibitory activity, an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof; Their use for the manufacture of therapeutic agents; Treatment method using these; Pharmaceutical compositions containing them; And methods for their preparation.
  • HDAC6 histone deacetylase 6
  • Histones are the central proteins that make up chromatin. They act as a winding axis for DNA, helping to condense DNA. In addition, the balance between acetylation and deacetylation of histones plays a very important role in gene expression.
  • Histone deacetylases are enzymes that remove acetyl groups from the histone protein lysine residues that make up chromatin. They are associated with gene silencing and cell cycle arrest and angiogenesis. It is known to induce inhibition, immunomodulation, cell death (Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). In addition, inhibition of HDAC enzyme function has been reported to induce cancer cell self-killing by lowering the activity of cancer cell survival-related factors and activating cancer cell death-related factors in vivo (Warrell et al, J. Natl. Cancer Inst. 1998). , 90, 1621-1625).
  • HDAC11 In humans, 18 HDACs are known and classified into four classes according to homology with yeast HDACs. The eleven HDACs that use cofactors as zinc are Class I (HDAC1, 2, 3, 8), Class II (IIa: HDAC4, 5, 7, 9; IIb: HDAC6, 10) and Class IV (HDAC11). It can be divided into three groups. In addition, seven HDACs of Class III (SIRT 1-7) use NAD + as a cofactor instead of zinc (Bolden et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5 (9), 769-784).
  • HDAC inhibitors While various HDAC inhibitors are in preclinical or clinical development, only non-selective HDAC inhibitors are known to be anticancer agents to date, and vorinostat (SAHA) and romidepsin (FK228) are the treatments for cutaneous T-cell lymphoma. panobinostat (LBH-589) has been approved for the treatment of multiple myeloma.
  • SAHA vorinostat
  • FK2228 romidepsin
  • panobinostat LH-589
  • non-selective HDACs inhibitors are generally known to have side effects such as fatigue and nausea at high doses (Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767).
  • HDAC6 one of the Class IIb HDACs, is mainly present in the cytoplasma and is known to be involved in the deacetylation of many non-histone substrates (HSP90, cortactin, etc.), including tubulin proteins (Yao). et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607). HDAC6 has two catalytic domains and the C-terminal zinc finger domain can bind ubiquitinated proteins. Because HDAC6 contains a large number of non-histone proteins as substrates, various diseases include cancer, inflammatory diseases, autoimmune diseases, neurological diseases, and neurodegenerative disorders. (Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8).
  • HDAC inhibitors are composed of a cap group, a linker group, and a zinc binding group (ZBG), as shown in the structure of vorinostat below.
  • ZBG zinc binding group
  • Many researchers have investigated the inhibitory activity and selectivity for enzymes through structural modifications of the cap and linker groups.
  • zinc-binding groups are known to play a more important role in enzyme inhibitory activity and selectivity (Wiest et al., J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5065; Methot et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978).
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a 1,3,4-oxadiazole amide derivative compound having selective HDAC6 inhibitory activity, an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Yet another object of the present invention is to provide a method for producing these.
  • Another object of the present invention is to infectious diseases, neoplasms, endocrine, nutritional and metabolic diseases, mental and behavioral disorders, neurological diseases, eye and appendages diseases, circulatory diseases, respiratory diseases, digestive diseases, skin and subcutaneous tissue diseases
  • diseases related to HDAC6 activity including musculoskeletal and connective tissue diseases or congenital malformations, modifications and chromosomal abnormalities.
  • Another object of the present invention is to provide the use of the compounds for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of diseases associated with HDAC6 activity.
  • the present inventors have discovered the present invention by finding a 1,3,4-oxadiazole amide derivative compound having a histone deacetylase 6 (HDAC6) inhibitory activity and using it to inhibit or treat a disease related to HDAC6 activity. Completed.
  • HDAC6 histone deacetylase 6
  • the present invention provides a 1,3,4-oxadiazole amide derivative compound represented by the following formula (I), an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • L 1 , L 2 or L 3 are each independently-(C 0 -C 2 alkyl)-;
  • Z 1 to Z 4 are each independently N or CR Z
  • R Z Is -H or -X ⁇
  • R 1 is —CX 2 H or —CX 3 ;
  • R 5 to R 8 are each independently —H, — (C 1 -C 4 alkyl), —OH, —CH 2 OH or —C ( ⁇ O) —NH 2 ,
  • a to c are each independently an integer of 1, 2 or 3;
  • R 4 , R 5 , R 6 , Y, a, b, R 1 , L 1 , Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 are as defined above;
  • X is F, Cl, Br or I.
  • L 1 and L 3 are-(C 0 alkyl)-;
  • L 2 is-(C 1 -C 2 alkyl)-
  • Z 1 to Z 4 are each independently N or CR Z
  • Z 1 to Z 4 may not be two or more N at the same time
  • R Z Is -H or -X ⁇
  • R 1 is —CX 2 H or —CX 3 ;
  • R 2 is — (C 1 -C 4 alkyl),-(C 3 -C 6 cycloalkyl), -aryl, -heteroaryl, , or ego
  • R 5 to R 8 are each independently —H, — (C 1 -C 4 alkyl), —OH, —CH 2 OH or —C ( ⁇ O) —NH 2 ,
  • a to c are each independently an integer of 1, 2 or 3;
  • R 3 is -aryl or -heteroaryl
  • X is F, Cl, Br or I.
  • L 1 and L 3 are-(C 0 alkyl)-;
  • L 2 is-(C 1 alkyl)-
  • Z 1 to Z 4 are each independently N or CR Z
  • Z 1 to Z 4 may not be two or more N at the same time
  • R Z Is -H or -X ⁇
  • R 1 is —CF 2 H or —CF 3 ;
  • R 2 is — (C 1 -C 4 alkyl), -pyridinyl or ego
  • Y is -N-
  • R 4 is — (C 1 -C 4 alkyl), —C ( ⁇ O)-(C 1 -C 4 alkyl) or -S ( ⁇ O) 2- (C 1 -C 4 alkyl),
  • R 5 or R 6 are each independently —H or — (C 1 -C 4 alkyl),
  • a and b are each independently an integer of 1 or 2 ⁇ ;
  • R 3 is -aryl
  • H of aryl may each independently be substituted with -X;
  • X is F, Cl, Br or I.
  • L 1 and L 3 are-(C 0 alkyl)-;
  • L 2 is-(C 1 alkyl)-
  • Z 1 to Z 4 are each independently N or CR Z
  • Z 1 to Z 4 may not be two or more N at the same time
  • R Z Is -H or -X ⁇
  • R 1 is —CF 2 H or —CF 3 ;
  • R 2 is -pyridinyl or ego
  • Y is -N-
  • R 4 is — (C 1 -C 4 alkyl), —C ( ⁇ O)-(C 1 -C 4 alkyl) or -S ( ⁇ O) 2- (C 1 -C 4 alkyl),
  • R 5 or R 6 are each independently -H
  • a and b are each independently an integer of 1 or 2;
  • R 3 is -aryl
  • H of aryl may each independently be substituted with -X;
  • X is F, Cl, Br or I.
  • the compound represented by the formula (I), its optical isomer or pharmaceutically acceptable salt thereof is compound 11110, 11189, 11233, 11237, 11238, 11239, 11240, 11241, 11242, 11243, 11245, 11327, 11332, 11333, 11334, 11339, 11341, 11359, 11360, 11376, 11414, 11418 and 11419, preferably selected from the group consisting of compounds 11189, 11233, 11239, 11241, 11242, 11243, 11333, 11334, 11341, 11359 More preferably, 11360, 11376, 11414, 11418 and 11419.
  • pharmaceutically acceptable salts refer to salts commonly used in the pharmaceutical industry, and include, for example, inorganic ion salts made of calcium, potassium, sodium and magnesium; Inorganic acid salts prepared with hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, bromic acid, iodic acid, perchloric acid and sulfuric acid; Acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid Organic acid salts prepared with acid, ascorbic acid, carbonic acid, vanic acid, hydroiodic acid and the like; Sulfonic acid salts prepared with methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid,
  • Preferred salts in the present invention include hydrochloride, phosphate, sulfate, trifluoroacetate, citrate, bromate, maleate or tartarate, and preferred examples of such compounds are compounds 11022, 11136 and 11137 herein.
  • the compounds represented by formula (I) of the present invention may contain one or more asymmetric carbons and may therefore exist as racemates, racemic mixtures, single enantiomers, diastereomeric mixtures and respective diastereomers. have.
  • Such isomers can be separated by prior art, for example, compounds represented by the formula (I) by separation such as column chromatography or HPLC.
  • the stereoisomers of each of the compounds represented by Formula I can be stereospecifically synthesized using optically pure starting materials and / or reagents in known arrangements.
  • the present invention provides a method for preparing a 1,3,4-oxadiazole amide derivative compound represented by the formula (I), an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Scheme 1 is a method for synthesizing a compound having an amide structure
  • the formula 1-1 is a reductive amination reaction with an amine compound
  • the formula 1-2 is substituted with an amine compound to prepare a formula 1-3.
  • Formula 1-3 is reacted with acyl chloride of Formula 1-4 to prepare Formula 1-5, and reacted with hydrazine to prepare Formula 1-6. Thereafter, the reaction product is reacted with trifluoroacetic anhydride or difluoroacetic anhydride to prepare Chemical Formula 1-7.
  • Scheme 2 is a method for synthesizing a compound having a heterocycloalkyl amide structure, by reacting the formula (2-1) with an amine compound to prepare the formula (2-2), and by the substitution reaction to produce a formula 2-3.
  • Formula 2-3 is prepared by reacting Formula 2-3 with hydrazine. Thereafter, the compound is reacted with trifluoroacetic anhydride or difluoroacetic anhydride to synthesize Formula 2-5.
  • Scheme 3 is a method for synthesizing a compound having a heterocycloalkyl amide structure, to remove the protecting group of the formula 2-3 to produce the formula 3-4, to prepare a formula 3-5 by the reductive amination reaction.
  • Formula 3-5 is prepared by reacting Formula 3-5 with hydrazine. Thereafter, the reaction mixture was reacted with trifluoroacetic anhydride or difluoroacetic anhydride to prepare Formula 3-8.
  • Scheme 4 is a method for synthesizing a compound having a heterocycloalkyl amide structure, the formula 4-1 is reacted with an amine compound to prepare the formula 4-2, and the substitution reaction to produce the formula 4-3.
  • Formula 4-3 is reacted with hydrazine to produce formula 4-4.
  • difluoroacetic anhydride to synthesize Formula 4-5.
  • Formula 4-6 is prepared by removing the protecting group of formula 4-5, and reacted with methanesulfonyl chloride to prepare formula 4-7.
  • Chemical Formula 4-8 is prepared by reacting Chemical Formula 4-7 with a substituted cycloamine.
  • Chemical Formula 4-9 is prepared by reaction with Chemical Formula 4-7 and morpholine, thiomorpholine, or piperazine derivatives.
  • unsubstituted piperazine was reacted with sulfonyl chloride, acetic anhydride or oxetan-3-one to prepare compound 4-10.
  • Scheme 5 is a method for synthesizing a compound having a heterocycloalkyl amide structure, and reacting the formula (5-1) with an amine compound to produce a formula (5-2), the substitution reaction to prepare a formula (5-3).
  • Formula 5-3 is reacted with hydrazine to prepare Formula 5-4.
  • Chemical Formula 5-5 was synthesized by reacting with trifluoroacetic anhydride or difluoroacetic anhydride and reacted with methanesulfonyl chloride to prepare Chemical Formula 5-6.
  • the present invention is a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases related to histone deacetylase 6 activity containing a compound represented by the following formula (I), an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient To provide.
  • a compound represented by the following formula (I) an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient To provide.
  • the pharmaceutical composition of the present invention exhibits significant effects in the prevention or treatment of diseases associated with histone deacetylase 6 activity by selectively inhibiting histone deacetylase 6.
  • Diseases associated with histone deacetylase 6 activity include infectious diseases such as prion disease; Benign tumors (e.g. myelodysplastic syndrome) or malignant tumors (e.g. multiple myeloma, lymphoma, leukemia, lung cancer, colon cancer, colon cancer, prostate cancer, urinary epithelial cancer, breast cancer, melanoma, skin cancer, liver cancer, brain cancer, stomach cancer Neoplasms such as ovarian cancer, pancreatic cancer, head and neck cancer, oral cancer or glioma); Endocrine, nutritional and metabolic diseases such as Wilson's disease, amyloidosis or diabetes; Mental and behavioral disorders such as depression or Rett syndrome; Central nervous system atrophy (e.g.
  • Neurodegenerative diseases e.g. Alzheimer's disease
  • motor disorders e.g. Parkinson's disease
  • neuropathy e.g. Hereditary neuropathy (Sarco-Marie-Tooth disease), sporadic neuropathy, inflammatory neuropathy, drug-induced neuropathy, motor neuron disease (eg, atrophic lateral sclerosis (ALS)), or central nervous system demyelination
  • Neurological diseases such as, for example, multiple sclerosis (MS)); Eye and appendage diseases such as uveitis; Circulatory diseases such as atrial fibrillation or stroke; Respiratory diseases such as asthma; Digestive diseases such as alcoholic liver disease, inflammatory bowel disease, Crohn's disease or ulcerative bowel disease; Skin and subcutaneous tissue diseases such as psoriasis; Musculoskeletal and connective tissue diseases such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis or systemic lupus
  • the pharmaceutically acceptable salts are as described above in the pharmaceutically acceptable salts of the compounds represented by formula (I) of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include at least one pharmaceutically acceptable carrier in addition to the compound represented by the formula (I), the optical isomer thereof or the pharmaceutically acceptable salt thereof for administration.
  • Pharmaceutically acceptable carriers may be used in combination with saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol and one or more of these components, if necessary, as antioxidants, buffers And other conventional additives such as bacteriostatic agents can be added.
  • compositions of the present invention may be patches, solutions, pills, capsules, granules, tablets, suppositories, and the like.
  • formulations may be prepared by conventional methods used in the art for formulation or by methods disclosed in Remington's Pharmaceutical Science (Recent Edition), Mack Publishing Company, Easton PA, and formulated into various formulations depending on the individual disease or component. Can be.
  • composition of the present invention can be administered orally or parenterally (eg, applied intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically) according to the desired method, and the dosage is based on the weight, age, sex and health of the patient. The range varies depending on the diet, the time of administration, the method of administration, the rate of excretion and the severity of the disease.
  • the daily dosage of the compound represented by the formula (I) of the present invention is about 1 to 1000 mg / kg, preferably 5 to 100 mg / kg, and may be administered once to several times a day.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include one or more active ingredients exhibiting the same or similar medicaments in addition to the compound represented by the formula (I), the optical isomer thereof or the pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a method for preventing or treating a disease related to histone deacetylase 6 activity comprising the administration of a therapeutically effective amount of a compound represented by formula I, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Provide a way to.
  • terapéuticaally effective amount refers to an amount of a compound represented by the formula (I) effective for the prevention or treatment of a disease associated with histone deacetylase 6 activity.
  • the present invention also provides a method for selectively inhibiting HDAC6 by administering a compound represented by Formula I, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal including human.
  • the method for preventing or treating a histone deacetylase 6 activity-related disease of the present invention by administering a compound represented by the formula (I), not only treats the disease itself before the manifestation of the symptoms, but also inhibits the symptoms thereof. It also includes doing or avoiding.
  • the prophylactic or therapeutic dose of a particular active ingredient will vary depending on the nature and severity of the disease or condition and the route by which the active ingredient is administered. Dosage and frequency of dose will vary depending on the age, weight and response of the individual patient. Appropriate dosage regimens can be readily selected by those of ordinary skill in the art that naturally consider such factors.
  • the method of preventing or treating a histone deacetylase 6 activity-related disease of the present invention together with the compound represented by the formula (1) of the therapeutically effective amount of an additional active agent to help treat the disease It may further comprise administration, wherein the additional active agent may exhibit a synergistic or adjuvant effect with the compound of formula (I).
  • the present invention also provides the use of a compound represented by formula (I), an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for the treatment of a disease associated with histone deacetylase 6 activity.
  • the compound represented by the formula (I) for the preparation of a medicament may be mixed with an acceptable adjuvant, diluent, carrier and the like, and may be prepared in a complex formulation with other active agents to have a synergistic action of the active ingredients.
  • the compound represented by the formula (I), the optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention may selectively inhibit HDAC6, thereby preventing or treating a histone deacetylase activity related disease. Is remarkably excellent.
  • N-phenyl-N- (4- (5- (trifluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) benzyl) isonicotinamide (0.100 g, 0.236 mmol) prepared in step 4
  • hydrochloric acid (1.00 M solution in ethyl acetate, 0.259 mL, 0.259 mmol) and stirred at the same temperature for 1 hour.
  • ethyl acetate (2 mL) was added to the concentrate, followed by stirring.
  • the precipitated solid was filtered, washed with ethyl acetate solution and dried to give the title compound (0.108 g, 99.5%) as a white solid.
  • N- (4- (hydrazinecarbonyl) benzyl) -N-phenylacetamide (0.145 g, 0.512 mmol) and triethylamine (0.142 mL, 1.024 mmol) prepared in step 2 were methylene chloride (10 mL) at room temperature. To the solution dissolved in trifluoroacetic anhydride (0.087 mL, 0.614 mmol) was added and stirred at the same temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The title compound was used without further purification (0.180 g, 92.7%, yellow foamy solid).
  • N-phenyl-N- (4- (2- (2,2,2-trifluoroacetyl) hydrazine-1-carbonyl) benzyl) acetamide (0.180 g, 0.475 mmol) prepared in step 3 and 1- Methoxy-N-triethylammoniosulfonyl-methanimide (Burgess reagent, 0.170 g, 0.712 mmol) was mixed with tetrahydrofuran (10 mL), irradiated with microwaves, heated at 150 ° C. for 30 minutes, and then the temperature was increased. The reaction was terminated by lowering to room temperature. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • Methyl 4-((phenylamino) methyl) benzoate (0.200 g, 0.829 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.290 mL, 1.658 mmol) were dissolved in methylene chloride (10 mL) at room temperature in a cyclo Hexanecarbonyl chloride (0.166 mL, 1.243 mmol) was added and stirred at the same temperature for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • N- (4- (hydrazinecarbonyl) benzyl) -N-phenylcyclohexanecarboxamide (0.239 g, 0.680 mmol) and triethylamine (0.189 mL, 1.360 mmol) prepared in step 2 were methylene chloride at room temperature. Trifluoroacetic anhydride (0.115 mL, 0.816 mmol) was added to the solution dissolved in (10 mL) and stirred at the same temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The title compound was used without further purification (0.300 g, 98.6%, white foamy solid).
  • N- (4- (hydrazinecarbonyl) benzyl) -N-phenylbenzamide (0.364 g, 1.054 mmol) and triethylamine (0.292 mL, 2.108 mmol) prepared in step 2 were methylene chloride (10 mL) at room temperature. To the solution dissolved in trifluoroacetic anhydride (0.178 mL, 1.265 mmol) was added and stirred at the same temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The title compound was used without further purification (0.450 g, 96.7%, white foamy solid).
  • N-phenyl-N- (4- (2- (2,2,2-trifluoroacetyl) hydrazine-1-carbonyl) benzyl) benzamide (0.450 g, 1.019 mmol) prepared in step 3 and 1- Methoxy-N-triethylammoniosulfonyl-methaneimite (Burgess reagent, 0.364 g, 1.529 mmol) was mixed with tetrahydrofuran (10 mL), irradiated with microwaves, heated at 150 ° C. for 30 minutes, and then the temperature was increased. The reaction was terminated by lowering to room temperature. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • N- (4- (hydrazinecarbonyl) benzyl) -N-phenylisonicotinamide (0.200 g, 0.577 mmol) prepared in step 3 of Example 1, 2,2-difluoroacetic anhydride (0.075 mL, 0.693 mmol) and triethylamine (0.160 mL, 1.155 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mL) at room temperature were stirred at 80 ° C. for 1 hour, and then the temperature was lowered to room temperature to terminate the reaction. It was. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • Methyl 3-fluoro-4-((phenylamino) methyl) benzoate (0.640 g, 2.468 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.638 g, 4.937 mmol) were methylene chloride (10 mL) at room temperature.
  • Isonicotin oil chloride hydrochloride (0.879 g, 4.937 mmol) was added to the solution, which was stirred for 18 hours at the same temperature. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • N- (2-fluoro-4- (hydrazinecarbonyl) benzyl) -N-phenylisonicotinamide (0.100 g, 0.274 mmol) and triethylamine (0.076 mL, 0.549 mmol) prepared in step 2 were prepared at room temperature.
  • Trifluoroacetic anhydride (0.046 mL, 0.329 mmol) was added to a solution dissolved in N, N-dimethylformamide (10 mL), stirred at 80 ° C. for 1 hour, and the reaction was terminated by lowering the temperature to room temperature. . Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • N- (2-fluoro-4- (hydrazinecarbonyl) benzyl) -N-phenylisonicotinamide (0.100 g, 0.274 mmol) and triethylamine (0.076 mL, 0.549 mmol) prepared in Step 2 of Example 6 ) was added to a solution of methylene chloride (10 mL) at room temperature, 2,2-difluoroacetic anhydride (0.057 g, 0.329 mmol) was stirred at the same temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The title compound was used without further purification (0.120 g, 98.8%, colorless oil).
  • tert-butyl 3- (phenylcarbamoyl) azetidine-1-carboxylate (1.000 g, 3.619 mmol) prepared in step 1 was dissolved in tetrahydrofuran (70 mL) and sodium hydride ( 60.00%, 0.289 g, 7.237 mmol) was added slowly and stirred for 20 minutes, after which methyl 4- (bromomethyl) benzoate (0.829 g, 3.619 mmol) was added and stirred at 45 ° C. for 12 hours for further temperature After lowering to room temperature, water (10 mL) was added to the reaction mixture at 0 ° C. and stirred for 5 minutes to terminate the reaction.
  • tert-butyl 4- (phenylcarbamoyl) piperidine-1-carboxylate (1.000 g, 3.285 mmol) prepared in step 1 was dissolved in tetrahydrofuran (70 mL) and sodium hydride while maintaining the temperature at 0 ° C. (60.00%, 0.263 g, 6.571 mmol) was added slowly and stirred for 20 minutes, followed by addition of methyl 4- (bromomethyl) benzoate (0.753 g, 3.285 mmol) and further stirring at 45 ° C. for 12 hours After lowering to room temperature, water (10 mL) was added to the reaction mixture at 0 ° C. and stirred for 5 minutes to terminate the reaction.
  • Example 13 Synthesis of Compound 11139, 1-ethyl-N-phenyl-N- (4- (5- (trifluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) benzyl) azetidine -3-carboxamide
  • N-phenyl-N- (4- (5- (trifluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) benzyl) piperidine-4-carboxamide prepared in Example 11 Sodium triacetoxyborohydride (0.068 g) in a solution of hydrochloride (0.100 g, 0.214 mmol) and formaldehyde (37.00% solution in water, 0.024 mL, 0.321 mmol) in dichloromethane (10 mL) at room temperature , 0.321 mmol) was added and stirred at the same temperature for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • N-phenyl-N- (4- (5- (trifluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) benzyl) piperidine-4-carboxamide prepared in Example 11
  • Sodium triacetoxyborohydride (0.068 g, 0.321 mmol) was dissolved in a solution of hydrochloride (0.100 g, 0.214 mmol) and acetaldehyde (0.018 mL, 0.321 mmol) in dichloromethane (10 mL) at room temperature. It was added and stirred for 18 hours at the same temperature. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • Sodium triacetoxyborohydride (0.072 g, 0.342 mmol) was added to a solution of chloride (0.100 g, 0.228 mmol) and acetone (0.025 mL, 0.342 mmol) in dichloromethane (10 mL) at room temperature. Stir at temperature. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • N-phenyl-N- (4- (5- (trifluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) benzyl) azetidine-3-carboxamide hydro prepared in Example 10 Isobutyryl chloride (0.021 mL, 0.201 mmol) in a solution of chloride (0.080 g, 0.182 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.063 mL, 0.365 mmol) in dichloromethane (10 mL) at room temperature. ) was added and stirred at the same temperature for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • N-phenyl-N- (4- (5- (trifluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) benzyl) piperidine-4-carboxamide prepared in Example 11
  • N-phenyl-N- (4- (5- (trifluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) benzyl) piperidine-4-carboxamide prepared in Example 11
  • Propionyl chloride (0.016 mL, 0.188 mmol) in a solution of hydrochloride (0.080 g, 0.171 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.059 mL, 0.343 mmol) in dichloromethane (10 mL) at room temperature. ) was added and stirred at the same temperature for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • N-phenyl-N- (4- (5- (trifluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) benzyl) piperidine-4-carboxamide prepared in Example 11 Methanesulfonyl chloride (0.015 mL, 0.188) in a solution of hydrochloride (0.080 g, 0.171 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.060 mL, 0.343 mmol) in dichloromethane (10 mL) at room temperature mmol) was added and stirred at the same temperature for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • N-phenyl-N- (4- (5- (trifluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) benzyl) piperidine-4-carboxamide prepared in Example 11 (Bromomethyl) benzene (0.024 mL) in a solution of hydrochloride (0.080 g, 0.171 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.059 mL, 0.343 mmol) in dichloromethane (10 mL) at room temperature. , 0.206 mmol) was added and stirred at the same temperature for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • Acetyl chloride (0.014 mL, 0.201 mmol) was dissolved in a solution of chloride (0.080 g, 0.182 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.063 mL, 0.365 mmol) in dichloromethane (10 mL) at room temperature. It was added and stirred for 18 hours at the same temperature. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Methyl 3-fluoro-4-(((3-fluorophenyl) amino) methyl) benzoate (0.320 g, 1.154 mmol) prepared in step 1, isonicotinyl chloride hydrochloride (0.247 g, 1.385 mmol) and A solution of N, N-diisopropylethylamine (0.398 mL, 2.308 mmol) in dichloromethane (10 mL) at room temperature was stirred at the same temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • N- (2-fluoro-4- (hydrazinecarbonyl) benzyl) -N- (3-fluorophenyl) isonicotinamide (0.125 g, 0.327 mmol) prepared in step 3 and triethylamine (0.091 mL, 0.654 mmol) was added trifluoroacetic anhydride (0.055 mL, 0.392 mmol) to a solution dissolved in dichloromethane (10 mL) at room temperature and stirred at the same temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The title compound was used without further purification (0.145 g, 92.7%, yellow foamy solid).
  • N- (2-fluoro-4- (2- (2,2,2-trifluoroacetyl) hydrazine-1-carbonyl) benzyl) -N- (3-fluorophenyl) iso prepared in step 4 Nicotinamide (0.160 g, 0.334 mmol) and 1-methoxy-N-triethylammoniosulfonyl-methanimate (Burgess reagent, 0.120 g, 0.502 mmol) were mixed in tetrahydrofuran (10 mL) and irradiated with microwaves. After heating at 150 ° C. for 30 minutes, the temperature was lowered to room temperature to terminate the reaction.
  • N- (2-fluoro-4- (5- (trifluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) benzyl) -N-phenylpiperidine-4 prepared in step 5 -Carboxamide Hydrochloride (0.050 g, 0.103 mmol), Formaldehyde (37.00% solution in water, 0.012 mL, 0.155 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (0.033 g, 0.155 mmol) at room temperature The solution dissolved in phosphorus (4 mL) was stirred at the same temperature for 12 hours.
  • N- (2-fluoro-4- (5- (trifluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) benzyl) -N-phenylpi prepared in step 5 of Example 31.
  • Chloride (0.008 mL, 0.113 mmol) was added and stirred at the same temperature for 12 hours.
  • N- (2-fluoro-4- (5- (trifluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) benzyl) -N-phenylpi prepared in step 5 of Example 31.
  • Pyridine-4-carboxamide hydrochloride (0.050 g, 0.103 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.036 mL, 0.206 mmol) were dissolved in dichloromethane (4 mL) at room temperature.
  • Onyl chloride (0.010 mL, 0.113 mmol) was added and stirred at the same temperature for 12 hours.
  • Tridine-4-carboxamide hydrochloride (0.050 g, 0.103 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.036 mL, 0.206 mmol) were dissolved in dichloromethane (4 mL) at room temperature. Fluoroacetic anhydride (0.016 mL, 0.113 mmol) was added and stirred at the same temperature for 12 hours.
  • N- (2-fluoro-4- (5- (trifluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) benzyl) -N-phenylpi prepared in step 5 of Example 31.
  • Pyridine-4-carboxamide hydrochloride (0.050 g, 0.103 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.036 mL, 0.206 mmol) were dissolved in a solution of dichloromethane (4 mL) at room temperature.
  • Insulfonyl chloride (0.009 mL, 0.113 mmol) was added and stirred at the same temperature for 12 hours.
  • N- (4- (5- (difluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-fluorobenzyl) -N-phenylpiperidine-4 prepared in step 3 -Carboxamide Hydrochloride (0.050 g, 0.107 mmol), Formaldehyde (37.00% solution in water, 0.012 mL, 0.161 mmol) and Sodium triacetoxyborohydride (0.034 g, 0.161 mmol) at room temperature The solution dissolved in phosphorus (4 mL) was stirred at the same temperature for 12 hours.
  • Example 42 Synthesis of Compound 11211, 1-acetyl-N- (4- (5- (difluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-fluorobenzyl)- N-phenylpiperidine-4-carboxamide
  • N- (4- (5- (difluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-fluorobenzyl) -N-phenylpi prepared in step 3 of Example 39 Acetyl in a solution of ferridine-4-carboxamide hydrochloride (0.050 g, 0.107 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.037 mL, 0.214 mmol) in dichloromethane (4 mL) at room temperature Chloride (0.008 mL, 0.118 mmol) was added and stirred at the same temperature for 12 hours.
  • N- (4- (5- (difluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-fluorobenzyl) -N-phenylpi prepared in step 3 of Example 39 Pyridine-4-carboxamide hydrochloride (0.050 g, 0.107 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.037 mL, 0.214 mmol) in solution dissolved in dichloromethane (4 mL) at room temperature Onyl chloride (0.010 mL, 0.118 mmol) was added and stirred at the same temperature for 12 hours.
  • Tridine-4-carboxamide hydrochloride (0.050 g, 0.107 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.037 mL, 0.214 mmol) were dissolved in dichloromethane (4 mL) at room temperature. Fluoroacetic anhydride (0.017 mL, 0.118 mmol) was added and stirred at the same temperature for 12 hours.
  • N- (4- (5- (difluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-fluorobenzyl) -N-phenylpi prepared in step 3 of Example 39
  • Pyridine-4-carboxamide hydrochloride (0.050 g, 0.107 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.037 mL, 0.214 mmol) were dissolved in a solution of dichloromethane (4 mL) at room temperature.
  • Insulfonyl chloride (0.009 mL, 0.118 mmol) was added and stirred at the same temperature for 12 hours.
  • N- (2-fluoro-4- (5- (trifluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) benzyl) -N-phenylazetidine-3- prepared in step 5
  • Sodium triacetoxyborohydride in a solution of carboxamide hydrochloride (0.050 g, 0.109 mmol) and formaldehyde (37.00% solution in water, 0.012 mL, 0.164 mmol) in dichloromethane (10 mL) at room temperature (0.035 g, 0.164 mmol) was added and stirred at the same temperature for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • N- (2-fluoro-4- (5- (trifluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) benzyl) -N-phenylase prepared in step 5 of Example 47 Sodium triacetoxyborohydride (0.035 g, 0.164) in a solution of thidine-3-carboxamide hydrochloride (0.050 g, 0.109 mmol) and acetaldehyde (0.009 mL, 0.164 mmol) in room temperature (10 mL) mmol) was added and stirred at the same temperature for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • N- (2-fluoro-4- (5- (trifluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) benzyl) -N-phenylase prepared in step 5 of Example 47 Acetyl chloride in a solution of thidine-3-carboxamide hydrochloride (0.050 g, 0.109 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.038 mL, 0.219 mmol) in dichloromethane (10 mL) at room temperature (0.009 mL, 0.120 mmol) was added and stirred at the same temperature for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • N- (2-fluoro-4- (5- (trifluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) benzyl) -N-phenylase prepared in step 5 of Example 47
  • Propionyl chloride (0.011 mL) in a solution of thydine-3-carboxamide hydrochloride (0.050 g, 0.109 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.038 mL, 0.219 mmol) in room temperature (10 mL) 0.120 mmol) was added and stirred at the same temperature for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • N- (2-fluoro-4- (5- (trifluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) benzyl) -N-phenylase prepared in step 5 of Example 47 Isobeauty in a solution of thidine-3-carboxamide hydrochloride (0.050 g, 0.109 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.038 mL, 0.219 mmol) in dichloromethane (10 mL) at room temperature Reyl chloride (0.013 mL, 0.120 mmol) was added and stirred at the same temperature for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • N- (2-fluoro-4- (5- (trifluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) benzyl) -N-phenylase prepared in step 5 of Example 47 Methanesulfonate in a solution of thidine-3-carboxamide hydrochloride (0.050 g, 0.109 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.038 mL, 0.219 mmol) in dichloromethane (10 mL) at room temperature Ponyl chloride (0.009 mL, 0.120 mmol) was added and stirred at the same temperature for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • N- (4- (5- (difluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-fluorobenzyl) -N-phenylazetidine-3- prepared in step 3
  • Sodium triacetoxyborohydride in a solution of carboxamide hydrochloride (0.050 g, 0.114 mmol) and formaldehyde (37.00% solution in water, 0.013 mL, 0.171 mmol) in dichloromethane (10 mL) at room temperature (0.036 g, 0.171 mmol) was added and stirred at the same temperature for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Example 54 Synthesis of Compound 11239, N- (4- (5- (Difluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-fluorobenzyl) -1-ethyl- N-phenylazetidine-3-carboxamide
  • thidine-3-carboxamide hydrochloride 0.050 g, 0.114 mmol
  • acetaldehyde 0.010 mL, 0.171 mmol
  • dichloromethane 10 mL
  • sodium triacetoxyborohydride 0.036 g, 0.171 mmol
  • Sodium triacetoxyborohydride (0.036) in a solution of tidine-3-carboxamide hydrochloride (0.050 g, 0.114 mmol) and acetone (0.013 mL, 0.171 mmol) in dichloromethane (10 mL) at room temperature g, 0.171 mmol) was added and stirred at the same temperature for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • N- (4- (5- (difluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-fluorobenzyl) -N-phenylase prepared in step 3 of Example 53 Acetyl chloride in a solution of thydine-3-carboxamide hydrochloride (0.050 g, 0.114 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.039 mL, 0.228 mmol) in dichloromethane (10 mL) at room temperature (0.009 mL, 0.125 mmol) was added and stirred at the same temperature for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • N- (4- (5- (difluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-fluorobenzyl) -N-phenylase prepared in step 3 of Example 53 Propionyl in a solution of thydine-3-carboxamide hydrochloride (0.050 g, 0.114 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.039 mL, 0.228 mmol) in dichloromethane (10 mL) at room temperature Chloride (0.011 mL, 0.125 mmol) was added and stirred at the same temperature for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • Example 58 Synthesis of Compound 11243, N- (4- (5- (Difluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-fluorobenzyl) -1-isobeauty Reel-N-phenylazetidine-3-carboxamide
  • N- (4- (5- (difluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-fluorobenzyl) -N-phenylase prepared in step 3 of Example 53 Isobeauty in a solution of thidine-3-carboxamide hydrochloride (0.050 g, 0.114 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.039 mL, 0.228 mmol) in dichloromethane (10 mL) at room temperature Reyl chloride (0.013 mL, 0.125 mmol) was added and stirred at the same temperature for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • Example 59 Synthesis of Compound 11244, N- (4- (5- (Difluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-fluorobenzyl) -N-phenyl- 1- (2,2,2-trifluoroacetyl) azetidine-3-carboxamide
  • Tidine-3-carboxamide hydrochloride (0.050 g, 0.114 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.039 mL, 0.228 mmol) were dissolved in dichloromethane (10 mL) at room temperature.
  • 2,2-trifluoroacetic anhydride (0.018 mL, 0.125 mmol) was added and stirred at the same temperature for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • N- (4- (5- (difluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-fluorobenzyl) -N-phenylase prepared in step 3 of Example 53 Methanesulfonate in a solution of thidine-3-carboxamide hydrochloride (0.050 g, 0.114 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.040 mL, 0.228 mmol) in dichloromethane (10 mL) at room temperature Ponyl chloride (0.010 mL, 0.125 mmol) was added and stirred at the same temperature for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • Methyl 3-fluoro-4-((phenylamino) methyl) benzoate (0.150 g, 0.579 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.199 mL, 1.157 mmol) were diluted with dichloromethane (10 Acetyl chloride (0.045 mL, 0.636 mmol) was added to the solution dissolved in mL) and stirred for 18 hours at the same temperature. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Methyl 3-fluoro-4-((N-phenylacetamido) methyl) benzoate (0.158 g, 0.524 mmol) and nitrogen oxide (0.495 mL, 10.487 mmol) prepared in step 1 were added to ethanol (10 mL) at room temperature. ), The mixture was heated to reflux for 5 hours, and then cooled to room temperature. Water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The title compound was used without further purification (0.150 g, 94.9%, colorless oil).
  • N- (2-fluoro-4- (hydrazinecarbonyl) benzyl) -N-phenylacetamide (0.075 g, 0.249 mmol) and triethylamine (0.069 mL, 0.498 mmol) prepared in step 2 were diluted at room temperature.
  • Trifluoroacetic anhydride (0.042 mL, 0.299 mmol) was added to the solution dissolved in chloromethane (10 mL) and stirred at the same temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The title compound was used without further purification (0.090 g, 91.0%, colorless oil).
  • N- (2-fluoro-4- (2- (2,2,2-trifluoroacetyl) hydrazine-1-carbonyl) benzyl) -N-phenylacetamide (0.090 g, 0.227 prepared in step 3) mmol) and 1-methoxy-N-triethylammoniosulfonyl-methanimide (Burgess reagent, 0.081 g, 0.340 mmol) were mixed in dichloromethane (10 mL) and irradiated with microwave for 30 minutes at 150 ° C. After heating, the temperature was lowered to room temperature to terminate the reaction. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Example 62 Synthesis of Compound 11247, N- (4- (5- (Difluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-fluorobenzyl) -N-phenylacet Amide
  • N- (4- (2- (2,2-difluoroacetyl) hydrazine-1-carbonyl) -2-fluorobenzyl) -N-phenylacetamide (0.093 g, 0.245 mmol) prepared in step 1
  • 1-methoxy-N-triethylammoniosulfonyl-methanimide (Burgess reagent, 0.088 g, 0.368 mmol) were mixed in dichloromethane (10 mL) and irradiated with microwaves and heated at 150 ° C. for 30 minutes. Thereafter, the temperature was lowered to room temperature to terminate the reaction. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • tert-Butyl 3-((3-fluorophenyl) carbamoyl) azetidine-1-carboxylate (0.550 g, 1.869 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (80 mL) and sodium hydride while maintaining the temperature at 0 ° C. (60.00%, 0.149 g, 3.737 mmol) was added slowly and stirred for 20 minutes, then methyl 4- (bromomethyl) -3-fluorobenzoate (0.508 g, 2.056 mmol) was added and 12 h at 50 ° C. After further stirring to lower the temperature to room temperature, water (20 mL) was added to the reaction mixture at 0 ° C. and the reaction was terminated by stirring for 5 minutes.
  • N- (4- (5- (difluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-fluorobenzyl) -N- (3 prepared in step 5 of Example 63 Sodium triacetate in a solution of aceticaldehyde (0.009 mL, 0.164 mmol) and acetaldehyde (0.009 mL, 0.164 mmol) in dichloromethane (10 mL) at room temperature. Toxyborohydride (0.035 g, 0.164 mmol) was added and stirred at the same temperature for 18 hours. Water was poured into the reaction mixture and extracted with dichloromethane.
  • N- (4- (5- (difluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-fluorobenzyl) -N- (3 prepared in step 5 of Example 63 -Fluorophenyl) azetidine-3-carboxamide hydrochloride (0.050 g, 0.109 mmol) and propioaldehyde (0.010 g, 0.164 mmol) in solution dissolved in dichloromethane (10 mL) at room temperature Acetoxyborohydride (0.035 g, 0.164 mmol) was added and stirred at the same temperature for 18 hours. Water was poured into the reaction mixture and extracted with dichloromethane.
  • N- (4- (5- (difluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-fluorobenzyl) -N- (3 prepared in step 5 of Example 63 -Fluorophenyl) azetidine-3-carboxamide hydrochloride (0.050 g, 0.109 mmol) and butyraldehyde (0.012 g, 0.164 mmol) in solution dissolved in dichloromethane (10 mL) at room temperature Acetoxyborohydride (0.035 g, 0.164 mmol) was added and stirred at the same temperature for 18 hours. Water was poured into the reaction mixture and extracted with dichloromethane.
  • N- (4- (5- (difluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-fluorobenzyl) -N- (3 prepared in step 5 of Example 63 -Fluorophenyl) azetidine-3-carboxamide hydrochloride (0.050 g, 0.109 mmol) and acetone (0.012 mL, 0.164 mmol) in sodium triacetox in a solution of dichloromethane (10 mL) at room temperature. Ciborohydride (0.035 g, 0.164 mmol) was added and stirred at the same temperature for 18 hours. Water was poured into the reaction mixture and extracted with dichloromethane.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • N- (4- (5- (difluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-fluorobenzyl) -N- (3 prepared in step 5 of Example 63 -Fluorophenyl) azetidine-3-carboxamide hydrochloride (0.050 g, 0.109 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.038 mL, 0.219 mmol) at room temperature in dichloromethane (10 mL) Acetyl chloride (0.009 mL, 0.120 mmol) was added to the dissolved solution, and stirred for 18 hours at the same temperature.
  • Example 69 Synthesis of Compound 11331, N- (4- (5- (Difluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-fluorobenzyl) -N- (3 -Fluorophenyl) -1-propionylazetidine-3-carboxamide
  • N- (4- (5- (difluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-fluorobenzyl) -N- (3 prepared in step 5 of Example 63 -Fluorophenyl) azetidine-3-carboxamide hydrochloride (0.050 g, 0.109 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.038 mL, 0.219 mmol) at room temperature in dichloromethane (10 mL) Propionyl chloride (0.011 mL, 0.120 mmol) was added to the solution, and stirred for 18 hours at the same temperature. Water was poured into the reaction mixture and extracted with dichloromethane.
  • Example 70 Synthesis of Compound 11332, N- (4- (5- (Difluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-fluorobenzyl) -N- (3 -Fluorophenyl) -1-isobutylylazetidine-3-carboxamide
  • Example 71 Synthesis of Compound 11333, N- (4- (5- (Difluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-fluorobenzyl) -N- (3 -Fluorophenyl) -1- (methylsulfonyl) azetidine-3-carboxamide
  • N- (4- (5- (difluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-fluorobenzyl) -N- (3 prepared in step 5 of Example 63 -Fluorophenyl) azetidine-3-carboxamide hydrochloride (0.050 g, 0.109 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.038 mL, 0.219 mmol) at room temperature in dichloromethane (10 mL) To the solution dissolved in methanesulfonyl chloride (0.009 mL, 0.120 mmol) was added and stirred at the same temperature for 18 hours.
  • Example 72 Synthesis of Compound 11334, N- (4- (5- (Difluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-fluorobenzyl) -1- (ethyl Sulfonyl) -N- (3-fluorophenyl) azetidine-3-carboxamide
  • Example 73 Synthesis of Compound 11339, N- (4- (5- (Difluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-fluorobenzyl) -N- (3 Fluorophenyl) acetamide
  • Methyl 3-fluoro-4-methylbenzoate (8.500 g, 50.544 mmol), 1-bromopyrrolidin-2,5-one (NBS, 9.446 g, 53.071 mmol) and azobisisobutyronitrile (AIBN , 0.415 g, 2.527 mmol) was added to dichloromethane (150 mL) at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 18 hours, lowered to room temperature, poured into the reaction mixture, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • NBS 1-bromopyrrolidin-2,5-one
  • AIBN azobisisobutyronitrile
  • Methyl 3-fluoro-4-(((3-fluorophenyl) amino) methyl) benzoate (0.200 g, 0.721 mmol) prepared in step 2 and N, N-diisopropylethylamine (0.251 mL, 1.443 mmol) was added to a solution of dichloromethane (10 mL) at room temperature, and acetyl chloride (0.061 mL, 0.866 mmol) was added thereto and stirred at the same temperature for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • N- (2-fluoro-4- (hydrazinecarbonyl) benzyl) -N- (3-fluorophenyl) acetamide (0.090 g, 0.282 mmol) and triethylamine (0.079 mL, 0.564) prepared in step 4 mmol) was added to 2,2-difluoroacetic anhydride (0.037 mL, 0.338 mmol) in a solution dissolved in dichloromethane (10 mL) at room temperature and stirred at the same temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • N- (2-fluoro-4- (2- (2,2,2-trifluoroacetyl) hydrazine-1-carbonyl) benzyl) -N- (3-fluorophenyl) acetate prepared in step 1
  • Amide (0.120 g, 0.289 mmol) and 1-methoxy-N-triethylammoniosulfonyl-methanimide (Burgess reagent, 0.103 g, 0.433 mmol) were mixed in tetrahydrofuran (10 mL) and irradiated with microwaves to room temperature. After heating for 1 hour at, the temperature was lowered to room temperature to terminate the reaction.
  • N-((5- (hydrazinecarbonyl) pyridin-2-yl) methyl) -N-phenylisonicotinamide (0.070 g, 0.202 mmol) and triethylamine (0.056 mL, 0.403 mmol) prepared in step 2 were prepared.
  • 2,2-difluoroacetic anhydride 0.028 mL, 0.262 mmol was added and stirred at the same temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • Methyl 3-fluoro-4-(((3-fluorophenyl) amino) methyl) benzoate (0.100 g, 0.361 mmol) prepared in step 2 of Example 73 and N, N-diisopropylethylamine ( 0.125 mL, 0.721 mmol) was added propionyl chloride (0.041 mL, 0.469 mmol) to a solution of dichloromethane (10 mL) at room temperature and stirred for 18 hours at the same temperature. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • N- (2-fluoro-4- (hydrazinecarbonyl) benzyl) -N- (3-fluorophenyl) propioamide (0.098 g, 0.294 mmol) prepared in step 2 and triethylamine (0.082 mL, 0.588 mmol) was added 2,2-difluoroacetic anhydride (0.038 mL, 0.353 mmol) to a solution dissolved in dichloromethane (10 mL) at room temperature and stirred at the same temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The title compound was used without further purification (0.120 g, 99.2%, colorless oil).
  • Methyl 3-fluoro-4-(((3-fluorophenyl) amino) methyl) benzoate (0.100 g, 0.361 mmol) prepared in step 2 of Example 73 and N, N-diisopropylethylamine ( Butyryl chloride (0.049 mL, 0.469 mmol) was added to a solution of 0.126 mL, 0.721 mmol) in dichloromethane (10 mL) at room temperature, and stirred for 18 hours at the same temperature. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • N- (2-fluoro-4- (hydrazinecarbonyl) benzyl) -N- (3-fluorophenyl) butyramide (0.100 g, 0.288 mmol) prepared in step 2 and triethylamine (0.080 mL, 0.576 mmol) was added 2,2-difluoroacetic anhydride (0.038 mL, 0.345 mmol) to a solution dissolved in dichloromethane (10 mL) at room temperature and stirred at the same temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The title compound was used without further purification (0.120 g, 98.0%, colorless oil).
  • Example 78 Synthesis of Compound 11358, N- (4- (5- (Difluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-fluorobenzyl) -N- (3 -Fluorophenyl) -3-methylbutaneamide
  • Methyl 3-fluoro-4-(((3-fluorophenyl) amino) methyl) benzoate (0.100 g, 0.361 mmol) prepared in step 2 of Example 73 and N, N-diisopropylethylamine ( 0.125 mL, 0.721 mmol) was added 3-methylbutanyl chloride (0.057 mL, 0.469 mmol) in a solution of dichloromethane (10 mL) at room temperature and stirred at the same temperature for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • Methyl 6-(((3-fluorophenyl) amino) methyl) nicotinate (0.200 g, 0.768 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.268 mL, 1.537 mmol) were dichloromethane at room temperature.
  • Isonicotin oil chloride hydrochloride (0.178 g, 0.999 mmol) was added to the solution dissolved in (10 mL) and stirred at the same temperature for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Methyl 6-((N- (3-fluorophenyl) isonicotinamido) methyl) nicotinate (0.277 g, 0.758 mmol) and hydrazine monohydrate (0.737 mL, 15.163 mmol) prepared in step 1 were diluted with ethanol ( 10 mL), irradiated with microwaves and heated at 120 ° C for 1 hour, the reaction was terminated by lowering the temperature to room temperature. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The title compound was used without further purification (0.220 g, 79.4%, white foamy solid).
  • Methyl 6-(((3-fluorophenyl) amino) methyl) nicotinate (0.100 g, 0.384 mmol) and triethylamine (0.107 mL, 0.768 mmol) prepared in step 1 were diluted with dichloromethane ( 10 mL) was added nicotin oil chloride hydrochloride (0.103 g, 0.576 mmol) and stirred at the same temperature for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Methyl 6-((N- (3-fluorophenyl) nicotinamido) methyl) nicotinate (0.111 g, 0.304 mmol) and hydrazine monohydrate (0.295 mL, 6.076 mmol) prepared in step 2 were ethanol at room temperature.
  • the mixture in (10 mL) was heated to reflux for 18 hours, then lowered to room temperature, the reaction mixture was removed from the solvent under reduced pressure, and the title compound was used without further purification (0.108 g, 97.3%, yellow oil).
  • Amide (0.140 g, 0.316 mmol) and 1-methoxy-N-triethylammoniosulfonyl-methaneimdate (Burgess reagent, 0.226 g, 0.947 mmol) were mixed in tetrahydrofuran (10 mL) and irradiated with microwave to 150. After heating at 1 ° C. for 1 hour, the temperature was lowered to room temperature to terminate the reaction.
  • Example 82 Synthesis of Compound 11414, N-((5- (5- (Difluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) methyl) -1- Methyl-N-phenylpiperidine-4-carboxamide
  • Methyl 6-((1- (tert-butoxycarbonyl) -N-phenylpiperidine-4-carboxamido) methyl) nicotinate (0.390 g, 0.860 mmol) prepared in step 1 was diluted with Methane (30 mL) was added, and hydrochloric acid (4.00 M solution in dioxane, 2.150 mL, 8.599 mmol) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After removing the solvent under reduced pressure the reaction mixture was used without further purification (0.330 g, 98.4%, white solid).
  • N -((5- (hydrazinecarbonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1-methyl-N-phenylpiperidine-4-carboxamide (0.200 g, 0.544 mmol) prepared in step 4, 2
  • a solution of, 2-difluoroacetic anhydride (0.178 mL, 1.633 mmol) and triethylamine (0.152 mL, 1.089 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) at room temperature was stirred at the same temperature for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted with ethyl acetate.
  • Example 83 Synthesis of Compound 11418, N-((5- (5- (Difluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) methyl) -N- (3-fluorophenyl) -1-methylpiperidine-4-carboxamide
  • tert-Butyl 4-((3-fluorophenyl) carbamoyl) piperidine-1-carboxylate (0.400 g, 1.241 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (30 mL) and sodium hydride was maintained at 0 ° C.
  • Ride (60.00%, 0.074 g, 1.861 mmol) was added slowly and stirred for 20 minutes, after which methyl 6- (bromomethyl) nicotinate (0.314 g, 1.365 mmol) was added and further stirred at room temperature for 12 hours. Then, water (2 mL) was added to the reaction mixture at 0 ° C. and stirred for 5 minutes to terminate the reaction.
  • Methyl 6-((N- (3-fluorophenyl) -1-methylpiperidine-4-carboxamido) methyl) nicotinate (0.130 g, 0.337 mmol) and hydrazine monohydrate prepared in step 3
  • the solution of (0.082 mL, 1.686 mmol) dissolved in ethanol (10 mL) at room temperature was heated to reflux for 12 hours, and then the temperature was lowered to room temperature to terminate the reaction.
  • N- (3-fluorophenyl) -N-((5- (hydrazinecarbonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1-methylpiperidine-4-carboxamide (0.200 g) prepared in step 4 , 0.519 mmol) and triethylamine (0.145 mL, 1.038 mmol) in tetrahydrofuran (13 mL) and heated at room temperature for 2 hours by adding 2,2-difluoroacetic anhydride (0.085 mL, 0.778 mmol) After reflux, the temperature was lowered to room temperature to terminate the reaction.
  • Example 84 Synthesis of Compound 11419, N-((5- (5- (Difluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) methyl) -1- Ethyl-N- (3-fluorophenyl) piperidine-4-carboxamide
  • Methyl 6-((1-ethyl-N- (3-fluorophenyl) piperidine-4-carboxamido) methyl) nicotinate (0.130 g, 0.325 mmol) and hydrazine monohydrate prepared in step 1
  • the solution of (0.079 mL, 1.627 mmol) dissolved in ethanol (10 mL) at room temperature was heated to reflux for 12 hours, and then the temperature was lowered to room temperature to terminate the reaction.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.

Abstract

본 발명은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 신규 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도, 이를 함유하는 약제학적 조성물과 상기 조성물을 이용한 치료방법, 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 신규 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 가지며, 감염성 질환, 신생물(neoplasm), 내분비, 영양 및 대사질환, 정신 및 행동 장애, 신경 질환, 눈 및 부속기 질환, 순환기 질환, 호흡기 질환, 소화기 질환, 피부 및 피하조직 질환, 근골격계 및 결합조직 질환 또는 선천 기형, 변형 및 염색체 이상을 포함하는 HDAC6 관련 질환의 예방 또는 치료에 효과적이다.

Description

히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 1,3,4-옥사다이아졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 치료용 약제의 제조를 위한 이들의 용도; 이들을 이용한 치료 방법; 이들을 함유하는 약제학적 조성물; 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
세포에서 아세틸화(acetylation) 같은 전사 후 수정(post-translational modification)은 생물학적 과정의 중심에서 매우 중요한 조절 모듈이며, 다수의 효소에 의해 엄격히 제어된다. 히스톤(Histone)은 염색질을 구성하는 중심 단백질로써, 이들은 DNA가 감기는 축 역할을 하여 DNA의 응축(condensation)을 도와준다. 또한, 히스톤의 아세틸화(acetylation)와 탈아세틸화(deacetylation) 간의 균형은 유전자 발현의 매우 중요한 역할을 담당한다.
히스톤 탈아세틸화효소(Histone deacetylases; HDACs)는 염색질을 구성하는 히스톤 단백질 라이신(lysine) 잔기의 아세틸(acetyl) 기를 제거하는 효소로써, 유전자 침묵(gene silencing)과 관련이 있으며 세포주기 정지, 혈관형성억제, 면역조절, 세포 사멸 등을 유도한다고 알려져 있다(Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). 또한, HDAC 효소 기능의 억제는 생체 내에서 암세포 생존 관련 인자들의 활성을 저하시키고 암세포 사멸관련 인자들을 활성화시킴으로써 암세포 스스로 사멸을 유도하는 것으로 보고되고 있다(Warrell et al, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625).
인간의 경우 18개의 HDAC가 알려져 있으며 효모(yeast) HDAC와의 상동성(homology)에 따라 4개의 그룹(class)으로 분류된다. 이때 보조인자를 zinc로 사용하는 11개의 HDAC들은 Class I(HDAC1, 2, 3, 8), Class II(IIa: HDAC4, 5, 7, 9; IIb: HDAC6, 10) 및 Class IV(HDAC11)의 3개 그룹으로 나눌 수 있다. 추가적으로 Class III(SIRT 1-7)의 7개의 HDAC들은 zinc 대신 NAD+를 보조인자로 사용한다(Bolden et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784).
다양한 HDAC 억제제들이 전임상 또는 임상 개발 단계에 있지만, 현재까지 비선택적 HDAC 억제제만이 항암제로서 알려져 있으며, vorinostat(SAHA)와 romidepsin(FK228)은 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma) 치료제로, panobinostat(LBH-589)는 다발성 골수종(multiple myeloma) 치료제로 승인을 받았다. 그러나, 비선택적인 HDACs 억제제의 경우 일반적으로 고용량에서 무기력함(Fatigue)과 구토(Nausea) 등의 부작용을 가져오는 것으로 알려져 있다(Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767). 이러한 부작용은 class I HDACs의 억제 때문이라고 보고되어져 있으며, 이러한 부작용 등으로 인해 비선택적인 HDACs 억제제는 항암제 이외의 분야에서 약물 개발에 제한을 받아왔다(Witt et al., Cancer Letters 277 (2009) 8.21).
한편, 선택적 class II HDAC 억제의 경우 class I HDAC 억제에서 나타났던 독성은 보이지 않을 것이라는 보고가 있고 선택적인 HDAC 억제제를 개발할 경우 비선택적인 HDAC 억제에 의한 독성 등의 부작용을 해결할 수 있을 것인 바, 선택적 HDAC 억제제는 다양한 질환의 효과적인 치료제로 개발될 가능성이 있다(Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701).
Class IIb HDAC 중의 하나인 HDAC6는 주로 세포질(cytoplasma)에 존재하며 튜불린 단백질을 포함하여 다수의 비-히스톤(non-Histone) 기질(HSP90, cortactin 등)의 탈아세틸화에 관여한다고 알려져 있다(Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607). HDAC6는 2개의 촉매 도메인(catalytic domain)을 가지고 있고 C-말단(terminal)의 zinc 핑거 도메인(finger domain)은 유비퀴틴화된 단백질(ubiquitinated protein)과 결합을 할 수 있다. HDAC6는 다수의 비-히스톤 단백질을 기질로 가지고 있기 때문에 암(cancer), 염증성(inflammatory) 질환, 자가면역(autoimmune) 질환, 신경학적 질환(neurological diseases) 및 퇴행성신경(neurodegenerative disorders) 질환 등 다양한 질병에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8).
다양한 HDAC 억제제들의 공통적인 구조적 특징은 아래의 vorinostat의 구조와 같이 캡 그룹(Cap group), 링커 그룹(linker) 및 아연-결합 그룹(Zinc Binding Group, ZBG)으로 이루어져 있다. 많은 연구자들이 캡 그룹과 링커 그룹의 구조적 변형을 통해 효소에 대한 억제 활성 및 선택성에 대해서 연구를 수행하였다. 이중에서 아연-결합 그룹은 효소 억제 활성 과 선택성에 있어서 더욱 중요한 역할을 수행하다고 알려져 있다(Wiest et al., J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5065; Methot et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978).
Figure PCTKR2016008216-appb-I000001
상기 아연-결합 그룹의 대부분은 하이드록사믹산(hydroxamic acid) 또는 벤즈아마이드(benzamide)이며, 이중 하이드록사믹산 유도체는 강력한 HDAC 억제 효과를 나타내지만 낮은 생체이용률(bioavailability)과 심각한 오프-타겟 활성(off-target activity) 문제를 가지고 있다. 벤즈아마이드의 경우는 아닐린(aniline)을 포함하고 있기 때문에 생체 내에서 독성 대사체(toxic metabolites)를 생성할 수 있는 문제점이 있다(Woster et al., Med. Chem. Commun. 2015, online publication).
이에 따라, 암(cancer), 염증성(inflammatory) 질환, 자가면역(autoimmune) 질환, 신경학적(neurological diseases) 질환 및 퇴행성 신경(neurodegenerative disorders) 질환 등의 치료를 위해 부작용이 있는 비선택적인 억제제와 달리 부작용이 없으면서 생체이용률이 개선된 아연-결합 그룹을 가지는 선택적인 HDAC6 억제제의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 1,3,4-옥사다이아졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 1,3,4-옥사다이아졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이들의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 감염성 질환, 신생물(neoplasm), 내분비, 영양 및 대사질환, 정신 및 행동 장애, 신경 질환, 눈 및 부속기 질환, 순환기 질환, 호흡기 질환, 소화기 질환, 피부 및 피하조직 질환, 근골격계 및 결합조직 질환 또는 선천 기형, 변형 및 염색체 이상을 포함하는 HDAC6 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 HDAC6 활성과 관련된 질환에 대한 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화합물들의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적으로 유효량의 투여를 포함하는 HDAC6 활성과 관련된 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 1,3,4-옥사다이아졸 아마이드 유도체 화합물을 발견하고 이를 HDAC6 활성 관련 질환을 억제 또는 치료하는데 사용함으로써 본 발명을 완성하였다.
1,3,4- 옥사다이아졸 아마이드 유도체 화합물
상기 목적에 따라 본 발명에서는, 하기 화학식 I 로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 제공한다:
Figure PCTKR2016008216-appb-C000001
상기 화학식 I 에서,
L1, L2 또는 L3 는 각각 독립적으로 -(C0-C2알킬)- 이고;
Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고
{여기서, Z1 내지 Z4 는 동시에 3개 이상이 N 일 수 없고,
RZ 는 -H 또는 -X 임};
R1 은 -CX2H 또는 -CX3 이고;
R2 는 -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-O(C1-C4알킬), -(C3-C6사이클로알킬), -아릴, -헤테로아릴 또는
Figure PCTKR2016008216-appb-I000002
,
Figure PCTKR2016008216-appb-I000003
또는
Figure PCTKR2016008216-appb-I000004
이고
{여기서, -(C3-C6사이클로알킬), -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -(C1-C4알킬), -O(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬) 또는 -CF3 로 치환될 수 있고,
Y 는 -N-, -O- 또는 -S(=O)2- 이고,
Y 가 -N- 인 경우, R4 및 R8 은 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C3-C6사이클로알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -C(=O)-CF3, -S(=O)2-(C1-C4알킬), -(C2-C6헤테로사이클로알킬), 벤질 또는 아민 보호기이고, [이때, -(C2-C6헤테로시클로알킬)은 고리 내에 N, O 또는 S 원자를 포함할 수 있음],
Y 가 -O- 또는 -S(=O)2- 인 경우, R4 및 R8 은 아무 것도 아니며(null),
R5 내지 R8 은 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -OH, -CH2OH 또는 -C(=O)-NH2 이고,
a 내지 c 는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3 의 정수임};
R3 는 -H, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-O(C1-C4알킬), -(C3-C6사이클로알킬), -아릴, -헤테로아릴,
Figure PCTKR2016008216-appb-I000005
또는
Figure PCTKR2016008216-appb-I000006
이고
{여기서, -(C3-C6사이클로알킬), 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 각각 독립적으로 -X, -OH, -(C1-C4알킬), -O(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬) 또는 -CF3 로 치환될 수 있고,
R4, R5, R6, Y, a, b, R1, L1, Z1, Z2, Z3 및 Z4 는 위에서 정의한 바와 같음}; 그리고
X 는 F, Cl, Br 또는 I 이다.
또한, 본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은,
상기 화학식 I 에서,
L1 및 L3 는 -(C0알킬)- 이고;
L2 는 -(C1-C2알킬)- 이고;
Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고
{여기서, Z1 내지 Z4 는 동시에 2개 이상이 N 일 수 없고,
RZ 는 -H 또는 -X 임};
R1 은 -CX2H 또는 -CX3 이고;
R2 는 -(C1-C4알킬), -(C3-C6사이클로알킬), -아릴, -헤테로아릴,
Figure PCTKR2016008216-appb-I000007
,
Figure PCTKR2016008216-appb-I000008
또는
Figure PCTKR2016008216-appb-I000009
이고
{여기서, -(C3-C6사이클로알킬), -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -(C1-C4알킬), -O(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬) 또는 -CF3 로 치환될 수 있고,
Y 는 -N-, -O- 또는 -S(=O)2- 이고,
Y 가 -N- 인 경우, R4 및 R8 은 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-CF3, -S(=O)2-(C1-C4알킬), -(C2-C6헤테로시클로알킬), -C(=O)-(C3-C6사이클로알킬), 벤질 또는 아민 보호기이고 [이때, -(C2-C6헤테로시클로알킬)은 고리 내에 O 원자를 포함할 수 있음},
Y 가 -O- 또는 -S(=O)2- 인 경우, R4 및 R8 은 아무 것도 아니며(null),
R5 내지 R8 은 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -OH, -CH2OH 또는 -C(=O)-NH2 이고,
a 내지 c 는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3 의 정수임};
R3 는 -아릴 또는 -헤테로아릴 이고
{여기서, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 각각 독립적으로 -X, -OH, -(C1-C4알킬), -O(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬) 또는 -CF3 로 치환될 수 있음}; 그리고
X 는 F, Cl, Br 또는 I 이다.
또한, 본 발명의 보다 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은,
상기 화학식 I 에서,
L1 및 L3 는 -(C0알킬)- 이고;
L2 는 -(C1알킬)- 이고;
Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고
{여기서, Z1 내지 Z4 는 동시에 2개 이상이 N 일 수 없고,
RZ 는 -H 또는 -X 임};
R1 은 -CF2H 또는 -CF3 이고;
R2 는 -(C1-C4알킬), -피리디닐 또는
Figure PCTKR2016008216-appb-I000010
이고
{여기서, -피리디닐의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -(C1-C4알킬), -O(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬) 또는 -CF3 로 치환될 수 있고,
Y 는 -N- 이고,
R4 는 -(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬) 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬) 이고,
R5 또는 R6 는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬) 이고,
a 및 b 는 각각 독립적으로 1 또는 2의 정수임};
R3 는 -아릴 이고
{여기서, 아릴의 하나 이상의 H 는 각각 독립적으로 -X 로 치환될 수 있음}; 그리고
X 는 F, Cl, Br 또는 I 이다.
또한, 본 발명의 특히 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은,
상기 화학식 I 에서,
L1 및 L3 는 -(C0알킬)- 이고;
L2 는 -(C1알킬)- 이고;
Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고
{여기서, Z1 내지 Z4 는 동시에 2개 이상이 N 일 수 없고,
RZ 는 -H 또는 -X 임};
R1 은 -CF2H 또는 -CF3 이고;
R2 는 -피리디닐 또는
Figure PCTKR2016008216-appb-I000011
이고
{여기서, -피리디닐의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -(C1-C4알킬), -O(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬) 또는 -CF3 로 치환될 수 있고,
Y 는 -N- 이고,
R4 는 -(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬) 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬) 이고,
R5 또는 R6 는 각각 독립적으로 -H 이고,
a 및 b 는 각각 독립적으로 1 또는 2 의 정수임};
R3 는 -아릴 이고
{여기서, 아릴의 하나 이상의 H 는 각각 독립적으로 -X 로 치환될 수 있음}; 그리고
X 는 F, Cl, Br 또는 I 이다.
본 발명의 화학식 I 로 표시되는 구체적인 화합물은 다음 표 1과 같다:
Figure PCTKR2016008216-appb-T000001
Figure PCTKR2016008216-appb-I000012
Figure PCTKR2016008216-appb-I000013
Figure PCTKR2016008216-appb-I000014
Figure PCTKR2016008216-appb-I000015
Figure PCTKR2016008216-appb-I000016
Figure PCTKR2016008216-appb-I000017
본 발명에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화합물 11110, 11189, 11233, 11237, 11238, 11239, 11240, 11241, 11242, 11243, 11245, 11327, 11332, 11333, 11334, 11339, 11341, 11359, 11360, 11376, 11414, 11418 및 11419 으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 바람직하고, 화합물 11189, 11233, 11239, 11241, 11242, 11243, 11333, 11334, 11341, 11359, 11360, 11376, 11414, 11418 및 11419 으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 보다 바람직하다.
본 발명에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염; 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 바람직한 염은 염산염, 인산염, 황산염, 트라이플루오로아세트산염, 시트르산염, 브롬산염, 말레산염 또는 타르타르산염을 포함하며, 이러한 화합물의 바람직한 예로는 본원 명세서 화합물 11022, 11136 및 11137 이 있다.
본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물은 1 개 이상의 비대칭 탄소를 함유할 수 있으며, 이에 따라 라세미체, 라세믹 혼합물, 단일의 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 각각의 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 이러한 이성질체는 종래기술, 예를 들어 화학식 I 로 표시된 화합물은 관 크로마토그래피 또는 HPLC 등의 분할에 의해 분리가 가능하다. 또는, 화학식 I 로 표시되는 화합물 각각의 입체 이성질체는 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 및/또는 시약을 사용하여 입체 특이적으로 합성할 수 있다.
1,3,4- 옥사다이아졸 아마이드 유도체 화합물의 제조방법
본 발명은 화학식 I 로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
화학식 I 로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 바람직한 제조방법은 반응식 1 내지 반응식 5와 같으며, 당업자에게 자명한 수준으로 변형된 제조방법도 이에 포함된다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2016008216-appb-I000018
상기 [반응식 1]은 아마이드 구조를 갖는 화합물의 합성방법으로, 화학식 1-1을 아민 화합물과 환원적 아민화 반응하거나, 화학식 1-2를 아민 화합물과 치환 반응하여 화학식 1-3를 제조한다. 화학식 1-3를 화학식 1-4의 아실클로라이드와 반응하여 화학식 1-5를 제조하고, 하이드라진과 반응하여 화학식 1-6를 제조한다. 이후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화학식 1-7을 제조한다. 이때, 화학식 1-8과 같이 옥사다이아졸 고리가 형성되지 않은 경우 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent)와 반응하여 화학식 1-8을 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 11022, 11105, 11106, 11107, 11108, 11109, 11110, 11188, 11189, 11246, 11247, 11339, 11340, 11341, 11356, 11357, 11358, 11359, 11360, 11376 및 11584 이다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2016008216-appb-I000019
상기 [반응식 2]는 헤테로사이클로알킬 아마이드 구조를 갖는 화합물의 합성방법으로, 화학식 2-1을 아민 화합물과 반응하여 화학식 2-2를 제조하고, 이를 치환 반응하여 화학식 2-3를 제조한다. 화학식 2-3를 하이드라진과 반응하여 화학식 2-4를 제조한다. 이후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화학식 2-5를 합성한다. 이때, 화합물 2-6과 같이 옥사다이아졸 고리가 형성되지 않은 경우 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent) 또는 메탄설포닐 클로라이드와 반응하여 화학식 2-5를 제조하고, 화학식 2-5의 보호기를 제거하여 화학식 2-7를 제조한다. 화합물 2-7과 알데히드, 아실클로라이드, 설폰일클로라이드, 아세트산 무수물, 옥세탄-3-온 등과 반응하여 화합물 2-8을 제조하였다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 11134, 11135, 11136, 11137, 11138, 11139, 11140, 11141, 11142, 11143, 11157, 11158, 11159, 11160, 11161, 11162, 11163, 11164, 11165, 11166, 11187, 11200, 11201, 11202, 11203, 11204, 11205, 11206, 11207, 11208, 11209, 11210, 11211, 11212, 11213, 11214, 11215, 11232, 11233, 11234, 11235, 11236, 11237, 11238, 11239, 11240, 11241, 11242, 11243, 11244, 11245, 11325, 11326, 11327, 11328, 11329, 11330, 11331, 11332, 11333, 11334, 11621 및 11622이다.
[반응식 3]
Figure PCTKR2016008216-appb-I000020
상기 [반응식 3]는 헤테로사이클로알킬 아마이드 구조를 갖는 화합물의 합성방법으로, 화학식 2-3의 보호기를 제거하여 화학식 3-4를 제조하고, 이를 환원적 아민화 반응하여 화학식 3-5를 제조한다. 화학식 3-5를 하이드라진과 반응하여 화학식 3-6을 제조한다. 이후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화학식 3-8을 제조하였다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 11414, 11418 및 11419 이다.
[반응식 4]
Figure PCTKR2016008216-appb-I000021
상기 [반응식 4]는 헤테로사이클로알킬 아마이드 구조를 갖는 화합물의 합성방법으로, 화학식 4-1을 아민 화합물과 반응하여 화학식 4-2를 제조하고, 이를 치환 반응하여 화학식 4-3를 제조한다. 화학식 4-3를 하이드라진과 반응하여 화학식 4-4를 제조한다. 이후, 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화학식 4-5를 합성한다. 화학식 4-5의 보호기를 제거하여 화학식 4-6을 제조하고, 메탄설포닐 클로라이드와 반응하여 화학식 4-7을 제조한다. 화학식 4-7과 치환된 사이클로아민을 반응하여 화학식 4-8을 제조한다. 또한, 화학식 4-7과 몰포린, 싸이오몰포린 또는 피페라진 유도체와 반응하여 화학식 4-9를 제조한다. 이때 치환되지 않은 피페라진의 경우 설폰일클로라이드, 아세트산 무수물 또는 옥세탄-3-온 등과 반응하여 화합물 4-10을 제조하였다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 11534, 11535, 11536, 11537, 11538, 11610, 11611, 11612, 11613 및 11614 이다.
[반응식 5]
Figure PCTKR2016008216-appb-I000022
상기 [반응식 5]는 헤테로사이클로알킬 아마이드 구조를 갖는 화합물의 합성방법으로, 화학식 5-1을 아민 화합물과 반응하여 화학식 5-2를 제조하고, 이를 치환 반응하여 화학식 5-3를 제조한다. 화학식 5-3를 하이드라진과 반응하여 화학식 5-4를 제조한다. 이후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화학식 5-5를 합성하고 메탄설포닐 클로라이드와 반응하여 화학식 5-6를 제조하였다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 11602 및 11603 이다.
1,3,4- 옥사다이아졸 아마이드 유도체 화합물을 포함하는 조성물, 이의 용도 및 이를 이용한 치료방법
본 발명은 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
[화학식1]
Figure PCTKR2016008216-appb-I000023
상기 화학식 I 은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 약제학적 조성물은 히스톤 탈아세틸화 효소 6를 선택적으로 억제함으로써 히스톤 탈아세틸화 효소 6 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료에 현저한 효과를 보인다.
히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성과 관련되는 질환은 프리온병과 같은 감염성 질환; 양성종양(예, 골수 이형성 증후군) 또는 악성종양(예, 다발성골수종, 림포마, 백혈병, 폐암, 대장암, 결장암, 전립선암, 요로상피세포암, 유방암, 흑색종, 피부암, 간암, 뇌암, 위암, 난소암, 췌장암, 두경부암, 구강암 또는 신경아교종)과 같은 신생물(neoplasm); 윌슨병, 아밀로이드증 또는 당뇨병과 같은 내분비, 영양 및 대사질환; 우울증 또는 레트 증후군 등과 같은 정신 및 행동 장애; 중추신경 계통성 위축(예, 헌팅톤병, 척수성 근위축증(SMA), 척수소뇌성 실조증(SCA)), 신경퇴행성 질환(예, 알츠하이머병), 운동 장애(예, 파킨슨병), 신경병증(예, 유전성 신경병증(샤르코-마리-투스병), 산발성 신경병증, 염증성 신경병증, 약물 유발성 신경병증), 운동신경질환(예, 근위축성 측색 경화증(ALS)), 또는 중추신경계 탈수초질환(예, 다발성 경화증(MS)) 등과 같은 신경 질환; 포도막염과 같은 눈 및 부속기 질환; 심방세동 또는 뇌졸중 등과 같은 순환기 질환; 천식과 같은 호흡기 질환; 알코올성 간질환, 염증성 장질환, 크론병 또는 궤양성 장질환 등과 같은 소화기 질환; 건선과 같은 피부 및 피하조직 질환; 류마티스 관절염, 골관절염 또는 전신홍반성루푸스(SLE) 등과 같은 근골격계 및 결합조직 질환; 또는 상염색체우성 다낭성 신종과 같은 선천 기형, 변형 및 염색체 이상을 포함하며, 이외에도 히스톤 탈아세틸화 효소의 비정상적 기능과 관련된 증상 또는 질환을 포함한다.
상기 약제학적으로 허용가능한 염은 앞서 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 1 종 이상 더 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA 에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물의 일일 투여량은 약 1 내지 1000 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 5 내지 100 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 상기 약제학적 조성물은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함하는 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 “치료학적으로 유효한 양”이라는 용어는 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유효한 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물의 양을 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유류에 투여하여 선택적으로 HDAC6 를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 상기 화학식 I 의 화합물과 함께 시너지 효과 또는 보조적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하고자 한다. 약제의 제조를 위한 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 선택적으로 HDAC6 를 억제할 수 있어 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase) 활성 관련 질환에 대한 예방 또는 치료 효과가 현저히 우수하다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 단, 이들 실시예 등은 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
1,3,4- 옥사다이아졸 아마이드 유도체 화합물의 제조
화학식 I 화합물의 구체적인 제조방법은 하기와 같다.
실시예 1: 화합물 11022의 합성, N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)아이소니코틴아마이드
[단계 1] 메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000024
아닐린(1.961 mL, 21.475 mmol), 메틸 4-폼일벤조에이트(4.230 g, 25.770 mmol) 그리고 아세트산(0.614 mL, 10.738 mmol)을 염화메틸렌(50 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(6.828 g, 32.213 mmol)을 첨가하여 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(4.730 g, 91.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-페닐아이소니코틴아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000025
단계 1에서 제조된 메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.150 g, 0.622 mmol), 아이소니코틴오일 클로라이드 하이드로클로라이드(0.221 g, 1.243 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.194 mL, 1.243 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.179 g, 83.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐아이소니코틴아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000026
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-페닐아이소니코틴아미도)메틸)벤조에이트(0.179 g, 0.517 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.488 mL, 10.335 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.134 g, 74.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 11022의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000027
단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐아이소니코틴아마이드(0.105 g, 0.303 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.051 mL, 0.364 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.084 mL, 0.606 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.035 g, 26.1 %)을 백색 폼형 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 8.06 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.28 - 7.14 (m, 5H), 6.98 - 6.82 (m, 2H), 5.17 (d, 2H, J = 19.0 Hz); LRMS (ES) m/z 425.2 (M++1).
[단계 5] 화합물 11022 염산염의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000028
단계 4에서 제조된 N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)아이소니코틴아마이드(0.100 g, 0.236 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 염산(1.00 M solution in ethyl acetate, 0.259 mL, 0.259 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸아세테이트(2 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸아세테이트 용액으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.108 g, 99.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
실시예 2: 화합물 11105의 합성, N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)아세트아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N-페닐아세트아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000029
메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.200 g, 0.829 mmol)와 다이아이소프로필에틸아민(0.290 mL, 1.658 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 아세틸 클로라이드(0.088 mL, 1.243 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.220 g, 93.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐아세트아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000030
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-페닐아세트아미도)메틸)벤조에이트(0.220 g, 0.776 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.733 mL, 15.530 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.145 g, 65.9 %)을 흰색 폼형 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)아세트아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000031
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐아세트아마이드(0.145 g, 0.512 mmol)와 트라이에틸아민(0.142 mL, 1.024 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.087 mL, 0.614 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.180 g, 92.7 %, 황색 폼형 고체).
[단계 4] 화합물 11105의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000032
단계 3에서 제조된 N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)아세트아마이드(0.180 g, 0.475 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.170 g, 0.712 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.088 g, 51.3 %)를 연황색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.47 - 7.13 (m, 5H), 7.02 (dd, 2H, J = 7.8, 1.5 Hz), 4.98 (s, 2H), 1.93 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 362.3 (M++1).
실시예 3: 화합물 11106의 합성, N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)사이클로헥세인카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N-페닐사이클로헥세인카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000033
메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.200 g, 0.829 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.290 mL, 1.658 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 사이클로헥세인카보닐 클로라이드(0.166 mL, 1.243 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.285 g, 97.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐사이클로헥세인카복스아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000034
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-페닐사이클로헥세인카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.285 g, 0.811 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.766 mL, 16.219 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.239 g, 83.9 %)을 흰색 폼형 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)사이클로헥세인카복스아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000035
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐사이클로헥세인카복스아마이드(0.239 g, 0.680 mmol)와 트라이에틸아민(0.189 mL, 1.360 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.115 mL, 0.816 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.300 g, 98.6 %, 흰색 폼형 고체).
[단계 4] 화합물 11106의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000036
단계 3에서 제조된 N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)사이클로헥세인카복스아마이드(0.300 g, 0.670 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.240 g, 1.006 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.096 g, 33.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.44 - 7.31 (m, 5H), 7.07 (ddd, 2H, J = 60.8, 5.1, 4.6 Hz), 4.94 (s, 2H), 2.18 (ddd, 1H, J = 11.4, 7.3, 3.1 Hz), 1.74 - 1.48 (m, 7H), 1.32 - 1.08 (m, 1H), 1.08 - 0.40 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 430.3 (M++1).
실시예 4: 화합물 11107의 합성, N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N-페닐벤즈아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000037
메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.200 g, 0.829 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.290 mL, 1.658 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 벤조일 클로라이드(0.175 g, 1.243 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.264 g, 92.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000038
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-페닐벤즈아미도)메틸)벤조에이트(0.264 g, 0.764 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.722 mL, 15.287 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.222 g, 84.1 %)을 흰색 폼형 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)벤즈아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000039
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐벤즈아마이드(0.364 g, 1.054 mmol)와 트라이에틸아민(0.292 mL, 2.108 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.178 mL, 1.265 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.450 g, 96.7 %, 백색 폼형 고체).
[단계 4] 화합물 11107의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000040
단계 3에서 제조된 N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)벤즈아마이드(0.450 g, 1.019 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.364 g, 1.529 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.250 g, 57.9 %)을 연황색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.54 (t, 2H, J = 9.9 Hz), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.06 (m, 6H), 6.95 (dd, 2H, J = 10.5, 9.1 Hz), 5.23 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 430.3 (M++1)
실시예 5: 화합물 11108의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐아이소니코틴아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000041
실시예 1의 단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐아이소니코틴아마이드(0.200 g, 0.577 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.075 mL, 0.693 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.160 mL, 1.155 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.158 g, 67.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 8.06 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.19 (d, 5H, J = 5.1 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 6.90 (d, 3H, J = 5.8 Hz), 5.19 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 407.3 (M++1).
실시예 6: 화합물 11109의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐아이소니코틴아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((N-페닐아이소니코틴아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000042
메틸 3-플루오로-4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.640 g, 2.468 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.638 g, 4.937 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 아이소니코틴오일 클로라이드 하이드로클로라이드(0.879 g, 4.937 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.840 g, 93.4 %)을 황색 폼형 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐아이소니코틴아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000043
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-페닐아이소니코틴아미도)메틸)벤조에이트(0.840 g, 2.305 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(2.177 mL, 46.106 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.814 g, 96.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11109의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000044
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐아이소니코틴아마이드(0.100 g, 0.274 mmol)와 트라이에틸아민(0.076 mL, 0.549 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.046 mL, 0.329 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.060 g, 49.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 2H), 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.79 - 7.64 (m, 2H), 7.25 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.29 - 7.03 (m, 5H), 7.03 - 6.89 (m, 2H), 5.27 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 443.2 (M++1).
실시예 7: 화합물 11110의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐아이소니코틴아마이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-페닐아이소니코틴아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000045
실시예 6의 단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐아이소니코틴아마이드(0.100 g, 0.274 mmol)와 트라이에틸아민(0.076 mL, 0.549 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.057 g, 0.329 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.120 g, 98.8 %, 무색 오일).
[단계 2] 화합물 11110의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000046
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-페닐아이소니코틴아마이드(0.120 g, 0.271 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.097 g, 0.407 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.027 g, 23.5 %)을 연황색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.90 - 7.57 (m, 2H), 7.29 - 7.07 (m, 5H), 6.95 (ddd, 3H, J = 64.6, 48.3, 41.3 Hz), 5.27 (d, 2H, J = 14.0 Hz); LRMS (ES) m/z 425.3 (M++1).
실시예 8: 화합물 11134의 합성, tert-뷰틸 3-(페닐(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트
[단계 1] tert-뷰틸 3-(페닐카바모일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000047
아닐린(1.961 mL, 21.475 mmol), 1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-카복실산(4.321 g, 21.475 mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDC)(6.175 g, 32.213 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(HOBt)(4.353 g, 32.213 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(5.703 mL, 32.213 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(150 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 120 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(4.880 g, 82.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 3-((4-(메톡시카보닐)벤질)(페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000048
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 3-(페닐카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(1.000 g, 3.619 mmol)를 테트라하이드로퓨란(70 mL)에 녹이고 온도를 0 ℃로 유지하면서 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.289 g, 7.237 mmol)를 천천히 가하고 20 분 동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.829 g, 3.619 mmol)를 첨가하고 45 ℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하여 온도를 실온으로 낮춘 후, 0 ℃에서 반응 혼합물에 물(10 mL)를 가하고 5 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 120 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.200 g, 78.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] tert-뷰틸 3-((4-(하이드라진카보닐)벤질)(페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000049
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 3-((4-(메톡시카보닐)벤질)(페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(1.500 g, 3.534 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(3.435 mL, 70.671 mmol)를 실온에서 에탄올(15 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.400 g, 93.3 %, 백색 고체).
[단계 4] tert-뷰틸 3-(페닐(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000050
단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 3-((4-(하이드라진카보닐)벤질)(페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(1.800 g, 4.240 mmol)와 트라이에틸아민(0.710 mL, 5.088 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.649 mL, 4.664 mmol)을 첨가하고 90 ℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.500 g, 68.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 11134의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000051
단계 4에서 제조된 tert-뷰틸 3-(페닐(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(1.500 g, 2.882 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 1.030 g, 4.323 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(15 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.200 g, 82.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.44 - 7.31 (m, 5H), 6.97 - 6.86 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.11 (dd, 2H, J = 9.9, 4.1 Hz), 3.65 (dd, 2H, J = 11.2, 5.8 Hz), 3.34 - 3.14 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 403.4 (M+-100).
실시예 9: 화합물 11135의 합성, tert-뷰틸 4-(페닐(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트
[단계 1] tert-뷰틸 4-(페닐카바모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000052
아닐린(1.961 mL, 21.475 mmol), 1-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산(4.924 g, 21.475 mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDC)(6.175 g, 32.213 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(HOBt)(4.353 g, 32.213 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(5.703 mL, 32.213 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(150 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 120 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(5.040 g, 77.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 4-((4-(메톡시카보닐)벤질)(페닐)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000053
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(페닐카바모일)피페리딘-1-카복실레이트 (1.000 g, 3.285 mmol)를 테트라하이드로퓨란(70 mL)에 녹이고 온도를 0 ℃로 유지하면서 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.263 g, 6.571 mmol)를 천천히 가하고 20 분 동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.753 g, 3.285 mmol)를 첨가하고 45 ℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하여 온도를 실온으로 낮춘 후, 0 ℃에서 반응 혼합물에 물(10 mL)을 가하고 5 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 120 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.300 g, 87.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] tert-뷰틸 4-((4-(하이드라진카보닐)벤질)(페닐)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000054
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-((4-(메톡시카보닐)벤질)(페닐)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트(1.500 g, 3.315 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(3.319 g, 66.291 mmol)를 실온에서 에탄올(15 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.400 g, 93.3 %, 백색 고체).
[단계 4] tert-뷰틸 4-(페닐(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000055
단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 4-((4-(하이드라진카보닐)벤질)(페닐)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트(1.800 g, 3.977 mmol)와 트라이에틸아민(0.666 mL, 4.773 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.609 mL, 4.375 mmol)을 첨가하고 90 ℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.600 g, 73.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 11135의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000056
단계 4에서 제조된 tert-뷰틸 4-(페닐(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트(1.600 g, 2.917 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 1.043 g, 4.375 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(15 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.400 g, 90.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.43 - 7.32 (m, 5H), 7.00 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 4.96 (d, 2H, J = 20.2 Hz), 4.15 - 3.93 (m, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.34 (t, 1H, J = 11.3 Hz), 1.77 (qd, 2H, J = 12.8, 4.0 Hz), 1.60 (d, 2H, J = 12.7 Hz), 1.44 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 531.4 (M++1).
실시예 10: 화합물 11136의 합성, N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000057
실시예 8에서 제조된 tert-뷰틸 3-(페닐(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(1.100 g, 2.189 mmol)를 다이클로로메테인(50 mL)에 녹이고 0 ℃에서 염산(4.00 M solution in dioxane, 2.736 mL, 10.945 mmol)을 첨가하여 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 다이에틸에터(50 mL)를 부어 현탁시키고 여과한 후 얻어진 고체를 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.920 g, 95.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (700 MHz, CDCl3 + MeOD) δ 7.96 (dd, 2H, J = 45.0, 36.1 Hz), 7.35 (ddd, 5H, J = 40.2, 37.9, 10.0 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 77.6 Hz), 5.12 - 4.80 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.78 (d, 2H, J = 25.5 Hz), 3.30 (d, 1H, J = 120.8 Hz), 2.37 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 403.0 (M++1).
실시예 11: 화합물 11137의 합성, N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000058
실시예 9에서 제조된 tert-뷰틸 4-(페닐(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트(1.300 g, 2.450 mmol)를 다이클로로메테인(50 mL)에 녹이고 0 ℃에서 염산(4.00 M solution in dioxane, 3.063 mL, 12.251 mmol)을 첨가하여 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 다이에틸에터(50 mL)를 부어 현탁시키고 여과한 후 얻어진 고체를 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.080 g, 94.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (700 MHz, CDCl3 + MeOD) δ 7.91 (dd, 2H, J = 103.5, 50.3 Hz), 7.72 - 7.19 (m, 5H), 6.95 (s, 2H), 5.24 - 4.68 (m, 2H), 4.03 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.64 (m, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.78 (d, 2H, J = 93.2 Hz); LRMS (ES) m/z 431.4 (M++1).
실시예 12: 화합물 11138의 합성, 1-메틸-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000059
실시예 10에서 제조된 N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.100 g, 0.228 mmol)와 폼알데하이드(37.00 % solution in water, 0.025 mL, 0.342 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.072 g, 0.342 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.038 g, 40.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.52 - 7.30 (m, 6H), 6.90 (dd, 2H, J = 6.5, 2.8 Hz), 4.92 (d, 2H, J = 19.3 Hz), 3.51 - 3.14 (m, 5H), 2.35 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 417.3 (M++1).
실시예 13: 화합물 11139의 합성, 1-에틸-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카복스아마이드
[단계 1] 화합물 11139의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000060
실시예 10에서 제조된 N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.100 g, 0.228 mmol)와 아세트알데하이드(0.019 mL, 0.342 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.072 g, 0.342 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.042 g, 42.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 - 7.97 (m, 2H), 7.34 (dt, 5H, J = 22.3, 14.0 Hz), 6.95 - 6.83 (m, 2H), 4.92 (d, 2H, J = 19.5 Hz), 3.55 - 3.08 (m, 5H), 2.58 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 0.96 (t, 3H, J = 7.2 Hz); LRMS (ES) m/z 431.3 (M++1).
실시예 14: 화합물 11140의 합성, 1-메틸-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000061
실시예 11에서 제조된 N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.100 g, 0.214 mmol)와 폼알데하이드(37.00 % solution in water, 0.024 mL, 0.321 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.068 g, 0.321 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.072 g, 75.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.43 - 7.30 (m, 5H), 6.97 (dd, 2H, J = 6.4, 3.2 Hz), 4.94 (s, 2H), 2.78 (d, 2H, J = 113.6 Hz), 2.16 (dd, 4H, J = 68.5, 23.5 Hz), 1.96 (dt, 3H, J = 20.3, 13.8 Hz), 1.73 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 431.3 (M++1).
실시예 15: 화합물 11141의 합성, 1-에틸-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000062
실시예 11에서 제조된 N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.100 g, 0.214 mmol)와 아세트알데하이드(0.018 mL, 0.321 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.068 g, 0.321 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.065 g, 66.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.43 - 7.31 (m, 5H), 6.97 (dd, 2H, J = 6.6, 2.9 Hz), 4.94 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.40 (d, 3H, J = 75.4 Hz), 2.02 - 1.66 (m, 6H), 1.15 (dd, 3H, J = 32.3, 25.8 Hz); LRMS (ES) m/z 459.34 (M++1)
실시예 16: 화합물 11142의 합성, 1-아이소프로필-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000063
실시예 10에서 제조된 N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.100 g, 0.228 mmol)와 아세톤(0.025 mL, 0.342 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.072 g, 0.342 mmol)를 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.056 g, 55.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.42 - 7.28 (m, 5H), 6.91 (dd, 2H, J = 6.4, 3.1 Hz), 4.94 (s, 2H), 3.31 (d, 5H, J = 21.1 Hz), 2.50 (s, 1H), 0.94 (d, 6H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 445.3 (M++1).
실시예 17: 화합물 11143의 합성, 1-아이소프로필-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000064
실시예 11에서 제조된 N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.100 g, 0.214 mmol)와 아세톤(0.024 mL, 0.321 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.068 g, 0.321 mmol)를 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.021 g, 20.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.36 (dd, 5H, J = 7.4, 4.2 Hz), 6.95 (dd, 2H, J = 6.5, 3.1 Hz), 4.92 (s, 2H), 3.37 (d, 3H, J = 63.0 Hz), 2.75 (d, 3H, J = 67.4 Hz), 2.22 (s, 1H), 1.96 (s, 2H, J = 30.4 Hz), 1.25 (s, 6H, J = 169.3 Hz); LRMS (ES) m/z 473.3 (M++1).
실시예 18: 화합물 11157의 합성, N-페닐-1-프로피오닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000065
실시예 10에서 제조된 N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.080 g, 0.182 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.063 mL, 0.365 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 프로피오닐 클로라이드(0.018 mL, 0.201 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.008 g, 9.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.45 - 7.29 (m, 6H), 6.92 (dd, 2H, J = 6.5, 2.8 Hz), 4.98 (s, 2H), 4.37 - 4.08 (m, 2H), 3.79 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 3.30 (ddd, 1H, J = 15.1, 8.8, 6.4 Hz), 2.15 - 1.94 (m, 3H), 1.25 (s, 1H, J = 20.0 Hz), 1.09 (t, 3H, J = 7.5 Hz); LRMS (ES) m/z 459.3 (M++1).
실시예 19: 화합물 11158의 합성, 1-아이소뷰티릴-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000066
실시예 10에서 제조된 N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.080 g, 0.182 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.063 mL, 0.365 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 아이소뷰티릴 클로라이드(0.021 mL, 0.201 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.025 g, 29.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.45 - 7.28 (m, 5H), 6.92 (dd, 2H, J = 6.3, 3.2 Hz), 5.04 - 4.87 (m, 2H), 4.53 - 4.16 (m, 1H), 3.95 - 3.59 (m, 2H), 3.36 3.20 (m, 1H), 2.39 (td, 2H, J = 13.6, 6.8 Hz), 1.07 (dd, 6H, J = 16.3, 6.8 Hz); LRMS (ES) m/z 473.3 (M++1).
실시예 20: 화합물 11159의 합성, N-페닐-1-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000067
실시예 10에서 제조된 N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.080 g, 0.182 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.063 mL, 0.365 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 2,2,2-트라이플루오로아세트산 무수물(0.028 mL, 0.201 mmol)을 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.013 g, 14.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.44 - 7.31 (m, 5H), 6.96 - 6.83 (m, 2H), 4.97 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 4.14 (dt, 2H, J = 14.4, 8.2 Hz), 3.89 - 3.76 (m, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 499.3 (M++1).
실시예 21: 화합물 11160의 합성, 1-(메틸설폰일)-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000068
실시예 10에서 제조된 N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.080 g, 0.182 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.064 mL, 0.365 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.016 mL, 0.201 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.018 g, 20.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 - 7.98 (m, 2H), 7.43 - 7.31 (m, 5H), 6.91 (ddd, 2H, J = 5.5, 4.6, 2.9 Hz), 4.96 (s, 2H), 4.12 (dd, 2H, J = 15.2, 7.3 Hz), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.38 - 3.26 (m, 1H), 2.89 (d, 3H, J = 4.0 Hz); LRMS (ES) m/z 481.2 (M++1).
실시예 22: 화합물 11161의 합성, 1-아세틸-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000069
실시예 11에서 제조된 N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.080 g, 0.171 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.059 mL, 0.343 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 아세틸 클로라이드(0.013 mL, 0.188 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.052 g, 64.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.37 (dd, 5H, J = 5.4, 3.0 Hz), 6.99 (dd, 2H, J = 6.6, 2.9 Hz), 4.94 (s, 2H), 4.51 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.38 (ddd, 2H, J = 30.5, 20.3, 9.3 Hz), 2.04 (s, 3H, J = 9.5, 4.9 Hz), 1.88 - 1.53 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 473.3 (M++1).
실시예 23: 화합물 11162의 합성, N-페닐-1-프로피오닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000070
실시예 11에서 제조된 N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.080 g, 0.171 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.059 mL, 0.343 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 프로피오닐 클로라이드(0.016 mL, 0.188 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.061 g, 73.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.37 (dd, 5H, J = 5.0, 3.0 Hz), 6.99 (dd, 2H, J = 6.2, 2.6 Hz), 4.94 (s, 2H), 4.51 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 2.36 (ddd, 4H, J = 21.9, 14.8, 9.1 Hz), 1.90 1.52 (m, 5H), 1.12 (t, 3H, J = 7.5 Hz); LRMS (ES) m/z 487.4 (M++1).
실시예 24: 화합물 11163의 합성, 1-아이소뷰티릴-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000071
실시예 11에서 제조된 N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.080 g, 0.171 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.059 mL, 0.343 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 아이소뷰티릴 클로라이드(0.020 mL, 0.188 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.064 g, 74.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.37 (dd, 5H, J = 5.3, 3.1 Hz), 6.99 (dd, 2H, J = 6.2, 3.2 Hz), 4.94 (s, 2H), 2.74 (dt, 2H, J = 13.4, 6.7 Hz), 2.48 - 2.26 (m, 2H), 1.90 - 1.49 (m, 6H), 1.10 (t, 6H, J = 11.3 Hz); LRMS (ES) m/z 501.3 (M++1).
실시예 25: 화합물 11164의 합성, N-페닐-1-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000072
실시예 11에서 제조된 N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.080 g, 0.171 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.059 mL, 0.343 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 2,2,2-트라이플루오로아세트산 무수물(0.027 mL, 0.188 mmol)을 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.061 g, 67.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.38 (t, 5H, J = 7.1 Hz), 7.05 - 6.87 (m, 2H), 4.94 (q, 2H, J = 14.5 Hz), 4.42 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 3.97 (d, 1H, J = 14.3 Hz), 2.93 (t, 1H, J = 13.1 Hz), 2.62 (t, 1H, J = 12.0 Hz), 2.50 (dd, 1H, J = 12.5, 8.5 Hz), 1.89 (dd, 2H, J = 24.8, 13.1 Hz), 1.72 (d, 2H, J = 14.0 Hz); LRMS (ES) m/z 527.3 (M++1).
실시예 26: 화합물 11165의 합성, 1-(메틸설폰일)-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000073
실시예 11에서 제조된 N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.080 g, 0.171 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.060 mL, 0.343 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.015 mL, 0.188 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.070 g, 80.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.37 (dd, 5H, J = 5.3, 2.8 Hz), 6.98 (dd, 2H, J = 6.3, 2.7 Hz), 4.94 (s, 2H), 3.80 - 3.62 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.51 (dd, 2H, J = 16.4, 7.1 Hz), 2.38 2.22 (m, 1H), 2.02 1.84 (m, 2H), 1.78 1.66 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 509.2 (M++1).
실시예 27: 화합물 11166의 합성, 1-벤질-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-카복스아마이드
[단계 1] 화합물 11166의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000074
실시예 11에서 제조된 N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.080 g, 0.171 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.059 mL, 0.343 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 (브로모메틸)벤젠(0.024 mL, 0.206 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.060 g, 67.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.44 - 7.24 (m, 10H), 7.02 - 6.84 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.17 (s, 1H), 1.93 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 1.64 (d, 5H, J = 36.5 Hz); LRMS (ES) m/z 521.4 (M++1).
실시예 28: 화합물 11187의 합성, N1-아세틸-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000075
실시예 10에서 제조된 N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.080 g, 0.182 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.063 mL, 0.365 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 아세틸 클로라이드(0.014 mL, 0.201 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20 x 20 x 1 mm; 100%-에틸아세테이트 수용액/헥세인 = 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.020 g, 24.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.44 - 7.28 (m, 5H), 6.91 (dd, 2H, J = 6.5, 2.4 Hz), 4.97 (s, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.92 (dd, 3H, J = 107.3, 55.1 Hz), 3.29 (ddd, 1H, J = 15.2, 8.8, 6.3 Hz), 1.81 (d, 3H, J = 6.8 Hz); LRMS (ES) m/z 445.3 (M++1).
실시예 29: 화합물 11188의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(3-플루오로페닐)아이소니코틴아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-(((3-플루오로페닐)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000076
3-플루오로아닐린(0.200 g, 1.800 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.445 g, 1.800 mmol) 그리고 탄산칼륨(0.497 g, 3.600 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.324 g, 64.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-플루오로페닐)아이소니코틴아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000077
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-(((3-플루오로페닐)아미노)메틸)벤조에이트(0.320 g, 1.154 mmol), 아이소니코틴오일 클로라이드 하이드로클로라이드(0.247 g, 1.385 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.398 mL, 2.308 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.300 g, 68.0 %)을 황색 폼형 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)아이소니코틴아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000078
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-플루오로페닐)아이소니코틴아미도)메틸)벤조에이트(0.300 g, 0.785 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.786 g, 15.692 mmol)를 실온에서 에탄올(20 mL)에 섞은 혼합물을 18 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.250 g, 83.3 %, 황색 폼형 고체).
[단계 4] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)아이소니코틴아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000079
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)아이소니코틴아마이드(0.125 g, 0.327 mmol)와 트라이에틸아민(0.091 mL, 0.654 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.055 mL, 0.392 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.145 g, 92.7 %, 황색 폼형 고체).
[단계 5] 화합물 11188의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000080
단계 4에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)아이소니코틴아마이드(0.160 g, 0.334 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.120 g, 0.502 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.058 g, 37.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 2H), 7.91 (dd, 1H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.83 - 7.57 (m, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H, J = 8.1, 6.3 Hz), 6.94 (td, 1H, J = 8.1, 2.3 Hz), 6.78 - 6.62 (m, 2H), 5.23 (d, 2H, J = 20.2 Hz); LRMS (ES) m/z 461.3 (M++1).
실시예 30: 화합물 11189의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)아이소니코틴아마이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)아이소니코틴아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000081
실시예 29의 단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)아이소니코틴아마이드(0.125 g, 0.327 mmol)와 트라이에틸아민(0.091 mL, 0.654 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.043 mL, 0.392 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.135 g, 89.7 %, 황색 폼형 고체).
[단계 2] 화합물 11189의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000082
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)아이소니코틴아마이드(0.160 g, 0.348 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.124 g, 0.521 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.089 g, 57.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 2.9 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 14.7, 7.3 Hz), 7.05 - 6.83 (m, 2H), 6.83 6.61 (m, 2H), 5.33 5.12 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 442.9 (M++1).
실시예 31: 화합물 11200의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-메틸-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 4-((2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)(페닐)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000083
실시예 9의 단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-(페닐카바모일)피페리딘-1-카복실레이트(2.000 g, 6.571 mmol)를 테트라하이드로퓨란(80 mL)에 녹이고 온도를 0 ℃로 유지하면서 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.526 g, 13.141 mmol)를 천천히 가하고 20 분 동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.948 g, 7.885 mmol)를 첨가하고 50 ℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하여 온도를 실온으로 낮춘 후, 0 ℃에서 반응 혼합물에 물(20 mL)을 가하고 5 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.600 g, 84.1 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 4-((2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)(페닐)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000084
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-((2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)(페닐)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트(2.500 g, 5.313 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(5.154 mL, 106.261 mmol)를 실온에서 에탄올(100 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(2.400 g, 96.0 %, 백색 고체).
[단계 3] tert-뷰틸 4-((2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)(페닐)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000085
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-((2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)(페닐)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트(1.200 g, 2.550 mmol)와 트라이에틸아민(0.427 mL, 3.060 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.390 mL, 2.805 mmol)을 가하고 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.400 g, 96.9 %, 무색 오일).
[단계 4] tert-뷰틸 4-((2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)(페닐)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000086
단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 4-((2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)(페닐)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트(1.400 g, 2.471 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.883 g, 3.707 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(100 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.740 g, 54.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000087
단계 4에서 제조된 tert-뷰틸 4-((2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)(페닐)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트(0.740 g, 1.349 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M solution in dioxane, 1.686 mL, 6.745 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 다이에틸에터(50 mL)를 부어 현탁시키고 여과한 후 얻어진 고체를 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.610 g, 93.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 11200의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000088
단계 5에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.103 mmol), 폼알데하이드(37.00 % solution in water, 0.012 mL, 0.155 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.033 g, 0.155 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.020 g, 41.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 7.56 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.36 (d, 3H, J = 12.4 Hz), 7.03 (t, 2H, J = 13.6 Hz), 5.01 (d, 2H, J = 22.8 Hz), 3.32 - 3.03 (m, 2H), 2.53 - 2.38 (m, 4H), 2.03 (dd, 4H, J = 43.3, 40.1 Hz), 1.86 (d, 2H, J = 48.6 Hz); LRMS (ES) m/z 463.3 (M++1).
실시예 32: 화합물 11201의 합성, 1-에틸-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000089
실시예 31의 단계 5에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.103 mmol), 아세트알데하이드(0.009 mL, 0.155 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.033 g, 0.155 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.025 g, 50.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.36 (s, 3H), 7.01 (d, 2H, J = 26.5 Hz), 5.11 - 4.94 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.05 2.00 (m, 3H, J = 57.5 Hz), 1.22 (d, 3H, J = 5.3 Hz); LRMS (ES) m/z 477.3 (M++1).
실시예 33: 화합물 11202의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-아이소프로필-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000090
실시예 31의 단계 5에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.103 mmol), 아세톤(0.011 mL, 0.155 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.033 g, 0.155 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.020 g, 39.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.40 (t, 3H, J = 58.2 Hz), 2.78 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 2.60 (s, 1H), 2.11 (d, 2H, J = 36.1 Hz), 2.00 (d, 4H, J = 9.5 Hz), 1.30 (d, 4H, J = 5.9 Hz); LRMS (ES) m/z 491.0 (M++1).
실시예 34: 화합물 11203의 합성, 1-아세틸-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000091
실시예 31의 단계 5에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.103 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.036 mL, 0.206 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 아세틸 클로라이드(0.008 mL, 0.113 mmol)를 가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.032 g, 63.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.39 (s, 3H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.51 - 2.42 (m, 1H), 2.34 (s, 1H), 2.06 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 1.78 (d, 3H, J = 69.3 Hz); LRMS (ES) m/z 491.1 (M++1).
실시예 35: 화합물 11204의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐-1-프로피오닐피페리딘-4-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000092
실시예 31의 단계 5에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.103 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.036 mL, 0.206 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 프로피오닐 클로라이드(0.010 mL, 0.113 mmol)를 가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.030 g, 57.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.87 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 7.39 (d, 3H, J = 4.5 Hz), 7.06 (s, 2H), 5.04 (s, 3H), 4.54 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.31 (s, 4H), 1.77 (s, 2H, J = 67.0 Hz), 1.19 1.02 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 505.3 (M++1).
실시예 36: 화합물 11205의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-아이소뷰티릴-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000093
실시예 31의 단계 5에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.103 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.036 mL, 0.206 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 아이소뷰티릴 클로라이드(0.012 mL, 0.113 mmol)를 가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.030 g, 56.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.71 (t, 1H, J = 11.3 Hz), 7.58 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.42 - 7.37 (m, 3H), 7.07 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 5.00 (d, 2H, J = 39.7 Hz), 4.56 (s, 1H), 4.04 3.80 (m, 1H), 2.94 - 2.66 (m, 2H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 2.31 (dt, 1H, J = 45.9, 23.1 Hz), 1.76 (dd, 2H, J = 36.0, 30.1 Hz), 1.10 (d, 8H, J = 6.8 Hz); LRMS (ES) m/z 519.5 (M++1).
실시예 37: 화합물 11206의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐-1-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000094
실시예 31의 단계 5에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.103 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.036 mL, 0.206 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.016 mL, 0.113 mmol)을 가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.030 g, 53.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.41 (d, 3H, J = 5.4 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 5.10 - 4.98 (m, 2H), 4.43 (d, 1H, J = 13.4 Hz), 3.98 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 2.96 (t, 1H, J = 12.8 Hz), 2.74 - 2.58 (m, 1H), 2.54 (t, 1H, J = 10.5 Hz), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.75 (d, 2H, J = 13.0 Hz); LRMS (ES) m/z 545.4 (M++1).
실시예 38: 화합물 11207의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(메틸설폰일)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000095
실시예 31의 단계 5에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.103 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.036 mL, 0.206 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.009 mL, 0.113 mmol)를 가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.030 g, 55.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 7.58 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 7.39 (s, 3H), 7.06 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 5.04 (s, 2H), 3.74 (d, 2H, J = 10.1 Hz), 2.74 (d, 3H, J = 2.1 Hz), 2.54 (t, 2H, J = 11.7 Hz), 2.36 (dd, 1H, J = 10.1, 7.7 Hz), 1.95 (dd, 2H, J = 23.6, 11.6 Hz), 1.75 (d, 2H, J = 13.2 Hz); LRMS (ES) m/z 527.3 (M++1).
실시예 39: 화합물 11208의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-메틸-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 4-((4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)(페닐)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000096
실시예 31의 단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-((2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)(페닐)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트(1.200 g, 2.550 mmol)와 트라이에틸아민(0.427 mL, 3.060 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.349 mL, 2.805 mmol)을 가하고 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.350 g, 96.5 %, 무색 오일).
[단계 2] tert-뷰틸 4-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(페닐)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000097
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 4-((4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)(페닐)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트(1.350 g, 2.461 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.880 g, 3.691 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(100 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.800 g, 61.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000098
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 4-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(페닐)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트(0.800 g, 1.508 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M solution in dioxane, 1.885 mL, 7.539 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 다이에틸에터(50 mL)를 부어 현탁시키고 여과한 후 얻어진 고체를 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.660 g, 93.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 11208의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000099
단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.107 mmol), 폼알데하이드(37.00 % solution in water, 0.012 mL, 0.161 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.034 g, 0.161 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.022 g, 46.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.86 (t, 1H, J = 13.4 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 7.55 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.92 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.07 - 4.94 (m, 2H), 3.16 - 3.02 (m, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.97 (d, 3H, J = 9.6 Hz), 1.81 (d, 3H, J = 9.7 Hz); LRMS (ES) m/z 445.3 (M++1).
실시예 40: 화합물 11209의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-에틸-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000100
실시예 39의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.107 mmol), 아세트알데하이드(0.009 mL, 0.161 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.034 g, 0.161 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.025 g, 50.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.37 (s, 3H), 7.03 (s, 2H), 6.88 (d, 1H, J = 51.6 Hz), 5.02 (s, 2H), 3.48 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.25 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.50 (s, 2H), 1.25 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 459.2 (M++1).
실시예 41: 화합물 11210의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-아이소프로필-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000101
실시예 39의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.107 mmol), 아세톤(0.012 mL, 0.161 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.034 g, 0.161 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.020 g, 39.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.85 (t, 1H, J = 17.4 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 25.1 Hz), 7.38 (d, 3H, J = 2.9 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 2.6 Hz), 6.97 - 6.81 (m, 1H), 5.08 - 4.98 (m, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.38 (d, 1H, J = 17.5 Hz), 2.87 (d, 2H, J = 199.2 Hz), 2.30 (d, 3H, J = 82.5 Hz), 1.95 (d, 3H, J = 47.9 Hz), 1.40 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 473.1 (M++1).
실시예 42: 화합물 11211의 합성, 1-아세틸-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000102
실시예 39의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.107 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.037 mL, 0.214 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 아세틸 클로라이드(0.008 mL, 0.118 mmol)를 가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.030 g, 59.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 7.56 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.39 (s, 3H), 7.06 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 6.92 (t, 1H, J = 51.6 Hz), 5.03 (t, 2H, J = 11.0 Hz), 4.54 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.75 (t, 1H, J = 41.8 Hz), 2.83 (d, 1H, J = 11.1 Hz), 2.41 (ddd, 3H, J = 79.6, 32.3, 14.8 Hz), 1.85 (d, 2H, J = 10.1 Hz), 1.79 1.62 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 473.4 (M++1).
실시예 43: 화합물 11212의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐-1-프로피오닐피페리딘-4-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000103
실시예 39의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.107 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.037 mL, 0.214 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 프로피오닐 클로라이드(0.010 mL, 0.118 mmol)를 가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.030 g, 57.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 7.56 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 7.39 (d, 3H, J = 5.5 Hz), 7.05 (t, 2H, J = 13.9 Hz), 6.92 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.02 (d, 3H, J = 27.7 Hz), 4.55 (s, 1H), 3.92 3.68 (m, 1H), 2.96 2.66 (m, 2H), 2.45 (t, 2H, J = 10.5 Hz), 1.78 (d, 4H, J = 56.0 Hz), 1.13 (t, 3H, J = 7.1 Hz); LRMS (ES) m/z 487.2 (M++1).
실시예 44: 화합물 11213의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-아이소뷰티릴-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000104
실시예 39의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.107 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.037 mL, 0.214 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 아이소뷰티릴 클로라이드(0.012 mL, 0.118 mmol)를 가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.030 g, 56.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.72 (t, 1H, J = 10.3 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.39 (d, 3H, J = 4.7 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 3.0 Hz), 6.99 - 6.82 (m, 1H), 5.01 (d, 3H, J = 32.5 Hz), 4.56 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 2.76 (dd, 3H, J = 23.9, 18.5 Hz), 2.46 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 2.31 (s, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.29 - 1.20 (m, 2H), 1.13 - 1.09 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 501.3 (M++1).
실시예 45: 화합물 11214의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐-1-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피페리딘-4-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000105
실시예 39의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.107 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.037 mL, 0.214 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.017 mL, 0.118 mmol)을 가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.030 g, 53.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.72 (t, 1H, J = 20.1 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 20.6, 13.1 Hz), 7.42 (dd, 3H, J = 16.5, 7.5 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.01 - 6.85 (m, 1H), 5.04 (q, 2H, J = 14.8 Hz), 4.43 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 3.97 (t, 1H, J = 24.0 Hz), 2.96 (t, 1H, J = 12.7 Hz), 2.65 (t, 1H, J = 12.3 Hz), 2.54 (dt, 1H, J = 16.1, 7.8 Hz), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.75 (d, 2H, J = 13.3 Hz); LRMS (ES) m/z 527.3 (M++1).
실시예 46: 화합물 11215의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(메틸설폰일)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000106
실시예 39의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.107 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.037 mL, 0.214 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.009 mL, 0.118 mmol)를 가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.030 g, 55.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.56 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 7.39 (s, 3H), 7.06 (s, 2H), 6.93 (td, 1H, J = 51.6, 2.2 Hz), 5.03 (d, 2H, J = 14.7 Hz), 3.75 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 2.74 (d, 3H, J = 2.3 Hz), 2.55 (t, 2H, J = 11.7 Hz), 2.36 (dd, 1H, J = 10.0, 7.3 Hz), 1.95 (dd, 2H, J = 23.5, 11.5 Hz), 1.75 (d, 2H, J = 13.3 Hz); LRMS (ES) m/z 509.3 (M++1).
실시예 47: 화합물 11232의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-메틸-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 3-((2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)(페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000107
실시예 8의 단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 3-(페닐카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(2.000 g, 7.237 mmol)를 테트라하이드로퓨란(80 mL)에 녹이고 온도를 0 ℃로 유지하면서 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.579 g, 14.475 mmol)를 천천히 가하고 20 분 동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(2.146 g, 8.685 mmol)를 첨가하고 50 ℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하여 온도를 실온으로 낮춘 후, 0 ℃에서 반응 혼합물에 물(20 mL)을 가하고 5 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.800 g, 87.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 3-((2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)(페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000108
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 3-((2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)(페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(2.500 g, 5.650 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(5.481 mL, 112.997 mmol)를 실온에서 에탄올(100 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(2.400 g, 96.0 %, 백색 고체).
[단계 3] tert-뷰틸 3-((2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)(페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000109
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 3-((2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)(페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(1.200 g, 2.712 mmol)와 트라이에틸아민(0.454 mL, 3.254 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.415 mL, 2.983 mmol)을 가하고 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.400 g, 95.9 %, 무색 오일).
[단계 4] tert-뷰틸 3-((2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)(페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000110
단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 3-((2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)(페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(1.400 g, 2.600 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.929 g, 3.900 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(100 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.800 g, 59.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000111
단계 4에서 제조된 tert-뷰틸 3-((2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)(페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(0.800 g, 1.537 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M solution in dioxane, 1.921 mL, 7.685 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 다이에틸에터(50 mL)를 부어 현탁시키고 여과한 후 얻어진 고체를 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.600 g, 85.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 11232의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000112
단계 5에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.109 mmol)와 폼알데하이드(37.00 % solution in water, 0.012 mL, 0.164 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.035 g, 0.164 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.017 g, 35.8 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 700 MHz) δ 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.73 (t, 1H, J = 15.4 Hz), 7.60 - 7.51 (m, 1H), 7.37 (d, 3H, J = 14.7 Hz), 6.93 (dd, 2H, J = 32.2, 3.1 Hz), 5.11 - 5.00 (m, 2H), 3.84 - 3.58 (m, 4H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 2.66 - 2.51 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 435.2 (M++1).
실시예 48: 화합물 11233의 합성, 1-에틸-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000113
실시예 47의 단계 5에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.109 mmol)와 아세트알데하이드(0.009 mL, 0.164 mmol)를 실온에서 (10 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.035 g, 0.164 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.015 g, 30.6 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 700 MHz) δ 7.88 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.72 (t, 1H, J = 15.3 Hz), 7.58 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.40 (d, 3H, J = 39.7 Hz), 6.96 (t, 2H, J = 20.0 Hz), 5.11 4.95 (m, 2H), 3.40 (d, 5H, J = 67.9 Hz), 2.62 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 71.5 Hz); LRMS (ES) m/z 449.3 (M++1).
실시예 49: 화합물 11234의 합성, 1-아세틸-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000114
실시예 47의 단계 5에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.109 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.038 mL, 0.219 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 아세틸 클로라이드(0.009 mL, 0.120 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.027 g, 53.3 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 700 MHz) δ 7.94 - 7.83 (m, 1H), 7.75 (t, 1H, J = 9.4 Hz), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.39 (s, 3H), 6.99 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 5.08 (s, 2H), 4.47 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.94 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 3.70 (t, 1H, J = 9.5 Hz), 3.38 - 3.27 (m, 1H), 1.84 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 463.3 (M++1).
실시예 50: 화합물 11235의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐-1-프로피오닐아제티딘-3-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000115
실시예 47의 단계 5에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.109 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.038 mL, 0.219 mmol)을 실온에서 (10 mL)에 녹인 용액에 프로피오닐 클로라이드(0.011 mL, 0.120 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.012 g, 23.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 700 MHz) δ 7.87 (dd, 1H, J = 23.0, 10.1 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 7.61 (dt, 1H, J = 15.0, 7.6 Hz), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.00 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 5.13 - 5.02 (m, 2H), 4.41 (d, 1H, J = 76.8 Hz), 3.92 (dd, 2H, J = 97.6, 59.0 Hz), 3.69 (dd, 1H, J = 59.2, 21.2 Hz), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 2.11 (d, 2H, J = 51.5 Hz), 1.13 - 1.05 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 477.2 (M++1).
실시예 51: 화합물 11236의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-아이소뷰티릴-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000116
실시예 47의 단계 5에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.109 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.038 mL, 0.219 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 아이소뷰티릴 클로라이드(0.013 mL, 0.120 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.036 g, 67.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 700 MHz) δ 7.87 (t, 1H, J = 10.4 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.61 (dt, 1H, J = 29.5, 7.6 Hz), 7.45 - 7.33 (m, 3H), 6.98 (dd, 2H, J = 28.1, 7.6 Hz), 5.15 - 4.97 (m, 2H), 4.38 (dd, 1H, J = 60.8, 56.4 Hz), 4.14 - 3.57 (m, 3H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 1.07 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 491.3 (M++1).
실시예 52: 화합물 11237의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(메틸설폰일)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000117
실시예 47의 단계 5에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.109 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.038 mL, 0.219 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.009 mL, 0.120 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.026 g, 47.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 700 MHz) δ 7.89 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.40 (d, 3H, J = 1.5 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 3.7 Hz), 5.08 (s, 2H), 4.13 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.70 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 3.36 (p, 1H, J = 7.9 Hz), 2.91 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 499.2 (M++1).
실시예 53: 화합물 11238의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-메틸-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 3-((4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)(페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000118
실시예 47의 단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 3-((2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)(페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(1.200 g, 2.712 mmol)와 트라이에틸아민(0.454 mL, 3.254 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.371 mL, 2.983 mmol)을 가하고 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.400 g, 99.2 %, 무색 오일).
[단계 2] tert-뷰틸 3-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000119
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 3-((4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)(페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(1.400 g, 2.690 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.961 g, 4.035 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(100 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.700 g, 51.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000120
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 3-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(0.700 g, 1.393 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M solution in dioxane, 1.741 mL, 6.965 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 다이에틸에터(50 mL)를 부어 현탁시키고 여과한 후 얻어진 고체를 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.600 g, 98.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 11238의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000121
단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.114 mmol)와 폼알데하이드(37.00 % solution in water, 0.013 mL, 0.171 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.036 g, 0.171 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.010 g, 21.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 700 MHz) δ 7.88 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.35 (t, 3H, J = 9.7 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.97 (dd, 2H, J = 29.0, 22.5 Hz), 5.11 - 4.97 (m, 2H), 3.24 (dd, 4H, J = 67.4, 30.6 Hz), 2.32 (s, 3H), 2.00 1.68 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 417.3 (M++1).
실시예 54: 화합물 11239의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-에틸-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000122
실시예 53의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.114 mmol)와 아세트알데하이드(0.010 mL, 0.171 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.036 g, 0.171 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.017 g, 34.7 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 700 MHz) δ 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.44 7.34 (m, 3H), 7.02 - 6.83 (m, 3H), 5.10 - 4.99 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.52 (dd, 2H, J = 19.3, 11.2 Hz), 3.49 - 3.37 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 1.13 - 1.00 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 431.3 (M++1).
실시예 55: 화합물 11240의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-아이소프로필-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000123
실시예 53의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.114 mmol)와 아세톤(0.013 mL, 0.171 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.036 g, 0.171 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.025 g, 49.4 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 700 MHz) δ 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.73 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.38 (d, 3H, J = 5.3 Hz), 7.04 - 6.82 (m, 3H), 5.03 (d, 2H, J = 21.2 Hz), 3.63 - 3.34 (m, 5H), 2.80 - 2.67 (m, 1H), 1.03 (t, 6H, J = 7.8 Hz); LRMS (ES) m/z 445.3 (M++1).
실시예 56: 화합물 11241의 합성, 1-아세틸-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000124
실시예 53의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.114 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.039 mL, 0.228 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 아세틸 클로라이드(0.009 mL, 0.125 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.014 g, 27.6 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 700 MHz) δ 7.88 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.73 (t, 1H, J = 12.4 Hz), 7.58 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.39 (d, 3H, J = 5.2 Hz), 7.01 - 6.82 (m, 3H), 5.10 - 5.05 (m, 2H), 4.48 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.94 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 3.70 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 1.50 1.43 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 445.3 (M++1).
실시예 57: 화합물 11242의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐-1-프로피오닐아제티딘-3-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000125
실시예 53의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.114 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.039 mL, 0.228 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 프로피오닐 클로라이드(0.011 mL, 0.125 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.017 g, 32.5 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 700 MHz) δ 7.88 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 19.2, 11.7 Hz), 7.40 (dd, 3H, J = 16.9, 7.9 Hz), 7.03 - 6.83 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 4.56 - 4.32 (m, 1H), 4.03 (ddd, 4H, J = 153.6, 33.8, 26.6 Hz), 3.36 - 3.28 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.07 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 1.10 (t, 3H, J = 7.6 Hz); LRMS (ES) m/z 459.3 (M++1).
실시예 58: 화합물 11243의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-아이소뷰티릴-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000126
실시예 53의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.114 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.039 mL, 0.228 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 아이소뷰티릴 클로라이드(0.013 mL, 0.125 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.023 g, 42.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 700 MHz) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 9.7, 1.1 Hz), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.39 (dt, 3H, J = 11.8, 4.2 Hz), 7.02 - 6.83 (m, 3H), 5.14 - 4.97 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.00 (d, 2H, J = 56.0 Hz), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 3.38 - 3.24 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 1.07 (d, 6H, J = 25.4 Hz); LRMS (ES) m/z 473.3 (M++1).
실시예 59: 화합물 11244의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐-1-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)아제티딘-3-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000127
실시예 53의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.114 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.039 mL, 0.228 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 2,2,2-트라이플루오로아세트산 무수물(0.018 mL, 0.125 mmol)을 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20 x 20 x 1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.005 g, 8.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 700 MHz) δ 7.89 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 15.6, 8.0 Hz), 7.42 (d, 3H, J = 3.2 Hz), 7.02 6.83 (m, 3H), 5.13 - 5.07 (m, 2H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 4.19 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 3.87 (t, 1H, J = 9.8 Hz), 3.47 (dt, 1H, J = 22.3, 7.9 Hz); LRMS (ES) m/z 499.1 (M++1).
실시예 60: 화합물 11245의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(메틸설폰일)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000128
실시예 53의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.114 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.040 mL, 0.228 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.010 mL, 0.125 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.013 g, 23.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 700 MHz) δ 7.88 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 18.1, 10.7 Hz), 7.40 (d, 3H, J = 1.6 Hz), 7.02 - 6.84 (m, 3H), 5.07 (d, 2H, J = 14.4 Hz), 4.14 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.71 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 3.39 3.32 (m, 1H), 2.91 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 481.2 (M++1).
실시예 61: 화합물 11246의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐아세트아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((N-페닐아세트아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000129
메틸 3-플루오로-4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.150 g, 0.579 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.199 mL, 1.157 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 아세틸 클로라이드(0.045 mL, 0.636 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.158 g, 90.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐아세트아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000130
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-페닐아세트아미도)메틸)벤조에이트(0.158 g, 0.524 mmol)와 산화 질소(0.495 mL, 10.487 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 5 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.150 g, 94.9 %, 무색 오일)
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-페닐아세트아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000131
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐아세트아마이드(0.075 g, 0.249 mmol)와 트라이에틸아민(0.069 mL, 0.498 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.042 mL, 0.299 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.090 g, 91.0 %, 무색 오일).
[단계 4] 화합물 11246의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000132
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-페닐아세트아마이드(0.090 g, 0.227 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.081 g, 0.340 mmol)를 다이클로로메테인(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.004 g, 4.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.84 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.68 (dd, 1H J = 9.7, 1.4 Hz), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.05 (dd, 2H, J = 7.9, 1.4 Hz), 5.03 (s, 2H), 1.91 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 380.2 (M++1).
실시예 62: 화합물 11247의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐아세트아마이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-페닐아세트아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000133
실시예 61의 단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐아세트아마이드(0.075 g, 0.249 mmol)와 트라이에틸아민(0.069 mL, 0.498 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.032 mL, 0.299 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.093 g, 98.5 %, 무색 오일).
[단계 2] 화합물 11247의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000134
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-페닐아세트아마이드(0.093 g, 0.245 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.088 g, 0.368 mmol)를 다이클로로메테인(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.005 g, 5.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.84 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.8, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 7.06 - 7.03 (m, 2H), 6.90 (t, J = 48.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 1.93 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 362.2 (M++1).
실시예 63: 화합물 11325의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-1-메틸아제티딘-3-카복스아마이드
[단계 1] tert-뷰틸 3-((2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)(3-플루오로페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000135
tert-뷰틸 3-((3-플루오로페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(0.550 g, 1.869 mmol)를 테트라하이드로퓨란(80 mL)에 녹이고 온도를 0 ℃로 유지하면서 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.149 g, 3.737 mmol)를 천천히 가하고 20 분 동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.508 g, 2.056 mmol)를 첨가하고 50 ℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하여 온도를 실온으로 낮춘 후, 0 ℃에서 반응 혼합물에 물(20 mL)을 가하고 5 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.700 g, 81.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-뷰틸 3-((2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)(3-플루오로페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000136
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 3-((2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)(3-플루오로페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(0.700 g, 1.520 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.475 mL, 30.403 mmol)를 실온에서 에탄올(50 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.600 g, 85.7 %, 백색 고체).
[단계 3] tert-뷰틸 3-((4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)(3-플루오로페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000137
단계 2에서 제조된 tert-뷰틸 3-((2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)(3-플루오로페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(0.600 g, 1.303 mmol)와 트라이에틸아민(0.218 mL, 1.564 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.178 mL, 1.433 mmol)을 가하고 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.600 g, 85.5 %, 무색 오일).
[단계 4] tert-뷰틸 3-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(3-플루오로페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000138
단계 3에서 제조된 tert-뷰틸 3-((4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)(3-플루오로페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(0.600 g, 1.114 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.398 g, 1.671 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(15 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.500 g, 86.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000139
단계 4에서 제조된 tert-뷰틸 3-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(3-플루오로페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(0.500 g, 0.961 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M solution in dioxane, 1.201 mL, 4.803 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 다이에틸에터(50 mL)를 부어 현탁시키고 여과한 후 얻어진 고체를 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.430 g, 98.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 11325의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000140
단계 5에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.109 mmol)와 폼알데하이드(37.00 % solution in water, 0.012 mL, 0.164 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.035 g, 0.164 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.007 g, 14.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 9.8, 1.5 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.34 (td, 1H, J = 8.2, 6.4 Hz), 7.09 (td, 1H, J = 8.3, 2.3 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 68.9, 34.4 Hz), 6.76 - 6.66 (m, 2H), 4.99 (d, 2H, J = 19.7 Hz), 3.60 (dd, 2H, J = 18.8, 10.8 Hz), 3.46 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 3.35 (dt, 1H, J = 16.2, 8.1 Hz), 2.44 (d, 3H, J = 13.4 Hz); LRMS (ES) m/z 435.2 (M++1).
실시예 64: 화합물 11326의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-에틸-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000141
실시예 63의 단계 5에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.109 mmol)와 아세트알데하이드(0.009 mL, 0.164 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.035 g, 0.164 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.007 g, 14.3 %)을 황색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 9.8, 1.5 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.33 (td, 1H, J = 8.1, 6.4 Hz), 7.08 (td, 1H, J = 8.3, 1.9 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 69.2, 34.1 Hz), 6.78 - 6.69 (m, 2H), 4.99 (d, 2H, J = 19.8 Hz), 3.50 - 3.18 (m, 5H), 2.59 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 0.96 (t, 3H, J = 7.2 Hz); LRMS (ES) m/z 449.3 (M++1).
실시예 65: 화합물 11327의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-1-프로필아제티딘-3-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000142
실시예 63의 단계 5에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.109 mmol)와 프로피오알데하이드(0.010 g, 0.164 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.035 g, 0.164 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.017 g, 33.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, 1H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 9.8, 1.5 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 15.7, 8.0 Hz), 7.32 (tt, 1H, J = 11.9, 5.9 Hz), 7.07 (td, 1H, J = 8.1, 2.1 Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 58.6, 44.7 Hz), 6.77 - 6.68 (m, 2H), 4.99 (d, 2H, J = 16.3 Hz), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 3.47 3.31 (m, 3H), 2.57 (dd, 2H, J = 18.4, 10.5 Hz), 1.39 (dq, 2H, J = 14.9, 7.4 Hz), 0.90 0.81 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 463.2 (M++1).
실시예 66: 화합물 11328의 합성, 1-뷰틸-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000143
실시예 63의 단계 5에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.109 mmol)와 뷰티르알데하이드(0.012 g, 0.164 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.035 g, 0.164 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.020 g, 38.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, 1H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 9.8, 1.5 Hz), 7.51 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.34 (dt, 1H, J = 14.2, 6.5 Hz), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H, J = 58.6, 44.7 Hz), 6.77 - 6.64 (m, 2H), 4.99 (d, 2H, J = 13.6 Hz), 3.71 - 3.56 (m, 2H), 3.56 - 3.38 (m, 3H), 2.67 (dd, 2H, J = 19.4, 11.4 Hz), 1.42 - 1.21 (m, 4H), 0.92 - 0.79 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 477.3 (M++1).
실시예 67: 화합물 11329의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-1-아이소프로필아제티딘-3-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000144
실시예 63의 단계 5에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.109 mmol)와 아세톤(0.012 mL, 0.164 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.035 g, 0.164 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.010 g, 19.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 9.8, 1.5 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.33 (tt, 1H, J = 12.4, 6.2 Hz), 7.07 (td, 1H, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.05 - 6.77 (m, 1H), 6.78 - 6.68 (m, 2H), 4.98 (d, 2H, J = 19.6 Hz), 3.43 (s, 2H), 3.37 - 3.22 (m, 3H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 1.02 - 0.92 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 463.2 (M++1).
실시예 68: 화합물 11330의 합성, 1-아세틸-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000145
실시예 63의 단계 5에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.109 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.038 mL, 0.219 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 아세틸 클로라이드(0.009 mL, 0.120 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.016 g, 31.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 9.8, 1.6 Hz), 7.60 - 7.51 (m, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.09 (td, 1H, J = 8.2, 2.4 Hz), 7.06 - 6.78 (m, 1H), 6.74 (dt, 2H, J = 7.9, 6.8 Hz), 5.02 (d, 2H, J = 19.1 Hz), 4.45 (s, 1H), 3.99 (d, 2H, J = 33.8 Hz), 3.79 - 3.68 (m, 1H), 3.31 (tt, 1H, J = 8.8, 6.3 Hz), 1.82 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 463.2 (M++1).
실시예 69: 화합물 11331의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-1-프로피오닐아제티딘-3-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000146
실시예 63의 단계 5에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.109 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.038 mL, 0.219 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 프로피오닐 클로라이드(0.011 mL, 0.120 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.018 g, 34.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 9.8, 1.4 Hz), 7.54 (dd, 1H, J = 16.0, 8.3 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 14.4, 8.1 Hz), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 7.05 - 6.77 (m, 1H), 6.74 (dd, 2H, J = 7.5, 5.3 Hz), 5.07 - 4.99 (m, 2H), 4.35 (dd, 1H, J = 24.2, 19.7 Hz), 4.14 - 3.79 (m, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 3.32 (tt, 1H, J = 8.9, 6.4 Hz), 2.11 - 1.94 (m, 2H), 1.08 (dd, 3H, J = 10.0, 5.1 Hz); LRMS (ES) m/z 477.3 (M++1).
실시예 70: 화합물 11332의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-1-아이소뷰티릴아제티딘-3-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000147
실시예 63의 단계 5에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.109 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.038 mL, 0.219 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 아이소뷰티릴 클로라이드(0.013 mL, 0.120 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.021 g, 39.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.72 (dt, 1H, J = 15.7, 7.8 Hz), 7.54 (dd, 1H, J = 15.6, 8.0 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 8.3, 6.3 Hz), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 7.05 - 6.78 (m, 1H), 6.78 - 6.68 (m, 2H), 5.02 (d, 2H, J = 19.0 Hz), 4.47 (s, 1H), 4.07 - 3.62 (m, 3H), 3.38 - 3.25 (m, 1H), 2.48 - 2.30 (m, 1H), 1.11 - 0.95 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 491.2 (M++1).
실시예 71: 화합물 11333의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-1-(메틸설폰일)아제티딘-3-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000148
실시예 63의 단계 5에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.109 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.038 mL, 0.219 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.009 mL, 0.120 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.012 g, 22.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 9.8, 1.4 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 15.1, 7.5 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 11.1, 5.0 Hz), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 7.05 - 6.78 (m, 1H), 6.78 - 6.69 (m, 2H), 5.08 - 4.98 (m, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 2H), 3.41 - 3.28 (m, 1H), 2.89 (d, 3H, J = 5.3 Hz); LRMS (ES) m/z 499.2 (M++1).
실시예 72: 화합물 11334의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(에틸설폰일)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000149
실시예 63의 단계 5에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)아제티딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.050 g, 0.109 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.038 mL, 0.219 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 에테인설폰일 클로라이드(0.015 g, 0.120 mmol)를 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.020 g, 35.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.56 (dd, 1H, J = 15.7, 8.1 Hz), 7.35 (td, 1H, J = 8.1, 6.4 Hz), 7.10 (td, 1H, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.07 - 6.78 (m, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 2H), 5.10 - 4.98 (m, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 2H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 3.41 - 3.30 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 1.34 (q, 3H, J = 7.4 Hz); LRMS (ES) m/z 513.2 (M++1).
실시예 73: 화합물 11339의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)아세트아마이드
[단계 1] 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000150
메틸 3-플루오로-4-메틸벤조에이트(8.500 g, 50.544 mmol), 1-브로모피롤리딘-2,5-온(NBS, 9.446 g, 53.071 mmol) 그리고 아조비스아이소뷰티로나이트릴(AIBN, 0.415 g, 2.527 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(150 mL)에 섞은 혼합물을 18 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(7.600 g, 60.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-(((3-플루오로페닐)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000151
3-플루오로아닐린(1.000 g, 8.999 mmol), 단계 1에서 제조된 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(2.446 g, 9.899 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.102 mL, 17.999 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.170 g, 87.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-플루오로페닐)아세트아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000152
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-(((3-플루오로페닐)아미노)메틸)벤조에이트(0.200 g, 0.721 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.251 mL, 1.443 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 아세틸 클로라이드(0.061 mL, 0.866 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.210 g, 91.2 %)을 황색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)아세트아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000153
단계 3에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-플루오로페닐)아세트아미도)메틸)벤조에이트(0.210 g, 0.658 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.658 g, 13.153 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 18 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.187 g, 89.0 %, 백색 폼형 고체).
[단계 5] 화합물 11339의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000154
단계 4에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)아세트아마이드(0.090 g, 0.282 mmol)와 트라이에틸아민(0.079 mL, 0.564 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.037 mL, 0.338 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.071 g, 66.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dt, 1H, J = 13.6, 6.8 Hz), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 1H), 7.32 (tt, 1H, J = 12.0, 6.0 Hz), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.94 - 6.75 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 1.95 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 380.2 (M++1).
실시예 74: 화합물 11340의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(3-플루오로페닐)아세트아마이드
[단계 1] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)아세트아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000155
실시예 73의 단계 4에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)아세트아마이드(0.090 g, 0.282 mmol)와 트라이에틸아민(0.079 mL, 0.564 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.048 mL, 0.338 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.112 g, 95.7 %, 황색 오일).
[단계 2] 화합물 11340의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000156
단계 1에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)아세트아마이드(0.120 g, 0.289 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.103 g, 0.433 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 실온에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.029 g, 25.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 7.61 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.34 (td, 1H, J = 8.1, 6.5 Hz), 7.05 (td, 1H, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.84 (dd, 2H, J = 22.0, 8.5 Hz), 5.03 (s, 2H), 1.95 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 398.1 (M++1).
실시예 75: 화합물 11341의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐아이소니코틴아마이드
[단계 1] 메틸 6-((N-페닐아이소니코틴아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000157
메틸 6-((페닐아미노)메틸)니코티네이트(0.050 g, 0.206 mmol)와 트라이에틸아민(0.058 mL, 0.413 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 아이소니코틴오일 클로라이드 하이드로클로라이드(0.044 g, 0.248 mmol)를 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.071 g, 99.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐아이소니코틴아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000158
단계 1에서 제조된 메틸 6-((N-페닐아이소니코틴아미도)메틸)니코티네이트(0.071 g, 0.204 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.199 mL, 4.088 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.070 g, 98.6 %, 무색 오일).
[단계 3] 화합물 11341의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000159
단계 2에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐아이소니코틴아마이드(0.070 g, 0.202 mmol)와 트라이에틸아민(0.056 mL, 0.403 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.028 mL, 0.262 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.045 g, 54.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 8.47 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 8.38 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.25 - 7.16 (m, 5H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.09 - 6.79 (m, 1H), 5.28 (d, 2H, J = 21.7 Hz); LRMS (ES) m/z 408.3 (M++1).
실시예 76: 화합물 11356의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)프로피오아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-플루오로페닐)프로피오아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000160
실시예 73의 단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-(((3-플루오로페닐)아미노)메틸)벤조에이트(0.100 g, 0.361 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.126 mL, 0.721 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 프로피오닐 클로라이드(0.041 mL, 0.469 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 83.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)프로피오아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000161
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-플루오로페닐)프로피오아미도)메틸)벤조에이트(0.100 g, 0.300 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.292 mL, 6.000 mmol)를 실온에서 에탄올(6 mL)에 섞은 혼합물을 18 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.098 g, 98.0 %, 무색 오일).
[단계 3] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)프로피오아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000162
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)프로피오아마이드(0.098 g, 0.294 mmol)와 트라이에틸아민(0.082 mL, 0.588 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.038 mL, 0.353 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.120 g, 99.2 %, 무색 오일).
[단계 4] 화합물 11356의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000163
단계 3에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)프로피오아마이드(0.120 g, 0.292 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.104 g, 0.438 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.018 g, 15.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 8.47 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 8.38 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.25 - 7.16 (m, 5H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.09 - 6.79 (m, 1H), 5.28 (d, 2H, J = 21.7 Hz); LRMS (ES) m/z 408.3 (M++1).
실시예 77: 화합물 11357의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)뷰티르아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-플루오로페닐)뷰티르아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000164
실시예 73의 단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-(((3-플루오로페닐)아미노)메틸)벤조에이트(0.100 g, 0.361 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.126 mL, 0.721 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 뷰티릴 클로라이드(0.049 mL, 0.469 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.103 g, 82.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)뷰티르아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000165
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-플루오로페닐)뷰티르아미도)메틸)벤조에이트(0.103 g, 0.297 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.288 mL, 5.930 mmol)를 실온에서 에탄올(6 mL)에 섞은 혼합물을 18 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.100 g, 97.1 %, 무색 오일).
[단계 3] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)뷰티르아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000166
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)뷰티르아마이드(0.100 g, 0.288 mmol)와 트라이에틸아민(0.080 mL, 0.576 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.038 mL, 0.345 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.120 g, 98.0 %, 무색 오일).
[단계 4] 화합물 11357의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000167
단계 3에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)뷰티르아마이드(0.120 g, 0.282 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.101 g, 0.423 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.012 g, 10.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 9.8, 1.7 Hz), 7.59 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.33 (td, 1H, J = 8.1, 6.3 Hz), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 6.93 - 6.75 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 2.10 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.64 (h, 2H, J = 7.4 Hz), 0.86 (t, 3H, J = 7.4 Hz); LRMS (ES) m/z 408.2(M++1).
실시예 78: 화합물 11358의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-3-메틸뷰탄아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-플루오로페닐)-3-메틸뷰타아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000168
실시예 73의 단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-(((3-플루오로페닐)아미노)메틸)벤조에이트(0.100 g, 0.361 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.126 mL, 0.721 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 3-메틸뷰탄오일 클로라이드(0.057 mL, 0.469 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.115 g, 88.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)-3-메틸뷰탄아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000169
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-플루오로페닐)-3-메틸뷰타아미도)메틸)벤조에이트(0.115 g, 0.318 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.309 mL, 6.364 mmol)를 실온에서 에탄올(6 mL)에 섞은 혼합물을 18 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.105 g, 91.3 %, 무색 오일).
[단계 3] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-3-메틸뷰탄아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000170
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)-3-메틸뷰탄아마이드(0.105 g, 0.291 mmol)와 트라이에틸아민(0.081 mL, 0.581 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.038 mL, 0.349 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.122 g, 95.6 %, 무색 오일).
[단계 4] 화합물 11358의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000171
단계 3에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-3-메틸뷰탄아마이드(0.140 g, 0.319 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.114 g, 0.478 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.011 g, 8.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 9.8, 1.7 Hz), 7.60 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.33 (td, 1H, J = 8.1, 6.3 Hz), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.93 - 6.74 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 2.18 (dq, 1H, J = 13.5, 6.7 Hz), 2.01 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 0.87 (d, 6H, J = 6.6 Hz); LRMS (ES) m/z 422.3 (M++1).
실시예 79: 화합물 11359의 합성, N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)아이소니코틴아마이드
[단계 1] 메틸 6-((N-(3-플루오로페닐)아이소니코틴아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000172
메틸 6-(((3-플루오로페닐)아미노)메틸)니코티네이트(0.200 g, 0.768 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.268 mL, 1.537 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 아이소니코틴오일 클로라이드 하이드로클로라이드(0.178 g, 0.999 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.277 g, 98.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)아이소니코틴아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000173
단계 1에서 제조된 메틸 6-((N-(3-플루오로페닐)아이소니코틴아미도)메틸)니코티네이트(0.277 g, 0.758 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.737 mL, 15.163 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.220 g, 79.4 %, 흰색 폼형 고체).
[단계 3] N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)아이소니코틴아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000174
단계 2에서 제조된 N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)아이소니코틴아마이드(0.100 g, 0.274 mmol)와 트라이에틸아민(0.076 mL, 0.547 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.050 mL, 0.356 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.121 g, 95.8 %, 무색 오일).
[단계 4] 화합물 11359의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000175
단계 3에서 제조된 N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)아이소니코틴아마이드(0.130 g, 0.282 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.101 g, 0.423 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.024 g, 19.2 %)을 황색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 - 9.26 (m, 1H), 8.61 - 8.48 (m, 2H), 8.40 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.18 (td, 1H, J = 8.2, 6.2 Hz), 7.02 (dt, 1H, J = 9.4, 2.3 Hz), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 5.28 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 444.3 (M++1).
실시예 80: 화합물 11360의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)아이소니코틴아마이드
[단계 1] N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)아이소니코틴아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000176
실시예 79의 단계 2에서 제조된 N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)아이소니코틴아마이드(0.120 g, 0.328 mmol)와 트라이에틸아민(0.092 mL, 0.657 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.046 mL, 0.427 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.140 g, 96.1 %, 무색 오일).
[단계 2] 화합물 11360의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000177
단계 1에서 제조된 N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)아이소니코틴아마이드(0.140 g, 0.316 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.113 g, 0.474 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.021 g, 15.6 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 - 9.24 (m, 1H), 8.57 - 8.48 (m, 2H), 8.40 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 1.5 Hz), 7.18 (td, 1H, J = 8.2, 6.3 Hz), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 6.95 - 6.80 (m, 3H), 5.27 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 426.3 (M++1).
실시예 81: 화합물 11376의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)니코틴아마이드
[단계 1] 메틸 6-(((3-플루오로페닐)아미노)메틸)니코티네이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000178
3-플루오로아닐린(1.500 g, 13.499 mmol)과 메틸 6-폼일니코티네이트(2.452 g, 14.849 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(4.291 g, 20.248 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.830 g, 80.5 %)을 황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(3-플루오로페닐)니코틴아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000179
단계 1에서 제조된 메틸 6-(((3-플루오로페닐)아미노)메틸)니코티네이트(0.100 g, 0.384 mmol)와 트라이에틸아민(0.107 mL, 0.768 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 니코틴오일 클로라이드 하이드로클로라이드(0.103 g, 0.576 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.111 g, 79.1 %)를 황색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)니코틴아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000180
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(3-플루오로페닐)니코틴아미도)메틸)니코티네이트(0.111 g, 0.304 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.295 mL, 6.076 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 18 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.108 g, 97.3 %, 황색 오일).
[단계 4] N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)니코틴아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000181
단계 3에서 제조된 N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)니코틴아마이드(0.111 g, 0.304 mmol)와 트라이에틸아민(0.085 mL, 0.608 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.050 mL, 0.456 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.133 g, 98.7 %, 무색 오일).
[단계 5] 화합물 11376의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000182
단계 4에서 제조된 N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)니코틴아마이드(0.140 g, 0.316 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.226 g, 0.947 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.018 g, 13.4 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 - 9.24 (m, 2H), 8.81 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.64 - 8.51 (m, 2H), 8.41 (ddd, 1H, J = 8.3, 3.6, 2.3 Hz), 7.81 - 7.62 (m, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 6.88 - 6.42 (m, 2H), 5.32 (d, 2H, J = 2.8 Hz); LRMS (ES) m/z 426.4 (M++1).
실시예 82: 화합물 11414의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-메틸-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 6-((1-(tert-뷰톡시카보닐)-N-페닐피페리딘-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000183
tert-뷰틸 4-(페닐카바모일)피페리딘-1-카복실레이트(0.400 g, 1.314 mmol)를 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 녹이고 온도를 0 ℃로 유지하면서 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.079 g, 1.971 mmol)를 천천히 가하고 20 분 동안 교반하였다. 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.333 g, 1.446 mmol)를 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 0 ℃에서 반응 혼합물에 물(2 mL)을 가하고 5 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.390 g, 65.4 %)를 폼형 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-페닐피페리딘-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000184
단계 1에서 제조된 메틸 6-((1-(tert-뷰톡시카보닐)-N-페닐피페리딘-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.390 g, 0.860 mmol)를 다이클로로메테인(30 mL)에 녹이고 0 ℃에서 염산(4.00 M solution in dioxane, 2.150 mL, 8.599 mmol)을 첨가하여 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.330 g, 98.4 %, 백색 고체).
[단계 3] 메틸 6-((1-메틸-N-페닐피페리딘-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000185
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-페닐피페리딘-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.150 g, 0.385 mmol), 폼알데하이드(37.00 % solution in water, 0.143 mL, 1.924 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.204 g, 0.962 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.120 g, 84.9 %)를 폼형 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1-메틸-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000186
단계 3에서 제조된 메틸 6-((1-메틸-N-페닐피페리딘-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.120 g, 0.327 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.079 mL, 1.633 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 12 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.115 g, 95.8 %)를 폼형 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 11414의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000187
단계 4에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1-메틸-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드(0.200 g, 0.544 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.178 mL, 1.633 mmol) 및 트라이에틸아민(0.152 mL, 1.089 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20 x 20 x 1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.002 g, 0.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 - 9.24 (m, 1H), 8.36 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.58 - 7.33 (m, 5H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.10 - 6.80 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.46 (d, 2H, J = 11.1 Hz), 3.26 (d, 2H, J = 11.8 Hz), 2.91 (s, 2H), 2.74 (d, 3H, J = 4.1 Hz), 2.36 (s, 1H), 1.96 (d, 2H, J = 14.7 Hz); LRMS (ES) m/z 428.5 (M++1).
실시예 83: 화합물 11418의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-1-메틸피페리딘-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 6-((1-(tert-뷰톡시카보닐)-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000188
tert-뷰틸 4-((3-플루오로페닐)카바모일)피페리딘-1-카복실레이트(0.400 g, 1.241 mmol)를 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 녹이고 온도를 0 ℃로 유지하면서 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.074 g, 1.861 mmol)를 천천히 가하고 20 분 동안 교반한 후, 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.314 g, 1.365 mmol)를 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 0 ℃에서 반응 혼합물에 물(2 mL)을 가하고 5 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.400 g, 68.4 %)를 폼형 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000189
단계 1에서 제조된 메틸 6-((1-(tert-뷰톡시카보닐)-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.400 g, 0.848 mmol)를 다이클로로메테인(30 mL)에 녹이고 0 ℃에서 염산(4.00 M solution in dioxane, 2.121 mL, 8.483 mmol)을 첨가하여 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.340 g, 98.3 %, 백색 고체).
[단계 3] 메틸 6-((N-(3-플루오로페닐)-1-메틸피페리딘-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000190
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.150 g, 0.368 mmol), 폼알데하이드(37.00 % solution in water, 0.137 mL, 1.839 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.156 g, 0.736 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.130 g, 91.7 %)를 폼형 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1-메틸피페리딘-4-카복스아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000191
단계 3에서 제조된 메틸 6-((N-(3-플루오로페닐)-1-메틸피페리딘-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.130 g, 0.337 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.082 mL, 1.686 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 12 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.120 g, 92.3 %)를 폼형 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 11418의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000192
단계 4에서 제조된 N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1-메틸피페리딘-4-카복스아마이드(0.200 g, 0.519 mmol)와 트라이에틸아민(0.145 mL, 1.038 mmol)을 테트라하이드로퓨란(13 mL)에 녹이고 실온에서 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.085 mL, 0.778 mmol)을 첨가하여 12 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20 x 20 x 1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.015 g, 6.5 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.10 - 6.82 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 5H), 1.99 - 1.78 (m, 5H); LRMS (ES) m/z 446.4 (M++1).
실시예 84: 화합물 11419의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-에틸-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 6-((1-에틸-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000193
실시예 83의 단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.150 g, 0.368 mmol), 아세트알데하이드(0.104 mL, 1.839 mmol) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.156 g, 0.736 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.130 g, 88.5 %)를 폼형 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-에틸-N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000194
단계 1에서 제조된 메틸 6-((1-에틸-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.130 g, 0.325 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.079 mL, 1.627 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 12 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.120 g, 92.3 %)를 폼형 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11419의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000195
단계 2에서 제조된 1-에틸-N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아마이드(0.200 g, 0.501 mmol)와 트라이에틸아민(0.140 mL, 1.001 mmol)을 테트라하이드로퓨란(13 mL)에 녹이고 실온에서 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.082 mL, 0.751 mmol)을 첨가하여 12 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20 x 20 x 1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.015 g, 6.5 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.12 - 6.82 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.63 - 2.16 (m, 4H), 2.01 - 1.90 (m, 5H), 1.18 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 460.5 (M++1).
실시예 85: 화합물 11534의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이드
[단계 1] 2-(벤질옥시)-N-(4-클로로-3-플루오로페닐)아세트아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000196
4-클로로-3-플루오로아닐린(1.000 g, 6.870 mmol), 2-(벤질옥시)아세트산(1.179 mL, 8.244 mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDC, 2.133 g, 13.740 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(HOBt, 1.857 g, 13.740 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.393 mL, 13.740 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.880 g, 93.2 %)를 황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((2-(벤질옥시)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000197
단계 1에서 제조된 2-(벤질옥시)-N-(4-클로로-3-플루오로페닐)아세트아마이드(1.880 g, 6.401 mmol)와 탄산칼륨(1.327 g, 9.601 mmol)을 0 ℃에서 테트라하이드로퓨란(50 mL)에 녹인 용액에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.898 g, 7.681 mmol)를 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.780 g, 60.5 %)를 황색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-(벤질옥시)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)아세트아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000198
단계 2에서 제조된 메틸 4-((2-(벤질옥시)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.780 g, 3.871 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(5.644 mL, 116.120 mmol)를 실온에서 에탄올(8 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.580 g, 88.8 %, 황색 고체).
[단계 4] 2-(벤질옥시)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)아세트아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000199
단계 3에서 제조된 2-(벤질옥시)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)아세트아마이드(1.580 g, 3.436 mmol)와 트라이에틸아민(0.958 mL, 6.871 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.513 mL, 4.123 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.120 g, 60.6 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-2-하이드록시아세트아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000200
단계 4에서 제조된 2-(벤질옥시)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)아세트아마이드(0.880 g, 1.636 mmol)를 실온에서 메탄올(50 mL)에 녹이고 10%-Pd/C(600 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.658 g, 89.8 %)를 황색 오일 형태로 얻었다.
[단계 6] 2-((3-클로로-4-플루오로페닐)(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아미노)-2-옥소에틸 메테인설포네이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000201
단계 5에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-2-하이드록시아세트아마이드(0.658 g, 1.470 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.768 mL, 4.409 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.284 mL, 3.674 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.254 g, 34.0 %)를 황색 오일 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 11534의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000202
단계 6에서 제조된 2-((3-클로로-4-플루오로페닐)(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아미노)-2-옥소에틸 메테인설포네이트(0.050 g, 0.098 mmol), 피롤리딘(0.011 g, 0.148 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.034 mL, 0.197 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.013 g, 27.3 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 9.9, 1.7 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.29 (dd, 1H, J = 6.2, 2.6 Hz), 7.22 - 7.07 (m, 2H), 7.06 - 6.75 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.88 - 3.73 (m, 4H), 3.20 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 2.17 (d, 4H, J = 6.2 Hz); LRMS (ES) m/z 483.4 (M++1).
실시예 86: 화합물 11535의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-몰포리노아세트아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000203
실시예 85의 단계 6에서 제조된 2-((3-클로로-4-플루오로페닐)(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아미노)-2-옥소에틸 메테인설포네이트(0.050 g, 0.098 mmol), 몰포린(0.013 mL, 0.148 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.034 mL, 0.197 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.042 g, 85.5 %)을 황색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (ddd, 1H, J = 8.0, 4.9, 1.7 Hz), 7.73 (ddd, 1H, J = 9.8, 8.0, 1.7 Hz), 7.62 (td, 1H, J = 7.6, 2.3 Hz), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 7.05 - 6.76 (m, 1H), 5.03 - 4.90 (m, 2H), 3.82 (dt, 4H, J = 23.4, 4.8 Hz), 3.27 - 3.04 (m, 2H), 2.77 (d, 4H, J = 55.3 Hz); LRMS (ES) m/z 499.5 (M++1).
실시예 87: 화합물 11536의 합성, (S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)아세트아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000204
실시예 85의 단계 6에서 제조된 2-((3-클로로-4-플루오로페닐)(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아미노)-2-옥소에틸 메테인설포네이트(0.050 g, 0.098 mmol), (S)-피롤리딘-3-올(0.013 g, 0.148 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.034 mL, 0.197 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.044 g, 89.6 %)를 황색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.79 - 7.51 (m, 2H), 7.24 - 7.05 (m, 3H), 6.92 (t, 1H, J = 51.8 Hz), 5.02 (s, 2H), 4.21 - 3.43 (m, 4H), 3.27 (d, 1H, J = 47.5 Hz), 2.49 (s, 5H); LRMS (ES) m/z 499.5 (M++1).
실시예 88: 화합물 11537의 합성, (R)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)아세트아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000205
실시예 85의 단계 6에서 제조된 2-((3-클로로-4-플루오로페닐)(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아미노)-2-옥소에틸 메테인설포네이트(0.050 g, 0.098 mmol), (R)-피롤리딘-2-일메탄올(0.015 g, 0.148 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.034 mL, 0.197 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/헥세인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.019 g, 37.6 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (ddd, 1H, J = 8.2, 6.9, 1.7 Hz), 7.75 (ddd, 1H, J = 9.9, 6.1, 1.7 Hz), 7.60 (dt, 1H, J = 14.8, 7.6 Hz), 7.25 - 7.05 (m, 3H), 7.03 - 6.77 (m, 1H), 5.08 - 4.92 (m, 2H), 3.92 - 2.66 (m, 7H), 2.29 - 1.47 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 513.5 (M++1).
실시예 89: 화합물 11538의 합성, (S)-1-(2-((3-클로로-4-플루오로페닐)(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000206
실시예 85의 단계 6에서 제조된 2-((3-클로로-4-플루오로페닐)(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아미노)-2-옥소에틸 메테인설포네이트(0.050 g, 0.098 mmol), (S)-피롤리딘-2-카복스아마이드(0.017 g, 0.148 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.034 mL, 0.197 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.041 g, 79.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (td, 1H, J = 7.4, 1.6 Hz), 7.75 (ddd, 1H, J = 9.8, 6.0, 1.6 Hz), 7.60 (dt, 1H, J = 14.8, 7.5 Hz), 7.25 - 7.05 (m, 2H), 7.06 - 6.76 (m, 2H), 5.09 - 4.91 (m, 2H), 3.85 - 2.98 (m, 6H), 3.18 - 3.02 (m, 1H), 2.22 - 1.68 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 526.5 (M++1).
실시예 90: 화합물 11584의 합성, N-페닐-N-((5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)아이소니코틴아마이드
[단계 1] N-페닐-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)아이소니코틴아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000207
실시예 75의 단계 2에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐아이소니코틴아마이드(1.000 g, 2.879 mmol)와 트라이에틸아민(0.802 mL, 5.757 mmol)을 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 녹이고 실온에서 트라이플루오로아세트산 무수물(0.813 mL, 5.757 mmol)을 첨가하여 12 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.750 g, 61.2 %, 무색 오일).
[단계 2] 화합물 11584의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000208
단계 1에서 제조된 N-페닐-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)아이소니코틴아마이드(0.900 g, 2.030 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.484 g, 2.030 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(15 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.470 g, 54.4 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (m, 1H), 8.54 (m, 2H), 8.40 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.17 (m, 2H), 5.32 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 426.4 (M++1).
실시예 91: 화합물 11602의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000209
3-클로로-4-플루오로아닐린(0.700 g, 4.809 mmol), 테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-카복실산 1,1-다이옥사이드(0.943 g, 5.290 mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC-HCl, 1.844 g, 9.618 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(HOBt, 1.300 g, 9.618 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.675 mL, 9.618 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.988 g, 67.2 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000210
단계 1에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(1.000 g, 3.271 mmol)와 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.262 g, 6.541 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.212 g, 4.906 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.240 g, 80.3 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000211
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.240 g, 2.628 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(2.554 mL, 52.554 mmol)를 실온에서 에탄올(20 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.180 g, 95.2 %, 황색 고체).
[단계 4] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000212
단계 3에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.200 g, 0.424 mmol)와 트라이에틸아민(0.118 mL, 0.848 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.180 mL, 1.271 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.160 g, 66.5 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 11602의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000213
단계 4에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.160 g, 0.282 mmol)와 트라이에틸아민(0.079 mL, 0.563 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(15 mL)에 녹인 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.033 mL, 0.423 mmol)를 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.030 g, 19.4 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 9.8, 1.7 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.91 (ddd, 1H, J = 8.7, 4.1, 2.7 Hz), 4.98 (s, 2H), 3.38 - 3.25 (m, 1H), 2.79 (ddd, 2H, J = 13.9, 9.9, 3.7 Hz), 2.50 (tt, 1H, J = 7.8, 3.6 Hz), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 3H); LRMS (ES) 550.4 m/z (M++1).
실시예 92: 화합물 11603의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000214
실시예 91의 단계 3에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.200 g, 0.424 mmol)와 트라이에틸아민(0.118 mL, 0.848 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.158 mL, 1.271 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.170 g, 72.9 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 11603의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000215
단계 1에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.170 g, 0.309 mmol)와 트라이에틸아민(0.086 mL, 0.618 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(15 mL)에 녹인 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.036 mL, 0.464 mmol)를 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.015 g, 9.1 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J=8.0, 1.7 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 9.9, 1.7 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 7.06 - 6.76 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.37 - 3.26 (m, 2H), 2.79 (ddd, 2H, J = 13.9, 9.8, 3.6 Hz), 2.50 (tt, 1H, J = 7.9, 3.6 Hz), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 532.3 (M++1).
실시예 93: 화합물 11610의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-(1,1-다이옥시도싸이오몰포리노)아세트아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000216
실시예 85의 단계 6에서 제조된 2-((3-클로로-4-플루오로페닐)(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아미노)-2-옥소에틸 메테인설포네이트(0.050 g, 0.098 mmol), 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.020 g, 0.148 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.034 mL, 0.197 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.030 g, 55.7 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (td, 1H, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.74 (td, 1H, J = 9.8, 1.7 Hz), 7.56 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 6.4, 2.6 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 6.97 - 6.77 (m, 1H), 4.99 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.15 - 3.06 (m, 10H); LRMS (ES) m/z 547.4 (M++1).
실시예 94: 화합물 11611의 합성, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아세트아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000217
실시예 85의 단계 6에서 제조된 2-((3-클로로-4-플루오로페닐)(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아미노)-2-옥소에틸 메테인설포네이트(0.050 g, 0.098 mmol), 1-(피페라진-1-일)에탄-1-온(0.019 g, 0.148 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.034 mL, 0.197 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.046 g, 86.5 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (ddd, 1H, J = 8.0, 6.3, 1.7 Hz), 7.72 (td, 1H, J = 9.7, 1.7 Hz), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H, J = 6.4, 2.6 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.99 - 6.75 (m, 1H), 4.98 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 3.62 (dt, 2H, J = 10.1, 4.9 Hz), 3.48 (dt, 2H, J = 9.9, 4.9 Hz), 3.00 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 2.64 - 2.38 (m, 4H), 2.04 (d, 3H, J = 1.1 Hz); LRMS (ES) m/z 540.4 (M++1).
실시예 95: 화합물 11612의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4-(사이클로프로페인카보닐)피페라진-1-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아세트아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000218
실시예 85의 단계 6에서 제조된 2-((3-클로로-4-플루오로페닐)(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아미노)-2-옥소에틸 메테인설포네이트(0.050 g, 0.098 mmol), 사이클로프로필(피페라진-1-일)메탄온(0.021 mL, 0.148 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.034 mL, 0.197 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.045 g, 80.8 %)를 황색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (td, 1H, J = 7.1, 6.2, 1.7 Hz), 7.73 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 7.60 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.12 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.01 - 6.74 (m, 1H), 4.99 (d, 2H, J = 4.6 Hz), 3.68 (s, 4H), 3.03 (d, 2H, J = 12.1 Hz), 2.54 (d, 4H, J = 35.4 Hz), 1.68 (tt, 1H, J = 8.1, 4.6 Hz), 0.95 (dt, 2H, J = 6.5, 3.4 Hz), 0.74 (dq, 2H, J = 7.2, 3.8 Hz); LRMS (ES) m/z 566.4 (M++1).
실시예 96: 화합물 11613의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-(4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)아세트아마이드
[단계 1] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-(피페라진-1-일)아세트아마이드의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000219
실시예 85의 단계 6에서 제조된 2-((3-클로로-4-플루오로페닐)(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아미노)-2-옥소에틸 메테인설포네이트(0.200 g, 0.394 mmol), 피페라진(0.051 g, 0.591 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.137 mL, 0.788 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.158 g, 80.6 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 11613의 합성
Figure PCTKR2016008216-appb-I000220
단계 1에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-(피페라진-1-일)아세트아마이드(0.050 g, 0.100 mmol), 메테인설폰일 클로라이드(0.012 mL, 0.151 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.035 mL, 0.201 mmol)을 실온에서 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1.0N-염산 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.054 g, 93.4 %)를 백색 고채 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (ddd, 1H, J = 8.2, 6.4, 1.7 Hz), 7.71 (td, 1H, J = 9.8, 1.7 Hz), 7.57 (td, 1H, J = 7.7, 7.2, 1.7 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 6.4, 2.6 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 7.03 (td, 1H, J = 5.3, 4.7, 1.7 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 51.7, 1.4 Hz), 4.98 (d, 2H, J = 4.6 Hz), 3.28 - 3.19 (m, 4H), 2.98 (s, 2H), 2.75 (d, 3H, J = 1.4 Hz), 2.59 (q, 4H, J = 5.7, 4.9 Hz); LRMS (ES) m/z 576.4 (M++1).
실시예 97: 화합물 11614의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아세트아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000221
실시예 96의 단계 1에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-(피페라진-1-일)아세트아마이드(0.050 g, 0.100 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.043 g, 0.201 mmol) 및 옥세탄-3-온(0.011 g, 0.151 mmol)을 실온에서 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1.0N-염산 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.046 g, 82.7 %)를 황색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (ddd, 1H, J = 7.9, 6.2, 1.7 Hz), 7.71 (td, 1H, J = 9.9, 1.7 Hz), 7.59 (td, 1H, J = 7.6, 5.4 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 6.5, 2.6 Hz), 7.10 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 7.03 (s, 1H), 7.03 - 6.75 (m, 1H), 4.98 (d, 2H, J = 4.3 Hz), 4.67 - 4.52 (m, 4H), 3.57 - 3.44 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.44 (d, 8H, J = 60.9 Hz); LRMS (ES) m/z 554.5 (M++1).
실시예 98: 화합물 11621의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000222
실시예 31의 단계 5에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.150 g, 0.309 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.131 g, 0.619 mmol) 및 사이클로뷰탄온(0.026 g, 0.371 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드(0.130 g, 83.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.85 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.71 (dd, 1H, J = 9.7, 1.7 Hz), 7.56 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.59 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.46 (s, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.28 (s, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.73 (s, 5H); LRMS (ES) m/z 505.2 (M++1).
실시예 99: 화합물 11622의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드
Figure PCTKR2016008216-appb-I000223
실시예 39의 단계 3에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.150 g, 0.321 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.136 g, 0.643 mmol) 및 사이클로뷰탄온(0.027 g, 0.386 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페리딘-4-카복스아마이드(0.130 g, 83.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 9.8, 1.7 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.35 (dd, 3H, J = 4.9, 2.0 Hz), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.84 (d, 1H, J = 51.7 Hz), 5.02 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.59 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.45 (s, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.28 (s, 1H), 2.03 1.85 (m, 2H), 1.73 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 487.2 (M++1).
본 발명 화합물의 활성 측정 및 분석 프로토콜
< 실험예 1>　 HDAC 효소 활성 억제 검색 (in vitro)
HDAC1 및 HDAC6 효소 활성 억제실험을 통해 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물의 HDAC6 에 대한 선택성을 확인하고자, 기존 개발물질을 대조군으로 하여 비교 실험을 실시하였다.
HDAC 효소 활성은 Enzo Life Science 사의 HDAC Fluorimetric Drug Discovery Kit(BML-AK511, 516)를 이용하여 측정하였다. HDAC1 효소 활성 시험을 위해 인간 재조합 HDAC1(BML-SE456)을 효소원으로 사용하였으며 Fluor de Lys ⓡ-“SIRT1 (BNL-KI177)을 기질로 사용하였다. 96 웰 플레이트에 5 배로 희석한 화합물을 분주한 후 각 웰당 0.3 μg의 효소와 10 μM 기질을 넣어 30 ℃에서 60 분간 반응 시킨 후 Fluor de Lys ⓡ Developer II (BML-KI176)을 넣어 30 분 동안 반응시켜 종료한 후 multi-plate reader(Flexstation 3, Molecular Device)를 이용하여 형광값 (Ex 360, Em 460)을 측정하였다. HDAC6 효소는 Calbiochem 사의 인간 재조합 HDAC6(382180)를 사용하여 HDAC1 효소활성 시험법과 동일한 프로토콜로 실험하였다. 최종 결과값은 GraphPad Prism 4.0 프로그램을 이용하여 각각의 IC50 값을 계산하였다.
Figure PCTKR2016008216-appb-T000002
Figure PCTKR2016008216-appb-I000224
Figure PCTKR2016008216-appb-I000225
Figure PCTKR2016008216-appb-I000226
상기 [표 2] 에 기술한 바와 같이, HDAC1 과 HDAC6 에 대한 활성억제 시험 결과에서 본 발명의 1,3,4-옥사다이아졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능함 염들은 약 36 내지 약 3846 배의 우수한 선택적 HDAC6 억제활성을 나타내는 것을 확인하였다.
< 실험예 2> HDAC6 특이적 억제제가 미토콘드리아 축삭이동에 미치는 효과 분석 (in vitro)
HDAC6 특이적 억제제가 미토콘드리아 축삭이동에 미치는 효과 분석을 통해 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물이 HDAC6 활성을 선택적으로 억제하여 HDAC6의 주요 기질인 Tubulin의 아세틸화를 증가시킴으로써 신경세포 축삭 내에서 Amyloid-beta 처리에 의해 감소되어 있는 미토콘드리아의 이동 속도에 대해 개선효과를 나타내는지 확인하고자, 기존 개발물질을 대조군으로 하여 비교 실험을 실시하였다.
수정 17~18일 째 (E17-18)의 Sprague-Dawley (SD) 랫트 태아로부터 해마 신경세포를 세포외기질이 코팅된 이미징용 배양용기에 7일간 배양하고 Amyloid-beta 단백절편을 1M의 농도로 처리하였다. 24시간 후, 기내배양 8일째에 화합물을 처리하고 3시간 후 MitoTracker Red CMXRos (Life Technologies, NY, USA)를 최종 5분간 처리하여 미토콘드리아를 염색하였다. 염색된 신경세포 미토콘드리아의 축삭 이동은 공초점 현미경 (Leica SP8; Leica microsystems, UK)을 이용, 1초 간격으로 1분간 이미지를 촬영하여 IMARIS 분석 프로그램 (BITPLANE, Zurich, Switzerland)으로 각 미토콘드리아의 초당 이동속도를 측정하였다.
그 결과 본 발명의 1,3,4-옥사다이아졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염들이 미토콘드리아 축삭이동 속도에 개선효능을 나타냄을 확인하였다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I 로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2016008216-appb-I000227
    상기 화학식 I 에서,
    L1, L2 또는 L3 는 각각 독립적으로 -(C0-C2알킬)- 이고;
    Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고
    {여기서, Z1 내지 Z4 는 동시에 3개 이상이 N 일 수 없고,
    RZ 는 -H 또는 -X 임};
    R1 은 -CX2H 또는 -CX3 이고;
    R2 는 -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-O(C1-C4알킬), -(C3-C6사이클로알킬), -아릴, -헤테로아릴 또는
    Figure PCTKR2016008216-appb-I000228
    ,
    Figure PCTKR2016008216-appb-I000229
    또는
    Figure PCTKR2016008216-appb-I000230
    이고
    {여기서, -(C3-C6사이클로알킬), -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -(C1-C4알킬), -O(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬) 또는 -CF3 로 치환될 수 있고,
    Y 는 -N-, -O- 또는 -S(=O)2- 이고,
    Y 가 -N- 인 경우, R4 및 R8 은 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C3-C6사이클로알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -C(=O)-CF3, -S(=O)2-(C1-C4알킬), -(C2-C6헤테로사이클로알킬), 벤질 또는 아민 보호기이고, [이때, -(C2-C6헤테로시클로알킬)은 고리 내에 N, O 또는 S 원자를 포함할 수 있음},
    Y 가 -O- 또는 -S(=O)2- 인 경우, R4 및 R8 은 아무 것도 아니며(null),
    R5 내지 R8 은 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -OH, -CH2OH 또는 -C(=O)-NH2 이고,
    a 내지 c 는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3 의 정수임};
    R3 는 -H, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-O(C1-C4알킬), -(C3-C6사이클로알킬), -아릴, -헤테로아릴,
    Figure PCTKR2016008216-appb-I000231
    또는
    Figure PCTKR2016008216-appb-I000232
    이고
    {여기서, -(C3-C6사이클로알킬), 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 각각 독립적으로 -X, -OH, -(C1-C4알킬), -O(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬) 또는 -CF3 로 치환될 수 있고,
    R4, R5, R6, Y, a, b, R1, L1, Z1, Z2, Z3 및 Z4 는 위에서 정의한 바와 같음}; 그리고
    X 는 F, Cl, Br 또는 I 이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은,
    상기 화학식 I 에서,
    L1 및 L3 는 -(C0알킬)- 이고;
    L2 는 -(C1-C2알킬)- 이고;
    Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고
    {여기서, Z1 내지 Z4 는 동시에 2개 이상이 N 일 수 없고,
    RZ 는 -H 또는 -X 임};
    R1 은 -CX2H 또는 -CX3 이고;
    R2는 -(C1-C4알킬), -(C3-C6사이클로알킬), -아릴, -헤테로아릴,
    Figure PCTKR2016008216-appb-I000233
    ,
    Figure PCTKR2016008216-appb-I000234
    또는
    Figure PCTKR2016008216-appb-I000235
    이고
    {여기서, -(C3-C6사이클로알킬), -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -(C1-C4알킬), -O(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬) 또는 -CF3 로 치환될 수 있고,
    Y 는 -N-, -O- 또는 -S(=O)2- 이고,
    Y 가 -N- 인 경우, R4 및 R8 은 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-CF3, -S(=O)2-(C1-C4알킬), -(C2-C6헤테로시클로알킬), -C(=O)-(C3-C6사이클로알킬), 벤질 또는 아민 보호기이고 [이때, -(C2-C6헤테로시클로알킬)은 고리 내에 O 원자를 포함할 수 있음],
    Y 가 -O- 또는 -S(=O)2- 인 경우, R4 및 R8 은 아무 것도 아니며(null),
    R5 내지 R8 은 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -OH, -CH2OH 또는 -C(=O)-NH2 이고,
    a 내지 c 는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3 의 정수임};
    R3 는 -아릴 또는 -헤테로아릴 이고
    {여기서, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 각각 독립적으로 -X, -OH, -(C1-C4알킬), -O(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬) 또는 -CF3 로 치환될 수 있음}; 그리고
    X 는 F, Cl, Br 또는 I 인,
    화학식 Ⅰ로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은,
    상기 화학식 I 에서,
    L1 및 L3 는 -(C0알킬)- 이고;
    L2 는 -(C1알킬)- 이고;
    Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고
    {여기서, Z1 내지 Z4 는 동시에 2개 이상이 N 일 수 없고,
    RZ 는 -H 또는 -X 임};
    R1 은 -CF2H 또는 -CF3 이고;
    R2 는 -(C1-C4알킬), -피리디닐 또는
    Figure PCTKR2016008216-appb-I000236
    이고
    {여기서, -피리디닐의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -(C1-C4알킬), -O(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬) 또는 -CF3 로 치환될 수 있고,
    Y 는 -N- 이고,
    R4 는 -(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬) 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬) 이고,
    R5 또는 R6 는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬) 이고,
    a 및 b 는 각각 독립적으로 1 또는 2의 정수임};
    R3 는 -아릴 이고
    {여기서, 아릴의 하나 이상의 H 는 각각 독립적으로 -X 로 치환될 수 있음}; 그리고
    X 는 F, Cl, Br 또는 I 인,
    화학식 Ⅰ로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은,
    상기 화학식 I 에서,
    L1 및 L3 는 -(C0알킬)- 이고;
    L2 는 -(C1알킬)- 이고;
    Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고
    {여기서, Z1 내지 Z4 는 동시에 2개 이상이 N 일 수 없고,
    RZ 는 -H 또는 -X 임};
    R1 은 -CF2H 또는 -CF3 이고;
    R2 는 -피리디닐 또는
    Figure PCTKR2016008216-appb-I000237
    이고
    {여기서, -피리디닐의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -(C1-C4알킬), -O(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬) 또는 -CF3 로 치환될 수 있고,
    Y 는 -N- 이고,
    R4 는 -(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬) 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬) 이고,
    R5 또는 R6 는 각각 독립적으로 -H 이고,
    a 및 b 는 각각 독립적으로 1 또는 2 의 정수임};
    R3 는 -아릴 이고
    {여기서, 아릴의 하나 이상의 H 는 각각 독립적으로 -X 로 치환될 수 있음}; 그리고
    X 는 F, Cl, Br 또는 I 인,
    화학식 Ⅰ로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기 표에 기재된 화합물인, 화학식 Ⅰ로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure PCTKR2016008216-appb-I000238
    Figure PCTKR2016008216-appb-I000239
    Figure PCTKR2016008216-appb-I000240
    Figure PCTKR2016008216-appb-I000241
    Figure PCTKR2016008216-appb-I000242
    Figure PCTKR2016008216-appb-I000243
    Figure PCTKR2016008216-appb-I000244
  6. 제5항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기 표에 기재된 화합물인, 화학식 Ⅰ로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure PCTKR2016008216-appb-I000245
    Figure PCTKR2016008216-appb-I000246
  7. 제6항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기 표에 기재된 화합물인, 화학식 Ⅰ로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure PCTKR2016008216-appb-I000247
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 히스톤탈아세틸화 효소 매개 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 히스톤탈아세틸화 효소 매개 질환은 감염성 질환, 신생물(neoplasm), 내분비, 영양 및 대사질환, 정신 및 행동 장애, 신경 질환, 눈 및 부속기 질환, 순환기 질환, 호흡기 질환, 소화기 질환, 피부 및 피하조직 질환, 근골격계 및 결합조직 질환 또는 선천 기형, 변형 및 염색체 이상의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 히스톤탈아세틸화 효소 매개 질환을 치료하는 방법.
  11. 히스톤탈아세틸화 효소 매개 질환 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 용도.
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