TWI807300B - 二唑衍生物化合物及包含其的藥物組合物 - Google Patents

二唑衍生物化合物及包含其的藥物組合物 Download PDF

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Abstract

本發明係關於一種具有組蛋白脫乙醯基酶6抑制劑(HDAC6)抑制活性的新穎化合物、以及其異構體或其藥學上可接受的鹽；其在製備治療藥物的用途；包含其的藥物組合物及使用所述藥物組合物的治療方法；以及其製備方法。根據本發明所述的新穎化合物、其異構體或其藥學上可接受的鹽具有HDAC6抑制活性，對預防或治療HDAC6所介導的疾病有效，所述疾病包括癌症、發炎性疾病、自身免疫疾病、神經系統疾病或神經退行性疾病。

Description

作為組蛋白脫乙醯基酶6抑制劑之1,3,4-二唑衍生物化合物及 包含其的藥物組合物
本發明係涉及一種具有組蛋白脫乙醯基酶6(HDAC6)抑制活性的1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0003-293
二唑衍生物化合物、其旋光異構體、其藥學上可接受的鹽；其用於製備治療藥物的用途；使用其的治療方法；包含其的藥物組合物；以及其製備方法。
轉譯後修飾(Post-translational modification)，例如細胞中的乙醯化，是生物過程中心非常重要的調控模組，且受到多種酶的嚴格控制。組蛋白是組成染色質(chromatin)的核心蛋白質，充當纏繞DNA的線軸以幫助DNA縮合(condensation)。此外，組蛋白的乙醯化及脫乙醯化之間的平衡在基因表達中起著非常重要的作用。
組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)是去除構成染色質的組蛋白賴胺酸殘基的乙醯基的酶，已知這些酶與基因沉默相關並誘導細胞週期停滯、血管生成抑制、免疫調節、細胞死亡等(Hassig et al.,Curr.Opin.Chem.Biol.1997,1,300-308)。此外，據報導，藉由降低體內與癌細胞存活相關因子的活性並活化體 內癌細胞死亡相關因子的活性，抑制HDAC酶功能可誘導癌細胞死亡(Warrell et al,J.Natl.Cancer Inst.1998,90,1621-1625)。
在人類中，已知有18種HDAC，並根據其與酵母HDAC的同源性分為4組。在此可將11個使用鋅作為輔助因子的HDAC分為三類，即I類(HDAC1、2、3及8)，II類(IIa：HDAC4、5、7及9；IIb：HDAC6及10)以及IV類(HDAC11)。此外，III類中的7種HDAC(SIRT 1-7)使用NAD+代替鋅作為輔助因子(Bolden et al.,Nat.Rev.Drug.Discov.2006,5(9),769-784)。
目前已有各種HDAC抑制劑處於臨床前或臨床開發階段，但是直到現在，只有非選擇性HDAC抑制劑能作為抗癌藥，其中伏立諾他(vorinostat,SAHA)及羅米地辛(romidepsin,FK228)已被批准作為皮膚T細胞淋巴瘤的治療藥物，且帕比司他(panobinostat,LBH-589)已被批准作為多發性骨髓瘤的治療藥物；然而，通常已知非選擇性HDAC抑制劑在高劑量下會引起副作用，例如疲勞及噁心等(Piekarz et al.,Pharmaceuticals 2010,3,2751-2767)。據報導，這些副作用是由I類HDAC的抑制引起的，由於這些副作用，非選擇性HDAC抑制劑在除了抗癌劑以外的其他領域的藥物開發中受到限制(Witt et al.,Cancer Letters 277(2009)8.21)。
同時，據報導，選擇性的II類HDAC抑制可能不會顯示出在I類HDAC抑制中看到的毒性，而如果開發了選擇性的II類HDAC抑制劑，則有可能解決因非選擇性HDAC抑制產生的例如毒性等副作用；因此，選擇性HDAC抑制劑具有開發成為各種疾病的有效治療劑的潛力(Matthias et al.,Mol.Cell.Biol.2008,28,1688-1701)。
HDAC6是IIb類HDAC之一，主要存在於細胞質中，並且已知與包括微管蛋白(tubulin protein)在內的許多非組蛋白基質(HSP90、皮質激素等)脫乙醯化有關(Yao et al.,Mol.Cell 2005,18,601-607)。HDAC6具有兩個催化結構域，且鋅指結構域(zinc-finger domain)的C端可與泛素化蛋白(ubiquitinated protein)結合。由於HDAC6具有大量的非組蛋白蛋白質作為基質，因此已知在多種疾病如癌症、發炎性疾病、自身免疫性疾病、神經系統疾病以及神經退行性疾病等中起重要作用(Santo et al.,Blood 2012 119：2579-258；Vishwakarma et al.,International Immunopharmacology 2013,16,72-78；Hu et al.,J.Neurol.Sci.2011,304,1-8)。
各種HDAC抑制劑的共同結構特徵是它們由一個帽基團(cap group)、一個連接基團(linker group)以及一個鋅結合基團(zinc-binding group,ZBG)組成，如以下伏立諾他的結構所示。許多研究人員已藉由帽基團及連接基團的結構修飾研究了酶的抑制活性及選擇性；在這些基團中，已知鋅結合基團在酶抑制活性及選擇性中起了更重要的作用(Wiest et al.,J.Org.Chem.2013 78：5051-5065；Methot et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,973-978)。
Figure 110113120-A0305-02-0005-3
大多數鋅結合基團是異羥肟酸或苯甲醯胺，其中異羥肟酸衍生物顯示出強的HDAC抑制作用，但存在諸如生物利用度低以及脫靶(off-target)活性 嚴重的問題。由於苯甲醯胺包含苯胺，因此存在一個問題，即可能在體內引起有毒代謝產物(Woster et al.,Med.Chem.Commun.2015,online publication)。
因此，為了治療癌症、發炎性疾病、自身免疫性疾病、神經系統疾病以及神經退行性疾病等，有需要開發一種具有改善的生物利用度的鋅結合基團且無副作用，不像非選擇性抑制劑具有副作用的選擇性HDAC6抑製劑。
本發明的目的在於提供一種具有選擇性組蛋白脫乙醯基酶6(HDAC6)抑制活性的1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0006-295
二唑衍生物化合物、其旋光異構體或其藥學上可接受的鹽。
本發明的另一目的在於提供一種藥物組合物，其包含具有選擇性HDAC6抑制活性的1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0006-297
二唑衍生物化合物、其旋光異構體或其藥學上可接受的鹽。
本發明的又一目的在於提供所述具有選擇性組蛋白脫乙醯基酶6(HDAC6)抑制活性的1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0006-298
二唑衍生物化合物、其旋光異構體或其藥學上可接受的鹽製備方法。
本發明的又一目的在於提供一種藥物組合物，其包括用於預防或治療組蛋白脫乙醯基酶6(HDAC6)介導的疾病的化合物，所述疾病包括傳染性疾病；腫瘤；內分泌、營養及代謝性疾病；精神及行為障礙；神經系統疾病；眼睛及其相關疾病；循環系統疾病；呼吸疾病；消化系統疾病；皮膚及皮下組織疾病；肌肉骨骼及結締組織疾病；或先天性畸形、改變；或染色體異常。
本發明的又一目的在於提供所述化合物在製備用於預防或治療HDAC6介導的疾病的藥物中的用途。
本發明的又一目的在於提供一種治療HDAC6介導的疾病的方法，所述方法包括給予治療有效量的包含上述化合物的組合物。
發明人發現了具有組蛋白脫乙醯基酶6(HDAC6)抑制活性以抑制或治療HDAC6介導的疾病的1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0007-299
二唑衍生物化合物，從而完成了本發明。
1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0007-300
二唑衍生物化合物
整體而言，本發明提供由以下化學式I表示的1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0007-301
二唑衍生物化合物、其旋光異構體或其藥學上可接受的鹽：
Figure 110113120-A0305-02-0007-4
在上述的化學式I中，Z1至Z4各自獨立地為N、CH或CX，其中Z1至Z4不可同時為三個或更多個N；L、L1或L2各自獨立地為-(C0-C2伸烷基)-；R1為-CH2X或-CX3；R2為芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基的至少一個-H可各自獨立地被X、-OH、-(C1-C4烷基)或-O(C1-C4烷基)取代； R為
Figure 110113120-A0305-02-0008-285
或
Figure 110113120-A0305-02-0008-8
Ra至Rd各自獨立地為-H或-(C1-C4烷基)；R′和R"各自獨立地為-H、-(C1-C4烷基)、-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)、-(C1-C4烷基)-(C3-C7環烷基)、-(C1-C4烷基)-(C2-C6雜環烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)或-S(=O)2-(C1-C4烷基)，其中-(C1-C4烷基)或-C(=O)-(C1-C4烷基)中的至少一個-H可被-X、-OH、-N(CH3)2或-O(C1-C4烷基)取代，以及-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)、-(C1-C4烷基)-(C3-C7環烷基)、-(C1-C4烷基)-(C2-C6雜環烷基)或-C(=O)-(C3-C7環烷基)環中的至少一個-H可被-X、-OH或-(C1-C4烷基)取代；m或n各自獨立地為1、2或3；以及X為F、Cl、Br或I。
此外，根據本發明的一個實施例，在上述化學式I中，Z1至Z4各自獨立地為N、CH或CX，其中Z1至Z4不可同時為兩個或更多個N；L、L1或L2各自獨立地為-(C0-C2伸烷基)-；R1為-CH2X或-CX3；R2為芳基，其中芳基的至少一個-H可各自獨立地被X、-OH、-(C1-C4烷基)或-O(C1-C4烷基)取代；R為
Figure 110113120-A0305-02-0008-9
或
Figure 110113120-A0305-02-0008-10
Ra至Rd各自獨立地為-H或-(C1-C4烷基)；R′和R"各自獨立地為-H、-(C1-C4烷基)、-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)、-(C1-C4烷基)-(C3-C7環烷基)、-(C1-C4烷基)-(C2-C6雜環烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)或-S(=O)2-(C1-C4烷基)，其中-(C1-C4烷基)或-C(=O)-(C1-C4烷基)中的至少一個-H可被-X、-OH、-N(CH3)2或-O(C1-C4烷基)取代，以及-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)、-(C1-C4烷基)-(C3-C7環烷基)、-(C1-C4烷基)-(C2-C6雜環烷基)或-C(=O)-(C3-C7環烷基)環中的至少一個-H可被-X、-OH或-(C1-C4烷基)取代；m或n各自獨立地為1、2或3；以及X為F、Cl或Br。
此外，根據本發明的一個實施例，在上述化學式I中，Z1至Z4各自獨立地為N、CH或CX，其中Z1至Z4不可同時為兩個或更多個N；L為-(C1伸烷基)-；L1或L2各自獨立地為-(C0伸烷基)-；R1為-CH2X或-CX3；R2為芳基，其中芳基的至少一個-H可各自獨立地被X取代；R為
Figure 110113120-A0305-02-0009-11
或
Figure 110113120-A0305-02-0009-12
Ra至Rd各自獨立地為-H； R′和R"各自獨立地為-H、-(C1-C4烷基)、-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)、-(C1-C4烷基)-(C3-C7環烷基)、-(C1-C4烷基)-(C2-C6雜環烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)或-S(=O)2-(C1-C4烷基)，其中-(C1-C4烷基)或-C(=O)-(C1-C4烷基)中的至少一個-H可被-X、-OH、-N(CH3)2或-O(C1-C4烷基)取代，以及-(C3-C7環烷基)環中的至少一個-H可被-X取代；m或n各自獨立地為1或2；以及X為F或Cl。
此外，根據本發明的一個實施例，在上述化學式I中，Z1至Z4各自獨立地為N、CH或CF，其中Z1至Z4不可同時為兩個或更多個N；L為-(C1伸烷基)-；L1或L2各自獨立地為-(C0伸烷基)-；R1為-CF2H或-CF3；R2為芳基，其中芳基的至少一個-H可各自獨立地被-F取代；R為
Figure 110113120-A0305-02-0010-286
或
Figure 110113120-A0305-02-0010-14
Ra至Rd各自獨立地為-H；R′為-H、-(C1-C4烷基)、-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)、-(C1-C4烷基)-(C3-C7環烷基)、-(C1-C4烷基)-(C2-C6雜環烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)或-S(=O)2-(C1-C4烷基)，其中-(C1-C4 烷基)或-C(=O)-(C1-C4烷基)中的至少一個-H可被-X、-OH、-N(CH3)2或-O(C1-C4烷基)取代，以及-(C3-C7環烷基)環中的至少一個-H可被-X取代；R"為-(C1-C4烷基)、-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)；m或n各自獨立地為1或2；以及X為F或Cl。
此外，根據本發明的一個實施例，本發明的化學式I表示的具體化合物如下表1所示：
Figure 110113120-A0305-02-0011-15
Figure 110113120-A0305-02-0012-16
Figure 110113120-A0305-02-0013-18
Figure 110113120-A0305-02-0014-19
Figure 110113120-A0305-02-0015-20
Figure 110113120-A0305-02-0016-21
Figure 110113120-A0305-02-0017-22
Figure 110113120-A0305-02-0018-23
在本發明中，藥學上可接受的鹽是指在製藥工業中通常使用的鹽，例如，可以包括由鈣、鉀、鈉及鎂等製成的無機離子鹽；由鹽酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、過氯酸及硫酸等製備的無機酸鹽；由乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、扁桃酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳醣醛酸、谷胺酸、戊二酸、葡醣醛酸、天冬胺酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸、氫碘酸等製備的有機酸鹽；由甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸及萘磺酸等製備的磺酸鹽；由甘胺酸、精胺酸、賴胺酸等製 備的胺基酸鹽；以由用三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶等製備的胺鹽，但是本發明中所指的鹽類型不受上面列出的這些鹽所限制。
由本發明的化學式I表示的化合物可包含一個或多個不對稱碳，從而能夠以外消旋體、外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物以及每種非對映異構體的形式存在。這些異構體可使用常規技術分離，例如，藉由分隔(partitioning)，例如藉由管柱層析法、HPLC等分離由化學式I表示的化合物。或者，可使用光學純的起始原料及/或具有已知排列的試劑以立體化學合成由化學式I表示的每種化合物的立體異構體。
1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0019-302
二唑衍生物化合物的製備方法
本發明提供了一種由化學式I表示的1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0019-303
二唑衍生物化合物、其旋光異構體或其藥學上可接受的鹽的製備方法。
製備本發明的化學式I表示的1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0019-304
二唑衍生物化合物、其旋光異構體或其藥學上可接受的鹽的較佳方法與下面的反應流程1及2相同，其也包括被修改為對本領域技術人員顯而易見的水平的製備方法。
[反應流程1]
Figure 110113120-A0305-02-0020-24
[反應流程1]顯示具有α氟醯胺結構的化合物的合成方法。首先，化合物1-1與肼反應合成醯肼化合物1-2；與二氟乙酸酐或三氟乙酸酐進行環化反應合成化合物1-3，然後溴化反應合成化合物1-4；藉由與引入取代基的苯胺反應，合成化合物1-5；化合物1-6由草醯氯與羧酸反應合成，在α位引入氟，然後與化合物1-5反應合成化合物1-7；合成在酸性條件下除去保護基的化合物1-8，並藉由引入各種官能團合成標題化合物1-9。
上述反應流程製備的化合物為化合物2865、2866、2867、2868、2869、2951、2952、2953、2954、2969、2970、2971、2972、2973、2974、2975、2976、2995、2996、2997、2998、2999、3000、3001、3002、3003、3004、3005、3006、3007、3047、3048、3049、3050、3051、3052、3053、3054、3055、3090、 3091、3092、3093、3094、3095、3096、3097、3098、3152、3153、3154、3155、3156、3157、3158、3159、3160、3161、3162、3163、3164、3165、3166、3167、3168、3169、3170、3171、3172、3216、3217、3218、3429、3430、3431、3432、3433、3434、3435、3436、3437、3438、3439、3440、3441、3442、3443、6890以及6891。
Figure 110113120-A0305-02-0021-25
[反應流程2]還顯示具有α氟醯胺結構的化合物的合成方法。首先，將反應式1中合成的化合物1-8進行還原胺化反應合成化合物2-1；合成在酸性條件下除去保護基的化合物2-2，並藉由引入各種官能團合成標題化合物2-3。
上述反應流程製備的化合物為化合物3105、3106、3107、3108、3109、3110、3111、3112、3113、3114、3115、3219、3220、3221、3222、3223、3224、3389、3390、3391、3392、3393、3394、3395、3396、3397、3398、3399、3400、3401、3402、3403、3404、3405、3406、3407、3408、3409以及3410。
包含1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0021-306
二唑衍生物化合物的組合物、其用途以及使用其的治療方法
本發明提供一種用於預防或治療組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病的藥物組合物，其包含由以下化學式I表示的化合物、其旋光異構體或其藥學上可接受的鹽作為活性成分：
Figure 110113120-A0305-02-0022-26
化學式I與前文所述定義相同。
本發明的藥物組合物藉由選擇性抑制組蛋白脫乙醯基酶6，在預防或治療組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病中展示出顯著效果。
組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病包括傳染病，例如朊病毒病；腫瘤，例如良性腫瘤(例如骨髓增生異常綜合徵)或惡性腫瘤(例如多發性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、肺癌、結腸直腸癌、結腸癌、***癌、泌尿道上皮細胞癌、乳腺癌、黑素瘤、皮膚癌、肝癌、腦癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、頭頸癌、口腔癌或神經膠質瘤)；內分泌、營養及代謝性疾病，例如威爾遜氏病、澱粉樣變性病或糖尿病；精神及行為障礙，例如抑鬱症或瑞特氏綜合徵；神經系統疾病，例如中樞神經系統萎縮(例如亨廷頓氏病、脊髓性肌萎縮症(SMA)、脊髓小腦性共濟失調(SCA)，神經退行性疾病(例如阿茲海默症)、運動障礙(例如帕金森氏症)、神經病(例如，遺傳性神經病(Charcot-Marie-Tooth疾病)、偶發性神經病、發炎性神經病、藥物引起的神經病、運動神經病(例如肌萎縮性側索硬化(ALS))或中樞神經系統脫髓鞘(例如多發性硬化(MS))；眼睛及其相關疾病，例如葡萄膜炎；循環系統疾病，例如心房纖維性顫動、中風等；呼吸系統疾病，例如哮喘； 消化系統疾病，例如酒精性肝病，發炎性腸病，克羅恩氏病，潰瘍性腸病等；皮膚及皮下組織疾病，例如牛皮癬；肌肉骨骼及結締組織疾病，例如類風濕關節炎、骨關節炎、系統性紅斑狼瘡(SLE)等；或先天性畸形、改變及染色體異常(例如常染色體顯性多囊腎病)，也包括與組蛋白脫乙醯基酶功能異常有關的症狀或疾病。
藥學上可接受的鹽與上述本發明化學式I表示的化合物的藥學上可接受的鹽相同。
除了化學式I表示的化合物、其旋光異構體或其藥學上可接受的鹽以外，本發明的藥物組合物還可包含一種或多種藥學上可接受的載體用於給藥。藥學上可接受的載體可藉由將鹽水、無菌水、林格氏溶液、緩衝鹽水、右旋糖溶液、麥芽糊精溶液、甘油、乙醇及一種或多種這些成分，以及必要時可加入其他常規添加劑例如抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑等。此外，可藉由進一步添加稀釋劑、分散劑、表面活性劑、黏合劑以及潤滑劑，以配製成可注射製劑例如水溶液、懸浮液、乳劑等，以及丸劑，膠囊，顆粒劑或片劑。因此，本發明的組合物可為貼劑、液體、丸劑、膠囊、顆粒、片劑、栓劑等。這些製劑可以藉由本領域中用於製劑的常規方法或藉由Remington's Pharmaceutical Science,Mack Publishing Company,Easton PA(最新版)中公開的方法製備，並根據各自的疾病或成分配製成各種製劑。
本發明的組合物可根據所需方法經口服或腸胃外給藥(例如靜脈內、皮下、腹膜內或局部)，且劑量範圍根據患者的體重、年齡、性別、健康狀況、飲食、給藥時間、給藥方法、***率以及疾病的嚴重性等；由本發明的化 學式I表示的化合物的日劑量可為約1至1000mg/kg，較佳地為5至100mg/kg，並可以一天給藥一次或一天給藥多次。
本發明的藥物組合物除了由以上化學式I表示的化合物、其旋光異構體或其藥學上可接受的鹽之外，還可以包含一種或多種表現出相同或相似藥物作用的活性成分。
本發明提供一種預防或治療組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病的方法，所述方法包括給予治療有效量的化學式I表示的化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽。
本發明中使用的術語“治療有效量”是指有效預防或治療組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病的化學式I表示的化合物的量。
此外，本發明提供一種藉由將化學式I表示的化合物、其旋光異構體或其藥學上可接受的鹽施用給包括人在內的哺乳動物來選擇性抑制HDAC6的方法。
本發明的預防或治療組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病的方法還包括在症狀發作之前施用化學式I表示的化合物以治療疾病本身，而且還可抑制或避免其症狀。在疾病的治療中，特定活性成分的預防或治療劑量將根據疾病或病症的性質、嚴重程度以及活性成分的給藥途徑而變化；劑量及劑量頻率將根據患者的年齡、體重及反應而變化。考慮到這些因素是理所當然的，本領域普通技術人員可以容易地選擇合適的劑量方案。此外，本發明的預防或治療組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病的方法可進一步包括將治療有效量之用於治療其疾病的另外的活性劑與化學式I表示的化合物一起給藥，其中所述另外的活性劑可與化學式I表示的化合物一起展示協同或輔助作用。
本發明的目的還關於提供由以上化學式I表示的化合物、其旋光異構體或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病的藥物中的用途；可將上述由化學式I表示之用於製備藥物的化合物與可接受的佐劑、稀釋劑、載體等混合，並可與其他活性劑製成複合製劑以具有活性成分的協同作用。
只要在本發明的用途，組合物和處理方法中彼此不一致，就可以均等地使用。
本發明的上述化學式I表示的化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽能夠選擇性地抑制組蛋白脫乙醯基酶6(HDAC6)，從而對HDAC6介導的疾病具有非常優異的預防或治療作用。
在下文中，將藉由實施例及實驗例以更詳細地描述本發明。然而，它們僅是本發明的示例，且本發明的範圍不限於此。
1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0025-307
二唑衍生物的製備
製備由化學式I表示的化合物的具體方法如下。
實施例1：化合物2865的合成，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0025-308
二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯
步驟1：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0026-309
二唑-2-基)-2-氟苄基)苯胺的合成
Figure 110113120-A0305-02-0026-28
苯胺(0.980mL，10.738mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0026-310
二唑(4.286g，13.959mmol)、碳酸鉀(2.968g，21.475mmol)和碘化鉀(0.178g，1.074mmol)在室溫下溶解於N,N-二甲基甲醯胺(25mL)中；所得溶液在相同溫度下攪拌16小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，將水倒入濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，80g/匣；乙酸乙酯/己烷=5%至50%)純化並濃縮以獲得無色油狀的標題化合物(1.900g，55.4%)。
步驟2：4-(氯羰基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure 110113120-A0305-02-0026-29
將1-(叔丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-羧酸(1.000g，4.044mmol)溶於二氯甲烷(25mL)、0℃下加入草醯氯(0.417mL，4.853mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(0.031mL，0.404mmol)，於室溫下攪拌2小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，獲得無色油狀的標題化合物(1.070g，99.6%)。
步驟3：4-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0026-311
二唑-2-基)-2-氟苄基)(苯基)胺基甲醯基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure 110113120-A0305-02-0027-31
將步驟1中製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0027-312
二唑-2-基)-2-氟苄基)苯胺(0.900g，2.819mmol)和三乙胺(1.179mL，8.456mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(35mL)中，加入步驟2中製備的4-(氯羰基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.974g，3.664mmol)並在相同溫度下攪拌16小時；將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，40g/匣；乙酸乙酯/己烷=5%至35%)純化並濃縮以獲得發泡固體狀的標題化合物(0.570g，36.9%)。
步驟4：化合物2865的合成
Figure 110113120-A0305-02-0027-32
將步驟3中製備的4-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0027-313
二唑-2-基)-2-氟苄基)(苯基)胺基甲醯基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.350g，0.638mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，0℃下加入三氟乙酸(0.977mL，12.761mmol)，於室溫下攪拌16小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，獲得發泡固體狀的標題化合物(0.355g，98.9%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.91(m,1H),7.76(m,1H),7.60(m,1H),7.36-7.71(m,6H),5.08(s,2H),3.11(m,2H),2.84(m,2H),2.44-2.27(m,2H),2.04(m,2H)； LRMS(ES)m/z 449.4(M++1)。
實施例2：化合物2866的合成，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0028-314
二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-1-甲基-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0028-33
將實施例1中步驟4製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0028-316
二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.070g，0.124mmol)、多聚甲醛(0.007g，0.249mmol)和乙酸(0.007mL，0.124mmol)溶於二氯甲烷(4mL)中，所得溶液在室溫下攪拌1小時；加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.079g，0.373mmol)並在相同溫度下進一步攪拌16小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以獲得發泡固體狀的標題化合物(0.025g，43.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(m,1H),7.74(m,1H),7.58(m,1H),7.33(m,3H),7.06-6.80(m,3H),5.03(s,2H),2.96(m,2H),2.56-2.34(m,7H),1.99(m,2H)；LRMS(ES)m/z 463.6(M++1)。
實施例3：化合物2867的合成，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0028-317
二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-乙基-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0028-34
將實施例1中步驟4製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0029-318
二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.070g，0.124mmol)、乙醛(0.011g，0.249mmol)和乙酸(0.007mL，0.124mmol)溶於二氯甲烷(4mL)中，所得溶液在室溫下攪拌1小時；加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.079g，0.373mmol)並在相同溫度下進一步攪拌16小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以獲得發泡固體狀的標題化合物(0.024g，40.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(m,1H),7.74(m,1H),7.71(m,1H),7.57(m,3H),7.06-6.80(m,3H),5.03(s,2H),3.04(m,2H),2.64-2.35(m,6H),2.00(m,2H),1.15(m,3H)；LRMS(ES)m/z 477.6(M++1)。
實施例4：化合物2868的合成，1-環丁基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0029-319
二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0029-36
將實施例1中步驟4製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0029-320
二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.070g，0.124mmol)、環丁酮(0.019mL，0.249mmol)和乙酸(0.007mL，0.124mmol)溶於二氯甲烷(4mL)中，所得溶液在室溫下攪拌1小時；加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.079g，0.373mmol)並在相同溫度下進一步攪拌16小時；將水倒入反應混合物 中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以獲得發泡固體狀的標題化合物(0.022g，35.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(m,1H),7.74(m,1H),7.71(m,1H),7.32(m,3H),7.06-6.60(m,3H),5.03(s,2H),2.75(m,3H),2.45-2.31(m,2H),2.02-1.90(m,8H),1.73-1.63(m,2H)；LRMS(ES)m/z 503.4(M++1)。
實施例5：化合物2869的合成，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0030-321
二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0030-37
將實施例1中步驟4製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0030-322
二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.070g，0.124mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.016mL，0.249mmol)和乙酸(0.007mL，0.124mmol)溶於二氯甲烷(4mL)中，所得溶液在室溫下攪拌1小時；加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.079g，0.373mmol)並在相同溫度下進一步攪拌16小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以獲得發泡固體狀的標題化合物(0.022g，35.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(m,1H),7.74(m,1H),7.59(m,1H),7.33(m,3H),7.06-6.80(m,3H),5.04(s,2H),4.61(m,4H),3.44(m,1H),2.58(m,2H),2.47-2.31(m,2H),2.02-1.91(m,4H)； LRMS(ES)m/z 505.4(M++1)。
實施例6：化合物2951的合成，N-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0031-323
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-1-甲基-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
步驟1：6-甲基煙醯肼的合成
Figure 110113120-A0305-02-0031-39
將6-甲基菸酸甲酯(25.000g，165.377mmol)和單水合肼(40.188mL，826.884mmol)溶於乙醇(220mL)的溶液在室溫下加熱回流16小時，然後降溫至室溫終止反應；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；過濾沉澱的固體，用己烷洗滌、乾燥，得到白色固體狀的標題化合物(25.000g，100.0%)。
步驟2：2-(二氟甲基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0031-324
二唑的合成
Figure 110113120-A0305-02-0031-40
將步驟1中製備的6-甲基煙醯肼(15.000g，99.226mmol)和咪唑(20.265g，297.678mmol)溶解在二氯甲烷(250mL)中；0℃下加入2,2-二氟乙酸酐(37.008mL，297.678mmol)，加熱回流16小時，降溫至室溫終止反應；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥；過濾所得產物並在減壓下濃縮以獲得紅色固體狀的標題化合物(20.900g，99.7%)。
步驟3：2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0031-325
二唑的合成
Figure 110113120-A0305-02-0031-41
將步驟2中製備的2-(二氟甲基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0032-326
二唑(20.900g，98.972mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(200mL)中；室溫下加入偶氮二異丁腈(AIBN，0.813g，4.949mmol)和1-溴吡咯烷-2,5-酮(NBS，22.900g，128.664mmol)，加熱回流16小時，然後降溫至室溫終止反應；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，80g/匣；乙酸乙酯/己烷=5%至50%)純化並濃縮以獲得紅色固體狀的標題化合物(5.400g，18.8%)。
步驟4：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0032-327
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯胺的合成
Figure 110113120-A0305-02-0032-42
將苯胺(0.490mL，5.369mmol)、步驟3中製備的2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0032-328
二唑(1.635g，5.637mmol)、碳酸鉀(1.484g，10.738mmol)和碘化鉀(0.089g，0.537mmol)在室溫下溶解在N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中；將所得溶液在相同溫度下攪拌16小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，將水倒入濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，80g/匣；乙酸乙酯/己烷=5%至50%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀的標題化合物(1.300g，80.1%)。
步驟5：4-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0032-329
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(苯基)胺基甲醯基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure 110113120-A0305-02-0033-43
將步驟4中製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0033-330
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯胺(0.700g，2.316mmol)以及三乙胺(0.968mL，6.947mmol)的溶液，在室溫下溶解在二氯甲烷(35mL)中，加入實施例1中步驟2製備的4-(氯羰基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.861g，3.242mmol)於相同溫度下攪拌16小時；將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，40g/匣；乙酸乙酯/己烷=5%至35%)純化並濃縮以獲得發泡固體狀的標題化合物(0.400g，32.5%)。
步驟6：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0033-331
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯的合成
Figure 110113120-A0305-02-0033-45
將步驟5中製備的4-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0033-332
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(苯基)胺基甲醯基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.300g，0.564mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃下加入三氟乙酸(0.432mL，5.644mmol)，並於室溫下攪拌16小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，得到發泡固體狀的標題化合物(0.305g，99.1%)。
步驟7：化合物2951的合成
Figure 110113120-A0305-02-0034-50
將步驟6中製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0034-333
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.075g，0.138mmol)、多聚甲醛(0.008g，0.275mmol)和乙酸(0.008mL，0.138mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，所得溶液在室溫下攪拌1小時；加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.087g，0.413mmol)並在相同溫度下進一步攪拌16小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以獲得發泡固體狀的標題化合物(0.023g，37.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(m,1H),8.33(m,1H),7.46(m,1H),7.33(m,3H),7.23(m,2H),6.94(m,1H),5.04(s,2H),3.30(m,2H),2.76(m,2H),2.63(m,5H),2.12(m,2H)；LRMS(ES)m/z 446.4(M++1)。
實施例7：化合物2952的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0034-334
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-1-異丙基-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0034-52
將實施例6中步驟6製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0034-335
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.075g，0.138mmol)、丙酮(0.020mL，0.275mmol)和乙酸(0.008mL，0.138mmol)溶解在二 氯甲烷(4mL)中，將所得溶液在室溫下攪拌1小時；加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.087g，0.413mmol)並在相同溫度下進一步攪拌16小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以獲得發泡固體狀的標題化合物(0.018g，27.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(m,1H),8.36(m,1H),7.47(m,1H),7.34(m,3H),7.23(m,2H),6.95(m,1H),5.05(s,2H),3.44(m,3H),2.90-2.86(m,4H),2.18(m,2H),1.28(m,6H)；LRMS(ES)m/z 474.4(M++1)。
實施例8：化合物2953的合成，1-環丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0035-336
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0035-54
將實施例6中步驟6製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0035-337
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.075g，0.138mmol)、環丁酮(0.021mL，0.275mmol)和乙酸(0.008mL，0.138mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，將所得溶液在室溫下攪拌1小時；加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.087g，0.413mmol)並在相同溫度下進一步攪拌16小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以獲得發泡固體狀的標題化合物(0.022g，33.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(m,1H),8.35(m,1H),7.37(m,1H),7.33(m,3H),7.23(m,2H),6.95(m,1H),5.06(s,2H),3.18-3.08(m,3H),2.63-2.52(m,4H),2.33(m,2H),2.08(m,4H),1.84-1.68(m,2H)；LRMS(ES)m/z 486.4(M++1)。
實施例9：化合物2954的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0036-338
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0036-55
將實施例6中步驟6製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0036-339
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.075g，0.138mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.018mL，0.275mmol)和乙酸(0.008mL，0.138mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，將所得溶液在室溫下攪拌1小時；加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.087g，0.413mmol)並在相同溫度下進一步攪拌16小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以獲得發泡固體狀的標題化合物(0.024g，35.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(m,1H),8.35(m,1H),7.35(m,1H),7.32(m,3H),7.22(m,2H),6.95(m,1H),5.08(s,2H),4.60(m,4H),3.45(m,1H),2.58(m,2H),2.43-2.33(m,2H),1.97(m,4H)；LRMS(ES)m/z 488.5(M++1)。
實施例10：化合物2969的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0037-340
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-甲醯胺
步驟1：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0037-341
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟苯胺的合成
Figure 110113120-A0305-02-0037-56
在室溫下將3-氟苯胺(1.000g，8.999mmol)和碳酸鉀(1.866g，13.499mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(40mL)中的溶液，加入實施例6中步驟3製備的2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0037-342
二唑(2.480g，8.549mmol)和碘化鉀(0.747g，4.500mmol)，在相同溫度下攪拌18小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，40g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀的標題化合物(2.340g，81.2%)。
步驟2：叔丁基-4-(((5-(5-二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0037-343
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基)胺基甲醯基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯的合成
Figure 110113120-A0305-02-0037-57
將步驟1中製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0037-344
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟苯胺(0.490g，1.530mmol)及三乙胺(0.640mL，4.590mmol)的溶液，在室溫下溶解於二氯甲烷(20mL)中，將實施例1中步驟2製備的4-(氯羰基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.528g，1.989mmol)加入，並在相同溫度下攪拌16小時；將飽 和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，12g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀的標題化合物(0.430g，51.1%)。
步驟3：N-(((5-(5-二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0038-345
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯的合成
Figure 110113120-A0305-02-0038-58
將步驟2中製備的叔丁基-4-(((5-(5-二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0038-346
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基)胺基甲醯基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯(0.430g，0.782mmol)和三氟乙酸(1.198mL，15.650mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，得到棕色液體狀的標題化合物(0.350g，99.5%)。
步驟4：化合物2969的合成
Figure 110113120-A0305-02-0038-59
將步驟3中製備的N-(((5-(5-二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0038-347
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.088g，0.196mmol)、甲醛(0.012g，0.392mmol)、乙酸(0.011mL，0.196mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.125g，0.587mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫 鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀的標題化合物(0.011g，12.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.32-9.19(m,1H),8.38(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.53(d,J=8.2Hz,1H),7.32(ddd,J=13.5,6.8,4.2Hz,1H),7.09-6.81(m,4H),5.06(s,2H),2.72(d,J=11.2Hz,2H),2.50-2.31(m,2H),2.28(s,3H),2.16(t,J=11.6Hz,2H),2.02-1.89(m,2H)；LRMS(ES)m/z 464.6(M++1)。
實施例11：化合物2970的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0039-348
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)-1-異丙基哌啶-4-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0039-60
將實施例10中步驟3製備的N-(((5-(5-二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0039-349
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.088g，0.196mmol)、丙基-2-酮(0.023g，0.392mol)、乙酸(0.011mL，0.196mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.125g，0.587mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二 氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀的標題化合物(0.024g，24.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.27(d,J=1.6Hz,1H),8.39(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.54(d,J=8.3Hz,1H),7.36-7.29(m,1H),7.00(ddd,J=73.7,45.8,33.6Hz,4H),5.07(s,2H),2.74(s,2H),2.45-2.24(m,4H),1.98(d,J=11.1Hz,3H),1.04(d,J=6.5Hz,6H)；LRMS(ES)m/z 492.5(M++1)。
實施例12：化合物2971的合成，1-環丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0040-350
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0040-61
將實施例10中步驟3製備的N-(((5-(5-二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0040-351
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.088g，0.196mmol)、環丁酮(0.027g，0.392mol)、乙酸(0.011mL，0.196mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.125g，0.587mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀的標題化合物(0.035g，35.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.26(d,J=1.6Hz,1H),8.39(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.53(d,J=8.2Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),7.10-6.80(m,4H),5.07(s,2H),2.70(t,J=11.7Hz,3H),2.45-2.22(m,2H),2.07-1.83(m,7H),1.75-1.59(m,3H)；LRMS(ES)m/z 504.4(M++1)。
實施例13：化合物2972的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0041-352
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0041-62
將實施例10中步驟3製備的N-(((5-(5-二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0041-353
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.088g，0.196mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.028g，0.392mol)、乙酸(0.011mL，0.196mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.125g，0.587mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀的標題化合物(0.045g，45.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.28(d,J=1.5Hz,1H),8.39(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.53(d,J=8.3Hz,1H),7.36-7.29(m,1H),7.10-6.81(m,4H),5.07(s,2H),4.62(dt,J=15.9,6.4Hz,4H),3.47(p,J=6.6Hz,1H),2.59(d,J=8.6Hz,2H),2.49-2.27(m,2H),2.00(dt,J=24.8,12.4Hz,4H)； LRMS(ES)m/z 506.4(M++1)。
實施例14：化合物2973的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0042-354
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1-甲基-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
步驟1：3-(氯羰基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure 110113120-A0305-02-0042-63
將1-(叔丁氧基羰基)-3-氟氮雜環丁烷-3-羧酸(0.500g，2.281mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中；在0℃下加入草醯氯(2.00M於DCM溶液中，1.483mL，2.965mmol)和N.N-二甲基甲醯胺，並在室溫下攪拌2小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，獲得米色固體狀的標題化合物(0.540g，99.6%)。
步驟2：叔丁基-3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0042-355
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(苯基)胺基甲醯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸酯的合成
Figure 110113120-A0305-02-0042-64
將實施例6中步驟4製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0042-356
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯胺(0.500g，1.654mmol)和三乙胺(0.692mL，4.962mmol)的溶液，在室溫下溶解在二氯甲烷(35mL)中，將步驟1中製備的3-(氯羰基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.511g，2.150mmol)加入並在相同溫度下攪拌16小時；將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，40g/匣；乙酸乙酯/己烷=5%至50%)純化並濃縮以獲得發泡固體狀的標題化合物(0.610g，73.2%)。
步驟3：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0043-357
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯的合成
Figure 110113120-A0305-02-0043-65
將步驟2中製備的叔丁基-3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0043-358
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(苯基)胺基甲醯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸酯(0.200g，0.397mmol)溶解在二氯甲烷(12mL)中；0℃下加入三氟乙酸(0.913mL，11.917mmol)，並於室溫下攪拌16小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，得到泡狀固體狀的標題化合物(0.200g，97.3%)。
步驟4：化合物2973的合成
Figure 110113120-A0305-02-0043-67
將步驟3中製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0043-359
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.097mmol)、多聚甲醛(0.006g，0.193mmol)和乙酸(0.006mL，0.097mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，所得溶液在室溫下攪拌1小時；加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.061g，0.290mmol)並在相同溫度下進一步攪拌16小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以獲得發泡固體狀的標題化合物(0.021g，52.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(m,1H),8.39(m,1H),7.59(m,1H),7.35(m,3H),7.25(m,2H),6.95(m,1H),5.12(s,2H),3.60(m,2H),3.18(m,2H),2.34(s,3H)；LRMS(ES)m/z 418.5(M++1)。
實施例15：化合物2974的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0044-360
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1-異丙基-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0044-69
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0044-361
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.097mmol)、丙酮(0.014mL，0.193mmol)和乙酸(0.006mL，0.097mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在室溫下攪拌1小時；加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.061g，0.290mmol)並在相同溫度下進一步攪拌16小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以獲得發泡固體狀的標題化合物(0.022g，51.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(m,1H),8.38(m,1H),7.58(m,1H),7.35(m,3H),7.25(m,2H),6.95(m,1H),5.12(s,2H),3.53(m,2H),3.11(m,2H),2.30(m,1H),0.90(m,6H)；LRMS(ES)m/z 446.6(M++1)。
實施例16：化合物2975的合成，1-環丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0045-362
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0045-70
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0045-363
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.097mmol)、環丁酮(0.014mL，0.193mmol)和乙酸(0.006mL，0.097mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在室溫下攪拌1小時；加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.061g，0.290mmol)並在相同溫度下進一步攪拌16小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀的標題化合物(0.025g，56.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(m,1H),8.38(m,1H),7.57(m,1H),7.35(m,3H),7.25(m,2H),6.95(m,1H),5.12(s,2H),3.53(m,2H),3.12(m,1H),3.06(m,2H),1.91(m,2H),1.66(m,4H)；LRMS(ES)m/z 458.5(M++1)。
實施例17：化合物2976的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0045-364
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0045-71
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0046-365
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.097mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.012mL，0.193mmol)和乙酸(0.006mL，0.097mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在室溫下攪拌1小時；加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.061g，0.290mmol)並在相同溫度下進一步攪拌16小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀的標題化合物(0.024g，54.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.26(m,1H),8.38(m,1H),7.57(m,1H),7.35(m,3H),7.25(m,2H),6.95(m,1H),5.13(s,2H),4.67(m,2H),4.47(m,2H),3.80(m,3H),3.25(m,2H)；LRMS(ES)m/z 460.6(M++1)。
實施例18：化合物2995的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0046-366
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基-1-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0046-72
將實施例6中步驟6製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0046-367
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.096g，0.223mmol)、2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-酮(0.050g，0.445mmol)、乙酸(0.013mL，0.223mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.141g，0.668mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷 (5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀的標題化合物(0.032g，27.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(d,J=2.2Hz,1H),8.37(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.54(d,J=8.2Hz,1H),7.38-7.29(m,3H),7.21(dd,J=7.9,1.6Hz,2H),6.95(t,J=51.7Hz,1H),5.09(s,2H),4.70(s,2H),4.59(s,2H),2.66(d,J=11.7Hz,2H),2.48(dd,J=15.2,7.8Hz,1H),2.41-2.31(m,3H),2.26(dd,J=13.7,4.7Hz,1H),1.98(ddd,J=40.7,19.6,8.9Hz,6H)；LRMS(ES)m/z 529.4(M++1)。
實施例19：化合物2996的合成，1-環戊基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0047-368
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0047-73
將實施例6中步驟6製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0047-369
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.096g，0.223mmol)、環戊酮(0.037g，0.445mmol)、乙酸(0.013mL，0.223mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.141g，0.668mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二 氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀的標題化合物(0.037g，33.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(d,J=2.2Hz,1H),8.38(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.55(d,J=8.3Hz,1H),7.40-7.30(m,3H),7.22(dd,J=7.7,1.7Hz,2H),6.95(t,J=51.7Hz,1H),5.09(s,2H),3.01(d,J=11.4Hz,2H),2.67(d,J=7.2Hz,1H),2.59-2.38(m,2H),2.38-2.24(m,2H),1.98(d,J=11.7Hz,2H),1.82(d,J=21.6Hz,2H),1.71(s,2H),1.54(s,4H)；LRMS(ES)m/z 501.4(M++1)。
實施例20：化合物2997的合成，1-環己基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0048-370
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0048-74
將實施例6中步驟6製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0048-371
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.096g，0.223mmol)、環己酮(0.044g，0.445mmol)、乙酸(0.013mL，0.223mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.141g，0.668mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀的標題化合物(0.044g，38.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(d,J=2.2Hz,1H),8.38(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.56(d,J=8.1Hz,1H),7.39-7.30(m,3H),7.24-7.19(m,2H),6.97(dd,J=65.0,38.4Hz,1H),5.09(s,2H),2.78(s,2H),2.39(d,J=43.3Hz,5H),1.97(s,2H),1.78(s,5H),1.21(s,5H)；LRMS(ES)m/z 515.5(M++1)。
實施例21：化合物2998的合成，1-環戊基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0049-372
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0049-76
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0049-373
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.090g，0.223mmol)、環戊酮(0.038g，0.446mmol)、乙酸(0.013mL，0.223mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.142g，0.669mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀的標題化合物(0.051g，48.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.29-9.20(m,1H),8.38(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.41-7.31(m,3H),7.27-7.22(m,2H),6.95(t,J=51.7Hz,1H),5.12(s,2H),3.51(dd,J=23.8,10.3Hz,2H),3.11(dd,J=21.8,10.4Hz, 2H),2.69(d,J=5.2Hz,1H),1.68-1.60(m,2H),1.60-1.43(m,4H),1.28(d,J=6.1Hz,2H)；LRMS(ES)m/z 473.4(M++1)。
實施例22：化合物2999的合成，1-環己基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0050-374
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0050-287
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0050-375
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.090g，0.223mmol)、環己酮(0.044g，0.445mmol)、乙酸(0.013mL，0.223mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.142g，0.669mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀的標題化合物(0.050g，46.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(d,J=1.6Hz,1H),8.39(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.40-7.32(m,3H),7.25(d,J=8.1Hz,2H),6.95(t,J=51.7Hz,1H),5.13(s,2H),3.53(dd,J=23.2,9.8Hz,2H),3.11(dd,J=21.4,9.4Hz,2H),2.01-1.85(m,2H),1.72(d,J=28.0Hz,2H),1.38-1.24(m,2H),1.24-1.10(m,3H),0.97(d,J=11.8Hz,2H)；LRMS(ES)m/z 487.5(M++1)。
實施例23：化合物3000的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0051-376
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0051-79
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0051-377
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.090g，0.223mmol)、四氫-4H-吡喃-4-酮(0.045g，0.446mmol)、乙酸(0.013mL，0.223mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.142g，0.669mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀的標題化合物(0.032g，29.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.28-9.23(m,1H),8.39(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.59(d,J=8.3Hz,1H),7.41-7.32(m,3H),7.26(d,J=8.0Hz,2H),6.95(t,J=51.6Hz,1H),5.13(s,2H),3.93(dt,J=11.4,3.6Hz,2H),3.57(dd,J=23.2,10.0Hz,2H),3.35(td,J=11.2,1.9Hz,2H),3.13(dd,J=21.6,10.1Hz,2H),2.24(s,1H),1.57(d,J=13.2Hz,2H),1.33(td,J=14.5,4.7Hz,2H)；LRMS(ES)m/z 488.5(M++1)。
實施例24：化合物3001的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0051-378
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-乙基-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0052-80
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0052-379
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.048g，0.119mmol)、乙醛(0.010g，0.238mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.076g，0.357mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀的標題化合物(0.042g，81.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.26(d,J=1.6Hz,1H),8.39(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.61(d,J=8.2Hz,1H),7.40-7.34(m,3H),7.26(d,J=8.1Hz,2H),6.96(t,J=51.7Hz,1H),5.13(s,2H),3.75(dd,J=22.9,10.9Hz,2H),3.24(dd,J=21.6,10.5Hz,2H),2.59(q,J=7.2Hz,2H),0.98(t,J=7.2Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 433.4(M++1)。
實施例25：化合物3002的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0052-381
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-丁基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0052-82
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0053-382
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.048g，0.119mmol)、丙醛(0.014g，0.238mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.076g，0.357mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀的標題化合物(0.029g，54.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(d,J=1.5Hz,1H),8.39(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.41-7.30(m,3H),7.27-7.20(m,2H),6.95(t,J=51.7Hz,1H),5.13(s,2H),3.56(dd,J=22.8,10.1Hz,2H),3.14(dd,J=21.6,9.3Hz,2H),2.40(t,J=7.4Hz,2H),1.32(dt,J=19.6,9.8Hz,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 447.5(M++1)。
實施例26：化合物3003的合成，1-丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0053-383
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0053-83
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0053-384
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.048g，0.119mmol)、丁醛(0.017g，0.238mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol) 和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.076g，0.357mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀的標題化合物(0.038g，69.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(d,J=1.5Hz,1H),8.39(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.59(d,J=8.1Hz,1H),7.41-7.32(m,3H),7.27-7.21(m,2H),6.95(t,J=51.7Hz,1H),5.13(s,2H),3.55(dd,J=22.8,9.4Hz,2H),3.14(dd,J=21.5,10.3Hz,2H),2.42(s,2H),1.34-1.24(m,4H),0.88(t,J=7.1Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 461.5(M++1)。
實施例27：化合物3004的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0054-385
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1-異丁基-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0054-84
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0054-386
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.048g，0.119mmol)、異丁醛(0.017g，0.238mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.076g，0.357mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉 由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀的標題化合物(0.040g，73.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.26(d,J=1.5Hz,1H),8.39(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.59(d,J=8.2Hz,1H),7.41-7.33(m,3H),7.27-7.20(m,2H),6.95(t,J=51.7Hz,1H),5.13(s,2H),3.62-3.46(m,2H),3.15(dd,J=21.8,9.7Hz,2H),2.25(d,J=7.1Hz,2H),1.54(dt,J=13.3,6.8Hz,1H),0.85(d,J=6.7Hz,6H)；LRMS(ES)m/z 460.4(M++1)。
實施例28：化合物3005的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0055-387
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1-(1-羥基丙-2-基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0055-85
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0055-388
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.048g，0.119mmol)、1-羥基丙-2-酮(0.018g，0.238mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.076g，0.357mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀的標題化合物(0.023g，41.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.27(d,J=1.6Hz,1H),8.39(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.57(d,J=8.2Hz,1H),7.38(dd,J=8.6,3.2Hz,3H),7.25(d,J=7.7Hz,2H),6.96(t,J=51.7Hz,1H),5.12(s,2H),3.94-3.75(m,2H),3.62-3.51(m,1H),3.47-3.26(m,3H),2.60(s,1H),0.99(d,J=6.5Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 463.5(M++1)。
實施例29：化合物3006的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0056-389
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-(二甲胺基)丙醯基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0056-86
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0056-390
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.048g，0.119mmol)、3-(二甲胺基)丙醯氯(0.021g，0.155mmol)和三乙胺(0.050mL，0.357mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀的標題化合物(0.029g，48.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.29(d,J=1.8Hz,1H),8.40(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.54(d,J=8.1Hz,1H),7.43-7.35(m,3H),7.32-7.24(m,2H),6.96(t,J=51.7Hz,1H),5.13(s,2H),4.76(dd,J=21.7,10.2Hz,1H),4.36(dd,J=22.7, 12.1Hz,1H),4.04(dd,J=22.6,10.5Hz,1H),3.69(dd,J=22.9,11.7Hz,1H),2.65(t,J=7.2Hz,2H),2.29(d,J=10.1Hz,8H)；LRMS(ES)m/z 504.4(M++1)。
實施例30：化合物3007的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0057-391
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(4-(二甲胺基)丁醯基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0057-87
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0057-392
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.048g，0.119mmol)、4-(二甲胺基)丁醯氯(0.023g，0.155mmol)和三乙胺(0.050mL，0.357mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀的標題化合物(0.033g，53.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.28(d,J=1.8Hz,1H),8.39(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.54(d,J=8.2Hz,1H),7.44-7.36(m,3H),7.28(d,J=5.9Hz,2H),6.96(t,J=51.7Hz,1H),5.13(s,2H),4.73(dd,J=22.1,11.0Hz,1H),4.38(dd,J=23.1,11.7Hz,1H),4.02(dd,J=22.7,10.4Hz,1H),3.70(dd,J=22.8,12.3Hz,1H),2.48(d,J=6.7Hz,2H),2.36(s,6H),2.16(t,J=7.1Hz,2H),1.90-1.79(m,2H)；LRMS(ES)m/z 517.4(M++1)。
實施例31：化合物3047的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0058-393
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
步驟1：3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0058-394
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基)胺基甲醯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure 110113120-A0305-02-0058-89
將實施例10中步驟1製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0058-395
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟苯胺(1.100g，3.434mmol)和三乙胺(1.436mL，10.303mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(20mL)中，將實施例14中步驟1製備的3-(氯羰基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.061g，4.465mmol)加入並在相同溫度下攪拌16小時；將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，12g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀的標題化合物(1.210g，67.6%)。
步驟2：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0058-396
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯的合成
Figure 110113120-A0305-02-0058-288
將步驟1中製備的3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0058-397
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基)胺基甲醯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.080g，2.145mmol)和三氟乙酸(3.285mL，42.901mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(30mL) 中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，獲得棕色凝膠狀的標題化合物(0.865g，100.0%)。
步驟3：化合物3047的合成
Figure 110113120-A0305-02-0059-289
將步驟2中製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0059-398
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、甲醛(0.007g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀的標題化合物(0.032g，61.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.28(d,J=1.5Hz,1H),8.40(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.57(d,J=8.2Hz,1H),7.39-7.31(m,1H),7.01(dt,J=83.3,28.8Hz,4H),5.10(s,2H),3.67(s,2H),3.21(s,2H),2.36(s,3H)；LRMS(ES)m/z 437.5(M++1)。
實施例32：化合物3048的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0059-399
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-異丙基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0060-92
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0060-400
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、丙烷-2-酮(0.014g，0.237mmol)、乙酸(0.011mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀的標題化合物(0.026g，47.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.27(d,J=1.6Hz,1H),8.40(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.58(d,J=7.8Hz,1H),7.39-7.31(m,1H),7.11-6.81(m,4H),5.10(s,2H),3.61(s,2H),3.16(s,2H),2.34(d,J=6.0Hz,1H),0.92(d,J=6.2Hz,6H)；LRMS(ES)m/z 465.4(M++1)。
實施例33：化合物3049的合成，1-環丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0060-401
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0060-95
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0060-402
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯 (0.050g，0.119mmol)、環丁酮(0.017g，0.237mmol)、乙酸(0.011mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀的標題化合物(0.019g，33.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.27(d,J=2.2Hz,1H),8.40(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.58(d,J=8.1Hz,1H),7.39-7.31(m,1H),7.01(dt,J=86.0,28.3Hz,4H),5.10(s,2H),3.66(s,2H),3.15(d,J=7.2Hz,3H),2.00-1.92(m,2H),1.78(dd,J=18.8,9.9Hz,2H),1.61(s,2H)；LRMS(ES)m/z 477.4(M++1)。
實施例34：化合物3050的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0061-403
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0061-96
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0061-405
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.017g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷 (5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀的標題化合物(0.033g，58.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.29(d,J=1.5Hz,1H),8.40(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.56(d,J=8.1Hz,1H),7.40-7.32(m,1H),7.13-6.82(m,4H),5.11(s,2H),4.69(t,J=6.9Hz,2H),4.54-4.47(m,2H),3.91-3.74(m,3H),3.34(d,J=22.0Hz,2H)；LRMS(ES)m/z 478.3(M++1)。
實施例35：化合物3051的合成，1-環戊基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0062-406
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0062-98
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0062-407
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、環戊酮(0.020g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管 柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀的標題化合物(0.036g，62.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.27(d,J=1.5Hz,1H),8.40(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.57(d,J=8.1Hz,1H),7.38-7.30(m,1H),7.12-6.80(m,4H),5.10(s,2H),3.56(d,J=23.0Hz,2H),3.18(d,J=13.0Hz,2H),2.73(s,1H),1.71-1.64(m,2H),1.60-1.44(m,4H),1.29(d,J=7.4Hz,2H)；LRMS(ES)m/z 491.5(M++1)。
實施例36：化合物3052的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0063-408
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0063-100
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0063-409
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、二氫呋喃-3(2H)-酮(0.020g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀的標題化合物(0.024g，41.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.27(d,J=1.5Hz,1H),8.40(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.57(d,J=8.1Hz,1H),7.38-7.30(m,1H),7.12-6.80(m,4H),5.10(s,2H),3.56(d,J=23.0Hz,2H),3.18(d,J=13.0Hz,2H),2.73(s,1H),1.71-1.64(m,2H),1.60-1.44(m,4H),1.29(d,J=7.4Hz,2H)；LRMS(ES)m/z 492.3(M++1)。
實施例37：化合物3053的合成，1-環己基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0064-410
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0064-102
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0064-411
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、環己酮(0.023g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀的標題化合物(0.030g，50.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.29-9.24(m,1H),8.39(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.57(d,J=8.5Hz,1H),7.39-7.31(m,1H),7.10-6.81(m,4H),5.10(s,2H),3.69-3.52(m,3H),3.18(d,J=12.1Hz,2H),2.00(s,1H),1.95-1.85(m,2H),1.81-1.69(m,3H),1.36-1.25(m,2H),1.24-1.14(m,2H)； LRMS(ES)m/z 505.4(M++1)。
實施例38：化合物3054的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0065-412
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0065-103
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0065-413
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、四氫-4H-吡喃-4-酮(0.024g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀的標題化合物(0.027g，45.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.28(d,J=1.5Hz,1H),8.40(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.57(d,J=8.3Hz,1H),7.39-7.31(m,1H),7.12-6.81(m,4H),5.10(s,2H),3.94(dt,J=7.2,3.8Hz,2H),3.63(d,J=11.9Hz,2H),3.36(td,J=11.2,2.2Hz,2H),3.21(d,J=22.0Hz,2H),2.28(s,1H),1.58(s,2H),1.41-1.29(m,2H)；LRMS(ES)m/z 507.4(M++1)。
實施例39：化合物3055的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0066-414
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0066-104
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0066-415
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、三乙胺(0.033mL，0.237mmol)和甲磺醯濾(0.009mL，0.119mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，所得溶液在0℃下攪拌1小時，再於室溫下攪拌2小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入減壓下從反應混合物中除去溶劑而得到的濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物通過塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水溶液層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀的標題化合物(0.041g，69.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.31(d,J=2.1Hz,1H),8.42(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.54(d,J=8.2Hz,1H),7.39(dd,J=14.5,7.4Hz,1H),7.16-6.82(m,4H),5.11(s,2H),4.46(dd,J=22.1,10.5Hz,2H),3.82(dd,J=22.1,10.3Hz,2H),2.91(s,3H)；LRMS(ES)m/z 500.4(M++1)。
實施例40：化合物3090的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0066-416
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-乙基-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0067-105
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0067-417
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、乙醛(0.010g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.026g，48.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.18(d,J=1.8Hz,1H),8.30(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.30-7.21(m,1H),6.93(ddd,J=86.8,42.3,27.5Hz,4H),5.01(s,2H),3.53(dd,J=21.1,9.8Hz,2H),3.10(dd,J=22.0,9.2Hz,2H),2.40(q,J=7.1Hz,2H),0.91-0.82(m,3H)；LRMS(ES)m/z 450.5(M++1)。
實施例41：化合物3091的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0067-418
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-丙基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0067-106
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0068-419
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、丙醛(0.014g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.034g，61.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.18(d,J=1.7Hz,1H),8.30(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.29-7.21(m,1H),7.02-6.68(m,4H),5.01(s,2H),3.52(dd,J=22.8,9.0Hz,2H),3.11(dd,J=21.4,8.9Hz,2H),2.33(t,J=7.4Hz,2H),1.26(dq,J=14.9,7.4Hz,2H),0.79(t,J=7.4Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 464.3(M++1)。
實施例42：化合物3092的合成，1-丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0068-420
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0068-107
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0068-421
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、丁醛(0.017g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol) 和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.050g，88.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.27(d,J=1.7Hz,1H),8.40(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.56(t,J=7.9Hz,1H),7.40-7.30(m,1H),7.12-6.79(m,4H),5.10(s,2H),3.61(dd,J=22.3,7.1Hz,2H),3.27-3.10(m,2H),2.44(s,2H),1.34-1.24(m,4H),0.89(t,J=7.1Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 478.3(M++1)。
實施例43：化合物3093的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0069-422
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-異丁基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0069-108
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0069-423
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、異丁醛(0.017g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉 由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.041g，72.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.28(d,J=1.6Hz,1H),8.40(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.56(t,J=7.3Hz,1H),7.39-7.30(m,1H),7.11-6.79(m,4H),5.10(s,2H),3.56(dd,J=13.2,8.8Hz,2H),3.21(dd,J=22.0,9.3Hz,2H),2.26(d,J=7.0Hz,2H),1.55(dt,J=13.6,6.8Hz,1H),0.87(d,J=6.7Hz,6H)；LRMS(ES)m/z 479.4(M++1)。
實施例44：化合物3094的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0070-424
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-羥基丙-2-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0070-109
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0070-425
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、1-羥基丙-2-酮(0.018g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.041g，72.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.29(d,J=1.7Hz,1H),8.40(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.55(d,J=8.5Hz,1H),7.40-7.31(m,1H),7.13-6.78(m,4H),5.08(d,J=13.5Hz,2H),3.83(t,J=30.9Hz,2H),3.61-3.49(m,1H),3.44-3.27(m,3H),2.56(s,1H),0.99(d,J=6.5Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 480.5(M++1)。
實施例45：化合物3095的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0071-426
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0071-110
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0071-427
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、1-甲基哌啶-4-酮(0.027g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.037g，60.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.29(d,J=1.7Hz,1H),8.40(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.54(d,J=8.1Hz,1H),7.40-7.31(m,1H),7.01(dt,J 76.0,29.3Hz, 4H),5.10(s,2H),3.63(dd,J=21.3,7.9Hz,2H),3.19(dd,J=21.3,9.0Hz,2H),3.00(t,J=8.6Hz,2H),2.76(dd,J=19.4,13.1Hz,2H),2.53(d,J=10.0Hz,3H),2.36(s,1H),1.90(s,2H),1.57(s,2H)；LRMS(ES)m/z 519.4(M++1。
實施例46：化合物3096的合成，1-(4,4-二氟環己基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0072-428
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0072-114
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0072-429
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、4,4-二氟環己-1-酮(0.032g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.034g，53.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.28(d,J=1.7Hz,1H),8.40(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.56(d,J=8.3Hz,1H),7.41-7.31(m,1H),7.14-6.75(m,4H),5.10(s,2H),3.62(dd,J=22.1,8.6Hz,2H),3.19(dd,J=21.0,9.0Hz,2H),2.24(s,1H),2.12-1.97(m,2H),1.79-1.58(m,4H),1.47(dd,J=21.3,13.0Hz,2H)； LRMS(ES)m/z 541.6(M++1)。
實施例47：化合物3097的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0073-430
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-(二甲胺基)丙醯基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0073-115
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0073-431
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、3-(二甲胺基)丙醯氯(0.021g，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.035g，56.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.21(d,J=1.8Hz,1H),8.32(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),7.29(dd,J=14.8,7.9Hz,1H),7.05-6.69(m,4H),5.01(s,2H),4.70(dd,J=21.2,10.8Hz,1H),4.46(dd,J=21.4,12.0Hz,1H),3.99(dd,J=21.8,10.2Hz,1H),3.78(dd,J=21.7,11.7Hz,1H),3.07(q,J=7.3Hz,2H),2.70(s,6H),1.26(t,J=7.3Hz,2H)；LRMS(ES)m/z 521.5(M++1)。
實施例48：化合物3098的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0074-432
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(4-(二甲胺基)丁醯基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0074-116
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0074-433
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、4-(二甲胺基)丁醯氯(0.023g，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.029g，45.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.30(d,J=1.8Hz,1H),8.41(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.53(d,J=8.2Hz,1H),7.38(dd,J=14.4,8.0Hz,1H),7.03(dt,J=75.6,30.1Hz,4H),5.10(d,J=1.9Hz,2H),4.72(dd,J=21.3,10.5Hz,1H),4.48(dd,J=21.6,11.6Hz,1H),4.03(dd,J=21.8,9.8Hz,1H),3.82(dd,J=22.8,11.9Hz,1H),2.78(s,6H),1.35(t,J=7.3Hz,6H)；LRMS(ES)m/z 535.3(M++1)。
實施例49：化合物3105的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0075-434
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(4-(二甲胺基)丁醯基)-3-氟-1'-甲基-N-苯基-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
步驟1：叔丁基-3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0075-435
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(苯基)胺基甲醯基)-3-氟-[1,3'-二氮雜環丁烷]-1'-羧酸酯的合成
Figure 110113120-A0305-02-0075-118
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0075-436
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.250g，0.620mmol)、3-氧代氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.212g，1.240mmol)、乙酸(0.035mL，0.620mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.394g，1.859mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(20mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物通過塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，12g/匣；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.300g，86.7%)。
步驟2：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0075-439
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯的合成
Figure 110113120-A0305-02-0075-119
將步驟1中製備的叔丁基-3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0076-440
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(苯基)胺基甲醯基)-3-氟-[1,3'-二氮雜環丁烷]-1'-羧酸酯(0.262g，0.469mmol)和三氟乙酸(0.718mL，9.381mmol)在室溫溶解於二氯甲烷(10mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.215g，100.0%)。
步驟3：化合物3105的合成
Figure 110113120-A0305-02-0076-120
將步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0076-441
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.040g，0.087mmol)、甲醛(0.005g，0.175mmol)、乙酸(0.005mL，0.087mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.055g，0.262mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物通過塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.014g，34.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.27(d,J=1.6Hz,1H),8.39(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.40-7.34(m,3H),7.26(d,J=7.9Hz,2H),6.97(dd,J=64.5,38.9Hz,1H),5.12(s,2H),3.86(s,2H),3.69(dd,J=21.1,9.0Hz,2H),3.55-3.47(m,1H),3.31-3.12(m,4H),2.60(s,3H)； LRMS(ES)m/z 473.5(M++1)。
實施例50：化合物3106的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0077-442
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1'-乙基-3-氟-N-苯基-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0077-122
將實施例49中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0077-443
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.040g，0.087mmol)、乙醛(0.008g，0.175mmol)、乙酸(0.007mL，0.087mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.055g，0.262mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.022g，51.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.26(d,J=2.1Hz,1H),8.39(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.58(d,J=8.3Hz,1H),7.38(dt,J=10.6,3.6Hz,3H),7.25(d,J=8.0Hz,2H),6.97(dd,J=64.9,38.4Hz,1H),5.12(s,2H),3.75-3.60(m,2H),3.43(dt,J=29.9,6.6Hz,3H),3.17(dd,J=21.7,10.1Hz,2H),2.96(d,J=6.9Hz,2H),2.56(q,J=7.2Hz,2H),1.00(t,J=7.2Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 488.5(M++1)。
實施例51：化合物3107的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0077-444
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1'-丙基-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0078-123
將實施例49中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0078-445
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.040g，0.087mmol)、丙醛(0.010g，0.175mmol)、乙酸(0.005mL，0.087mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.055g，0.262mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.018g，41.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.27(d,J=1.7Hz,1H),8.40(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.57(d,J=8.3Hz,1H),7.38(d,J=7.1Hz,3H),7.25(d,J=5.4Hz,2H),6.96(t,J=51.7Hz,1H),5.12(s,2H),3.97(s,2H),3.68(dd,J=23.3,12.6Hz,3H),3.34-3.11(m,4H),2.80(s,2H),1.54(dd,J=15.2,7.8Hz,2H),0.94(t,J=7.4Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 501.3(M++1)。
實施例52：化合物3108的合成，1'-丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0078-446
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0078-124
將實施例49中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0079-447
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.040g，0.087mmol)、丁醛(0.013g，0.175mmol)、乙酸(0.005mL，0.087mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.055g，0.262mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.018g，40.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.26(d,J=1.6Hz,1H),8.39(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.58(d,J=8.3Hz,1H),7.37(d,J=7.3Hz,3H),7.25(d,J=8.1Hz,2H),6.96(t,J=51.7Hz,1H),5.12(s,2H),3.66(d,J=21.7Hz,3H),3.46(s,1H),3.17(dd,J=21.7,9.9Hz,2H),3.04(s,2H),2.59(s,2H),1.43-1.24(m,5H),0.91(t,J=7.2Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 516.5(M++1)。
實施例53：化合物3109的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0079-448
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1'-異丁基-N-苯基-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0079-126
將實施例49中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0079-449
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.040g，0.087mmol)、異丁醛(0.013g，0.175mmol)、乙酸(0.005mL，0.087mmol) 和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.055g，0.262mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.016g，35.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.26(d,J=2.1Hz,1H),8.39(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.59(d,J=8.2Hz,1H),7.36(t,J=5.4Hz,3H),7.25(d,J=8.2Hz,2H),6.97(dd,J=64.8,38.6Hz,1H),5.13(s,2H),3.67(dd,J=22.5,9.8Hz,2H),3.37(s,3H),3.17(dd,J=22.4,10.4Hz,2H),2.89(s,2H),2.26(d,J=6.6Hz,2H),1.67-1.49(m,1H),0.88(d,J=6.7Hz,6H)；LRMS(ES)m/z 516.5(M++1)。
實施例54：化合物3110的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0080-450
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
步驟1：叔丁基-4-(3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0080-452
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(苯基)胺基甲醯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸酯的合成
Figure 110113120-A0305-02-0080-128
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0080-453
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(1.000g，2.479mmol)、4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.988g，4.958mmol)、乙酸(0.142mL，2.479mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(1.576g，7.437mmol)在室溫下溶解 於二氯甲烷(50mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，40g/匣；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀的標題化合物(1.100g，75.6%)。
步驟2：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0081-454
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯的合成
Figure 110113120-A0305-02-0081-129
將步驟1中製備的叔丁基-4-(3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0081-455
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(苯基)胺基甲醯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸酯(1.000g，1.705mmol)和三氟乙酸(0.718mL，8.523mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(10mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌3小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.800g，96.5%)。
步驟3：化合物3110的合成
Figure 110113120-A0305-02-0081-131
將步驟2中製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0081-456
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.040g，0.082mmol)、甲醛(0.005g，0.164mmol)、乙酸(0.005mL，0.082mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.052g，0.247mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中， 並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物通過塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.020g，48.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.26(d,J=2.1Hz,1H),8.39(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.58(d,J=8.3Hz,1H),7.37(d,J=7.2Hz,3H),7.26(d,J=8.0Hz,2H),6.95(t,J=51.7Hz,1H),5.13(s,2H),3.55(dd,J=23.1,9.9Hz,2H),3.12(dd,J=21.5,10.2Hz,2H),2.83(s,2H),2.35(s,3H),2.11(s,3H),1.71(s,2H),1.41(s,2H)；LRMS(ES)m/z 501.4(M++1)。
實施例55：化合物3111的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0082-457
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0082-135
將實施例54中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0082-458
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.040g，0.082mmol)、乙醛(0.007g，0.164mmol)、乙酸(0.007mL，0.082mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.052g，0.247mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物通過塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管 柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.017g，40.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.27(d,J=2.0Hz,1H),8.39(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.57(d,J=7.8Hz,1H),7.38(d,J=7.4Hz,3H),7.25(s,2H),6.96(t,J=51.6Hz,1H),5.13(s,2H),3.55(dd,J=23.4,9.9Hz,2H),3.12(dd,J=21.4,9.5Hz,2H),2.93(s,2H),1.72(s,7H),1.47(s,2H),1.20(s,3H)；LRMS(ES)m/z 515.5(M++1)。
實施例56：化合物3112的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0083-459
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-(1-丙基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0083-136
將實施例54中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0083-460
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.040g，0.082mmol)、丙醛(0.010g，0.164mmol)、乙酸(0.005mL，0.082mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.052g，0.247mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物通過塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.011g，25.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.26(d,J=1.6Hz,1H),8.39(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.58(d,J=8.2Hz,1H),7.37(d,J=7.2Hz,3H),7.26(d,J=7.9Hz,2H),6.96(t,J=51.6Hz,1H),5.13(s,2H),3.55(dd,J=23.2,9.9Hz,2H),3.12(dd,J=21.4,10.2Hz,2H),2.90(s,2H),1.68(s,9H),1.42(s,2H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 529.6(M++1)。
實施例57：化合物3113的合成，1-(1-丁基哌啶-4-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0084-461
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0084-137
將實施例54中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0084-462
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.040g，0.082mmol)、丁醛(0.012g，0.164mmol)、乙酸(0.005mL，0.082mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.052g，0.247mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物通過塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.022g，49.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.27(d,J=1.8Hz,1H),8.39(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),7.57(d,J=8.2Hz,1H),7.37(d,J=7.1Hz,3H),7.26(d,J=8.1Hz,2H),6.97(dd,J=64.6,38.7Hz,1H),5.13(s,2H),3.54(d,J=22.8Hz,2H),3.12(d,J=12.0Hz,2H),2.89(s,2H),1.66(s,10H),1.41-1.29(m,3H),0.93(t,J=7.3Hz,3H)； LRMS(ES)m/z 543.6(M++1)。
實施例58：化合物3114的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0085-463
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1-(1-異丁基哌啶-4-基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0085-139
將實施例54中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0085-464
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.040g，0.082mmol)、異丁醛(0.012g，0.164mmol)、乙酸(0.005mL，0.082mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.052g，0.247mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物通過塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.017g，38.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.26(d,J=1.6Hz,1H),8.39(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.59(d,J=8.3Hz,1H),7.40-7.34(m,3H),7.26(d,J=7.9Hz,2H),6.95(t,J=51.6Hz,1H),5.13(s,2H),3.54(dd,J=23.1,9.9Hz,2H),3.12(dd,J=21.2,10.2Hz,2H),2.76(s,2H),2.06(s,2H),1.91(s,2H),1.77(s,2H),1.59(s,2H),1.28(s,2H),0.89(d,J=6.1Hz,6H)；LRMS(ES)m/z 544.5(M++1)。
實施例59：化合物3115的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0085-465
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1-(1-異丙基哌啶-4-基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0086-140
將實施例54中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0086-466
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.040g，0.082mmol)、丙烷-2-酮(0.010g，0.164mmol)、乙酸(0.005mL，0.082mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.052g，0.247mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物通過塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.016g，36.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.28(d,J=2.2Hz,1H),8.39(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.55(d,J=7.9Hz,1H),7.39(d,J=7.1Hz,3H),7.26(s,2H),6.96(t,J=51.7Hz,1H),5.12(s,2H),3.55(dd,J=23.0,9.5Hz,2H),3.41(s,1H),3.12(dd,J=21.0,10.1Hz,3H),2.12(s,2H),1.85(s,4H),1.64(s,2H),1.30(d,J=6.7Hz,6H)；LRMS(ES)m/z 529.3(M++1)。
實施例60：化合物3152的合成，1-乙醯基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0086-467
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0086-142
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0087-468
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.060g，0.149mmol)、乙醯氯(0.014mL，0.193mmol)和三乙胺(0.062mL，0.446mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，12g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.015g，22.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.20(d,J=1.8Hz,1H),8.31(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.45(d,J=8.2Hz,1H),7.37-7.23(m,3H),7.20(d,J=4.3Hz,2H),6.88(dd,J=64.1,39.2Hz,1H),5.04(s,2H),4.67(dd,J=21.4,10.4Hz,1H),4.25(dd,J=22.5,11.7Hz,1H),3.94(dd,J=22.7,9.6Hz,1H),3.58(dd,J=23.1,11.8Hz,1H),1.79(s,3H)；LRMS(ES)m/z 446.5(M++1)。
實施例61：化合物3153的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0087-469
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-丙醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0087-143
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0087-470
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.060g，0.149mmol)、丙醯氯(0.018g，0.193mmol)和三乙胺(0.062mL，0.446mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在 減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.024g，35.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.29(d,J=1.7Hz,1H),8.40(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.54(d,J=8.2Hz,1H),7.48-7.34(m,3H),7.28(d,J=4.5Hz,2H),6.97(dd,J=64.2,39.1Hz,1H),5.13(s,2H),4.74(dd,J=21.6,10.4Hz,1H),4.35(dd,J=22.6,11.8Hz,1H),4.02(dd,J=22.8,9.9Hz,1H),3.68(dd,J=23.1,11.7Hz,1H),2.11(q,J=7.5Hz,2H),1.12(t,J=7.5Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 460.2(M++1)。
實施例62：化合物3154的合成，1-丁醯基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0088-471
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0088-144
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0088-472
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.060g，0.149mmol)、丁醯氯(0.021g，0.193mmol)和三乙胺(0.062mL，0.446mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯 甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.021g，29.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.20(d,J=1.8Hz,1H),8.31(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.45(d,J=8.2Hz,1H),7.36-7.26(m,3H),7.19(d,J=4.5Hz,2H),6.88(dd,J=64.1,39.2Hz,1H),5.04(s,2H),4.66(dd,J=21.7,10.4Hz,1H),4.25(dd,J=22.4,12.2Hz,1H),3.93(dd,J=22.6,10.0Hz,1H),3.58(dd,J=23.5,12.0Hz,1H),1.97(t,J=7.5Hz,2H),1.54(dq,J=14.8,7.5Hz,2H),0.85(t,J=7.4Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 475.5(M++1)。
實施例63：化合物3155的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0089-473
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1-(3-甲基丁醯基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0089-145
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0089-474
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.060g，0.149mmol)、3-甲基丁醯氯(0.023g，0.193mmol)和三乙胺(0.062mL，0.446mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.019g，26.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.29(d,J=1.8Hz,1H),8.40(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.54(d,J=8.2Hz,1H),7.45-7.35(m,3H),7.28(d,J=5.0Hz,2H),6.97(dd,J=64.2,39.1Hz,1H),5.13(s,2H),4.76(dd,J=21.6,10.4Hz,1H),4.34(dd,J=22.8,12.3Hz,1H),4.03(dd,J=22.8,10.1Hz,1H),3.67(dd,J=23.2,12.4Hz,1H),2.11(td,J=13.5,6.7Hz,1H),1.96(d,J=7.1Hz,2H),0.95(t,J=6.5Hz,6H)；LRMS(ES)m/z 488.3(M++1)。
實施例64：化合物3156的合成，1-(環己基甲基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0090-475
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0090-146
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0090-476
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.060g，0.149mmol)、環己烷甲醛(0.033g，0.297mmol)、乙酸(0.009mL，0.149mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095g，0.446mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.024g，32.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.16(d,J=1.7Hz,1H),8.29(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.50(d,J=8.2Hz,1H),7.31-7.23(m,3H),7.16(dd,J=8.0,1.4Hz,2H),6.88(dd,J=65.1,38.3Hz,1H),5.03(s,2H),3.45(dd,J=22.6,8.4Hz,2H),3.06 (dd,J=20.8,9.5Hz,2H),2.19(d,J=6.6Hz,2H),1.77-1.64(m,2H),1.60(s,2H),1.27-0.95(m,5H),0.76(dd,J=21.4,11.4Hz,2H)；LRMS(ES)m/z 501.4(M++1)。
實施例65：化合物3157的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0091-477
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1-(3-甲氧基丙醯基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0091-148
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0091-478
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.060g，0.149mmol)、3-甲氧基丙醯氯(0.024g，0.193mmol)和三乙胺(0.062mL，0.446mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.031g，42.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.19(d,J=1.8Hz,1H),8.31(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.45(d,J=8.2Hz,1H),7.40-7.26(m,3H),7.19(d,J=4.9Hz,2H),6.88(dd,J=64.4,38.9Hz,1H),5.04(s,2H),4.67(dd,J=21.5,10.2Hz,1H),4.27(dd,J=22.5,12.3Hz,1H),3.96(dd,J=22.7,10.1Hz,1H),3.71-3.58(m,1H),3.58-3.50(m,2H),3.28-3.23(m,3H),2.24(t,J=6.2Hz,2H)；LRMS(ES)m/z 490.2(M++1)。
實施例66：化合物3158的合成，1-(環丙烷羰基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0092-479
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0092-149
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0092-480
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.060g，0.149mmol)、環丙烷甲醯氯(0.020g，0.193mmol)和三乙胺(0.062mL，0.446mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.019g，27.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.29(d,J=1.8Hz,1H),8.40(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.55(d,J=8.1Hz,1H),7.46-7.33(m,3H),7.33-7.20(m,2H),6.97(dd,J=64.1,39.2Hz,1H),5.14(s,2H),4.88(dd,J=21.1,10.1Hz,1H),4.35(dd,J=22.9,11.2Hz,1H),4.15(dd,J=22.1,9.9Hz,1H),3.68(dd,J=23.5,11.9Hz,1H),3.46(d,J=27.5Hz,1H),1.71(ddd,J=12.7,8.0,4.7Hz,1H),1.36(ddd,J=12.5,8.1,4.6Hz,1H),1.16(d,J=12.6Hz,1H),0.83-0.77(m,1H)；LRMS(ES)m/z 472.2(M++1)。
實施例67：化合物3159的合成，1-(環丁烷羰基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0092-481
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0093-150
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0093-482
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.060g，0.149mmol)、環丁烷甲醯氯(0.023g，0.193mmol)和三乙胺(0.062mL，0.446mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.020g，27.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.19(d,J=1.8Hz,1H),8.30(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.44(d,J=8.2Hz,1H),7.37-7.25(m,3H),7.18(d,J=8.3Hz,2H),6.88(dd,J=64.3,39.0Hz,1H),5.03(s,2H),4.58(dd,J=21.8,10.3Hz,1H),4.24(dd,J=22.7,11.7Hz,1H),3.86(dd,J=22.7,10.5Hz,1H),3.57(dd,J=23.3,11.6Hz,1H),2.92(p,J=8.5Hz,1H),2.31-2.12(m,2H),2.06-1.96(m,2H),1.96-1.74(m,2H)；LRMS(ES)m/z 486.3(M++1)。
實施例68：化合物3160的合成，1-(環戊烷羰基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0093-483
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0094-153
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0094-484
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.060g，0.149mmol)、環戊烷甲醯氯(0.026g，0.193mmol)和三乙胺(0.062mL，0.446mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.011g，14.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.29(d,J=1.8Hz,1H),8.40(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.55(d,J=8.2Hz,1H),7.40(dd,J=8.5,3.1Hz,3H),7.28(s,2H),6.97(dd,J=64.1,39.2Hz,1H),5.14(s,2H),4.78(dd,J=21.7,10.1Hz,1H),4.33(dd,J=22.7,11.9Hz,1H),4.05(dd,J=22.9,10.1Hz,1H),3.67(dd,J=23.3,11.4Hz,1H),2.53(d,J=7.8Hz,1H),1.74(s,8H)；LRMS(ES)m/z 500.2(M++1)。
實施例69：化合物3161的合成，1-(環己烷羰基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0094-485
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0094-154
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0095-486
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.060g，0.149mmol)、環己烷甲醯氯(0.028g，0.193mmol)和三乙胺(0.062mL，0.446mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.032g，41.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.28(d,J=1.8Hz,1H),8.40(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.54(d,J=8.2Hz,1H),7.46-7.36(m,3H),7.28(d,J=6.9Hz,2H),6.97(dd,J=64.2,39.1Hz,1H),5.13(s,2H),4.80(dd,J=21.2,10.3Hz,1H),4.32(dd,J=22.4,11.9Hz,1H),4.07(dd,J=22.6,10.3Hz,1H),3.65(dd,J=23.2,12.2Hz,1H),2.10(ddd,J=11.6,7.5,3.2Hz,1H),1.86-1.68(m,4H),1.44(dt,J=33.2,16.7Hz,2H),1.26(d,J=15.1Hz,4H)；LRMS(ES)m/z 514.3(M++1)。
實施例70：化合物3162的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0095-487
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-(四氫-2H-噻喃-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0095-155
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0095-488
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯 (0.060g，0.149mmol)、四氫-4H-噻喃-4-酮(0.035g，0.297mmol)、乙酸(0.009mL，0.149mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095g，0.446mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.019g，25.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.17(d,J=1.8Hz,1H),8.30(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),7.29(dt,J=10.5,3.6Hz,3H),7.22-7.10(m,2H),6.86(t,J=51.7Hz,1H),5.03(s,2H),3.47(dd,J=22.9,8.7Hz,2H),3.04(dd,J=21.3,9.1Hz,2H),2.59(t,J=11.8Hz,2H),2.49-2.37(m,2H),1.98(s,1H),1.81(d,J=13.0Hz,2H),1.48-1.30(m,2H)；LRMS(ES)m/z 505.3(M++1)。
實施例71：化合物3163的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0096-489
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-丙醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0096-156
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0096-490
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、丙醯氯(0.014g，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中， 然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.023g，40.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.21(d,J=1.8Hz,1H),8.32(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.44(d,J=8.2Hz,1H),7.29(dd,J=14.8,8.2Hz,1H),6.93(dt,J=75.5,30.1Hz,4H),5.01(s,2H),4.67(dd,J=21.3,9.9Hz,1H),4.30(dd,J=21.9,11.3Hz,1H),3.97(dd,J=22.3,9.6Hz,1H),3.68(dd,J=23.6,12.3Hz,1H),2.03(q,J=7.5Hz,2H),1.03(t,J=7.5Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 478.6(M++1)。
實施例72：化合物3164的合成，1-乙醯基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0097-491
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0097-157
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0097-492
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、乙醯氯(0.011mL，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板， 20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.022g，40.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.31(d,J=1.8Hz,1H),8.41(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.53(d,J=8.3Hz,1H),7.38(dd,J=14.6,8.3Hz,1H),7.19-6.74(m,4H),5.10(s,2H),4.78(dd,J=21.3,9.6Hz,1H),4.39(dd,J=22.1,11.3Hz,1H),4.08(dd,J=22.0,10.1Hz,1H),3.76(dd,J=22.7,12.1Hz,1H),1.90(s,3H)；LRMS(ES)m/z 464.2(M++1)。
實施例73：化合物3165的合成，1-丁醯基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0098-493
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0098-158
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0098-494
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、丁醯氯(0.016g，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.021g，36.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.21(d,J=1.8Hz,1H),8.32(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.44(d,J=8.2Hz,1H),7.29(dd,J=14.7,8.1Hz,1H),6.93(dt,J=75.8,30.1Hz,4H),5.01(s,2H),4.68(dd,J=21.0,10.0Hz,1H),4.29(dd,J=22.1,11.7Hz,1H),3.98(dd,J=22.3,10.0Hz,1H),3.67(dd,J=22.8,11.7Hz,1H),1.98(t,J=7.4Hz,2H),1.55(dq,J=14.7,7.4Hz,2H),0.86(t,J=7.4Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 493.5(M++1)。
實施例74：化合物3166的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0099-495
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(3-甲基丁醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0099-159
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0099-496
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、3-甲基丁醯氯(0.019g，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.025g，41.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.21(d,J=1.8Hz,1H),8.32(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),7.29(dd,J=14.9,7.8Hz,1H),6.93(dt,J=75.7,30.1Hz,4H),5.01(s,2H),4.68(dd,J=21.2,10.3Hz,1H),4.29(dd,J=22.0, 11.5Hz,1H),3.98(dd,J=22.3,10.4Hz,1H),3.67(dd,J=23.0,11.6Hz,1H),2.10-1.97(m,1H),1.88(d,J=7.1Hz,2H),0.89-0.84(m,6H)；LRMS(ES)m/z 506.2(M++1)。
實施例75：化合物3167的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0100-497
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0100-160
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0100-498
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、3-甲氧基丙醯氯(0.019g，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.025g，41.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.21(d,J=1.7Hz,1H),8.32(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),7.28(dd,J=14.6,8.3Hz,1H),7.09-6.68(m,4H),5.01(s,2H),4.69(dd,J=21.9,10.1Hz,1H),4.31(dd,J=22.3,11.9Hz,1H),4.01(dd,J=22.6,10.6Hz,1H),3.81-3.64(m,1H),3.57(q,J=6.2Hz,2H),3.25(s,3H),2.26(t,J=6.2Hz,2H)； LRMS(ES)m/z 508.2(M++1)。
實施例76：化合物3168的合成，1-(環丁烷羰基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0101-499
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0101-162
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0101-500
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、環丁烷甲醯氯(0.018g，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.025g，41.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.21(d,J=1.9Hz,1H),8.31(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.43(d,J=8.2Hz,1H),7.28(dd,J=14.5,8.0Hz,1H),6.95(ddd,J=99.3,44.9,30.2Hz,4H),5.00(s,2H),4.60(dd,J=21.5,10.1Hz,1H),4.28(dd,J=22.2,11.7Hz,1H),3.90(dd,J=22.4,10.5Hz,1H),3.66(dd,J=23.3,11.9Hz,1H),2.93(p,J=8.6Hz,1H),2.22(tt,J=17.6,8.7Hz,2H),2.00(dt,J=25.6,12.9Hz,2H),1.93-1.76(m,2H)；LRMS(ES)m/z 504.2(M++1)。
實施例77：化合物3169的合成，1-(環戊烷羰基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0102-501
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0102-163
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0102-502
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、環戊烷甲醯氯(0.020g，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.033g，53.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.21(d,J=1.8Hz,1H),8.32(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),7.29(dd,J=14.7,8.0Hz,1H),6.93(dt,J=75.6,30.1Hz,4H),5.01(s,2H),4.70(dd,J=21.3,10.3Hz,1H),4.28(dd,J=22.2,11.7Hz,1H),4.00(dd,J=22.4,9.8Hz,1H),3.66(dd,J=23.0,11.9Hz,1H),2.45(d,J=7.5Hz,1H),1.66(s,6H),1.47(d,J=5.1Hz,2H)；LRMS(ES)m/z 518.2(M++1)。
實施例78：化合物3170的合成，1-(環己烷羰基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0102-503
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0103-165
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0103-504
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、環己烷碳醯氯(0.023g，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.031g，49.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.21(d,J=1.8Hz,1H),8.32(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.29(dd,J=14.7,8.1Hz,1H),7.08-6.69(m,4H),5.01(s,2H),4.72(dd,J=21.2,9.5Hz,1H),4.27(dd,J=21.4,11.8Hz,1H),4.02(dd,J=22.4,9.1Hz,1H),3.65(dd,J=22.4,11.7Hz,1H),2.03(t,J=11.7Hz,1H),1.70(s,3H),1.44-1.31(m,3H),1.23-1.09(m,4H)；LRMS(ES)m/z 532.3(M++1)。
實施例79：化合物3171的合成，1-(環己烷甲基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0103-505
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0103-168
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0104-506
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、環己烷甲醛(0.027g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.028g，45.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.18(d,J=1.7Hz,1H),8.30(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.25(td,J=8.2,6.4Hz,1H),6.91(dt,J=84.0,29.1Hz,4H),5.00(s,2H),3.52(dd,J=25.3,13.7Hz,2H),3.12(d,J=12.5Hz,2H),2.19(t,J=13.2Hz,2H),1.77-1.52(m,9H),0.77(dd,J=22.1,11.5Hz,2H)；LRMS(ES)m/z 519.3(M++1)。
實施例80：化合物3172的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0104-507
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(四氫-2H-噻喃-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0104-170
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0104-508
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯 (0.050g，0.119mmol)、四氫-4H-噻喃-4-酮(0.028g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.018g，29.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.19(d,J=1.7Hz,1H),8.30(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.47(d,J=8.1Hz,1H),7.33-7.21(m,1H),7.04-6.70(m,4H),5.01(s,2H),3.64-3.39(m,2H),3.22-3.02(m,2H),2.61(d,J=13.9Hz,2H),2.52-2.35(m,2H),1.99(d,J=10.9Hz,1H),1.83(d,J=13.0Hz,2H),1.39(dd,J=20.5,10.2Hz,2H)；LRMS(ES)m/z 523.2(M++1)。
實施例81：化合物3216的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0105-509
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0105-171
將實施例14中步驟3製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0105-510
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.060g，0.149mmol)、四氫-2H-吡喃-4-甲醛(0.034g，0.297mmol)、乙酸(0.009mL，0.149mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095g，0.446mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷 (5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.022g，29.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.26(d,J=1.7Hz,1H),8.39(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.57(t,J=9.6Hz,1H),7.37(d,J=7.1Hz,3H),7.25(d,J=7.9Hz,2H),6.97(dd,J=64.8,38.5Hz,1H),5.12(s,2H),3.99-3.89(m,2H),3.65-3.44(m,2H),3.34(dd,J=11.6,10.2Hz,2H),3.17(d,J=13.5Hz,2H),2.34(s,2H),1.58(d,J=13.1Hz,2H),1.32-1.16(m,3H)；LRMS(ES)m/z 503.3(M++1)。
實施例82：化合物3217的合成，1-(環丙烷羰基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0106-511
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0106-173
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0106-512
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、環丙烷甲醯氯(0.016g，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板， 20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.014g，24.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.31(d,J=1.8Hz,1H),8.41(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.54(d,J=8.2Hz,1H),7.38(dd,J=14.6,8.3Hz,1H),7.15-6.82(m,4H),5.11(s,2H),4.91(s,1H),4.40(s,1H),4.20(d,J=15.3Hz,1H),3.76(s,1H),3.47(s,1H),1.02-0.96(m,2H),0.83-0.75(m,2H)；LRMS(ES)m/z 490.5(M++1)。
實施例83：化合物3218的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0107-513
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0107-175
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0107-514
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、四氫-2H-吡喃-4-甲醛(0.027g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075g，0.356mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.022g，35.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.28(d,J=1.8Hz,1H),8.40(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.40-7.31(m,1H),7.02(ddd,J=86.4,42.5,28.2Hz,4H),5.10(s,2H),3.99-3.88(m,2H),3.65(s,2H),3.56-3.46(m,1H),3.42-3.30(m,2H),3.21(s,2H),2.37(s,2H),1.37-1.16(m,4H)；LRMS(ES)m/z 521.4(M++1)。
實施例84：化合物3219的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0108-516
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1'-甲基-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
步驟1：叔丁基-3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0108-517
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基)胺基甲醯基)-3-氟-[1,3'-二氮雜環丁烷]-1'-羧酸酯的合成
Figure 110113120-A0305-02-0108-176
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0108-518
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.250g，0.593mmol)、3-氧代氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.203g，1.187mmol)、乙酸(0.034mL，0.593mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.377g，1.780mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(20mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，12g/匣；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.300g，87.7%)。
步驟2：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0109-519
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯的合成
Figure 110113120-A0305-02-0109-177
將步驟1中製備的叔丁基-3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0109-520
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基)胺基甲醯基)-3-氟-[1,3'-二氮雜環丁烷]-1'-羧酸酯(0.380g，0.659mmol)和三氟乙酸(1.009mL，13.182mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(10mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌2小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，獲得棕色凝膠狀的標題化合物(0.314g，100.0%)。
步驟3：化合物3219的合成
Figure 110113120-A0305-02-0109-178
將步驟2中製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0109-521
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.105mmol)、甲醛(0.006g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.067g，0.315mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.023g，44.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.28(d,J=2.1Hz,1H),8.40(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.56(d,J=7.8Hz,1H),7.36(dd,J=14.5,8.1Hz,1H),7.13-6.80(m,4H),5.10(s,2H),3.82-3.67(m,2H),3.61(s,2H),3.44(s,1H),3.32-3.19(m,2H),3.13(s,2H),2.48(s,3H)；LRMS(ES)m/z 492.3(M++1)。
實施例85：化合物3220的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0110-522
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1'-乙基-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0110-179
將實施例84中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0110-523
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.105mmol)、乙醛(0.009g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.067g，0.315mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.025g，47.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.19(d,J=1.7Hz,1H),8.31(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.47(d,J=8.2Hz,1H),7.31-7.21(m,1H),7.04-6.70(m,4H),5.00(s,2H),3.74-3.56(m,2H),3.39(d,J=27.2Hz,3H),3.23-3.06(m,2H),2.91(s,2H),2.50(s,2H),0.93(t,J=7.1Hz,3H)； LRMS(ES)m/z 506.3(M++1)。
實施例86：化合物3221的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0111-524
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1'-丙基-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0111-180
將實施例84中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0111-525
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.105mmol)、丙醛(0.012g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.067g，0.315mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.025g，45.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.28(d,J=1.6Hz,1H),8.40(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.56(d,J=8.2Hz,1H),7.40-7.31(m,1H),7.02(ddd,J=87.4,42.7,28.5Hz,4H),5.10(s,2H),3.81-3.65(m,2H),3.44(s,3H),3.25(dd,J=21.9,8.9Hz,2H),3.00(s,2H),2.49(s,2H),1.42(dd,J=14.5,7.4Hz,2H),0.91(t,J=7.4Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 520.4(M++1)。
實施例87：化合物3222的合成，1'-丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0111-526
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0112-182
將實施例84中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0112-527
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.105mmol)、丁醛(0.015g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.067g，0.315mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.022g，39.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.28(d,J=2.0Hz,1H),8.40(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.56(d,J=8.1Hz,1H),7.40-7.31(m,1H),7.13-6.80(m,4H),5.09(s,2H),3.72(d,J=22.8Hz,2H),3.50(d,J=34.3Hz,3H),3.33-3.16(m,2H),3.03(s,2H),2.56(s,2H),1.44-1.30(m,4H),0.91(t,J=7.1Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 534.3(M++1)。
實施例88：化合物3223的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0112-528
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1'-異丁基-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0112-184
將實施例84中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0113-529
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.105mmol)、異丁醛(0.015g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.067g，0.315mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.021g，37.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.28(d,J=1.9Hz,1H),8.40(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.56(d,J=8.1Hz,1H),7.40-7.31(m,1H),7.02(ddd,J=87.3,42.4,27.7Hz,4H),5.10(s,2H),3.72(dd,J=21.4,9.1Hz,2H),3.42(s,3H),3.24(dd,J=22.3,9.7Hz,2H),2.94(s,2H),2.29(d,J=6.3Hz,2H),1.62(dt,J=13.1,6.7Hz,1H),0.89(d,J=6.7Hz,6H)；LRMS(ES)m/z 534.4(M++1)。
實施例89：化合物3224的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0113-530
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1'-異丙基-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0113-187
將實施例84中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0113-531
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟 乙酸酯(0.050g，0.105mmol)、丙烷-2-酮(0.012g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.067g，0.315mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.015g，27.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.28(d,J=1.7Hz,1H),8.40(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.56(d,J=8.1Hz,1H),7.40-7.30(m,1H),7.12-6.79(m,4H),5.09(s,2H),3.80-3.63(m,2H),3.53(s,2H),3.42(s,1H),3.24(dd,J=21.0,9.7Hz,2H),3.01(s,2H),2.50(s,1H),1.02(d,J=5.6Hz,6H)；LRMS(ES)m/z 520.4(M++1)。
實施例90：化合物3389的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0114-532
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-甲醯胺
步驟1：3-(4-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0114-533
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基)胺基甲醯基)-4-氟哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯的合成
Figure 110113120-A0305-02-0114-188
將實施例10中步驟3製備的N-(((5-(5-二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0114-534
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.458g， 1.019mmol)、3-氧代氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.349g，2.038mol)、乙酸(0.058mL，1.019mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.648g，3.057mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(10mL)中，將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，24g/匣；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.300g，48.7%)。
步驟2：1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0115-535
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯的合成
Figure 110113120-A0305-02-0115-193
將步驟1中製備的3-(4-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0115-536
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基)胺基甲醯基)-4-氟哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯(0.300g，0.496mmol)和三氟乙酸(0.760mL，9.924mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(10mL)中，並在相同溫度下攪拌2小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.250g，99.9%)。
步驟3：化合物3389的合成
Figure 110113120-A0305-02-0115-192
將步驟2中製備的1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0116-537
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.099mmol)、甲醛(0.006g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.015g，29.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.19(d,J=2.0Hz,1H),8.29(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.50-7.33(m,1H),7.27-7.21(m,1H),7.02-6.74(m,4H),4.97(s,2H),4.16(s,1H),3.39(d,J=21.9Hz,2H),3.33-3.18(m,1H),2.87-2.61(m,2H),2.46(d,J=9.9Hz,1H),2.22(ddd,J=30.1,16.9,8.7Hz,3H),1.93(dt,J=25.0,11.9Hz,4H),1.25-1.19(m,1H),0.84-0.72(m,1H)；LRMS(ES)m/z 519.2(M++1)。
實施例91：化合物3390的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0116-538
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-丙基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0116-194
將實施例90中步驟2製備的1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0116-539
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三 氟乙酸酯(0.050g，0.099mmol)、丙醛(0.012g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.015g，27.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.22-9.15(m,1H),8.29(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.42(d,J=8.2Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),7.01-6.72(m,4H),4.97(s,2H),3.69(d,J=25.8Hz,2H),3.03(dd,J=11.9,5.6Hz,3H),2.60-2.52(m,2H),2.52-2.42(m,2H),2.33-2.13(m,2H),1.90(dt,J=32.9,11.9Hz,4H),1.47-1.36(m,2H),0.85(t,J=7.4Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 547.0(M++1)。
實施例92：化合物3391的合成，1-(1-丁基氮雜環丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0117-540
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0117-195
將實施例90中步驟2製備的1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0117-541
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.099mmol)、丁醛(0.014g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷 (4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.015g，27.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25-9.10(m,1H),8.29(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.43(t,J=9.3Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),7.01-6.71(m,4H),4.97(s,2H),3.71(s,2H),3.02(dd,J=14.8,6.1Hz,3H),2.62-2.53(m,2H),2.53-2.43(m,2H),2.22(dtd,J=25.2,13.0,8.2Hz,2H),1.99-1.80(m,4H),1.41-1.31(m,2H),1.25(td,J=14.4,7.1Hz,2H),0.83(t,J=7.3Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 561.1(M++1)。
實施例93：化合物3392的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0118-542
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-異丁基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0118-196
將實施例90中步驟2製備的1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0118-543
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.099mmol)、異丁醛(0.014g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固 體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.015g，27.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.18(d,J=1.6Hz,1H),8.29(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.42(d,J=8.2Hz,1H),7.27-7.20(m,1H),7.02-6.70(m,4H),4.97(s,2H),3.66(s,2H),3.05-2.85(m,3H),2.53-2.43(m,2H),2.40-2.13(m,4H),1.97-1.80(m,4H),1.65(dt,J=13.1,6.7Hz,1H),0.84(d,J=6.7Hz,6H)；LRMS(ES)m/z 561.1(M++1)。
實施例94：化合物3393的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0119-544
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0119-197
將實施例90中步驟2製備的1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0119-545
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.099mmol)、丙烷-2-酮(0.012g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板， 20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.015g，27.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.18(d,J=1.6Hz,1H),8.29(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.42(d,J=8.2Hz,1H),7.28-7.16(m,1H),7.03-6.71(m,4H),4.99(d,J=13.6Hz,2H),3.64(s,2H),2.96(s,3H),2.58-2.44(m,3H),2.34-2.11(m,2H),1.90(dt,J=31.4,11.9Hz,4H),0.98(d,J=6.3Hz,6H)；LRMS(ES)m/z 547.1(M++1)。
實施例95：化合物3394的合成，1'-環丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0120-546
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0120-199
將實施例84中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0120-547
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.105mmol)、環丁酮(0.015g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.067g，0.315mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.015g，26.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.18(d,J=1.6Hz,1H),8.30(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.47(d,J=8.1Hz,1H),7.26(dt,J=8.0,7.2Hz,1H),6.92(dt,J=85.9,29.1Hz,4H),5.00(s,2H),3.63(dd,J=21.5,9.2Hz,2H),3.40-3.27(m,3H),3.15(dd,J=17.6,9.8Hz,3H),2.93(s,2H),1.96-1.84(m,2H),1.80(dd,J=19.3,9.6Hz,2H),1.75-1.66(m,1H),1.60(dt,J=10.3,8.6Hz,1H)；LRMS(ES)m/z 531.0(M++1)。
實施例96：化合物3395的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0121-548
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3氟-N-(3-氟苯基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0121-200
將實施例84中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0121-549
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.105mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.015g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.067g，0.315mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.015g，26.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.19(dd,J=4.2,1.9Hz,1H),8.31(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),7.32-7.22(m,1H),7.04-6.69(m,4H),5.00(s,2H),4.60(t,J=6.7Hz,1H),4.48-4.37(m,1H),4.06-3.91(m,1H),3.88(s,1H),3.66(ddd,J=63.0,30.5,14.3Hz,4H),3.34(s,1H),3.25-3.13(m,2H),3.00(s,1H),1.30-1.20(m,1H),0.83-0.72(m,1H)；LRMS(ES)m/z 533.4(M++1)。
實施例97：化合物3396的合成，1'-環戊基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0122-550
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0122-202
將實施例84中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0122-551
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.105mmol)、環戊酮(0.018g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.067g，0.315mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.015g，26.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.22-9.13(m,1H),8.31(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.47(d,J=8.1Hz,1H),7.30-7.22(m,1H),6.92(dt,J=85.4,29.4Hz,4H),5.00(s,2H),3.63(dd,J=21.8,9.3Hz,2H),3.46(t,J=7.3Hz,2H),3.41-3.30(m,1H),3.15(dd,J=21.7,9.2Hz,2H),2.95(d,J=7.0Hz,2H),2.83(dd,J=11.8,6.0Hz,1H),1.71-1.53(m,4H),1.46(ddd,J=9.2,7.6,2.5Hz,2H),1.39-1.29(m,2H)；LRMS(ES)m/z 546.3(M++1)。
實施例98：化合物3397的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0123-552
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3氟-N-(3-氟苯基)-1'-(四氫呋喃-3-基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0123-203
將實施例84中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0123-553
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.105mmol)、二氫呋喃-3(2H)-酮(0.018g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.067g，0.315mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.015g，26.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.18(d,J=1.6Hz,1H),8.30(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.46(d,J=8.1Hz,1H),7.26(td,J=8.1,6.4Hz,1H),7.02-6.70(m,4H),5.00(s,2H),3.80(dd,J=15.6,7.6Hz,1H),3.59(dddd,J=26.6,12.0,8.7,3.9Hz,5H),3.27(s,3H),3.15(dd,J=21.9,9.2Hz,2H),2.93(td,J=8.0,2.9Hz,1H),2.82(d,J=11.4Hz,2H),1.78(ddd,J=15.1,12.8,7.5Hz,1H),1.60(dddd,J=12.5,7.5,4.9,2.9Hz,1H)；LRMS(ES)m/z 548.1(M++1)。
實施例99：化合物3398的合成，1'-環己基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0124-554
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0124-204
將實施例84中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0124-555
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.105mmol)、環己酮(0.021g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.067g，0.315mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.015g，25.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.19(d,J=1.7Hz,1H),8.31(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.47(d,J=8.1Hz,1H),7.26(dt,J=8.0,7.2Hz,1H),6.92(dt,J=85.6,29.2Hz,4H),5.00(s,2H),3.64(dd,J=21.3,9.1Hz,2H),3.54(t,J=7.2Hz,2H),3.46-3.35(m,1H),3.15(dd,J=21.5,9.1Hz,2H),3.00(s,2H),2.15(d,J=4.2Hz,1H),1.68(d,J=5.6Hz,4H),1.54(s,1H),1.09(d,J=5.2Hz,5H)；LRMS(ES)m/z 559.1(M++1)。
實施例100：化合物3399的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0125-556
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3氟-N-(3-氟苯基)-1'-(四氫-2H-吡喃-4-基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0125-205
將實施例84中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0125-557
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-二氮雜環丁烷]-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.105mmol)、四氫-4H-吡喃-4-酮(0.021g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.067g，0.315mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.015g，25.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.21-9.16(m,1H),8.30(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.46(d,J=8.1Hz,1H),7.31-7.22(m,1H),7.03-6.71(m,4H),5.00(s,2H),3.90-3.80(m,2H),3.63(dd,J=21.7,9.2Hz,2H),3.35-3.21(m,5H),3.15(dd,J=22.1,9.2Hz,2H),2.81(d,J=6.6Hz,2H),2.14(ddd,J=14.0,10.0,3.9Hz,1H),1.53(d,J=11.9Hz,2H),1.25(ddd,J=13.9,10.6,3.9Hz,2H)；LRMS(ES)m/z 562.2(M++1)。
實施例101：化合物3400的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0126-558
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
步驟1：叔丁基-4-(3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0126-559
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基)胺基甲醯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸酯的合成
Figure 110113120-A0305-02-0126-206
將實施例31中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0126-560
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.513g，1.217mmol)、4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.485g，2.435mmol)、乙酸(0.070mL，1.217mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.774g，3.652mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(10mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，24g/匣；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀的標題化合物(0.610g，82.9%)。
步驟2：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0127-561
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯的合成
Figure 110113120-A0305-02-0127-207
將步驟1中製備的叔丁基-4-(3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0127-562
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基)胺基甲醯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸酯(0.610g，1.009mmol)和三氟乙酸(1.545mL，20.178mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(10mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌2小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.500g，98.2%)。
步驟3：化合物3400的合成
Figure 110113120-A0305-02-0127-210
將步驟2中製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0127-563
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.099mmol)、乙醛(0.009g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.015g，28.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.19(d,J=1.6Hz,1H),8.30(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.32-7.22(m,1H),6.90(ddd,J=51.7,26.5,17.8Hz,4H),5.75-5.43(m,2H),5.00(s,2H),3.60-3.43(m,2H),3.08(d,J=20.8Hz,4H),2.82(s,2H),1.84(s,2H),1.65(d,J=5.9Hz,3H),1.51-1.33(m,3H)；LRMS(ES)m/z 533.4(M++1)。
實施例102：化合物3401的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0128-564
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-丙基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0128-212
將實施例101中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0128-565
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.099mmol)、丙醛(0.012g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.015g，27.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.19(d,J=1.6Hz,1H),8.30(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.46(d,J=8.1Hz,1H),7.30-7.22(m,1H),7.04-6.72(m,4H),5.00 (s,2H),3.61-3.44(m,2H),3.09(dd,J=21.3,9.3Hz,2H),2.86(t,J=8.3Hz,2H),2.50(t,J=16.0Hz,4H),2.20(d,J=25.1Hz,1H),1.89(s,2H),1.61(dd,J=15.6,7.7Hz,2H),1.47-1.37(m,2H),0.85(t,J=7.4Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 547.3(M++1)。
實施例103：化合物3402的合成，1-(1-丁基哌啶-4-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0129-566
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0129-213
將實施例101中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0129-567
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.099mmol)、丁醛(0.014g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.015g，27.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.19(d,J=1.6Hz,1H),8.30(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),7.32-7.23(m,1H),6.93(dt,J=88.2,28.3Hz,4H),5.00(s,2H),3.53(dd,J=22.5,9.0Hz,2H),3.08(dd,J=20.9,9.0Hz,2H), 2.91(t,J=9.2Hz,2H),2.63(dd,J=21.6,13.8Hz,4H),2.31(s,1H),2.00(d,J=5.0Hz,2H),1.68-1.55(m,2H),1.53-1.41(m,2H),1.32-1.21(m,2H),0.85(t,J=7.4Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 561.2(M++1)。
實施例104：化合物3403的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0130-568
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-異丁基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0130-214
將實施例101中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0130-569
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.099mmol)、異丁醛(0.014g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.015g，27.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.18(d,J=1.6Hz,1H),8.30(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.47(d,J=8.2Hz,1H),7.29-7.21(m,1H),7.02-6.72(m,4H),5.00(s,2H),3.61-3.42(m,2H),3.09(dd,J=21.4,9.1Hz,2H),2.77-2.68(m,2H),2.13(dd, J=21.2,13.2Hz,5H),1.70(d,J=31.3Hz,3H),1.28(dd,J=9.0,3.5Hz,2H),0.83(d,J=6.5Hz,6H)；LRMS(ES)m/z 561.1(M++1)。
實施例105：化合物3404的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0131-570
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-異丙基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0131-218
將實施例101中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0131-571
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.099mmol)、丙烷-2-酮(0.012g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.015g，27.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.20(d,J=1.6Hz,1H),8.31(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),7.32-7.22(m,1H),6.93(dt,J=76.2,29.2Hz,4H),5.00(s,2H),3.59-3.45(m,2H),3.09(dd,J=21.3,9.8Hz,3H),2.95(t,J=10.1Hz,2H),2.79(s,2H),2.38(s,1H),2.28-2.15(m,2H),1.53(d,J=13.5Hz,2H),1.25(d,J=6.4Hz,6H)； LRMS(ES)m/z 547.2(M++1)。
實施例106：化合物3405的合成，1-(1-環丁基哌啶-4-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0132-572
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0132-219
將實施例101中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0132-573
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.099mmol)、環丁酮(0.014g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.015g，27.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.22-9.15(m,1H),8.30(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.46(d,J=8.1Hz,1H),7.30-7.21(m,1H),7.04-6.69(m,4H),5.00(s,2H),3.58-3.40(m,2H),3.08(dd,J=21.5,9.3Hz,2H),2.85(s,1H),2.68(d,J=7.6Hz,2H),2.16(dd,J=15.3,7.8Hz,4H),1.99(dd,J=16.1,8.2Hz,3H),1.81(d,J=27.2Hz,2H),1.77-1.65(m,1H),1.58(dt,J=18.8,9.5Hz,1H),1.33(d,J=23.7Hz,2H)；LRMS(ES)m/z 559.5(M++1)。
實施例107：化合物3406的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0133-574
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0133-220
將實施例101中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0133-575
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.099mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.014g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.015g，27.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.19(d,J=1.6Hz,1H),8.30(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.47(d,J=8.2Hz,1H),7.31-7.21(m,1H),7.03-6.70(m,4H),5.00(s,2H),4.55(d,J=6.4Hz,4H),3.52(dd,J=22.3,8.6Hz,2H),3.41(s,1H),3.11(dd,J=21.4,8.2Hz,2H),2.55(d,J=10.7Hz,2H),2.05(s,1H),1.85(s,2H),1.58(s,2H),1.34-1.21(m,2H)；LRMS(ES)m/z 561.1(M++1)。
實施例108：化合物3407的合成，1-(1-環戊基哌啶-4-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0134-576
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0134-222
將實施例101中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0134-577
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.099mmol)、環戊酮(0.017g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.015g，26.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.19(d,J=1.5Hz,1H),8.30(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),7.31-7.22(m,1H),7.05-6.70(m,4H),5.00(s,2H),3.61-3.41(m,2H),3.08(dd,J=21.4,9.1Hz,2H),3.01-2.69(m,5H),2.33(s,1H),2.13(dd,J=22.8,15.0Hz,2H),1.88(d,J=10.2Hz,4H),1.75(s,2H),1.55-1.42(m,4H)；LRMS(ES)m/z 573.3(M++1)。
實施例109：化合物3408的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0135-578
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-(四氫呋喃-3-基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0135-223
將實施例101中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0135-579
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.099mmol)、二氫呋喃-3(2H)-酮(0.017g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.005g，8.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.19(d,J=1.5Hz,1H),8.30(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.47(d,J=8.2Hz,1H),7.30-7.21(m,1H),7.03-6.71(m,4H),5.00(s,2H),3.86(td,J=8.6,4.4Hz,1H),3.77(dd,J=8.7,6.9Hz,1H),3.69(dd,J=16.2,8.0Hz,1H),3.63-3.41(m,3H),3.10(dd,J=21.6,9.4Hz,2H),2.92(s,1H),2.77(s,1H),2.61(s,1H),2.15-1.93(m,4H),1.80(s,1H),1.59(s,2H),1.29(dd,J=27.5,16.4Hz,2H)；LRMS(ES)m/z 575.4(M++1)。
實施例110：化合物3409的合成，1-(1-環己基哌啶-4-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0136-580
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0136-224
將實施例101中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0136-582
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.099mmol)、環己酮(0.019g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.005g，8.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.20(d,J=1.7Hz,1H),8.31(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),7.44(d,J=7.0Hz,1H),7.28(dd,J=14.6,8.1Hz,1H),7.05-6.70(m,4H),5.00(s,2H),3.04(s,4H),2.46(s,2H),2.16(dd,J=18.4,10.9Hz,2H),1.83(d,J=12.8Hz,2H),1.58(dd,J=32.7,12.5Hz,6H),1.37(dt,J=26.8,13.2Hz,3H),1.23(dd,J=17.5,8.8Hz,5H)；LRMS(ES)m/z 587.5(M++1)。
實施例111：化合物3410的合成，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0137-583
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0137-225
將實施例101中步驟2製備的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0137-584
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.099mmol)、四氫-4H-吡喃-4-酮(0.020g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.063g，0.297mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.005g，8.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.20(d,J=1.6Hz,1H),8.30(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),7.27(dd,J=14.5,8.2Hz,1H),7.04-6.70(m,4H),5.00(s,2H),3.97(d,J=10.7Hz,2H),3.59-3.44(m,2H),3.30(t,J=11.2Hz,2H),3.09(dd,J=21.6,9.4Hz,2H),2.92(s,2H),2.02-1.76(m,3H),1.67(s,3H),1.57(s,2H),1.48(s,2H),1.33-1.21(m,2H)；LRMS(ES)m/z 589.2(M++1)。
實施例112：化合物3429的合成，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0137-585
二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-1-甲基-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
步驟1：3-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0138-586
二唑-2-基)-2-氟苄基)(苯基)胺基甲醯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure 110113120-A0305-02-0138-228
將實施例1中步驟1製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0138-588
二唑-2-基)-2-氟苄基)苯胺(1.000g，3.132mmol)和三乙胺(1.436mL，9.396mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(20mL)中，加入實施例14中步驟1製備的3-(氯羰基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.968g，4.072mmol)並在相同溫度下攪拌16小時；將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，12g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀的標題化合物(0.527g，32.3%)。
步驟2：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0138-589
二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯的合成
Figure 110113120-A0305-02-0138-229
將步驟1中製備的3-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0138-590
二唑-2-基)-2-氟苄基)(苯基)胺基甲醯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.527g，1.013mmol)和三氟乙酸(1.551mL，20.251mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(10mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，獲得棕色凝膠狀的標題化合物(0.425g，99.9%)。
步驟3：化合物3429的合成
Figure 110113120-A0305-02-0139-230
將步驟2中製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0139-591
二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、甲醛(0.007g，0.238mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.076g，0.357mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.020g，38.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.80(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.65(dd,J=9.8,1.6Hz,1H),7.52(t,J=7.6Hz,1H),7.26(dd,J=6.8,3.9Hz,3H),7.04-6.97(m,2H),6.84(t,J=51.7Hz,1H),4.98(s,2H),3.54(dd,J=22.2,10.5Hz,2H),3.15-2.99(m,2H),2.27(s,3H)；LRMS(ES)m/z 436.1(M++1)。
實施例113：化合物3430的合成，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0139-592
二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-乙基-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0139-231
將實施例112中步驟2製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0140-593
二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、乙醛(0.010g，0.238mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.076g，0.357mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.020g，37.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.74(dd,J=9.8,1.6Hz,1H),7.62(t,J=7.6Hz,1H),7.38-7.32(m,3H),7.13-7.07(m,2H),6.95(dd,J=70.2,33.2Hz,1H),5.07(s,2H),3.57(dd,J=22.5,10.3Hz,2H),3.11(dd,J=21.7,10.4Hz,2H),2.48(q,J=7.1Hz,2H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 450.1(M++1)。
實施例114：化合物3431的合成，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0140-594
二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-1-異丙基-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0140-233
將實施例112中步驟2製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0140-595
二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、丙烷-2-酮(0.014g，0.238mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.076g，0.357mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將 所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.020g，36.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.80(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.64(dd,J=9.8,1.6Hz,1H),7.53(t,J=7.6Hz,1H),7.25(dd,J=6.9,3.7Hz,3H),7.05-6.98(m,2H),6.84(t,J=51.7Hz,1H),4.98(s,2H),3.46(dd,J=22.7,10.3Hz,2H),3.00(dd,J=21.6,10.4Hz,2H),2.28-2.15(m,1H),0.81(d,J=6.2Hz,6H)；LRMS(ES)m/z 464.4(M++1)。
實施例115：化合物3432的合成，1-乙醯基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0141-596
二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0141-234
將實施例112中步驟2製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0141-597
二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、乙醯氯(0.013mL，0.178mmol)和三乙胺(0.050mL，0.357mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析 法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.020g，36.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.76(dd,J=9.8,1.5Hz,1H),7.56(t,J=7.6Hz,1H),7.41-7.35(m,3H),7.12-6.78(m,3H),5.14(d,J=14.6Hz,1H),5.03(d,J=14.8Hz,1H),4.77(dd,J=21.6,10.9Hz,1H),4.29(dd,J=22.7,12.4Hz,1H),4.03(dd,J=22.4,10.2Hz,1H),3.63(dd,J=23.4,11.9Hz,1H),1.89(s,3H)；LRMS(ES)m/z 463.4(M++1)。
實施例116：化合物3433的合成，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0142-598
二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基-1-丙醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0142-235
將實施例112中步驟2製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0142-599
二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、丙醯氯(0.017g，0.178mmol)和三乙胺(0.050mL，0.357mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.020g，35.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.76(dd,J=9.8,1.6Hz,1H),7.56(t,J=7.6Hz,1H),7.40-7.35(m,3H),7.11-6.78(m,3H),5.19-4.98(m,2H),4.82-4.67(m,1H),4.29(dd,J=22.1,11.3Hz,1H),4.00(dd,J=22.2,8.8Hz,1H),3.63(dd,J=22.3,10.6Hz,1H),2.11(q,J=7.5Hz,2H),1.12(t,J=7.5Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 478.2(M++1)。
實施例117：化合物3434的合成，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0143-600
二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-1-異丁醯基-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0143-237
將實施例112中步驟2製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0143-601
二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、異丁醯氯(0.019g，0.178mmol)和三乙胺(0.050mL，0.357mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.020g，34.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.76(dd,J=9.8,1.6Hz,1H),7.56(t,J=7.6Hz,1H),7.41-7.35(m,3H),7.13-6.79(m,3H),5.20-4.98(m,2H),4.80(dd,J=21.6,10.1Hz,1H),4.28(dd,J=22.6,11.9Hz,1H), 4.04(dd,J=22.6,10.2Hz,1H),3.62(dd,J=23.4,11.8Hz,1H),2.41(dt,J=13.6,6.8Hz,1H),1.09(t,J=7.8Hz,6H)；LRMS(ES)m/z 492.3(M++1)。
實施例118：化合物3435的合成，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0144-602
二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基-1-(2,2,2-三氟乙醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0144-238
將實施例112中步驟2製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0144-603
二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、3,3,3-三氟丙酸酐(0.042g，0.178mmol)和三乙胺(0.050mL，0.357mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.020g，32.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.77(dd,J=9.8,1.6Hz,1H),7.56(t,J=7.6Hz,1H),7.44-7.38(m,3H),7.11-6.78(m,3H),5.10(dd,J=37.8,14.6Hz,2H),4.96(dd,J=22.4,11.8Hz,1H),4.49(dd,J=22.2,12.5Hz,1H),4.23(dd,J=22.0,11.9Hz,1H),3.81(dd,J=23.2,13.5Hz,1H)；LRMS(ES)m/z 516.9(M++1)。
實施例119：化合物3436的合成，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0144-604
二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-1-(甲磺醯基)-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0145-241
將實施例112中步驟2製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0145-605
二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.119mmol)、甲磺醯氯(0.014mL，0.178mmol)和三乙胺(0.050mL，0.357mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.020g，33.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.76(dd,J=9.8,1.6Hz,1H),7.57(t,J=7.6Hz,1H),7.42-7.35(m,3H),7.12-6.78(m,3H),5.09(s,2H),4.40(dd,J=23.1,11.7Hz,2H),3.68(dd,J=22.2,11.7Hz,2H),2.89(s,3H)；LRMS(ES)m/z 499.0(M++1)。
實施例120：化合物3437的合成，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0145-606
二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-1-異丙基-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0145-243
將實施例1中步驟4製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0145-607
二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g， 0.112mmol)、丙烷-2-酮(0.013g，0.223mmol)、乙酸(0.007mL，0.112mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.071g，0.335mmol)在室溫下溶於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.020g，36.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.73(dd,J=9.8,1.6Hz,1H),7.59(t,J=7.6Hz,1H),7.35-7.30(m,3H),6.99(ddd,J=92.0,32.0,26.7Hz,3H),5.04(s,2H),2.84(d,J=29.5Hz,3H),2.47(d,J=46.4Hz,4H),1.97(s,2H),1.08(d,J=6.3Hz,6H)；LRMS(ES)m/z 491.0(M++1)。
實施例121：化合物3438的合成，1-乙醯基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0146-608
二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0146-290
將實施例1中步驟4製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0146-609
二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.112mmol)、乙醯氯(0.012mL，0.167mmol)和三乙胺(0.047mL，0.335mmol)在室溫下溶於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過 濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.020g，36.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.75(dd,J=9.8,1.6Hz,1H),7.55(t,J=7.6Hz,1H),7.34(dd,J=6.9,3.7Hz,3H),7.08-6.78(m,3H),5.04(d,J=7.9Hz,2H),4.49(d,J=10.3Hz,1H),3.68(s,1H),3.23(s,1H),2.73(s,1H),2.42-2.22(m,2H),2.11(s,3H),1.96(d,J=8.9Hz,2H)；LRMS(ES)m/z 491.1(M++1)。
實施例122：化合物3439的合成，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0147-610
二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基-1-丙醯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0147-247
將實施例1中步驟4製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0147-611
二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.112mmol)、丙醯氯(0.015mL，0.167mmol)和三乙胺(0.047mL，0.335mmol)在室溫下溶於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.020g，35.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.75(dd,J=9.8,1.6Hz,1H),7.56(t,J=7.6Hz,1H),7.37-7.31(m,3H),6.99(ddd,J=88.9,33.1,28.3Hz,3H),5.04(s,2H),4.49(s,1H),3.74(s,1H),3.16(s,1H),2.73(s,1H),2.41-2.12(m,4H),1.95(s,2H),1.16(dd,J=8.9,6.0Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 505.3(M++1)。
實施例123：化合物3440的合成，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0148-612
二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-1-異丁醯基-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0148-248
將實施例1中步驟4製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0148-613
二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.112mmol)、異丁醯氯(0.018mL，0.167mmol)和三乙胺(0.047mL，0.335mmol)在室溫下溶於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.020g，34.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.75(dd,J=9.8,1.6Hz,1H),7.56(t,J=7.6Hz,1H),7.34(dd,J=6.9,3.7Hz,3H),6.99(ddd,J=90.2,32.5,27.7Hz,3H),5.04(d,J=9.1Hz,2H),4.52(d,J=11.0Hz,1H),3.82(d,J=9.3Hz,1H),3.18(d,J=14.5Hz,1H),2.85-2.56(m,2H),2.25(ddd,J=52.7,39.7,12.9Hz,2H),1.96(d,J=10.4Hz,2H),1.14(dd,J=7.3,4.9Hz,6H)； LRMS(ES)m/z 519.4(M++1)。
實施例124：化合物3441的合成，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0149-614
二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0149-249
將實施例1中步驟4製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0149-615
二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.112mmol)、3,3,3-三氟丙酸酐(0.040g，0.167mmol)和三乙胺(0.047mL，0.335mmol)在室溫下溶於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.020g，32.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.76(dd,J=9.8,1.6Hz,1H),7.55(t,J=7.6Hz,1H),7.38-7.33(m,3H),7.08-6.79(m,3H),5.04(d,J=4.7Hz,2H),4.42(d,J=13.1Hz,1H),3.91(d,J=13.1Hz,1H),3.29(t,J=12.8Hz,1H),2.94(t,J=12.7Hz,1H),2.46-2.22(m,2H),2.08-1.98(m,2H)；LRMS(ES)m/z 546.2(M++1)。
實施例125：化合物3442的合成，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0149-616
二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-1-(甲基磺醯基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0150-250
將實施例1中步驟4製備的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0150-617
二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.050g，0.112mmol)、甲磺醯氯(0.013mL，0.167mmol)和三乙胺(0.047mL，0.335mmol)在室溫下溶於二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.020g，34.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.75(dd,J=9.9,1.6Hz,1H),7.56(t,J=7.6Hz,1H),7.38-7.31(m,3H),7.10-6.79(m,3H),5.05(s,2H),3.69(d,J=11.3Hz,2H),2.89-2.78(m,2H),2.75(s,3H),2.57-2.32(m,2H),2.06(d,J=9.1Hz,2H)；LRMS(ES)m/z 527.1(M++1)。
實施例126：化合物3443的合成，N-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0150-618
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-乙基-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺
Figure 110113120-A0305-02-0150-251
將實施例10中步驟3製備的N-((5-(5-二氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0150-619
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.200g， 0.445mmol)、乙醛(0.039g，0.890mol)、乙酸(0.025mL，0.445mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.283g，1.335mmol)在室溫下溶解在二氯甲烷(4mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得白色固體狀的標題化合物(0.080g，37.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.27(d,J=1.6Hz,1H),8.39(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.53(d,J=8.3Hz,1H),7.37-7.29(m,1H),7.11-6.78(m,4H),5.07(s,2H),2.86(s,2H),2.43(dd,J=39.0,9.5Hz,4H),2.24(d,J=10.4Hz,2H),2.02(d,J=18.6Hz,2H),1.12(t,J=7.2Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 478.3(M++1)。
實施例127：化合物6890的合成，叔丁基-3-氟-3-((3-氟苯基)((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0151-620
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯
步驟1：2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0151-621
二唑的合成
Figure 110113120-A0305-02-0151-252
將實施例6中步驟1製備的6-甲基煙醯肼(2.000g，13.230mmol)和咪唑(2.702g，39.690mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，0℃下加入三氟乙酸酐(5.606mL，39.690mmol)，接著加熱回流16小時；接著，將溫度降低至室溫以終止反應；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和氯化鈉 水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥；過濾所得產物並減壓濃縮，獲得黃色固體狀的標題化合物(2.650g，87.4%)。
步驟2：2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0152-622
二唑的合成
Figure 110113120-A0305-02-0152-253
將步驟1中製備的2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0152-623
二唑(2.650g，11.564mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(100mL)中，在室溫下加入偶氮二異丁腈(AIBN，0.190g，1.156mmol)和1-溴吡咯烷-2,5-酮(NBS，2.676g，15.033mmol)並加熱回流16小時；將溫度降低至室溫以終止反應；將水倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，80g/匣；乙酸乙酯/己烷=15%)純化並濃縮以獲得紅色固體狀的標題化合物(0.750g，21.1%)。
步驟3：3-氟-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0152-624
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯胺的合成
Figure 110113120-A0305-02-0152-254
將步驟2中製備的2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0152-625
二唑(0.500g，1.623mmol)、3-氟苯胺(0.271g，2.435mmol)、碳酸鉀(0.336g，2.435mmol)和碘化鉀(0.135g，0.812mmol)在室溫下溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中，並所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和氯化銨水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；有機 層用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，24g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀的標題化合物(0.280g，51.0%)。
步驟4：化合物6890的合成
Figure 110113120-A0305-02-0153-256
將實施例14中步驟1製備的3-(氯羰基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.137g，0.576mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(20mL)中，加入步驟3中製備的3-氟-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0153-626
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯胺(0.150g，0.443mmol)並在相同溫度下攪拌；將三乙胺(0.185mL，1.330mmol)加至反應混合物中並在相同溫度下進一步攪拌16小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑；將飽和氯化銨水溶液倒入所得濃縮物中，然後用二氯甲烷萃取；有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，24g/匣；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)純化並濃縮以獲得黃色固體狀的標題化合物(0.150g，62.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.30(d,J=2.1Hz,1H),8.41(dt,J=7.8,3.9Hz,1H),7.56(d,J=8.3Hz,1H),7.37(dd,J=14.7,7.6Hz,1H),7.09(t,J=10.5Hz,3H),5.10(s,2H),4.63-4.33(m,2H),3.83(d,J=45.0Hz,2H),1.44(s,9H)。
實施例128：化合物6891的合成，3-氟-N-(3-氟苯基)-1-甲基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0153-627
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
步驟1：3-氟-N-(3-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0154-628
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯的合成
Figure 110113120-A0305-02-0154-257
將實施例127中步驟4製備的叔丁基-3-氟-3-((3-氟苯基)((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0154-629
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯(0.080g，0.148mmol)和三氟乙酸(0.227mL，2.966mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌18小時；在減壓下從反應混合物中除去溶劑後，獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.065g，99.8%)。
步驟1：化合物6891的合成
Figure 110113120-A0305-02-0154-258
將步驟1中製備的3-氟-N-(3-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0154-630
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺-2,2,2-三氟乙酸酯(0.070g，0.159mmol)、甲醛(0.010g，0.319mmol)、乙酸(0.009mL，0.159mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.101g，0.478mmol)在室溫下溶解於二氯甲烷(5mL)中，並將所得溶液在相同溫度下攪拌3小時；將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，然後用二氯甲烷萃取；所得產物藉由塑料過濾器過濾以除去固體殘餘物和水層，然後減壓濃縮；其濃縮物藉由管柱層析法(二氧化矽，4g/匣；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)純化並濃縮以獲得黃色凝膠狀的標題化合物(0.050g，69.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.28(d,J=2.0Hz,1H),8.40(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.59(d,J=8.2Hz,1H),7.39-7.31(m,1H),7.13-7.00(m,3H),5.10(s,2H),3.68(dd,J=21.6,9.4Hz,2H),3.25(dd,J=21.5,8.8Hz,2H),2.37(s,3H)；LRMS(ES)m/z 453.6(M++1)。
本發明化合物的活性測量和分析方案
實驗例1：體外HDAC酶活性抑制試驗
為藉由HDAC1以及HDAC6酶活性抑制試驗證明本發明化學式I表示的化合物對HDAC6的選擇性，使用已開發的材料作為對照組進行對比實驗。
使用HDAC螢光藥物發現試劑盒(Enzo Life Sciences,Inc.,BML-AK511,516)測量HDAC酶活性。對於HDAC1酶活性測試，使用人類重組HDAC1(BML-SE456)作為酶源，並使用Fluor de Lys®-SIRT1(BNL-KI177)作為基質；將5倍稀釋的化合物分配到96孔板中後，在板的每個孔中加入0.3μg的酶以及10μM基質，並在30℃下反應60分鐘；接著加入Fluor de Lys® Developer II(BML-KI176)反應30分鐘以完成反應，然後使用多板讀取器(Flexstation 3,Molecular Device)測量螢光值(Ex 360,Em 460)。根據與HDAC1酶活性測試方法相同的方案，使用來自Calbiochem Inc.的人類重組HDAC6(382180)測試HDAC6酶。對於最終結果值，使用GraphPad Prism 4.0程式計算各自的IC50值，其結果總結在下表2中。
Figure 110113120-A0305-02-0155-259
Figure 110113120-A0305-02-0156-260
Figure 110113120-A0305-02-0157-261
Figure 110113120-A0305-02-0158-262
Figure 110113120-A0305-02-0159-263
如上表2所示，從對HDAC1以及HDAC6的活性抑制試驗結果發現，本發明的1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0159-631
二唑衍生物化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽表現出大於約30至約2906倍的選擇性之HDAC6抑制活性。
實驗例2：HDAC6特異性抑制劑對線粒體軸突傳輸影響的體外分析
分析HDAC6特異性抑制劑對線粒體軸突傳輸的影響，具體而言，為了確認本發明化學式I表示的化合物是否選擇性地抑制HDAC6活性並增加作為HDAC6主要基質的微管蛋白的乙醯化，從而提高了在神經元軸突中藉由澱粉樣蛋白β處理降低的線粒體軸傳輸率，使用已開發的材料作為對照組進行比較實驗。
將來自Sprague-Dawley(SD)大鼠胚胎在胚胎第17~18天(E17~18)的海馬神經元在細胞外基質塗層培養皿中培養7天以進行成像，然後使用1M的澱粉樣蛋白β肽片段處理；24小時後，在體外培養第8天處理的化合物，並在3小時 後，用MitoTracker Red CMXRos(Life Technologies,NY,USA)處理最後5分鐘以染色線粒體。關於染色神經元線粒體的軸突傳輸，使用IMARIS分析軟體(BITPLANE,Zurich,Switzerland)藉由使用共聚焦顯微鏡(Leica 5P8；Leica Microsystems,UK)以1秒的間隔拍攝圖像1分鐘以確定每個線粒體的傳輸速率。
結果證實，本發明的1,3,4-
Figure 110113120-A0305-02-0160-632
二唑衍生物化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽顯示出對線粒體軸突傳輸速率的改善作用。
Figure 110113120-A0305-02-0002-1

Claims (8)

  1. 一種由以下化學式I表示的1,3,4-
    Figure 110113120-A0305-02-0161-633
    二唑衍生物化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽：
    Figure 110113120-A0305-02-0161-264
     在上述化學式I中，Z1至Z4各自獨立地為N、CH或CX，其中Z1至Z4不可同時為三個或更多個N；L、L1或L2各自獨立地為-(C0-C2伸烷基)-；R1為-CH2X或-CX3；R2為芳基，其中芳基的至少一個-H可各自獨立地被X、-OH、-(C1-C4烷基)或-O(C1-C4烷基)取代；R為
    Figure 110113120-A0305-02-0161-266
    或
    Figure 110113120-A0305-02-0161-269
    Ra至Rd各自獨立地為-H或-(C1-C4烷基)；R′和R"各自獨立地為-H、-(C1-C4烷基)、-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)、-(C1-C4烷基)-(C3-C7環烷基)、-(C1-C4烷基)-(C2-C6雜環烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-C(=O)-O(C1-C4 烷基)或-S(=O)2-(C1-C4烷基)，其中-(C1-C4烷基)或-C(=O)-(C1-C4烷基)中的至少一個-H可被-X、-OH、-N(CH3)2或-O(C1-C4烷基)取代，以及-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)、-(C1-C4烷基)-(C3-C7環烷基)、-(C1-C4烷基)-(C2-C6雜環烷基)或-C(=O)-(C3-C7環烷基)環中的至少一個-H可被-X、-OH或-(C1-C4烷基)取代；m或n各自獨立地為1、2或3；以及X為F、Cl、Br或I。
  2. 如請求項1所述之由化學式I表示的1,3,4-
    Figure 110113120-A0305-02-0162-634
    二唑衍生物化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽，其中在上述化學式I中，Z1至Z4各自獨立地為N、CH或CX，其中Z1至Z4不可同時為兩個或更多個N；L、L1或L2各自獨立地為-(C0-C2伸烷基)-；R1為-CH2X或-CX3；R2為芳基，其中芳基的至少一個-H可各自獨立地被X、-OH、-(C1-C4烷基)或-O(C1-C4烷基)取代；R為
    Figure 110113120-A0305-02-0162-270
    或
    Figure 110113120-A0305-02-0162-272
    Ra至Rd各自獨立地為-H或-(C1-C4烷基)；R′和R"各自獨立地為-H、-(C1-C4烷基)、-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)、-(C1-C4烷基)-(C3-C7環烷基)、-(C1-C4烷基)-(C2-C6雜環 烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)或-S(=O)2-(C1-C4烷基)，其中-(C1-C4烷基)或-C(=O)-(C1-C4烷基)中的至少一個-H可被-X、-OH、-N(CH3)2或-O(C1-C4烷基)取代，以及-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)、-(C1-C4烷基)-(C3-C7環烷基)、-(C1-C4烷基)-(C2-C6雜環烷基)或-C(=O)-(C3-C7環烷基)環中的至少一個-H可被-X、-OH或-(C1-C4烷基)取代；m或n各自獨立地為1、2或3；以及X為F、Cl或Br。
  3. 如請求項2所述之由化學式I表示的1,3,4-
    Figure 110113120-A0305-02-0163-635
    二唑衍生物化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽，其中在上述化學式I中，Z1至Z4各自獨立地為N、CH或CX，其中Z1至Z4不可同時為兩個或更多個N；L為-(C1伸烷基)-；L1或L2各自獨立地為-(C0伸烷基)-；R1為-CH2X或-CX3；R2為芳基，其中芳基的至少一個-H可各自獨立地被X取代；R為
    Figure 110113120-A0305-02-0163-273
    或
    Figure 110113120-A0305-02-0163-274
    Ra至Rd各自獨立地為-H；R′和R"各自獨立地為-H、-(C1-C4烷基)、-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6 雜環烷基)、-(C1-C4烷基)-(C3-C7環烷基)、-(C1-C4烷基)-(C2-C6雜環烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)或-S(=O)2-(C1-C4烷基)，其中-(C1-C4烷基)或-C(=O)-(C1-C4烷基)中的至少一個-H可被-X、-OH、-N(CH3)2或-O(C1-C4烷基)取代，以及-(Cs-C7環烷基)環中的至少一個-H可被-X取代；m或n各自獨立地為1或2；以及X為F或Cl。
  4. 如請求項3所述之由化學式I表示的1,3,4-
    Figure 110113120-A0305-02-0164-636
    二唑衍生物化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽，其中在上述化學式I中，Z1至Z4各自獨立地為N、CH或CF，其中Z1至Z4不可同時為兩個或更多個N；L為-(C1伸烷基)-；L1或L2各自獨立地為-(C0伸烷基)-；R1為-CF2H或-CF3；R2為芳基，其中芳基的至少一個-H可各自獨立地被-F取代；R為
    Figure 110113120-A0305-02-0164-275
    或
    Figure 110113120-A0305-02-0164-276
    Ra至Rd各自獨立地為-H；R′為-H、-(C1-C4烷基)、-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)、-(C1-C4烷基)-(C3-C7環烷基)、-(C1-C4烷基)-(C2-C6雜環烷基)、-C(=O)-(C1-C4 烷基)、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)或-S(=O)2-(C1-C4烷基)，其中-(C1-C4烷基)或-C(=O)-(C1-C4烷基)中的至少一個-H可被-X、-OH、-N(CH3)2或-O(C1-C4烷基)取代，以及-(C3-C7環烷基)環中的至少一個-H可被-X取代；R"為-(C1-C4烷基)、-(C3-C7環烷基)或-(C2-C6雜環烷基)；m或n各自獨立地為1或2；以及X為F或Cl。
  5. 如請求項1所述之1,3,4-
    Figure 110113120-A0305-02-0165-637
    二唑衍生物化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽，其中該1,3,4-
    Figure 110113120-A0305-02-0165-638
    二唑衍生物化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽係為下表所列之任何一種化合物：
    Figure 110113120-A0305-02-0165-291
    Figure 110113120-A0305-02-0166-278
    Figure 110113120-A0305-02-0167-279
    Figure 110113120-A0305-02-0168-280
    Figure 110113120-A0305-02-0169-281
    Figure 110113120-A0305-02-0170-282
    Figure 110113120-A0305-02-0171-283
    Figure 110113120-A0305-02-0172-284
     。
  6. 一種用於治療組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病的藥物組合物，其包含如請求項1至請求項5中任一項所述之化學式I表示的化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。
  7. 如請求項6所述之用於治療組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病的藥物組合物，其中該組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病為傳染性疾病；腫瘤；內分泌、營養及代謝性疾病；精神及行為障礙；神經系統疾病；眼睛及其相關疾病；循環系統疾病；呼吸疾病；消化系統疾病；皮膚及皮下組織疾病；肌肉骨骼及結締組織疾病；或先天性畸形、改變；或染色體異常。
  8. 一種如請求項1至請求項5中任一項所述之化學式I表示的化合物、其光學異構體或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療組蛋白脫乙醯基酶6介導的疾病的藥物中之用途。
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