CN117561059A - 用于治疗扩张型心肌病的hdac6抑制剂 - Google Patents

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杨进
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Abstract

提供了用HDAC6抑制剂治疗或预防扩张型心肌病(DCM)的方法。描述了用于治疗或预防DCM的多种HDAC6抑制剂。一方面，本文中描述了通过口服施用如式(I)或式(II)的抑制剂等HDAC6抑制剂来治疗人类患者的方法。一方面，本文中描述了治疗患有与射血分数降低相关的DCM的人类患者的方法。

Description

用于治疗扩张型心肌病的HDAC6抑制剂
相关申请交叉引用
本申请要求于2021年4月23日提交的美国临时专利申请第63/178,901号的权益和优先权，所述美国临时专利申请通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本公开涉及扩张型心肌病(DCM)的治疗。
背景技术
扩张型心肌病(DCM)是心脏肌肉无力的形式，其特征在于心输出量减少，以及左心室腔变薄和增大(McNally等人,2013；Villard等人,2011)。DCM影响大约1/2500成年人(Villard等人,2011)，占临床试验中所有心力衰竭病例的30％至40％，并且是心脏移植的主要原因(Everly,2008；Haas等人,2015)。
目前心力衰竭的治疗包含血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、β-阻断剂、醛固酮拮抗剂、血管舒张剂、血管紧张素受体-胰蛋白酶抑制剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂。这些治疗主要是改善症状并且不是针对与心力衰竭遗传形式相关的潜在分子机制(Cleland等人,2020)。
大约三分之一的患有DCM的个体患有遗传性疾病。家族性DCM占所有DCM病例的30％至50％并且具有常染色体显性遗传模式(Haas等人,2015)。DCM的遗传形式与超过50个基因相关，并且超过50％的患有DCM的患者在这些基因中的一个基因中至少有一个突变(Haas等人,2015；McNally等人,2013)。这些DCM相关的基因中有几个编码蛋白质质量控制的中枢调节因子，并且这些基因中的突变导致蛋白质聚集和错误折叠蛋白质的积累(Fang等人,2017；Stürner和Behl,2017)。
对于DCM的治疗存在未满足的需求。
发明内容
本公开总体上涉及通过施用如TYA-018或其类似物等HDAC6抑制剂来治疗扩张型心肌病的方法。
一方面，本公开提供了治疗或预防有需要的受试者的扩张型心肌病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的HDAC6抑制剂。
在一些实施例中，本公开提供了治疗或预防有需要的受试者的与射血分数降低相关的扩张型心肌病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的HDAC6抑制剂。
在一些实施例中，本公开提供了治疗有需要的受试者的扩张型心肌病的方法，所述方法包括施用HDAC6抑制剂，其中所述HDAC6抑制剂是氟烷基-噁二唑衍生物。在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂是根据下式的氟烷基-噁二唑衍生物：
在一些实施例中，本公开提供了预防有需要的受试者的扩张型心肌病的方法，所述方法包括施用HDAC6抑制剂，其中所述HDAC6抑制剂是氟烷基-噁二唑衍生物。在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂是根据下式的氟烷基-噁二唑衍生物：
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂是根据式(I)的化合物：
R1选自由以下组成的组：
Ra选自由以下组成的组：H、卤代、C1-3烷基、环烷基、卤代烷基和烷氧基；
R2和R3独立地选自由以下组成的组：H、卤代、烷氧基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷基和环烷基，其中的每一者任选地被取代，或者R2和R3与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环基；
R4和R5独立地选自由以下组成的组：H、-(SO2)R2、-(SO2)NR2R3、-(CO)R2、-(CONR2R3)、芳基、芳基杂芳基、亚烷基芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、卤代烷基和烷氧基，其中的每一者任选地被取代，或者R4和R5与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环基，其中的每一者任选地被取代；
R9选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基和杂环基；
X1选自由以下组成的组：S、O、NH和NR6，其中R6选自由以下组成的组：C1-C6烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基和杂环基；
Y选自由以下组成的组：CR2、O、N、S、SO和SO2，其中当Y是O、S、SO或SO2时，R5不存在，并且当R4和R5与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环基时，Y是CR2或N；并且
n选自0、1和2。
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂是根据式(Ik)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Rb是H、卤素、烷基、环烷基、-CN、卤代烷基或卤代烷氧基；并且R4是烷基、烷氧基、卤代烷基或环烷基，其中的每一者任选地被取代。在式(Ik)的一些实施例中，Rb是H、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基。在式(Ik)的一些实施例中，R4是任选地经取代的烷基或环烷基。
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂是根据式(Ik-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Rb是H、卤素、烷基、环烷基、-CN、卤代烷基或卤代烷氧基；并且R4是烷基、烷氧基、卤代烷基或环烷基，其中的每一者任选地被取代。在式(Ik-1)的一些实施例中，Rb是H、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基。在式(Ik-1)的一些实施例中，R4是任选地经取代的烷基或环烷基。在式(Ik-1)的一些实施例中，R4是烷基。
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂是根据式(Ik-2)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Rb是H、卤素、烷基、环烷基、-CN、卤代烷基或卤代烷氧基；并且
R4是烷基、烷氧基、卤代烷基或环烷基，其中的每一者任选地被取代。
在式(Ik-2)的一些实施例中，Rb是H、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基。
在式(Ik-2)的一些实施例中，R4是任选地经取代的烷基。
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂是化合物是根据式I(y)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
X1是S；
Ra选自由以下组成的组：H、卤素和C1-3烷基；
R1是
R2选自由以下组成的组：烷基、烷氧基和环烷基，其中的每一者任选地被取代；
R3是H或烷基；
R4选自由以下组成的组：烷基、-(SO2)R2、-(SO2)NR2R3和-(CO)R2；并且
R5是芳基或杂芳基；或者R4和R5与其所连接的原子一起形成杂环基，其中的每一者任选地被取代。
在式I(y)的一些实施例中，Ra是H。
在式I(y)的一些实施例中，R1是
在式I(y)的一些实施例中，R4是-(SO2)R2。
在式I(y)的一些实施例中，-(SO2)R2是-(SO2)烷基、-(SO2)亚烷基杂环基、-(SO2)卤代烷基、-(SO2)卤代烷氧基或-(SO2)环烷基。
在式I(y)的一些实施例中，R5是杂芳基。
在式I(y)的一些实施例中，杂芳基是5至6元杂芳基。
在式I(y)的一些实施例中，所述5至6元杂芳基选自由以下组成的组：其中Rb是卤素、烷基、烷氧基、环烷基、-CN、卤代烷基或卤代烷氧基；并且m是0或1。
在式I(y)的一些实施例中，Rb是F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CHF2、-CF2CH3、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF2H和环丙基。
在式I(y)的一些实施例中，所述芳基选自由以下组成的组：苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3,4-二氟苯基和2,6-二氟苯基。
在式I(y)的一些实施例中，所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在式I(y)的一些实施例中，所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在式I(y)的一些实施例中，所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在式I(y)的一些实施例中，所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在式I(y)的一些实施例中，所述化合物是：或其药学上可接受的盐。在式I(y)的一些实施例中，所述化合物是：/>或其药学上可接受的盐。在式I(y)的一些实施例中，所述化合物是：或其药学上可接受的盐。在式I(y)的一些实施例中，所述化合物是：/>或其药学上可接受的盐。在式I(y)的一些实施例中，所述化合物是：/>或其药学上可接受的盐。
在式I(y)的一些实施例中，所述化合物是：或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂选自由以下组成的组：
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂是
(TYA-018)或其类似物。
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂是TYA-018。
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂是式(II)化合物：
其中
n是0或1；
X是O、NR4或CR4R4'；
Y是键、CR2R3或S(O)2；
R1选自由以下组成的组：H、酰胺基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
R2和R3独立地选自由以下组成的组：H、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)-碳环基、-(CH2)-杂环基、-(CH2)-芳基和-(CH2)-杂芳基；或者
R1和R2与其所连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者
R2和R3与其所连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；并且
R4和R4'各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、-CO2-烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)-碳环基、-(CH2)-杂环基、-(CH2)-芳基和-(CH2)-杂芳基；或者
R4和R4'与其所连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
其中每个烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、卤代烷基、氧代、羟基、烷氧基、-OCH3、-CO2CH3、-C(O)NH(OH)、-CH3、吗啉和-C(O)N-环丙基。
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂是CAY10603、吐巴辛(tubacin)、利可司他(ricolinostat)(ACY-1215)、西他司他(citarinostat)(ACY-241)、ACY-738、QTX-125、CKD-506、nexturastat A、妥巴斯汀A(tubastatin A)或HPOB。
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂是妥巴斯汀A。
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂是利可司他。
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂是CAY10603。
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂是nexturastat A。
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂对HDAC6的选择性为对HDAC的所有其它同工酶的选择性的至少100倍。
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂将HDAC6活性降低至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少98％。在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂基本上消除了HDAC6活性。
一方面，本公开提供了治疗或预防有需要的受试者的扩张型心肌病的方法，所述方法包括施用如RNA沉默剂(例如，siRNA)等基因沉默剂。
在一些实施例中，所述扩张型心肌病是家族性扩张型心肌病。
在一些实施例中，所述扩张型心肌病是由于一个或多个BLC2相关的永生基因3(BAG3)突变引起的扩张型心肌病。
在一些实施例中，所述受试者的BAG3基因中具有有害突变。在一些实施例中，所述受试者具有BAG3E455K突变。
在一些实施例中，所述扩张型心肌病是由于一个或多个肌肉LIM蛋白(MLP)突变引起的扩张型心肌病。
在一些实施例中，所述受试者的编码MLP的CSPR3基因中具有有害突变。
在一些实施例中，所述受试者是人。
在一些实施例中，向所述受试者施用是口服施用。
在一些实施例中，所述方法将所述受试者的射血分数恢复到至少约未患扩张型心肌病的受试者的射血分数。
在一些实施例中，与治疗前所述受试者的射血分数相比，所述方法增加了所述受试者的射血分数。
在一些实施例中，所述方法将所述受试者的射血分数恢复到至少约20％、至少约20％、至少约30％、至少约40％或至少约50％。
在一些实施例中，所述方法将所述受试者的射血分数增加至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％或至少约40％。
在一些实施例中，所述方法降低所述受试者的心脏中的HDAC6活性。在一些实施例中，所述方法基本上消除了所述受试者的心脏中的HDAC6活性。
在一些实施例中，所述方法预防所述受试者的心力衰竭。
在一些实施例中，所述方法减小所述受试者心脏舒张时的左心室内径(LVIDd)。
在一些实施例中，所述方法减小所述受试者心脏收缩时的左心室内径(LVIDs)。
在一些实施例中，所述方法减少所述受试者的左心室质量。
在一些实施例中，所述方法包括通过对多种候选化合物中的每个成员进行HDAC6的选择性抑制的体外测试来选择所述HDAC6抑制剂，由此鉴定用作所述HDAC6抑制剂的选定化合物。
另一方面，本公开提供了一种HDAC6抑制剂，其在用于治疗扩张型心肌病的方法中使用。
另一方面，本公开提供了一种药物组合物，其在用于治疗扩张型心肌病的方法中使用，所述药物组合物包括HDAC6抑制剂。
另一方面，本公开提供了一种试剂盒，其在用于治疗扩张型心肌病的方法中使用，所述试剂盒包括HDAC6抑制剂和说明书。
另一方面，本公开提供了HDAC6抑制剂在治疗扩张型心肌病中的用途。
另一方面，本公开提供了一种鉴定用于治疗扩张型心肌病的化合物的方法，所述方法包括：使包括在BAG3中具有失活突变的细胞的细胞培养物与多种候选化合物中的每个成员接触；和选择减少所述细胞中的肌节损伤的化合物。
另一方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的扩张型心肌病的方法，所述方法包括：(a)通过以下来鉴定化合物：使包括在BAG3中具有失活突变的细胞的细胞培养物与多种候选化合物中的每个成员接触；和选择减少肌节损伤的化合物；以及(b)向所述受试者施用治疗有效量的所述选定化合物。
附图说明
图1示出了本文所使用的实验方法的图形摘要。
图2A示出了使用用SCR和BAG3 siRNA处理的iPSC-CM的免疫染色的蛋白质定量。BAG3蛋白水平降低了大约75％。此外，MYBPC3和p62的蛋白水平降低，表明肌节和自噬通量存在缺陷。误差条＝SD。****P<0.0001。
图2B示出了本文所使用的实验方法的图形摘要。
图2C示出了用SCR或BAG3 siRNA处理的iPSC-CM中的肌节损伤的定量。在BAG3敲低(KD)细胞中，受损iPSC-CM的数量随时间而增加。误差条＝SD。****P<0.0001。
图3A示出了使用iPSC-CM的高含量筛选方法的示意图。
图3B示出了使用5500种生物活性化合物的文库进行了无偏置筛选。用BAG3 siRNA和浓度为1μM的化合物处理iPSC-CM。首先在用SCR或BAG3siRNA处理的对照iPSC-CM上使用深度学习来鉴定命中。命中阈值设置为心肌细胞评分0.3。
图3C示出了由组蛋白去乙酰化酶(HDAC)和微管抑制剂组成的前24种化合物。另外，鉴定出三种已知的心力衰竭剂：索他洛尔(sotalol)(β阻断剂和K通道阻断剂)、omecamtiv mecarbil(心肌肌球蛋白激活剂)和阿那格雷(anagrelide)(PDE3抑制剂)。
图4A示出了用一组泛特异性和同工酶特异性HDAC抑制剂处理iPSC-CM，并且在处理之后4天使用免疫化学在10nM至1000nM范围内的5个剂量下定量蛋白水平。在用HDAC抑制剂处理的细胞中，BAG3蛋白水平没有增加。硼替佐米(Bortezomib)(已知增加BAG3表达)用作阳性对照。
图4B示出了同一组的HDAC抑制剂以100nM浓度使用，并且在药物处理之后2天使用qPCR定量RNA表达。HDAC抑制剂在转录水平下不激活BAG3表达。硼替佐米(已知增加BAG3表达)用作阳性对照。误差条＝SD。
图5A-5C示出了靶标验证研究示出了抑制HDAC6足以保护BAG3缺陷型iPSC-CM免受肌节损伤。
(图5A)使用心肌细胞评分，在1μM剂量下验证了来自文库筛选的顶级化合物类别(HDAC抑制剂、微管抑制剂)和从筛选中鉴定的两种心血管护理标准药剂[omecamtivmecarbil(Omecamtiv)和索他洛尔]。来自1-2个独立生物复制品的数据。每种条件下n＝4-16个技术复制品。误差条＝SD。
(图5B)使用siRNA的另外的验证表明，使用深度学习算法的心肌细胞评分，敲低HDAC6保护BAG3KD iPSC-CM免受肌节损伤。来自2-7个独立生物复制品的数据。每种条件下n＝4-16个技术复制品。误差条＝SD。****P<0.0001。
(图5C)用扰乱(SCR)、BAG3或BAG3+HDAC6 siRNA处理的iPSC-CM中的抗MYBPC3的代表性免疫染色。箭头表示肌节损伤。比例尺＝50μm。
图6A-6C示出了HDAC6的siRNA敲低是必需的并且足以保护免受BAG3功能丧失诱导的心肌细胞损伤。
(图6A)用四种靶向HDAC1至HDAC11的siRNA单独和合并(p)以及BAG3 siRNA处理的iPSC-CM的心肌细胞评分。靶向HDAC6和作为池的两种独立siRNA显示出改善的心肌细胞评分。每种条件下n＝4-16个技术复制品。误差条＝SD。***P<0.001。
(图6B)免疫细胞化学显示敲低之后的BAG3蛋白水平为约60％。HDAC1至HDAC11与BAG3的共敲除并未增加BAG3水平。n＝5-16个技术复制品。误差条＝SD。***P<0.001。
(图6C)免疫细胞化学显示HDAC3和HDAC6的敲低增加了iPSC-CM中的微管蛋白乙酰化(Ac-微管蛋白)。n＝5-16个技术复制品。误差条＝SD。
图7A-7D示出了TYA-018是高选择性HDAC6抑制剂。
(图7A)使用重组人HDAC6和HDAC1去乙酰化酶活性的生物化学测定显示，在用吉维诺司他(泛HDAC抑制剂)、妥巴斯汀A(HDAC6选择性抑制剂)和TYA-018(HDAC6选择性抑制剂)处理之后，HDAC6(在靶)和HDAC1(脱靶)抑制曲线。误差条＝SD。
(图7B)iPSC-CM中基于细胞的测定显示了微管蛋白乙酰化(Ac-微管蛋白)作为药物浓度的函数的剂量应答曲线。基于计算的EC50、吉维诺司他、妥巴斯汀A和TYA-018对于HDAC6具有类似的细胞效力范围(范围为0.1μM至0.3μM)，其中TYA-018是最有效的。误差条＝SD。EC50，半数最大有效浓度。
(图7C)用5.5μM每种药物处理的iPSC-CM的免疫染色，用抗Ac-微管蛋白抗体染色。比例尺＝200μm。
(图7D)用TYA-018(HDAC6特异性抑制剂)处理的iPSC-CM的蛋白质印迹，用单克隆抗Ac-赖氨酸染色。吉维诺司他(Giv；泛HDAC抑制剂对照)显示出在靶(Ac-微管蛋白染色)和脱靶(Ac-组蛋白H3和H4染色)活性。TYA-018仅显示出特异性在靶活性，而没有可检测的脱靶活性，即使在33μM下也是如此。
图8A-8C示出了TYA-018是如在生物化学和基于细胞的测定中所测量的灵敏选择性HDAC6抑制剂。
(图8A)在存在吉维诺司他(泛HDAC抑制剂)、妥巴斯汀A(HDAC6选择性抑制剂)和TYA-018(HDAC6选择性抑制剂)的情况下测量HDAC1至HDAC11的去乙酰化酶活性的生物化学测定。
(图8B)对HDAC6活性的选择性显示TYA-018对HDAC6的选择性是对其它HDAC的选择性的2500倍以上。
(图8C)在与药物温育4天之后iPSC-CM中的Pro-BNP显示TYA-018不诱导细胞应激。误差条＝SD。
图9A-9M示出了吉维诺司他和妥巴斯汀A保护BAG3cKO小鼠的心脏功能。
(图9A)BAG3cKO小鼠模型中药物处理的示意图。每日给药从1月龄开始。每天通过口服管饲(PO)以30mg/kg施用吉维诺司他(泛HDAC抑制剂)。每天通过腹膜内注射(IP)以50mg/kg施用妥巴斯汀A(HDAC6选择性抑制剂)。
(图9B)射血分数指示在10周给药时间段期间，吉维诺司他(Giv)的每日给药保护了心脏功能。误差条＝SEM。***P<0.001，****P<0.0001。
(图9C)从给药的第一天开始跟踪射血分数，并且测量Δ射血分数。在10周时间段期间，经吉维诺司他处理的组的心功能下降0.6％(不显著)，而经媒剂处理的组的心功能下降平均下降23.9％(****P<0.0001)。误差条＝SEM。
射血分数(图9D)和Δ射血分数(图9E)(与给药前基线相比)在3.5月龄和给药10周时显示吉维诺司他保护BAG3cKO小鼠免受心脏功能下降的影响。误差条＝SEM。****P<0.0001。
心脏舒张时的左心室内径(LVIDd)(图9F)和心脏收缩时的左心室内径(LVIDs)(图9G)在用吉维诺司他处理的BAG3cKO小鼠中显著降低，从而使其更接近在其WT同窝中观察到的水平。误差条＝SEM。*P<0.05，***P<0.001。
(图9H)射血分数指示在10周给药时间段期间，妥巴斯汀A(TubA)的每日给药保护了心脏功能。误差条＝SEM。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
(图9I)从给药的第一天开始跟踪射血分数，并且测量Δ射血分数。在10周时间段期间，在用妥巴斯汀A处理的BAG3cKO小鼠中，心脏功能下降1.7％(不显著)，而在用媒剂处理的小鼠中，心脏功能下降21.5％(**P<0.01)。误差条＝SEM。
射血分数(图9J)和Δ射血分数(图9K)(与给药前基线相比)在3.5月龄和给药10周时显示妥巴斯汀A保护BAG3cKO小鼠免受心脏功能下降的影响。**P<0.01，***P<0.001。
妥巴斯汀A显著降低BAG3cKO小鼠的LVIDd(图9L)和LVIDs(图9M)以达到在其WT同窝中观察到的水平。误差条＝SEM。**P<0.01。
图10A-10I示出了BAG3E455K小鼠发生心力衰竭，并且通过施用妥巴斯汀A来保护。
(图10A)BAG3E455K小鼠模型的示意图，其中WT BAG3等位基因用LoxP位点固定并在αMHC-cre驱动切除之后去除，留下在心脏中表达的BAG3(BAG3μ)的E455K突变形式。BAG3(WT和E445K)在其它组织中表达。
(图10B)用妥巴斯汀A(TubA；HDAC6选择性抑制剂)的处理从3月龄开始。与经媒剂处理的组相比，50mg/kg的每日剂量显著保护小鼠免受心脏功能下降的影响。误差条＝SEM。*P<0.05。
(图10C)从给药的第一天开始跟踪射血分数，并且测量Δ射血分数。数据显示，在6周时间段期间，经妥巴斯汀A处理的小鼠下降10.1％，而经媒剂处理的组下降29.0％。误差条＝SEM。*P<0.05，**P<0.01。
(图10D和图10E)射血分数和Δ射血分数(与给药前基线相比)在4.5月龄和给药6周时显示妥巴斯汀A(TubA)保护BAG3cKO小鼠免受心脏功能下降的影响。误差条＝SEM。*P<0.05。
妥巴斯汀A减小BAG3E455K小鼠在心脏舒张时的左心室内径(LVIDd)(图10F)和心脏收缩时的左心室内径(LVIDs)(图10G)。
卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)图示出了在6周处理期间BAG3E445K小鼠中妥巴斯汀A降低的死亡率(图10H)。这种效应在雄性小鼠中更明显(图10I)。
图11A-11K示出了用TYA-018抑制HDAC6保护了BAG3cKO小鼠的心脏功能。
(图11A)BAG3cKO小鼠模型中药物处理的示意图。当小鼠2月龄时，从15mg/kg开始，每天通过口服管饲施用TYA-018(高选择性HDAC6抑制剂)。
(图11B)如通过射血分数所测量的，在8周给药时间段期间TYA-018的每日给药保护了心脏功能。误差条＝SEM。*P<0.05，**P<0.01。
(图11C)从给药的第一天开始跟踪射血分数，并且测量Δ射血分数。在8周时间段期间，经TYA-018处理的组的心脏功能没有下降，而经媒剂处理的组的心脏功能下降了19.1％。误差条＝SEM。*P<0.05，**P<0.01。
射血分数(图11D)和Δ射血分数(图11E)(与给药前基线相比)在4月龄和给药8周时显示TYA-018保护BAG3cKO小鼠免受心脏功能下降的影响。误差条＝SEM。**P<0.01。
BAG3cKO小鼠在心脏舒张时的左心室内径(LVIDd)(图11F)和心脏收缩时的左心室内径(LVIDs)(图11G)通过TYA-018降低，从而使水平更接近其WT同窝的水平。误差条＝SEM。*P<0.05。
(图11H)使用RNA测序分析来自研究的所有三个组的心脏。所有编码基因的主成分分析显示BAG3cKO+TYA-018编码基因朝向WT小鼠的全局校正。Veh，媒剂。
(图11I)RNA测序分析显示，BAG3cKO小鼠中的NPPB表达是4月龄的WT小鼠中的NPPB表达的大约四倍。在BAG3cKO小鼠中，TYA-018处理使NPPB水平降低两倍。BAG3cKO+TYA-018小鼠中的NPPB水平与心脏功能无关。
(图11J)来自选定数目的基因的RNA测序分析的热图。数据显示了BAG3cKO+TYA-018小鼠中关键肌节基因(MYH7、TNNI3和MYL3)和调节线粒体功能和代谢的基因(CYC1、NDUFS8、NDUFB8、PPKARG2)的校正。炎症(IL-1β、NLRP3)和凋亡(CASP1、CAPS8)标志物也减少。
(图11K)qPCR分析显示，BAG3cKO小鼠心脏中的NPPB表达水平增加约3倍。在用TYA-018处理的BAG3cKO小鼠中，NPPB表达水平显著降低至接近WT水平。误差条＝SEM。***P<0.001。
图12A-12B示出了心血管护理标准药物不影响Ac-微管蛋白和HDAC6表达。
(图12A)在临床上用五类心血管药物作为护理标准(SOC)处理的iPSC-CM中测量Ac-微管蛋白水平。ARNi，血管紧张素受体中性溶素；ARB，血管紧张素II受体阻断剂；ACEi，血管紧张素转换酶抑制剂；SGLT2，钠葡萄糖共转运蛋白2。数据显示SOC药剂对Ac-微管蛋白水平没有影响。
(图12B)如使用qPCR测量的，SOC药剂对iPSC-CM中的HDAC6表达没有显著影响。N＝2个生物复制品，每个实验每个条件有4个技术复制品。误差条＝SD。
图13A示出了HDAC6水平在缺血性人心脏中比在健康人心脏中更高。误差条＝SEM。*P<0.05，**P<0.01，****P<0.0001。
图13B示出了BAG3cKO小鼠和心力衰竭小鼠模型中HDAC6的水平增加。
图14A-14J示出了用TYA-631抑制HDAC6保护了MLPKO小鼠的心脏功能。
(图14A)MLPKO小鼠模型中药物处理的示意图。当小鼠1.5月龄时，从30mg/kg开始，每天通过口服管饲施用TYA-631(选择性HDAC6抑制剂)。
(图14B)用TYA-631(5.5μM)处理的iPSC-CM的免疫染色导致超Ac-微管蛋白。比例尺＝200μm。
(图14C)TYA-631的生物化学选择性显示HDAC6的选择性是其它HDAC的选择性的3500倍。
(图14D)用TYA-631处理的iPSC-CM的蛋白质印迹，用单克隆抗Ac-赖氨酸染色。吉维诺司他(Giv；泛HDAC抑制剂对照)显示出在靶(Ac-微管蛋白染色)和脱靶(Ac-组蛋白H3和H4染色)活性。TYA-631仅显示出特异性在靶活性，而没有可检测的脱靶活性。
(图14E)如通过射血分数所测量的，在9周给药时间段期间TYA-631的每日给药保护了心脏功能。误差条＝SEM。*P<0.05，**P<0.01。
(图14F)从给药的第一天开始跟踪射血分数，并且测量Δ射血分数。在9周时间段期间用TYA-631处理的小鼠显示出4.0％的下降，而在经媒剂处理的组中下降了14.8％。误差条＝SEM。*P<0.05，**P<0.01。
射血分数(图14G)和Δ射血分数(图14H)(与给药前基线相比)在15周龄和给药9周时显示TYA-631保护MLPKO小鼠免受心脏功能下降的影响。误差条＝SEM。**P<0.01。
MLPKO小鼠在心脏舒张时的左心室内径(LVIDd)(图14I)和心脏收缩时的左心室内径(LVIDs)(图14J)通过TYA-631降低。误差条＝SEM。
具体实施方式
概述
本公开总体上涉及各种HDAC6抑制剂在扩张型心肌病(DCM)中的功效的体外和体内两者的证明。例如，如本文所公开的，妥巴斯汀A(是其它HDAC的选择性的＞100倍)和TYA-018(是其它HDAC的选择性的＞2500倍)在DCM的BAG3cKO和BAG3E455K小鼠模型中是有效的。另外，如本文所公开的，TYA-631在DCM的MLPKO小鼠模型中是有效的。进一步地，本文公开了大量各种HDAC6抑制剂对HDAC6的效力。
因此，本公开提供了对使用HDAC6抑制剂以治疗DCM的支持。
在一些实施例中，本文提供了治疗或预防有需要的受试者的扩张型心肌病的方法，所述方法包括向受试者(例如，人)施用(例如，口服)HDAC6抑制剂。在一些实施例中，本文提供了治疗或预防有需要的受试者的与射血分数降低相关的扩张型心肌病的方法，所述方法包括向所述受试者(例如，人)施用(例如，口服)HDAC6抑制剂。
有利地，选择性HDAC6抑制剂的施用的毒性可能比泛HDAC抑制剂的毒性更低。不受理论束缚，HDAC6抑制剂可以：1)以肌节水平通过保护微管免受机械损伤而直接起作用，2)提高肌细胞顺应性，和/或3)促进自噬通量和误折叠且损伤的蛋白质的清除。HDAC6抑制可以直接使微管稳定化并且保护微管免受损坏并且保护Z盘。因为肌节损伤和肌纤维混乱是DCM的标志(Domínguez等人,2018)，所以对HDAC6的抑制可以在DCM中的肌节水平下提供保护。
定义
除非上下文另外指示，否则明确意图是可以以任何组合使用本文描述的本发明的各种特征。此外，本公开还设想，在一些实施例中，可以排除或省略本文阐述的任何特征或特征组合。为了说明，如果说明书指出复合物包括组分A、B和C，那么尤其期望A、B或C中的任一个或其组合可以单独地或以任何组合形式省略和否认。
包含范围的所有数字标识，例如pH、温度、时间、浓度和分子量是以1.0或0.1的增量(+)或(-)变化，视情况而定，或者可替代地以+/-15％，或者可替代地10％，或者可替代地5％，或者可替代地2％的变化的近似值。应理解的是，尽管并不总是明确地说明，但所有的数字标识的前面有术语“约”。应当理解的是，此类范围格式是为了方便和简洁而使用的，并且应该灵活地理解为包含明确指定为范围的界限的数值，而且还包含所述范围内涵盖的所有单独数值或子范围，如同每个数值和子范围被明确指定一样。例如，约1至约200范围内的比率应该理解为包含约1和约200的明确列举的界限，但也包含如约2、约3和约4等单独比率以及如约10至约50、约20至约100等子范围。还应理解，尽管并不总是明确地说明，但本文所描述的试剂仅仅是示例性的，并且其等效物在本领域中是已知的。
此外，如本文所使用的，“和/或”是指并且涵盖相关所列项中的一个或多个项的任何和所有可能的组合，以及当以替代形式(“或”)解释时组合的缺乏。
术语“一个(a)”或“一种(an)”是指一个或多个这种实体，即可以指复数指示物。因此，术语“一个”、“一种”、“一个或多个”和“至少一个”在本文可互换地使用。另外，通过不定冠词“一个”或“一种”提及“要素”并不排除存在多于一个要素的可能性，除非上下文明确地要求存在要素中的一个且仅一个要素。
在整个本申请中，术语“约”用于表示值包含对于用于测定值的装置、方法的固有的误差变化，或被测量的样品之间存在的变化。除非另外说明或从上下文中另外显而易见，否则术语“约”意指在高于或低于所报告的数值的10％内(除非此类数值将超过可能值的100％或低于0％)。当与值的范围或系列结合使用时，除非另有说明，否则术语“约”适用于所述范围的端点或所述系列中所列举的值中的每个值。如本申请中使用的，术语“约”和“大约”用作等同物。
如本文所使用的，术语“HDAC6”是指人体中由HDAC6基因编码的酶。
如本文所使用的，术语“HDAC6抑制剂”是指抑制HDAC6的至少一种酶活性的化合物。
HDAC6抑制剂可以是“选择性”HDAC6抑制剂。如本文所使用的，术语“选择性”是指对其它HDAC，在本领域中称为“同工酶”的选择性。在一些实施例中，HDAC6相对于HDAC1的选择性比率为约5至约30,0000，例如，约5、约10、约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90、约100、约1000、约2000、约3000、约4000、约5000、约6000、约7000、约8000、约9000、约10,000、约15,000、约20,000、约25,000或约30,000，包含其间的所有值和范围。
例如，HDAC6抑制剂对HDAC6的选择性可以为对HDAC的所有其它同工酶的选择性的至少100倍。在一些情况下，选择性可以通过参考另一种HDAC抑制剂，如泛HDAC抑制剂来确定，所述泛HDAC抑制剂是抑制除HDAC6之外除HDAC6之外的HDAC的抑制剂。吉维诺司他是泛HDAC6抑制剂的实例。在一些实施例中，选择性HDAC6抑制剂抑制除HDAC6之外的HDAC的效率是吉维诺司他抑制除HDAC6之外的HDAC的效率的至多1/100。
如本文所使用的，术语“治疗”是指用药剂作用于疾病、病症或病状以减少或改善所述疾病、病症、病状和/或者其症状的有害或任何其它不期望的影响。
如本文所使用的，术语“预防”是指降低疾病、病症、病状和/或症状的有害或任何其它不期望的影响的发生率或发展风险，或延迟其发展。
“施用(Administration)”、“施用(administering)”等是指由医疗专业人员或通过由受试者进行自我施用向受试者施用，以及间接施用，所述间接施用可以是开出本发明的组合物的处方的行为。通常，施用有效量，该量可由本领域技术人员确定。可以使用任何施用方法。对受试者的施用可以通过以下来实现：例如口服施用、以液体或固体形式，例如以胶囊或片剂形式；血管内注射；心肌内递送；或其它合适的施用形式。
如本文所使用的，术语“有效量”等是指足以诱导期望的生理结果(例如，心脏功能提高、死亡率降低或住院的风险/发生率降低、运动能力提高或与心力衰竭相关的一种或多种生物标志物，如BNP的表达减少)的量。有效量可以分一次或多次施用、施加或剂量进行施用。此类递送取决于许多变量，包含要使用单个剂量单位的时间、组合物的生物利用度、施用途径等。然而，应当理解，用于任何特定受试者的组合物的具体量取决于多种因素，包含所采用的特定药剂的活性，受试者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食、施用时间、***速率、组合物组合、所治疗的具体疾病的严重程度和施用形式。
如本文所使用的，术语“受试者”或“患者”是指任何动物，如驯养动物、动物园动物或人。“受试者”或“患者”可以是哺乳动物，如狗、猫、马、家畜、动物园动物或人。受试者或患者还可以是任何驯养动物，如鸟、宠物或农场动物。“受试者”和“患者”的具体实例包含但不限于患有心脏疾病或病症的个体和具有心脏疾病相关特征或症状的个体。
本文采用短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适合与人和动物组织接触使用，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
术语“药学上可接受的盐”包含通过使作为碱起作用的活性化合物与无机或有机酸反应形成盐而获得的那些，例如，盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、甲酸、氢溴酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、水杨酸、扁桃酸、碳酸等的盐。本领域技术人员将进一步认识到，通过多种已知方法中的任一种使所述化合物与适当的无机或有机酸反应，可以制备酸加成盐。
“烷基”或“烷基基团”是指具有一至十二个碳原子的完全饱和的直链或支链烃链，并且其通过单键与分子的其余部分连接。包括包含从1个至12个的任何数目的碳原子的烷基。包括至多12个碳原子的烷基是C1-C12烷基，包括至多10个碳原子的烷基是C1-C10烷基，包括至多6个碳原子的烷基是C1-C6烷基，并且包括至多5个碳原子的烷基是C1-C5烷基。C1-C5烷基包含C5烷基、C4烷基、C3烷基、C2烷基和C1烷基(即，甲基)。C1-C6烷基包含上面关于C1-C5烷基描述的所有部分，但还包含C6烷基。C1-C10烷基包含上面关于C1-C5烷基和C1-C6烷基描述的所有部分，但还包含C7、C8、C9和C10烷基。类似地，C1-C12烷基包含所有前述部分，但还包含C11和C12烷基。C1-C12烷基的非限制性实例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。除非在说明书中另外具体地说明，否则烷基基团可以任选地被取代。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指具有一至十二个碳原子的完全饱和的、直链或支链二价烃链残基。C1-C12亚烷基的非限制性实例包含亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。亚烷基链通过单键与分子的其余部分连接和通过单键与残基基团(例如，本文描述的那些)连接。亚烷基链与分子的其余部分和与残基基团的连接点可以是通过该链内的一个碳或任何两个碳。除非在说明书中另外具体地说明，否则亚烷基链可以任选地被取代。
“烯基”或“烯基基团”是指具有二至十二个碳原子且具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃链。每个烯基基团通过单键与分子的其余部分连接。包括包含从2个至12个的任何数目的碳原子的烯基基团。包括至多12个碳原子的烯基是C2-C12烯基，包括至多10个碳原子的烯基是C2-C10烯基，包括至多6个碳原子的烯基是C2-C6烯基，并且包括至多5个碳原子的烯基是C2-C5烯基。C2-C5烯基包含C5烯基、C4烯基、C3烯基和C2烯基。C2-C6烯基包含上面关于C2-C5烯基描述的所有部分，但还包含C6烯基。C2-C10烯基包含上面关于C2-C5烯基和C2-C6烯基描述的所有部分，但还包含C7、C8、C9和C10烯基。类似地，C2-C12烯基包含所有前述部分，但还包含C11和C12烯基。C2-C12烯基的非限制性实例包含乙烯基(ethenyl，乙烯基(vinyl))、1-丙烯基、2-丙烯基(propenyl，烯丙基(allyl))、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、5-壬烯基、6-壬烯基、7-壬烯基、8-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、5-癸烯基、6-癸烯基、7-癸烯基、8-癸烯基、9-癸烯基、1-十一烯基、2-十一烯基、3-十一烯基、4-十一烯基、5-十一烯基、6-十一烯基、7-十一烯基、8-十一烯基、9-十一烯基、10-十一烯基、1-十二烯基、2-十二烯基、3-十二烯基、4-十二烯基、5-十二烯基、6-十二烯基、7-十二烯基、8-十二烯基、9-十二烯基、10-十二烯基和11-十二烯基。除非在说明书中另外具体地说明，否则烷基基团可以任选地被取代。
“亚烯基”或“亚烯基链”是指具有一种或多种烯烃和二至十二个碳原子的不饱和的、直链或支链二价烃链残基。C2-C12亚烯基的非限制性实例包含亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。亚烯基链通过单键与分子的其余部分连接和通过单键与残基基团(例如，本文描述的那些)连接。亚烯基链与分子的其余部分和与残基基团的连接点可以是通过该链内的一个碳或任何两个碳。除非在说明书中另外具体地说明，否则亚烯基链可以任选地被取代。
“炔基”或“炔基基团”是指具有二至十二个碳原子且具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链烃链。每个炔基基团通过单键与分子的其余部分连接。包括包含从2个至12个的任何数目的碳原子的炔基基团。包括至多12个碳原子的炔基是C2-C12炔基，包括至多10个碳原子的炔基是C2-C10炔基，包括至多6个碳原子的炔基是C2-C6炔基，并且包括至多5个碳原子的炔基是C2-C5炔基。C2-C5炔基包含C5炔基、C4炔基、C3炔基和C2炔基。C2-C6炔基包含上面关于C2-C5炔基描述的所有部分，但还包含C6炔基。C2-C10炔基包含上面关于C2-C5炔基和C2-C6炔基描述的所有部分，但还包含C7、C8、C9和C10炔基。类似地，C2-C12炔基包含所有前述部分，但还包含C11和C12炔基。C2-C12烯基的非限制性实例包含乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。除非在说明书中另外具体地说明，否则烷基基团可以任选地被取代。
“亚炔基”或“亚炔基链”是指具有一种或多种炔烃和二至十二个碳原子的不饱和的、直链或支链二价烃链残基。C2-C12亚炔基的非限制性实例包含亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。亚炔基链通过单键与分子的其余部分连接和通过单键与残基基团(例如，本文描述的那些)连接。亚炔基链与分子的其余部分和与残基基团的连接点可以是通过链内具有合适化合价的任何两个碳。除非在说明书中另外具体地说明，否则亚炔基链可以任选地被取代。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra是如上定义的含有一个至十二个碳原子的烷基、烯基或炔基。除非在说明书中另外具体地说明，否则烷氧基基团可以任选地被取代。
“芳基”是指包括氢、6至18个碳原子和至少一个芳族环的烃环体系，并且其通过单键与分子的其余部分连接。为了本公开的目的，芳基可以是单环、二环、三环或四环环体系，其可以包含稠合的或桥连的环体系。芳基包含但不限于从醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、环戊并环庚五烯、苯、荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘和苯并菲衍生出的芳基。除非在说明书中另外具体地说明，否则“芳基”可以任选地被取代。
“碳环基”或“碳环”是指环结构，其中形成环的原子各自为碳，并且其通过单键与分子的其余部分连接。碳环在环中可以包含3至20个碳原子。碳环包含如本文中定义的芳基和环烷基、环烯基和环炔基。除非在说明书中另外具体地说明，否则碳环基基团可以任选地被取代。
“碳环基烷基”是指式-Rb-Rd的残基，其中Rb是如上定义的亚烷基、亚烯基或亚炔基基团，且Rd是如上定义的碳环基残基。除非在说明书中另外具体地说明，否则碳环基烷基基团可以任选地被取代。
“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环完全饱和烃，其可以包含稠合的或桥连的环体系，具有三至二十个碳原子(例如，具有三至十个碳原子)，并且其通过单键与分子的其余部分连接。单环环烷基包含，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基包含，例如，金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚烷基等。除非在说明书中另外具体地说明，否则环烷基基团可以任选地被取代。
“环烯基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃，具有一个或多个碳-碳双键，其可以包含稠合的或桥连的环体系，具有三至二十个碳原子，优选地具有三至十个碳原子，并且其通过单键与分子的其余部分连接。单环环烯基包含，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。多环环烯基包含，例如，双环[2.2.1]庚-2-烯基等。除非在说明书中另外具体地说明，否则环烯基基团可以任选地被取代。
“环炔基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃，具有一个或多个碳-碳三键，其可以包含稠合的或桥连的环体系，具有三至二十个碳原子，优选地具有三至十个碳原子，并且其通过单键与分子的其余部分连接。单环环炔基包含，例如，环庚炔基、环辛炔基等。除非在说明书中另外具体地说明，否则环炔基基团可以任选地被取代。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤素残基取代的如上定义的烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非在说明书中另外具体地说明，否则卤代烷基基团可以任选地被取代。
“杂环基”或“杂环”是指稳定的饱和的、不饱和的或芳族的3至20元环，其由二至十九个碳原子和一至六个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子组成，并且其通过单键与分子的其余部分连接。杂环基或杂环包含杂芳基、杂环基烷基、杂环基烯基和杂环基炔基。除非说明书中另有特定说明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或四环体系，所述环体系可以包含稠环或桥环体系；并且杂环基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化；并且杂环基可以是部分或完全饱和的。这样的杂环基的实例包含但不限于二氧杂环戊烷基、噻吩基[1,3]二硫杂环己基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三硫杂环己基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另外具体地说明，否则杂环基基团可以任选地被取代。
“杂芳基”是指包括氢原子、一个至十九个碳原子、一个至六个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子、至少一个芳香族环，并且通过单个键与分子的其余部分连接的5元至20元环体系。出于本公开的目的，杂芳基可以为单环、双环、三环或四环环体系，所述环体系可以包含稠环或桥环体系；并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化。实例包含但不限于氮杂环庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚三烯基、1,4-苯并二氧杂环己烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并***基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚三烯基、噁唑基、氧杂环丙基、1-氧代吡啶基、1-氧代嘧啶基、1-氧代吡嗪基、1-氧代哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、***基、四唑基、三嗪基和噻吩基(即噻吩基)。除非在说明书中另外具体地说明，否则杂芳基基团可以任选地被取代。
“杂环基烷基”是指式-Rb-Rd的残基，其中Rb是如上定义的亚烷基、亚烯基或亚炔基基团，且Rd是如上定义的杂环基残基。除非在说明书中另外具体地说明，否则杂环烷基烷基可以任选地被取代。
本文所使用的术语“被取代”意指其中至少一个氢原子通过键被替代为非氢原子的本文所描述的任何基团(例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、碳环基、环烷基、环烯基、环炔基、卤代烷基、杂环基和/或杂芳基)，所述非氢原子例如但不限于：卤素原子，如F、Cl、Br和I；如羟基、烷氧基和酯基等基团中的氧原子；如硫醇基、硫代烷基、砜基团、磺酰基和亚砜基团等基团中的硫原子；如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺等基团中的氮原子；如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基等基团中的硅原子；以及各种其它基团中的其它杂原子。“被取代”还意指上述基团中其中一个或多个氢原子通过更高阶的键(例如，双键或三键)被替代为杂原子的任何基团，所述杂原子是如氧代基团、羰基、羧基和酯基中的氧；以及如亚胺、肟、腙和腈等基团中的氮。例如，“被取代”包含上述基团中其中一个或多个氢原子被-NRgRh、-NRgC(＝O)Rh、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、＝NSO2Rg和-SO2NRgRh替代的任何基团。“被取代”还意指上述基团中其中一个或多个氢原子被-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)NRgRh、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRh替代的任何基团。在前述内容中，Rg和Rh是相同或不同且独立地是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。“被取代”进一步意指上述基团中的任一个，其中一个或多个氢原子被与氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代、硫代、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基基团的键替代。另外，前述取代基中的每一者还可以任选地被上述取代基中的一者或多者取代。
如本文所使用的，符号(在下文中可以被称作“连接点键”)表示作为两个化学实体之间的连接点的键，其中一个被描绘为与连接点键连接，且其中另一个不被描绘为与连接点键连接。例如，/>指示，化学实体“XY”经由连接点键与另一个化学实体键合。此外，可以通过推断来指定与未描绘的化学实体的特定连接点。例如，化合物CH3-R3(其中R3是H)或/>推断，当R3是“XY”时，连接点键是与R3被描述为与CH3键合的键相同的键。
如本文所使用的，术语“恢复”是指将生物化学或生理参数的水平增加到在疾病或病状发展之前在受试者中观察到的水平，或增加到在没有疾病或病状的受试者中观察到的水平。
如本文所使用的，术语“降低”是指降低生物化学或生理参数的水平。
如本文所使用的，术语“心肌病”是指其中心脏异常增大、增厚和/或***的心肌(心肌)的任何疾病或功能障碍。因此，心肌泵送血液的能力通常减弱。疾病或病症的病因可以是例如炎症、代谢性、毒性、浸润性、纤维形成性、血液学、遗传性或起源未知的。心肌病有两种一般类型：缺血性(由于缺乏氧气)和非缺血性。
如本文所使用的，术语“扩张型心肌病”或“DCM”是指心肌变得减弱和扩大的病状。因此，心脏不能将足够的血液泵送到身体的其余部分。扩张型心肌病的最常见原因是由冠状动脉狭窄或阻塞引起的心脏病；高血压控制不佳；酗酒或吸毒；糖尿病、甲状腺疾病或肝炎；药物副作用；心律异常；自身免疫性疾病；遗传原因；感染；心脏阀太窄或太泄漏；妊娠；暴露于如铅、砷、钴或汞等重金属。DCM可以影响任何年龄的人。然而，其在成年男性中最常见。DCM包含特发性DCM。在一些实施例中，DCM是家族性DCM。
如本文所使用的，术语“心力衰竭”是指心脏无法泵送足够的血液以满足身体需要的病状。
心力衰竭是复杂的临床综合征，其可以由在不过度增加左心室充盈压的情况下导致全身灌注不足以满足身体的代谢需求的任何结构性或功能性心血管病症引起。其特征在于特定症状，如呼吸困难和疲劳，以及体征，如流体滞留。
如本文所使用的，“慢性心力衰竭”或“充血性心力衰竭”或“CHF”可互换地指持续或持久形式的心力衰竭。CHF的常见风险因素包含年龄大、糖尿病、高血压和超重。根据左心室的收缩功能，CHF被广泛分类为射血分数(HFrEF和HFpEF)降低或保留的HF。术语“心力衰竭”并不意味着心脏已经停止或完全衰竭，而是比健康人的正常心脏弱。在一些情况下，病状可以是轻度的，引起症状，所述症状可能仅在运动时明显，在其它情况下，病状可能更严重，引起可能危及生命的症状，即使在休息时也是如此。慢性心力衰竭的最常见症状包含呼吸急促、疲劳、腿部和脚踝肿胀、胸部疼痛和咳嗽。在一些实施例中，本所公开的方法减少、预防或改善患有与DCM相关的心力衰竭或处于其风险中的受试者的心力衰竭的一种或多种症状。
如本文所使用的，术语“有害突变”是指降低基因功能的突变。有害突变可以包含错义突变、编码区中的缺失或***、影响基因表达或基因剪接的非编码突变，或其它。有害突变包含基因的部分或全部缺失。如本文所使用的，术语可以指基因中的纯合或杂合突变，条件是突变对载体表现出表型效应。
如本文所使用的，术语“心脏舒张时的左心室内径”或“LVIDd”是指心脏舒张时的左心室大小。
如本文所使用的，术语“心脏收缩时的左心室内径”或“LVIDs”是指心脏收缩时的左心室大小。
如本文所使用的，术语“左心室质量”是指左心室的重量。
如本文所使用的，术语“射血分数”是指每次收缩时从左心室中跳出的血液量，表达为左心室中血液总量的百分比。
本公开的详细描述仅出于读者的方便而被分成各个部分，并且在任何部分中发现的公开内容可以与在另一个部分中的公开内容组合。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。虽然类似或等效于本文所描述的那些方法和材料的任何方法和材料也可以用于本发明的实践或测试，但现在描述优选的方法和材料。
治疗或预防扩张型心肌病(DCM)
提供了用HDAC6抑制剂治疗或预防扩张型心肌病的方法。
家族性DCM
在一些实施例中，DCM是家族性DCM。家族性DCM具有各种已知病例。家族性DCM中涉及的基因可以包含TTN、DSP、MYBPC3、SCN5A、RBM20、LDB3、LMNA、ANKRD1、MYH7、TNNT2、BAG3、DMD、MYPN、CSRP3(也被称为MLP)、MYH6、TNNI3、ABCC9、TPM1、PSEN2、DES或MYOZ2。
BAG3
维持蛋白质质量控制所必需的一个基因是BCL2相关的永生基因3(BAG3)。BAG3是应激应答基因，并且在与小热休克蛋白(HSP)的复合物中充当HSP70共伴侣以维持心肌细胞功能(Franceschelli等人,2008；Judge等人,2017；Rauch等人,2017)。BAG3在心脏和骨骼肌中高度表达，并且可以定位到Z盘(Homma等人,2006)。还提出了BAG3来保护肌细胞免受机械损伤和蛋白毒应激(Domínguez等人,2018；Judge等人,2017)。
BAG3中的突变已与DCM相关。在40岁以上的成人中，功能丧失BAG3突变显示出80％的DCM外显率(Domínguez等人,2018)。家族性BAG3突变是常染色体显性的，表明杂合功能丧失机制(Chami等人,2014；Judge等人,2017；Billard等人,2011)。导致功能丧失的BAG3突变占DCM基因中变体分布的大约3％(Haas等人,2015)。虽然BAG3中的大多数突变是有害的(例如，E455K)，但也报告了心脏保护变体(C151R)(Villard等人,2011)。该发现表明，BAG3伴侣复合物可以获得功能获得性表型，其防止心脏中的蛋白毒性应激和机械损伤。另外，BAG3的突变导致体内和体外模型两者中的心脏相关表型，包含斑马鱼(Norton等人,2011；Ruparelia等人,2014)、小鼠(Fang等人,2017；Homa等人,2006)和人诱导的多能干细胞源性心肌细胞(iPSC-CM)(Judge等人,2017)。另外，需要适当的BAG3水平来维持伴侣功能以维持蛋白质质量控制，因为在特发性DCM患者中发现BAG3降低(Feldman等人,2014)。因此，BAG3是用于开发用于BAG3肌病的新型小分子疗法的有吸引力的靶标。这些努力还可能导致针对DCM和非遗传形式的心力衰竭的其它遗传原因的干预(Stürner和Behl,2017)。
虽然BAG3中的大多数突变是有害的(例如，E455K)，但也报告了心脏保护变体(C151R)。
非家族性DCM
在一些实施例中，DCM是非家族性DCM，包含但不限于特发性DCM。在一些实施例中，DCM是药物诱导的心肌病(例如，来自抗癌或抗逆转录病毒疗法)、病毒性心肌炎或产后心肌病。
HDAC6抑制剂
组蛋白去乙酰化酶(“HDAC”)是一类具有去乙酰化酶活性的酶，具有宽范围的基因组和非基因组底物。基于序列同一性和催化活性，分类了十一种锌依赖性的HDAC酶(Haberland等人,2009)。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂已被描述为肿瘤学(Yoon和Eom,2016)、神经变性(Butler等人,2010)、自身免疫性疾病(Choi等人,2018)、化学疗法诱导的周围神经病(Krukowski等人,2017)和心脏适应症(Zhang等人,2002)中的治疗剂。鉴于核HDAC在调节基因转录中的作用，已知抑制这类靶标在各种细胞类型中具有多效性效应；最显著的是导致细胞毒性。因此，限制泛HDAC抑制剂的毒性已经成为这类化合物的广泛使用的主要障碍。另外，已经在临床上观察到泛HDAC抑制剂(例如SAHA和帕比司他(Panabinostat))的显著不良作用，包含疲劳、恶心、腹泻和血小板减少症(Subramanian等人,2010)。
在心脏适应症领域，大多数研究已经使用泛HDAC抑制剂(例如SAHA、TSA和吉维诺司他)来处理压力过载啮齿动物模型，包含横向主动脉狭窄(TAC)(Cao等人,2011)、在Dahl盐敏感大鼠中的高血压(Jeong等人,2018)和心肌梗塞(Nagata等人,2019)。另外，HDAC6选择性抑制剂已被用于改善啮齿动物模型中压力过载的影响(Demos-Davies等人,2014)，并在转基因心肌病小鼠模型中提供针对蛋白质毒性的保护(McLendon等人,2014)。然而，压力过载啮齿动物模型中的这些实验不能预测扩张型心肌病的治疗。成年小鼠中的压力过载通过心肌细胞大小的增加、蛋白质合成的增强和新的肌节组装来诱导心肌细胞肥大。Mohammadi等人《自然手册(Nature Protocols)》16:775-790(2021)。压力过载是其它正常心肌细胞的生理、外在损伤的模型。然而扩张型心肌病是由心肌细胞的内在缺陷(例如，与心脏功能相关的基因突变)引起的。此外，压力过载模拟肥大性疾病，而不是扩张型心肌细胞的心肌无力。
HDAC6属于IIb类酶并含有两个催化结构域、一个泛素结合结构域和一个细胞质保留结构域(Haberland等人,2009)。HDAC6主要是细胞质酶并且其最佳表征的底物包含微管蛋白、HSP90和皮层肌动蛋白(Brindisi等人,2019)。
HDAC6的药理学抑制会阻断其去乙酰化酶活性，从而导致其底物(最特别是微管蛋白)的高度乙酰化(Hubbert等人,2002)。
由于HDAC6底物的细胞质性质以及降低的对核靶标(包含H3K9和c-MYC)和对总转录的影响，已知HDAC6选择性抑制剂具有降低的细胞毒性(Nebbioso等人,2017)。
氧肟酸是锌螯合剂，并已经广泛用于开发泛和HDAC选择性抑制剂。然而，大多数基于异羟肟酸的HDAC抑制剂缺乏期望的选择性，或者表现出差的生物利用度和差的药代动力学特性(Butler等人,2010；Santo等人,2012)。
各种选择性HDAC6在本领域中是已知的。另外，使用已知方法筛选化合物以鉴定另外的选择性HDAC6抑制剂是常规的。具体地，给定已知的HDAC6抑制剂，本领域技术人员可以鉴定化合物的哪些类似物具有选择性HDAC6活性。
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂是如RNA沉默剂(例如，siRNA)等基因沉默剂。
已知的HDAC6抑制剂
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂是CAY10603、吐巴辛、利可司他(ACY-1215)、西他司他(ACY-241)、ACY-738、QTX-125、CKD-506、nexturastat A、妥巴斯汀A或HPOB(在表1中列出)或其类似物。
表1
另外的说明性HDAC6抑制剂在以下中提供：美国专利公开第US8227516B2号、第US20100292169A1号、第US20070207950A1号、第US8222423B2号、第US20100093824A1号、第US20100216796A1号、第US8673911B2号、第US8217076B2号、第US8440716B2号、第US20110195432A1号、第US8624040B2号、第US9096518B2号、第US8431538B2号、第US20120258993A1号、第US8546588B2号、第US8513421B2号、第US20140031368A1号、第US20120015943A1号、第US20120015942A1号、第US20140243335A1号、第US20130225543A1号、第US8471026B2号、第US9238028B2号、第US8765773B2号、第USRE47009E1号、第US20140294856A1号、第US9512083B2号、第US9670193B2号、第US9345905B2号、第US9409858B2号、第US9663825B2号、第US20150119327A1号、第US20150250786A1号、第US10041046B2号、第US9586973B2号、第US20160069887A1号、第US20140357512A1号、第US9751832B2号、第US20160228434A1号、第US20150105358A1号、第US10660890B2号、第US20160271083A1号、第US20150176076A1号、第US20200405716A1号、第US9890136B2号、第US10287255B2号、第US20170173083A1号、第US10016421B2号、第US9987258B2号、第US10568854B2号、第US10106540B2号、第US10266489B2号、第US9993459B2号、第US10183934B2号、第US10494354B2号、第US10494353B2号、第US10112915B2号、第US10377726B2号、第US10829462B2号、第US10829461B2号、第US20210009539A1号、第US20210009538A1号、第US10239845B2号、第US10472337B2号、第US10479772B2号、第US10464911B2号、第US10584117B2号、第US10538498B2号、第US10011611B2号、第US10494355B2号、第US10040769B2号、第US10858323B2号、第US10654814B2号、第US20190209559A1号、第US20190185462A1号、第US20190192521A1号、第US20190321361A1号、第US20200046698A1号、第US20190262337A1号、第US20190282573A1号、第US20190282574A1号、第US20200071288A1号、第US10745389B2号、第US10357493B2号、第US20200171028A1号、第US20200054773A1号、第US20200308174A1号、第US20200155549A1号、第US10435399B2号、第US20200216563A1号、第US20190216751A1号、第US20200339569A1号、第US20210078963A1号、第US20210077487A1号、第US20190270733A1号、第US20190270744A1号、第US20200022966A1号和第US20210094944A1号，所述美国专利公开出于鉴定可以用于本文所公开的方法中的HDAC6抑制剂而并入本文。在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂是TYA-631或其类似物。
氟烷基-噁二唑衍生物
在一些实施例中，HDAC6抑制剂是氟烷基-噁二唑衍生物。可以用作HDAC6抑制剂的说明性氟烷基-噁二唑衍生物包含本文所描述的那些和公开为WO2021127643A1的国际专利申请第PCT/US2020/066439号中所描述的那些，所述文献的内容通过引用整体并入本文。公开为WO2021127643A1的PCT/US2020/066439也描述了此类化合物的合成方法，所述文献通过引用具体并入本文。
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂是式(I)化合物：
其中
R1选自由以下组成的组：
Ra选自由以下组成的组：H、卤代、C1-3烷基、环烷基、卤代烷基和烷氧基；
R2和R3独立地选自由以下组成的组：H、卤代、烷氧基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷基和环烷基，其中的每一者任选地被取代，或者R2和R3与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环基；
R4和R5独立地选自由以下组成的组：H、-(SO2)R2、-(SO2)NR2R3、-(CO)R2、-(CONR2R3)、芳基、芳基杂芳基、亚烷基芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、卤代烷基和烷氧基，其中的每一者任选地被取代，或者R4和R5与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环基，其中的每一者任选地被取代；
R9选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基和杂环基；
X1选自由以下组成的组：S、O、NH和NR6，其中R6选自由以下组成的组：C1-C6烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基和杂环基；
Y选自由以下组成的组：CR2、O、N、S、SO和SO2，其中当Y是O、S、SO或SO2时，R5不存在，并且当R4和R5与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环基时，Y是CR2或N；并且
n选自0、1和2。
在式(I)的一些实施例中，n是0。在一些实施例中，n是1。在一些实施例中，n是2。在一些实施例中，n是0或1。在一些实施例中，n是1或2。在一些实施例中，n是0或2。
在式(I)的一些实施例中，X1是O。在一些实施例中，X1是S。在一些实施例中，X1是NH。在一些实施例中，X1是NR6。在一些实施例中，X1选自由以下组成的组：S、O和NR6。在一些实施例中，X1选自由以下组成的组：S、O和NCH3。在一些实施例中，X1是S或O。在一些实施例中，X1是S或NR6。在一些实施例中，R6是C1-C6烷基。
在式(I)的一些实施例中，R2和R3是H。
在式(I)的一些实施例中，Y是N、CR2或O。在一些实施例中，Y是N或O。在一些实施例中，Y是N。在一些实施例中，Y是CR2。在一些实施例中，Y是O。
在一些实施例中，R4和R5独立地选自由以下组成的组：H、-(SO2)R2、-(SO2)NR2R3、-(CO)R2、-(CONR2R3)、芳基、芳基杂芳基、杂芳基、亚烷基芳基、环烷基、亚烷基环烷基、杂环基、亚烷基杂环基、烷基、卤代烷基和烷氧基，其中的每一者任选地被取代，或者R4和R5与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环基，其中的每一者任选地被取代。
在式(I)的一些实施例中，R4选自由以下组成的组：-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-(SO2)NR2R3、-SO2-烷基和-SO2-环烷基，其中的每一者任选地被取代。在一些实施例中，R4选自由以下组成的组：-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-SO2-烷基、-SO2-卤代烷基、-SO2-环烷基和-(SO2)NR2R3，其中的每一者任选地被取代。在一些实施例中，芳基任选地被一个或多个卤素取代。在式(I)的一些实施例中，R4选自由以下组成的组：-SO2烷基、-SO2卤代烷基或-SO2环烷基。在式(I)的一些实施例中，R4选自由以下组成的组：-SO2Me、-SO2Et和-SO2-cPr。在一些实施例中，R2和R3各自独立地是-C1-5烷基。在一些实施例中，R2和R3与其所连接的氮原子一起形成任选地经取代的杂环基。在一些实施例中，所述任选地经取代的杂环基是吗啉、硫代吗啉或硫代吗啉1,1-二氧化物。
在式(I)的一些实施例中，R5是芳基、杂芳基或环烷基，其中的每一者任选地被取代。
在一些实施例中，R5是芳基。在一些实施例中，芳基是其中Rb是选自由以下组成的组的一种或多种：卤素、卤代烷基、烷基、O烷基、O卤代烷基、亚烷基-O卤代烷基、环烷基、杂环基芳基、杂芳基、烷基腈或CN。在一些实施例中，所述卤代烷基选自CF3、CF2CH3、CHF2或CH2F。在一些实施例中，所述烷基是-C1-5烷基。在一些实施例中，-C1-5烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在一些实施例中，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基任选地被OH取代。在一些实施例中，所述环烷基是C3-6环烷基。在一些实施例中，所述芳基是苯基。在一些实施例中，所述杂芳基是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基。在一些实施例中，所述杂环基是具有1或2个选自N、O和S的杂原子的4至7元杂环基。在一些实施例中，O卤代烷基选自OCF3、OCHF2或OCH2F。在一些实施例中，所述O烷基是O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-异丙基、O-丁基或O-叔丁基。
在一些实施例中，R5是杂芳基。在一些实施例中，杂芳基是任选地经取代的5至14元杂芳基。在一些实施例中，杂芳基是具有1、2或3个选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选地经取代的5至14元杂芳基。在一些实施例中，所述任选地经取代的5至14元杂芳基选自由以下组成的组：吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲嗪基、氮杂吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基和苯并咪唑基。在一些实施例中，所述任选地经取代的5至14元杂芳基选自由以下组成的组：吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基和咪唑并吡嗪基。在一些实施例中，R5是其中Rb是选自由以下组成的组的一种或多种：卤素、卤代烷基、烷基、O烷基、O卤代烷基、亚烷基-O卤代烷基、环烷基、杂环基芳基、杂芳基、烷基腈或CN。在一些实施例中，所述卤代烷基选自CF3、CF2CH3、CHF2或CH2F。在一些实施例中，所述烷基是-C1-5烷基。在一些实施例中，-C1-5烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在一些实施例中，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基任选地被OH取代。在一些实施例中，所述环烷基是C3-6环烷基。在一些实施例中，所述芳基是苯基。在一些实施例中，所述杂芳基是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基。在一些实施例中，所述杂环基是具有1或2个选自N、O和S的杂原子的4至7元杂环基。在一些实施例中，O卤代烷基选自OCF3、OCHF2或OCH2F。在一些实施例中，所述O烷基是O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-异丙基、O-丁基或O-叔丁基。
在一些实施例中，R5是环烷基。在一些实施例中，环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中的每一者任选地被取代。在一些实施例中，所述任选地经取代的环烷基是
在一些实施例中，R5选自由以下组成的组：苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3,4-二氟苯基和2,6-二氟苯基。在一些实施例中，R5是环丙基。在一些实施例中，R5选自由吡啶-3-基和1-甲基吲唑-6-基组成的组。在一些实施例中，R5选自由以下组成的组：H、苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3,4-二氟苯基、环丙基、吡啶-3-基、1-甲基吲唑-6-基、3,3-二氟环丁基和4,4-二氟环己基。在一些实施例中，R5是3-氯苯基。在一些实施例中，R5是H。在一些实施例中，R5是在一些实施例中，R5是-CH2CH2Ph。在一些实施例中，R5选自由以下组成的组：H、芳基、杂芳基、亚烷基芳基、环烷基、杂环基、烷基和卤代烷基，其中的每一者任选地被取代，或者R4和R5与其所连接的原子一起形成任选地经取代的杂环基。
在式(I)的一些实施例中，R5任选地被一个或多个卤素、卤代烷基、烷基、O烷基、O卤代烷基、环烷基、杂环基芳基或杂芳基取代。在一些实施例中，所述卤代烷基选自CF3、CHF2或CH2F。在一些实施例中，所述烷基是-C1-5烷基。在一些实施例中，-C1-5烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在一些实施例中，所述环烷基是C3-6环烷基。在一些实施例中，所述芳基是苯基。在一些实施例中，所述杂芳基是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基。在一些实施例中，所述杂环基是具有1或2个选自N、O和S的杂原子的4至7元杂环基。在一些实施例中，O卤代烷基选自OCF3、OCHF2或OCH2F。在一些实施例中，所述O烷基是O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-异丙基、O-丁基或O-叔丁基。
在式(I)的一些实施例中，R4是H或-C1-5烷基并且R5是芳基。在一些实施例中，R4是H或-C1-5烷基并且R5是杂芳基。在一些实施例中，R4是H或-C1-5烷基并且R5是环烷基。在一些实施例中，所述C1-5烷基是甲基、乙基或丙基。在一些实施例中，所述-C1-5烷基是甲基。在一些实施例中，所述芳基是任选地经取代的苯基。在一些实施例中，所述杂芳基是具有1、2或3个选自由N、O和S组成的组的杂原子的5至14元杂芳基。在一些实施例中，所述任选地经取代的5至14元杂芳基选自由以下组成的组：吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲嗪基、氮杂吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基和苯并咪唑基。在一些实施例中，所述杂芳基是5或6元杂芳基环。在一些实施例中，所述5元杂芳基任选地被吡唑基、咪唑基或噁唑基取代。在一些实施例中，所述6元杂芳基任选地被吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基取代。在一些实施例中，环烷基任选地被环丙基、环丁基、环戊基或环己基取代。在一些实施例中，芳基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基或C3-6环烷基。在一些实施例中，杂芳基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基或C3-6环烷基。
在式(I)的一些实施例中，R4是-(CO)R2并且R5是芳基。在一些实施例中，R4是-(CO)R2并且R5是杂芳基。在一些实施例中，R4是-(CO)R2并且R5是环烷基。在一些实施例中，所述芳基是任选地经取代的苯基。在一些实施例中，所述芳基是任选地经取代的苯基。在一些实施例中，所述杂芳基是具有1、2或3个选自由N、O和S组成的组的杂原子的5至14元杂芳基。在一些实施例中，所述任选地经取代的5至14元杂芳基选自由以下组成的组：吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲嗪基、氮杂吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基和苯并咪唑基。在一些实施例中，所述杂芳基是5或6元杂芳基环。在一些实施例中，所述5元杂芳基任选地被吡唑基、咪唑基、噁唑基取代。在一些实施例中，所述6元杂芳基任选地被吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基取代。在一些实施例中，环烷基任选地被环丙基、环丁基、环戊基或环己基取代。在一些实施例中，芳基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基或C3-6环烷基。在一些实施例中，杂芳基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基或C3-6环烷基。
在式(I)的一些实施例中，R4是-(SO2)R2并且R5是芳基。在一些实施例中，R4是-(SO2)R2并且R5是杂芳基。在一些实施例中，R4是-(SO2)R2并且R5是环烷基。在一些实施例中，所述芳基是任选地经取代的苯基。在一些实施例中，所述杂芳基是具有1、2或3个选自由N、O和S组成的组的杂原子的5至14元杂芳基。在一些实施例中，所述任选地经取代的5至14元杂芳基选自由以下组成的组：吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲嗪基、氮杂吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基和苯并咪唑基。在一些实施例中，所述杂芳基是5或6元杂芳基环。在一些实施例中，所述5元杂芳基任选地被吡唑基、咪唑基或噁唑基取代。在一些实施例中，所述6元杂芳基任选地被吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基取代。在一些实施例中，环烷基任选地被环丙基、环丁基、环戊基或环己基取代。在一些实施例中，芳基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基或C3-6环烷基。在一些实施例中，杂芳基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基或C3-6环烷基。在一些实施例中，所述C1-6卤代烷基是CF3、CHF2或CH2F。在一些实施例中，所述O-C1-6卤代烷基是OCF3、OCHF2或OCH2F。在一些实施例中，环烷基任选被卤素、C1-6烷基或O-C1-6烷基取代。
在式(I)的一些实施例中，R4和R5与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环基。在一些实施例中，R4和R5与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环基，其中的每一者任选地被取代。在一些实施例中，所述环烷基或杂环基任选地被-NS(O-2)(烷基)(芳基)取代。在一些实施例中，所述烷基是C-1-5烷基并且所述芳基是任选地被一个或多个卤素原子取代的苯基。在一些实施例中，所述杂环基是4至10元杂环基。在一些实施例中，所述杂环基是饱和4至7元杂环基。
在式(I)的一些实施例中，n是0并且R4和R5与其所连接的原子一起形成选自由以下组成的组的任选地经取代的杂环基：
在一些实施例中，所述任选地经取代的杂环基是/>在一些实施例中，所述任选地经取代的杂环基是/>在一些实施例中，所述任选地经取代的杂环基是/>
在式(I)的一些实施例中，R1选自由组成的组。
在式(I)的一些实施例中，R1是在一些实施例中，R1是在一些实施例中，R1是/>在一些实施例中，
在式(I)的一些实施例中，Ra是H、卤代、C1-3烷基或卤代烷基。在一些实施例中，Ra是H。在一些实施例中，Ra是C1-3烷基。在一些实施例中，Ra是卤代烷基。在一些实施例中，卤代是F。在一些实施例中，所述C1-3烷基烷基是甲基、乙基或异丙基。在一些实施例中，卤代烷基是CF3、CHF2或CH2F。
在式(I)的一些实施例中，Y是CH并且R4和R5是H。
在式(I)的一些实施例中，Y是N，R4是H，并且R5是任选地被-N(S(O2)烷基)(芳基)或-N(S(O-2)环烷基)(芳基)取代的乙基。在一些实施例中，烷基是C-1-5烷基，环烷基是C-3-6环烷基，并且芳基是任选地被一个或多个卤素原子取代的苯基。
在式(I)的一些实施例中，n是1，X1是O或N，Y是N，R1是 R2和R3是H，R4是H、-C1-5烷基、-C(O)烷基、-C(O)环烷基、-(SO2)NR2R3、-SO2烷基、-SO2卤代烷基和-SO2环烷基，其中的每一者任选地被取代，并且R5是芳基、杂芳基或环烷基，其中的每一者任选地被取代。
在式(I)的一些实施例中，n是1，X1是O或N，Y是O，R1是 R2和R3是H，并且R5是芳基、杂芳基、环烷基或亚烷基环烷基，其中的每一者任选地被取代。
在式(I)的一些实施例中，n是0，X1是O或N，Y是N，R1是
并且R4和R5与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环基，其中的每一者任选地被取代。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、Ra、X1、n和Y如上文关于式(I)所定义。
在式(Ia)的一些实施例中，R1是n是1；Y是N；X1是S或O；并且变量R2、R3、R4、R5和Ra如上文关于式(I)所定义。
在式(Ia)的一些实施例中，n是1，X1是S，Y是N，R1是 R2和R3是H，R4是-SO2烷基、-SO2卤代烷基或-SO2环烷基，其中的每一者任选地被取代，R5是杂芳基，其中的每一者任选地被取代，并且Ra是H或F。在一些另外的实施例中，R4是-SO2C1-5-烷基、-SO2环丙基、-SO2CF3或-SO2CHF2，并且所述杂芳基是任选地经取代的吡啶或吡嗪。在一些另外的实施例中，所述杂芳基是任选地经取代的吡啶。
在式(Ia)的一些实施例中，n是1，X1是S，Y是N，R1是
R2和R3是H，R4是-SO2Me、-SO2Et或-SO2环丙基，其中的每一者任选地被取代，R5是吡啶或吡嗪，其中的每一者任选地被取代，并且Ra是H。在一些实施例中，R5是任选地经取代的吡啶。
在式(Ia)的一些实施例中，n是1，X1是S，Y是N，R1是
R2和R3是H，R4是-SO2烷基或-SO2环烷基，其中的每一者任选地被取代，R5是
其中Rb选自由以下组成的组：卤素、-C1-5烷基、卤代烷基、-OC1-5烷基、-O卤代烷基、-CH2O卤代烷基、环丙基和CN，并且Ra是H。在一些实施例中，所述卤素是F或Cl。在一些实施例中，所述卤代烷基是CF3、CHF2、CH2CF3或CF2CH3。在一些实施例中，所述-C1-5烷基是甲基。
在式(Ia)的一些实施例中，n是1，X1是S，Y是N，R1是
R2和R3是H，R4是-SO2Me、-SO2Et或-SO2环丙基，其中的每一者任选地被取代，并且R5是
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其中Rb选自由以下组成的组：卤素、-C1-5烷基、卤代烷基、-OC1-5烷基、-O卤代烷基、-CH2O卤代烷基、环丙基或CN，并且Ra是H。在一些实施例中，所述卤素是F或Cl。在一些实施例中，所述卤代烷基是CF3、CHF2、CH2CF3或CF2CH3。在一些实施例中，所述-C1-5烷基是甲基。
在式(Ia)的一些实施例中，n是1，X1是S，Y是N，R1是
R2和R3是H，R4是-SO2Me、-SO2Et或-SO2环丙基，其中的每一者任选地被取代，并且R5是
其中Rb选自由以下组成的组：Cl、F、Me、环丙基、CF3、CHF2、CF2CH3、OCF3、OCHF2、OCH2CF2H和CN，并且Ra是H。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、Ra、X1、n和Y如上文关于式(I)所定义。
在式(I)-(Ib)的一些实施例中，每个任选地经取代的烷基独立地是任选地经取代的C1-6烷基。在一些实施例中，所述C1-6烷基是Me或Et。
在式(I)-(Ib)的一些实施例中，每个任选地经取代的卤代烷基独立地是任选地经取代的C1-6卤代烷基。在一些实施例中，所述C1-6卤代烷基是CF3、CHF2或CH2F。在一些实施例中，所述C1-6卤代烷基是CF3或CHF2。
在式(I)-(Ib)的一些实施例中，每个任选地经取代的环烷基独立地是任选地经取代的C3-12环烷基。在一些实施例中，所述环烷基是C3-6环烷基。在一些实施例中，所述环烷基选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在式(I)-(Ib)的一些实施例中，每个任选地经取代的杂环基独立地是具有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的任选地经取代的3-12元杂环烷基。在一些实施例中，每个任选地经取代的杂环基独立地是具有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的任选地经取代的3-6元杂环烷基。在另外的实施例中，所述杂环烷基是具有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的任选地经取代的5元或6元杂环。在一些实施例中，所述杂环基选自由以下组成的组：氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基和硫代吗啉基。
在式(I)-(Ib)的一些实施例中，每个任选地经取代的芳基独立地是C6-12芳基。在另外的实施例中，所述C6-12芳基是任选地经取代的苯基。
在式(I)-(Ib)的一些实施例中，每个任选地经取代的杂芳基独立地是具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-12元杂芳基。在一些实施例中，每个任选地经取代的杂芳基独立地是具有3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-12元杂芳基。在一些实施例中，每个任选地经取代的杂芳基独立地是具有2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-12元杂芳基。在一些实施例中，每个任选地经取代的杂芳基独立地是具有1个独立地选自N、O和S的杂原子的5-12元杂芳基。在另外的实施例中，每个任选地经取代的杂芳基是具有1个独立地选自N、O和S的杂原子的任选地经取代的5元或6元杂芳基。在一些实施例中，每个杂芳基独立地选自由以下组成的组：四唑、噁二唑、噻二唑、咪唑、吡唑、噻唑或噁唑，其中的每一者任选地被取代。
在一些实施例中，式(I)化合物选自由以下组成的组：
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在一些实施例中，本公开提供了一种式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Ra是H、Me或F；并且
R4和R5如上文式(I)中所定义。
在式(Ic)的一些实施例中，Ra是H。在一些实施例中，Ra是F。在一些实施例中，Ra是Me。
在式(Ic)的一些实施例中，R4选自由以下组成的组：亚烷基烷氧基、亚烷基杂环基、-S(O)2烷基、-S(O)2环烷基、-S(O)2亚烷基环烷基、-S(O)2亚烷基杂环基、-S(O)2N(H)亚烷基杂环基、-C(O)烷基、-C(O)环烷基、-C(O)亚烷基环烷基、-C(O)亚烷基杂环基和-C(O)N(H)亚烷基杂环基。在一些实施例中，R4选自由以下组成的组：亚烷基杂环基、-S(O)2烷基、-S(O)2环烷基、-S(O)2亚烷基杂环基、-C(O)亚烷基杂环基和-C(O)N(H)亚烷基杂环基。在一些实施例中，R4选自由以下组成的组：-S(O)2烷基、-S(O)2环烷基和-S(O)2亚烷基杂环基。在一些实施例中，R4是-S(O)2烷基。在一些实施例中，R4是-S(O)2环烷基。在一些实施例中，R4是-S(O)2N(H)亚烷基杂环基。在一些实施例中，所述亚烷基是C1-5亚烷基，并且所述杂环基是具有1、2或3个选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选地经取代的4至10元杂环基。在一些实施例中，所述亚烷基是C1-5亚烷基，并且所述杂环基是具有1、2或3个选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选地经取代的4至7元杂环基。在一些实施例中，所述亚烷基是C2-4亚烷基，并且所述杂环基是具有1、2或3个选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选地经取代的6元杂环基。在一些实施例中，所述杂环基选自由以下组成的组：哌啶、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉1-氧化物、硫代吗啉1,1-二氧化物和哌嗪，其中的每一者任选地被取代。在一些实施例中，所述任选取代基选自由以下组成的组：烷基、卤代烷基、烷氧基、酰基、磺酰基、杂芳基和杂环基。
在式(Ic)的一些实施例中，R5选自由以下组成的组：
在一些实施例中，R5是/>在一些实施例中，R5是/>在一些实施例中，R5是/>在一些实施例中，R5是/>在一些实施例中，Rb选自由以下组成的组：卤素、卤代烷基、烷基、O烷基、O卤代烷基、亚烷基-O卤代烷基、环烷基、杂环基芳基、杂芳基、烷基腈或CN。在一些实施例中，Rb选自由以下组成的组：卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰基、磺酰基、环烷基、杂芳基和杂环基。在一些实施例中，所述卤代烷基选自CF3、CF2CH3、CHF2或CH2F。在一些实施例中，所述烷基是-C1-5烷基。在一些实施例中，-C1-5烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在一些实施例中，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基任选地被OH取代。在一些实施例中，所述环烷基是C3-6环烷基。在一些实施例中，所述芳基是苯基。在一些实施例中，所述杂芳基是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基。在一些实施例中，所述杂环基是具有1或2个选自N、O和S的杂原子的4至7元杂环基。在一些实施例中，O卤代烷基选自OCF3、OCHF2或OCH2F。在一些实施例中，所述O烷基是O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-异丙基、O-丁基或O-叔丁基。在一些实施例中，Rb选自由以下组成的组：Cl、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CHF2、-CF2CH3、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCH2CF2H和环丙基。在一些实施例中，m是0、1或2。在一些实施例中，m是0或1。在一些实施例中，m是0。在一些实施例中，m是1。在一些实施例中，m是2。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(Id)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
U是NRd、O、S、S(O)、S(O)2、CH2、CHF或CF2；
Ra是H、Me或F；
Rb各自独立地是卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)(Re')、-S(O2)Re、环烷基、杂芳基或杂环基；
Rc各自独立地是F、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)(Re')、-S(O2)Re、杂芳基或杂环基，和/或两个Rc基团与其所连接的碳原子一起形成桥接或稠合的C3-7环烷基、桥接或稠合的4至7元杂环基；或5或6元杂芳基，其中的每一者任选地被取代；
Rd是H、烷基、酰基、磺酰基、环烷基、芳基或杂芳基；
Re和Re'各自独立地是H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CH2环烷基、-CH2杂环基、-CH2芳基或-CH2杂芳基；
m是0、1、2或3；
p是0、1、2或3；
q是0、1或2；并且
r是1、2、3或4。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(Ie)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
U是NRd、O、S、S(O)、S(O)2、CH2、CHF或CF2；
Ra是H、Me或F；
Rb各自独立地是卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)(Re')、磺酰基、环烷基、杂芳基或杂环基；
Rc各自独立地是F、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)(Re')、-S(O2)Re、杂芳基或杂环基，和/或两个Rc基团与其所连接的碳原子一起形成桥接或稠合的C3-7环烷基、桥接或稠合的4至6元杂环基；或5或6元杂芳基，其中的每一者任选地被取代；
Rd是H、烷基、酰基、磺酰基、环烷基、芳基或杂芳基；
Re和Re'各自独立地是H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CH2环烷基、-CH2杂环基、-CH2芳基或-CH2杂芳基；
m是0、1、2或3；
p是0、1、2或3；
q是0、1或2；并且
r是1、2、3或4。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(If)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
U是NRd、O、S、S(O)、S(O)2、CH2、CHF或CF2；
Ra是H、Me或F；
Rb各自独立地是卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)(Re')、磺酰基、环烷基、杂芳基或杂环基；
Rc各自独立地是F、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)(Re')、-S(O2)Re、杂芳基或杂环基，和/或两个Rc基团与其所连接的碳原子一起形成桥接或稠合的C3-7环烷基、桥接或稠合的4至7元杂环基；或5或6元杂芳基，其中的每一者任选地被取代；
Rd是H、烷基、酰基、磺酰基、环烷基、芳基或杂芳基；
Re和Re'各自独立地是H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CH2环烷基、-CH2杂环基、-CH2芳基或-CH2杂芳基；
m是0、1、2或3；
p是0、1、2或3；
q是0、1或2；并且
r是1、2、3或4。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(Ig)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
U是NRd、O、S、S(O)、S(O)2、CH2、CHF或CF2；
Ra是H、Me或F；
Rb各自独立地是卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)(Re')、磺酰基、环烷基、杂芳基或杂环基；
Rc各自独立地是F、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)(Re')、-S(O2)Re、杂芳基或杂环基，和/或两个Rc基团与其所连接的碳原子一起形成桥接或稠合的C3-7环烷基、桥接或稠合的4至7元杂环基；或5或6元杂芳基，其中的每一者任选地被取代；
Rd是H、烷基、酰基、磺酰基、环烷基、芳基或杂芳基；
Re和Re'各自独立地是H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CH2环烷基、-CH2杂环基、-CH2芳基或-CH2杂芳基；
m是0、1、2或3；
p是0、1、2或3；
q是0、1或2；并且
r是1、2、3或4。
在一些实施例中，所述化合物具有下式：
1)，其中：
U、Ra、Rb、m和r如上文在式(Id)、(Ie)、(If)和(Ig)中所定义；并且
V是O或NRd。
在式(Id)-(Ig)和(Id-1)-(Ig-1)的一些实施例中，U是NRd、O或S并且V是O。在一些实施例中，U是N、O或S并且V是NRd。在一些实施例中，U是NRd并且V是NRd。在一些实施例中，U是O并且V是NRd。在一些实施例中，U是S并且V是NRd。在一些实施例中，U是NRd并且V是O。在一些实施例中，U是O并且V是O。在一些实施例中，U是S并且V是O。
在式(Id)-(Ig)和(Id-1)-(Ig-1)的一些实施例中，U是O、S、S(O)2、CH2或NRd。在一些实施例中，U是O、S、CH2或NRd。在一些实施例中，U是O、S或NRd。在一些实施例中，U是O或CH-2。在一些实施例中，U是O。在一些实施例中，U是S。在一些实施例中，U是NRd。在一些实施例中，U是S(O)2。
在式(Id)-(Ig)和(Id-1)-(Ig-1)的一些实施例中，Ra是H。在一些实施例中，Ra是F。在一些实施例中，Ra是Me。
在式(Id)-(Ig)和(Id-1)-(Ig-1)的一些实施例中，Rb是卤代、烷基、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基或腈。在一些实施例中，Rb是卤代、烷基、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基、环烷基或腈。在一些实施例中，所述卤代烷基选自CF3、CF2CH3、CHF2或CH2F。在一些实施例中，所述烷基是-C1-5烷基。在一些实施例中，-C1-5烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在一些实施例中，所述环烷基是C3-6环烷基。在一些实施例中，所述杂芳基是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基。在一些实施例中，所述杂环基是具有1或2个选自N、O和S的杂原子的4至7元杂环基。在一些实施例中，卤代烷氧基选自OCF3、OCHF2或OCH2F。在一些实施例中，所述烷氧基是O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-异丙基、O-丁基或O-叔丁基。在一些实施例中，Rb是-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)(Re')。
在式(Id)-(Ig)的一些实施例中，Rc是F、C1-5烷基、卤代烷基、C1-5烷氧基、卤代烷氧基、酰基、磺酰基、5或6元杂芳基或C3-6杂环基。在一些实施例中，Rc是-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)(Re')。在一些实施例中，两个Rc基团与其所连接的碳原子一起形成桥接或稠合的C3-7环烷基、桥接或稠合的5或6元杂环基或5或6元杂芳基，其中的每一者任选地被取代。在一些实施例中，两个Rc基团与其所连接的碳原子一起形成任选地经取代的桥接或稠合的C3-7环烷基。在一些实施例中，两个Rc基团与其所连接的碳原子一起形成任选地经取代的桥接或稠合的5或6元杂环基。在一些实施例中，两个Rc基团与其所连接的碳原子一起形成烷氧基或氨基烷基桥。在一些实施例中，所述任选取代基是一种或多种如上文所定义的Rb。在一些实施例中，所述任选取代基选自由以下组成的组：F、C1-5烷基、C1-5烷氧基、CF3、CF2H、CFH2、-OCF3、-OCF2H、-OCFH2、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)(Re')和-SO2Re。在一些实施例中，所述任选取代基选自由以下组成的组：F、C1-5烷基、C1-5烷氧基、CF3、CF2H、CFH2、-OCF3、-OCF2H和-OCFH2。在一些实施例中，所述任选取代基是F或C1-5烷基。在一些实施例中，所述任选取代基是F。在一些实施例中，所述任选取代基是C1-5烷基。在一些实施例中，所述C1-5烷基是甲基。在一些实施例中，所述C1-5烷基是乙基。在一些实施例中，所述C1-5烷基是丙基。在一些实施例中，所述C1-5烷基是异丙基。
在式(Id)-(Ig)和(Id-1)-(Ig-1)的一些实施例中，Re和Re'各自独立地是H、烷基、环烷基或-CH2环烷基。在一些实施例中，所述烷基是-C1-5烷基。在一些实施例中，-C1-5烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在一些实施例中，所述环烷基是C3-6环烷基。在一些实施例中，所述环烷基是环丙基。在一些实施例中，Re和Re'是H。
在式(Id)-(Ig)和(Id-1)-(Ig-1)的一些实施例中，m是0、1或2。在一些实施例中，m是0或1。在一些实施例中，m是0。在一些实施例中，m是1。在一些实施例中，m是2。
在式(Id)-(Ig)的一些实施例中，p是0、1或2。在一些实施例中，p是0或1。在一些实施例中，p是1或2。在一些实施例中，p是0。在一些实施例中，p是1。在一些实施例中，p是2。
在式(Id)-(Ig)和(Id-1)-(Ig-1)的一些实施例中，r是1、2或3。在一些实施例中，r是1或2。在一些实施例中，r是2或3。在一些实施例中，r是1。在一些实施例中，r是2。在一些实施例中，r是3。在一些实施例中，r是4。
在式(Id)-(Ig)的一些实施例中，q是0或1。在一些实施例中，q是0。在一些实施例中，q是1。在一些实施例中，q是2。
在式(Id)-(Ig)的一些实施例中，r是1并且p是1。在一些实施例中，r是2并且p是1。在一些实施例中，r是3并且p是1。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(Ih)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
U是NRd、O、S、S(O)、S(O)2、CH2、CHF或CF2；
X1、X2、X3和X4各自独立地是CH或N；
Ra是H、Me或F；
Rb各自独立地是卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)(Re')、-SO2Re、环烷基、杂芳基或杂环基；
Rc各自独立地是F、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基，和/或两个Rc基团与其所连接的原子一起形成任选地经取代的C3-7环烷基；
Rd是H、烷基、酰基、磺酰基、环烷基、芳基或杂芳基；
Re和Re'各自独立地是H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CH2环烷基、-CH2杂环基、-CH2芳基或-CH2杂芳基；
m是0、1、2或3；
p是0、1、2或3；并且
q是0、1或2。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(Ii)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
U是NRd、O、S、S(O)、S(O)2、CH2、CHF或CF2；
X1、X2、X3和X4各自独立地是CH或N；
Ra是H、Me或F；
Rb各自独立地是卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)(Re')、-SO2Re、环烷基、杂芳基或杂环基；
Rc各自独立地是F、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基，和/或两个Rc基团与其所连接的原子一起形成任选地经取代的C3-7环烷基；
Rd是H、烷基、-C(O)Re、磺酰基、环烷基、芳基或杂芳基；
Re和Re'各自独立地是H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CH2环烷基、-CH2杂环基、-CH2芳基或-CH2杂芳基；
m是0、1、2或3；
p是0、1、2或3；并且
q是0、1或2。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(Ij)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
U是NRd、O、S、S(O)、S(O)2、CH2、CHF或CF2；
X1、X2、X3和X4各自独立地是CH或N；
Ra是H、Me或F；
Rb各自独立地是卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)(Re')、-SO2Re、环烷基、杂芳基或杂环基；
Rc各自独立地是F、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基，和/或两个Rc基团与其所连接的原子一起形成任选地经取代的C3-7环烷基；
Rd是H、烷基、-C(O)Re、磺酰基、环烷基、芳基或杂芳基；
Re和Re'各自独立地是H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CH2环烷基、-CH2杂环基、-CH2芳基或-CH2杂芳基；
m是0、1、2或3；
p是0、1、2或3；并且
q是0、1或2。
在式(Ih)-(Ij)的一些实施例中，NRd、O、S、S(O)2或CH2。在一些实施例中，U是NRd、O、S或CH2。在一些实施例中，U是O或CH2。在一些实施例中，U是O。在一些实施例中，U是CH2。在一些实施例中，U是S。在一些实施例中，U是S(O)2。在一些实施例中，U是NRd。
在式(Ih)-(Ij)的一些实施例中，X1、X2、X3和X4中的每一者是CH。在一些实施例中，X1、X2、X3和X4之一是N。在一些实施例中，X1、X2、X3和X4中的两个是N。在一些实施例中，X1是N并且X2、X3和X4中的每一者是CH。在一些实施例中，X2是N并且X1、X3和X4中的每一者是CH。在一些实施例中，X3是N并且X1、X2和X4中的每一者是CH。在一些实施例中，X4是N并且X1、X2和X3中的每一者是CH。
在式(Ih)-(Ij)的一些实施例中，U是CH2并且X1、X2、X3和X4之一是N。在一些实施例中，U是CH2，X1是N并且X2、X3和X4中的每一者是CH。在一些实施例中，U是CH2，X2是N并且X1、X3和X4中的每一者是CH。在一些实施例中，U是CH2，X3是N并且X1、X2和X4中的每一者是CH。在一些实施例中，U是CH2，X4是N并且X1、X2和X3中的每一者是CH。在一些实施例中，p是0。在一些实施例中，p是1。
在式(Ih)-(Ij)的一些实施例中，U是O并且X1、X2、X3和X4之一是N。在一些实施例中，U是O，X1是N并且X2、X3和X4中的每一者是CH。在一些实施例中，U是O，X2是N并且X1、X3和X4中的每一者是CH。在一些实施例中，U是O，X3是N并且X1、X2和X4中的每一者是CH。在一些实施例中，U是O，X4是N并且X1、X2和X3中的每一者是CH。
在式(Ih)-(Ij)的一些实施例中，Ra是H。在一些实施例中，Ra是F。在一些实施例中，Ra是Me。
在式(Ih)和(Ij)的一些实施例中，Rb是卤代、烷基、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基或腈。在一些实施例中，Rb是卤代、烷基、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基、环烷基或腈。在一些实施例中，所述卤代烷基选自CF3、CF2CH3、CHF2或CH2F。在一些实施例中，所述烷基是-C1-5烷基。在一些实施例中，-C1-5烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在一些实施例中，所述环烷基是C3-6环烷基。在一些实施例中，所述杂芳基是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基。在一些实施例中，所述杂环基是具有1或2个选自N、O和S的杂原子的4至7元杂环基。在一些实施例中，卤代烷氧基选自OCF3、OCHF2或OCH2F。在一些实施例中，所述烷氧基是O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-异丙基、O-丁基或O-叔丁基。
在式(Ih)-(Ij)的一些实施例中，Rc是F、C1-5烷基、卤代烷基、C1-5烷氧基、卤代烷氧基、酰基、磺酰基、5或6元杂芳基或C3-6杂环基。在一些实施例中，Rc是F、C1-5烷基、卤代烷基、C1-5烷氧基或卤代烷氧基。在一些实施例中，Rc是F或C1-5烷基。在一些实施例中，Rc是F或甲基。在一些实施例中，Rc是F。在一些实施例中，Rc是甲基。在一些实施例中，所述两个Rc基团与同一碳原子连接，这也可以被称为生发取代。在一些实施例中，两个Rc基团与其所连接的原子一起形成任选地经取代的C3-6环烷基。在一些实施例中，两个Rc基团与其所连接的原子一起形成任选地经取代的环丙基。在一些实施例中，所述任选取代基是一种或多种如上文所定义的Rb。在一些实施例中，所述任选取代基选自由以下组成的组：F、C1-5烷基、C1-5烷氧基、CF3、CF2H、CFH2、-OCF3、-OCF2H、-OCFH2、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)(Re')和-SO2Re。在一些实施例中，所述任选取代基选自由以下组成的组：F、C1-5烷基、C1-5烷氧基、CF3、CF2H、CFH2、-OCF3、-OCF2H和-OCFH2。在一些实施例中，所述任选取代基是F或C1-5烷基。在一些实施例中，所述任选取代基是F。在一些实施例中，所述任选取代基是C1-5烷基。在一些实施例中，所述C1-5烷基是甲基。在一些实施例中，所述C1-5烷基是乙基。在一些实施例中，所述C1-5烷基是丙基。在一些实施例中，所述C1-5烷基是异丙基。在一些实施例中，两个任选取代基与同一碳连接，这也被称为生发取代。
在式(Ih)-(Ij)的一些实施例中，当U是NRd时，Rd和Rc与其所连接的原子一起形成5至7元杂环基。在一些实施例中，Rd和Rc与其所连接的原子一起形成6元杂环基。在一些实施例中，所述杂环基包括1或2个选自N、O和S的杂原子。
在一些实施例中，本公开提供了一种式(Ih-1)、式(Ii-1)或式(Ij-1)化合物：
其中Ra、Rb、Rc、X1、X2、X3、X4、U和m如上文在式(Ih)、式(Ii)和式(Ij)中所定义。
在式(Ih-1)、式(Ii-1)和式(Ij-1)的一些实施例中，每个Rc是F。在一些实施例中，每个Rc是Me。在一些实施例中，两个Rc基团与其所连接的碳原子一起形成任选地经取代的C3-6环烷基。在一些实施例中，两个Rc基团与其所连接的碳原子一起形成环丙基或环丁基，其中的每一者任选地被取代。在一些实施例中，两个Rc基团与其所连接的碳原子一起形成任选地经取代的环丙基。在一些实施例中，所述任选取代基是F或C1-5烷基。在一些实施例中，所述任选取代基是F。在一些实施例中，所述任选取代基是C1-5烷基。在一些实施例中，所述C1-5烷基是甲基。在一些实施例中，所述C1-5烷基是乙基。在一些实施例中，所述C1-5烷基是丙基。在一些实施例中，所述C1-5烷基是异丙基。在一些实施例中，两个任选取代基与同一碳连接，这也被称为生发取代。
在一些实施例中，Rd是H、烷基或环烷基。在一些实施例中，Rd是H。在一些实施例中，Rd是烷基。在一些实施例中，Rd是环烷基。在一些实施例中，烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。在一些实施例中，所述环烷基是环丙基、环戊基或环己基。
在一些实施例中，m是0、1或2。在一些实施例中，m是0或1。在一些实施例中，m是0。在一些实施例中，m是1。在一些实施例中，m是2。
在一些实施例中，p是0、1或2。在一些实施例中，p是0或1。在一些实施例中，p是1或2。在一些实施例中，p是0。在一些实施例中，p是1。在一些实施例中，p是2。
在一些实施例中，q是0或1。在一些实施例中，q是0。在一些实施例中，q是1。在一些实施例中，q是2。
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂具有下式：
或其药学上可接受的盐，
其中：
X1是S；
Ra选自由以下组成的组：H、卤素和C1-3烷基；
R1是
R2选自由以下组成的组：烷基、烷氧基和环烷基，其中的每一者任选地被取代；
R3是H或烷基；
R4选自由以下组成的组：烷基、-(SO2)R2、-(SO2)NR2R3和-(CO)R2；并且
R5是芳基或杂芳基；或者R4和R5与其所连接的原子一起形成杂环基，其中的每一者任选地被取代；
在一些实施例中，Ra是H。
在一些实施例中，R1是
在一些实施例中，R4是-(SO2)R2。
在一些实施例中，-(SO2)R2是-(SO2)烷基、-(SO2)亚烷基杂环基、-(SO2)卤代烷基、-(SO2)卤代烷氧基或-(SO2)环烷基。
在一些实施例中，R5是杂芳基。
在一些实施例中，所述杂芳基是5至6元杂芳基。
在一些实施例中，所述5至6元杂芳基选自由以下组成的组：其中Rb是卤素、烷基、烷氧基、环烷基、-CN、卤代烷基或卤代烷氧基；并且m是0或1。
在一些实施例中，Rb是F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CHF2、-CF2CH3、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF2H和环丙基。
在一些实施例中，所述芳基选自由以下组成的组：苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3,4-二氟苯基和2,6-二氟苯基。
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂具有式(Ik)：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Rb是H、卤素、烷基、环烷基、-CN、卤代烷基或卤代烷氧基；并且
R4是烷基、烷氧基、卤代烷基或环烷基，其中的每一者任选地被取代。
在一些实施例中，Rb是H、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基。
在一些实施例中，R4是任选地经取代的烷基或环烷基。
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Rb是H、卤素、烷基、环烷基、-CN、卤代烷基或卤代烷氧基；并且R4是烷基、烷氧基、卤代烷基或环烷基，其中的每一者任选地被取代。
在一些实施例中，Rb是H、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基。
在一些实施例中，R4是任选地经取代的烷基或环烷基。
在一些实施例中，R4是烷基。
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Rb是H、卤素、烷基、环烷基、-CN、卤代烷基或卤代烷氧基；并且R4是烷基、烷氧基、卤代烷基或环烷基，其中的每一者任选地被取代。
在一些实施例中，Rb是H、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基。
在一些实施例中，R4是任选地经取代的烷基。
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂是具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
X1是S；
Ra选自由以下组成的组：H、卤素和C1-3烷基；
R1是
R2选自由以下组成的组：烷基、烷氧基和环烷基，其中的每一者任选地被取代；
R3是H或烷基；
R4选自由以下组成的组：烷基、-(SO2)R2、-(SO2)NR2R3和-(CO)R2；并且
R5是芳基或杂芳基；或者R4和R5与其所连接的原子一起形成杂环基，其中的每一者任选地被取代。
在式I(y)的一些实施例中，Ra是H。
在式I(y)的一些实施例中，R1是
在式I(y)的一些实施例中，R4是-(SO2)R2。
在式I(y)的一些实施例中，-(SO2)R2是-(SO2)烷基、-(SO2)亚烷基杂环基、-(SO2)卤代烷基、-(SO2)卤代烷氧基或-(SO2)环烷基。
在式I(y)的一些实施例中，R5是杂芳基。
在式I(y)的一些实施例中，杂芳基是5至6元杂芳基。
在式I(y)的一些实施例中，所述5至6元杂芳基选自由以下组成的组：其中Rb是卤素、烷基、烷氧基、环烷基、-CN、卤代烷基或卤代烷氧基；并且m是0或1。
在式I(y)的一些实施例中，Rb是F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CHF2、-CF2CH3、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF2H和环丙基。
在式I(y)的一些实施例中，所述芳基选自由以下组成的组：苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3,4-二氟苯基和2,6-二氟苯基。
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂具有以下结构：
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂具有以下结构：
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂具有以下结构：
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂具有以下结构：
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂具有以下结构：
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂具有以下结构：
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂具有以下结构：
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂具有以下结构：
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂具有以下结构：
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂具有以下结构：
/>
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂是TYA-018或其类似物。TYA-018的结构是：
TYA-018的类似物包含但不限于表2中列出的化合物。
表2
/>
5-氟烟酰胺衍生物
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂是5-氟烟酰胺衍生物。可以用作HDAC6抑制剂的说明性衍生物包含本文所描述的那些和公开为WO2021067859A1的国际专利申请公开第PCT/US2020/054134号中所描述的那些，所述文献的内容通过引用整体并入本文。公开为WO2021067859A1的PCT/US2020/054134也描述了此类化合物的合成方法，所述文献通过引用具体并入本文。
在一些实施例中，所述HDAC6抑制剂是式(II)化合物：
其中
n是0或1；
X是O、NR4或CR4R4'；
Y是键、CR2R3或S(O)2；
R1选自由以下组成的组：H、酰胺基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
R2和R3独立地选自由以下组成的组：H、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)-碳环基、-(CH2)-杂环基、-(CH2)-芳基和-(CH2)-杂芳基；或者
R1和R2与其所连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者
R2和R3与其所连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；并且
R4和R4'各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、-CO2-烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)-碳环基、-(CH2)-杂环基、-(CH2)-芳基和-(CH2)-杂芳基；或者
R4和R4'与其所连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
其中每个烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、卤代烷基、氧代、羟基、烷氧基、-OCH3、-CO2CH3、-C(O)NH(OH)、-CH3、吗啉和-C(O)N-环丙基。
药物组合物和试剂盒
在本公开的各个实施例中，提供了包括一种或多种本文所公开的HDAC6抑制剂或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或盐和药学上可接受的赋形剂或佐剂的药物组合物。药学上可接受的赋形剂和佐剂为了多种目的而添加组合物或调配物。在一些实施例中，包括本文所公开的一种或多种化合物或其药学上可接受的溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或其盐的药物组合物进一步包括药学上可接受的载体。在一些实施例中，药学上可接受的载体包含药学上可接受的赋形剂、粘合剂和/或稀释剂。在一些实施例中，合适的药学上可接受的赋形剂包含但不限于水、盐溶液、醇、聚乙二醇、明胶、乳糖、淀粉酶、硬脂酸镁、滑石粉、硅酸、粘稠石蜡、羟基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
在一些实施例中，本文所描述的药物组合物中的HDAC6抑制剂是以下中的一种或多种化合物：式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Id-1)、式(Id-2)、式(Id-3)、式(Id-4)、式(Ie)、式(1e-1)、式(If)、式(If-1)、式(Ig)、式(Ig-1)、式(Ih)、式(Ih-1)、式(Ii)、式(Ii-1)、式(Ij)、式(Ij-1)、式(Ik)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Ik-3)、式I(y)或式(II)。在一些实施例中，本文所描述的药物组合物中的HDAC6抑制剂是式(I)化合物。在一些实施例中，本文所描述的药物组合物中的HDAC6抑制剂是式(Ic)化合物。在一些实施例中，本文所描述的药物组合物中的HDAC6抑制剂是式(Ik)化合物。在一些实施例中，本文所描述的药物组合物中的HDAC6抑制剂是式I(y)(其在本文中也可以被称为式(Iy))化合物。
另一方面，本公开提供了一种HDAC6抑制剂，其在用于治疗扩张型心肌病的方法中使用。
另一方面，本公开提供了一种试剂盒，其在用于治疗扩张型心肌病的方法中使用，所述试剂盒包括HDAC6抑制剂或其药物组合物和说明书。
另一方面，本公开提供了HDAC6抑制剂在治疗扩张型心肌病中的用途。
筛选方法
另一方面，本公开提供了鉴定用于治疗扩张型心肌病的化合物的方法，所述方法包括：使包括在BAG3中具有失活突变的细胞的细胞培养物与多种候选化合物中的每个成员接触；和选择减少所述细胞中的肌节损伤的化合物。另一方面，本公开提供了鉴定用于治疗扩张型心肌病的化合物的方法，所述方法包括使包括在MLP(CSRP3)中具有失活突变的细胞的细胞培养物与多种候选化合物中的每个成员接触；和选择减少所述细胞中的肌节损伤的化合物。
另一方面，本公开提供了治疗有需要的受试者的扩张型心肌病的方法，所述方法包括通过以下来鉴定化合物：使包括在BAG3中具有失活突变的细胞的细胞培养物与多种候选化合物中的每个成员接触；和选择减少肌节损伤的选定化合物；以及向所述受试者施用治疗有效量的所述选定化合物。另一方面，本公开提供了治疗有需要的受试者的扩张型心肌病的方法，所述方法包括通过以下来鉴定化合物：使包括在MLP(CSRP3)中具有失活突变的细胞的细胞培养物与多种候选化合物中的每个成员接触；和选择减少肌节损伤的选定化合物；以及向所述受试者施用治疗有效量的所述选定化合物。
施用方法和要治疗的患者群体
本文所描述的HDAC6抑制剂(和包括此类HDAC6抑制剂的药物组合物)可以通过本文所公开的或本领域已知的任何合适的方式施用于受试者。
在一些实施例中，HDAC6抑制剂的施用是口服施用。在一些实施例中，所述方法包括向受试者口服施用以下的HDAC6抑制剂：式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Id-1)、式(Id-2)、式(Id-3)、式(Id-4)、式(Ie)、式(1e-1)、式(If)、式(If-1)、式(Ig)、式(Ig-1)、式(Ih)、式(Ih-1)、式(Ii)、式(Ii-1)、式(Ij)、式(Ij-1)、式(Ik)、式(Ik-1)、式(Ik-2)、式(Ik-3)、式I(y)或式(II)。在一些实施例中，所述方法包括向受试者口服施用式(I)的HDAC6抑制剂。在一些实施例中，所述方法包括向受试者口服施用式(Ic)的HDAC6抑制剂。在一些实施例中，所述方法包括向受试者口服施用式(Ik)的HDAC6抑制剂。在一些实施例中，所述方法包括向受试者口服施用式I(y)的HDAC6抑制剂。在一些实施例中，所述方法包括向受试者口服施用式(II)的HDAC6抑制剂。在一些实施例中，口服施用借助于片剂或胶囊。在一些实施例中，向人口服施用本文所描述的HDAC6抑制剂(或其药物组合物)。
设想了本文所描述的HDAC6抑制剂(和包括此类HDAC6抑制剂的药物组合物)的各种给药方案，包含一段时间内的单次施用或多次施用。
在一些实施例中，本文所描述的HDAC6抑制剂(或包括抑制剂的药物组合物)每天施用两次、每天一次、每两天一次、每三天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每月一次。在一些实施例中，本文所描述的HDAC6抑制剂(或包括抑制剂的药物组合物)每天施用一次。
在一些实施例中，本文所描述的HDAC6抑制剂(或包括抑制剂的药物组合物)单次施用。在一些实施例中，本文所描述的HDAC6抑制剂(或包括抑制剂的药物组合物)在一段时间内施用，例如(或长于)1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年。在一些实施例中，向所治疗的受试者施用本文所描述的HDAC6抑制剂(或包括抑制剂的药物组合物)至少1个月、至少6周、至少2个月、至少3个月或至少6个月。在一些实施例中，向所治疗的受试者施用本文所描述的HDAC6抑制剂(或包括抑制剂的药物组合物)少于1个月、6周、2个月、3个月或6个月。
本文所描述的用于本文所描述的方法中的HDAC6抑制剂的适当剂量将取决于所使用的抑制剂的类型、受试者的状况(例如，年龄、体重、健康)、受试者的应答性、受试者使用的其它药物以及由执行治疗的执业医生决定考虑的其它因素。
在一些实施例中，本文所描述的HDAC6抑制剂以每天1mg至500mg范围内的量施用于受试者。在一些实施例中，本文所描述的HDAC6抑制剂以每天1mg至500mg范围内的量口服施用于人。在一些实施例中，本文所描述的HDAC6抑制剂以1mg至500mg范围内的量以单剂量口服施用于人。在一些实施例中，本文所描述的HDAC6抑制剂以1mg至500mg范围内的量每日一次，例如，在一个疗程内(例如，1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年或更长时间)口服施用于人。
在一些实施例中，本文所描述的HDAC6抑制剂(和包括此类HDAC6抑制剂的药物组合物)可以与另一种药物或疗法组合施用于受试者。在一些实施例中，可以将两种或三种不同的HDAC6抑制剂(例如，本文所描述的那些抑制剂中)施用于受试者。在一些实施例中，本文所描述的HDAC6抑制剂(和包括此类HDAC6抑制剂的药物组合物)中的一种或多种可以与不同于所述一种或多种HDAC6抑制剂的一种或多种疗法组合施用于受试者，其中所述疗法是心脏保护疗法、针对心脏病症(例如，心力衰竭)的疗法和/或针对DCM的疗法。另外的疗法可以是本领域已知的任何心脏保护疗法、心脏病症疗法(例如，心力衰竭)疗法或抗DCM疗法。在一些实施例中，将本文所描述的HDAC6抑制剂(或包括此类HDAC6抑制剂的药物组合物)与另一种抗DCM疗法组合施用于受试者。在一些实施例中，将本文所描述的HDAC6抑制剂(或包括此类HDAC6抑制剂的药物组合物)与心脏保护疗法组合施用于受试者。在一些实施例中，将本文所描述的HDAC6抑制剂(或包括此类HDAC6抑制剂的药物组合物)与ACE抑制剂组合施用于受试者。在一些实施例中，将本文所描述的HDAC6抑制剂(或包括此类HDAC6抑制剂的药物组合物)与β阻断剂组合施用于受试者。在一些实施例中，在另外的疗法(如心脏保护疗法或抗DCM疗法，例如ACE抑制剂或β阻断剂)之前、同时或之后，向受试者施用本文所描述的HDAC6抑制剂(或包括此类HDAC6抑制剂的药物组合物)。在一些实施例中，根据本文所描述的方法治疗的受试者尚未接受抗DCM疗法、心脏保护疗法和/或心脏病状(例如，心力衰竭)疗法。
在一些实施例中，本文提供了试剂盒，所述试剂盒包括本文所描述的HDAC6抑制剂(或包括其的药物组合物)和一种或多种另外的药剂(例如，用于治疗DCM的另外的药剂或心脏保护剂)。在一些实施例中，本文提供了试剂盒，所述试剂盒包括(i)HDAC6抑制剂(例如，以治疗有效量)和(ii)一种或多种另外的药剂，如ACE抑制剂、β阻断剂或用于治疗DCM或心脏保护的另一种药剂(例如，以治疗有效量)。
在一些实施例中，所述受试者是人。在一些实施例中，所述人是成人。在一些实施例中，所述受试者是男性。在一些实施例中，所述受试者是女性。
在一些实施例中，所述受试者患有(例如，具有心肌病的症状或被诊断患有)心肌病。在一些实施例中，所述心肌病是遗传性心肌病。在一些实施例中，所述心肌病是非遗传性心肌病。在一些实施例中，所述受试者患有(例如，具有DCM的症状或被诊断患有)DCM。在一些实施例中，所述受试者患有(例如，具有家族性DCM的症状或被诊断患有)家族性DCM。在一些实施例中，所述受试者患有(例如，具有非家族性DCM的症状或被诊断患有)非家族性DCM。在一些实施例中，所述受试者患有(例如，具有特发性DCM的症状或被诊断患有)特发性DCM。在一些实施例中，所述受试者患有(例如，具有射血分数降低的DCM的症状或被诊断患有)射血分数降低的DCM。
在一些实施例中，所述受试者具有BAG3中的有害突变(例如，BAG3的缺失或导致BAG3失活的突变)。在一些实施例中，所述受试者在MLP中具有也被称为CSRP3的有害突变(例如，MLP的缺失或导致MLP失活的突变)。
本发明的编号实施例
1.一种治疗或预防有需要的受试者的扩张型心肌病的方法，所述方法包括向所述受试者施用HDAC6抑制剂。
2.根据实施例1所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是氟烷基-噁二唑衍生物。
3.根据实施例2所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是根据下式的氟烷基-噁二唑衍生物：
4.根据实施例1所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是根据式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R1选自由以下组成的组：
Ra选自由以下组成的组：H、卤代、C1-3烷基、环烷基、卤代烷基和烷氧基；
R2和R3独立地选自由以下组成的组：H、卤代、烷氧基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷基和环烷基，其中的每一者任选地被取代，或者R2和R3与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环基；
R4和R5独立地选自由以下组成的组：H、-(SO2)R2、-(SO2)NR2R3、-(CO)R2、-(CONR2R3)、芳基、芳基杂芳基、亚烷基芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、卤代烷基和烷氧基，其中的每一者任选地被取代，或者R4和R5与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环基，其中的每一者任选地被取代；
R9选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基和杂环基；
X1选自由以下组成的组：S、O、NH和NR6，其中R6选自由以下组成的组：C1-C6烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基和杂环基；
Y选自由以下组成的组：CR2、O、N、S、SO和SO2，其中当Y是O、S、SO或SO2时，R5不存在，并且当R4和R5与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环基时，Y是CR2或N；并且
n选自0、1和2。
5.根据实施例4所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂选自由以下组成的组：
/>
/>
6.根据实施例4所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂选自由以下组成的组：
/>
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7.根据实施例6所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂选自由以下组成的组：
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8.根据实施例4所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
X1是S；
Ra选自由以下组成的组：H、卤素和C1-3烷基；
R1是
R2选自由以下组成的组：烷基、烷氧基和环烷基，其中的每一者任选地被取代；
R3是H或烷基；
R4选自由以下组成的组：烷基、-(SO2)R2、-(SO2)NR2R3和-(CO)R2；并且
R5是芳基或杂芳基；或者R4和R5与其所连接的原子一起形成杂环基，其中的每一者任选地被取代。
9.根据实施例8所述的方法，其中Ra是H。
10.根据实施例8或9所述的方法，其中R1是
11.根据实施例8至10中任一项所述的方法，其中R4是-(SO2)R2。
12.根据实施例11所述的方法，其中-(SO2)R2是-(SO2)烷基、-(SO2)亚烷基杂环基、-(SO2)卤代烷基、-(SO2)卤代烷氧基或-(SO2)环烷基。
13.根据实施例8至12中任一项所述的方法，其中R5是杂芳基。
14.根据实施例13所述的方法，其中所述杂芳基是5至6元杂芳基。
15.根据实施例14所述的方法，其中所述5至6元杂芳基选自由以下组成的组：其中Rb是卤素、烷基、烷氧基、环烷基、-CN、卤代烷基或卤代烷氧基；并且m是0或1。
16.根据实施例15所述的方法，其中Rb是F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CHF2、-CF2CH3、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF2H和环丙基。
17.根据实施例8至16中任一项所述的方法，其中所述芳基选自由以下组成的组：苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3,4-二氟苯基和2,6-二氟苯基。
18.根据实施例4所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是具有式(Ik)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Rb是H、卤素、烷基、环烷基、-CN、卤代烷基或卤代烷氧基；并且
R4是烷基、烷氧基、卤代烷基或环烷基，其中的每一者任选地被取代。
19.根据实施例18所述的方法，其中Rb是H、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基。
20.根据实施例18或19所述的方法，其中R4是任选地经取代的烷基或环烷基。
21.根据实施例18所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Rb是H、卤素、烷基、环烷基、-CN、卤代烷基或卤代烷氧基；并且
R4是烷基、烷氧基、卤代烷基或环烷基，其中的每一者任选地被取代。
22.根据实施例21所述的方法，其中Rb是H、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基。
23.根据实施例21或22所述的方法，其中R4是任选地经取代的烷基或环烷基。
24.根据实施例23所述的方法，其中R4是烷基。
25.根据实施例18所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Rb是H、卤素、烷基、环烷基、-CN、卤代烷基或卤代烷氧基；并且
R4是烷基、烷氧基、卤代烷基或环烷基，其中的每一者任选地被取代。
26.根据实施例25所述的方法，其中Rb是H、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基。
27.根据实施例25或26所述的方法，其中R4是任选地经取代的烷基。
28.根据实施例8所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是以下式化合物：
或其药学上可接受的盐。
29.根据实施例8所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是以下式化合物：
或其药学上可接受的盐。
30.根据实施例8所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是以下式化合物：
或其药学上可接受的盐。
31.根据实施例8所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是以下式化合物：
或其药学上可接受的盐。
32.根据实施例8所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是以下式化合物：
或其药学上可接受的盐。
33.根据实施例8所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是以下式化合物：
或其药学上可接受的盐。
34.根据实施例8所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是以下式化合物：
或其药学上可接受的盐。
35.根据实施例8所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是以下式化合物：
或其药学上可接受的盐。
36.根据实施例8所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是以下式化合物：
或其药学上可接受的盐。
37.根据实施例8所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是以下式化合物：
或其药学上可接受的盐。
38.根据实施例8所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是以下式化合物：
或其药学上可接受的盐。
39.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)甲磺酰胺。
40.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)乙磺酰胺。
41.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)环丙烷磺酰胺。
42.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(3,4-二氟苯基)乙磺酰胺。
43.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基)乙磺酰胺。
44.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-苯基乙磺酰胺。
45.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)甲磺酰胺。
46.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)乙磺酰胺。
47.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙磺酰胺。
48.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是[(3-氯苯基)({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)氨磺酰基]二甲基胺。
49.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(6-氟吡啶-3-基)乙磺酰胺。
50.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)硫代吗啉-4-磺酰胺1,1-二氧化物。
51.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)乙磺酰胺。
52.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)吗啉-4-磺酰胺。
53.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)乙磺酰胺。
54.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)乙磺酰胺。
55.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(5-氰基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)乙磺酰胺。
56.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(5-环丙基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)乙磺酰胺。
57.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙磺酰胺。
58.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)乙磺酰胺。
59.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)乙磺酰胺。
60.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙磺酰胺。
61.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(6-氰基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)乙磺酰胺。
62.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙磺酰胺。
63.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(6-环丙基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)乙磺酰胺。
64.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(吡嗪-2-基)乙磺酰胺。
65.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙磺酰胺。
66.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(吡嗪-2-基)环丙烷磺酰胺。
67.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺。
68.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲磺酰胺。
69.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(5-氯吡啶-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)甲磺酰胺。
70.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)乙磺酰胺。
71.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(6-氰基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)环丙烷磺酰胺。
72.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(5-氯吡啶-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)乙磺酰胺。
73.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺。
74.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-氟吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺。
75.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-甲氧基-N-(吡啶-3-基)乙烷-1-磺酰胺。
76.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-乙氧基吡啶-3-基)乙烷-1-磺酰胺。
77.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(5-氯吡啶-3-基)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)丙烷-1-磺酰胺。
78.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)丙烷-1-磺酰胺。
79.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-[5-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)乙烷-1-磺酰胺。
80.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(5-氟吡啶-3-基)-N-({5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)乙烷-1-磺酰胺。
81.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(5-氯吡啶-3-基)-N-({5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)乙烷-1-磺酰胺。
82.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(吡嗪-2-基)-N-({5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)乙烷-1-磺酰胺。
83.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-苯基-N-({5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)乙烷-1-磺酰胺。
84.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-氟吡啶-2-基)甲磺酰胺。
85.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-甲基吡啶-3-基)乙烷-1-磺酰胺。
86.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-[5-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基]-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)乙烷-1-磺酰胺。
87.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(5-环丙基吡啶-3-基)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)甲磺酰胺。
88.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]甲磺酰胺。
89.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是3-氯-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(2-甲氧基乙基)苯胺。
90.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(5-氰基吡啶-3-基)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)环丙烷磺酰胺。
91.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)丙烷-2-磺酰胺。
92.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-乙基吡啶-3-基)乙烷-1-磺酰胺。
93.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)甲磺酰胺。
94.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙烷-1-磺酰胺。
95.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(5-氰基吡啶-3-基)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)丙烷-2-磺酰胺。
96.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-[5-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)甲磺酰胺。
97.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(5-氯吡啶-3-基)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-(吗啉-4-基)乙烷-1-磺酰胺。
98.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺。
99.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(5-氯吡啶-3-基)-2-氰基-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)乙烷-1-磺酰胺。
100.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-[5-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-甲氧基乙烷-1-磺酰胺。
101.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-甲基吡啶-3-基)丙烷-1-磺酰胺。
102.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(5-氯吡啶-3-基)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-甲氧基乙烷-1-磺酰胺。
103.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)丙烷-1-磺酰胺。
104.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基)丙烷-1-磺酰胺。
105.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-(吗啉-4-基)-N-(吡啶-3-基)乙烷-1-磺酰胺。
106.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-甲氧基乙烷-1-磺酰胺。
107.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-甲氧基-N-(5-甲基吡啶-3-基)乙烷-1-磺酰胺。
108.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(5-氯吡啶-2-基)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)丙烷-1-磺酰胺。
109.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(吡啶-3-基)丁烷-1-磺酰胺。
110.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是1-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-2-酮。
111.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是4-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2H,3H,4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮。
112.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基)-2-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)乙烷-1-磺酰胺。
113.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)丁烷-2-磺酰胺。
114.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-{3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基}-N-(吡啶-3-基)乙烷-1-磺酰胺。
115.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-{六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基}乙烷-1-磺酰胺。
116.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-{3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基}乙烷-1-磺酰胺。
117.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-{6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基}-N-(吡啶-3-基)乙烷-1-磺酰胺。
118.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙烷-1-磺酰胺。
119.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]-N-(吡啶-3-基)乙烷-1-磺酰胺。
120.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]乙烷-1-磺酰胺。
121.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(5-氯吡啶-3-基)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-{3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基}乙烷-1-磺酰胺。
122.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(5-氯吡啶-3-基)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-{6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基}乙烷-1-磺酰胺。
123.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-{6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基}乙烷-1-磺酰胺。
124.根据权利要求7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-N-(吡啶-3-基)乙烷-1-磺酰胺。
125.根据权利要求7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]-N-(吡啶-3-基)乙烷-1-磺酰胺。
126.根据权利要求7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]乙烷-1-磺酰胺。
127.根据权利要求7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(5-氯吡啶-3-基)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]乙烷-1-磺酰胺。
128.根据权利要求7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]乙烷-1-磺酰胺。
129.根据权利要求7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(5-氯吡啶-3-基)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]乙烷-1-磺酰胺。
130.根据权利要求7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-(5-氯吡啶-3-基)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]乙烷-1-磺酰胺。
131.根据权利要求7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-{5-[(1S)-1-氟乙基]吡啶-3-基}乙烷-1-磺酰胺。
132.根据权利要求7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-{5-[(1R)-1-氟乙基]吡啶-3-基}乙烷-1-磺酰胺。
133.根据权利要求7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是(2R)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(吡啶-3-基)丁烷-2-磺酰胺。
134.根据权利要求7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是(2S)-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(吡啶-3-基)丁烷-2-磺酰胺。
135.根据权利要求7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)乙烷-1-磺酰胺。
136.根据权利要求7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(吡啶-3-基)丁烷-2-磺酰胺。
137.根据权利要求7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-{5-[(1S)-1-氟乙基]吡啶-3-基}甲磺酰胺。
138.根据权利要求7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-{5-[(1R)-1-氟乙基]吡啶-3-基}甲磺酰胺。
139.根据权利要求7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是2-氰基-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-甲基吡啶-3-基)乙烷-1-磺酰胺。
140.根据权利要求7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-2-(吗啉-4-基)乙烷-1-磺酰胺。
141.根据权利要求7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺。
142.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-[5-(2,2-二氟丙氧基)吡啶-3-基]甲磺酰胺。
143.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-[5-(2,2-二氟丙氧基)吡啶-3-基]乙烷-1-磺酰胺。
144.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-[5-(1-氟乙基)吡啶-3-基]乙烷-1-磺酰胺。
145.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是N-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-N-(5-乙基吡啶-3-基)甲磺酰胺。
146.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是3-[({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)(吡啶-3-基)氨磺酰基]丙酰胺。
147.根据实施例7所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是1-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-噻唑-2-基}甲基)-1H,2H,3H,4H,5H-吡啶并[3,4-b]氮杂环庚三烯-2-酮。
148.根据实施例1所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是式(II)化合物：
其中
n是0或1；
X是O、NR4或CR4R4'；
Y是键、CR2R3或S(O)2；
R1选自由以下组成的组：H、酰胺基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
R2和R3独立地选自由以下组成的组：H、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)-碳环基、-(CH2)-杂环基、-(CH2)-芳基和-(CH2)-杂芳基；或者
R1和R2与其所连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者
R2和R3与其所连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；并且
R4和R4'各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、-CO2-烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)-碳环基、-(CH2)-杂环基、-(CH2)-芳基和-(CH2)-杂芳基；或者
R4和R4'与其所连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
其中每个烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、卤代烷基、氧代、羟基、烷氧基、-OCH3、-CO2CH3、-C(O)NH(OH)、-CH3、吗啉和-C(O)N-环丙基。
149.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述化合物是所述化合物而不是其药学上可接受的盐。
150.根据实施例1至149中任一项所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂对HDAC6的选择性为对HDAC的所有其它同工酶的选择性的至少100倍。
151.根据实施例1至150中任一项所述的方法，其中所述扩张型心肌病是家族性扩张型心肌病。
152.根据实施例1至151中任一项所述的方法，其中所述扩张型心肌病是由于一个或多个BLC2相关的永生基因3(BAG3)突变引起的扩张型心肌病。
153.根据实施例1至152中任一项所述的方法，其中所述受试者在BAG3基因中具有有害或失活突变。
154.根据实施例153所述的方法，其中所述BAG3基因中的所述突变是BAG3E455K。
155.根据实施例1至151中任一项所述的方法，其中所述扩张型心肌病是由于一个或多个肌肉LIM蛋白(MLP)突变引起的扩张型心肌病。
156.根据实施例1至151中任一项所述的方法，其中所述受试者在编码MLP的CSPR3基因中具有有害或失活突变。
157.根据实施例1至156中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
158.根据实施例1至157中任一项所述的方法，其中所述方法将所述受试者的射血分数恢复到至少约未患扩张型心肌病的受试者的射血分数。
159.根据实施例1至158中任一项所述的方法，其中与治疗前所述受试者的射血分数相比，所述方法增加了所述受试者的射血分数。
160.根据实施例1至159中任一项所述的方法，其中所述方法将所述受试者的射血分数恢复到至少约20％、至少约20％、至少约30％、至少约40％或至少约50％。
161.根据实施例1至160中任一项所述的方法，其中所述方法将所述受试者的射血分数增加至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％或至少约40％。
162.根据实施例1至161中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的心脏中的HDAC6活性。
163.根据实施例1至162中任一项所述的方法，其中所述方法预防所述受试者的心力衰竭。
164.根据实施例1至163中任一项所述的方法，其中所述方法减小所述受试者心脏舒张时的左心室内径(LVIDd)。
165.根据实施例1至164中任一项所述的方法，其中所述方法减小所述受试者心脏收缩时的左心室内径(LVIDs)。
166.根据实施例1至165中任一项所述的方法，其中所述方法减少所述受试者的左心室质量。
167.根据实施例1至166中任一项所述的方法，其中所述施用是口服。
168.一种HDAC6抑制剂，其在用于治疗扩张型心肌病的方法中使用。
169.根据实施例168所述的HDAC6抑制剂，其中所述HDAC6抑制剂是实施例1至150中所描述的任一种。
170.一种药物组合物，其在用于治疗扩张型心肌病的方法中使用，所述药物组合物包括HDAC6抑制剂。
171.根据实施例170所述的药物组合物，其中所述HDAC6抑制剂是实施例1至150中所描述的任一种。
172.一种试剂盒，其在用于治疗扩张型心肌病的方法中使用，所述试剂盒包括HDAC6抑制剂和说明书
173.根据实施例172所述的试剂盒，其中所述HDAC6抑制剂是实施例1至150中所描述的任一种。
174.一种HDAC6抑制剂在治疗扩张型心肌病中的用途。
175.根据实施例174所述的用途，其中所述HDAC6抑制剂是实施例1至150中所描述的任一种。
实例
通过以下实施例进一步说明本发明。以下实施例是非限制性的，仅代表本发明的各个方面。在本文所公开的结构内的实心和点状楔形说明了相对立体化学，而绝对立体化学仅在具体说明或描绘时才描述。
实例1
总结
为了鉴定候选疗法，使用BAG3缺陷型诱导多能干细胞源性心肌细胞(iPSC-CM)开发了体外DCM模型。利用这些BAG3缺陷型iPSC-CM，通过表型筛选和深度学***下是心脏保护性的。将此发现转化为DCM的BAG3心脏敲除(BAG3cKO)小鼠模型，显示用两种同工酶选择性抑制剂(妥巴斯汀A和TYA-018)抑制HDAC6保护心脏功能。TYA-018是式(I)以及例如式I(y)和式(Ic)内的化合物。
HDAC6抑制剂改善了DCM的BAG3cKO小鼠模型中的左心室射血分数并延长了寿命。HDAC6抑制剂还保护微管网络免受机械损伤、自噬通量增加、凋亡减少和心脏炎症减少。
本实例证实，HDAC6抑制剂成功治疗患有扩张型心肌病的受试者。值得注意的是，HDAC6抑制剂显示治疗扩张型心肌病，如通过EF所测量(图11B-11C)以及显著减少的LVIDd和LVIDs(图11D-6E)。
结果
DCM的体外模型是用用于BAG3的siRNA转染源自诱导的多能干细胞(iPSC-CM)的心肌细胞。MYBPC3和p62的表达减少(图2A)和视觉评分的肌节损伤(图2B)确认BAG3KD iPSC-CM重构患有DCM或处于其风险中的受试者的心肌细胞的表型。
为了有效且可再现地定量BAG3KD iPSC-CM中的肌节损伤，采用了使用深度学习的成像分析方法(LeCun等人,2015)。开发了基于健康(经SCR siRNA处理的)和患病(经BAG3siRNA处理的)iPSC-CM的2类深度学习模型。
筛选了5500种生物活性化合物。将iPSC-CM接种，使其恢复，用SCR或BAG3 siRNA处理，并且然后用浓度为1Mm的生物活性化合物处理(图3A)。使用深度学***的肌节损伤，低肌节评分指示高肌节损伤，并且阴性肌节评分指示化合物是有毒的(图3B)。
基于肌节评分对筛选结果进行排名并指定命中阈值为0.3(错误发现率为1％)。将来自用SCR或BAG3 siRNA处理的孔的结果作为对照作图。这些数据显示，用SCR siRNA处理的细胞具有范围为0.3至1的肌节评分，而用BAG3 siRNA处理的细胞具有低于0.3的肌节评分。在手动排除假阳性命中(由于罕见的染色和成像伪影)之后，将来自屏幕的前24个命中分组成不同的靶标类别(图3C)。
预测最高的心脏保护化合物分为两大类：HDAC抑制剂和微管抑制剂。在这些化合物中，筛选鉴定了三种可以被广泛分类为心血管适应症的“护理标准”药剂的化合物：omecamtiv mecarbil(心肌肌球蛋白激活剂)、索他洛尔(β和K通道阻断剂)和阿那格雷(PDE3抑制剂)。这些结果进一步验证了使用iPSC-CM和深度学习以无偏置和高通量方式鉴定心脏保护化合物的翻译相关性。
在初级筛选中鉴定出的顶级化合物包含CAY10603，其是IC50为2Pm的有效且选择性HDAC6抑制剂，并且其选择性是其它HDAC选择性的＞200倍。
鉴于HDAC抑制剂的大量命中富集，希望确保HDAC抑制剂不会通过增加野生型(WT)iPSC-CM中的BAG3表达来预防肌节损伤。为了确保捕获广谱的抑制剂，使用了从筛选中鉴定的所有HDAC抑制剂以及另外的HDAC抑制剂。使用免疫染色和Qpcr，发现没有HDAC抑制剂增加WT iPSC-CM中的BAG3表达(图4A-4B)。这些数据表明，HDAC抑制剂不能通过预防BAG3敲低或上调BAG3来防止肌节损伤。相反，所述抑制剂通过不同的机制传递心脏保护。
HDAC6抑制防止iPSC-CM中的BAG3功能丧失
对来自初级筛选的顶部命中进行了二次验证，其结果汇总于图5A中。这些结果强调，HDAC和微管抑制剂是推定的心脏保护化合物。HDAC抑制剂对于不同的HDAC同工酶显示出不同水平的多药理学。例如，I类HDAC(HDAC1、2、3和8)主要位于核中并靶向组蛋白底物。抑制这些同工酶激活全局或特异性基因表达程序(Haberland等人,2009)。使用siRNA进一步单独地询问所有HDAC以共敲低BAG3和单独的HDAC同种型(HDAC1至HDAC11)。在独立研究(2-7个生物复制品)中，HDAC6与BAG3的共敲低预防了由BAG3敲低诱导的肌节损伤，如通过心肌细胞评分所测量(图5B)。经BAG3 siRNA处理的细胞的代表性免疫染色显示出受损的肌节，所述肌节似乎通过敲低HDAC6而显著降低(图5C)。
使用独立地靶向HDAC1至HDAC11的siRNA进一步验证了这些发现。发现两种siRNA(1和3)分离并合并，靶向HDAC6保护免受BAG3KD模型中的肌节损伤的影响并且不影响BAG3表达。为了进一步确认哪个HDAC是微管蛋白的靶标，还在这些敲低研究中测量乙酰化微管蛋白(Ac-微管蛋白)水平。发现与SCR对照相比，在HDAC3和HDAC6的敲低下，Ac-微管蛋白水平显著更大。
HDAC6抑制或敲除导致微管蛋白高度乙酰化
HDAC6位于细胞质中(Hubbert等人,2002；Joshi等人,2013)。在这项研究中，验证了HDAC6在iPSC-CM中主要是细胞质(约90％)。使用聚集的规则间隔的短回文重复序列(CRISPR)/Cas9，生成了HDAC6敲除(HDAC6KO)iPSC线，其显示出多能细胞形态。成功地将这些细胞分化成心肌细胞，其显示出肌节标志物(TNNT2、MYBPC3)的表达和微管蛋白的高度乙酰化。
TYA-018是高选择性HDAC6抑制剂
开发了选择性HDAC6抑制剂(TYA-018)，并在BAG3cKO小鼠模型中测试了其功效。首先，使用生物化学测定确保了TYA-018的高选择性，并且测量了对HDAC6的效力和对HDAC1的选择性(图7A)。作为对照，使用泛HDAC抑制剂(吉维诺司他)和众所周知的HDAC6特异性抑制剂(妥巴斯汀A)。另外，通过测量iPSC-CM中的Ac-微管蛋白来测量TYA-018的在靶活性(图7B-7C)。数据表明，TYA-018比妥巴斯汀A更有效且更具选择性。在基于细胞的测定中通过测量组蛋白H3和H4上的乙酰化赖氨酸进一步询问TYA-018。未检测到TYA-018对核HDAC的任何脱靶活性，表明高选择性(图7D)。
进一步证实了TYA-018在使用HDAC1至HDAC11的整组生物化学测定中的选择性(图8A)。显示出与TYA-018的选择性是其它锌依赖性HDAC的选择性的2500倍(图8B)。另外，分析了NAD依赖性HDAC(SIRT1至SIRT6)，并且在SIRT生物化学测定中未观察到活性(数据未示出)。使用免疫染色，证实了TYA-018未显示出脱靶HDAC6活性的证据，如使用乙酰化赖氨酸测量的。通过ProBNP测定，发现TYA-018不剂量依赖性地增加ProBNP水平，如用吉维诺司他和妥巴斯汀A所见，表明TYA-018对HDAC6比对吉维诺司他或妥巴斯汀A更具选择性(图8C)。最后，询问了TYA-018在人胚胎肾细胞中的细胞毒性，并显示出50Mm的致死剂量(LD50)。
作为最终确认，对用TYA-018、吉维诺司他和两种HDAC6选择性抑制剂(妥巴斯汀A和利可司他)处理的WT iPSC-CM进行RNA测序。显示出随着选择性的增加，减少了iPSC-CM中上调和下调转录物的数量。这些发现进一步证实了TYA-018对HDAC6的高选择性，确保化合物的活性与iPSC-CM中的转录激活无关。另外，用TYA-018处理HDAC6 KO细胞不会增加Ac-微管蛋白的水平。
小鼠中BAG3的心脏特异性敲除导致心力衰竭
使用心脏特异性BAG3敲除小鼠(BAG3cKO)作为DCM的模型。如先前Fang和同事(2017)报告的，该小鼠模型显示心脏功能快速下降和由于心力衰竭导致的死亡。到5月龄时，小鼠显示出大约30％的平均射血分数(EF)和大约50％的存活率。另外，与其WT同窝相比，BAG3cKO小鼠在心脏舒张时的左心室内径(LVIDd)、心脏收缩时的左心室内径(LVIDs)和左心室质量显著更大。来自BAG3cKO小鼠的M模式超声心动描记术跟踪显示从1至5月龄的心脏功能快速下降。
HDAC6抑制预防BAG3cKO小鼠的心力衰竭进展
为了评估从体外筛选到体内模型的发现的可翻译性，使用泛HDAC抑制剂(吉维诺司他)和HDAC6选择性抑制剂(妥巴斯汀A)在BAG3cKO小鼠中进行了功效研究。使用两种抑制剂来评估来自仅抑制HDAC6的功效百分比以及抑制其它HDAC是否有另外的益处。另外，吉维诺司他和妥巴斯汀A两者具有类似的HDAC6抑制的生物化学和基于细胞的效力(图7A-7B)。
当小鼠1月龄时，开始施用日剂量的吉维诺司他(30mg/kg，通过口服管饲)和妥巴斯汀A(50mg/kg，通过腹膜内注射)(图9A)。在1月龄时，与WT同窝对照相比，BAG3cKO小鼠显示出心脏功能显著降低(约13％，p<0.0001)，如通过EF所测量。在10周时间段的给药期间，吉维诺司他和妥巴斯汀A两者的每日施用预防了心力衰竭的进展(图9B-9E)。另外，LVIDd和LVIDs在用吉维诺司他(图9F-9G)和妥巴斯汀A(图9H-9I)处理的BAG3cKO小鼠中显著降低。
基于这些功效研究，得出结论，单独抑制HDAC6足以在BAG3cKO小鼠模型中提供针对心力衰竭的心脏保护。另外，与泛HDAC抑制剂相关的多药理学在这些小鼠中不提供另外的心脏保护。
HDAC6抑制防止BAG3E455K小鼠的心力衰竭
为了模拟患者特异性突变，使用含有BAG3(BAG3E455K)的人突变的第二小鼠模型(图10A)。该结构域中的突变破坏与HSP70的相互作用，使伴侣复合物不稳定，所述伴侣复合物对于维持细胞中的蛋白质质量控制和稳态至关重要(Fang等人,2017)。知道只有HDAC6抑制提供了足够的心脏保护，开始了在BAG3E455K小鼠中的第二小鼠功效研究(Fang等人,2017)。为了测试以后的干预是否可以提供对心力衰竭的保护，在3月龄时用妥巴斯汀A(50mg/kg，通过IP)处理这些小鼠。在处理6周之后，妥巴斯汀A在BAG3E455K小鼠中提供了心脏保护，如测量为EF的(图10B-10E)以及减少的LVIDd和LVIDs(图10F-10G)。最令人惊讶的是，注意到用妥巴斯汀A处理的BAG3E455K小鼠具有更长的寿命(图10H-10I)。在雄性小鼠中，对由于心力衰竭而导致的过早死亡的保护更明显。
HDAC6抑制预防BAG3cKO小鼠的心力衰竭
测试了高选择性HDAC6抑制剂TYA-018在BAG3cKO小鼠中的功效。在这项第三功效研究中，从2月龄开始，每天用TYA-018(15mg/kg，通过口服管饲)处理小鼠(图11A)。
TYA-018在8周给药时间段期间赋予这些小鼠心脏保护，如通过EF测量的(图11B-11C)以及显著减少的LVIDd和LVIDs(图11D-6E)。
因为TYA-018对于HDAC6同种型是超选择性的(图8A-8C)，该功效研究表明，HDAC6抑制仅驱动功效。
在BAG3cKO小鼠对处理充分耐受
在8周时间段期间，对用TYA-018处理的小鼠的重量没有显著影响。另外，与媒剂对照相比，经TYA处理的BAC3cKO小鼠的血小板计数和中性粒细胞与淋巴细胞比率没有显著差异。该数据表明，小鼠对TYA-018的每日给药耐受性良好。
处理校正了BAG3cKO小鼠中的转录谱
用TYA-018对从第三功效研究的三个组收获的心脏中的编码基因进行了主成分分析。该分析显示BAG3cKO+TYA-018编码基因朝向其WT同窝的全局校正(图11H)。来自选定数目的基因的RNA测序数据在图11I中以Z-评分呈现。数据显示了关键肌节基因(MYH7、TNNI3和MYL3)和调节线粒体功能和代谢的基因(CYC1、NDUFS8、NDUFB8、PPKARG2)的趋势校正。所述数据还显示了炎症(IL1b、NLRP3)和凋亡(CASP1、CAPS8)标志物减少(图11I)。RNA测序显示，BAG3cKO小鼠在4月龄时的NPPB表达水平是WT小鼠的NPPB表达水平的大约四倍。在BAG3cKO小鼠中，TYA-018处理使NPPB水平降低两倍。NPPB表达与EF无关(图11J)。Qpcr分析进一步证实了经TYA-018处理的BAG3cKO中接近WT小鼠的NPPB水平的显著降低(图11K)。
在BAG3cKO小鼠中，处理减少了片段化核并增加了LC3斑点
在4月龄时，在TYA-018给药8周之后，从第三功效研究的所有组的小鼠中分离和剖切心脏。使用免疫组织化学，观察到与其WT同窝相比，BAG3cKO小鼠中的片段化核显著更大。使用TUNEL染色确认这些片段化核是凋亡的。TYA-018处理减少了片段化核的数量(p＝0.073)，这与BAG3cKO小鼠中的EF无关。
另外地，通过对微管相关蛋白轻链3(LC3)进行染色，观察到来自用TYA-018处理的BAG3cKO小鼠的心脏中的更大LC3斑点和更高百分比的LC3阳性区域。LC3阳性区域的百分比与来自用TYA-018处理的BAG3cKO小鼠的心脏中的EF相关。与WT小鼠相比，来自小鼠心脏的蛋白质印迹显示BAG3cKO小鼠中的FLNC、PINK1和VDAC2的水平增加，并且p62的水平降低。该发现表明，BAG3cKO小鼠的肌节和线粒体损伤以及自噬通量受损。TYA-018处理部分地将BAG3cKO中的这些标志物恢复回到WT水平。如预期的，TYA-018处理显著增加了小鼠心脏中的Ac-微管蛋白水平。BAG3cKO小鼠中的微管蛋白水平显著增加，并且水平不受TYA-018处理的影响。这些数据表明，用TYA-018抑制HDAC6通过促进自噬和清除受损和错误折叠的蛋白质以及通过阻断心脏的凋亡来保护心脏功能。
接下来，研究了五类药物(总共15种药物)，所述药物是心血管疾病的护理标准药剂(SOC)或处于晚期临床试验，以查看其是否对Ac-微管蛋白水平有影响。数据显示，SOC药剂对iPSC-CM中的Ac-微管蛋白水平和HDAC6的表达没有影响，表明来自HDAC6抑制的心脏保护通过当前SOC药剂未覆盖的独立机制起作用(图12A-12B)。
HDAC6在DCM的缺血性人心脏和各种动物模型中增加
分析了小鼠心脏中的生物标志物并且发现与其WT同窝相比，BAG3cKO小鼠心脏中的HDAC6蛋白水平升高。然后，评估来自人缺血性心脏样品的心脏组织样品(图13A)和其它心力衰竭小鼠模型(图13B)，包含使用横向主动脉狭窄(TAC)的压力过载、血管紧张素-II诱导的高血压(Ang II)和心肌梗塞(MI)。与其对应对照相比，HDAC6水平显著升高。这些发现表明，HDAC6升高可能是心力衰竭中的致病性补偿机制，并且抑制HDAC6可以在与除BAG3之外的基因相关的家族性DCM和来自除DCM之外的其它原因的心力衰竭中具有保护性。
HDAC6抑制在第二DCM小鼠模型中预防心力衰竭(MLPKO)
为了显示HDAC6抑制保护心力衰竭超出BAG3KO DCM模型，测试了HDAC6抑制剂在第二遗传模型(MLPKO小鼠)中的作用。MLP(或CSRP3)在心脏和骨骼肌中表达并且定位到Z盘(Arber等人,1997；等人,2010)。MLP缺陷型小鼠显示出肌节损伤和肌纤维混乱，并发展扩张型心肌病和心力衰竭(Arber等人,1997)。在这项第四功效研究中，从1.5月龄开始，每天用TYA-631(30mg/kg，通过口服管饲)处理小鼠(图13SA)。TYA-631是高选择性HDAC6抑制剂，如在基于细胞的测定和生物化学测定中所测量(图S13B-S13D)。TYA-631在9周给药时间段期间赋予这些小鼠心脏保护，如由EF(图S13E-S13H)和减少的LVIDd和LVIDs(图6F、6G)所指示。TYA-631是式(I)以及例如式I(y)、式(Ik)和式(Ic)内的化合物。
实例2
式(I)的各种HDAC6抑制剂的生物化学活性和效力
根据公开为WO2021127643A1的PCT/US2020/066439中所公开的方法合成本文所公开的化合物，具体地式(I)化合物，所述文献通过引用整体并入本文。在生物化学测定中测试这些化合物对HDAC6的效力和对HDAC1的选择性。采用使用发光HDAC-Glo I/II测定(普洛麦格公司(Promega))的生物化学测定，并测量HDAC6和HDAC1重组蛋白的相对活性。将化合物首先分别在HDAC6或HDAC1存在下温育，然后加入发光底物。使用平板读数器获取数据，并相应地从数据计算生物化学IC50。数据在表3中列出。从这些研究确定，本公开的化合物相对于HDAC1是HDAC6的选择性抑制剂，提供从约5至约30,0000的选择性比率。
表3.式(I)化合物的表征数据和HDAC6活性。
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实例3
式(II)的各种HDAC6抑制剂的生物化学活性和效力
根据WO2021067859中所公开的方法合成本文所公开的化合物，具体地式(II)化合物，所述文献通过引用整体并入本文。在生物化学测定中测试这些化合物对HDAC6的效力和对HDAC1的选择性。采用使用发光HDAC-Glo I/II测定(普洛麦格公司)的生物化学测定，并测量HDAC6和HDAC1重组蛋白的相对活性。将化合物首先分别在HDAC6或HDAC1存在下温育，然后加入发光底物。使用平板读数器获取数据，并相应地从数据计算生物化学IC50。数据在表4中列出。从这些研究确定，本公开的化合物相对于HDAC1是HDAC6的选择性抑制剂，提供从约5至约30,0000的选择性比率。
表4.对所公开的化合物的HDAC6活性和选择性的评估。
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下文提供了本实施例中所描述的化合物的结构、化学名称和另外的生物化学性质。
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参考文献
Arber,S.,Hunter,J.J.,Ross,J.,Hongo,M.,Sansig,G.,Borg,J.,Perriard,J.-C.,Chien,K.R.,Caroni,P.,1997.MLP缺陷型小鼠表现出心脏细胞架构组织的破坏、扩张型心肌病和心力衰竭(MLP-Deficient Mice Exhibit a Disruption of CardiacCytoarchitectural Organization,Dilated Cardiomyopathy,and Heart Failure.)《细胞(Cell)》88,393-403。
https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81878-4
Bacon,T.,Seiler,C.,Wolny,M.,Hughes,R.,Watson,P.,Schwabe,J.,Grigg,R.,Peckham,M.,2015.组蛋白去乙酰化酶3间接调节微管蛋白乙酰化(Histone deacetylase3indirectly modulates tubulin acetylation.)《生物化学学报(Biochem.J.)》472,367-377。https://doi.org/10.1042/BJ20150660
Buikema,J.W.,Lee,S.,Goodyer,W.R.,Maas,R.G.,Chirikian,O.,Li,G.,Miao,Y.,Paige,S.L.,Lee,D.,Wu,H.,Paik,D.T.,Rhee,S.,Tian,L.,Galdos,F.X.,Puluca,N.,Beyersdorf,B.,Hu,J.,Beck,A.,Venkamatran,S.,Swami,S.,Wijnker,P.,Schuldt,M.,Dorsch,L.M.,van Mil,A.,Red-Horse,K.,Wu,J.Y.,Geisen,C.,Hesse,M.,Serpooshan,V.,Jovinge,S.,Fleischmann,B.K.,Doevendans,P.A.,van der Velden,J.,Garcia,K.C.,Wu,J.C.,Sluijter,J.P.G.,Wu,S.M.,2020.Wnt激活和细胞-细胞接触减少协同诱导功能性人iPSC源性心肌细胞的大量扩增(Wnt Activation and Reduced Cell-Cell ContactSynergistically Induce Massive Expansion of Functional Human iPSC-DerivedCardiomyocytes.)《细胞干细胞(Cell Stem Cell)》27,50-63.e5。https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.06.001
Cao,D.J.,Wang,Z.V.,Battiprolu,P.K.,Jiang,N.,Morales,C.R.,Kong,Y.,Rothermel,B.A.,Gillette,T.G.,Hill,J.A.,2011.组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂通过抑制自噬来减轻心脏肥大(Histone deacetylase(HDAC)inhibitors attenuate cardiachypertrophy by suppressing autophagy.)《美国国家科学研究院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)》108,4123-4128。
https://doi.org/10.1073/pnas.1015081108
Chami,N.,Tadros,R.,Lemarbre,F.,Lo,K.S.,Beaudoin,M.,Robb,L.,Labuda,D.,Tardif,J.-C.,Racine,N.,Talajic,M.,Lettre,G.,2014.BAG3中的无义突变与法裔加拿大人的早发性扩张型心肌病相关(Nonsense mutations in BAG3 are associated withearly-onset dilated cardiomyopathy in French Canadians.)《加拿大心脏病杂志(Can.J.Cardiol.)》30,1655-1661。
https://doi.org/10.1016/j.cjca.2014.09.030
Chen,C.Y.,Caporizzo,M.A.,Bedi,K.,Vite,A.,Bogush,A.I.,Robison,P.,Heffler,J.G.,Salomon,A.K.,Kelly,N.A.,Babu,A.,Morley,M.P.,Margulies,K.B.,Prosser,B.L.,2018.去酪氨酸微管的抑制改善了人心力衰竭中的心肌细胞功能(Suppression of detyrosinated microtubules improves cardiomyocyte function inhuman heart failure.)《自然医学(Nat.Med.)》1.
https://doi.org/10.1038/s41591-018-0046-2
Cleland,J.G.F.,Lyon,A.R.,McDonagh,T.,McMurray,J.J.V.,2020.心脏病学年：心力衰竭(The year in cardiology:heart failure.)《欧洲心脏病学杂志(Eur.HeartJ.)》41,1232-1248。https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz949
Demos-Davies,K.M.,Ferguson,B.S.,Cavasin,M.A.,Mahaffey,J.H.,Williams,S.M.,Spiltoir,J.I.,Schuetze,K.B.,Horn,T.R.,Chen,B.,Ferrara,C.,Scellini,B.,Piroddi,N.,Tesi,C.,Poggesi,C.,Jeong,M.Y.,McKinsey,T.A.,2014.HDAC6有助于心脏和骨骼肌对慢性血管紧张素-II信号传导的病理应答(HDAC6 contributes to pathologicalresponses of heart and skeletal muscle to chronic angiotensin-II signaling.)《美国生理学杂志-心脏与循环生理学(Am.J.Physiol.-Heart Circ.Physiol.)》307,H252-H258。
https://doi.org/10.1152/ajpheart.00149.2014
Domínguez,F.,Cuenca,S.,Bilińska,Z.,Toro,Rocío,Villard,E.,Barriales-Villa,R.,Ochoa,J.P.,Asselbergs,F.,Sammani,A.,Franaszczyk,M.,Akhtar,M.,Coronado-Albi,M.J.,Rangel-Sousa,D.,Rodriguez-Palomares,J.F.,Jiménez-Jáimez,J.,Garcia-Pinilla,JoséManuel,Ripoll-Vera,T.,Mogollón-Jiménez,M.V.,Fontalba-Romero,A.,Garcia-Medina,D.,Palomino-Doza,J.,de Gonzalo-Calvo,D.,Cicerchia,M.,Salazar-Mendiguchia,J.,Salas,C.,Pankuweit,S.,Hey,T.M.,Mogensen,J.,Barton,P.J.,Charron,P.,Elliott,P.,Garcia-Pavia,P.,H.,Barriales,R.,FernándezFernández,X.,Cicerchia,M.,Monserrat,L.,Ochoa,J.P.,Salazar-Mendiguchia,J.,Mogollón,M.V.,Ripoll,T.,Charron,P.,Richard,P.,Villard,E.,Palomino Doza,J.,Fontalba,A.,Alonso-Pulpón,L.,Cobo-Marcos,M.,Domínguez,F.,Garcia-Pavia,P.,Gómez-Bueno,M.,González-López,E.,Hernández-Hernández,A.,Hernández-Pérez,F.J.,López-Sainz,á.,Restrepo-Córdoba,A.,Segovia-Cubero,J.,Toro,Rocio,de Gonzalo-Calvo,D.,Rosa Longobardo,F.,Limeres,J.,Rodriguez-Palomares,J.F.,Garcia-Pinilla,Jose Manuel,López-Garrido,M.A.,Jiménez-Jaimez,J.,Garcia-Medina,D.,Rangel Sousa,D.,/>M.L.,Mogensen,J.,Morris-Hey,T.,Barton,P.J.,Cook,S.A.,Midwinter,W.,Roberts,A.M.,Ware,J.S.,Walsh,R.,Akhtar,M.,Elliott,P.M.,Rocha-Lopes,L.,Savvatis,K.,Syrris,P.,Michalak,E.,Ploski,R.,Sobieszczanska-Malek,M.,Bilińska,Z.,Pankuweit,S.,Asselbergs,F.,Baas,A.,Dooijes,D.,Sammani,A.,2018.由于BLC2相关的永生基因3(BAG3)突变引起的扩张型心肌病(Dilated Cardiomyopathy Dueto BLC2-Associated Athanogene 3(BAG3)Mutations.)《美国心脏病学院杂志(J.Am.Coll.Cardiol.)》72,2471-2481。https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.08.2181
Everly,M.J.,2008.美国的心脏移植：对UNOS注册的分析(Cardiactransplantation in the United States:an analysis of the UNOS registry.)《临床移植(Clin.Transpl.)》35-43。
Fang,X.,Bogomolovas,J.,Wu,T.,Zhang,W.,Liu,C.,Veevers,J.,Stroud,M.J.,Zhang,Z.,Ma,X.,Mu,Y.,Lao,D.-H.,Dalton,N.D.,Gu,Y.,Wang,C.,Wang,M.,Liang,Y.,Lange,S.,Ouyang,K.,Peterson,K.L.,Evans,S.M.,Chen,J.,2017.共伴侣BAG3中的功能丧失突变使小HSP不稳定并导致心肌病(Loss-of-function mutations in co-chaperoneBAG3 destabilize small HSPs and cause cardiomyopathy.)《临床调查杂志(J.Clin.Invest.)》127。https://doi.org/10.1172/JCI94310
Feldman,A.M.,Begay,R.L.,Knezevic,T.,Myers,V.D.,Slavov,D.B.,Zhu,W.,Gowan,K.,Graw,S.L.,Jones,K.L.,Tilley,D.G.,Coleman,R.C.,Walinsky,P.,Cheung,J.Y.,Mestroni,L.,Khalili,K.,Taylor,M.R.G.,2014.具有罕见变体的家族和特发性扩张型心肌病中的BAG3水平降低(Decreased Levels of BAG3in a Family With a RareVariant and in Idiopathic Dilated Cardiomyopathy.)《细胞生理学杂志(J.Cell.Physiol.)》229,1697-1702。https://doi.org/10.1002/jcp.24615
Franceschelli,S.,Rosati,A.,Lerose,R.,De Nicola,S.,Turco,M.C.,Pascale,M.,2008.Bag3基因表达受热冲击因子1调节(Bag3 gene expression is regulated byheat shock factor 1.)《细胞生理学杂志》215,575–577。https://doi.org/10.1002/jcp.21397
Gallinari,P.,Marco,S.D.,Jones,P.,Pallaoro,M.,Steinkühler,C.,2007.HDAC、组蛋白去乙酰化和基因转录：从分子生物学到癌症治疗剂(HDACs,histonedeacetylation and gene transcription:from molecular biology to cancertherapeutics.)《细胞研究(Cell Res.)》17,195-211。
https://doi.org/10.1038/sj.cr.7310149
Gamerdinger,M.,Kaya,A.M.,Wolfrum,U.,Clement,A.M.,Behl,C.,2011.BAG3介导基于伴侣的聚集体靶向和错误折叠蛋白的选择性自噬(BAG3 mediates chaperone-based aggresome-targeting and selective autophagy of misfolded proteins.)《欧洲分子生物学组织报告(EMBO Rep.)》12,149-156。https://doi.org/10.1038/embor.2010.203
Gao,X.,Shen,L.,Li,X.,Liu,J.,2019.组蛋白去乙酰化酶抑制剂对复发性/难治性多发性骨髓瘤的功效和毒性：临床试验的***回顾和荟萃分析(Efficacy and toxicityof histone deacetylase inhibitors in relapsed/refractory multiple myeloma:Systematic review and meta-analysis of clinical trials.)《实验和治疗医学(Exp.Ther.Med.)》18,1057-1068。
https://doi.org/10.3892/etm.2019.7704
Glozak,M.A.,Seto,E.,2007.组蛋白去乙酰化酶和癌症(Histone deacetylasesand cancer.)《致癌基因(Oncogene)》26,5420-5432。https://doi.org/10.1038/sj.onc.1210610
J.,Tsai,L.-H.,2013.HDAC抑制剂作为认知增强剂的潜力(The potentialof HDAC inhibitors as cognitive enhancers.)《药理学和毒理学年度评论(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.)》53,311-330。
https://doi.org/10.1146/annurev-pharmtox-011112-140216
Haas,J.,Frese,K.S.,Peil,B.,Kloos,W.,Keller,A.,Nietsch,R.,Feng,Z.,Müller,S.,Kayvanpour,E.,Vogel,B.,Sedaghat-Hamedani,F.,Lim,W.-K.,Zhao,X.,Fradkin,D.,D.,Fischer,S.,Franke,J.,Marquart,S.,Barb,I.,Li,D.T.,Amr,A.,Ehlermann,P.,Mereles,D.,Weis,T.,Hassel,S.,Kremer,A.,King,V.,Wirsz,E.,Isnard,R.,Komajda,M.,Serio,A.,Grasso,M.,Syrris,P.,Wicks,E.,Plagnol,V.,Lopes,L.,Gadgaard,T.,/>H.,/>M.,Garcia-Giustiniani,D.,Ortiz-Genga,M.,Crespo-Leiro,M.G.,Deprez,R.H.L.D.,Christiaans,I.,Rijsingen,I.A.van,Wilde,A.A.,Waldenstrom,A.,Bolognesi,M.,Bellazzi,R.,/>S.,Bermejo,J.L.,Monserrat,L.,Villard,E.,Mogensen,J.,Pinto,Y.M.,Charron,P.,Elliott,P.,Arbustini,E.,Katus,H.A.,Meder,B.,2015.人扩张型心肌病的临床遗传学图谱(Atlas ofthe clinical genetics of human dilated cardiomyopathy.)《欧洲心脏病学杂志》36,1123-1135。https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehu301
Haberland,M.,Montgomery,R.L.,Olson,E.N.,2009.组蛋白去乙酰化酶在发育和生理学中的许多作用：对疾病和疗法的影响(The many roles of histone deacetylasesin development and physiology:implications for disease and therapy.)《自然评论遗传学(Nat.Rev.Genet.)》10,32-42。https://doi.org/10.1038/nrg2485
Heidersbach,A.,Saxby,C.,Carver-Moore,K.,Huang,Y.,Ang,Y.-S.,de Jong,P.J.,Ivey,K.N.,Srivastava,D.,2013.MicroRNA-1调节肌节形成并抑制哺乳动物心脏中的平滑肌基因表达(MicroRNA-1regulates sarcomere formation and suppressessmooth muscle gene expression in the mammalian heart.)《Elife》2。https://doi.org/10.7554/eLife.01323
Homma,S.,Iwasaki,M.,Shelton,G.D.,Engvall,E.,Reed,J.C.,Takayama,S.,2006.BAG3缺陷导致暴发性肌病和早期致死(BAG3 Deficiency Results in FulminantMyopathy and Early Lethality.)《美国生理学杂志(Am.J.Pathol.)》169,761-773。https://doi.org/10.2353/ajpath.2006.060250
Hubbert,C.,Guardiola,A.,Shao,R.,Kawaguchi,Y.,Ito,A.,Nixon,A.,Yoshida,M.,Wang,X.-F.,Yao,T.-P.,2002.HDAC6是微管相关的去乙酰化酶(HDAC6 is amicrotubule-associated deacetylase.)《自然(Nature)》417,455-458。https://doi.org/10.1038/417455a
Jeong,M.Y.,Lin,Y.H.,Wennersten,S.A.,Demos-Davies,K.M.,Cavasin,M.A.,Mahaffey,J.H.,Monzani,V.,Saripalli,C.,Mascagni,P.,Reece,T.B.,Ambardekar,A.V.,Granzier,H.L.,Dinarello,C.A.,McKinsey,T.A.,2018.组蛋白去乙酰化酶活性通过非基因组机制控制舒张功能障碍(Histone deacetylase activity governs diastolicdysfunction through a nongenomic mechanism.)《科学转化医学(Sci.Transl.Med.)》10,eaao0144。
https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aao0144
Joshi,P.,Greco,T.M.,Guise,A.J.,Luo,Y.,Yu,F.,Nesvizhskii,A.I.,Cristea,I.M.,2013.人组蛋白去乙酰化酶家族的功能相互作用组情况(The functionalinteractome landscape of the human histone deacetylase family.)《分子***生物学(Mol.Syst.Biol.)》9,672。https://doi.org/10.1038/msb.2013.26
Judge,L.M.,Perez-Bermejo,J.A.,Truong,A.,Ribeiro,A.J.S.,Yoo,J.C.,Jensen,C.L.,Mandegar,M.A.,Huebsch,N.,Kaake,R.M.,So,P.-L.,Srivastava,D.,Pruitt,B.L.,Krogan,N.J.,Conklin,B.R.,2017.BAG3伴侣复合物在蛋白毒性应激期间维持心肌细胞功能(A BAG3 chaperone complex maintains cardiomyocyte functionduring proteotoxic stress.)《临床调查洞察杂志(JCI Insight)》2。https://doi.org/10.1172/jci.insight.94623
R.,Kostin,S.,Klede,S.,Savvatis,K.,Klinge,L.,Stehle,I.,Gunkel,S.,/>S.,Babicz,K.,Sohns,M.,Miocic,S.,Didié,M.,/>G.,Zimmermann,W.H.,Thelen,P.,/>H.,Maier,L.S.,Schaper,W.,Schaper,J.,Kraft,T.,/>C.,Linke,W.A.,Chien,K.R.,2010.常见MLP(肌肉LIM蛋白)变体与心肌病相关(A CommonMLP(Muscle LIM Protein)Variant Is Associated With Cardiomyopathy.)《循环研究(Circ.Res.)》106,695-704。https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.109.206243
LeCun,Y.,Bengio,Y.,Hinton,G.,2015.深度学习(Deep learning.)《自然》521,436-444。https://doi.org/10.1038/nature14539
Leoni,F.,Fossati,G.,Lewis,E.C.,Lee,J.-K.,Porro,G.,Pagani,P.,Modena,D.,Moras,M.L.,Pozzi,P.,Reznikov,L.L.,Siegmund,B.,Fantuzzi,G.,Dinarello,C.A.,Mascagni,P.,2005.组蛋白去乙酰化酶抑制剂ITF2357减少体外促炎细胞因子的产生和体内全身炎症(The histone deacetylase inhibitor ITF2357 reduces production ofpro-inflammatory cytokines in vitro and systemic inflammation in vivo.)《分子医学(Mol.Med.)》马萨诸塞州坎布里奇11,1-15。https://doi.org/10.2119/2006-00005.Dinarello
Lian,X.,Hsiao,C.,Wilson,G.,Zhu,K.,Hazeltine,L.B.,Azarin,S.M.,Raval,K.K.,Zhang,J.,Kamp,T.J.,Palecek,S.P.,2012.通过规范Wnt信号传导的时间调节，从人多能干细胞中稳健的心肌细胞分化(Robust cardiomyocyte differentiation fromhuman pluripotent stem cells via temporal modulation of canonical Wntsignaling.)《美国国家科学研究院院刊》201200250。https://doi.org/10.1073/pnas.1200250109
Ludwig,T.E.,Bergendahl,V.,Levenstein,M.E.,Yu,J.,Probasco,M.D.,Thomson,J.A.,2006.人胚胎干细胞的非馈料机依赖性的培养物(Feeder-independentculture of human embryonic stem cells.)《自然方法(Nat.Methods)》3,637-646)。https://doi.org/10.1038/nmeth902
Ma,Z.,Huebsch,N.,Koo,S.,Mandegar,M.A.,Siemons,B.,Boggess,S.,Conklin,B.R.,Grigoropoulos,C.P.,Healy,K.E.,2018.由于MYBPC3缺陷和机械过载导致的工程化心脏微组织中的收缩缺陷(Contractiledeficits in engineered cardiac microtissuesas a result of MYBPC3 deficiency and mechanical overload.)《自然生物医学工程(Nat.Biomed.Eng.)》https://doi.org/10.1038/s41551-018-0280-4
Maddah,M.,Mandegar,M.A.,Dame,K.,Grafton,F.,Loewke,K.,Ribeiro,A.J.S.,2020.使用深度学习方法定量源自hiPSC的肝细胞和心肌细胞中的药物诱导的结构毒性(Quantifying drug-induced structural toxicity in hepatocytes andcardiomyocytes derived from hiPSCs using a deep learning method.)《药理学与毒理学方法杂志(J.Pharmacol.Toxicol.Methods)》106895。https://doi.org/10.1016/j.vascn.2020.106895
G.,Niso-Santano,M.,Baehrecke,E.H.,Kroemer,G.,2014.自我消耗：自噬和凋亡的相互作用(Self-consumption:the interplay of autophagy andapoptosis.)《自然评论分子细胞生物学(Nat.Rev.Mol.Cell Biol.)》15,81-94。https://doi.org/10.1038/nrm3735
McLendon,P.M.,Ferguson,B.S.,Osinska,H.,Bhuiyan,M.S.,James,J.,McKinsey,T.A.,Robbins,J.,2014.微管蛋白高度乙酰化通过促进自噬在心脏蛋白毒性中具有适应性(Tubulin hyperacetylation is adaptive in cardiac proteotoxicity bypromoting autophagy.)《美国国家科学研究院院刊》111,E5178-E5186。https://doi.org/10.1073/pnas.1415589111
McNally,E.M.,Golbus,J.R.,Puckelwartz,M.J.,2013.扩张型心肌病中的遗传突变和机制(Genetic mutations and mechanisms in dilated cardiomyopathy.)《临床调查杂志》123,19-26。
https://doi.org/10.1172/JCI62862
Milan,M.,Pace,V.,Maiullari,F.,Chirivì,M.,Baci,D.,Maiullari,S.,Madaro,L.,Maccari,S.,Stati,T.,Marano,G.,Frati,G.,Puri,P.L.,De Falco,E.,Bearzi,C.,Rizzi,R.,2018.吉维诺司他通过调节成纤维细胞激活来减少不良心脏重塑(Givinostatreduces adverse cardiac remodeling through regulating fibroblastsactivation.)《细胞死亡与疾病(Cell Death Dis.)》9,108。https://doi.org/10.1038/s41419-017-0174-5
Nagata,S.,Marunouchi,T.,Tanonaka,K.,2019.组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA治疗通过诱导大鼠的热休克蛋白来预防心肌梗塞后发生心力衰竭(Histone DeacetylaseInhibitor SAHA Treatment Prevents the Development of Heart Failure afterMyocardial Infarction via an Induction of Heat-Shock Proteins in Rats.)《生物和制药通报(Biol.Pharm.Bull.)》42,453-461。https://doi.org/10.1248/bpb.b18-00785
Norton,N.,Li,D.,Rieder,M.J.,Siegfried,J.D.,Rampersaud,E.,Züchner,S.,Mangos,S.,Gonzalez-Quintana,J.,Wang,L.,McGee,S.,Reiser,J.,Martin,E.,Nickerson,D.A.,Hershberger,R.E.,2011.拷贝数变异和外显子组测序的全基因组研究将BAG3中的罕见变体鉴定为扩张型心肌病的原因(Genome-wide Studies of Copy NumberVariation and Exome Sequencing Identify Rare Variants in BAG3 as a Cause ofDilated Cardiomyopathy.)《美国人类遗传学杂志(Am.J.Hum.Genet.)》88,273-282。https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2011.01.016
Portran,D.,Schaedel,L.,Xu,Z.,Théry,M.,Nachury,M.V.,2017.微管蛋白乙酰化保护长寿命微管免受机械老化的影响(Tubulin acetylation protects long-livedmicrotubules against mechanical ageing.)《自然细胞生物学(Nat.Cell Biol.)》19,391–398。https://doi.org/10.1038/ncb3481
Rauch,J.N.,Tse,E.,Freilich,R.,Mok,S.-A.,Makley,L.N.,Southworth,D.R.,Gestwicki,J.E.,2017.BAG3是将热休克蛋白70(Hsp70)与小热休克蛋白物理连接的模块化支架蛋白(BAG3 Is a Modular,Scaffolding Protein that physically Links HeatShock Protein 70(Hsp70)to the Small Heat Shock Proteins.)《分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)》429,128-141。https://doi.org/10.1016/j.jmb.2016.11.013
Robison,P.,Caporizzo,M.A.,Ahmadzadeh,H.,Bogush,A.I.,Chen,C.Y.,Margulies,K.B.,Shenoy,V.B.,Prosser,B.L.,2016.去酪氨酸的微管在收缩心肌细胞中弯曲并承受负荷(Detyrosinated microtubules buckle and bear load in contractingcardiomyocytes.)《科学(Science)》352,aaf0659。
https://doi.org/10.1126/science.aaf0659
Ruparelia,A.A.,Oorschot,V.,Vaz,R.,Ramm,G.,Bryson-Richardson,R.J.,2014.BAG3肌纤维肌病的斑马鱼模型表明功能毒性增加导致BAG3功能不全(Zebrafishmodels of BAG3 myofibrillar myopathy suggest a toxic gain of function leadingto BAG3 insufficiency.)《柏林神经病理学学报(Acta Neuropathol.(Berl.))》128,821-833。https://doi.org/10.1007/s00401-014-1344-5
Schmittgen,T.D.,Livak,K.J.,2008.通过比较CT方法分析实时PCR数据(Analyzing real-time PCR data by the comparative CT method.)《自然手册(Nat.Protoc.)》3,1101-1108。https://doi.org/10.1038/nprot.2008.73
Stürner,E.,Behl,C.,2017.多功能BAG3蛋白在细胞蛋白质质量控制和疾病中的作用(The Role of the Multifunctional BAG3 Protein in Cellular Protein QualityControl and in Disease.)《分子神经科学前沿(Front.Mol.Neurosci.)》10,177。https://doi.org/10.3389/fnmol.2017.00177
Subramanian,S.,Bates,S.E.,Wright,J.J.,Espinoza-Delgado,I.,Piekarz,R.L.,2010.组蛋白去乙酰化酶抑制剂的临床毒性(Clinical Toxicities of HistoneDeacetylase Inhibitors.)《制药(Pharmaceuticals)》3,2751-2767。https://doi.org/10.3390/ph3092751
Tarone,G.,Brancaccio,M.,2014.保持心脏形状：用于治疗心脏病的分子伴侣网络(Keep your heart in shape:molecular chaperone networks for treating heartdisease.)《心血管研究(Cardiovasc.Res.)》102,346-361。https://doi.org/10.1093/cvr/cvu049
Villard,E.,Perret,C.,Gary,F.,Proust,C.,Dilanian,G.,Hengstenberg,C.,Ruppert,V.,Arbustini,E.,Wichter,T.,Germain,M.,Dubourg,O.,Tavazzi,L.,Aumont,M.-C.,DeGroote,P.,Fauchier,L.,Trochu,J.-N.,Gibelin,P.,Aupetit,J.-F.,Stark,K.,Erdmann,J.,Hetzer,R.,Roberts,A.M.,Barton,P.J.R.,Regitz-Zagrosek,V.,Aslam,U.,Duboscq-Bidot,L.,Meyborg,M.,Maisch,B.,Madeira,H.,A.,Galve,E.,Cleland,J.G.,Dorent,R.,Roizes,G.,Zeller,T.,Blankenberg,S.,Goodall,A.H.,Cook,S.,Tregouet,D.A.,Tiret,L.,Isnard,R.,Komajda,M.,Charron,P.,Cambien,F.,2011.全基因组关联研究鉴定了与扩张型心肌病引起的心力衰竭相关的两个基因座(Agenome-wideassociation study identifies two loci associated with heart failure due todilated cardiomyopathy.)《欧洲心脏病学杂志》32,1065-1076。https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehr105
Vogl,D.T.,Raje,N.,Jagannath,S.,Richardson,P.,Hari,P.,Orlowski,R.,Supko,J.G.,Tamang,D.,Yang,M.,Jones,S.S.,Wheeler,C.,Markelewicz,R.J.,Lonial,S.,2017.与硼替佐米和***组合用于复发性或难治性多发性骨髓瘤的第一选择性组蛋白去乙酰化酶6抑制剂利可司他(Ricolinostat,the First Selective HistoneDeacetylase 6Inhibitor,in Combination with Bortezomib and Dexamethasone forRelapsed or Refractory Multiple Myeloma.)《临床癌症研究(Clin.Cancer Res.)》23,3307-3315。https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-16-2526
Wallner等人,2020.HDAC抑制改善了舒张功能障碍的猫科动物模型中的心肺功能(HDAC inhibition improves cardiopulmonary function in a feline model ofdiastolic dysfunction)|《科学转化医学》[WWW文件]。URL https://stm.sciencemag.org/content/12/525/eaay7205.full(访问1.17.20)。
Watanabe,K.,Ueno,M.,Kamiya,D.,Nishiyama,A.,Matsumura,M.,Wataya,T.,Takahashi,J.B.,Nishikawa,Satomi,Nishikawa,Shin-ichi,Muguruma,K.,Sasai,Y.,2007.ROCK抑制剂允许解离的人胚胎干细胞的存活率(A ROCK inhibitor permitssurvival of dissociated human embryonic stem cells.)《自然生物技术(Nat.Biotechnol.)》25,681-686。https://doi.org/10.1038/nbt1310
Xie Min,Kong Yongli,Tan Wei,May Herman,Battiprolu Pavan K.,PedrozoZully,Wang Zhao V.,Morales Cyndi,Luo Xiang,Cho Geoffrey,Jiang Nan,JessenMichael E.,Warner John J.,Lavandero Sergio,Gillette Thomas G.,Turer Aslan T.,Hill Joseph A.,2014.组蛋白去乙酰化酶抑制通过诱导心肌细胞自噬而钝化缺血/再灌注损伤(Histone Deacetylase Inhibition Blunts Ischemia/Reperfusion Injury byInducing Cardiomyocyte Autophagy.)《循环(Circulation)》129,1139-1151。
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.113.002416
Zhang,C.L.,McKinsey,T.A.,Chang,S.,Antos,C.L.,Hill,J.A.,Olson,E.N.,2002.II类组蛋白去乙酰化酶充当心脏肥大的信号应答性阻遏剂(Class II HistoneDeacetylases Act as Signal-Responsive Repressors of Cardiac Hypertrophy.)《细胞》110,479-488。https://doi.org/10.1016/S0092-8674(02)00861-9
Zhang,Y.,Kwon,S.,Yamaguchi,T.,Cubizolles,F.,Rousseaux,S.,Kneissel,M.,Cao,C.,Li,N.,Cheng,H.-L.,Chua,K.,Lombard,D.,Mizeracki,A.,Matthias,G.,Alt,F.W.,Khochbin,S.,Matthias,P.,2008.缺乏组蛋白去乙酰化酶6的小鼠具有高乙酰化微管蛋白，但能够存活并正常发育(Mice Lacking Histone Deacetylase 6HaveHyperacetylated Tubulin but Are Viable and Develop Normally.)《分子和细胞生物学(Mol.Cell.Biol.)》28,1688–1701。https://doi.org/10.1128/MCB.01154-06
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Claims (34)

1.一种治疗或预防有需要的受试者的扩张型心肌病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的HDAC6抑制剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是根据式(I)的化合物：
其中
R1选自由以下组成的组：
Ra选自由以下组成的组：H、卤代、C1-3烷基、环烷基、卤代烷基和烷氧基；
R2和R3独立地选自由以下组成的组：H、卤代、烷氧基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷基和环烷基，其中的每一者任选地被取代，或者R2和R3与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环基；
R4和R5独立地选自由以下组成的组：H、-(SO2)R2、-(SO2)NR2R3、-(CO)R2、-(CONR2R3)、芳基、芳基杂芳基、亚烷基芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、卤代烷基和烷氧基，其中的每一者任选地被取代，或者R4和R5与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环基，其中的每一者任选地被取代；
R9选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基和杂环基；
X1选自由以下组成的组：S、O、NH和NR6，其中R6选自由以下组成的组：C1-C6烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基和杂环基；
Y选自由以下组成的组：CR2、O、N、S、SO和SO2，其中当Y是O、S、SO或SO2时，R5不存在，并且当R4和R5与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环基时，Y是CR2或N；并且
n选自0、1和2。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂选自由以下组成的组：
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是
(TYA-018)或其类似物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是TYA-018。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是式(II)化合物：
其中
n是0或1；
X是O、NR4或CR4R4'；
Y是键、CR2R3或S(O)2；
R1选自由以下组成的组：H、酰胺基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
R2和R3独立地选自由以下组成的组：H、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)-碳环基、-(CH2)-杂环基、-(CH2)-芳基和-(CH2)-杂芳基；或者
R1和R2与其所连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者
R2和R3与其所连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；并且
R4和R4'各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、-CO2-烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)-碳环基、-(CH2)-杂环基、-(CH2)-芳基和-(CH2)-杂芳基；或者
R4和R4'与其所连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；
其中每个烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、卤代烷基、氧代、羟基、烷氧基、-OCH3、-CO2CH3、-C(O)NH(OH)、-CH3、吗啉和-C(O)N-环丙基。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是CAY10603、吐巴辛(tubacin)、利可司他(ricolinostat)(ACY-1215)、西他司他(citarinostat)(ACY-241)、ACY-738、QTX-125、CKD-506、nexturastat A、妥巴斯汀A(tubastatin A)或HPOB。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是妥巴斯汀A。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是利可司他。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是CAY10603。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂是nexturastat A。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述HDAC6抑制剂对HDAC6的选择性为对HDAC的所有其它同工酶的选择性的至少100倍。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述扩张型心肌病是家族性扩张型心肌病。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述扩张型心肌病是由于一个或多个BLC2相关的永生基因3(BAG3)突变引起的扩张型心肌病。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述受试者的BAG3基因中具有有害突变。
16.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述扩张型心肌病是由于一个或多个肌肉LIM蛋白(MLP)突变引起的扩张型心肌病。
17.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述受试者的编码MLP的CSPR3基因中具有有害突变。
18.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
19.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述方法将所述受试者的射血分数恢复到至少约未患扩张型心肌病的受试者的射血分数。
20.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中与治疗前所述受试者的射血分数相比，所述方法增加了所述受试者的射血分数。
21.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述方法将所述受试者的射血分数恢复到至少约20％、至少约20％、至少约30％、至少约40％或至少约50％。
22.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述方法将所述受试者的射血分数增加至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％或至少约40％。
23.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的心脏中的HDAC6活性。
24.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述方法预防所述受试者的心力衰竭。
25.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述方法减小所述受试者心脏舒张时的左心室内径(LVIDd)。
26.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述方法减小所述受试者心脏收缩时的左心室内径(LVIDs)。
27.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述方法减少所述受试者的左心室质量。
28.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述方法包括通过对多种候选化合物中的每个成员进行HDAC6的选择性抑制的体外测试来选择所述HDAC6抑制剂，由此鉴定用作所述HDAC6抑制剂的选定化合物。
29.一种HDAC6抑制剂，其在用于治疗扩张型心肌病的方法中使用。
30.一种药物组合物，其在用于治疗扩张型心肌病的方法中使用，所述药物组合物包括HDAC6抑制剂。
31.一种试剂盒，其在用于治疗扩张型心肌病的方法中使用，所述试剂盒包括HDAC6抑制剂和说明书。
32.一种HDAC6抑制剂在治疗扩张型心肌病中的用途。
33.一种鉴定用于治疗扩张型心肌病的化合物的方法，所述方法包括：使包括在BAG3中具有失活突变的细胞的细胞培养物与多种候选化合物中的每个成员接触；和选择减少所述细胞中的肌节损伤的化合物。
34.一种治疗有需要的受试者的扩张型心肌病的方法，所述方法包括：
a)通过以下来鉴定化合物：使包括在BAG3中具有失活突变的细胞的细胞培养物与多种候选化合物中的每个成员接触；和选择减少肌节损伤的选定化合物；以及
b)向所述受试者施用治疗有效量的所述选定化合物。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10357493B2 (en) 2017-03-10 2019-07-23 Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
CN114980887A (zh) 2019-12-20 2022-08-30 特纳亚治疗股份有限公司 氟代烷基-噁二唑及其用途
US20230322747A1 (en) * 2022-04-08 2023-10-12 Eikonizo Therapeutics, Inc. Oxadiazole hdac6 inhibitors and uses thereof
WO2024017897A1 (en) * 2022-07-19 2024-01-25 Italfarmaco S.P.A. 1,3,4-oxadiazole derivatives as selective histone deacetylase 6 inhibitors

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050176686A1 (en) 2002-07-23 2005-08-11 4Sc Ag Novel compounds as histone deacetylase inhibitors
US20070207950A1 (en) 2005-12-21 2007-09-06 Duke University Methods and compositions for regulating HDAC6 activity
WO2008091349A1 (en) 2006-02-14 2008-07-31 The President And Fellows Of Harvard College Bifunctional histone deacetylase inhibitors
WO2008143647A2 (en) 2006-11-29 2008-11-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods of treating viral infection
EP2205070A4 (en) 2007-10-04 2011-01-12 Merck Sharp & Dohme N-HYDROXY-NAPHTHALENE DICARBOXAMIDE AND N-HYDROXY-BIPHENYL-DICARBOXAMIDE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF HISTONE DEACETYLASE
BRPI0817897A2 (pt) 2007-11-02 2019-09-24 Methylgene Inc composto, composição, e, métodos de inibição da atividade hdac, e de tratamento de uma doença responsiva a um inibidor de atividade hdac
WO2010009334A1 (en) 2008-07-17 2010-01-21 Colorado State University Research Foundation Method for preparing largazole analogs and uses thereof
RU2515611C2 (ru) 2008-07-23 2014-05-20 Президент Энд Феллоуз Оф Гарвард Колледж Ингибиторы деацетилазы и их применение
US20110195432A1 (en) 2008-10-14 2011-08-11 Joshi Alumkal Methods for the selection of therapeutic treatments for cancer
US8624040B2 (en) 2009-06-22 2014-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
JP5798115B2 (ja) 2009-06-22 2015-10-21 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 置換ヒドロキサム酸およびその使用
EP2456757B1 (en) 2009-07-22 2019-05-01 The Board of Trustees of the University of Illionis Hdac inhibitors and therapeutic methods using the same
EP2490766A1 (en) 2009-10-21 2012-08-29 SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Non-natural macrocyclic amide hdac6 inhibitor compounds and their uses as therapeutic agents
WO2011106627A1 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
US8513421B2 (en) 2010-05-19 2013-08-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
CA2800143A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Selective hdac inhibitors
WO2012012322A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
US20120015942A1 (en) 2010-07-19 2012-01-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2012018499A2 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Acetylon Pharmaceuticals Specific regulation of cytokine levels by hdac6 inhibitors
US8471026B2 (en) 2010-08-26 2013-06-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
EP2624832B1 (en) 2010-10-08 2017-09-27 Vib Vzw Hdac inhibitors to treat charcot-marie-tooth disease
WO2012054332A1 (en) 2010-10-18 2012-04-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
GB201110546D0 (en) 2011-06-22 2011-08-03 Imp Innovations Ltd Compositions
WO2013013113A2 (en) 2011-07-20 2013-01-24 The General Hospital Corporation Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of bone disease
MX2014006409A (es) 2011-11-28 2014-07-30 Novartis Ag Novedosos derivados de trifluoro-metil-oxadiazol y su uso en el tratamiento de enfermedades.
WO2013078544A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Beta Pharma Canada Inc. Heterocyclic amides compounds which are hdac6 inhibitors and used as anti-tumoral agents
US9409858B2 (en) 2012-03-07 2016-08-09 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Selective histone deactylase 6 inhibitors
US9663825B2 (en) 2012-04-19 2017-05-30 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers to identify patients that will respond to treatment and treating such patients
EP2841067A4 (en) 2012-04-25 2016-04-13 Univ California MEDICINAL SCREENING PLATFORM FOR THE RETT SYNDROME
JP2015533173A (ja) 2012-10-12 2015-11-19 トラスティース・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア タンパク質脱アセチル化酵素阻害剤としてのピリミジンヒドロキシアミド化合物およびその使用方法
NZ713219A (en) 2013-03-14 2017-04-28 Massachusetts Inst Technology Compositions and methods for epithelial stem cell expansion and culture
WO2014147178A1 (en) 2013-03-21 2014-09-25 Universiteit Gent Hdac6 inhibitors and uses thereof
GB201306339D0 (en) 2013-04-08 2013-05-22 Isis Innovation Biomarkers for prognosis
EP3004141A4 (en) 2013-06-03 2017-05-31 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Histone deacetylase ( hdac) biomarkers in multiple myeloma
US9751832B2 (en) 2013-07-30 2017-09-05 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Selective histone deactylase 6 inhibitors
EP3046559A4 (en) 2013-09-20 2017-03-22 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Treatment of diseases caused by abnormal lymphocyte function with an hdac6 inhibitor
WO2015054175A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deactylase inhibitors and immunomodulatory drugs
EP4137135B1 (en) 2013-10-24 2024-06-05 Mayo Foundation for Medical Education and Research Treatment of polycystic diseases with an hdac6 inhibitor
US20160271083A1 (en) 2013-11-05 2016-09-22 C & C Biopharma, Llc Treatment of cardiac remodeling and other heart conditions
WO2015095632A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Histone deacetylase 6 (hdac6) biomarkers in multiple myeloma
WO2015100363A1 (en) 2013-12-23 2015-07-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Selective hdac6 inhibitors
EP3116859B1 (en) 2014-03-12 2018-08-01 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Novel compounds as histone deacetylase 6 inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
EP3777534A1 (en) 2014-03-26 2021-02-17 The Brigham & Women's Hospital, Inc. Compositions and methods for ex vivo expansion of human hematopoietic stem/progenitor cells
WO2015154065A1 (en) 2014-04-05 2015-10-08 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Histone deacetylase 6 inhibition for enhancing t-cell function during anti-tumor response and tumor-peptide vaccination
US9987258B2 (en) 2014-04-06 2018-06-05 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Histone deacetylase as a modulator of PDL1 expression and activity
WO2015184279A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 The Johns Hopkins University Compositions and methods for treating kabuki syndrome and related disorders
WO2016020369A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Universität Regensburg Novel hdac6 inhibitors and their uses
CN105801464B (zh) 2014-12-29 2019-05-28 成都先导药物开发有限公司 吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途
US9993459B2 (en) 2015-01-08 2018-06-12 Universiteit Gent Selective HDAC6 inhibitors and uses thereof
WO2016126725A1 (en) 2015-02-02 2016-08-11 Forma Therapeutics, Inc. 3-alkyl-4-amido-bicyclic [4,5,0] hydroxamic acids as hdac inhibitors
US10183934B2 (en) 2015-02-02 2019-01-22 Forma Therapeutics, Inc. Bicyclic [4,6,0] hydroxamic acids as HDAC inhibitors
NZ739211A (en) 2015-07-27 2019-05-31 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp 1,3,4-oxadiazole amide derivative compound as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition containing same
RU2695227C9 (ru) 2015-07-27 2020-03-04 Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. Производные 1,3,4-оксадиазолсульфамида в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция
TWI639587B (zh) 2015-07-27 2018-11-01 鐘根堂股份有限公司 作為組蛋白去乙醯酶６抑制劑之１，３，４－二唑磺胺衍生物及含彼之醫藥組合物
US10011611B2 (en) 2015-08-14 2018-07-03 Reaction Biology Corp. Histone deacetylase inhibitors and methods for use thereof
PL3362445T3 (pl) 2015-10-12 2023-08-07 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Związki będące pochodnymi oksadiazoloamin jako inhibitor deacetylazy histonowej 6 oraz kompozycja farmaceutyczna obejmujące takie związki
EP3368026A1 (en) 2015-10-27 2018-09-05 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Hdac inhibitors for the treatment of diabetic peripheral neuropathy
CA3007025A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Kancera Ab Bicyclic hydroxamic acids useful as inhibitors of mammalian histone deacetylase activity
JP2019515909A (ja) 2016-04-19 2019-06-13 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 慢性リンパ性白血病の治療を目的とするｈｄａｃ阻害剤単独またはｂｔｋ阻害剤との配合物
WO2017222951A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-aryl and heteroaryl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histone deacetylase 6 (hdac6) inhibitors
WO2018034801A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 The Wistar Institute Of Anatomy And Biology Methods of treating arid1a-mutated cancers with hdac6 inhibitors and ezh2 inhibitors
JP7282674B2 (ja) 2016-10-28 2023-05-29 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤及びオーロラキナーゼ阻害剤を含む医薬品組み合わせならびにその使用方法
US11666568B2 (en) 2016-11-04 2023-06-06 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a histone deacetylase inhibitor and a BCL-2 inhibitor and methods of use thereof
EP3544612A4 (en) 2016-11-23 2020-05-13 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL COMBINATIONS COMPRISING A HISTONE DEACETYLASE INHIBITOR AND A CD38 INHIBITOR AND METHODS OF USING THE SAME
JP7090611B2 (ja) 2016-11-23 2022-06-24 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤とプログラム細胞死リガンド１（ｐｄ－ｌ１）阻害剤とを含む医薬組み合わせ物及びその使用方法
WO2018129533A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Shuttle Pharmaceuticals, Llc Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
SG11201906361YA (en) 2017-01-10 2019-08-27 Cstone Pharmaceuticals Suzhou Co Ltd Hdac6 selective inhibitors, preparation method therefor, and application thereof
US10357493B2 (en) 2017-03-10 2019-07-23 Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
JP7183178B2 (ja) 2017-04-11 2022-12-05 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション Ｈｄａｃ６阻害剤及び造影剤
EP3424925A1 (en) 2017-07-06 2019-01-09 Universität Regensburg Novel hdac6 inhibitors, with improved solubility and their uses
IT201700086293A1 (it) 2017-07-27 2019-01-27 St Oncologico Veneto Iov Irccs Inibitori della istone deacetilasi 6 per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta a cellule t (t-all) e di altre neoplasie con elevata espressione di notch3
JP7135007B2 (ja) 2017-07-31 2022-09-12 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2019030692A1 (en) 2017-08-10 2019-02-14 Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research HDAC6 AND AGGREGATION OF PROTEINS
US20190216751A1 (en) 2017-11-15 2019-07-18 California State University Northridge Compositions and Methods for the Treatment and Prevention of Cancer
CN111406054B (zh) 2017-12-05 2024-01-02 奥莱松基因组股份有限公司 作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1，2，4-噁二唑衍生物
EP3737376B1 (en) 2018-01-09 2024-04-17 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human diseases
KR102059027B1 (ko) 2018-01-12 2019-12-24 주식회사 비엔에이치리서치 Hdac6 억제제를 유효성분으로 포함하는 가려움증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
US11155550B2 (en) 2018-03-01 2021-10-26 Reaction Biology Corporation Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
WO2019169267A1 (en) 2018-03-01 2019-09-06 Reaction Biology Corp. Quinoline and isoquinoline based hdac inhibitors and methods of use thereof
US11045458B2 (en) 2018-07-23 2021-06-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Synthesis of small molecule histone deacetylase 6 degraders, compounds formed thereby, and pharmaceutical compositions containing them
KR20220070465A (ko) 2019-09-27 2022-05-31 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 Hdac6 억제제로서 유용한 2-이소인돌-1,3,4-옥사디아졸 유도체
JP2022550576A (ja) 2019-10-03 2022-12-02 テナヤ セラピューティクス， インコーポレイテッド ５－フルオロニコチンアミド誘導体およびその使用
WO2021113401A2 (en) * 2019-12-02 2021-06-10 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Histone deacytlase 6 modulation of titin protein mediated cardiac tissue stiffness and method for same
CN114980887A (zh) 2019-12-20 2022-08-30 特纳亚治疗股份有限公司 氟代烷基-噁二唑及其用途

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