KR20140097459A - 신규 트리플루오로메틸-옥사디아졸 유도체 및 질환의 치료에서의 그의 용도 - Google Patents

신규 트리플루오로메틸-옥사디아졸 유도체 및 질환의 치료에서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 트리플루오로메틸-옥사디아졸 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물, 그의 제약 조합물, 및 특히 HDAC4의 억제를 통한 신경변성, 근육 위축 또는 당뇨병/대사 증후군의 치료를 위한 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00115

상기 식에서, 모든 가변기는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

신규 트리플루오로메틸-옥사디아졸 유도체 및 질환의 치료에서의 그의 용도 {NOVEL TRIFLUOROMETHYL-OXADIAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF DISEASE}
본 발명은 신규 트리플루오로메틸-옥사디아졸 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물, 그의 제약 조합물, 및 특히 HDAC4의 억제를 통한 신경변성, 근육 위축 또는 당뇨병/대사 증후군의 치료를 위한 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
헌팅톤병 (HD)은 10,000명 중 1명 (미국에서 대략 30,000명 환자)의 발병률을 갖는 상염색체 우성 신경변성 질환이다. HD는 임의의 특정한 인구집단, 인종 또는 종족에 우세하지 않으며, 양쪽 성별이 이환된다. HD는 정신적 능력의 점진적인 상실 및 정신 문제의 발병에 따른 사지, 몸통 및 안면의 경련성의 제어불가능한 움직임을 갖는 중년층 (30-50세)에서 나타난다. 본 질환은 10 내지 25년에 걸쳐 완화 없이 계속되고, 궁극적으로는 불치병이다.
본 질환의 원인은 단백질 헌팅틴을 위한 유전자 코딩의 엑손 1에서의 CAG 반복의 확장이다. 이러한 확장은 아미노 말단 내에 폴리글루타민 반복을 갖는 돌연변이된 단백질 (mHTT)을 생성한다. mHTT 및 그의 단백질분해 N-말단 단편은 세포내 응집체 내에 축적되고, 세포의 전사 기구를 방해하는 것으로 나타났다.
전사 조절이상은 HD에서의 제1의 검출가능한 변화이고, 인간 및 동물 둘 다에서 질환과 상호관련된 것으로 관찰된다. 전사 활성의 조절은 11개 이소형의 패밀리인 히스톤 데아세틸라제 효소의 억제를 통해 달성될 수 있으며, 이는 하위 패밀리: HDAC1,2,3,8 (클래스 I); HDAC4,5,7,9 (클래스 IIa), HDAC6,10 (클래스 IIb) 및 HDAC11 (클래스 IV)로 추가로 분류된다. HDAC 억제는 균형을 회복시킬 수 있으며, 범-HDAC 억제제 (SAHA)는 헌팅톤 병리상태에 대한 드로소필라 및 마우스 검정에서 효과적인 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Hockly et al., PNAS (2003) 100:2041; Kazantsev AG, Thompson LM., Nat Rev Drug Discov. (2008) 7:854-68)]. SAHA는 모든 HDAC 클래스 I, IIa + IIb 및 IV 하위-패밀리의 비-선택적 억제제이기 때문에, 어떠한 이소형/하위-패밀리를 통해 유익한 효과가 매개되었는지를 결정하는 것은 불가능하다.
최근에 클래스 IIa 하위-패밀리 (HDAC4,5,7,9)의 구성원의 개별 역할을, 인간 HD 병리상태를 모방하는 유전자 조작된 마우스인 R6/2 마우스와의 유전자 교배에 의해 각각의 이소형을 녹-다운시켜 조사하였다 (문헌 [Mielcarek M. et al., J. Neurology, Neurosurgery and Psychiatry (2009) 79:A8)]. HDAC 5, HDAC 7 또는 HDAC 9가 녹-다운된 생성된 이중 트랜스제닉 마우스 균주는 R6/2 표현형의 어떠한 개선도 나타내지 않은 반면, HDAC4 발현 수준의 감소는 R6/2 마우스의 운동 장애 표현형을 개선시켰다.
따라서, HDAC4 억제는 헌팅톤병의 제약 개입 및 치료를 위한 잠재적 기회를 제공한다.
클래스 IIa HDAC는 또한 골격근에서 발현되고, 속근과 비교하여 지근에서 보다 낮은 수준으로 발현된다. HDAC4, 5 및 9의 4개 대립유전자의 임의의 조합의 결실은 보다 많은 완서-섬유 유전자 발현으로 이어지고, 이는 다시 증진된 내구력으로 이어진다 (문헌 [Potthoff et al., J. Clin. Invest. (2007) 117, 2459-2467]). 또한, HDAC4 유전자 발현은 탈신경 후에 근육에서 매우 상향조절된다 (문헌 [Bodine et al., Science (2001) 294, 1704-1708]). HDAC4는 FGF7/10/22와 상호작용하며 신경재지배를 촉진하는 FGFBP1의 발현을 억제한다 (문헌 [Williams et al., Science (2009) 326, 1549-1554]). 탈신경시에, 증가된 HDAC4 발현은 또한 Dach2의 발현을 억제하고, 이는 다시 미오게닌의 증가된 발현으로 이어진다. 미오게닌은 근육 위축에 요구되는 2종의 E3 유비퀴틴 리가제의 발현을 상향조절한다. HDAC4 (근육 특이적 녹아웃) 또는 HDAC5가 결핍된 탈신경 마우스는 WT 마우스에서의 근육 질량의 50% 손실과 비교하여 근육 중량에서 30% 손실을 입증한 한편, HDAC4 및 HDAC5 둘 다가 결핍된 마우스는 근육 중량의 단지 10% 감소를 입증하였다 (문헌 [Moresi et al., Cell (2010) 143, 35-45]).
따라서, HDAC4의 억제는 또한 근육 위축을 치료하기 위한 잠재적 방법을 제공한다.
또한, 매우 최근의 한 문헌은 글루코스 항상성의 조절에서의 HDAC 클래스 IIa에 대한 중추적 역할을 나타냈다 (문헌 [Mihaylova MM, et al., Cell (2011) 145, 607-21]). 고혈당증에 대한 마우스 모델 (ob/ob 마우스)에서, HDAC4, 5 및 7에 대해 shRNA를 사용하여 클래스 IIa HDAC를 감소시키는 것은 혈액 글루코스를 낮추고, 글리코겐 저장을 증가시키는 것으로 나타났다. 또한, 제2형 당뇨병에 대한 마우스 모델 (고지방 식이 마우스)에서 클래스 IIa HDAC의 감소는 고혈당증을 현저하게 개선시킨다.
따라서, HDAC4의 활성을 감소시키기 위한 약리학적 작용제의 사용은 또한 당뇨병/대사 증후군의 치료에 유용한 치료적 개입을 제공할 수 있다.
본 발명은 선택적 HDAC4 억제 활성을 갖는 신규 트리플루오로메틸-옥사디아졸 유도체, 및 특히 헌팅톤병, 근육 위축 및 당뇨병/대사 증후군의 치료에서의 그의 의학적 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제1 측면에서, 따라서 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
X1은 N 또는 CR1을 나타내고;
X2는 N 또는 CR2를 나타내고;
X3은 N 또는 CH를 나타내고;
X4는 N 또는 CH를 나타내고;
여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 1개는 N이고, X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개가 N이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 클로로 또는 C1 - 3알킬을 나타내고;
L1 및 L2는 독립적으로 결합 또는 -C(=O)-를 나타내고;
R3은 수소 또는 C1 - 3알킬을 나타내고;
n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
R4 및 R5는 각 경우에 독립적으로 수소, 플루오로 또는 C1 - 3알킬을 나타내고;
R6은 수소, 히드록시, 플루오로, -NR7R8, 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 R9로부터 선택된, 동일하거나 상이한 것일 수 있는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 벤질을 나타내고, 여기서 벤젠 고리는 R9로부터 선택된, 동일하거나 상이한 것일 수 있는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R9는 시아노, 아미노, 할로겐, 히드록시, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 할로겐C1 - 4알킬, 히드록시C1- 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬아미노, 디C1 - 4알킬아미노, C1 - 4알킬카르보닐, C1 - 4알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐C1 - 4알킬, C1 - 4알킬아미노카르보닐, 디C1 - 4알킬아미노카르보닐 또는 C1 - 4알콕시카르보닐아미노를 나타낸다.
정의
본원에 사용된 용어 "C1 - 4알킬"은, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고 불포화를 함유하지 않고 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지며 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되어 있는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1 - 3알킬"은 이에 따라 해석되어야 한다. C1 - 4알킬의 예는 메틸, (R)-메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸 및 1,1-디메틸에틸 (t-부틸)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C2 - 4알케닐"은, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고 1개 이상의 이중 결합을 함유하고 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지며 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되어 있는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기를 지칭한다. C2 - 4알케닐의 예는 에테닐, 프로프-1-에닐 및 부트-1-에닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C2 - 4알키닐"은, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고 1개 이상의 삼중 결합을 함유하고 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지며 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되어 있는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기를 지칭한다. C2 - 4알키닐의 예는 에티닐, 프로프-1-이닐 및 부트-1-이닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C1 - 4알콕시"는 화학식 -ORa (여기서, Ra는 상기 개괄적으로 정의된 바와 같은 C1 - 4알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. C1 - 4알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 이소부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C1 - 4알킬카르보닐"은 화학식 -C(=O)-Ra (여기서, Ra는 상기 정의된 바와 같은 C1 - 4알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1 - 4알콕시카르보닐"은 화학식 -C(=O)-O-Ra (여기서, Ra는 상기 정의된 바와 같은 C1 - 4알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1 - 4알콕시카르보닐아미노"는 화학식 -NH-C(=O)-O-Ra (여기서, Ra는 상기 정의된 바와 같은 C1 - 4알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시C1 - 4알킬"은 C1 - 4알킬 라디칼의 수소 원자 중 1개가 OH에 의해 대체된, 상기 정의된 바와 같은 C1 - 4알킬 라디칼을 지칭한다. 히드록시C1 - 4알킬의 예는 히드록시-메틸, 2-히드록시-에틸, 2-히드록시-프로필 및 3-히드록시-프로필 및 4-히드록시-부틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C1 - 4알킬아미노"는 화학식 -NH-Ra (여기서, Ra는 상기 정의된 바와 같은 C1 - 4알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "디C1 - 4알킬아미노"는 화학식 -N(Ra)-Ra (여기서, 각각의 Ra는 상기 정의된 바와 같은, 동일하거나 상이한 것일 수 있는 C1 - 4알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노카르보닐"은 화학식 -C(=O)-NH2의 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노카르보닐C1 - 4알킬"은 화학식 -Ra-C(=O)-NH2 (여기서, Ra는 상기 정의된 바와 같은 C1 - 4알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1 - 4알킬아미노카르보닐"은 화학식 -C(=O)-NH-Ra (여기서, Ra는 상기 정의된 바와 같은 C1 - 4알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "디C1 - 4알킬아미노카르보닐"은 화학식 -C(=O)-N(Ra)-Ra (여기서, 각각의 Ra는 상기 정의된 바와 같은, 동일하거나 상이한 것일 수 있는 C1 - 4알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다.
"할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐-C1 - 4알킬"은 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 C1 - 4알킬 라디칼을 지칭한다. 할로겐C1 - 4알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필 및 1-브로모메틸-2-브로모에틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 개별적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 모노시클릭 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴 라디칼은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있다. 헤테로아릴의 예는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜 또는 피리딜을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 문맥에서 (특히 특허청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어 및 유사한 용어들은, 본원에 달리 나타내거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 예시하기 위한 의도일 뿐이며, 달리 청구된 본 발명의 범주에 대한 제한을 제시하는 것은 아니다.
용어 "본 발명의 화합물"은 (달리 구체적으로 확인되지 않는 한) 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 실시예의 화합물, 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염, 및/또는 이러한 화합물의 수화물 또는 용매화물, 뿐만 아니라 모든 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 호변이성질체 및 동위원소 표지된 화합물 (중수소 포함)을 지칭한다. 용어 "본 발명의 작용제"는 "본 발명의 화합물"과 동일한 의미를 갖는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상, 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대사 증후군"은 제II형 당뇨병, 글루코스 내성 장애, 인슐린 저항성, 고혈압, 비만, 증가된 복위, 고트리글리세리드혈증, 저 HDL, 고요산뇨증, 응고항진 및/또는 미세알부민혈증의 조합을 포함하는 상태를 기재하기 위해 사용되는 공인된 임상 용어이다. 미국 심장 협회는 대사 증후군의 진단에 대한 지침을 간행하였다 (문헌 [Grundy, S., et al., (2006) Cardiol. Rev. Vol. 13, No. 6, pp. 322-327]).
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 당업자에게 공지된 바와 같은 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등, 및 이들의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 상용적이지 않은 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
본원에 사용된 용어 임의의 특정한 질환 또는 장애의 "예방"은 상기 질환 또는 장애의 임의의 증상이 명백해지기 전에 대상체에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간, 남성 또는 여성), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어 유익할 경우에, 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 대상체에게 투여되는 경우에 (1) (i) HDAC4에 의해 매개되거나, 또는 (ii) HDAC4 활성과 연관되거나, 또는 (iii) HDAC4의 활성 (정상 또는 비정상)을 특징으로 하는 상태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화시키고/거나, 억제하고/거나, 예방하고/거나, 개선시키는데 효과적이거나; 또는 (2) HDAC4의 활성을 감소시키거나 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여되는 경우에 HDAC4의 활성을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. HDAC4에 대한 상기 실시양태에서 예시된 바와 같은 용어 "치료 유효량"의 의미는 또한 임의의 다른 관련 단백질/펩티드/효소, 예컨대 히스톤 데아세틸라제 효소 패밀리의 다른 구성원 중 하나에 동일한 의미로 적용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 임상적 증상 중 하나 이상의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함하는 1개 이상의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 물리적 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다의 질환 또는 장애의 조절을 지칭한다.
본 발명은 HDAC4의 억제에 의해 조절되는 질환, 상태 및/또는 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있는 화합물 및 그의 제약 조성물을 제공한다.
실시양태 1: 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 2: 실시양태 1에 있어서, X1이 N을 나타내고; X2가 CR2를 나타내고; X3이 N을 나타내고; X4가 CH를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 3: 실시양태 2에 있어서, R2가 수소를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 4: 실시양태 1에 있어서, X1이 N을 나타내고; X2가 N을 나타내고; X3이 CH를 나타내고; X4가 CH를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 5: 실시양태 1에 있어서, X1이 CR1을 나타내고; X2가 CR2를 나타내고; X3이 N을 나타내고; X4가 CH를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 6: 실시양태 5에 있어서, R1 및 R2가 둘 다 수소를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 7: 실시양태 1에 있어서, X1이 N을 나타내고; X2가 CR2를 나타내고; X3이 CH를 나타내고; X4가 CH를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 8: 실시양태 7에 있어서, R2가 수소 또는 클로로를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 9: 실시양태 7에 있어서, R2가 클로로를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 10: 실시양태 1에 있어서, X1이 CR1을 나타내고; X2가 CR2를 나타내고; X3이 N을 나타내고; X4가 N을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 11: 실시양태 10에 있어서, R1 및 R2가 둘 다 수소를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 12: 실시양태 1에 있어서, X1이 CR1을 나타내고; X2가 N을 나타내고; X3이 N을 나타내고; X4가 CH를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 13: 실시양태 12에 있어서, R1이 수소를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 14: 실시양태 1 내지 13 중 어느 한 실시양태에 있어서, L1이 결합을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 15: 실시양태 1 내지 13 중 어느 한 실시양태에 있어서, L1이 -C(=O)-를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 16: 실시양태 1 내지 15 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3이 수소를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 17: 실시양태 1 내지 15 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3이 메틸을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 18: 실시양태 1 내지 17 중 어느 한 실시양태에 있어서, L2가 결합을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 19: 실시양태 1 내지 17 중 어느 한 실시양태에 있어서, L2가 -C(=O)-를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 20: 실시양태 1 내지 19 중 어느 한 실시양태에 있어서, n이 1을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 21: 실시양태 1 내지 19 중 어느 한 실시양태에 있어서, n이 2를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 22: 실시양태 1 내지 21 중 어느 한 실시양태에 있어서, R4 및 R5가 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 23: 실시양태 1 내지 19 중 어느 한 실시양태에 있어서, n이 0을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 24: 실시양태 1 내지 23 중 어느 한 실시양태에 있어서, R6이 -NR7R8을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 25: 실시양태 1 내지 23 중 어느 한 실시양태에 있어서, R6이 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴이 R9로부터 선택된, 동일하거나 상이한 것일 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 26: 실시양태 1 내지 23 중 어느 한 실시양태에 있어서, R6이 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일을 나타내고, 여기서 상기 페닐 또는 피리딘이 R9로부터 선택된, 동일하거나 상이한 것일 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 27: 실시양태 1 내지 23 중 어느 한 실시양태에 있어서, R6이 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일을 나타내고, 여기서 상기 페닐 또는 피리딘이 R9로부터 선택된 단일 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 28: 실시양태 1 내지 24 중 어느 한 실시양태에 있어서, R7 및 R8이 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 벤질을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 29: 실시양태 1 내지 27 중 어느 한 실시양태에 있어서, R9가 시아노, 아미노, 할로겐, 히드록시 또는 C1 - 3알킬을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 30: 실시양태 1 내지 27 중 어느 한 실시양태에 있어서, R9가 시아노, 아미노 또는 메틸을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 31: 실시양태 1 내지 23 중 어느 한 실시양태에 있어서, R6이 수소, 히드록시 또는 플루오로를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 32: 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 Ia>
Figure pct00002
상기 식에서,
R2는 수소, 클로로 또는 C1 - 3알킬을 나타내고;
R3은 수소 또는 C1 - 3알킬을 나타내고;
L2는 결합 또는 -C(=O)-를 나타내고;
n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
R4 및 R5는 각 경우에 독립적으로 수소, 플루오로 또는 C1 - 3알킬을 나타내고;
R6은 수소, 히드록시, 플루오로, -NR7R8, 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 R9로부터 선택된, 동일하거나 상이한 것일 수 있는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 벤질을 나타내고, 여기서 벤젠 고리는 R9로부터 선택된, 동일하거나 상이한 것일 수 있는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R9는 시아노, 아미노, 할로겐, 히드록시, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 할로겐C1 - 4알킬, 히드록시C1- 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬아미노, 디C1 - 4알킬아미노, C1 - 4알킬카르보닐, C1 - 4알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐C1 - 4알킬, C1 - 4알킬아미노카르보닐, 디C1 - 4알킬아미노카르보닐 또는 C1 - 4알콕시카르보닐아미노를 나타낸다.
실시양태 33: 실시양태 1에 있어서,
R2가 수소 또는 클로로를 나타내고;
R3이 수소 또는 C1 - 3알킬을 나타내고;
L2가 결합을 나타내고;
n이 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
R4 및 R5가 각 경우에 독립적으로 수소, 플루오로 또는 C1 - 3알킬을 나타내고;
R6이 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴이 R9로부터 선택된, 동일하거나 상이한 것일 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R9가 시아노, 아미노, 할로겐, 히드록시, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 할로겐C1- 4알킬, 히드록시C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬아미노, 디C1 - 4알킬아미노, C1 - 4알킬카르보닐, C1 - 4알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐C1 - 4알킬, C1 - 4알킬아미노카르보닐, 디C1 - 4알킬아미노카르보닐 또는 C1 - 4알콕시카르보닐아미노를 나타내는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 34: 실시양태 1에 있어서,
R2가 수소 또는 클로로를 나타내고;
R3이 수소 또는 C1 - 3알킬을 나타내고;
L2가 결합을 나타내고;
n이 1 또는 2를 나타내고;
R4 및 R5가 각 경우에 독립적으로 수소, 플루오로 또는 C1 - 3알킬을 나타내고;
R6이 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일을 나타내고, 여기서 상기 페닐 또는 피리딘이 R9로부터 선택된, 동일하거나 상이한 것일 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R9가 시아노, 아미노, 할로겐, 히드록시 또는 C1 - 3알킬을 나타내는 것인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 35: 실시양태 1에 있어서,
N-(5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-일)아세트아미드;
4-시아노-N-(5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(피리딘-4-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
N-벤질-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
N-((2-클로로피리딘-4-일)메틸)-N-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
N-(피리딘-4-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
N-(1-페닐에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
N-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
N-(1-(피리딘-4-일)에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
N-(피리딘-3-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
N-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
N-(1-페닐에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
N-(1-페닐프로필)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
N-메틸-N-(2-(피리딘-4-일)에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
N-(1-(피리딘-4-일)프로필)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
N-(1-(2-메틸피리딘-4-일)에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
N-메틸-N-((2-메틸피리딘-4-일)메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
N-(1-(디메틸아미노)프로판-2-일)-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)니코틴아미드;
N-(1-히드록시프로판-2-일)-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)니코틴아미드;
N-(1-(벤질(메틸)아미노)프로판-2-일)-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)니코틴아미드;
N-(1-(디에틸아미노)-3-메틸부탄-2-일)-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)니코틴아미드;
N-(1-(디에틸아미노)프로판-2-일)-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)니코틴아미드;
N-(1-(디메틸아미노)프로판-2-일)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피콜린아미드;
3-클로로-N-(1-(디메틸아미노)프로판-2-일)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피콜린아미드;
N-(1-(디메틸아미노)프로판-2-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드;
N-벤질-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-아민;
N-벤질-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
N-(1-페닐에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
N-(피리딘-3-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
N-(피리딘-4-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
N-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
N-벤질-3-클로로-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
3-클로로-N-(1-페닐에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
3-클로로-N-(피리딘-4-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
3-클로로-N-(1-(피리딘-4-일)에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
3-클로로-N-(피리딘-3-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
3-클로로-N-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
3-클로로-N-(피리딘-2-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
N-벤질-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리다진-3-아민;
N-(1-페닐에틸)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-아민;
N-(피리딘-4-일메틸)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-아민;
N-(피리딘-4-일)에틸)-5-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
N-(1-(피리딘-4-일)에틸)-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리다진-3-아민;
N-(1-(벤질(메틸)아미노)프로판-2-일)-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)니코틴아미드;
및 이들의 제약상 허용되는 염
으로부터 선택된 화합물.
실시양태 36: 실시양태 1에 있어서,
N-(5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-일)아세트아미드;
4-시아노-N-(5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(피리딘-4-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
N-벤질-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
N-((2-클로로피리딘-4-일)메틸)-N-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
N-(피리딘-4-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
N-(1-페닐에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
N-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
N-(1-(피리딘-4-일)에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
N-(피리딘-3-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
N-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
(R)-N-(1-페닐에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
(R)-N-(1-페닐프로필)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
N-메틸-N-(2-(피리딘-4-일)에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
N-(1-(피리딘-4-일)프로필)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
N-(1-(2-메틸피리딘-4-일)에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
N-메틸-N-((2-메틸피리딘-4-일)메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
(R)-N-(1-(디메틸아미노)프로판-2-일)-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)니코틴아미드;
N-(1-(디메틸아미노)프로판-2-일)-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)니코틴아미드;
(S)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)니코틴아미드;
(R)-N-(1-(벤질(메틸)아미노)프로판-2-일)-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)니코틴아미드;
(R)-N-(1-(디에틸아미노)-3-메틸부탄-2-일)-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)니코틴아미드;
(R)-N-(1-(디에틸아미노)프로판-2-일)-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)니코틴아미드;
(R)-N-(1-(디메틸아미노)프로판-2-일)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피콜린아미드;
(R)-3-클로로-N-(1-(디메틸아미노)프로판-2-일)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피콜린아미드;
(R)-N-(1-(디메틸아미노)프로판-2-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드;
N-벤질-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-아민;
N-벤질-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
N-(1-페닐에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
N-(피리딘-3-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
N-(피리딘-4-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
N-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
N-벤질-3-클로로-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
(R)-3-클로로-N-(1-페닐에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
3-클로로-N-(피리딘-4-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
3-클로로-N-(1-(피리딘-4-일)에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
3-클로로-N-(피리딘-3-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
3-클로로-N-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
3-클로로-N-(피리딘-2-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
N-벤질-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리다진-3-아민;
(R)-N-(1-페닐에틸)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-아민;
(S)-N-(1-페닐에틸)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-아민;
N-(피리딘-4-일메틸)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-아민;
(R)-N-(피리딘-4-일)에틸)-5-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
(R)-N-(1-(피리딘-4-일)에틸)-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리다진-3-아민;
(R)-N-(1-(벤질(메틸)아미노)프로판-2-일)-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)니코틴아미드;
및 이들의 제약상 허용되는 염
으로부터 선택된 화합물.
화학식 I의 화합물에 존재할 수 있는 1개 또는 1개 초과의 비대칭 탄소 원자로 인해, 화학식 I의 상응하는 화합물은 순수한 광학 활성 형태 또는 광학 이성질체의 혼합물 형태, 예를 들어 라세미 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 순수한 광학 이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 그의 모든 혼합물은 본 발명의 일부이다.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자의 배열 및 배위가 상이한, 다른 화합물을 지칭한다. 또한 본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 용어 "키랄"은 그의 거울상 파트너에 비-중첩가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하는 반면, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너에 중첩가능한 분자를 지칭한다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 이 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 특정될 수 있다. 절대 배위가 공지되지 않은 분해된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-) (우선성 또는 좌선성)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 개수에 따라, 가능한 이성질체 중 하나의 형태로 또는 그의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서 또는 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 비롯한 이러한 모든 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상의 기술을 이용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 1개 이상의 키랄 중심을 포함하는 화합물이 본원에서 도시된 구조에 입체화학이 표시되어 도시되는 경우에, 개별 광학 이성질체가 의도된다. 1개 이상의 키랄 중심을 포함하는 화합물이 본원에서 도시된 구조에 입체화학이 표시되지 않고 도시되는 경우에, 하나의 특정한 광학 이성질체가 의도되지 않고, 도시된 화학 구조는 임의의 광학 이성질체 또는 상기 구조를 갖는 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서, 1개의 입체중심을 갖고 입체이성질체가 R 배위인, 단리된 입체이성질체로서의 실시예의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에서, 1개의 입체중심을 갖고 입체이성질체가 S 배위인, 단리된 입체이성질체로서의 실시예의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에서, 1개의 입체중심을 갖는, 라세미 혼합물로서의 실시예의 화합물이 제공된다.
본 발명의 중간체 및 화합물이 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 것이 또한 가능하고, 이러한 모든 형태가 본 발명의 범주 내에 포함된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체 (또한 양성자성 호변이성질체로도 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 양성자 호변이성질체의 구체적 예는 양성자가 2개의 고리 질소 사이에서 이동할 수 있는 이미다졸 모이어티이다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자 중 일부의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득한 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 이에 따라 염기성 모이어티를 사용하여, 본 발명의 화합물은 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해 그의 광학 대장체로 분해될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 흡착제를 사용하여 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 못하지 않은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물은 아미노 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 염을 형성할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염 형태의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 산 부가염 형태의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 염 형태의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태의 실시예의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 염 형태의 실시예의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 산 부가염 형태의 실시예의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 염 형태의 실시예의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 실시예의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있고, 예를 들어 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에 비-수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는 제약 업계에서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고 이에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본 발명의 화합물 (그의 염, 수화물 및 용매화물 포함)은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물 또는 그 내부에 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학적 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구를 위해 특히 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 기존에 사용되었던 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 당업자에게 공지되어 있는 통상의 기술에 의해 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이러한 문맥에서 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입) 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 (예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO) 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물은, 특히 본원에 함유되어 있는 설명에 비추어 볼 때 화학업계에 널리 공지되어 있는 것과 유사한 방법을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 상업적 공급원, 예컨대 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 입수가능하거나, 또는 당업자에게 널리 공지되어 있는 방법을 이용하여 용이하게 제조된다 (예를 들어, 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), 또는 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin] (부록 포함) (또한 바일스타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해 이용가능함)에 일반적으로 기재된 방법에 의해 제조됨).
예시적 목적을 위해, 하기 도시된 반응식은 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 주요 중간체를 합성하기 위한 잠재적 경로를 제공한다. 개별 반응 단계의 보다 상세한 설명에 대해서는 하기 실시예 섹션을 참조한다. 당업자는 다른 합성 경로를 이용하여 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 구체적 출발 물질 및 시약이 반응식에 도시되고 하기에 논의되어 있지만, 다른 출발 물질 및 시약이 용이하게 치환되어 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 또한, 하기 기재된 방법에 의해 제조된 다수의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 통상의 화학을 이용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은
(a) L1이 결합이고, L2가 -C(=O)-이고, R3이 수소인 경우에, 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물의 반응;
<화학식 II>
Figure pct00003
(상기 식에서, X1, X2, X3 및 X4는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
<화학식 III>
Figure pct00004
(상기 식에서, n, R4, R5 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
(b) L1이 결합이고, L2가 결합이고, R3이 수소인 경우에, 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 IV의 화합물의 반응;
<화학식 II>
Figure pct00005
(상기 식에서, X1, X2, X3 및 X4는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
<화학식 IV>
Figure pct00006
(상기 식에서, n, R4, R5 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
(c) L1이 결합이고, L2가 결합이고, R3이 수소인 경우에, 하기 화학식 V의 화합물과 하기 화학식 VI의 화합물의 반응;
<화학식 V>
Figure pct00007
(상기 식에서, X1, X2, X3 및 X4는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
<화학식 VI>
Figure pct00008
(상기 식에서, n, R4, R5 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
(d) L1이 -C(=O)-이고, R3이 수소인 경우에, 하기 화학식 VII의 화합물과 하기 화학식 VIII의 화합물의 반응; 또는
<화학식 VII>
Figure pct00009
(상기 식에서, X1, X2, X3 및 X4는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
<화학식 VIII>
Figure pct00010
(상기 식에서, L2, n, R4, R5 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
(e) 하기 화학식 IX의 화합물과 트리플루오로아세트산 무수물의 반응;
<화학식 IX>
Figure pct00011
(상기 식에서, X1, X2, X3, X4, L1, L2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
및 그 후에,
i) 생성된 화합물의 임의적인 환원, 산화 또는 다른 관능화,
ii) 존재하는 임의의 보호기의 절단,
iii) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 이와 같이 수득가능한 화학식 I의 화합물의 회수, 및
iv) 광학 활성 이성질체의 혼합물의 그의 개별 광학 활성 이성질체 형태로의 임의적인 분리
를 포함하는, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 반응은 통상의 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들어, 단계 (a)에 기재된 반응은 적합한 온도, 예를 들어 10 내지 50℃, 보다 적합하게는 18 내지 30℃에서 적합한 용매, 예를 들어 피리딘의 존재 하에 수행할 수 있다.
단계 (b)에 기재된 반응은 적합한 온도, 예를 들어 50 내지 150℃, 보다 적합하게는 100 내지 150℃에서 적합한 용매, 예를 들어 DMF의 존재 하에, 임의로 적합한 염기, 예를 들어 탄산세슘의 존재 하에 수행할 수 있다.
단계 (c)에 기재된 반응은 적합한 온도, 예를 들어 50 내지 150℃, 보다 적합하게는 80 내지 120℃에서 적합한 용매, 예를 들어 n-부탄올, 임의로 적합한 염기, 예를 들어 DIPEA의 존재 하에 수행할 수 있다.
단계 (d)에 기재된 반응은 적합한 온도, 예를 들어 10 내지 50℃, 보다 적합하게는 18 내지 30℃에서 적합한 커플링제, 예를 들어 HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 적합한 용매, 예를 들어 DMF, 적합한 염기, 예를 들어 DIPEA를 사용하여 수행할 수 있다.
단계 (e)에 기재된 반응은 적합한 온도, 예를 들어 0 내지 25℃, 보다 적합하게는 2 내지 10℃에서 적합한 용매, 예를 들어 THF의 존재 하에 수행할 수 있다.
X1, X2, X3 및 X4가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, Y가 아미노, 플루오로 또는 카르복시를 나타내는 것인 화학식 XII의 화합물은 문헌에 기재된 화학식 X의 화합물로부터 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있거나, 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
<반응식 1> 화학식 XII의 화합물의 합성을 위한 일반적 절차:
Figure pct00012
화학식 IX의 화합물은 문헌에 기재된 화학식 XIII의 화합물로부터 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있거나, 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업자에게 공지되어 있고 본원에 기재된 바와 같은 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
<반응식 2> 화학식 IX의 화합물의 합성을 위한 일반적 절차:
Figure pct00013
화학식 III, IV, VI, VIII, X 및 XIII의 화합물은 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물로부터 출발하여 통상적인 절차에 따라 제조할 수 있거나, 실시예에 기재된 바와 같이 공지된 화합물로부터 제조할 수 있거나 또는 실시예에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 추가의 임의적인 환원, 산화 또는 다른 관능화는 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다.
본원의 범주 내에서, 문맥이 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 특정한 목적하는 최종 생성물의 구성성분이 아닌, 단지 용이하게 제거가능한 기를 "보호기"라 지정한다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체 및 그의 절단 반응은, 예를 들어 표준 참조 문헌, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, 및 H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982]에 기재되어 있다. 보호기의 특성은, 이들이 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해에 의해, 또는 다르게는 생리학적 조건 하에 (예를 들어, 효소적 절단에 의해) 용이하게 (즉, 원치 않는 2차 반응의 발생 없이) 제거될 수 있다는 점이다.
1개 이상의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 당업자에게 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상의 방식으로, 예를 들어 상기 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득된다.
염은 당업자에게 공지된 방법에 따라 및 실시예에 기재된 바와 같이 유리 화합물로 전환될 수 있다. 산 부가염은, 예를 들어 적합한 염기성 작용제로 처리함으로써 전환될 수 있다.
비대칭 탄소 원자를 함유하는 이들 화합물의 경우에, 화합물은 개별 광학 활성 이성질체 형태 또는 그의 혼합물로, 예를 들어 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물로서 존재한다. 부분입체이성질체 혼합물은 이들의 개별 부분입체이성질체의 물리 화학적 차이를 기초로 하여 당업자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이들의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는, 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체들을 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시켜 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 또한 상업적으로 입수가능한 키랄 HPLC 칼럼을 이용하여 분리될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 방법의 임의의 변형을 추가로 포함하고, 여기서 반응 성분은 그의 염의 형태 또는 광학적으로 순수한 물질로 사용된다. 본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 당업자에게 일반적으로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 이후에 종종 "본 발명의 작용제"로서 지칭되며, 시험관내 시험시에 유익한 약리학적 특성을 나타내고, 따라서 의약에서, 요법에서, 또는 연구 화학물질, 예를 들어 도구 화합물로서의 사용에 유용할 수 있다.
생물학적 검정
본 발명의 작용제는 HDAC4의 억제제이다. HDAC4 대 HDAC1 및 HDAC6에 대한 본 발명의 화합물의 억제 특성은 하기 기재된 검정에서 평가할 수 있다.
시험 1: HDAC4 검정 설명
Bac-to-Bac 시스템 (인비트로젠(Invitrogen))으로 생성된 바큘로바이러스를 사용하여, Sf9 곤충 세포 (ATCC로부터 입수됨)에서 전장 형태 (aa 2-1084)로 인간 재조합 HDAC4를 발현시켰다. 시험 화합물을 연속 희석하여 0.000128 μM 내지 10 μM의 최종 시험 농도에 도달시켰다. HDAC4 및 시험 화합물을 9 μl의 최종 부피에서 아세틸-Gly-Ala-Lys(ε-트리플루오로아세틸)-AMC (AMC= 7-아미노-4-메틸 쿠마린) 5 μM의 존재 하에 실온에서 2시간 동안 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1 mM MgCl2, 0.05% (w/v) 소 혈청 알부민 및 0.005% (v/v) 트리톤(Triton)-X-100을 함유하는 25 mM 트리스(Tris) 완충제 pH 8.0 중에서 인큐베이션하였다. HDAC4만을 갖는 대조군 웰 (양성 대조군) 및 HDAC4가 없는 대조군 웰 (음성 대조군)을 마이크로플레이트 상에 포함시켰다. 소 트립신 (300 nM 용액 4.5 μl)을 첨가하고, 플레이트를 실온에 추가 15분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 형광 마이크로플레이트 판독기에 두고, 10 nm 밴드패스를 사용하여 360 nm의 여기 파장 및 450 nm의 방출 파장에서 판독하였다. HDAC4를 함유하는 모든 웰 (양성 대조군 및 시험 화합물을 갖는 웰)에 대한 형광 값을 음성 대조군 형광 값을 뺌으로써 보정하고, IC50 값은 4-파라미터 로지스틱 함수에 대해 용량-반응 곡선을 피팅하여 계산하였다.
시험 2: HDAC1 검정 설명
시험 1에 기재된 바와 유사한 검정 절차를 HDAC1에 대해 이용하였다. 바큘로바이러스 발현 시스템에서 발현되는 인간 재조합 전장 HDAC1을 BPS 바이오사이언시스(BPS BioSciences) (미국 캘리포니아주 샌디에고)로부터 구입하였다. HDAC1 검정에 사용한 기질은 아세틸-Gly-Ala-Lys(아세틸)-AMC 5 μM이었다.
시험 3: HDAC6 검정 설명
시험 1에 기재된 바와 유사한 검정 절차를 HDAC6에 대해 이용하였다. 바큘로바이러스 발현 시스템에서 발현되는 인간 재조합 전장 HDAC6을 BPS 바이오사이언시스 (미국 캘리포니아주 샌디에고)로부터 구입하였다. HDAC6 검정에 사용한 기질은 아세틸-Gly-Ala-Lys(아세틸)-AMC 5 μM이었다.
실시예의 화합물은 HDAC 검정에서 시험된 경우에 하기 표 1에 제시된 IC50 값을 나타내었다.
<표 1>
Figure pct00014
N-(피리딘-4-일메틸)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드 및 (R)-N-(1-페닐에틸)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드는 HDAC4 검정의 이전 버전으로 시험하였고 (하기 기재됨), 30 μM 초과의 IC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌음을 주목한다.
HDAC4 검정의 이전 버전의 설명
Bac-to-Bac 시스템 (인비트로젠)으로 생성된 바큘로바이러스를 사용하여, Sf9 곤충 세포 (ATCC로부터 입수됨)에서 전장 형태 (aa 2-1084)로 인간 재조합 HDAC4를 발현시켰다. 시험 화합물을 연속 희석하여 0.003 μM 내지 100 μM의 최종 시험 농도에 도달시켰다. HDAC4 및 시험 화합물을 최종 부피 200 μl에서 아세틸-Gly-Ala-Lys(ε-트리플루오로아세틸)-AMC (AMC= 7-아미노-4-메틸 쿠마린) 10 μM의 존재 하에 실온에서 2시간 동안 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1 mM MgCl2 및 0.05% (w/v) 소 혈청 알부민을 함유하는 25 mM 트리스 완충제 pH 8.0 중에서 인큐베이션하였다. HDAC4만을 갖는 대조군 웰 (양성 대조군) 및 HDAC4가 없는 대조군 웰 (음성 대조군)을 마이크로플레이트 상에 포함시켰다. 소 트립신 (0.4 mg/ml 용액 10 μl)을 첨가하고, 플레이트를 실온에서 추가 15분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 형광 마이크로플레이트 판독기에 두고, 435 nm의 컷-오프 필터를 사용하여 360 nm의 여기 파장 및 450 nm의 방출 파장에서 판독하였다. HDAC4를 함유하는 모든 웰 (양성 대조군 및 시험 화합물을 갖는 웰)에 대한 형광 값을 음성 대조군 형광 값을 뺌으로써 보정하고, IC50 값은 4-파라미터 로지스틱 함수에 대해 용량-반응 곡선을 피팅하여 계산하였다.
HDAC4 활성을 억제하는 본 발명의 작용제의 능력으로 인해, 이들은 뇌 허혈로부터 유발되는 신경변성; 신경계의 급성, 외상성 또는 만성 변성 과정, 예컨대 파킨슨병, 다운 증후군, 치매, 예를 들어 노인성 치매, 루이 소체 치매 또는 전두측두엽 치매, 인지 장애, 인지 손상, 예를 들어 경도 인지 손상, 기억 손상, 아밀로이드 신경병증, 말초 신경병증, 알츠하이머병, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군, 니만-픽병, 예를 들어 C형 니만-픽병, 뇌 염증, 뇌, 척수 또는 신경 손상, 예를 들어 외상성 뇌 손상 (TBI), 신경 외상 또는 뇌 외상, 혈관 아밀로이드증, 아밀로이드증을 동반한 뇌 출혈, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증 또는 유약 X 증후군; 스크래피; 뇌 아밀로이드 혈관병증; 뇌병증, 예를 들어 전염성 해면상 뇌병증; 또는 졸중의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 본 발명의 작용제는 또한, 예를 들어 치매 상태, 예컨대 알츠하이머병을 앓는 대상체에서의 인지 증진에 유용하거나; 또는 리간드, 예를 들어 방사성리간드 또는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 리간드로서 유용할 수 있다.
HDAC4 활성을 억제하는 본 발명의 작용제의 능력으로 인해, 이들은 또한 대사 증후군 (이상지혈증, 비만 및 인슐린 저항성, 고혈압, 미세알부민혈증, 고요산혈증 및 응고항진을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 증후군 X, 당뇨병, 인슐린 저항성, 감소된 글루코스 내성, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 제II형 당뇨병, 제I형 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 체중 장애 (비만, 과체중, 악액질, 폭식증 및 식욕부진을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 체중 감소, 소모성 장애, 체질량 지수 및 렙틴-관련 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
HDAC4 활성을 억제하는 본 발명의 작용제의 능력으로 인해, 이들은 또한 근육 위축, 예컨대 글루코코르티코이드의 이화 부작용; 만성 피로 증후군; 만성 근육통; 골절; 급성 피로 증후군; 환자가 질환으로 인해 선택적 수술 또는 연장된 병원 체류를 겪는 경우의 침상 안정으로 인한 고정화; 악액질; 만성 이화 상태; 섭식 장애; 화학요법의 부작용; 골절에 속발성인 소모; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 간 질환, AIDS, 무중력, 암 악액질, 화상 및 외상 복구, 만성 이화 상태, 예컨대 코마, 섭식 장애, 예컨대 식욕부진 및 화학요법과 관련된 소모; 신부전과 관련된 소모; 간부전의 결과로서의 소모; 낮은 테스토스테론 또는 낮은 IGF1 또는 낮은 성장 호르몬 수준의 결과로서 발견되는 것의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 요법은 또한 지방이영양증; 비만; 근육감소증 - 이는 나이-관련 노쇠 또는 나이-관련 근육 손실로 정의됨; 감소된 근육 강도 및 기능의 경우에 유용할 수 있다. 요법은 또한 근육 손실, 예컨대 봉입체 근염 또는 임의의 염증성 근염으로 이어지는 근염의 경우에 유용할 수 있다.
상기 언급된 적응증에 대해, 적절한 투여량은, 예를 들어 활성 제약 성분으로서 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식, 상태, 질환 또는 장애의 성질 및 중증도, 또는 목적 효과에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로, 동물에서의 만족스러운 결과는 동물의 체중 1 kg당 약 0.1 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg의 1일 투여량에서 얻어지는 것으로 명시된다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서, 명시되는 1일 투여량은 편리하게는 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 용량으로 또는 지속 방출 형태로 투여되는, 본 발명의 작용제 약 0.5 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 2 내지 약 200 mg의 범위이다.
본 발명의 작용제는 임의의 통상적인 경로에 의해, 특히 경장으로, 바람직하게는 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사가능한 용액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 활성 제약 성분으로서의 본 발명의 작용제를, 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 및 임의로 다른 보조 물질, 예컨대 시토크롬 P450 효소의 억제제, 시토크롬 P450에 의한 활성 제약 성분의 분해를 방지하는 작용제, 활성 제약 성분의 약동학을 개선시키거나 증진시키는 작용제, 활성 제약 성분의 생체이용률을 개선시키거나 증진시키는 작용제 등, 예를 들어 그레이프프루트 주스, 케토코나졸 또는 바람직하게는 리토나비르와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 통상의 방식으로, 예를 들어 그의 성분들을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 단위 투여 형태는, 예를 들어 본 발명의 작용제 약 0.1 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 500 mg을 함유한다.
또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함) 또는 액체 형태 (비제한적으로 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상의 제약 작업, 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나, 통상의 불활성 희석제, 윤활제 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제
와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
특정 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 다른 치료상 유익한 물질을 또한 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1-75%의 활성 성분을 함유하거나 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태로 존재한다.
예를 들어 피부 및 눈으로의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 또는 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은, 예를 들어 피부암의 치료를 위해, 예를 들어 예방적 사용을 위해 선 크림, 로션, 스프레이 등으로 피부 적용하기에 특히 적절할 것이다. 이들은 따라서 당업계에 널리 공지된 화장품, 제제를 포함하여 국소에 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이는 편의상 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서), 또는 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 가압형 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제형으로 전달될 수 있다.
본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공하는데, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 이용하여 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 보관될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 이것이 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록, 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장된다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해될 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 본원에서 "안정화제"로 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
상기에 따라, 추가 측면에서, 본 발명은 예를 들어 신경변성, 근육 위축 또는 대사 증후군의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 작용제에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 HDAC4 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 작용제에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 헌팅톤병, 근육 위축 또는 당뇨병/대사 증후군의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 작용제에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 근육 위축의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 작용제에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 예를 들어 신경변성, 근육 위축 또는 대사 증후군의 치료 또는 예방을 위한 의약에 있어서 활성 제약 성분으로서의 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 HDAC4 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약에 있어서 활성 제약 성분으로서의 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 헌팅톤병, 근육 위축 또는 당뇨병/대사 증후군의 치료 또는 예방을 위한 의약에 있어서 활성 제약 성분으로서의 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 신경변성, 근육 위축 또는 대사 증후군의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 HDAC4 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 헌팅톤병, 근육 위축 또는 당뇨병/대사 증후군의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 작용제의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 신경변성, 근육 위축 또는 대사 증후군의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 신경변성, 근육 위축 또는 대사 증후군을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HDAC4 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HDAC4 활성에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HDAC4 활성에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 헌팅톤병, 근육 위축 또는 당뇨병/대사 증후군의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 헌팅톤병, 근육 위축 또는 당뇨병/대사 증후군을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 작용제는, 예를 들어 신경변성, 근육 위축 또는 대사 증후군의 치료 또는 예방에서 효과적인 하나 이상의 다른 활성 제약 성분과의 조합물로서 또는 단독의 활성 제약 성분으로서 투여될 수 있다. 이러한 제약 조합물은 단위 투여 형태일 수 있으며, 상기 단위 투여 형태는 예정된 양의 2종 이상의 활성 성분 각각을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함한다. 다르게는, 제약 조합물은 2종 이상의 활성 성분을 개별적으로 포함하는 패키지 형태, 예를 들어 개별적으로 배열된 2종 이상의 활성 성분의 공동 또는 개별 투여에 적합화된 팩 또는 분배-장치일 수 있다. 추가 측면에서, 본 발명은 이러한 제약 조합물에 관한 것이다.
따라서, 추가 측면에서, 본 발명은 동시 또는 순차적 투여를 위한, 치료 유효량의 본 발명의 작용제 및 제2 약물 물질을 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한, 조합 제제로서 본 발명의 작용제 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 생성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 HDAC4 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 작용제 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은, 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하며 이들 중 적어도 1종이 본 발명의 작용제를 함유하는 것인 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는, 전형적으로 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 블리스터 팩이다. 본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응도를 보조하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 작용제 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조되고/거나 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 조합 생성물이 배포되기 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 의사 자신에 의해 (또는 의사의 안내 하에) 투여 직전에; (iii) 환자 자신에 의해, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안 조합 요법으로 함께 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 HDAC4 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 작용제를 제공하며, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 또한, 본 발명은 HDAC4 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 본 발명의 작용제와 함께 투여된다.
본 발명은 또한 HDAC4 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 작용제를 제공하며, 여기서 본 발명의 작용제는 또 다른 치료제를 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 HDAC4 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 본 발명의 작용제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 HDAC4 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 작용제를 제공하며, 여기서 본 발명의 작용제는 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 HDAC4 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 본 발명의 작용제와 함께 투여된다.
본 발명은 또한 HDAC4 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 본 발명의 작용제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 내에) 또 다른 치료제로 치료되었다. 본 발명은 또한 HDAC4 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 내에) 본 발명의 작용제로 치료되었다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또 다른 치료제와 조합된 본 발명의 화합물에 관한 것이며, 여기서 다른 치료제는 하기로부터 선택된다:
(a) 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 (아리셉트(Aricept)™), 리바스티그민 (엑셀론(Exelon)™) 및 갈란타민 (라자다인(Razadyne)™);
(b) 글루타메이트 길항제, 예컨대 메만틴 (나멘다(Namenda)™);
(c) 기분 저하 및 과민성을 위한 항우울제 의약, 예컨대 시탈로프람 (셀렉사(Celexa)™), 플루옥세틴 (프로작(Prozac)™), 파록세인 (팍실(Paxil)™), 세르트랄린 (졸로프트(Zoloft)™) 및 트라조돈 (데시렐(Desyrel)™);
(d) 불안, 안절부절, 언어적 파탄 행동 및 저항성을 위한 불안완화제, 예컨대 로라제팜 (아티반(Ativan)™) 및 옥사제팜 (세락스(Serax)™);
(e) 환각, 망상, 공격, 초조, 적개심 및 비협조를 위한 항정신병 의약, 예컨대 아리피프라졸 (아빌리파이(Abilify)™), 클로자핀 (클로자릴(Clozaril)™), 할로페리돌 (할돌(Haldol)™), 올란자핀 (지프렉사(Zyprexa)™), 퀘티아핀 (세로쿠엘(Seroquel)™), 리스페리돈 (리스페르달(Risperdal)™) 및 지프라시돈 (게오돈(Geodon)™);
(f) 기분 안정제, 예컨대 카르바마제핀 (테그레톨(Tegretol)™) 및 디발프로엑스 (데파코트(Depakote)™);
(g) 니코틴산 apha - 7 효능제;
(h) mGluR5 길항제;
(i) H3 효능제; 및
(j) 아밀로이드 요법 백신.
따라서, 또 다른 실시양태에서, 본 발명은
i) 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
ii) (a) 아세틸콜린에스테라제 억제제,
(b) 글루타메이트 길항제,
(c) 항우울제 의약,
(d) 불안완화제,
(e) 항정신병 의약,
(f) 기분 안정제,
(g) 니코틴산 apha - 7 효능제,
(h) mGluR5 길항제,
(i) H3 효능제
로부터 선택된 하나 이상의 화합물; 및
ii) 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체
를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또 다른 치료제와 조합된 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 다른 치료제는 다음으로부터 선택된다:
a) 항당뇨제, 예컨대 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체; 인슐린 분비촉진제, 예컨대 술포닐우레아, 예를 들어, 글리피지드(Glipizide), 글리부리드 및 아마릴(Amaryl); 인슐린분비자극 술포닐우레아 수용체 리간드, 예컨대 메글리티니드, 예를 들어 나테글리니드 및 레파글리니드; 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, 예컨대 PTP-112; GSK3 (글리코겐 신타제 키나제-3) 억제제, 예컨대 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 및 NN-57-05445; RXR 리간드, 예컨대 GW-0791 및 AGN-194204; 나트륨-의존성 글루코스 공동수송체 억제제, 예컨대 T-1095; 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, 예컨대 BAY R 3401; 비구아니드, 예컨대 메트포르민; 알파-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카르보스; GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1), GLP-1 유사체, 예컨대 엑센딘(Exendin)-4 및 GLP-1 모방체; 및 DPPIV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 예컨대 빌다글립틴;
b) 혈중지질저하제, 예컨대 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A (HMG-조효소) 리덕타제 억제제, 예를 들어 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 리바스타틴; 스쿠알렌 신타제 억제제; FXR (파르네소이드 X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산 담즙산 결합 수지, 예컨대 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산 및 다른 GPR109 효능제; 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 에제티미브; CETP 억제제 (콜레스테롤-에스테르-전이-단백질 억제제), 및 아스피린;
c) 항비만제, 예컨대 오를리스타트, 시부트라민 및 칸나비노이드 수용체 1 (CB1) 길항제, 예를 들어 리모나반트; 및
d) 항고혈압제, 예를 들어 루프 이뇨제, 예컨대 에타크린산, 푸로세미드 및 토르세미드; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페리노도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트란돌라프릴; Na-K-ATPase 막 펌프의 억제제, 예컨대 디곡신; 뉴트랄엔도펩티다제 (NEP) 억제제; ACE/NEP 억제제, 예컨대 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴; 안지오텐신 II 길항제, 예컨대 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄, 특히 발사르탄; 레닌 억제제, 예컨대 디테키렌, 잔키렌, 테를라키렌, 알리스키렌, RO 66-1132 및 RO-66-1168; β-아드레날린성 수용체 차단제, 예컨대 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 및 티몰롤; 수축촉진제, 예컨대 디곡신, 도부타민 및 밀리논; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니솔디핀 및 베라파밀; 알도스테론 수용체 길항제; 및 알도스테론 신타제 억제제;
e) 퍼옥시솜 증식자-활성화제 수용체의 효능제, 예컨대 페노피브레이트, 피오글리타존, 로시글리타존, 테사글리타자르, BMS-298585, L-796449, 특허 출원 WO 2004/103995에 구체적으로 기재된 화합물, 즉 실시예 1 내지 35의 화합물 또는 특허청구범위 청구항 21에 구체적으로 열거된 화합물, 또는 특허 출원 WO 03/043985에 구체적으로 기재된 화합물, 즉 실시예 1 내지 7의 화합물 또는 특허청구범위 청구항 19에 구체적으로 열거된 화합물, 특히 (R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 또는 그의 염.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은
i) 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
ii) a) 항당뇨병제,
b) 혈중지질저하제,
c) 항비만제,
d) 항고혈압제,
e) 퍼옥시솜 증식자-활성화제 수용체의 효능제
로부터 선택된 하나 이상의 화합물; 및
ii) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제
를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 구체적 항당뇨병 화합물은 문헌 [Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633]의 도 1 내지 7에 기재되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또 다른 치료제와 조합된 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 다른 치료제는 다음으로부터 선택된다:
a) 미오스타틴 수용체(들)의 억제제,
b) IGF1 수용체의 활성화제,
c) 베타2 아드레날린성 수용체의 활성화제,
d) TNF의 억제제, 및
e) 안드로겐 수용체의 활성화제.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은
i) 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
ii) a) 미오스타틴 수용체(들)의 억제제;
b) IGF1 수용체의 활성화제;
c) 베타2 아드레날린성 수용체의 활성화제;
d) TNF의 억제제; 및
e) 안드로겐 수용체의 활성화제
로부터 선택된 하나 이상의 화합물; 및
ii) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제
를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 치료제의 구조는 표준 일람 ["The Merck Index"]의 현행판 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널(Patents International) (예를 들어, IMS World Publications)로부터 입수할 수 있다.
실시예
NMR 방법
양성자 스펙트럼은 배리안 머큐리(Varian Mercury) 400 MHz 또는 브루커 아반스(Bruker Avance) 400 또는 600 MHz 기기 상에서 기록하였다. 화학적 이동은 메탄올 (δ 3.31), 디메틸 술폭시드 (δ 2.50) 또는 클로로포름 (δ 7.26)과 관련하여 ppm으로 기록하였다.
실시예 1 내지 17을 위한 크로마토그래피 및 LC/MS 방법
플래쉬 크로마토그래피 시스템:
이스코 시스템(ISCO System), 콤비플래쉬 컴패니언(CombiFlash Companion); IG 인스투르멘텐-게젤샤프트 아게(IG Instrumenten-Gesellschaft AG); 카르투슈 시스템(Cartusch System).
UPLC-MS 시스템 (분석용): 워터스(Waters)
칼럼: 50℃에서 워터스 액퀴티(Waters Acquity) HSST3 1.8μm 2.1x 50mm
용리액: (A) 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄;
(B) 아세토니트릴 + 0.04% 포름산; 1.4분 내 2 → 98% B
유량: 1.2 mL/분; 온도 37℃
방법 A
라크롬 엘리트(LaChrom Elite), 히타치(Hitachi), HPLC 시스템
칼럼: VWR 크로모리스 스피드로드(VWR Chromolith SpeedRod) RP-18e, 3.5 μm, 4.6 x 50mm;
용리액: 물 (+0.1% 포름산): 아세토니트릴 (0.08% 포름산) 3.5분 내 95:5 → 5:95, 1.0분 동안 95% B 유지, 1.5분 동안 재평형화;
유량: 1.5 ml/분; 온도 37℃
실시예 18 내지 46을 위한 크로마토그래피 및 LC/MS 방법
플래쉬 크로마토그래피 시스템:
이솔레라 포(Isolera Four), 바이오타지(Biotage)
정제용 HPLC 크로마토그래피:
길슨(Gilson) GX281
칼럼: 선파이어(Sunfire) C18, 5 μm, 30 x 100mm;
용리액: A: 물 (+0.1% TFA)
B: 아세토니트릴
구배: 20분 내 95:5 → 0:100
유량: 30 mL/분
온도: 24℃
LC-MS 시스템 (분석용):
방법 B
화학적 이온화를 포함하는 MS를 포함하는 애질런트(Agilent) 1100 HPLC 시리즈
칼럼: 시메트리(Symmetry) C8, 3.5 μm, 2 x 50mm;
용리액: A: 물 (+0.1% TFA)
B: 아세토니트릴 (+0.1% TFA)
구배: 2분 내 90:10 → 5:95
유량: 1.0 mL/분
온도: 50℃
방법 C
전기분무 이온화 (ESI)를 포함하는 MS를 포함하는 워터스 액퀴티 UPLC
칼럼: 워터스 액퀴티 HSS T3, 1.8 μm, 2.1 x 50mm;
용리액: A: 물 (+0.05% 포름산 + 3-75 mM 아세트산암모늄)
B: 아세토니트릴 (+0.04% 포름산)
구배: 1.40분 내 98:2 → 2:98
유량: 1.2 mL/분
온도: 50℃
방법 D
전기분무 이온화를 포함하는 워터스 2795 얼라이언스(Alliance) HT HPLC 기기
칼럼: 선파이어 C18, 3.5 μm, 4.6 x 20mm;
용리액: A: 물 (+0.1% TFA)
B: 아세토니트릴 (+0.1% TFA)
구배: 4.0분 내 95:05 → 0:100
유량: 3.0 mL/분
온도: 45℃
약어
aa 아미노산
APCI 대기압 화학적 이온화
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
BOC tert-부톡시카르보닐
ca 약 (대략)
conc. 진한
d 일
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
ESIMS 전기분무 이온화 질량 분광측정법
EtOH 에탄올
Et2O 디에틸 에테르
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸 3수화물
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
HV 고진공 (< 0.01 mbar)
IC50 반수 최대 억제 농도
i.V. 진공 하에
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법
min 분
MS 질량 분광분석법
NMR 핵 자기 공명 분광측정법
RT 체류 시간
rt 실온
THF 테트라히드로푸란
TFA 트리플루오로아세트산
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
실시예 1: N-(5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-일)아세트아미드
Figure pct00015
5-아미노-N'-히드록시피라진-2-카르복스이미드아미드
EtOH (30 mL) 중 2-아미노-5-시아노피라진 (아크 팜 인크(Ark Pharm Inc)) (4.87 g, 40.5 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (6.20 g, 89 mmol)에 트리에틸아민 (9.44 g, 93 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 적은 부피의 에탄올로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 5-아미노-N'-히드록시피라진-2-카르복스이미드아미드 (5.9 g, 38.5 mmol, 95% 수율)를 황색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00016
5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-아민
실온에서 건조 THF (6 mL) 중 5-아미노-N'-히드록시피라진-2-카르복스이미드아미드 (1.12 g, 7.31 mmol)에 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물 (4.61 g, 21.94 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 암황색 용액을 가열하고, 환류 온도 하에 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로 염기성 pH에 도달시키기 위해 25mol% 암모니아 용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 염수를 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 유기 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조 잔류물 (3.75 g)을 메탄올 (20 mL) 중에 용해시키고, 생성된 황색 용액을 환류 온도로 6시간 동안 가열하였다. 후속적으로 용매를 증발시키고, 나머지 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 클로이스트9(Klaeust9)-001-EXP081 5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-아민 (1.84 g, 7.56 mmol, 66% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00017
N-(5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-일)아세트아미드
피리딘 (2.5 mL) 중 5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-아민 (60 mg, 0.26 mmol)에 아세틸 클로라이드 (22.4 mg, 0.286 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후속적으로 반응 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코 콤비플래쉬(ISCO CombiFlash) Rf; 24 g 실리카겔, 디클로르메탄/메탄올)에 적용하여 N-(5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-일)아세트아미드 (20 mg, 0.07 mmol, 28% 수율)를 황색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00018
실시예 2: 4-시아노-N-(5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-일)벤즈아미드
Figure pct00019
4-시아노-N-(5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-일)벤즈아미드를 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00020
실시예 3: N-메틸-N-(피리딘-4-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00021
2-(메틸(피리딘-4-일메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
1,4-디옥산 (3 mL) 중 2-(메틸티오)피리미딘-5-카르보니트릴 (바이오파인 인터내셔널 인크.(Biofine International Inc.)) (390 mg, 2.58 mmol)의 용액에, N-메틸-1-(피리딘-4-일)메탄아민 (피셔 사이언티픽 인터내셔널 - 메이브리지(Fisher Scientific International - Maybridge)) (789 mg, 2.50 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 10시간 동안 170℃에서 가열하였다. 후속적으로 용매를 고진공 하에 증발시키고, 나머지 유성 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코 콤비플래쉬 Rf; 80 g 실리카겔, 디클로르메탄/메탄올)에 의한 정제에 적용하여 2-(메틸(피리딘-4-일메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (404 mg, 1.65 mmol, 64% 수율)을 황색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00022
N'-히드록시-2-(메틸(피리딘-4-일메틸)아미노)피리미딘-5-카르복스이미드아미드
에탄올 (6 mL) 중 2-(메틸(피리딘-4-일메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (400 mg, 01.78 mmol)의 혼합물에, 히드록실아민 히드로클로라이드 (271 mg, 3.91 mmol) 및 트리에틸아민 (413 mg, 4.08 mmol)을 첨가하였다. 황색 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 후속적으로 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 교반하였다. 침전하는 백색 생성물을 여과하고, 고진공 하에 건조시켜 N'-히드록시-2-(메틸(피리딘-4-일메틸)아미노)피리미딘-5-카르복스이미드아미드 (304 mg, 1.12 mmol, 63% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00023
N-메틸-N-(피리딘-4-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민
THF (4 mL) 중 N'-히드록시-2-(메틸(피리딘-4-일메틸)아미노)피리미딘-5-카르복스이미드아미드 (300 mg, 1.162 mmol)의 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물 (732 mg, 3.480 mmol)을 적가한 다음, 반응 온도를 5℃에서 15분 동안 교반하였다. 후속적으로 반응 혼합물을 고진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코 콤비플래쉬 Rf; 40 g 실리카겔, 디클로르메탄/메탄올)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 N-메틸-N-(피리딘-4-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민 (302 mg, 0.889 mmol, 77% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다;
Figure pct00024
하기 실시예 4 내지 17을 실시예 3에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 4: N-벤질-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민 (TFA-염)
Figure pct00025
실시예 5: N-((2-클로로피리딘-4-일)메틸)-N-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민 (TFA-염)
Figure pct00026
실시예 6: N-(피리딘-4-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00027
실시예 7: N-(1-페닐에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00028
실시예 8: N-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00029
실시예 9: N-(1-(피리딘-4-일)에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00030
실시예 10: N-(피리딘-3-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00031
실시예 11: N-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00032
실시예 12: (R)-N-(1-페닐에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00033
실시예 13: (R)-N-(1-페닐프로필)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00034
실시예 14: N-메틸-N-(2-(피리딘-4-일)에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00035
실시예 15: N-(1-(피리딘-4-일)프로필)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00036
실시예 16: N-(1-(2-메틸피리딘-4-일)에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00037
실시예 17: N-메틸-N-((2-메틸피리딘-4-일)메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00038
다음의 아민을 실시예 18 내지 26의 제조에 사용하였다.
아민 1: (R)-N1-벤질-N1-메틸프로판-1,2-디아민
Figure pct00039
(R)-tert-부틸 (1-(벤질(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트
50 mL THF 중 BOC-D-Ala-OH (3.30, 17.44 mmol) 및 2.7 mL (19.5 mmol) 트리에틸아민의 용액을 -30℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트 (2.47 mL (18.8 mmol)로 적가 처리하였다. 냉각조를 제거하고, 백색 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 0℃로 재냉각시킨 후에, 10 mL THF 중 벤질메틸아민 (2.37 mL, 18.3 mmol) 및 트리에틸아민 (3.06 mL, 22.0 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반하고, 이어서 포화 중탄산나트륨 용액 30 mL를 첨가하였다. 대부분의 THF를 감압 하에 제거하였다. 이어서, 생성된 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 헵탄/에틸 아세테이트 100:0 → 60:40)에 의해 정제하여 표제 생성물 (4.09 g, 14.0 mmol, 80%)을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00040
(R)-tert-부틸 (1-(벤질(메틸)아미노)프로판-2-일)카르바메이트
수소화알루미늄리튬을 0-5℃로 아르곤 분위기 하에 냉각된 디에틸 에테르 (30 mL) 중 상기 제조한 아미드 (2.9 g, 9.42 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 3시간 동안 교반하였으며, 이 때 TLC 분석은 출발 물질이 남아있지 않음을 나타내었다. 반응물을 빙조 온도에서 1 mL 물, 1 mL 20% 수성 수산화나트륨 용액 및 추가의 mL의 물을 조심스럽게 후속적으로 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 30 mL에 대해 교반하였다. 에틸 아세테이트/물로의 추출 후처리 및 진공 하의 농축으로, 후속 단계에 바로 사용하기에 충분히 순수한 (약 90%) 조 생성물 (2.6 g, 8.41 mmol, 89%)을 수득하였다.
Figure pct00041
(R)-N1-벤질-N1-메틸프로판-1,2-디아민
최종 단계에서 수득한 조 생성물 (1.0 g, 3.59 mmol)을 HCl 용액 (9 mL, 디옥산 중 4 M)으로 처리하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 가수분해가 완결되었다. 진공 하의 농축으로 갈색 오일이 남았으며, 이를 에틸 아세테이트와 수성 2 N 수산화나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층의 농축 후에 수득한 조 갈색 유성 생성물을 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 디클로로메탄/메탄올 100:0 → 90:10)에 의해 정제하여 표제 생성물 (230 mg, 1.29 mmol, 36%)을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00042
다음의 아민을 아민 1과 유사하게 제조하였다:
아민 2: (R)-N,N-디메틸프로판-1,2-디아민
Figure pct00043
아민 3: (R)-N,N-디에틸프로판-1,2-디아민
Figure pct00044
아민 4: (R)-N,N-디에틸-3-메틸부탄-1,2-디아민
Figure pct00045
실시예 18: (R)-N-(1-(디메틸아미노)프로판-2-일)-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)니코틴아미드
Figure pct00046
6-(N'-히드록시카르밤이미도일)니코틴산
6-시아노니코틴산 (1.50 g, 10.1 mmol)을 60 mL EtOH 중에 용해시키고, 실온에서 과량의 히드록실아민 (3.0 mL, 50 mmol, 물 중 50%)으로 처리하였다. 황색 용액을 12시간 동안 교반한 후에 백색 현탁액을 여과하고, 석유 에테르로 세척하였다. 수율: 1.75 g (9.66 mmol, 95%) 백색 고체.
Figure pct00047
6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)니코틴산
상기 단계에서 제조한 생성물 (800 mg, 4.42 mmol)을 22 mL THF 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (1.9 mL, 13.5 mmol)로 처리하였다. 반응물을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 / 디클로로메탄 중에 현탁시켜 표제 화합물 (830 mg, 3.20 mmol, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00048
(R)-N-(1-(디메틸아미노)프로판-2-일)-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)니코틴아미드
이전 단계에서 제조한 산 (125 mg, 0.482 mmol)을 1 mL DMF 중에 용해시키고, DIPEA (337 μL, 1.93 mmol) 및 HATU (257 mg, 0.675 mmol)로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후에, (R)-N,N-디메틸프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드를 혼합물에 첨가하고, 바이알을 추가 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 HPLC (선파이어 C 18 칼럼, 물/아세토니트릴 70:30 → 20:80)에 의해 정제하여 생성물을 황색 발포체 (85 mg, 0.25 mmol, 51%)의 형태로 수득하였다.
Figure pct00049
실시예 19 내지 23을 실시예 18과 유사하게 제조하였다.
실시예 19: N-(1-(디메틸아미노)프로판-2-일)-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)니코틴아미드
Figure pct00050
실시예 20: (S)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)니코틴아미드
Figure pct00051
실시예 21: (R)-N-(1-(벤질(메틸)아미노)프로판-2-일)-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)니코틴아미드
Figure pct00052
실시예 22: (R)-N-(1-(디에틸아미노)-3-메틸부탄-2-일)-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)니코틴아미드
Figure pct00053
실시예 23: (R)-N-(1-(디에틸아미노)프로판-2-일)-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)니코틴아미드
Figure pct00054
실시예 24: (R)-N-(1-(디메틸아미노)프로판-2-일)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피콜린아미드
Figure pct00055
5-(N'-히드록시카르밤이미도일)피콜린산
에탄올 (20 mL) 중 5-시아노피콜린산 (300 mg, 2.03 mmol)의 용액에 과량의 히드록실아민 (1.2 mL, 20.3 mmol, 물 중 50%)을 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고 이어서 소량의 물로 세척하여, 후속 고리화 단계를 위해 충분히 순수한 조 생성물 (328 mg, 1.81 mmol, 89%)을 수득하였다.
Figure pct00056
5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피콜린산
이전 단계에서 수득한 중간체 (200 mg, 1.10 mmol)를 11 mL THF 중에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (0.20 mL, 1.43 mmol)로 처리하고, 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 스트리핑하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물 중에 녹였다. 수성 층을 중탄산나트륨 용액으로 중화시켜 약간 갈색의 생성물 (209 mg, 0.071 mmol, 73%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00057
(R)-N-(1-(디메틸아미노)프로판-2-일)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피콜린아미드
4 mL DMF 중 상기 제조한 산 (110 mg, 0.424 mmol)의 용액을 HATU (169 mg, 0.446 mmol) 및 DIPEA (74 μL, 0.424 mmol)로 처리하였다. 5분 동안 교반한 후에, 1 ml DMF 중 (R)-N,N-디메틸프로판-1,2-디아민의 디히드로클로라이드 염 및 3 당량의 DIPEA (223 μl, 1.28 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 생성된 황색 현탁액을 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물로 후처리한 후에, 조 생성물을 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 디클로로메탄/메탄올 100:0 → 90:10)에 의해 정제하여 황색 수지 형태의 표제 생성물 (68 mg, 0.192 mmol, 45%)을 수득하였으며, 이는 디에틸 에테르로의 처리시에 결정화되었다.
Figure pct00058
실시예 25: (R)-3-클로로-N-(1-(디메틸아미노)프로판-2-일)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피콜린아미드
Figure pct00059
3-클로로-5-(N'-히드록시카르밤이미도일)피콜린산
에탄올 (10 mL) 중 3-클로로-5-시아노피콜린산 (240 mg, 1.315 mmol)의 용액에 과량의 히드록실아민 (0.80 mL, 13.0 mmol, 물 중 50%)을 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고 이어서 소량의 에탄올, 디에틸 에테르 및 석유 에테르로 세척하여, 후속 고리화 단계를 위해 충분히 순수한 목적 생성물 (277 mg, 1.22 mmol, 93%)을 수득하였다.
Figure pct00060
3-클로로-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피콜린산
3-클로로-5-(N'-히드록시카르밤이미도일)피콜린산 (320 mg, 1.41 mmol)을 10 mL THF 중에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (0.60 mL, 4.23 mmol)로 처리하고, 마이크로웨이브 오븐에서 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 스트리핑하고, 잔류 오일을 소량의 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 석유 에테르로 헹구고 HV 하에 건조시켜 베이지색 결정을 수득하였다 (320 mg, 1.09 mmol, 77%).
Figure pct00061
(R)-3-클로로-N-(1-(디메틸아미노)프로판-2-일)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피콜린아미드
4 mL THF 중 상기 제조한 산 (155 mg, 0.528 mmol)을 HOBT (93 mg, 0.607 mmol) 및 EDCㆍHCl (127 mg, 0.660 mmol)로 처리하고, 이어서 THF 1 mL 중 (R)-N,N-디메틸프로판-1,2-디아민의 디히드로클로라이드 염 (111 mg, 0.634 mmol) 및 DIPEA (258 μL, 1.48 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물로 후처리한 후에, 조 생성물을 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 디클로로메탄/메탄올 100:0 → 95:5)에 의해 정제하여 표제 생성물 (59 mg, 0.156 mmol, 30%)을 황색 결정의 형태로 수득하였다.
Figure pct00062
실시예 26: (R)-N-(1-(디메틸아미노)프로판-2-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00063
2-(N'-히드록시카르밤이미도일)피리미딘-5-카르복실산
에탄올 (300 mL) 중 2-시아노피리미딘-5-카르복실산 (4.70 mg, 31.5 mmol)의 용액에 과량의 히드록실아민 (19 mL, 315 mmol, 물 중 50%)을 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고 이어서 메탄올로 세척하여, 목적 생성물 (5.7 g, 31 mmol, 98%)을 순수한 형태로 수득하였다.
Figure pct00064
2-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-카르복실산
상기 제조한 중간체 (4.0 g, 22.0 mmol)를 110 mL THF 중에 현탁시키고, 3 당량의 트리플루오로아세트산 무수물 (9.3 mL, 66 mmol)로 처리하고, 75℃에서 5일 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 스트리핑하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하였다. 생성물을 베이지색 고체 (2.50 g, 9.51 mmol, 43%)로서 수득하였다.
Figure pct00065
(R)-N-(1-(디메틸아미노)프로판-2-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드
(R)-N,N-디메틸프로판-1,2-디아민의 디히드로클로라이드 염 (97 mg, 0.554 mmol)을 THF 4.5 mL 중에 용해시키고, HOBT (81 mg, 0.531 mmol), EDCㆍHCl (111 mg, 0.577 mmol) 및 DIPEA (322 μL, 1.845 mmol)로 처리하였다. 약 1분 동안 교반한 후에, 상기 제조한 산 (120 mg, 0.461 mmol)을 첨가하였다. 교반을 70℃에서 1시간 동안 계속한 다음, 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 중에 녹였다. 진공 하의 농축 후에 수득한 조 생성물을 정제용 HPLC (선파이어 C 18 칼럼, 물/아세토니트릴 95:5 → 70:30)에 의해 정제하여 목적 생성물의 TFA 염을 수득하였다. SPE PL-HCO3 MP-수지 카트리지 (배리안)를 통해 여과하여 유리 염기 (150 mg, 0.414 mmol, 90%)를 수득하였다.
Figure pct00066
실시예 27: N-벤질-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-아민
Figure pct00067
5-아미노-N'-히드록시피콜린이미드아미드
에탄올 (150 mL) 중 아미노피콜리노니트릴 (2.0 g, 16.79 mmol)의 현탁액을 과량의 히드록실아민 (10.08 mL, 168 mmol, 물 중 50%)으로 실온에서 처리하였다. 약간 적색의 혼합물을 진공 하에 약 50 mL의 부피로 감소시킨 후에, 디에틸 에테르를 첨가하였다. 가용성 부분을 약간의 점착성 물질로부터 분리하고, 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 Et2O로부터 재결정화하여 생성물을 베이지색 고체 (1.48 g, 9.73 mmol, 58%)의 형태로 수득하였다.
Figure pct00068
2,2,2-트리플루오로-N-(6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)아세트아미드 및 6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-아민
THF (40 mL) 중 상기 단계에서 제조한 물질 (703 mg, 4.62 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 무수물 (1.3 mL, 9.24 mmol)로 10℃에서 적가 처리하였다. 냉각조를 제거하고, 교반을 밤새 계속하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 합한 유기 층을 물로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 황색-오렌지색 잔류물을 디클로로메탄으로 연화처리하여 2종의 생성물의 혼합물을 함유하는 베이지색 고체를 수득하였다. 오렌지색 여과물은 트리플루오로아세트아미드를 우세하게 함유하였으며, 이를 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 헵탄/에틸 아세테이트 100:0 → 70:30)에 의해 정제하여 백색 고체 (299 mg, 0.91 mmol, 20%)를 수득하였다.
Figure pct00069
베이지색 고체를 HPLC (선파이어 C 18 칼럼, 물/아세토니트릴: 97:3 → 70:30)에 의해 정제하여 유리 아닐린 (139 mg, 0.60 mmol, 13%)을 약간 분홍색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00070
N-벤질-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-아민
2.6 mL DMF 중 상기 제조한 아민 (150 mg, 0.652 mmol), 벤질 브로마이드 (100 μl, 0.85 mmol) 및 탄산세슘 320 mg (0.98 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 내 140℃에서 가열하였다. 30분 후에 전환이 완결되었으며, 암색 현탁액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 황색 수지를 수득하였다. 정제 (바이오타지 이솔레라 포, 헵탄/에틸 아세테이트 100:0 → 70:30)하여 황색 고체 (98 mg, 0.208 mmol, 32%)를 수득하였다.
mp 81-84℃
Figure pct00071
실시예 28: N-벤질-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민
Figure pct00072
6-(벤질아미노)니코티노니트릴
아미노니코티노니트릴 (2.0 g, 16.8 mmol), 벤질 브로마이드 (2.6 mL, 21.8 mmol) 및 탄산세슘 (7.7 g, 23.6 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 60 mL DMF 중에서 교반하였다. 진공 하에 농축시키고, 물/에틸 아세테이트로 후처리하고, 이어서 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 헵탄/에틸 아세테이트 100:0 → 70:30)하여 생성물을 백색 고체 (161 mg, 0.77 mmol, 4%)로서 수득하였다.
mp 133-134℃
Figure pct00073
6-(벤질아미노)-N'-히드록시니코틴이미드아미드
상기 제조한 생성물 (150 mg, 0.72 mmol)을 10 mL EtOH 중에 용해시키고, 실온에서 과량의 히드록실아민 (0.21 mL, 3.58 mmol, 물 중 50%)으로 처리하였다. 밤새 교반한 후에, 혼합물을 농축시켜 백색 조 생성물 166 mg을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00074
N-벤질-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민
이전 단계에서 제조한 조 히드록시니코틴이미드아미드 (145 mg, 0.57 mmol)를 EtOH 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (160 μl, 1.14 mmol) 및 DIPEA (0.30 mL, 1.71 mmol)로 처리하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후에 반응이 완결되었다. 에틸 아세테이트로 추출 후처리하고, 크로마토그래피 정제 (바이오타지 이솔레라 포, 헵탄/에틸 아세테이트 100:0 → 80:30)하여 생성물을 무색 잔류물 (123 mg, 0.38 mmol, 67%)의 형태로 수득하였다.
Figure pct00075
실시예 29: N-(1-페닐에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민
Figure pct00076
6-플루오로-N'-히드록시니코틴이미드아미드
EtOH (14 mL) 중 6-플루오로니코티노니트릴 (1.00 g, 8.19 mmol)의 용액을 물 14 mL 중에 용해된 과량의 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.195 g, 17.2 mmol) 및 탄산칼륨 1.81 g (13.1 mmol)으로 처리하였다. 촉매량의 8-히드록시퀴논 (0.015 g, 0.106 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 환류 하에 4시간 동안 교반하였다. 대부분의 에탄올을 감압 하에 제거하고, 수성 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시켜 생성물을 오렌지색 고체 (1.53 g, 7.43 mmol, 91% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00077
3-(6-플루오로피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸
트리플루오로아세트산 무수물 (1.58 mL, 11.2 mmol)을 25 mL THF 중에 용해된 이전 단계에서 제조한 조 생성물 (1.153 g, 7.43 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 반응이 완결되었다. THF를 제거하고, 잔류물을 수성 수산화나트륨 용액 중에 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여, 표제 화합물을 진공 하의 농축 후에 후속 단계를 위해 충분히 순수한 갈색의 유성 고체 (1.32 g, 5.66 mmol, 76%)로서 수득하였다.
Figure pct00078
N-(1-페닐에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민
70 μL n-부탄올 중 상기 제조한 플루오라이드 (50 mg, 0.214 mmol), 1-페닐에탄아민 (33 μL, 0.257 mmol) 및 DIPEA (112 μL, 0.643 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 100-105℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/물 중에 녹였다. 유기 층을 농축시키고, 조 물질을 HPLC (선파이어 C 18 칼럼, 물/아세토니트릴 95:5 → 0:100)에 의해 정제하였다. SPE PL-HCO3 MP-수지 카트리지 (배리안)를 통해 여과하여 유리 염기 (15.1 mg, 0.452 mmol, 21%)를 수득하였다.
Figure pct00079
실시예 30: N-(피리딘-3-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민
Figure pct00080
6-((피리딘-3-일메틸)아미노)니코티노니트릴
피리딘-3-일메탄아민 (0.40 mL, 3.93 mmol)을 5.5 mL DMF 중 6-클로로니코티노니트릴 (300 mg, 2.165 mmol), 탄산칼륨 (748 mg, 5.41 mmol) 및 촉매량의 아이오딘화구리(I)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 바이알을 마이크로웨이브 오븐에 두고, 120℃에서 30분 동안 교반하였다. DMF를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 증발시켜 진녹색 조 생성물을 수득하였으며, 이를 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 헵탄/에틸 아세테이트 100:0 → 70:30)에 의해 정제하여 순수한 생성물을 연분홍색 결정 (250 mg, 1.177 mmol, 54%)의 형태로 수득하였다.
Figure pct00081
N'-히드록시-6-((피리딘-3-일메틸)아미노)니코틴이미드아미드
상기 제조한 중간체 (197 mg, 0.937 mmol)를 8 mL EtOH 중에 용해시키고, 실온에서 과량의 히드록실아민 (0.6 mL, 10 mmol, 물 중 50%)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한 후에, 백색 현탁액을 여과하고, 디에틸 에테르로 헹구었다. 수율: 약간 분홍색 분말 140 mg (0.547 mmol, 59%).
Figure pct00082
N-(피리딘-3-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민
5.5 ml THF 중 최종 단계에서 제조한 화합물 (140 mg, 0.576 mmol)의 용액을 0.3 mL (2.13 mmol) 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 디클로로메탄/메탄올 100:0 → 95:5)에 의해 정제하여, 생성물을 디에틸 에테르로 세척한 후에 회백색 고체 (140 mg, 0.392 mmol, 90%)로서 수득하였다.
Figure pct00083
실시예 31 및 32를 실시예 30과 유사하게 제조하였다.
실시예 31: N-(피리딘-4-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민
Figure pct00084
실시예 32: N-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민
Figure pct00085
실시예 33: N-벤질-3-클로로-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민
Figure pct00086
6-(벤질아미노)-5-클로로니코티노니트릴
6-아미노-5-클로로니코티노니트릴 (200 mg, 1.30 mmol), 벤질 브로마이드 (200 μL, 1.70 mmol) 및 탄산세슘 (636 mg, 1.95 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 내 140℃에서 30분 동안 4 mL DMF 중에서 교반하였다. 진공 하에 농축시키고, 물/에틸 아세테이트로 후처리하고, 이어서 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 헵탄/에틸 아세테이트 100:0 → 70:30)하여 생성물을 백색 고체 (150 mg, 0.62 mmol, 48%)로서 수득하였다.
mp 112-114℃
Figure pct00087
6-(벤질아미노)-5-클로로-N'-히드록시니코틴이미드아미드
상기 제조한 생성물 (67 mg, 0.275 mmol)을 7 mL EtOH 중에 용해시키고, 실온에서 과량의 히드록실아민 (81 μL, 1.37 mmol, 물 중 50%)으로 처리하였다. 18시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 농축시켜 무색 오일 75 mg을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00088
N-벤질-3-클로로-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민
상기 단계에서 제조한 조 생성물 (65 mg, 0.223 mmol)을 5 mL THF 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (63 μl, 0.44 mmol) 및 DIPEA (117 μL, 0.67 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트/포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 추출 후처리하고, 이어서 크로마토그래피 정제 (바이오타지 이솔레라 포, 헵탄/에틸 아세테이트 100:0 → 80:20)하여 목적 생성물을 황색 수지 (66 mg, 0.186 mmol, 2 단계에 걸쳐 83%)의 형태로 수득하였다.
Figure pct00089
실시예 34 내지 38을 실시예 33과 유사하게 제조하였다.
실시예 34: (R)-3-클로로-N-(1-페닐에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민
Figure pct00090
실시예 35: 3-클로로-N-(피리딘-4-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민
Figure pct00091
실시예 36: 3-클로로-N-(1-(피리딘-4-일)에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민
Figure pct00092
실시예 37: 3-클로로-N-(피리딘-3-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민
Figure pct00093
실시예 38: 3-클로로-N-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민
Figure pct00094
실시예 39: 3-클로로-N-(피리딘-2-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민
Figure pct00095
5-클로로-6-((피리딘-2-일메틸)아미노)니코티노니트릴
촉매량의 아세트산팔라듐(II) (7.8 mg, 0.035 mmol) 및 라세미 BINAP (23 mg, 0.035 mmol)를 탈기된 톨루엔 (5 mL)에 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후에, 5,6-디클로로니코티노니트릴 (200 mg, 1.156 mmol) 및 2-피콜릴아민 (166 μL, 1.619 mmol)을 첨가하였다. 교반을 실온에서 10분 동안 계속한 다음, 탄산칼륨 (811 mg, 5.78 mmol)을 첨가하고, 온도를 100℃로 12시간 동안 상승시켰다. 생성된 암색 현탁액을 진공 하에 농축시키고, 조 물질을 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 헵탄/에틸 아세테이트 100:0 → 60:40)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 발포체 (115 mg, 0.47 mmol, 41%)로서 수득하였다.
Figure pct00096
5-클로로-N'-히드록시-6-((피리딘-2-일메틸)아미노)니코틴이미드아미드
상기 제조한 니트릴 (100 mg, 0.409 mmol)을 2 mL EtOH 중에 용해시키고, 실온에서 과량의 히드록실아민 (61 μL, 2.04 mmol, 물 중 50%)으로 처리하였다. 황색 용액을 12시간 동안 교반한 후에, 휘발성 물질을 스트리핑하여 백색 고체 (100 mg, 0.360 mmol, 88%)를 수득하였으며, 이를 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00097
3-클로로-N-(피리딘-2-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민
이전 단계에서 제조한 화합물 (100 mg, 0.36 mmol)을 2 mL THF 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (70 μL, 1.08 mmol)로 처리하였다. 바이알을 마이크로웨이브 오븐에 두고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트, 물 및 중탄산염 용액으로 후처리하여, 유기 층을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 헵탄/에틸 아세테이트 100:0 → 65:35)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (15 mg, 0.042 mmol, 2 단계에 걸쳐 12%)로서 수득하였다.
Figure pct00098
실시예 40: N-벤질-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리다진-3-아민
Figure pct00099
3-클로로-6-아이오도피리다진
디클로로피리다진 (5.0 g, 32.9 mmol)을 24 mL 47% 아이오딘화수소산 중에 용해시켰다. 아이오딘화나트륨 (6.4 g, 42.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 농후한 황색 현탁액을 냉각시키고, 분쇄된 얼음 (100 g) 및 진한 수산화나트륨 용액 (30 mL)의 혼합물에 부었다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 소량의 디에틸 에테르 중에 녹였다. 석유 에테르를 첨가하여 표제 화합물을 결정화할 수 있었다. 수율: 6.50 g (27.0 mmol, 82%).
Figure pct00100
6-클로로피리다진-3-카르보니트릴
3-클로로-6-아이오도피리다진 (2.75 g, 11.44 mmol)을 15 mL 아세토니트릴 중에 용해시키고, 시안화구리(I) (2.05 g, 22.88 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 30분 동안 160℃에서 가열하였다. 흑색 반응 혼합물을 100 mL 디클로로메탄에 첨가하고, 하이플로(Hyflo)를 통해 여과하였다. 유기 상을 농축시키고, 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 헵탄/디클로로메탄 100:0 → 30:70)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (1.21 g, 8.67 mmol, 76%)로서 수득하였다.
Figure pct00101
6-(벤질아미노)피리다진-3-카르보니트릴
6-클로로피리다진-3-카르보니트릴 (0.72 g, 5.16 mmol)을 17 mL 아세토니트릴 중에 녹이고, 벤질 브로마이드 (0.75 mL, 6.86 mmol) 및 DIPEA (1.8 mL, 10.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 30분 동안 20℃에서 가열하였다. 약간 오렌지색 용액을 물/에틸 아세테이트로 후처리하여 오렌지색 고체를 수득하였으며, 이를 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 헵탄/에틸 아세테이트 100:0 → 60:40)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (640 mg, 4.00 mmol, 77%)로서 수득하였다.
Figure pct00102
6-(벤질아미노)-N'-히드록시피리다진-3-카르복스이미드아미드
6-(벤질아미노)피리다진-3-카르보니트릴 (340 mg, 1.62 mmol)을 15 mL EtOH 중에 용해시키고, 실온에서 과량의 히드록실아민 (1.0 mL, 17 mmol, 물 중 50%)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 교반하여 서서히 백색 현탁액에 이르게 하였다. 5시간 후에 전환이 완결되었다. 백색 현탁액을 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 수율: 백색 고체 335 mg (1.35 mmol, 83%).
Figure pct00103
N-벤질-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리다진-3-아민
상기 단계에서 제조한 생성물 (200 mg, 0.82 mmol)을 4 mL 피리딘 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (0.7 mL, 5.0 mmol)로 처리하였으며, 이는 격렬한 반응을 일으켰다. 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 30분 동안 90℃에서 교반하고, 이어서 물/포화 중탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트로 후처리하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 헵탄/에틸 아세테이트 100:0 → 70:30)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (78 mg, 0.243 mmol, 30%)의 형태로 수득하였다.
Figure pct00104
실시예 41 내지 43을 실시예 40과 유사하게 제조하였다.
실시예 41: (R)-N-(1-페닐에틸)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-아민
Figure pct00105
실시예 42: (S)-N-(1-페닐에틸)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-아민
Figure pct00106
실시예 43: N-(피리딘-4-일메틸)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-아민 (TFA 염)
Figure pct00107
실시예 44: (R)-N-(피리딘-4-일)에틸)-5-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민
Figure pct00108
(R)-6-((1-(피리딘-4-일)에틸)아미노)니코티노니트릴
(R)-1-(피리딘-4-일)에탄아민 (500 mg, 2.56 mmol)을 10 mL DMF 중 6-클로로니코티노니트릴 (300 mg, 2.165 mmol), 탄산칼륨 (1.20 g, 8.7 mmol) 및 촉매량의 아이오딘화구리(I) (25 mg 0.13 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 바이알을 마이크로웨이브 오븐에 두고, 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. 적색 현탁액의 반응 조절은 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 냉각시키고, DMF를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 헵탄/에틸 아세테이트 100:0 → 70:30)에 의해 정제하여 순수한 생성물을 적색-갈색 고체 (129 mg, 0.575 mmol, 27%)의 형태로 수득하였다.
Figure pct00109
(R)-N'-히드록시-6-((1-(피리딘-4-일)에틸)아미노)니코틴이미드아미드
상기 제조한 중간체 (90 mg, 0.36 mmol)를 4 mL EtOH 중에 용해시키고, 실온에서 과량의 히드록실아민 (0.22 mL, 3.6 mmol, 물 중 50%)으로 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반한 후에, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 수율: 회백색 고체 100 mg (0.35 mmol, 99%).
Figure pct00110
(R)-N-(피리딘-4-일)에틸)-5-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민
2 ml THF 중 최종 단계에서 제조한 화합물 (40 mg, 0.155 mmol)의 용액을 110 μL (0.77 mmol) 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 디클로로메탄/메탄올 100:0 → 95:5)에 의해 정제하여, 생성물을 디에틸 에테르로 세척한 후에 회백색 고체 (140 mg, 0.392 mmol, 90%)로서 수득하였다.
Figure pct00111
실시예 45를 실시예 40과 유사하게 제조하였다.
실시예 45: (R)-N-(1-(피리딘-4-일)에틸)-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리다진-3-아민
Figure pct00112
실시예 46을 실시예 26과 유사하게 제조하였다.
실시예 46: (R)-N-(1-(벤질(메틸)아미노)프로판-2-일)-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)니코틴아미드
Figure pct00113

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00114

    상기 식에서,
    X1은 N 또는 CR1을 나타내고;
    X2는 N 또는 CR2를 나타내고;
    X3은 N 또는 CH를 나타내고;
    X4는 N 또는 CH를 나타내고;
    여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 1개는 N이고, X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개가 N이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 클로로 또는 C1 - 3알킬을 나타내고;
    L1 및 L2는 독립적으로 결합 또는 -C(=O)-를 나타내고;
    R3은 수소 또는 C1 - 3알킬을 나타내고;
    n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
    R4 및 R5는 각 경우에 독립적으로 수소, 플루오로 또는 C1 - 3알킬을 나타내고;
    R6은 수소, 히드록시, 플루오로, -NR7R8, 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 R9로부터 선택된, 동일하거나 상이한 것일 수 있는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 또는 벤질을 나타내고, 여기서 벤젠 고리는 R9로부터 선택된, 동일하거나 상이한 것일 수 있는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R9는 시아노, 아미노, 할로겐, 히드록시, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 할로겐C1-4알킬, 히드록시C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬아미노, 디C1 - 4알킬아미노, C1 - 4알킬카르보닐, C1 - 4알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐C1 - 4알킬, C1 - 4알킬아미노카르보닐, 디C1-4알킬아미노카르보닐 또는 C1 - 4알콕시카르보닐아미노를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로 수소 또는 클로로를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, L2가 결합을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소 또는 메틸을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0, 1 또는 2를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴이 R9로부터 선택된, 동일하거나 상이한 것일 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 -NR7R8을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 시아노, 아미노, 할로겐, 히드록시 또는 C1 - 3알킬을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서,
    N-(5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-일)아세트아미드;
    4-시아노-N-(5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-일)벤즈아미드;
    N-메틸-N-(피리딘-4-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
    N-벤질-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
    N-((2-클로로피리딘-4-일)메틸)-N-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
    N-(피리딘-4-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-페닐에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
    N-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(피리딘-4-일)에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
    N-(피리딘-3-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
    N-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-페닐에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-페닐프로필)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
    N-메틸-N-(2-(피리딘-4-일)에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(피리딘-4-일)프로필)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(2-메틸피리딘-4-일)에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
    N-메틸-N-((2-메틸피리딘-4-일)메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(디메틸아미노)프로판-2-일)-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)니코틴아미드;
    N-(1-히드록시프로판-2-일)-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)니코틴아미드;
    N-(1-(벤질(메틸)아미노)프로판-2-일)-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)니코틴아미드;
    N-(1-(디에틸아미노)-3-메틸부탄-2-일)-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)니코틴아미드;
    N-(1-(디에틸아미노)프로판-2-일)-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)니코틴아미드;
    N-(1-(디메틸아미노)프로판-2-일)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피콜린아미드;
    3-클로로-N-(1-(디메틸아미노)프로판-2-일)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피콜린아미드;
    N-(1-(디메틸아미노)프로판-2-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드;
    N-벤질-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-아민;
    N-벤질-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
    N-(1-페닐에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
    N-(피리딘-3-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
    N-(피리딘-4-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
    N-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
    N-벤질-3-클로로-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
    3-클로로-N-(1-페닐에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
    3-클로로-N-(피리딘-4-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
    3-클로로-N-(1-(피리딘-4-일)에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
    3-클로로-N-(피리딘-3-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
    3-클로로-N-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
    3-클로로-N-(피리딘-2-일메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
    N-벤질-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리다진-3-아민;
    N-(1-페닐에틸)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-아민;
    N-(피리딘-4-일메틸)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-5-아민;
    N-(피리딘-4-일)에틸)-5-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
    N-(1-(피리딘-4-일)에틸)-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리다진-3-아민;
    N-(1-(벤질(메틸)아미노)프로판-2-일)-6-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)니코틴아미드;
    및 이들의 제약상 허용되는 염
    으로부터 선택된 화합물.
  11. 활성 제약 성분으로서의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 신경변성, 근육 위축 또는 대사 증후군의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 근육 위축의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 신경변성, 근육 위축 또는 대사 증후군의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  16. 동시 또는 순차적 투여를 위한, 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제2 약물 물질을 포함하는 제약 조합물.
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