JP7135007B2 - 複素環化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素（本明細書中「ＨＤＡＣ」と略記する場合がある）阻害作用、好ましくはクラスＩＩ ＨＤＡＣ阻害作用、さらに好ましくはＨＤＡＣ６阻害作用を有し、神経変性疾患を含む中枢神経疾患（アルツハイマー病、進行性核上性麻痺等）等の治療に有用であり得る複素環化合物、それを含有する医薬などに関する。
（発明の背景）
神経軸索は神経細胞において、栄養因子・神経伝達物質・オルガネラなどの輸送に重要な役割を果たすことが知られており、軸索機能障害・軸索変性および軸索結合タンパク質tauの細胞内蓄積は種々の神経変性疾患にて観察されている (非特許文献１および非特許文献２)。細胞内tau蓄積を特徴とする疾患は病理学的にタウオパチーと総称されており、アルツハイマー病や進行性核上性麻痺などが含まれる (非特許文献３)。HDAC6は軸索構成成分であるチューブリンの脱アセチル化を担う酵素で(非特許文献４)、アセチル化されたチューブリンを含む微小管は安定性に寄与することが知られている (非特許文献５)。また、HDAC6阻害活性を有するTubastatin Aが、タウオパチーマウスモデルにおいて、チューブリンのアセチル化を亢進させ、治療有効性を示すことが報告されている (非特許文献６)。以上より、HDAC6阻害薬は軸索の安定化を介して、アルツハイマー病および進行性核上性麻痺の治療薬となる可能性が示唆される。
複素環化合物としては、例えば、以下が挙げられる。
（１）特許文献１には、ＨＤＡＣ阻害剤であり、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝・骨・関節変性疾患、神経変性疾患／中枢性疾患（例、統合失調症、アルツハイマー病（アルツハイマー型認知症）、パーキンソン病、ハンチントン病、Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ－Ｔａｙｂｉ症候群、筋ジストロフィー、レット症候群、シャルコー・マリー・トゥース病、鬱病）、腫瘍性疾患等の治療に有効な、下記式：
Figure 0007135007000001
［式中、各記号は当該文献中に記載のとおりである。］
で示される化合物が開示されている。
（２）特許文献２には、ＨＤＡＣ阻害剤であり、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝・骨・関節変性疾患、神経変性疾患／中枢性疾患（例、統合失調症、アルツハイマー病（アルツハイマー型認知症）、パーキンソン病、ハンチントン病、Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ－Ｔａｙｂｉ症候群、筋ジストロフィー、レット症候群、シャルコー・マリー・トゥース病、鬱病）、腫瘍性疾患等の治療に有効な、下記式：
Figure 0007135007000002
［式中、各記号は当該文献中に記載のとおりである。］
で示される化合物が開示されている。
（３）特許文献３には、ＨＤＡＣ阻害剤であり、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝・骨・関節変性疾患、神経変性疾患／中枢性疾患（例、統合失調症、アルツハイマー病（アルツハイマー型認知症）、パーキンソン病、ハンチントン病、Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ－Ｔａｙｂｉ症候群、筋ジストロフィー、レット症候群、シャルコー・マリー・トゥース病、鬱病）、腫瘍性疾患等の治療に有効な、下記式：
Figure 0007135007000003
［式中、各記号は当該文献中に記載のとおりである。］
で示される化合物が開示されている。
（４）特許文献４には、ＨＤＡＣ阻害剤であり、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝・骨・関節変性疾患、神経変性疾患／中枢性疾患（例、統合失調症、アルツハイマー病（アルツハイマー型認知症）、パーキンソン病、ハンチントン病、Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ－Ｔａｙｂｉ症候群、筋ジストロフィー、レット症候群、シャルコー・マリー・トゥース病、鬱病）、腫瘍性疾患等の治療に有効な、下記式：
Figure 0007135007000004
［式中、各記号は当該文献中に記載のとおりである。］
で示される化合物が開示されている。
（５）特許文献５には、ＨＤＡＣ６阻害活性を示し、ＨＤＡＣ６が介在する疾患（例、感染症、腫瘍、内分泌腺・栄養・代謝疾患、精神および行動疾患、神経疾患、目および付属器の疾患（ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｙｅ ａｎｄ ａｄｎｅｘａ）、心臓血管疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、皮膚および皮下組織疾患、筋骨格系および結合組織疾患、あるいは先天的奇形、変形および染色体異常）の治療に有効な、下記式：
Figure 0007135007000005
［式中、各記号は当該文献中に記載のとおりである。］
で示される化合物が開示されている。
（６）特許文献６には、ＨＤＡＣ６阻害活性を示し、ＨＤＡＣ６が介在する疾患（例、感染症、腫瘍、内分泌腺・栄養・代謝疾患、精神および行動疾患、神経疾患、目および付属器の疾患（ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｙｅ ａｎｄ ａｄｎｅｘａ）、心臓血管疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、皮膚および皮下組織疾患、筋骨格系および結合組織疾患、あるいは先天的奇形、変形および染色体異常）の治療に有効な、下記式：
Figure 0007135007000006
［式中、各記号は当該文献中に記載のとおりである。］
で示される化合物が開示されている。
（７）特許文献７には、ＨＤＡＣ６阻害活性を示し、ＨＤＡＣ６が介在する疾患（例、感染症、腫瘍、内分泌腺・栄養・代謝疾患、精神および行動疾患、神経疾患、目および付属器の疾患（ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｙｅ ａｎｄ ａｄｎｅｘａ）、心臓血管疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、皮膚および皮下組織疾患、筋骨格系および結合組織疾患、あるいは先天的奇形、変形および染色体異常）の治療に有効な、下記式：
Figure 0007135007000007
［式中、各記号は当該文献中に記載のとおりである。］
で示される化合物が開示されている。
（８）特許文献８には、ＨＤＡＣ６阻害活性を示し、ＨＤＡＣ６が介在する疾患（例、感染症、腫瘍、内分泌腺・栄養・代謝疾患、精神および行動疾患、神経疾患、目および付属器の疾患（ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｙｅ ａｎｄ ａｄｎｅｘａ）、心臓血管疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、皮膚および皮下組織疾患、筋骨格系および結合組織疾患、あるいは先天的奇形、変形および染色体異常）の治療に有効な、下記式：
Figure 0007135007000008
［式中、各記号は当該文献中に記載のとおりである。］
で示される化合物が開示されている。
ＷＯ２０１６／０３１８１５ ＷＯ２０１７／０１４３２１ ＷＯ２０１７／０１４１７０ ＷＯ２０１７／０３３９４６ ＷＯ２０１７／０１８８０３ ＷＯ２０１７／０１８８０４ ＷＯ２０１７／０１８８０５ ＷＯ２０１７／０２３１３３
Front Cell Neurosci. 9, 343, (2015). Neuromolecular Med. 2: 89-99, (2002). Cold Spring Harb Perspect Med. 2: a006254 (2012). Nature. 417: 455-458, (2002). Proc Natl Acad Sci U S A. 107: 21238-21239, (2010). Alzheimers Res Ther. 6: 12, (2014).
本発明の目的は、ＨＤＡＣ阻害作用を有し、神経変性疾患を含む中枢神経疾患（アルツハイマー病、進行性核上性麻痺等）等の治療に有用な複素環化合物、及びそれを含有する医薬を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式（Ｉ）で示される化合物が、優れたＨＤＡＣ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］ 式（Ｉ）：
Figure 0007135007000009
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または置換されていてもよい環状基を示し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示すか、Ｒ２およびＲ３は、一体となって、オキソ基を形成するか、またはＲ２およびＲ３は、互いに結合して、隣接する炭素原子とともに、置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｘは、ＣＲ６またはＮを示し、
Ｒ６は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｌは、結合手または置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある）。
［２］ Ｒ１が、
(1)(a) アミノ基、
(b) ハロゲン原子、
(c) ヒドロキシ基、
(d)(i) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、および
(ii) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(e) Ｃ１－６アルコキシ基、
(f)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) Ｃ１－６アルコキシ基、
(v) ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、および
(vi) Ｃ６－１４アリール基
から選ばれる１～６個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
(g) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、
(h) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
(i) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基、
(j)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(v) Ｃ１－６アルコキシ基、および
(vi) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基、
(k) Ｃ３－１０シクロアルコキシ－カルボニルアミノ基、
(l) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＮ－５または６員単環式芳香族複素環－Ｎ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－アミノ基、
(m) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基、
(n) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニルアミノ基、
(o) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
(p) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
(q)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基、
(r) Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基、
(s) Ｃ７－１６アラルキル－オキシカルボニルアミノ基、
(t)(i) Ｃ１－６アルキル基、および
(ii) Ｃ３－１０シクロアルキル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
(u)(i) オキソ基、
(ii) Ｃ１－６アルキル基、および
(iii) ハロゲン原子
から選ばれる１～６個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
(v) １～３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基、
(w)(i) Ｃ１－６アルキル基、および
(ii) Ｃ６－１４アリール基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基、
(x) ３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基、
(y) ５ないし１４員芳香族複素環アミノ基、
(z) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基、
(aa) シアノ基、および
(bb) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環オキシ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
(e) Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
(f)(i) シアノ基、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(iii) ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基およびシアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
(iv) Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
(v) ハロゲン原子、
(vi) １～３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、および
(vii) ３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
(g) Ｃ７－１６アラルキル基、
(h)(i) ハロゲン原子、
(ii) ハロゲン原子およびピリジル基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
(iv) Ｃ３－１０シクロアルキル基、
(v) Ｃ１－６アルキルスルホニル基、および
(vi) ３ないし１４員非芳香族複素環基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
(i)(i) オキソ基、
(ii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
(j) ４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル基、
(k) １～３個のＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、および
(l)(i) １～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、および
(ii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
(3)(a) ハロゲン原子、
(b)(i) ハロゲン原子、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(c)(i) ハロゲン原子、
(ii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、
(iii) １～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、および
(iv) １～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
(d)(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ４－１０シクロアルケニル基、
(e)(i) シアノ基、
(ii) ハロゲン原子、および
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
(f)(i) ハロゲン原子、および
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
(g)(i) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
(h)(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ３－１０シクロアルキル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
(i) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、および
(j) Ｃ６－１４アリール－カルボニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
(4)(a) ハロゲン原子、
(b) オキソ基、
(c) アミノ基、
(d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(e) １～７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
(f) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
(g) １～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
(h) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
(i) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、
(j) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
(k)(i) ハロゲン原子、および
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基、
(l) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基、
(m) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基、
(n) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
(o) Ｃ７－１６アラルキル基、
(p) Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、
(q) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基、
(r)(i) Ｃ１－６アルキル基、および
(ii) ハロゲン原子
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基、
(s)(i) オキソ基、および
(ii) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
(t)(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
(u) １～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
(v) Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基、および
(w) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、または
(5)(a) Ｃ６－１４アリールオキシ基、および
(b) Ｃ７－１６アラルキルオキシ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基
である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［３］ Ｒ１が、
(a) ハロゲン原子、
(b) １～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
(c) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、および
(d) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［４］ Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であるか、またはＲ２およびＲ３が、一体となって、オキソ基を形成する、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［５］ Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［６］ Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［７］ Ｘが、ＣＨ、ＣＦまたはＮである、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［８］ Ｘが、ＣＨまたはＮである、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［９］ Ｌが、
(1) 結合手、または
(2) １～３個のＣ６－１４アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基
である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［１０］ Ｌが、結合手である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［１１］ Ｒ１が、
(1)(a) アミノ基、
(b) ハロゲン原子、
(c) ヒドロキシ基、
(d)(i) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、および
(ii) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(e) Ｃ１－６アルコキシ基、
(f)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) Ｃ１－６アルコキシ基、
(v) ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、および
(vi) Ｃ６－１４アリール基
から選ばれる１～６個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
(g) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、
(h) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
(i) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基、
(j)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(v) Ｃ１－６アルコキシ基、および
(vi) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基、
(k) Ｃ３－１０シクロアルコキシ－カルボニルアミノ基、
(l) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＮ－５または６員単環式芳香族複素環－Ｎ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－アミノ基、
(m) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基、
(n) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニルアミノ基、
(o) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
(p) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
(q)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基、
(r) Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基、
(s) Ｃ７－１６アラルキル－オキシカルボニルアミノ基、
(t)(i) Ｃ１－６アルキル基、および
(ii) Ｃ３－１０シクロアルキル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
(u)(i) オキソ基、
(ii) Ｃ１－６アルキル基、および
(iii) ハロゲン原子
から選ばれる１～６個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
(v) １～３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基、
(w)(i) Ｃ１－６アルキル基、および
(ii) Ｃ６－１４アリール基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基、
(x) ３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基、
(y) ５ないし１４員芳香族複素環アミノ基、
(z) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基、
(aa) シアノ基、および
(bb) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環オキシ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
(e) Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
(f)(i) シアノ基、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(iii) ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基およびシアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
(iv) Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
(v) ハロゲン原子、
(vi) １～３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、および
(vii) ３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
(g) Ｃ７－１６アラルキル基、
(h)(i) ハロゲン原子、
(ii) ハロゲン原子およびピリジル基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
(iv) Ｃ３－１０シクロアルキル基、
(v) Ｃ１－６アルキルスルホニル基、および
(vi) ３ないし１４員非芳香族複素環基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
(i)(i) オキソ基、
(ii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
(j) ４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル基、
(k) １～３個のＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、および
(l)(i) １～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、および
(ii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
(3)(a) ハロゲン原子、
(b)(i) ハロゲン原子、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(c)(i) ハロゲン原子、
(ii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、
(iii) １～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、および
(iv) １～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
(d)(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ４－１０シクロアルケニル基、
(e)(i) シアノ基、
(ii) ハロゲン原子、および
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
(f)(i) ハロゲン原子、および
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
(g)(i) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
(h)(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ３－１０シクロアルキル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
(i) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、および
(j) Ｃ６－１４アリール－カルボニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
(4)(a) ハロゲン原子、
(b) オキソ基、
(c) アミノ基、
(d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(e) １～７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
(f) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
(g) １～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
(h) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
(i) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、
(j) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
(k)(i) ハロゲン原子、および
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基、
(l) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基、
(m) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基、
(n) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
(o) Ｃ７－１６アラルキル基、
(p) Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、
(q) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基、
(r)(i) Ｃ１－６アルキル基、および
(ii) ハロゲン原子
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基、
(s)(i) オキソ基、および
(ii) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
(t)(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
(u) １～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
(v) Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基、および
(w) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、または
(5)(a) Ｃ６－１４アリールオキシ基、および
(b) Ｃ７－１６アラルキルオキシ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基
であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であるか、またはＲ２およびＲ３が、一体となって、オキソ基を形成し；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
Ｘが、ＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６が、水素原子またはハロゲン原子であり；かつ
Ｌが、
(1) 結合手、または
(2) １～３個のＣ６－１４アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基
である、
上記［１］記載の化合物またはその塩。
［１２］ Ｒ１が、
(a) ハロゲン原子、
(b) １～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
(c) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、および
(d) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であり；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮであり；かつ
Ｌが、結合手である、
上記［１］記載の化合物またはその塩。
［１３］ N-((1R,2R)-2-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)シクロヘキシル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパンアミドまたはその塩。
［１４］ N-((1S,6R)-6-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-2,2-ジフルオロシクロヘキシル)-2,2-ジフルオロプロパンアミドまたはその塩。
［１５］ N-((1S,6R)-6-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2,2-ジフルオロシクロヘキシル)-2,2-ジフルオロプロパンアミドまたはその塩。
［１６］ 上記［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［１７］ ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である、上記［１６］記載の医薬。
［１８］ アルツハイマー病または進行性核上性麻痺の予防または治療剤である、上記［１６］記載の医薬。
［１９］ アルツハイマー病または進行性核上性麻痺の予防または治療に使用するための上記［１］記載の化合物またはその塩。
［２０］ 上記［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるヒストン脱アセチル化酵素阻害方法。
［２１］ 上記［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアルツハイマー病または進行性核上性麻痺の予防または治療方法。
［２２］ アルツハイマー病または進行性核上性麻痺の予防または治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはその塩の使用。
化合物（Ｉ）は、ＨＤＡＣ阻害作用を有し、神経変性疾患を含む中枢神経疾患（アルツハイマー病、進行性核上性麻痺等）等の治療に有用であり得る。
図１は、実施例４８９の化合物の相対的チューブリンアセチル化レベルを示す図である。 図２は、実施例５１２の化合物の相対的チューブリンアセチル化レベルを示す図である。 図３は、実施例５９８の化合物の相対的チューブリンアセチル化レベルを示す図である。 図４は、実施例４８９の化合物の新奇物体選択率(Novelty Discrimination Index (NDI))を示す図である。 図５は、実施例４８９の化合物、実施例５１２の化合物および実施例５９８の化合物のH2AXのリン酸化度の変化率を示す図である。
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１－６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２－ブロモエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４－トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６－トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２－６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２－６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、４－メチル－２－ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、２，３－ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６－１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４－トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２－メチルプロパノイル、ペンタノイル、３－メチルブタノイル、２－メチルブタノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６－１４アリール－カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４－トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６－１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（７）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１－ナフトイルオキシ、２－ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
（２６）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（３０）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
（３５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６－１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６－１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（４６）モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（５８）Ｃ２－６アルケニル基、
（５９）Ｃ２－６アルキニル基、
（６０）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３－１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６－１４アリール基。
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５または６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ－キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ－β－カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素－スルホニル基、複素環－スルホニル基、炭化水素－スルフィニル基、複素環－スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素－スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環－スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素－スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環－スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３－１０シクロアルケニル－カルボニル基（例、２－シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ６－１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、[置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ－またはジ－３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ６－１４アリール－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－メチルアミノ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２－ブテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、３－ヘキセニルオキシ）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（－ＳＨ）基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２－ブテニルチオ、２－ペンテニルチオ、３－ヘキセニルチオ）、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６－１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７－１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基およびＣ７－１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ－Ｃ１－６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１－６アルキレン基」としては、例えば、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－、－（ＣＨ２）６－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）－、－ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）－、－ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）－、－（ＣＨ（ＣＨ３））２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２－６アルケニレン基」としては、例えば、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２－６アルキニレン基」としては、例えば、－Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環、Ｃ３－１０シクロアルカン、Ｃ３－１０シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６－１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５または６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３－ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド－ル、イソインドール、１Ｈ－インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β－カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ－キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ－β－カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
以下、式（Ｉ）の各記号について説明する。
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または置換されていてもよい環状基を示す。
Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」の「Ｃ１－６アルキル基」は、置換可能な位置において、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基が挙げられ、中でも、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基）および３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）が好ましい。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」は、置換可能な位置において、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。また、当該置換基群Ａは、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ１は、好ましくは、
(1) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(2) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(3) 置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、イソオキサゾリル、ピラゾリル））、または
(4) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基、より好ましくは、５または６員単環式非芳香族複素環基（６員単環式非芳香族複素環基、５または６員単環式含窒素非芳香族複素環基を含む）（例、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリニル））
である。
Ｒ１は、より好ましくは、
(1)(a) アミノ基、
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、ブトキシ）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(v) ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、および
(vi) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、２－メチルプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、２，２－ジメチルプロパノイルアミノ、３－メチルブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ）、
(d) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(e) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、エチルカルバモイル）、
(f) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、
(g)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、
(v) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(vi) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基におけるＣ３－１０シクロアルキルは架橋環基またはスピロ環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、スピロ［２．３］ヘキシルカルボニルアミノ、スピロ［３．３］ヘプチルカルボニルアミノ、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニルアミノ）、
(h) Ｃ３－１０シクロアルコキシ－カルボニルアミノ基（例、シクロプロポキシカルボニルアミノ）、
(i) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ）、
(j) Ｃ７－１６アラルキル－オキシカルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
(k) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル））、
(l)(i) オキソ基、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、テトラヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、１，１－ジオキシド－１，２－チアゾリジニル）または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロイソインドリル、５－アザスピロ［２．４］ヘプチル））、
(m) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、オキサゾリルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ））、および
(n)(i) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(ii) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、オキセタニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(c) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(d)(i) シアノ基、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(e) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））、
(f) １～３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル））、および
(g) ４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
(c) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(d) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、イソオキサゾリル、ピラゾリル））、または
(4)(a) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、
(b) １～５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、プロパノイルアミノ、ピバロイルアミノ）、
(c) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(d) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(e) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル）、
(f) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ）、
(g) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、
(h) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(i) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ）、
(j) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、および
(k) １～３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基、より好ましくは、５または６員単環式非芳香族複素環基（６員単環式非芳香族複素環基、５または６員単環式含窒素非芳香族複素環基を含む）（例、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリニル））
である。
Ｒ１は、さらに好ましくは、
(1)(a) アミノ基、
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、ブトキシ）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(v) ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、および
(vi) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、２－メチルプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、２，２－ジメチルプロパノイルアミノ、３－メチルブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ）、
(d) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(e) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、
(v) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(vi) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基におけるＣ３－１０シクロアルキルは架橋環基またはスピロ環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、スピロ［２．３］ヘキシルカルボニルアミノ、スピロ［３．３］ヘプチルカルボニルアミノ、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニルアミノ）、
(g) Ｃ３－１０シクロアルコキシ－カルボニルアミノ基（例、シクロプロポキシカルボニルアミノ）、
(h) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ）、
(i) Ｃ７－１６アラルキル－オキシカルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
(j) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル））、
(k)(i) オキソ基、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、テトラヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、１，１－ジオキシド－１，２－チアゾリジニル）または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロイソインドリル、５－アザスピロ［２．４］ヘプチル））、
(l) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、オキサゾリルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ））、および
(m)(i) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(ii) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、オキセタニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
(2) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１～３個のモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、エチルカルバモイル）で置換されていてもよいシクロプロピル基、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(c) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(d)(i) シアノ基、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(e) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））、
(f) １～３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル））、および
(g) ４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(5) １～３個のＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいイソオキサゾリル基、
(6)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
(b) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(7)(a) １～５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、プロパノイルアミノ、ピバロイルアミノ）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(c) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ）、
(d) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ）、および
(e) １～３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
(8)(a) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(c) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、
(d) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、および
(e) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、または
(9)(a) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(b) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル）、
(c) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、および
(d) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいモルホリニル基
である。
Ｒ１は、さらにより好ましくは、
(1)(a) アミノ基、
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、ブトキシ）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(v) ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、および
(vi) フェニル基
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、２－メチルプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、２，２－ジメチルプロパノイルアミノ、３－メチルブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ）、
(d) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(e) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、
(v) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(vi) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ）、
(g) スピロ［２．３］ヘキシルカルボニルアミノ基、
(h) スピロ［３．３］ヘプチルカルボニルアミノ基、
(i) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニルアミノ基、
(j) Ｃ３－１０シクロアルコキシ－カルボニルアミノ基（例、シクロプロポキシカルボニルアミノ）、
(k) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニルカルボニルアミノ基、
(l) ベンジルオキシカルボニルアミノ基、
(m) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、
(n) トリアゾリル基、
(o) インダゾリル基
(p) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、
(q) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピペリジル基、
(r) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいモルホリニル基、
(s) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいテトラヒドロオキサジニル基、
(t) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいヘキサヒドロピリミジニル基、
(u) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいオキサゾリジニル基、
(v)(i) オキソ基、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいイミダゾリジニル基、
(w) １，１－ジオキシド－１，２－チアゾリジニル基、
(x) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロイソインドリル基、
(y) １～３個のオキソ基で置換されていてもよい５－アザスピロ［２．４］ヘプチル基、
(z) オキサゾリルカルボニルアミノ基、
(aa) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいイミダゾリルカルボニルアミノ基、
(bb) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリルカルボニルアミノ基、
(cc) ピリジルカルボニルアミノ基、
(dd)(i) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(ii) フェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいオキセタニルカルボニルアミノ基、
(ee) テトラヒドロフリルカルボニルアミノ基、および
(ff) テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
(2) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１～３個のモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、エチルカルバモイル）で置換されていてもよいシクロプロピル基、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(c) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(d)(i) シアノ基、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(e) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、
(f) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、および
(g) ４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(5) １～３個のＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいイソオキサゾリル基、
(6)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
(b) フェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(7)(a) １～５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、プロパノイルアミノ、ピバロイルアミノ）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(c) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ）、
(d) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニルカルボニルアミノ基、
(e) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、および
(f) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピペリジル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
(8)(a) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(c) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、
(d) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、および
(e) フェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、または
(9)(a) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(b) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル）、
(c) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、および
(d) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいフェニルスルホニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいモルホリニル基
である。
Ｒ１は、特に好ましくは、
(1)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、および
(c) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、または
(2) フェニル基
である。
別の実施態様において、Ｒ１は、好ましくは、
(1) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(2) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(3) 置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チエニル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、ピラゾロピリジル（例、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル））、
(4) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基、より好ましくは、５または６員単環式非芳香族複素環基（６員単環式非芳香族複素環基、５または６員単環式含窒素非芳香族複素環基を含む）（例、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル））、または
(5) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、エチル）
である。
当該実施態様において、Ｒ１は、より好ましくは、
(1)(a) アミノ基、
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(c) ヒドロキシ基、
(d)(i) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、および
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、エチルスルホニルアミノ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
(e) Ｃ１－６アルコキシ基（例、ブトキシ）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(v) ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、および
(vi) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～６個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、２－メチルプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、２，２－ジメチルプロパノイルアミノ、３－メチルブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ）、
(g) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(h) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、エチルカルバモイル）、
(i) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、
(j)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、
(v) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(vi) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基におけるＣ３－１０シクロアルキルは架橋環基またはスピロ環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、スピロ［２．３］ヘキシルカルボニルアミノ、スピロ［３．３］ヘプチルカルボニルアミノ、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニルアミノ）、
(k) Ｃ３－１０シクロアルコキシ－カルボニルアミノ基（例、シクロプロポキシカルボニルアミノ）、
(l) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＮ－５または６員単環式芳香族複素環－Ｎ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－アミノ基（例、Ｎ－ピリジル－Ｎ－アセチルアミノ）、
(m) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、エチルスルホニルアミノ）、
(n) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニルアミノ基（例、シクロプロピルスルホニルアミノ）、
(o) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基（例、エチルアミノ）、
(p) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(q)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) シアノ基、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ）、
(r) Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、
(s) Ｃ７－１６アラルキル－オキシカルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
(t)(i) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(ii) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジル（例、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジル）））、
(u)(i) オキソ基、
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１～６個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、テトラヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、１，１－ジオキシド－１，２－チアゾリジニル）または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロイソインドリル、５－アザスピロ［２．４］ヘプチル））、
(v) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、オキサゾリルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ））、
(w)(i) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(ii) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、オキセタニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ））、
(x) ３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、アゼチジニルカルボニルオキシ、ピロリジニルカルボニルオキシ、ピペリジルカルボニルオキシ））、
(y) ５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ））、
(z) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ）、
(aa) シアノ基、および
(bb) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル）、
(d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ）、
(e) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(f)(i) シアノ基、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル）、
(iii) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）およびシアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(iv) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(v) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(vi) １～３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(vii) ３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(g) Ｃ７－１６アラルキル基（例、ベンジル）、
(h)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii) ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびピリジル基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ）、
(iv) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(v) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(vi) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、フロピリジル（例、フロ［２，３－ｂ］ピリジル）、イミダゾピリジル（例、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル）））、
(i)(i) オキソ基、
(ii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、ペンタフルオロプロピオニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル）または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾフリル））、
(j) ４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル基、
(k) １～３個のＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基（例、シクロヘキセニル）、および
(l)(i) １～５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、プロパノイルアミノ）、および
(ii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(iii) １～５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、プロパノイルアミノ）、および
(iv) １～５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、プロピルアミノ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ４－１０シクロアルケニル基（例、シクロヘキセニル）、
(e)(i) シアノ基、
(ii) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピラゾリル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、ピラゾロピリジル（例、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル）））、
(g)(i) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、ペンタフルオロプロパノイル）、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、ペンタフルオロプロピル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ピペリジル））、
(h)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、
(i) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピペリジルカルボニル））、および、
(j) Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チエニル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、ピラゾロピリジル（例、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル）、イミダゾピリジル（例、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル）））、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) オキソ基、
(c) アミノ基、
(d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、テトラフルオロプロピル、ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロブチル）、
(e) １～７個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基（例、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ）、
(f) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロパノイル、ジフルオロアセチル、ジフルオロプロパノイル、ペンタフルオロプロパノイル）、
(g) １～５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、ピバロイルアミノ）、
(h) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(i) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(j) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、エチルスルホニル）、
(k)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル）、
(l) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ）、
(m) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、
(n) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(o) Ｃ７－１６アラルキル基（例、ベンジル）、
(p) Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(q) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ）、
(r)(i) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
(ii) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、
(s)(i) オキソ基、および
(ii) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル））、
(t)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、ピリジル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、ベンゾトリアゾリル））、
(u) １～５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジエチルカルバモイル）、
(v) Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）、および
(w) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基、より好ましくは、５または６員単環式非芳香族複素環基（６員単環式非芳香族複素環基、５または６員単環式含窒素非芳香族複素環基を含む）（例、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル））、または
(5)(a) Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ）、および
(b) Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、エチル）
である。
当該実施態様において、Ｒ１は、さらに好ましくは、
(1)(a) アミノ基、
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(c) ヒドロキシ基、
(d)(i) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、および
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、エチルスルホニルアミノ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
(e) Ｃ１－６アルコキシ基（例、ブトキシ）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(v) ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、および
(vi) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、２－メチルプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、２，２－ジメチルプロパノイルアミノ、３－メチルブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ）、
(g) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(h) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、
(i)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、
(v) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(vi) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基におけるＣ３－１０シクロアルキルは架橋環基またはスピロ環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、スピロ［２．３］ヘキシルカルボニルアミノ、スピロ［３．３］ヘプチルカルボニルアミノ、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニルアミノ）、
(j) Ｃ３－１０シクロアルコキシ－カルボニルアミノ基（例、シクロプロポキシカルボニルアミノ）、
(k) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＮ－５または６員単環式芳香族複素環－Ｎ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－アミノ基（例、Ｎ－ピリジル－Ｎ－アセチルアミノ）、
(l) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、エチルスルホニルアミノ）、
(m) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニルアミノ基（例、シクロプロピルスルホニルアミノ）、
(n) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基（例、エチルアミノ）、
(o)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) シアノ基、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ）、
(p) Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、
(q) Ｃ７－１６アラルキル－オキシカルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
(r) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル））、
(s)(i) オキソ基、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、テトラヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、１，１－ジオキシド－１，２－チアゾリジニル）または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロイソインドリル、５－アザスピロ［２．４］ヘプチル））、
(t) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、オキサゾリルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ））、
(u)(i) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(ii) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、オキセタニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ））、および
(v) ３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、アゼチジニルカルボニルオキシ、ピロリジニルカルボニルオキシ、ピペリジルカルボニルオキシ））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
(2)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、エチルカルバモイル）、および
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピル基、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル）、
(d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ）、
(e) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(f)(i) シアノ基、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル）、
(iii) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）およびシアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(iv) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(v) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(vi) １～３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(vii) ３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(g) Ｃ７－１６アラルキル基（例、ベンジル）、
(h)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii) ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびピリジル基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ）、
(iv) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(v) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(vi) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、フロピリジル（例、フロ［２，３－ｂ］ピリジル）、イミダゾピリジル（例、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル）））、
(i) １～３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾフリル））、および
(j) ４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(c) １～３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、および
(d) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、ジフルオロメチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(5)(a) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいイソオキサゾリル基、
(6)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、
(b) ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(c)(i) シアノ基、
(ii) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(d) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３―１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
(e) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ４－１０シクロアルケニル基（例、シクロヘキセニル）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピラゾリル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、ピラゾロピリジル（例、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル）））、および
(g) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(7) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピロリル基、
(8) チアゾリル基、
(9) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいチエニル基、
(10) ピラゾロピリジル基（例、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル）、
(11)(a) アミノ基、
(b) １～７個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基（例、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ）、
(c) １～５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、ピバロイルアミノ）、
(d) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(e) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ）、
(f) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ）、
(g) １～３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル））、および
(h) Ｃ７－１６アラルキル基（例、ベンジル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
(12)(a) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(c) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、
(d) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、および
(e) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、
(13)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、テトラフルオロプロピル、ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロブチル）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(c) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル）、
(d) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、
(e)(i) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
(ii) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、および
(f) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、エチルスルホニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいモルホリニル基、
(14)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) オキソ基、
(c) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）、
(d) Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(e) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、
(f) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、エチルスルホニル）、
(g) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、および
(h) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル基、または
(15)(a) Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ）、および
(b) Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、エチル）
である。
当該実施態様において、Ｒ１は、さらにより好ましくは、
(1)(a) アミノ基、
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(c) ヒドロキシ基、
(d)(i) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、および
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、エチルスルホニルアミノ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
(e) Ｃ１－６アルコキシ基（例、ブトキシ）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(v) ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、および
(vi) フェニル基
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、２－メチルプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、２，２－ジメチルプロパノイルアミノ、３－メチルブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ）、
(g) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(h) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、
(i)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、
(v) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(vi) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ）、
(j) スピロ［２．３］ヘキシルカルボニルアミノ基、
(k) スピロ［３．３］ヘプチルカルボニルアミノ基、
(l) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニルアミノ基、
(m) Ｃ３－１０シクロアルコキシ－カルボニルアミノ基（例、シクロプロポキシカルボニルアミノ）、
(n) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＮ－ピリジル－Ｎ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－アミノ基（例、Ｎ－ピリジル－Ｎ－アセチルアミノ）、
(o) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、エチルスルホニルアミノ）、
(p) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニルアミノ基（例、シクロプロピルスルホニルアミノ）、
(q) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基（例、エチルアミノ）、
(r)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) シアノ基、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニルカルボニルアミノ基、
(s) ベンジルカルボニルアミノ基、
(t) ベンジルオキシカルボニルアミノ基、
(u) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、
(v) トリアゾリル基、
(w) インダゾリル基
(x) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、
(y) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピペリジル基、
(z) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいモルホリニル基、
(aa) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいテトラヒドロオキサジニル基、
(bb) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいヘキサヒドロピリミジニル基、
(cc) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいオキサゾリジニル基、
(dd)(i) オキソ基、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいイミダゾリジニル基、
(ee) １，１－ジオキシド－１，２－チアゾリジニル基、
(ff) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロイソインドリル基、
(gg) １～３個のオキソ基で置換されていてもよい５－アザスピロ［２．４］ヘプチル基、
(hh) オキサゾリルカルボニルアミノ基、
(ii) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいイミダゾリルカルボニルアミノ基、
(jj) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリルカルボニルアミノ基、
(kk) ピリジルカルボニルアミノ基、
(ll)(i) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(ii) フェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいオキセタニルカルボニルアミノ基、
(mm) テトラヒドロフリルカルボニルアミノ基、
(nn) テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ基、
(oo) アゼチジニルカルボニルオキシ基、
(pp) ピロリジニルカルボニルオキシ基、および
(qq) ピペリジルカルボニルオキシ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
(2)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、エチルカルバモイル）、および
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピル基、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル）、
(d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ）、
(e) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(f)(i) シアノ基、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル）、
(iii) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）およびシアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(iv) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(v) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(vi) １～３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(vii) ピロリジニルカルボニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(g) ベンジル基、
(h)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii) ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびピリジル基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(iii) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(iv) テトラヒドロピラニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(i)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、エチル、トリフルオロメチル）、
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、および
(iv) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(j) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、トリフルオロエトキシ）で置換されていてもよいピリミジニル基、
(k) フロピリジル基（例、フロ［２，３－ｂ］ピリジル）、
(l) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいイミダゾピリジル基（例、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル）、
(m) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、
(n) ジヒドロベンゾフリル基、および
(o) ４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(c) １～３個のシアノ基で置換されていてもよいフェニル基、および
(d) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、ジフルオロメチル）で置換されていてもよいピラゾリル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(5)(a) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいイソオキサゾリル基、
(6)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、
(b) ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(c)(i) シアノ基、
(ii) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(d) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３―１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
(e) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ４－１０シクロアルケニル基（例、シクロヘキセニル）、
(f) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいピリジル基、
(g) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、
(h) ピラゾロピリジル基（例、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル）、
(i) テトラヒドロピラニル基、および
(j) ジヒドロピラニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(7) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピロリル基、
(8) チアゾリル基、
(9) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいチエニル基、
(10) ピラゾロピリジル基（例、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル）、
(11)(a) アミノ基、
(b) １～７個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基（例、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ）、
(c) １～５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、ピバロイルアミノ）、
(d) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(e) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ）、
(f) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニルカルボニルアミノ基、
(g) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、
(h) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピペリジル基、および
(i) ベンジル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
(12)(a) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(c) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、
(d) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、および
(e) フェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、
(13)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、テトラフルオロプロピル、ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロブチル）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(c) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル）、
(d) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、
(e)(i) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
(ii) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニルスルホニル基、および
(f) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、エチルスルホニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいモルホリニル基、
(14)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) オキソ基、
(c) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）、
(d) ベンゾイル基、
(e) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、
(f) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、エチルスルホニル）、
(g) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニルスルホニル基、および
(h) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル基、または
(15)(a) フェニルオキシ基、および
(b) ベンジルオキシ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、エチル）
である。
当該実施態様において、Ｒ１は、さらに一層好ましくは、
(1)(a) １～５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、および
(c) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
(2) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１～３個のＣ１－６アルキルアミノ基（例、エチルアミノ）で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、または、
(3)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
(b) フェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基
である。
別の実施態様において、Ｒ１は、さらにより一層好ましくは、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) １～５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ）、
(c) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、および
(d) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基である。
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示すか、Ｒ２およびＲ３は、一体となって、オキソ基を形成するか、またはＲ２およびＲ３は、互いに結合して、隣接する炭素原子とともに、置換されていてもよい環を形成する。
Ｒ２またはＲ３で示される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」の「Ｃ１－６アルキル基」は、置換可能な位置において、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ２およびＲ３が互いに結合して、隣接する炭素原子とともに形成する「置換されていてもよい環」の「環」としては、炭化水素環および複素環が挙げられる。
Ｒ２およびＲ３が互いに結合して、隣接する炭素原子とともに形成する「置換されていてもよい環」の「環」は、置換可能な位置において、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、共に水素原子であるか、またはＲ２およびＲ３は、一体となって、オキソ基を形成する。
Ｒ２およびＲ３は、特に好ましくは、共に水素原子である。
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子を示す。
Ｒ４およびＲ５は、好ましくは、共に水素原子である。
Ｘは、ＣＲ６またはＮを示す。
Ｒ６は、水素原子またはハロゲン原子を示す。
Ｘは、好ましくは、ＣＨ、ＣＦまたはＮである。
Ｘは、より好ましくは、ＣＨまたはＮである。
Ｌは、結合手または置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基を示す。
Ｌで示される「置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基」の「Ｃ１－６アルキレン基」は、置換可能な位置において、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｌは、好ましくは、結合手、－ＣＨ２－または－ＣＨ（ＣＨ３）－である。
Ｌは、より好ましくは、結合手、または－ＣＨ２－である。
Ｌは、特に好ましくは、－ＣＨ２－である。
別の実施態様として、Ｌは、好ましくは、
(1) 結合手、または
(2) １～３個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基（例、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ２－）
である。
当該実施態様において、Ｌは、より好ましくは、
(1) 結合手、または
(2) １～３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基（例、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ２－）
である。
当該実施態様において、Ｌは、特に好ましくは、結合手である。
Ｒ１とＬの好適な組み合わせとしては、以下の組み合わせが挙げられる。
(a) Ｌが結合手であり、かつＲ１が、置換されていてもよいシクロヘキシル基または置換されていてもよい６員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル、ピペリジル）の組み合わせ；
(b) Ｌが結合手であり、かつＲ１が置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル）の組み合わせ；
(c) Ｌが－ＣＨ２－または－ＣＨ（ＣＨ３）－であり、かつＲ１が、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、イソオキサゾリル）の組み合わせ；
(d) Ｌが－ＣＨ２－であり、かつＲ１が置換されていてもよい５または６員単環式含窒素非芳香族複素環基（例、ピペリジル、モルホリニル）の組み合わせ。
Ｒ１とＬの好適な組み合わせ(a)において、好ましくは、
Ｌが結合手であり、かつ
Ｒ１が、
(1)(a) アミノ基、
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、ブトキシ）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(v) ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、および
(vi) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、２－メチルプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、２，２－ジメチルプロパノイルアミノ、３－メチルブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ）、
(d) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(e) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、
(v) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(vi) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基におけるＣ３－１０シクロアルキルは架橋環基またはスピロ環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、スピロ［２．３］ヘキシルカルボニルアミノ、スピロ［３．３］ヘプチルカルボニルアミノ、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニルアミノ）、
(g) Ｃ３－１０シクロアルコキシ－カルボニルアミノ基（例、シクロプロポキシカルボニルアミノ）、
(h) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ）、
(i) Ｃ７－１６アラルキル－オキシカルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
(j) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル））、
(k)(i) オキソ基、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、テトラヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、１，１－ジオキシド－１，２－チアゾリジニル）または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロイソインドリル、５－アザスピロ［２．４］ヘプチル））、
(l) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、オキサゾリルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ））、および
(m)(i) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(ii) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、オキセタニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
(2)(a) １～５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、プロパノイルアミノ、ピバロイルアミノ）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(c) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ）、
(d) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ）、および
(e) １～３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、または
(3)(a) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、および
(c) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基
である。
Ｒ１とＬの好適な組み合わせ(a)において、より好ましくは、
Ｌが結合手であり、かつ
Ｒ１が、
(1)(a) アミノ基、
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、ブトキシ）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(v) ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、および
(vi) フェニル基
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、２－メチルプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、２，２－ジメチルプロパノイルアミノ、３－メチルブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ）、
(d) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(e) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、
(v) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(vi) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ）、
(g) スピロ［２．３］ヘキシルカルボニルアミノ基、
(h) スピロ［３．３］ヘプチルカルボニルアミノ基、
(i) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニルアミノ基、
(j) Ｃ３－１０シクロアルコキシ－カルボニルアミノ基（例、シクロプロポキシカルボニルアミノ）、
(k) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ）、
(l) ベンジルオキシカルボニルアミノ基、
(m) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、
(n) トリアゾリル基、
(o) インダゾリル基
(p) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、
(q) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピペリジル基、
(r) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいモルホリニル基、
(s) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいテトラヒドロオキサジニル基、
(t) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいヘキサヒドロピリミジニル基、
(u) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいオキサゾリジニル基、
(v)(i) オキソ基、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい イミダゾリジニル基、
(w) １，１－ジオキシド－１，２－チアゾリジニル基、
(x) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロイソインドリル基、
(y) １～３個のオキソ基で置換されていてもよい５－アザスピロ［２．４］ヘプチル基、
(z) オキサゾリルカルボニルアミノ基、
(aa) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいイミダゾリルカルボニルアミノ基、
(bb) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリルカルボニルアミノ基、
(cc) ピリジルカルボニルアミノ基、
(dd)(i) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(ii) フェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいオキセタニルカルボニルアミノ基、
(ee) テトラヒドロフリルカルボニルアミノ基、および
(ff) テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
(2)(a) １～５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、プロパノイルアミノ、ピバロイルアミノ）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(c) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ）、
(d) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニルカルボニルアミノ基、
(e) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、および
(f) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピペリジル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、または
(3)(a) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、および
(c) フェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基
である。
Ｒ１とＬの好適な組み合わせ(a)において、さらにより好ましくは、
Ｌが結合手であり、かつ
Ｒ１が、
(1)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、および
(c) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
(2) １～３個のＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、または
(3)(a) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
(b) フェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基
である。
Ｒ１とＬの好適な組み合わせ(a)において、特に好ましくは、
Ｌが結合手であり、かつ
Ｒ１が、
(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、および
(c) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基である。
Ｒ１とＬの好適な組み合わせ(b)において、好ましくは、
Ｌが結合手であり、かつ
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(b)(i) シアノ基、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(c) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））、
(d) １～３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル））、および
(e) ４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
(b) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基
である。
Ｒ１とＬの好適な組み合わせ(b)において、より好ましくは、
Ｌが結合手であり、かつ
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(b)(i) シアノ基、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(c) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、
(d) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、および
(e) ４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
(b) フェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基
である。
Ｒ１とＬの好適な組み合わせ(b)において、特に好ましくは、
Ｌが結合手であり、かつ
Ｒ１が、
(1)(a) １～３個のシアノ基で置換されていてもよいフェニル基、
(b) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、および
(c) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
(b) フェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基
である。
Ｒ１とＬの好適な組み合わせ(c)において、好ましくは、
Ｌが－ＣＨ２－または－ＣＨ（ＣＨ３）－であり、かつ
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
(c) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、または
(3) １～３個のＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいイソオキサゾリル基
である。
Ｒ１とＬの好適な組み合わせ(c)において、特に好ましくは、
Ｌが－ＣＨ２－または－ＣＨ（ＣＨ３）－であり、かつ
Ｒ１が、
(1) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基、
(2) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいピリジル基、または
(3) １～３個のＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいイソオキサゾリル基
である。
Ｒ１とＬの好適な組み合わせ(d)において、好ましくは、
Ｌが－ＣＨ２－であり、かつ
Ｒ１が、
(1)(a) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(b) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、および
(c) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、または
(2)(a) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(b) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル）、
(c) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、および
(d) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいモルホリニル基
である。
Ｒ１とＬの好適な組み合わせ(d)において、より好ましくは、
Ｌが－ＣＨ２－であり、かつ
Ｒ１が、
(1)(a) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(b) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、および
(c) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、または
(2)(a) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(b) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル）、
(c) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、および
(d) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいフェニルスルホニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいモルホリニル基
である。
Ｒ１とＬの好適な組み合わせ(d)において、特に好ましくは、
Ｌが－ＣＨ２－であり、かつ
Ｒ１が、
(1) １～３個のＣ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）で置換されていてもよいピペリジル基、または
(2)(a) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロペンチルカルボニル）、
(b) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、および
(c) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいフェニルスルホニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいモルホリニル基
である。
Ｒ１とＬの好適な組み合わせの別の態様として、以下の組み合わせが挙げられる。
Ｌが、結合手であり、かつ
Ｒ１が、
(1)(a) １～５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、および
(c) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
(2) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１～３個のＣ１－６アルキルアミノ基（例、エチルアミノ）で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、または、
(3)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
(b) フェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基
である。
化合物（Ｉ）の好適な具体例としては、以下が挙げられる：
［化合物Ａ－１］
Ｒ１が、
(1) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(2) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(3) 置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、イソオキサゾリル、ピラゾリル））、または
(4) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基、より好ましくは、５または６員単環式非芳香族複素環基（６員単環式非芳香族複素環基、５または６員単環式含窒素非芳香族複素環基を含む）（例、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリニル））
であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であるか、Ｒ２およびＲ３が、一体となって、オキソ基を形成し；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
Ｘが、ＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；かつ
Ｌが、結合手または置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ－１］
Ｒ１が、
(1)(a) アミノ基、
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、ブトキシ）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(v) ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、および
(vi) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、２－メチルプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、２，２－ジメチルプロパノイルアミノ、３－メチルブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ）、
(d) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(e) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、エチルカルバモイル）、
(f) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、
(g)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、
(v) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(vi) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基におけるＣ３－１０シクロアルキルは架橋環基またはスピロ環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、スピロ［２．３］ヘキシルカルボニルアミノ、スピロ［３．３］ヘプチルカルボニルアミノ、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニルアミノ）、
(h) Ｃ３－１０シクロアルコキシ－カルボニルアミノ基（例、シクロプロポキシカルボニルアミノ）、
(i) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ）、
(j) Ｃ７－１６アラルキル－オキシカルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
(k) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル））、
(l)(i) オキソ基、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、テトラヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、１，１－ジオキシド－１，２－チアゾリジニル）または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロイソインドリル、５－アザスピロ［２．４］ヘプチル））、
(m) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、オキサゾリルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ））、および
(n)(i) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(ii) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、オキセタニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(c) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(d)(i) シアノ基、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(e) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））、
(f) １～３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル））、および
(g) ４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
(c) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(d) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、イソオキサゾリル、ピラゾリル））、または
(4)(a) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、
(b) １～５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、プロパノイルアミノ、ピバロイルアミノ）、
(c) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(d) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(e) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル）、
(f) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ）、
(g) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、
(h) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(i) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ）、
(j) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、および
(k) １～３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基、より好ましくは、５または６員単環式非芳香族複素環基（６員単環式非芳香族複素環基、５または６員単環式含窒素非芳香族複素環基を含む）（例、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリニル））
であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であるか、Ｒ２およびＲ３が、一体となって、オキソ基を形成し；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
Ｘが、ＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；かつ
Ｌが、結合手、－ＣＨ２－または－ＣＨ（ＣＨ３）－である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ－１］
Ｒ１が、
(1)(a) アミノ基、
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、ブトキシ）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(v) ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、および
(vi) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、２－メチルプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、２，２－ジメチルプロパノイルアミノ、３－メチルブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ）、
(d) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(e) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、
(v) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(vi) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基におけるＣ３－１０シクロアルキルは架橋環基またはスピロ環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、スピロ［２．３］ヘキシルカルボニルアミノ、スピロ［３．３］ヘプチルカルボニルアミノ、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニルアミノ）、
(g) Ｃ３－１０シクロアルコキシ－カルボニルアミノ基（例、シクロプロポキシカルボニルアミノ）、
(h) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ）、
(i) Ｃ７－１６アラルキル－オキシカルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
(j) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル））、
(k)(i) オキソ基、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、テトラヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、１，１－ジオキシド－１，２－チアゾリジニル）または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロイソインドリル、５－アザスピロ［２．４］ヘプチル））、
(l) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、オキサゾリルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ））、および
(m)(i) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(ii) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、オキセタニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
(2) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１～３個のモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、エチルカルバモイル）で置換されていてもよいシクロプロピル基、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(c) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(d)(i) シアノ基、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(e) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））、
(f) １～３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル））、および
(g) ４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(5) １～３個のＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいイソオキサゾリル基、
(6)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
(b) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(7)(a) １～５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、プロパノイルアミノ、ピバロイルアミノ）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(c) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ）、
(d) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ）、および
(e) １～３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
(8)(a) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(c) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、
(d) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、および
(e) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、または
(9)(a) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(b) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル）、
(c) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、および
(d) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいモルホリニル基
であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であるか、Ｒ２およびＲ３が、一体となって、オキソ基を形成し；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
Ｘが、ＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；かつ
Ｌが、結合手、－ＣＨ２－または－ＣＨ（ＣＨ３）－である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ－ａ］
Ｒ１が、
(1)(a) アミノ基、
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、ブトキシ）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(v) ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、および
(vi) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、２－メチルプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、２，２－ジメチルプロパノイルアミノ、３－メチルブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ）、
(d) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(e) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、
(v) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(vi) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基におけるＣ３－１０シクロアルキルは架橋環基またはスピロ環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、スピロ［２．３］ヘキシルカルボニルアミノ、スピロ［３．３］ヘプチルカルボニルアミノ、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニルアミノ）、
(g) Ｃ３－１０シクロアルコキシ－カルボニルアミノ基（例、シクロプロポキシカルボニルアミノ）、
(h) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ）、
(i) Ｃ７－１６アラルキル－オキシカルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
(j) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル））、
(k)(i) オキソ基、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、テトラヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、１，１－ジオキシド－１，２－チアゾリジニル）または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロイソインドリル、５－アザスピロ［２．４］ヘプチル））、
(l) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、オキサゾリルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ））、および
(m)(i) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(ii) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、オキセタニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
(2)(a) １～５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、プロパノイルアミノ、ピバロイルアミノ）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(c) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ）、
(d) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ）、および
(e) １～３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、または
(3)(a) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、および
(c) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基
であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であるか、Ｒ２およびＲ３が、一体となって、オキソ基を形成し；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
Ｘが、ＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；かつ
Ｌが、結合手である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ－ｂ］
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(b)(i) シアノ基、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(c) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））、
(d) １～３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル））、および
(e) ４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
(b) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基
であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であり；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
Ｘが、ＣＨであり；かつ
Ｌが、結合手である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ－ｃ］
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
(c) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、または
(3) １～３個のＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいイソオキサゾリル基
であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であり；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
Ｘが、ＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；かつ
Ｌが、－ＣＨ２－または－ＣＨ（ＣＨ３）－である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ－ｄ］
Ｒ１が、
(1)(a) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(b) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、および
(c) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、または
(2)(a) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(b) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル）、
(c) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、および
(d) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいモルホリニル基
であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であり；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
Ｘが、ＣＲ６であり；
Ｒ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；かつ
Ｌが、－ＣＨ２－である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ－１］
Ｒ１が、
(1)(a) アミノ基、
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、ブトキシ）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(v) ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、および
(vi) フェニル基
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、２－メチルプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、２，２－ジメチルプロパノイルアミノ、３－メチルブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ）、
(d) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(e) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、
(v) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(vi) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ）、
(g) スピロ［２．３］ヘキシルカルボニルアミノ基、
(h) スピロ［３．３］ヘプチルカルボニルアミノ基、
(i) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニルアミノ基、
(j) Ｃ３－１０シクロアルコキシ－カルボニルアミノ基（例、シクロプロポキシカルボニルアミノ）、
(k) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニルカルボニルアミノ基、
(l) ベンジルオキシカルボニルアミノ基、
(m) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、
(n) トリアゾリル基、
(o) インダゾリル基
(p) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、
(q) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピペリジル基、
(r) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいモルホリニル基、
(s) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいテトラヒドロオキサジニル基、
(t) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいヘキサヒドロピリミジニル基、
(u) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいオキサゾリジニル基、
(v)(i) オキソ基、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいイミダゾリジニル基、
(w) １，１－ジオキシド－１，２－チアゾリジニル基、
(x) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロイソインドリル基、
(y) １～３個のオキソ基で置換されていてもよい５－アザスピロ［２．４］ヘプチル基、
(z) オキサゾリルカルボニルアミノ基、
(aa) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいイミダゾリルカルボニルアミノ基、
(bb) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリルカルボニルアミノ基、
(cc) ピリジルカルボニルアミノ基、
(dd)(i) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(ii) フェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいオキセタニルカルボニルアミノ基、
(ee) テトラヒドロフリルカルボニルアミノ基、および
(ff) テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
(2) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１～３個のモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、エチルカルバモイル）で置換されていてもよいシクロプロピル基、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(c) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(d)(i) シアノ基、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(e) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、
(f) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、および
(g) ４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(5) １～３個のＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいイソオキサゾリル基、
(6)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
(b) フェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(7)(a) １～５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、プロパノイルアミノ、ピバロイルアミノ）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(c) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ）、
(d) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニルカルボニルアミノ基、
(e) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、および
(f) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピペリジル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
(8)(a) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(c) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、
(d) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、および
(e) フェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、または
(9)(a) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(b) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル）、
(c) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、および
(d) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいフェニルスルホニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいモルホリニル基
であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であるか、Ｒ２およびＲ３が、一体となって、オキソ基を形成し；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
Ｘが、ＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；かつ
Ｌが、結合手、－ＣＨ２－または－ＣＨ（ＣＨ３）－である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ－ａ’］
Ｒ１が、
(1)(a) アミノ基、
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、ブトキシ）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(v) ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、および
(vi) フェニル基
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、２－メチルプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、２，２－ジメチルプロパノイルアミノ、３－メチルブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ）、
(d) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(e) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、
(v) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(vi) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ）、
(g) スピロ［２．３］ヘキシルカルボニルアミノ基、
(h) スピロ［３．３］ヘプチルカルボニルアミノ基、
(i) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニルアミノ基、
(j) Ｃ３－１０シクロアルコキシ－カルボニルアミノ基（例、シクロプロポキシカルボニルアミノ）、
(k) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ）、
(l) ベンジルオキシカルボニルアミノ基、
(m) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、
(n) トリアゾリル基、
(o) インダゾリル基
(p) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、
(q) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピペリジル基、
(r) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいモルホリニル基、
(s) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいテトラヒドロオキサジニル基、
(t) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいヘキサヒドロピリミジニル基、
(u) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいオキサゾリジニル基、
(v)(i) オキソ基、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい イミダゾリジニル基、
(w) １，１－ジオキシド－１，２－チアゾリジニル基、
(x) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロイソインドリル基、
(y) １～３個のオキソ基で置換されていてもよい５－アザスピロ［２．４］ヘプチル基、
(z) オキサゾリルカルボニルアミノ基、
(aa) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいイミダゾリルカルボニルアミノ基、
(bb) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリルカルボニルアミノ基、
(cc) ピリジルカルボニルアミノ基、
(dd)(i) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(ii) フェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいオキセタニルカルボニルアミノ基、
(ee) テトラヒドロフリルカルボニルアミノ基、および
(ff) テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
(2)(a) １～５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、プロパノイルアミノ、ピバロイルアミノ）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(c) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ）、
(d) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニルカルボニルアミノ基、
(e) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、
(f) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピペリジル基、および
(g) １～７個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基（例、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、または
(3)(a) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、および
(c) フェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基
であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であるか、Ｒ２およびＲ３が、一体となって、オキソ基を形成し；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
Ｘが、ＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；かつ
Ｌが、結合手である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ－ａ］
Ｒ１が、
(1)(a) アミノ基、
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、ブトキシ）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(v) ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、および
(vi) フェニル基
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、２－メチルプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、２，２－ジメチルプロパノイルアミノ、３－メチルブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ）、
(d) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(e) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、
(v) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(vi) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ）、
(g) スピロ［２．３］ヘキシルカルボニルアミノ基、
(h) スピロ［３．３］ヘプチルカルボニルアミノ基、
(i) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニルアミノ基、
(j) Ｃ３－１０シクロアルコキシ－カルボニルアミノ基（例、シクロプロポキシカルボニルアミノ）、
(k) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ）、
(l) ベンジルオキシカルボニルアミノ基、
(m) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、
(n) トリアゾリル基、
(o) インダゾリル基
(p) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、
(q) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピペリジル基、
(r) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいモルホリニル基、
(s) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいテトラヒドロオキサジニル基、
(t) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいヘキサヒドロピリミジニル基、
(u) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいオキサゾリジニル基、
(v)(i) オキソ基、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい イミダゾリジニル基、
(w) １，１－ジオキシド－１，２－チアゾリジニル基、
(x) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロイソインドリル基、
(y) １～３個のオキソ基で置換されていてもよい５－アザスピロ［２．４］ヘプチル基、
(z) オキサゾリルカルボニルアミノ基、
(aa) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいイミダゾリルカルボニルアミノ基、
(bb) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリルカルボニルアミノ基、
(cc) ピリジルカルボニルアミノ基、
(dd)(i) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(ii) フェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいオキセタニルカルボニルアミノ基、
(ee) テトラヒドロフリルカルボニルアミノ基、および
(ff) テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
(2)(a) １～５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、プロパノイルアミノ、ピバロイルアミノ）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(c) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ）、
(d) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニルカルボニルアミノ基、
(e) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、および
(f) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピペリジル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、または
(3)(a) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、および
(c) フェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基
であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であるか、Ｒ２およびＲ３が、一体となって、オキソ基を形成し；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
Ｘが、ＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；かつ
Ｌが、結合手である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ－ｂ］
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(b)(i) シアノ基、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(c) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、
(d) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、および
(e) ４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
(b) フェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基
であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であり；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
Ｘが、ＣＨであり；かつ
Ｌが、結合手である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ－ｃ］
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
(c) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、または
(3) １～３個のＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいイソオキサゾリル基
であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であり；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
Ｘが、ＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；かつ
Ｌが、－ＣＨ２－または－ＣＨ（ＣＨ３）－である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ－ｄ］
Ｒ１が、
(1)(a) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(b) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、および
(c) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、または
(2)(a) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(b) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル）、
(c) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、および
(d) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいフェニルスルホニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいモルホリニル基
であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であり；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
Ｘが、ＣＲ６であり；
Ｒ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；かつ
Ｌが、－ＣＨ２－である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｅ－ａ］
Ｒ１が、
(1)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、および
(c) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
(2) １～３個のＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、または
(3)(a) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
(b) フェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基
であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であり；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
Ｘが、ＣＲ６であり；
Ｒ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；かつ
Ｌが、結合手である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｅ－ｂ］
Ｒ１が、
(1)(a) １～３個のシアノ基で置換されていてもよいフェニル基、
(b) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、および
(c) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
(b) フェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基
であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であり；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
Ｘが、ＣＨであり；かつ
Ｌが、結合手である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｅ－ｃ］
Ｒ１が、
(1) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基、
(2) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいピリジル基、または
(3) １～３個のＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいイソオキサゾリル基
であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であり；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮであり；かつ
Ｌが、－ＣＨ２－または－ＣＨ（ＣＨ３）－である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｅ－ｄ］
Ｒ１が、
(1) １～３個のＣ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）で置換されていてもよいピペリジル基、または
(2)(a) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロペンチルカルボニル）、
(b) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、および
(c) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいフェニルスルホニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいモルホリニル基
であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であり；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
Ｘが、ＣＨであり；かつ
Ｌが、－ＣＨ２－である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｆ－１］
Ｒ１が、
(1)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、および
(c) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、または
(2) フェニル基であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であり；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮであり；かつ
Ｌが、結合手または－ＣＨ２－である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ－２］
Ｒ１が、
(1) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(2) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(3) 置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チエニル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、ピラゾロピリジル（例、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル））、
(4) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基、より好ましくは、５または６員単環式非芳香族複素環基（６員単環式非芳香族複素環基、５または６員単環式含窒素非芳香族複素環基を含む）（例、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル））、または
(5) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、エチル）
であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であるか、Ｒ２およびＲ３が、一体となって、オキソ基を形成し；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
Ｘが、ＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；かつ
Ｌが、結合手または置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基（例、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ２－）である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ－２］
Ｒ１が、
(1)(a) アミノ基、
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(c) ヒドロキシ基、
(d)(i) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、および
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、エチルスルホニルアミノ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
(e) Ｃ１－６アルコキシ基（例、ブトキシ）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(v) ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、および
(vi) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～６個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、２－メチルプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、２，２－ジメチルプロパノイルアミノ、３－メチルブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ）、
(g) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(h) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、エチルカルバモイル）、
(i) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、
(j)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、
(v) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(vi) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基におけるＣ３－１０シクロアルキルは架橋環基またはスピロ環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、スピロ［２．３］ヘキシルカルボニルアミノ、スピロ［３．３］ヘプチルカルボニルアミノ、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニルアミノ）、
(k) Ｃ３－１０シクロアルコキシ－カルボニルアミノ基（例、シクロプロポキシカルボニルアミノ）、
(l) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＮ－５または６員単環式芳香族複素環－Ｎ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－アミノ基（例、Ｎ－ピリジル－Ｎ－アセチルアミノ）、
(m) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、エチルスルホニルアミノ）、
(n) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニルアミノ基（例、シクロプロピルスルホニルアミノ）、
(o) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基（例、エチルアミノ）、
(p) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(q)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) シアノ基、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ）、
(r) Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、
(s) Ｃ７－１６アラルキル－オキシカルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
(t)(i) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(ii) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジル（例、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジル）））、
(u)(i) オキソ基、
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１～６個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、テトラヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、１，１－ジオキシド－１，２－チアゾリジニル）または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロイソインドリル、５－アザスピロ［２．４］ヘプチル））、
(v) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、オキサゾリルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ））、
(w)(i) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(ii) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、オキセタニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ））、
(x) ３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、アゼチジニルカルボニルオキシ、ピロリジニルカルボニルオキシ、ピペリジルカルボニルオキシ））、
(y) ５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ））、
(z) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ）、
(aa) シアノ基、および
(bb) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル）、
(d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ）、
(e) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(f)(i) シアノ基、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル）、
(iii) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）およびシアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(iv) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(v) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(vi) １～３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(vii) ３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(g) Ｃ７－１６アラルキル基（例、ベンジル）、
(h)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii) ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびピリジル基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ）、
(iv) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(v) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(vi) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、フロピリジル（例、フロ［２，３－ｂ］ピリジル）、イミダゾピリジル（例、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル）））、
(i)(i) オキソ基、
(ii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、ペンタフルオロプロピオニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル）または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾフリル））、
(j) ４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル基、
(k) １～３個のＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基（例、シクロヘキセニル）、および
(l)(i) １～５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、プロパノイルアミノ）、および
(ii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(iii) １～５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、プロパノイルアミノ）、および
(iv) １～５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、プロピルアミノ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ４－１０シクロアルケニル基（例、シクロヘキセニル）、
(e)(i) シアノ基、
(ii) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピラゾリル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、ピラゾロピリジル（例、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル）））、
(g)(i) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、ペンタフルオロプロパノイル）、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、ペンタフルオロプロピル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ピペリジル））、
(h)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、
(i) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピペリジルカルボニル））、および
(j) Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チエニル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、ピラゾロピリジル（例、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル）、イミダゾピリジル（例、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル）））、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) オキソ基、
(c) アミノ基、
(d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、テトラフルオロプロピル、ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロブチル）、
(e) １～７個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基（例、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ）、
(f) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロパノイル、ジフルオロアセチル、ジフルオロプロパノイル、ペンタフルオロプロパノイル）、
(g) １～５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、ピバロイルアミノ）、
(h) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(i) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(j) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、エチルスルホニル）、
(k)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル）、
(l) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ）、
(m) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、
(n) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(o) Ｃ７－１６アラルキル基（例、ベンジル）、
(p) Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(q) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ）、
(r)(i) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
(ii) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、
(s)(i) オキソ基、および
(ii) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル））、
(t)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、ピリジル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、ベンゾトリアゾリル））、
(u) １～５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジエチルカルバモイル）、
(v) Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）、および
(w) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基、より好ましくは、５または６員単環式非芳香族複素環基（６員単環式非芳香族複素環基、５または６員単環式含窒素非芳香族複素環基を含む）（例、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル））、または
(5)(a) Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ）、および
(b) Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、エチル）
であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であるか、またはＲ２およびＲ３が、一体となって、オキソ基を形成し；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
Ｘが、ＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；かつ
Ｌが、
(1) 結合手、または
(2) １～３個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基（例、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ２－）
である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ－２］
Ｒ１が、
(1)(a) アミノ基、
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(c) ヒドロキシ基、
(d)(i) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、および
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、エチルスルホニルアミノ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
(e) Ｃ１－６アルコキシ基（例、ブトキシ）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(v) ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、および
(vi) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、２－メチルプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、２，２－ジメチルプロパノイルアミノ、３－メチルブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ）、
(g) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(h) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、
(i)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、
(v) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(vi) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基におけるＣ３－１０シクロアルキルは架橋環基またはスピロ環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、スピロ［２．３］ヘキシルカルボニルアミノ、スピロ［３．３］ヘプチルカルボニルアミノ、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニルアミノ）、
(j) Ｃ３－１０シクロアルコキシ－カルボニルアミノ基（例、シクロプロポキシカルボニルアミノ）、
(k) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＮ－５または６員単環式芳香族複素環－Ｎ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－アミノ基（例、Ｎ－ピリジル－Ｎ－アセチルアミノ）、
(l) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、エチルスルホニルアミノ）、
(m) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニルアミノ基（例、シクロプロピルスルホニルアミノ）、
(n) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基（例、エチルアミノ）、
(o)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) シアノ基、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ）、
(p) Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、
(q) Ｃ７－１６アラルキル－オキシカルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
(r) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、トリアゾリル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル））、
(s)(i) オキソ基、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、テトラヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、１，１－ジオキシド－１，２－チアゾリジニル）または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロイソインドリル、５－アザスピロ［２．４］ヘプチル））、
(t) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、オキサゾリルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ））、
(u)(i) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(ii) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、オキセタニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ））、および
(v) ３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、アゼチジニルカルボニルオキシ、ピロリジニルカルボニルオキシ、ピペリジルカルボニルオキシ））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
(2)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、エチルカルバモイル）、および
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピル基、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル）、
(d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ）、
(e) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(f)(i) シアノ基、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル）、
(iii) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）およびシアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(iv) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(v) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(vi) １～３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(vii) ３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(g) Ｃ７－１６アラルキル基（例、ベンジル）、
(h)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii) ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびピリジル基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ）、
(iv) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(v) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(vi) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、フロピリジル（例、フロ［２，３－ｂ］ピリジル）、イミダゾピリジル（例、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル）））、
(i) １～３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾフリル））、および
(j) ４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(c) １～３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、および
(d) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、ジフルオロメチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(5)(a) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいイソオキサゾリル基、
(6)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、
(b) ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(c)(i) シアノ基、
(ii) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(d) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３―１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
(e) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ４－１０シクロアルケニル基（例、シクロヘキセニル）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピラゾリル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、ピラゾロピリジル（例、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル）））、および
(g) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(7) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピロリル基、
(8) チアゾリル基、
(9) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいチエニル基、
(10) ピラゾロピリジル基（例、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル）、
(11)(a) アミノ基、
(b) １～７個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基（例、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ）、
(c) １～５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、ピバロイルアミノ）、
(d) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(e) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ）、
(f) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ）、
(g) １～３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル））、および
(h) Ｃ７－１６アラルキル基（例、ベンジル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
(12)(a) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(c) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、
(d) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、および
(e) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、
(13)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、テトラフルオロプロピル、ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロブチル）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(c) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル）、
(d) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、
(e)(i) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
(ii) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、および
(f) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、エチルスルホニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいモルホリニル基、
(14)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) オキソ基、
(c) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）、
(d) Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(e) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、
(f) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、エチルスルホニル）、
(g) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、および
(h) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル基、または
(15)(a) Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ）、および
(b) Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、エチル）
であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であるか、Ｒ２およびＲ３が、一体となって、オキソ基を形成し；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
Ｘが、ＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；かつ
Ｌが、
(1) 結合手、または
(2) １～３個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基（例、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ２－）
である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ－２］
Ｒ１が、
(1)(a) アミノ基、
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(c) ヒドロキシ基、
(d)(i) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、および
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、エチルスルホニルアミノ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
(e) Ｃ１－６アルコキシ基（例、ブトキシ）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(v) ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、および
(vi) フェニル基
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、２－メチルプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、２，２－ジメチルプロパノイルアミノ、３－メチルブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ）、
(g) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(h) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、
(i)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、
(v) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(vi) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ）、
(j) スピロ［２．３］ヘキシルカルボニルアミノ基、
(k) スピロ［３．３］ヘプチルカルボニルアミノ基、
(l) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニルアミノ基、
(m) Ｃ３－１０シクロアルコキシ－カルボニルアミノ基（例、シクロプロポキシカルボニルアミノ）、
(n) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＮ－ピリジル－Ｎ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－アミノ基（例、Ｎ－ピリジル－Ｎ－アセチルアミノ）、
(o) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、エチルスルホニルアミノ）、
(p) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニルアミノ基（例、シクロプロピルスルホニルアミノ）、
(q) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基（例、エチルアミノ）、
(r)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) シアノ基、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニルカルボニルアミノ基、
(s) ベンジルカルボニルアミノ基、
(t) ベンジルオキシカルボニルアミノ基、
(u) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、
(v) トリアゾリル基、
(w) インダゾリル基
(x) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、
(y) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピペリジル基、
(z) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいモルホリニル基、
(aa) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいテトラヒドロオキサジニル基、
(bb) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいヘキサヒドロピリミジニル基、
(cc) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいオキサゾリジニル基、
(dd)(i) オキソ基、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいイミダゾリジニル基、
(ee) １，１－ジオキシド－１，２－チアゾリジニル基、
(ff) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロイソインドリル基、
(gg) １～３個のオキソ基で置換されていてもよい５－アザスピロ［２．４］ヘプチル基、
(hh) オキサゾリルカルボニルアミノ基、
(ii) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいイミダゾリルカルボニルアミノ基、
(jj) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリルカルボニルアミノ基、
(kk) ピリジルカルボニルアミノ基、
(ll)(i) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(ii) フェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいオキセタニルカルボニルアミノ基、
(mm) テトラヒドロフリルカルボニルアミノ基、
(nn) テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ基、
(oo) アゼチジニルカルボニルオキシ基、
(pp) ピロリジニルカルボニルオキシ基、および
(qq) ピペリジルカルボニルオキシ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
(2)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、エチルカルバモイル）、および
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピル基、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル）、
(d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ）、
(e) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(f)(i) シアノ基、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル）、
(iii) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）およびシアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(iv) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(v) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(vi) １～３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(vii) ピロリジニルカルボニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(g) ベンジル基、
(h)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii) ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびピリジル基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(iii) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(iv) テトラヒドロピラニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(i)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、エチル、トリフルオロメチル）、
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、および
(iv) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(j) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、トリフルオロエトキシ）で置換されていてもよいピリミジニル基、
(k) フロピリジル基（例、フロ［２，３－ｂ］ピリジル）、
(l) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいイミダゾピリジル基（例、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル）、
(m) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、
(n) ジヒドロベンゾフリル基、および
(o) ４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(c) １～３個のシアノ基で置換されていてもよいフェニル基、および
(d) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、ジフルオロメチル）で置換されていてもよいピラゾリル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(5)(a) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいイソオキサゾリル基、
(6)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、
(b) ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(c)(i) シアノ基、
(ii) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(d) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３―１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
(e) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ４－１０シクロアルケニル基（例、シクロヘキセニル）、
(f) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいピリジル基、
(g) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、
(h) ピラゾロピリジル基（例、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル）、
(i) テトラヒドロピラニル基、および
(j) ジヒドロピラニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(7) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピロリル基、
(8) チアゾリル基、
(9) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいチエニル基、
(10) ピラゾロピリジル基（例、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル）、
(11)(a) アミノ基、
(b) １～７個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基（例、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ）、
(c) １～５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、ピバロイルアミノ）、
(d) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(e) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ）、
(f) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニルカルボニルアミノ基、
(g) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、
(h) １～３個のオキソ基で置換されていてもよいピペリジル基、および
(i) ベンジル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
(12)(a) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(c) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、
(d) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、および
(e) フェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、
(13)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、テトラフルオロプロピル、ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロブチル）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(c) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル）、
(d) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、
(e)(i) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
(ii) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニルスルホニル基、および
(f) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、エチルスルホニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいモルホリニル基、
(14)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) オキソ基、
(c) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）、
(d) ベンゾイル基、
(e) Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、
(f) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、エチルスルホニル）、
(g) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニルスルホニル基、および
(h) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル基、または
(15)(a) フェニルオキシ基、および
(b) ベンジルオキシ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、エチル）
であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であるか、Ｒ２およびＲ３が、一体となって、オキソ基を形成し；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
Ｘが、ＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；かつ
Ｌが、
(1) 結合手、または
(2) １～３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基（例、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ２－）
である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｆ］
Ｒ１が、
(1)(a) １～５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、および
(c) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
(2) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１～３個のＣ１－６アルキルアミノ基（例、エチルアミノ）で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、または
(3)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
(b) フェニル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基
であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であり；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮであり；かつ
Ｌが、結合手である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｆ'］
Ｒ１が、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) １～５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ）、
(c) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、および
(d) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であり；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮであり；かつ
Ｌが、結合手である、
化合物（Ｉ）。
化合物（Ｉ）としては具体的には、実施例１～５６、５８～１１７、１１９、１２１～１３４および１３６～６６１の化合物が挙げられる。
なかでも、化合物（Ｉ）としては、
(1S)-N-((1R,2R)-2-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)-2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド（実施例18）；
N-((1R,2R)-2-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)-2,2-ジフルオロアセトアミド（実施例28）；
N-((1R,2R)-2-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)-2,2-ジフルオロプロパンアミド（実施例40）；
N-((1R,2R)-2-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)シクロヘキシル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパンアミド（実施例196、489）；
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル ((1R,2R)-2-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)シクロヘキシル)カルバマート（実施例268）；
N-((1R,2R)-2-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-5,5-ジフルオロシクロヘキシル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパンアミド（実施例469）；
N-((1R,2R)-2-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-5,5-ジフルオロシクロヘキシル)-2,2-ジフルオロプロパンアミド（実施例470）；
N-((1S,6R)-6-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-2,2-ジフルオロシクロヘキシル)-2,2-ジフルオロプロパンアミド（実施例512）；
N-((1S,6R)-6-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-2,2-ジフルオロシクロヘキシル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパンアミド（実施例513）；
N-((1S,2R)-2-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-5,5-ジフルオロシクロヘキシル)-2,2-ジフルオロプロパンアミド（実施例516）；
N-((1S,6R)-6-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-2,2-ジフルオロシクロヘキシル)-2,2,3,3-テトラフルオロプロパンアミド（実施例581）；
N-((1S,6R)-6-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2,2-ジフルオロシクロヘキシル)-2,2-ジフルオロプロパンアミド（実施例598）；
N-((1S,6R)-6-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2,2-ジフルオロシクロヘキシル)-2,2,3,3-テトラフルオロプロパンアミド（実施例601）；
またはそれらの塩が好ましい。
とりわけ、化合物（Ｉ）としては、
N-((1R,2R)-2-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)シクロヘキシル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパンアミド（実施例196、489）；
N-((1S,6R)-6-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-2,2-ジフルオロシクロヘキシル)-2,2-ジフルオロプロパンアミド（実施例512）；
N-((1S,6R)-6-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2,2-ジフルオロシクロヘキシル)-2,2-ジフルオロプロパンアミド（実施例598）；
またはそれらの塩が好ましい。
化合物（Ｉ）が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
［製造方法］
化合物（Ｉ）の製造法について以下に説明する。
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げられる。
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分～４８時間、好ましくは１０分～８時間である。
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常－７８℃～３００℃、好ましくは－７８℃～１５０℃である。
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧～２０気圧、好ましくは１気圧～３気圧である。
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温～３００℃、好ましくは５０℃～２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分～４８時間、好ましくは１分～８時間である。
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量～２０当量、好ましくは０．８当量～５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量～１当量、好ましくは０．０１当量～０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、２－メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，４－ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］－７－ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ－ブチルリチウムなど。
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻～１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻～１５巻（日本化学会編）；精密有機化学 改訂第２版（Ｌ． Ｆ． Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ． Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂 有機人名反応 そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ Ｉ～ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）；Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ Ｊａｃｋ Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１～Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ４ｔｈ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ３ｒｄ Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔｅｒｔ－ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；１，３－ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；１，３－ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ－メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ－ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ－ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ－トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素－炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム－カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ－クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸塩類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４－４’－アゾビス－４－シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２－テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ－Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドとの組み合せ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）との組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、有機塩基類など）が用いられる。
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４－付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ－Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法、ジフェニルホスホリルアジド、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸エステルを用いる方法などがある。
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）などのカルボジイミド系縮合剤；４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド－ｎ－ハイドレート（ＤＭＴ－ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２－クロロ－１－メチル－ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類などが挙げられる。
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
各工程において、ハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ－ヨードコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ－クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリル、トリクロロイソシアヌル酸などが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔｅｒｔ－ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔｅｒｔ－ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
各工程において、アルキル化反応を行う場合、試薬としては、求電子剤（例、ハロゲン化アルキルなど）と塩基（例、有機塩基類、無機塩基類、金属アルコキシド類、金属アミド類など）が用いられる。
化合物（Ｉ）は、以下に示す製造法に従い合成することができる。反応式中の各一般式における略号は、特に記載の無い限り、それぞれ上記と同義である。Ｐ１は「アミノ基の保護基」を示す。「アミノ基の保護基」としては、前述で例示したアミノ基の保護基に加え、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基などが挙げられる。Ｒ７は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル基、エチル基）を示す。ＬＧは脱離基（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を示す。
また、さらに所望により、保護反応、脱保護反応、アミド化反応、スルホンアミド化反応、ウレア化反応、カルバモイル化反応、アルキル化反応、光延反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、ハロゲン化反応、カップリング反応、カルボアニオンによる求核付加反応、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応、脱酸素的フッ素化反応、脱水反応などを各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物（Ｉ）を製造することができる。
製造法Ａ
化合物（Ｉ）のうち、後述の化合物（Ｉａ）は以下の方法で製造することができる。
Figure 0007135007000010
化合物（４）は化合物（２）と化合物（３）のアルキル化反応と続く環化反応により製造することができる。環化反応はアルキル化反応に引き続き起きるが、段階的に進行させてもよい。この場合、環化反応は塩基性あるいは酸性条件下で進行させることができる。塩基としてはトリエチルアミン、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。用いる酸としては酢酸等が挙げられる。
化合物（５）は、化合物（４）のヒドラジド化反応によって製造することができる。ヒドラジド化剤としては、ヒドラジン 一水和物等が挙げられる。
化合物（Ｉａ）は、化合物（６）の脱水環化反応により製造することができる。用いる試薬としては、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬またはｐ－トルエンスルホニルクロリドと塩基の組み合わせが挙げられる。塩基としては上記の有機塩基（例、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等）が挙げられる。
製造法Ｂ
化合物（Ｉ）のうち、後述の化合物（Ｉｂ）は以下の方法で製造することができる。
Figure 0007135007000011
化合物（１１）は化合物（２）と化合物（７）より、製造法Ａに従って製造することができる。
化合物（Ｉｂ）は、化合物（１２）と化合物（１３）よりピラゾール環構築反応により製造することができる。用いる試薬としてはＯ－（４－ニトロベンゾイル）ヒドロキシルアミン等が挙げられる。
製造法Ｃ
化合物（Ｉ）のうち、後述の化合物（Ｉｃ）は以下の方法で製造することができる。
Figure 0007135007000012
化合物（Ｉｃ）は、化合物（１２）と化合物（１４）よりインダゾール環構築反応により製造することができる。用いる還元剤としてはトリブチルホスフィン等が挙げられる。
製造法Ｄ
化合物（Ｉ）のうち、後述の化合物（Ｉｄ）は以下の方法で製造することができる。
Figure 0007135007000013
化合物（Ｉｄ）は、化合物（１９）の分子内アミド化反応により製造することができる。用いる試薬としては上記のアミド化反応の試薬と同様のものが挙げられる。
製造法Ｅ
化合物（Ｉ）のうち、後述の化合物（Ｉｅ）は以下の方法で製造することができる。
Figure 0007135007000014
化合物（Ｉｅ）は、化合物（１２）の１，２，３－トリアゾール環構築反応により製造することができる。用いる試薬としてはｐ－トルエンスルホニル ヒドラジド（２０）とグリオキサール（２１）の組み合わせ等が挙げられる。
製造法Ｆ
化合物（Ｉ）のうち、後述の化合物（Ｉｆ）は以下の方法で製造することができる。
Figure 0007135007000015
化合物（Ｉｆ）は化合物（１２）よりフタルイミド形成反応により製造することができる。用いる試薬としては無水フタル酸等が挙げられる。
製造法Ｇ
化合物（Ｉ）のうち、後述の化合物（Ｉｇ）は以下の方法で製造することができる。
Figure 0007135007000016
化合物（２３）は化合物（２２）と化合物（３）のフタルイミド形成反応により製造することができる。酸としては酢酸等を用いることができる。
前記化合物（２）のうち、後述の化合物（２ａ）は以下の方法で製造することができる。
Figure 0007135007000017
化合物（２９）は、化合物（２８）と一酸化炭素のカップリング反応により製造することができる。化合物（２８）は国際公開第２０１１／１２１９１号記載の方法により製造することができる。
前記化合物（４）のうち、後述の化合物（４ａ）は以下の方法で製造することができる。
Figure 0007135007000018
化合物（３１）は、化合物（３０）のジブロモ化反応により製造することができる。試薬としてはハロゲン化反応で用いる試薬（ＮＢＳ，臭素）と同様のものが挙げられる。
化合物（３２）は化合物（３１）の加水分解反応により製造することができる。用いる試薬としては硝酸銀等が挙げられる。
化合物（６）は、以下の方法を用いて製造することもできる。
Figure 0007135007000019
化合物（３４）は、化合物（３３）の環化反応によって製造することができる。用いる酸としては、塩酸等が挙げられる。
化合物（６）は、以下の方法を用いて製造することもできる。
Figure 0007135007000020
化合物（１）のうち、後述の化合物（１ｆ）は以下の方法で製造することができる。
Figure 0007135007000021
化合物（３８）は、化合物（３７）と化合物（２４）を一酸化炭素雰囲気下（０．５メガパスカル）、パラジウム触媒および塩基を用いてカップリングさせることで製造することができる。パラジウム触媒としては、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（別名：Xantophos）とビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)の組み合わせ等が挙げられる。塩基としてはN,N-ジシクロヘキシルメチルアミンが挙げられる。
前記した各製造法で原料として用いられる化合物（２）、（３）、（７）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（２０）、（２１）、（２２）、（２４）、（２８）、（３０）、（３６）、（３７）は、自体公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）の原料化合物および／または製造中間体は、塩を形成していてもよく、反応が達成される限り特に限定されないが、例えば、化合物（Ｉ）などが形成していてもよい塩と同様の塩などが用いられる。
化合物（Ｉ）の配置異性体（Ｅ，Ｚ体）については異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座１４（日本化学会編）、第２５１ないし２５３頁、第４版実験化学講座１９（日本化学会編）、第２７３ないし２７４頁記載の方法およびそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒などにより二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。
なお、化合物（Ｉ）は置換基の種類如何によっては立体異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
化合物（Ｉ）は水和物であっても非水和物であってもよい。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィーなどにより反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物（Ｉ）が、コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマーなどとして存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段、例えば、分取用高速液体クロマトグラフィー（分取用ＨＰＬＣ）、超臨界流体クロマトグラフィー（分取用ＳＦＣ）によりｄ体、ｌ体に分離することができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ）、その他の反応中間体およびその原料化合物は、反応混合物から自体公知の方法、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー（分取用ＨＰＬＣ）、中圧分取液体クロマトグラフィー（中圧分取ＬＣ）などの手段を用いることによって、単離、精製することができる。
塩である化合物（Ｉ）は、それ自体公知の手段に従い、例えば化合物（Ｉ）が塩基性化合物である場合には無機酸又は有機酸を加えることによって、あるいは化合物（Ｉ）が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることによって製造することができる。
化合物（Ｉ）に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体およびそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、個別に製造することもできる。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、pH、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば、濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、２－プロパノール等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１:１００（容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば、気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えば、ノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）等が挙げられる。
結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）を２０～１２０℃の温度下において、適当な溶媒（例、メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば、０～５０℃、好ましくは０～２０℃）に冷却する方法等が挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えば、ろ過等によって単離することができる。
得られた結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。
上記の製造法で得られる化合物（Ｉ）の結晶は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に優れることが期待される。また、生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、***）、薬効発現）にも優れ、医薬として有用であり得る。
化合物（Ｉ）はプロドラッグであってもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物[例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物]；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物［例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物]等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本明細書中、化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ）のプロドラッグを纏めて「本発明化合物」と略記する場合がある。
化合物（Ｉ）は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれであってもよい。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）などで標識または置換された化合物であってもよく、同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用であり得る。
１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
互変異性体も、化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は、ＰＥＴトレーサーとして用いてもよい。
本発明化合物は、優れたＨＤＡＣ阻害作用、好ましくはクラスＩＩ ＨＤＡＣ阻害作用、さらに好ましくはＨＤＡＣ６阻害作用を有することから、この作用に基づく安全な医薬としても有用であり得る。
例えば、本発明化合物を含有してなる本発明の医薬は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低いことが期待でき、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、ＨＤＡＣ、好ましくはクラスＩＩ ＨＤＡＣ、さらに好ましくはＨＤＡＣ６関連疾患、より具体的には、以下（１）～（７）に記載の疾患の予防または治療剤として用い得る。
本発明化合物は、とりわけ遺伝毒性が低いことが期待でき、本発明化合物を含有してなる本発明の医薬は、遺伝毒性が低いことが期待できる。
（１）炎症性疾患（例、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症、炎症性骨疾患、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、セリアック病、肝炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、手術または外傷後の炎症、肺炎、腎炎、髄膜炎、膀胱炎、咽喉頭炎、胃粘膜損傷、脊椎炎、関節炎、皮膚炎、慢性肺炎、気管支炎、肺梗塞、珪肺症、肺サルコイドーシス、糖尿病性腎症、ブドウ膜炎、化膿性汗腺炎等）、
（２）自己免疫疾患（例、関節リウマチ（rheumatoid arthritis）、乾癬（psoriasis）、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease）（例、クローン病（Crohn's disease）、潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis）等）、シェーグレン症候群（Sjogren's syndrome）、ベーチェット病（Behcet's syndrome）、多発性硬化症（multiple sclerosis）、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus）、ループス腎炎（lupus nephritis）、円板状紅班性狼瘡（discoid lupus erythematosus）、キャッスルマン病（Castleman's disease）、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎（ＤＭ）、結節性多発性動脈炎（ＰＮ）、混合性結合性組織症（ＭＣＴＤ）、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、Ｉ型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、天疱瘡、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、移植片対宿主疾患、アジソン病、異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変（primary biliary cirrhosis）等）、
（３）骨・関節変性疾患（例、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症等）、
（４）腫瘍性疾患〔例、悪性腫瘍、血管新生緑内障、幼児性血管腫、多発性骨髄腫（multiple myeloma）、慢性肉腫、転移黒色腫、カポジ肉腫、血管増殖、悪液質（cachexia）、乳がんの転移等、がん（例、大腸がん（例、家族性大腸がん、遺伝性非ポリポーシス大腸がん、消化管間質腫瘍など）、肺がん（例、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、悪性中皮腫など）、中皮腫、膵臓がん（例、膵管がんなど）、胃がん（例、乳頭腺がん、粘液性腺がん、腺扁平上皮がんなど）、乳がん（例、浸潤性乳管がん、非浸潤性乳管がん、炎症性乳がんなど）、卵巣がん（例、上皮性卵巣がん、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など）、前立腺がん（prostate cancer）（例、ホルモン依存性前立腺がん、ホルモン非依存性前立腺がんなど）、肝臓がん（例、原発性肝がん、肝外胆管がんなど）、甲状腺がん（例、甲状腺髄様がんなど）、腎臓がん（例、腎細胞がん、腎盂と尿管の移行上皮がんなど）、子宮がん、脳腫瘍（例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱がん、多発性骨髄腫を含む造血器の腫瘍等、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、網膜肉腫、咽頭がん、喉頭がん、舌がん、胸腺腫、食道がん、十二指腸がん、結腸がん、直腸がん、肝細胞がん、膵内分泌腫瘍、胆管がん、胆嚢がん、陰茎がん、尿管がん、精巣腫瘍、外陰がん、子宮頚部がん、子宮体部がん、子宮肉腫、絨毛性疾患、膣がん、皮膚がん、菌状息肉症、基底細胞腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、骨髄異形成症候群、成人Ｔ細胞白血病、慢性骨髄増殖性疾患、膵内分泌腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、原発不明がんなど）、白血病（leukemia）（例、急性白血病（例、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病など）、慢性白血病（例、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病など）、骨髄異形成症候群）、子宮肉腫（例、子宮中胚葉性混合腫瘍、子宮平滑筋肉腫（uterine leiomyosarcoma）、子宮内膜間質腫瘍など）、骨髄線維症（myelofibrosis）など〕、
（５）神経変性疾患および/または中枢性疾患
（i）精神疾患［例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害（季節性情動障害など）、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、トゥレット症候群、自閉症、自閉症スペクトラム症候群、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症（例、陽性症状、陰性症状、認知症状）、統合失調症に伴う認知機能障害、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、てんかん、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、***低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病、遺伝性痙性対麻痺］、
（ii）神経変性疾患 {例、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、筋ジストロフィー、認知症を伴うパーキンソン病、ハンチントン病、多発脳梗塞性認知症、、前頭側頭葉変性症 [進行性核上性麻痺（progressive supranuclear palsy）、大脳皮質基底核変性症（corticobasal degeneration）、MAPT遺伝子変異を伴う前頭側頭葉変性症（FTDP-17）、前頭側頭葉型認知症、ピック病、嗜銀顆粒球性認知症など]、パーキンソン型認知症、ニーマン－ピック症候群、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体型認知症、Rubinstein-Taybi症候群、シャルコー・マリー・トゥース病（Charcot-Marie-Tooth病）、ＨＩＶ性認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動神経原性疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、多発性硬化症、家族性自律神経失調症｝、
（iii）加齢に伴う認知・記憶障害［例、加齢性記憶障害、老人性認知症］、
（iv）睡眠障害［例、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性認知症、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群］、
（v）麻酔薬、外傷性疾患又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
（vi）外傷性脳損傷、脳卒中、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、消化性潰瘍、下痢、便秘、術後イレウス、
（vii）痛み、
（６）慢性心不全(chronic heart failure)または急性心不全(acute heart failure) や急性非代償性心不全（acute decompensated heart failure）、虚血性心疾患 (Ischemic Heart Disease)、心筋症(Cardiomyopathy)、心筋炎(myocarditis)、弁膜症（valvular disease）、
（７）末梢神経障害等
本発明の医薬は、好ましくは、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨・関節変性疾患、神経変性疾患、中枢性疾患、腫瘍性疾患、または末梢神経障害、さらに好ましくは、炎症性腸疾患（好ましくは、クローン病または潰瘍性大腸炎）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬、シェーグレン症候群（Sjogren's syndrome）、ベーチェット病、多発性硬化症、移植片対宿主疾患、アルツハイマー病（好ましくは、アルツハイマー型認知症）、統合失調症、レビー小体型認知症、前頭側頭葉変性症 [進行性核上性麻痺（progressive supranuclear palsy）、大脳皮質基底核変性症（corticobasal degeneration）、MAPT遺伝子変異を伴う前頭側頭葉変性症（FTDP-17）、前頭側頭葉型認知症、ピック病、嗜銀顆粒球性認知症等]、パーキンソン病、ハンチントン病、Rubinstein-Taybi症候群、筋ジストロフィー、レット症候群、筋萎縮性側索硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、うつ病、遺伝性痙性対麻痺（Hereditary Spastic Paraplegia）、家族性自律神経失調症（Riley-Day syndrome）、キャッスルマン病（Castleman's disease）、白血病、子宮平滑筋肉腫、前立腺がん、大腸がん、多発性骨髄腫、悪液質（cachexia）、または骨髄線維症、慢性心不全または急性心不全や急性非代償性心不全、虚血性心疾患、心筋症、心筋炎、弁膜症、末梢神経障害等の予防または治療剤として用い得る。
本発明の医薬は、より好ましくは、アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症 [進行性核上性麻痺（progressive supranuclea palsy）、大脳皮質基底核変性症（corticobasal degeneration）、MAPT遺伝子変異を伴う前頭側頭葉変性症（FTDP-17）、前頭側頭葉型認知症、ピック病、嗜銀顆粒球性認知症等]等、特にアルツハイマー病または進行性核上性麻痺の予防または治療剤として用い得る。
ここで、上記疾患の「予防」とは、例えば、当該疾患に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該疾患を発症していない患者あるいは発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明化合物を含む医薬を投与すること、あるいは当該疾患治療後、当該疾患の再発が懸念される患者に対し、本発明化合物を含む医薬を投与することを意味する。
本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用し得る。本発明化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣）に安全に投与し得る。
本発明化合物の、本発明の医薬中の含有量は、医薬全体の約０．０１重量％～約１００重量％である。本発明の医薬の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、例えば、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、進行性核上性麻痺等）の患者（体重約６０ｋｇ）に対し、経口剤として、１日当たり、有効成分（化合物（Ｉ））として約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重～約２５ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約２ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回～数回に分けて投与し得る。
薬理学的に許容される担体としては、医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用い得る。
本発明の医薬が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ）の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒト等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１から約１００ｍｇの化合物（Ｉ）が投与製剤から放出されるようにすればよい。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトールが挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α－トコフェロールが挙げられる。
各種疾患の予防・治療に際し、本発明化合物は、他の薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）と共に用い得る。以下、本発明化合物と他の薬物の併用時に使用する医薬を「本発明の併用剤」と称する。
例えば、本発明化合物がHDAC阻害剤、好ましくはクラスII HDAC阻害剤、さらに好ましくはHDAC6阻害剤として用いられる場合、以下の薬物と併用し得る。
精神安定薬（ジアゼパム、ロラゼパム、クロラゼブ酸カリウム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジン、ニトラゼパム、トリアゾラム、アルプラゾラム等）、
抗精神病薬（塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピン、チオチキセン等）、
抗てんかん薬（フェニトイン、エトスクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリメタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等。）、
抗うつ薬および躁病治療薬 [三環性又は四環性抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸デシプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン）、ノキシプチリン、フェネルジン、スルピリド、塩酸トラゾドン、炭酸リチウム、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、塩酸パロキセチン水和物、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン－ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ノルアドレナリン－ドパミン再取り込み阻害薬（塩酸ブプロピオン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、マレイン酸セチプチリン、５－ＨＴ１Ａ作動薬（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン）等]
ベンゾジアゼピン（クロナゼパム等）、Ｌ－型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、５－ＨＴ１Ａ作動薬（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５－ＨＴ３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、
統合失調症治療薬（クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等）、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬（ＭＫ－８６９、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグロン等）、ＧＡＴ－１阻害薬（塩酸チアガビン等）、Ｎ－型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、５－ＨＴ２Ａ拮抗薬、５－ＨＴ２Ａ逆作動薬、ＣＯＭＴ阻害薬（エンタカポン等）、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬（リモナバント等）、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬（エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等）、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病治療薬（ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン等）、パーキンソン病治療薬（レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、セレギリン、ラサギリン、ゾニサミド、エンタカポン、アマンタジン、タリペキソール、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、アポモルフィン、カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、イストラデフィリン、トリヘキシフェニジル、ビペリテン、ピロヘプチン、プロフェナミン、プロメタジン、ドロキシドパ、塩酸アマンタジン、メシル酸ブロモクリプチン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸セレギレン、これらの薬剤の組み合わせ等）、認知症を伴うパーキンソン病治療薬（リバスチグミン）、レヴィー小体型認知症治療薬（ドネペジル）、ＡＬＳ治療薬（リルゾール、神経栄養因子等）、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチンシリーズ（プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動又は認知症による放浪癖の治療薬（鎮静薬、抗不安薬等）、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬（ＤＭＡＲＤ）、抗癌剤、副甲状腺機能低下症治療薬（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体（プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等）、ステロイド（デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰカイネース阻害薬等）、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬等。
併用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物および併用薬物を、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物および併用薬物を同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物を投与した後の併用薬物の投与、またはその逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明化合物および併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～約１００重量％、好ましくは約０．１～約５０重量％、さらに好ましくは約０．５～約２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～約１００重量％、好ましくは約０．１～約５０重量％、さらに好ましくは約０．５～約２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１～約９９．９９重量％、好ましくは約１０～約９０重量％程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての１日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１～約２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１～約５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１～約１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１～４回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分～３日以内、好ましくは１０分～１日以内、より好ましくは１５分～１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分～１日以内、好ましくは１０分～６時間以内、より好ましくは１５分～１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
実施例のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０ Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、ＮＨと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを、Ｄｉｏｌと記載した場合は３－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）において、Ｃ１８と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。
１Ｈ ＮＭＲの解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ（商品名）ソフトウエアなどを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンピークが非常に緩やかなピークについては記載していないことがある。
ＭＳは、ＬＣ／ＭＳにより測定した。イオン化法としては、ＥＳＩ法、または、ＡＰＣＩ法を用いた。データは実測値 （ｆｏｕｎｄ） を示す。通常、分子イオンピークが観測されるがフラグメントイオンとして観測されることがある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
元素分析値（Ａｎａｌ．）は計算値（Ｃａｌｃｄ）と実測値（Ｆｏｕｎｄ）として示す。
粉末Ｘ線回折パターンは、Rigaku Ultima IVのCu-Kα特性X線を使用して測定し、特徴的ピークを記載した。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ＭＳ：マススペクトル
Ｍ：モル濃度
Ｎ：規定度
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフ質量分析計
ＥＳＩ：ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化
ＡＰＣＩ：ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化
AIBN：２，２’－アゾビス（イソブチロニトリル）
Boc2O：二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
CDI：１，１’－カルボニルジイミダゾール
CPME：シクロペンチルメチルエーテル
DBU：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
DME：１，２－ジメトキシエタン
DIPEA：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
DMF：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
DPPA：ジフェニルリン酸アジド
HATU：Ｏ―（７―アザベンゾトリアゾール―１―イル）―Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’―テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩
NBS：Ｎ－ブロモスクシンイミド
n－BuLi：ｎ－ブチルリチウム
TEA：トリエチルアミン
TFA：トリフルオロ酢酸
THF：テトラヒドロフラン
WSC・HCl：１―エチル―３―（３―ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩
実施例1
6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((3S,4R)-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イソインドリン-1-オン
A) tert-ブチル ((3S,4R)-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバマート
tert-ブチル ((3S,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバマート (1.51 g)、TEA (868.6 mg)およびTHF (30 mL)の混合物に4-クロロブタノイル クロリド (1.11 g)を0 ℃でゆっくり加えた。混合物を0 ℃で30分間撹拌した後、混合物にカリウム tert-ブトキシド (2.29 g、含量85%)をゆっくり加え、1時間撹拌した。混合物に氷水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を0.1 N 塩酸と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮し、標題化合物 (1.51 g)を得た。
MS, found: 185.2.
B) 1-((3S,4R)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ピロリジン-2-オン 塩酸塩
tert-ブチル ((3S,4R)-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバマート (1.51 g)と4M 塩化水素 CPME溶液(20 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (1.01 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54-1.75 (1H, m) 1.80-2.08 (3H, m) 2.14-2.38 (2H, m) 3.12-3.26 (1H, m) 3.29-3.47 (3H, m) 3.49-3.62 (1H, m) 3.67 (1H, dd, J=11.1, 4.9 Hz) 3.77-3.96 (2H, m) 8.00 (3H, brs).
C) メチル 3-オキソ-2-((3S,4R)-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イソインドリン-5-カルボキシラート
ジメチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート(141.7 mg)、1-((3S,4R)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ピロリジン-2-オン 塩酸塩 (125.3 mg)、DIPEA (0.332 mL)およびDMF (2 mL)の混合物を50 ℃で5時間、室温で3日間撹拌した。混合物に１N 塩酸を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物(51.1 mg)を得た。
MS: [M+H]+359.2.
D) 3-オキソ-2-((3S,4R)-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イソインドリン-5-カルボヒドラジド
メチル 3-オキソ-2-((3S,4R)-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イソインドリン-5-カルボキシラート(198.2 mg)、ヒドラジン 一水和物 (821.9 mg)およびエタノール(2 mL)の混合物を50 ℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮して、標題化合物(172.5 mg)を得た。
MS: [M+H]+359.2.
E) 6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((3S,4R)-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イソインドリン-1-オン
3-オキソ-2-((3S,4R)-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イソインドリン-5-カルボヒドラジド(171.7 mg)、ジフルオロ酢酸 無水物 (282.1 mg)、TEA (163.3 mg)およびTHF (10 mL)の混合物を80 ℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル－水で分配して、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣の一部 (240.2 mg)、 (メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド, 分子内塩（別名：Burgess試薬） (395.1 mg)およびTHF (5 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130 ℃で1時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (30.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64-1.92 (4H, m) 1.93-2.16 (2H, m) 3.16-3.30 (1H, m) 3.42-3.68 (3H, m) 3.81 (1H, dd, J=10.9, 4.7 Hz) 3.96 (1H, dd, J=11.4, 3.9 Hz) 4.12 (1H, td, J=10.9, 4.7 Hz) 4.46-4.69 (3H, m) 7.36-7.79 (1H, m) 7.88 (1H, d, J=8.1 Hz) 8.21 (1H, d, J=0.9 Hz) 8.28 (1H, dd, J=8.0, 1.6 Hz).
実施例3
tert-ブチル ((1R,2R)-2-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート
A) メチル 2-((1R,2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート
ジメチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート(13.4 g)、tert-ブチル ((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)カルバマート (10.00 g)およびDMF(130 mL)の混合物にDIPEA (19.51 mL)を室温で加え、混合物を室温で終夜、続いて50 ℃で3時間、80 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を0 ℃に冷却し、水を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (14.7 g)を得た。
MS, found: 411.3.
B) tert-ブチル ((1R,2R)-2-(6-(ヒドラジノカルボニル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート
メチル 2-((1R,2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート (12.2 g)、THF (60 mL)およびメタノール (60 mL)の混合物にヒドラジン 一水和物 (6.09 mL)を室温で加え、混合物を80 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジイソプロピルエーテル(300 mL)を加え、懸濁液を室温で30分間撹拌した。固体をろ取して標題化合物 (11.2 g)を得た。
MS, found: 289.1.
C) tert-ブチル ((1R,2R)-2-(6-((2-(ジフルオロアセチル)ヒドラジノ)カルボニル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル ((1R,2R)-2-(6-(ヒドラジノカルボニル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート(11.2 g)、TEA (6.01 mL)、およびTHF (110 mL)の混合物に、0 ℃でジフルオロ酢酸 無水物 (4.30 mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。混合物にTEA (4.01 mL)とジフルオロ酢酸 無水物 (2.87 mL)を室温で加え、混合物を30分撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液/水で希釈し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物 (8.57 g)を得た。
MS, found: 367.1.
D) tert-ブチル ((1R,2R)-2-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル ((1R,2R)-2-(6-((2-(ジフルオロアセチル)ヒドラジノ)カルボニル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート (8.56 g)、TEA (3.83 mL)およびアセトニトリル (100 mL)の混合物に 4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (3.85 g)を室温で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(6.02 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.00 (9H, s), 1.24-1.56 (3H, m), 1.59-1.90 (5H, m), 3.52 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.84-4.02 (1H, m), 4.44-4.90 (2H, m), 6.85 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.35-7.78 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.19 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 7.7 Hz).
実施例4
6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((1R,2R)-2-(1,1-ジオキシド-1,2-チアゾリジン-2-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-1-オン
A) tert-ブチル ((1R,2R)-2-(1,1-ジオキシド-1,2-チアゾリジン-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート
3-クロロプロパン-1-スルホニル クロリド (0.638 mL)、tert-ブチル ((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)カルバマート (1.072 g)およびピリジン (10 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣とDMF (12 mL)の混合物に60%水素化ナトリウム (0.279 g)を室温で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を室温で飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(0.62 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.20-1.41 (12H, m), 1.42-1.56 (1H, m), 1.56-1.81 (4H, m), 2.02-2.25 (2H, m), 2.98-3.18 (4H, m), 3.23-3.31 (1H, m), 3.42 (1H, td, J = 8.0, 3.3 Hz), 6.57 (1H, d, J = 9.3 Hz).
B) (1R,2R)-2-(1,1-ジオキシド-1,2-チアゾリジン-2-イル)シクロヘキサンアミン 塩酸塩
tert-ブチル ((1R,2R)-2-(1,1-ジオキシド-1,2-チアゾリジン-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート (0.62 g)と酢酸エチル (3 mL)の混合物に4M 塩化水素 酢酸エチル溶液 (3.00 mL)を室温で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し標題化合物 (0.47 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12-1.31 (2H, m), 1.31-1.49 (1H, m), 1.51-1.85 (4H, m), 2.09 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.15-2.28 (1H, m), 2.30-2.42 (1H, m), 3.01-3.20 (3H, m), 3.22-3.41 (3H, m), 7.98 (3H, brs).
C) メチル 2-((1R,2R)-2-(1,1-ジオキシド-1,2-チアゾリジン-2-イル)シクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート
(1R,2R)-2-(1,1-ジオキシド-1,2-チアゾリジン-2-イル)シクロヘキサンアミン 塩酸塩 (98 mg)とDMF (1 mL)の混合物に、DIPEA (0.200 mL)、ジメチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート (110 mg)とDMF (1 mL)の混合物を加え、混合物を室温で4時間、50 ℃で18時間撹拌した。混合物に室温で１N 塩酸を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(146 mg)を得た。
MS: [M+H]+393.1.
D) 2-((1R,2R)-2-(1,1-ジオキシド-1,2-チアゾリジン-2-イル)シクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボヒドラジド
メチル 2-((1R,2R)-2-(1,1-ジオキシド-1,2-チアゾリジン-2-イル)シクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート (146 mg)、ヒドラジン 一水和物 (0.361 mL)およびメタノール (2 mL)の混合物を50 ℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル-THFで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (146 mg)を得た。
MS: [M+H]+393.2.
E) N'-(ジフルオロアセチル)-2-((1R,2R)-2-(1,1-ジオキシド-1,2-チアゾリジン-2-イル)シクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボヒドラジド
2-((1R,2R)-2-(1,1-ジオキシド-1,2-チアゾリジン-2-イル)シクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボヒドラジド (146 mg)、TEA (0.078 mL)およびTHF(4 mL)の混合物にジフルオロ酢酸 無水物 (0.055 mL)を室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌後、濃縮し標題化合物 (81 mg)を得た。
MS: [M+H]+471.2.
F) 6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((1R,2R)-2-(1,1-ジオキシド-1,2-チアゾリジン-2-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-1-オン
N'-(ジフルオロアセチル)-2-((1R,2R)-2-(1,1-ジオキシド-1,2-チアゾリジン-2-イル)シクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボヒドラジド (81 mg)、4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (98 mg)、DIPEA (0.090 mL)およびアセトニトリル (2 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (69 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.31-1.47 (2H, m), 1.55-1.91 (7H, m), 2.05-2.21 (1H, m), 2.84-3.04 (2H, m), 3.12-3.23 (1H, m), 3.35-3.48 (1H, m), 3.52-3.66 (1H, m), 4.11-4.29 (1H, m), 4.56 (2H, s), 7.36-7.77 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.21 (1H, s), 8.26 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz).
実施例5
N-((1R,2R)-2-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド
A) 2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン
tert-ブチル ((1R,2R)-2-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート (6.02 g)とTFA (50 mL)の混合物を０℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、メタノール/酢酸エチル）で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル/ヘキサンから結晶化させることにより標題化合物 (3.70 g)を得た。
MS: [M+H]+349.2.
B) N-((1R,2R)-2-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン (60.0 mg)、TEA (0.048 mL)およびTHF (1 mL)の混合物にアセチル クロリド (0.018 mL)を0 ℃で加え、混合物を室温で20分間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン、続いてメタノール/酢酸エチル）で精製し、ジエチルエーテルで洗浄して標題化合物 (19.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.24-1.52 (3H, m), 1.55 (3H, s), 1.60-1.91 (5H, m), 3.78-4.10 (2H, m), 4.46-4.75 (2H, m), 7.35-7.80 (1H, m), 7.87 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.20 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz).
実施例6
N-((1R,2R)-2-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン (80 mg)、TEA (0.038 mL)およびTHF (1 mL)の混合物にトリフルオロ酢酸 無水物 (0.034 mL)を0 ℃で加え、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を0 ℃に冷却した後、TEA (0.038 mL)およびトリフルオロ酢酸 無水物 (0.034 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下加温せずに濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (73.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.26-1.50 (2H, m), 1.63-1.91 (6H, m), 3.92-4.07 (1H, m), 4.08-4.22 (1H, m), 4.58 (2H, s), 7.35-7.78 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 9.46 (1H, d, J = 8.9 Hz).
実施例10
メチル((1R,2R)-2-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン (120.0 mg)およびアセトニトリル (5.0 mL)の混合物に、クロロギ酸メチル (0.032 mL)およびTEA (0.096 mL)を室温で順に加え、終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (140 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.31 (3H, brs), 1.59-1.94 (5H, m), 3.26 (3H, s), 3.61 (1H, d, J = 7.7 Hz), 3.93-4.11 (1H, m), 4.60 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.38-7.79 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.20 (1H, s), 8.27 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz).
実施例18
(1S)-N-((1R,2R)-2-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)-2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド
(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸 (42.1 mg)およびTHF (1 mL)の混合物に塩化オキサリル（0.063 mL）を室温で加えた。その後DMF（1滴）を加え、窒素雰囲気下、混合物を室温で10分間撹拌した。その混合物を、2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン (100 mg)、TEA (0.240 mL)およびTHF (1 mL)の混合物に0 ℃で加えた。さらにTHF (1 mL)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製後、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (65.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.27-1.54 (3H, m), 1.56-1.93 (7H, m), 2.31-2.46 (1H, m), 3.89-4.07 (2H, m), 4.46-4.66 (2H, m), 7.33-7.76 (1H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.18 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.9 Hz).
実施例20
6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((1R,2R)-2-(2-オキソピペリジン-1-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-1-オン
A) tert-ブチル ((1R,2R)-2-(2-オキソピペリジン-1-イル)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル ((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)カルバマート (1.00 g)、5-クロロペンタノイル クロリド (0.689 mL)およびTHF (20 mL)の混合物にDIPEA (1.63 mL)を0 ℃で滴下した。室温で 1時間撹拌後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣とDMF (20 mL)の混合物に60%水素化ナトリウム (0.411 g)を0 ℃で加えた。室温で 終夜撹拌後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.28 g)を得た。
MS: [M+H]+297.3.
B) 1-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)ピペリジン-2-オン 塩酸塩
tert-ブチル ((1R,2R)-2-(2-オキソピペリジン-1-イル)シクロヘキシル)カルバマート (415 mg)と酢酸エチル (4 mL)の混合物に4M塩化水素 酢酸エチル溶液 (10 mL)を室温で加えた。室温で 3時間撹拌後、混合物を濃縮し、標題化合物 (34 mg)を得た。
MS: [M+H]+197.2.
C) メチル 3-オキソ-2-((1R,2R)-2-(2-オキソピペリジン-1-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボキシラート
1-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)ピペリジン-2-オン 塩酸塩 (34 mg)、DIPEA (0.076 mL)およびDMF (1 mL)の混合物にジメチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート (41.9 mg)を室温で加えた。室温で終夜撹拌後、50 ℃で4時間撹拌した。混合物に１N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン、次いでメタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (27 mg)を得た。
MS: [M+H]+371.1.
D) 3-オキソ-2-((1R,2R)-2-(2-オキソピペリジン-1-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボヒドラジド
メチル 3-オキソ-2-((1R,2R)-2-(2-オキソピペリジン-1-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボキシラート (27 mg)、ヒドラジン 一水和物(365 mg)およびメタノール (1 mL)の混合物を50 ℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル/THFで抽出した。水層を分離し、炭酸カリウムで飽和した後、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物(25 mg)を得た。
MS: [M+H]+371.2.
E) N'-(ジフルオロアセチル)-3-オキソ-2-((1R,2R)-2-(2-オキソピペリジン-1-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボヒドラジド
3-オキソ-2-((1R,2R)-2-(2-オキソピペリジン-1-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボヒドラジド (25 mg)、TEA (0.014 mL)およびTHF (2 mL)の混合物にジフルオロ酢酸 無水物 (0.010 mL)を室温で加えた。室温で 2時間撹拌後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を炭酸カリウムで飽和させた後、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物(30 mg)を得た。
MS: [M+H]+449.2.
F) 6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((1R,2R)-2-(2-オキソピペリジン-1-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-1-オン
N'-(ジフルオロアセチル)-3-オキソ-2-((1R,2R)-2-(2-オキソピペリジン-1-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボヒドラジド (30 mg)、DIPEA (0.035 mL)およびTHF (5 mL)の混合物に4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (38.3 mg)を室温で加え、室温で 2時間、50 ℃で 1時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン、次いでメタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (17 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.16-2.04 (13H, m), 2.15-2.28 (1H, m), 3.06-3.27 (1H, m), 3.39-3.55 (1H, m), 4.30-4.55 (2H, m), 4.70-4.92 (2H, m), 6.64-7.16 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.44-8.60 (1H, m).
実施例21
6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((1R,2R)-2-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-1-オン
A) tert-ブチル ((1R,2R)-2-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル ((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)カルバマート (1.072 g)、クロロぎ酸3-クロロプロピル (0.603 mL) およびトルエン (10 mL)の混合物を100 ℃で終夜撹拌した。混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣とDMF (13 mL)の混合物に60%水素化ナトリウム (0.323 g)を室温で加えた。室温で 1時間撹拌後、混合物を室温で飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(0.73 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.06-1.31 (3H, m), 1.37 (9H, s), 1.48-1.79 (5H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 3.13 (1H, dt, J = 11.5, 6.0 Hz), 3.23-3.31 (1H, m), 3.37-3.54 (1H, m), 3.85 (1H, brs), 3.95-4.18 (2H, m), 6.63 (1H, d, J = 9.3 Hz).
B) メチル 3-オキソ-2-((1R,2R)-2-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボキシラート
tert-ブチル ((1R,2R)-2-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)シクロヘキシル)カルバマート (0.73 g)と酢酸エチル (4 mL)の混合物に4M 塩化水素 酢酸エチル溶液 (4.00 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し3-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-1,3-オキサジナン-2-オン 塩酸塩(0.60 g)を得た。得られた3-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-1,3-オキサジナン-2-オン 塩酸塩(90 mg) とDMF (1 mL)の混合物にDIPEA (0.200 mL)、ジメチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート(110 mg)とDMF (1 mL)の混合物を室温で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (66 mg)を得た。
MS: [M+H]+373.2.
C) 3-オキソ-2-((1R,2R)-2-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボヒドラジド
メチル 3-オキソ-2-((1R,2R)-2-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボキシラート(142 mg)、ヒドラジン 一水和物 (0.370 mL)およびメタノール (4 mL)の混合物を50 ℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し標題化合物 (142 mg)を得た。
MS: [M+H]+373.2.
D) N'-(ジフルオロアセチル)-3-オキソ-2-((1R,2R)-2-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボヒドラジド
3-オキソ-2-((1R,2R)-2-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボヒドラジド (142 mg)、ジフルオロ酢酸 無水物 (0.095 mL)、TEA (0.159 mL)とTHF (4 mL)の混合物を室温で1時間撹拌後、濃縮して標題化合物(172 mg)を得た。
MS: [M+H]+451.2.
E) 6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((1R,2R)-2-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-1-オン
N'-(ジフルオロアセチル)-3-オキソ-2-((1R,2R)-2-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボヒドラジド(172 mg)、4-メチルベンゼンスルホニル クロリド(218 mg)、DIPEA (0.200 mL)とアセトニトリル (4 mL)の混合物を室温で1時間撹拌後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (122 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33-1.92 (10H, m), 3.09-3.26 (2H, m), 3.34-3.41 (1H, m), 3.83-4.12 (3H, m), 4.49-4.70 (2H, m), 7.38-7.76 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.21 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz).
実施例22
6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((1R,2R)-2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-1-オン
A) tert-ブチル ((1R,2R)-2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)シクロヘキシル)カルバマート
クロロぎ酸2-クロロエチル (0.619 mL)、tert-ブチル ((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)カルバマート(1.072 g)およびトルエン (10 mL)の混合物を100 ℃で終夜撹拌した。混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣とDMF (15 mL)の混合物に60%水素化ナトリウム (0.386 g)を室温で加え、室温で 1時間撹拌した。混合物を室温で飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (0.55 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.11-1.52 (14H, m), 1.56-1.77 (4H, m), 3.33-3.48 (2H, m), 3.65 (1H, td, J = 8.6, 5.3 Hz), 3.97-4.09 (1H, m), 4.25 (1H, td, J = 8.8, 5.1 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.5 Hz).
B) 3-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン 塩酸塩
tert-ブチル ((1R,2R)-2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)シクロヘキシル)カルバマート (0.55 g)と酢酸エチル (4 mL)の混合物に4M 塩化水素 酢酸エチル溶液 (4.00 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し標題化合物 (0.48 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.14-1.30 (2H, m), 1.32-1.46 (1H, m), 1.47-1.60 (1H, m), 1.62-1.78 (3H, m), 2.08 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.20 (1H, td, J = 11.1, 4.1 Hz), 3.38-3.62 (3H, m), 4.23-4.35 (2H, m), 8.12 (3H, brs).
C) メチル 3-オキソ-2-((1R,2R)-2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボキシラート
3-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン 塩酸塩 (110 mg)とDMF (1 mL)の混合物にDIPEA (0.261 mL)、ジメチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート (144 mg)とDMF (1 mL)の混合物を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (148 mg)を得た。
MS: [M+H]+359.2.
D) N'-(ジフルオロアセチル)-3-オキソ-2-((1R,2R)-2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボヒドラジド
メチル 3-オキソ-2-((1R,2R)-2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボキシラート(148 mg)、ヒドラジン 一水和物 (0.401 mL)およびメタノール (4 mL)の混合物を50 ℃で 終夜撹拌した。混合物を濃縮した。残渣、ジフルオロ酢酸 無水物 (0.103 mL)、TEA (0.172 mL)とTHF (4 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し標題化合物 (180 mg)を得た。
MS: [M+H] + 437.2.
E) 6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((1R,2R)-2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-1-オン
N'-(ジフルオロアセチル)-3-オキソ-2-((1R,2R)-2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボヒドラジド(180 mg)、4-メチルベンゼンスルホニル クロリド(236 mg)、DIPEA (0.216 mL)とアセトニトリル (4 mL)の混合物を室温で2時間撹拌後、混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (120 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.35-1.49 (2H, m), 1.61-1.90 (6H, m), 3.44-3.56 (1H, m), 3.62-3.83 (2H, m), 4.00-4.11 (1H, m), 4.12-4.30 (2H, m), 4.57 (2H, s), 7.36-7.76 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz).
実施例28
N-((1R,2R)-2-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)-2,2-ジフルオロアセトアミド
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン (100 mg)、TEA (0.048 mL)およびTHF (1 mL)の混合物にジフルオロ酢酸 無水物 (0.037 mL)を0 ℃で加え、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を加温せずに減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (102 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.26-1.47 (2H, m), 1.50-1.91 (6H, m), 3.92-4.17 (2H, m), 4.58 (2H, s), 5.73-6.19 (1H, m), 7.37-7.78 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.86 (1H, d, J = 9.0 Hz).
実施例30
6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((1R,2R)-2-(3-オキソモルホリン-4-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-1-オン
A) tert-ブチル ((1R,2R)-2-(3-オキソモルホリン-4-イル)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル ((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)カルバマート (200 mg)、DIPEA (0.326 mL)およびTHF (10 mL)の混合物に(2-クロロエトキシ)アセチル クロリド(0.140 mL)を0 ℃で加えた。0 ℃で 1時間撹拌後、混合物に0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣とDMF (10 mL)の混合物に60%水素化ナトリウム(74.7 mg)を室温で加えた。室温で 1時間撹拌後、混合物を室温で飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (178 mg)を得た。
MS, found: 199.1.
B) 4-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)モルホリン-3-オン 塩酸塩
tert-ブチル ((1R,2R)-2-(3-オキソモルホリン-4-イル)シクロヘキシル)カルバマート (175 mg)と酢酸エチル (2 mL)の混合物に4M 塩化水素 酢酸エチル溶液 (6 mL)を室温で加えた。室温で3時間撹拌後、混合物を濃縮し標題化合物 (109 mg)を得た。
MS: [M+H]+199.3.
C) メチル 3-オキソ-2-((1R,2R)-2-(3-オキソモルホリン-4-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボキシラート
4-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)モルホリン-3-オン 塩酸塩 (109 mg)、DIPEA (0.243 mL)とDMF (1 mL)の混合物にジメチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート(133 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌後、50 ℃で4時間撹拌した。混合物に１N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン、次いでメタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (132 mg)を得た。
MS: [M+H]+373.2.
D) 6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((1R,2R)-2-(3-オキソモルホリン-4-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-1-オン
メチル 3-オキソ-2-((1R,2R)-2-(3-オキソモルホリン-4-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボキシラート (132 mg)、ヒドラジン 一水和物 (355 mg)およびメタノール (5 mL)の混合物を50 ℃で終夜撹拌後、減圧下濃縮した。残渣、DIPEA (0.185 mL)、ジフルオロ酢酸無水物（0.088 mL）およびTHF (2 mL)の混合物を室温で5分間撹拌した。その後、DIPEA (0.185 mL)と4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (203 mg)を室温で加えた。50 ℃で3時間撹拌後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製後、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (90 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.32-1.51 (2H, m), 1.64-1.95 (6H, m), 3.22-3.44 (2H, m), 3.47-3.60 (2H, m), 3.77-3.93 (2H, m), 4.22-4.37 (1H, m), 4.48-4.70 (3H, m), 7.36-7.80 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.18-8.33 (2H, m).
実施例31
6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((1R,2R)-2-(2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-1-オン
A) tert-ブチル ((1R,2R)-2-(2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル ((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)カルバマート (500 mg)とDMF (10 mL)の混合物に1-クロロ-3-イソシアナトプロパン(0.262 mL)を0 ℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、60%水素化ナトリウム (112 mg)とDMF (1 mL)の混合物を0 ℃で加えた。室温で 1時間撹拌後、混合物を室温で飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (680 mg)を得た。
MS: [M+H]+298.3.
B) 1-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン 塩酸塩
tert-ブチル ((1R,2R)-2-(2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)シクロヘキシル)カルバマート (680 mg)と酢酸エチル (4 mL)の混合物に4M 塩化水素 酢酸エチル溶液（10 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルとヘキサンで洗浄して、標題化合物 (344 mg)を得た。
MS: [M+H]+198.2.
C) メチル 3-オキソ-2-((1R,2R)-2-(2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボキシラート
1-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン 塩酸塩 (167 mg)、DMF (1 mL)の混合物にDIPEA (0.373 mL)、ジメチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート (205 mg)とDMF(1 mL) の混合物を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した後、さらに50 ℃で4時間撹拌した。混合物に１N 塩酸を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を分離し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン、次いでメタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (182 mg)を得た。
MS: [M+H]+372.2.
D) 6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((1R,2R)-2-(2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-1-オン
メチル 3-オキソ-2-((1R,2R)-2-(2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボキシラート (96 mg)、ヒドラジン 一水和物 (259 mg)およびメタノール (5 mL)の混合物を50 ℃で終夜撹拌した後、混合物を濃縮した。 残渣、DIPEA (0.135 mL)およびTHF (2 mL)の混合物にジフルオロ酢酸 無水物 (0.064 mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌した後、DIPEA (0.135 mL)と4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (148 mg)を室温で加えた。混合物を50 ℃で3時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加えた。混合物を1時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製後、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、メタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (62 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.30-1.57 (2H, m), 1.61-1.90 (8H, m), 2.76-2.97 (2H, m), 3.00-3.14 (1H, m), 3.19-3.30 (1H, m), 4.17-4.34 (1H, m), 4.37-4.59 (2H, m), 4.69-4.83 (1H, m), 6.00 (1H, brs), 7.27-7.77 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.18-8.31 (2H, m).
実施例40
N-((1R,2R)-2-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)-2,2-ジフルオロプロパンアミド
2,2-ジフルオロプロパン酸 (47.4 mg)とTHF (2.0 mL)の混合物に塩化オキサリル(0.038 mL)を室温で滴下した後、DMFを1滴加え、反応混合物を室温で30分撹拌した。この混合物を2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン (100.0 mg)、 TEA (0.12 mL)およびTHF (4.0 mL)の混合物に0 ℃で滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (126 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.27-1.49 (5H, m), 1.78 (6H, brs), 3.94 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.09-4.25 (1H, m), 4.48-4.69 (2H, m), 7.32-7.77 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.18 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 8.67 (1H, d, J = 9.1 Hz).
実施例53
6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((1R,2R)-2-(4-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-5-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-1-オン
A) tert-ブチル 1-(2-(((1R,2R)-2-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)エチル)シクロプロパンカルボキシラート
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン (1.067 g) およびTHF(10 mL) の混合物にn-BuLi（1.6Mヘキサン溶液、5.71 mL）を-78 ℃で加えた。混合物を-78 ℃で20分間撹拌した後、tert-ブチル シクロプロパンカルボキシラート (1.00 g) およびTHF (10 mL) の混合物を滴下した。混合物を窒素雰囲気下、-78 ℃で30分間撹拌した後、1-ブロモ-2-クロロエタン (1.166 mL)を加えた。混合物を室温まで昇温させ、室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した。残渣の一部 (150 mg)、2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン (128 mg)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム (13.53 mg)、DIPEA (0.064 mL)、ヨウ化ナトリウム (54.9 mg)およびDMF (1 mL)の混合物を室温で30分間、続いて80 ℃で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (24.5 mg)を得た。
MS: [M+H]+517.3.
B) 6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((1R,2R)-2-(4-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-5-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-1-オン
tert-ブチル 1-(2-(((1R,2R)-2-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)エチル)シクロプロパンカルボキシラート (24.5 mg)およびTFA (0.25 mL)の混合物を室温で30分間撹拌し、混合物を減圧下濃縮した。
残渣の半分とピリジン (1 mL)の混合物にWSC・HCl (9.59 mg)を0 ℃で加え、室温で終夜撹拌した。その後WSC・HCl (9.59 mg)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。
同様に残渣の半分とピリジン (1 mL)の混合物に 1-(クロロ-1-ピロリジニルメチレン)ピロリジニウム ヘキサフルオロホスファート (16.63 mg)を0 ℃で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。
それぞれの混合物に1N塩酸を加えた後、合わせて酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、ジエチルエーテルで洗浄して標題化合物 (6.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ-0.10 (1H, ddd, J = 9.9, 6.6, 3.3 Hz), 0.26-0.37 (1H, m), 0.46-0.65 (2H, m), 1.40 (2H, d, J = 14.8 Hz), 1.65-1.98 (8H, m), 3.24-3.44 (2H, m), 3.53-3.66 (1H, m), 4.14-4.36 (1H, m), 4.44-4.69 (2H, m), 7.37-7.75 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.19-8.22 (1H, m), 8.25 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz).
実施例54
2-((1R,2R)-2-(3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン
窒素雰囲気下、2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン (50.0 mg)およびDMF (1 mL)の混合物にヘプタン-3,5-ジオン (0.021 mL)およびO-(4-ニトロベンゾイル)ヒドロキシルアミン (39.2 mg)を-40 ℃で加え、混合物を80 ℃で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (29.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.94-1.09 (6H, m), 1.36-1.56 (2H, m), 1.72-1.98 (5H, m), 2.20-2.31 (1H, m), 2.37-2.57 (3H, m), 3.90-4.01 (1H, m), 4.08-4.19 (1H, m), 4.47 (1H, d, J = 18.8 Hz), 4.73 (1H, td, J = 10.6, 5.3 Hz), 5.64 (1H, s), 7.37-7.72 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.09-8.33 (3H, m).
実施例55
6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((1R,2R)-2-(2H-インダゾール-2-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-1-オン
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン (50.0 mg)、2-ニトロベンズアルデヒド (21.69 mg)および2-プロパノール (1 mL)の混合物を80 ℃で4.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、トリブチルホスフィン (0.107 mL)を加え、混合物を80 ℃で終夜撹拌した。さらにトリブチルホスフィン (0.215 mL)を加え、混合物を80 ℃で5時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (35.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.25-2.36 (8H, m), 4.37-4.52 (1H, m), 4.57-4.76 (2H, m), 4.91-5.09 (1H, m), 6.91 (1H, ddd, J = 8.3, 6.6, 0.8 Hz), 7.11 (1H, ddd, J = 8.7, 6.6, 1.1 Hz), 7.31-7.74 (3H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.39 (1H, d, J = 0.8 Hz).
実施例62
tert-ブチル ((1R,2R)-2-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)シクロヘキシル)カルバマート
A) ジエチル 2-(ブロモメチル)ピリジン-3,5-ジカルボキシラート
ジエチル 2-メチルピリジン-3,5-ジカルボキシラート (1.10 g)、NBS (2.476 g)、AIBN (0.114 g)および(トリフルオロメチル)ベンゼン (15 mL)の混合物を６時間加熱還流した。混合物に室温で水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (748.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (6H, q, J = 7.1 Hz), 4.40 (4H, qd, J = 7.1, 4.5 Hz), 5.03 (2H, s), 8.64 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.19 (1H, d, J = 2.1 Hz).
B) エチル 6-((1R,2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシラート
tert-ブチル ((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)カルバマート (92 mg)、DIPEA (0.124 mL)およびDMF (1 mL)の混合物に、ジエチル 2-(ブロモメチル)ピリジン-3,5-ジカルボキシラート(90.3 mg)およびDMF (1.5 mL)の混合物を0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した後、80 ℃で4時間撹拌した。混合物に0 ℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (48.8 mg)を得た。
MS: [M+H]+404.2.
C) tert-ブチル ((1R,2R)-2-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)シクロヘキシル)カルバマート
エチル 6-((1R,2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシラート (2.18 g)、THF (10 mL)およびメタノール (10 mL)の混合物にヒドラジン 一水和物(1.048 mL)を室温で加え、混合物を80 ℃で5時間撹拌した。混合物をトルエン共沸させて濃縮した後、得られた残渣とTEA (1.130 mL)およびTHF (15 mL)を混合し、ジフルオロ酢酸 無水物 (0.806 mL)を0 ℃で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈して飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣とTHF (30 mL)の混合物に4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (3.38 g)およびDIPEA (3.09 mL)を0 ℃で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (2.07 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.00 (9H, s), 1.24-1.61 (3H, m), 1.64-1.89 (5H, m), 3.44-3.63 (1H, m), 3.96-4.04 (1H, m), 4.50-4.94 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.32-7.84 (1H, m), 8.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.37 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例112
2-(2-ブロモフェニル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン
A) メチル 2-(2-ブロモフェニル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート
2-ブロモアニリン (0.172 g)、ジメチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート(0.287 g)、DIPEA (0.174 mL)とDMF (1 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸 (1 mL)に溶解し、混合物を80 ℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (0.346 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.92 (3H, s), 4.94 (2H, s), 7.36-7.45 (1H, m), 7.54 (1H, td, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.60-7.66 (1H, m), 7.78-7.89 (2H, m), 8.24-8.31 (2H, m).
B) 2-(2-ブロモフェニル)-N'-(ジフルオロアセチル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボヒドラジド
メチル 2-(2-ブロモフェニル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート (0.346 g)、ヒドラジン 一水和物 (0.485 mL)とメタノール (2 mL)の混合物を50 ℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣、ジフルオロ酢酸 無水物(0.249 mL)、TEA (0.417 mL)とTHF (4 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、標題化合物(0.424 g)を得た。
MS: [M+H]+424.0, 426.0.
C) 2-(2-ブロモフェニル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン
2-(2-ブロモフェニル)-N'-(ジフルオロアセチル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボヒドラジド (7.60 g)、4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (10.25 g)、DIPEA (9.39 mL)とアセトニトリル (80 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (6.26 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4.99 (2H, s), 7.38-7.78 (4H, m), 7.80-7.85 (1H, m), 7.97 (1H, dd, J = 7.9, 0.7 Hz), 8.33 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz).
実施例123
6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((1R,2R)-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-1-オン
グリオキサール (0.082 mL)、酢酸 (0.01 mL)およびメタノール (0.8 mL)の混合物に4-メチルベンゼンスルホニルヒドラジド (56.1 mg)を室温で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。生じた懸濁液に2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン (100 mg)を0 ℃で加え、混合物を室温で10日間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (26.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.46-1.69 (2H, m), 1.81-2.24 (6H, m), 4.45-4.75 (3H, m), 4.91-5.11 (1H, m), 7.37-7.75 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz).
実施例124
6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-フルオロ-2-((1R,2R)-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-1-オン
A) 1-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)ピロリジン-2-オン 塩酸塩
tert-ブチル ((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)カルバマート (1 g)、DIPEA (1.63 mL)とTHF (10 mL)の混合物に4-クロロブタノイル クロリド (0.627 mL)を0 ℃で加えた。0 ℃で 1時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を0 ℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣とDMF (10 mL)の混合物に60%水素化ナトリウム (0.373 g)を室温で加えた。室温で 1時間撹拌後、混合物を室温で飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した。得られたtert-ブチル ((1R,2R)-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)カルバマート(1.318 g)と酢酸エチル(4 mL)の混合物に4M 塩化水素 酢酸エチル溶液（10 mL）を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して、標題化合物 (906 mg)を得た。
MS: [M+H]+183.2.
B) ジメチル 5-フルオロ-4-メチルイソフタラート
メチル 3-フルオロ-5-ヨード-4-メチルベンゾアート(11.58 g)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド (2.88 g)、TEA (10.95 mL)およびメタノール (160 mL)の混合物を0.5 MPaの一酸化炭素雰囲気下、80 ℃で6時間撹拌した。混合物をろ過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル/メタノールを加えて、シリカゲルパッドで濾過して濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (8.86 g)を得た。
MS: [M+H]+227.2.
C) ジメチル 4-(ブロモメチル)-5-フルオロイソフタラート
ジメチル 5-フルオロ-4-メチルイソフタラート(17.0 g)、NBS (14.1 g)および(トリフルオロメチル)ベンゼン (200 mL)の混合物にAIBN (1.23 g)を室温で加え、80 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を0 ℃に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下半分の量まで留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (22.1 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.90 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.99 (2H, d, J = 1.9 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 10.0, 1.7 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 1.6, 0.8 Hz).
D) メチル 7-フルオロ-3-オキソ-2-((1R,2R)-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボキシラート
ジメチル 4-(ブロモメチル)-5-フルオロイソフタラート (150 mg)、1-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)ピロリジン-2-オン 塩酸塩 (108 mg)およびDMF (2 mL)の混合物にDIPEA (0.257 mL)を室温で滴下し、同温度で終夜撹拌し、更に50 ℃で2時間、70 ℃で6時間撹拌した。反応混合物を0 ℃に冷却し水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (171 mg)を得た。
MS: [M+H]+375.2.
E) 6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-フルオロ-2-((1R,2R)-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-1-オン
メチル 7-フルオロ-3-オキソ-2-((1R,2R)-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボキシラート (171 mg)とメタノール (2 mL)の混合物にヒドラジン 一水和物 (0.222 mL)を室温で加え、60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣、DIPEA (0.240 mL)およびTHF (2 mL)の混合物にジフルオロ酢酸 無水物 (0.114 mL)を0 ℃で加え、室温で30分撹拌した。DIPEA (0.241 mL)および4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (263 mg)を0 ℃で加え、50 ℃で1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (100 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (2H, brs), 1.57-1.92 (9H, m), 1.97-2.10 (1H, m), 3.21-3.32 (1H, m), 3.36-3.49 (1H, m), 3.96-4.10 (1H, m), 4.13-4.26 (1H, m), 4.66 (2H, s), 7.58 (1H, t, J = 51.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 9.0, 1.1 Hz).
実施例125
tert-ブチル (3S,4R)-4-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート
A) メチル 2-((3S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート
ジメチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート(1.143 g)、tert-ブチル (3S,4R)-4-アミノ-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート (1.10 g)およびDMF(10 mL)の混合物にDIPEA (1.664 mL)を室温で滴下し、混合物を室温で終夜、続いて80 ℃で終夜撹拌した。混合物を0 ℃に冷却し水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (1.67 g)を得た。
MS, found: 473.3.
B) tert-ブチル (3S,4R)-4-(6-(ヒドラジノカルボニル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート
メチル 2-((3S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート (1.67 g)、メタノール (20 mL)およびTHF (10 mL)の混合物にヒドラジン 一水和物 (0.719 mL)を室温で加え、混合物を70 ℃で3時間撹拌した。その後ヒドラジン 一水和物 (0.719 mL)を加え、混合物を80 ℃で1時間撹拌した。その後エタノール (10 mL)を加え、混合物を100 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物 (1.67 g)を得た。
MS, found: 473.2.
C) tert-ブチル (3S,4R)-4-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (3S,4R)-4-(6-(ヒドラジノカルボニル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート (1.67 g)、ジフルオロ酢酸 無水物 (0.553 mL)およびTHF (20 mL)の混合物にTEA (0.775 mL)を0 ℃で滴下し、混合物を室温で30分間撹拌した。ジフルオロ酢酸 無水物 (0.553 mL)およびTEA (0.775 mL)を0 ℃で加え、混合物を室温で20分間撹拌した。ジフルオロ酢酸 無水物 (0.553 mL)およびTEA (0.775 mL)を0 ℃で加え、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を0 ℃に冷却し、4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (3.53 g)およびDIPEA (3.24 mL)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.42 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.42 (9H, brs), 1.80-2.10 (2H, m), 2.88-3.29 (2H, m), 3.33-3.52 (2H, m), 4.14-4.38 (3H, m), 4.54-4.65 (1H, m), 7.07-7.23 (5H, m), 7.39-7.78 (2H, m), 8.19 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 8.24 (1H, d, J = 0.8 Hz).
実施例139
6-ベンジル-3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
A) ジエチル 2-(ジブロモメチル)ピリジン-3,5-ジカルボキシラート
ジエチル 2-メチルピリジン-3,5-ジカルボキシラート (1.02 g)、酢酸ナトリウム (1.76 g)と酢酸(10 mL)の混合物に臭素 (0.551 mL)を室温で加えた。混合物を100 ℃で30分間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を0 ℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.74 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (6H, td, J = 7.1, 4.7 Hz), 4.41 (4H, qd, J = 7.1, 1.6 Hz), 7.83 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.33 (1H, d, J = 2.2 Hz).
B) エチル 6-ベンジル-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシラート
ジエチル 2-(ジブロモメチル)ピリジン-3,5-ジカルボキシラート(1.004 g)、硝酸銀 (1.295 g)、エタノール (7.5 mL)および水 (2.5 mL)の混合物を終夜加熱還流した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した後、エタノールとトルエンで共沸させて濃縮した。残渣に酢酸エチル（14 mL）を加え、室温で30分間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した後、水とトルエンで３回共沸させて濃縮した。得られた残渣 (800.8 mg、含量80%)、ベンジルアミン (0.291 mL)、酢酸 (1 mL)およびアセトニトリル (10 mL)の混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1009 mg)を0 ℃で加えた。混合物を室温で64時間撹拌した。混合物に0 ℃でエタノールと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (290.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+297.1.
C) 6-ベンジル-3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
エチル 6-ベンジル-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシラート (150.0 mg)、THF (1.5 mL)およびメタノール (1.5 mL)の混合物にヒドラジン 一水和物 (0.491 mL)を室温で加えた。混合物を１時間加熱還流した。混合物を減圧下濃縮し、メタノールおよびトルエンで共沸させて濃縮した。残渣、DIPEA (0.265 mL)およびTHF (3 mL)の混合物にジフルオロ酢酸 無水物 (0.126 mL)を0 ℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物にDIPEA (0.265 mL)と4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (290 mg)を室温で加え、50 ℃で1時間撹拌した。混合物に0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (39.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.61 (2H, s), 4.81 (2H, s), 7.25-7.42 (5H, m), 7.43-7.83 (1H, m), 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.39 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例142
ベンジル ((1R,2R)-2-(5-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート
A) 2-((1R,2R)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-カルボン酸
ベンジル ((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)カルバマート 塩酸塩 (285 mg)、1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボン酸(192 mg)と酢酸 (2 mL)の混合物を100 ℃で1日撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (275 mg)を得た。
MS: [M+H]+423.1.
B) tert-ブチル 2-((2-((1R,2R)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)カルボニル)ヒドラジンカルボキシラート
tert-ブチル ヒドラジンカルボキシラート (172 mg)、2-((1R,2R)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-カルボン酸 (275 mg)、HATU (743 mg)、TEA (0.272 mL)とDMF (3 mL)の混合物を室温で終夜撹拌し、80 ℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (340 mg)を得た。
MS, found: 437.2.
C) ベンジル ((1R,2R)-2-(5-(ヒドラジノカルボニル)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート 塩酸塩
tert-ブチル 2-((2-((1R,2R)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)カルボニル)ヒドラジンカルボキシラート(0.34 g)と酢酸エチル (3 mL)の混合物に4M 塩化水素 酢酸エチル溶液 (3.00 mL)を室温で加えた。混合物を室温で 3時間撹拌後、濃縮し標題化合物 (0.299 g)を得た。
MS: [M+H]+437.2.
D) ベンジル ((1R,2R)-2-(5-((2-(ジフルオロアセチル)ヒドラジノ)カルボニル)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート
ベンジル ((1R,2R)-2-(5-(ヒドラジノカルボニル)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート 塩酸塩(0.299 g)、ジフルオロ酢酸 無水物 (0.235 mL)、TEA (0.439 mL)とTHF (2 mL)の混合物を室温で終夜撹拌後、混合物を濃縮し標題化合物 (0.325 g)を得た。
MS: [M+H]+515.2.
E) ベンジル ((1R,2R)-2-(5-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート
ベンジル ((1R,2R)-2-(5-((2-(ジフルオロアセチル)ヒドラジノ)カルボニル)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート (325 mg)、4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (359 mg)、DIPEA (0.33 mL)およびアセトニトリル (2 mL)の混合物を室温で1時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (201 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.14-1.55 (3H, m), 1.67-1.94 (4H, m), 2.17-2.37 (1H, m), 3.88 (1H, td, J = 11.4, 4.0 Hz), 4.03 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.55-4.81 (2H, m), 6.94-7.08 (2H, m), 7.08-7.19 (3H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.42-7.83 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.24 (1H, s), 8.45 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz).
実施例149
N-((1R,2R)-2-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)シクロヘキシル)-1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド
A) 6-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
tert-ブチル ((1R,2R)-2-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)シクロヘキシル)カルバマート(2.07 g)およびTFA (20 mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.52 g)を得た。
MS: [M+H]+350.2.
B) N-((1R,2R)-2-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)シクロヘキシル)-1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド
1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボン酸 (68.4 mg)とTHF (1 mL) の混合物に塩化オキサリル (0.058 mL)を室温で加えた。DMF（1滴）を加えた後、窒素雰囲気下、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を6-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(77.5 mg)、TEA (0.186 mL)およびTHF (1 mL)の混合物に0 ℃で滴下し、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (50.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.80-1.46 (6H, m), 1.56-1.89 (6H, m), 3.86-4.21 (2H, m), 4.55-4.72 (2H, m), 7.41-7.77 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.38 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例154
(1R,2R)-2-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル メチルカルバマート
A) tert-ブチル ((1R,2R)-2-((メチルカルバモイル)オキシ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル ((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート (300 mg)とTHF (6.0 mL)の混合物に、0 ℃でCDI (249 mg)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物にメチルアミン（2M THF溶液、2.09 mL）を室温で加え、混合物を3時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、0.5N 塩酸および酢酸エチルで分配した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルパッドで濾過し、減圧下濃縮して標題化合物 (374 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.18 (4H, d, J = 5.9 Hz), 1.36 (9H, s), 1.53-1.95 (4H, m), 2.53 (3H, s), 3.24-3.32 (1H, m), 4.34 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.89 (1H, d, J = 4.0 Hz).
B) メチル 2-((1R,2R)-2-((メチルカルバモイル)オキシ)シクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート
tert-ブチル ((1R,2R)-2-((メチルカルバモイル)オキシ)シクロヘキシル)カルバマート (372 mg)を室温でTFA (4.0 mL)に溶解させ、1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣、ジメチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート(392 mg)およびDMF (4.00 mL)の混合物に、室温でTEA (0.686 mL)を滴下し、室温で2時間撹拌した後、60 ℃で終夜加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルで分配した。分離した有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣を酢酸 (4.00 mL)に溶解させ、混合物を50 ℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(277 mg)を得た。
MS: [M+H]+347.2.
C) (1R,2R)-2-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル メチルカルバマート
メチル 2-((1R,2R)-2-((メチルカルバモイル)オキシ)シクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート (272 mg)とメタノール (4.0 mL)の混合物に、室温でヒドラジン 一水和物 (0.762 mL)を加え、混合物を60 ℃で3時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮した後、エタノール/トルエンで共沸した。得られた残渣、DIPEA (0.276 mL)およびTHF (4.0 mL)の混合物に、室温でジフルオロ酢酸 無水物 (0.148 mL)を滴下し、1時間撹拌した。反応混合物にDIPEA (0.276 mL)および4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (226 mg)を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (260 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.39 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.76 (4H, brs), 2.02 (1H, brs), 2.32 (3H, d, J = 4.5 Hz), 4.14 (1H, td, J = 10.5, 5.1 Hz), 4.43-4.69 (2H, m), 4.74-4.89 (1H, m), 6.88 (1H, q, J = 4.3 Hz), 7.38-7.79 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.20 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz).
実施例157
6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((1R,2R)-2-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-1-オン
A) ベンジル tert-ブチル (1R,2R)-シクロヘキサン-1,2-ジイルビスカルバマート
tert-ブチル ((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)カルバマート (3.00 g)、炭酸ナトリウム (2.97 g)、THF (90 mL)および水 (30 mL)の混合物にクロロぎ酸ベンジル (2.40 mL)を0 ℃で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (4.24 g)を得た。
MS, found: 249.2.
B) ベンジル ((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)カルバマート 塩酸塩
ベンジル tert-ブチル (1R,2R)-シクロヘキサン-1,2-ジイルビスカルバマート (1.40 g)と酢酸エチル (4 mL)の混合物に4M 塩化水素 酢酸エチル溶液 (4.00 mL)を室温で加えた。混合物を室温で 5時間撹拌後、濃縮し標題化合物 (0.99 g)を得た。
MS: [M+H]+249.2.
C) ベンジル((1R,2R)-2-((2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル メチル(2-オキソエチル)カルバマート(191 mg)、ベンジル ((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)カルバマート 塩酸塩 (285 mg)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (636 mg)、酢酸 (0.172 mL)およびメタノール (3 mL)の混合物を室温で終夜撹拌後した。混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (269 mg)を得た。
MS: [M+H]+406.3.
D) ベンジル ((1R,2R)-2-((2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート 二塩酸塩
ベンジル((1R,2R)-2-((2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (230 mg)と酢酸エチル(2 mL)の混合物に4M 塩化水素 酢酸エチル溶液 (4 mL)を室温で加えた。混合物を室温で 2時間撹拌後、濃縮し、標題化合物 (221 mg)を得た。
MS: [M+H]+306.2.
E) ベンジル ((1R,2R)-2-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)シクロヘキシル)カルバマート
ベンジル ((1R,2R)-2-((2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート 二塩酸塩(188 mg)、CDI (242 mg)、DBU (0.374 mL)およびTHF (3 mL)の混合物を室温で終夜撹拌後、1時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (169 mg)を得た。
MS: [M+H]+332.2.
F) 1-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-3-メチルイミダゾリジン-2-オン
ベンジル ((1R,2R)-2-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)シクロヘキシル)カルバマート (169 mg)、10% パラジウム炭素 (50%含水品、15 mg)およびTHF (5 mL)の混合物をバルーン圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物(78 mg)を得た。生成物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.97-1.47 (7H, m), 1.54-1.70 (2H, m), 1.76-1.88 (1H, m), 2.62 (3H, s), 3.09-3.27 (6H, m).
G) メチル 2-((1R,2R)-2-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート
1-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-3-メチルイミダゾリジン-2-オン(78 mg)、DIPEA (0.069 mL)、ジメチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート (114 mg)とDMF (4 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (82 mg)を得た。
MS: [M+H]+372.2.
H) 2-((1R,2R)-2-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボヒドラジド
メチル 2-((1R,2R)-2-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート (56.7 mg)、ヒドラジン 一水和物 (0.074 mL)およびメタノール (2 mL)の混合物を50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し標題化合物 (56.7 mg)を得た。
MS: [M+H]+372.2.
I) 6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((1R,2R)-2-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-1-オン
2-((1R,2R)-2-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボヒドラジド (56.7 mg)、ジフルオロ酢酸 無水物 (0.038 mL)、TEA (0.064 mL)とTHF (2 mL)の混合物を室温で1時間撹拌し、混合物を濃縮した。残渣、4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (195 mg)、DIPEA (0.178 mL)およびアセトニトリル (3 mL)の混合物を室温で3時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (26 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.39 (2H, brs), 1.56-1.90 (6H, m), 2.32 (3H, s), 2.94-3.18 (2H, m), 3.19-3.30 (1H, m), 3.35-3.52 (1H, m), 3.81 (1H, td, J = 10.9, 4.8 Hz), 4.14-4.28 (1H, m), 4.48-4.66 (2H, m), 7.38-7.75 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.19 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz).
実施例167
tert-ブチル ((3S,4R)-4-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-フルオロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバマート
A) ベンジル ((3S,4R)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバマート 塩酸塩
ベンジル tert-ブチル (3S,4R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジイルビスカルバマート (3.45 g)と酢酸エチル (20 ml)の混合物に、室温で4M 塩化水素 酢酸エチル溶液 (20 mL)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、標題化合物 (2.77 g)を得た。
MS: [M+H]+ 251.2.
B) メチル 2-((3S,4R)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-フルオロ-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート
ジメチル 4-(ブロモメチル)-5-フルオロイソフタラート (2.95 g)、ベンジル ((3S,4R)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバマート 塩酸塩(2.77 g)とDMF (30 mL)の混合物にDIPEA (4.04 mL)を室温で滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を0 ℃に冷却し水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (3.25 g)を得た。
MS: [M+H]+443.2.
C) メチル 2-((3S,4R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-フルオロ-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート
メチル 2-((3S,4R)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-フルオロ-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート (2.22 g)、20% 水酸化パラジウム炭素 (約50%含水品、0.2 g)、Boc2O (1.398 mL)およびTHF (50 mL)の混合物をバルーン圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物 (2.049 g)を得た。
MS, found: 309.2.
D) tert-ブチル ((3S,4R)-4-(4-フルオロ-6-(ヒドラジノカルボニル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバマート
ヒドラジン 一水和物 (6.06 mL)、メチル 2-((3S,4R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-フルオロ-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート (2.55 g)およびメタノール (30 mL)の混合物を50 ℃で4時間撹拌した。混合物を濃縮し標題化合物 (2.55 g)を得た。
MS, found: 309.2.
E) tert-ブチル ((3S,4R)-4-(6-((2-(ジフルオロアセチル)ヒドラジノ)カルボニル)-4-フルオロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバマート
tert-ブチル ((3S,4R)-4-(4-フルオロ-6-(ヒドラジノカルボニル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバマート (2.55 g)、ジフルオロ酢酸 無水物 (1.552 mL)、TEA (2.60 mL)およびTHF (30 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し標題化合物 (3.04 g)を得た。
MS, found: 387.1.
F) tert-ブチル ((3S,4R)-4-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-フルオロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバマート
tert-ブチル ((3S,4R)-4-(6-((2-(ジフルオロアセチル)ヒドラジノ)カルボニル)-4-フルオロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバマート (3.04 g)、4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (3.57 g)、DIPEA (3.27 mL)とアセトニトリル (30 mL)の混合物 を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.96 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.01-1.19 (9H, m), 1.76 (1H, dd, J = 12.8, 3.7 Hz), 1.92-2.10 (1H, m), 3.26 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.38 (1H, t, J = 11.1 Hz), 3.60-3.77 (1H, m), 3.82 (1H, dd, J = 10.8, 4.8 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 11.6, 3.6 Hz), 4.12-4.27 (1H, m), 4.66-4.85 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.38-7.77 (1H, m), 8.08 (1H, s), 8.10-8.16 (1H, m).
実施例174
N-((3S,4R)-3-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-フルオロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパンアミド
A) メチル 2-((3S,4R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-フルオロ-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート
ジメチル 4-(ブロモメチル)-5-フルオロイソフタラート (2.65 g)、tert-ブチル ((3S,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバマート (1.879 g) およびDMF (20.0 mL) の混合物に、0 ℃でDIPEA (3.63 mL)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルで分配した。分離した有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣を酢酸 (20.0 mL)に溶解させ、混合物を50 ℃で3時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (3.55 g)を得た。
MS, found: 309.1.
B) tert-ブチル ((3S,4R)-3-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-フルオロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバマート
メチル 2-((3S,4R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-7-フルオロ-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート (3.60 g)とメタノール (25.0 mL) の混合物に、ヒドラジン 一水和物 (4.28 mL)を室温で加え、混合物を60 ℃で4時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣、DIPEA (3.07 mL)およびTHF (25.0 mL) の混合物に、室温でジフルオロ酢酸 無水物 (1.75 mL)を滴下し、混合物を終夜撹拌した。この混合物にDIPEA (3.07 mL)および4-メチルベンゼンスルホニル クロリド(2.52 g)を室温で加え、室温で1時間、60 ℃で2時間撹拌した。この混合物にDIPEA (3.07 mL)および4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (2.52 g)を室温で加え、60 ℃で1時間加熱した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.80 g)を得た。
MS, found: 369.2.
C) 2-((3S,4R)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-フルオロイソインドリン-1-オン
tert-ブチル ((3S,4R)-3-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-フルオロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバマート (1.76 g)をTFA (10.0 mL)に室温で溶解させ、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、メタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (1.019 g)を得た。
MS: [M+H]+369.1.
D) N-((3S,4R)-3-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-フルオロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパンアミド
2-((3S,4R)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-フルオロイソインドリン-1-オン(55.0 mg) 、 TEA (0.052 mL) およびTHF (3.0 mL) の混合物に、0 ℃でペンタフルオロプロパン酸 無水物 (0.044 mL)を滴下し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (66.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.80-2.09 (2H, m), 3.50 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.63-3.77 (1H, m), 3.80-4.01 (2H, m), 4.28 (1H, td, J = 10.7, 4.4 Hz), 4.43 (1H, d, J = 7.7 Hz), 4.69 (2H, s), 7.33-7.82 (1H, m), 8.08 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.71 (1H, d, J = 8.5 Hz).
実施例178
6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)イソインドリン-1-オン
2-(2-ブロモフェニル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン (406 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (305 mg)、 [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(40.8 mg)、酢酸カリウム (294 mg)およびDMSO (4 mL)の混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で2時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (50 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.19 (12H, s), 5.27 (2H, s), 7.29-7.41 (2H, m), 7.41-7.79 (3H, m), 8.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.31 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.42 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz).
実施例186
2-((1R,2R)-2-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)シクロヘキシル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
6-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(49.0 mg)、無水フタル酸 (21.5 mg)および酢酸 (2 mL)の混合物を100 ℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (10.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (2H, brs), 1.72-2.10 (6H, m), 4.24-4.41 (1H, m), 4.52-4.76 (2H, m), 4.76-4.89 (1H, m), 7.32-7.93 (5H, m), 8.26 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.34 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例187
1-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)シクロプロパンカルボキサミド
A) tert-ブチル (1-((2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)シクロプロピル)カルバマート
1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸(88.0 mg)、2,2,2-トリフルオロエタンアミン (0.052 mL)、HATU (249 mg)、DIPEA (0.153 mL)およびDMF (2 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (106 mg)を得た。
MS, found: 183.2.
B) 1-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)シクロプロパンカルボキサミド 塩酸塩
tert-ブチル (1-((2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)シクロプロピル)カルバマート (106 mg)および4M 塩化水素 酢酸エチル溶液 (2 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮して標題化合物 (82.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.31-1.41 (2H, m), 1.41-1.49 (2H, m), 3.85-4.00 (2H, m), 8.43 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.69 (3H, brs).
C) メチル 3-オキソ-2-(1-((2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)シクロプロピル)イソインドリン-5-カルボキシラート
ジメチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート(108 mg)、1-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)シクロプロパンカルボキサミド 塩酸塩 (82.0 mg)およびDMF(1 mL)の混合物にDIPEA (0.157 mL)を室温で滴下し、混合物を室温で終夜、続いて90 ℃で終夜撹拌した。混合物を0 ℃に冷却し水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (53.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+357.2.
D) 1-(6-((2-(ジフルオロアセチル)ヒドラジノ)カルボニル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)シクロプロパンカルボキサミド
メチル 3-オキソ-2-(1-((2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)シクロプロピル)イソインドリン-5-カルボキシラート (53.0 mg)、メタノール (1 mL)およびTHF (1 mL)の混合物にヒドラジン 一水和物 (0.216 mL)を室温で加え、混合物を80 ℃で5時間撹拌した。混合物をトルエンとの共沸により濃縮し、残渣をTEA (0.031 mL)およびTHF (1 mL)と混合した後、ジフルオロ酢酸 無水物 (0.022 mL)を0 ℃で滴下し、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈して飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (61.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+435.2.
E) 1-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)シクロプロパンカルボキサミド
1-(6-((2-(ジフルオロアセチル)ヒドラジノ)カルボニル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)シクロプロパンカルボキサミド (61.0 mg) とTHF (1 mL) の混合物に4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (80 mg)およびDIPEA (0.074 mL)を0 ℃で加え、混合物を40 ℃で終夜撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、ジイソプロピルエーテル/酢酸エチルにより結晶化させ、ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (34.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.34-1.44 (2H, m), 1.47-1.55 (2H, m), 3.74-3.93 (2H, m), 4.58 (2H, s), 7.35-7.78 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 8.60 (1H, t, J = 6.3 Hz).
実施例188
6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン
A) メチル 2-(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート
ジメチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート(28.3 g)、DIPEA (34.4 mL)およびDMF (280 mL)の混合物に4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(26.0 g)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた粗生成物に酢酸(280 mL)を室温で加えた。混合物を80 ℃で3時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル (25 mL)で希釈し、得られた懸濁液にジイソプロピルエーテル (50 mL)を加えた。懸濁液を30分間撹拌し、固体をろ取した。得られた固体を酢酸エチル/THF(8:2)に溶解させ、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を減圧下乾燥して標題化合物 (27.3 g)を得た。
MS: [M+H]+ 349.9, 351.9.
B) メチル 2-(1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート
メチル 2-(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート (5.0 g)、フェニルボロン酸 (2.61 g)、炭酸セシウム (14.0 g)およびDME (50 mL)/水 (5.0 mL)の混合物にビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (0.672 g)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、70 ℃で3時間撹拌した。混合物を室温で水に注ぎ、酢酸エチル/THF (1:1)で抽出した。有機層を分離し、10%水酸化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を50 ℃でTHFに溶解させ、NH シリカゲル (50 g)を加えて同じ温度で30分撹拌した。NH シリカゲルをろ去し、THFで洗浄した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで懸濁させ、固体をろ取して減圧下乾燥することで標題化合物 (4.53 g)を得た。
MS: [M+H]+348.0.
C) 2-(1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボヒドラジド
メチル 2-(1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート (6.8 g)、ヒドラジン 一水和物 (9.51 mL)およびTHF (68 mL)/メタノール (68 mL)の溶液を70 ℃で終夜撹拌した。混合物をろ過し、ろ液の液量が約50 mLになるまで減圧下濃縮した。得られた懸濁液を酢酸エチル (50 mL)で希釈し、生じた固体をろ取した。固体を酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥することで標題化合物 (6.30 g)を得た。生成物はこれ以上の精製を行わずに次の反応に用いた。
MS: [M+H]+348.1.
D) 6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン
2-(1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボヒドラジド (6.8 g)、DIPEA (6.84 mL)およびTHF (44 mL)の混合物にジフルオロ酢酸 無水物 (3.65 mL)を0 ℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物にDIPEA (10.3 mL)と4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (11.2 g)を0 ℃で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に0 ℃で水を加え、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、沈殿物をろ取した。固体を酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥させて粗生成物 (7.00 g)を得た。得られた粗生成物 (4.4 g)を60 ℃で10%含水アセトン (80 mL)に溶解させた。溶液に水 (80 mL)を60 ℃で加え、同じ温度で1時間、その後に室温で1時間撹拌した。固体をろ取し、アセトン/水 (1:2)で洗浄した後に減圧下乾燥した。得られた固体を60 ℃で10%含水アセトン (80 mL)に溶解させた。混合物に酢酸エチル/ヘプタン (2:1、80 mL)を60 ℃で加え、同じ温度で1時間、その後に室温で1時間撹拌した。固体をろ取し、アセトン/ヘプタン (1:2)で洗浄した後に減圧下乾燥することで標題化合物 (2.5 g)を得た。同様の方法で得られた標題化合物 (1.2 g)と混合させ、酢酸イソプロピルで懸濁させた後に30分間撹拌した。固体をろ取し、減圧下乾燥して標題化合物 (3.6 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.91 (3H, s), 4.98 (2H, s), 7.13-7.37 (5H, m), 7.35-7.75(1H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.15 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz).
実施例196
N-((1R,2R)-2-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)シクロヘキシル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパンアミド
A) ジエチル 2-メチルピリジン-3,5-ジカルボキシラート
エチル 2-ホルミル-3-オキソプロパノアート(50.0 g) およびジエチルエーテル (350 mL)の混合物に、-10 ℃でTEA (38.5 g) を滴下した。反応混合物を25 ℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下溜去し、4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (72.9 g) のDMF (200 mL) 溶液を-20℃で撹拌しながら加えた。反応混合物を25 ℃まで昇温させ、4時間撹拌した。混合物にエチル (2Z)-3-アミノブタ-2-エノアート (47.1 g) およびピリジン (109 g) のDMF (150 mL) 溶液を25 ℃で加えた。反応混合物を80 ℃で10時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (500 mL) で希釈し、酢酸エチル (600 mL x 2) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (1000 mL x 2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (32.0 g) を得た。
MS: [M+H]+237.9.
B) ジエチル 2-(クロロメチル)ピリジン-3,5-ジカルボキシラート
ジエチル 2-メチルピリジン-3,5-ジカルボキシラート (32.0 g) およびベンゾトリフルオリド (400 mL) の混合物に、1,3,5-トリクロロ-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン (41.0 g) を25 ℃で加えた。混合物を25 ℃で0.5時間、そして80 ℃で3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去した。ろ液を酢酸エチル (500 mL)および水(600 mL)で希釈した。混合物にpH = 10 となるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチル(500 mL) で抽出した。有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液 (800 mL)および飽和食塩水 (800 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (28.0 g)を得た。
MS: [M+H]+272.0.
C) エチル 6-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシラート
ジエチル 2-(クロロメチル)ピリジン-3,5-ジカルボキシラート (10.0 g)およびエタノール (50 mL)の混合物に、 (1R,2R)-シクロヘキサン-1,2-ジアミン (8.41 g) とTEA (7.45 g)のエタノール (100 mL) 溶液を25 ℃で滴下した。混合物を25 ℃で5時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール)で精製し、標題化合物 (6.60 g)を得た。
MS, found: 304.1.
D) エチル 6-((1R,2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシラート
エチル 6-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシラート (18 g) とジクロロメタン (200 mL) の混合物に、TEA (12.0 g) およびBoc2O (15.5 g) を0 ℃で加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (22.0 g) を得た。
MS: [M+H]+404.1.
E) tert-ブチル ((1R,2R)-2-(3-(ヒドラジノカルボニル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)シクロヘキシル)カルバマート
エチル 6-((1R,2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシラート (14.8 g)、ヒドラジン 一水和物 (18 mL) およびエタノール (150 mL) の混合物を70 ℃で4時間撹拌した。混合物を冷却した後、反応を水 (50 mL) で停止させた。混合物を酢酸エチル (750 mL) で希釈し、飽和食塩水 (350 mL x2) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、標題化合物 (14.2 g) を得た。
MS, found: 290.0.
F) tert-ブチル ((1R,2R)-2-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル ((1R,2R)-2-(3-(ヒドラジノカルボニル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)シクロヘキシル)カルバマート (14.2 g)、TEA (7.6 mL) およびTHF (150 mL) の混合物に、0 ℃でジフルオロ酢酸 無水物 (5.4 mL) を加えた。混合物を0 ℃で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチル (450 mL) で希釈し、飽和食塩水 (300 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をトルエンに溶解させ、減圧下濃縮した。残渣とTHF (180 mL) の混合物に、0 ℃でDIPEA (19.1 mL) および4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (20.8 g) を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応を0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (180 mL) で停止させ、混合物を酢酸エチル (540 mL) で希釈し、水 (270 mL) および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (12.7 g) を得た。
MS, found: 350.0.
G) 6-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
tert-ブチル ((1R,2R)-2-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)シクロヘキシル)カルバマート(8.14 g) およびTFA (80 mL) の混合物を室温で10分間撹拌した。混合物をトルエン (80 mL) で希釈し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル）で精製し、粗生成物をヘキサン/酢酸エチル (1:1) で洗浄し、標題化合物 (4.36 g) を得た。
MS: [M+H]+350.0.
H) N-((1R,2R)-2-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)シクロヘキシル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパンアミド
6-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(4.36 g)、TEA (2.7 mL) およびTHF (74 mL)の混合物に、0 ℃でペンタフルオロプロピオン酸 無水物 (3.0 mL)を加えた。混合物を0 ℃で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチル (370 mL) で希釈し、水 (185 mL) および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、粗生成物 (6.00 g) を得た。同様の方法で得られた粗生成物 (3.50 g)と合わせた計 (9.50 g) を酢酸エチル (23.5 mL) に溶解させた。溶液をろ過し、酢酸エチル (5.0 mL) で洗浄した。合わせたろ液をジイソプロピルエーテル (285 mL) に室温で滴下した後、混合物を0 ℃で撹拌した。析出物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後乾燥させて、標題化合物 (8.48 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.66 (3H, m), 1.72-2.27 (5H, m), 4.02-4.19 (1H, m), 4.42 (1H, td, J = 11.6, 3.6 Hz), 4.48-4.76 (2H, m), 6.77-7.15 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.72 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.51 (1H, d, J = 1.9 Hz).
実施例264
N-((1R,2R)-2-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)-N-(ピリジン-2-イル)アセトアミド
A) tert-ブチル ((1R,2R)-2-(ピリジン-2-イルアミノ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル ((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)カルバマート (520 mg)、DIPEA (1.585 mL)、ピリジン 1-オキシド (231 mg) およびTHF (10 mL) の混合物にブロモトリ(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート(PyBrop、1244 mg) を室温で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (329 mg)を得た。
MS: [M+H]+292.2.
B) (1R,2R)-N-(ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1,2-ジアミン 二塩酸塩
tert-ブチル ((1R,2R)-2-(ピリジン-2-イルアミノ)シクロヘキシル)カルバマート (409 mg) と 酢酸エチル(10 mL) の混合物に4M 塩化水素の酢酸エチル溶液 (8 mL) を室温で加え、室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮して標題化合物 (370 mg) を得た。
MS: [M+H]+192.1.
C) エチル 3-オキソ-2-((1R,2R)-2-(ピリジン-2-イルアミノ)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボキシラート
(1R,2R)-N-(ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1,2-ジアミン 二塩酸塩 (118 mg)と DMF (1 mL) の混合物にDIPEA (0.233 mL) と ジエチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート (70.4 mg) を室温で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (69 mg)を得た。
MS: [M+H]+380.1.
D) エチル 2-((1R,2R)-2-(アセチル(ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート
エチル 3-オキソ-2-((1R,2R)-2-(ピリジン-2-イルアミノ)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボキシラート (69 mg)、DIPEA (0.226 mL) および THF (2 mL) の混合物にアセチル クロリド (0.091 mL) を 0 ℃ で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (32 mg)を得た。
MS: [M+H]+422.1.
E) N-((1R,2R)-2-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)-N-(ピリジン-2-イル)アセトアミド
エチル 2-((1R,2R)-2-(アセチル(ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート (32 mg) 、エタノール (1 mL) および THF (1 mL) の混合物にヒドラジン 一水和物 (0.074 mL) を室温で加え、混合物を窒素雰囲気下、70 ℃で10時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣、DIPEA (0.040 mL) およびTHF (1 mL) の混合物にジフルオロ酢酸無水物 (0.012 mL)を室温で加えた。混合物を室温で 1時間撹拌後、混合物に4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (43.5 mg)とDIPEA (0.040 mL) を室温で加え、室温で3日間撹拌した。混合物を水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (24 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.94-2.13 (11H, m), 4.22-4.38 (1H, m), 4.51 (1H, d, J = 17.7 Hz), 4.87-5.09 (2H, m), 6.66-7.14 (1H, m), 7.29-7.36 (1H, m), 7.64-7.81 (2H, m), 7.83-7.93 (1H, m), 8.35 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.48-8.59 (2H, m).
実施例268
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル ((1R,2R)-2-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)シクロヘキシル)カルバマート
6-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(61.5 mg)、TEA (0.049 mL)およびアセトニトリル(1.5 mL)の混合物に、室温で4-ニトロフェニル 1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル カルボナート (61.9 mg)を加えた。混合物を室温で2時間、そして60℃で2時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (69.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.92 (3H, s), 1.20-1.34 (3H, m), 1.40 (3H, s), 1.67-1.88 (5H, m), 3.57 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.03 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.54-4.85 (2H, m), 7.38-7.79 (2H, m), 8.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.38 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例399
6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((3S,4R)-3-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イソインドリン-1-オン
A) tert-ブチル ((3S,4R)-3-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバマート
tert-ブチル ((3S,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバマート (2.00 g)、DIPEA (3.23 mL)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル (3.22 g)およびDMF (20 mL)の混合物を50℃で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (2.44 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (10H, s), 1.71 (1H, d, J = 9.6 Hz), 2.18 (1H, q, J = 7.1 Hz), 2.35-2.48 (1H, m), 2.91 (1H, t, J = 10.7 Hz), 3.12-3.41 (4H, m), 3.66-3.86 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.2 Hz).
B) (3S,4R)-N3-(2,2,2-トリフルオロエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジアミン 塩酸塩
tert-ブチル ((3S,4R)-3-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバマート (2.44 g)および4M 塩化水素 酢酸エチル溶液 (40 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物 (1.92 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44-1.70 (1H, m), 1.88-2.01 (1H, m), 2.29-2.73 (2H, m), 2.96 (2H, t, J = 10.7 Hz), 3.21-3.50 (3H, m), 3.71-3.99 (2H, m), 8.10 (3H, brs).
C) メチル 3-オキソ-2-((3S,4R)-3-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イソインドリン-5-カルボキシラート
ジメチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート(333 mg)とDMF (4 mL)の混合物に、0℃で(3S,4R)-N3-(2,2,2-トリフルオロエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジアミン 塩酸塩(272 mg)およびDIPEA (0.485 mL)を加えた。混合物を室温で4日間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (248 mg)を得た。
MS: [M+H]+373.1.
D) 6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((3S,4R)-3-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イソインドリン-1-オン
メチル 3-オキソ-2-((3S,4R)-3-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イソインドリン-5-カルボキシラート(248 mg)とメタノール (3 mL)の混合物に、室温でヒドラジン 一水和物 (2.66 mL)を加え、混合物を70℃で5時間加熱した。混合物を減圧下濃縮し、トルエン共沸した。残渣にTEA (0.139 mL)およびTHF (3 mL)を加えた。混合物に0℃でジフルオロ酢酸 無水物 (0.099 mL)を滴下した。混合物を室温で30分撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣とTHF (3 mL)の混合物に、0℃で4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (406 mg)とDIPEA (0.372 mL)を加えた。混合物を50℃で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(165 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73 (1H, dd, J = 12.7, 4.3 Hz), 1.82-1.97 (1H, m), 2.45 (1H, brs), 2.85-3.01 (1H, m), 3.04-3.16 (1H, m), 3.17-3.29 (2H, m), 3.37-3.49 (1H, m), 3.90 (1H, dd, J = 11.4, 4.1 Hz), 3.99-4.20 (2H, m), 4.50-4.76 (2H, m), 7.29-7.80 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.24 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz).
実施例406
6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
A) ジエチル 2-(ブロモメチル)ピリジン-3,5-ジカルボキシラート
ジエチル 2-メチルピリジン-3,5-ジカルボキシラート (5 g)、NBS (5.63 g)、AIBN (0.519 g)およびクロロベンゼン (50 mL)の混合物を100℃で2時間撹拌した。混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (3.19 g)を得た。
MS: [M+H]+ 316.0, 317.9.
B) ジエチル 2-(((2-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ)メチル)ピリジン-3,5-ジカルボキシラート
ジエチル 2-(ブロモメチル)ピリジン-3,5-ジカルボキシラート(2.080 g)および2-ブロモ-4-フルオロアニリン (10.0 g)の混合物を室温で4日間撹拌した。混合物に酢酸エチル、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンに懸濁させた後、固体をろ取し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて標題化合物 (1.63 g)を得た。
MS: [M+H]+ 425.0, 427.0.
C) 6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸 塩酸塩
ジエチル 2-(((2-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ)メチル)ピリジン-3,5-ジカルボキシラート(1.63 g)および6N 塩酸 (31.9 mL)の混合物を2.5時間加熱還流した後、0℃に冷却した。析出した固体をろ取し、少量の6N 塩酸およびヘキサンで洗浄し、乾燥させて標題化合物 (1.37 g)を得た。
MS: [M+H]+350.9, 352.9
D) tert-ブチル 2-((6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)カルボニル)ヒドラジンカルボキシラート
6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸 塩酸塩 (1.37 g)、tert-ブチル ヒドラジンカルボキシラート (0.934 g)、DIPEA (1.85 mL)およびDMF (15 mL)の混合物に、0℃でHATU (2.69 g)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応を0℃で水で停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.75 g)を得た。
MS: [M+H]+ 465.0, 467.0.
E) 6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-(ジフルオロアセチル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボヒドラジド
tert-ブチル 2-((6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)カルボニル)ヒドラジンカルボキシラート (1.75 g)および4M 塩化水素 酢酸エチル溶液 (20 mL) の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣に室温でTHF (20 mL)を加えた。混合物に0℃でTEA (1.57 mL)とジフルオロ酢酸 無水物 (0.561 mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (243 mg)を得た。ろ液を酢酸エチル/THF (1:1)で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮して標題化合物 (1.08 g)を得た。
MS: [M+H]+442.9, 444.9
F) 6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-(ジフルオロアセチル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボヒドラジド (1.32 g)およびTHF (20 mL)の混合物に、 0℃で4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (1.704 g)とDIPEA (1.56 mL)を加えた。混合物を50℃で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (600 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.05 (2H, s), 7.40-7.80 (3H, m), 7.83 (1H, dd, J = 8.4, 2.8 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.50 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例452
6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(4-フルオロ-2-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)イソインドリン-1-オン
A) 4-フルオロ-1-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール
60%水素化ナトリウム (56 mg)とTHF (15 mL)の混合物に4-フルオロ-1H-ピラゾール (103 mg)を0 ℃で加えた。0 ℃で 1時間撹拌後、混合物に2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン (0.110 mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した後、混合物に0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (155 mg)を得た。
MS: [M+H]+226.1.
B) 4-フルオロ-2-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)アニリン
4-フルオロ-1-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール (155 mg)、亜鉛粉末 (450 mg)および酢酸 (7 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をセライトでろ過し、得られたろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈して、室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (129 mg)を得た。得られた生成物は、さらに精製せずに次の反応に用いた。
MS: [M+H]+196.1.
C) メチル 2-(4-フルオロ-2-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート
4-フルオロ-2-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)アニリン (129 mg)、ジメチル4-(ブロモメチル)イソフタラート (190 mg)、DIPEA (0.115 mL)およびDMF (2 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸 (2.0 mL) に溶解し、100 ℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (184 mg)を得た。
MS: [M+H]+370.1.
D) 2-(4-フルオロ-2-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボヒドラジド
メチル 2-(4-フルオロ-2-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート (184 mg)、THF (3 mL)およびメタノール (2 mL)の混合物にヒドラジン 一水和物 (0.483 mL)を室温で加え、2時間加熱還流した。混合物を減圧下濃縮し、トルエン共沸して、標題化合物を得た。得られた生成物は、さらに精製せずに次の反応に用いた。
MS: [M+H]+370.1.
E) 6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(4-フルオロ-2-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)イソインドリン-1-オン
2-(4-フルオロ-2-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボヒドラジド (184 mg)、DIPEA (0.174 mL)およびTHF (2 mL)の混合物にジフルオロ酢酸無水物 (0.124 mL)を0 ℃で加え、混合物を室温で20分間撹拌した。混合物に酢酸エチル/THFおよび飽和食塩水を加え、有機層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣、4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (285 mg)、DIPEA (0.261 mL)およびアセトニトリル (10 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (112 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.87 (2H, s), 7.37-7.75 (4H, m), 7.79 (1H, dd, J = 8.8, 5.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.20 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz).
実施例469
N-((1R,2R)-2-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-5,5-ジフルオロシクロヘキシル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパンアミド
A) エチル (1R,2R)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシラート
エチル (1S,2R)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシラート (9.40 g)、DBU (6.18 mL)およびエタノール (100 mL)の混合物を72時間加熱還流した。混合物を減圧下濃縮し、残渣を水 (40 mL)で希釈した。混合物に2N 塩酸 (20.7 mL) を滴下し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、ヘキサン/酢酸エチルから固体化させ、標題化合物 (3.81 g)を得た。
MS: [M+H]+342.1.
B) エチル (1R,2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシラート
エチル (1R,2R)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシラート (4.41 g)、20% 水酸化パラジウム炭素 (約50%含水品、400 mg)、Boc2O (3.86 mL)および酢酸エチル (45.0 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから固体化し、標題化合物 (3.26 g)を得た。
MS, found:208.1.
C) (1R,2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸
エチル (1R,2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシラート (3.26 g)とTHF (10 mL)/エタノール (20 mL)の混合物に、室温で1N 水酸化ナトリウム水溶液 (21.2 mL)を加え、終夜撹拌した。混合物を0℃で1N 塩酸 (22 mL)で酸性にし、沈殿物をろ取し、水で洗浄して、標題化合物 (2.56 g)を得た。
MS, found:180.1.
D) ベンジル tert-ブチル ((1R,2R)-4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1,2-ジイル)ビスカルバマート
(1R,2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸 (2.556 g)、DPPA (2.36 mL)およびトルエン (25 mL)の混合物に、室温でTEA (1.53 mL)を滴下し、混合物を室温で30分間撹拌後、1時間加熱還流した。混合物にベンジルアルコール (1.42 mL)を室温で加え、混合物を終夜加熱還流した。混合物を水/飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (1:1)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.52 g)を得た。
MS, found:285.1.
E) ベンジル ((1R,2R)-2-アミノ-5,5-ジフルオロシクロヘキシル)カルバマート 塩酸塩
ベンジル tert-ブチル ((1R,2R)-4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1,2-ジイル)ビスカルバマート(1.49 g)とTFA (12.0 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール (6.0 mL)に溶解させ、2M 塩化水素 メタノール溶液 (3.88 mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (1.02 g)を得た。
MS: [M+H]+285.1.
F) メチル 2-((1R,2R)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート
ジメチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート(470 mg)、ベンジル ((1R,2R)-2-アミノ-5,5-ジフルオロシクロヘキシル)カルバマート 塩酸塩 (500 mg)およびDMF (6.0 mL)の混合物に、0℃でTEA (0.65 mL)を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水および酢酸エチルで分配した。分離した有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣を酢酸 (6.0mL)に溶解させ、混合物を50℃で3時間加熱した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(455 mg)を得た。
MS: [M+H]+459.1.
G) メチル 2-((1R,2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート
メチル 2-((1R,2R)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート (453 mg)、Boc2O (0.272 mL)、20% 水酸化パラジウム炭素 (約50%含水品、50 mg)およびTHF (12 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で3日間撹拌した。混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (419 mg)を得た。
MS, found:325.1.
H) tert-ブチル ((1R,2R)-2-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-5,5-ジフルオロシクロヘキシル)カルバマート
メチル2-((1R,2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート (417 mg)、ヒドラジン 一水和物 (0.953 mL)およびメタノール (6.0 mL)の混合物を3時間加熱還流し、減圧下濃縮した。残渣、TEA (0.272 mL)およびTHF (6.0 mL)の混合物に、室温でジフルオロ酢酸 無水物 (0.183 mL)を滴下し、混合物を1時間撹拌した。混合物に室温で、TEA (0.409 mL)および4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (374 mg)を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (321 mg)を得た。
MS: [M+H]+385.1.
I) 2-((1R,2R)-2-アミノ-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン トリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル ((1R,2R)-2-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-5,5-ジフルオロシクロヘキシル)カルバマート (320 mg)とTFA (4.0 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、トルエンで共沸させた。残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから固体化させ、標題化合物 (288 mg)を得た。
MS: [M+H]+385.1.
J) N-((1R,2R)-2-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-5,5-ジフルオロシクロヘキシル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパンアミド
2-((1R,2R)-2-アミノ-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン トリフルオロ酢酸塩 (70 mg)をメタノール/酢酸エチルを溶出溶媒として用いてNH シリカゲルを通過させた。ろ液を減圧下濃縮して、フリー体のアミンを得た。このフリー体のアミンをTHF (3.0 mL)に溶解させ、0℃でTEA (0.078 mL)およびペンタフルオロプロパン酸 無水物 (0.042 mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌させた後、ペンタフルオロプロパン酸 無水物 (0.028 mL)を加えた。混合物を30分間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (55.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.82-2.48 (6H, m), 4.15-4.44 (2H, m), 4.46-4.72 (2H, m), 7.28-7.75 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 9.74 (1H, brs).
実施例470
N-((1R,2R)-2-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-5,5-ジフルオロシクロヘキシル)-2,2-ジフルオロプロパンアミド
2,2-ジフルオロプロパン酸 (34.0 mg)とTHF (1.5 mL)の混合物に、0℃でオキサリルクロリド (0.027 mL)を滴下し、続いてDMFを1滴加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、2,2-ジフルオロプロパン酸の酸クロリドを調製した。2-((1R,2R)-2-アミノ-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン トリフルオロ酢酸塩 (70 mg)をメタノール/酢酸エチル(9/1) を用いてNHシリカゲルのショートパッドを通し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣、TEA (0.078 mL)およびTHF (2.0 mL)の混合物に、上記で調製した酸クロリドの溶液を0℃で滴下した。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (45.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (3H, t, J = 19.5 Hz), 1.85-2.46 (6H, m), 4.09-4.25 (1H, m), 4.27-4.45 (1H, m), 4.59 (2H, s), 7.34-7.76 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.20 (1H, s), 8.29 (1H, br d, J = 8.1 Hz), 8.87 (1H, br d, J = 8.7 Hz).
実施例489
N-((1R,2R)-2-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)シクロヘキシル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパンアミド
A) ジエチル 2-メチルピリジン-3,5-ジカルボキシラート
エチル 2-ホルミル-3-オキソプロパノアート (500.0 g) をDMF (1.50 L) に溶解し、溶液を0 ℃に冷却した。溶液に、0 ℃でTEA (702.0 g) および4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (728.0 g) を加え、混合物を窒素雰囲気下、15 ℃で1時間撹拌した。混合物に15 ℃で、モレキュラーシーブ4A (500.0 g)、ピリジン (1.10 kg)およびエチル 3-アミノブタ-2-エノアート (448 g) のDMF (1 L) 溶液を加え、窒素雰囲気下80 ℃で12時間撹拌した。同様の操作を計10反応並行して実施し、それら全てを15 ℃に冷却し、混合した後、固体をろ去した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 L) に注ぎ、tert-ブチルメチルエーテル (20 Lおよび 10 L) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (10 L) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣に石油エーテル (5 L) を加えて撹拌し、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (2.50 kg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.36 (6H, m), 2.79 (3H, s), 4.33-4.39 (4H, m), 8.55 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.08 (1H, d, J = 2.0 Hz).
B) ジエチル 2-(クロロメチル)ピリジン-3,5-ジカルボキシラート
ジエチル 2-メチルピリジン-3,5-ジカルボキシラート (500.0 g) およびベンゾトリフルオリド (2.5 L) の混合物に、1,3,5-トリクロロ-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン (588 g) を15 ℃で加えた。混合物を15 ℃で0.5時間、80 ℃で3時間撹拌した。同様の操作を計4反応並行して実施し、それら全てを混合した後、固体をろ去した。ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 L) を20 ℃以下で加え、酢酸エチル (2 Lおよび1 L) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (2 L) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、標題化合物(2.23 kg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33-1.38 (6H, m), 4.37-4.42 (4H, m), 5.12 (2H, s), 8.64 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.20 (1H, d, J = 1.6 Hz).
C) エチル 6-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシラート
ジエチル 2-(クロロメチル)ピリジン-3,5-ジカルボキシラート (557.0 g) およびエタノール (1.6 L) の混合物に、TEA (444.0 g) を15 ℃で加えた。混合物に (1R,2R)-シクロヘキサン-1,2-ジアミン (468.0 g) のエタノール (1.1 L) 溶液を15 ℃で滴下し、混合物を15 ℃で12時間、60 ℃で5時間撹拌した。同様の操作を計3反応並行して実施し、それら全てを15 ℃に冷却し、混合した後、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物 (1.34 kg) を得た。得られた目的物は更なる精製を行わず次の反応に用いた。
D) エチル 6-((1R,2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシラート
エチル 6-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシラート (360.0 g)、TEA (180.0 g) およびTHF (2.4 L) の混合物に、Boc2O (284.9 g) を0 ℃で加えた。混合物を15 ℃で1時間撹拌した。同様の操作を計4反応並行して実施し、それら全てを混合した後、20 ℃以下で水 (10 L) に加え、tert-ブチルメチルエーテル (5 L) で抽出した。分離した有機層を飽和食塩水 (2 L) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、減圧下濃縮した。残渣を石油エーテル (3 L) 中で撹拌し、析出した固体をろ取し、標題化合物 (1.70 kg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 (9H, s), 1.34-1.44 (6H, m), 1.55-1.70 (1H, m), 1.76-1.96 (3H, m), 2.01-2.15 (1H, m), 3.62-3.67 (1H, m), 4.13-4.17 (1H, m), 4.35-4.50 (3H, m), 4.59 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.81 (1H, d, J = 18.0 Hz), 8.66 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.32 (1H, d, J = 1.6 Hz).
E) tert-ブチル ((1R,2R)-2-(3-(ヒドラジノカルボニル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)シクロヘキシル)カルバマート
エチル 6-((1R,2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシラート (402.5 g) とエタノール (2.3 L) の混合物に、ヒドラジン 一水和物 (515 g) を15 ℃で滴下した。混合物を70 ℃で2時間撹拌した。同様の操作を計4反応並行して実施し、それら全てを混合した後、減圧下濃縮した。残渣に20 ℃以下で撹拌しながら水 (2 L) を加えた。析出した固体をろ取し、tert-ブチルメチルエーテル (2 L, 1 Lおよび 500 mL) で洗浄し、減圧下乾燥して標題化合物 (1.62 kg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (9H, s), 1.29-1.47 (3H, m), 1.70-1.77 (5H, m), 3.47-3.55 (1H, m), 3.94-4.00 (1H, m), 4.49 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.59 (2H, brs), 4.72 (1H, d, J = 18.0 Hz), 6.83 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.08 (1H, brs).
F) tert-ブチル ((1R,2R)-2-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)シクロヘキシル)カルバマート
（工程１）
tert-ブチル ((1R,2R)-2-(3-(ヒドラジノカルボニル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)シクロヘキシル)カルバマート (467 g) およびTHF (2.34 L) の混合物に、0 ℃でTEA (182 g) を滴下した。続いて、混合物に0 ℃以下でジフルオロ酢酸 無水物 (250 g) を滴下し、反応混合物を0 ℃で1時間撹拌した。混合物に0 ℃でジフルオロ酢酸 無水物 (62.6 g) を滴下し、反応混合物を0 ℃で1時間撹拌した。同様の操作を計3反応並行して実施し、それら全てを混合した後、20 ℃以下で飽和食塩水 (10 L) に加え、酢酸エチル (5 Lおよび2 L) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、tert-ブチル ((1R,2R)-2-(3-((2-(ジフルオロアセチル)ヒドラジノ)カルボニル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)シクロヘキシル)カルバマート (1.9 kg) を得た。
（工程２）
tert-ブチル ((1R,2R)-2-(3-((2-(ジフルオロアセチル)ヒドラジノ)カルボニル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)シクロヘキシル)カルバマート (360.0 g) とTHF (2.52 L) の混合物に、0 ℃でDIPEA (299.0 g) および4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (440.5 g) を加えた。混合物を25 ℃で3時間撹拌した。混合物に0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 L) を加え、酢酸エチル (5 L) で抽出した。分離した有機層を水 (5 L) および飽和食塩水 (5 L) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。同様の操作を計5反応並行して実施し、得られた残渣を混合した。別途tert-ブチル ((1R,2R)-2-(3-((2-(ジフルオロアセチル)ヒドラジノ)カルボニル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)シクロヘキシル)カルバマート (140 g) を用いて、上記と同様の方法で得た残渣も合わせ、混合した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、粗生成物(1.05 kg) を得た。得られた粗生成物 (400 g) とトルエン (4000 mL) の混合物にヘキサン (4000 mL) を室温で滴下した。混合物を0 ℃まで冷却し、0 ℃で2時間撹拌した。沈殿物をろ取し、得られた固体をヘキサンで洗浄して標題化合物 (327 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.10 (9H, s), 1.30-1.55 (3H, m), 1.63-1.76 (1H, m), 1.82-2.01 (3H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 3.58-3.78 (1H, m), 4.13-4.27 (1H, m), 4.47 (1H, d, J = 18.5 Hz), 4.62 (1H, br d, J = 9.8 Hz), 4.92 (1H, d, J = 18.1 Hz), 6.96 (1H, t, J = 52.1 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.47 (1H, d, J = 2.3 Hz).
G) N-((1R,2R)-2-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)シクロヘキシル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパンアミド
以下の反応は、記載したスケールを2反応にわけて実施した。N-ヒドロキシスクシンイミド (116.0 g) とTHF (1600 mL) の混合物に、ペンタフルオロプロピオン酸 無水物 (160 mL) を10 ℃以下で滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ペンタフルオロプロピオン酸のN-ヒドロキシスクシンイミド活性エステルのTHF溶液を得た。tert-ブチル ((1R,2R)-2-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)シクロヘキシル)カルバマート (300 g) とトルエン (1500 mL) の混合物にTFA (1500 mL) を氷冷下で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をTHF (1600 mL) に溶解させた後、TEA (930 mL) および先に調製したペンタフルオロプロピオン酸のN-ヒドロキシスクシンイミド活性エステルのTHF溶液を10 ℃以下で滴下し、混合物を10 ℃以下で20分間撹拌した。混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (2000 mL) を加えて、酢酸エチル (10000 mL) で抽出した。分離した有機層を水 (1000 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (3000 mL) および飽和食塩水 (3000 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。二つに分けて実施した反応から得られた残渣を混合した。混合した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製し、得られた固体を酢酸イソプロピル (900 mL) に50 ℃で溶解させ、不溶物をろ去し、酢酸イソプロピル (600 mL) で洗浄した。混合したろ液を60 ℃に加熱し、ヘプタン (4500 mL) を滴下した後、室温で終夜撹拌した。混合物を0 ℃に冷却し、1時間撹拌した後、沈殿物をろ取し、得られた固体をヘプタンで洗浄、乾燥して固体 (276 g) を得た。得られた固体 (227 g) を、ふるい (16メッシュ) にかけた後、ジェットミルで粉砕することにより標題化合物 (173 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37-1.65 (3H, m), 1.70-2.11 (4H, m), 2.14-2.25 (1H, m), 4.01-4.19 (1H, m), 4.42 (1H, td, J = 11.5, 3.8 Hz), 4.52 (1H, d, J = 18.1 Hz), 4.70 (1H, d, J = 18.1 Hz), 6.96 (1H, t, J = 51.7 Hz), 7.16 (1H, br d, J = 9.1 Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.50 (1H, d, J = 1.9 Hz).
光学純度: >99.9%ee, >99.9%de (保持時間: 13.489 min)
カラム: CHIRALPAK ID-3 (DAICEL), 4.6 mmID×150 mmL
移動相: 50 mmol/L 酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル = 70:30
Anal. Calcd for C19H16F7N5O3: C, 46.07; H, 3.26; N, 14.14, Found: C, 46.15; H, 3.22; N, 14.12.
粉末Ｘ線結晶回折パターン (回折角2θ): 9.5°、12.3°、13.4°、16.7°、17.9°、18.9°、19.7°、21.2°
実施例502
6-((1R,2R)-2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)シクロヘキシル)-3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
A) tert-ブチル ((1R,2R)-2-((2-ニトロフェニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル ((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)カルバマート (3.0 g)、1-フルオロ-2-ニトロベンゼン (1.48 mL) および DMF (50 mL) の混合物に室温で炭酸カリウム (2.03 g) を加え、混合物を80℃で終夜撹拌した。混合物を室温で水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (3.71 g) を得た。
MS: [M+H]+ 336.2.
B) tert-ブチル ((1R,2R)-2-((2-アミノフェニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル ((1R,2R)-2-((2-ニトロフェニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (1.20 g)、10%パラジウム炭素 (含水、0.381 g) およびメタノール (20 mL) の混合物をバルーン圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (1.09 g)を得た。
MS: [M+H]+ 306.2.
C) tert-ブチル ((1R,2R)-2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル ((1R,2R)-2-((2-アミノフェニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (1.09 g)、オルトギ酸トリメチル (3.90 mL)、ピリジニウム p-トルエンスルホナート (0.090 g) および酢酸エチル (25 mL) の混合物を60℃で1時間撹拌した。混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH, 酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.00 g) を得た。
MS: [M+H]+ 316.3.
D) (1R,2R)-2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)シクロヘキサンアミン 塩酸塩
tert-ブチル ((1R,2R)-2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)シクロヘキシル)カルバマート (420 mg) および 4 M塩化水素 酢酸エチル溶液 (10 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、標題化合物(334 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 216.1.
E) エチル 6-((1R,2R)-2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)シクロヘキシル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシラート
(1R,2R)-2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)シクロヘキサンアミン 塩酸塩 (334 mg)、DIPEA (0.962 mL) および DMF (10 mL) の混合物にジエチル 2-(クロロメチル)ピリジン-3,5-ジカルボキシラート (300 mg) を0℃で加えた。混合物を室温まで昇温した後、室温で3日間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (120 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 405.1.
F) 6-((1R,2R)-2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)シクロヘキシル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボヒドラジド
エチル 6-((1R,2R)-2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)シクロヘキシル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシラート (120 mg) とメタノール (10 mL) の混合物に、室温でヒドラジン一水和物 (0.144 mL) を加え、60℃で4時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、表題化合物 (116 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 391.1.
G) 6-((1R,2R)-2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)シクロヘキシル)-3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
6-((1R,2R)-2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)シクロヘキシル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボヒドラジド (116 mg)、DIPEA (0.155 mL) およびTHF (3 mL)の混合物に0℃で、ジフルオロ酢酸無水物 (0.074 mL)を加えた。混合物を0℃から室温で2時間撹拌した。混合物を室温で飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣とTHF (3 mL) の混合物に0℃でDIPEA (0.207 mL) および4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (170 mg)を加えた。混合物を0℃から室温で終夜撹拌した。混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH, 酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、ヘキサン/酢酸エチルで再結晶して標題化合物 (35.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.61-1.73 (2H, m), 1.91-2.20 (5H, m), 2.36 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.22 (2H, s), 4.57-4.90 (2H, m), 6.93 (1H, t, J = 51.6 Hz), 7.14-7.26 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.67-7.74 (1H, m), 8.06 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.34 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例503
3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-((1R,2R)-2-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)シクロヘキシル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
A) tert-ブチル ((1R,2R)-2-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル ((1R,2R)-2-((2-アミノフェニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (1.00 g)、オルト酢酸トリメチル (4.17 mL)、ピリジニウム p-トルエンスルホナート (0.082 g) および酢酸エチル (25 mL) の混合物を60℃で終夜撹拌した。混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/メタノール）で精製し、標題化合物 (940 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 330.2.
B) (1R,2R)-2-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)シクロヘキサンアミン 塩酸塩
tert-ブチル ((1R,2R)-2-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)シクロヘキシル)カルバマート (400 mg) と4 M塩化水素 酢酸エチル溶液 (10 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮して標題化合物 (323 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 230.1.
C) エチル 6-((1R,2R)-2-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)シクロヘキシル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシラート
(1R,2R)-2-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)シクロヘキサンアミン 塩酸塩 (395 mg)、DIPEA (1.30 mL)および DMF (10 mL)の混合物に0 ℃で、ジエチル 2-(ブロモメチル)ピリジン-3,5-ジカルボキシラート (470 mg)を加えた。混合物を、0 ℃から室温で3日間撹拌した。混合物を室温で水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸 (5 mL) に溶解し、混合物を80 ℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (123 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 419.2.
D) 6-((1R,2R)-2-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)シクロヘキシル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボヒドラジド
エチル 6-((1R,2R)-2-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)シクロヘキシル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシラート (115 mg) と メタノール (5 mL) の混合物に室温でヒドラジン 一水和物 (0.267 mL) を加えた。混合物を70℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮して、標題化合物 (111 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 405.1.
E) 3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-((1R,2R)-2-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)シクロヘキシル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
6-((1R,2R)-2-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)シクロヘキシル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボヒドラジド (111 mg)、DIPEA (0.143 mL) および THF (5 mL) の混合物に0 ℃でジフルオロ酢酸 無水物 (0.068 mL) を加えた。混合物を0 ℃で2時間撹拌した。混合物を室温で飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をTHF (5 mL) に溶解し、混合物に0℃でDIPEA (0.574 mL) および 4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (471 mg)を加えた。混合物を0℃から室温で終夜撹拌した。混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (20 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.62-1.78 (3H, m), 2.09-2.94 (8H, m), 3.75 (1H, d, J = 18.5 Hz), 4.29 (1H, d, J = 18.5 Hz), 4.47-4.65 (1H, m), 4.99-5.25 (1H, m), 6.74-7.11 (1H, m), 7.16-7.26 (2H, m), 7.54-7.69 (2H, m), 8.53-8.69 (1H, m), 9.29-9.38 (1H, m).
実施例510
ベンジル ((1S,6R)-6-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-2,2-ジフルオロシクロヘキシル)カルバマート
A) ベンジル ((1S,6R)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシル)カルバマート 塩酸塩
tert-ブチル ((1R,2S)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル)カルバマート (2.503 g)、炭酸カリウム (4.15 g)とTHF (100 mL)の混合物に0 ℃でクロロギ酸ベンジル (1.713 mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に4 M塩化水素 酢酸エチル溶液 (10 mL) を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた固体をヘキサンで洗浄して標題化合物 (3.21 g)を得た。
MS: [M+H]+ 285.1.
B) メチル 2-((1R,2S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート
ベンジル ((1S,6R)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシル)カルバマート 塩酸塩 (1.46 g)とDMF (45 mL) の混合物にDIPEA (2.39 mL)を0 ℃で加えた後、混合物にジメチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート (1.57 g)を同じ温度で加えた。混合物を室温で2日間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル/水で分配し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.52 g)を得た。
MS: [M+H]+ 459.1.
C) ベンジル ((1S,6R)-2,2-ジフルオロ-6-(6-(ヒドラジノカルボニル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート
メチル 2-((1R,2S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート (1.52 g)とメタノール (15 mL)の混合物に室温でヒドラジン 一水和物 (3.22 mL)を加えた。混合物を60 ℃で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮した後、トルエン共沸することで標題化合物 (1.52 g)を得た。
MS: [M+H]+ 459.1.
D) ベンジル ((1S,6R)-6-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-2,2-ジフルオロシクロヘキシル)カルバマート
ベンジル ((1S,6R)-2,2-ジフルオロ-6-(6-(ヒドラジノカルボニル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート (1.52 g)、DIPEA (1.74 mL) およびTHF (15 mL) の混合物にジフルオロ酢酸 無水物 (0.618 mL) を0 ℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、0℃でDIPEA (1.74 mL) および4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (0.948 g) を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(1.40 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.61 (1H, m), 1.72-1.87 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.06-2.23 (1H, m), 4.16-4.45 (2H, m), 4.47-4.71 (2H, m), 4.75-5.02 (2H, m), 6.96-7.32 (5H, m), 7.40-7.78 (1H, m), 7.80-7.94 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz).
実施例511
2-((1R,2S)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン
ベンジル((1S,6R)-6-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-2,2-ジフルオロシクロヘキシル)カルバマート (1.40 g)、10% パラジウム 炭素 (0.287 g)およびメタノール (25 mL)の混合物をバルーン圧の水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (0.95 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.40-1.62 (3H, m), 1.70-1.99 (4H, m), 2.13 (1H, brs), 3.17-3.31 (1H, m), 3.99 (1H, td, J = 10.9, 5.6 Hz), 4.61 (2H, s), 7.37-7.78 (1H, m), 7.85-7.92 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz).
実施例512
N-((1S,6R)-6-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-2,2-ジフルオロシクロヘキシル)-2,2-ジフルオロプロパンアミド
2,2-ジフルオロプロパン酸 (428 mg) とTHF (15 mL) の混合物に0 ℃でオキサリルクロリド (0.341 mL) とDMF (1滴) を加えた。混合物を室温で30分撹拌した。混合物に室温で2-((1R,2S)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン (650 mg)、DIPEA (1.477 mL) およびTHF (1 mL) の混合物を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して標題化合物 (618 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34-1.62 (4H, m), 1.86 (2H, d, J = 12.5 Hz), 1.92-2.25 (3H, m), 4.29-4.86 (4H, m), 7.56 (1H, t, J = 51.0 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 8.94 (1H, d, J = 9.5 Hz).
粉末Ｘ線結晶回折パターン（回折角2θ）：6.4°、9.6°、10.5°、12.4°、17.0°、19.4°、20.2°、20.8°、23.2°
実施例513
N-((1S,6R)-6-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-2,2-ジフルオロシクロヘキシル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパンアミド
2-((1R,2S)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン (50.1 mg)、DIPEA (0.068 mL)およびTHF (3 mL)の混合物にペンタフルオロプロパン酸 無水物 (0.031 mL)を0 ℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物に0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (29.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.86 (2H, d, J = 12.7 Hz), 1.96-2.32 (3H, m), 4.25-4.53 (2H, m), 4.68 (1H, d, J = 18.5 Hz), 4.77-5.08 (1H, m), 7.35-7.79 (1H, m), 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.21 (1H, s), 8.29 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 10.06 (1H, d, J = 8.7 Hz).
実施例514
6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((1RS,2RS)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-1-オン
A) (1RS,2RS)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサノール
7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン (24.2 g) および1H-ピラゾール (1.68 g) の混合物に、室温で炭酸セシウム (1.61 g)を加え、室温で5日間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチル/THFの混合溶媒で抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物 (3.95 g)を得た。
MS: [M+H]+ 167.2.
B) (1SR,2RS)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル 4-ニトロベンゾアート
(1RS,2RS)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサノール (3.55 g)、トリフェニルホスフィン (19.6 g)、4-ニトロ安息香酸 (10.7 g) およびTHF (100 mL) の混合物に室温でアゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル) (17.5 g) を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を室温で水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (5.50 g) を得た。
MS: [M+H]+ 316.1.
C) (1SR,2RS)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサノール
(1SR,2RS)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル 4-ニトロベンゾアート (5.50 g)、THF (100 mL) および メタノール (50 mL) の混合物に室温で2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (26.2 mL) を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル/THFの混合溶媒で抽出した。有機層を分離し、1 N水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (2.40 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.61 (3H, m), 1.68-1.93 (3H, m), 1.94-2.09 (1H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 4.12 (1H, ddd, J = 12.3, 4.1, 2.3 Hz), 4.24-4.30 (1H, m), 4.39 (1H, t, J = 1.7 Hz), 6.27 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.7 Hz).
D) (1RS,2RS)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサンアミン
(1SR,2RS)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサノール (500 mg)、トリフェニルホスフィン (1.97 g)、アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル) (1.76 g) および THF (25 mL) の混合物を0 ℃で10分間撹拌した。混合物に0℃でDPPA (1.62 mL) を加え、混合物を0 ℃から室温で終夜撹拌した。混合物を室温で水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、1-((1RS,2RS)-2-アジドシクロへキシル)-1H-ピラゾールを得た。1-((1RS,2RS)-2-アジドシクロへキシル)-1H-ピラゾールをメタノール (25 mL) に溶解し、混合物に、10%パラジウム炭素(含水、160 mg) を加えた。混合物をバルーン圧の水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物 (341 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 166.3.
E) メチル 3-オキソ-2-((1RS,2RS)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボキシラート
(1RS,2RS)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサンアミン (173 mg)、DIPEA (0.758 mL)および DMF(8 mL)の混合物に0℃でジメチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート (250 mg)を加えた。混合物を0℃から室温で終夜撹拌した。混合物を室温で水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸 (8 mL) に溶解し、混合物を50 ℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、室温にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (257 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47-1.57 (2H, m), 1.88-2.10 (5H, m), 2.22-2.34 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.05 (1H, d, J = 17.5 Hz), 4.23-4.38 (1H, m), 4.43 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.73 (1H, td, J = 11.4, 3.7 Hz), 6.09 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.39-7.45 (2H, m), 8.16 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.38 (1H, d, J = 0.9 Hz).
F) 3-オキソ-2-((1RS,2RS)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボヒドラジド
メチル 3-オキソ-2-((1RS,2RS)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボキシラート (256 mg) とメタノール (8 mL) の混合物に室温でヒドラジン 一水和物 (0.366 mL)を加えた。混合物を70 ℃で4時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、トルエン/メタノールの混合溶媒で共沸し、標題化合物 (256 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 340.1.
G) 6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((1RS,2RS)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-1-オン
3-オキソ-2-((1RS,2RS)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボヒドラジド (256 mg)、DIPEA (0.657 mL)およびTHF (5 mL) の混合物にジフルオロ酢酸 無水物 (0.375 mL)を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃から室温で1時間撹拌した。混合物を室温で飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をTHF (5 mL) に溶解し、混合物に、DIPEA (1.58 mL)および4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (1.29 g)を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃から室温で4時間撹拌した。混合物を室温にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）および分取HPLC（カラム：C18, 移動相：水 (0.1％ (v/v) TFA含有)/アセトニトリル（0.1％ (v/v) TFA含有))で精製し、ヘキサン/酢酸エチルで再結晶して標題化合物 (143 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47-1.58 (2H, m), 1.87-2.11 (5H, m), 2.24-2.34 (1H, m), 4.11 (1H, d, J = 17.5 Hz), 4.23-4.41 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 17.5 Hz), 4.73 (1H, td, J = 11.5, 4.0 Hz), 6.10 (1H, t, J = 2.1 Hz), 6.91 (1H, t, J = 51.9 Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 7.9, 0.7 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.0 Hz).
実施例516
N-((1S,2R)-2-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-5,5-ジフルオロシクロヘキシル)-2,2-ジフルオロプロパンアミド
A) 2-((1R,2S)-2-アミノ-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン
ベンジル ((1S,2R)-2-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-5,5-ジフルオロシクロヘキシル)カルバマート (264 mg)、10%パラジウム炭素 (約55%含水品、30 mg)および 酢酸エチル(8.0 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (184 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 385.1.
B) N-((1S,2R)-2-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-5,5-ジフルオロシクロヘキシル)-2,2-ジフルオロプロパンアミド
2,2-ジフルオロプロパン酸 (37.8 mg)とTHF (1.0 mL)の混合物に、0℃でオキサリルクロリド (0.030 mL)を滴下した後、DMFを1滴加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を、2-((1R,2S)-2-アミノ-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン (60 mg)、TEA (0.087 mL)およびTHF (2.0 mL)の混合物に0℃で滴下し、混合物を室温で3時間撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (65.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (3H, t, J = 19.6 Hz), 2.00-2.46 (6H, m), 4.39-4.63 (2H, m), 4.67-4.90 (2H, m), 7.36-7.76 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.27-8.40 (2H, m).
実施例517
ベンジル ((1S,2R)-2-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-5,5-ジフルオロシクロヘキシル)カルバマート
A) (1S,2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸
エチル (1S,2R)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシラート (5.00 g)、水酸化パラジウム炭素 (約50% 含水品、0.50 g)、Boc2O (3.84 g)および酢酸エチル (50 mL)の混合物を水素雰囲気下、終夜撹拌した。混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をTHF (15 mL)/エタノール (30 mL)に溶解させ、室温で2 N 水酸化ナトリウム 水溶液（14.7 mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した後、0℃で2 N 塩酸（14.7 mL)で中和した。混合物を減圧下濃縮した後、水と酢酸エチルで分配した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物 (4.11 g) を得た。
MS, found: 180.1.
B) メチル 2-((1R,2S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート
(1S,2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸 (4.11 g)、DPPA (3.80 mL)およびトルエン (45 mL)の混合物に、室温でTEA (2.46 mL)を滴下し、混合物を2時間撹拌した。この混合物にベンジルアルコール(3.05 mL)を加え、混合物を90℃で5時間撹拌後、3日間室温で放置した。混合物を水/飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、ベンジル tert-ブチル ((1R,2S)-4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1,2-ジイル)ビスカルバマートとベンジルアルコールの混合物(3.33 g)を得た。得られたベンジル tert-ブチル ((1R,2S)-4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1,2-ジイル)ビスカルバマートとベンジルアルコールの混合物 (3.33 g)、2-プロパノール(6.0 mL)およびメタノール (12.0 mL)の混合物に、2 N 塩化水素/2-プロパノール溶液（17.3 mL）を室温で加え、混合物を3日間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル（20 mL）で希釈した。この混合物にTEA (4.82 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。析出物をろ去し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮して、ベンジル ((1S,2R)-2-アミノ-5,5-ジフルオロシクロヘキシル)カルバマートとベンジルアルコールの混合物 (3.2 g)を得た。得られたベンジル ((1S,2R)-2-アミノ-5,5-ジフルオロシクロヘキシル)カルバマートとベンジルアルコールの混合物、ジメチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート (0.718 g)およびDMF (10.0 mL)の混合物に、室温でTEA (0.695 mL)を加え、混合物を終夜で撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸（10 mL)に溶解させ、混合物を50℃で5時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (315 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 459.1.
C) ベンジル ((1S,2R)-2-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-5,5-ジフルオロシクロヘキシル)カルバマート
メチル 2-((1R,2S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート (314 mg)、ヒドラジン 一水和物 (0.664 mL)およびメタノール（6.0 mL）の混合物を60℃で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣 (312 mg)、TEA (0.189 mL)およびTHF (6.0 mL)の混合物に、室温でジフルオロ酢酸 無水物 (0.127 mL)を滴下し、混合物を1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をアセトニトリル (6.00 mL)に溶解させた。この混合物にTEA (0.189 mL)および4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (194 mg)を室温で加え、混合物を3日間撹拌した。この混合物にTEA (0.142 mL)および4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (130 mg)を室温で加え、混合物を1.5時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(280 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.90-2.00 (2H, m), 2.02-2.46 (5H, m), 4.36 (1H, br s), 4.42-4.57 (1H, m), 4.71 (2H, s), 4.84-5.07 (2H, m), 7.14-7.35 (5H, m), 7.39-7.77 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.23 (1H, s), 8.29 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz).
実施例527
6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((1SR,2RS)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-1-オン
A) (1SR,2RS)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサンアミン
(1RS,2RS)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサノール (1.50 g)、トリフェニルホスフィン (8.28 g)およびTHF (60 mL) の混合物に0℃で、アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル) (7.40 g) を加えた。混合物を窒素雰囲気下、0 ℃で10分間撹拌した。混合物に0 ℃でDPPA (7.40 g) を加えた。混合物を窒素雰囲気下0 ℃から室温で終夜撹拌した。混合物を室温で水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、1-((1RS,2SR)-2-アジドシクロヘキシル)-1H-ピラゾールを得た。1-((1RS,2SR)-2-アジドシクロヘキシル)-1H-ピラゾールをメタノール (80 mL) に溶解し、混合物に室温で、10% パラジウム炭素 (約50%含水品、960 mg)を加えた。混合物をバルーン圧の水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製し、標題化合物 (730 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 166.3
B) メチル 3-オキソ-2-((1SR,2RS)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボキシラート
(1SR,2RS)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサンアミン (190 mg)、DIPEA (0.834 mL)および DMF (10 mL) の混合物に、0℃でジメチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート (275 mg) を加えた。混合物を0℃で1.5時間、室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸 (10 mL) 溶解し、混合物を65 ℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、室温で炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性にした。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。同様の操作を(1SR,2RS)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサンアミン (104 mg) を用いて行い、二つの反応から得られた残渣を混合し、酢酸エチルから再結晶して、標題化合物 (297 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 340.0.
C) 3-オキソ-2-((1SR,2RS)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボヒドラジド
メチル 3-オキソ-2-((1SR,2RS)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボキシラート (365 mg) とメタノール (8 mL) の混合物に室温でヒドラジン 一水和物 (0.783 mL) を加え、混合物を60 ℃で5時間撹拌した。混合物を濃縮して、標題化合物 (365 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 340.1.
D) 6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((1SR,2RS)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-1-オン
3-オキソ-2-((1SR,2RS)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボヒドラジド (365 mg)、DIPEA (1.12 mL) およびTHF (10 mL) の混合物に0℃で、ジフルオロ酢酸 無水物 (0.669 mL) を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を室温で飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をTHF (10 mL) に溶解し、混合物に0℃でDIPEA (1.69 mL)および4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (1.64 g) を加えた。混合物を、0 ℃から室温で4時間撹拌した。混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）および分取HPLC（カラム：C18, 移動相：水 (0.1％ (v/v) TFA含有)/アセトニトリル (0.1％ (v/v) TFA含有))で精製し、ヘキサン/酢酸エチルで再結晶して標題化合物 (274 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.59-1.82 (3H, m), 1.99-2.23 (3H, m), 2.29-2.64 (2H, m), 2.78 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.13 (1H, d, J = 18.5 Hz), 4.54-4.67 (1H, m), 4.80 (1H, brs), 6.08 (1H, s), 6.93 (1H, t, J = 51.6 Hz), 7.14 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.54 (1H, s).
実施例535
3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-((1RS,2RS)-2-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
A) tert-ブチル 7-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-7-カルボキシラート
tert-ブチル [(1RS,2RS)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]カルバマート (40.7 g)、トリフェニルホスフィン (64.5 g)とTHF (900 mL)の混合物にアゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル) (57.6 g)を0 ℃で加え、混合物を窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、母液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (28.1 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-1.32 (4H, m), 1.38 (9H, s), 1.69-1.80 (4H, m), 2.52-2.56 (2H, m).
B) tert-ブチル [(1RS,2RS)-2-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル]カルバマート
tert-ブチル 7-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-7-カルボキシラート (2.49 g)、4-フルオロフェノール (2.12 g)、炭酸セシウム (8.23 g)およびDMSO (20 mL)の混合物を100 ℃で1時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (3.01 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.41 (13H, m), 1.65 (2H, brs), 1.77 (1H, brs), 1.99-2.09 (1H, m), 3.36-3.52 (1H, m), 3.92-4.01 (1H, m), 6.82 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.90-6.97 (2H, m), 7.03-7.11 (2H, m).
C) (1RS,2RS)-2-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキサン-1-アミン
tert-ブチル [(1RS,2RS)-2-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル]カルバマート (2.70 g)をTFA (7 mL)に室温で加え、混合物を室温で20分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣を室温にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (1.29 g)を得た。
MS: [M+H]+ 210.2.
D) エチル 6-[(1RS,2RS)-2-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシラート
(1RS,2RS)-2-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキサン-1-アミン (1.19 g)、ジエチル 2-(クロロメチル)ピリジン-3,5-ジカルボキシラート(1.54 g)およびDMF (15 mL)の混合物にDIPEA (2 mL)を室温で加え、混合物を60 ℃で2時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸 (15 mL)に溶解し、70 ℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣を室温にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (545 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29-1.45 (8H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 2.14-2.23 (1H, m), 4.26-4.41 (4H, m), 4.55-4.72 (2H, m), 6.87-6.95 (4H, m), 8.36 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.19 (1H, d, J = 2.1 Hz).
E) 6-[(1RS,2RS)-2-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボヒドラジド
エチル 6-[(1RS,2RS)-2-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシラート (541 mg)とメタノール (5 mL)の混合物にヒドラジン 一水和物 (2 mL)を室温で加え、混合物を60 ℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、標題化合物 (520 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 385.1.
F) 3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-((1RS,2RS)-2-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
6-[(1RS,2RS)-2-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボヒドラジド (520 mg)、TEA (436 mg)およびTHF (5 mL)の混合物にジフルオロ酢酸 無水物 (0.35 mL)を室温で加えた。混合物を室温で20分間撹拌し、混合物を減圧下濃縮した。残渣にアセトニトリル (5 mL)を加えた後、DIPEA (518 mg)と4-メチルベンゼンスルホニル クロリド(774 mg)を室温で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を室温にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(71.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.52 (3H, m), 1.70-1.93 (4H, m), 2.18 (1H, brs), 4.20-4.33 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 19.0 Hz), 4.55-4.78 (2H, m), 6.85-7.01 (4H, m), 7.38-7.83 (1H, m), 8.48 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.33 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例536
2-((1R,2R)-2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)シクロヘキシル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン
A) ベンジル tert-ブチル (1R,2R)-シクロヘキサン-1,2-ジイルビスカルバマート
炭酸ナトリウム (3.96 g)、tert-ブチル((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)カルバマート (4 g)、水 (10.00 mL)とTHF (30 mL)の混合物にクロロギ酸ベンジル (3.20 mL)を0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (6.07 g)を得た。
MS, found: 249.2.
B) ベンジル ((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)カルバマート 塩酸塩
ベンジル tert-ブチル (1R,2R)-シクロヘキサン-1,2-ジイルビスカルバマート (6.07 g)と酢酸エチル (30 mL)の混合物に4 M 塩化水素 酢酸エチル溶液 (30.0 mL)を室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、標題化合物 (4.67 g)を得た。
MS: [M+H]+ 249.2.
C) ベンジル ((1R,2R)-2-((2-ニトロフェニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
ベンジル ((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)カルバマート 塩酸塩(2.5 g)、1-フルオロ-2-ニトロベンゼン (0.926 mL)、炭酸カリウム (2.427 g)とDMF (40 mL)の混合物を80 ℃で終夜撹拌した。反応溶液に水を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄し標題化合物(2.92 g)を得た。
MS: [M+H]+ 370.1.
D) ベンジル ((1R,2R)-2-((2-アミノフェニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
ベンジル ((1R,2R)-2-((2-ニトロフェニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(2.92 g)と酢酸(79 mL)の混合物に亜鉛粉末 (5.17 g)を室温でゆっくり加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (2.55 g)を得た。
MS: [M+H]+ 340.1.
E) ベンジル ((1R,2R)-2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)シクロヘキシル)カルバマート
ベンジル ((1R,2R)-2-((2-アミノフェニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (1 g)と6 M 塩酸 (15 mL)の混合物に亜硝酸ナトリウム (0.407 g)の水 (5 mL)溶液を0 ℃で加えた。 混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、8 M 水酸化ナトリウム水溶液 (15.00 mL)を加えた。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (0.61 g)を得た。
MS: [M+H]+ 351.2.
F) (1R,2R)-2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)シクロヘキサンアミン
ベンジル ((1R,2R)-2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)シクロヘキシル)カルバマート(0.61 g)、10% パラジウム炭素 (0.185 g)およびTHF (15 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (360.9 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 217.1.
G) メチル 2-((1R,2R)-2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)シクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート
DIPEA (0.435 mL)、ジメチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート(239 mg)、(1R,2R)-2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)シクロヘキサンアミン(180 mg)とDMF (2 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸 (2.00 mL)に溶解し、混合物を100 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (229 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 391.1.
H) 2-((1R,2R)-2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)シクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボヒドラジド
メチル 2-((1R,2R)-2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)シクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート (229 mg)、ヒドラジン １水和物 (0.569 mL)とメタノール (6 mL)の混合物を、60 ℃で1日撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して標題化合物 (229 mg)を得た。得られた目的物は更なる精製を行わず次の反応に用いた。
MS: [M+H]+ 391.2.
I) 2-((1R,2R)-2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)シクロヘキシル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン
2-((1R,2R)-2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)シクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボヒドラジド (229 mg)、ジフルオロ酢酸 無水物 (0.109 mL)、DIPEA (0.154 mL)とTHF (5 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した後、4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (1118 mg)とDIPEA (1.024 mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (210 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.52-1.80 (2H, m), 1.84-2.26 (5H, m), 2.31-2.46 (1H, m), 4.33-4.50 (1H, m), 4.57-4.69 (1H, m), 4.75 (1H, td, J = 10.9, 4.7 Hz), 5.42 (1H, td, J = 11.3, 4.0 Hz), 7.24 (1H, td, J = 7.6, 0.8 Hz), 7.32-7.71 (2H, m), 7.73-8.00 (4H, m), 8.16 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz).
実施例547
6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((1R,2R)-2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-1-オン
A) tert-ブチル ((1R,2R)-2-((2-(ピリジン-2-イル)ヒドラジノ)カルボニル)シクロヘキシル)カルバマート
(1R,2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸 (1.216 g)、HATU (2.85 g)、TEA (2.091 mL)、2-ヒドラジノピリジン (0.818 g)とDMF (12 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、生じた固体をろ取し標題化合物 (1.57 g)を得た。
MS: [M+H]+ 335.2.
B) tert-ブチル ((1R,2R)-2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル ((1R,2R)-2-((2-(ピリジン-2-イル)ヒドラジノ)カルボニル)シクロヘキシル)カルバマート (334 mg), Burgess 試薬(メチル N-(トリエチルアンモニウム-スルホニル) カルバマート) (715 mg)とTHF (10 mL)の混合物を、60 ℃で2時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (104.7 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 317.1.
C) (1R,2R)-2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)シクロヘキサンアミン 塩酸塩
tert-ブチル ((1R,2R)-2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)シクロヘキシル)カルバマート (104 mg)と酢酸エチル (3 mL)の混合物に4 M 塩化水素 酢酸エチル (3.00 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物 (94 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 217.2.
D) メチル 3-オキソ-2-((1R,2R)-2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボキシラート
DIPEA (0.194 mL)、ジメチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート (107 mg)、(1R,2R)-2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)シクロヘキサンアミン 塩酸塩 (94 mg)とDMF (2 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸 (2.000 mL)に溶解し、混合物を100 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(95.4 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 391.1.
E) 3-オキソ-2-((1R,2R)-2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボヒドラジド
メチル 3-オキソ-2-((1R,2R)-2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボキシラート(95 mg)、ヒドラジン 一水和物 (0.236 mL)とメタノール(3 mL)の混合物を60 ℃で一日撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物 (95 mg)を得た。得られた目的物は更なる精製を行わず次の反応に用いた。
MS: [M+H]+ 391.2.
F) 6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((1R,2R)-2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-1-オン
ジフルオロ酢酸 無水物 (0.045 mL)、DIPEA (0.064 mL)、3-オキソ-2-((1R,2R)-2-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボヒドラジド(95 mg)とTHF (3 mL)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をアセトニトリル(3 mL)に溶解し、4-メチルベンゼンスルホニル クロリド(232 mg)とDIPEA (0.212 mL)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(25 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.74 (2H, m), 1.77-2.12 (6H, m), 3.92-4.09 (1H, m), 4.48-4.63 (3H, m), 6.78-6.88 (1H, m), 7.17-7.28 (1H, m), 7.32-7.72 (2H, m), 7.72-7.81 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.61 (1H, d, J = 7.1 Hz).
実施例549
6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((1RS,2RS)-2-(1,3-オキサゾール-2-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-1-オン
A) tert-ブチル {(1RS,2RS)-2-[(2,2-ジメトキシエチル)カルバモイル]シクロヘキシル}カルバマート
(1RS,2RS)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸(500 mg)、2,2-ジメトキシエタンアミン (0.267 mL)およびDMF (10 mL)の混合物にHATU (1.17 g)を0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に0 ℃で水を加え、沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (471 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.94-1.27 (4H, m), 1.34 (9H, s), 1.52-1.70 (3H, m), 1.81 (1H, d, J = 10.0 Hz), 2.04-2.21 (1H, m), 3.12 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.26 (6H, d, J = 4.9 Hz), 3.35-3.46 (1H, m), 4.28 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H, brs).
B) tert-ブチル [(1RS,2RS)-2-(1,3-オキサゾール-2-イル)シクロヘキシル]カルバマート
tert-ブチル {(1RS,2RS)-2-[(2,2-ジメトキシエチル)カルバモイル]シクロヘキシル}カルバマート (144 mg)、4-メチルベンゼンスルホン酸 一水和物 (8.29 mg)およびアセトン (4 mL)の混合物を2時間還流した。混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物、Burgess 試薬(メチル N-(トリエチルアンモニウム-スルホニル) カルバマート) (208 mg)およびTHF (4 mL)の混合物を30分間還流した。混合物を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (36.5 mg)を得た。
MS, found: 167.1.
C) (1RS,2RS)-2-(1,3-オキサゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-アミン 塩酸塩
tert-ブチル [(1RS,2RS)-2-(1,3-オキサゾール-2-イル)シクロヘキシル]カルバマート (36.5 mg)に4 M 塩化水素の酢酸エチル溶液 (1.0 mL)を室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を濃縮することで、標題化合物 (27.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 167.2.
D) メチル 2-[(1RS,2RS)-2-(1,3-オキサゾール-2-イル)シクロヘキシル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボキシラート
(1RS,2RS)-2-(1,3-オキサゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-アミン 塩酸塩 (27.0 mg)とDMF (2 mL)の混合物にDIPEA (0.116 mL)を室温で加えた。その後、反応混合物にジメチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート (42.1 mg)を室温で加えた。混合物を70 ℃で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル－水で分配し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (22.3 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 341.1.
E) 2-[(1RS,2RS)-2-(1,3-オキサゾール-2-イル)シクロヘキシル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボヒドラジド
メチル 2-[(1RS,2RS)-2-(1,3-オキサゾール-2-イル)シクロヘキシル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボキシラート (22.3 mg)とTHF (1 mL)/メタノール (1 mL)の混合物にヒドラジン 一水和物 (0.064 mL)を室温で加えた。混合物を80 ℃で3時間撹拌した。反応物を減圧下濃縮し、標題化合物 (20.1 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 341.1.
F) 6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((1RS,2RS)-2-(1,3-オキサゾール-2-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-1-オン
2-[(1RS,2RS)-2-(1,3-オキサゾール-2-イル)シクロヘキシル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボヒドラジド (20.1 mg)、DIPEA (0.031 mL)およびTHF (1 mL)の混合物にジフルオロ酢酸 無水物 (0.011 mL)を0 ℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。その後、反応混合物に4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (16.9 mg)を0 ℃で加えた。混合物を70 ℃で3時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (4.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.60 (3H, m), 1.69-1.95 (5H, m), 1.99-2.18 (1H, m), 4.10-4.34 (1H, m), 4.49-4.70 (2H, m), 6.92 (1H, s), 7.32-7.76 (1H, m), 7.82-7.95 (2H, m), 8.10 (1H, s), 8.25 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz).
実施例552
3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-((1R*,2R*)-2-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン (光学異性体)
3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(((1RS,2RS)-2-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(ラセミ体、210 mg) を分取SFC (カラム：CHIRALPAK IA (DAICEL)、50 mmID×250 mmL、移動相：二酸化炭素/メタノール = 700/300) にて光学分割し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題の実施例化合物552 (46 mg、>99.9% ee, 分析SFC (カラム：CHIRALPAK IA (DAICEL)、4.6 mmID×150 mmL、移動相：二酸化炭素/メタノール = 700/300)、保持時間: 4.288 min) および実施例化合物551 (49.7 mg、>99.9% ee, 分析SFC (カラム：CHIRALPAK IA (DAICEL)、4.6 mmID×150 mmL、移動相：二酸化炭素/メタノール = 700/300)、保持時間: 3.080 min) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.52 (3H, m), 1.72-1.93 (4H, m), 2.13-2.27 (1H, m), 4.21-4.32 (1H, m), 4.38 (1H, d, J = 18.8 Hz), 4.57-4.66 (1H, m), 4.71 (1H, d, J = 18.8 Hz), 6.89-6.99 (4H, m), 7.40-7.79 (1H, m), 8.48 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.33 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例553
6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イソインドリン-1-オン
A) 2-(3-フルオロフェニル)-1-ニトロソピロリジン
2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン (0.6 g)、亜硝酸ナトリウム (0.75 g) および水 (20 mL)の混合物に0 ℃で酢酸(0.624 mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水および水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (459 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 195.2.
B) 2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-アミン
2-(3-フルオロフェニル)-1-ニトロソピロリジン (0.459 g)、亜鉛（0.773 g）および酢酸 (9.45 mL)の混合物を室温で5時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。2 M アンモニア 2-プロパノール溶液を加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (300 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 181.2.
C) メチル 2-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート
ジメチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート(580 mg)、2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-アミン (300 mg)とDMF (10 mL)の混合物にDIPEA (0.727 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣と酢酸(10 mL)の混合物を50 ℃で3時間撹拌した。混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (391 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 355.2.
D) 2-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボン酸
メチル 2-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート（391 mg）、4 N 水酸化リチウム水溶液（828 μL）、THF (2.2 mL)およびメタノール (2.2 mL)の混合物を50 ℃で1時間撹拌した。混合物に室温で1 N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (243 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 341.2.
E) N'-(ジフルオロアセチル)-2-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボヒドラジド
2-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボン酸 (243 mg)、2,2-ジフルオロアセトヒドラジド (118 mg)、HATU (326 mg)、TEA (0.199 mL)およびDMF (2.9 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に室温で飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (290 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 433.2.
F) 6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)イソインドリン-1-オン
N'-(ジフルオロアセチル)-2-(2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボヒドラジド (280 mg)、4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (370 mg)、DIPEA (0.339 mL)およびアセトニトリル (5 mL)の混合物を50 ℃で2時間撹拌した。混合物に室温で飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (141 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.25 (1H, m), 1.61-1.76 (1H, m), 1.92-1.98 (1H, m), 2.23-2.39 (1H, m), 3.32-3.46 (2H, m), 4.37-4.70 (3H, m), 6.93-7.05 (1H, m), 7.22-7.37 (3H, m), 7.55 (1H, s), 7.71-7.80 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz).
実施例558
2-((1RS,2RS)-2-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロヘキシル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン
A) tert-ブチル ((1RS,2RS)-2-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル ((1RS,2RS)-2-シアノシクロヘキシル)カルバマート (1.121 g)、ヒドロキシルアミン (0.613 mL)およびエタノール (10 mL)の混合物を80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、標題化合物 (1.287 g)を得た。得られた目的物は更なる精製を行わず次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.96-1.27 (3H, m), 1.35 (9H, s), 1.48-1.71 (4H, m), 1.82-1.97 (2H, m), 3.35-3.50 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.25 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.71 (1H, s).
B) tert-ブチル ((1RS,2RS)-2-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロヘキシル)カルバマート
シクロプロパンカルボニトリル (0.736 mL)、1 M 塩化亜鉛 ジエチルエーテル溶液 (1.5 mL)、4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物 (190 mg)、tert-ブチル ((1RS,2RS)-2-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)シクロヘキシル)カルバマート (257 mg)とDMF (3 mL)の混合物を80 ℃で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(90.3 mg)を得た。
MS, found: 208.1.
C) (1RS,2RS)-2-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロヘキサンアミン 塩酸塩
tert-ブチル ((1RS,2RS)-2-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロヘキシル)カルバマート (90 mg)と酢酸エチル (1 mL)の混合物に4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (1.00 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧濃縮し、標題化合物 (71.4 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 208.1.
D) メチル 2-((1RS,2RS)-2-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート
DIPEA (0.150 mL)、ジメチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート(82 mg)、(1RS,2RS)-2-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロヘキサンアミン 塩酸塩(70 mg)およびDMF (2 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸 (2.000 mL)に溶解し、混合物を100 ℃で 2時間撹拌後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (76 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 382.1.
E) 2-((1RS,2RS)-2-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボヒドラジド
メチル 2-((1RS,2RS)-2-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート (76 mg)、ヒドラジン 一水和物 (0.193 mL)およびメタノール (2 mL)の混合物を60 ℃で一時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、標題化合物 (76 mg)を得た。得られた目的物は更なる精製を行わず次の反応に用いた。
MS: [M+H]+ 382.1.
F) 2-((1RS,2RS)-2-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロヘキシル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン
2-((1RS,2RS)-2-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボヒドラジド (76 mg)、ジフルオロ酢酸 無水物 (0.037 mL)、DIPEA (0.052 mL)、およびTHF (5 mL)の混合物を室温で二時間撹拌した。反応混合物に4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (380 mg)およびDIPEA (0.348 mL)を加え終夜撹拌した。混合物を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (75 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.60-0.90 (2H, m), 1.02-1.11 (2H, m), 1.29-1.62 (2H, m), 1.67-1.89 (5H, m), 1.99 (1H, t, J = 5.1 Hz), 2.08-2.19 (1H, m), 3.15-3.29 (1H, m), 4.10-4.30 (1H, m), 4.58 (2H, s), 7.35-7.75 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz).
実施例560
2-(4,4-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン
A) ベンジル 2-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート
(3-フルオロフェニル)マグネシウムブロミドの1 M THF溶液(33 mL)に4-メトキシピリジン (3.02 g)とTHF (10 mL)の混合物を窒素雰囲気下、-65 ℃で滴下した。次いでクロロぎ酸ベンジル(4.8 mL)とTHF (25 mL)の混合物を-40 ℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、-40 ℃で3時間撹拌した。混合物に同じ温度で5%クエン酸水溶液を加え、室温まで昇温した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (8.12 g)を得た。
MS: [M+H]+ 326.2.
B) ベンジル 2-(3-フルオロフェニル)-4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート
ベンジル 2-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート (8.11 g)と酢酸 (210 mL)の混合物に亜鉛 (粉末、4.90 g)を室温で少しずつ加えた。混合物を90 ℃で1時間撹拌後、反応液をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (5.62 g)を得た。
MS: [M+H]+ 328.2.
C) ベンジル 4,4-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
ベンジル 2-(3-フルオロフェニル)-4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート (2.79 g)とトルエン (80 mL)の混合物にビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド (14 mL)を0 ℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で 17時間撹拌後、0 ℃で炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (2.03 g)を得た。
MS: [M+H]+ 350.2.
D) 4,4-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピペリジン
ベンジル 4,4-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.573 g)、10%パラジウム炭素 (55%含水品、0.436 g)およびエタノール (30 mL)の混合物をバルーン圧の水素雰囲気下、室温で15時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (0.945 g)を得た。
MS: [M+H]+ 216.1.
E) 4,4-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-1-ニトロソピペリジン
4,4-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピペリジン (1.13 g)、酢酸 (1.2 mL)および水 (1.8 mL)の混合物に亜硝酸ナトリウム (0.543 g) と水 (0.6 mL) の混合物を0 ℃で滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (1.26 g)を得た。
MS: [M+H]+ 245.2.
F) 4,4-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-1-アミン
4,4-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)-1-ニトロソピペリジン (0.630 g)、亜鉛 (粉末、0.854 g)およびエタノール (16 mL)の混合物に濃塩酸(1.1 mL)を-20 ℃で滴下した。混合物を室温で40時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、ろ液にTEA (0.72 mL)を加えて濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（NH）に担持させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (0.39 g)を得た。
MS: [M+H]+ 231.1.
G) メチル 2-(4,4-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート
4,4-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-1-アミン (0.186 g)、DIPEA (0.30 mL)、およびDMF (5 mL)の混合物にジメチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート (0.164 g)とDMF (2 mL)の混合物を0 ℃で加えた。混合物を室温で40時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルで分配した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸 (5 mL)を加え、80 ℃で2時間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (0.153 g)を得た。
MS: [M+H]+ 405.2.
H) 2-(4,4-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボン酸
メチル 2-(4,4-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート (0.296 g)、THF (2 mL)、メタノール (2 mL)および水 (1 mL)の混合物に4 N 水酸化リチウム水溶液 (1 mL)を室温で加えた。混合物を50 ℃で1時間撹拌した。混合物を1 N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物 (0.286 g)を得た。
MS: [M-H]- 388.9.
I) N'-(ジフルオロアセチル)-2-(4,4-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボヒドラジド
2-(4,4-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボン酸 (0.235 g)、2,2-ジフルオロアセトヒドラジド (0.104 g)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート (0.275 g) およびDMF (5 mL)の混合物にTEA (0.101 mL)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で分配した。有機層を分離し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (0.279 g)を得た。
MS: [M-H]- 481.0.
J) 2-(4,4-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン
N'-(ジフルオロアセチル)-2-(4,4-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボヒドラジド (0.278 g)、4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (0.336 g)およびアセトニトリル (5 mL)の混合物にDIPEA (305 μL)を0 ℃で加えた。混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (0.084 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.11-2.39 (4H, m), 3.24 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.74-4.52 (3H, m), 5.24 (1H, brs), 6.90 (1H, t, J = 51.8 Hz), 6.85-6.90 (1H, m), 7.15-7.25 (3H, m), 7.37-7.50 (1H, m), 8.25 (1H, dd, J = 7.3, 0.7 Hz), 8.41 (1H, s).
実施例561
2-((1RS,2RS)-2-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロヘキシル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン
A) tert-ブチル ((1RS,2RS)-2-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロヘキシル)カルバマート
N'-ヒドロキシシクロプロパンカルボキシミドアミド (0.400 g)、tert-ブチル ((1RS,2RS)-2-シアノシクロヘキシル)カルバマート (0.449 g)、1 M 塩化亜鉛 ジエチルエーテル溶液(3 mL)、4-メチルベンゼンスルホン酸 一水和物 (0.380 g)とDMF (5 mL)の混合物を80 ℃で終夜撹拌した。混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(0.41 g)を得た。
MS, found: 208.2.
B) (1RS,2RS)-2-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロヘキサンアミン 塩酸塩
tert-ブチル ((1RS,2RS)-2-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロヘキシル)カルバマート (206 mg)と酢酸エチル(5 mL)の混合物に4 M 塩化水素 酢酸エチル(5 mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物 (163 mg)を得た。得られた目的物は更なる精製を行わず次の反応に用いた。
MS: [M+H]+ 208.2.
C) メチル 2-((1RS,2RS)-2-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート
DIPEA (0.349 mL)、ジメチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート(192 mg)、(1RS,2RS)-2-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロヘキサンアミン 塩酸塩(163 mg)とDMF (2 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸(2 mL)に溶解し、混合物を100 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(40.3 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 382.1.
D) 2-((1RS,2RS)-2-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボヒドラジド
ヒドラジン 一水和物 (0.102 mL)、メチル 2-((1RS,2RS)-2-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート (40 mg)とメタノール(3 mL)の混合物を60℃で一日攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物 (40.0 mg)を得た。得られた目的物は更なる精製を行わず次の反応に用いた。
MS: [M+H]+ 382.1.
E) 2-((1RS,2RS)-2-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロヘキシル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン
ジフルオロ酢酸 無水物 (0.020 mL)、DIPEA (0.027 mL)、2-((1RS,2RS)-2-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボヒドラジド (40 mg)とTHF (2 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (200 mg)とDIPEA (0.183 mL)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (20 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.23-0.39 (1H, m), 0.52-0.68 (1H, m), 0.72-0.92 (2H, m), 1.20-1.69 (2H, m), 1.72-1.97 (6H, m), 2.10 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.39-3.53 (1H, m), 4.12-4.30 (1H, m), 4.48-4.73 (2H, m), 7.30-7.76 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.13 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz).
実施例563
2-((3S,4R)-3-(5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン
A) tert-ブチル ((3S,4R)-3-((4-クロロ-2-ニトロフェニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバマート
4-クロロ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン (1.843 g)、炭酸カリウム (2.76 g)、tert-ブチル ((3S,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバマート テトラヒドロフラン-2-カルボン酸塩 (3.32 g)とDMF (35 mL)の混合物を80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた固体をろ取し、標題化合物 (2.99 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (9H, s), 1.52-1.69 (1H, m), 1.81 (1H, dd, J = 13.5, 3.0 Hz), 3.24-3.31 (1H, m), 3.39-3.52 (1H, m), 3.52-3.79 (2H, m), 3.85 (1H, dt, J = 11.5, 3.8 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 11.2, 3.9 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 9.3, 2.5 Hz), 7.97-8.07 (2H, m).
B) tert-ブチル ((3S,4R)-3-((2-アミノ-4-クロロフェニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバマート
tert-ブチル ((3S,4R)-3-((4-クロロ-2-ニトロフェニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバマート (2.99 g)、亜鉛粉末 (5.26 g)と酢酸 (80 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (2.36 g)を得た。得られた目的物は更なる精製を行わず次の反応に用いた。
MS: [M+H]+ 342.0.
C) tert-ブチル ((3S,4R)-3-(5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバマート
tert-ブチル ((3S,4R)-3-((2-アミノ-4-クロロフェニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバマート (2.36 g)、酢酸 (5 mL)と水(25 mL)の混合物に亜硝酸ナトリウム (0.524 g)の水(5 mL)溶液を0 ℃で加えた。 混合物を同じ温度で1時間撹拌した後、酢酸 (20 mL)を加え、80℃で一時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を8 M 水酸化ナトリウム水溶液に加え、有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.77 g)を得た。
MS: [M+H]+ 353.1.
D) (3S,4R)-3-(5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン 塩酸塩
tert-ブチル ((3S,4R)-3-(5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバマート (1.77 g)と酢酸エチル(10 mL)の混合溶液に4 M 塩化水素 酢酸エチル(10 mL)を加えた。混合物を室温で一日撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、標題化合物 (1.451 g)を得た。得られた目的物は更なる精製を行わず次の反応に用いた。
MS: [M+H]+ 253.1.
E) メチル 2-((3S,4R)-3-(5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート
DIPEA (0.523 mL)、ジメチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート(0.287 g)、(3S,4R)-3-(5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン 塩酸塩 (0.289 g)とDMF (2 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を室温で水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸(2 mL)に溶かし、混合物を100 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (0.25 g)を得た。
MS: [M+H]+ 427.1.
F) 2-((3S,4R)-3-(5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボヒドラジド
メチル 2-((3S,4R)-3-(5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート (0.25 g)、ヒドラジン 一水和物 (0.568 mL)とメタノール(6 mL)の混合物を60℃で一日撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物 (0.250 g)を得た。得られた目的物は更なる精製を行わず次の反応に用いた。
MS: [M+H]+ 427.1.
G) 2-((3S,4R)-3-(5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン
2-((3S,4R)-3-(5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボヒドラジド (250 mg)、ジフルオロ酢酸 無水物 (0.109 mL)、DIPEA (0.153 mL)とTHF (5 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (558 mg)とDIPEA (0.511 mL)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (149 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.06 (1H, d, J = 8.9 Hz), 2.23-2.39 (1H, m), 3.84 (1H, t, J = 11.4 Hz), 4.09-4.34 (3H, m), 4.48-4.79 (2H, m), 4.98 (1H, td, J = 11.4, 4.3 Hz), 5.55 (1H, td, J = 10.7, 4.8 Hz), 7.32-7.71 (2H, m), 7.76-7.82 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz).
実施例564
1-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-4,4-ジフルオロ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-2-カルボキサミド
A) tert-ブチル 2-(3-(メトキシカルボニル)-4-メチルベンゾイル)ヒドラジンカルボキシラート
メチル 5-ブロモ-2-メチルベンゾアート(12.11 g)、tert-ブチル ヒドラジンカルボキシラート (8.29 g)、ビス(ジベンジリデンアセトン) パラジウム(0) (1.51 g)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（別名：Xantophos）(1.51 g)、N,N-ジシクロヘキシルメチルアミン (17.8 mL)およびシクロペンチルメチルエーテル (300 mL)の混合物を一酸化炭素雰囲気下(0.5 MPa)、95 ℃で5時間撹拌した。触媒をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル）で精製し、ジイソプロピルエーテルとヘキサンの混合物で洗浄することにより、標題化合物 (13.4 g)を得た。
MS: [M-H]- 306.9.
B) メチル 5-(ヒドラジノカルボニル)-2-メチルベンゾアート 塩酸塩
tert-ブチル 2-(3-(メトキシカルボニル)-4-メチルベンゾイル)ヒドラジンカルボキシラート (13.4 g)に4 M 塩化水素 シクロペンチルメチルエーテル (200 mL)を室温で加えた。混合物を室温で3日間撹拌した。得られた固体をろ取後乾燥し、標題化合物 (10.79 g)を得た。
MS: [M+H]+ 209.2.
C) メチル 5-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-メチルベンゾアート
メチル 5-(ヒドラジノカルボニル)-2-メチルベンゾアート 塩酸塩 (1 g)とTHF (40 mL)の混合物にDIPEA (3.57 mL)を室温で加えた。反応混合物にジフルオロ酢酸 無水物 (0.762 mL)を0 ℃で滴下し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応液に4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (1.558 g)を室温で加え、終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.02 g)を得た。
MS: [M+H]+ 269.1.
D) メチル 2-(ブロモメチル)-5-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾアート
メチル 5-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-メチルベンゾアート(2.8 g)とベンゾトリフルオリド (100 mL)の混合物にNBS (2.79 g)とAIBN (0.171 g)を室温で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、90 ℃で1時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣とTHF (100 mL)の混合物にDIPEA (2.0 mL)を加えた。混合物にジエチル ホスホナート (1.48 mL)を0 ℃で滴下し、室温で 終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (3.19 g)を得た。
MS: [M+H]+ 347.1.
E) tert-ブチル 4,4-ジフルオロ-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラート
1-(tert-ブトキシカルボニル)-4,4-ジフルオロピペリジン-2-カルボン酸 (400 mg)、2,2,2-トリフルオロエタンアミン (299 mg)、HATU (1147 mg)、TEA (0.21 mL)およびDMF (6.0 mL)の混合物を室温で３日間撹拌した。混合物に室温で飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (425 mg)を得た。
MS, found: 247.2.
F) 4,4-ジフルオロ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩
tert-ブチル 4,4-ジフルオロ-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラート (453 mg)、4 N 塩化水素 メタノール溶液 (2 mL) および酢酸エチル (5.23 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、標題化合物 (320 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 247.1.
G) 4,4-ジフルオロ-1-ニトロソ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-2-カルボキサミド
4,4-ジフルオロ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(220 mg)、亜硝酸ナトリウム(161 mg)、酢酸(0.134 mL)および水 (3.1 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (198 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 276.0.
H) 1-アミノ-4,4-ジフルオロ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-2-カルボキサミド
4,4-ジフルオロ-1-ニトロソ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-2-カルボキサミド(198 mg)、亜鉛(470 mg)、12 N 塩酸 (60 μL)およびエタノール (2.8 mL)の混合物を0 ℃で10時間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (168 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 262.2.
I) 1-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-4,4-ジフルオロ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-2-カルボキサミド
メチル 2-(ブロモメチル)-5-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾアート (115 mg)、1-アミノ-4,4-ジフルオロ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-2-カルボキサミド(100 mg)、DIPEA (0.145 mL)およびDMF (1.3 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣と酢酸 (5 mL)の混合物を80 ℃で3時間撹拌した。混合物に室温で飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (10 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.08-2.25 (4H, m), 3.45-3.95 (4H, m), 4.40-4.79 (3H, m), 7.35-7.71 (1H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.17 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.91 (1H, t, J = 6.4 Hz).
実施例574
tert-ブチル (2RS,3SR)-3-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
A) メチル 2-(4-フルオロフェニル)ニコチナート
メチル 2-クロロニコチナート (13.20 g)、DME（75 mL）および水（75 mL）の混合物に、室温で(4-フルオロフェニル)ボロン酸 (11.84 g)および炭酸カリウム (21.26 g)を加えた。この混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0） (4.44 g)を加え、85℃で3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、セライトを用いてろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を分配した。水層を酢酸エチルで3回抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (15.9 g) を得た。
MS: [M+H]+ 231.9.
B) メチル (2SR,3RS)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-カルボキシラート 塩酸塩
メチル 2-(4-フルオロフェニル)ニコチナート (5.34 g）、メタノール（30 mL）、および6 N 塩酸（8 mL）の混合物に、5%白金炭素（1.24 g）を加え、混合物を50℃、3MPaで3時間水素添加した後、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮して、標題化合物（6.57 g）を得た。
MS: [M+H]+ 238.0.
C) 1-tert-ブチル 3-メチル (2SR,3RS)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート
メチル (2SR,3RS)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-カルボキシラート 塩酸塩 (5.92 g)、THF (20.0 mL)および水 (20 mL)の混合物に、0℃で炭酸カリウム (2.99 g)を少しずつ加え、混合物を同温で1時間撹拌した。この混合物にBoc2O (5.66 g)のTHF (5.0 mL)溶液を0℃で滴下し、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (6.70 g)を得た。
MS, found: 238.1.
D) 1-tert-ブチル 3-メチル (2SR,3SR)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート
1-tert-ブチル 3-メチル (2SR,3RS)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート (6.15 g)と メタノール (40.0 mL)の混合物に、ナトリウムメトキシド (28% メタノール溶液、7.25 mL)を室温で加え、混合物を60℃で終夜撹拌した。混合物を0℃で1 N 塩酸（20 mL)で酸性とし、メタノールを減圧下留去した。残渣を水と酢酸エチルで分配した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し標題化合物 (6.21 g)を得た。得られた目的物は更なる精製を行わず次の反応に用いた。
MS, found: 238.1.
E) (2SR,3SR)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-カルボン酸
1-tert-ブチル 3-メチル (2SR,3SR)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート (6.20 g)、 THF (15 mL)およびメタノール (40 mL)の混合物に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (18.4 mL)を室温で滴下し、混合物を60℃で終夜撹拌した。混合物を0℃で2 N 塩酸 (20 mL)で酸性とし、混合物を水および酢酸エチルで分配した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して標題化合物 (5.90 g)を得た。
MS, found: 224.1.
F) tert-ブチル (2RS,3SR)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
(2SR,3SR)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-カルボン酸 (5.31 g)、DPPA (4.24 mL)およびトルエン (50 mL)の混合物にTEA (2.74 mL) を室温で加え、混合物を90℃で1.5時間撹拌した。混合物にベンジルアルコール (3.40 mL)を加え、混合物を90℃で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (4.558 g)を得た。
MS, found: 329.1.
G) tert-ブチル (2RS,3SR)-3-アミノ-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2RS,3SR)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート (2.2 g)、20% 水酸化パラジウム炭素 (約50%含水品、0.200 g)および酢酸エチル (25 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (1.51 g)を得た。
MS: [M+H]+ 295.1.
H) メチル 2-((2RS,3SR)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート
tert-ブチル (2RS,3SR)-3-アミノ-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.51 g)、ジメチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート(1.52 g)およびDMF (18 mL)の混合物に、TEA (1.43 mL)を室温で加え、終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣を酢酸 (18.0 mL)に溶解させ、混合物を60℃で8時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (2.06 g)を得た。
MS, found: 413.1.
I) tert-ブチル (2RS,3SR)-3-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
メチル 2-((2RS,3SR)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート (2.05 g)、ヒドラジン 一水和物 (2.12 mL)、THF (2.0 mL)およびメタノール (18 mL)の混合物を60℃で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣、TEA (1.22 mL)およびTHF (20 mL)の混合物に、室温でジフルオロ酢酸 無水物 (0.817 mL)を滴下し、混合物を1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をTHF (20 mL)に溶解させた。混合物にTEA (4.87 mL)および4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (1.25 g)を室温で加え、混合物を3時間撹拌した。この混合物に、4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (1.25 g)を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.59 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (9H, s), 1.59-1.71 (1H, m), 1.81-2.06 (3H, m), 3.00-3.17 (1H, m), 3.94-4.10 (1H, m),4.66-4.92 (3H, m), 5.20-5.38 (1H, m), 7.14-7.25 (2H, m), 7.35 (2H, dd, J = 8.6, 5.4 Hz), 7.40-7.75 (1H, m), 7.90 (1H, d, J =8.3 Hz), 8.22 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz).
実施例575
6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((2RS,3SR)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)イソインドリン-1-オン
tert-ブチル (2RS,3SR)-3-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.58 g)とTFA (8.0 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、過剰のTFAを酢酸エチル/トルエンで共沸した。残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで固体化し、標題化合物 (1.19 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.84-2.30 (4H, m), 3.13 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.42 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.40-4.61 (2H, m), 4.73 (2H, brs), 7.07-7.31 (2H, m), 7.35-7.74 (3H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 9.11 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.47 (1H, d, J = 10.2 Hz).
実施例579
1-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-4,4-ジフルオロ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-2-カルボキサミド (光学異性体)
1-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-4,4-ジフルオロ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-2-カルボキサミド (16.5 mg、ラセミ体)を分取HPLC（CHIRALCEL OJ-H (DAICEL)、20 mmIDx250 mmL、移動相：ヘキサン/エタノール = 650/350）にて光学分割し、標題の実施例化合物579 (7.8 mg, >99.9% ee、 分析カラム:CHIRALCEL OJ-H (DAICEL)、4.6 mmID×250 mmL、移動相：ヘキサン/エタノール = 650/350、保持時間: 7.018 min) および実施例化合物580 (8.8 mg、99.7% ee、分析カラム:CHIRALCEL OJ-H (DAICEL)、4.6 mmID×250 mmL、移動相：ヘキサン/エタノール = 650/350、保持時間: 11.761 min) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.08-2.60 (4H, m), 3.05-3.27 (1H, m), 3.34-4.31 (4H, m), 4.59 (2H, d, J = 15.7 Hz), 6.70-7.14 (1H, m), 7.35-7.58 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.52 (1H, s).
実施例581
N-((1S,6R)-6-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-2,2-ジフルオロシクロヘキシル)-2,2,3,3-テトラフルオロプロパンアミド
オキサリルクロリド(0.052 mL)とDMF(1滴)を2,2,3,3-テトラフルオロプロパン酸 (87 mg)とTHF (3 mL)の混合物に0 ℃で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。2-((1R,2S)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン (100 mg)とDIPEA (0.227 mL)のTHF (1 mL)溶液を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (128 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42-1.65 (1H, m), 1.86 (2H, d, J = 11.6 Hz), 1.95-2.26 (3H, m), 4.29-4.72 (3H, m), 4.75-4.97 (1H, m), 6.29-6.73 (1H, m), 7.34-7.77 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.20 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 9.67 (1H, d, J = 8.9 Hz).
実施例584
2-((2RS,3SR)-1-(ジフルオロアセチル)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン
6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((2RS,3SR)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)イソインドリン-1-オン トリフルオロ酢酸塩 (100 mg)をメタノール/酢酸エチルに溶解させ、NH シリカゲルのショートパッドをメタノール/酢酸エチル(1:4)で通過させた。ろ液を減圧下濃縮した。残渣、TEA (0.077 mL)およびTHF (2.0 mL)の混合物に、ジフルオロ酢酸 無水物 (0.034 mL)を０℃で滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ、標題化合物 (70.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-2.14 (4H, m), 3.35-3.56 (1H, m), 3.82-4.09 (1H, m), 4.76 (2H, s), 4.96 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.57 (1H, brs), 6.65-7.09 (1H, m), 7.20 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.37-7.78 (3H, m), 7.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.21 (1H, s), 8.30 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz).
実施例586
6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((1R*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-1-オン (光学異性体)
A) 4,4-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1-オン
4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1-オン(5.00 g)、2-ブロモピリジン (5.90 g) およびDMF (30 mL)の混合物に室温でナトリウム tert-ブトキシド (7.20 g) を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で0.5 時間撹拌した。その後、混合物に酢酸パラジウム (II) (1.30 g) およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシ-2-ビフェニリル)ホスフィン(4.60 g) を加え、混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で19.5 時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製し、標題化合物 (2.00 g)を得た。
MS: [M+H]+ 212.1.
B) N-[4,4-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)シクロヘキシリデン]ヒドロキシルアミン
4,4-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1-オン (2.00 g) とメタノール (20 mL) の混合物に、ヒドロキシルアミン 塩酸塩 (724 mg)および酢酸ナトリウム (1.60 g) を加え、室温で12時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し標題化合物 (1.30 g) を得た。
MS: [M+H]+ 227.1.
C) (1RS,2RS)-4,4-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1-アミン
N-[4,4-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)シクロヘキシリデン]ヒドロキシルアミン (1.10 g) とメタノール (20 mL) の混合物に窒素雰囲気下で10%パラジウム炭素 (50%含水品, 300 mg) を加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、水素で数回置換した。混合物を水素雰囲気下 (15 psi)、50℃で20時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を分取HPLC（カラム：C18, 移動相：水 (0.05% (v/v) のアンモニア水 (25 w/w% 水溶液) 含有)/アセトニトリル）で精製し、標題化合物 (150 mg) および(1RS,2SR)-4,4-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1-アミン(160 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.55-1.72 (1H, m), 1.90-2.08 (2H, m), 2.10-2.29 (3H, m), 2.85 (1H, td, J = 11.2, 4.8 Hz), 3.20 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.27-7.41 (2H, m), 7.80 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = 4.4 Hz).
(1RS,2SR)-4,4-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1-アミン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.90-2.01 (2H, m), 2.03-2.32 (3H, m), 2.52-2.72 (1H, m), 3.27 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.44 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.24-7.39 (2H, m), 7.74-7.84 (1H, m), 8.47-8.56 (1H, m).
D) メチル2-[(1RS,2RS)-4,4-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)シクロヘキシル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボキシラート
(1RS,2RS)-4,4-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1-アミン (200 mg)、DIPEA (582 μL) および DMF (6 mL) の混合物に0℃でジメチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート (240 mg) を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を室温で水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸 (5 mL) に溶解させ、混合物を50℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (300 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 387.2.
E) 2-[(1RS,2RS)-4,4-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)シクロヘキシル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボヒドラジド
メチル 2-[(1RS,2RS)-4,4-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)シクロヘキシル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボキシラート (300 mg) とエタノール (10 mL) の混合物に室温でヒドラジン一水和物 (302 μL) を加え、90℃で3時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、標題化合物 (270 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 387.2.
F) 6-[5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-2-[(1RS,2RS)-4,4-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)シクロヘキシル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
2-[(1RS,2RS)-4,4-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)シクロヘキシル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボヒドラジド (270 mg) とTHF (10 mL) の混合物に室温でDIPEA (304 μL) とジフルオロ酢酸 無水物 (180 μL) を加え、室温で12時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製し、N'-(ジフルオロアセチル)-2-[(1RS,2RS)-4,4-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)シクロヘキシル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボヒドラジド (300 mg) を得た。 N'-(ジフルオロアセチル)-2-[(1RS,2RS)-4,4-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)シクロヘキシル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボヒドラジド (300 mg) とTHF (5 mL) の混合物に室温で、DIPEA (225 μL) および4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (185 mg)を加えた。混合物を50℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し た。残渣を分取HPLC（カラム：C18, 移動相：10 mM 炭酸水素アンモニウム水溶液 (0.04% (v/v) のアンモニア水 (25 w/w% 水溶液) 含有)/アセトニトリル) で精製し、標題化合物 (100 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 447.2.
G) 6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((1R*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)シクロヘキシル)イソインドリン-1-オン (光学異性体)
6-[5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-2-[(1RS,2RS)-4,4-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)シクロヘキシル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン (100 mg) を分取SFC (カラム:CHIRALPAK AD (DAICEL)、50 mmID×250 mmL、移動相：2-プロパノール (0.1% (v/v) のアンモニア水 (25 w/w% 水溶液) 含有)/CO2) で光学分割し、標題の実施例化合物586 (21.4 mg、99.9% ee、分析SFC (カラム：Kromasil Amycoat (Eka Chemicals)、4.6 mmID×50 mmL、移動相：2-プロパノール (0.05% (v/v) ジエチルアミン 含有) / CO2)、保持時間: 1.518 min) および実施例化合物589 (16.7 mg、99.9% ee、分析SFC (カラム：Kromasil Amycoat (Eka Chemicals)、4.6 mmID×50 mmL、移動相：2-プロパノール (0.05% (v/v) ジエチルアミン 含有) / CO2)、保持時間: 1.822 min) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.90-1.93 (1H, m), 2.12-2.35 (4H, m), 2.52-2.64 (1H, m), 3.52 (1H, t, J = 11.2 Hz), 4.44-4.66 (3H, m), 7.12 (1H, dd, J = 6.8, 5.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.40-7.69 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.03 (1H, s), 8.20 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.39 (1H, d, J = 4.0 Hz).
実施例593
3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-((1R,2R)-2-(ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
A) 2-((1R,2R)-2-((5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)シクロヘキシル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
2-クロロ-5-ニトロピリジン (1.189 g)、2-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (1.226 g)とTHF (15 mL)の混合物に60% 水素化ナトリウム (0.21 g)を室温で加えた。混合物を室温で2日間撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.24 g)を得た。
MS: [M+H]+ 368.1.
B) 2-((1R,2R)-2-((5-アミノピリジン-2-イル)オキシ)シクロヘキシル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
2-((1R,2R)-2-((5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)シクロヘキシル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (1.24 g)、10% パラジウム炭素 (0.180 g)およびTHF (35 mL)の混合物をバルーン圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (1.05 g)を得た。得られた目的物は更なる精製を行わず次の反応に用いた。
MS: [M+H]+ 338.1.
C) 2-((1R,2R)-2-(ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
濃塩酸(0.209 mL)を2-((1R,2R)-2-((5-アミノピリジン-2-イル)オキシ)シクロヘキシル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (337 mg)、酢酸(4 mL)と水(1 mL)の混合物に0 ℃で加えた。亜硝酸ナトリウム(103 mg)を同じ温度で加え、続いて50%次亜燐酸水溶液(2.072 mL)を加えた。混合物を室温で3日間撹拌した。混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (296 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 323.1.
D) (1R,2R)-2-(ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキサンアミン
2-((1R,2R)-2-(ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (296 mg)、ヒドラジン 一水和物 (0.445 mL)とエタノール(9 mL)の混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (153 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 193.2.
E) エチル 5-オキソ-6-((1R,2R)-2-(ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシラート
ジエチル 2-(ブロモメチル)ピリジン-3,5-ジカルボキシラート (302 mg)、炭酸セシウム (519 mg)、(1R,2R)-2-(ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキサンアミン(153 mg)とDMF (8 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸(8.00 mL)に溶解し、混合物を100 ℃で2時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (138 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 382.1.
F) 5-オキソ-6-((1R,2R)-2-(ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボヒドラジド
ヒドラジン 一水和物 (0.351 mL)、エチル 5-オキソ-6-((1R,2R)-2-(ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシラート (138 mg)とメタノール(4 mL)の混合物を60℃で一日撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し標題化合物 (133 mg)を得た。得られた目的物は更なる精製を行わず次の反応に用いた。
MS: [M+H]+ 368.1.
G) 3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-((1R,2R)-2-(ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
ジフルオロ酢酸 無水物 (0.068 mL)をDIPEA (0.190 mL)、5-オキソ-6-((1R,2R)-2-(ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボヒドラジド (133 mg)とTHF (4 mL)の混合物に0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (104 mg)とDIPEA (0.190 mL)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (22 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.61 (3H, m), 1.76-1.93 (4H, m), 2.18 (1H, d, J = 10.9 Hz), 4.26-4.43 (1H, m), 4.47-4.77 (2H, m), 5.34-5.49 (1H, m), 6.58 (1H, dt, J = 8.3, 0.8 Hz), 6.72 (1H, ddd, J = 7.1, 5.1, 0.9 Hz), 7.37-7.77 (2H, m), 7.89-7.95 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.30 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例595
2-(4,4-ジフルオロ-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン
A) ベンジル 5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-オキソペンタノアート
3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸 (3.01 g)とTHF (40 mL)の混合物にCDI (3.22 g)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した後、塩化マグネシウム(粉末、1.52 g)と3-(ベンジルオキシ)-3-オキソプロパン酸カリウム (5.48 g)を加え、得られた混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を室温にて1 N 塩酸（33 mL）と水（50 mL）で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、1 N 塩酸と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物 (5.08 g)を得た。
MS: [M-H]- 319.9.
B) ベンジル (2E)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-((5-フルオロピリジン-2-イル)メチレン)-3-オキソペンタノアートとベンジル (2Z)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-((5-フルオロピリジン-2-イル)メチレン)-3-オキソペンタノアートとの混合物
ベンジル 5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-オキソペンタノアート (2.73 g)、5-フルオロピリジン-2-カルバルデヒド(1.04 g)、ピペリジン (0.084 mL)、酢酸 (0.048 mL)およびトルエン (150 mL)の混合物を共沸条件下Dean-Starkトラップを用いて、3時間還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (2.553 g)を得た。
MS: [M-H]- 427.1.
C) 3-ベンジル 1-tert-ブチル 5'-フルオロ-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2,2'-ビピリジン-1,3(2H)-ジカルボキシラート
ベンジル (2E)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-((5-フルオロピリジン-2-イル)メチレン)-3-オキソペンタノアートとベンジル (2Z)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-((5-フルオロピリジン-2-イル)メチレン)-3-オキソペンタノアートの混合物 (2.46 g)にTFA (5 mL)を室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣とTHF (15 mL)の混合物にTEA (2.4 mL)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌後、Boc2O (2.0 mL)を室温で加えた。得られた混合物を室温で3日間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.73 g)を得た。
MS: [M+H]+ 429.2.
D) tert-ブチル 2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート
3-ベンジル 1-tert-ブチル 5'-フルオロ-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2,2'-ビピリジン-1,3(2H)-ジカルボキシラート (1.73 g)、10%パラジウム炭素 (55%含水品、0.39 g)およびエタノール (68 mL)の混合物をバルーン圧の水素雰囲気下、室温で15時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (0.761 g)を得た。
MS: [M+H]+ 295.2.
E) tert-ブチル 4,4-ジフルオロ-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート (0.731 g)とトルエン (20 mL)の混合物にビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド (3.7 mL)を0 ℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で3日間撹拌した。混合物に0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH 酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (0.283 g)を得た。
MS: [M+H]+ 317.2.
F) 1-オキサ-2-アザスピロ[2.5]オクタン
シクロヘキサノン (11 mL)、アンモニア水 (25 w/w%、2 mL)、トルエン (68 mL)、水 (42 mL)および氷 (25 g)の混合物を分液ロート中で5分間激しく振とうした。得られた混合物に、次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (35 mL)を加え、更に5分間激しく振とうした。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、標題化合物のトルエン溶液を得た。得られたトルエン溶液は更なる精製を行わずに0.28 M溶液とみなして使用した。
G) 4,4-ジフルオロ-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-1-アミン
tert-ブチル 4,4-ジフルオロ-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート (281 mg)と4 N塩化水素 CPME溶液 (5 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応液にメタノール（2 mL）を加えて室温で更に17時間撹拌後、反応液を濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、4,4-ジフルオロ-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン (131 mg)を得た。得られた4,4-ジフルオロ-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン (128 mg)に1-オキサ-2-アザスピロ[2.5]オクタンの0.28 Mトルエン溶液 (3.0 mL)を室温で加えた。混合物を室温で3日間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール (2 mL)に溶解して、2 N 塩酸 (2 mL)を室温で加えた。混合物を55 ℃で17時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣にTHF (3 mL) およびTEA (0.5 mL)を加えた後、シリカゲル (NH、約3.5 g)に担持させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (64.1 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 232.2.
H) 2-(4,4-ジフルオロ-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン
4,4-ジフルオロ-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-1-アミン (64 mg)、DIPEA (70 μL)およびジメチルアセトアミド (1 mL)の混合物にメチル 2-(ブロモメチル)-5-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾアート (90 mg)とDMA (0.5 mL)の混合物を0 ℃で滴下した。混合物をアルゴン雰囲気下、室温で40時間撹拌した後、反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸 (5 mL)に溶解し、60 ℃で3時間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (72.4 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.17-2.69 (2H, m), 2.28 (2H, t, J = 12.0 Hz), 3.21-3.30 (1H, m), 3.38-4.96 (2H, m), 4.43 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.97-5.63 (1H, m), 6.91 (1H, t, J = 51.6 Hz), 7.17-7.59 (2.5H, m), 7.46 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.18-8.55 (0.5H, m), 8.27 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.41 (1H, s).
実施例598
N-((1S,6R)-6-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2,2-ジフルオロシクロヘキシル)-2,2-ジフルオロプロパンアミド
A) ベンジル tert-ブチル ((1R,2S)-3,3-ジフルオロシクロヘキサン-1,2-ジイル)ビスカルバマート
tert-ブチル ((1R,2S)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル)カルバマート (923 mg)、炭酸カリウム (1.53 g)およびTHF (10 mL) の混合物に0 ℃でクロロギ酸ベンジル (0.684 mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.41 g) を得た。
MS, found: 285.1.
B) ベンジル ((1S,6R)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシル)カルバマート
ベンジル tert-ブチル ((1R,2S)-3,3-ジフルオロシクロヘキサン-1,2-ジイル)ビスカルバマート(1.41 g)とTFA (10 mL) の混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (877 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 285.1.
C) エチル 6-((1R,2S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシラート
ベンジル ((1S,6R)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシル)カルバマート (867 mg)、炭酸セシウム (1.99 g)およびDMF (2 mL) の混合物にジエチル 2-(ブロモメチル)ピリジン-3,5-ジカルボキシラート(1.01 g)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を室温で酢酸 (2.0 mL) に溶解し、混合物を60 ℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (850 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 474.1.
D) ベンジル ((1S,6R)-2,2-ジフルオロ-6-(3-(ヒドラジノカルボニル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)シクロヘキシル)カルバマート
エチル 6-((1R,2S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシラート (850 mg) とTHF (10 mL)/メタノール (10 mL) の混合物にヒドラジン 一水和物 (1.75 mL)を室温で加えた。混合物を80 ℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、トルエン共沸して標題化合物 (754 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 460.2.
E) ベンジル ((1S,6R)-6-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2,2-ジフルオロシクロヘキシル)カルバマート
ベンジル ((1S,6R)-2,2-ジフルオロ-6-(3-(ヒドラジノカルボニル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)シクロヘキシル)カルバマート (754 mg)、DIPEA (1.15 mL) およびTHF (15 mL) の混合物に0 ℃でジフルオロ酢酸 無水物 (0.408 mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。その後、反応混合物にDIPEA (1.15 mL) および4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (626 mg)を0 ℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (580 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 520.1.
F) 6-((1R,2S)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
ベンジル ((1S,6R)-6-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2,2-ジフルオロシクロヘキシル)カルバマート (0.90 g)、10% パラジウム炭素 (0.184 g) およびメタノール (15 mL) の混合物をバルーン圧の水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (586 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 386.1.
G) N-((1S,6R)-6-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2,2-ジフルオロシクロヘキシル)-2,2-ジフルオロプロパンアミド
2,2-ジフルオロプロパン酸 (300 mg) とTHF (15 mL) の混合物にオキサリルクロリド (0.239 mL) およびDMF (1滴) を0 ℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。その後、反応混合物に6-((1R,2S)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(350 mg)、DIPEA (0.952 mL) およびTHF (5 mL) の混合物を0 ℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (121 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.65 (4H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 1.94-2.24 (3H, m), 4.40 (1H, td, J = 11.8, 4.0 Hz), 4.52 (1H, d, J = 18.4 Hz), 4.66-4.97 (2H, m), 7.59 (1H, t, J = 51.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.94 (1H, d, J = 9.4 Hz), 9.40 (1H, d, J = 2.3 Hz).
粉末Ｘ線結晶回折パターン（回折角2θ）：11.7°、12.5°、14.3°、16.1°、18.1°、18.4°、21.1°、21.6°、26.1°
実施例601
N-((1S,6R)-6-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2,2-ジフルオロシクロヘキシル)-2,2,3,3-テトラフルオロプロパンアミド
2,2,3,3-テトラフルオロプロパン酸 (87 mg)とTHF (3 mL)の混合物にオキサリルクロリド(0.052 mL)とDMF(1滴)を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、6-((1R,2S)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(100 mg)、DIPEA (0.227 mL)およびTHF(1 mL)の混合物を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (124 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (1H, d, J = 13.2 Hz), 1.80-1.95 (2H, m), 2.02 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.10-2.27 (2H, m), 4.32-4.79 (3H, m), 4.79-5.01 (1H, m), 6.28-6.75 (1H, m), 7.38-7.79 (1H, m), 8.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.39 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.71 (1H, d, J = 9.3 Hz).
実施例604
ベンジル 1-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-2-カルボキシラート
A) 2-ベンジル 1-tert-ブチル 4,4-ジフルオロピペリジン-1,2-ジカルボキシラート
1-(tert-ブトキシカルボニル)-4,4-ジフルオロピペリジン-2-カルボン酸 (2.0 g)、ベンジルブロミド (0.986 mL)、炭酸セシウム(3.69 g)およびDMF (30 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.99 g)を得た。
MS, found: 256.2.
B) ベンジル 4,4-ジフルオロピペリジン-2-カルボキシラート 塩酸塩
2-ベンジル 1-tert-ブチル 4,4-ジフルオロピペリジン-1,2-ジカルボキシラート (1.99 g)、4 M塩化水素 酢酸エチル溶液(3 mL)および酢酸エチル (22.4 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、標題化合物 (1.9 g)を得た。
MS: [M+H]+ 256.2.
C) ベンジル 4,4-ジフルオロ-1-ニトロソピペリジン-2-カルボキシラート
ベンジル 4,4-ジフルオロピペリジン-2-カルボキシラート 塩酸塩(359 mg)、酢酸 (0.242 mL)、亜硝酸ナトリウム(291 mg)および水 (5.6 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (361 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 285.2.
D) ベンジル 1-アミノ-4,4-ジフルオロピペリジン-2-カルボキシラート
ベンジル 4,4-ジフルオロ-1-ニトロソピペリジン-2-カルボキシラート (35 mg)、亜鉛 (40.3 mg)、12 N 塩酸(51 μL)およびエタノール(10 mL)の混合物を0 ℃で3時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (30 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 271.2.
E) ベンジル 1-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-2-カルボキシラート
メチル 2-(ブロモメチル)-5-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾアート (411 mg)、ベンジル 1-アミノ-4,4-ジフルオロピペリジン-2-カルボキシラート (320 mg)、DIPEA (0.414 mL)およびDMF (2 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸 (2 mL) を加え、混合物を50℃で3時間撹拌した。混合物に室温で飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (318 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 505.2.
実施例610
2-(4,4-ジフルオロ-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン (光学異性体)
2-(4,4-ジフルオロ-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン (81.1 mg、ラセミ体)を分取HPLC（CHIRALPAK AS-H (VG001)、20 mmID×250 mmL、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 750/250/1）にて光学分割し、標題の実施例化合物610 (31.2 mg, >99.9% ee、 分析カラム:CHIRALPAK AS-H (VG001)、4.6 mmID×250 mmL、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 750/250/1、保持時間: 7.159 min) および実施例化合物612 (27.4 mg、>99.9% ee、分析カラム:CHIRALPAK AS-H (VG001)、4.6 mmID×250 mmL、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 750/250/1、保持時間: 16.296 min) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09-1.38 (2H, m), 2.13-2.72 (3H, m), 3.21-3.33 (1H, m), 3.64-4.77 (1.5H, m), 4.44 (1H, d, J = 16.9 Hz), 5.18-5.62 (0.5H, m), 6.91 (1H, t, J = 51.7 Hz), 7.12-7.95 (2H, m), 7.47 (1H, brs), 8.18-8.57 (1H, m), 8.27 (1H, dd, J = 7.8, 0.7 Hz), 8.41 (1H, d, J = 1.0 Hz).
実施例618
tert-ブチル (2RS,3RS)-3-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
A) (2SR,3RS)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-カルボン酸
メチル (2SR,3RS)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-カルボキシラート 塩酸塩 (1.03 g)と6 N塩酸 (20 mL)の混合物を80 ℃で5時間撹拌した。混合物を8 N水酸化ナトリウム水溶液で中和した。反応混合物にTHF (20 mL)、DIPEA (1.97 mL)およびBoc2O (1.05 mL)を0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を2 N塩酸でpH3-4にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (798 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.42 (9H, m), 1.57-1.96 (3H, m), 2.53-2.72 (1H, m), 2.78-3.02 (1H, m), 3.32 (1H, brs), 3.80 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.68 (1H, brs), 7.00-7.46 (4H, m), 12.57 (1H, brs).
B) tert-ブチル (2RS,3RS)-3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
(2SR,3RS)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-カルボン酸(661 mg)、TEA (0.341 mL)およびトルエン (20 mL)の混合物にDPPA (0.527 mL)を室温で加えた。混合物を80 ℃で2時間撹拌した。その後、反応混合物にベンジルアルコール (0.423 mL)を室温で加えた。混合物を80 ℃で10時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (596 mg)を得た。
MS, found: 329.1.
C) tert-ブチル (2RS,3RS)-3-アミノ-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2RS,3RS)-3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート (680 mg)、10%パラジウム炭素 (169 mg)およびメタノール (20 mL)の混合物をバルーン圧の水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (286 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 295.1.
D) メチル 2-[(2RS,3RS)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボキシラート
tert-ブチル (2RS,3RS)-3-アミノ-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート (323 mg)、DIPEA (0.522 mL)およびDMF (20 mL)の混合物にジメチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート (286 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル－飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸 (10 mL)を加えた。混合物を60 ℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (397 mg)を得た。
MS, found: 369.1.
E) tert-ブチル (2RS,3RS)-2-(4-フルオロフェニル)-3-[6-(ヒドラジノカルボニル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート
メチル 2-[(2RS,3RS)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボキシラート (397 mg)とTHF (5 mL)/メタノール (5 mL)の混合物にヒドラジン 一水和物 (0.826 mL)を室温で加えた。混合物を3時間還流した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をトルエン共沸して標題化合物 (375 mg)を得た。
MS, found: 369.1.
F) tert-ブチル (2RS,3RS)-3-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2RS,3RS)-2-(4-フルオロフェニル)-3-[6-(ヒドラジノカルボニル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート (375 mg)、DIPEA (0.419 mL)およびTHF (10 mL)の混合物にジフルオロ酢酸 無水物 (0.149 mL)を0 ℃で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。その後、反応混合物にDIPEA (0.419 mL)および4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (229 mg)を0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (314 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (9H, s), 1.94-2.13 (4H, m), 2.99 (1H, d, J = 18.5 Hz), 3.35-3.53 (1H, m), 3.92-4.03 (1H, m), 4.30-4.60 (2H, m), 5.41 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.02 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.24 (2H, dd, J = 8.7, 5.5 Hz), 7.39-7.78 (2H, m), 8.21 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 8.25 (1H, d, J = 0.8 Hz).
実施例619
ベンジル ((1R,6R)-6-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-2,2-ジフルオロシクロヘキシル)カルバマート
A) ベンジル tert-ブチル ((1R,2R)-3,3-ジフルオロシクロヘキサン-1,2-ジイル)ビスカルバマート
tert-ブチル ((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル)カルバマート (587 mg)、炭酸カリウム (972 mg) およびTHF (10 mL) の混合物にクロロギ酸ベンジル (0.402 mL)を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (701 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.28-1.68 (13H, m), 1.71-1.91 (1H, m), 2.00-2.22 (1H, m), 3.59 (1H, brs), 4.25 (1H, brs), 4.49 (1H, s), 4.76 (1H, s), 5.06 (2H, dd, J = 19.0, 12.7 Hz), 7.35-7.40 (5H, m).
B) メチル 2-((1R,2R)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート
ベンジル tert-ブチル ((1R,2R)-3,3-ジフルオロシクロヘキサン-1,2-ジイル)ビスカルバマート(701 mg)に4 M塩化水素 酢酸エチル溶液 (10 mL)を0 ℃で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した後、減圧下濃縮した。粗生成物およびDMF (10 mL)の混合物にDIPEA (1.27 ｍL)およびジメチル 4-(ブロモメチル)イソフタラート (576 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル－飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (728 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 459.1.
C) ベンジル ((1R,6R)-2,2-ジフルオロ-6-(6-(ヒドラジノカルボニル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート
メチル 2-((1R,2R)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシラート (728 mg)とTHF (10 mL)/メタノール (10 mL)の混合物にヒドラジン 一水和物 (1.55 mL)を室温で加えた。混合物を10時間還流し、減圧下濃縮した。得られた残渣をトルエン共沸して標題化合物 (698 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 459.2.
D) ベンジル ((1R,6R)-6-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-2,2-ジフルオロシクロヘキシル)カルバマート
ベンジル ((1R,6R)-2,2-ジフルオロ-6-(6-(ヒドラジノカルボニル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート (698 mg)、DIPEA (0.798 mL)およびTHF (10 mL)の混合物にジフルオロ酢酸 無水物 (0.284 mL)を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で30分間撹拌した。その後、反応混合物にDIPEA (0.798 mL)および4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (435 mg)を0 ℃で加えた。反応混合物を5時間還流した後、混合物に0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (533 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (1H, d, J = 13.0 Hz), 1.73-2.31 (6H, m), 4.28-4.57 (3H, m), 4.61-4.78 (1H, m), 4.78-4.89 (1H, m), 4.93-5.07 (1H, m), 7.12-7.28 (4H, m), 7.39-7.78 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 10.2 Hz), 8.23 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例620
6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((2RS,3RS)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)イソインドリン-1-オン
tert-ブチル (2RS,3RS)-3-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート (314 mg)およびTFA (5 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、トルエン共沸した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (193 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63 (1H, d, J = 13.0 Hz), 1.93-2.13 (3H, m), 2.67-2.90 (2H, m), 3.21-3.30 (1H, m), 4.07 (1H, d, J = 1.1 Hz), 4.66 (1H, brs), 4.91 (1H, d, J = 19.4 Hz), 5.21 (1H, d, J = 19.4 Hz), 6.86-7.00 (2H, m), 7.20-7.32 (2H, m), 7.35-7.75 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz).
実施例622
1-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-4,4-ジフルオロ-N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)ピペリジン-2-カルボキサミド
A) 1-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-2-カルボン酸
ベンジル 1-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-2-カルボキシラート (305 mg)、10%パラジウム炭素 (含水品、32.2 mg)およびエタノール (5 mL)の混合物をバルーン圧の水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (251 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 415.2.
B) 1-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-4,4-ジフルオロ-N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)ピペリジン-2-カルボキサミド
1-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-2-カルボン酸 (50 mg)、HATU (59.7 mg)、TEA (0.037 mL)、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパン-1-アミン (27.0 mg)およびDMF (1.0 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (21 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.11-2.65 (4H, m), 3.08-3.25 (1H, m), 3.30-3.72 (3H, m), 3.88-4.09 (2H, m), 4.49-4.68 (2H, m), 6.79-7.09 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.31-8.45 (1H, m), 8.54 (1H, s).
実施例624
2-((2RS,3RS)-1-(ジフルオロアセチル)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン
6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-((2RS,3RS)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)イソインドリン-1-オン (70 mg)、DIPEA (0.086 mL)およびTHF (2 mL)の混合物にジフルオロ酢酸 無水物 (0.030 mL)を0 ℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (76.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.85 (1H, d, J = 12.9 Hz), 2.00-2.33 (3H, m), 3.02-3.30 (1H, m), 3.57-3.80 (1H, m), 3.85-4.03 (1H, m), 4.33-4.64 (2H, m), 5.86 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.58-7.01 (1H, m), 7.01-7.16 (2H, m), 7.28-7.86 (4H, m), 8.08-8.32 (2H, m).
実施例628
N-((1R,6R)-6-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-2,2-ジフルオロシクロヘキシル)-2,2,3,3-テトラフルオロプロパンアミド
2,2,3,3-テトラフルオロプロパン酸 (0.039 mL)とTHF (2 mL)の混合物にオキサリルクロリド (0.036 mL)およびDMF (1滴)を0 ℃で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。その後、反応混合物に2-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン (80 mg)、DIPEA (0.182 mL)およびTHF (2 mL)の混合物を0 ℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (67.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 (1H, d, J = 12.6 Hz), 1.79-1.98 (2H, m), 2.03 (1H, brs), 2.13-2.41 (2H, m), 4.35-4.53 (2H, m), 4.74 (1H, d, J = 18.4 Hz), 4.93 (1H, brs), 6.38-6.82 (1H, m), 7.35-7.78 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.21 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 9.43 (1H, d, J = 10.2 Hz).
実施例630
6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)イソインドリン-1-オン
A) ベンジル 6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-3,4-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート
窒素雰囲気下、1 M カリウム ビス(トリメチルシリル)アミド THF溶液 (59.9 mL)とTHF (300 mL)の混合物にベンジル 2-オキソピペリジン-1-カルボキシラート (11.18 g)とTHF (100 mL)の混合物を-60 ℃で滴下した。混合物を-60 ℃で90分間撹拌した後、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド (21.40 g)およびTHF (80 mL) の混合物を滴下した。混合物を窒素雰囲気下、-60 ℃で1時間撹拌した後、室温まで昇温させ、室温で終夜撹拌した。混合物に10% 水酸化ナトリウム水溶液(200 mL)を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (11.81 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.74-1.81 (2H, m), 2.27 (2H, td, J = 6.7, 3.9 Hz), 3.65-3.70 (2H, m), 5.21 (2H, s), 5.33 (1H, t, J = 3.9 Hz), 7.31-7.40 (5H, m).
B) ベンジル 6'-メチル-5,6-ジヒドロ-2,3'-ビピリジン-1(4H)-カルボキシラート
ベンジル 6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-3,4-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート (3.09 g)、2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン (2.78 g)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム (II)(0.599 g)、2 M 炭酸ナトリウム水溶液 (10.57 mL)およびDME (30 mL)の混合物を100 ℃で1時間マイクロウェーブ照射した。反応混合物を室温で水に注いだ後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (2.59 g)を得た。
MS: [M+H]+ 309.2.
C) 2-メチル-5-(ピペリジン-2-イル)ピリジン
ベンジル 6'-メチル-5,6-ジヒドロ-2,3'-ビピリジン-1(4H)-カルボキシラート (2.59 g)、ギ酸アンモニウム (2.65 g)、10% パラジウム炭素 (50%含水品、300 mg)およびエタノール (20 mL)の混合物を60 ℃で2時間マイクロウェーブ照射した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (1.87 g)を得た。得られた目的物は更なる精製を行わず次の反応に用いた。
MS: [M+H]+ 177.2.
D) 2-(6-メチルピリジン-3-イル)ピペリジン-1-アミン 二塩酸塩
2-メチル-5-(ピペリジン-2-イル)ピリジン (900 mg)および0.23 M 1-オキサ-2-アザスピロ[2.5]オクタン トルエン溶液 (22.2 mL)の混合物を、80 ℃で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、1 N 塩酸 (20 mL)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌したのち、更に60℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、標題化合物 (955 mg)を得た。得られた目的物は更なる精製を行わず次の反応に用いた。
MS: [M+H]+ 192.2.
E) 6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)イソインドリン-1-オン
メチル 2-(ブロモメチル)-5-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾアート (188 mg)、2-(6-メチルピリジン-3-イル)ピペリジン-1-アミン 二塩酸塩 (478 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド (20 mL)の混合物にDIPEA (0.946 mL)を室温で加え、混合物を室温で３日間撹拌した。混合物に室温でN-(2-アミノエチル)エタン-1,2-ジアミン (0.236 mL)を加え、室温で１時間撹拌した。混合物を飽和食塩水/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸 (15 mL)を加え、80℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をHPLC（カラム：C18, 移動相：水 (0.1％ (v/v) TFA含有)/アセトニトリル (0.1％ TFA含有) で精製した。得られた画分をStratoSpheres SPE (PL-HCO3 MP-Resin)でろ過した後、減圧下濃縮し、標題化合物 (36 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 363 K) δ 1.34-1.53 (1H, m), 1.57-1.72 (1H, m), 1.74-1.86 (4H, m), 2.30 (3H, s), 3.20 (1H, br d, J = 10.5 Hz), 3.30-3.44 (1H, m), 4.14-4.30 (1H, m), 4.35-4.50 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.45 (1H, t, J = 51.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.1, 2.5 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例633
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-3-O-(4-フルオロフェニル)-threo-ペンチトール (光学異性体)
A) 2-アミノ-1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-3-O-(4-フルオロフェニル)-DL-threo-ペンチトール
tert-ブチル 3-オキサ-7-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-7-カルボキシラート (1.00 g)、4-フルオロフェノール (844 mg) およびアセトニトリル (20 mL) の混合物に、室温で炭酸セシウム (3.27 g) を加えた。混合物を80℃で12時間撹拌した。混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル (15 mL) と 4 M塩化水素 酢酸エチル溶液 (15 mL) の混合物に溶解させ、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をHPLC（カラム：C18, 移動相：水 (0.05% (v/v) のアンモニア水 (25 w/w% 水溶液)含有)/アセトニトリル）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製し、標題化合物 (540 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 212.2.
B) 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-[3-(エトキシカルボニル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-3-O-(4-フルオロフェニル)-DL-threo-ペンチトール
2-アミノ-1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-3-O-(4-フルオロフェニル)-DL-threo-ペンチトール (490 mg)、DIPEA (1.21 mL) および DMF (16 mL) の混合物に0℃でジエチル2-(ブロモメチル)ピリジン-3,5-ジカルボキシラート (587 mg) を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸 (20 mL) に溶解させ、混合物を65℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、混合物を10%飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製し、標題化合物 (340 mg) を得た。
MS: [M+H]+401.3.
C) 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-3-O-(4-フルオロフェニル)-2-[3-(ヒドラジンカルボニル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-DL-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-[3-(エトキシカルボニル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-3-O-(4-フルオロフェニル)-DL-threo-ペンチトール (310 mg)、ヒドラジン一水和物 (775 mg) およびエタノール (20 mL) の混合物を100℃で3時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加えて析出した固体をろ取し、標題化合物 (280 mg) を得た。
MS: [M+H]+387.2.
D) 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-{3-[5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}-3-O-(4-フルオロフェニル)-DL-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-3-O-(4-フルオロフェニル)-2-[3-(ヒドラジンカルボニル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-DL-threo-ペンチトール (100 mg)、DIPEA (0.14 mL) およびTHF (6 mL) の混合物に0℃でジフルオロ酢酸 無水物 (65 μL) を滴下した。混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣を分取HPLC（カラム：C18, 移動相：10 mM 炭酸水素アンモニウム水溶液/アセトニトリル) で精製し、標題化合物 (100 mg) を得た。
MS: [M+H]+447.2.
E) 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-{3-[5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}-3-O-(4-フルオロフェニル)-threo-ペンチトール (光学異性体)
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-3-O-(4-フルオロフェニル)-DL-threo-ペンチトール (100 mg) を分取SFC (カラム：CHIRALCEL OJ (DAICEL)、30 mmID×250 mmL、移動相：メタノール (0.1% (v/v) のアンモニア水 (25 w/w% 水溶液)含有)/CO2)で光学分割し、標題の実施例化合物633 (40.3 mg, 98.1% ee、分析SFC (カラム：CHIRALCEL OJ-3 (DAICEL)、4.6 mmID×50 mmL、移動相：メタノール (0.05% (v/v) ジエチルアミン 含有) / CO2)、保持時間:1.838 min) および実施例化合物632 (30.4 mg、99.9% ee、分析SFC (カラム：CHIRALCEL OJ-3 (DAICEL)、4.6 mmID×50 mmL、移動相：メタノール (0.05% (v/v) ジエチルアミン 含有) / CO2)、保持時間:1.685 min) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.68 (1H, m), 2.17-2.22 (1H, m), 3.47-3.58 (1H, m), 3.64-3.72 (1H, m), 3.87-3.93 (2H, m), 4.23-4.27 (1H, m), 4.52 (1H, d, J = 18.8 Hz), 4.74 (1H, d, J = 18.8 Hz), 4.87-4.92 (1H, m), 6.95-7.02 (4H, m), 7.57 (1H, t, J = 51.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.34 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例640
N-((1R,2R)-2-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-5,5-ジフルオロシクロヘキシル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパンアミド
6-((1R,2R)-2-アミノ-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン (70 mg)、TEA (0.035 mL)とTHF (2 mL)の混合物にペンタフルオロプロパン酸 無水物 (0.036 mL)を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で15分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (52 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.97 (1H, brs), 2.01-2.09 (1H, m), 2.16-2.29 (2H, m), 2.40 (2H, d, J = 16.8 Hz), 4.26 (1H, brs), 4.35-4.47 (1H, m), 4.51-4.78 (2H, m), 7.36-7.80 (1H, m), 8.53 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.76 (1H, brs).
実施例649
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-3-O-(3,4-ジフルオロフェニル)-threo-ペンチトール (光学異性体)
A) 2-アミノ-1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-3-O-(3,4-ジフルオロフェニル)-DL-threo-ペンチトール
tert-ブチル 3-オキサ-7-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-7-カルボキシラート (1.00 g)、3,4-ジフルオロフェノール (980 mg) およびアセトニトリル (20.0 mL) の混合物に、室温で炭酸セシウム (3.30 g) を加えた。混合物を80℃で12時間撹拌した。混合物をろ過して、ろ液を減圧下濃縮した。残渣と4 M塩化水素 酢酸エチル溶液 (20.0 mL) の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をHPLC（カラム：C18, 移動相：水 (0.05% (v/v) のアンモニア水 (25 w/w% 水溶液)含有)/アセトニトリル）で精製し、標題化合物 (700 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 230.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.56-1.73 (1H, m), 2.04-2.13 (1H, m), 3.05 (1H, td, J = 8.0, 4.4Hz), 3.12-3.29 (1H, m), 3.40-3.55 (1H, m), 3.83-4.09 (3H, m), 6.60-6.70 (1H, m), 6.72-6.83 (1H, m), 6.99-7.10 (1H, m).
B) 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-3-O-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-[3-(エトキシカルボニル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-DL-threo-ペンチトール
2-アミノ-1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-3-O-(3,4-ジフルオロフェニル)-DL-threo-ペンチトール (600 mg)、DIPEA (1.40 mL) およびDMF (10.0 mL) の混合物に0℃でジエチル 2-(ブロモメチル)ピリジン-3,5-ジカルボキシラート (703 mg) を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を室温で水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸 (10 mL) に溶解させ、混合物を70℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製し、標題化合物 (700 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 419.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.81-1.84 (1H, m), 2.17-2.23 (1H, m), 3.67-3.71 (1H, m), 3.94 (1H, dd, J = 12.0, 8.0 Hz), 4.08-4.16 (2H, m), 4.24 (1H, td, J = 7.6, 4.4 Hz), 4.44 (2H, m), 4.59-4.73 (2H, m), 4.87 (1H, td, J = 8.0, 4.4 Hz), 6.71-6.78 (1H, m), 6.87-6.89 (1H, m), 7.00-7.03 (1H, m), 8.69 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.35 (1H, d, J = 2.0 Hz).
C) 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-3-O-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-[3-(ヒドラジノカルボニル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-DL-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-3-O-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-[3-(エトキシカルボニル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-DL-threo-ペンチトール (700 mg) とエタノール (10 mL) の混合物にヒドラジン一水和物 (651 μL) を加え、90℃で3時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、標題化合物 (600 mg) を得た。
MS: [M+H]+405.2.
D) 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-{3-[5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}-3-O-(3,4-ジフルオロフェニル)-DL-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-3-O-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-[3-(ヒドラジノカルボニル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-DL-threo-ペンチトール (540 mg) とTHF (10 mL) の混合物に室温でDIPEA (698 μL) とジフルオロ酢酸 無水物 (465 mg) を加え、室温で12時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-{3-[2-(ジフルオロアセチル)ヒドラジノカルボニル]-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}-3-O-(3,4-ジフルオロフェニル)-DL-threo-ペンチトール (580 mg) を得た。1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-{3-[2-(ジフルオロアセチル)ヒドラジノカルボニル]-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}-3-O-(3,4-ジフルオロフェニル)-DL-threo-ペンチトール (530 mg) とTHF (15 mL) の混合物にDIPEA (478 μL) および4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (628 mg)を室温で加えた。混合物を50℃で3時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取HPLC（カラム：C18, 移動相： 10 mM炭酸水素アンモニウム水溶液/アセトニトリル)で精製し、標題化合物 (290 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 465.2.
E) 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-3-O-(3,4-ジフルオロフェニル)-threo-ペンチトール (光学異性体)
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-3-O-(3,4-ジフルオロフェニル)-DL-threo-ペンチトール (200 mg) を分取SFC (カラム：CHIRALCEL OJ (DAICEL)、30 mmID×250 mmL、移動相：メタノール (0.1% (v/v) のアンモニア水 (25 w/w% 水溶液)含有)/CO2)で光学分割し、標題の実施例化合物649 (97.6 mg, 99.9% ee、分析SFC (カラム：CHIRALCEL OJ-3 (DAICEL)、4.6 mmID×50 mmL、移動相：メタノール (0.05% (v/v) ジエチルアミン 含有) / CO2)、保持時間:1.574 min) および実施例化合物646 (90.3 mg、 99.9% ee、分析SFC (カラム：CHIRALCEL OJ-3 (DAICEL)、4.6 mmID×50 mmL、移動相：メタノール (0.05% (v/v) ジエチルアミン 含有) / CO2)、保持時間:1.382 min) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.72 (1H, m), 2.21-2.30 (1H, m), 3.58 (1H, td, J = 11.2, 2.0 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 11.2, 10.0 Hz), 3.94 (2H, dd, J = 11.2, 4.0 Hz), 4.29 (1H, td, J = 9.2, 4.4 Hz), 4.56-4.64 (1H, m), 4.74-4.81 (1H, m), 4.99 (1H, td, J = 9.2, 4.4 Hz), 6.82-6.89 (1H, m), 7.20-7.29 (2H, m), 7.47-7.74 (1H, m), 8.53 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.38 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例654
3-[5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-[(1RS,2RS)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
A) (1RS,2SR)-2-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロヘキサン-1-オール
1-(2-テトラヒドロピラニル)-1H-ピラゾール (18.0 g) およびTHF (200 mL) の混合物に、－78℃で1.3 M tert-ブチルリチウム ヘプタン 溶液(137 mL) を滴下し、混合物を－78℃で0.5時間攪拌した。混合物に－78℃で7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン (13.9 g)を滴下し、それから三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (29.2 mL) を滴下した。混合物を窒素雰囲気下、－78℃で0.5時間、室温で12時間撹拌した。混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取HPLC（カラム：C18, 移動相：水 (0.05% (v/v) のアンモニア水 (25 w/w% 水溶液)含有)/アセトニトリル)で精製し、標題化合物 (5.74 g) を得た。
MS: [M+H]+ 251.2.
B) 2-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロヘキサン-1-オン
オキサリルクロリド (2.18 mL) およびジクロロメタン (100 mL) の混合物に、窒素雰囲気下－78℃でDMSO (1.79 g) のジクロロメタン (20 mL) 溶液を滴下し、－78℃で20分間撹拌した。混合物に－78℃で(1RS,2SR)-2-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロヘキサン-1-オール (2.60 g) のジクロロメタン (40 mL) 溶液を滴下した。混合物を－78℃で10分間撹拌し、－78℃でTEA (14.5 mL)を一度に加えた。混合物を－78℃で20分間、それから室温で40分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、標題化合物 (2.50 g)を得た。
MS, found: 271.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.62-1.85 (5H, m), 1.92-2.10 (6H, m), 2.23-2.45 (2H, m), 2.48-2.59 (1H, m), 3.58-3.71 (1H, m), 3.75-3.90 (1H, m), 3.98-4.08 (1H, m), 5.29-5.38 (1H, m), 6.08-6.23 (1H, m), 7.49-7.62 (1H, m).
C) N-{2-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロヘキシリデン}ヒドロキシルアミン
2-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロヘキサン-1-オン (2.50 g) とメタノール (50 mL) の混合物に室温でヒドロキシルアミン 塩酸塩 (1.05 g)および酢酸ナトリウム (2.48 g) を加え、室温で7時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、標題化合物(1.89 g)を得た。
MS: [M+H]+ 264.2.
D) 2-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロヘキサン-1-アミン
N-{2-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロヘキシリデン}ヒドロキシルアミン (10.0 g)、メタノール (100 mL)およびアンモニア水 (25 w/w% 水溶液、20 mL) の混合物に、室温でラネーニッケル (W2 type、0.33 g) を加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、水素で数回置換した。混合物を水素雰囲気下 (50 psi)、60℃で6時間撹拌した。混合物をセライトに通し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、標題化合物 (3.00 g、cis/transの混合物)を得た。
MS: [M+H]+ 250.2.
E) ジエチル 2-[({2-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]ピリジン-3,5-ジカルボキシラート
ジエチル 2-(ブロモメチル)ピリジン-3,5-ジカルボキシラート (1.51 g)、DMF (10 mL) および DIPEA (3.56 mL) の混合物に0℃で2-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロヘキサン-1-アミン (1.70 g) を加え、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、標題化合物 (1.00 g、cis/transの混合物) を得た。
MS: [M+H]+ 485.3.
F) エチル 6-{(1RS,2RS)-2-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロヘキシル}-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシラート
ジエチル 2-[({2-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]ピリジン-3,5-ジカルボキシラート (600 mg) と酢酸 (10 mL) の混合物を65℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣を分取HPLC（カラム：C18, 移動相：水 (0.225% (v/v) ギ酸含有)/アセトニトリル)で精製し、標題化合物 (100 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 439.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.36-1.44 (5H, m), 1.55-1.75 (8H, m), 1.91-2.02 (2H, m), 2.04-2.15 (1H, m), 3.02-3.11 (1H, m), 3.46-3.54 (1H, m), 3.69-3.98 (1H, m), 4.32-4.49 (5H, m), 4.57-4.70 (1H, m), 4.98-5.10 (1H, m), 6.18 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 15.6, 2.4 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 4.4, 2.0 Hz), 9.27 (1H, d, J = 2.0 Hz).
G) 6-{(1RS,2RS)-2-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロヘキシル}-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボヒドラジド
エチル 6-{(1RS,2RS)-2-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロヘキシル}-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシラート (80.0 mg)、ヒドラジン 一水和物 (0.36 mL)およびエタノール (2 mL) の混合物を100℃で5時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、標題化合物 (77 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 425.1.
H) 3-[5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-{(1RS,2RS)-2-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
ジフルオロ酢酸無水物 (947 mg)、DIPEA (0.13 mL) およびTHF (5 mL) の混合物に、0℃で6-{(1RS,2RS)-2-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロヘキシル}-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボヒドラジド (77.0 mg) を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、標題化合物 (85.0 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 485.1.
I) 3-[5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-[(1RS,2RS)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
3-[5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-{(1RS,2RS)-2-[1-(オキサン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロヘキシル}-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(40.0 mg) および酢酸 (5 mL) の混合物を80℃で5時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣を分取HPLC（カラム：C18, 移動相：10 mM 炭酸水素アンモニウム水溶液(0.04% (v/v) のアンモニア水 (25 w/w% 水溶液) 含有) /アセトニトリル)で精製し、標題化合物 (16.1 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 401.1.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.45-1.76 (3H, m), 1.83-2.02 (5H, m), 3.10-3.24 (1H, m), 4.39-4.52 (1H, m), 4.60 (2H, s), 6.17 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.11-7.44 (2H, m), 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.36 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例656
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-3-O-(2,4-ジフルオロフェニル)-threo-ペンチトール (光学異性体)
A) 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-3-O-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-[3-(エトキシカルボニル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-DL-threo-ペンチトール
tert-ブチル 3-オキサ-7-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-7-カルボキシラート (1.00 g)、2,4-ジフルオロフェノール (979 mg) およびアセトニトリル (20 mL) の混合物に、室温で炭酸セシウム (3.27 g) を加えた。混合物を窒素雰囲気下、80℃で12時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して黄色油状物 (1.88g) を得た。得られた油状物 (1.80 g) と4 M塩化水素 酢酸エチル溶液 (10 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をHPLC（カラム：C18, 移動相：水 (0.05% (v/v) のアンモニア水 (25 w/w% 水溶液)含有)/アセトニトリル）で精製し、黄色油状物 (710 mg) を得た。得られた油状物 (370 mg) を0℃でDIPEA (843 μL) およびDMF (10 mL) の混合物に加えた。混合物に0℃でジエチル2-(ブロモメチル)ピリジン-3,5-ジカルボキシラート (459 mg) を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸 (10 mL) に溶解させ、混合物を70℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁させ、懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製し、標題化合物 (300 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 419.1.
B) 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-3-O-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-[3-(ヒドラジノカルボニル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-DL-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-3-O-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-[3-(エトキシカルボニル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-DL-threo-ペンチトール (280 mg) とエタノール (20 mL) の混合物に室温でヒドラジン一水和物 (664 μL) を加え、混合物を窒素雰囲気下100℃で3時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、標題化合物 (280 mg) を得た。
MS: [M+H]+405.2.
C) 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-{3-[5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}-3-O-(2,4-ジフルオロフェニル)-DL-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-3-O-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-[3-(ヒドラジノカルボニル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-DL-threo-ペンチトール (280 mg)、DIPEA (362 μL) とTHF (10 mL) の混合物に0℃でジフルオロ酢酸 無水物 (259 μL) を加え、混合物を窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-{3-[2-(ジフルオロアセチル)ヒドラジノカルボニル]-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}-3-O-(2,4-ジフルオロフェニル)-DL-threo-ペンチトール (340 mg) を得た。1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-{3-[2-(ジフルオロアセチル)ヒドラジノカルボニル]-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}-3-O-(2,4-ジフルオロフェニル)-DL-threo-ペンチトール (340 mg)、DIPEA (368 μL) とTHF (15 mL) の混合物に0℃で4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (149 mg)を加え、混合物を窒素雰囲気下 50℃で6時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣を分取HPLC（カラム：C18, 移動相：10 mM 炭酸水素アンモニウム水溶液 (0.04% (v/v) のアンモニア水 (25 w/w% 水溶液)含有)/アセトニトリル）で精製し、標題化合物 (110 mg) を得た。
MS: [M+H]+465.2.
D) 1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-3-O-(2,4-ジフルオロフェニル)-threo-ペンチトール (光学異性体)
1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-2-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-3-O-(2,4-ジフルオロフェニル)-DL-threo-ペンチトール (110 mg) を分取SFC (カラム：CHIRALCEL OJ (DAICEL)、30 mmID×250 mmL、移動相：メタノール (0.1% (v/v) のアンモニア水 (25 w/w% 水溶液)含有)/CO2)で光学分割し、標題の実施例化合物656 (34.3 mg, 98.7% ee、分析SFC (カラム：CHIRALCEL OJ-3 (DAICEL)、4.6 mmID×50 mmL、移動相：メタノール (0.05% (v/v) ジエチルアミン 含有) / CO2)、保持時間:1.418 min) および実施例化合物655 (35.7 mg、99.9% ee、分析SFC (カラム：CHIRALCEL OJ-3 (DAICEL)、4.6 mmID×50 mmL、移動相：メタノール (0.05% (v/v) ジエチルアミン 含有) / CO2)、保持時間:1.251 min) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.78 (1H, m), 2.17-2.24 (1H, m), 3.52 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.71 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.93 (2H, dd, J = 11.2, 4.4 Hz), 4.27-4.36 (1H, m), 4.64 (1H, d, J = 18.8 Hz), 4.77 (1H, d, J = 18.8 Hz), 4.86-4.93 (1H, m), 6.91-6.97 (1H, m), 7.16-7.23 (1H, m), 7.32-7.39 (1H, m), 7.60 (1H, t, J = 51.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.38 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例化合物を以下の表１－１～表１－６７に示す。表中のMSは実測値を示す。上記の実施例に示した方法またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例2、7～9、11～17、19、23～27、29、32～39、41～52、56、58～61、63～111、113～117、119、121、122、126～134、136～138、140、141、143～148、150～153、155、156、158～166、168～173、175～177、179～185、189～195、197～263、265～267、269～398、400～405、407～451、453～468、471～488、490～501、504～509、515、518～526、528～534、537～546、548、550、551、554～557、559、562、565～573、576～578、580、582、583、585、587～592、594、596、597、599、600、602、603、605～609、611～617、621、623、625～627、629、631、632、634～639、641～648、650～653、655、657～661の化合物を製造した。
Figure 0007135007000022
Figure 0007135007000023
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試験例１
HDAC6 酵素阻害アッセイ
全長HDAC6遺伝子をSf-9昆虫細胞に形質導入し、GSTアフィニティカラムによって精製したHDAC6酵素をSignalChem 社より購入した。この酵素を用いて本発明化合物のHDAC6の酵素阻害活性評価を実施した。酵素は-70℃で保存した上で使用した。本発明化合物のHDAC6酵素阻害活性は、HDAC-GloTM I/II Assay キット(Promega社製) を用い以下の実験法で測定した。アッセイバッファー (24 mM Tris-HCl (pH 7.5)、1 mM MgCl2、0.35 mM KCl、135 mM NaCl、0.6 mM Glutathione、0.01% Tween-20) で希釈した被検化合物を、384ウェルプレートに2μLずつ添加した。次に、アッセイバッファーで希釈した HDAC6 酵素溶液を4μLずつ添加し、室温にて 60 分間インキュベーションした。インキュベーション後、アッセイキットに添付のPromega 社プロトコールに従い調製した HDAC 基質-Developer溶液を、384ウェルプレートに2μLずつ添加し酵素反応を開始した。室温にて20分間反応させた後、プレートリーダーEnvision (PerkinElmer社製) にて発光強度を測定した。各実施例化合物の阻害活性は、酵素なしのウェルの発光強度を100 ％阻害とする相対活性値として算出した。結果を表２－１～表２－９に示す。
Figure 0007135007000089
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表２－１～表２－９に示されるように、本発明化合物は、優れたHDAC6阻害作用を有する。
試験例２
脳内アセチル化チューブリンの亢進作用
薬物を表３に示す濃度となるように0.5%メチルセルロースに懸濁し投与液を作成した。8～10週齢の雄性C57BL/6Jマウスに経口投与し、表３に示した時間が経過した後に、抜脳し海馬を取得した。海馬をプロテアーゼ阻害剤 (Thermo)およびフォスファターゼ阻害剤 (Thermo)を添加したRIPA抽出液 (Wako)下にてホモジェナイズした後、15,000 g、15分で遠心処理しタンパク質抽出液を調製した。本抽出液中のアセチル化チューブリンおよび総チューブリンを以下のELISA法にて検出した。96ウェルプレート (Microlite2+、Thermo)にチューブリン抗体 (Sigma)を固相化し、4℃にて保管した。翌日にプレートをPBS-Tで4回洗浄後、ブロッキングバッファー (1% BSA/PBS-T)を添加し、37℃、2時間反応させた。PBS-Tで4回洗浄後、上記タンパク質抽出液を添加し、チューブリンを抗体に捕捉させた。37℃、2時間後、PBS-Tで4回洗浄し、ブロッキングバッファーで希釈した抗アセチル化チューブリン抗体あるいは総チューブリン抗体 (Cell Signaling)を添加し、37℃、1時間反応させた。続いて、PBS-Tで4回洗浄後、抗マウスHPR (Cell Signaling)にて37℃、30分反応させた。プレートを洗浄後、HRP基質を添加し、発光をプレートリーダーにて測定した。マウス海馬組織抽出液を用いた希釈系列をもとにしたロジスティクスカーブにて定量を行い、さらに総チューブリンに対するアセチル化チューブリン量を算出することで相対的チューブリンアセチル化レベルとして表した。検定は、SAS system 8を用いて実施した。Vehicle群と薬物群に対してF検定の後、Student t-testあるいはWelch testを選択し2群間の有意差を検定した。* p < 0.05, ** p < 0.01として記載。グラフは平均値±標準誤差にて表示し、結果を図１～３に示す。実施例化合物489、512、598を投与したマウスでは、有意なチューブリンアセチル化レベルの上昇が観察された。
Figure 0007135007000098
試験例３
神経変性疾患モデルマウスにおける認知改善作用
薬物を0.5%メチルセルロースに懸濁し投与液を作成した。6ヶ月齢雄性ヒトP301S変異tau (4R1N)Tgマウスに対し、1日1回3ヶ月間の反復投与を実施したのち、以下の方法に従って新奇物体認知試験を実施した。試験は1日目の物体の記憶獲得試行、2日目の既知物体および新奇物体提示による記憶保持試行からなる。両日ともに、薬物は試行の1時間前に投与した。獲得試行として、同じ物体を2つ置いた測定ボックス (30 cm x 30 cm x 25 cm)にマウスを入れ、50ルクス下で5分間の物体に対する接触回数および接触時間を測定した。接触とは物体に対して匂いを嗅ぐ行動(Sniffing)とした。翌日に、物体の一つを新規物体に置換し、各物体に対する5分間の接触回数および接触時間を測定した。認知機能の指標となる新奇物体選択率(Novelty Discrimination Index, NDI)は、新奇物体接触時間/(新奇物体接触時間+既知物体接触時間)%で算出した。検定は、SAS system 8を用いて実施した。Vehicle投与野生型群とvehicle投与Tg群に対してF検定の後、Student t-testを選択し2群間の有意差を検定した。** p < 0.01として記載。さらに、vehicle投与あるいは薬物投与Tg群に対してBartlettの等分散性検定を実施した後に、片側Williams検定にて有意差解析を行った。# p < 0.025, ## p < 0.005として記載。各群は14あるいは15匹。グラフは平均値±標準誤差にて表示し、結果を図４に示す。1 mg/kg、3 mg/kg の実施例化合物489を投与したマウスでは、有意なNDIの改善効果が観察された。
試験例４
TK6細胞を用いたγH2AXアッセイ
ヒトリンパ芽球由来TK6細胞を実施例化合物489、512、598の0、10、30及び100 μmol/L（最終濃度）で4時間処理した後に、ヒストンH2AXのリン酸化（γH2AX）をマーカーとしたDNA損傷の有無を評価した。また、24時間処理後の細胞毒性もあわせて評価した。
対数増殖期のTK6細胞を培養液で4x105 cells/mLの密度に調製し、96ウェルプレートに100 μL/wellを播種して、培養液を用いて処理濃度の2倍濃度に調製した被験物質溶液（2% DMSO）を100 μL/well添加した。このプレートを37℃で培養し、4時間後に培養懸濁液を分取してIn Vitro MultiFlowTMDNA Damage Kit（Litron）を用いて染色し、フローサイトメーターを用いて核毎にH2AXのリン酸化度を測定し、平均値を算出した。同時溶媒対照群のH2AXリン酸化度も測定し、平均値を算出した。対照群に対する処理群のリン酸度の変化率を算出し、Dunnett検定（有意水準：両側1%）を実施した。また、24時間処理後にも培養懸濁液を分取して核数を測定し、同時溶媒対照群に対する変化率を細胞毒性の指標とした。結果を図５に示す。図に示したように、いずれの実施例化合物（実施例化合物489、512、598）も、100μMまで化合物濃度を上げても、DNA鎖切断によって生じるヒストンH2AXのリン酸化を誘導しなかった。したがって、本試験条件下における化合物のDNA鎖切断のポテンシャルは陰性であると判定した。
試験例５
ラットを用いる小核試験及びコメットアッセイのコンビネーション試験
実施例化合物489を1000、2000 mg/kgで8～9週齢のラット（Crl:CD(SD)、5匹/群）に3日間経口投与して、生体内での小核誘発性を骨髄細胞において、またDNA損傷性を肝臓及び腺胃の細胞核におけるDNA断片化を指標として評価した。
小核解析用の骨髄塗抹標本は、以下のように作製した。大腿骨の両端を切断し、牛胎児血清（Fetal Bovine Serum: FBS）で遠心管に洗い出した骨髄液を5分間室温で遠心分離して上澄みを捨て、細胞沈渣を残った少量の上澄みに再懸濁させ、その懸濁液の一部をスライドグラス上に滴下し、カバーグラスをかけて骨髄塗抹標本を作製した。塗抹標本は十分に乾燥させてからメタノールで5分間固定した。
陰性対照及び投薬群の骨髄塗抹標本に予め作成しておいた陽性対照標本を合わせてコード化し、盲検法で観察した。標本観察直前に40 μg/mLアクリジンオレンジ液を塗抹標本に数滴滴下し、カバーグラスをかけた。蛍光装置付き生物顕微鏡を用いて、最終倍率600倍で個体あたり4000個の幼若赤血球（immature erythrocyte: IE）を観察し、4000 個のIE中の小核を有する幼若赤血球（micronucleated immature erythrocyte: MNIE）の出現頻度（MNIE%）を求めた。また、骨髄細胞の増殖抑制の指標として、個体あたり500個の全赤血球［幼若赤血球+成熟赤血球（mature erythrocyte: ME）］を観察し、全赤血球に対する幼若赤血球の割合（IE%）を求めた。
コメット解析用の標本は肝臓及び腺胃から以下の手順で採取した。肝臓の外側左葉の一部を冷却したミンシング用緩衝液（20 mmol/L EDTA及び10 vol% DMSOを含むハンクス平衡塩類溶液，pH7.5）で十分に洗い、解剖用ハサミで細かく刻んだ。これを15～30秒間氷上に放置し、沈殿した大きな細胞塊を除去し、得られた細胞懸濁液を氷上においた。腺胃は冷却したミンシング用緩衝液に入れ、15～30分間氷上に放置した。その後、表面の上皮を穏やかに2回かきとることでこの層を取り除き、冷却したミンシング用緩衝液で胃粘膜を十分に洗った後に粘膜面を慎重に4～5回かきとった。これを15～30秒間氷上に静置し、沈殿した大きな細胞塊を除去し、細胞懸濁液を氷上に静置した．
上記の手順で準備した肝臓及び腺胃の単細胞懸濁液を0.5 w/v%低融点アガロースに容量10 vol%以下となるよう加え、その40 μL/wellをMASコートスライド（松浪硝子工業株式会社）に滴下し、固化させてスライド標本とした。スライド標本は、冷却した細胞溶解液［2.5 mol/L塩化ナトリウム，100 mmol/L EDTA，10 mmol/L トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン，10 vol% DMSO及び1 vol% Triton X-100を含む水溶液，pH10.0）に浸漬し、遮光下で一晩冷蔵庫内（2～8℃）に静置した。
スライド標本を超純水で洗った後、電気泳動用アルカリ緩衝液（0.3 mol/L水酸化ナトリウム及び1 mmol/L EDTAを含む水溶液，pH >13）を入れた電気泳動装置にランダムに並べ、標本が完全に浸っていることを確認し、そのまま20分間静置し、鎖解離させた。次に0.7～1 V/cmの一定電圧（電流約0.30 A）で20分間電気泳動を行った（鎖解離から電気泳動までの電気泳動用アルカリ緩衝液の温度が10°C以下の一定温度となるように、電気泳動装置は氷上に静置した）。電気泳動後、スライド標本を中和溶液［0.4 mol/L トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン水溶液，pH7.5］に5分間以上浸漬した。引続きエタノールに5分間以上浸漬し、風乾した。DNA染色液（SYBR-Gold, Molecular Probes, Inc.）をスライド標本に滴下し10分間以上静置した。次に超純水で5分間洗浄を3回繰り返し、風乾した。
陰性対照、被験物質及び陽性対照群のスライド標本をコード化し、盲検法で解析した。蛍光装置付き生物顕微鏡を用いて、最終倍率200倍で個体あたり150 個の適切な細胞を選択し、画像解析ソフト（Comet Assay IV，Perceptive Instruments Ltd.）により解析した。画像解析ソフトから自動算出されるTail % intensityによりDNA損傷の程度を評価した。スライド標本ごとにTail % intensityの中央値を算出し、この中央値の平均値を個体ごとに算出した。結果を表４および表５に示した。実施例化合物489はラットに対する1000 mg/kg及び2000mg/kg の3日間投与において、肝臓及び腺胃細胞におけるDNA鎖切断、ならびに骨髄細胞における小核形成を誘導しなかった。したがって、本試験条件下における薬物の遺伝毒性のポテンシャルは陰性であると判定した。
Figure 0007135007000099
Figure 0007135007000100
製剤例1（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ ｍｇ
２）微粉末セルロース １０ ｍｇ
３）乳糖 １９ ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ
計 ６０ ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例2（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ ｇ
２）乳糖 ５０ ｇ
３）トウモロコシデンプン １５ ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム １ ｇ
１０００錠 計 １４０ ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
本発明化合物は、ＨＤＡＣ阻害作用を有し、神経変性疾患を含む中枢神経疾患（アルツハイマー病、進行性核上性麻痺等）等の治療に有用であり得る。
本出願は、日本で２０１７年７月３１日に出願された特願２０１７－１４８６４９号および２０１７年１１月１７日に出願された特願２０１７－２２２３０１号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0007135007000101
     ［式中、
    Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または置換されていてもよい、Ｃ ３－１０ シクロアルキル基、Ｃ ６－１４ アリール基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選択される環状基を示し、
    Ｒ２およびＲ３は、共に水素原子を示すか、Ｒ２およびＲ３は、一体となって、オキソ基を形成し、
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子を示し、
    Ｘは、ＣＲ６またはＮを示し、
    Ｒ６は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
    Ｌは、結合手または置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
  2. Ｒ１が、
    (1)(a) アミノ基、
    (b) ハロゲン原子、
    (c) ヒドロキシ基、
    (d)(i) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、および
    (ii) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    (e) Ｃ１－６アルコキシ基、
    (f)(i) ハロゲン原子、
    (ii) シアノ基、
    (iii) ヒドロキシ基、
    (iv) Ｃ１－６アルコキシ基、
    (v) ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、および
    (vi) Ｃ６－１４アリール基
    から選ばれる１～６個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
    (g) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、
    (h) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
    (i) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基、
    (j)(i) ハロゲン原子、
    (ii) シアノ基、
    (iii) ヒドロキシ基、
    (iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    (v) Ｃ１－６アルコキシ基、および
    (vi) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基、
    (k) Ｃ３－１０シクロアルコキシ－カルボニルアミノ基、
    (l) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＮ－５または６員単環式芳香族複素環－Ｎ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－アミノ基、
    (m) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基、
    (n) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニルアミノ基、
    (o) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
    (p) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
    (q)(i) ハロゲン原子、
    (ii) シアノ基、および
    (iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基、
    (r) Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基、
    (s) Ｃ７－１６アラルキル－オキシカルボニルアミノ基、
    (t)(i) Ｃ１－６アルキル基、および
    (ii) Ｃ３－１０シクロアルキル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
    (u)(i) オキソ基、
    (ii) Ｃ１－６アルキル基、および
    (iii) ハロゲン原子
    から選ばれる１～６個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
    (v) １～３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基、
    (w)(i) Ｃ１－６アルキル基、および
    (ii) Ｃ６－１４アリール基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基、
    (x) ３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基、
    (y) ５ないし１４員芳香族複素環アミノ基、
    (z) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基、
    (aa) シアノ基、および
    (bb) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環オキシ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
    (2)(a) ハロゲン原子、
    (b) シアノ基、
    (c) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    (d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    (e) Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
    (f)(i) シアノ基、
    (ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    (iii) ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基およびシアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    (iv) Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
    (v) ハロゲン原子、
    (vi) １～３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、および
    (vii) ３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
    (g) Ｃ７－１６アラルキル基、
    (h)(i) ハロゲン原子、
    (ii) ハロゲン原子およびピリジル基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    (iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    (iv) Ｃ３－１０シクロアルキル基、
    (v) Ｃ１－６アルキルスルホニル基、および
    (vi) ３ないし１４員非芳香族複素環基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
    (i)(i) オキソ基、
    (ii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、および
    (iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
    (j) ４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル基、
    (k) １～３個のＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、および
    (l)(i) １～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、および
    (ii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
    (3)(a) ハロゲン原子、
    (b)(i) ハロゲン原子、および
    (ii) ヒドロキシ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    (c)(i) ハロゲン原子、
    (ii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、
    (iii) １～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、および
    (iv) １～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
    (d)(i) ハロゲン原子、および
    (ii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ４－１０シクロアルケニル基、
    (e)(i) シアノ基、
    (ii) ハロゲン原子、および
    (iii) Ｃ１－６アルコキシ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
    (f)(i) ハロゲン原子、および
    (ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
    (g)(i) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
    (ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、および
    (iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
    (h)(i) ハロゲン原子、および
    (ii) Ｃ３－１０シクロアルキル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
    (i) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、および
    (j) Ｃ６－１４アリール－カルボニル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
    (4)(a) ハロゲン原子、
    (b) オキソ基、
    (c) アミノ基、
    (d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    (e) １～７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
    (f) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
    (g) １～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
    (h) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
    (i) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、
    (j) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
    (k)(i) ハロゲン原子、および
    (ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基、
    (l) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基、
    (m) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基、
    (n) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
    (o) Ｃ７－１６アラルキル基、
    (p) Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、
    (q) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基、
    (r)(i) Ｃ１－６アルキル基、および
    (ii) ハロゲン原子
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基、
    (s)(i) オキソ基、および
    (ii) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
    (t)(i) ハロゲン原子、および
    (ii) Ｃ１－６アルキル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
    (u) １～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
    (v) Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基、および
    (w) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、または
    (5)(a) Ｃ６－１４アリールオキシ基、および
    (b) Ｃ７－１６アラルキルオキシ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基
    である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. Ｒ１が、
    (a) ハロゲン原子、
    (b) １～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
    (c) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、および
    (d) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  5. Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  6. Ｘが、ＣＨ、ＣＦまたはＮである、請求項１記載の化合物またはその塩。
  7. Ｘが、ＣＨまたはＮである、請求項１記載の化合物またはその塩。
  8. Ｌが、
    (1) 結合手、または
    (2) １～３個のＣ６－１４アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基
    である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  9. Ｌが、結合手である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  10. Ｒ１が、
    (1)(a) アミノ基、
    (b) ハロゲン原子、
    (c) ヒドロキシ基、
    (d)(i) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、および
    (ii) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    (e) Ｃ１－６アルコキシ基、
    (f)(i) ハロゲン原子、
    (ii) シアノ基、
    (iii) ヒドロキシ基、
    (iv) Ｃ１－６アルコキシ基、
    (v) ヒドロキシ基およびシアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、および
    (vi) Ｃ６－１４アリール基
    から選ばれる１～６個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
    (g) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、
    (h) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
    (i) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基、
    (j)(i) ハロゲン原子、
    (ii) シアノ基、
    (iii) ヒドロキシ基、
    (iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    (v) Ｃ１－６アルコキシ基、および
    (vi) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基、
    (k) Ｃ３－１０シクロアルコキシ－カルボニルアミノ基、
    (l) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＮ－５または６員単環式芳香族複素環－Ｎ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－アミノ基、
    (m) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基、
    (n) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニルアミノ基、
    (o) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
    (p) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
    (q)(i) ハロゲン原子、
    (ii) シアノ基、および
    (iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基、
    (r) Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基、
    (s) Ｃ７－１６アラルキル－オキシカルボニルアミノ基、
    (t)(i) Ｃ１－６アルキル基、および
    (ii) Ｃ３－１０シクロアルキル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
    (u)(i) オキソ基、
    (ii) Ｃ１－６アルキル基、および
    (iii) ハロゲン原子
    から選ばれる１～６個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
    (v) １～３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基、
    (w)(i) Ｃ１－６アルキル基、および
    (ii) Ｃ６－１４アリール基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基、
    (x) ３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基、
    (y) ５ないし１４員芳香族複素環アミノ基、
    (z) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基、
    (aa) シアノ基、および
    (bb) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環オキシ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
    (2)(a) ハロゲン原子、
    (b) シアノ基、
    (c) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    (d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    (e) Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
    (f)(i) シアノ基、
    (ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    (iii) ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基およびシアノ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    (iv) Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
    (v) ハロゲン原子、
    (vi) １～３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、および
    (vii) ３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
    (g) Ｃ７－１６アラルキル基、
    (h)(i) ハロゲン原子、
    (ii) ハロゲン原子およびピリジル基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    (iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    (iv) Ｃ３－１０シクロアルキル基、
    (v) Ｃ１－６アルキルスルホニル基、および
    (vi) ３ないし１４員非芳香族複素環基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
    (i)(i) オキソ基、
    (ii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、および
    (iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
    (j) ４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル基、
    (k) １～３個のＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、および
    (l)(i) １～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、および
    (ii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
    (3)(a) ハロゲン原子、
    (b)(i) ハロゲン原子、および
    (ii) ヒドロキシ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    (c)(i) ハロゲン原子、
    (ii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、
    (iii) １～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、および
    (iv) １～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
    (d)(i) ハロゲン原子、および
    (ii) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ４－１０シクロアルケニル基、
    (e)(i) シアノ基、
    (ii) ハロゲン原子、および
    (iii) Ｃ１－６アルコキシ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
    (f)(i) ハロゲン原子、および
    (ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
    (g)(i) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
    (ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、および
    (iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
    (h)(i) ハロゲン原子、および
    (ii) Ｃ３－１０シクロアルキル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
    (i) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、および
    (j) Ｃ６－１４アリール－カルボニル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
    (4)(a) ハロゲン原子、
    (b) オキソ基、
    (c) アミノ基、
    (d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    (e) １～７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
    (f) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
    (g) １～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
    (h) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
    (i) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、
    (j) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
    (k)(i) ハロゲン原子、および
    (ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基、
    (l) １～３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基、
    (m) Ｃ３－１０シクロアルキルスルホニル基、
    (n) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
    (o) Ｃ７－１６アラルキル基、
    (p) Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、
    (q) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基、
    (r)(i) Ｃ１－６アルキル基、および
    (ii) ハロゲン原子
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基、
    (s)(i) オキソ基、および
    (ii) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
    (t)(i) ハロゲン原子、および
    (ii) Ｃ１－６アルキル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
    (u) １～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
    (v) Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基、および
    (w) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、または
    (5)(a) Ｃ６－１４アリールオキシ基、および
    (b) Ｃ７－１６アラルキルオキシ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基
    であり；
    Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であるか、またはＲ２およびＲ３が、一体となって、オキソ基を形成し；
    Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
    Ｘが、ＣＲ６またはＮであり；
    Ｒ６が、水素原子またはハロゲン原子であり；かつ
    Ｌが、
    (1) 結合手、または
    (2) １～３個のＣ６－１４アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基
    である、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  11. Ｒ１が、
    (a) ハロゲン原子、
    (b) １～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
    (c) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、および
    (d) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニルアミノ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基であり；
    Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であり；
    Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
    Ｘが、ＣＨまたはＮであり；かつ
    Ｌが、結合手である、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  12. N-((1R,2R)-2-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)シクロヘキシル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパンアミドまたはその塩。
  13. N-((1S,6R)-6-(6-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-2,2-ジフルオロシクロヘキシル)-2,2-ジフルオロプロパンアミドまたはその塩。
  14. N-((1S,6R)-6-(3-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2,2-ジフルオロシクロヘキシル)-2,2-ジフルオロプロパンアミドまたはその塩。
  15. 請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
  16. ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である、請求項１５記載の医薬。
  17. アルツハイマー病または進行性核上性麻痺の予防または治療剤である、請求項１５記載の医薬。
  18. アルツハイマー病または進行性核上性麻痺の予防または治療に使用するための請求項１記載の化合物またはその塩。
  19. アルツハイマー病または進行性核上性麻痺の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
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