WO2016017831A1 - 신규한 메타논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규한 메타논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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WO2016017831A1
WO2016017831A1 PCT/KR2014/006941 KR2014006941W WO2016017831A1 WO 2016017831 A1 WO2016017831 A1 WO 2016017831A1 KR 2014006941 W KR2014006941 W KR 2014006941W WO 2016017831 A1 WO2016017831 A1 WO 2016017831A1
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retinal
disease
methanone
morpholino
diseases
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PCT/KR2014/006941
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김은희
유성은
강남숙
구태성
박민영
김영훈
배현주
김진우
인태규
주천기
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충남대학교 산학협력단
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for preparing ⁇ conductors of methanone, 3 ⁇ 4 a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of retinal diseases containing 3 ⁇ 4 as an active ingredient.
  • the nerve tissue located in the center of the inner retina of the eye is called the macula, and most of the cells that react to light stimulation are gathered here, and the place where the image of the object forms is also the macula's heart, which plays a very important role in vision.
  • Age-related Macular Degeneration is a chronic disease characterized by degeneration of the macula's retinal pigment epithelium and the Burmem and choroidal capillaries.
  • the Bruch's membrane is a five-layered structure sandwiched between the choroid and the retinal pigmented epithelium.
  • the innermost layer is the basal membrane of the retinal pigment epithelium and the innermost layer is the basal membrane of choroidal capillary endothelial cells.
  • it is a degenerative disease that occurs in the retinal pigment epithelium and the Burmem and choroid capillary complex.
  • the disease mainly occurs in people over 50 years of age, and it is already the leading cause of blindness in the population over 60 years old in the West and is also increasing in Korea.
  • the cause of old age macular degeneration is not yet known, but it is known that risk factors include age (especially
  • macular degeneration causes degeneration in the macular area of the retina, causing vision disorders.
  • Wet macular degeneration is very fast and can cause a rapid deterioration in vision within a few weeks. This is known to cause blindness.
  • Known treatments for macular degeneration include photodynamic therapy.
  • Photodynamic therapy is selectively performed by injecting a photosensitive substance, Visudyne, into the eye and irradiating a special laser that only reacts to the photosensitive material when the photosensitive material reaches the neovascularization of the retina. It is a way to destroy neovascularization.
  • many cases of recurrence after treatment often require repeated treatments, and repetitive treatment may also cause damage to the retina itself.
  • Antibody injection therapy involves the direct injection of an antibody (ant i-VEGF) into the vitreous that selectively binds to vascular endothelial cell growth factor (VEGF), which is important for the generation and progression of neovascularization. intravi treal i nj ect i on).
  • Protein antibody drugs used in antibody therapy include Lucentis and Avast in. Lucentis is a drug approved by the FDA for the treatment of wet macular degeneration, and Avastin is not approved for cancer disease. I use it for a disease. But. The antibody injection therapy is expensive and incapable of administering to the eye, requiring direct injection into the eye, requiring periodic administration about once a month, bleeding, pain, infection. There is a risk of retinal detachment.
  • the object of the invention is a novel metanon derivative, its optical isomer. It is to provide a pharmaceutically acceptable salt. An object of the present invention is to exclude a method for producing the metanon derivative. Another object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of retinal diseases containing the metanon derivatives as an active ingredient. Another object of the present invention to provide a health functional food for the prevention or improvement of retinal diseases containing the metanon derivative as an active ingredient.
  • the present invention is a compound represented by the following formula (1), optical isomer thereof. Or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • R 1 is unsubstituted or substituted (; 6 - 10 aryl, unsubstituted or substituted, which contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of 0 and S N. 5-10 membered heteroaryl, or a N, 0 And an unsubstituted or substituted containing at least one hetero atom selected from the group consisting of S
  • Substituted C 6 — 10 aryl; Substituted 5 to 10-membered heteroaryl, and substituted 5-10 atom to interrogating cycloalkyl is independently a -OH, -NH 2, be halogen, straight or branched chain alkoxy of Ci- 5 straight or branched chain alkyl, d- 5 of substituted with one or more of the one or more substituents selected from the group consisting or phenyl fused to a C 6 - 10 aryl. 5 ′ 10 membered heteroaryl and 5-10 membered heterocycloalkyl.
  • It provides a method for producing a compound represented by the formula (1) comprising the step (step 1) of preparing a compound represented by the chemical formula (1).
  • R 1 is as defined in Chemical Formula 1
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease comprising the compound represented by Formula 1, a light thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a health functional food for the prevention or improvement of retinal diseases containing the compound represented by the formula (1), the optical isomer thereof, and ⁇ : pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • novel metanon derivatives, optical isomers thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof according to the present invention have excellent inhibitory effects of RIPK Receptor-interacting ne / threonine-protein kinase 1).
  • Retinitis RP
  • Lever Born City LCA
  • Stagart 's disease Usher syndrome.
  • Choroidal deficiency Rhode-cone-rod dystrophy, ciliary disease, mitochondrial disorder, progressive retinopathy Degenerative Retinal Disease, Age-Related Macular Degeneration (AMD), Wet AMD, AMD, Superficial Atrophy.
  • Familial or acquired maculopathy retinal photoreceptors, retinal pigment epithelial-based disease, diabetic retinopathy, cystic macular edema, meningitis. Retinal detachment, traumatic retinal injury. Iatrogenic retinal injury, macular hole capillary dilator, ganglion cell disease, optic nerve cell disease, glaucoma, scleroderma, ischemic retinopathy, prematurity retinopathy, retinal vascular occlusion. It can be usefully used as a pharmaceutical composition for or treating retinal diseases such as type macroanism, retinal vascular disease, ocular vessel disease, retinal nerve cell degeneration due to glaucoma, or ischemic optic neuropathy.
  • retinal diseases such as type macroanism, retinal vascular disease, ocular vessel disease, retinal nerve cell degeneration due to glaucoma, or ischemic optic neuropathy.
  • the present invention is a compound represented by the following formula (1), an optical isomer thereof. Or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • R 1 is unsubstituted or substituted C 6 - 10 aryl, N, unsubstituted or substituted 5 to 10 membered heteroaryl comprising at least one year for interrogating atoms selected from the group consisting of 0 and S, or a N, 0 And an unsubstituted or substituted 5-10 membered heterocycloalkyl containing at least one hetero atom selected from the group consisting of S,
  • the substituted C 6 -io aryl, substituted 5-10 membered heteroaryl and substituted 5-10 membered heterocycloalkyl are independently —0H. -NH 2, be halogen, d- 5 straight or branched alkyl, d- 5 straight or branched alkoxy substituted with one or more of the one or more substituents selected from the group consisting of or. Phenyl fused C 10 aryl, 5-10 membered heteroaryl and 5-10 membered heterocycloalkyl.
  • a substituents selected from the group consisting of or.
  • R 1 is an unsubstituted or substituted C 6 - 8 aryl, N. 0 and a hetero atom selected from the group comprising unsubstituted or substituted one or more 5 to 8 atoms which is composed of a S-heteroaryl, or N, Unsubstituted or substituted 5-8 membered heterocycloalkyl containing at least one hetero atom selected from the group consisting of 0 and S,
  • Substituted 5-8 membered heteroaryl and substituted 5-8 membered heterocycloalkyl are independently —OH, —NH 2 , halogen, straight or branched chain alkyl of d-3. d- 3 straight or branched alkoxy being optionally substituted one or more of the one or more substituents selected from the group in which the lure, or a phenyl fused C 6 - 8 aryl, 5-8 membered heteroaryl and 5 eu 8 atom H. Tetracycloalkyl. More preferably,
  • Preferred examples of the compound represented by Formula 1 according to the present invention include the following compounds.
  • the compound represented by the formula (1) of the present invention can be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and as the salt, an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful.
  • Acid addition salts are hydrochloric acid, nitric acid and phosphoric acid. Sulfuric acid, hydrobromic acid. Inorganic acids such as hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid and the like. Aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanedioates, aromatic acids.
  • Non-toxic organic acids such as aliphatic and aromatic sulfonic acids, acetic acid, benzoic acid. Citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid. It is obtained from organic acids such as methanesulfonic acid 4-luluenesulfonic acid, tartaric acid, fumaric acid and the like.
  • These types of pharmaceutically harmless salts include sulfate. Pyrosulfate. Bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate. Monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, iodide, fluoride, acetate, propionate. Decanoate.
  • Caprylate Acrylate, Formate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propy Oleate, oxalate. Malonate, succinate, suverate. Sebaquete. Fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, nucleic acid-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, methoxybenzoate , Phthalate, terephthalate, benzenesulfonate.
  • the acid addition salt according to the present invention can be prepared by a conventional method, for example, by dissolving a derivative of Formula 1 in an organic solvent such as methanol ethane, acetone, methylene chloride, acetonitrile and the like and adding an organic acid or an inorganic acid.
  • the precipitate may be prepared by filtration and drying, or the solvent and excess acid may be distilled under reduced pressure, dried and then crystallized in an organic solvent.
  • Bases can be used to make pharmaceutically acceptable metal salts.
  • Alkali metal or alkaline earth metal salts are obtained, for example, by dissolving the compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and evaporating and drying the filtrate. At this time .
  • Sodium as the metal salt It is pharmaceutically suitable to prepare potassium or calcium salts.
  • the salts thereof are obtained by reacting alkali or alkaline earth metal salts with a suitable negative salt (eg silver nitrate).
  • the present invention is not only a compound represented by the formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof. Solvate optical isomers that can be prepared therefrom. Hydrates and the like.
  • the present invention as shown in the following reaction formula 1,
  • It provides a method for producing a compound represented by the formula (1) comprising the step of preparing a compound represented by the formula (1) by reacting the compound represented by the formula (2) and the compound represented by the formula (3).
  • Step 1 is a step of preparing a compound represented by Formula 1 by reacting the compound represented by Formula 2 and the compound represented by Formula 3, more specifically, the compound represented by Formula 2 is dissolved in an organic solvent, Compound represented by 3 and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC).
  • EDC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • H0BT Hydroxybenzotriazole
  • TAA triethylamine
  • the usable organic solvents include dimethylformamide (DMF); Tetrahydrofuran; Dioxane; Ether solvents containing ethyl ether, 1,2-dimethoxyethane and the like; Methane, ethanol. Lower alcohols including propanol and butanol; Dimethyl sulfoxide (DMS0); Acetonazensulfonate, luenesulfonate, chlorobenzenesulfonate, xylenesulfonate, phenylacetate.
  • DMF dimethylformamide
  • reaction temperature is preferably carried out between the boiling point of the solvent at 0 ° C, reaction time is not particularly limited, it is preferable to react for 0.5-10 hours.
  • the 'present invention provides a compound, optical isomers thereof, or pharmaceutical composition for preventing or treating a retinal disease, also oil to the pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient of the formula (1).
  • the pharmaceutical composition is characterized by inhibiting the RIPK Receptor—interacting serine / threonine one protein kinase 1). More specifically, the RIPK1 is autophosphorylated in disease situations. Afterwards, it combines with RIPK3 to form necrosomes and stimulate subsignaling to cause necroptosis.
  • Compound represented by the formula (1) of the present invention inhibits the autophosphorylation of RIPK1, a key protein of planned cell necrosis, inhibits lower death signaling, and consequently possesses a mechanism of protection of cell death of retinal neurons.
  • Retinal diseases include retinitis pigmentosa (RP).
  • LCA Lever congenital dark vision
  • Stargard Disease Usher syndrome, choroidal deficiency, rod-cone or cone-rod dystrophy.
  • Ciliosis mitochondrial disorders, progressive retinal atrophy, degenerative retinal disease.
  • retinal pigment epithelium system disease, diabetic retinopathy, cystic macular edema, edge
  • Uveitis Retinal detachment, Traumatic retinal injury, Iatrogenic retinal injury. Macular hole Macular capillary dilator, Ganglion cell disease. Optic nerve cell disease. Glaucoma. Optic neuropathy. Ischemic Retinal Disease. Retinopathy of prematurity, Retinal vascular occlusion, Familial macroaurism Retinal vascular disease. Eye vessel disease, retinal nerve cell degeneration due to glaucoma, or ischemic optic neuropathy.
  • Eye drops according to the present invention eye drops containing preservatives
  • Preservatives used include benzalkonium mefilparaben and
  • the formulation of the eye drop of the present invention may be, for example, an aqueous solution, a suspension, an emulsion, and the like, with an aqueous solution being preferred.
  • a solvent is added to the eye drop composition, and the solvent is preferably sterile purified water or distilled water for injection.
  • the amount of eye drops is adjusted with a solvent in addition to the eye drop composition.
  • the recommended amount of use and the number of times of use of the composition in the present invention can be reduced by one o'clock, 13 ⁇ 4 eye drops, depending on the symptoms. Eeuntoze
  • the present invention provides a health functional food for the prevention or improvement of retinal diseases containing the compound represented by the formula (1), its photomuthase isomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the retinal diseases are pigmented retinitis (RP), Lever congenital dark age (LCA). Stagart 's disease, Usher syndrome choroidal deficiency, Rhode-cone or Con-Roddis trophy, ciliary disease. Mitochondrial disorders, progressive retinal atrophy, degenerative retinal disease, aging-related macular degeneration (AMD), wet AMD.
  • the present example compounds are mostly retinal nerve than Comparative Example 1 2 at a concentration of 20 ⁇ M It was shown to have a protective effect (see Table 3 of Experimental Example 2). Furthermore, as a result of experiments to evaluate the retinal neuroprotective effect under the planned cell necrosis induction conditions of the exemplary compound according to the present invention, the exemplary compounds according to the present invention have a retinal neuroprotective effect at a concentration of 20 ⁇ . (See Table 4 of Experimental Example 3). Below . The present invention will be described in detail by Examples and Experimental Examples. However, the following Examples and Experimental Examples are merely illustrative of the present invention, but the content of the present invention is not limited thereto.
  • Piperidine-2-carboxylic acid hydrochloride (leq) is dissolved in dimethyl formamide (DMF), morpholine (1.01 eq) and 1'ethyl-3- (3'dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) , 1.1 eq).
  • 1-Hydroxybenzotriazole H0BT, 1.1 eq
  • triethylamine TEA. 3 eq
  • the solvent was distilled off under reduced pressure and dried under vacuum. Thereafter, the resultant was separated by a column to obtain a target compound in 40% yield.
  • Piperidine-3-carboxylic acid hydrochloride (leq) is dissolved in dimethyl formamide (DMF), morpholine (1.01 eq) and 1 ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC , 1.1 eq), 1-hydroxybenzotriazole (H0BT, 1.1 eq) and triethylamine (TEA, 3 eq) were added dropwise. After stirring overnight at room temperature. After the reaction was completed with a small amount of water, the mixture was extracted with water and EtOAc, and a small amount of water in the organic layer was removed using anhydrous MgS0 4. The solvent was distilled off under reduced pressure and dried under vacuum. Thereafter, the residue was separated by column to obtain a target compound in 69% yield.
  • DMF dimethyl formamide
  • EDC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • H0BT 1-hydroxybenzotriazole
  • DMF dimethyl formamide
  • EDC 1-ethyl-3- (3 ⁇ dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • H0BT 1-hydrospecificbenzo
  • Picolinic acid (leq) is dissolved in dimethylformamide ( DMF) and morpholine (1.01 eq) and 1-ethyl-3— (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC, 1.1 eq) 1-hydroxy Benzotriazole (H0BT, 1.1 eq) and triethylamine (TEA, 3 eq) were added dropwise sequentially. After stirring overnight at room temperature, the reaction was terminated with a small amount of water, extracted with water and EtOAc, and the small amount of water in the organic layer was removed using anhydrous MgS0 4 . The solvent was removed by distillation under reduced pressure and dried in vacuo. After that . Separation by column gave the target compound in 55% yield.
  • DMF dimethylformamide
  • EDC 1-ethyl-3— (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • H0BT 1-hydroxy Benzotriazole
  • TEA triethyl
  • 3-hydroxypicolinic acid (l e q) was dissolved in dimethylformamide (DMF), morpholine (1.01 eq) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC, 1.1 eq), 1-hydroxybenzotriazole (H0BT, 1.1 eq) and triethylamine (TEA, 3 eq) were added dropwise. After stirring overnight at room temperature. After the reaction was completed with a small amount of water, the mixture was extracted with water and EtOAc, and a small amount of water in the organic layer was removed using anhydrous MgS0 4. The solvent was distilled off under reduced pressure and dried in vacuo. After that . Separated by column The target compound was obtained in 8% yield.
  • Nicotinic acid (leq) is dissolved in dimethylformamide (DMF) and morpholine (1.01 eq) and 1-ethylhexyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC, 1.1 eq), 1 hamidoxybenzotriazole (HOBT, 1.1 eq) and triethylamine ⁇ , 3 eq) were added dropwise in sequence. After stirring at room temperature overnight, the reaction was terminated with a small amount of water, extracted with water and EtOAc, and a small amount of water in the organic layer was removed using anhydrous MgS0 4 . The solvent was removed by distillation under reduced pressure and dried in vacuo. Then separated by column to give the target compound in 76% yield.
  • Dissolving isonicotic acid (leq) in dimethylformamide (DMF), morpholine (1.01 eq) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC, 1.1 eq), 1 -Hydroxybenzotriazole (H0BT, 1.1 eq) and triethylamine (TEA, 3 eq) were added dropwise sequentially. After stirring overnight at phase, the reaction was terminated with a small amount of water, extracted with water and EtOAc, and a small amount of water in the organic layer was removed using anhydrous MgS0 4 , distilled under reduced pressure to remove the solvent, and vacuum dried. . Then, the resultant was separated by column to obtain the target compound in 75% yield.
  • 1,2.3,4 tetrahydroisoquinoline-3—carboxylic acid hydrochloride (leq) is dissolved in dimethylformamide (DMF), morpholine (1.01 eq) and 1-ethyl-3— (3 ⁇ dimethylaminopropyl )
  • 1-hydroxybenzotriazole (H0BT, 1.1 eq) and triethylamine (TEA, 3 eq) were added dropwise. After stirring overnight at room temperature, the reaction was terminated with a small amount of water, extracted with water and EtOAc, and a small amount of water in the organic layer was removed using anhydrous MgS0 4 . After that .
  • Comparative Example 1 was purchased from KDR Biotech.
  • Comparative Example 2 was purchased from Biovision. Table 1 below shows the chemical structures of the compounds prepared in Examples 1-19.
  • lysis buffer 50 mM Tr is-Cl [pH 8.0], 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1% NP-40, 0.4 mM phenylmethylsulfonyl flutuo) Ride (PMSF)
  • PMSF pH 8.0
  • RIPK1 monoclonal antibody 610459. BD Bioscience
  • a / G agarose beads sc-2003, Santa Cruz Biotechnology
  • the immunocomplexes were washed twice with lysate complete solution, kinase assay buffer (20 mM HEPES [pH7.6], 2 tiiM DTT, 1 mM NaF, ImM Na 3 Vo 4 .20 mM ⁇ -glycerophosphate ( ⁇ -g 1 ycer ophospha te) , the final wash was in 20 mM PNPP, 20 mM MgCl 2 . 20 mM MnCl 2. 1 mM (Benzam idie). 1 mM EDTA) to Provenza media.
  • kinase assay buffer (20 mM HEPES [pH7.6], 2 tiiM DTT, 1 mM NaF, ImM Na 3 Vo 4 .20 mM ⁇ -glycerophosphate ( ⁇ -g 1 ycer ophospha te)
  • the final wash was in 20 mM PNPP, 20 mM
  • Kinase assay buffer and compound were added to the RIPK1 immunoprecipitate and reacted for 15 minutes in a 24 ° C water bath, followed by addition of 100 ⁇ M ATP and 10 y Ci [ 32 P] ⁇ -ATP for 30 minutes.
  • Kinase assay was washed once with complete supernatant, heated at 100 ° C. for 3 min with the addition of protein loading buffer, and loaded onto 8% SDS-PAGE gel.
  • Radioactivity images of phosphorylated RIPK1 were FLA- 7000 (GE healthcare) analysis equipment was detected and quantified using an image Quant TL program The results are shown in Table 2 below.
  • the example compounds according to the present invention were found to exhibit inhibitory activity against RIPKK Receptor-interacting ser ine / threonine protein kinase 1). Therefore, the compound represented by the formula (1) according to the present invention shows an inhibitory activity against RIPK1, the pharmaceutical composition containing it as an active ingredient can be usefully used as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of retinal diseases.
  • FBS fetal bovine serum
  • DMEM penicillin / streptomycin
  • the LDH evaluation method is a method for measuring the activity of LDH released into a culture medium in damaged cells, in which NAD + is reduced to NADH and H + by LDH, and tetra (tetra) by a catalyst (diaphorase).
  • NAD + is reduced to NADH and H + by LDH
  • tetra tetra
  • the bonds of the rings of tetrazol ium salt INT are cleaved to form f ormazan, which was measured at 490 nm using an Victor 3.
  • PerkinElmer instrument and absorbance values Reflects the amount of dead cells, the LDH level of the control group was 100% in oxygen-glucose deficient condition, and LDH of the cell group incubated for the same time in normal medium (10% FBS, DMEM). When the value was 0%, oxygen-glucose deficiency was expressed in terms of relative cell death based on LDH levels of compound-treated cell groups. The same example compound was treated and measured in each of three wells, and the average value thereof was shown in Table 3 by performing each experiment three or more times.
  • the compound according to the present invention has a retinal nerve protective effect that is more excellent than that of Comparative Example 1 and Comparative Example 2 at a concentration of 20 M Indicated. Especially .
  • Examples 2, 3, 7, 8, 9, 10, 11. 12, 14, 15. 16, 18 and 19 have a retinal nerve cell death ratio of less than 60%. By inducing less cell death than Comparative Example 1 (89.5%) and Comparative Example 2 (73.5%), it was confirmed that there is an excellent retinal nerve protective effect.
  • the compound represented by the formula (1) according to the present invention is excellent in the retinal neuroprotective effect under oxygen-glucose deficiency conditions, so that the pharmaceutical composition containing it as an active ingredient is useful as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of retinal diseases Can be used.
  • Experimental Example 3 Evaluation of Retinal Nerve Protective Effect in Induced Cell Necrosis Induction (TCZ; TNF Q + cycloheximide + zVAD)
  • Rat Gang 1 ion Cel 1-5 (RGC-5) cells, a retinal ganglion cell line, were prepared using Dulbeccos Modified Eagles Medium (DMEM) containing 10% fetal bovine serum (FBS) and 1% penicillin / straptomycin. Incubated at. Dispense the cell number into a 96 well plate at 8 ⁇ 10 3 per well, and 37 ° C. Incubated for 12 hours in a C0 2 incubator. TNFa (10 ng / ml).
  • DMEM Dulbeccos Modified Eagles Medium
  • FBS fetal bovine serum
  • TNFa 10 ng / ml
  • the compounds according to the invention under the conditions was found to have a neuroprotective effect retinal at a concentration of 20 ⁇ ⁇ . Especially .
  • the retinal nerve cell death rate was less than 50%, and it was confirmed that the retinal nerve protective effect was excellent. Therefore, the compound represented by Formula 1 according to the present invention has excellent retinal neuroprotective effect under oxygen-glucose deficiency conditions, so that the pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient is useful as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of retinal diseases. Can be used.
  • composition ratio of the vitamin and mineral mixtures of the group is relatively well formulated to the healthy food in the preferred embodiment, but the mixing ratio may be carried out, and the phases are mixed according to the usual health food manufacturing method, and then granules are prepared. It can be used for the production of healthy water according to a conventional method.
  • Citric Acid lOOOmg Citric Acid lOOOmg
  • the resulting solution is ob filtered and obtained in a sterilized container, sealed sterilization and stored in a steamed state Used to prepare beverage compositions.
  • composition ratio is a relatively suitable composition for a preferred beverage in a preferred embodiment
  • compounding ratio may be arbitrarily modified according to regional and national preferences such as demand conflict, demand country, and usage.
  • Novel metanon derivatives according to the invention optical isomers thereof.
  • the pharmaceutically acceptable salt thereof has an excellent inhibitory effect of RIPKK receptor-interacting serine / threonine—protein kinase 1), and the composition containing it as an active ingredient is retinitis pigmentosa (RP), leber congenital or implicit ( LCA), Stagart's disease, Usher syndrome, choroidal deficiency, rod-con or corn-rod dystrophy, ciliosis, mitochondrial disorders.
  • Progressive retinal atrophy degenerative retinal disease, age-related macular degeneration (AMD), wet AMD, dry AMD, superficial atrophy, familial or acquired macular disease, retinal photoreceptor disease, retinal pigment epithelial-based disease.
  • Diabetic retinopathy Cystic macular edema, Uveitis. Retinal detachment, Traumatic retinal injury, Iatrogenic retinal injury, Macular hole macular capillary dilatation. Ganglion cell disease, optic nerve cell disease. Glaucoma, Optic neuropathy Ischemic retinopathy, prematurity retinopathy. It may be useful as a pharmaceutical composition for the prophylaxis or treatment of retinal diseases such as retinal vascular occlusion, familial macroanalysis, retinal vascular disease, eye vessel disease, retinal nerve cell degeneration due to glaucoma, or ischemic optic neuropathy.
  • retinal diseases such as retinal vascular occlusion, familial macroanalysis, retinal vascular disease, eye vessel disease, retinal nerve cell degeneration due to glaucoma, or ischemic optic neuropathy.

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Abstract

본 발명은 신규한 메타논 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 신규한 메타논 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 RIPK1(Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1)의 억제 효과가 뛰어나므로, 이를 유효성분으로 함유하는 조성물은 색소성 망막염 (RP), 레베르 선천 흑암시 (LCA), 스타가르트병, 어셔 증후군, 맥락막 결여, 로드-콘 또는 콘-로드 디스트로피, 섬모병증, 미토콘드리아 장애, 진행성 망막 위축증, 퇴행성 망막 질환, 노화-관련된 황반 변성 (AMD), 습성 AMD, 건성 AMD, 지도상 위축증, 가족형 또는 획득 황반병증, 망막 광수용체 질환, 망막 색소 상피-계 질환, 당뇨병성 망막증, 낭포성 황반 부종, 포도막염, 망막박리, 외상성 망막 손상, 의원성 망막 손상, 황반 원공, 황반 모세관확장증, 신경절 세포 질환, 시신경 세포 질환, 녹내장, 시신경병증, 허혈성 망막 질환, 미숙아 망막증, 망막 혈관 폐색, 가족형 마크로아뉴리즘, 망막 혈관 질환, 안혈관 질환, 녹내장으로 인한 망막신경세포 퇴화, 또는 허혈성 시신경병증 등의 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
신규한 메타논 유도체 , 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
【기술분야】
본 발명은 신규한 메타논 으 ΤΓ도체 의 제조방법 , ¾ 이를 유효 성분으로 함유하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관 한 것이다.
【배경기술】
눈의 안쪽 망막의 중심부에 위치한 신경조직을 황반이라고 하는 데 , 빛 자극에 반웅하는 시세포의 대부분이 이곳에 모여 있고 물체의 상이 맺히는 곳도 황반의 증심이므로 시력에 대단히 증요한 역할을 담 당하고 있다. 노년황반변성 (纖: Age-related Macular Degeneration) 은 황반의 망막색소상피와 부르크막 및 맥락막 모세혈관의 변성을 특 징으로 하는 만성 질환이다. 해부학적으로 감각신경망막은 망막색소상 피의 앞쪽에 위치하며 영양. 지지 . 재순환 및 노폐물의 처리를 망막색 소상피에 의존한다 . 브루크막은 5층으로 된 구조물로 맥락막과 망막색 소상피 사이에 끼어 있다. 가장 안쪽 층은 망막색소상피의 기저막이고 가장 바깔쪽은 맥락막 모세혈관 내피세포의 기저막이다. 즉， 망막색소 상피와 부르크막 및 맥락막 모세혈관 복합체에 발생한 변성 질환이다. 이 질환은 50세 이상의 연령층에서 주로 발생하는데 , 이미 서구 에서는 60세 이상의 인구에서 실명의 가장 주된 원인이며 우리나라에 서도 점점 증가하는 추세이다. 노년황반변성의 원인에 대해서는 아직 정확히 밝혀지지는 않았으나 위험인자로 알려져 있는 것은 나이 (특히
75세 이후 가파른 증가를 보인다), 가장 주목받는 환경적 요인인 흡연 외에도 고혈압 . 비만, 유전적 소인 , 과도한 자외선 노출 , 낮은 혈중 항산화제 농도 등이 있다. 황반변성에는 건성 (비삼출성 ) 황반변성과 습성 (삼출성 ) 황반변 성의 두 유형이 있다. 건성 황반변성 (dry AMD. nonexudat ive AMD. nonneovascu r AMD)은 노폐물이 망막하에 드루젠 ( drusen)이라는 황색 침전물을 형성하여 쌓이게 되는데 이것이 커지게 되면 망막 특히 황반 으로의 혈류를 방해하고 시야를 가리게 되어 시력에 장애가 오기 시작 한다. 건성 황반변성은 급격한 시력 상실을 유발하지는 않지만 습성 황반변성으로 진행할 수 있다. 망막의 아래에는 섬유조직 내에 파묻힌 혈관 집합성 (wet AMD, exudat ive AMD, neovascular AMD)은 망막 아래 맥락막 부분에서 신생혈관이 자라서 생긴다. 이러한 약한 신생혈관이 터져서 출혈이 발생하고 삼출을 일으켜서 망막의 황반영역에 변성을 일으켜 시력장애가 발생하는 것이다. 습성 황반변성은 진행속도가 매 우 빨라서 수주 안에 시력이 급속히 나빠지기도 하고 2개월 ~ 3년 사 이에 실명을 초래하기도 하는 것으로 알려져 있다 한편 . 현재까지 알려진 황반변성 치료법으로는 광역학치료법
(Photodynaniic therapy, PDT)과 신생혈관성장인자 항체 ( ant i -VEGF ) 주 사법이 사용되고 있다. 광역학치료법은 광민감물질인 비쥬다인 (Visudyne)을 혈관을 통해 주입한 후 일정 시간 뒤에 망막의 신생혈관 에 광민감물질이 도달했을 때 광민감물질에만 반웅하는 특수한 레이저 를 눈에 조사함으로서 선택적으로 신생혈관을 파괴하는 방법이다. 하 지만 치료 후에도 재발하는 경우가 많아서 반복치료해야 하는 경우가 많고 반복적인 치료시에는 망막자체의 손상도 발생할 수 있는 단점이 있다. 항체주사 치료법은 신생혈관의 생성과 진행에 중요한 혈관내피 세포 성장인자 (VEGF)에 선택적인 결합을 해서 신생혈관의 생성과 증식 을 억제하는 항체 (ant i-VEGF)를 유리체 내에 직접 주사하는 방법 ( intravi treal i nj ect i on)이다. 항체주사요법에 사용되는 단백질 항체 약물로는 루센티스 (Lucent is)와 아바스틴 (Avast i n)이 있는데 루센티스 는 습성 황반변성 치료제로 FDA의 허가를 받은 약물이고 아바스틴은 암질환에 허가된 약물을 안질환에 사용하고 있다. 그러나. 상기 단백 질 항체주사 치료법은 비용이 많이 들고 , 점안투여가 불가능하여 눈에 직접 주사해야하고 , 약 1개월에 한 번씩 주기적인 투여가 필요하여 , 출혈 , 고통 , 감염 . 망막 박리 (retinal detachment ) 등의 위험성이 있 다. 이에 , 상기 치료법과는 상이한 약리기전을 통해 황반변성을 치 료하기 위한 연구개발이 이루어지고 있다. 최근에 , 황반변성을 유발하 는 망막신경의 죽음을 억제하는 세포보호제 (neuroprotectant)를 개발 하는 전략이 제시되고 있다 today 2012. 64-65) . 또한, 망막박 리 (retinal detachment)에 의한 광수용체 퇴화유도시 , 랫트 (rat)의 망 막 내에서 RIPKl(Receptor— interact ing serine/threonine -protein kinase 1)의 인산화가 관찰되었으며 , RIPK1의 효소활성 저해제 (Necrostain-1. Nec-1) 처리시 , RIPK1 인산화가 감소되고 , 광수용체 퇴화 또한 보호된 것으로 보고된바 $1다 (.Am J Pathol 2012. 181,1634- 1641) . 이 외에도 R I PK 1 억제제인 Nec- 1에 의해 망막퇴화가 보호되는 논문들이 지속적으로 발표되고 있다 (J Neurosci , 2013. 33(44) , 17458-17468； Am J Pathol 2012. 181 , 1634-1641； O co tar get, 2011. 2(6) , 497-509； Proc Matl Acad Sci USA, 2010. 107(50) :21695-21700) 이는 RIPK1의 효소활성 저해제가 황반변성 치료제로서 타당함을 의미 한다. 이에 , 본 발명자들은 신규한 인덴 유도체가 점안투여시 , RIPK1 또 [ I
효소활성을 억제하여 황반변성 등의 망막질환 치료에 유용함을 알아내 는발기
고 본 발명을 완성하였다.
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보」 1의적1 상세한 설명】
과제】
발명의 목적은 신규한 메타논 유도체 , 이의 광학 이성질체 . 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는데 있다. 본 발명의 목적은 상기 메타논 유도체의 제조방법을 제 하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 상기 메타논 유도체를 유효성분으로 함유하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하 거 이다 . 본 발명의 다른 목적은 상기 메타논 유도체를 유효성분으로 함 유하는 망막 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이 다.
【기술적 해결방법】
상기 목적을 달성하기 위하여 . 본 발명은 하기 화학식 1로 표시 되는 화합물 , 이의 광학 이성질체 . 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다 .
[화학식 1]
Figure imgf000004_0001
상기 화학식 1에서 ,
R1은 비치환 또는 치환된 (；6-10의 아릴 , N. 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로아릴 , 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부 터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된
5ᅳ10원자 해테로사이클로알킬이고 ,
여기서 . 상기 치환된 C6— 10의 아릴 . 치환된 5-10원자 헤테로아릴 및 치환된 5-10원자 해테로사이클로알킬은 독립적으로 -OH, -NH2, 할 로겐 , Ci— 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , d-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환 되거나, 페닐이 융합된 C6-10의 아릴 . 5ᅳ 10원자 헤테로아릴 및 5-10원 자 헤테로사이클로알킬이다.
학유또 ^혹또유위포황건질인시가예
환조하는효암는축성도신반방한「 o ·
5는, 0또나한. 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이 ,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 질망
반웅시켜 $화막체학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1);을 포 함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다 .
반웅식 1]
Figure imgf000005_0001
상기 반웅식 1에서 ,
R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다
, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 , 이의 광 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 , 이의 광학 이성질체 , 또 τ： 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 망막 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
0
【 ΤΓ리한 효과】
본 발명에 따른 신규한 메타논 유도체 , 이의 광학 이성질체 , 이의 약학적으로 허용가능한 염은 RIPK Receptor-interact ing ne/threonine-protein kinase 1)의 억제 효과가 뛰어나므로 , 이를 성분으로 함유하는 조성물은 색소성 망막염 (RP). 레베르 선천 시 (LCA) . 스타가르트병 , 어셔 증후군 . 맥락막 결여 , 로드-콘 콘 -로드 디스트로피 , 섬모병증 , 미토콘드리아 장애 , 진행성 망막 증 . 퇴행성 망막 질환, 노화-관련된 황반 변성 (AMD), 습성 AMD, AMD, 지도상 위축증 . 가족형 또는 획득 황반병증 , 망막 광수용체 , 망막 색소 상피-계 질환, 당뇨병성 망막증 , 낭포성 황반 부종, 막염 . 망막박리 , 외상성 망막 손상. 의원성 망막 손상, 황반 원공 모세관확장증 , 신경절 세포 질환, 시신경 세포 질환, 녹내장， 경병증 , 허혈성 망막 질환, 미숙아 망막증 , 망막 혈관 폐색 . 형 마크로아뉴리즘 , 망막 혈관 질환, 안혈관 질환, 녹내장으로 망막신경세포 퇴화, 또는 허혈성 시신경병증 등의 망막 질환의 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
【발명의 실시 ί - 위한 최선의 형태】
이하, 본 발명을 상세히 설명한다 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 , 이의 광학 이성질 체 . 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure imgf000006_0001
상기 화학식 1에서 ,
R1은 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴 , N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 해테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로아릴 , 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부 터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5- 10원자 헤테로사이클로알킬이고 ,
여기서 . 상기 치환된 C6-io의 아릴 , 치환된 5-10원자 해테로아릴 및 치환된 5— 10원자 해테로사이클로알킬은 독립적으로 -0H. -NH2, 할 로겐 , d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , d-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환 되거나. 페닐이 융합된 C 10의 아릴 , 5-10원자 해테로아릴 및 5-10원 자 헤테로사이클로알킬이다. 바람직하게는 ,
상기 R1은 비치환 또는 치환된 C6-8의 아릴 , N. 0 및 S로 이루어 지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5-8원자 헤테로아릴 , 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으 로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환 된 5-8원자 헤테로사이클로알킬이고 ,
여기서 . 상기 치환된 C6-8의 아릴 . 치환된 5-8원자 해테로아릴 및 치환된 5-8원자 해테로사이클로알킬은 독립적으로 -OH, -NH2, 할로 겐 , d-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 . d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이 루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환되 거나 , 페닐이 융합된 C6-8의 아릴 , 5-8원자 헤테로아릴 및 5ᅳ 8원자 헤 테로사이클로알킬이다. 더욱 바람직하게는 ,
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000007_0001
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화 물들을 들 수 있다.
(1) (R)-모폴리노 (피페라딘 -2—일 )메타논 하이드로클로라이드 ;
(2) 모폴리노 (피페라딘— 3—일)메타논 하이드로클로라이드;
(3) 모폴리노 (피페라딘 -4-일 )메타논 하이드로클로라이드 ;
(4) 모폴리노 (1H-피를 -2-일 )메타논 ;
(5) (1-메틸— 1H-이미다졸 -4-일 ) (모폴리노)메타논 ;
(6) (1-메틸 -1H-이미다졸 -5—일 ) (모폴리노)메타논 :
(7) 모폴리노 (피리딘 -2—일 )메타논 ;
(8) (3-아미노피리딘 -2-일 ) (모폴리노)메타논 ;
(9) (3-히드록시피리딘 -2-일 ) (모폴리노)메타논 ;
(10) (3-플루오로피리딘 -2-일 ) (모폴리노)메타논 ;
(11) (3—클로로피리딘—2—일 ) (모폴리노)메타논 ;
(12) 모폴리노 (피리딘— 3—일 )메타논 ;
(13) (6-히드록시피리딘 -3-일 ) (모폴리노)메타논 ;
(14) 모폴리노 (피리딘 -4-일 )메타논
(15) 모폴리노 (피리다진 -3-일 )메타논 하이드로클로라이드 ;
(16) 모폴리노 (피라진 -2-일 )메타논;
(17) 모폴리노 (피리미딘 -5-일 )메타논 ;
(18) 모폴리노 (나프탈렌 -2-일 )메타논 ; 및
(19 ) 모폴리노 ( 1 , 2.3 , 4-테트라하이드로이소퀴놀린—3-일 )메타논 하이드로클로라이드 . 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능 한 염의 형태로 사용할 수 있으며 , 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산， 인산. 황산 , 브름화수소산. 요드화수소산, 아질산, 아인 산 등과 같은 무기산류 . 지방족 모노 및 디카르복실레이트 , 페닐 -치환 된 알카노에이트 , 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트 , 방향 족 산류. 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세 트산, 안식향산 . 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산. 메탄설폰산 4- 를루엔설폰산, 주석산 , 푸마르산등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이 러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트 . 피로설페이트 . 바이 설페이트 , 설파이트 , 바이설파이트, 니트레이트 , 포스페이트 . 모노하 이드로겐 포스페이트， 디하이드로겐 포스페이트 , 메타포스페이트 , 피 로포스페이트 클로라이드 , 브로마이드, 아이오다이드 , 플루오라이드 , 아세테이트 , 프로피오네이트 . 데카노에이트 . 카프릴레이트 , 아크릴레 이트 , 포메이트 , 이소부티레이트 , 카프레이트 , 헵타노에이트 , 프로피 올레이트 , 옥살레이트 . 말로네이트, 석시네이트 , 수베레이트 . 세바케 이트 . 푸마레이트 , 말리에이트 , 부틴 -1,4-디오에이트 , 핵산 -1,6-디오 에이트 , 벤조에이트 , 클로로벤조에이트 , 메틸벤조에이트 , 디니트로 벤 조에이트 , 하이드록시벤조에이트 , 메톡시벤조에이트 , 프탈레이트 , 테 레프탈레이트 , 벤젠설포네이트 . 를루엔설포네이트 , 클로로벤젠설포네 이트 , 크실렌설포네이트 , 페닐아세테이트 , 페닐프로피오네이트 , 페닐 부티레이트 , 시트레이트 , 락테이트, β -하이드록시부티레이트 , 글리콜 레이트, 말레이트 . 타트레이트 , 메탄설포네이트 , 프로판설포네이트 , 나프탈렌 -1-설포네이트 , 나프탈렌— 2-설포네이트 , 만델레이트 등을 포 함한다 .
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올 에탄을 , 아세톤 , 메틸렌클로 라이드 , 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기 산을 가하여 생성된 침전물을 여과 , 건조시켜 제조하거나， 용매와 과 량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제 조할 수 있다.
또한. 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고 , 여액을 증발, 건조시켜 얻는 다. 이때 . 금속염으로는 나트륨 . 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다 . 또한 , 이에 대웅하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염 (예 . 질산은)과 반웅시켜 얻는다. 나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라. 이로부터 제조될 수 있는 용매 화물 광학 이성질체 . 수화물 등을 모두 포함한다. 또한, 본 발명은 하기 반웅식 1에 나타낸 바와 같이 ,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1);을 포 함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반 1]
Figure imgf000008_0001
상기 반웅식 1에서 ,
R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법을 단계별로 상세히 설명한다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어 서 . 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시 되는 화합물을 반웅시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 로서 , 보다 구체적으로는 화학식 2로 표시되는 화합물을 유기용매에 용해시키고 , 화학식 3으로 표시되는 화합물과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미 노프로필 )카보디이미드 (EDC) . 1—하이드록시벤조트리아졸 (H0BT) 및 트 리에틸아민 (TEA)를 차례로 적가하고 교반하여 화학식 1로 표시되는 화 합물을 얻는 단계이다.
이때 . 상기 사용 가능한 유기용매는 디메틸포름아미드 (DMF); 테 트라하이드로퓨란; 다이옥산 ; 에틸에테르 , 1,2—다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매 ; 메탄을 , 에탄올 . 프로판올 및 부탄올을 포함하 는 저급 알코올 ; 디메틸설폭사이드 (DMS0); 아세토나젠설포네이트 , 를 루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트 , 크실렌설포네이트, 페닐아세 테이트 . 페닐프로피오네이트 , 페닐부티레이트 , 시크레이트 , 락테이트， β -하이드록시부티레이트 , 글리콜레이트 , 말레이트 , 타트레이트 , 메탄 설포네이트 . 프로판설포네이트 , 나프탈렌 -1-설포네이트 . 나프탈렌 -2- 설포네이트 , 만델레이트 등올 사용할 수 있으며 . 디메틸포름아미드 (DMF)를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 반웅온도는 0°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것 이 바람직하고 , 반웅시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다. 나아가, '본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 , 이의 광 학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함 유하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다 . 이 때 , 상기 약학적 조성물은 RIPK Receptor— interact ing ser ine/threonine一 protein kinase 1)을 억제하는 것을 특징으로 한다 . 보다 구체적으로 , 상기 RIPK1은 질환 상황에서 자가인산화 (autophosphorylat ion)되며 . 그 이후에 RIPK3과 결합하여 죽음유도복 합체 (necrosome)를 형성하고 하위신호계를 자극하여 계획성세포괴사 (necroptosis)를 일으킨다. 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 계획성세포괴사의 핵심단백질인 RIPK1의 자가인산화를 억제하여 하위 죽음신호전달을 억제하고 , 결론적으로 망막신경세포들의 세포죽음을 보호하는 작용기전을 보유하고 있다. 이때 . 상기 망막질환으로는 색소성 망막염 (RP) . 레베르 선천 흑암시 (LCA). 스타가르트병 . 어셔 증후군 , 맥락막 결여 , 로드-콘 또 는 콘 -로드 디스트로피 . 섬모병증 , 미토콘드리아 장애 , 진행성 망막 위축증, 퇴행성 망막 질환. 노화ᅳ관련된 황반 변성 (AMD). 습성 AMD, 건성 AMD, 지도상 위축증 . 가족형 또는 획득 황반병증, 망막 광수용체 부화증^
질 o환, 망막 색소 상피—계 질환, 당뇨병성 망막증 , 낭포성 황반 부종 , 에에저
포도막염 , 망막박리 , 외상성 망막 손상, 의원성 망막 손상. 황반 원공 황반 모세관확장증 , 신경절 세포 질환. 시신경 세포 질환. 녹내장 . 시 신경병증 . 허혈성 망막 질환. 미숙아 망막증 , 망막 혈관 폐색 , 가족형 마크로아뉴리즘 . 망막 혈관 질환. 안혈관 질환, 녹내장으로 인한 망막 신경세포 퇴화 , 또는 허혈성 시신경병증 등이 있다.
따 5
또한 . 본 발명른내에 따른 점안제는 방부제 함유 점안액
점안액으로 제형화가 가능하며 , 방부제를 함유한 점 '
지점
사용되는 방부제로는 염화벤잘코늄 메필파라벤 및
안 6
서 선택된 1종 또는 2회저종 이상을 사용하며 . 이의 함
중량부에 대하여 5 내지 15 중량부가 바람직하다. 나아가, 본 발명의 점안제의 제형은 예를 들어 수용액 , 현탁액 , 유제 등일 수 있으며 수용액이 바람직하다 . 보다 구체적으로 , 상기 점 안제 제형이 수용액일 경우에는 상기 점안제 조성물에 용제를 추가하 여 사용하며 , 상기 용제로는 멸균 정제수 또는 주사용 증류수가 바람 직하다. 이때 사용되는 함량은 제조하고자 하는 점안액의 총 용량에 필요한 양에 맞추어 사용량을 조절할 필요가 있다. 즉 . 점안액의 경우 에는 전체 점안액 중 상기 점안제 조성물 외에 용제로 사용량을 조절 한다. 본 발명에 조성물의 권장되는 사용량 및 사용 횟수 는 1회 1적 , 1¾ 점안하되 증상에 따라 적절히아o」어증감할 수 있다. 에은또제
는의주 또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 , 이의 광무제라성학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유분방형벤 하는 망막 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다. 이때 , 상기 망막질환으로는 색소성 망막염 (RP), 레베르 선천 흑암시 (LCA). 스타가르트병 , 어셔 증후군 맥락막 결여 , 로드-콘 또는 콘 -로드 디스 트로피 , 섬모병증 . 미토콘드리아 장애 , 진행성 망막 위축증 , 퇴행성 망막 질환, 노화-관련된 황반 변성 (AMD), 습성 AMD. 건성 AMD, 지도 상 위축증 , 가족형 또는 획득 황반병증, 망막 광수용체 질환, 망막 색 소 상피-계 질환, 당뇨병성 망막증 , 낭포성 황반 부종 , 포도막염 . 망 막박리 , 외상성 망막 손상, 의원성 망막 손상, 황반 원공 , 황반 모세 관확장증. 신경절 세포 질환. 시신경 세포 질환. 녹내장 . 시신경병증 . 허혈성 망막 질환, 미숙아 망막증 . 망막 혈관 폐색 . 가족형 마크로아 뉴리즘 , 망막 혈관 질환, 안혈관 질환. 녹내장으로 인한 망막신경세포 퇴화, 또는 허혈성 시신경병증 등이 있다. 이에 , 본 발명에 따른 실시예 화합물의 RIPKKReceptor- interacting ser ine/threonine-protein kinase 1) 억제 활성을 평가하 에발및
기서명위하여 실험을 수행한 결과 , 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합비물에의은 RIPK1에 대하여 억제활성을 갖는 것으로 나타났다 (실험예 1 의 표교 2 참조).
망따여
또한 , 본 발명에 따른 실시예 화합물이 산소-포도당 결핍 조건 막신경 보호효과를 평가하기 위하여 실험을 수행한 결과, 본 른 실시예 화합물들은 20μ Μ의 농도에서 대부분이 비교예 1 2보다 우수한 망막신경 보호효과를 갖는 것으로 나타났다 (실험예 2의 표 3 참조). 나아가, 본 발명에 따른 실시예 화합물의 계획성세포괴사유도 조건에서의 망막신경 보호효과를 평가하기 위하여 실험을 수행한 결과 본 발명에 따른 실시예 화합물들은 20μ Μ의 농도에서 망막신경 보호효 과를 갖는 것으로 나타났다 (실험예 3의 표 4 참조). 이하 . 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다. 단 , 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> (R)-모폴리노 (피페라딘 -2-일)메타논 하이드로클로라 이드의 제조
Figure imgf000011_0001
피페리딘 -2-카복실릭 엑시드 하이드로클로라이드 (leq)를 디메틸 포름아마이드 (DMF)에 용해시키고, 몰폴린 (1.01 eq)과 1ᅳ에틸 -3-(3ᅳ디 메틸아미노프로필 )카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) . 1-하이드특시벤조트리 아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 트리에틸아민 (TEA. 3 eq)을 차례로 적가 하였다. 상온에서 밤새 교반 후 . 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후 , 물 과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하 여 제거하였으며 , 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후 , 컬럼으로 분리하여 목적화합물을 40% 수율로 얻었다.
lH NMR (300MHz. DMSO-^) δ 9.17 (brs. 1Η), 8.56 (brs, 1H) . 4.30 (brs, 1H) , 3.67-3.24 (m. 8H) , 3.20 (d, 1H) , 2.84 (brs. 1H) . 1.93 (d. 1H) . 1.78-1.51 (m. 5H) , 1.51-1.31 (m. 2H) .
<실시예 2> 모폴리노 (피페라딘 -3-일)메타논 하이드로클로라이드 의 제조
Figure imgf000012_0001
피페리딘 -3-카복실릭 엑시드 하이드로클로라이드 (leq)를 디메틸 포름아마이드 (DMF)에 용해시키고 , 몰폴린 (1.01 eq)과 1 에틸 -3-(3-디 메틸아미노프로필 )카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리 아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 트리에틸아민 (TEA, 3 eq)을 차례로 적가 하였다. 상온에서 밤새 교반 후. 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후, 물 과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하 여 제거하였으며 , 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후, 컬럼으로 분리하여 목적화합물을 69% 수율로 얻었다.
^ NMR (300MHz. DMS0- δ 8.94 (brs. 2H) , 3.70-3.34 (m, 8H) . 3.20-3.00 (m, 3H) , 2.97-2.73 (m, 2H) , 1.88-1.62 (m, 3H) . 1.61-1.40 (m, 1H) .
<실시예 3> 모폴리노 (피페라딘 -4-일 )메타논 하이드로클로라이드 의 제조
Figure imgf000012_0002
피페리딘— 4-카복실릭 엑시드 하이드로클로라이드 (leq)를 디메틸 포름아마이드 (DMF)에 용해시키고 , 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3ᅳ디 메틸아미노프로필 )카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드특시벤조트리 아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 트리에틸아민 (TEA, 3 eq)을 차례로 적가 하였다. 상온에서 밤새 교반 후 . 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후 . 물 과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하 여 제거하였으며 , 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후, 컬럼으로 분리하여 목적화합물을 69% 수율로 얻었다.
lti NMR (300MHz, DMSO-c^) δ 8.98 (brs, 1H) , 8.63 (brs. 1H) ,
3.46 (d, 8H) , 3.26 (t , 3H) , 3.02-2.75 (m. 3H) , 1.73 (s, 3H) .
<실시예 4> 모폴리노 (1H-피를 -2-일)메타논의 제조
Figure imgf000012_0003
1H-피를— 2—카복실릭 액시드 (leq)를 디메틸포름아마이드 ( DMF )에 용해시키고 , 몰폴린 (1.01 eq)과 1 에틸ᅳ 3-(3-디메틸아미노프로필 )카 보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 트리에틸아민 (TEA, 3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤 새 교반 후 , 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후. 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며 , 감 압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후 , 컬럼으로 분리 하여 목적화합물을 64% 수을로 얻었다.
JH NMR (300MHz, CDC13) δ 9.57 (s. IH) , 6.92 (s. IH) , 6.51 (s, IH) , 6.24 (s, IH) , 3.84 (s, 4H) . 3.74 (t , 4H). 틸 -IH-이미다졸 -4-일 ) (모폴리노)메타논의 제조
Figure imgf000013_0001
1-메틸 -1H-이미다졸 -4-카복실릭 엑시드 (leq)를 디메틸포름아마 이드 (DMF)에 용해시키고 , 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3— (3-디메틸아미 노프로필 )카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드특시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 트리에틸아민 (TEA. 3 eq)을 차례로 적가하였 다. 상온에서 밤새 교반 후, 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후, 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며 , 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후 , 컬럼으로 분리하여 목적화합물을 45% 수율로 얻었다.
JH NMR (300MHz, CDC13) δ 7.56 (s, IH) , 7.36 (s, IH) , 4.28 (brs. 3H) , 3.73 (s, 4H) , 3.71 (s, 4H). -메틸 -IH-이미다졸 -5-일) (모폴리노)메타논의 제조
Figure imgf000013_0002
1-메틸— 1H-이미다졸 -5ᅳ카복실릭 액시드 (leq)를 디메틸포름아마 이드 (DMF)에 용해시키고, 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미 노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1ᅳ하이드록시벤조트리아졸 (H0BT. 1.1 eq) 그리고 트리에틸아민 (TEA, 3 eq)을 차례로 적가하였 다. 상은에서 밤새 교반 후, 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후, 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며 , 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후 , 컬럼으로 분리하여 목적화합물을 63% 수을로 얻었다.
H NMR (300MHz, CDC13) δ 7.49 (s, IH) , 7.19 (s, IH) , 3.81
3H) , 3.75 (d, 8H) .
<실시예 7> 모폴리노 (피리딘 -2-일)메타논의 제조
Figure imgf000014_0001
피콜리닉 엑시드 (leq)을 디메틸포름아마이드 (DMF)에 용해시키고 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3— (3-디메틸아미노프로필 )카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 트 리에틸아민 (TEA, 3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후 , 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있 는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며 . 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후 . 컬럼으로 분리하여 목적화 합물을 55% 수율로 얻었다.
!H NMR (300MHz, CD30D) δ 8.60 (d, 1Η), 7.97 (t , 1H) , 7.63 (d. 1H), 7.51 (t , 1H) . 3.79 (s . 4H) , 3.66 (s. 2H) , 3.49 (s, 2H) . -아미노피리딘 -2-일 ) (모폴리노)메타논의 제조
Figure imgf000014_0002
3-아미노피콜리닉 액시드 (leq)를 디메틸포름아마이드 (DMF)에 용 해시키고. 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에 틸ᅳ 3ᅳ(3-디메틸아미노프로필 )카보 디이미드 (EDC, 1.1 eq), 1ᅳ하이드톡시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 트리에틸아민 (TEA, 3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤 새 교반 후, 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후, 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며 , 감 압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후 . 컬럼으로 분리 하여 목적화합물을 29% 수율로 얻었다.
lW NMR (300MHz, CDC13) δ 7.93 (s, 1H) , 7.05 (t , 2H) , 4.79 (s. 2H), 3.75 (d, 8H) .
<실시예 9> (3-히드록시피리딘 -2-일) (모폴리노)메타논의 제조
Figure imgf000014_0003
3-히드록시피콜리닉 엑시드 (leq)를 디메틸포름아마이드 (DMF)에 용해시키고 , 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로필 )카 보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 트리에틸아민 (TEA, 3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤 새 교반 후. 소량의 물로 반웅올 종료시킨 후 , 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며 , 감 압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후 . 컬럼으로 분리 하여 목적화합물을 8% 수율로 얻었다.
1\ NMR (300MHz, CDC13) δ 8.08 (q, 1Η) , 7.35-7.28 (m. 2H) , 4.48 (brs, 1H) , 3.80 (brs, 8H) . 플루오로피리딘 -2-일) (모폴리노)메타논의 제조
Figure imgf000015_0001
3-플루오로피콜리닉 엑시드 (leq)를 디메틸포름아마이드 (DMF)에 용해시키고 , 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3ᅳ디메틸아미노프로필)카 보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 트리에틸아민 (TEA, 3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤 새 교반 후 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후 , 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며 . 감 압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후 . 컬럼으로 분리 하여 목적화합물을 42% 수율로 얻었다.
^ NMR (300MHz, CD30D) δ 8.45 (d, 1H) , 7.75 (t . 1H) . 7.60- 7.54 (m, 1H) . 3.78 (s, 4H) , 3.64 (t . 2H) , 3.32 (q, 2H) . 클로로피리딘 -2-일) (모폴리노)메타논의 제조
Figure imgf000015_0002
3-클로로피콜리닉 액시드 (leq)를 디메틸포름아마이드 (DMF)에 용 해시키고 , 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3ᅳ(3—디메틸아미노프로필)카보 디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 트리에틸아민 (TEA, 3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤 새 교반 후 , 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후 . 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며 , 감 압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후 , 컬럼으로 분리 하여 목적화합물올 43% 수율로 얻었다.
JH NMR (300MHz , CDC13) δ 8.51 (d, 1Η) , 7.75 (d, 1H), 7.30 (q. 1H) , 3.81 (t , 4H) , 3.65 (t , 2H) , 3.22 (t , 2H) . 리노 (피리딘 -3-일)메타논의 제조
Figure imgf000015_0003
니코티닉 엑시드 (leq)를 디메틸포름아마이드 (DMF)에 용해시키고 , 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에 틸ᅳ 3-(3-디메틸아미노프로필 )카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1 하미드록시벤조트리아졸 (HOBT, 1.1 eq) 그리고 트 리에틸아민 ΠΈΑ, 3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후 소량의 물로 반응을 종료시킨 후 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있 는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며 . 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후 , 컬럼으로 분리하여 목적화 합물을 76% 수율로 얻었다.
^ NMR (300MHz, CDC13) δ 8.64 (s, 2H) , 7.74 (dd, 1Η) , 7.35 (q, 1H) , 3.56 (d, 8H) .
<실시예 13> (6-히드록시피리딘 -3-일) (모폴리노)메타논의 제조
Figure imgf000016_0001
6_히드록시니코티닉 엑시드 ( 16£})를 디메틸포름아마이드 (DMF)에 용해시키고 , 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로필 )카 보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 트리에틸아민 (TEA, 3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤 새 교반 후， 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후, 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며 , 감 압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리 하여 목적화합물을 29% 수율로 얻었다.
^ NMR (300MHz CDCI3) δ 7.43 (t , 1H) , 6.65 (d, 1H) , 6.35
(d, 1H) , 3.72 (s, 4H) , 3.67 (s. 4H) .
<실시예 14> 모폴리노 (피리딘 -4-일)메타논의
Figure imgf000016_0002
이소니코티닉 엑시드 (leq)를 디메틸포름아마이드 (DMF)에 용해시 키고 , 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로필 )카보디이 미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리 고 트리에틸아민 (TEA, 3 eq)을 차례로 적가하였다. 상은에서 밤새 교 반 후, 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후 , 물과 EtOAc로 추출하고 유기 층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감압 증 류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후， 컬럼으로 분리하여 목적화합물을 75% 수율로 얻었다.
:H NMR (300MHz, CD30D) δ 8.66 (d, 2Η) , 7.46 (d, 2Η) , 3.76 (s, 4Η) , 3.62 (s, 2Η) , 3.38 (s, 2Η) . <실시예 15> 모풀리노 (피리다진 -3-일)메타논 하이드로클로라이 드의 조
Figure imgf000017_0001
피리다진 -3-카복실릭 엑시드 하이드로클로라이드 (leci)를 디메틸 포름아마이드 (DMF)에 용해시키고 , 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3ᅳ(3-디 메틸아미노프로필 )카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리 아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 트리에틸아민 (TEA, 3 eq)을 차례로 적가 하였다. 상온에서 밤새 교반 후, 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후 . 물 과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하 여 제거하였으며 , 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후 . 컬럼으로 분리하여 목적화합물을 26% 수율로 얻었다.
!H NMR (300MHz , DMSO-^) δ 9.33 (d. 2H) . 7.77 (s, 1H) . 3.65 (s. 4H), 3.56 (s, 4H) . 리노 (피라진 -2-일)메타논의 제조
Figure imgf000017_0002
피라진ᅳ 2-카복실릭 엑시드 (leq)를 디메틸포름아마이드 (DMF)에 용해시키고 , 몰폴린 (1.01 eq)과 1ᅳ에 틸 -3-(3-디메틸아미노프로필 )카 보디이미드 (EDC, 1.1 eq) . 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT. 1.1 eq) 그리고 트리에틸아민 (TEA, 3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤 새 교반 후 , 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후, 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며 , 감 압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후 , 컬럼으로 분리 하여 목적화합물을 43% 수율로 얻었다.
Η NMR (300MHz. CD30D) δ 8.86 (s, 1H) . 8.66 (d, 2H) . 3.79
(s . 4H) , 3.68 (t , 2H) . 3.56 (t , 2H) . 리노 (피리미딘 -5-일)메타논의 제조
Figure imgf000017_0003
피리미딘ᅳ 5-카복실릭 엑시드 (leq)를 디메틸포름아마이드 (DMF)에 용해시키고. 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로필 )카 보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 트리에틸아민 (TEA, 3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤 새 교반 후 , 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후 . 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며， 감 압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후 , 컬럼으로 분리 하여 목적화합물을 50% 수율로 얻었다.
ln NMR (300MHz. CDC13) δ 9.27 (s. 1Η) , 8.81 (s, 2H) , 3.72 (s, 4H) , 3.72 (s, 4H) , 3.46 (s, 4H) .
<실시예 18> 모폴리노 (나프탈렌 -2-일)메타논의 제조
Figure imgf000018_0001
2-나프토익 엑시드 (leq)를 디메틸포름아마이드 (DMF)에 용해시키 고, 몰폴린 (1.01 eq)과 1 에틸 -3-(3—디메틸아미노프로필 )카보디이미 드 (EDC, 1.1 eq) . 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 트리에틸아민 (TEA, 3 eq)을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후, 소량의 물로 반웅을 종료시킨 후. 물과 EtOAc로 추출하고 유기층 에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며 , 감압 증류 하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후, 컬럼으로 분리하여 목 적화합물을 90% 수율로 얻었다.
^ NMR (300MHz. CDC13) δ 7.91-7.87 (m, 4H) , 7.55-7.48 (ηι, 3Η) . 3.71 (s, 8H) .
<실시예 19> 모폴리노 (1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일) 메타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure imgf000018_0002
1,2.3,4 테트라하이드로이소퀴놀린 -3—카복실릭 엑시드 하이드로 클로라이드 (leq)를 디메틸포름아마이드 (DMF)에 용해시키고 , 몰폴린 (1.01 eq)과 1-에틸 -3— (3ᅳ디메틸아미노프로필 )카보디이미드 (EDC, 1.1 eq) , 1-하이드록시벤조트리아졸 (H0BT, 1.1 eq) 그리고 트리에틸아민 (TEA, 3 eq )을 차례로 적가하였다. 상온에서 밤새 교반 후, 소량의 물 로 반웅을 종료시킨 후ᅳ 물과 EtOAc로 추출하고 유기층에 있는 소량의 물은 무수 MgS04를 사용하여 제거하였으며 , 감압 증류하여 용매를 제 거하고 진공 건조하였다. 그 후 . 컬럼으로 분리하여 목적화합물을 67% 수율로 얻었다. l} NMR (300MHz. DMS으^) δ 9.68-9.40 (ni, IH) . 7.24 (s, 4H) , 4.75 (brs, IH) , 4.28 (s, 2H) , 3.61-3.50 (m. 8H) . 3.25-3.19 (ni. IH) , 2.97-2.87 (m. IH) .
<비교예 1> 5-((lH-인돌 -3-일)메틸) -3-메틸 -2-싸이옥소이미다졸 리딘 -4-온 (Nec-1)의 제조
Figure imgf000019_0001
상기 비교예 1을 KDR Biotech사에서 구입하여 사용하였다.
<비교예 2> 5-((7-클로로 -1H-인돌 -3-일)메틸) -3-메틸이미다졸리 딘 -2, 4- -ls)의 제조
Figure imgf000019_0002
상기 비교예 2를 Biovision사에서 구입하여 사용하였다. 하기 표 1에 실시예 1-19에서 제조한 화합물의 화학구조식을 정 리하여 나타내었다.
【표 1】
실시예 화학구조식 실시예 화학구조식
Figure imgf000020_0001
<실험예 1> RIPKKReceptor-interact ing serine/threonine" protein kinase 1) 억제 활성 평가
본 발명에 따른 실시예 화합물의 RIPKKReceptor-interacting ser ine/threonine一 protein kinase 1) 억제 활성을 평가하기 위하여 하 기와 같은 실험을 수행하였다. HEK 293 (Human Embryonic Kidney 293) 세포 용해물에서 면역침 강된 RIPK1 효소를 키나제로 사용하였으며 , 실험 방법은 Cel 1.12; 137(6)： 1112-23(2009)에 기재한 방법으로 수행하였다. HEK293 세포주에 RIPK1 단백질을 과발현 시킨 후, 용해 완충액 (lysis buffer )(50 mM Tr is-Cl [pH 8.0] , 150 mM NaCl , 1 mM EDTA, 1% NP-40, 0.4 mM 페닐메틸설포닐 플투오라이드 (PMSF))를 첨가하여 세포를 파쇄 시켰다. 13,000 rpm에서 10분간 원심분리하여 상둥액을 분리한 후. RIPK1 단일클론항체 (610459. BD Bioscience) 및 A/G 아가로오즈 비드 (sc-2003, Santa Cruz Biotechnology)를 첨가하여 4 °C 교반기에서 12 시간 동안 면역침강시켰다. 면역복합체는 용해 완층액으로 2회 세척하고 , 키나제 분석 (kinase assay) 완충액 (20 mM HEPES [pH7.6] , 2 tiiM DTT, 1 mM NaF, ImM Na3Vo4. 20 mM β -글리세로포스페이트 ( β -g 1 ycer ophospha t e ) , 20 mM PNPP, 20 mM MgCl2. 20 mM MnCl2. 1 mM벤자미디에 ( Benzam i d i e ) . 1 mM EDTA)으로 최종 세척하였다. RIPK1 면역침강물에 키나제 분석 완충 액과 화합물을 넣고 24 °C 항온수조에서 15분간 반웅시킨 후, 추가로 100 μ M ATP 및 10 y Ci[32P] γ -ATP를 첨가하여 30분 동안 3( C에서 반웅시켰다. 키나제 분석 완층액으로 1회 세척하고 . 단백질 로딩 버퍼 를 첨가하여 3분간 100°C에서 가열한 후 , 8% SDS-PAGE 젤에 로딩하였 다. 인산화된 RIPK1의 방사능 이미지는 FLA-7000(GE healthcare) 분석 장비로 탐지하였고 , 이미지 관트 (image Quant ) TL 프로그램 이용하여 수치화하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
【표 2】
실시예 RIPK1의 활성 00
100 μ Μ
1 39.5 土 4.9
2 85.0
3 90.0
4 33.0
5 25.0
6 30.0 土 2.8
7 77.3 士 12.5
8 83.0
9 77.0
10 29.0 士 11.3
11 89.0
12 89.0
13 40.0 土 2.8
14 60.3 土 29.9 15 49.8 土 22.7
16 65.5 土 7.8
17 31.5 土 12.0
18 89.5
19 73.0 상기 표 2에 나타난 바와 같이 , 본 발명에 따른 실시예 화합물 들은 RIPKK Receptor-interact ing ser ine/threonine一 protein kinase 1)에 대하여 억제 활성을 나타내는 것으로 확인되었다. 따라서 , 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 RIPK1에 대하여 억제활성을 나타내므로 , 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사 용될 수 있다.
<실험예 2> 산소-포도당 결핍 (OGD; oxygen glucose deprivation) 조건에서 망막신경 보호효과 평가
본 발명에 따른 실시예 화합물이 산소-포도당 결핍 조건에서의 망막신경을 보호하는지를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하 였다. 망막신경절세포주인 RGC-5(rat gangl ion cel l ) 세포를 10% 소태 아혈청 (FBS; fetal bovine serum) 및 1% 페니실린 /스트렙토마이신 (penici l l in/streptomycin)0] 포함된 DMEM ( Du 1 beccos modif ied Eagles medium) 배지에서 배양하였다. 96 웰 플레이트 (96-wel l plate) 에 세포수가 웰 당 8X 103 이 되도록 분주하고 . 37°C의 C02 배양기에 서 12시간 동안 배양하였다. 세포를 PBS로 1회 세척한 후, 포도당 결 핍 배지 (glucose free DMEM)로 바꾼 후 , DMS0 (0.1%)만을 처리하거나 (대조군). 하기 표 3의 실시예 화합물들 (20 μ Μ)을 처리한 후. 혐기성 배양기 (10% Η2. 5% C02. 85% N2. 37 °C , 챔버 (ThernioForma , USA)에서 15 시간 동안 배양하여 세포 죽음을 유도하였다. 세포죽음정도는 LDH( lactate dehydrogenase, Roche) 평가방법으 로 측정하였다. 상기 LDH 평가 방법은 손상된 세포 내에서 배양액으로 방출된 LDH의 활성도를 측정하는 방법으로서 , LDH에 의해 NAD+가 NADH 및 H +로 환원되고 , 촉매제 (diaphorase)에 의해 테트라졸름 (tetrazol ium salt ) INT의 고리의 결합이 절단되어 포마잔 ( f ormazan) 을 형성하게 된다. 상기 포마잔은 빅토르 3(Victor 3. PerkinElmer ) 장비를 이용하여 흡광도 490 nm에서 측정되었고, 흡광도 값은 죽은 세 포의 양을 반영하였다. 산소-포도당 결핍 조건에서 대조군의 LDH 수치를 100%로 하고 , 정상배지 ( 10% FBS , DMEM)에서 동일한 시간 동안 배양한 세포군의 LDH 수치를 0%로 하였을 때 , 산소-포도당 결핍에서 화합물을 처리한 세포 군들의 LDH 수치를 기준으로 하여 상대적 세포죽음정도로 환산하여 나 타냈다. 각각 3개의 웰에 동일한 실시예 화합물을 처리하고 측정하였 으며 , 각 실험을 3회 이상 수행하여 이의 평균값을 표 3에 나타내었다.
【표 3】
Figure imgf000023_0001
상기 표 3에 나타난 바와 같이 , 산소-포도당 결핍 (OGD; oxygen glucose deprivation) 조건에서 본 발명에 따른 실시예 화합물들은 20 M의 농도에서 대부분이 비교예 1 및 비교예 2보다 우수한 망막신 경 보호효과를 나타냈다. 특히 . 실시예 2, 3, 7, 8, 9, 10, 11. 12, 14, 15. 16, 18 및 19는 망막신경 세포죽음 비을이 60% 미만으로서 . 비교예 1(89.5%) 및 비교예 2(73.5%)보다 세포죽음을 적게 유도함으로 써 , 우수한 망막신경 보호효과가 있는 것으로 확인되었다. 따라서 , 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 산소-포 도당 결핍 조건에서의 망막신경 보호효과가 우수하므로 이를 유효성분 으로 함유하는 약학적 조성물은 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다. <실험예 3> 계획성세포괴사유도 (TCZ; TNF Q + cycloheximide + zVAD) 조건에서의 망막신경 보호효과 평가
본 발명에 따른 실시예 화합물의 계획성세포괴사유도 조건에서 의 망막신경 보호효과를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하 였다. 망막신경절세포주인 RGC-5(Rat Gang 1 ion Cel 1-5) 세포를 10% 소 태아혈청 (FBS: fetal bovine serum) , 1% 페니실린 /스트랩토마이신이 포함된 DMEM (Dulbeccos Modified Eagles Medium) 배지에서 배양하였 다. 96 웰 플레이트에 세포수가 웰당 8X103 이 되도록 분주하고 , 37 °C . C02 배양기에서 12시간 동안 배양하였다. TNFa (10 ng/ml). cycloheximidedO μ g/ml ) 및 zVAD(10 μ ΜΚΤ Ζ)을 투여한 배지에 DMS0 (0.1%)만을 처리하거나 (대조군), 화합물들 (20 μ Μ)을 처리한 후, 37 °C , C02 배양기에서 추가로 15시간 동안 배양하여 세포죽음을 유도 하였다. 세포죽음정도를 LDH( lactate dehydrogenase, Roche) 평가방법으 로 측정하였으며 , TCZ 조건에서의 대조군의 LDH 수치를 100%로 하고 . 정상배지 ( 10% FBS , DMEM )에서 동일한 시간 동안 배양한 세포군들의 LDH 수치를 기준으로 하여 상대적 세포죽음정도로 환산하여 나타냈다. 각각 3개의 웰에 동일한 실시예 화합물을 처리하고 측정하였으며 , 각 실험을 3회 이상 수행하여 이의 평균값을 표 4에 나타내었다. 【표 4】
실시예 망막신경 세포죽음
(%)
1 77.5 土 15.4
2 53.2 土 12.7
3 51.7 土 13.9
4 74.5 士 9.1
5 77.3 土 13.9
6 .80.1 土 11.7
7 39.5 土 10.3
8 89.3 士 3.5
9 58.5 土 14.2
10 74.2 土 15.7
11 57.2 土 11.9
12 66.1 土 17.9
13 75.9 土 3.9
14 60.2 土 1.3
15 71.1 土 4.4 16 76.3 士 8.1
17 71.1 土 13.4
화비니엽비비 18 48.8 土 6.7
오코산타학 19 49.5 士 7.5
식틴민린
상기 표 4에 나타난 바와 같이 . 계획성세포괴사유도 (TCZ: TNF a +cycloheximide + zVAD) 조건에서 본 발명에 따른 실시예 화합물들 은 20μ Μ의 농도에서 망막신경 보호효과를 갖는 것으로 나타났다. 특 히 . 실시예 18 및 19는 망막신경 세포죽음 비율이 50% 미만으로서 , 우 수한 망막신경 보호효과가 있는 것으로 확인되었다. 따라서 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 산소-포 도당 결핍 조건에서의 망막신경 보호효과가 우수하므로 이를 유효성분 으로 함유하는 약학적 조성물은 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<제제예 1> 점안제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 lg 아미노에틸술폰산 2g 염화 벤즈알코늄 005g 티록사폴 02g 포비돈 (K30) Og 에테르산 나트륨 적적
0.02g
량량
진한 글리세린
수산화 나트튬
정제수
총량 lOOnrf 통상의 방법에 따라. 상기 성분을 흔합하여 점안제를 제조하였 다
<제제예 2> 건강식품의 제조
1로 표시되는 유도체 500ng
흔합물 적량
C lOmg
lOnig
산아미드 1ᅳ mg
50mg
시 Wᄀ .
품로합의 판토텐산 칼슘 0.5mg
한조성변무기질 흔합물 적량
황산제 1철 1.75mg
브서서 ¾」000, .
산화아연
탄산마그네슘 25.3mg
제 1인산칼륨 15mg
제 2인산칼슘 55mg
구연산칼륨 90mg
탄산칼슘 lOOing
염화마그네슴 24.8mg
기의 비타민 및 미네랄 흔합물의 조성비는 비교적 건강식품에 분을 바람직한 실시예로 흔합 조성하였지만 , 그 배합비를 임 실시하여도 무방하며 , 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상 을 흔합한 다음 , 과립을 제조하고 , 통상의 방법에 따라 건강 물 제조에 사용할 수 있다.
<제제예 3> 건강음료의
화학식 1로 표시되는 유도체 500ng
구연산 lOOOmg
올리고당 100g
매실농축액 2g
타우린 lg
ο
정제수를 가하여 전체 9001111
ο ο
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 흔합한 다음, 약 1시간 동안 85 °C에서 교반 가열한 후 , 만들어진 용액을 o b여과하여 멸균된 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 넁장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실 시예로 흔합 조성하였지만 수요계충이나, 수요국가, 사용용도 등 지역 적 , 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무 방하다.
【산업상 이용가능성】
본 발명에 따른 신규한 메타논 유도체 , 이의 광학 이성질체 . 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 RIPKKReceptor-interact ing ser ine/threonine— protein kinase 1)의 억제 효과가 뛰어나므로 , 이를 유효성분으로 함유하는 조성물은 색소성 망막염 (RP), 레베르 선천 혹암시 (LCA), 스타가르트병 , 어셔 증후군 , 맥락막 결여 , 로드-콘 또는 콘 -로드 디스트로피 , 섬모병증 , 미토콘드리아 장애 . 진행성 망막 위축증, 퇴행성 망막 질환, 노화-관련된 황반 변성 ( AMD) , 습성 AMD , 건성 AMD, 지도상 위축증 , 가족형 또는 획득 황반병증 , 망막 광수용체 질환, 망막 색소 상피-계 질환. 당뇨병성 망막증. 낭포성 황반 부종, 포도막염 . 망막박리 , 외상성 망막 손상, 의원성 망막 손상, 황반 원공 황반 모세관확장증 . 신경절 세포 질환, 시신경 세포 질환. 녹내장 , 시신경병증 . 허혈성 망막 질환, 미숙아 망막증 . 망막 혈관 폐색 , 가족형 마크로아뉴리즘 , 망막 혈관 질환, 안혈관 질환, 녹내장으로 인한 망막신경세포 퇴화, 또는 허혈성 시신경병증 등의 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용할 수 있다.

Claims

【청구의 범위】 【청구항 1】 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 , 이의 광학 이성질체 또는 이 의 약학적으로 허용가능한 염：
[화학식 1]
Figure imgf000028_0001
(상기 화학식 1에서
R1은 비치환 또는 치환된 (：6-10의 아릴 . N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 해테로아릴 , 또는 N. 0 및 S로 이루어지는 군으로부 터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된
5- 10원자 헤테로사이클로알킬이고 .
여기서 . 상기 치환된 C6ᅵ 10의 아릴 , 치환된 5-10원자 해테로아릴 및 치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 -OH, -NH2, 할로겐 , d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , d-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환되거나, 페닐이 융합된 C6ᅳ 10의 아릴 , 5-10원자 헤테로아릴 및 5-
10원자 해테로사이클로알킬이다).
【청구항 2】
제 1항에 있어서 .
R1은 비치환 또는 치환된 C6-8의 아릴 , N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 해테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5-8원자 헤테로아릴 . 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5-8 원자 해테로사이클로알킬이고,
여기서 , 상기 치환된 C6-8의 아릴 , 치환된 5-8원자 헤테로아릴 및 치환된 5-8원자 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 -OH, -NH2, 할로겐 , 의 직쇄 또는 측쇄 알킬， d-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환되거나, 페닐이 융합된 C6-s의 아릴 , 5-8원자 헤테로아릴 및 5- 8원자 해테로사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 , 이의 광학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 .
【청구항 3】
제 1항에 있어서 또는 것을 특징으로 하는 화합물 . 이의 광학 이성 질체 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 .
【청구항 4】
제 1항에 있어서 ,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선 택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 :
(1) (R)-모폴리노 (피페라딘 -2-일 )메타논 하이드로클로라이드 :
(2) 모폴리노 (피페라딘 -3ᅳ일 )메타논 하이드로클로라이드 ;
(3) 모폴리노 (피페라딘 -4ᅳ일 )메타논 하이드로클로라이드 ;
(4) 모폴리노 (1H-피를 -2-일 )메타논 ;
(5) (1-메틸 -1H-이미다졸 -4-일 ) (모폴리노)메타논 ;
(6) (1-메틸 -1H-이미다졸 -5-일 ) (모폴리노)메타논 ;
(7) 모폴리노 (피리딘— 2-일 )메타논 ;
(8) (3-아미노피리딘 -2-일 ) (모폴리노)메타논 ;
(9) (3-히드록시피리딘 -2ᅳ일 ) (모폴리노)메타논 ;
(10) (3-플루오로피리딘 -2-일 ) (모풀리노)메타논 ;
(11) (3-클로로피리딘 -2-일 ) (모폴리노)메타논;
(12) 모폴리노 (피리딘 -3-일 )메타논 ;
(13) (6-히드록시피리딘—3-일 ) (모폴리노)메타논 ;
(14) 모폴리노 (피리딘 -4-일 )메타논
(15) 모폴리노 (피리다진— 3-일 )메타논 하이드로클로라이드;
(16) 모폴리노 (피라진 -2-일 )메타논 ;
(17) 모폴리노 (피리미딘— 5—일 )메타논 ;
(18) 모폴리노 (나프탈렌— 2-일 )메타논 ; 및
(19) 모폴리노 ( 1 , 2 , 3 , 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일 )메타논 하이드로클로라이드 .
【청구항 5】
하기 반웅식 1에 나타낸 바와 같이 ,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1);을 포 함하는 제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법 : [반웅식 1]
HO
Figure imgf000030_0001
(상기 반웅식 1에서 ,
R1은 제 1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
【청구항 6】
제 1항의 화합물 , 이의 광학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허 용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
【청구항 7】
제 6항에 있어서 ,
상기 화합물은 RIPKKReceptor-interacting ser i ne/ 1 hr eon i ne- protein kinase 1)을 억제하는 것을 특징으로 하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 .
【청구항 8】
제 6항에 있어서 ,
상기 망막 질환은 색소성 망막염 (RP). 레베르 선천 혹암시 (LCA) . 스타가르트병 . 어셔 증후군 . 맥락막 결여 , 로드-콘 또는 콘-로 드 디스트로피 , 섬모병증 , 미토콘드리아 장애 . 진행성 망막 위축증 . 퇴행성 망막 질환, 노화-관련된 황반 변성 (AMD), 습성 AMD, 건성 AMD, 지도상 위축증 , 가족형 또는 획득 황반병증, 망막 광수용체 질환. 망 막 색소 상피ᅳ계 질환 . 당뇨병성 망막증 , 낭포성 황반 부종 . 포도막염 . 망막박리 . 외상성 망막 손상. 의원성 망막 손상, 황반 원공 . 황반 모 세관확장증 , 신경절 세포 질환. 시신경 세포 질환. 녹내장 . 시신경병 증 , 허혈성 망막 질환, 미숙아 망막증 , 망막 혈관 폐색 . 가족형 마크 로아뉴리즘 , 망막 혈관 질환, 안혈관 질환, 녹내장으로 인한 망막신경 세포 퇴화 및 허혈성 시신경병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 ' 어느 하나인 것을 특징으로 하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학 적 조성물 .
【청구항 9】
제 1항의 화합물 , 이의 광학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허 용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 망막 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물 . 【청구항 10】
거 19항에 있어서 ,
상기 망막 질환은 색소성 망막염 (RP), 레베르 선천 흑암시 (LCA) , 스타가르트병， 어셔 증후군 맥락막 결여 , 로드-콘 또는 콘-로 드 디스트로피 섬모병증, 미토콘드리아 장애 . 진행성 망막 위축증 , 퇴행성 망막 질환, 노화 관련된 황반 변성 (AMD), 습성 AMD, 건성 AMD, 지도상 위축증, 가족형 또는 획득 황반병증 , 망막 광수용체 질환， 망 막 색소 상피-계 질환, 당뇨병성 망막증 , 낭포성 황반 부종 , 포도막염 , 망막박리 , 외상성 망막 손상. 의원성 망막 손상 , 황반 원공 , 황반 모 세관확장증， 신경절 세포 질환, 시신경 세포 질환, 녹내장. 시신경병 증, 허혈성 망막 질환, 미숙아 망막증, 망막 혈관 폐색 , 가족형 마크 로아뉴리즘 , 망막 혈관 질환, 안혈관 질환, 녹내장으로 인한 망막신경 세포 퇴화 및 허혈성 시신경병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 망막 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식 품 조성물 .
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