JP2019534857A - 神経保護作用、自己免疫性ならびに癌の疾患および病状において有用な1,2−ジチオラン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
W1は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロアリールアルキル、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、C(O)OR2、トリアルキルシリルおよびジアリールアルキルシリルからなる群から選択され;
X1およびX2はそれぞれ独立して、S、SOおよびSO2からなる群から選択され;
Y1およびY2はそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、およびC(O)OR2からなる群から選択され;
Zは、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、アリールアルキニル、ハロゲン、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、C(O)OR2、
からなる群から選択され;
R1は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルおよびC1〜6アルケニルの群から選択され;
R2は、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの群から選択され;
R3は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびハロゲンの群から選択され;
R4a、R4b、およびR4cはそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択され;
R5a、R5b、R5c、R5dおよびR5eはそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択される)の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体を対象とする。
a)Zが、部分
である化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体;
b)Zが、部分
である化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体;
c)Zが、部分
である化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体;
d)X1およびX2が、Sであり、Y1およびY2が、Hである化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体;
e)Zが、部分
であり、X1およびX2が、Sであり、Y1およびY2が、Hである化合物;
f)Zが、部分
であり、X1およびX2が、Sであり、Y1およびY2が、Hである化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体;
g)Zが、アリールアルキルであり、X1およびX2が、Sであり、Y1およびY2が、Hである化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体。
トランス3−((4−アミノ−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート);
トランス3−((4−アミノ−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール;
トランス3−((4−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート;
トランス3−((4−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール;
トランス3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート;
トランス3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール;
(3S,4R)−3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール;
(3R,4S)−3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール;
シス3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート;
シス3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール;
(3S,4S)−3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール;
(3R,4R)−3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール;
トランス1−((4−メトキシ−1,2−ジチオラン−3−イル)メチル)−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
シス1−((4−メトキシ−1,2−ジチオラン−3−イル)メチル)−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス1−((4−(ベンジルオキシ)−1,2−ジチオラン−3−イル)メチル)−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
シス1−((4−(ベンジルオキシ)−1,2−ジチオラン−3−イル)メチル)−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート;
トランス3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール;
(3S,4R)−3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール;
(3R,4S)−3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール;
シス3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート;
シス3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール;
(3S,4S)−3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール;
(3R,4R)−3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール;
トランス−1−((4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1,2−ジチオラン−3−イル)メチル)−3−(4−フェノキシフェニル)−1−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−1−((4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1,2−ジチオラン−3−イル)メチル)−3−(4−フェノキシフェニル)−1−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール;
トランス3−((4−アミノ−3−(フェニルエチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート;
トランス3−(4−アミノ−3−(フェニルエチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル−1,2−ジチオラン−4−オール;
トランス3−((4−アミノ−3−(フェニルエチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル−1−オキシド−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート;
トランス3−((4−アミノ−3−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート;
トランス3−((4−アミノ−3−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール;
トランス3−((4−アミノ−3−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1−オキシド−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート;
トランス3−((4−アミノ−3−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−4−ヒドロキシ−1,2−ジチオラン−1−オキシド;
トランス3−((4−アミノ−3−(4−(2−フルオロフェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート;
トランス3−((4−アミノ−3−(4−(2−フルオロフェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール;
トランス3−((4−アミノ−3−(3−(3−フルオロ−4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート;および
トランス3−((4−アミノ−3−(3−(3−フルオロ−4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール、またはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体。
a)Zが、部分
であり、Y1が、Hであり、R5a、R5b、R5c、R5d、およびR5eが、Hであり、X1、X2、Y2、R5cおよびW1が、以下の群:
b)Zが、部分
であり、Y1が、Hであり、X1、X2、Y2、R3およびW1が、以下の群:
c)Zが、部分
であり、Y1が、Hであり、X1、X2、Y2、R4bおよびW1が、以下の群:
d)Zが、エチニルベンゼンであり、Y1が、Hであり、X1、X2、Y2およびW1が、以下の群:
(式中、
W1は、水素であり;
X1およびX2はそれぞれ独立して、S、SOおよびSO2からなる群から選択され;
Y1およびY2はそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、およびC(O)OR2からなる群から選択され;
Zは、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、アリールアルキニル、ハロゲン、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、C(O)OR2、
からなる群から選択され;
R1は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルおよびC1〜6アルケニルの群から選択され;
R2は、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの群から選択され;
R3は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびハロゲンの群から選択され;
R4a、R4b、およびR4cはそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択され;
R5a、R5b、R5c、R5dおよびR5eはそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択される)の1,2−ジチオラン化合物、またはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体を調製するための工程であって、
a.場合によりマイクロ波を照射しながら、式:
を有する3−置換1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−置換アミンを、N,N−ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中で炭酸セシウムなどの無機塩基と反応させた後、式:
を有する置換された1,2−ジチアン化合物を添加して、式:
の置換された生成物を生成するステップと、
b.場合によりマイクロ波を照射しながら、置換された生成物を極性プロトン性または非プロトン性溶媒中で無機塩基とさらに反応させて、式:
の生成物を生成するステップ
を含む、工程を提供する。
(式中、Y1およびY2はそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、およびC(O)OR2からなる群から選択され;
Zは、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、アリールアルキニル、ハロゲン、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、C(O)OR2、
からなる群から選択され;
R1は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、およびC1〜6アルケニルの群から選択され;
R2は、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの群から選択され;
R3は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびハロゲンの群から選択され;
R4a、R4b、およびR4cはそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択され;
R5a、R5b、R5c、R5dおよびR5eはそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択される)の混合物を調製するための工程であって、
a.加熱しながらおよび場合によりマイクロ波を照射しながら、式:
の化合物を極性プロトン性または非プロトン性溶媒中で酸化剤と接触させ、スルホキシドAとスルホキシドBの混合物を単離するステップ、
を含む、工程が提供される。
(式中、
W1は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロアリールアルキル、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、C(O)OR2、トリアルキルシリルおよびジアリールアルキルシリルからなる群から選択され;
X1およびX2はそれぞれ独立して、S、SOおよびSO2からなる群から選択され;
Y1およびY2はそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、およびC(O)OR2からなる群から選択され;
Zは、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、アリールアルキニル、ハロゲン、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、C(O)OR2、
からなる群から選択され;
R1は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルおよびC1〜6アルケニルの群から選択され;
R2は、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの群から選択され;
R3は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびハロゲンの群から選択され;
R4a、R4b、およびR4cはそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択され;
R5a、R5b、R5c、R5dおよびR5eはそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択される)の1,2−ジチオラン化合物、またはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体の調製のための工程であって、
a.場合によりマイクロ波を照射しながら、式:
を有する3−置換1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−置換アミンを、N,N−ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中で炭酸セシウムなどの無機塩基と反応させた後、式:
を有する置換された1,2−ジチアン化合物を添加して、式:
(式中、W1は、OR3である)の置換された生成物を生成するステップ
を含む、工程が提供される。
(式中、
W1は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロアリールアルキル、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、C(O)OR2、トリアルキルシリルおよびジアリールアルキルシリルからなる群から選択され;
X1およびX2は、それぞれ独立して、S、SOおよびSO2からなる群から選択され;
Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、およびC(O)OR2からなる群から選択され;
Zは、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、アリールアルキニル、ハロゲン、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、C(O)OR2、
からなる群から選択され;
R1は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルおよびC1〜6アルケニルの群から選択され;
R2は、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの群から選択され;
R3は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびハロゲンの群から選択され;
R4a、R4b、およびR4cはそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択され;
R5a、R5b、R5c、R5dおよびR5eはそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択される)の1,2−ジチオラン化合物、またはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体の調製のための工程であって、
a.場合によりマイクロ波を照射しながら、式:
を有する3−置換1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−置換アミンを極性非プロトン性溶媒中で無機塩基と反応させた後、式:
を有する置換された1,2−ジチアン化合物と反応させて、式:
で示される置換された生成物を生成するステップ
を含む、工程が提供される。
の置換された生成物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体を、極性プロトン性または非プロトン性溶媒中で酸と反応させて、式:
の生成物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体を生成することをさらに含む。
(式中、
W1は、水素であり;
X1およびX2はそれぞれ独立して、S、SOおよびSO2からなる群から選択され;
Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、およびC(O)OR2からなる群から選択され;
Zは、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、アリールアルキニル、ハロゲン、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、C(O)OR2、
からなる群から選択され;
R1は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルおよびC1〜6アルケニルの群から選択され;
R2は、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの群から選択され;
R3は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびハロゲンの群から選択され;
R4a、R4b、およびR4cはそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択され;
R5a、R5b、R5c、R5dおよびR5eはそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択される)の1,2−ジチオラン化合物、またはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体の調製のための工程であって、
a.場合によりマイクロ波を照射しながら、式:
を有する3−置換1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−置換アミンを、アゾジカルボキシラートおよびトリアリールホスフィンの存在下の極性非プロトン性溶媒中で、式:
を有するシリル化合物と反応させて、式:
の置換された生成物を生成するステップ
を含む、工程が提供される。
の置換された生成物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体を、極性プロトン性または非プロトン性溶媒中で酸と反応させて、式:
の生成物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体を生成することをさらに含む。
本発明のチロシンキナーゼ、MAPK経路キナーゼおよびPI3K/AKT/mTor経路キナーゼの阻害剤は、SKFおよびTECファミリーなどのNRTK、FLT3、RET、およびFRKファミリーなどのRTK、RAF、MEKおよびERKキナーゼなどのMAPK経路キナーゼ、ならびにmTor、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3KδなどのPI3K/AKT/mTor経路キナーゼを含むチロシンキナーゼを調節することに関連する疾患を処置および予防できる。これらの疾患としては、例えば、神経変性、神経保護作用、アルツハイマー病、虚血性卒中、自己免疫疾患、T細胞障害、癌、例えば、黒色腫、腺腫、癌腫、白血病、慢性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、腺癌、甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多形性神経膠芽腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、精巣癌、悪性末梢神経鞘腫瘍が挙げられる。本発明のチロシンキナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ活性を調節することに関連する疾患を処置および予防できる。チロシンキナーゼ活性の阻害が神経変性、神経保護作用、T細胞障害、腫瘍細胞増殖、腫瘍血管新生および転移を予防することが発見された。理論に限定されるのを望むものではないが、本発明のチロシンキナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼに関連する疾患を好転する、鎮静することができ、または他の方法で制御されるようにできると考えられる。
i) −OR8;例えば、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3;
ii) −C(O)R8;例えば、−COCH3、−COCH2CH3、−COCH2CH2CH3;
iii) −C(O)OR8;例えば、−CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CO2CH2CH2CH3;
iv) −C(O)N(R8)2;例えば、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2;
v) −N(R8)2;例えば、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NH(CH2CH3);
vi) ハロゲン:−F、−Cl、−Br、および−I;
vii) −CHeXg(ここで、Xは、ハロゲンである);例えば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CCl3、または−CBr3;
viii) −SO2R8;例えば、−SO2H;−SO2CH3;−SO2C6H5;
ix) C1〜C6直鎖状、分枝状、または環状アルキル;
x) シアノ;
xi) ニトロ;
xii) N(R8)C(O)R8;
xiii) オキソ(=O);
xiv) 複素環;および
xv) ヘテロアリール;
から選択され、ここで各R8は独立して、水素、場合により置換されたC1〜C6直鎖状もしくは分枝状アルキル(例えば、場合により置換されたC1〜C4直鎖状または分枝状アルキル)、または場合により置換されたC3〜C6シクロアルキル(例えば、場合により置換されたC3〜C4シクロアルキル)であるか;あるいは2つのR8単位が、一緒になって、3〜7個の環原子を含む環を形成し得る。特定の態様において、各R8は独立して、水素、ハロゲンまたはC3〜C6シクロアルキルで場合により置換されたC1〜C6直鎖状または分枝状アルキルである。
本発明のキナーゼ阻害剤は、式(I):
(式中、
W1は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロアリールアルキル、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、C(O)OR2、トリアルキルシリルおよびジアリールアルキルシリルからなる群から選択され;
X1およびX2はそれぞれの出現ごとに、S、SOおよびSO2からなる群から選択され;
Y1およびY2はそれぞれの出現ごとに、水素、C1〜6アルキル、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、およびC(O)OR2からなる群から選択され;
Zは、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、アリールアルキニル、ハロゲン、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、C(O)OR2、
からなる群から選択され;
R1は、水素、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルケニルの群から選択され;
R2は、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの群から選択され;
R3は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびハロゲンの群から選択され;
R4a、R4b、およびR4cはそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択され;
R5a、R5b、R5c、R5dおよびR5eはそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択される)を有する全ての鏡像異性体およびジアステレオマー形態、ならびにそれらの医薬的に許容できる塩を包含する。
であり、R5a、R5b、R5d、およびR5eが全てHであり、X1、X2、Y2、R5cおよびW1の非限定的例が本明細書の以下の表1に定義される、式(I)を有する化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、複合体もしくは医薬的に許容できる塩を包含する。
であり、X1、X2、Y2、R3およびW1の非限定的例が本明細書の以下の表2に定義される、式(I)を有する化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、複合体もしくは医薬的に許容できる塩を包含する。
であり、R4aおよびR4cがHであり、X1、X2、Y2、R4bまたはW1の非限定的例が本明細書の以下の表3に定義される、式(I)を有する化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、複合体もしくは医薬的に許容できる塩を包含する。
を有する化合物は、化学名:トランス3−((4−アミノ−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート)を有する。
を有する化合物は、化学名:トランス3−((4−アミノ−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オールを有する。
を有する化合物は、化学名:トランス3−((4−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアートを有する。
を有する化合物は、化学名:トランス3−((4−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オールを有する。
を有する化合物は、化学名:トランス3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアートを有する。
は、化学名:トランス3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オールを有する。
を有する化合物は、化学名:(3S,4R)−3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オールを有する。
を有する化合物は、化学名:(3R,4S)−3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オールを有する。
を有する化合物は、化学名:シス3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアートを有する。
を有する化合物は、化学名:シス3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オールを有する。
を有する化合物は、化学名:(3S,4S)−3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オールを有する。
を有する化合物は、化学名:(3R,4R)−3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オールを有する。
を有する化合物は、化学名:トランス1−((4−メトキシ−1,2−ジチオラン−3−イル)メチル)−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンを有する。
を有する化合物は、化学名:シス1−((4−メトキシ−1,2−ジチオラン−3−イル)メチル)−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンを有する。
を有する化合物は、化学名:トランス1−((4−(ベンジルオキシ)−1,2−ジチオラン−3−イル)メチル)−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンを有する。
を有する化合物は、化学名:シス1−((4−(ベンジルオキシ)−1,2−ジチオラン−3−イル)メチル)−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンを有する。
を有する化合物は、化学名:トランス3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアートを有する。
を有する化合物は、化学名:トランス3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オールを有する。
を有する化合物は、化学名:(3S,4R)−3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オールを有する。
を有する化合物は、化学名:(3R,4S)−3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オールを有する。
を有する化合物は、化学名:シス3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアートを有する。
を有する化合物は、化学名:シス3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オールを有する。
を有する化合物は、化学名:(3S,4S)−3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オールを有する。
を有する化合物は、化学名:(3R,4R)−3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オールを有する。
を有する化合物は、化学名:トランス3−((4−アミノ−3−(フェニルエチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアートを有する。
を有する化合物は、化学名:トランス3−(4−アミノ−3−(フェニルエチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル−1,2−ジチオラン−4−オールを有する。
を有する化合物は、化学名:トランス3−((4−アミノ−3−(フェニルエチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル−1−オキシド−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアートを有する。
を有する化合物は、化学名:トランス3−((4−アミノ−3−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアートを有する。
を有する化合物は、化学名:トランス3−((4−アミノ−3−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オールを有する。
を有する化合物は、化学名:トランス3−((4−アミノ−3−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1−オキシド−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアートを有する。
を有する化合物は、化学名:トランス3−((4−アミノ−3−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−4−ヒドロキシ−1,2−ジチオラン−1−オキシドを有する。
を有する化合物は、化学名:トランス3−((4−アミノ−3−(4−(2−フルオロフェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアートを有する。
を有する化合物は、化学名:トランス3−((4−アミノ−3−(4−(2−フルオロフェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オールを有する。
を有する化合物は、化学名:トランス3−((4−アミノ−3−(3−(3−フルオロ−4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアートを有する。
を有する化合物は、化学名:トランス3−((4−アミノ−3−(3−(3−フルオロ−4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オールを有する。
本発明の別の実施形態において、本開示の化合物は、チロシンキナーゼ介在性疾患および病状の処置のための1種または複数のさらなる本開示の化合物と併用されてよい。本開示の化合物は、チロシンキナーゼ介在性疾患および病状の処置のための1種または複数のさらなる本開示の化合物と同時に、連続で、または別々に投与されてよい。本発明のさらなる実施形態において、本開示の化合物は、チロシンキナーゼ介在性疾患および病状の処置のために1種または複数のさらなる本開示の化合物および賦形剤と併用されてよい。
本発明はまた、本発明の1種または複数の化合物を含む医薬組成物を含有するキットを提供する。キットはまた、癌の処置、および本明細書に開示される他の効用のために、RTK活性を調節するための医薬組成物の使用のための使用説明書を含む。好ましくは商業的包装は、1つまたは複数の単位用量の医薬組成物を含むであろう。
本発明はさらに、本開示の化合物の調製のための工程に関する。
本発明の化合物の調製で用いられる試薬は、商業的に得ること、または文献に記載された標準的手順により調製できる。本発明によれば、この部類の化合物は、以下の反応スキームの1つにより生成されてよい。
式(1)の化合物、公知の化合物、または公知の方法により調製された化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび同様のものなどの塩基の存在下で水などの溶媒中で、ジメチルスルホキシドまたはフェリシアン化カリウムと反応させて式(2)の化合物を提供する。
式(3)の化合物、公知の化合物、または公知の方法により調製された化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、トリメチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、ジイソプロピルエチルアミンおよび同様のものなどの塩基の存在下で塩化メチレン、1,2−ジクロロエタンン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、塩化ベンゾイル、塩化p−ニトロベンゾイルおよび同様のものなどの式(4)の公知の化合物または公知の方法により調製された化合物と反応させて式(5)の化合物を提供する。
式(8)で示される化合物、公知の化合物、または公知の方法により調製された化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、トリメチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、ジイソプロピルエチルアミンおよび同様のものなどの塩基の存在下で塩化メチレン、1,2−ジクロロエタンン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、塩化ベンゾイル、塩化p−ニトロベンゾイルおよび同様のものなどの式(9)で示される公知の化合物または公知の方法により調製された化合物と反応させて式(10)の化合物を提供する。
式(11)の化合物、公知の化合物、または公知の方法により調製された化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、水素化ナトリウム、水素化カリウム、トリメチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、ジイソプロピルエチルアミンおよび同様のものなどの塩基の存在下でテトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタンン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化ベンジルおよび同様のものなどの式(12)の公知の化合物または公知の方法により調製された化合物と反応させて式(13)の化合物を提供する。
式(16)の化合物、公知の化合物、または公知の方法により調製された化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、イミダゾール、トリメチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、ジイソプロピルエチルアミンおよび同様のものなどの塩基の存在下でテトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタンン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で、塩化トリメチルシリル、塩化t−ブチルジメチルシリルおよび同様のものなどの式(17)の公知の化合物または公知の方法により調製された化合物と反応させて式(18)の化合物を提供する。
式(21)の化合物、公知の化合物、または公知の方法により調製された化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で、N−ヨードスクシンイミドもしくはN−ブロモスクシンイミドなどの式(22)の公知の化合物、または公知の方法により調製された化合物と反応させて式(23)の化合物を提供する。
式(24)の化合物、公知の化合物、または公知の方法により調製された化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、リン酸カリウム、リン酸ナトリウムおよび同様のものなどのリン酸塩の存在下で、かつ酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリドおよび同様のものなどのパラジウム触媒(26)の存在下でN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、水および同様のものなどの溶媒中で、フェニルボロン酸、p−メトキシフェニルボロン酸、p−クロロフェニルボロン酸および同様のものなどの式(25)の公知の化合物または公知の方法により調製された化合物と反応させて式(27)の化合物を提供する。
式(28)の化合物、公知の化合物、または公知の方法により調製された化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび同様のものなどの極性非プロトン性溶媒中で、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび同様のものなどの無機塩基と反応させ、その後N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび同様のものなどの極性非プロトン性溶媒中で、5−((メチルスルホニル)オキシ)−1,2−ジチアン−4−イルベンゾアートおよび同様のものなどの式(29)の公知の化合物または公知の方法により調製された化合物と反応させて式(30)の化合物を生成する。
式(31)の化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、メタノール、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび同様のものなどの溶媒中で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよび同様のものなどの塩基と反応させて式(32)の化合物を提供する。
式(33)の化合物、公知の化合物、または公知の方法により調製された化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび同様のものなどの極性非プロトン性溶媒中で、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび同様のものなどの無機塩基と反応させ、その後5−メトキシ−1,2−ジチアン−4−イルメタンスルホナート、5−(ベンジルオキシ)−1,2−ジチアン−4−イルメタンスルホナートおよび同様のものなどの式(34)の公知の化合物または公知の方法により調製された化合物とさらに反応させて式(35)の化合物を生成する。
式(36)の化合物、公知の化合物、または公知の方法により調製された化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび同様のものなどの極性非プロトン性溶媒中で、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび同様のものなどの無機塩基と反応させ、その後5−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−1,2−ジチアン−4−イルメタンスルホナートおよび同様のものなどの式(37)の公知の化合物または公知の方法により調製された化合物と反応させて式(38)の化合物を提供する。
式(39)の化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび同様のものなどの溶媒中で、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド、ピリジン中のフッ化水素酸、ショウノウ酸および同様のものと反応させて式(40)の化合物を提供する。
式(41)の化合物、公知の化合物、または公知の方法により調製された化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、トリフェニルホスフィンまたは樹脂結合トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボキシラート、例えばジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ジ−t−ブチルアゾジカルボキシラート、ジ−(4−クロロベンジル)アゾジカルボキシラートの存在下でテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンおよび同様のものなどの溶媒の存在下で、5−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−1,2−ジチアン−4−オールおよび同様のものなどの式(42)の化合物と反応させて式(43)の化合物を提供する。
式(44)の化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水および同様のものなどの溶媒の存在下で、m−クロロペルオキシ安息香酸、モノペルフタル酸、過酢酸、ペルプロピオン酸、ペルトリフルオロ酢酸、過ヨウ化カリウム、メタ過ヨウ化ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸カリウム(Oxone(登録商標))、ペルオキシ二硫酸カリウム、ジメチルジオキシランおよび同様のものなどの酸化剤と反応させて式(45)および(46)の化合物を提供する。あるいは化合物の式(44)を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、ReOCl3(PPh3)2および同様のものなどのレニウム触媒の存在下で塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4−ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよび同様のものなどの溶媒中で、ジフェニルスルホキシド、ジメチルスルホキシドおよび同様のものなどのスルホキシドと反応させて式(45)および(46)の化合物を提供する。あるいは化合物の式(44)を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、ReOCl3(PPh3)2および同様のものなどのレニウム触媒の存在下で塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミドおよび同様のものなどの溶媒中で、尿素・過酸化水素複合体と反応させて式(45)および(46)の化合物を提供する。あるいは化合物の式(44)を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、および同様のものなどの溶媒中で、バイヤー・ビリガー・モノオキシゲナーゼ、チトクロムP450 2C9、チトクロムP450 2C19、チトクロムP450 3A4などのオキシドレダクターゼと反応させて式(45)および(46)の化合物を提供する。あるいは式(44)の化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、場合により2−アミノ−3−フェニルプロパン−1−オール、2−アミノ−4−メチルペンタン−1−オール、2−アミノ−4−(メチルチオ)ブタン−1−オール、2−アミノプロパン−1−オールおよび同様のものなどのアミノアルコールの存在下で、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミドおよび同様のものなどの溶媒中で、チタン(IV)イソプロポキシド−酒石酸ジエチルの存在下で過酸化水素と反応させて式(45)および(46)の化合物を提供する。あるいは式(44)の化合物を、場合によりリン酸ナトリウム溶液、リン酸カリウム溶液および同様のものなどの緩衝溶液の存在下で、電気化学的に酸化させて、式(45)および(46)の化合物を提供する。あるいは式(44)の化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよび同様のものなどの溶媒中で、光化学的に酸化させて式(45)および(46)の化合物を提供する。生成物(45)と(46)の比率が添加される酸化剤の量により制御され、したがって酸化剤の量を調節して生成物の所望の割当量(ration)を生成することを当業者が容易に理解することは、理解されよう。
式(47)の化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水および同様のものなどの溶媒の存在下で、m−クロロペルオキシ安息香酸、モノペルフタル酸、過酢酸、ペルプロピオン酸、ペルトリフルオロ酢酸、過ヨウ化カリウム、メタ過ヨウ化ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸カリウム(Oxone(登録商標))、ペルオキシ二硫酸カリウム、ジメチルジオキシランおよび同様のものなどの酸化剤と反応させて式(48)および(49)の化合物を提供する。あるいは化合物の式(47)を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、ReOCl3(PPh3)2および同様のものなどのレニウム触媒の存在下で塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4−ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよび同様のものなどの溶媒中で、ジフェニルスルホキシド、ジメチルスルホキシドおよび同様のものなどのスルホキシドと反応させて式(48)および(49)の化合物を提供する。あるいは化合物の式(47)を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、ReOCl3(PPh3)2および同様のものなどのレニウム触媒の存在下で塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミドおよび同様のものなどの溶媒中で、尿素・過酸化水素複合体と反応させて式(48)および(49)の化合物を提供する。あるいは化合物の式(47)を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、および同様のものなどの溶媒中で、バイヤー・ビリガー・モノオキシゲナーゼ、チトクロムP450 2C9、チトクロムP450 2C19、チトクロムP450 3A4などのオキシドレダクターゼと反応させて式(48)および(49)の化合物を提供する。あるいは式(47)の化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、場合により2−アミノ−3−フェニルプロパン−1−オール、2−アミノ−4−メチルペンタン−1−オール、2−アミノ−4−(メチルチオ)ブタン−1−オール、2−アミノプロパン−1−オールおよび同様のものなどのアミノアルコールの存在下で、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミドおよび同様のものなどの溶媒中で、チタン(IV)イソプロポキシド−酒石酸ジエチルの存在下で過酸化水素と反応させて式(48)および(49)の化合物を提供する。あるいは式(47)の化合物を、場合によりリン酸ナトリウム溶液、リン酸カリウム溶液および同様のものなどの緩衝溶液の存在下で、電気化学的に酸化させて式(48)および(49)の化合物を提供する。あるいは式(47)の化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよび同様のものなどの溶媒中で、光化学的に酸化させて式(48)および(49)の化合物を提供する。生成物(48)と(49)の比率が添加される酸化剤の量により制御され、したがって酸化剤の量を調節して生成物の所望の割当量を生成することを当業者が容易に理解することは、理解されよう。
式(50)の化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水および同様のものなどの溶媒の存在下で、m−クロロペルオキシ安息香酸、モノペルフタル酸、過酢酸、ペルプロピオン酸、ペルトリフルオロ酢酸、過ヨウ化カリウム、メタ過ヨウ化ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸カリウム(Oxone(登録商標))、ペルオキシ二硫酸カリウム、ジメチルジオキシランおよび同様のものなどの酸化剤と反応させて式(51)および(52)の化合物を提供する。あるいは化合物の式(50)を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、ReOCl3(PPh3)2および同様のものなどのレニウム触媒の存在下で塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4−ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよび同様のものなどの溶媒中で、ジフェニルスルホキシド、ジメチルスルホキシドおよび同様のものなどのスルホキシドと反応させて式(51)および(52)の化合物を提供する。あるいは化合物の式(50)を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、ReOCl3(PPh3)2および同様のものなどのレニウム触媒の存在下で塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミドおよび同様のものなどの溶媒中で、尿素・過酸化水素複合体と反応させて式(51)および(52)の化合物を提供する。あるいは化合物の式(50)を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、および同様のものなどの溶媒中で、バイヤー・ビリガー・モノオキシゲナーゼ、チトクロムP450 2C9、チトクロムP450 2C19、チトクロムP450 3A4などのオキシドレダクターゼと反応させて式(51)および(52)の化合物を提供する。あるいは式(50)の化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、場合により2−アミノ−3−フェニルプロパン−1−オール、2−アミノ−4−メチルペンタン−1−オール、2−アミノ−4−(メチルチオ)ブタン−1−オール、2−アミノプロパン−1−オールおよび同様のものなどのアミノアルコールの存在下で、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミドおよび同様のものなどの溶媒中で、チタン(IV)イソプロポキシド−酒石酸ジエチルの存在下で過酸化水素と反応させて式(51)および(52)の化合物を提供する。あるいは式(50)の化合物を、場合によりリン酸ナトリウム溶液、リン酸カリウム溶液および同様のものなどの緩衝溶液の存在下で、電気化学的に酸化させて式(51)および(52)の化合物を提供する。あるいは式(50)の化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよび同様のものなどの溶媒中で、光化学的に酸化させて式(51)および(52)の化合物を提供する。生成物(51)と(52)の比率が添加される酸化剤の量により制御され、したがって酸化剤の量を調節して生成物の所望の割当量を生成することを当業者が容易に理解することは、理解されよう。
式(53)の化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、メタノール、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび同様のものなどの溶媒中で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよび同様のものなどの塩基と反応させて式(54)の化合物を提供する。
式(55)の化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、メタノール、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび同様のものなどの溶媒中で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよび同様のものなどの塩基と反応させて式(56)の化合物を提供する。
式(57)の化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、メタノール、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび同様のものなどの溶媒中で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよび同様のものなどの塩基と反応させて式(58)の化合物を提供する。
式(59)の化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、メタノール、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび同様のものなどの溶媒中で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよび同様のものなどの塩基と反応させて式(60)の化合物を提供する。
(4S,5S)−1,2−ジチアン−4,5−ジオール
化合物(2S,3S)−1,4−ジメルカプトブタン−2,3−ジオール(4g、25.9mmol)を、口の開いたビーカー中でジメチルスルホキシド(2.3g、28.5mmol)に溶解し、撹拌しながら110℃に3時間加熱した。その後、反応混合物を冷却し、ジメチルスルホキシドを真空除去して、残留する油状物を与え、それを室温で20分間保持した後、白色の半固形を形成させた。約25mLのジエチルエーテルを添加し、混合物を10分間撹拌し、その後、濾過した。固体を真空乾燥させて、白色固体を与えた(3.5g、収率90%)。1H NMR 400 MHz (DMSO−d6):δ5.23 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.06−3.02 (m, 2H), 2.54−2.50 (m, 2H); LCMS m/e: 135 [M + H−18]+。
(4S,5R)−1,2−ジチアン−4,5−ジオール
化合物(2R,3S)−1,4−ジメルカプトブタン−2,3−ジオール(2.5g、16.2mmol)をジメチルスルホキシド(1.4g、17.9mmol)に溶解し、口の開いたビーカー中で力強く撹拌しながら110℃に加熱した。3時間後に、ジメチルスルホキシドを減圧除去し、残留する反応混合物を室温で20分間放置した。白色の半固形を形成させ、ジエチルエーテル(25mL)を添加し10分間撹拌し、その後、濾過した。得られた固体を真空乾燥させて、白色固体を与えた(2.3g、収率92%)。1H NMR 400 MHz (DMSO−d6): δ4.94 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 2.99−2.96 (m, 4H); LCMS m/e: 135 [M + H − 18]+。
シス−1,2−ジチアン−4,5−ジオール
537mLの水中のジチオエリトリトール(DTE、22.0g、0.14mol)の溶液を、2N KOH(水143.1mL中の0.29mol)の添加によりpH7を維持しながら黄色が持続するまでフェリシアン化カリウム(0.8M)の溶液(水358mL中の0.29mol)で処理した。溶液を蒸発乾固し、エタノール200mLを粗生成物に添加した。濾過の後、透明の濾液を蒸発乾固して、酢酸エチル/ヘキサン(2:1)から結晶化させた。生成物を濾過により白色結晶固体として単離した。融点130〜132℃;1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ2.70−3.00 (br s, 2H), 2.99 (dd, J = 8.0, 13.2 Hz, 2H), 3.60−3.80 (br s, 2H), 4.80−5.00 (br s, 2H)。
トランス 5−ヒドロキシ−1,2−ジチアン−4−イルベンゾアート
0℃でトランス−1,2−ジチアン−4,5−ジオール(10.0g、0.065mol)、ピリジン(15.9mL、0.20mol)および塩化メチレン(125mL)の溶液に、塩化ベンゾイル(8.08mL、0.072mol)を5分間かけて添加した。反応物をその後室温で15分間撹拌した。反応混合物をその後メタノール(5.0mL)でクエンチし、飽和水性重炭酸ナトリウム(1×50mL)、ブライン(1×50mL)、1N HCl(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し濃縮して、粗生成物19.2gを与えた。粗生成物を、5%〜20%の酢酸エチル:ヘキサンの勾配溶媒で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物10.85g(65%)を白色結晶固体として与えた:融点117〜119℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ2.62 (bd, J = 5.8 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 9.4, 13.5 Hz, 2H), 3.26−3.38 (m, 2H), 3.97−4.06 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.58−7.62 (m, 1H), 8.06 (d, J = 7.0 Hz, 2H)。
トランス 5−((メチルスルホニル)オキシ)−1,2−ジチアン−4−イルベンゾアート
ジクロロメタン中のトランス 5−ヒドロキシ−1,2−ジチアン−4−イルベンゾアート(0.55g、2.14mmol)およびトリエチルアミン(0.96mL、6.86mmol)の溶液に、0℃で塩化メタンスルホニル(0.41mL、5.14mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をその後、水に注いだ。水性混合物を酢酸エチル(3×300mL)で抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し減圧濃縮して、表題化合物を無色固体として与えた(0.61g、収率90%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.07 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.62−7.58 (m, 1H), 7.49−7.45 (m, 2H), 5.32−5.26 (m, 1H), 5.02−4.96 (m, 1H), 3.46−3.42 (m, 2H), 3.36−3.32 (m, 2H), 2.91 (s, 3H); LCMS m/e: 135 [M + H − 32]+。
トランス 5−(ベンゾイルオキシ)−1,2−ジチアン−4−イル−4−ニトロベンゾアート
0℃でベンゼン(30mL)中のトランス−1,2−ジチアン−4−ベンゾアート−5−オール(441mg、1.72mmol)、p−ニトロ安息香酸(1.44g、8.61mmol)、トリフェニルホスフィン(2.26g、8.61mmol)のスラリーに、ジエチルアゾジカルボキシラート(DEAD、1.36mL、1.50g、8.61mmol)を滴加した。得られた透明黄色溶液をその後室温で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、出発原料が消費されたことを示した。反応混合物をシリカゲル(2.0 g)に吸着させ、カラムクロマトグラフィー(溶離液:5%酢酸エチル/ヘキサン)により精製した。低極性化合物が、所望の生成物51mg(8%)を与えた;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.35 (m, 4H), 5.48 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.15 (dd, J = 8.8 そして 6.8 Hz, 4H)。
トランス 1,2−ジチアン−4,5−ジイル−ジベンゾアート
0℃でトランス−1,2−ジチアン−4,5−ジオール(10.0g、0.065mol)、ピリジン(15.9mL、15.57g、0.20mol)および塩化メチレン(125mL)の溶液に、塩化ベンゾイル(8.08 mL、0.072mol)を5分間かけて添加した。反応混合物を、室温で15時間撹拌した。反応混合物をその後メタノール(5mL)でクエンチし、飽和水性重炭酸ナトリウム(1×50mL)、ブライン(1×50mL)、1N HCl(1×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し濃縮して、粗生成物19.2 gを与えた。トランス 5−ヒドロキシ−1,2−ジチアン−4−イルベンゾアートおよびトランス 1,2−ジチアン−4,5−ジイル−ジベンゾアートを含む粗生成物を、5%〜20%の酢酸エチル/ヘキサンの勾配溶媒で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物2.86 g(12%)を白色結晶固体として与えた:融点139〜141℃;1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ2.62 (bd, J = 5.8 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 4, 13.5 Hz, 2H), 3.26−3.38 (m, 2H), 3.97−4.06 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.58−7.62 (m, 1H), 7.58−7.62 (m, 1H), 8.06 (d, J = 7.0 Hz, 2H)。
トランス−5−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−1,2−ジチアン−4−オール
0℃でトランス−1,2−ジチアン−4,5−ジオール(5.0g、0.033mol)、イミダゾール(3.14g、0.046mol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(DMF、25mL)の溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中のtert−ブチルジメチルシリルクロリド(5.96g、0.040mol)の溶液を5分間かけて添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物をその後、真空濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン/メタノールに溶解し、その後、シリカゲル(3.0g)に吸着させ、2%〜5%の酢酸エチル/ヘキサンの勾配溶媒で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物7.77g(99%)を透明無色の油状物として与えた;1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ0.12 (d, J = 3.8 Hz, 6H), 0.92 (s, 9H), 2.78 (bs, 1H), 2.82−3.70 (m, 4H), 3.58−3.70 (m, 2H)。
トランス−5−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−1,2−ジチアン−4−イルメタンスルホナート
塩化メタンスルホニル(0.93mL、137mg、1.2mmol)を、0℃でトランス−5−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−1,2−ジチアン−4−オール(266mg、1.0mmol)および塩化メチレン(15mL)の溶液に添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、その時点でメタノール5滴を添加した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣を塩化メチル/メタノールに溶解し、その後、シリカゲル(1.0g)に吸着させ、10%〜15%の酢酸エチル/ヘキサンの勾配溶媒で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物341mg(99%)を透明無色の油状物として与え、これを放置して固化させた;1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ0.12 (d, J = 1.5 Hz, 6H), 0.92 (s, 9H), 3.05 (b s, 5H), 3.16 (t, J = 11.0 Hz, 1H) 3.44 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.81−3.83 (m, 1H), 4.44−4.50 (m, 1H)。
トランス 5−メトキシ−1,2−ジチアン−4−オール
無水テトラヒドロフラン(150mL)中の(4S,5S)−1,2−ジチアン−4,5−ジオール(0.8g、5.26mmol)の溶液に、0℃で水素化ナトリウム(NaH、60%、0.32g、7.9mmol )を添加し、反応混合物を室温で15分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.49mL、7.9mmol)をその後滴加し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物をその後、希塩酸でクエンチし、冷水に注ぎ、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し減圧濃縮して、粗製の化合物を与え、ヘキサン中の20%(v/v)酢酸エチルで溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題のラセミ化合物を、白色固体として得て(0.6g、収率68%)、ジメチル化化合物の4,5−ジメトキシ−1,2−ジチアン(150mg)から分離した。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ5.32 (m, br, 1H), 3.49 (m, 3H), 3.47−3.40 (m, 1H), 3.33−3.29 (m, 1H), 3.09−3.04 (m, 2H), 2.78−2.70 (m, 2H); LCMS m/e: 135 [M + H − 32]+。
トランス 5−メトキシ−1,2−ジチアン−4−イルメタンスルホナート
ジクロロメタン中のトランス 5−メトキシ−1,2−ジチアン−4−オール(0.6g、3.61mmol)およびトリエチルアミン(0.65mL、4.69mmol)の溶液に、0℃で塩化メタンスルホニル(0.28mL、3.61mmol)を添加し、反応物を2時間撹拌した。混合物をその後、水に注ぎ、酢酸エチルで (3×200mL)で抽出した。ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し減圧濃縮して、表題のラセミ化合物を白色固体として生成した(0.48g、収率55%)。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ4.58−4.52 (m, 1H), 3.52−3.41 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.35−3.30 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.92−2.86 (m, 1H)。
トランス 5−(ベンジルオキシ)−1,2−ジチアン−4−オール
無水N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中の(4S,5S)−1,2−ジチアン−4,5−ジオール(0.7g、4.6mmol)の溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60%、0.24g、5.9mmol )を添加した。反応混合物を20分間撹拌し、その後、臭化ベンジル(0.66mL、5.6mmol)を滴加し、その後、室温で12分間撹拌した。反応混合物をその後、希塩酸でクエンチし、水に注いだ。水性混合物を酢酸エチル(3×300mL)で抽出し、水で洗浄し無水Na2SO4で脱水し、濾過し減圧濃縮した。粗製の化合物をヘキサン中の20%(v/v)酢酸エチルで溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として与え(500mg、収率46%)、4,5−ジベンジル−1,2−ジチアン化合物(180mg)から分離した。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ7.38−7.31 (m, 4H), 7.28 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.68−4.59 (m, 2H), 3.56−3.54 (m, 1H), 3.35−3.32 (m, 2H), 3.14−3.10 (m, 1H), 2.80−2.74 (m, 2H); LCMS m/e: 243 [ M+1]+。
トランス 5−(ベンジルオキシ)−1,2−ジチアン−4−イルメタンスルホナート
ジクロロメタン中のトランス 5−(ベンジルオキシ)−1,2−ジチアン−4−オール(0.5g、2.07mmol)およびトリエチルアミン(0.37mL、2.68mmol)の溶液に、0℃で塩化メタンスルホニル(0.16mL、2.07mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、その後、水を注意深く注いだ。水性混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、ひとまとめにした有機抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し減圧濃縮して、表題化合物を白色固体として与えた(220mg、収率75%)。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ7.38−7.29 (m, 5H), 4.71−4.60 (m, 2H), 3.68−3.65 (m, 1H), 3.64−3.60 (m, 1H), 3.59−3.52 (m, 1H), 3.49−3.40 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.99−2.96 (m, 1H); LCMS m/e: 321 [M+1]+。
シス−5−tert− ブチルジメチルシリルオキシ−1,2−ジチアン−4−オール
0℃でシス−1,2−ジチアン−4,5−ジオール(5.0 g、0.03mol)、イミダゾール(3.14 g、0.05mol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)の溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中のtert−ブチルジメチルシリルクロリド(5.96g、0.040mol)の溶液を5分間かけて添加した。反応物をその後、室温で20時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた混合物を塩化メチレン/メタノールに溶解し、シリカゲル(3.0 g)に吸着させ、2%〜5%の酢酸エチル/ヘキサンの勾配溶媒で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物7.77g(99%)を透明無色油状物として与えた; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ0.12 (d, J = 3.8 Hz, 6H), 0.92 (s, 9H), 2.78 (br s, 1H), 2.82−3.70 (m, 4H), 3.58−3.70 (m,2H)。
シス5−ヒドロキシ−1,2−ジチアン−4−イルベンゾアート
ジクロロメタン(15mL)とN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)の混合物中の(4S,5R)−1,2−ジチアン−4,5−ジオール(1g、6.57mmol)および塩化ベンゾイル(0.84mL、7.23mmol)の溶液に、0℃でトリエチルアミン(1mL、7.23mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(250mg、1.64mmol)を添加し、1時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(3×400mL)で抽出した。ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し減圧濃縮して、粗製の化合物を与え、これをヘキサン中の20%(v/v)酢酸エチルで溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を、無色固体として与え(1.1g、収率65%)、ジベンゾイル化化合物の4,5−ジベンゾアート−1,2−ジチアン(300mg)から分離した。1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69−7.66 (m, 1H), 7.57−7.52 (m, 2H), 5.53−5.52 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.37−3.27 (m, 3H), 3.15 (s, 1H); LCMS m/e: 135 [M + H − 32]+。
シス−4−tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1,2−ジチアン−4−イルメタンスルホナート
0℃でシス−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−5−ヒドロキシ−1,2−ジチアン(858mg、3.22mmol)、2,6−ルチジン(0.63mg、5.41mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.43mL、8.19mmol)および塩化メチレン(20mL)の溶液に、塩化メタンスルホニル(0.42mL、5.46mmol)を緩徐に添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、その時点でメタノール5滴を添加して、反応物をクエンチした。反応混合物を塩化メチレン15mLで希釈し、1N HCl(3×)およびブライン(1×)で洗浄し、MgSO4で脱水し、その後、真空濃縮した。得られた残渣をトルエン(2×)で同時蒸発させ、真空乾燥させて、所望の生成物1.18g(100%)を透明無色油状物として与えた;1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ0.12 (d, J = 7 Hz, 6H), 0.92 (s, 9H), 2.5−4.3 (br m, 5H), 3.07 (br s, 3H), 4.80− 5.00 (br s, 1H)。
シス 5−((メチルスルホニル)オキシ)−1,2−ジチアン−4−イルベンゾアート
ジクロロメタン中のシス5−ヒドロキシ−1,2−ジチアン−4−イルベンゾアート(2g、7.81mmol)およびトリエチルアミン(1.6mL、11.71mmol)の溶液に、0℃で塩化メタンスルホニル(0.66mL、8.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、水に注いだ。混合物を酢酸エチル(3×300mL)で抽出し、ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し減圧濃縮して、表題化合物を無色固体として生成した(1.8g、収率70%)。1H−NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71−7.66 (m, 1H), 7.58−7.53 (m, 2H), 5.28−5.22 (m, 1H), 3.92−3.98 (m, 2H), 3.36−3.32 (m, 3H), 2.93 (s, 3H); LCMS m/e: 135 [M + H − 32]+。
シス5−メトキシ−1,2−ジチアン−4−オール
無水テトラヒドロフラン(20mL)中の(4S,5R)−1,2−ジチアン−4,5−ジオール(0.5g、3.29mmol)の溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60%、0.19g、4.94mmol )を添加し、反応混合物を15分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.3mL)をその後滴加し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物をその後、希塩酸でクエンチし、冷水に注いだ。水層を酢酸エチル(3×300mL)で抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し減圧濃縮して、粗製の油状化合物を与え、これをヘキサン中の20%(v/v)酢酸エチルで溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として与え(160mg、収率30%)、ジメチル化化合物の4,5−ジメトキシ−1,2−ジチアン(50mg)から分離した。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ5.03 (m, br, 1H), 3.80 (m, br, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 2.98−2.95 (m, 2H); LCMS m/e: 135 [M + H − 32] +。
シス5−メトキシ−1,2−ジチアン−4−イルメタンスルホナート
ジクロロメタン中の5−メトキシ−1,2−ジチアン−4−オール(0.16g、0.96mmol)およびトリエチルアミン(0.17mL、1.26mmol)の溶液に、0℃で塩化メタンスルホニル(0.082mL、1.06mmol)を添加した。反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。混合物をその後水に注ぎ、酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し減圧濃縮して、表題化合物を無色固体として与えた(90mg、収率40%)。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ4.56−4.53 (m, 1H), 3.50−3.41 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.36−3.32 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.92−2.86 (m, 1H)。
シス 5−(ベンジルオキシ)−1,2−ジチアン−4−オール
無水N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の(4S,5R)−1,2−ジチアン−4,5−ジオール(1.0g、6.57mmol)の溶液に、0℃でNaH(60%、0.34g、8.55g)を添加し、反応混合物を20分間撹拌した後、臭化ベンジル(0.93mL、7.89mmol)を滴加した。反応混合物をその後、室温で12時間撹拌し、希塩酸でクエンチし、水に注いだ。水性溶液を酢酸エチル(3×300mL)で抽出し、ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の20%(v/v)酢酸エチルで溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として与え(650mg、収率44%)、4,5−ジベンジル−1,2−ジチアン(200mg)から分離した。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ7.39−7.30 (m, 5H), 5.16 (s, 1H), 4.64−4.54 (m, 2H), 3.86−3.66 (m, 2H), 3.22−3.19 (m, 1H), 3.06−3.10 (m, 3H); LCMS m/e: 243 [M+1]+。
シス 5−(ベンジルオキシ)−1,2−ジチアン−4−イルメタンスルホナート
ジクロロメタン中のシス 5−(ベンジルオキシ)−1,2−ジチアン−4−オール(0.65g、2.68mmol)およびトリエチルアミン(0.78mL、3.49mmol)の溶液に、0℃で塩化メタンスルホニル(0.22mL、2.68mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、その後、水に注いだ。水性混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し減圧濃縮して、表題化合物を無色固体として生成した(360mg、収率43%)。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ7.36−7.28 (m, 5H), 4.70−4.60 (m, 2H), 3.60−3.62 (m, 1H), 3.50−3.48 (m, 1H), 3.42−3.38 (m, 2H), 3.32−3.25 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.97−2.95 (m, 1H); LCMS m/e: 321 [M+1]+。
3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)中の1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(5g、37.03mmol)の混合物に、N−ヨードスクシンイミド(12.5g、55.6mmol)を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下、80℃で12時間加熱した。得られた固体を濾過し、低温エタノールですすぎ、一晩真空乾燥させて、生成物を淡褐色固体として与えた(9g、収率93.7 %)。1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ13.80 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.00 (s, 2H); MS (ES) m/e 262 [M + 1]+。
3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
脱気されたN,N−ジメチルホルムアミド:水(3:2、20mL)中の、3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(2g、7.66mmol)、フェニルボロン酸(1.12g、9.18mmol)およびK3PO4(2.4g、11.3mmol)の撹拌された懸濁液に、1,1’(ビスフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(Pd(dppf)Cl2(1.3g、1.15mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンでバージし、120℃で18時間加熱した。冷却後に、反応混合物をCeliteで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×400mL)で抽出し、ひとまとめにした抽出物を再度、水で洗浄した。ひとまとめにした有機層を無水Na2SO4で脱水し、蒸発乾固して、所望の粗生成物を与え、これを固定相としてシリカゲル(100〜200メッシュサイズ)および溶離液としてジクロロメタン中の5%(v/v)メタノールのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として与えた(0.85g、収率53%)。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ3.59 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.55−7.46 (m, 3H), 6.50 (br s, 2H); MS (ES) m/e 212 [M + 1]+。
3−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
脱気したN,N−ジメチルホルムアミド:水(3:2、20mL)中の3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(2g、7.662mmol)、4−クロロフェニルボロン酸(1.44g、9.18mmol)およびK3PO4(2.4g、11.3mmol)の撹拌された懸濁液に、1,1’−(ビスジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(Pd(dppf)Cl2(1.3g、1.15mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、120℃で18時間加熱した。冷却後に、反応混合物をCeliteで濾過し、過剰の酢酸エチルで洗浄した。有機層を水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×400mL)で抽出し、水で洗浄した。ひとまとめにした有機層を無水Na2SO4で脱水し、溶媒を蒸発させて、所望の粗生成物を与えた。純粋な生成物を、固定相としてシリカゲル(100〜200メッシュ)および溶離液としてジクロロメタン中の5%(v/v)メタノールのカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を無色固体として与えた(0.49g、収率27%)。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ13.64 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.8 (br s, 2H); MS (ES) m/e 246 [M + 1]+。
3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
脱気したN,N−ジメチルホルムアミド:水(3:2、20mL)中の3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(2g、7.66mmol)、4−メトキシフェニルボロン酸(1.44g、9.18mmol)およびK3PO4(2.0g、7.66mmol)の撹拌された懸濁液に、1,1’−(ビスジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(Pd(dppf)Cl2 )(1.3g、1.15mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、120℃で18時間加熱した。冷却後に、反応混合物をCeliteで濾過し、過剰の酢酸エチルで洗浄した。有機層を水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×400mL)で抽出し、水で洗浄した。ひとまとめにした有機層をその後、無水Na2SO4で脱水し、濾過し蒸発乾固して、所望の粗生成物を与えた。表題化合物を、固定相としてシリカゲル(100〜200メッシュサイズ)および溶離液としてジクロロメタン中の5%(v/v)メタノールのカラムクロマトグラフィーにより、無色固体として得た(0.75g、収率42%)。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz):δ13.58 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.48−7.44(m, 1H), 7.25−7.19(m, 2H),7.06−7.03(m, 1H), 3.83 (s, 3H):MS (ES) m/e 242 [M +1]+。
3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
脱気したN,N−ジメチルホルムアミド:水(3:2、2mL)中の3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(0.1g、0.38mmol)、(4−フェノキシフェニル)ボロン酸(0.09g、0.42mmol)およびK3PO4(0.12g、0.56mmol)の撹拌された懸濁液に、1,1’−(ビスジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(Pd(dppf)Cl2 )(0.09g、0.12mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、120℃で5時間加熱した。冷却後に、反応混合物をCeliteで濾過し、過剰の酢酸エチルで洗浄した。有機層を水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し蒸発乾固して、粗生成物を与えた。表題化合物を、固定相としてシリカゲル(100〜200メッシュサイズ)および溶離液としてジクロロメタン中の5%(v/v)メタノールのカラムクロマトグラフィーにより得て、生成物を無色固体として与えた(0.03g、収率25.8%)。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ3.54 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20−7.12 (m, 5H); LCMS m/e: 304 [M + 1]+。
トランス3−((4−アミノ−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート)
無水N,N−ジメチルホルムアミド中の3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(0.3g、1.42mmol)の溶液に、Cs2CO3(0.7g、2.14mmol)を添加し10分間撹拌した後、室温のトランス 5−((メチルスルホニル)オキシ)−1,2−ジチアン−4−イルベンゾアート(0.94g、2.81mmol)を緩徐に添加した。反応混合物を撹拌し、80℃で2.5時間加熱した。冷却後に、混合物を冷水に注意深く注ぎ、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の1−2%(v/v)メタノールで溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより、淡褐色固体として得た(190mg、収率30%)。MS (ES) m/e 450 [M +1]+。
トランス 3−((4−アミノ−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール
テトラヒドロフラン(15mL)中のトランス3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート(0.18g、0.40mmol)の溶液に、10% LiOH(5mL)を添加し、室温で4時間撹拌した。 反応混合物をその後、水に注ぎ、飽和クエン酸で酸性化し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、濾過して減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の0.5%(v/v)メタノールで溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を淡褐色固体として与えた(70mg、収率50%)。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ8.27 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.58−7.43 (m, 3H), 5.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.63−4.49 (m, 3H), 3.99 (bs, 1H), 3.45−3.37 (m, 1H), 3.08 (dd, J1 = 11.6 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1H); MS (ES) m/e 346 [M + 1]+。
トランス 3−((4−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート
無水N,N−ジメチルホルムアミド中の3−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(0.4g、1.63mmol)の溶液に、Cs2CO3(1.0g、3.26mmol)を添加し10分間撹拌した後、トランス 5−((メチルスルホニル)オキシ)−1,2−ジチアン−4−イルベンゾアート(1.0g、3.26mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2.5時間加熱し、冷却後に冷水に注いだ。水性混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、水で洗浄し無水Na2SO4で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の1−2%(v/v)メタノールで溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより得て、淡褐色固体として生成した(230mg、収率29%)。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ8.27 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.65−7.57 (m, 5H), 7.55−7.47 (m, 2H), 6.8 (s br, 2H), 5.81−5.78 (m, 1H), 4.75−4.72 (m, 2H), 4.45−4.42 (m, 1H), 3.72−3.68 (m, 1H), 3.46−3.42 (m, 1H); MS (ES) m/e 485 [M + 1]+。
トランス3−((4−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール
テトラヒドロフラン(15mL)中のトランス3−((4−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート(0.2g、0.41mmol)の溶液に、室温の10% LiOH(6mL)を添加した。4時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、飽和クエン酸で酸性化し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、ひとまとめにした有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の0.5%(v/v)メタノールで溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を淡褐色固体として与えた(90mg、収率57%)。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ8.27 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.53 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.59−4.52 (m, 3H), 4.01−3.92 (m, 1H), 3.44−3.40 (m, 1H), 3.09−3.05 (m, 1H); MS (ES) m/e 380 [M +1]+。
トランス3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート
無水N,N−ジメチルホルムアミド中の3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(0.4g、1.65mmol)の溶液に、Cs2CO3(0.81g、2.48mmol)を添加し、10分間撹拌した後、トランス 5−((メチルスルホニル)オキシ)−1,2−ジチアン−4−イルベンゾアート(1.1g、3.29mmol)を添加した。反応混合物を撹拌しながら80℃で2.5時間加熱し、冷却し、その後、冷水でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル(3×300mL)で抽出し、ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の1−2%(v/v)メタノールで溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより得て、淡褐色固体として生成した(240mg、収率31%)。MS (ES) m/e 480 [M + 1]+。
トランス 3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール
テトラヒドロフラン(20mL)中のトランス3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート(0.22g、0.45mmol)の溶液に、室温の10% LiOH(8mL)を添加し、混合物を4時間撹拌した。反応混合物をその後、水に注ぎ、飽和クエン酸で酸性化し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、濾過し減圧濃縮し、粗生成物を与え、ジクロロメタン中の0.5%(v/v)メタノールで溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡褐色固体として与えた(80mg、収率47%)。1H NMR 400 MHz (DMSO−d6, 400 MHz) δ8.27 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26−7.20 (m, 3H), 7.07−7.05 (m, 1H), 5.53 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.63−4.48 (m, 3H), 4.01−3.96 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.45−3.40 (m, 1H), 3.09−3.06 (m, 1H); MS (ES) m/e 376 [M +1]+。
(3S,4R)−3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オールおよび(3R,4S)−3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール
トランス3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オールの2種の鏡像異性体を、キラルHPLC技術により以下のキラルHPLC条件でピーク1保持時間11.7分(5mg)およびピーク2保持時間19.7分(7mg)として分離した。カラム:Chiralpak−IA(250*4.6*5.0μ);移動相−A: n−ヘキサン中の0.1%ジエチルアミン;移動相−B:エタノール;移動相C:イソプロパノール:ジクロロメタン(90:10);方法−均一溶媒:10:80:10(A:B:C);流速: 15.0mL/分;カラム温度:周囲温度;希釈液:移動相;試料のローディング;30mg/注入;ランタイム:35分間。
(3S,4R)−3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール
1H NMR 400 MHz (DMSO−d6, 400 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26−7.20 (m, 3H), 7.07−7.05 (m, 1H), 5.53 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.63−4.48 (m, 3H), 4.01−3.96 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.45−3.40 (m, 1H), 3.09−3.06 (m, 1H); MS (ES) m/e 376 [M +1]+。
(3R,4S)−3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ8.27 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26−7.20 (m, 3H), 7.07−7.05 (m, 1H), 5.53 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.63−4.48 (m, 3H), 4.01−3.96 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.45−3.40 (m, 1H), 3.09−3.06 (m, 1H); MS (ES) m/e 376 [M +1]+。
シス 3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート
無水N,N−ジメチルホルムアミド中の3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(0.5g、2.07mmol)の溶液に、Cs2CO3(1.01g、3.12mmol)を添加し、得られた溶液を10分間撹拌した後、シス 5−((メチルスルホニル)オキシ)−1,2−ジチアン−4−イルベンゾアート(2.07g、6.22mmol)を緩徐に添加した。反応混合物を80℃で2.5時間加熱し、その後、冷却した後に水に注意深く注いだ。水性混合物を酢酸エチル(3×300mL)で抽出し、ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の1−2%(v/v)メタノールで溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を淡褐色固体として与えた(600mg、収率60%)。MS (ES) m/e 480 [M +1]+。
シス3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール
テトラヒドロフラン(20mL)中のシス3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート(0.6g、1.25mmol)の溶液に、室温の10% LiOH(10mL)を添加し、反応混合物を4時間撹拌した後、冷水を添加した。その後、反応混合物を飽和クエン酸で酸性化し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の0.5%(v/v)メタノールで溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を淡褐色固体として与えた(100mg 粗生成物)。
(3S,4S)−3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オールおよび(3R,4R)−3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール
2種の鏡像異性体を、以下のキラルHPLC条件によりピーク1保持時間7.6分(10mg)およびピーク2保持時間9.1分(8mg)として分離した。
(3S,4S)−3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール
1H NMR 400 MHz (DMSO−d6): δ8.27 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.66 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.81−4.61 (m, 3H), 4.12−4.07 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.43−3.39 (m, 1H), 3.12 (dd, J1 = 11.6 Hz, J2 = 3.2 Hz, 1H); MS (ES) m/e 376 [M +1]+。
(3R,4R)−3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール
1H NMR 400 MHz (DMSO−d6): δ8.27 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.66 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.81−4.61 (m, 3H), 4.12−4.07 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.43−3.39 (m, 1H), 3.12 (dd, J1 = 11.6 Hz, J2 = 3.2 Hz, 1H); MS (ES) m/e 376 [M +1]+。
トランス1−((4−メトキシ−1,2−ジチオラン−3−イル)メチル)−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
無水N,N−ジメチルホルムアミド中の3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(0.50g、0.16mmol)の溶液にCs2CO3(96mg、0.83mmol)を添加して、10分間撹拌した後、トランス 5−メトキシ−1,2−ジチアン−4−イル−メタンスルホナート(0.2g、0.3mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2時間加熱し、その後、冷却し、冷水に注いだ。水性溶液を酢酸エチル(3×150mL)で抽出し、ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の1−2%(v/v)メタノールで溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を淡褐色固体として与えた(15mg、収率18%)。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ8.27 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45−7.42 (m, 2H), 7.22−7.12 (m, 5H), 4.60−4.57 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.49−3.45 (m, 1H), 3.23−3.20 (m, 1H), 3.12 (s, 3H); LCMS m/e: 452 [M +1]+。
シス1−((4−メトキシ−1,2−ジチオラン−3−イル)メチル)−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
無水ジメチルホルムアミド中の3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(30mg、0.099mmol)の溶液に、Cs2CO3(48mg、0.149mmol)を添加し15分間撹拌した後、シス5−メトキシ−1,2−ジチアン−4−イルメタンスルホナート(0.12g、0.49mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2時間加熱し、冷却し、水に注いだ。水性溶液を酢酸エチル(3×150mL)で抽出し、ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の1−2%(v/v)メタノールで溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を淡褐色固体として与えた(8mg、収率19%)。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ8.26 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45−7.41 (m, 2H), 7.20−7.11 (m, 5H), 4.80−4.76 (m, 1H), 4.68−4.62 (m, 1H), 4.46−4.44 (m, 1H), 4.28−4.23 (m, 1H), 3.50−3.31 (m, 2H), 3.36 (s, 3H); LCMS m/e: 452 [M +1]+。
トランス1−((4−ベンジルオキシ)−1,2−ジチオラン−3−イル)メチル)−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
無水N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(40mg、0.132mmol)の溶液に、Cs2CO3(65mg、0.19mmol)を添加し、10分間撹拌した後、トランス 5−((メチルスルホニル)オキシ)−1,2−ジチアン−4−イルベンゾアート(0.21g、0.66mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2時間加熱し、その後、冷却して水に注いだ。水性溶液を酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の1−2%(v/v)メタノールで溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより得て、淡褐色固体として生成した(10mg、収率15%)。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ8.24 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46−7.42 (m, 2H), 7.22−7.08 (m, 10H), 4.58−4.55 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.24−4.20 (m, 1H), 3.53−3.49 (m, 1H), 3.29−3.26 (m, 1H); LCMS m/e: 528 [M +1]+。
シス1−((4−ベンジルオキシ)−1,2−ジチオラン−3−イル)メチル)−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
無水N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(40mg、0.132mmol)の溶液に、Cs2CO3(65mg、0.19mmol)を添加し、10分間撹拌した後、シス 5−((メチルスルホニル)オキシ)−1,2−ジチアン−4−イルベンゾアート(0.21g、0.66mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2時間加熱し、冷却し水に注いだ。水性溶液を酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の1−2%(v/v)メタノールで溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を淡褐色固体として与えた(20mg、収率30%)。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ8.25 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45−7.40 (m, 7H), 7.18−7.08 (m, 5H), 4.85−4.80 (m, 1H), 4.72−4.68 (m, 3H), 4.57−4.54 (m, 1H), 4.34−4.29 (m, 1H), 3.45−3.41 (m, 2H); LCMS m/e: 528 [M +1]+。
トランス3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート
無水N,N−ジメチルホルムアミド中の3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(0.55g、1.8mmol)の溶液に、Cs2CO3(0.9g、2.7mmol)を添加し10分間撹拌した後、トランス 5−((メチルスルホニル)オキシ)−1,2−ジチアン−4−イルベンゾアート(0.77g、2.3mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2時間加熱し、その後、冷却し水に注いだ。水性溶液を酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の1−2%(v/v)メタノールで溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を淡褐色固体として与えた(160mg、収率17%)。1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ8.26 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.65−7.63 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51−7.41 (m, 5H), 7.18−7.11 (m, 5H), 5.80 (m, 1H), 4.73 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.63−4.52 (m, 1H), 3.73 (dd, J1 = 12.8 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1H), 3.47 (dd, J1 = 12.8 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1H); LCMS m/e: 542 [M +1]+。
トランス3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール
テトラヒドロフラン(60mL)中のトランス3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート(0.8g、1.478mmol)の溶液に10% LiOH(30mL)を添加し、室温で4時間撹拌し、その後、水に注ぎ、飽和クエン酸で酸性化し、酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。ひとまとめにした抽出物を無水Na2SO4で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の0.5%(v/v)メタノールで溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を淡褐色固体として与えた(310mg、収率47%)。1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ8.26 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45−7.42 (m, 2H), 7.19−7.12 (m, 5H), 5.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.62−4.47 (m, 3H), 4.01−4.00 (m, 1H), 3.73 (dd, J1 = 12.8 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1H), 3.47 (dd, J1 = 12.8 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1H); LCMS m/e: 438 [M +1]+。
(3S,4R)−3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オールおよび(3R,4S)−3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール
トランス3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オールの2種の鏡像異性体を、以下のキラルHPLC条件でピーク1保持時間8.4分(20mg)およびピーク2保持時間10.4分(19mg)として分離した:カラム:Chiralpak−IA(250*4.6*5.0μ);移動相−A:n−ヘキサン(0.1%トリフルオロ酢酸);移動相−C:イソプロパノール:ジクロロメタン(90:10)均一溶媒:50:50(A:C);流速:15.0mL/分;カラム温度:周囲温度;希釈液:移動相+ジクロロメタン;試料のローディング;25mg/注入;ランタイム:20分間。
(3S,4R)−3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール
1H NMR 400 MHz (DMSO−d6, 400 MHz) δ8.26 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21− 7.11 (m, 5 H), 5.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.62−4.47 (m, 3 H), 4.01−3.98 (m, 1 H), 3.42 (dd, J1 = 11.6 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1H), 3.07 (dd, J1 = 12.0 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H); MS (ES) m/e 438 [M +1]+。
(3R,4S)−3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール
1H NMR 400 MHz (DMSO−d6,400 MHz) δ8.26 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21− 7.11 (m, 5 H), 5.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.62−4.47 (m, 3 H), 4.01−3.98 (m, 1 H), 3.42 (dd, J1 = 11.6 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1H), 3.07 (dd, J1 = 12.0 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H); MS (ES) m/e 438 [M +1]+。
シス3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート
無水N,N−ジメチルホルムアミド中の3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(0.2g、0.66mmol)の溶液に、Cs2CO3(0.32g、0.99mmol)を添加した。溶液を10分間撹拌した後、シス 5−((メチルスルホニル)オキシ)−1,2−ジチアン−4−イルベンゾアート(1.1g、3.29mmol)を添加し、80℃で2時間加熱した。冷却後に、それを水に注ぎ、酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の1−2%(v/v)メタノールで溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を淡褐色固体として与え(70mg、収率20%)、次のステップに進めた。LCMS m/e: 542 [M +1]+。
シス3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール
テトラヒドロフラン(80mL)中のシス3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート(900mg、1.48mmol)の溶液に、室温の10%水性LiOH(40mL)を添加し、4時間撹拌した。その後、反応混合物を水に注ぎ、飽和クエン酸で酸性化し、酢酸エチル(3×300mL)で抽出し、ひとまとめにした抽出物を無水Na2SO4で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の0.5%(v/v)メタノールで溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を淡褐色固体として与えた(360mg、収率50 %)。1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ 8.26 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.19−7.11 (m, 5H), 5.66 (bs,, 1H), 4.81−4.76 (m, 2H), 4.68−4.62 (m, 1H), 4.12−4.08 (m, 1H), 3.40 (dd, J1 = 11.6 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1H), 3.10 (dd, J1 = 11.6 Hz, J2 = 3.2 Hz, 1H); LCMS m/e: 438 [M +1]+。
(3S,4S)−3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オールおよび(3R,4R)−3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール
シス3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オールの2種の鏡像異性体を、以下のキラルHPLC条件でピーク1保持時間6.5分(20mg)およびピーク2保持時間9.1分(26mg)として分離した:カラム:Chiralpak−IA(250*4.6*5.0μ);移動相−A:n−ヘキサン;移動相−B:エタノール:ジクロロメタン(85:15)中の0.3%トリフルオロ酢酸;均一溶媒:40:60(A:B);流速:15.0mL/分;カラム温度:周囲温度;希釈液:移動相;試料のローディング;25mg/注入;ランタイム:25分間。
(3S,4S)−3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール
1H NMR 400 MHz (DMSO−d6): δ8.26 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45−7.413 (m, 2H), 7.19− 7.11 (m, 5 H), 5.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.62−4.47 (m, 3 H), 4.01−3.96 (m, 1 H), 3.44 (dd, J1 = 11.6 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1H), 3.07 (dd, J1 = 12.0 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H); MS (ES) m/e 438 [M +1]+。
(3R,4R)−3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ8.26 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45−7.41 (m, 2H), 7.19− 7.11 (m, 5 H), 5.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.62−4.47 (m, 3H), 4.01−3.96 (m, 1 H), 3.44 (dd, J1 = 11.6 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1H), 3.07 (dd, J1 = 12.0 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H); MS (ES) m/e 438 [M +1]+。
トランス 1−((4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1,2−ジチオラン−3−イル)メチル)−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
アルゴン雰囲気下、0℃でN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中のトランス−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−5−ヒドロキシ−1,2−ジチアン(200mg、0.75mmol)、3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(342mg、1.13mmol)、およびトリフェニルホスフィン(296mg、1.13mmol)のスラリーに、ジエチルアゾジカルボキシラート(0.18mL、1.13mmol)を滴加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をその後、酢酸およびメタノールの1滴でクエンチし、希釈しCeliteパッドで濾過した。濾液を真空濃縮して残渣を与え、メタノールで希釈しシリカゲル(5g)に吸着させ、その後、酢酸エチル/ヘキサン(3/7)を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色油状物として与えた(174mg、43%):1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ8.27 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.25− 7.08 (m, 5 H), 5.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.62−4.47 (m, 3H), 4.01−3.96 (m, 1H), 3.07 (dd, J1 = 11.6 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1H), 2.82 (dd, J1 = 11.0 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H), 2.62 (m,1H), 0.98 (s, 9H), 0.21 (s,6H)。
トランス−1−((4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1,2−ジチオラン−3−イル)メチル)−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
無水N,N−ジメチルホルムアミド中の3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(0.46g、1.5mmol)の溶液にCs2CO3(0.7g、2.1mmol)を添加し、10分間撹拌した後、トランス−5−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−1,2−ジチアン−4−イルメタンスルホナート(0.70g、2.1mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2時間加熱し、その後、冷却し水に注いだ。水性溶液を酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の酢酸エチル/ヘキサン(3/7)で溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を淡褐色固体として与えた(120mg、収率17%)。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ8.27 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.25− 7.08 (m, 5 H), 5.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.62−4.47 (m, 3H), 4.01−3.96 (m, 1H), 3.07 (dd, J1 = 11.6 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1H), 2.82 (dd, J1 = 11.0 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H), 2.62 (m,1H), 0.98 (s, 9H), 0.21 (s,6H)。
トランス3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール
トランス 1−((4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1,2−ジチオラン−3−イル)メチル)−3−(4−フェノキシフェニル)−1−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(70mg、0.17mmol)、氷酢酸(17μL、0.3mmol)、テトラヒドロフラン中のテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(1.0 M、0.19mL、0.19mmol)およびテトラヒドロフラン(2.0mL)の溶液を、アルゴン雰囲気下で1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸1滴でクエンチし、メタノールに溶解し濃縮し、粗製の混合物を生成してメタノールに溶解し、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル)により精製した。画分の濃縮により、生成物を淡黄色粉末として与えた(29.5mg、59%)。1H NMR 400 MHz (DMSO−d6,400 MHz) δ8.26 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21− 7.11 (m, 5 H), 5.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.62−4.47 (m, 3 H), 4.01−3.98 (m, 1 H), 3.42 (dd, J1 = 11.6 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1H), 3.07 (dd, J1 = 12.0 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H); MS (ES) m/e 438 [M +1]+。
3−(フェニルエチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(2.0g、7.7mmol)の溶液に、フェニルアセチレン(3.1g、30.7mmol)、ヨウ化銅(I)(0.3g、1.5mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中のトリエチルアミン(2.3g、23.0mmol)を逐次添加した。反応混合物を窒素雰囲気でパージし、1,1’−(ビスジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(Pd(dppf)Cl2)(0.6g、0.77mmol)を室温で緩徐に添加した後、80℃で6時間加熱した。反応混合物を冷却し、Celiteで濾過し、その後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機層抽出物を無水Na2SO4で脱水し真空濃縮して、粗製の油状物を与え、これを50%酢酸エチル:ヘキサン混合物で溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡褐色固体として与えた(0.31g、17%)1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ13.83 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.72 (dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 4.0 Hz, 2H), 7.46 (dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 4.0 Hz, 3H); LCMS(保持時間5.0分間、m/e 236[M+1]+、95.9%)、Capcell pack C18(150*4.6)、254nmの3μカラム。
トランス3−((4−アミノ−3−(フェニルエチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート
無水N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の3−(フェニルエチニル)−1−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(0.5g、2.1mmol)の溶液にCs2CO3(1.0g、3.2mmol)を添加し、10分間撹拌した後、トランス 5−((メチルスルホニル)オキシ)−1,2−ジチアン−4−イルベンゾアート(1.4g、4.2mmol)を添加した。反応混合物を80℃で3時間加熱し、その後、冷却し水に注いだ。水性溶液を酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、40%酢酸エチル:ヘキサンで溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を淡褐色固体として与えた(200mg、収率17%)。1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz)δ 8.27 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.73−7.64 (m, 4H), 7.53−7.47 (m, 6H), 5.76 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.35 (dd, J1 = 7.0 Hz, J2 = 5.4 Hz, 1H ), 3.74 (dd, J1 = 10.0 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H), 3.47 (dd, J1 = 12.8 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1H); HPLC(保持時間9.6分間、91.7%)、Capcell pack C18(150*4.6)、254nmの3μカラム。
トランス 3−(4−アミノ−3−(フェニルエチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル−1,2−ジチオラン−4−オール
テトラヒドロフラン(10mL)およびメタノール(1mL)中のトランス3−((4−アミノ−3−(フェニルエチニル)−1−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル−1,2−ジチオラン−4−イル−ベンゾアート(100mg、0.21mmol)の溶液に、LiOH(17mg、0.42mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、クエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をひとまとめにし、無水Na2SO4で脱水し、濾過し真空蒸発させて、表題化合物を淡黄色固体として与えた(40mg、51%)。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ8.37 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.61−7.55 (m, 2H), 7.47−7.40 (m, 3H), 6.12 (bs, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.51 (dd, J1 = 14.5 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H ), 4.09 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.09 (d, J = 6.9 Hz, 1H); LCMS(保持時間6.8分間、91.7%)、Capcell pack C18(150*4.6)、254nmの3μカラム。
トランス3−((4−アミノ−3−(フェニルエチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル−1−オキシド−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート
氷酢酸(5mL)中のトランス3−((4−アミノ−3−(フェニルエチニル)−1−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル−1,2−ジチオラン−4−イル−ベンゾアート(100mg、0.21mmol)の溶液に、0℃で氷酢酸(2mL)中の30%過酸化水素(7mg、2.2mmol)を添加し、その後、室温で16時間撹拌した。反応混合物をその後、注意深く濃縮乾固し、溶媒をトルエンとの共蒸留により除去して、表題化合物を淡褐色固体として与えた(50mg、49%)。LCMS(保持時間7.6分間、55.2%)、Capcell pack C18(150*4.6)、254nmの3μカラム。
6−(4−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(2.0g、7.7mmol)およびベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(3.0g、11.5mmol)の溶液に、水(10mL)中のNaOH(0.61g、15.3mmol)の溶液を添加した。反応混合物を窒素雰囲気でパージし、1,1’−(ビスジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(Pd(dppf)Cl2)(0.56g、0.76mmol)を室温で緩徐に添加した後、120℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機層抽出物を無水Na2SO4で脱水し、濾過し真空濃縮して、粗生成物を与え、これを80%酢酸エチル:ヘキサン混合物で溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡褐色固体として与えた(0.32g、16%)。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ13.56 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.56 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 7.43 (dd, J1 = 21.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, 2H), 7.23 (dd, J1 = 6.4 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H) 、LCMS(保持時間3.6分間、m/e 268[M+1]+、97.5%)、Capcell pack C18(150*4.6)、254nmの3μカラム。
トランス3−((4−アミノ−3−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート
無水N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の6−(4−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(200mg、0.74mmol)の溶液に、Cs2CO3(360mg、1.1mmol)を添加し10分間撹拌した後、トランス 5−((メチルスルホニル)オキシ)−1,2−ジチアン−4−イルベンゾアート(480mg、1.5mmol)を添加した。反応混合物を80℃で3時間加熱し、その後、冷却し水に注いだ。水性溶液を酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の2%メタノールで溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を淡褐色固体として与えた(50mg、収率13%)。1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ8.26 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.86 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 7.53−7.47 (m, 3H), 7.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J1 = 6.4 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 5.83 (m, 1H), 4.74 (dd, J1 = 11.2 Hz, J2 = 6.0 Hz, 1H), 4.72 (dd, J1 = 11.6 Hz, J2 = 4.4 Hz, 1H), 4.49 (dt, J1 = 4.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H ), 3.74 (dd, J1 = 10.0 Hz, J2 = 4.0 Hz, 2H), 3.47 (dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 4.0 Hz, 2H); HPLC(保持時間6.2分間、[M+1]+、82.0%)、Capcell pack C18(150*4.6)、254nmの3μカラム。
トランス3−((4−アミノ−3−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール
テトラヒドロフラン(60mL)およびメタノール(1mL)中のトランス3−((4−アミノ−3−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート(100mg、0.19mmol)の溶液にLiOH(16mg、0.39mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、クエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をひとまとめにし、無水Na2SO4で脱水し、濾過し真空蒸発させて、表題化合物を淡褐色固体として与えた(60mg、34%)。Rf=0.3、ジクロロメタン中の10%メタノール);LCMS(保持時間3.7分間、34.7%)、Capcell pack C18(150*4.6)、254nmの3μカラム。
トランス3−((4−アミノ−3−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1−オキシド−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート
氷酢酸(5mL)中のトランス3−((4−アミノ−3−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール(100mg、0.24mmol)の溶液に、0℃で氷酢酸(2mL)中の30%過酸化水素(9mg、2.7mmol)を添加し、その後、室温で16時間撹拌した。反応混合物をその後、注意深く濃縮乾固し、溶媒をトルエンとの共蒸留により除去して、表題化合物を淡褐色固体として与えた(50mg、49%)。LCMS(2種のジアステレオマー:保持時間7.3分、35.0%、保持時間7.5分、28.0%)、Capcell pack C18(150*4.6)、254nmの3μカラム。
トランス3−((4−アミノ−3−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−4−ヒドロキシ−1,2−ジチオラン−1−オキシド
氷酢酸(5mL)中のトランス3−((4−アミノ−3−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート(100mg、0.24mmol)の溶液に、0℃で氷酢酸(2mL)中の30%過酸化水素(9mg、2.7mmol)を添加し、その後、室温で16時間撹拌した。その後、反応混合物を注意深く濃縮乾固し、溶媒をトルエンとの共蒸留により除去して、表題化合物を淡褐色固体として与えた(50mg、49%)。LCMS((2種のジアステレオマー:保持時間4.3分間、12.0%、保持時間5.2分、64.0%)、Capcell pack C18(150*4.6)、254nmの3μカラム。
1−(4−ブロモフェノキシ)−2−フルオロベンゼン
無水N,N−ジメチルホルムアミド(80mL)中に2−フルオロフェノール(10g、89.2mmol)、臭化銅(I)(1.3g、107.0mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(11.0g、98.1mmol)を含有する溶液を、150℃で4時間加熱し、その後、室温へと冷却した。反応混合物をCeliteで濾過し、濾液を酢酸エチルに溶解し、ブラインおよび水で洗浄した。ひとまとめにした有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、濾過し真空蒸発させて、粗生成物を与え、これをヘキサン中の40%酢酸エチルで溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として与えた(2.6 g、11%)。1H−NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H)。
(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)ボロン酸
−78℃のテトラヒドロフラン(150mL)中の1−(4−ブロモフェノキシ)−2−フルオロベンゼン(10g、37.4mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(2.5M、22.4mL、56.2mmol)を添加し、反応混合物をその温度で1時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル(10.3g、44.9mmol)をその後添加し、反応物を撹拌しながら6時間、室温に昇温させた。反応混合物をその後、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、減圧濃縮した。得られた残渣を30%KOHの水性溶液で希釈し、希塩酸でpH2〜3に中和した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ひとまとめにした抽出物を無水Na2SO4で脱水し、濾過し真空蒸発させて、粗製の化合物を与え、これをヘキサン中の40%酢酸エチルで溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として与えた(2.6g、11%)。1H−NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H)。
3−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中に3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(3.0g、11.5mmol)および(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)ボロン酸を含有する溶液に、NaOH(900mg、22.9mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気でパージし、1,1’−(ビスジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(Pd(dppf)Cl2)(840mg、1.1mmol)を室温で緩徐に添加した後、120℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、Celiteで濾過し、その後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機層抽出物を無水Na2SO4で脱水し真空濃縮して、粗製の油状物を与え、これを50%酢酸エチル:ヘキサン混合物で溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡褐色固体として与えた(500mg、13.5%)。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ13.55 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.12 (m, J = 8.4 Hz, 2H)。
トランス3−((4−アミノ−3−(4−(2−フルオロフェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート
無水N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の3−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(500mg、1.6mmol)の溶液にCs2CO3(750mg、2.3mmol)を添加し、10分間撹拌した後、トランス 5−((メチルスルホニル)オキシ)−1,2−ジチアン−4−イルベンゾアート(1.03g、3.1mmol)を添加した。反応混合物を80℃で3時間加熱し、その後、冷却し水に注いだ。水性溶液を酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ヘキサン中の50%酢酸エチルで溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を淡褐色固体として与えた(300mg、収率35%)。1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 8.26 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.86 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 7.53−7.47 (m, 3H), 7.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J1 = 6.4 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 5.83 (m, 1H), 4.74 (dd, J1 = 11.2 Hz, J2 = 6.0 Hz, 1H), 4.72 (dd, J1 = 11.6 Hz, J2 = 4.4 Hz, 1H), 4.49 (dt, J1 = 4.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H ), 3.74 (dd, J1 = 10.0 Hz, J2 = 4.0 Hz, 2H), 3.47 (dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 4.0 Hz, 2H); HPLC(保持時間10.0分間、[M+1]+、85.0%)、Capcell pack C18(150*4.6)、254nmの3μカラム。
トランス3−((4−アミノ−3−(4−(2−フルオロフェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール
テトラヒドロフラン(10mL)およびメタノール(1mL)中のトランス3−((4−アミノ−3−(4−(2−フルオロフェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート(200mg、0.35mmol)の溶液にLiOH(20mg、0.71mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、クエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をひとまとめにし、無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空蒸発させて、表題化合物を淡黄色固体として与えた(90mg、57%)。1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.21 (m, 4H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.54 (dd, J1 = 14.5 Hz, J2 = 9.0 Hz, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.25 (dd, J1 = 11.6 Hz, J2 = 2.3 Hz, 1H); MS: m/e 456[M+1]+; LCMS(保持時間6.0分間、77.4%)、Capcell pack C18(150*4.6)、254nmの3μカラム。
4−ブロモ−2−フルオロ−1−フェノキシベンゼン
ジクロロメタン(200mL)中に4−ブロモ−2−フルオロフェノール(10.0g、52.7mmol)、フェニルボロン酸(19.3g、157.9mmol)、酢酸銅(II)(1.2g、5.8mmol)およびトリエチルアミン(36.7mL、263.3mmol)を含有する溶液を、室温で16時間撹拌した。反応混合物をCeliteで濾過し、濾液をブラインおよび水で洗浄した。ひとまとめにした有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、濾過して真空蒸発させて、粗製の化合物を与え、これをヘキサン中の5%酢酸エチルで溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として与えた(4.1 g, 11%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.35 (m, 2H), 7.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (m, 3H)。
(3−フルオロ−4−フェノキシフェニル)ボロン酸
−78℃のテトラヒドロフラン(150mL)中の4−ブロモ−2−フルオロ−1−フェノキシベンゼン(10g、37.4mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(2.5M、22.4mL、56.2mmol)を添加し、反応混合物をその温度で1時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル(10.3g、44.9mmol)をその後添加し、反応物を撹拌しながら6時間、室温に昇温させた。反応混合物をその後、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、減圧濃縮した。得られた残渣を30%KOHの水性溶液で希釈し、希塩酸でpH2〜3に中和した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ひとまとめにした抽出物を無水Na2SO4で脱水し、濾過し真空蒸発させて、粗製の化合物を与え、これをヘキサン中の30%酢酸エチルで溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として与えた(3.9g、45%)。1H−NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H); LCMS(保持時間6.9分、82.5%)、Capcell pack C18(150*4.6)、254nmの3μカラム。
3−(3−フルオロ−4−フェノキシフェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中に3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(2.0g、7.7mmol)および(3−フルオロ−4−フェノキシフェニル)ボロン酸を含有する溶液に、NaOH(610mg、15.3mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気でパージし、1,1’−(ビスジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(Pd(dppf)Cl2)(560mg、0.77mmol)を室温で緩徐に添加し、その後、120℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、Celiteで濾過し、その後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機層抽出物を無水Na2SO4で脱水し、真空濃縮して、粗製の油状物を与え、これを50%酢酸エチル:ヘキサン混合物で溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色固体として与えた(450mg、18.2%)。LCMS(保持時間7.3分、91.5%)、Capcell pack C18(150*4.6)、254nmの3μカラム。
トランス3−((4−アミノ−3−(3−(3−フルオロ−4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート
無水N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の3−(3−フルオロ−4−フェノキシフェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(500mg、1.6mmol)の溶液にCs2CO3(750mg、2.3mmol)を添加し、10分間撹拌した後、トランス 5−((メチルスルホニル)オキシ)−1,2−ジチアン−4−イルベンゾアート(1.03g、3.1mmol)を添加した。反応混合物を80℃で3時間加熱し、その後、冷却し水に注いだ。水性溶液を酢酸エチルで抽出し、ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物をヘキサン中の40%酢酸エチルで溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を淡褐色固体として与えた(200mg、収率23%)。1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 8.02 (bs, 3H), 7.88 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.55−7.34 (m, 10H), 7.15 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.43 (bs, 1H), 4.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 4.0 Hz, 1H ), 3.74 (dd, J1 = 10.0 Hz, J2 = 4.4 Hz, 1H), 3.29 (d, J1 = 6.0 Hz, 1H); HPLC(保持時間10.7分、[M+1]+、95.0%)、Capcell pack C18(150*4.6)、254nmの3μカラム。
トランス3−((4−アミノ−3−(3−(3−フルオロ−4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール
テトラヒドロフラン(10mL)およびメタノール(1mL)中のトランス3−((4−アミノ−3−(3−(3−フルオロ−4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート(100mg、0.17mmol)の溶液に水(2mL)中のLiOH(20mg、0.71mmol)の水性溶液を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、クエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をひとまとめにし、無水Na2SO4で脱水し、濾過し真空蒸発させて、表題化合物を淡黄色固体として与えた(30mg、31%);LCMS(保持時間7.15分、53%)、Capcell pack C18(150*4.6)、254nmの3μカラム。
本発明は、本発明によるキナーゼ阻害剤を含む組成物または配合剤にも関する。一般に本発明の組成物は、SRFおよびTecなどのNRT、ならびにFLT3、RET、FRKファミリーなどのRTKを含むチロシンキナーゼの調節を含む疾患の処置または予防を提供するのに効果的である、本発明による1種または複数の1,2−ジチオランおよびその塩の有効量を含む。上記疾患としては、例えば、神経変性、神経保護作用、アルツハイマー病、虚血性卒中、自己免疫疾患、T細胞障害、黒色腫、腺腫、癌腫、白血病、慢性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、腺癌、甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多形性神経膠芽腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、精巣癌、悪性末梢神経鞘腫瘍が挙げられる。方法は、本発明による化合物または組成物の有効量および賦形剤を、対象に投与することを含む。
以下は、この節で用いられる略語である:
qPCR− 定量的ポリメラーゼ連鎖反応
BSA− ウシ血清アルブミン
DTT− ジチオトレイトール
PBS− リン酸緩衝生理食塩水
TWEEN 20− ポリエトキシル化ソルビタンおよびオレイン酸
Hepes− 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
EGTA− エチレングリコール−ビス(2−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’−四酢酸
Brij 35− ポリオキシエチレングリコールドデシルエーテル
ATP− アデノシン三リン酸
ADP− アデノシン二リン酸
Km− ミカエリス定数
化合物をテストするための当該技術分野で知られるアッセイを用いて、本発明の化合物をテストし、生物活性を評定する。本明細書に記載される本発明を裏づけるために、以下の生物アッセイを説明する。実施例は、例示を目的としており、限定であると受け止められない。
「A」は、5nM未満のKdまたはIC50活性レベルを指す;
「B」は、5nM〜99nMのKdまたはIC50活性レベルを指す;
「C」は、100nM〜999nMのKdまたはIC50活性レベルを指す;
「D」は、1,000〜10,000nMのKdまたはIC50活性レベルを指す。
%阻害率=[(ALU対照−ALU試料)/ALU対照]×100
%残留活性=100−%阻害率
基質 + [γ−33P]−ATP → 33P−基質 + ADP 式1
Claims (23)
- 式(I):
(式中、
W1は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロアリールアルキル、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、C(O)OR2、トリアルキルシリルおよびジアリールアルキルシリルからなる群から選択され;
X1およびX2はそれぞれ独立して、S、SOおよびSO2からなる群から選択され;
Y1およびY2はそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、およびC(O)OR2からなる群から選択され;
Zは、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、アリールアルキニル、ハロゲン、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、C(O)OR2、
からなる群から選択され;
R1は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルおよびC1〜6アルケニルの群から選択され;
R2は、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの群から選択され;
R3は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびハロゲンの群から選択され;
R4a、R4b、およびR4cはそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択され;
R5a、R5b、R5c、R5dおよびR5eはそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択される)
の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体。 - Y1およびY2が、Hであり、かつX1およびX2が、Sである、請求項1に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体。
- Zが、アリールアルキルであり、X1およびX2が、Sであり、かつY1およびY2が、Hである、請求項1に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体。
- トランス3−((4−アミノ−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート)、
トランス3−((4−アミノ−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール、
トランス3−((4−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート、
トランス3−((4−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール、
トランス3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート、
トランス3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール、
(3S,4R)−3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール、
(3R,4S)−3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール、
シス3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート、
シス3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール、
(3S,4S)−3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール、
(3R,4R)−3−((4−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール、
トランス1−((4−メトキシ−1,2−ジチオラン−3−イル)メチル)−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
シス1−((4−メトキシ−1,2−ジチオラン−3−イル)メチル)−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
トランス1−((4−(ベンジルオキシ)−1,2−ジチオラン−3−イル)メチル)−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
シス1−((4−(ベンジルオキシ)−1,2−ジチオラン−3−イル)メチル)−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
トランス3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート、
トランス3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール、
(3S,4R)−3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール、
(3R,4S)−3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール、
シス3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート、
シス3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール、
(3S,4S)−3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール、
(3R,4R)−3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール、
トランス−1−((4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1,2−ジチオラン−3−イル)メチル)−3−(4−フェノキシフェニル)−1−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
トランス−1−((4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1,2−ジチオラン−3−イル)メチル)−3−(4−フェノキシフェニル)−1−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
トランス3−((4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール、
トランス3−((4−アミノ−3−(フェニルエチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート、
トランス3−(4−アミノ−3−(フェニルエチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル−1,2−ジチオラン−4−オール、
トランス3−((4−アミノ−3−(フェニルエチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル−1−オキシド−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート、
トランス3−((4−アミノ−3−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート、
トランス3−((4−アミノ−3−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール、
トランス3−((4−アミノ−3−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1−オキシド−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート、
トランス3−((4−アミノ−3−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−4−ヒドロキシ−1,2−ジチオラン−1−オキシド、
トランス3−((4−アミノ−3−(4−(2−フルオロフェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアート、
トランス3−((4−アミノ−3−(4−(2−フルオロフェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール、
トランス3−((4−アミノ−3−(3−(3−フルオロ−4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−イルベンゾアートおよび
トランス3−((4−アミノ−3−(3−(3−フルオロ−4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−1,2−ジチオラン−4−オール
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体。 - 請求項1に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体、ならびに医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- 哺乳動物におけるチロシンキナーゼ、MAPK経路キナーゼ、またはPI3K/AKT/mTor経路キナーゼの活性を調節する方法であって、前記チロシンキナーゼが、FYN、FYN Y531F、FLT3、FLT3−ITD、BRK、ITK、FRK、BTK、BMX、SRC、FGR、YES1、LCK、HCK、RET、CSK、LYN、ROS1からなる群から選択され;MAPK経路キナーゼが、ARAF、BRAF、CRAF、ERK1/2、MEK1、MEK2、MEK3、MEK4、MEK5、MEK6、およびMEK7からなる群から選択され;PI3K/AKT/mTor経路キナーゼが、mTor、PI3Kα、PI3Kβ、およびPI3Kγ、PI3Kδからなる群から選択され、請求項1に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 哺乳動物におけるチロシンキナーゼ介在性疾患、MAPK経路キナーゼ介在性疾患、およびPI3K/AKT/mTor経路キナーゼ介在性疾患を好転させるまたは処置する方法であって、前記チロシンキナーゼが、FYN、FYN Y531F、FLT3、FLT3−ITD、BRK、ITK、FRK、BTK、BMX、SRC、FGR、YES1、LCK、HCK、RET、CSK、LYN、およびROS1からなる群から選択され;MAPK経路キナーゼが、ARAF、BRAF、CRAF、ERK1/2、MEK1、MEK2、MEK3、MEK4、MEK5、MEK6、およびMEK7からなる群から選択され;PI3K/AKT/mTor経路キナーゼが、mTor、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、およびPI3Kδからなる群から選択され、請求項1に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 式(I):
(式中、
W1は、水素であり;
X1およびX2はそれぞれ独立して、S、SOおよびSO2からなる群から選択され;
Y1およびY2はそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、およびC(O)OR2からなる群から選択され;
Zは、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、アリールアルキニル、ハロゲン、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、C(O)OR2、
からなる群から選択され;
R1は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルおよびC1〜6アルケニルの群から選択され;
R2は、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの群から選択され;
R3は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびハロゲンの群から選択され;
R4a、R4b、およびR4cはそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、
C1〜6アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択され;
R5a、R5b、R5c、R5dおよびR5eはそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択される)
の1,2−ジチオラン化合物の調製のための工程であって、
a.場合によりマイクロ波照射を伴い、式:
を有する3−置換1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−置換アミンを極性非プロトン性溶媒中で無機塩基と反応させた後に式:
を有する置換された1,2−ジチアン化合物を添加して式:
の置換された生成物を生成するステップと、
b.場合によりマイクロ波照射を伴い前記置換された生成物をプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒から選択される溶媒中で無機塩基とさらに反応させて式:
の生成物を生成するステップと
を含む、工程。 - 式Aのスルホキシドと式Bのスルホキシド:
(式中、
Y1およびY2はそれぞれ独立して、水素、C3〜6アルキル、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、およびC(O)OR2からなる群から選択され;
Zは、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、アリールアルキニル、ハロゲン、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、C(O)OR2、
からなる群から選択され;
R1は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルおよびC1〜6アルケニルの群から選択され;
R2は、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの群から選択され;
R3は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびハロゲンの群から選択され;
R4a、R4b、およびR4cはそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択され;
R5a、R5b、R5c、R5dおよびR5eはそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択される)
の混合物の調製のための工程であって、
a.加熱および場合によりマイクロ波照射を伴い式:
の化合物を極性プロトン性または非プロトン性溶媒中で酸化剤と接触させかつスルホキシドAとスルホキシドBの前記混合物を単離するステップ
を含む、工程。 - 式(I):
(式中、
W1は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロアリールアルキル、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、C(O)OR2、トリアルキルシリルおよびジアリールアルキルシリルからなる群から選択され;
X1およびX2はそれぞれ独立して、S、SOおよびSO2からなる群から選択され;
Y1およびY2はそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、およびC(O)OR2からなる群から選択され;
Zは、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、アリールアルキニル、ハロゲン、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、C(O)OR2、
からなる群から選択され;
R1は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルおよびC1〜6アルケニルの群から選択され;
R2は、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの群から選択され;
R3は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびハロゲンの群から選択され;
R4a、R4b、およびR4cはそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択され;
R5a、R5b、R5c、R5dおよびR5eはそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択される)
の1,2−ジチオラン化合物の調製のための工程であって、
a.場合によりマイクロ波照射を伴い式:
を有する3−置換1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−置換アミンを極性非プロトン性溶媒中で無機塩基と反応させた後に式:
を有する置換された1,2−ジチアン化合物を添加して式:
(式中、W1は、OR3である)の置換された生成物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体を生成するステップ
を含む、工程。 - 式(I):
(式中、
W1は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロアリールアルキル、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、C(O)OR2、トリアルキルシリルおよびジアリールアルキルシリルからなる群から選択され;
X1およびX2はそれぞれ独立して、S、SOおよびSO2からなる群から選択され;
Y1およびY2はそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、およびC(O)OR2からなる群から選択され;
Zは、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、アリールアルキニル、ハロゲン、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、C(O)OR2、
からなる群から選択され;
R1は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルおよびC1〜6アルケニルの群から選択され;
R2は、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの群から選択され;
R3は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびハロゲンの群から選択され;
R4a、R4b、およびR4cはそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択され;
R5a、R5b、R5c、R5dおよびR5eはそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択される)
の1,2−ジチオラン化合物の調製のための工程であって、
a.場合によりマイクロ波照射を伴い式:
を有する3−置換1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−置換アミンを極性非プロトン性溶媒中で無機塩基と反応させた後に式:
を有する置換された1,2−ジチアン化合物を添加して式:
の置換された生成物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体を生成するステップ
を含む、工程。 - 式(I):
(式中、
W1は、水素であり;
X1およびX2はそれぞれ独立して、S、SOおよびSO2からなる群から選択され;
Y1およびY2はそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、およびC(O)OR2からなる群から選択され;
Zは、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、アリールアルキニル、ハロゲン、C(O)R1、C(O)R2、C(O)OR1、C(O)OR2、
からなる群から選択され;
R1は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルおよびC1〜6アルケニルの群から選択され;
R2は、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの群から選択され;
R3は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびハロゲンの群から選択され;
R4a、R4b、およびR4cはそれぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択され;
R5a、R5b、R5c、R5dおよびR5eはそれぞれ独立して、水素、C3〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択される)
の1,2−ジチオラン化合物の調製のための工程であって、
a.場合によりマイクロ波照射を伴い、式:
を有する3−置換1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−置換アミンを極性非プロトン性溶媒中でアゾジカルボキシラートおよびトリアリールホスフィンの存在下で式:
を有するシリル化合物と反応させて式:
の置換された生成物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体を生成するステップ
を含む、工程。
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