WO2014169710A1 - 激酶抑制剂及治疗相关疾病的方法 - Google Patents

激酶抑制剂及治疗相关疾病的方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2014169710A1
WO2014169710A1 PCT/CN2014/000431 CN2014000431W WO2014169710A1 WO 2014169710 A1 WO2014169710 A1 WO 2014169710A1 CN 2014000431 W CN2014000431 W CN 2014000431W WO 2014169710 A1 WO2014169710 A1 WO 2014169710A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkylene
alkyl
group
acid
independently
Prior art date
Application number
PCT/CN2014/000431
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
潘峥婴
Original Assignee
北京大学深圳研究生院
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 北京大学深圳研究生院 filed Critical 北京大学深圳研究生院
Publication of WO2014169710A1 publication Critical patent/WO2014169710A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present specification describes the molecular structure of (aminophenylamino)pyrimidinylbenzoquinone-based compounds, and methods for their synthesis, as well as methods for inhibiting kinases using such compounds and treatment of diseases associated with sputum cells. Background technique
  • the mechanism of action of a kinase is the transfer of a phosphate group from a high-energy donor molecule (such as hydrazine) to a specific molecule. This process is called phosphorylation. Protein kinases alter the activity of specific proteins by phosphorylation, thereby controlling and regulating protein-related signaling and other effects on cells. Because of the important role of protein kinases in cell signaling, the use of small molecule compounds for specific kinase selectivity helps to gain insight into cellular signaling processes. At the same time, small molecule compounds control the function of cells by regulating the activity of kinases, making protein kinases a good drug target in the treatment of clinical diseases.
  • a high-energy donor molecule such as hydrazine
  • Btk Bruton's tyrosine kinase
  • Tec Tec family of non-receptor tyrosine kinases.
  • Btk plays a key role in the transmission of information in hematopoietic cells (except T lymphocytes and protoplasts), especially B cells that play an important role in the pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases.
  • Btk has shown good clinical efficacy for many major and difficult diseases such as rheumatoid arthritis, lymphoma, and leukemia.
  • Btk plays a key role in the development, differentiation, reproduction, activation and survival of B cells.
  • the effect of Btk on B cells is achieved by controlling the B-cell receptor (BC) signal transduction pathway.
  • Btk is located immediately downstream of the BCR. Under the stimulation of BCR, Btk conducts the signal downstream, undergoing a series of signaling, which ultimately leads to the activation of intracellular calcium mobilization and protein kinase C.
  • X-linked gammaglobulinemia also known as Bruton's syndrome, XLA
  • XLA is a rare genetic disease. These XLA patients are unable to produce mature B cells. Normal B cells are made to protect against external infections by making antibodies called immunoglobulins.
  • Btk plays an extremely important role in the development and function of normal B cells.
  • Btk has become a prominent drug target in B cell-associated cancers, especially for B-cell lymphomas and leukemias.
  • Cells need BCR signals to grow and multiply.
  • Btk is an indispensable major member of the BCR signaling pathway.
  • Btk inhibitors block BCR signaling and induce apoptosis in cancer cells.
  • C11 Chronic lymphocytic leukemia
  • Sll small lymphocytic lymphoma
  • Btk is also associated with acute lymphocytic leukemia.
  • Acute lymphocytic leukemia is the most common cancer in children and has a poor prognosis in adult patients.
  • Genetic analysis revealed defects in BTK expression in all types of leukemia. Defective Btk protects leukemia cells from apoptosis.
  • Btk is also a target for the treatment of autoimmune diseases.
  • Rheumatoid arthritis is a chronic autoimmune disease.
  • Btk is an important component of the BCR signal of B cells and the FC- ⁇ signal of bone marrow cells.
  • Btk inhibitors are expected to reduce the two major components of autoimmune diseases: pathogenic autoantibodies produced by B cells and pro-inflammatory cytokines produced by myeloid cells. In cell experiments, it was confirmed that Btk inhibitors can effectively reduce autoantibodies and pro-inflammatory cytokines. In collagen-induced arthritis mice, Btk inhibitors reduce the level of autoantibodies in the body and effectively control the disease.
  • RBL-2H3 rat basophilic leukemia cell
  • IgE immunoglobulin E
  • siRNA and LFM-A13 a potent siRNA and LFM-A13 treated RBL-2H3 mast cells, the release of a pro-inflammatory mediator, a group of amines reduced by 20 -25 %.
  • L 1 and L 2 are independently of each other, identically or differently, and are selected from:
  • Alkenyl, -C 1-3 alkyl-SfC -Cw. Alkenyl, -Cw ! ⁇ S ⁇ -SO Cwoalkenyl, -C 1-3 alkyl-S(0) 2 NH-C 2-1 . Alkenyl, -C 1-3 alkyl-NHS(0) 2 -C 2-1 . Alkenyl, or -C 1-3 alkyl-C( NH)-Cw. Alkenyl, the above.
  • the alkenyl group may be optionally substituted one or more times at a position which may be substituted by a substituent independently selected from halogen, RO- and RbR-, and the above C w alkyl group and d- 6 alkyl group are independently selected from each other.
  • the substituents of O- and R ⁇ - are substituted one or more times, and the above-mentioned C w alkyl group and alkyl group are independently of each other optionally 1 or 2 independently selected from alkyl, decyl, alkynyl, halogen, - N0 2 , -CN, haloalkyl, -OR a , -OC(0) a , -NR a R b , -N(R b )C(0)R a , -N(R b )S(.) 2 R a , -SR a , -S(0)R c , -S(0) 2 R c ,
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, -(( 1-6 alkylene)-N0 2 , -((: 1 -6 alkylene)-CN, -(C 1-6 Alkylene)-OR a , -(C 1-6 alkylene)-OC(0)R a , -(C 1-6 alkylene)-NR a R b , -(C 1-6 alkylene -N(R b )C(0)R a , -(C 1-6 alkylene) -N(R b )S(0) 2 R a , -(C 1-6 alkylene) -SR a , -(C 1-6 alkylene) -S(0)R e , -(C 1-6 alkylene) -S(0) 2 R c , -(Cw alkylene) -S( 0) 2 NR a R b , -(C 1-6 alkylene
  • R4 is selected from the group consisting of: hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, -(C 1-6 alkylene)-N0 2 , -(C 1-6 alkylene) -CN, -(C 1-6 alkylene Base)-OR a , -(C 1-6 alkylene)-OC(0)R a , -(C 1-6 alkylene)-NR a R b , -(C 1-6 Alkyl) -N(R b )C(0)R a , -(C 1-6 alkylene) -N(R b )S(0) 2 R a , -(C 1-6 alkylene) -SR a , -(C 1-6 alkylene) -S(0)R e , -(C 1-6 alkylene) -S(0) 2 R e , -(C 1-6 fluorenylene -S(0) 2 NR a R b , -(C 1-6 alky
  • Each occurrence is independently selected from the group consisting of: alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, -N0 2 , -CN, haloalkyl, -OR a , -0-(C 1-6 alkylene)-NR a R b , -OC(0)R a , -NR a R b , -N(R b )C(0)R a , -N(R b )S(0) 2 R a , -SR a , - S(0)R c , -S(0) 2 R c , -S(0) 2 NR a R b , -C(0)R a , -C(0)OR a , -C(0)NR a R b , -(C 1-6 alkylene)-N0 2 , -(C 1-6 alkylene) -CN, -(C 1-6 alkylene)-OR a , -(C 1-6 Alkylene
  • Ml is 0, 1, 2, 3 or 4
  • n 0, 1, 2, 3 or 4,
  • Z 2 is independently selected from each other at each occurrence: alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, -N0 2 , -CN, haloalkyl, -OR a , -OC(0)R a , -NR a R b , -N(R b )C(0)R a , -N(R b )S(0) 2 R a , -SR a , -S(0)R c , -S(0) 2 R c , -S(0) 2 NR a R b , -C(0)R a , -C(0)OR a , -C(0)NR a R b , -(C 1-6 alkylene) -N0 2 , -(C 1-6 alkylene) -CN, -(C 1-6 alkylene)-OR a , -(C 1-6 alkylene)-OC(0)R a , -(C 1 -6 alkylene
  • Z 3 is independently selected from each other at each occurrence: alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, -N0 2 , -CN, haloalkyl, -OR a , -OC(0)R a , -NR a R b , -N(R b )C(0)R a , -N(R b )S(0) 2 R a , -SR a , -S(0)R c , -S(0) 2 R c , -S(0) 2 NR a R b , -C(0)R a , -C(0)OR a , -C(0)N a R b , -(C 1-6 alkylene) -N0 2 , -(C 1-6 alkylene) -CN, -(C 1-6 alkylene)-OR a , -(C 1-6 alkylene)-OC(0)R a , -(C 1-6 alkylene)
  • M3 is 0, 1, 2, 3, 4 or 5
  • R d is selected from each other independently at each occurrence: hydrogen or alkyl, which is optionally 1 or 2 independently selected from -OH, -0 (alkyl), -, -C(0) (alkyl ), -C(0)0(alkyl), -C(0)NH 2 , -C(0)N(H) (alkyl), -C(0)N (alkyl) 2 , cycloalkyl a substituent substituted with a cycloalkenyl group, a heterocyclic ring, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • R z is independently selected from each other at each occurrence: alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, -N0 2 , -CN, haloalkyl, -OR a , -OC(0)R a , -NR a R b , -N(R b )C(0)R a , -N(R b )S(0) 2 R a , -SR a , -S(0)R c , -S(0) 2 R c , -S(0) 2 NR a R b , -C(0)R a , -C(0)OR a , -C(0)NR a R b , -(C 1-6 alkylene) -N0 2 , -(C ]-6 alkylene) -CN, -(C 1-6 alkylene)-OR a , -(C 1-6 alkylene)-OC(0)R a , -(C 1 -6 al
  • R a is selected from each other independently at each occurrence: hydrogen, alkyl, or haloalkyl;
  • R b is, independently of each other, selected from the group consisting of: hydrogen, alkyl, or haloalkyl;
  • R c is independently of each other selected from the group consisting of: hydrogen, alkyl, or haloalkyl.
  • the compound of formula (IA) is a compound of formula (IB) or formula (IC):
  • R!, R 2 , R 3 , R4 , Lj , L 2 , Z" Z 2 , Z 3 , ml , m2, and m3 are as defined in claim 1.
  • ml is not 0, preferably 1.
  • n 0.
  • L 1 and L 2 are independently, identically or differently selected from:
  • fluorenyl -C 1-3 alkyl-S ( 0) 2 -C 2-1 alkenyl, -Cw alkyl-SiO ⁇ NH-Cw. alkenyl, -C 1-3 alkyl-NHS ⁇ -Cw.alkenyl, or -d.
  • the above C 2 _ 1Q alkenyl group may be optionally substituted one or more times at a position which may be substituted by a substituent independently selected from halogen, RO- and RbR -
  • the above alkyl group and 6 alkyl group are independently of each other optionally 1 or 2 independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, -N0 2 , -CN, haloalkyl, -OR a , -OC (0)R a , -NR a R b , -N(R b )C(0)R a , -N(R b )S(0) 2 R a , -SR a , -S(0)R c , -S(0) 2 R c , -S(0) 2 NR a R b , -C(0)R a , -C(0)OR a ,
  • R 3 is selected from the group consisting of: hydrogen, or -Cwo alkyl, -Cwo alkenyl,
  • R4 is selected from the group consisting of: hydrogen, or -Cwo fluorenyl, -Cwo decyl, -C2-10.
  • 3 ⁇ 4 , z 2 and z 3 are, independently of each other, selected from each of: -Cwo alkyl, -C 2-10 alkenyl, -C 2-10 alkynyl, halogen , -N0 2 , -CN, halogenated d- ⁇ )alkyl, -OR a , -OC(0)R a , -NR a R b , -N(R b )C(0) a , -N( R b )S(0) 2 R a , -SR a , -S(0)R c , -S(0) 2 R c , -S(0) 2 NR a R b , -C(0)R a , -C(0)OR a , -C(0)NR a R b , -(C 1-6 alkylene)-N0 2 , -(C 1-6 alkylene) -CN, -(C 1-6 alkylene
  • Alkyl; or Z 3 is selected from -NHC(O)-phenyl, -NHC(0)-5 or 6-membered heteroaryl, -NHC(0)-C 3-8 cycloalkyl, -NHC(O) -heterocyclic ring, -NHC(O)-benzyl, C 3-8 cycloalkyl.
  • Alkyl-C(0)NH-, or heterocycle-CwQalkyl-C(0)NH-, the above group is optionally further alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, -N0 2 , -CN , haloalkyl, alkoxy substituted.
  • nl, m2 and m3 are each independently 0, 1 or 2.
  • R d is hydrogen.
  • R a is independently selected at each occurrence with one another: hydrogen or Ci-io 3 ⁇ 4 group.
  • R b is selected from each other independently of each other: hydrogen or Cwofe.
  • R e is selected from each other independently of each other when present: hydrogen or Ci-io pit.
  • m3 is not 0, and at least one of Z 3 is selected from the group consisting of: -C(0)N(R b )-aryl, -C(0)N(R b )- Heteroaryl, -C(0)N(R b )-cycloalkyl, -C(0)N(R b )-cycloalkenyl, -C(0)N(R b )-heterocyclic, aryl Alkyl-C(0)N(R b ) -,heteroarylalkyl-C(0)N(R b )-,cycloalkylalkyl-C(0)N(R b )-, cyclic oxime alkyl-C(0)N(R b )-, heterocyclo-alkyl-C(0)N(R b )-, -N(R b )C(0)-aryl, -N(R b ) C(0)-heteroaryl, -N(R b )
  • W is selected from H, .6 alkyl (the above C alkyl group is optionally selected from 1 or 2 independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, -N0 2 , -CN, haloalkyl, -OR a , -OC(0)R a , -NR a R b , -N(R b )C(0)R a , -N(R b )S(0) 2 R a , -SR a , -S(0 R c , -S(0) 2 R c , -S(0) 2 NR a R b , -C(0)R a , -C(0)OR a , -C(0)NR a R b , -(C 1-6 alkylene) -N0 2 , -(C 1-6 alkylene) -CN, -(C 1-6 alkylene)-OR a , -(C 1-6 alkylene
  • R b is independently selected from each other at each occurrence: hydrogen or alkyl; R c is independent of each other selected from: hydrogen or C 1-10 alkyl), - (NH-CO) n -LL 3, - (CO-NH) n -LL 3, - (NH-CO) n -NH -LL 3,
  • L is a bond, an alkylene group, or an alkenylene group
  • the cycloalkyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogens such as F and Cl, ⁇ , C 1-6 alkyl, -6 alkoxy a halogenated d 6 alkyl group such as a perhalogenated C 1-6 alkyl group such as CF 3 (the above C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a Cj_ 6 group in a halogenated C 1-6 alkyl group)
  • the alkyl group is optionally selected from one or two independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, -N0 2 , -CN, haloalkyl, -OR a , -OC(0)R a , -NR a R b , -N(R b )C(0)R a , -N(R b )S(0) 2 R a
  • the cycloalkenyl and heterocyclic rings may be independently of each other substituted with a group selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, -N0 2 , -CN, haloalkyl,
  • R a is, independently of each other, selected from the group consisting of: hydrogen or Cwo alkyl; each occurrence of R b is independently selected from each other: hydrogen or Cwo alkyl; R c is selected from each other independently at each occurrence: hydrogen or 1Q alkyl;
  • n is an integer 0 or 1 ,
  • X is selected from H, halogen such as F and C1, and alkyl such as fluorenyl (the above 6 alkyl group is optionally one or two independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, -N0 2 , -CN, haloalkyl, -OR A , -OC(0)R a , -NR a R b , -N(R b )C(0)R a , -N(R b )S(0) 2 R a , -SR a , -S(0)R c , -S(0) 2 R c , -S(0) 2 NR a R b , -C(0)R a , -C(0)OR a , - C(0)NR a R b , -(C 1-6 alkylene)-N0 2 , -(C 1-6 alkylene)-CN, -(Ci.6 alkylene)
  • W is selected from the group consisting of H, ethyl, -(NH-CO) n -LL 3 , -(CO-NH) n -LL 3 , and -(NH-CO) n -Li-LL 3 , wherein
  • L is a bond or vinylidene
  • L 3 is cyclopropyl, phenyl, naphthyl, isoxazolyl or benzo[d] optionally substituted by 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, C1, amino, decyloxy, and CF 3 ] [l,3]dioxolyl, n is an integer of 1.
  • substituents selected from the group consisting of F, C1, amino, decyloxy, and CF 3 ] [l,3]dioxolyl
  • n is an integer of 1.
  • X is selected from the group consisting of H, F, Cl, and fluorenyl.
  • And 1 2 are independently of each other, identically or differently, selected from the group consisting of H, C(O) and S(0) 2 ;
  • L p L 2 independently of one another, identically or differently, selected from C 2-3 alkenyl, and fluorenyl-NHC(O)-B presuppose that when it is 11,! ⁇ does not exist, and when R 2 is H, L 2 does not exist.
  • W is selected from the group consisting of H, ethyl, -(NH-CO) n -LL 3 , -(CO-NH) n -LL 3 , and -(NH-CO) n -NH-LL 3 , wherein
  • L is a bond or vinylidene
  • L 3 is cyclopropyl, phenyl, naphthyl, isoxazolyl or benzo[d] optionally substituted by 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, C1, amino, methoxy, and CF 3 ][l,3]dioxolyl, n is an integer 1,
  • X is selected from the group consisting of H, F, CI, and thiol
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • a compound of the invention in the manufacture of a medicament for the treatment of an autoimmune disease, a xenogeneic immune disease, an inflammatory disease, a cancer, or a thromboembolic disease.
  • a method of treating a disease or condition comprising combining a compound of the invention or a combination of the invention
  • the subject is administered to a subject in need thereof, such as a mammal such as a human.
  • the substituents may be selected from a subset of the listed alternative items.
  • W is selected from the group consisting of H, ethyl, -(NH-CO) n -LL 3 , -(CO-NH) n -LL 3 , and -(NH-CO) n -NH-LL 3 .
  • W is selected from - (NH-CO) n -LL 3, - (CO-NH) n -LL 3, and - (NH-CO) n -NH -LL 3.
  • W is selected from - (NH-CO) n -LL 3.
  • a compound of the invention in the form of a salt, wherein the salt is a salt formed with an acid or a base, wherein the acid comprises a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, silicic acid, nitric acid, phosphoric acid , metaphosphoric acid; organic acids such as acetic acid, propionic acid, caproic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, acetone Acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, trifluoroacetic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid , cinnamic acid, mandelic acid, decane sulfonic acid, ethane sulfonic acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid,
  • a mineral acid such as hydro
  • the compound of the invention forms a covalent bond with a cysteine residue at the position corresponding to the Cys 481 residue of Btk or another tyrosine kinase.
  • the compounds of the invention form a covalent bond with the amino acid residue of Btk.
  • the compounds of the invention are irreversible inhibitors of Btk.
  • the catalyzed catalytic domain when the compound of the invention binds to a kinase, the catalyzed catalytic domain employs a conformation in an inactive state, such as a DFG-out conformation.
  • the compounds of the invention are capable of inhibiting phosphorylation of Tyr551 and/or Tyr223 residues of Btk.
  • the invention provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable excipient, the pharmaceutical composition formulated for selection Routes of administration for oral administration, parenteral administration, buccal administration, nasal administration, topical administration or rectal administration.
  • the invention provides a method of treating or preventing an autoimmune disease or condition, a xenogeneic immune disease or condition, cancer, mastocytosis, osteoporosis or bone resorption disorder, inflammatory disease
  • a method comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound or pharmaceutical composition of the invention; preferably, the method is a method of treating cancer.
  • the invention provides a method of treating or preventing an autoimmune disease or condition, a heterologous immune disease or condition, cancer, mastocytosis, osteoporosis or bone resorption disorder, inflammatory disease
  • the method includes: Together with at least one other pharmaceutical agent for treating or preventing an autoimmune disease or condition, a xenogeneic immune disease or condition, cancer, mastocytosis, osteoporosis or bone resorption disorder, an inflammatory disease, or
  • Therapeutic or prophylactically effective amount of a compound or pharmaceutical composition of the invention is administered to a patient in need thereof;
  • the method is a method of treating cancer and the at least one other pharmaceutical agent is an antibody drug such as anti-CD20 or anti-CD68.
  • the invention provides: Use of a compound or pharmaceutical composition of the invention in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease or condition: an autoimmune disease or condition, a xenogeneic immune disease or condition, Cancer, mastocytosis, osteoporosis or bone resorption disorders, inflammatory diseases.
  • the invention provides the use of a compound or pharmaceutical composition of the invention in combination with an antibody drug, such as a nti-CD20 or anti-CD68, in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.
  • the invention provides a kit comprising a carrier, a package or a container that is divided to receive one or more containers, each container comprising a separate component, At least one of the elements is a compound or pharmaceutical composition of the invention, optionally, at least one of the elements is for use in treating or preventing an autoimmune disease or condition, a xenogenic immune disease or condition, cancer, mastocytosis, At least one other pharmaceutical agent for osteoporosis or bone resorption disorders, inflammatory diseases, or for overcoming the treatment or prevention of autoimmune diseases or conditions, xenoimmunal diseases or conditions, cancer, mastocytosis, bone At least one other pharmaceutical agent that is a side effect of a loosening or bone resorption disorder, an inflammatory disease.
  • the kit is for treating cancer and at least one of the elements is a compound or pharmaceutical composition of the invention.
  • the kit is for treating cancer and in the element At least one is a compound or pharmaceutical composition of the invention, and at least one other of the elements is an antibody drug such as anti-CD20 and/or anti-CD68.
  • Figure 1 shows the raw data of the experimental results of inhibition of phosphorylation of the Tyr551 residue of Btk.
  • Figure 2 shows analytical data of experimental results of inhibition of phosphorylation of Tyr551 residues of Btk.
  • Standard techniques are optionally used for chemical synthesis, chemical analysis, pharmaceutical preparation, formulation and delivery, and treatment of patients. Standard techniques are optionally used for recombinant DNA, synthetic oligonucleotides, and tissue culture and transformation (eg, electroporation, lipofection). The reaction and purification techniques are performed using documented methods or as described herein.
  • alkylenecycloalkylene while referring to an alkylene group, is followed by a cycloalkylene group or a cycloalkylene group followed by an alkylene group.
  • the fluorenylene group is a divalent group of a fluorenyl group, i.e., it is a -CH2- group; and the ethylene group is a divalent group of an ethyl group, i.e., -CH2CH2-.
  • alkyl refers to a saturated straight or branched hydrocarbon chain containing from 1 to 10 carbon atoms, for example from 1 to 6 carbon atoms.
  • Representative examples of alkyl include, but are not limited to, fluorenyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, new Pentyl, n-hexyl, 1-mercaptobutyl, 2-methylbutyl, 3-mercaptobutyl, 1,1-dihydroxypropyl, 1,2-dipropyl, 2,2-di Propyl propyl, 1-methylpropyl, 1-ethylpropyl, 1,2,2-trimercaptopropyl, 3-decylhexyl, 2,2-didecylpentyl, 2,3- Dimethylpentyl, n-hept
  • Cw alkyl means an alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms and includes indenyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl and hexyl groups, including all possible isomeric forms such as n-propyl and isopropyl Base, n-butyl, different Butyl, sec-butyl and tert-butyl, and the like.
  • C ⁇ alkyl includes all subranges contained therein, examples Gi-5 ⁇ « , 2- 5; 3 ⁇ 43 ⁇ 4 , G3-5 ⁇ > , G 4 - 5 ⁇ d, C 3 - 4 alkyl, C 3-5 alkyl and C 4 - 5 alkyl.
  • alkylene refers to a divalent group derived from a saturated straight or branched hydrocarbon chain of from 1 to 10 carbon atoms.
  • d. 6 alkylene refers to those having from 1 to 6 carbon atoms.
  • Representative examples of alkylene include, but are not limited to, -CH 2 -, -CH (CH 3 ) -, -CH (C 2 H 5), -CH (CH (CH 3) (C 2 H 5)) - , -C(H)(CH 3 )CH 2 CH 2 - , -C(CH 3 ) 2 - , -CH 2 CH 2 - , -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -, and -CH 2 CH(C3 ⁇ 4)CH 2 -.
  • Cross alkylene includes anthracenylene, ethylene, propylene and isopropylidene.
  • alkenyl refers to a straight or branched chain containing from 2 to 10 carbons, for example, 2 to 6 carbons and more preferably 2 to 4 carbons, and containing at least one carbon-carbon double bond. Chain hydrocarbons.
  • Representative examples of alkenyl include, but are not limited to, ethenyl, 2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 3-butenyl, 4-pentenyl, 5-hexenyl, 2-heptyl Alkenyl, 2-indenyl heptenyl, and 3-decenyl.
  • alkenylene denotes a divalent group derived from a straight or branched hydrocarbon chain of 2, 3 or 4 carbon atoms and which contains at least one carbon-carbon double bond.
  • block group refers to a straight or branched hydrocarbon group containing 2 to 10 carbon atoms and containing at least one carbon-carbon triple bond.
  • alkynyl include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1,1-dimethylprop-2-ynyl, 1-propyl-pent-3-yl Base, 3-butynyl, 2-pentynyl and 1-butynyl.
  • cycloalkenyl refers to a monocyclic or bicyclic ring system containing zero heteroatoms in the ring.
  • the monocyclic cycloalkenyl group has: 5, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms and zero heteroatoms.
  • the three or four membered ring system has one double bond, the five or six membered ring system has one or two double bonds, and the seven or eight membered ring system has 1, 2 or three double bonds.
  • monocyclic cycloalkenyl groups include, but are not limited to, cyclohexyl-1_ ⁇ _1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexan-1-yl, 2,4- Cyclohexadien-1-yl and 3-cyclopentene -1- base.
  • the bicyclic cycloalkenyl group is exemplified by a monocyclic cycloalkenyl group fused to a monocyclic cycloalkyl group, or a monocyclic cycloalkenyl group fused to a monocyclic cycloalkenyl group.
  • Non-limiting examples of bicyclic ring systems include 3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahydro-1H-indenyl, 4,5,6,7-tetrahydro-3aH-indole and octahydronaphthyl .
  • a cycloalkenyl group is attached to the parent molecular moiety through any substitutable carbon atom in the group and may comprise one or two alkylene bridges of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, wherein each bridge is in a linking group Two non-adjacent atoms.
  • heterocyclic refers to a monocyclic, bicyclic or spiro ring system containing at least one hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and/or a gram atom, wherein Nitrogen and 3 ⁇ 41 heteroatoms can be optionally oxidized and the nitrogen atoms can optionally be quaternized.
  • the monocyclic heterocycle is a 3, 4, 5, 6, 7 or 8 membered ring containing at least one heteroatom independently selected from 0, N and S.
  • the 3- or 4-membered ring contains 1 heteroatom selected from 0, N and S, and optionally 1 double bond.
  • the 5-membered ring contains zero or one double bond, and 1, 2 or 3 heteroatoms selected from the rings of 0, N and S.
  • the 6-, 7-, or 8-membered ring contains zero, one or two double bonds, and 1, 2 or 3 heteroatoms selected from the rings of 0, N and S.
  • Examples of monocyclic heterocycles include, but are not limited to, azetidinyl, azepanyl, aziridine, diazepanyl, 1,3-dioxane Base, 1,4-dioxanyl, 1,3-dioxolyl, 4,5-dihydroisoxazole-5-yl, 3,4-dihydropyran-6 -yl, 1,3-dithiolanyl, 1,3-dithiacyclohexane, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolinyl, isothiazolidinyl, isoxazolyl , isoxazolidinyl, morpholinyl (including morpholin-4-yl), oxadiazolyl, oxadiazolidinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, oxetanyl, piperazine Base (including piperazin-1-y
  • the bicyclic heterocyclic ring is exemplified by a monocyclic heterocyclic ring fused to a phenyl group, or a monocyclic heterocyclic ring fused to a monocyclic cycloalkyl group, or a monocyclic heterocyclic ring fused to a monocyclic cycloalkenyl group. Or a monocyclic heterocyclic ring fused to a monocyclic heterocyclic ring.
  • bicyclic heterocycles include, but are not limited to, 1,3-benzodioxol-4-yl, 1,3-benzodithiolanyl, 2,3-dihydro-1 , 4-benzodioxanyl, 2,3-dihydro-1-benzofuranyl, 2,3-dihydro-1-benzothiazolidine 11 , 2,3-dihydrogen -1 ⁇ -indenyl, and 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl.
  • a spirocyclic heterocycle refers to a monocyclic or bicyclic heterocyclic ring wherein two substituents on the same carbon atom, together with a carbon atom, form a 4-, 5- or 6-membered monocyclic cycloalkyl group.
  • An example of a spiroheterocycle is 5-oxaspiro[3,4]octane.
  • Heterocycle To the parent molecular part.
  • the monocyclic or bicyclic heterocyclic group of the present invention may comprise an alkenylene bridge of 2, 3 or 4 carbon atoms, or an alkylene bridge of one or two 1, 2, 3 or 4 carbon atoms. Each of the bridges connects two non-adjacent carbon atoms in the group.
  • bridged heterocycles include, but are not limited to, oxadamantane (2-oxatricyclo[3.3.1.1 3 ' 7 ]decane), octahydro-2,5-epoxycyclopentadiene, Hexahydro-2H-2,5-bridgedylidenecyclopenta[b]furan, hexahydro-1H-1,4-bridgedylidenecyclopenta[c]furan,oxabicyclo [2.2.1] Heptane and 2,4-dioxabicyclo[4.2.1]nonane.
  • oxadamantane (2-oxatricyclo[3.3.1.1 3 ' 7 ]decane)
  • octahydro-2,5-epoxycyclopentadiene Hexahydro-2H-2,5-bridgedylidenecyclopenta[b]furan
  • the nitrogen and stone gram heteroatoms in the heterocyclic ring can be optionally oxidized (e.g., 1,1-dihydrothiophenyl) and the nitrogen atom can be optionally quaternized.
  • the heterocyclic ring is, for example, a saturated ring containing 3 or 4, 5, 6, 7, or 8 members having 1 or 2 O and/or 1, 2 or 3 N hetero atoms. Including monocyclic, bicyclic, spiro and the like, such as morpholine or piperazine.
  • An aromatic group means that the planar ring has a delocalized ⁇ electron system and contains 4 ⁇ + 2 ⁇ electrons, where ⁇ is an integer.
  • the aromatic group may be composed of five, six, seven, eight, nine or more than nine ring atoms.
  • the aromatic group can be optionally substituted.
  • the aromatic group includes "aryl” (the ring atom consists only of carbon atoms) and “heteroaryl” (the ring atom is composed of a carbon atom and a hetero atom selected from, for example, oxygen, sulfur and nitrogen).
  • “Aryl” and “heteroaryl” include monocyclic or fused-ring polycyclic (i.e., rings that share adjacent pairs of ring atoms) groups.
  • aryl refers to phenyl, bicyclic aryl or tricyclic aryl.
  • the bicyclic aryl group is a naphthyl group, or a phenyl group fused to a monocyclic cycloalkyl group, or a phenyl group fused to a monocyclic cycloalkenyl group.
  • Non-limiting examples of bicyclic aryl groups include indanyl, indenyl, naphthyl, dihydronaphthyl and tetrahydronaphthyl (including 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl).
  • the tricyclic aryl group is exemplified by a bicyclic aryl group fused to a monocyclic cycloalkyl group, or a bicyclic aryl group fused to a monocyclic cycloalkenyl group, or a bicyclic aryl group fused to a phenyl group.
  • Non-limiting examples of tricyclic aryl groups include anthracene, phenanthrene, indanyl, indenyl, 1,2-dihydroindenyl and tetrahydrophenanthrenyl.
  • the phenyl, bicyclic and tricyclic aryl groups are bonded to the parent molecular moiety through any carbon atom contained in the phenyl, bicyclic and tricyclic aryl groups, respectively.
  • aryl examples include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, phenanthryl, anthryl, fluorenyl and fluorenyl.
  • heteroaryl refers to a monocyclic heteroaryl or a bicyclic heteroaryl.
  • Monocyclic heteroaryl is a 5- or 6-membered ring containing at least one heteroatom independently selected from the group consisting of 0, fluorene and S, wherein the nitrogen and stone heteroatoms can be optionally oxidized and the nitrogen atom can be optionally Seasonal.
  • a 5-membered ring contains two double bonds and 1, 2, 3 or 4 heteroatoms.
  • the 6-membered ring contains 3 double bonds and 1, 2, 3 or 4 heteroatoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic heteroaryl groups include furyl (including furan-2-yl, furan-3-yl), imidazolyl (including 1H-imidazol-1-yl), isooxazino, isothiazolyl , dioxalidyl (including 1,2,4-oxadiazol-5-yl), oxazolyl (including 1,3-oxazol-2-yl), pyridyl (including pyridin-2-yl, pyridine) 4-yl, pyrazol-3-yl set 17), Qin group, ethyl ⁇ 3 ⁇ 4, topiramate.
  • furyl including furan-2-yl, furan-3-yl
  • imidazolyl including 1H-imidazol-1-yl
  • isooxazino isothiazolyl
  • dioxalidyl including 1,2,4-oxadiazol-5-yl
  • oxazolyl including 1,3-oxazol-2
  • the bicyclic heteroaryl group is exemplified by a monocyclic heteroaryl group fused to a phenyl group, or a monocyclic heteroaryl group fused to a monocyclic cycloalkyl group, or a monocyclic cycloalkenyl group fused to a monocyclic ring.
  • bicyclic heteroaryl groups include benzofuranyl, benzooxadiazolyl, 1,3-phenylthiazolyl, benzimidazolyl, benzodioxolyl, benzothiophene , 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridyl (including 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl), benzopyranyl, porphyrinyl, furopyridine, hydrazine Mercapto (including 1H-indol-3-yl), carbazolyl, isodecyl, isoquinolinyl, naphthyridinyl, oxazolopyridine, quinolyl, thienopyridine and thien
  • the monocyclic and bicyclic heteroaryl groups are attached to the parent molecular moiety through any substitutable carbon atom or any substitutable nitrogen atom contained in the group.
  • the nitrogen heteroatom of the heteroaryl ring can be optionally oxidized and is contemplated to be within the scope of the invention.
  • cycloalkyl refers to a monocyclic or bicyclic cycloalkyl group, or a spirocyclic cycloalkyl group.
  • a monocyclic cycloalkyl group is a carbocyclic ring system containing 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms and zero heteroatoms as ring atoms, and a zero double bond.
  • Examples of the monocyclic cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group.
  • the bicyclic cycloalkyl group is exemplified by a monocyclic cycloalkyl group fused to a monocyclic cycloalkyl group.
  • Non-limiting examples of bicyclic cycloalkyl groups include bicyclo[4 ⁇ 0]heptane, bicyclic [6.1.0] decane, octahydroquinone, and decahydronaphthalene.
  • the monocyclic and bicyclic cycloalkyl groups may comprise one or two alkylene bridges of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, wherein each bridge connects two non-adjacent atoms in the group.
  • bridged cycloalkyl groups include, but are not limited to, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [3.1.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.3. 1] decane, adamantane (tricyclo[3.3.1.1 3 ' 7 ]decane), and noradamantane (octahydro-2,5-bridgedmethylenecyclopentadiene).
  • a spirocyclic cycloalkyl group is exemplified by a monocyclic or bicyclic cycloalkyl group in which two substituents on the same carbon atom of the ring, together with a carbon atom, form a 4-, 5- or 6-membered single Ring cycloalkyl.
  • An example of a spirocyclic cycloalkyl group is spiro[2.5]octane.
  • Monocyclic, bicyclic, and spirocyclic cycloalkyl groups are attached to the parent molecular moiety through any substitutable carbon atom of the group.
  • C 3 .8 cycloalkyl means a monocyclic or polycyclic group of a non-aromatic group containing only carbon and hydrogen and having 3 to 8 carbon atoms in the ring, and which may be saturated Partially unsaturated or completely unsaturated
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • alkoxy refers to an alkyl group, as defined herein, appended to the parent molecular moiety through an oxygen.
  • C ⁇ 6 alkoxy refers to a (C ⁇ 6 alkyl) 0- group, wherein C1-6 alkyl is as defined herein.
  • arylalkyl refers to an aryl group, as defined herein, appended to the parent molecular moiety through an alkylene group, as defined herein.
  • arylalkyl groups include benzyl
  • heteroarylalkyl refers to a heteroaryl group, as defined herein, appended to the parent molecular moiety through an alkylene group, as defined herein.
  • cycloalkylalkyl refers to an alkylene linkage as defined herein.
  • cycloalkenylalkyl refers to a cyclodecyl group, as defined herein, appended to the parent molecular moiety through an alkylene group, as defined herein.
  • heterocycloalkyl refers to a heterocyclic group, as defined herein, appended to the parent molecular moiety through an alkylene group, as defined herein.
  • haloalkyl refers to an alkyl group, as defined herein, wherein 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 hydrogen atoms are replaced by halogen.
  • Representative examples of haloalkyl include, but are not limited to, chloroindolyl, difluoroindolyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl , 2,2,2-trifluoro-1,1-dimethylethyl, difluorodecyl, 3,3,3-trifluoropropyl, pentafluoroethyl, 2-chloro-3-fluoropentyl , and 2-iodoethyl.
  • Halo-C 6 alkyl refers to a 13- tetra-( 6 alkyl)- group in which 6 alkyl is as defined herein.
  • the halogenated CL 6 alkyl group includes a perhalogenated d 6 alkyl group in which all hydrogen atoms in the ( ⁇ 6 alkyl group are replaced by halogen such as -CF 3 , -CH 2 CF 3 , -CF 2 CF 3 , -CH 2 CH 2 CF 3 and the like.
  • C 2 -3 alkenyl optionally substituted by C 1-3 alkyl
  • the alkenyl group is attached to the host structure of the compound.
  • C 1-3 alkyl-NHC(0)-C 2-3 alkenyl means a C 2-3 alkenyl group substituted by C 1-3 alkyl-NHC(O)-, wherein C 2 - 3 is passed The alkenyl group is attached to the host structure of the compound.
  • bond refers to a chemical bond between two atoms, or two, when an atom joined by a bond is considered to be a component of a larger substructure.
  • irreversible inhibitor refers to a compound that, when contacted with a target protein (eg, a kinase), results in the formation or formation of a new covalent bond with the protein, thereby attenuating or eliminating One or more biological activities (eg, phosphotransferase activity) of the target protein, whether or not the irreversible inhibitor is subsequently present or absent.
  • a target protein eg, a kinase
  • irreversible Btk inhibitor refers to an inhibitor of Btk which, in some embodiments, forms a covalent bond with the amino acid residue of Btk.
  • the irreversible inhibitor of Btk forms a covalent bond with the Cys residue of Btk; in a particular embodiment, the irreversible inhibitor and the Cys 481 residue of Btk (or a homolog thereof) or another casein
  • the cysteine residue at the corresponding position of the homologous kinase of the kinase kinase forms a covalent bond.
  • esters refers to a chemical moiety having the formula -COOR, wherein R is selected from alkyl, cycloalkyl, An aryl group, a heteroaryl group (bonded through a carbon on the ring) and a heterocyclic group (bonded through a carbon on the ring). Any of the hydroxyl or carboxyl side chains on the compounds described herein can be esterified. Procedures and specific groups for preparing such esters can be found in resources such as Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, this disclosure being This article is incorporated herein by reference.
  • compositions described herein can be made and/or used as pharmaceutically acceptable salts.
  • Types of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to: (1) acid addition salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, etc.; or formed by reaction with an organic acid such as acetic acid, propionic acid, caproic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid , malic acid, maleic acid, fumaric acid, trifluoroacetic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid, cinnamic acid, flat acid, methane Sulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxye
  • organic bases include ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, trimethylamine, N-mercaptoglucosamine, and the like.
  • Acceptable inorganic bases include aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydroxide, and the like.
  • pharmaceutically acceptable when referring to a formulation, composition or ingredient, means that there is no lasting adverse effect on the general health of the subject being treated or that the biological activity or property of the compound is not lost, And relatively non-toxic.
  • bruton tyrosine kinase refers to Bruton's tyrosine kinase from Homo sapiens, which is disclosed, for example, in U.S. Patent No. 6,326,469 (GenBank Accession No. NP 000052).
  • bruton tyrosine kinase homolog refers to an orthologue of Bruton's tyrosine kinase, for example, from a mouse (GenBank Accession No. AAB47246), a dog (GenBank Accession No. XP-549139). ), rat (GenBank accession number NP-001007799), chicken (GenBank accession number) NP- 989564) or an orthologue of zebrafish (GenBank Accession No.
  • XP-698117 a substrate having the amino acid sequence "AVLESEEELYSSARQ"
  • substrates for Bruton's tyrosine kinase eg, a peptide substrate having the amino acid sequence "AVLESEEELYSSARQ"
  • co-administered includes administration of more than one selected therapeutic agent to a single patient, and includes administration of more than one agent by the same or different routes of administration or at the same or different times. Treatment plan.
  • enhancement refers to the efficacy or duration of an increase or extension of a desired effect.
  • the effect of an "enhancing" therapeutic agent refers to the ability to increase or prolong the efficacy or duration of a therapeutic agent's effect during the treatment of a disease, disorder, or condition.
  • enhancing effective amount&quot refers to an amount sufficient to enhance the effectiveness of a therapeutic agent in the treatment of a disease, condition or condition. When used in a patient, the amount effective for this application will depend on the severity and course of the disease, condition or condition, prior treatment, the patient's condition and response to the drug, and the judgment of the treating physician.
  • modulate refers to a direct or indirect interaction with a target to alter the activity of the target, including, by way of example only, enhancing the activity of the target, inhibiting the activity of the target, limiting the activity of the target, or extending the target. active.
  • modulator refers to a compound that alters the activity of a molecule.
  • a modulator can cause an increase or decrease in the degree of activity of a molecule as compared to the extent of a certain activity in the absence of a modulator.
  • a modulator is an inhibitor that reduces the extent of one or more activities of the molecule.
  • the inhibitor completely blocks one or more activities of the molecule.
  • the modulator is an activator that increases the extent of at least one activity of the molecule.
  • the presence of a modulator results in an activity that does not occur in the absence of a modulator.
  • agonist refers to a compound whose biological activity due to the presence of a protein (e.g., Btk) is identical to the biological activity resulting from the presence of the natural ligand of the protein.
  • partial agonist refers to a compound from which the biological activity of the protein is of the same type as the biological activity resulting from the presence of the natural ligand of the protein, but to a lesser extent. .
  • antagonist refers to a compound whose presence results in a decrease in the degree of biological activity of the protein.
  • the presence of an antagonist results in complete inhibition of the biological activity of a protein, such as Btk.
  • the antagonist is an inhibitor.
  • "improvement" of a symptom of a particular disease, disorder, or condition by administration of a particular compound or pharmaceutical composition refers to any reduction in severity that can be attributed to the administration or association of the compound or composition, The delay in the onset, the slowing down of the process, or the shortening of the duration, whether permanent or temporary, continuous or transient.
  • the DFG-out conformation refers to the conformation of an inactive state exhibited by the kinase catalytic domain when the inhibitor binds to the kinase.
  • the DFG-out conformation please refer to the following literature: Wang Yong, Long Yaqiu. Recent advances in the study of small molecule inhibitors of protein tyrosine kinases[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2011, 31(10): 1595 -1606; and Zhang, Jianming, Priscilla L. Yang, and Nathanael S. Gray. "Targeting cancer with small molecule kinase inhibitors.” Nature Reviews Cancer 9.1 (2009): 28-39.
  • cysteine refers to a cysteine residue found within a sequence position homologous to the sequence position of cysteine 481 of Bruton's tyrosine kinase as defined herein.
  • cysteine 482 is a homologous cysteine of a rat ortholog of Bruton's tyrosine kinase
  • cysteine 479 is a homologous cysteine of a chicken ortholog
  • Cysteine 481 is a homologous cysteine in a zebrafish ortholog.
  • the homologous cysteine of TXK a member of the Tec kinase family associated with Bruton's tyrosine, is Cys 350. See also the sequence alignment of the Lysine Intoxication (TK) disclosed on the World Wide Web at kinase.com/human/kinome/phylogeny.html.
  • sequences or subsequences are identical.
  • substantially identical refers to two or more sequences, when comparing and comparing maximum correspondences within a comparison window, or using comparison algorithms or by manual comparison and visual inspection. When measuring a specified region, they have a certain percentage of the same sequence unit. As an example only, if the sequence units are about 60% identical, about 65% identical, about 70% identical, about 75% identical in the specified region , about 80% identical, about 85% identical, about 90% identical, or about 95% identical, then two or more sequences are “substantially identical.” Such percentages describe two or more The "percent identity of the sequence,".
  • the identity of the sequences may be present in a region of at least about 75-100 sequence units in length, within a region of about 50 sequence units in length, or, in the entire sequence, when not specified.
  • This definition also refers to the complementary sequence of the test sequence.
  • the amino acid residues are the same, the two or more polypeptide sequences are identical; and if the amino acid residues in the specified region are about 60% identical, about 65% identical, about 70% identical, About 75% of the same, about 80% of the same, about 85% of the same, about 90% identical, or about 95% identical, then two or more polypeptide sequences are "substantially identical.”
  • Identity may be present in a region of at least about 75-100 amino acids in length, in a region of about 50 acids in length, or, if not specified, in the entire sequence of the polypeptide sequence.
  • nucleic acid residues when the nucleic acid residues are the same, the two or more polynucleoside sequences are the same; and if the nucleic acid residues are about 60% identical, about 65% identical, about 70% in the designated region The same, about 75% identical, about 80% identical, about 85% identical, about 90% identical, or about 95% identical, then two or more polynucleosides are "substantially identical"". Identity may be present in a region of at least about 75-100 nucleic acids in length, in a region of about 50 nucleic acids in length, or, in the entire sequence of the polynucleotide sequence, when not specified.
  • an “effective amount” or “therapeutically effective amount” as used herein refers to a sufficient amount of a drug or compound to be administered which will alleviate to some extent one or more symptoms of the disease or condition being treated. The result can be a reduction and/or amelioration of signs, symptoms or causes of the disease or any other desired changes in the biological system.
  • an “effective amount” for therapeutic use is an amount of a composition that is required to provide a significant reduction in the clinical symptoms of the disease without causing excessive toxic side effects, including the compounds disclosed herein.
  • An “effective amount” suitable for any individual condition can be determined using techniques such as progressively increasing dose studies.
  • the term “therapeutically effective amount” includes, for example, a prophylactically effective amount.
  • the "effective amount” of a compound disclosed herein is an amount effective to achieve the desired pharmacological effect or therapeutic improvement without undue toxic side effects. It will be understood that the "effective amount” or “therapeutically effective amount” may vary from subject to subject due to the metabolism of the compound, the age, weight of the subject, the general condition, the condition being treated, the severity of the condition being treated. The degree and the judgment of the prescribing doctor are different. By way of example only, a therapeutically effective amount can be determined by routine experimentation, including but not limited to stepwise increasing dose clinical trials.
  • the term “inhibiting,” “inhibiting,” or “inhibiting,” a kinase refers to inhibition of phosphotransferase activity.
  • prophylactically effective amount refers to an amount of a composition that is applied to a patient that will alleviate to some extent one or more symptoms of the disease, condition or condition being treated. In such prophylactic applications, such amounts may depend on the patient's health, weight, and the like.
  • selective binding compound refers to a compound that selectively binds to any portion of one or more target proteins.
  • selective binding refers to the selective binding of a compound to a target protein, for example.
  • the ability of Btk to bind is associated with greater affinity than non-protein binding.
  • specific binding means that the affinity for binding to the target is at least 10 fold, 50 fold, 100 fold, 250 fold, 500 fold, 1000 fold or more greater than the affinity for binding to the non-target.
  • selective modulator refers to a compound that selectively modulates target activity relative to non-target activity.
  • a specific modulator refers to a modulation of target activity that is at least 10-fold, 50-fold, 100-fold, 250-fold, 500-fold, 1000-fold greater than non-target activity.
  • substantially purified refers to an article that can be substantially or substantially free of a target ingredient prior to purification comprising less than about 30%, less than about 25%, less than about 20%, less than about 15%. %, less than about 10%, less than about 5%, less than about 4%, less than about 3%, less than about 2%, or less than about 1% by dry weight of the impurity component, target ingredient Can be “substantially purified”.
  • a "substantially purified" target ingredient can have about 70%, about 75%, about 80%, about 85%, about 90%, about 95%, about 96%, about 97%, about 98%, about 99% Or a greater level of purity.
  • the term "individual/subject" as used herein refers to an animal that is a subject of treatment, observation or experiment.
  • an individual can be, but is not limited to, a mammal, including but not limited to a human.
  • target activity refers to a biological activity that can be modulated by a selective modulator.
  • Some exemplary target activities include, but are not limited to, binding affinity, signal transduction, enzymatic activity, tumor growth, inflammation or processes associated with inflammation, and improvements in one or more symptoms associated with the disease or condition.
  • target protein refers to a molecule or portion of a protein that is capable of being bound by a selective binding compound.
  • the target protein is Btk.
  • treating includes alleviating, alleviating or ameliorating the symptoms of a disease or condition, preventing additional symptoms, ameliorating or preventing the underlying metabolic causes of the symptoms, inhibiting the disease or condition, such as preventing the progression of the disease or condition, alleviating the disease or The condition, the disease or condition is resolved, the condition caused by the disease or condition is relieved, or the symptoms of the disease or condition are stopped.
  • treatment includes, but is not limited to, prophylactic and/or therapeutic treatment.
  • the IC50 value refers to the amount, concentration or dose of a particular test compound which achieves a 50% inhibition of the maximum response in an assay that measures such inhibition of Btk inhibition.
  • an EC50 value refers to the dose, concentration, or amount of a particular test compound that causes a dose-dependent response that is the maximum expression of a particular response induced, caused, or potentiated by a particular test compound.
  • 50% Arthritis, osteoarthritis, Still's disease, juvenile arthritis, lupus, diabetes, myasthenia gravis, Hashimoto's pharyngitis, Aode's pharyngitis, Graves' disease, Rheumatoid arthritis Signs, multiple sclerosis, infectious neuronitis, acute disseminated encephalomyelitis, Addison's disease, visual ocular palsy-myoclonic syndrome, ankylosing sinusitis, antiphospholipid antibody syndrome, Aplastic anemia, autoimmune hepatitis, celiac disease, Goodpasture syndrome, idiopathic thrombocytopenic purpura, optic neuritis, scleroderma, primary biliary cir
  • heterologous immune diseases described herein include, but are not limited to, graft versus host disease, transplantation, blood transfusion, allergic reactions, allergies (eg, on plant pollen, latex, drugs, food, insect venom, animal hair, animal dander, Dust mites or phlegm allergies), type I hypersensitivity, allergic conjunctivitis, allergic rhinitis and atopic dermatitis.
  • the inflammatory diseases described herein include, but are not limited to, asthma, inflammatory bowel disease, appendicitis, tendinitis, bronchiolitis, bronchitis, mucous gingivitis, cervicitis, cholangitis, cholestasis, colitis, conjunctivitis, bladder Inflammation, lacrimal gland inflammation, dermatitis, dermatomyositis, encephalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondylitis, epididymitis, fasciitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis , hepatitis, suppurative sweat gland inflammation, laryngitis, mastitis, meningitis, myelitis, myositis, myositis, nephritis, otitis, orchitis, osteitis, otitis, pancreatitis, mumps,
  • Cancers such as B cell proliferative disorders as described herein include, but are not limited to, diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, chronic lymphocytic lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, B-cell pro-lymphocytic leukemia, lymph Plasma cell lymphoma/Waldenstrom macroglobulinemia, spleen marginal zone lymphoma, plasma cell myeloma, plasmacytoma, extranodal marginal zone B-cell lymphoma, lymph node marginal zone B-cell lymphoma, sleeve Cellular lymphoma, mediastinal (thymus) large B-cell lymphoma, Intravascular large B-cell lymphoma, primary exudative lymphoma, Burkitt's lymphoma/leukemia, and lymphomatoid granulomatosis.
  • Thromboembolism diseases as described herein include, but are not limited to, myocardial infarction, angina pectoris (including unstable angina), angioplasty or aortic coronary artery shunt after reocclusion or restenosis, stroke, transient ischemia, Peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism, and deep vein thrombosis.
  • the mastocytosis described herein includes, but is not limited to, diseases characterized by hyperactive mast cells.
  • Osteoporosis or bone resorption disorders as described herein include, but are not limited to, Paget's disease of the bone. Osteoporosis and bone changes secondary to cancer, such as those found in myeloma and from Metastasis of breast cancer.
  • the present invention provides a compound of the formula (I-A), or a pharmaceutically active metabolite thereof, a pharmaceutically acceptable solvate, a pharmaceutically acceptable salt, A pharmaceutically acceptable ester, or a pharmaceutically acceptable prodrug, or a tautomeric form thereof, or an isotopy thereof in place of 1 H, and 18 F instead of 19 F ):
  • L 1 and L 2 are independently of each other, identically or differently, and are selected from the group consisting of: absent, hydrogen, C 2 -10 alkenyl, C 2 - ⁇ substituted by .
  • alkenyl, -C 1-3 alkyl-C( NH)-C 2-10 alkenyl, the above alkene
  • the group may be optionally substituted one or more times with a substituent independently selected from halogen, RO- and RbR - at a position which may be substituted; the above alkyl group and C 6 alkyl group are optionally independently selected from one Or 2 independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, -N0 2 , -CN, haloalkyl, -OR a , -OC(0)R a , -NR a R b , -N(R b C(0)R a , -N(R b )S(0) 2 R a , -SR a , -S(0)R c , -S(0) 2 R c , -S(0) 2 NR a R b , -C(0)R a , -C(0)OR
  • alkynyl -C 1-3 alkyl -C(O)-C 2-10 alkynyl, -C 1-3 alkyl-C(S)-C 2-10 alkynyl, -C 1-3 alkyl-C(O)OC 2-10 alkyne
  • Base -C 1-3 alkyl-OC(0)-C 2-1 .
  • the above C 2 _ 1() alkynyl group may be optionally independently selected from the group consisting of halogen, R a O- and RbR at a position which may be substituted Substituting a substituent for one or more times;
  • the above CL 3 alkyl and 6 alkyl groups are independently of each other optionally 1 or 2 independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, -N0 2 , -CN, haloalkyl, -OR a , -OC(0)R a , -NR a R b , -N(R b )C(0)R a , -N(R b )S(0) 2 R a , -SR a , -S(0)R c , -S(0) 2 R c , -
  • R 3 is selected from the group consisting of: hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, -(C 1-6 alkylene)-N0 2 , -(C 1-6 alkylene) -CN, -(d. 6 alkylene Base) -OR a , -(d. 6 alkylene) -OC(0)R a , -(d.
  • R4 is selected from the group consisting of: hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, -(C 1-6 alkylene)-N0 2 , -(C 1-6 alkylene) -CN, -(C 1-6 alkylene Base)-OR a , -(C 1-6 alkylene)-OC(0)R a , -(C 1-6 alkylene)-NR a R b , -(C 1-6 alkylene) -N(R b )C(0)R a , -(C 1-6 alkylene) -N(R b )S(0) 2 R a , -(C 1-6 alkylene) -SR a , -(C 1-6 alkylene) -S(0)R c , -(C 1-6 alkylene) -S(0) 2 R c , -(C 1-6 alkylene) -S(0) 2 NR a R b , -(C 1-6 alkylene
  • Each occurrence is independently selected from the group consisting of: alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, -N0 2 , -CN, haloalkyl, -OR a , -0-(C 1-6 alkylene)-NR a R b , -OC(0)R a , -NR a R b , -N(R b )C(0)R a , -N(R b )S(0) 2 R a , -SR a , - S(0)R c , -S(0) 2 R c , -S(0) 2 NR a R b , -C(0)R a , -C(0)OR a , -C(0)NR a R b , -(C 1-6 alkylene)-N0 2 , -(C 1-6 alkylene) -CN, -(C 1-6 alkylene)-OR a , -(C 1-6 Alkylene
  • Ml is 0, 1, 2, 3 or 4
  • n 0, 1, 2, 3 or 4,
  • Z 2 is independently selected from each other at each occurrence: alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, -N0 2 , -CN, haloalkyl, -OR a , -OC(0)R a , -NR a R b , -N(R b )C(0)R a , -N(R b )S(0) 2 R a , -SR a , -S(0)R c , -S(0) 2 R c , -S(0) 2 NR a R b , -C(0)R a , -C(0)OR a , -C(0)NR a R b , -(C 1-6 alkylene) -N0 2 , -(C 1-6 alkylene) -CN, -(C 1-6 alkylene)-OR a , -(C 1-6 alkylene)-OC(0)R a , -(C 1 -6 alkylene
  • M2 is 0, 1 or 2
  • Z 3 is independently selected from each other at each occurrence: alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, -N0 2 , -CN, Haloalkyl, -OR a , -OC(0)R a , -NR a R b , -N(R b )C(0)R a , -N(R b )S(0) 2 R a , -SR a , -S(0)R c , -S(0) 2 R c , -S(0) 2 NR a R b , -C(0)R a , -C(0)OR a , -C(0 )NR a R b , -(C 1-6 alkylene) -N0 2 , -(C 1-6 alkylene) -CN, -(Ci.6 alkylene)-OR a , -(C 1 -6 alkylene)-OC(0)R a , -(C 1-6
  • M3 is 0, 1, 2, 3, 4 or 5
  • R d is selected from each other independently at each occurrence: hydrogen or alkyl, which is optionally 1 or 2 independently selected from -OH, -0(alkyl), halogen, -C(O) (alkyl ), -C(0)0(alkyl), -C(0)NH 2 , -C(0)N(H) (alkyl), -C(0)N (alkyl) 2 , cycloalkyl a substituent substituted with a cycloalkenyl group, a heterocyclic ring, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • R z is independently selected from each other at each occurrence: alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, -N0 2 , -CN, haloalkyl, -OR a , -OC(0)R a , -NR a R b , -N(R b )C(0)R a , -N(R b )S(0) 2 R a , -SR a , -S(0)R c , -S(0) 2 R c , -S(0) 2 N a R b , -C(0) a , -C(0)OR a , -C(0)NR a R b , -(C 1-6 alkylene)-N0 2 , -(C 1-6 alkylene) -CN, -(C 1-6 alkylene)-OR a , -(C 1-6 alkylene)-OC(0)R a , -(C 1- 6 alkylene) -
  • 6 alkylene)-heterocyclic eg, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 members containing 1 or 2 0 and/or 1, 2 or 3 N heteroatoms saturation a ring, including a monocyclic ring, a bicyclic ring, a spiro ring or the like, such as morpholine or pyridyl
  • the aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl and heterocyclic rings may be selected independently of each other Substituted from the following groups: alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, -N0 2 , -CN, haloalkyl, -OR a , -OC(0)R a , -NR a R b , -N(R b )C(0)R a , -N(R )S(0) 2 R a , -SR a , -S(0)R c , -S(0) 2 R
  • R a is selected from each other independently at each occurrence: hydrogen, alkyl, or haloalkyl;
  • R b is, independently of each other, selected from the group consisting of: hydrogen, alkyl, or haloalkyl;
  • RC is, independently of each other, selected from the group consisting of: hydrogen, alkyl, or haloalkyl.
  • the compound of formula (I-A) is a compound of formula (I-B) or formula (I-C):
  • RR 2 , R 3 , R 4 , L 1 L L 2 , Zi , Z 2 , Z 3 , ml , m 2 , and m 3 are as defined above.
  • ml is not 0, preferably 1.
  • n 0.
  • L 1 and L 2 are, independently of one another, identically or differently, selected from the group consisting of: absent, hydrogen, C 2-1 .
  • Alkenyl, -C 1-3 alkyl-C(S)-C 2-1 Alkenyl, -C 1-3 alkyl-C(0)0-C 2-1 .
  • Mercapto -C 1-3 alkyl-NHC(0)-C 2-1 .
  • Alkenyl, -C 1-3 alkyl-S(O) 2 -C 2-10 alkenyl, -C 1-3 alkyl-S(0) 2 NH-C 2-1Q alkenyl, -C 1- 3- alkyl-NHS(0) 2 -C 2-K) alkenyl, or -C 1-3 alkyl-C( NH)-Cw.
  • Alkenyl; the above CWQ alkenyl group may be optionally substituted at a position which may be substituted Substituents independently selected from the group consisting of aryl, R A O- and R ⁇ - are substituted one or more times; the above C w alkyl and C 6 alkyl groups are independently of each other optionally 1 or 2 independently selected from the group consisting of alkane Alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, -N0 2 , -CN, haloalkyl, -OR a , -OC(0)R a , -NR a R b , -N( b )C(0)R a , -N(R b )S(0) 2 a , -SR a , -S(0)R c , -S(0) 2 R c , -S(0) 2 NR a R b , -C(0) R a , -C(0)OR a ,
  • R 3 is selected from the group consisting of: hydrogen, or -C 1-1 ( )alkyl, -C 2-10 alkenyl, -C 2-1 oalkynyl. In one embodiment, it is selected from the group consisting of: hydrogen, or -C 1-10 alkyl, -C 2-1 . Alkenyl, -C 2-1 o alkynyl.
  • Z 2 and 3 ⁇ 4 are, independently of each other, selected from each of: -C 1-10 alkyl, -C 2-10 alkenyl, -C 2-10 alkynyl, halogen, -N0 2 , -CN, halogenated Cwo alkyl, -OR a , -OC(0)R a , -NR a R b , -N(R b )C(0)R a , -N(R b )S( 0) 2 R a , -SR a , -S(0)R c , -S(0) 2 R c , -S(0) 2 NR a R b , -C(0)R a , -C(0 )OR a , -C(0)NR a R b , -(C 1-6 alkylene) -N0 2 , -(C 1-6 alkylene) -CN, -(C 1-6 anthraceny
  • Alkyl or 3 ⁇ 4 selected from -NHC(O)-phenyl, -NHC(0)-5 or 6-membered heteroaryl, -NHC(0)-C 3-8 cycloalkyl, -NHC(O)- Heterocycle, -NHC(O)-benzyl, C 3-8 cycloalkyl C 1-10 alkyl-C(0)NH-, or heterocycle-Cw. ⁇ -C(0)NH-, the above group is optionally further substituted by alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, -N0 2 , -CN, haloalkyl, alkoxy;
  • ml, m2 and m3 are each independently 0, 1 or 2.
  • R a is independently selected at each occurrence with one another: hydrogen or C 1-10 alkyl;
  • R B are each independently selected at each occurrence from: hydrogen Or C M .
  • Pit base In one embodiment, R c is selected from each other independently of each other: hydrogen or C M oalkyl.
  • m3 is not 0, and Z 3 is at least one selected from: -C (0) N (R b) - aryl, -C (0) N (R b) - heteroaryl , -C(0)N(R b )-cycloalkyl, -C(0)N(R b )-cycloalkenyl, -C(0)N(R b )-heterocyclic, arylalkyl- C(0)N(R b ) -,heteroarylalkyl-C(0)N(R b ) -,cycloalkylalkyl-C(0)N(R b ) -,cycloalkenylalkyl -C(0)N(R b ) -,heterocyclic-alkyl-C(0)N(R b ) -, -N(R b )C(0)-aryl, -N(R b )C(0)-aryl, -N(R b )C(0)-
  • the invention provides: a compound of formula (I), or a pharmaceutically active metabolite thereof, a pharmaceutically acceptable solvate, a pharmaceutically acceptable salt, a pharmaceutically acceptable An acceptable ester, or a pharmaceutically acceptable prodrug, or a tautomeric form thereof, or an isotopic substitution thereof, such as 3 ⁇ 4 instead of 1 H, and 18 F instead of 19 F):
  • W is selected from H, d- 6 alkyl (the above d- 6 alkyl group is optionally 1 or 2 independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, -N0 2 , -CN, haloalkyl, -OR a , -OC(0)R a , -NR a R b , -N(R b )C(0)R a , -N(R b )S(0) 2 R a , -SR a , -S( 0) R c , -S(0) 2 R c , -S(0) 2 NR a R b , -C(0)R a , -C(0)O a , -C(0)NR a R b , -(Cw alkylene)-N0 2 , -(C 1-6 alkylene) -CN, -(C 1-6 alkylene)-OR a , -(C 1-6 al
  • L is a bond, an alkylene group, or a C2-3 fluorene group
  • C 3 _ 8 cycloalkyl group substituents, aryl, heteroaryl, or aryl group: - (C._ 6 alkylene) - aryl, - (C( ⁇ alkylene)-heteroaryl, -(c 6 alkylene)-cycloalkyl, -(C( ⁇ alkylene)-cycloalkenyl and -(C.- 6 alkylene) a heterocyclic ring (for example, a 3, 4, 5, 6, 7 or 8 membered saturated ring containing 1 or 2 0 and/or 1, 2 or 3 N heteroatoms, including a monocyclic ring, a bicyclic ring, a spiro ring, etc.
  • a heterocyclic ring for example, a 3, 4, 5, 6, 7 or 8 membered saturated ring containing 1 or 2 0 and/or 1, 2 or 3 N heteroatoms, including a monocyclic ring, a bicyclic ring, a spiro ring,
  • aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl and heterocyclyl groups may be substituted independently of one another selected from the following groups: alkyl, alkenyl, Alkynyl, halogen, -N0 2 , -CN, haloalkyl, -OR a , -OC(0)R a , -NR a R b , -N(R b )C(0)R a , -N(R b ) S(0) 2 R a , -SR a , -S(0)R c , -S(0) 2 R c , -S(0) 2 NR a R b , -C(0)R a , -C(0)OR a , -C(0)NR a R b , -(C 1-6 alkylene) -N0 2 , -(C 1-6 alkylene)
  • X is selected from the group consisting of H, halogen, and C 1-6 alkyl (the above C 1-6 alkyl group is optionally 1 or 2 independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, -N0 2 , - CN, haloalkyl, -OR a , -OC(0)R a , -NR a R b , -N(R b )C(0)R a , -N(R b )S(0) 2 R a , -SR a , -S(0)R c , -S(0) 2 R c , -S(0) 2 NR a R b , -C(0)R a , -C(0)OR a , -C (0)NR a R b , -(C 1-6 alkylene)-N0 2 , -(C ⁇ alkylene)-CN, -(C 1-6 alkylene)-OR a ,
  • R 2 independently of one another, identically or differently, selected from the group consisting of H, C(O) and S(0) 2 ;
  • Li and L 2 are independently, the same or different from each other, selected from optionally substituted C 1-3 alkyl-substituted alkenyl group of C M and C w alkyl -NHC (0) -C 2 _ 3 alkenyl wherein "optionally substituted C 1-3 alkyl group C 2 _ 3 women" and "Cw of alkyl -NHC (0) -C M alkenyl group” optionally substituted C 1-3 alkyl 1 or 2 independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, -N0 2 , -CN, haloalkyl, -OR a , -OC(0)R a , -NR a R b , -N (R b )C(0)R a , -N(R b )S(0) 2 R a , -SR a , -S(0)R c , -S(0) 2 R c , -S(0 2
  • W is selected from the group consisting of H, ethyl, _(NH-CO) n -LL 3 , -(CO-NH) n -LL 3 , and -(NH-CO) n -NH-LL 3
  • L is a bond or an ethylene fluorenyl group
  • L 3 is a cyclopropyl group optionally substituted by 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, C1, amino, decyloxy, and CF 3 , phenyl, naphthalene Base, different Oxazolyl or benzo[d][l,3]dioxolyl, n is an integer of 1.
  • X is selected from the group consisting of H, F, CI, and thiol.
  • independently of one another identically or differently, selected from the group consisting of H, C(O) and S(0) 2 ; 1 ⁇ and 1 ⁇ 2, independently of one another, identically or differently, selected From C 2 _ 3 alkenyl, and fluorenyl-NHC(O)-vinyl; provided that when H is present, 1 ⁇ is absent, and when R 2 is H, L 2 is absent.
  • W is selected from the group consisting of H, ethyl, -(NH-CO) n -LL 3 , -(CO-NH) n -LL 3 , and -(NH-CO) n -NH-LL 3
  • L is a bond or a vinylidene group
  • L 3 is a substituted cyclopropyl, phenyl, naphthyl group optionally substituted by 1 or 2 selected from the group consisting of F, Cl, amino, decyloxy, and CF 3 .
  • Isocyanyl or benzo[d][l,3]dioxolyl, n is an integer 1
  • X is selected from H, F, C1, and fluorenyl, and independently of each other, the same or different Ground, selected from H, C(O) and S(0) 2
  • ⁇ and L 2 are independently of each other, identically or differently, selected from C M alkenyl, and mercapto-NHC(O)-vinyl; provided that when 1 ⁇ is 11,! ⁇ does not exist, and when R 2 is H, L 2 does not exist.
  • the invention provides a compound selected from the group consisting of: or a pharmaceutically active metabolite thereof, a pharmaceutically acceptable solvate, a pharmaceutically acceptable salt, a pharmaceutically acceptable An ester, or a pharmaceutically acceptable prodrug, or a tautomeric form thereof, or an isotopically substituted form thereof (including but not limited to, for example, 3 ⁇ 4 instead of 1 H, and 18 F instead of 19 F ):
  • the present invention further provides a compound selected from the group consisting of: or a pharmaceutically active metabolite thereof, a pharmaceutically acceptable solvate, a pharmaceutically acceptable salt, and a pharmaceutically acceptable An ester, or a pharmaceutically acceptable prodrug, or a tautomeric form thereof, or an isotopically substituted form thereof (including but not limited to, for example, 3 ⁇ 4 instead of 1 H, and 18 F instead of 19 F ):
  • an irreversible inhibitor of Btk is also described herein.
  • An irreversible inhibitor of Btk that forms a covalent bond with a cysteine residue on Btk is further described.
  • Further described herein are irreversible inhibitors of other tyrosine kinases, wherein the other tyrosine kinase has a cysteine residue (including a Cys 481 residue) that forms a covalent bond with an irreversible inhibitor, and has a Btk Homology (such tyrosine kinases are referred to herein as "Btk tyrosine kinase cysteine homologs":).
  • tyrosine kinases referred to herein as "accessible cysteine kinases” or ACKs
  • accessible cysteine kinases or ACKs
  • Irreversible inhibitor Irreversible inhibitor.
  • irreversible inhibitors are also described herein, using such irreversible inhibitors in the treatment of diseases, including diseases in which irreversible inhibition of Btk provides a therapeutic benefit to patients suffering from the disease.
  • Methods Further described are pharmaceutical preparations comprising an irreversible inhibitor of Btk.
  • the compound of the invention is a selective irreversible inhibitor of Btk relative to Itk. In a further or alternative embodiment, the compound of the invention is a selective irreversible inhibitor of Btk relative to Lck. In a further or alternative embodiment, the compound of the invention is a selective irreversible inhibitor of Btk relative to ABL. In a further or alternative embodiment, the compound of the invention is a selective irreversible inhibitor of Btk relative to CMET. In a further or alternative embodiment, the compound of the invention is a selective irreversible inhibitor of Btk relative to EGFR. In a further or alternative embodiment, the compound of the invention is a selective irreversible inhibitor of Btk relative to Lyn. Many animal models are useful for establishing a range of therapeutically effective doses for the treatment of irreversible Btk inhibitor compounds of any of the foregoing diseases.
  • a dose of an irreversible Btk inhibitor compound for treating an autoimmune disease can be evaluated in a mouse model of rheumatoid arthritis.
  • arthritis was induced by administration of anti-collagen antibodies and lipopolysaccharide in Balb/c mice. See Nandakumar et al. (2003), Am. J. Pathol 163: 1827-1837.
  • the dosage of an irreversible Btk inhibitor for treating a B-derived disease can be detected, for example, in a xenograft model of a mouse, wherein a human B-cell lymphoma cell (eg, Ramos cell) Implanted into immunodeficiency, in mice (eg, "sow” rats, see, eg, Pagd et al (2005), Clin Cancer Res 11(13): 4857-4866» Animal models for treating thromboembolic diseases are also known.
  • a human B-cell lymphoma cell eg, Ramos cell
  • the therapeutic efficacy of a compound for any of the foregoing diseases can be optimized during the course of the treatment.
  • a subject being treated can undergo a diagnostic assessment to correlate the relief of disease symptoms or pathology with inhibition of in vivo Btk activity obtained by administering a given dose of an irreversible Btk inhibitor.
  • In vivo activity of the body For example, since activated Btk is phosphorylated in tyrosine 223 (Y223) and tyrosine 551 (Y551), phospho-specific immunocytochemical staining of ⁇ - ⁇ 223 or P-Y551-positive cells can be used for detection or The activation of Bkt in the cell population is quantified (eg, stained relative to unstained cells by FACS analysis).
  • the amount of Btk inhibitor compound administered to a subject can be increased or decreased as needed to maintain optimal levels of Btk inhibition for treating the condition of the subject.
  • the starting materials used to synthesize the compounds described herein can be synthesized or can be obtained from commercial sources, for example: but not by Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin), Bachem (Torrance, California) or Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.).
  • reaction product can be isolated and purified using conventional techniques including, but not limited to, filtration, distillation, crystallization, chromatography, and the like. These products can be characterized using conventional methods, including physical constants and map data.
  • the compounds described herein can be prepared as a single isomer or a mixture of isomers using the synthetic methods described herein.
  • the compounds described herein may have one or more stereocenters and each of the centers may have an R or S configuration.
  • the compounds provided herein include all diastereomers, enantiomers and epimers, and suitable mixtures thereof. If desired, stereoisomers can be obtained by methods known in the art, such as separation of stereoisomers by chiral chromatography.
  • the mixture of diastereomers can be separated into their individual diastereomers based on differences in physicochemical properties using known methods, for example by chromatography and/or fractional crystallization.
  • the enantiomers can be separated by chiral column chromatography.
  • the enantiomers can be separated by conversion of a mixture of enantiomers to a mixture of diastereomers by reaction with a suitable optically active compound (eg, an alcohol) to isolate the non-pair.
  • a suitable optically active compound eg, an alcohol
  • the enantiomers are converted (eg, hydrolyzed) to the individual diastereomers as the corresponding pure enantiomers. All such isomers, including diastereomers, enantiomers, and mixtures thereof, are considered to be part of the compositions described herein.
  • the methods and formulations described herein include the use of N-oxides, crystalline forms (which may also be considered polymorphs), or pharmaceutically acceptable salts of the compounds described herein, and active metabolites of such compounds having the same type of activity. .
  • the compound may exist as a tautomer. All tautomers are included within the scope of the compounds provided herein.
  • the compounds described herein can exist in the form of unsolvates and solvates in pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, and the like. The solvated forms of the compounds presented herein are also considered to be disclosed herein.
  • a reducing agent such as, but not limited to, sulfur, sulfur dioxide, triphenylphosphine, lithium borohydride, sodium borohydride, phosphorus trichloride, tribromide, etc.
  • a solvent such as, but not limited to, acetonitrile, ethanol, aqueous dioxane, and the like.
  • the compounds described herein are made into prodrugs.
  • Prodrug means a agent that is converted to the parent drug in the body. Prodrugs are often useful because, in some cases, they can be administered more readily than the parent drug.
  • prodrug can be bioavailable, for example, by oral administration, while parent drugs are not.
  • the prodrug may also have improved solubility in the pharmaceutical composition over the parent drug.
  • An example of a prodrug is, without limitation, a compound described herein, which is administered as an ester (the "prodrug") to facilitate transport across the cell membrane, wherein water solubility is not conducive to this transfer, but it is then Metabolic hydrolysis is a carboxylic acid, an active entity, and once incorporated into a cell, water solubility is beneficial.
  • a further example of a prodrug may be a short peptide (polyamino acid) attached to an acid group, wherein the peptide is metabolized to reveal the active moiety.
  • the prodrug is chemically converted to a biological, pharmaceutical or therapeutically active form of the compound when administered in vivo.
  • a prodrug is metabolized by an enzyme into a biological, pharmaceutical or therapeutically active form of the compound by one or more steps or methods.
  • the pharmaceutically active compound is modified to regenerate the active compound when administered in vivo.
  • the prodrug can be designed to alter the metabolic stability or transport characteristics of the drug to mask side effects or toxicity, thereby improving the action of the drug or altering other properties or properties of the drug.
  • Prodrugs are often useful because, in some cases, they can be administered more easily than the parent drug. They can be bioavailable, for example, by oral administration, while the parent drug is not. In pharmaceutical compositions, the prodrug may also have improved solubility relative to the parent drug. Prodrugs can be designed as reversible drug derivatives that act as modifiers to enhance drug transport to specific site tissues. In some embodiments, the design of the prodrug is increased effectively Water solubility. See, for example, Fedorak et al, Am. J. Physiol, 269: G210-218 (1995); McLoed et al, Gastroenterol, 106: 405-413 (1994); Hochhaus et al, Biomed.
  • the compounds described herein include isotopically-labeled compounds that are equivalent to those of the various formulae and structures provided herein, but in fact one or more atoms, having atoms of different atomic mass or mass number and atoms normally found in nature. Replacement.
  • isotopes that can be introduced to these compounds include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, fluorine, and chlorine, such as 2 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 0, 17 0, 35 S, respectively. 18 F, 36 CL
  • Certain isotopically-labeled compounds described herein, such as those in which radioisotopes such as 3 H and 14 C are introduced, can be used to determine drug and/or substrate tissue distribution.
  • substitutions with isotopes such as deuterium, i.e., 2 H may afford certain therapeutic advantages due to greater metabolic stability, such as increased in vivo half-life or reduced dosage.
  • the compounds described herein are administered to a subject in need thereof to be metabolized in their bodies to produce metabolites which are then used to produce the desired effect, including the desired therapeutic effect.
  • compositions described herein can be made and/or used as pharmaceutically acceptable salts.
  • Types of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to: (1) acid addition salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, etc.; or formed by reaction with an organic acid such as acetic acid, propionic acid, caproic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid , malic acid, maleic acid, fumaric acid, trifluoroacetic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, Ethanesulfonic acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxy
  • Acceptable organic bases include ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tridecylamine, N-decylglucosamine, and the like.
  • Acceptable inorganic bases include aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydroxide, and the like.
  • Corresponding counterions of pharmaceutically acceptable salts can be analyzed and characterized using a variety of methods including, but not limited to, ion exchange chromatography, ionic chromophores, capillary electrophoresis, inductively coupled plasma, atomic absorption spectroscopy, mass spectrometry Or any combination of them.
  • the salt is recovered using at least one of the following techniques: filtration, precipitation with a non-solvent followed by filtration, evaporation of the solvent, or lyophilization using an aqueous solution.
  • the pharmaceutically acceptable salts mentioned include solvent addition forms or crystalline forms thereof, especially solvates or polymorphs.
  • the solvate comprises a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent and can be formed during the process of crystallization with a pharmaceutically acceptable solvent such as water, ethanol, and the like.
  • a hydrate is formed when the solvent is water, or an alcoholate is formed when the solvent is an alcohol.
  • solvates of the compounds described herein can be conveniently prepared or formed.
  • the compounds provided herein can exist in unsolvated as well as solvated forms. In general, the solvate forms are considered equivalent to the unsolvated forms for the purposes of the compounds and methods provided herein.
  • the salts mentioned include solvent addition forms or crystalline forms thereof, especially solvates or polymorphs.
  • the solvate comprises a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent and can be formed during the process of crystallization with a pharmaceutically acceptable solvent such as water, ethanol or the like.
  • a hydrate is formed when the solvent is water, or an alcoholate is formed when the solvent is an alcohol.
  • Polymorphs include different crystal packing arrangements of the same elemental composition of the compound. Polymorphs usually have different X-ray diffraction patterns, infrared light, melting point, density, hardness, crystal shape, optical and electrical properties, stability and solubility. Various factors such as recrystallization solvent, crystallization rate and Storage temperatures can result in a single single crystal form.
  • the compounds described herein can be in a variety of forms including, but not limited to, amorphous, spherical, and nanoparticulate forms. Additionally, the compounds described herein include crystalline forms, also known as polymorphs. Polymorphs include different crystal packing arrangements of the same elemental composition of the compound. Polymorphs usually have different X-ray diffraction patterns, infrared spectra, melting points, density, hardness, crystal shape, optical and electrical properties, Stability and solubility. Various factors such as recrystallization solvent, crystallization rate and storage temperature can result in a single crystalline form.
  • thermoanalysis methods focus on thermochemical degradation or thermophysical processes, including but not limited to polymorphic transformations, and these methods are used to analyze the relationship between polymorphs, determine weight loss to find the glass transition temperature, or Excipient compatibility studies. These methods include, but are not limited to, differential scanning calorimetry (DSC), modulated differential scanning calorimetry (MDCS), thermogravimetric analysis (TGA), and thermogravimetric and infrared analysis (TG/IR).
  • DSC differential scanning calorimetry
  • MDCS modulated differential scanning calorimetry
  • TGA thermogravimetric analysis
  • TG/IR thermogravimetric and infrared analysis
  • X-ray diffraction methods include, but are not limited to, single crystal and powder diffractometers and synchrotron sources.
  • Various spectral techniques used include, but are not limited to, Raman, FTIR, UVIS, and NMR (liquid and solid state).
  • Various microscopy techniques include, but are not limited to, polarized light microscopy, scanning electron microscopy (SEM) and energy dispersive X-ray analysis (EDX), environmental scanning electron microscopy and EDX (under gas or water vapor atmospheres), IR microscopy and Raman microscopy.
  • the ACK is a Btk or Btk homolog. In a further embodiment, the ACK is a Blk or Blk homolog. In still further embodiments, the ACK is a tyrosine kinase having homology to Btk by a cysteine residue (including a Cys 481 residue) that forms a covalent bond with the inhibitor.
  • the methods described herein which comprise treating a disease or condition using a pharmaceutical composition, or using a compound to form a medicament for treating a disease or condition, comprise administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of one or more of the Btk inhibitors described herein.
  • a composition of a compound comprising Btk signaling in various hematopoietic cell functions such as B cell receptor activation suggest that small molecule Btk inhibitors affect a variety of hematopoietic cell types or affect multiple hematopoietic lines.
  • a cell type including, for example, an autoimmune disease, a heterologous immune condition or disease, an inflammatory disease, a cancer (e.g., a B cell proliferative disorder), and a thromboembolic disorder.
  • a method of treating an autoimmune disease or condition comprising administering to a patient in need thereof any of the compounds of the invention (eg, the compounds described in the first to third aspects above) (or A pharmaceutical preparation of a Btk homolog) inhibitor.
  • Such autoimmune diseases or conditions include, but are not limited to, rheumatoid arthritis, 4 psoriatic arthritis, osteoarthritis, Still's disease, juvenile arthritis, lupus, diabetes, myasthenia gravis, Hashimoto's thyroid gland Inflammation, Ord's, Squamous Gland, Graves' Disease, Sjogren's Syndrome, Multiple Sclerosis, Guillain-Barré Syndrome, Acute Disseminated Encephalomyelitis, Addison's Disease, Squint Eyes, Myoclonus Syndrome, ankylosing spondylitis, antiphospholipid antibody syndrome, aplastic anemia, autoimmune hepatitis, celiac disease, pulmonary hemorrhagic nephritis syndrome, idiopathic thrombocytopenic purpura, optic neuritis, scleroderma, primary Biliary cirrhosis, Lytle syndrome, high Ankyrin arteritis, temporal arte
  • a method of treating a heterologous immune disease or condition comprising administering to a patient in need thereof any of the compounds of the invention (eg, the compounds described in the first to third aspects above) (or A pharmaceutical preparation of a Btk homolog) inhibitor.
  • heterogeneous immune conditions or diseases include, but are not limited to, graft versus host disease, transplantation, blood transfusion, allergic reactions, allergies (eg, on plant pollen, latex, drugs, food, insect venom, animal hair, animal dander, dust) Allergic reactions to sputum or bracts), type I hypersensitivity, allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, and atopic dermatitis.
  • a method of treating cancer comprising administering to a patient in need thereof any of the compounds of the invention (eg, the compounds described in the first to third aspects above), Btk (or Btk homolog) A pharmaceutical preparation of an inhibitor.
  • cancers such as B cell proliferative diseases, include but are not limited to diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, chronic lymphocytic lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, B-cell lymphocytic leukemia, lymph Plasma cell lymphoma/Walcoglobulinemia, spleen marginal zone lymphoma, plasma cell myeloma, plasmacytoma, extranodal marginal zone B fine-packed lymphoma, marginal zone B-cell lymphoma, sheath Lymphoma, mediastinal (thymus) large B-cell lymphoma, intravascular large B-cell lymphoma, primary exudative lymphoma, Burkitt's lympho
  • a method of treating mastocytosis comprising a need for a disease
  • a pharmaceutical preparation of any one of the compounds of the present invention (for example, a compound described in the above first to third aspects) of a Btk (or Btk homolog) inhibitor is administered.
  • Mast cell hyperplasia includes, but is not limited to, diseases characterized by hyperactive mast cells.
  • a method of treating osteoporosis or a bone resorption disorder comprising administering to a patient in need thereof any of the compounds of the invention (eg, the compounds described in the first to third aspects above) A pharmaceutical preparation of a Btk (or Btk homolog) inhibitor.
  • Bone resorption disorders include, but are not limited to, bones of Paget's disease. Osteoporosis and bone changes secondary to cancer, such as those occurring in myeloma and from breast cancer.
  • a method of treating an inflammatory disease comprising administering to a patient in need thereof any of the compounds of the invention (eg, the compounds described in the first to third aspects above) Btk (or Btk homologous) a pharmaceutical preparation of an inhibitor.
  • any of the compounds of the invention eg, the compounds described in the first to third aspects above
  • Btk or Btk homologous
  • Inflammatory diseases include, but are not limited to, asthma, inflammatory bowel disease, appendicitis, tendinitis, bronchiolitis, bronchitis, typhus, cervicitis, cholangitis, cholestitis, colitis, conjunctivitis, cystitis, lacrimal gland inflammation, Dermatitis, dermatomyositis, encephalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondylitis, epididymitis, fasciitis, fibrinitis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, suppuration Sweat gland inflammation, laryngitis, mastitis, meningitis, myelitis, myocarditis, myositis, nephritis, oophoritis, orchitis, osteitis, otitis, pancreatitis, mumps, pericarditis, peritonit
  • a method of treating a thromboembolic disorder comprising administering to a patient in need thereof any of the compounds of the invention (eg, the compounds described in the first to third aspects above) Btk (or Btk homologous) a pharmaceutical preparation of an inhibitor.
  • Thromboembolic diseases include, but are not limited to, myocardial infarction, angina pectoris (including unstable angina), re-occlusion or restenosis after angioplasty or active permanent coronary shunt, stroke, transient ischemia, peripheral arterial occlusive disease , pulmonary embolism and deep vein thrombosis.
  • Btk inhibitor compounds described herein can be used to inhibit a small subset of other tyrosine kinases by having a cysteine residue that can form a covalent bond with the inhibitor (including Cys 481). Residue), homologous to Btk.
  • subgroups of tyrosine kinases other than Btk are also expected to be useful therapeutic targets in many health conditions, including: • Autoimmune diseases, including but not limited to rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, osteoarthritis, Still's disease, juvenile arthritis, lupus, diabetes, myasthenia gravis, Hashimoto's thyroid gland , Ord's thyroid gland, Graves' disease, Sjogren's syndrome, multiple sclerosis, Guillain-Barré syndrome, acute disseminated encephalomyelitis, Addison's disease, strabismus-encephalic-myoclonus synthesis Sign, ankylosing spondylitis, antiphospholipid antibody syndrome, aplastic anemia, autoimmune hepatitis, celiac disease, pulmonary hemorrhagic nephritis syndrome, idiopathic thrombocytopenic purpura, optic neuritis, scleroderma, primary
  • xenogeneic immune status or disease including but not limited to graft versus host disease, transplantation, blood transfusion, allergic reactions, allergies (eg on plant pollen, latex, drugs, food, insect venom, animal hair, animal dander, dust) Allergic reactions to sputum or bracts), type I hypersensitivity, allergic conjunctivitis, allergic rhinitis and atopic dermatitis.
  • Inflammatory diseases including but not limited to asthma, inflammatory bowel disease, appendicitis, tendinitis, bronchiolitis, bronchitis, typhus, cervicitis, cholangitis, cholestasis, colitis, conjunctivitis, cystitis, lacrimal gland Inflammation, dermatitis, dermatomyositis, encephalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondylitis, epididymitis, fasciitis, fibrinitis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, Suppurative sweat gland inflammation, laryngitis, mastitis, meningitis, myelitis, myocarditis, myositis, nephritis, oophoritis, orchitis, osteitis, otitis, pancreatitis, phlegm, gland inflammation, pericarditis,
  • Cancer such as B cell proliferative disorders, including but not limited to diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, chronic lymphocytic lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, B-cell lymphoblastic leukemia, lymph Plasma cell lymphoma/Walcoglobulinemia, spleen marginal zone lymphoma, plasma cell myeloma, plasmacytoma, extranodal marginal zone B-cell lymphoma, marginal zone B fine lymphoma, mantle cell Lymphoma, mediastinal (thymus) large B-cell lymphoma, intravascular large B-cell lymphoma, primary exudative lymphoma, Burkitt's lymphoma/leukemia, and lymphomatoid granulomatosis.
  • B cell proliferative disorders including but not limited to diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, chronic lymphocytic lymphoma, chronic lymphoc
  • Thromboembolism including but not limited to myocardial infarction, angina pectoris (including unstable angina), reocclusion or restenosis after angioplasty or aortic coronary artery bypass, stroke, transient ischemia, peripheral arterial occlusion , pulmonary embolism and deep vein thrombosis.
  • Mastococcal disease including but not limited to diseases characterized by hyperactive mast cells.
  • Bone resorption disorders including, but not limited to, Paget's disease of the bone, osteoporosis, and bone changes secondary to cancer, such as those occurring in myeloma and from breast cancer.
  • Symptoms, diagnostic tests, and prognostic tests for the various conditions described above include, for example, “Harrison's Principles of Internal Medicine ⁇ ", 16th ed., 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey et al, (2006), Cytojournal 3 (24) And the "Revised European American Lymphoma” (REAL) classification system (see, for example, the website maintained by the National Cancer Institute).
  • the dosage of an inhibitor compound for treating an autoimmune disease can be evaluated in a mouse model of rheumatoid arthritis.
  • arthritis was induced by administration of anti-collagen antibodies and lipopolysaccharide in Balb/c mice. See Nandakumar et al. (2003), Am. J. Pathol 163: 1827-1837.
  • the dosage of an inhibitor of a B cell proliferative disorder can be detected, for example, in a human xenograft model of a mouse, wherein human B cell lymphoma cells (eg, Ramos cells) are implanted into the immunization.
  • human B cell lymphoma cells eg, Ramos cells
  • Defective mice e.g., "root" mice
  • Animal models for treating thromboembolic disorders are also known.
  • the therapeutic efficacy of the compound for one of the aforementioned diseases is optimized during the course of the treatment.
  • a subject being treated optionally undergoes a diagnostic assessment to correlate the relief of disease symptoms or pathology with inhibition of in vivo Btk activity achieved by administration of a given dose of a Btk inhibitor.
  • Cellular test faces were used to determine the in vivo activity of Btk in the presence or absence of Btk inhibitors.
  • activated Btk is phosphorylated at tyrosine 223 (Y223) and tyrosine 551 ( ⁇ 551)
  • phospho-specific immunocytochemical staining of ⁇ - ⁇ 223 or P Y551-positive cells is used to detect or quantify Activation of Bkt in cell populations (eg, by comparison of FACS analysis of stained/unstained cells). See, for example, Nisitani et al, (1999), Proc. Natl. Acad. Sci, USA 96:2221-2226.
  • the amount of Btk inhibitor compound administered to an individual is optionally increased or decreased as needed so that The level of Btk inhibition that is optimal for treating the disease state of the individual is maintained.
  • a cystine residue including a Cys 481 residue
  • a compound of any one of the structures of the third aspect is more preferred.
  • a method of modulating (including irreversibly inhibiting) Btk activity in a mammal comprising administering to the mammal at least one effective amount of at least one of having the first to third aspects described above (preferably the second, third aspects, More preferably, the compound of any one of the structures of the third aspect).
  • a method of treating a Btk-dependent or Btk-mediated condition or disease comprising administering to a mammal at least one effective amount of at least one of the foregoing first to third aspects (preferably second, third, more A compound of any one of the third aspects) is preferred.
  • the irreversible Btk inhibitor compound selectively and irreversibly inhibits an activated form of its target tyrosine kinase (e.g., a phosphorylated form of a tyrosine kinase).
  • activated Btk is transphosphorylated at tyrosine 551.
  • the irreversible Btk inhibitor inhibits the target kinase in the cell only when the target kinase is activated by a signaling event.
  • a compound of the invention is capable of modulating/inhibiting phosphorylation of Tyr551 and/or Tyr223 residues of Btk.
  • the irreversible inhibitor compounds used in the methods described herein are identified or characterized in in vitro assays such as cell-free biochemical assays or cell function assays. Such a test is useful for determining the in vitro IC50 of an irreversible inhibitor compound.
  • a cell-free kinase assay is used to determine kinase activity after incubation in the absence or presence of a concentration range of candidate inhibitor compounds. If the candidate compound is actually an inhibitor, repeated washing with an inhibitor-free medium will not restore kinase activity. See, for example, J. B, Smaill et al. (1999), J. Med. Chem. 42(10): 1803-1815o
  • the formation of a covalent complex between a kinase and a candidate inhibitor is a useful indicator of agonistic inhibition. It can be easily determined by a number of methods such as mass spectrometry.
  • the inhibitors described herein are used in the manufacture of a therapeutic agent for any of the foregoing conditions (eg, an autoimmune disease, an inflammatory disease, an allergic condition, a B cell proliferative disease, or a thromboembolic disorder).
  • the inhibitor compound selectively inhibits an activated form of its target tyrosine kinase (eg, a phosphorylated form of a tyrosine kinase).
  • activated Btk is transphosphorylated at tyrosine 551.
  • the Btk inhibitor inhibits the target kinase in the cell only when the target kinase is activated by a signaling event.
  • a compound of the invention is capable of modulating/inhibiting phosphorylation of Tyr551 and/or Tyr223 residues of Btk.
  • the compounds of the invention irreversibly inhibit Btk and are used to treat patients suffering from Bruton's tyrosine kinase-dependent or Bruton's tyrosine kinase-mediated condition or disease,
  • Or diseases include, but are not limited to, cancer, autoimmunity, and other inflammatory diseases.
  • compositions described herein can also be used in combination with other well-known therapeutic agents selected for their therapeutic value in the condition to be treated.
  • the compositions described herein, in embodiments using combination therapies, and other agents need not be administered in the same pharmaceutical composition, the established protocol is initially administered, and then the dosage, mode of administration is modified based on the observed effects. And the number of applications.
  • the therapeutic effectiveness of one of the compounds described herein is enhanced by the administration of an adjuvant (ie, the adjuvant itself has minimal therapeutic benefit, but when combined with another therapeutic agent, the overall treatment of the patient The benefits are enhanced).
  • an adjuvant ie, the adjuvant itself has minimal therapeutic benefit, but when combined with another therapeutic agent, the overall treatment of the patient The benefits are enhanced.
  • another therapeutic agent also including a therapeutic regimen
  • the patient's experienced benefits are increased.
  • the overall benefit experienced by the patient in some embodiments, is a simple accumulation of the two therapeutic agents, or in other embodiments, the patient experiences a synergistic benefit.
  • the particular choice of compound used will depend on the diagnosis of the attending physician and their judgment of the patient's condition and the appropriate treatment regimen.
  • the compounds are optionally administered simultaneously (e.g., simultaneously, substantially simultaneously or within the same therapeutic regimen) or sequentially, depending on the sexual shield of the disease, disorder or condition, the condition of the patient, and the actual choice of compound used.
  • the order of administration and the weight of each therapeutic agent during the treatment regimen The determination of the number of multiple administrations is based on an assessment of the condition being treated and the condition of the patient.
  • the therapeutically effective dose can vary when the drug is used in a therapeutic combination.
  • Methods for the experimental determination of therapeutically effective doses of drugs and other agents used in combination therapy regimens are described in the literature. For example, the use of rhythm administration has been extensively described in the literature to provide more frequent, lower doses with the goal of minimizing toxic side effects.
  • Combination therapy further includes periodic treatments that start and stop at different times to aid in the clinical treatment of the patient.
  • the dosage of the compound administered in combination will of course vary depending on the type of combination used, the particular drug employed, the condition or condition being treated, and the like.
  • the compounds provided herein can be administered simultaneously or sequentially with the biologically active agent when co-administered with one or more bioactive agents. If administered sequentially, the attending physician will determine the appropriate sequence for administration of the protein in combination with the bioactive agent.
  • a plurality of therapeutic agents one of which is a compound of the invention (e.g., a compound described in the first to third aspects above), is optionally administered in any order or even simultaneously. If administered simultaneously, the plurality of therapeutic agents are optionally provided in a single unitary form or in a variety of forms (by way of example only as a single pill or as two separate pills).
  • a therapeutic agent can be administered in multiple doses, or both can be administered in multiple doses. If not administered simultaneously, the time between multiple doses can vary from more than zero weeks to less than four weeks. Additionally, the combination methods, compositions, and formulations are not limited to the use of only two agents; the use of multiple therapeutic combinations is also contemplated.
  • the dosage regimen for treating, preventing or ameliorating the condition for which relief is sought may be modified in accordance with a variety of factors. These factors include the condition the individual has, as well as the age, weight, sex, diet, and medical condition of the individual. Thus, the dosage regimen actually employed can vary widely and, therefore, can deviate from the dosage regimen set forth herein.
  • the agents that comprise the combination therapies disclosed herein can be in a combined dosage form, or separate dosage forms that are intended to be administered substantially simultaneously.
  • the agents that make up the combination therapy can also be administered sequentially, with any therapeutic compound being administered by a regimen that requires a two-step administration.
  • a two-step administration regimen may require sequential administration of the active agents, or separate administration of separate active agents.
  • the period of time between multiple administration steps can vary from a few minutes to several hours, depending on the nature of each agent, such as potency, solubility, bioavailability, plasma half-life, and kinetic characteristics of the agent.
  • the circadian variation of the target molecule concentration can also determine the optimal dose interval.
  • the compounds described herein are also optionally used in combination with a procedure that provides additional or synergistic benefits to the patient.
  • a patient is expected to find a therapeutic and/or prophylactic benefit in the methods described herein, in which a pharmaceutical composition of a compound disclosed herein and/or a combination with other therapeutic agents is combined with genetic testing to determine whether the individual is It is a carrier of a mutated gene known to be associated with certain diseases or conditions.
  • the compounds and combination therapies described herein are administered before, during or after the onset of the disease or condition, and the time of administration of the composition comprising the compound can vary.
  • the compounds can be used as prophylactic agents, and can be administered continuously to a subject having a developmental condition or disease for the purpose of preventing the occurrence of a disease or condition.
  • the compounds and compositions can be administered to the individual as quickly as possible during the onset of symptoms or after the onset of symptoms. Administration of the compound can begin within the first 48 hours of the onset of symptoms, within the first 6 hours of the onset of symptoms, or within 3 hours of the onset of symptoms.
  • the initial administration can be by any practical route, such as intravenous injection, bolus injection, infusion from 5 minutes to about 5 hours, pills, capsules, transdermal patches, oral delivery, and the like, or combinations thereof.
  • the compound Upon detection or suspected onset of a disease or condition, the compound should be administered in the shortest possible time and administered for a period of time required to treat the condition, for example from about 1 month to about 3 months.
  • the length of treatment can vary for each individual, and the length can be determined using known criteria.
  • the compound or formulation comprising the compound can be administered for at least 2 weeks, from about 1 month to about 5 years, or from about 1 month to about 3 years.
  • any combination of a Btk inhibitor compound and one or more of the following therapeutic agents is used: an immunosuppressant (for example, tacrolimus, cyclosporine, rapamycin, methotrexate, cyclophosphamide, oxazolidine, guanidinopur, mycophenolate or FTY720), glucocorticoids (eg prednisone, Cortisone acetate, prednisolone, sputum nylon, dexamethasone, betamethasone, triamcinolone, beclomethasone, fludrocortisone acetate, deoxycorticosterone acetate, aldosterone, non-inflammatory anti-inflammatory drugs (eg salicylate, arylalkanoic acid, 2-arylpropionic acid, N-aryl anthranilic acid, oxicam, oxicam or any combination of a Btk inhibitor compound and one or more of the following therapeutic agents is used: an immunosuppressant ( For
  • any of the Btk inhibitor compounds and one or more other anticancer agents are used.
  • the individual is treated in combination.
  • the one or more anticancer agents are pro-apoptotic agents.
  • anticancer agents include, but are not limited to, any of the following: cotton hop, genasense, polyphenol E, Chlorofusin, all-trans retinoic acid (ATRA), bryozoin, tumor necrosis factor-related apoptosis Inducible ligand (TRAIL:), 5-aza-2,-deoxycytidine, all-trans retinoic acid, doxorubicin, vincristine, etoposide, gemcitabine, imatinib (Gleevec®) , geldanamycin, 17-N-allylamino-17-desmethoxygaldellin (17 AAG), flurazepam, LY294002, bortezomib, trastuzumab, BAY 11 -7082, PKC412, or PD184352, taxol TM, also referred to as "paclitaxel”, is a well known anti-cancer drugs, which by enhancing and stabilizing microtubule formation function, and analogs
  • Taxotere TM Compounds having a basic taxane skeleton as a common structural feature have also been shown to have the ability to retain cells in the G2-M phase due to stabilization of microtubules, and can be used in combination with the compounds described herein to treat cancer.
  • anticancer agents for use in combination with Btk inhibitor compounds include inhibitors of mitogen-activated protein kinase signaling, such as U0126, PD98059, PD 184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, ⁇ Mancilin or LY294002; Syk inhibitor; mTOR inhibitor; and antibody (eg rituxan).
  • mitogen-activated protein kinase signaling such as U0126, PD98059, PD 184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, ⁇ Mancilin or LY294002
  • Syk inhibitor mTOR inhibitor
  • antibody eg rituxan
  • anticancer agents for use in combination with a Btk inhibitor compound include doxorubicin, actinomycin D, bleomycin, vinblastine, cisplatin, acevicin; arubicin ; apodazole hydrochloride; acronin; adoline; leucovorin; hexamethylene melamine; ampomycin; aramid acetate; aminoglutethimide; amidine; anastrozole; Asparaginase; amylin; azacitidine; azatidine; azomycin; bamastat; benzozide; bicalutamide; Double nafide; bismuth; bleomycin sulfate; praquina sodium; bromopyrimidine; busulfan; actinomycin C; captopril; calamine; carbamide; Carboplatin; carmustine; carbofuran hydrochloride; cardinol; sedumfing
  • anticancer agents for use in combination with a Btk inhibitor compound include: 20-Table-1, 25 dihydroxyvitamin D3; 5-ethynyl uracil; abiraterone; arubicin Acyl fulvene; gland cyclopentanol; adoline; aldileukin; ALL-TK antagonist; Melamine; amemustine; 2,4 dichlorophenoxyacetic acid; ampicillin; aminolevulinic acid; amrubicin; ampicillin; anagrelide; anastrozole; andrographolide; Antagonist D; antagonist G; alalix; anti-dorsal morphogenetic protein-1; antiandrogen, prostate cancer; antiestrogens; antitumor ketone; antisense oligonucleotide; glycine afic Lin; apoptosis gene regulator; apoptosis regulator; depurinated nucleic acid; ara-CDP-DL-PTBA;
  • antimetabolites include, but are not limited to, folic acid analogs (eg, methotrexate), or pyrimidine analogs (eg, cytarabine), purine analogs (eg, sulfhydryl, guanine, pentastatin) ).
  • Examples of natural products useful in combination with Btk inhibitor compounds include, but are not limited to, vinca alkaloids (eg, vinorelbine, vincristine), epipodophyllotoxin (eg, etoposide), antibiotics (eg, Daunorubicin, doxorubicin, bleomycin), an enzyme (such as L-asparaginase) or a biological response modifier (such as interferon alpha).
  • vinca alkaloids eg, vinorelbine, vincristine
  • epipodophyllotoxin eg, etoposide
  • antibiotics eg, Daunorubicin, doxorubicin, bleomycin
  • an enzyme such as L-asparaginase
  • a biological response modifier such as interferon alpha
  • alkylating agents for use in combination with Btk inhibitor compounds, in some embodiments, including but not limited to nitrogen mustard (eg, nitrogen mustard, cyclophosphamide, chlorambucil, melphalan, etc.), ethyleneimine And methyl melamine (such as hexamethyl melamine, thiotepa), alkyl cross-acid ester (such as busulfan), nitrosourea (such as carmustine, lomustine, semustine, chain Sasaki et al.) or triazene (aminonemine, etc.).
  • nitrogen mustard eg, nitrogen mustard, cyclophosphamide, chlorambucil, melphalan, etc.
  • ethyleneimine And methyl melamine such as hexamethyl melamine, thiotepa
  • alkyl cross-acid ester such as busulfan
  • nitrosourea such as carmustine, lomustine, semustine, chain Sasaki
  • antimetabolites include, but are not limited to, folic acid analogs (e.g., methotrexate), or pyrimidine analogs (e.g., fluorouracil, fluorouridine, cytarabine), purine analogs (e.g., guanidinium, thioguanine, Penstatin).
  • folic acid analogs e.g., methotrexate
  • pyrimidine analogs e.g., fluorouracil, fluorouridine, cytarabine
  • purine analogs e.g., guanidinium, thioguanine, Penstatin.
  • hormones and antagonists useful in combination with Btk inhibitor compounds include, but are not limited to, adrenal corticosteroids (e.g., prednisone), progesterone (e.g., hydroxyprogesterone citrate, sedative progesterone acetate, hydroxyhydroxyl acetate) Progesterone), estrogen (such as diethylstilbestrol, ethinyl estradiol), antiestrogens (such as tamoxifen), androgens (such as testosterone propionate, flutestosterone), antiandrogens (such as flutamide), promote Gonadotropin-releasing hormone analogues (eg, leuprolide).
  • adrenal corticosteroids e.g., prednisone
  • progesterone e.g., hydroxyprogesterone citrate, sedative progesterone acetate, hydroxyhydroxyl acetate) Progesterone
  • estrogen such as diethylstilbestrol, ethinyl
  • platinum coordination complexes eg, cisplatin, carboplatin
  • hydrazine eg, mitoxantrone
  • substituted ureas eg, Hydroxyurea
  • mercaptopurine derivatives eg, procarbazine
  • adrenal cortex inhibitors eg, mitoxantrone, aminoglutethimide
  • An anticancer agent that acts by retaining cells in the G2-M phase due to stabilization of the microtubules, and in some embodiments, in combination with a Btk inhibitor compound, examples of which include, without limitation, commercially available drugs And drugs under development.
  • antithrombotic embolic agents include, but are not limited to, any of the following: thrombolytic agents (eg, alteplase, anipase, streptokinase, urokinase or tissue plasminogen activator), heparin, tinzaparin , warfarin, dabigatran (eg dabigatran etexilate), factor Xa inhibitor (eg fondaparinux, draparinux, rivaroxaban, DX-9065a, omeproxaban, LY517717 or YM150), factor Vila inhibitor, ticlopidine, clopidogrel, CS-747 (prasugrel, LY640315), ximelagatran or BIBR 10
  • thrombolytic agents eg, alteplase, anipase, streptokinase, urokinase or tissue plasminogen activator
  • heparin eg dabigatran etexilate
  • compositions are formulated in a conventional manner using one or more physiologically acceptable carriers including excipients and excipients which facilitate processing the active compound into a pharmaceutically acceptable formulation. Suitable formulations depend on the route of administration chosen. An overview of the pharmaceutical compositions described herein is for example in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. , Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, HA and Lachman, L. ed., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, NY, 1980; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Edition (Lippincott Williams & Wilkinsl 999) .
  • the pharmaceutical composition as used herein refers to a compound of the present invention (for example, the compounds described in the above first to third aspects), together with other chemical components such as a carrier, a stabilizer, a diluent, a dispersing agent, a suspending agent, a thickening agent. And/or a mixture of excipients.
  • the pharmaceutical composition facilitates the administration of the compound to the organism.
  • a therapeutically effective amount of a compound described herein is administered to a mammal having a disease, disorder or condition to be treated in a pharmaceutical composition.
  • the mammal is a human.
  • the compounds are used alone in some embodiments, or as a component of a mixture in combination with one or more therapeutic agents.
  • compositions described herein are administered to an individual by a variety of routes of administration, including, but not limited to, oral, gastrointestinal (eg, intravenous, subcutaneous, intramuscular), intranasal, buccal, topical, rectal, or transdermal. Skin application route.
  • routes of administration including, but not limited to, oral, gastrointestinal (eg, intravenous, subcutaneous, intramuscular), intranasal, buccal, topical, rectal, or transdermal. Skin application route.
  • Pharmaceutical formulations described herein include, but are not limited to, aqueous dispersions Agent, self-emulsifying agent, solid solution, liposome, aerosol, solid dosage form, powder, immediate release preparation, controlled release preparation, instant preparation, tablet, capsule, pellet, delayed release Formulations, extended release formulations, pulsed release formulations, multiparticulate formulations, and mixed immediate release and controlled release formulations.
  • compositions comprising the compounds described herein are optionally prepared in a conventional manner, for example, by way of example only, by conventional mixing, dissolving, granulating, sugar coating, grinding powder, emulsification, encapsulating capsules, encapsulation or compression. Process means.
  • the pharmaceutical composition comprises at least one compound described herein, such as the 4-conjugate described in the first to third aspects above, in the form of a free acid or a free base, or in a pharmaceutically acceptable form
  • the accepted salt form is used as the active ingredient.
  • the methods and pharmaceutical compositions described herein include the use of N-oxides, crystalline forms (also known as polymorphs) of the same type of activity of these compounds, and active metabolites.
  • the compound exists as a tautomer. All tautomeric isomers are included within the scope of the compounds described herein.
  • the compounds described herein may exist in unsolvated form or in the form of a solvate of a pharmaceutically acceptable solvent such as water, ethanol or the like.
  • a pharmaceutically acceptable solvent such as water, ethanol or the like.
  • the solvate forms of the compounds described herein are also considered to be disclosed herein.
  • Carrier or “carrier material” includes excipients in pharmacy, and is based on compatibility with the compounds of the invention (such as the compounds described in the first to third aspects above) and the release characteristics of the desired dosage form. And choose.
  • Exemplary carrier materials include, for example, binders, suspending agents, disintegrating agents, fillers, surfactants, solubilizers, stabilizers, lubricants, wetting agents, diluents, and the like. See, for example, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman , HA and Lachman, L. ed., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, NY, 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Edition (Lippincott Williams & Wilkinsl 999).
  • measurable serum concentration or “measurable plasma concentration,” describing serum or plasma concentrations, typically mg, g or ng of therapeutic agent per ml, dl or 1 serum absorbed into the bloodstream after administration. To measure. The measurable plasma concentrations used herein are typically measured in ng/ml or g/ml.
  • measurable plasma concentrations typically measured in ng/ml or g/ml.
  • Pharmacodynamics refers to factors that determine the biological response observed at the site of action relative to the concentration of the drug.
  • Pharmacokinetics refers to factors that determine the extent to which an appropriate drug concentration is achieved and maintained at the site of action.
  • steady state is when a drug administration amount equals the amount of drug excretion in one dosing interval resulting in a plateau phase or constant plasma drug exposure.
  • compositions described herein comprising a compound of the invention are formulated into any suitable dosage form including, but not limited to, aqueous oral administration.
  • Dispersing agents, liquids, gels, syrups, elixirs, slurries, suspensions, etc. for oral ingestion by patients to be treated, solid oral dosage forms, aerosols, controlled release preparations, instant preparations, effervescent preparations, lyophilized Formulations, tablets, powders, pills, dragees, capsules, extended release formulations, sustained release formulations, pulsed release formulations, multiparticulate formulations, and mixed immediate release and controlled release formulations.
  • the pharmaceutical solid dosage forms described herein optionally comprising a compound described herein and one or more pharmaceutically acceptable additives, such as compatible carriers, binders, fillers, suspending agents, flavoring agents, sweetening agents , disintegrants, dispersants, surfactants, lubricants, colorants, diluents, solubilizers, wetting agents, plasticizers, stabilizers, penetration enhancers, wetting agents, anti-foaming agents, antioxidants, antiseptics Agent, or one or more combinations thereof.
  • pharmaceutically acceptable additives such as compatible carriers, binders, fillers, suspending agents, flavoring agents, sweetening agents , disintegrants, dispersants, surfactants, lubricants, colorants, diluents, solubilizers, wetting agents, plasticizers, stabilizers, penetration enhancers, wetting agents, anti-foaming agents, antioxidants, antiseptics Agent, or one or more combinations thereof.
  • a standard coating procedure is used, such as those described in Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000), surrounding a compound of the invention (eg, the compounds described in the first to third aspects above)
  • the formulation provides a film coating.
  • some or all of the particles of the compounds of the invention e.g., the compounds described in the first to third aspects above
  • some or all of the particles of the compounds of the invention e.g., the compounds described in the first to third aspects above
  • are deuterated in still another embodiment, the particles of the compound of the invention (e.g., the compounds described in the first to third aspects above) are not oxidized or coated.
  • compositions for oral use can be obtained by mixing one or more solid excipients with one or more of the compounds described herein, optionally grinding the resulting mixture, after adding suitable excipients, if desired.
  • the mixture of granules is processed to obtain a tablet or a sugar core.
  • Suitable excipients include, for example, fillers such as sugars, including lactose, sucrose, mannitol or sorbitol; cellulose preparations such as corn starch, wheat starch, rice starch, potato starch, gelatin, tragacanth, sulfhydryl Cellulose, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl decyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose; or others, such as: Vinyl pyrrolidone (PVP or povidone) or calcium phosphate.
  • a disintegrating agent such as crosslinked croscarmellose sodium, polyvinylpyrrolidone, agar, or alginic acid or a salt thereof such as alginic acid may be added.
  • the syrup core has a suitable coating.
  • suitable coating For this purpose, concentrated sugar solutions may be used, which may optionally contain gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, carbomer gel, polyethylene glycol, and/or titanium dioxide, lacquer solutions, and suitable organic Solvent or solvent mixture.
  • Dyestuffs or pigments may be added to the tablets or dragee coatings to identify or characterize different combinations of active compound doses.
  • compositions which can be used orally include push-fit capsules made of gelatin, and sealed soft capsules made of gelatin and a plasticizer such as glycerol or sorbitol.
  • the push-fit capsule can comprise an active ingredient in admixture with a filler such as lactose, a binder such as a starch, and/or a lubricant such as talc or magnesium stearate, and optionally a stabilizer.
  • the active compound can be dissolved or suspended in a suitable liquid such as a fatty oil, liquid paraffin or liquid polyethylene glycol.
  • a stabilizer can be added. All formulations for oral administration should be in a dosage suitable for such administration.
  • the solid dosage forms disclosed herein can be in the form of tablets (including suspension tablets, instant tablets, chew disintegrating tablets, fast disintegrating tablets, effervescent tablets or bracts), pills, powders. (including aseptically packaged powders, dispensable powders or effervescent powders), capsules (including soft plastic bottles or hard plastic bottles, such as gelatin made from animal-derived gelatin or plant-derived HPMC, or "sprayed” ⁇ "), solid dispersant, solid solution, bioerodible form, controlled release formulation, pulse release dosage form, multiparticulate dosage form, pellet, granule or aerosol form.
  • the pharmaceutical formulation is in powder form.
  • the pharmaceutical formulation is in the form of a tablet, including but not limited to a fast dissolving tablet.
  • the pharmaceutical formulations described herein can be administered as a single capsule or multiple capsules. In some embodiments, the pharmaceutical formulation is administered in two or three or four capsules or tablets.
  • solid dosage forms such as tablets, effervescent tablets, and capsules, by granules of a compound of the invention (such as the compounds described in the first to third aspects above) with one or more drugs
  • the excipients are mixed to form a large amount of the blend composition for preparation.
  • these large blend compositions are referred to as homogeneous, it is meant that the particles of the compounds of the invention (such as the compounds described in the first to third aspects above) are dispersed throughout the composition such that the combination
  • the materials can be easily subdivided into equivalent unit dosage forms such as tablets, pills and capsules.
  • the individual unit doses may also comprise a film coating which disintegrates upon oral administration or upon contact with a diluent.
  • formulations can be made by conventional pharmacological techniques.
  • Conventional pharmacological techniques include, for example, one or a combination of the following: (1) dry blending, (2) direct compression, (3) milling, (4) dry or non-aqueous granulation, (5) wet granulation, Or (6) fusion. See, for example, Lachman et al, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986).
  • Other methods include, for example, spray drying, pan coating, melt granulation, granulation, fluid bed spray drying or coating (eg, Worcester coating), tangential coating, top spray, tableting, extrusion, etc. .
  • the pharmaceutical solid dosage forms described herein may comprise a compound described herein and one or more pharmaceutically acceptable additives, such as compatible carriers, binders, fillers, suspending agents, flavoring agents, sweeteners, disintegrating agents. Agents, dispersants, surfactants, lubricants, colorants, diluents, solubilizers, wetting agents, plasticizers, stabilizers, penetration enhancers, wetting agents, anti-foaming agents, antioxidants, preservatives, or One or more combinations thereof.
  • a standard coating procedure is used, such as those described in Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000), surrounding a compound of the invention (eg, a compound described in the first to third aspects above)
  • the formulation provides a film coating.
  • some or all of the particles of the compounds of the invention are coated. In another embodiment, some or all of the particles of the compounds of the invention (e.g., the compounds described in the first to third aspects above) are micro-deuterated. In yet another embodiment, the particles of the compounds of the invention (e.g., the compounds described in the first to third aspects above) are not deuterated or coated.
  • Suitable carriers for use in the solid dosage forms described herein including but not limited to gum arabic, gelatin, colloidal silica, calcium glycerophosphate, lactic acid bow, maltodextrin, glycerin, magnesium silicate, sodium caseinate , soy egg blush, sodium chloride, tricalcium phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, sodium stearoyl lactylate, carrageenan, monoglyceride, diglyceride, pregelatinized starch, hydroxypropyl fluorenyl cellulose, hydroxypropyl Based on cellulose acetate stearate, sucrose, cellulose, lactose, mannitol, and the like.
  • Suitable fillers for use in the solid dosage forms described herein include, but are not limited to, lactose, calcium carbonate, calcium phosphate, calcium hydrogen phosphate, calcium sulfate, microcrystalline cellulose, cellulose powder, dextrose, glucose binder , dextran, starch, pregelatinized starch, hydroxypropyl decyl cellulose (HPMC), hydroxypropyl decyl cellulose phthalate, hydroxypropyl phthalate cellulose acetate stearate ( HPMCAS), sucrose, xylitol, lactitol, mannitol, sorbitol, sodium chloride, polyethylene glycol, and the like.
  • a disintegrant is often used in the formulation, especially when the dosage form is compressed with a binder.
  • the disintegrant helps to break the dosage form matrix by swelling or capillary action.
  • Suitable disintegrants for use in the solid dosage forms described herein include, but are not limited to, natural starches such as corn starch or potato starch, pregelatinized starches such as
  • cellulose such as wood products, fluorenyl crystalline cellulose such as Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia® and Solka-Floc®, mercaptocellulose, croscarmellose, or crosslinked cellulose such as crosslinked sodium carboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol® Crosslinked carboxymethyl cellulose or crosslinked carboxylated cellulose, crosslinked starch such as sodium starch glycolate, crosslinked polymer such as crospovidone, crosslinked polyvinylpyrrolidone, Alginates such as salts of alginic acid or alginic acid such as sodium alginate, clays such as Veegum® HV (magnesium aluminum silicate), gums such as agar, guar gum, locust bean gum,
  • the binder imparts cohesiveness to the solid oral dosage form formulation: for powder-filled capsule preparations which aid in the formation of plugs that can be filled into soft or hard-shell capsules, while for tablet formulations, they ensure The tablets remain intact after compression and help ensure uniformity of blending prior to the pressing or filling step.
  • Materials suitable for use as binders in the solid dosage forms described herein include, but are not limited to, carboxymethyl cellulose, sulfhydryl cellulose (eg, Methocel®), hydroxypropyl fluorenyl cellulose (eg, Hypromellose USP Pharmacoat-603) , hydroxypropyl methylcellulose acetate stearate (Aqoate HS-LF and HS), hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose (eg Klucel®), ethyl cellulose (eg Ethocel®), And ⁇ ⁇ cellulose (eg Avicel®), ⁇ ⁇ dextrose, amylose, magnesium aluminum silicate, polysaccharide acid, bentonite, gelatin, polypyridylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer, Cross-linked povidone, povidone, starch, pregelatinized starch, tragacanth, dextrin, sugars such as sucrose (e
  • binder levels are used in powder filled gelatin capsule formulations. Whether directly compressed, wet granulated, milled, or otherwise excipients (e.g., fillers which themselves act as a suitable binder), the level of binder use in the tablet formulation varies. A skilled formulator in the art can determine the level of binder for the formulation, but up to 70% of the level of binder used is common in tablet formulations.
  • Suitable lubricants or glidants for use in the solid dosage forms described herein include, but are not limited to, stearic acid, calcium hydroxide, talc, corn starch, sodium stearyl fumarate, alkali metal and alkaline earth metal salts, for example Aluminum, calcium, magnesium, zinc, stearic acid, sodium stearate, magnesium stearate, zinc stearate, wax, Stearowet®, boric acid, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, Leucine, polyethylene glycol or methoxypolyethylene glycol such as CarbowaxTM, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, propylene glycol, sodium oleate, glyceryl behenate, glyceryl palmitate, benzene Glyceryl citrate, magnesium lauryl sulfate or sodium lauryl sulfate, and the like.
  • stearic acid calcium hydroxide, talc, corn starch
  • Suitable diluents for use in the solid dosage forms described herein include, but are not limited to, sugars (including lactose, sucrose, and dextrose), polysaccharides (including glucose binders and maltodextrin), polyols (including mannitol, Xylitol and sorbitol), cyclodextrin, and the like.
  • water-insoluble diluent means a compound typically used in pharmaceutical preparations, such as calcium phosphate, sulfate 4, starch, modified starch and microcrystalline cellulose, and microcellulose (for example having a density of about 0.45).
  • g/cm3 such as Avicel, powdered cellulose
  • talc a compound typically used in pharmaceutical preparations, such as calcium phosphate, sulfate 4, starch, modified starch and microcrystalline cellulose, and microcellulose (for example having a density of about 0.45).
  • g/cm3 such as Avicel, powdered cellulose
  • talc a compound typically used in pharmaceutical preparations
  • Suitable humectants for use in the solid dosage forms described herein include, for example, oleic acid, glyceryl monostearate, sorbitan monooleate, sorbitan monolaurate, oleic acid III Ethanolamine, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, quaternary ammonium compounds (eg Polyquat 10®), sodium oleate, sodium lauryl sulfate, hard Magnesium citrate, sodium docusate, triacetin, vitamin E TPGS, and the like.
  • oleic acid glyceryl monostearate
  • sorbitan monooleate sorbitan monolaurate
  • oleic acid III Ethanolamine polyoxyethylene sorbitan monooleate
  • polyoxyethylene sorbitan monolaurate polyoxyethylene sorbitan monolaurate
  • quaternary ammonium compounds eg Polyquat 10
  • Suitable surfactants for use in the solid dosage forms described herein include, for example, sodium lauryl sulfate, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polysorbate Alcohol esters, polaxomers, bile salts, glyceryl monostearate, copolymers of ethylene oxide and propylene oxide such as Pluronic® (BASF), and the like.
  • Suitable suspending agents for use in the solid dosage forms described herein including but not limited to polyethylene Pyrrolidone, such as polyvinylpyrrolidone K12, polyvinylpyrrolidone oxime 17, polyvinylpyrrolidone oxime 25 or polyvinylpyrrolidone oxime 30; polyethylene glycol, such as polyethylene glycol, can have from about 300 to about 6000, or from about 3350 to about 4000 , or a molecular weight of from about 7,000 to about 5400; vinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer (S630); sodium carboxymethyl cellulose; mercapto cellulose; hydroxypropyl methylcellulose; polysorbate-80; Hydroxyethyl cellulose; sodium alginate; gums such as tragacanth and gum arabic; guar gum; xanthan gum including xanthan gum; sugar; cellulosic materials such as sodium carboxymethyl cellulose, methyl Cellulose, sodium carb
  • Suitable antioxidants for use in the solid dosage forms described herein include, for example, butylated oxindole (indole), sodium ascorbate and tocopherol.
  • additives used in the solid dosage forms described herein there is considerable overlap between the additives used in the solid dosage forms described herein. Accordingly, the additives listed above should only be considered exemplary and do not limit the types of additives that may be included in the solid dosage forms described herein. One skilled in the art can readily determine the amount of such additives in accordance with the particular properties desired.
  • one or more layers of the pharmaceutical formulation are plasticized.
  • the plasticizer is typically a high boiling solid or liquid.
  • a suitable plasticizer may be added in an amount of from about 0.01% to about 50% by weight (w/w:) of the coating composition.
  • Plasticizers include, but are not limited to, diethyl phthalate, citrate, polyethylene glycol, glycerin, acetylated glycerides, triacetin, polypropylene glycol, polyethylene glycol, triethyl citrate Ester, dibutyl sebacate, stearic acid, oleaginous, stearate and castor oil.
  • Compressed tablets are solid dosage forms prepared by compressing a large number of blends of the formulations described above.
  • compressed tablets designed to dissolve in the mouth will contain one or more flavoring agents.
  • the compressed tablet will comprise a film surrounding the final compressed tablet.
  • a film coating can provide extended release from a formulation of a compound of the invention (e.g., a compound described in the first to third aspects above).
  • the film coating aids patient compliance (e.g., Opadry® coating or sugar coating). Film coatings include Opadry®, typically ranging from about 1% to about 3% by weight.
  • the compressed tablet comprises one or more excipients.
  • the compounds of the invention described above are placed inside the capsule to prepare a capsule.
  • the formulation non-aqueous suspension and solution
  • the formulation is placed in a gelatin soft gelatin.
  • the formulation is placed in standard gelatin capsules or non-gelatin capsules such as capsules containing HPMC.
  • the formulation is placed in a dispenser, wherein the capsule can be swallowed entirely or the capsule can be opened prior to consumption and the contents can be sprinkled onto the food.
  • the therapeutic dose is divided into multiple (eg, two, three or four) capsules.
  • the entire dose of the formulation is delivered in the form of a capsule.
  • the particles of the compound of the invention (such as the compounds described in the first to third aspects above) and one or more excipients are dry blended and compressed into a mass, such as a tablet, having The hardness is sufficient to provide less than about 30 minutes, less than about 35 minutes, less than about 40 minutes, less than about 45 minutes, less than about 50 minutes, less than about 55 minutes, or less than about 60 minutes after oral administration.
  • a pharmaceutical composition that substantially disintegrates therein to release the formulation into the gastrointestinal fluid.
  • the dosage form can include a micro-deuterated formulation.
  • one or more other compatible materials are present in the micro-deuterated material.
  • Exemplary materials include, but are not limited to, pH adjusters, dissolution promoters, anti-foaming agents, antioxidants, flavoring agents, and carrier materials such as binders, suspending agents, disintegrating agents, fillers, surfactants, solubilizing agents, Stabilizers, lubricants, wetting agents and thinners.
  • Materials useful for micro-deuteration as described herein including materials compatible with the compounds of the invention (such as the compounds described in the first to third aspects above), which are sufficient to sequester the compounds of the invention (eg, first to The compound described in the third aspect) and other incompatible excipients.
  • a material compatible with a compound of the present invention for example, a compound described in the above first to third aspects
  • Exemplary micro-deuterated materials useful for delaying the release of formulations comprising the compounds described herein include, but are not limited to, hydroxypropyl cellulose ether (HPC) such as Klucel® or Nisso HPC, low substituted hydroxypropyl cellulose ether ( L-HPC), hydroxypropyl decyl cellulose ether (HPMC) such as Seppifilm-LC, Pharmacoat®, Metolose SR, Methocel®-E, Opadry YS, Benecel MP824 and Benecel MP843, mercapto cellulose polymers such as Methocel®-A, hydroxypropyl decyl cellulose acetate stearate Aqoat (HF-LS, HF-LG, HF-MS) and Metolose®, B Cellulose (EC) and mixtures thereof such as E461, Ethocel®, Aqualon®-EC, Surelease®, Polyvinyl alcohol (PVA) such as Opadry AMB, hydroxye
  • plasticizers such as polyethylene glycols such as PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 and PEG 800, stearic acid, propylene glycol, oleic acid and triacetin It is incorporated into the micro-deuterated material.
  • the micro-deuterated material useful for delaying the release of the pharmaceutical composition is from USP or the National Formulary (NF).
  • the micro-deuterated material is Klucel.
  • the micro-deuterated material is methoceL
  • the deuterated compounds of the invention can be formulated by methods known to those of ordinary skill in the art. Such known methods include, for example, spray drying, rotary disk-solvent method, hot melt method, spray cooling method, fluidized bed, electrostatic deposition, centrifugal extrusion, rotary suspension separation, liquid-gas or solid-gas interface polymerization, Pressure extrusion or spray solvent extraction bath.
  • spray drying rotary disk-solvent method
  • hot melt method spray cooling method
  • spray cooling method fluidized bed
  • electrostatic deposition centrifugal extrusion
  • rotary suspension separation liquid-gas or solid-gas interface polymerization
  • Pressure extrusion or spray solvent extraction bath e.g., pressure extrusion or spray solvent extraction bath.
  • several chemical techniques can be used, such as complex coacervation, solvent evaporation, interpolymer incompatibility, interfacial polymerization in liquid media, in situ polymerization, liquid drying, and desolvation in liquid media.
  • other methods such as rolling, extrusion/sp
  • the particles of the compound of the invention are micronized prior to being formulated into one of the above forms.
  • some or most of the particles are coated prior to being further formulated by using standard coating procedures, such as those described in Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000).
  • the compounds of the invention (such as those described in the first to third aspects above)
  • the solid dosage formulation of the compound) is plasticized (coated) in one or more layers.
  • the plasticizer is typically a high boiling solid or liquid. Suitable plasticizers may add from about 0.01% to about 50% by weight (w/w:) of the coating composition.
  • Plasticizers include, but are not limited to, diethyl phthalate, citrate, polyethylene glycol, glycerin, acetylated glycerides, triacetin, polypropylene glycol, polyethylene glycol, triethyl citrate Ester, dibutyl sebacate, stearic acid, oleaginous, stearate and castor oil.
  • a powder comprising a formulation of a compound of the invention may be formulated to contain one or more pharmaceutical excipients and flavoring agents.
  • Such powders can be prepared, for example, by combining the formulation and optional pharmaceutical excipients to form a plurality of co-mix compositions.
  • Additional embodiments also include suspending and/or wetting agents. This large amount of blend is subdivided into unit dose packages or multi-dose packaging units.
  • the effervescent powder is also prepared in accordance with the ⁇ MH content.
  • Effervescent salts have been used to disperse the drug in water for oral administration.
  • An effervescent salt is a granule or meal containing the agent in a dry mixture, usually consisting of sodium bicarbonate, citric acid and/or tartaric acid.
  • a salt of the composition described herein is added to water, the acid and base react to release carbon dioxide gas, resulting in "effervescence," examples of effervescent salts include, for example, the following components: sodium bicarbonate or sodium bicarbonate and sodium carbonate Mixture, citric acid and/or tartaric acid. Any combination of acids and bases that cause the release of carbon dioxide can be used in place of sodium bicarbonate and a combination of citric acid and tartaric acid, as long as the ingredients are suitable for pharmaceutical use and have a pH of about 6.0 or higher. .
  • the formulations described herein comprising a compound of formula (A) are solid dispersants.
  • Methods of producing such solid dispersing agents are known in the art and include, but are not limited to, U.S. Patent Nos. 4,343,789, 5,340,591, 5, 456, 923, 5,700, 485, 5, 723, 269, and U.S. Patent Application Serial No. 2004/0013734, each individually incorporated by reference.
  • the formulations described herein are solid solutions. The solid solution simultaneously incorporates the substance with the active agent and other excipients such that heating the mixture causes the drug to dissolve, and then cooling the resulting composition to provide a solid blend that can be further formulated or added directly to the capsule or Compressed into tablets. Methods of producing such solid solutions are known in the art and include, but are not limited to, for example, U.S. Patent Nos. 4, 151, 273, 5, 281, 420, and 6, 083, 518, each individually incorporated by reference.
  • Controlled release means that a compound of the invention (e.g., a compound described in the first to third aspects above) is released from the dosage form it incorporates over a prolonged period of time in accordance with the desired characteristics.
  • Controlled release features include, for example, sustained release, extended release, pulsed release, and delayed release profiles.
  • the controlled release composition allows the agent to be delivered to the individual in accordance with predetermined characteristics over an extended period of time relative to the immediate release composition.
  • Such release rates can provide a therapeutically effective level of the agent over an extended period of time, thereby minimizing side effects while providing a longer period of pharmacological response than conventional rapid release dosage forms.
  • Such longer reaction periods provide a number of inherent benefits that are not achievable with corresponding short-acting immediate release formulations.
  • the solid dosage forms described herein can be formulated as an enteric coated extended release oral dosage form, ie, an oral dosage form of a pharmaceutical composition as described herein, which utilizes an enteric coating to affect the small intestine of the gastrointestinal tract freed.
  • the enteric coating dosage form can be a compressed or molded or extruded tablet/mold (coated or uncoated), granules, powders, pellets, beads or granules comprising the active ingredient and/or other composition ingredients, Self-coated or uncoated.
  • Enteric coated oral dosage forms can also be capsules (coated or uncoated), pellets, beads or granules comprising a solid carrier or composition, either coated or uncoated.
  • the term "extended release” refers to delivery that allows dry-release to be accomplished at some generally predictable location in the intestine that is more distal than where the release would be completed if no delayed release changes.
  • the method of delayed release is a coating. Any coating should be applied at a sufficient thickness so that the entire coating does not dissolve in the gastrointestinal fluid having a pH below about 5, but does dissolve at a pH of about 5 and above. It is contemplated that any anionic polymer that exhibits a pH dependent solubility profile can be used as an enteric coating in the methods and compositions described herein to effect delivery to the lower gastrointestinal tract.
  • the polymers described herein are anionic carboxylic acid polymers.
  • the polymers and compatible mixtures thereof, as well as some of their properties include, but are not limited to:
  • Lacin shellac also known as purified shellac, is a refined product obtained from the resinous secretions of insects. This coating dissolves in a medium with a pH >7;
  • Acrylic polymer The properties of acrylic polymers (primarily their solubility in biological fluids) can vary based on the extent and type of substitution. Examples of suitable acrylic polymers include methacrylic acid copolymers and ammonium methacrylate copolymers.
  • Eudragit series E, L, S, RL, RS and NE can be obtained by dissolving in an organic solvent, an aqueous dispersion or a dry powder. Eudragit series RL, NE and RS are insoluble in the gastrointestinal tract, but permeable, and the main To be used to target the colon.
  • Eudragit Series E dissolves in the stomach.
  • Eudragit series L, L-30D and S are insoluble in the stomach and dissolve in the intestine;
  • Cellulose derivatives are: ethyl cellulose; a reaction mixture of a portion of the cellulose and phthalic anhydride. Performance can vary based on the degree and type of substitution.
  • Cellulose acetate phthalate (CAP) dissolves at pH >6.
  • Aquateric (FMC) is an aqueous based system and is a spray dried CAP pseudolatex with ⁇ 1 Mm of pellets.
  • Other ingredients in Aquateric may include Pluronics, Tweens and acetylated monoglycerides.
  • Suitable cellulose derivatives include: cellulose acetate trimenide (Eastman); mercapto cellulose (Pharmacoat, Methocel); hydroxypropyl decyl cellulose phthalate (HPMCP); Propylmercaptocellulose succinate (HPMCS); and hydroxypropyl decyl cellulose acetate succinate (eg AQOAT (Shin Etsu))
  • Eastman cellulose acetate trimenide
  • HPMCS hydroxypropyl decyl cellulose phthalate
  • HPMCS Propylmercaptocellulose succinate
  • HPMCP hydroxypropyl decyl cellulose acetate succinate
  • Performance may vary depending on the degree and type of «.
  • a suitable grade of hydroxypropyl methylcellulose acetate succinic acid Esters include, but are not limited to, AS-LG (LF), which dissolves at pH 5; AS-MG (MF), which dissolves at pH 5.5; and AS-HG (HF), which dissolves at higher pH.
  • AS-LG hydroxypropyl methylcellulose acetate succinic acid Esters
  • MF hydroxypropyl methylcellulose acetate succinic acid Esters
  • PVAP Polyvinyl acetate phthalate
  • the coating can, and usually does, comprise a plasticizer and other possible coating excipients such as colorants, talc, and/or magnesium stearate, as is well known in the art.
  • plasticizers include triethyl citrate (Citroflex 2), triacetin (triacetin), acetyl triethyl citrate (Citroflec A2), Carbowax 400 (polyethylene glycol 400) , diethyl phthalate, tributyl citrate, acetylated monoglyceride, glycerin, fatty acid ester, propylene glycol and dibutyl phthalate.
  • the anionic carboxylic acid acrylic polymer will typically comprise from 10 to 25% by weight of a plasticizer, particularly dibutyl phthalate, polyethylene glycol, triethyl citrate and triacetin.
  • a plasticizer particularly dibutyl phthalate, polyethylene glycol, triethyl citrate and triacetin.
  • the coating is applied using conventional coating techniques such as spray or pan coating. The coating thickness must be sufficient to ensure that the oral dosage form remains intact until it reaches the desired local delivery site in the gut.
  • colorants In addition to plasticizers, colorants, anti-adherents, surfactants, anti-foaming agents, lubricants (such as palm wax or PEG) can also be added to the coating to dissolve or disperse the coating material and improve the package.
  • lubricants such as palm wax or PEG
  • the formulations described herein comprising a compound of formula (A) are delivered using a pulsatile dosage form.
  • the pulsed dosage form is capable of providing one or more immediate release pulses at a predetermined point in time or at a particular site after a controlled delay time.
  • a pulsatile dosage form comprising a formulation described herein comprising a compound of the invention e.g., a compound described in the first to third aspects above
  • such formulations include, but are not limited to, those described in U.S. Patent Nos. 5,011,692, 5,017, 381, 5, 229, 135, and 5, 840, 329, each individually incorporated by reference.
  • the controlled release dosage form is a pulsed, solid oral dosage form comprising at least two sets of particles (i.e., multiparticulates), each of the particles comprising a formulation described herein.
  • the first set of particles provides a substantially immediate dose of a compound of the invention (e.g., a compound described in the first to third aspects above).
  • the first set of particles may be uncoated or comprise a coating and/or a sealant.
  • the second set of particles comprises coated granules comprising from about 2% to about 75%, from about 2.5% to about 70%, or from about 40% to about 70% by weight of the total amount of the compound of the invention in the formulation (for example, the compounds described in the first to third aspects above) are mixed with one or more binders.
  • the coating comprises a pharmaceutically acceptable ingredient in an amount sufficient to provide a delay of from about 2 hours to about one hour prior to ingestion prior to release of the second dose.
  • Suitable coatings include one or more differentially degradable coatings, for example, by way of example only, pH sensitive coatings (enteric coatings), for example alone or in combination with cellulose derivatives such as ethyl cellulose.
  • Acrylic resin eg Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D Eudragit® LI 00-55, Eudragit® LI 00, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® LI 2.5, Eudragit® S12.5, Eudragit® NE30D. Eudragit® NE 40D®
  • a non-enteric coating having varying thicknesses to provide a compound comprising a compound of the invention (such as the compounds described in the first to third aspects above) The difference in release of the formulation.
  • controlled release systems are known to those of ordinary skill in the art and are suitable for use with the formulations described herein.
  • delivery systems include, for example, polymer based systems such as polylactic acid and polyglycolic acid, polyanhydrides and polycaprolactones; porous matrices; non-polymer based systems that are lipids, including alcohols such as cholesterol, cholesterol Ester and fatty acid, or neutral fat such as single -, di- and triglycerides; hydrogel release systems; silicone rubber systems; peptidyl systems; wax coatings, bioerodible formulations, tablets compressed with conventional binders, and the like. See, for example, Liberman et al, Pharmaceutical Dosage Forms, 2nd Edition, Vol. 1, pp.
  • a pharmaceutical formulation comprising a granule of a compound of the invention (e.g., a compound described in the first to third aspects above) and at least one dispersing or suspending agent is provided for oral administration to a subject.
  • the formulation may be a powder and/or granules for suspension, and a substantially homogenous suspension is obtained when mixed with water.
  • Liquid dosage forms for oral administration can be aqueous suspensions selected from the group consisting of, but not limited to, pharmaceutically acceptable aqueous oral dispersions, emulsions, solutions, elixirs, gels, and syrups. See, for example, Singh et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd ed., pp. 754-757 (2002).
  • the liquid dosage form may also contain additives such as: (a) a disintegrant; (b) an agent; (c) a wetting agent; (d) at least one preservative, (e) a thickening agent, (f) at least one sweetener, and (g) at least one flavoring agent.
  • the aqueous agent may further comprise a crystallization inhibitor.
  • the aqueous suspensions and dispersants described herein can be maintained in a uniform state, as defined in the USP Pharmacist Pharmacopoeia (2005 Edition, Chapter 905), for at least 4 hours.
  • the uniformity should be determined by a sampling method that is consistent with the measurement of the uniformity of the entire composition.
  • the aqueous suspension can be resuspended into a homogeneous suspension by physical shaking for less than one minute.
  • the aqueous suspension can be resuspended into a homogeneous suspension by physical shaking for less than 45 seconds.
  • the aqueous suspension can be resuspended to a homogeneous suspension by physical shaking for less than 30 seconds.
  • no oscillation is required to maintain a uniform aqueous dispersion.
  • disintegrants for use in aqueous suspensions and dispersing agents include, but are not limited to, starches such as natural starches such as corn starch or potato starch, pregelatinized starches such as National 1551 or Amijel®, or sodium starch glycolate such as Promogel.
  • cellulose such as wood Products, methyl crystalline cellulose such as Avicel®, Avicel® PH 101, Avicel® PH102, Avicel® PHI 105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia® and Solka-Floc®, mercaptocellulose, Bicarboxylated cellulose, or crosslinked cellulose such as crosslinked sodium carboxymethyl cellulose (Ac-Di-Sol®).
  • Crosslinked carboxymethyl cellulose or crosslinked carboxylated cellulose such as sodium starch glycolate; crosslinked polymer such as crospovidone; crosslinked polyvinylpyrrolidone; alginate such as a salt of alginic acid or alginic acid such as sodium alginate; clay such as Veegum® HV (aluminum silicate); gums such as agar, guar gum, locust bean gum, karaya gum, pectin or tragacanth; sodium starch glycolate; bentonite; natural sponge; surfactant; resin such as cation exchange resin Citrus residue; sodium lauryl sulfate; a combination of sodium lauryl sulfate and starch;
  • dispersing agents suitable for the aqueous suspensions and dispersions described herein include, for example, hydrophilic polymers, electrolytes, Tween® 60 or 80, PEG, polyvinylpyrrolidone (PVP).
  • Plasdone® and carbohydrate-based dispersants such as hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl cellulose ethers (eg HPC, HPC-SL and HPC-L), hydroxypropyl fluorenyl cellulose and Hydroxypropyl fluorenyl cellulose ether (eg HPMC K100.HPMC K4M.HPMC K15M and HPMC K100M), sodium carboxymethylcellulose, thioglycolic cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl fluorenyl cellulose ortho-benzene Dicarboxylate, hydroxypropyl methylcellulose acetate stearate, amorphous cellulose, magnesium aluminum silicate, triethanolamine, polyglycol (PVA), polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer (Plasdone®, eg S-630), 4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-phenol with a polymer of
  • the dispersing agent is selected from the group consisting of one of the following: hydrophilic polymer; electrolyte; Tween® 60 or 80; PEG; polyvinylpyrrolidone (PVP); hydroxypropyl cellulose and hydroxyl Propyl cellulose ethers (eg HPC, HPC-SL and HPC-L); hydroxypropyl decyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose ether (eg HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M.
  • HPMC K100M and Pharmacoat®) USP 2910 (Shin-Etsu)); sodium carboxymethyl cellulose; mercapto cellulose; hydroxyethyl cellulose; hydroxypropyl methylcellulose phthalate; hydroxypropyl fluorenyl cellulose acetate Stearate; amorphous cellulose; magnesium aluminum silicate; triethanolamine; polyvinyl alcohol (PVA); a polymer of 4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-phenol with ethylene oxide and furfural; poloxamers (eg Pluronics F68®, F88® and F108®, which are rings Block copolymer of oxyethylene and propylene oxide); or poloxamines (eg: Tetronic 908®, also known as Poloxamine 908®).
  • Pluronics F68®, F88® and F108® which are rings Block copolymer of oxyethylene and propylene oxide
  • poloxamines eg: Tetronic 908®, also known
  • wetting agents suitable for the aqueous suspensions and dispersions described herein include, but are not limited to, cetyl alcohol, glyceryl monostearate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (e.g.
  • Tweens® such as Tween 20® and Tween 80® (ICI Specialty Chemicals) and polyethylene glycol (eg Carbowaxs 3350® and 1450® and Carbopol 934® (Union Carbide)), oleic acid, mono-hard fat Acid glyceride, sorbitan monooleate, sorbitan monolaurate, triethanolamine oleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan Alcohol monolaurate, sodium oleate, sodium lauryl sulfate, sodium docusate, triacetin, vitamin E TPGS, sodium taurocholate, dimercapto silicone oil, phosphatidylcholine, and the like.
  • Tweens® such as Tween 20® and Tween 80® (ICI Specialty Chemicals) and polyethylene glycol (eg Carbowaxs 3350® and 1450® and Carbopol 934® (Union Carbide)
  • Suitable preservatives for the aqueous suspensions or dispersions described herein include, for example, potassium sorbate, parabens (e.g., methylparaben and propylparaben), benzoic acid and its salts, p-hydroxybenzoic acid.
  • Other esters such as paraben, alcohols such as ethanol or benzoanol, terpenoids such as phenol, or quaternary ammonium compounds such as benzalkonium chloride.
  • the preservatives used herein are incorporated into the dosage form at a concentration sufficient to inhibit microbial growth.
  • Suitable thickening agents for the aqueous suspensions or dispersions described herein include, but are not limited to, mercaptocellulose, xanthan gum, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, Plasdon®
  • sweeteners suitable for the aqueous suspensions or dispersions described herein include, for example, gum arabic syrup, acesulfame K:, alitame, fennel, apple, aspartame, banana, bavarian cream, berries, black Gallon, butterscotch, calcium citrate, camphor, caramel, cherry, cherry cream, chocolate, cinnamon, bubble gum, orange, citrus punch, sweet tangerine cream, marshmallow, cocoa, cola, cold cherry , cold citrus, cyclamate, cylamate, dextrose, eucalyptus, eugenol, fructose, fruit punch, ginger, glycyrrhetinic acid, licorice (licorice) syrup, grapes, grapefruit, honey, Isomalt, lemon, lime, lemon butter, monoammonium glycyrrhizinate (MagnaSweet®), malt mash, mannitol, maple, hollyhock, ment
  • the aqueous liquid may comprise a sweetener or flavor in a concentration ranging from about 0.001% to about 1.0% by volume of the aqueous liquid. In another embodiment, the aqueous liquid may comprise from about 0.005% to about 0.5% by weight of the sweetener or flavoring agent in a concentration ranging from the volume of the aqueous dispersion. In yet another embodiment, the aqueous liquid dispersion can comprise a sweetener or flavoring agent in a concentration ranging from about 0.01% to about 1.0% by volume of the aqueous dispersion.
  • the liquid preparations may contain inert diluents such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers which are conventionally used in the art.
  • exemplary emulsifiers are ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, phenylhydrin, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butanediol, dimethylformamide, dodecyl Sodium citrate, sodium docusate, cholesterol, cholesterol ester, taurocholic acid, phosphatidylcholine, oils such as cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, poly Ethylene glycol, a fatty acid ester of sorbitan, or a mixture of these substances, and the like.
  • the pharmaceutical formulation described herein can be a self-emulsifying drug delivery system (SEDDS).
  • SEDDS self-emulsifying drug delivery system
  • An emulsion is a dispersion of one phase that is immiscible in another phase, usually in the form of small droplets.
  • emulsions are formed by vigorous mechanical dispersion.
  • SEDDS spontaneously forms emulsions when added to excess water without any external mechanical dispersion or shaking.
  • One advantage of SEDDS is that only gentle mixing is required to allow small droplets to spread throughout the solution.
  • the water or aqueous phase can be added shortly before application, which ensures the stability of the unstable or hydrophobic active ingredient.
  • SEDDS provides an effective delivery system for oral and parenteral delivery of hydrophobic active ingredients.
  • SEDDS can provide improved bioavailability of hydrophobic active ingredients.
  • Methods of producing self-emulsifying dosage forms are known in the art and include, but are not limited to, for example, U.S. Patent Nos. 5,858,401, 6, 667,048, and 6,960, 563 each individually incorporated by reference. It will be appreciated that there is an overlap between the above listed additives used in the aqueous liquids or suspensions described herein, as the specified additives are often classified differently by different practitioners in the field, or for several different functions. Any of them is used. Accordingly, the additives listed above should only be considered exemplary, and not limiting the types of additives that may be included in the formulations described herein. One skilled in the art can readily determine the amount of such additives in accordance with the particular properties desired.
  • Intranasal formulations are known in the art and are described, for example, in U.S. Patent Nos. 4,476,116, 5,116,817 and 6,391,452, each individually incorporated by reference.
  • Formulations comprising the compounds of the invention (such as the compounds described in the first to third aspects above) prepared according to these and other techniques well known in the art, using benzoquinone or other suitable preservatives, fluorocarbons and/or Or other solubilizing or dispersing agents known in the art, prepared as a solution in saline. See, for example, Ansd, H. C., et al, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Edition (1995).
  • these compositions and formulations are prepared using suitable non-toxic pharmaceutically acceptable ingredients.
  • suitable non-toxic pharmaceutically acceptable ingredients are known to those skilled in the art of preparation of nasal dosage forms, and some of them can be found in the standard reference book REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st Edition, 2005.
  • the choice of a suitable carrier is highly dependent on the exact nature of the desired nasal dosage form, such as a solution, suspension, ointment or gel.
  • nasal dosage forms typically contain large amounts of water. Small amounts of other ingredients may also be present, such as pH adjusting agents, emulsifying or dispersing agents, preservatives, surfactants, gelling or buffering agents, and other stabilizers and solubilizing agents.
  • Nasal dosage forms should be isotonic with nasal secretions.
  • the compounds of the invention may be in the form of an aerosol, mist or powder.
  • the pharmaceutical compositions described herein are conveniently delivered in the form of an aerosol spray from a pressurized pack or nebulizer using a suitable propellant such as dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethylene. Ethane, carbon dioxide or other suitable gas.
  • a suitable propellant such as dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethylene. Ethane, carbon dioxide or other suitable gas.
  • the dosage unit can be determined by providing a valve to deliver the meter.
  • Capsules and kits of gelatin used in an inhaler or insufflator may be formulated to contain a powder mix of a compound described herein with a suitable powder base such as lactose or starch.
  • a powder mix of a compound described herein with a suitable powder base such as lactose or starch.
  • suitable powder base such as lactose or starch.
  • Oral formulations comprising a compound of the invention (e.g., a compound described in the first to third aspects above) can be administered using a variety of formulations known in the art.
  • formulations include, but are not limited to, U.S. Patent Nos. 4,229,447, 4,596, 795, 4, 755, 386, and 5, 739, 136 each individually incorporated by reference.
  • the oral dosage forms described herein may further comprise a bioerodible (hydrolyzable) polymeric carrier which is also used to adhere the dosage form to the oral mucosa.
  • Oral dosage forms are prepared to facilitate gradual dissolution over a predetermined period of time, wherein delivery of a compound of the invention (e.g., a compound described in the first to third aspects above) is provided substantially throughout.
  • a compound of the invention e.g., a compound described in the first to third aspects above
  • oral drug delivery avoids the disadvantages encountered with oral drug administration, such as slow absorption, degradation of the active agent by fluids present in the gastrointestinal tract, and/or first-pass inactivation in the liver.
  • the polymeric carrier comprises a hydrophilic (water soluble and water swellable) polymer adhered to the wet surface of the oral mucosa.
  • examples of polymer carriers useful herein include acrylic polymers and copolymers, such as those known as "carbomers” (Carbopol®, available from B.F. Goodrich, one such polymer).
  • compositions may take the form of tablets, lozenges or gels formulated in conventional manner.
  • transdermal formulations described herein can be administered using a variety of devices that have been described in the art.
  • devices include, but are not limited to, U.S. Patent Nos. 3,598,122, 3,598,123, 3,710,795, 3,731,683, 3,742,951, 3,814,097, 3,921,636, 3,972,995, 3,993,072, 3,993,073, 3,996,934, 4,031,894, 4,060,084, 4,069,307, 4,077,407, 4,201,211 4,230,105 , 4, 292, 299, 4, 292, 303, 5, 336, 168, 5, 665, 378, 5, 837, 280, 5, 869, 090, 6, 923, 983, 6, 929, 801 and 6, 946, 144, each of which is incorporated by reference in its entirety.
  • transdermal dosage forms described herein may incorporate certain pharmaceutically acceptable excipients conventional in the art.
  • the transdermal formulations described herein comprise at least three components: (1) a formulation of a compound (such as the compounds described in the first to third aspects above); (2) a penetration enhancer; and (3) an aqueous adjuvant.
  • the transdermal formulation may contain additional ingredients such as, but not limited to, gelling agents, creams and ointment bases and the like.
  • the transdermal formulation can further comprise a woven or non-woven backing material to enhance absorption and prevent removal of the transdermal formulation from the skin.
  • the transdermal formulations described herein can remain saturated or supersaturated to promote diffusion into the skin.
  • Formulations suitable for transdermal administration of the compounds described herein may employ transdermal delivery devices and transdermal delivery patches, and may be lipophilic emulsions or buffered aqueous solutions, dissolved and/or dispersed in a polymer or binder. in. Such patches can be configured for continuous, pulsed or on-demand delivery of the medicament. Still further, transdermal delivery of the compounds described herein can be accomplished by means of iontophoretic patches and the like. In addition, transdermal patches can provide controlled delivery of the compounds of the invention (e.g., the compounds described in the first to third aspects above). The rate of absorption can be slowed down by the use of a rate controlling membrane, or by trapping the compound in a polymer matrix or gel.
  • an absorption enhancer can be used to increase absorption.
  • the absorption enhancer or carrier can include an absorbable, pharmaceutically acceptable solvent to aid passage through the skin.
  • the transdermal device is in the form of a bandage comprising a backing portion; a reservoir comprising a compound, optionally comprising a carrier; an optional rate controlling barrier to the host at a controlled predetermined rate over an extended period of time Skin delivery compound; and a means of securing the device to the skin.
  • Formulations comprising a compound of the invention suitable for intramuscular, subcutaneous or intravenous injection may comprise a physiologically acceptable sterile aqueous or nonaqueous solution, dispersion , a suspension or emulsion, and a sterile powder for reconstitution into a sterile injectable solution or dispersion.
  • suitable aqueous and nonaqueous vehicles, diluents, solvents or vehicles include water, ethanol, polyols (propylene glycol, polyethylene glycol, glycerol, cremophor, etc.), suitable mixtures thereof, vegetable oils (eg olive oil) and injectable organic esters such as ethyl oleate.
  • Formulations suitable for subcutaneous injection may also contain additives such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents. Prevention of the growth of microorganisms can be ensured by various antibacterial and antifungal agents such as paraben, chlorobutanol, phenol, sorbic acid and the like. It may also be desirable to include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride, and the like. Extension of injectable drug form Absorption can be caused by the use of absorption delaying agents such as aluminum monostearate and gelatin.
  • the compounds described herein can be formulated into aqueous solutions, preferably, physiologically compatible buffers such as Hank's solution, Ringer's solution or physiological saline buffer.
  • physiologically compatible buffers such as Hank's solution, Ringer's solution or physiological saline buffer.
  • penetrants appropriate to the barrier to be permeated are used in the formulation. Such penetrants are well known in the art.
  • suitable formulations may include aqueous or non-aqueous solutions, preferably including physiologically compatible buffers or excipients. Such excipients are well known in the art.
  • Parenteral injections can include bolus injections or continuous infusions.
  • the preparation for injection may be present in a unit dosage form such as an ampoule or in a multi-dose container to which a preservative is added.
  • the pharmaceutical compositions described herein may be in a form suitable for parenteral injection, such as a sterile suspension, solution or emulsion in an oily or aqueous vehicle, and may contain formulating agents such as suspending, stabilizing and/or dispersing agents. .
  • Pharmaceutical preparations for parenteral administration include aqueous solutions of the active compounds in water soluble form.
  • suspensions of the active compounds can be prepared into suitable oily injection suspensions.
  • Suitable lipophilic solvents or vehicles include fatty oils such as sesame oil, or synthetic fatty acid esters such as ethyl oleate or triglycerides, or liposomes.
  • the aqueous injectable suspension may contain materials which increase the viscosity of the suspension, such as sodium carboxymethylcellulose, sorbitol or dextran.
  • the suspension may also contain suitable stabilizers or agents which increase the solubility of the compound to allow for the preparation of highly concentrated solutions.
  • the active ingredient may be in powder form for reconstitution with a suitable vehicle, such as sterile pyrogen-free water, before use.
  • compositions provided herein may further comprise a mucoadhesive polymer selected from, for example, carboxymethylcellulose, carbomer (acrylic polymer), poly(methyl methacrylate), polypropylene. Amide, polycarbophil, butyl acrylate copolymer, sodium alginate and dextran.
  • the compounds described herein can be administered topically, and can be formulated into a variety of topically administrable compositions, such as solutions, suspensions, lotions, gels, pastes, sticks, balms, Cream or ointment.
  • Such pharmaceutical compounds may contain solubilizers, stabilizers, tonicity enhancing agents, buffers, and preservatives.
  • the compounds described herein can also be formulated into rectal compositions such as enemas, rectal gels, rectal foams, rectal aerosols, suppositories, sessile suppositories or retention enemas, which comprise conventional suppositories.
  • a substrate such as cocoa butter or other glycerides, and a synthetic polymer such as polyvinylpyrrolidone,
  • the first melt is a low melting wax such as, but not limited to, a mixture of fatty acid glycerides, optionally in combination with cocoa butter.
  • the compounds described herein are used to prepare a medicament for inhibiting Btk or a homolog thereof or for treating a disease or condition that at least partially benefits from inhibition of Btk or a homolog thereof.
  • a method of treating any of the diseases or conditions described herein in an individual in need of such treatment comprising administering to the individual a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the invention (eg, The compound described in the first to third aspects) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable N-oxide, a pharmaceutically active metabolite, a pharmaceutically acceptable prodrug, or a pharmaceutically acceptable Solvate.
  • a composition comprising a compound described herein is administered for prophylactic and/or therapeutic treatment.
  • the composition is administered to a patient already suffering from a disease or condition in an amount sufficient to cure or at least partially arrest the symptoms of the disease or condition.
  • the amount effective for this application will depend on the severity and course of the disease or condition, prior treatment, the patient's health, weight and response to the drug, and the judgment of the treating physician.
  • a composition comprising a compound described herein is administered to a patient susceptible to or at risk of having a particular disease, disorder or condition.
  • Such amounts are defined as “prophylactically effective amounts or doses".
  • the precise amount also depends on the patient's state of health, weight, and the like.
  • the amount effective for this application will depend on the severity and course of the disease, condition or condition, prior treatment, the patient's condition and response to the drug, and the judgment of the treating physician.
  • the kinase inhibitor is administered to the patient on a regular basis, such as three times a day, twice a day, once a day, once every other day, or once every three days.
  • the patient is intermittently administered a kinase inhibitor, such as twice a day, then once a day, then three times a day; or two days before each week; or first, second, and third days of the week .
  • intermittent administration is as effective as regular administration.
  • the kinase inhibitor is administered only when the patient exhibits a particular condition, such as a painful episode, or a flare episode, or an inflammatory episode, or a dermatological episode.
  • the administration of the compound may Long-term administration, ie an extended period of time, including the entire duration of the patient's life, is intended to improve or control or limit the symptoms of the patient's disease or condition.
  • the administration of the compound can be continuously administered according to the discretion of the doctor; alternatively, the dose of the administered drug can be temporarily reduced or temporarily suspended for a certain length of time (i.e., "drug holiday";).
  • the length of the drug holiday can vary between 2 days and 1 year, including, as an example, 2 days, 3 days, 4 days, 5 days, 6 days, 7 days, 10 days, 12 days, 15 days, 20 Day, 28, 35, 50, 70, 100, 120, 150, 180, 200, 250, 280, 300, 320, 350 or 365 days.
  • the dose reduction during the drug holiday may range from about 10% to about 100%, including, by way of example only, about 10%, about 15%, about 20%, about 25%, about 30%, about 35%, about 40%. About 45%, about 50%, about 55%, about 60%, about 65%, about 70%, about 75%, about 80%, about 85%, about 90%, about 95% or about 100%.
  • a maintenance dose is administered if necessary. Subsequently, the dose or frequency of administration or both may be reduced at the same time as the change in symptoms, to a level at which the improvement in the disease, condition or condition is maintained.
  • patients may require long-term intermittent treatment when there is any recurrence of symptoms.
  • the amount of a given agent corresponding to this amount will vary depending, for example, on the particular compound, the disease or condition and its severity, the individual or host's characteristics (e.g., body weight), and the particular circumstances of the case. It is determined that the circumstances include, for example, the particular agent administered, the route of administration, the condition being treated, and the individual or host being treated.
  • the dosage for adult treatment is typically in the range of from about 0.02 to about 5000 mg per day or from about 1 to about 1500 mg per day.
  • the desired dose may conveniently be presented in a single dose or as separate doses which are administered simultaneously (or within a short period of time) or at appropriate intervals, for example two, three, four or more times per day. dose.
  • the pharmaceutical compositions described herein can be in unit dosage form suitable for single administration of precise dosages.
  • the preparation is divided into unit doses containing the appropriate amount of one or more compounds.
  • the unit dose can be in the form of a package containing discrete quantities of the formulation. Non-limiting examples are packaged tablets or capsules, and powders in vials or ampoules.
  • the aqueous suspension composition can be packaged in a single dose container that is not resealable. Alternatively, a resealable multi-dose container can be used, in which case the composition typically contains a preservative.
  • formulations for parenteral injection may be presented in unit dosage forms including, but not limited to, ampoules, or in multi-dose containers with preservatives.
  • Such dosages can vary, depending on a number of variables, and are not limited to the activity of the compound being used, the disease or condition being treated, the mode of administration, the need for the individual, the severity of the disease or condition being treated, and the judgment of the practitioner.
  • the toxicity and therapeutic effects of such treatment regimens can be determined in cell culture or laboratory animals by standard pharmaceutical procedures including, but not limited to, LD50 values (50% lethal dose of the population) and ED50 values (50% therapeutically effective dose of the population) Determination.
  • the dose ratio between toxic and therapeutic effects is the therapeutic index and it can be expressed as the ratio between the LD50 value and the ED50 value.
  • the range of doses used in the high therapeutic index is shown.
  • the dosage of such compounds is preferably in the range of circulating concentrations that include the ED50 value with minimal toxicity. The dosage can vary within this range, depending on the dosage form employed and the route of administration utilized.
  • kinase inhibitors that selectively target one or more ACKs, including Btk, Btk homologs, and Btk kinase cysteine homologs.
  • the inhibitors described herein are also reversibly bound to other kinases (in some embodiments, some of which are also ACKs).
  • such inhibitors are formulated such that the formulation includes chemical modification of the inhibitor, the use of excipients in the pharmaceutical composition, and combinations thereof, such that its pharmacokinetic profile relative to non-ACK It is more conducive to enhancing the selectivity of the inhibitor to ACK.
  • ACK is formulated to have a short plasma half-life. In other embodiments, the ACK is formulated to have an extended plasma half-life.
  • a ketol inhibitor that selectively and irreversibly binds to a protein tyrosine kinase selected from the group consisting of Btk, Btk homologs and Btk kinase cysteine homologs, wherein the kinase inhibitor is reversible and non- Optionally binding to a plurality of protein tyrosine kinases, and further wherein the kinase inhibitor has a plasma half-life of less than about 4 hours.
  • the kinase inhibitor binds selectively and irreversibly to at least one of Btk, Jak3, Blk, Bmx, Tec and Itk.
  • the kinase inhibitor binds selectively and irreversibly to Btk. In a further embodiment, the kinase inhibitor binds selectively and irreversibly to Jak3. In a further embodiment, the kinase inhibitor binds selectively and irreversibly to Tec. in a In a further embodiment, the kinase inhibitor binds selectively and irreversibly to Btk and Tec. In a further embodiment, the kinase inhibitor binds selectively and irreversibly to Blk. In a further embodiment, the kinase inhibitor binds reversibly and non-selectively to a plurality of src family protein kinase inhibitors. In a further embodiment, the kinase inhibitor has a plasma half-life of less than about 3 hours. In a further embodiment, the kinase inhibitor has a plasma half-life of less than about 2 hours.
  • a stimulating inhibitor that selectively and irreversibly binds to a protein tyrosine kinase selected from the group consisting of Btk, Btk homologs and Btk kinase cysteine homologs, wherein the kinase inhibitor is reversible and non-inhibiting Optionally binding to a plurality of protein tyrosine kinases, and further wherein the kinase inhibitor has a plasma half-life of greater than about 12 hours.
  • the intoxicating inhibitor selectively and irreversibly binds to at least one of Btk, Jak3, Blk, Bmx, Tec and Itk.
  • the kinase inhibitor binds selectively and irreversibly to Btk. In a further embodiment, the kinase inhibitor selectively and irreversibly binds to Jak3. In a further embodiment, the intoxicating inhibitor binds selectively and irreversibly to Tec. In a further embodiment, the kinase inhibitor binds selectively and irreversibly to Btk and Tec. In a further embodiment, the kinase inhibitor binds selectively and irreversibly to Blk. In a further embodiment, the protease inhibitor reversibly and non-selectively binds to a plurality of src family protein kinase inhibitors. In a further embodiment, the kinase inhibitor kinase inhibitor has a plasma half-life of greater than about 16 hours.
  • a pharmaceutical formulation comprising any of the foregoing ACK inhibitors and pharmaceutically acceptable excipients.
  • such pharmaceutical formulations are formulated for administration routes selected from the group consisting of oral administration, parenteral administration, buccal administration, nasal administration, topical administration, or rectal administration.
  • the pharmaceutical formulation is formulated for oral administration.
  • a method of treating rheumatoid arthritis comprises administering to the individual any of the aforementioned ACK inhibitors that selectively and irreversibly bind to Btk and Tec.
  • a dosing strategy is a method of treating a B cell proliferative disorder or a mast cell proliferative disorder, comprising administering a pharmaceutical composition of any of the foregoing ACK inhibitors to a patient in need thereof.
  • the treatment of rheumatoid arthritis or condition comprises administering a pharmaceutical composition of any of the foregoing ACK inhibitors to a patient in need thereof.
  • a method of treating a disease characterized by hyperactive B cells comprising administering a pharmaceutical composition of any of the foregoing ACK inhibitors to a patient in need thereof.
  • a method of treating a disease characterized by hyperactive mast cells comprising administering a pharmaceutical composition of any of the foregoing ACK inhibitors to a patient in need thereof.
  • a dosing strategy is a method of treating a disease characterized by hyperactive B cells and hyperactive mast cells, comprising administering a pharmaceutical composition of any of the foregoing ACK inhibitors to a patient in need thereof.
  • the pharmaceutical composition is administered once a day or less frequently than once a day.
  • kits and articles of manufacture are also described herein.
  • Such kits can include a carrier, package or container that is separated to receive one or more containers, such as vials, tubes, etc., each container containing a separate element for use in the methods described herein.
  • Suitable containers include, for example, bottles, vials, syringes, and test tubes.
  • the container may be constructed of a variety of materials such as glass or plastic.
  • the articles provided herein comprise packaging materials.
  • Packaging materials for use in packaging pharmaceutical products including, for example, U.S. Patent Nos. 5,323,907, 5,052,558, and 5,033,252.
  • Examples of pharmaceutical packaging materials include, but are not limited to, blister packs, bottles, tubes, inhalers, pumps, bags, vials, containers, syringes, bottles, and any packaging material suitable for the selected formulation and the intended mode of administration and treatment.
  • a large number of formulations of the compounds and compositions provided herein are contemplated as a variety of treatments for any disease, disorder or condition that would benefit from inhibition of Btk or where the Btk is a mediator or contributor to the symptoms or causes.
  • a container can include one or more compounds described herein, optionally in combination with or in combination with another agent, as disclosed herein.
  • the container optionally has a sterile access port (e.g., the container can be an intravenous solution bag or a vial with a stopper pierceable by a hypodermic needle).
  • kits optionally comprise a compound, as well as instructions for identifying a description or label or use thereof in the methods described herein.
  • Kits will typically include one or more additional containers, each containing one or more various materials (eg, reagents, optionally in concentrated form), from the commercial and user's point of view, for the use of the compounds described herein, and / or device).
  • various materials eg, reagents, optionally in concentrated form
  • Non-limiting examples of such materials include, but are not limited to, buffers, Thinner, filter, needle, syringe; carrier Packaging, container, vial and/or tube label - This label lists the contents and/or instructions for use, as well as the package insert with instructions for use. A set of instructions will typically also be included.
  • the tag can be on or associated with the container.
  • the label may be on the container; when it is present in the holder or also in the holder of the container, for example as a package insert, the label Can be associated with a container.
  • the label can be used to indicate the specific therapeutic application in which the content is being used.
  • the tag may also indicate a description of the use of the content, such as in the methods described herein.
  • a pharmaceutical composition may be presented in a pack or dispenser device, which may comprise one or more unit dosage forms comprising a compound provided herein.
  • the package may, for example, comprise a metal foil or a plastic film, such as a blister pack.
  • the package or dispenser device can be accompanied by instructions for administration.
  • the package or dispenser may also be accompanied by a notification associated with the container in the form prescribed by a government agency for the manufacture, use or sale of the drug, which notification reflects that the form of the drug is administered by the institution 4 to a prospective supplier or veterinarian.
  • Such notifications may, for example, be labels approved by the U.S. Food and Drug Administration for prescription drugs, or approved product inserts.
  • Compositions comprising a compound provided herein in a compatible pharmaceutical carrier may also be prepared, placed in a suitable container, and labeled for treatment of the indicated condition.
  • Boc tert-butoxycarbonyl
  • Rt/RT room temperature (25 ° C);
  • DIEA diisopropylethylamine
  • TFA trifluoroacetic acid
  • THF tetrahydrofuran
  • HATU 1-[Bis(didecyl ⁇ )indolyl]-1 ⁇ -1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridine gun 3-oxide hexafluorolate 1 -[Bis (dimethylamino)methylene]- 1 H- 1 ,2,3-triazolo[4,5-b] pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate
  • step 1
  • step 1
  • the Btk IC 5() of the compound of the present invention can be determined by the method described below or the like.
  • Btk kinase activity was determined using a time-resolved fluorescence resonance energy transfer (TR-FRET) method.
  • TR-FRET time-resolved fluorescence resonance energy transfer
  • the % well assay plate was used and assayed in 50 reaction volumes.
  • Kinase, inhibitor, ATP (K m in kinase) and 1 ⁇ peptide substrate (Biotin-AVLESEEELYSSARQ-NH 2 ) were incubated in reaction buffer ( ⁇ 7.4) for 1 hour, the reaction buffer consisted of 20 mM Tris, 50 mM NaCK MgCl 2 (5-25 mM, depending on kinase), MnCl 2 (0-10 mM), 1 mM DTT, 0.1 mM EDTA, 0.01% bovine serum albumin, 0.005% Tween-20 and 10 % DMSO composition.
  • the reaction was quenched by the addition of 1.2 equivalents of EDTA (relative to divalent cations) in 25 lx Lance buffer (Perkin-Elmer).
  • the lx Lance buffer of streptavidin-APC (Perkin-Elmer) and Eu-labeled p-Tyrl00 antibody (Perkin-Elmer) was injected in 25 volumes to give final concentrations of 100 nM and 2.5 nM, respectively.
  • the mixture was incubated for 1 hour.
  • the TR-FRET signal was measured using a multimode plate reader at an excitation wavelength of 330 nm ( ⁇ ) and a detection wavelength of 615 nm and 665 nm ( ⁇ ⁇ ).
  • Activity was determined by the fluorescence ratio at 665 nm to 615 nm. For each compound, the enzymatic activity of the compounds at different concentrations was determined. Negative control reactions were performed in the absence of inhibitors (in triplicate) and two enzyme-free controls were used to determine baseline fluorescence levels. Using the program Batch (Kuzmic et (2000), Anal Biochem 286: .. 45-50) fitting the obtained IC 50.
  • inventive examples 1-37 of the present invention were synthesized according to the above-mentioned synthetic schemes I, II and III.
  • the specific synthetic procedures and characterization of the example compounds are shown in the table below.
  • compositions described below are described as containing the compounds described herein; any of the compounds described herein are optionally employed in such pharmaceutical compositions.
  • a parenteral pharmaceutical composition suitable for administration by injection 100 mg of the water-soluble salt of the compound prepared in the example was dissolved in DMSO and then mixed with 10 mL of 0.9% sterile saline. The mixture is incorporated into a dosage unit form suitable for administration by injection.
  • a pharmaceutical composition for oral delivery 100 mg of the compound prepared in the examples was mixed with 750 mg of starch. The mixture is incorporated into an oral dosage unit suitable for oral administration, such as a gelatin hard capsule.
  • a pharmaceutical composition for oral delivery such as a hard lozenge
  • 100 mg of the compound prepared in the examples was mixed with 420 mg of sugar powder mixed with 1.6 mL of light corn syrup, 2.4 mL of distilled water, and 0.42 mL of mint extract.
  • the mixture is gently blended and poured into a mold to form a lozenge suitable for oral administration.
  • a pharmaceutical composition for inhalation delivery 20 mg of the compound prepared in the examples was mixed with 50 mg of anhydrous citric acid and 100 mL of 0.9% sodium chloride solution. The mixture is incorporated into an inhalation delivery unit, such as a nebulizer, suitable for inhalation administration.
  • an inhalation delivery unit such as a nebulizer
  • a pharmaceutical composition for rectal delivery 100 mg of the compound prepared in the examples was mixed with 2.5 g of decylcellulose (1500 mPa), 100 mg of parabens, 5 g of glycerol and 100 mL of purified water. The resulting gel mixture is then incorporated into a rectal delivery unit, such as a syringe, suitable for rectal administration.
  • a rectal delivery unit such as a syringe
  • a topical gel pharmaceutical composition 100 mg of the compound prepared in the examples was mixed with 1.75 g of hydroxypropylcellulose, 10 mL of propylene glycol, 10 mL of isopropyl myristate and 100 mL of purified alcohol USP. The resulting gel mixture is then incorporated into a container, such as a tube, suitable for topical application.
  • Ophthalmic solution composition 100 mg of the compound prepared in the examples was mixed with 1.75 g of hydroxypropylcellulose, 10 mL of propylene glycol, 10 mL of isopropyl myristate and 100 mL of purified alcohol USP.
  • the resulting gel mixture is then incorporated into a container, such as a tube, suitable for topical application.
  • Ophthalmic solution composition 100 mg of the compound prepared in the examples was mixed with 1.75 g of hydroxypropylcellulose, 10 mL of propylene glycol, 10 mL of isopropyl myristate and 100 mL of purified
  • an ophthalmic solution pharmaceutical composition 100 mg of the compound prepared in the examples was mixed with 0.9 g of NaCl in 100 mL of purified water and filtered using a 0.2 micron filter. The resulting isotonic solution is then incorporated into an ocular delivery unit, such as an eye drop container, suitable for ocular administration.
  • an ocular delivery unit such as an eye drop container

Abstract

本说明书描述的是（氨基苯基氨基）嘧啶基苯甲酰胺类化合物的分子结构，及其合成方法，以及使用该类化合物抑制激酶的方法和对B细胞有关的疾病的治疗。

Description

激 ϋ抑制剂及治疗相关疾病的方法 技术领域
本说明书描述的是 (氨基苯基氨基)嘧啶基苯曱酰胺类化合物的分子结构， 及其合成方法，以及使用该类化合物抑制激酶的方法和对 Β细胞有关的疾病 的治疗。 背景技术
激酶的作用机理是从高能供体分子（如 ΑΤΡ )转移磷酸基团到特定的分 子， 这一过程称之为磷酸化。 蛋白激酶通过磷酸化来改变特定蛋白的活性， 从而控制并调节蛋白相关的信号传导和对细胞其他作用。 由于蛋白激酶在细 胞信号传导的重要作用，利用小分子化合物对于特定激酶的选择性，有助于深 入了解细胞的信号传导过程。 同时小分子化合物通过调节激酶的活性来控制 细胞的功能， 使蛋白激酶在临床疾病的治疗中成为良好的药物靶点。
布鲁顿酪氨酸激酶（ Bruton's tyrosine kinase, Btk ) ， 是非受体酪氨酸激 酶 Tec家族的成员。 Btk在造血细胞中 （除 T淋巴细胞和原生质细胞）起到 了关键的信息传导作用， 尤其是在自身免疫和炎性疾病发病机制中起重要作 用的 B细胞。 Btk对许多重大的疑难疾病， 例如类风湿性关节炎， 淋巴瘤， 和白血病显示了良好的临床疗效。
Btk在 B细胞的发育， 分化， 繁殖， 激活和存活的过程中起到了关键作 用。 Btk对 B细胞的作用是通过控制 B细胞受体（B-cell receptor, BC )信 号传导通路得以实现的。 Btk位于 BCR的紧接下游。 在 BCR的刺激下， Btk 将信号传导至下游， 经过一系列的信号传导， 最终导致细胞内的钙动员和蛋 白激酶 C的激活。 X-相连丙种球蛋白血症（又称为布鲁顿综合症， XLA )是 一种罕见的遗传疾病。 这些 XLA患者体内无法产生成熟的 B细胞。 正常的 B细胞通过制造抗体（称为免疫球蛋白）用以抵抗外部的感染。 因为缺乏 B 细胞和抗体， XLA 患者会容易出现严重甚至致命的感染。 进一步的研究发 现， 导致阻止 B细胞发育的直接原因是 Btk的基因突变。 从而证实了 Btk在 正常 B细胞的发育和功能中发挥了极其重要的作用。
Btk在 B细胞有关的癌症中成为令人注目的药物靶点，尤其对 B细胞淋 巴瘤和白血病。 细胞需要 BCR的信号得以生长和繁殖。 由于 Btk是 BCR信号通路中的 不可缺少的主要成员。 Btk抑制剂会阻断 BCR信号并诱导癌细胞凋亡。 目前 有两个 Btk 抑制剂在美国进入临床治疗慢性淋巴细胞白血病 （Chronic lymphocytic leukemia, Cll )和小淋巴细胞淋巴瘤 ( small lymphocytic lymphoma, Sll )： ibrutinib (临床三期） 和 AVL-292 (临床二期 )。 （参见 SE Herman 等（2011 ) ， Blood 117 ( 23 )： 6287-96 ) 。 Btk还与急性淋巴细胞白血病相 关。 急性淋巴细胞白血病是儿童中最常见的癌症， 并在成年患者中有不良的 预后。 遗传分析发现在所有类型的白血病中， 均显示 BTK表达的缺陷。 有 缺陷的 Btk对白血病细胞有保护作用， 使其免受细胞凋亡。
Btk还是自身免疫性疾病治疗的靶点。 类风湿关节炎是一种慢性的自身 免疫性疾病。 Btk是 B细胞的 BCR信号和骨髓细胞的 FC -γ信号的重要组成 部分。 Btk抑制剂预计将减少自身免疫性疾病的两个主要组成部分： 由 B细 胞产生的致病性的自身抗体和髓细胞产生的促炎症细胞因子。在细胞实验中， 证实了 Btk抑制剂可以有效地减少自身抗体和促炎症细胞因子。 在胶原蛋白 诱导患关节炎的老鼠中， Btk抑制剂减少了自身抗体在体内的水平， 有效地 控制了疾病。 这些结果对于 Btk在 B细胞或骨髓细胞驱动的疾病过程中的 功能有了新的认识， 并提供了一个针对 Btk治疔类风湿关节炎令人信服的理 由。 (参见 Pan, Zhengying, et al. "Discovery of selective irreversible inhibitors for Bruton's tyrosine kinase." ChemMedChem 2.1 (2007): 58-61; Honigberg, Lee A., et al. "The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy." Proceedings of the National Academy of Sciences 107.29 (2010): 13075-13080; Di Paolo, Julie A.， et al. "Specific Btk inhibition suppresses B cell— and myeloid cell-mediated arthritis." Nature Chemical Biology 7.1 (2010): 41-50. )
Btk在炎性疾病的作用已经通过大鼠嗜碱性自血病细胞（RBL-2H3 )模 型得到证明。 RBL-2H3是研究肥大细胞炎性疾病的常见模型。肥大细胞富含 嗜碱性颗粒， 在免疫球蛋白 E ( IgE ) -介导的过敏性反应起主导作用。 小分 子干扰核糖核酸（ small interfering RNA, siRNA )和 LFM-A13 (一个有效的 siRNA和 LFM-A13 处理的 RBL-2H3肥大细胞中，所释放的促炎调停剂一一 組胺的含量减少了 20-25 %。
文献中还报道了 Btk在异种免疫性疾病和血栓栓塞疾病中作为治疗的靶 点。
因此， 本发明的目的在于提供一类新的用于治疗自身免疫性疾病、 异种 免疫性疾病、 炎性疾病、 癌症、 或血栓栓塞疾病的化合物。 发明内容
在本发明的一个方面中，提供了一种式 (I-A)的化合物，或者其药学上的 活性代谢物、 药用可接受的溶剂化物、 药用可接受的盐、 药用可接受的酯、 或药用可接受的前体药物，或者其互变异构形式，或者其同位素取代形式（包 括但 2H代替1 H, 和 18F代替 19F ) ：
Figure imgf000004_0001
("■A)
1^和1 2彼此独立地，相同地或不同地，选自：氢 （当 1^或1^不存在时）， -C(O)-, -C(S)-， -C(0)0-， -OC(O)-, -N(Rd)C(0)-， -C(0)N(Rd) -， -S(0)-， -S(0)2-, -S(0)2N(Rd)-， -N(Rd)S(0)2-， 或 -C(=NRd)-;
L1和 L2彼此独立地， 相同地或不同地， 选自：
不存在；
氢；
C2-H)烯基，被 C1-6烷基取代的 C2_1()烯基， -C1-3烷基 -NHQOK^。烯基， -Ci-3烷基 -c(o)-c2-1。烯基， -C1-3烷基 -C(S)-C2-1。烯基， -C1-3烷基 -C(O)O-C2-10 烯基， -C!.3烷基 -OC(0)-C2-1。烯基， -C1-3烷基 -NHC(0)-C2-1。烯基， -C1-3烷基 -C(0)NH-C2-1。烯基， -C1-3烷基 -SfC -Cw。烯基， -Cw !^S^-S O Cwo烯基， -C1-3烷基 -S(0)2NH-C2-1。烯基， -C1-3烷基 -NHS(0)2-C2-1。烯基， 或者 -C1-3烷基 -C(=NH)-Cw。烯基，上述的 。烯基可以任选地在可以被取代的位置被独立 地选自鹵素、 RO-和 RbR -的取代基取代一次或多次， 上述的 Cw烷基和 d—6烷基彼此独立地任选被 1个或 2个独立选自烷基， 烯基， 炔基， 鹵素， -N02， -CN,卤代烷基， -ORa， -OC(0)Ra, -NRaRb， -N(Rb)C(0)Ra， -N(Rb)S(0)2Ra， -SR% -S(0)Rc， -S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N02， -(C1-6亚烷基) -CN , -(C1-6亚烷基 )-ORa， -(C1-6亚烷 基) -OC(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra, -( -6亚烷 基) -N(Rb)S(0)2Ra， -(C1-6亚烷基) -SRa， -(C1-6亚烷基) -S(0)Rc， -(C1-6亚烷 基) -S(0)2Rc， -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb, -(C1-6亚烷基 )-C(0)Ra， -(C1-6亚烷 基) -C(0)ORa, 或 -(C^6亚烷基 )-C(0)NRaRb的基团取代； 或者
C2.1()炔基，被 C1-6烷基取代的 C2-1Q炔基， -C1-3烷基 -NHC(0)-C2_1()炔基， -C1-3烷基 -c(o)-c2-1()炔基， -C1-3烷基 -C(S)-C2-1。炔基， -C1-3烷基 -C(O)O-C2-10 炔基， -C1-3烷基 -OC(0)-C2-1。炔基， -C1-3烷基 -NHC(0)-C2-1。炔基， -C1-3烷基 -C(0)NH-C2-U)炔基， -C1-3烷基 -S(0)-C2-1。炔基， -C1-3烷基 -S(0)2-C2-1。炔基， -C1-3烷基 -S(0)2NH-C2-1。炔基， -C1-3烷基 -NHS(0)2-C2-1。炔基， 或者 -C1-3烷基 -C(=NH)-CWQ炔基，上述的 C2_1Q炔基可以任选地在可以被取代的位置被独立 地选自卤素、 RAO-和 R ^-的取代基取代一次或多次， 上述的 Cw烷基和 烷基彼此独立地任选被 1个或 2个独立选自烷基， 浠基， 炔基, 卤素， -N02， -CN,卤代烷基， -ORa, -OC(0) a, -NRaRb, -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)S(。)2Ra， -SRa， -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb， -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N02， -(C1-6亚烷基) -CN , -(C1-6亚烷基 )-ORa , -(C1-6亚烷 基) -OC(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra， -(C1-6亚烷 基) -N(Rb)S(0)2Ra， -(C1-6亚烷基) -SRa， -(C1-6亚烷基) -S(0)Rc， -(C1-6亚烷 基) -S(0)2Rc, -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb, -(C1-6亚烷基) -C(0)Ra, -(C1-6亚烷 基) -C(0)ORa, 或 -(C1-6亚烷基) -C(0)NRaRb的基团取代；
R3选自：氢，烷基，烯基，炔基， -(( 1-6亚烷基) -N02, -((：1 -6亚烷基) -CN， -(C1-6亚烷基 )-ORa, -(C1-6亚烷基 )-OC(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -NRaRb, -(C1-6亚 烷基) -N(Rb)C(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra， -(C1-6亚烷基) -SRa, -(C1-6 亚烷基) -S(0)Re, -(C1-6亚烷基) -S(0)2Rc， -(Cw亚烷基) -S(0)2NRaRb， -(C1-6 亚烷基) -C(0)Ra, -(C!— 6亚烷基) -C(0)ORa, 或 -(C1-6亚烷基) -C(0)NRaRb; -
R4选自：氢，烷基，烯基，炔基， -(C1-6亚烷基) -N02, -(C1-6亚烷基) -CN， -(C1-6亚烷基 )-ORa, -(C1-6亚烷基 )-OC(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -NRaRb, -(C1-6亚 烷基) -N(Rb)C(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra， -(C1-6亚烷基) -SRa， -(C1-6 亚烷基) -S(0)Re, -(C1-6亚烷基) -S(0)2Re, -(C1-6亚垸基) -S(0)2NRaRb, -(C1-6 亚烷基)- C(0)Ra, -(d-6亚烷基) -C(0)ORa， 或 -(Ci-6亚烷基)- C(0)NRaRb;
在每次出现时彼此独立地选自：烷基，烯基，炔基，卤素， -N02， -CN, 卤代烷基， -ORa, -0-(C1-6亚烷基) -NRaRb, -OC(0)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2Ra, -SRa, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N02， -(C1-6亚烷基) -CN, -(C1-6亚烷基 )-ORa， -(C1-6 亚烷基 )-OC(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra, -(C1-6 亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra， -(d.6亚烷基) -SRa， -(C1-6亚烷基) -S(0)Rc, -(C1-6亚烷 基) -S(0)2Rc， -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb， -(C1-6亚烷基) -C(0)Ra， -(C1-6亚烷 基) -C(0)ORa， 或 -(C1-6亚烷基) -C(0)NRaRb; 或者
芳基， 杂芳基， 环烷基， 环烯基， 杂环， 芳基烷基， 杂芳基烷基， 环烷 基烷基， 环烯基烷基， 或杂环烷基； 其中芳基、 杂芳基、 环烷基、 环烯基和 杂环部分中的每一个， 作为取代基或取代基的一部分， 独立地是未被取代的 或是被 1、 2、 3、 4或 5个如由 RZ表示的取代基取代的； 其中所述杂环例如 是 3、 4、 5、 6、 7或 8元含 1或 2个 0和 /或 1、 2或 3个 N杂原子的饱和环， 包括单环、 二环、 螺环等， 如吗啉或哌嗪；
ml是 0、 1、 2、 3或 4,
n是 0、 1、 2、 3或 4，
条件是 ml + n≤4，
Z2在每次出现时彼此独立地选自：烷基，烯基，炔基，卤素， -N02， -CN, 卤代烷基， -ORa, -OC(0)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2Ra， -SRa, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -(C1-6 亚烷基) -N02， -(C1-6亚烷基) -CN, -(C1-6亚烷基 )-ORa， -(C1-6亚烷基 )-OC(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra， -(C1-6亚烷基) -SRa， -(C1-6亚烷基) -S(0)Rc, - (C1-6亚烷基) -S(0)2Rc， -(C1-6亚烷 基) -S(0)2NRaRb, -(C1-6亚烷基) -C(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -C(0)ORa， 或 -(C1-6亚 烷基) -C(0)NRaRb;
m2是 0、 1或 2， Z3在每次出现时彼此独立地选自：烷基，烯基，炔基，卤素， -N02， -CN, 卤代烷基， -ORa, -OC(0)Ra, -NRaRb， -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2Ra， -SRa, -S(0)Rc， -S(0)2Rc， -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra， -C(0)ORa, -C(0)N aRb, -(C1-6 亚烷基) -N02, -(C1-6亚烷基) -CN， -(C1-6亚烷基 )-ORa， -(C1-6亚烷基 )-OC(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -NRaRb， -(Ci.6亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra， -(d.6亚烷基) -SRa， -(C1-6亚烷基) -S(0)Rc, -(C!.6亚烷基) -S(0)2Rc， -(C1-6亚烷 基) -S(0)2NRaRb, -(C1-6亚烷基) -C(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -C(0)ORa， 或 -(C1-6亚 烷基) -C(0)NRaRb; 或者
-C(0)N(Rb)-芳基， -C(0)N(Rb)-杂芳基， -C(0)N(Rb)-环烷基， -C(0)N(Rb)- 环浠基， -C(0)N(Rb)-杂环， 芳基烷基 -C(0)N(Rb)-， 杂芳基烷基 -C(0)N(Rb)-， 环烷基烷基 -C(0)N(Rb)-， 环烯基烷基 -C(0)N(Rb)-， 杂环 -烷基 -C(0)N(Rb)-， -N(Rb)C(0)-芳基， -N(Rb)C(0)-杂芳基， -N(Rb)C(0)-环烷基， -N(Rb)C(0)-环 烯基， -N(Rb)C(0)-杂环， 芳基烷基 -N(Rb)C(0)-， 杂芳基烷基 -N(Rb)C(0)-， 环 烷基烷基 -N(Rb)C(0)-， 环烯基烷基 -N(Rb)C(0)-， 或杂环 -烷基 -N(Rb)C(0)-; 其中芳基、 杂芳基、 环烷基、 环烯基和杂环部分中的每一个， 作为取代基或 取代基的一部分， 独立地是未被取代的或是被 1、 2、 3、 4或 5个如由 Rz表 示的取代基取代的；
m3是 0、 1、 2、 3、 4或 5，
Rd在每次出现时彼此独立地选自： 氢或烷基，其任选被 1或 2个独立地 选自 -OH， -0(烷基）， 素， -C(0)(烷基）， -C(0)0(烷基）， -C(0)NH2 , -C(0)N(H) (烷基)， -C(0)N (烷基 )2, 环烷基， 环烯基， 杂环， 芳基， 和杂芳基 的取代基取代；
Rz在每次出现时彼此独立地选自：烷基，烯基，炔基，卤素， -N02, -CN, 卤代烷基， -ORa, -OC(0)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2Ra, -SRa, -S(0)Rc, -S(0)2Rc， -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra， -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -(C1-6 亚烷基) -N02, -(C]-6亚烷基) -CN， -(C1-6亚烷基 )-ORa， -(C1-6亚烷基 )-OC(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -NRaRb， -(Ci-6亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra， -(C1-6亚烷基) -SRa, -(C1-6亚烷基) -S(0)Rc， -(C1-6亚烷基) -S(0)2Rc， -(C1-6亚烷 基) -S(0)2NRaRb， -(C1-6亚烷基) -C(0)Ra, -(C!.6亚烷基) - C(0)ORa， 或 -(C1-6亚 烷基) -C(0)NRaRb; 和 /或， Rz在每次出现时彼此独立地选自： -(0)-6亚烷基) - 芳基、 -(0)-6亚烷基) -杂芳基、 -(C0-6亚烷基) -环烷基、 -(C0-6亚烷基) -环烯基和 -(Q ^亚烷基) -杂环（所述杂环例如是 3、 4、 5、 6、 7或 8元含 1或 2个 O和 /或 1、 2或 3个 N杂原子的饱和环， 包括单环、 二环、 螺环等， 如吗啉或哌 嗪） ， 任选地， 所述芳基、 杂芳基、 环烷基、 环烯基和杂环可以彼此独立地 被选自以下的基团取代： 烷基， 烯基， 炔基， 卤素， -N02， -CN, 卤代烷基， -ORa, -OC(0)Ra， -NRaRb， -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2Ra, -SRa, -S(0)Rc, -S(0)2Rc， -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra， -C(0)ORa, -C(0)NRaRb， -(C1-6亚烷基) -N02， -(C1-6亚烷基) -CN， -(C1-6亚烷基 )-ORa， -(C1-6亚烷基 )-OC(0)Ra, -(C1-6亚烷 基) -NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra， -(C1-6 亚烷基) -SRa， -(d-6亚烷基) -S(0)Re， -(C1-6亚烷基) -S(0)2Re， -(C1-6亚烷 基) -S(0)2NRaRb， -(C1-6亚烷基) -C(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -C(0)ORa, 或 -(C1-6亚 烷基) -C(0)NRaRb;
Ra在每次出现时彼此独立地选自： 氢， 烷基， 或卤代烷基；
Rb在每次出现时彼此独立地选自： 氢， 烷基， 或卤代烷基；
Rc在每次出现时彼此独立地选自： 氢， 烷基， 或卤代烷基。 在一种优选的实施方案中，所述式 (I-A)的化合物是式 (I-B)或式 (I-C)的化 合物：
Figure imgf000008_0001
(I-B) (l-C)
其中， R! , R2， R3, R4 , Lj , L2, Z" Z2， Z3, ml , m2, 和 m3是如权 利要求 1中所定义的。
在另一种优选的实施方案中， ml不为 0， 优选地为 1。
在另一种优选的实施方案中， n = 0。
在另一种优选的实施方案中， 和 彼此独立地， 相同地或不同地， 选自：氢 （当 或！^不存在时)， -C(0)-, -C(S)-, -C(0)0-, -OC(0)-，-NHC(0)-， -C(0)NH -， -S(0)-， -S(0)2-， -S(0)2NH-, -NHS(0)2-， 或 -C(=NH) -。
在另一种优选的实施方案中， L1和 L2彼此独立地， 相同地或不同地， 选自：
不存在；
氢； 或者
C2-1o烯基，被 C1-6烷基取代的 C2-1。烯基， -C1-3烷基 -NHC(0)-C2-1。烯基，
-c1-3烷基 -c(o)-c2_1()烯基， -c1-3烷基 -c(s)-c2.1()烯基， -c1-3烷基 -c(o)o-c2-10 浠基， -C1-3烷基 -OC(0)-C2-1。烯基， -C1-3烷基 -NHC(0)-C2-1。烯基， -C1-3烷基 ( ^NH-Cw。烯基， -C1-3烷基 -S(0)-C2-i。浠基， -C1-3烷基 -S(0)2-C2-1。烯基， -Cw烷基 -SiO^NH-Cw。烯基， -C1-3烷基 -NHS^ -Cw。烯基， 或者 -d.3烷基 -C(=NH)-CW。烯基，上述的 C2_1Q烯基可以任选地在可以被取代的位置被独立 地选自卤素、 RO-和 RbR -的取代基取代一次或多次； 上述的 烷基和 6烷基彼此独立地任选被 1个或 2个独立选自烷基， 烯基， 炔基， 卤素， -N02， -CN,卤代烷基， -ORa, -OC(0)Ra， -NRaRb， -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2Ra， -SRa, -S(0)Rc, -S(0)2Rc， -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra， -C(0)ORa, -C(0)NRa b, -(C1-6亚烷基) -N02， -(C1-6亚烷基) -CN , -(C1-6亚烷基 )-ORa , -(C1-6亚烷 基) -OC(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -NRaRb， -(C1-6亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra， -(C1-6亚烷 基) -N(Rb)S(0)2Ra, -(C1-6亚烷基) -SRa， -(Ci-6亚烷基) -S(0)Rc， -(C1-6亚烷 基) -S(0)2Re, -(C1-6亚烷基)- S(0)2NRaRb， -(C1-6亚烷基) -C(0)Ra， -(C1-6亚烷 基) -C(0)ORa， 或 -(C1-6亚烷基) -C(0)NRaRb的基团取代。
在另一种优选的实施方案中， R3选自： 氢， 或 -Cwo烷基， -Cwo烯基，
-C2-10快基。
在另一种优选的实施方案中， R4选自： 氢， 或 -Cwo垸基， -Cwo晞基， -C2-10块基。
在另一种优选的实施方案中， ¾ , z2和 z3在每次出现时彼此独立地选 自： -Cwo烷基， -C2-10烯基， -C2-10炔基， 卤素， -N02, -CN, 卤代 d-κ)烷基， -ORa, -OC(0)Ra， -NRaRb， -N(Rb)C(0) a, -N(Rb)S(0)2Ra, -SRa， -S(0)Rc， -S(0)2Rc， -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)ORa， -C(0)NRaRb， -(C1-6亚烷基) -N02， -(C1-6亚烷基) -CN, -(C1-6亚烷基 )-ORa， -(C1-6亚烷基 )-OC(0)Ra， -(C1-6亚烷 基) -NRaRb， -(C1-6亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra， -(C1-6 亚烷基) - SRa , -(CI-6亚烷基) -S(0)Rc , -(C1-6亚垸基) -S(0)2Rc， -(C1-6亚烷 基) -S(0)2NRaRb, -(C1-6亚烷基) -C(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -C(0)ORa， 或 -(C1-6亚 烷基) -C(0)NRaRb; 或者 选自苯基， 5或 6元杂芳基， C ^环烷基， 杂环， 苄基， C3-8环烷基 C1-1()烷基，或杂环 -Cw。烷基；或者 Z3选自- NHC(O)-苯基， -NHC(0)-5或 6元杂芳基， -NHC(0)-C3-8环烷基， -NHC(O)-杂环， -NHC(O)- 苄基， C3-8环烷基 。烷基 -C(0)NH -， 或杂环 -CwQ烷基 -C(0)NH-， 上述基 团任选地进一步被烷基， 烯基， 炔基， 卤素， -N02, -CN, 卤代烷基， 烷氧 基取代。
在另一种优选的实施方案中， ml， m2和 m3彼此独立地是 0， 1或 2。 在另一种优选的实施方案中， Rd是氢。
在另一种优选的实施方案中， Ra在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Ci-io ¾基。
在另一种优选的实施方案中， Rb在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Cwofe基。
在另一种优选的实施方案中， Re在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Ci-io坑基。
在另一种优选的实施方案中， m3 不为 0， 且 Z3中的至少一个选自： -C(0)N(Rb)-芳基， -C(0)N(Rb)-杂芳基， -C(0)N(Rb)-环烷基， -C(0)N(Rb)-环 烯基， -C(0)N(Rb)-杂环， 芳基烷基 -C(0)N(Rb) -， 杂芳基烷基 -C(0)N(Rb)-， 环 烷基烷基 -C(0)N(Rb)-， 环浠基烷基 -C(0)N(Rb)-， 杂环 -烷基 -C(0)N(Rb)-， -N(Rb)C(0)-芳基， -N(Rb)C(0)-杂芳基， -N(Rb)C(0)-环烷基， -N(Rb)C(0)-环 烯基， -N(Rb)C(0)-杂环， 芳基烷基 -N(Rb)C(0)-， 杂芳基烷基 -N(Rb)C(0)-， 环 烷基烷基 -N(Rb)C(0)-， 环烯基烷基 -N(Rb)C(0)-， 或杂环 -烷基 -N(Rb)C(0)-; 其中芳基、 杂芳基、 环烷基、 环烯基和杂环部分中的每一个， 作为取代基或 取代基的一部分， 独立地是未被取代的或优选地是被 1、 2、 3、 4或 5个如 由 RZ表示的取代基取代的；其中至少一个 Rz选自： -(C0-6亚烷基) -芳基、 -(C0_6 亚烷基) -杂芳基、 -(C 6亚烷基) -环烷基、 -(C0-6亚烷基) -环烯基和 -(C0-6亚垸基) - 杂环， 任选地， 所述芳基、 杂芳基、 环烷基、 环烯基和杂环可以彼此独立地 被选自以下的基团取代： 烷基， 烯基， 炔基， 卤素， -N02， -CN, 卤代烷基， -ORa, -OC(0)Ra, -NRaRb， -N(Rb)C(0)Ra， -N(Rb)S(0)2Ra, -SRa， -S(0)Rc， -S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -(d— 6亚烷基) -N02， -(d.6亚烷基) -CN, -(C1-6亚烷基 )-ORa, -(C1-6亚烷基 )-OC(0)Ra， -(C1-6亚烷 基) -NRaRb， -(C1-6亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra, -(C1-6 亚烷基) -SRa， -(Ci-6亚烷基) -S(0)Rc , -(C1-6亚烷基) -S(0)2Rc , -(C1-6亚烷 基) -S(0)2NRaRb， -(C1-6亚烷基) -C(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -C(0)ORa， 或 -(C1-6亚 烷基) -C(0)NRaRb; Ra在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Cwo坑基； Rb在 每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Cwo烷基； Rc在每次出现时彼此独立地 选自： 氢或 。烷基。
在本发明的另一个方面中， 提供了
一种式 (I)的化合物， 或其药用可接受的盐：
Figure imgf000011_0001
其中，
W选自 H, .6烷基 (上述的 C 烷基任选被 1个或 2个独立选自烷基， 烯 基，炔基，卤素， -N02, -CN,卤代烷基， -ORa, -OC(0)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C(0)Ra， -N(Rb)S(0)2Ra， -SRa, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N02， -(C1-6亚烷基) -CN， -(C1-6亚烷基 )-ORa, -(C1-6 亚烷基 )-OC(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -NRaRb， -((：1-6亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra， -(C1-6 亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra， -(C1-6亚烷基) -SRa， -(C1-6亚烷基) -S(0)Rc， -(C1-6亚烷 基) -5(0)2ΚΛ -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb, -(C1-6亚烷基) -C(0)Ra, -(C1-6亚烷 基) -C(0)ORa, 或 -((^6亚烷基) -C(0)NRaRb的基团取代； Ra在每次出现时彼 此独立地选自： 氢或 Cw。烷基； Rb在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 烷基； Rc在每次出现时彼此独立地选自：氢或 C1-10烷基）， - (NH-CO)n-L-L3， -(CO-NH)n-L-L3 , 和 -(NH-CO)n-NH-L-L3，
L为键， 亚烷基， 或 亚烯基，
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
所述 环烷基、 芳基和杂芳基任选地被 1、 2或 3个选自以下的取代基 取代： 卤素如 F和 Cl， ^， C1-6烷基， _6烷氧基， 鹵代 d_6烷基如全 卤代 C1-6烷基如 CF3 (上述的 C1-6烷基， C1-6烷氧基， 卤代 C1-6烷基中的 Cj_6烷基任选被 1个或 2个独立选自烷基， 烯基， 炔基， 卤素， -N02， -CN,卤代烷基， -ORa, -OC(0)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2Ra, -SRa， -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb， -(d— 6亚烷基) -N02, -(C1-6亚烷基) -CN, -(C1-6亚烷基 )-ORa， -(C1-6亚烷 基) -OC(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra， -(C1-6 亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra, -(C1-6亚烷基) -SRa， -(C1-6亚烷基) -S(0)Rc， -(C1-6 亚烷基) -S(0)2Rc， -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb， -(C1-6亚烷基) -C(0)Ra， -(C1-6 亚烷基) -C(0)ORa， 或 -(d_6亚烷基) -C(0)NRaRb的基团取代； Ra在每次出 现时彼此独立地选自：氢或 CWQ烷基； Rb在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 CWo烷基； Re在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Cwo烷基） ， 和 /或， 所述 C3.8环烷基、 芳基和杂芳基任选地被 1、 2或 3个选自以下 的取代基取代： -(C0-6亚烷基) -芳基、 -(C0-6亚烷基) -杂芳基、 -(C0-6亚烷基) - 环烷基、 -(Co-6亚烷基) -环烯基和 -( V6亚烷基) -杂环（所述杂环例如 3、 4、 5、 6、 7或 8元含 1或 2个 O和 /或 1、 2或 3个 N杂原子的饱和环， 包 括单环、二环、 螺环等， 如吗啉或哌嗪)， 任选地， 所述芳基、 杂芳基、 环烷基、 环烯基和杂环可以彼此独立地被选自以下的基团取代： 烷基， 烯基， 炔基， 卤素， -N02， -CN, 卤代烷基， -ORa, -OC(0)Ra， -NRaRb， -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2Ra, -SRa， -S(0)Rc, -S(0)2Rc， -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N02, -(C1-6亚烷基) -CN, -(C1-6亚烷基 )-ORa， -(C1-6亚烷基 )-OC(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -NRaRb， -(C1-6 亚垸基) -N(Rb)C(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra， -(C〗-6亚烷基) -SRa, -(C1-6亚烷基) -S(0)Rc， -(C1-6亚烷基) -S(0)2Rc, -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb， -(d— 6亚垸基) -C(0)Ra， -( -6亚烷基) -C(0)ORa， 或 -(Q_6亚烷
基) -C(0)NRaRb; Ra在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Cwo烷基； Rb 在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Cwo烷基； Rc在每次出现时彼此独 立地选自： 氢或 1Q烷基；
n为整数 0或 1 ,
X选自 H, 卤素如 F和 C1, 和 烷基如曱基（上述的 ^6烷基任选被 1个 或 2个独立选自烷基， 烯基， 炔基， 卤素， -N02, -CN, 卤代烷基， -ORA， -OC(0)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C(0)Ra， -N(Rb)S(0)2Ra, -SRa, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb， -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N02, -(C1-6 亚烷基) -CN, -(Ci.6亚烷基 )-ORa, -(C1-6亚烷基 )-OC(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -NRaRb， -(Cj,6亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra, -(C1-6亚烷基) -SRa， -(C1-6亚烷基) -S(0)Rc, -(C1-6亚烷基) -S(0)2Rc， -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb, -(C1-6 亚烷基) -C(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -C(0)ORa, 或 -(C1-6亚烷基) -C(0)NRaRb的基 团取代； Ra在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 。烷基； Rb在每次出现 时彼此独立地选自： 氢或 Cwo烷基； Re在每次出现时彼此独立地选自： 氢 或 Ci_io燒基 ) ，
和 彼此独立地， 相同地或不同地， 选自 H, C(O)和 S(0)2;
！^和！^彼此独立地， 相同地或不同地， 选自任选地被 Cw烷基取代的 C2.3 烯基， 和(^.3烷基- NHC(0)-C 烯基， 其中 "任选地被 Cw烷基取代的 C2— 3 烯基" 和 "CM烷基 -NHC(0)-CM烯基" 中所述的（^.3烷基任选被 1个或 2 个独立选自烷基，烯基，炔基，卤素， -N02， -CN,卤代烷基， -ORa, -OC(0)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C(0)Ra, -N( b)S(0)2Ra, -S a, -S(0)Rc， -S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb, -C(0) a, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N02， -(C1-6亚烷基) -CN, -(d.6亚烷基 )-ORA, -(d.6亚烷基 )-OC(0)RA， -(d— 6亚烷基) -NRARB, -(C 6亚 烷基) -N(Rb)C(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra， -(C1-6亚烷基) -SRa, -(C1-6 亚烷基) -S(0)Rc, -(C1-6亚烷基) -S(0)2Rc， -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb, -(C1-6 亚烷基) -C(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -C(0)ORa， 或 -(C1-6亚烷基) -C(0)NRaRb的基 团取代； Ra在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Cwo烷基； Rb在每次出现 时彼此独立地选自： 氢或 CWQ坑基； Re在每次出现时彼此独立地选自： 氢 或 Cwo燒基；
前提是当 1^为11时， ！^不存在， 以及当 R2为 H时， L2不存在。 在一种优选的实施方案中，
W选自 H， 乙基， -(NH-CO)n-L-L3， -(CO-NH)n-L-L3,和 -(NH-CO)n-丽 -L-L3, 其中
L为键或亚乙烯基，
L3为任选地被 1或 2个选自 F, C1, 氨基， 曱氧基， 和 CF3的取代基取 代的环丙基， 苯基， 萘基， 异噁唑基或苯并 [d][l，3]二氧杂环戊烯基， n为整数 1。 在另一种优选的实施方案中，
X选自 H, F, Cl， 和曱基。 在另一种优选的实施方案中，
和1 2彼此独立地， 相同地或不同地， 选自 H, C(O)和 S(0)2;
L p L2彼此独立地， 相同地或不同地， 选自 C2-3烯基， 和曱基 -NHC(O)-乙 前提是当 为11时， ！^不存在， 以及当 R2为 H时， L2不存在。 在另一种优选的实施方案中，
W选自 H， 乙基， -(NH-CO)n-L-L3, -(CO-NH)n-L-L3,和 -(NH-CO)n-NH-L-L3 , 其中
L为键或亚乙烯基，
L3为任选地被 1或 2个选自 F, C1, 氨基， 甲氧基， 和 CF3的取代基取 代的环丙基， 苯基， 萘基， 异噁唑基或苯并 [d][l,3]二氧杂环戊烯基， n为整数 1，
X选自 H, F， CI, 和曱基，
1^和 彼此独立地， 相同地或不同地， 选自 H， C(O)和 S(0)2;
1^和 2彼此独立地， 相同地或不同地， 选自 C2_3烯基， 和曱基 -NHC(O)-乙 婦>
前提是当 Ri为 H时， ！^不存在， 以及当 R2为 H时， L2不存在。 在本发明的另一个方面中， 提供了一种化合物， 其选自：
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
U OOO/ lOZlD/lDd 0ΐ·69ΐ/ 0Ζ OAV
Figure imgf000017_0001
U OOO/ lOZlD/lDd 0ΐ·69ΐ/ 0Ζ OAV
Figure imgf000018_0001
U OOO/ lOZlD/lDd 0ΐ·69ΐ/ 0Ζ OAV
Figure imgf000019_0001
U OOO/ lOZlD/lDd 0ΐ ·69ΐ/ 0Ζ OAV 在本发明的另一个方面中， 提供了一种化合物， 其选自：
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
在本发明的另一个方面中，提供了一种药用组合物， 其包含治疗有效量 的本发明的化合物和药用可接受的赋形剂。
在本发明的另一个方面中，提供了本发明化合物在制备用于治疗以下疾 病或状况的药物中的用途： 自身免疫性疾病、 异种免疫性疾病、 炎性疾病、 癌症、 或血栓栓塞疾病。
在本发明的另一个方面中，提供了治疗以下疾病或状况的方法： 自身免 疫性疾病、 异种免疫性疾病、 炎性疾病、 癌症、 或血栓栓塞疾病， 其包括将 本发明化合物或本发明组合物给予需要其的受试者， 例如哺乳动物如人。
在任意的和所有的实施方案中，取代基可以选自所列出的供选择项目的 子集合。 例如， 在一些实施方案中， W选自 H, 乙基， -(NH-CO)n-L-L3, -(CO-NH)n-L-L3, 和 -(NH-CO)n-NH-L-L3。在进一步的一些实施方式中， W选 自 -(NH-CO)n-L-L3, -(CO-NH)n-L-L3， 和 -(NH-CO)n-NH-L-L3。 在再进一步的 一些实施方式中， W选自 -(NH-CO)n-L-L3。
在本发明的另一个方面中，提供盐形式的本发明化合物， 其中所述盐是 与酸或碱形成的盐， 其中所述酸包括无机酸如盐酸、 氢溴酸、 硅酸、 硝酸、 磷酸、 偏磷酸； 有机酸如乙酸、 丙酸、 己酸、 环戊烷丙酸、 羟基乙酸、 丙酮 酸、 乳酸、 丙二酸、 琥珀酸、 苹果酸、 马来酸、 反丁烯二酸、 三氟乙酸、 酒 石酸、 柠檬酸、 苯曱酸、 3-(4-羟基苯曱酰基)苯曱酸、 肉桂酸、 扁桃酸、 曱 烷磺酸、 乙烷磺酸、 1,2-乙二磺酸、 2-羟基乙磺酸、 苯磺酸、 曱苯磺酸、 2- 萘磅酸、 4-甲基双环 -[2.2.2]辛 -2-烯 -1-曱酸、 葡庚糖酸、 4,4'-亚甲基双 -(3-羟 基 -2-烯 -1-曱酸)、 3-苯基丙酸、 三曱基乙酸、 叔丁基乙酸、 十二垸基硫酸、 葡糖酸、 谷氨酸、 羟基萘酸、 7j杨酸、 硬脂酸、 粘康酸； 有机碱如乙醇胺、 二乙醇胺、 三乙醇胺、 三曱胺、 N-甲基葡萄糖胺； 和无机碱如氢氧化铝、 氢 氧化钙、 氢氧化钾、 碳酸钠、 氢氧化钠。
在本发明的另一个方面中， 本发明化合物与 Btk的 Cys 481残基或另一 种酪氨酸激酶的同源对应位置的半胱氨酸残基形成共价键。
在本发明的另一个方面中，本发明化合物与 Btk的氨基酸残基形成共价 键。
在本发明的另一个方面中， 本发明化合物是 Btk的不可逆抑制剂。
在本发明的另一个方面中， 本发明化合物与激酶结合时， 激酪催化结构 域采用非活性状态的构象， 例如 DFG-out构象。
在本发明的另一个方面中， 本发明化合物能够抑制 Btk的 Tyr551和 /或 Tyr223残基的磷酸化。
在本发明的另一个方面中， 本发明提供了一种药用组合物， 其包含治疗 有效量的本发明化合物和药用可接受的赋形剂，所述的药物组合物配制用于 选自口服施用、 肠胃外施用、 口腔施用、 鼻腔施用、 局部施用或直肠施用的 施用途径。 在本发明的另一个方面中，本发明提供了一种治疗或预防自身免疫疾病 或状况、 异种免疫疾病或状况、 癌症、 肥大细胞增多症、 骨质疏松症或骨吸 收障碍、 炎症性疾病的方法， 包括向需要的患者施用治疗或预防有效量的本 发明化合物或者药物组合物； 优选地， 该方法是治疗癌症的方法。 在本发明的另一个方面中，本发明提供了一种治疗或预防自身免疫疾病 或状况、 异种免疫疾病或状况、 癌症、 肥大细胞增多症、 骨盾疏松症或骨吸 收障碍、 炎症性疾病的方法， 该方法包括： 与用于治疗或预防自身免疫疾病或状况、 异种免疫疾病或状况、 癌症、 肥大细胞增多症、 骨质疏松症或骨吸收障碍、 炎症性疾病的至少一种其它的 药物试剂一起， 或者
与用于克 在治疗或预防自身免疫疾病或状况、 异种免疫疾病或状况、 癌症、 肥大细胞增多症、 骨质疏松症或骨吸收障碍、 炎症性疾病过程中的副 作用的至少一种其它的药物试剂，
联合地向需要的患者施用治疗或预防有效量的本发明化合物或者药物 组合物；
优选地,该方法是治疗癌症的方法并且所述至少一种其它的药物试剂是 抗体药物如 anti-CD20或 anti-CD68。 在本发明的另一个方面中， 本发明提供了： 本发明化合物或者药物组合 物在制备用于治疗或预防以下疾病或状况的药物中的用途： 自身免疫疾病或 状况、 异种免疫疾病或状况、 癌症、 肥大细胞增多症、 骨质疏松症或骨吸收 障碍、 炎症性疾病。 在本发明的另一个方面中， 本发明提供了： 本发明化合物或者药物组合 物与抗体药物如 anti-CD20或 anti-CD68联合地， 在制备用于治疗癌症的药 物中的用途。 在本发明的另一个方面中，本发明提供了一种试剂盒，该剂盒包括载体、 包装或容器， 其被分隔以接纳一个或多个容器， 各个容器包含一种单独的元 件， 所述元件中的至少一个是本发明化合物或药物组合物， 任选地， 所述元 件中的至少一个是用于治疗或预防自身免疫疾病或状况、异种免疫疾病或状 况、 癌症、 肥大细胞增多症、 骨质疏松症或骨吸收障碍、 炎症性疾病的至少 一种其它的药物试剂， 或者是用于克服在治疗或预防自身免疫疾病或状况、 异种免疫疾病或状况、 癌症、 肥大细胞增多症、 骨质疏松症或骨吸收障碍、 炎症性疾病过程中的副作用的至少一种其它的药物试剂。在一种优选的方案 中，该试剂盒用于治疗癌症并且所述元件中的至少一个是本发明化合物或药 物组合物。 在一种优选的方案中， 该试剂盒用于治疗癌症并且所述元件中的 至少一个是本发明化合物或药物组合物， 而所述元件中的至少另一个是抗体 药物如 anti-CD20和 /或 anti-CD68。
根据下文的详细描述， 本文描述的方法和组合物的其它目的、特征和优 势将会是显而易见的。 但是， 应该理解的是： 所述详细描述和具体实施例， 虽然给出了具体实施方式， 但是仅仅是以举例说明的方式给出的， 因为从这 一详细描述出发，各种在^开内容的精神和范围内的变化和修改对本领域 技术人员而言将会是显而易见的。本文所用的小节标题是仅仅为了组织的目 的， 而不得解释为对所述主题的限制。 在本申请中所引用的所有文件或文件 部分， 包括但不限于专利、 专利申请、 文章、 书籍、 手册和论文， 通过引用 全部结合到本文中用于任何目的。 附图说明
图 1显示了抑制 Btk的 Tyr551残基的磷酸化的实验结果的原始数据。 图 2显示了抑制 Btk的 Tyr551残基的磷酸化的实验结果的分析数据。 具体实施方式
除非另外定义，所有本文使用的科技术语都具有与要求保护的主题所属 领域的技术人员一般理解相同的含义。
标准化学术语的定义可以在文献著作中找到， 包括 Carey和 Sundberg 的《^1)¥八1^。 0 ORGANIC 0¾]^18丁10(〉第四版 A卷 (2000)和 B卷 (2001), Plenum Press, >icw York。
应当理解，前面的一般描述和下面的详细描述仅是示范性的和说明 性的， 并不是对所要求保护的任何主题的限制。 在本申请中， 除非另外 特别规定， 使用的单数形式包括复数形式。 必须注意到， 除非上下文另 外明确指示， 本说明书和所附的权利要求书中使用的单数形式"一个"、
"一种 "和"该"包括复数的指示物。在本申请中，除非另外规定，使用"或" 意味着 "和 /或，，。 此外， 术语"包括，，以及其它形式的使用， 例如"包含"、 "含有 "和"具有"， 不是限制性的。
标准化学术语的定义可在文献著作中找到，包括 Carey和 Sundberg 的" ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第四版 "A卷 (2000)和 B卷 (2001), Plenum Press, New York。 除非另外指出， 使用本领 i或技术范 围内的质谱法、 MR、 HPLC、 蛋白质化学、 生物化学、 重组 DNA技 术和药理学等常规方法。除非提供具体的定义，本文描述的与分析化学、 有机合成化学以及医学和药物化学关联使用的命名及其实验室程序和 技术， 是本领域已知的。 标准技术任选地用于化学合成、 化学分析、 药 物制备、配制和递送、以及患者的治疗。标准技术任选地用于重组 DNA、 合成寡核苷酸、 以及组织培养和转化 (例如电穿孔、 脂质体转染)。 使用 有文件记录的方法或如本文所述， 执行反应和纯化技术。
应当理解， 本文描述的方法和组合物不限于本文描述的特定方法、 方案、 细胞系、 构建体和试剂， 而是任选地变化。 还应当理解， 本文使 用的术语仅供描述特定实施方案的目的，并不打算限制本文描述的方法 和组合物的范围， 其仅受所附的权利要求限制。
除非另外规定， 用于复杂部分 (即多链部分)的术语， 不管从左向右 读还是从右向左读都是相等的。 例如， 基团"亚烷基亚环烷基，，同时指亚 烷基随后是亚环烷基或者亚环烷基随后是亚烷基。
添加到基团上的前缀"亚"， 表明这样的基团是双价基团。 仅作为实 例， 亚曱基是曱基的双价基团， 即， 它是 -CH2-基团； 而亚乙基是乙基 的双价基团， 即， -CH2CH2-。
如本文中使用的术语 "烷基 "是指包含 1-10个碳原子，例如 1-6个碳原子 的饱和的直或支链烃链。 烷基的代表性实例包括但不局限于曱基， 乙基， 正 丙基， 异丙基， 正丁基， 仲丁基， 异丁基， 叔丁基， 正戊基， 异戊基， 新戊 基， 正己基， 1-曱基丁基， 2-甲基丁基， 3-曱基丁基， 1,1-二曱丙基， 1，2-二 甲丙基， 2,2-二曱丙基， 1-甲基丙基， 1-乙基丙基， 1,2，2-三曱基丙基， 3-曱 基己基， 2,2-二曱基戊基， 2,3-二甲基戊基， 正庚基， 正辛基， 正壬基和正癸 基。
"Cw烷基"是指碳原子为 1-6的烷基， 包括曱基、 乙基、 丙基、 丁基、 戊基和己基， 包括所有可能的异构形式， 例如正丙基和异丙基， 正丁基、 异 丁基、 仲丁基和叔丁基， 等等。 "C^烷基"包括其中所含的全部子范围， 例
Figure imgf000026_0001
Gi-5 ^« 、 2-5；¾¾ 、 G3-5 ^> 、 G4—5 ^d、 C3-4烷基、 C3-5烷基和 C4— 5烷基。
术语"亚烷基 "是指衍生自 1-10个碳原子的饱和的直或支链烃链的二价 基团。 术语 "d.6亚烷基 "是指具有 1-6个碳原子的那些亚烷基。 亚烷基的代 表性 实 例 包括但 不 局 限 于 -CH2- ， -CH(CH3)- ， -CH(C2H5) ， -CH(CH(CH3)(C2H5))- ， -C(H)(CH3)CH2CH2- , -C(CH3)2- , -CH2CH2- ， -CH2CH2CH2-， -CH2CH2CH2CH2-， 和 -CH2CH(C¾)CH2-。
"Cw亚烷基"包括亚曱基、 亚乙基、 亚丙基和亚异丙基。
如本文中使用的术语 "烯基"， 是指含 2-10个碳， 例如， 2-6个碳和更优 选地 2-4个碳， 并且含至少一个碳-碳双键的直或支链烃。 烯基的代表性实例 包括但不局限于乙烯基， 2-丙烯基， 2-甲基 -2-丙烯基， 3-丁烯基， 4-戊烯基， 5-己烯基， 2-庚烯基， 2-曱基小庚烯基， 和 3-癸烯基。
"C2-3烯基，，包括乙烯基 ( -CH=CH2 )、 丙烯基（ -CH=CHCH3 )和异丙烯 基 ( -C(CH3)=CH2 ) 。
术语"亚烯基 "表示衍生自 2、 3或 4个碳原子的直或支链烃链的二价基 团并且包含至少一个碳-碳双键。 亚烯基的代表性实例包括但不局限于 -CH=CH-和 -CH2CH=CH -。
"CM亚烯基，，包括亚乙烯基（-CH=CH- ) 、 亚丙烯基（-CH=CHCH2- ) 和亚异丙烯基（ -C(CH3)=CH- ) 。
如本文中使用的术语"块基"是指含 2-10个碳原子和含至少一个碳 -碳三 键的直或支链烃基团。炔基的代表性实例包括但不局限于乙炔基， 1-丙炔基， 2-丙炔基， 1，1-二甲基丙 -2-炔基， 1-丙基-戊 -3-块基， 3-丁炔基， 2-戊炔基和 1-丁炔基。
如本文中使用的术语 "环烯基"是指在环中包含零个杂原子的单环或二 环的环系。 单环的环烯基具有： 5、 4、 5、 6、 7或 8个碳原子和零个杂原子。 三或四元环系具有 1个双键， 五或六元环系具有 1或 2个双键， 和七或八元 环系具有 1、 2或 3个双键。 单环的环烯基的代表性实例包括但不局限于环 己 -1_晞 _1_基， 2-环己烯 -1-基， 3-环己浠 -1-基， 2，4-环己二烯 -1-基和 3-环戊烯 -1-基。二环的环烯基例证为稠合至单环环烷基的单环的环烯基， 或稠合至单 环的环烯基的单环的环烯基。 二环的环***的非限制性实例包括 3a,4，5，6,7,7a-六氢 -1H-茚基， 4,5,6，7-四氢 -3aH-茚和八氢萘基。 环烯基通过基 团中任何可取代的碳原子连接到母体分子部分，并且可以包含一或两个 1、2、 3或 4个碳原子的亚烷基桥， 其中每个桥连接基团中的两个非相邻的原子。
如本文中使用的术语 "杂环 "或"杂环的 "是指含至少一个选自氮原子， 氧 原子和 /或石克原子的杂原子的单环、二环或螺环环系，其中氮和¾1杂原子可以 任选地被氧化并且氮原子可以任选地被季化。单环杂环是含至少一个独立地 选自 0、 N和 S的杂原子的 3、 4、 5、 6、 7或 8元环。 3-或 4-元环包含 1个 选自 0、 N和 S的杂原子， 和任选地 1个双键。 5元环包含零或一个双键、 和 1、 2或 3个选自 0、 N和 S的环中的杂原子。 6-, 7-, 或 8-元环包含零、 一个或两个双键， 和 1、 2或 3个选自 0、 N和 S的环中的杂原子。 单环的 杂环的实例包括但不局限于氮杂环丁烷基、 氮杂环庚烷基、 氮杂环丙烷基、 二氮杂环庚烷基、 1,3-二氧杂环己烷基， 1,4-二氧杂环己烷基， 1,3-二氧杂环 戊烷基， 4,5-二氢异噁唑 -5-基， 3,4-二氢吡喃 -6-基， 1,3-二硫杂环戊烷基、 1,3- 二硫杂环己烷基， 咪唑啉基、 咪唑烷基、 异噻唑啉基、 异噻唑烷基、 异噁唑 啉基、 异噁唑烷基， 吗啉基 (包括吗啉 -4-基)， 噁二唑啉基， 噁二唑烷基， 噁 唑啉基，噁唑烷基， 氧杂环丁基，哌嗪基 (包括哌嗪 -1-基)，哌啶基，吡喃基， 吡唑啉基， 吡唑烷基， 吡咯啉基， 吡咯烷基， 四氢呋喃基（包括四氢呋喃 -2- 基)， 四氢吡喃基， 四氢噻 p分基 (包括四氢噻吩 -3-基)， 噻二唑啉基， 噻二唑烷 基，噻唑啉基，噻唑烷基，硫代吗啉基， 1，1-二氧化疏代吗啉基 (硫代吗啉砜)， 石克代吡喃基， 二氧化-四氢噻吩 -3-基， 和三 υ杂环己烷基。 二环杂环例证为 稠合至苯基的单环杂环， 或稠合至单环的环烷基的单环的杂环， 或稠合至单 环的环烯基的单环的杂环， 或稠合至单环的杂环的单环的杂环。 二环杂环的 实例包括但不局限于 1,3-苯并二氧杂环戊烯 -4-基， 1,3-苯并二硫杂环戊烯基， 2,3-二氢 -1,4-苯并二氧杂环己二烯基， 2,3-二氢 -1-苯并呋喃基， 2，3-二氢 -1- 苯并噻11分基， 2,3-二氢 -1Η-吲哚基， 和 1，2,3，4-四氢喹淋基。 螺环杂环是指单 环或二环的杂环环， 其中相同碳原子上的两个取代基， 与碳原子一起， 形成 4-、 5-或 6-元单环的环烷基。 螺杂环的一个实例是 5-氧杂螺 [3,4]辛烷。 杂环 到母体分子部分。 本发明的单环或二环的杂环基团可以包含 2、 3或 4个碳 原子的亚烯基桥， 或一或两个 1、 2、 3或 4个碳原子的亚烷基桥， 其中每个 桥连接该基团中两个非相邻的碳原子。这样的桥接杂环的实例包括但不局限 于氧杂金刚烷 (2-氧杂三环 [3.3.1.13'7]癸烷)， 八氢 -2,5-环氧并环戊二烯、 六氢 -2H-2，5-桥亚曱基环戊二烯并 [b]呋喃、 六氢 -1H-1，4-桥亚曱基环戊二烯并 [c] 呋喃、氧杂二环 [2.2.1]庚烷和 2，4-二氧杂二环 [4.2.1]壬烷。 杂环环中的氮和石克 杂原子可以任选地被氧化 (例如 1，1-二氧化四氢噻吩基)和氮原子可以任选地 被季化。 在本发明的一组技术方案中， 所述杂环例如是 3、 4、 5、 6、 7或 8 元含 1或 2个 O和 /或 1、 2或 3个 N杂原子的饱和环， 包括单环、 二环、 螺 环等， 如吗啉或哌嗪。
芳族基团是指平面环具有离域的 π电子***并且含有 4η+2个 π电子， 其中 η是整数。芳族基团可以由五、六、七、八、九或多于九个环原子构成。 芳族基团可以是任选取代的。芳族基团包括"芳基" (环原子仅仅由碳原子构成) 和"杂芳基" (环原子由碳原子和选自例如氧、 硫和氮的杂原子构成)。 "芳基" 和"杂芳基 "包括单环或稠环多环 (即共用相邻的环原子对的环)基团。
如本文中使用的术语 "芳基 "是指苯基、 二环芳基或三环芳基。 二环芳基 是萘基， 或稠合至单环环烷基的苯基， 或稠合至单环环烯基的苯基。 二环芳 基的非限制性实例包括二氢茚基， 茚基， 萘基， 二氢萘基和四氢萘基 (包括 1,2,3，4-四氢萘 -1-基)。 三环芳基例证为稠合至单环环烷基的二环芳基， 或稠 合至单环的环烯基的二环芳基， 或稠合至苯基的二环芳基。 三环芳基的非限 制性实例包括蒽， 菲， 二氢蒽基， 芴基， 1，2-二氢苊基和四氢菲基。 苯基、 二环和三环芳基分别通过苯基、二环和三环芳基中所含的任何碳原子连接到 母体分子部分。
"芳基"的实例包括但不限于苯基、 萘基、 菲基、 蒽基、 芴基和茚基。 如本文中使用的术语 "杂芳基"是指单环杂芳基或二环杂芳基。单环杂芳 基是含至少一个独立地选自 0、 Ν和 S的杂原子的 5-或 6-元环， 其中氮和石 杂原子可以任选地被氧化并且氮原子可以任选地被季化。 5元环包含两个双 键和 1、 2、 3或 4个杂原子。 6元环包含 3个双键和 1、 2、 3或 4个杂原子。 单环的杂芳基的非限制性实例包括呋喃基 (包括呋喃 -2-基， 呋喃 -3-基)， 咪唑 基 (包括 1H-咪唑 -1-基)， 异噁嗤基， 异噻唑基， 噁二唾基 (包括 1,2,4-噁二唑 -5-基)， 噁唑基 (包括 1,3-噁唑 -2-基)， 吡啶基 (包括吡啶 -2-基， 吡啶 -4-基， 吡 17定 -3-基)， 秦基， 嘧^¾， 吡。秦基， 吡唑基， 吡各基， 四唑基， p塞二唑基， 噻唑基， 噻吩基 (包括噻吩 -2-基， 噻吩 -3-基)， ***基和三嗪基。 二环杂芳基 例证为稠合至苯基的单环的杂芳基，或稠合至单环的环烷基的单环的杂芳基, 或稠合至单环的环烯基的单环的杂芳基，或稠合至单环的杂芳基的单环的杂 芳基， 或稠合至单环的杂环的单环的杂芳基。 二环杂芳基的非限制性实例包 括苯并呋喃基， 苯并噁二唑基， 1,3-笨并噻唑基， 苯并咪唑基， 苯并二氧杂 环戊烯基，苯并噻吩基， 1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶基 (包括 1H-吡咯并 [2，3-b]吡啶 -4-基)， 苯并吡喃基， 噌啉基， 呋喃并吡啶， 吲哚基 (包括 1H-吲哚 -3-基)， 吲 唑基， 异吲哚基， 异喹啉基， 萘啶基， 噁唑并吡啶， 喹啉基， 噻吩并吡啶和 噻吩并吡啶基。单环和二环杂芳基基团通过该基团中所含的任何可取代的碳 原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分。 杂芳基环的氮杂原子可以 任选地被氧化， 并且被预期在本发明的范围内。
" "的实例包括：
Figure imgf000029_0001
如本文中使用的术语 "环烷基"是指单环或二环的环烷基，或螺环的环烷 基。 单环的环烷基是包含 3、 4、 5、 6、 7或 8个碳原子和零个杂原子作为环 原子， 和零双键的碳环环系。 单环的环烷基的实例包括环丙基， 环丁基， 环 戊基， 环己基， 环庚基， 和环辛基。 二环的环烷基例证为稠合至单环环烷基 的单环的环烷基。 二环的环烷基的非限制性实例包括二环 [4丄0]庚烷， 二环 [6.1.0]壬烷， 八氢茚， 和十氢萘。 单环和二环的环烷基基团可以包含一或两 个 1、 2、 3或 4个碳原子的亚烷基桥， 其中每个桥连接基团中的两个非相邻 的原子。 这样的桥连的环烷基的实例包括但不局限于二环 [2.2.1]庚烷， 二环 [3.1.1]庚烷，二环 [2.2.2]辛烷，二环 [3.3.1]壬烷，金刚烷 (三环 [3.3.1.13'7]癸烷)， 和降金刚烷 (八氢 -2，5-桥亚甲基并环戊二烯)。 螺环环烷基例证为单环的或二 环的环烷基， 其中在所述环的相同碳原子上的两个取代基， 与碳原子一起， 形成 4-、 5-或 6-元单环的环烷基。 螺环环烷基的实例是螺 [2.5]辛烷。 单环、 二环、和螺环环烷基基团是通过该基团的任何可取代的碳原子连接到母体分 子部分。
"C3.8环烷基"是指非芳族基团的、 仅含有碳和氢的并且环原子数为 3-8 个碳原子的单环或多环基团， 并且其可以是饱和的、 部分不饱和的或完全不 饱和
Figure imgf000030_0001
"卤素 "是指氟、 氯、 溴和碘。
如本文中使用的术语 "烷氧基"是指通过氧连接到母体分子部分的如本 文中定义的烷基。
"C^6烷氧基 "是指 (C^6烷基) 0-基团， 其中 C1-6烷基如本文中定义。
如本文中使用的术语 "芳基烷基"是指通过如本文中定义的亚烷基连接 到母体分子部分的如本文中定义的芳基。 芳基烷基的非限制性实例包括苄基
(苯基曱基)， 萘基甲基和苯基乙基。
如本文中使用的术语"杂芳基烷基"是指通过如本文中定义的亚烷基连 接到母体分子部分的如本文中定义的杂芳基。
如本文中使用的术语"环烷基烷基"是指通过如本文中定义的亚烷基连 接到母体分子部分的如本文中定义的环烷基。
如本文中使用的术语"环烯基烷基"是指通过如本文中定义的亚烷基连 接到母体分子部分的如本文中定义的环燁基。
如本文中使用的术语"杂环烷基"是指通过如本文中定义的亚烷基连接 到母体分子部分的如本文中定义的杂环基团。
如本文中使用的术语 "卤代烷基"是指其中 1、 2、 3、 4、 5, 6或 7个氢 原子被卤素替代的如本文中定义的烷基。 卤代烷基的代表性实例包括但不局 限于氯曱基， 二氟曱基， 2-氟乙基， 2,2-二氟乙基， 三氟曱基， 2,2，2-三氟乙 基， 2,2,2-三氟 -1,1-二甲基乙基， 二氟曱基， 3，3,3-三氟丙基， 五氟乙基， 2- 氯 -3-氟戊基， 和 2-碘乙基。
"卤代 CL6烷基"是指 1¾素 -( 6烷基) -基团，其中 6烷基如本文中定义。 卤代 CL6烷基包括全卤代 d_6烷基， 其中（^6烷基中的全部氢原子被卤素代 替， 如 -CF3、 -CH2CF3、 -CF2CF3、 -CH2CH2CF3等。
"任选地被 C1-3烷基取代的 C2-3烯基"是指 C2-3烯基或者被 d.3烷基取代 的（¾-3婦基， 其中通过 c2-3烯基连接到化合物的主体结构上。
"C1-3烷基 -NHC(0)-C2-3烯基"是指被 C1-3烷基 -NHC(O)-取代的 C2-3烯基， 其中通过 C2-3烯基连接到化合物的主体结构上。
术语"键"是指当通过键连接的原子被视作更大的子结构中的组成部分 时， 介于两个原子、 或两个部分之间的化学键。
本文使用的术语 "不可逆抑制剂"是指这样一种化合物， 当其与靶蛋 白（例如激酶)接触时， 导致与该蛋白质形成或在该蛋白质内形成新的共 价键， 从而减弱或消除了靶蛋白的一种或多种生物活性 (例如磷酸转移 酶活性)， 不管不可逆抑制剂随后存在还是不存在。
本文使用的术语"不可逆 Btk抑制剂 "是指 Btk的抑制剂 , 其在一些 实施方案中与 Btk的氨基酸残基形成共价键。 在一个实施方案中， Btk 的不可逆抑制剂与 Btk的 Cys残基形成共价键； 在特定的实施方案中， 不可逆抑制剂与 Btk的 Cys 481残基 (或其同系物)或另一种酪氨酸激酶 的同源对应位置的半胱氨酸残基形成共价键。
术语"酯"是指具有式 -COOR的化学部分， 其中 R选自烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基 (通过环上的碳键合)和杂环基 (通过环上的碳键合)。 本文描述 的化合物上的任何羟基或羧基侧链都可以被酯化。制备此类酯的程序和具体 基团， 在例如 Greene和 Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第三 版， John Wiley & Sons, New York, NY, 1999的资源中可找到， 这一公开 内容被并入本文作为参考。
本文描述的化合物可以被制成和 /或被用作药用可接受的盐。 药用可接 受的盐的类型包括但不限于： （1)酸加成盐、通过将化合物的游离碱形式与药 用可接受的无机酸反应形成， 所述无机酸如盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 硝酸、 磷 酸、 偏磷酸等； 或与有机酸反应形成， 所述有机酸如乙酸、 丙酸、 己酸、 环 戊烷丙酸、 羟基乙酸、 丙酮酸、 乳酸、 丙二酸、 琥珀酸、 苹果酸、 马来酸、 反丁烯二酸、 三氟乙酸、 酒石酸、 柠檬酸、 苯曱酸、 3-(4-羟基苯曱酰基)苯 曱酸、 肉桂酸、 扁^ *酸、 甲烷磺酸、 乙烷磺酸、 1,2-乙二磺酸、 2-羟基乙磺 酸、 苯横酸、 曱苯磺酸、 2-萘磺酸、 4-曱基双环 -[2.2.2]辛 -2-烯小曱酸、 葡庚 糖酸、 4,4'-亚曱基双 -(3-羟基 -2-烯 -1-甲酸)、 3-苯基丙酸、 三曱基乙酸、 叔丁 基乙酸、 十二烷基硫酸、 葡糖酸、 谷氨酸、 羟基茶酸、 水杨酸、 硬脂酸、 粘 康酸等； （2) 盐， 其在母体化合物中的酸性质子被金属离子置换时形成， 例 如碱金属离子 (例如锂、 钠、 钾)、 碱土金属离子 (例如镁或钙)或铝离子； 或 与有机碱配位。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、 N-曱基葡萄糖胺， 等等。 可接受的无机碱包括氢氧化铝、 氢氧化钙、 氢氧化 钾、 碳酸钠、 氢氧化钠等。
本文使用的术语"药用可接受的"， 当涉及制剂、 组合物或成分时， 是指 对被治疗的受治疗者的一般健康状况没有持久的不利影响或不损失化合物 的生物活性或性质， 并且相对无毒性。
本文使用的术语"布鲁顿酪氨酸激酶"， 是指来自智人 sapiens、的 布鲁顿酪氨酸激酶， 其已公开在例如美国专利第 6326469号 (GenBank登录 号 NP 000052)。
本文使用的术语"布鲁顿酪氨酸激酶同系物"，是指布鲁顿酪氨酸激酶的 直系同源物， 例如来自小鼠 (GenBank登录号 AAB47246)、 狗 (GenBank登录 号 XP— 549139)、 大鼠 (GenBank登录号 NP— 001007799)、 鸡 (GenBank登录号 NP— 989564)或斑马鱼 (GenBank登录号 XP— 698117)的直系同源物， 以及对布 鲁顿酪氨酸激酶的一种或多 种底物（例如具有氨基酸序列 "AVLESEEELYSSARQ"的肽底物)显示激酶活性的任何前述的融合蛋白。
本文使用的术语 "联合施用 "或类似用语， 包含对单一患者施用选定的多 于一种的治疗剂， 而且包括通过相同或不同的施用途径或者在相同或不同的 时间施用多于一种药剂的治疗方案。
术语"增强"是指增加或延长所需效果的效能或持续时间。作为实例， "增 强"治疗剂的效果是指在疾病、 病症或状况的治疗期间， 增加或延长治疗剂 效果的效能或持续时间的能力。 本文使用的"增强有效量"， 是指在疾病、 病 症或状况的治疗中， 足以增强治疗剂效果的量。 当在患者中使用时， 对这一 应用有效的量将取决于疾病、 病症或状况的严重程度和进程， 先前的治疗， 患者的健康状况和对药物的反应， 以及治疗医师的判断。
本文使用的术语"调节"， 是指与靶标直接或间接地相互作用， 以便改变 靶标的活性， 包括， 仅作为实例， 增强靶标的活性， 抑制靶标的活性， 限制 靶标的活性， 或扩展靶标的活性。 本文使用的术语"调节剂 "是指改变分子的 活性的化合物。 例如， 与调节剂不存在时的某种活性的程度相比， 调节剂可 以导致分子的该活性的程度增加或下降。 在某些实施方案中， 调节剂是抑制 剂， 其降低分子的一种或多种活性的程度。 在某些实施方案中， 抑制剂完全 阻止分子的一种或多种活性。 在某些实施方案中， 调节剂是激活剂， 其增加 分子的至少一种活性的程度。 在某些实施方案中， 调节剂的存在导致在调节 剂不存在时未出现的活性。
本文使用的术语 "激动剂"是指这样一种化合物， 由其存在而导致的蛋白 质 （例如 Btk ) 的生物活性与由该蛋白质的天然配体的存在而导致的生物活 性是相同的。 本文使用的术语"部分激动剂"是指这样一种化合物， 由其存在 而导致的蛋白质的生物活性与由该蛋白质的天然配体的存在而导致的生物 活性是同一类型的， 但程度较低。
本文使用的术语 "拮抗剂"是指这样一种化合物，其存在导致蛋白质的生 物活性程度下降。 在某些实施方案中， 拮抗剂的存在导致蛋白质例如 Btk的 生物活性被完全抑制。 在某些实施方案中， 拮抗剂是抑制剂。 如本文使用的， 通过施用特定化合物或药物组合物， 特定疾病、 病症或 状况的症状的 "改善"， 是指可以归因于该化合物或组合物的施用或与其相关 的任何严重程度的减轻、 发作的延迟、 进程的减緩或持续时间的缩短， 不管 是永久的还是暂时的， 持续的还是瞬时的。
DFG-out构象是指抑制剂与激酶结合时激酶催化结构域所呈现的一种 非活性状态的构象。 关于 DFG-out构象的更多细节， 可以参考以下文献： 王 勇， 龙亚秋. 蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂的研究新进展 [J]. 有机化学， 2011， 31(10): 1595-1606;和 Zhang, Jianming, Priscilla L. Yang, and Nathanael S. Gray. "Targeting cancer with small molecule kinase inhibitors." Nature Reviews Cancer 9.1 (2009): 28-39。
本文使用的术语"同源半胱氨酸 "是指在与本文定义的布鲁顿酪氨酸激 酶的半胱氨酸 481的序列位置同源的序列位置内找到的半胱氨酸残基。例如 , 半胱氨酸 482是布鲁顿酪氨酸激酶的大鼠直系同源物的同源半胱氨酸； 半胱 氨酸 479是鸡直系同源物的同源半胱氨酸； 而半胱氨酸 481是斑马鱼直系同 源物中的同源半胱氨酸。 在另一个实例中， TXK——与布鲁顿酪氨酸相关的 Tec 激酶家族成员——的同源半胱氨酸是 Cys 350。 也参见在万维网 kinase.com/human/kinome/phylogeny.html上公开的路氨酸激醉 (TK)的序列比 对。
本文使用的术语"同一的 "是指两个或多个序列或子序列是相同的。另夕卜， 本文使用的术语"基本同一的，，， 是指两个或多个序列， 当在比较窗口内比较 和比对最大对应度时， 或者使用比较算法或通过手工比对和目测来测量指定 区域时， 它们具有一定百分比的相同的序列单元。 仅作为实例， 如果在指定 区域内序列单元是约 60%同一的、 约 65%同一的、 约 70%同一的、 约 75% 同一的、 约 80%同一的、 约 85%同一的、 约 90%同一的、 或约 95%同一的， 那么两个或多个序列是"基本同一的"。 这样的百分比描述了两个或多个序列 的"百分比同一性，，。序列的同一性可以存在于长度至少约 75-100个序列单元 的区域内， 长度约 50个序列单元的区域内， 或者， 在未指定时， 整个序列 中。这一定义也指测试序列的互补序列。仅作为实例，当氨基酸残基相同时， 两个或多个多肽序列是同一的； 而如果在指定区域内氨基酸残基是约 60%同 一的、 约 65%同一的、 约 70%同一的、 约 75%同一的、 约 80%同一的、 约 85%同一的、 约 90%同一的、 或约 95%同一的， 那么两个或多个多肽序列是 "基本同一的"。 同一性可以存在于长度至少约 75-100个氨基酸的区域内， 长 度约 50个 ^酸的区域内， 或者， 在未指定时， 多肽序列的整个序列中。 另外，仅作为实例，当核酸残基相同时，两个或多个多核苷 列是同一的； 而如果在指定区域内核酸残基是约 60%同一的、约 65%同一的、约 70%同一 的、 约 75%同一的、 约 80%同一的、 约 85%同一的、 约 90%同一的、 或约 95%同一的， 那么两个或多个多核苷^^列是"基本同一的"。 同一性可以存 在于长度至少约 75-100个核酸的区域内，长度约 50个核酸的区域内，或者， 在未指定时， 多核苷酸序列的整个序列中。
本文使用的术语 "有效量"或"治疗有效量"， 是指给予的药物或化合物的 足够量， 其将在一定程度上减轻被治疗的疾病或病症的一种或多种症状。 结 果可以是缩小和 /或减轻征兆、症状或疾病原因或任意其它期望的生物***的 改变。 例如， 用于治疗用途的"有效量 "是所需提供以使疾病的临床症状显著 减轻、 而不产生过度的毒副作用的组合物量， 所述组合物包括本文公开的化 合物。 对任意个体情况适合的"有效量 "可以使用例如逐步增大剂量研究等技 术来确定。术语"治疗有效量"包括例如预防有效量。本文公开的化合物的 "有 效量"是有效达到所期望的药理效果或治疗改善而没有过度的毒副作用的量。 可以理解的是， "有效量"或"治疗有效量"在受治疗者之间可以不同， 原因在 于化合物的新陈代谢、 受治疗者年龄、 体重、 一般状况、 被治疗的疾病、 被 治疗疾病的严重程度以及开处方医生的判断的不同。 仅举例来说， 治疗有效 量可以是通过常规实验方法来确定， 包括但不限于逐步增大剂量临床试验。
本文使用的术语激酶的"抑制"、 "抑制的"或"抑制剂 "， 是指磷酸转移酶 活性被抑制。
本文使用的术语"预防有效量"， 是指应用于患者的组合物的量， 其将在 一定程度上緩解所治疗的疾病、 状况或病症的一种或多种症状。 在此类预防 应用中， 这样的量可以取决于患者的健康状况、 体重等。
本文使用的术语"选择性结合化合物"是指选择性地与一种或多种靶蛋 白的任何部分结合的化合物。
本文使用的术语 "选择性结合"， 是指选择性结合化合物与靶蛋白例如 Btk结合的能力， 伴有的亲和力比其与非耙蛋白结合要大。 在某些实施方案 中，特异性结合是指与靶标结合的亲和力比与非靶标结合的亲和力大至少 10 倍、 50倍、 100倍、 250倍、 500倍、 1000倍或更多。
本文使用的术语 "选择性调节剂"是指相对于非靶活性，选择性地调节靶 活性的化合物。 在某些实施方案中， 特异性调节剂是指靶活性的调节超过非 靶活性至少 10倍、 50倍、 100倍、 250倍、 500倍、 1000倍。
本文使用的术语 "基本纯化的"，是指可以基本或实质上不含在纯化前通 目标成分的制品包含低于约 30%、低于约 25%、低于约 20%、低于约 15%、 低于约 10%、低于约 5%、低于约 4%、低于约 3%、低于约 2%或低于约 1% (以 干重计)的杂质成分时， 目标成分可以是"基本纯化的"。 因此， "基本纯化的" 目标成分可以具有约 70%、 约 75%、 约 80%、 约 85%、 约 90%、 约 95%、 约 96%、 约 97%、 约 98%、 约 99%或更大的纯度水平。
本文使用的术语"个体 /受试者"， 是指作为治疗、 观察或实验对象的动 物。 仅作为实例， 个体可以是但不限于哺乳动物， 包括但不限于人。
本文使用的术语 "靶活性"是指能够被选择性调节剂调节的生物活性。某 些示范的靶活性包括但不限于结合亲和力、 信号转导、 酶活性、 肿瘤生长、 炎症或与炎症相关的过程、 以及与疾病或状况相关的一种或多种症状的改善。
本文使用的术语"靶蛋白 "是指能够被选择性结合化合物结合的分子或 蛋白质的一部分。 在某些实施方案中， 靶蛋白是 Btk。
本文使用的术语"治疗"包括减轻、 緩和或改善疾病或状况的症状， 预防 额外的症状， 改善或预防症状的潜在的代谢起因， 抑制疾病或状况， 例如阻 止疾病或状况的发展、 緩解疾病或状况、 使疾病或状况消退、 緩解疾病或状 况引起的状况、 或者停止疾病或状况的症状。 术语"治疗"包括但不限于预防 性和 /或治疗性治疗。
本文使用的 IC50值是指特定测试化合物的量、 浓度或剂量， 其在测量 例如 Btk的抑制这样的反应的试验中， 达到最大反应的 50%抑制。
本文使用的 EC50值是指特定测试化合物的剂量、 浓度或量， 其引起的 剂量依赖性反应是特定测试化合物诱导、 引起或加强的特定反应的最大表达 的 50%。 关节炎、 骨关节炎、 斯蒂尔病、 青少年关节炎、 狼疮、 糖尿病、 重症肌无力 症、 桥本曱状腺炎、 奥德曱状腺炎、 格雷夫斯病、 类风湿性关节炎综合征、 多发性硬化症、 传染性神经元炎、 急性播散性脑脊髓炎、 阿狄森病、 视性眼 阵挛 -肌阵挛综合征、强直性脊推炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、 自身免疫性肝炎、 乳糜泻、 古德帕斯彻综合征、 特发性血小板减少性紫癜、 视神经炎、 硬皮病、 原发性胆汁性肝硬化、 莱特尔综合征、 高安动脉炎、 颞 动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病、银屑病、全身脱毛、 贝赫切特病、 慢性疲劳、 家族性自主神经功能异常、 子宫内膜异位、 间质性 膀胱炎、 神经肌强直、 硬皮病和外阴痛。
本文中所述的异种免疫性疾病包括但不限于移植物抗宿主病、移植、输 血、 过敏反应、 ***反应 (例如对植物花粉、 乳胶、 药物、 食物、 昆虫毒、 动物毛发、 动物皮屑、 尘螨或蟑螂萼的***反应）、 I型超敏反应、 过敏性结 膜炎、 过敏性鼻炎和特应性皮炎。
本文中所述的炎性疾病包括但不限于哮喘、 炎性肠病、 阑尾炎、 睑炎、 细支气管炎、 支气管炎、 粘液嚢炎、 ***、 胆管炎、 胆嚢炎、 结肠炎、 结 膜炎、 膀胱炎、 泪腺炎、 皮炎、 皮肌炎、 脑炎、 心内膜炎、 子***、 肠 炎、 小肠结肠炎、 上髁炎、 ***、 筋膜炎、 纤维织炎、 胃炎、 胃肠炎、 肝 炎、 化脓性汗腺炎、 喉炎、 乳腺炎、 脑膜炎、 脊髓炎心肌炎、 肌炎、 肾炎、 ***、 ***、 骨炎、 耳炎、 胰腺炎、 腮腺炎、 心包炎、 腹膜炎、 咽炎、 胸膜炎、 静脉炎、 局限性肺炎 (pneumonitis)、 肺炎 (pneumonia)、 直肠炎、 前 列腺炎、 肾盂肾炎、 鼻炎、 输卵管炎、 鼻窦炎、 口腔炎、 滑膜炎、 腱炎、 扁 桃腺炎、 葡萄膜炎、 ***炎、 血管炎和外阴炎。
本文中所述的癌症例如 B细胞增生性疾病包括但不限于弥漫性大 B细 胞淋巴瘤、 滤泡性淋巴瘤、 慢性淋巴细胞淋巴瘤、 慢性淋巴细胞白血病、 B 细胞前淋巴细胞性白血病、 淋巴浆细胞淋巴瘤 /瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、 脾边缘区淋巴瘤、 浆细胞性骨髓瘤、 浆细胞瘤、 结外边缘区 B细胞淋巴瘤、 ***边缘区 B细胞淋巴瘤、 套细胞淋巴瘤、 纵隔 (胸腺)大 B细胞淋巴瘤、 血管内大 B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤 /白血病和淋 巴瘤样肉芽肿病。
本文中所述的血栓栓塞疾病包括但不限于心肌梗塞、 心绞痛（包括不稳 定心绞痛）、 血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞或再狭窄、 中 风、一过性局部缺血、周围动脉闭塞性疾病、肺动脉栓塞和深静脉血栓形成。
本文中所述的肥大细胞增多症包括但不限于以活动过度的肥大细胞为 特征的疾病。
本文中所述的骨质疏松症或骨吸收障碍包括但不限于骨的佩吉特氏病 (Paget's disease). 骨质疏松症和癌症继发的骨变化， 例如在骨髓瘤中出现的 和来自乳腺癌的转移。
对每一个以上提及的疾病的症状、诊断测定和预后测定是本领域已知的。 参见例如《Harrison's Principles of Internal Medicine®》第 16版， 2004年， The McGraw-Hill Companies, Inc, Dey等 (2006), Cytojoumal 3(24)和《Revised European American Lymphoma》（REAL)分类*** (参见例如国家癌症研究所 (National Cancer Institute)的运营网站)。 在本发明化合物的第一个方面中， 本发明提供了一种式 (I- A)的化合物 , 或者其药学上的活性代谢物、 药用可接受的溶剂化物、 药用可接受的盐、 药 用可接受的酯、 或药用可接受的前体药物， 或者其互变异构形式， 或者其同 位素 代替1 H, 和 18F代替 19F ) ：
Figure imgf000038_0001
其中，
Rj和 R2彼此独立地，相同地或不同地，选自：氢 （当 或 L2不存在时）， -C(O)-, -C(S)-， -C(0)0-， -OC(O)-, -N(Rd)C(0)-， -C(0)N(Rd) -， -S(O)-, -S(0)2-， -S(0)2N(Rd)-， -N(Rd)S(0)2- , 或 -C(=NRd)- ; L1和 L2彼此独立地， 相同地或不同地， 选自： 不存在， 氢， C2-10烯基， 被 .6烷基取代的 C2— ^。烯基， -Cw烷基 -NHC(0)-C^。烯基， -d.3烷基 -c(o)-c2-1。烯基， -C1-3烷基 -C(S)-C2-1。烯基， -C1-3烷基 -c(o)o-c2-1。烯基， -CI-3 烷基 -OC O)-^!。烯基， -C1-3烷基 -NHC(0)-C2.1{)烯基， -C1-3烷基 -C(O)NH-C2.10 烯基， -C1-3烷基 -s(o)-c2-1。烯基， -C1-3烷基 -S(0)2-C2-1()烯基， -C1-3烷基 -S(0)2NH-C2-1。浠基， -d— 3烷基-腿5(0)2-(：2！。烯基， -C1-3烷基 -C(=NH)-C2-10 烯基， 上述的 。烯基可以任选地在可以被取代的位置被独立地选自卤素、 RO- 和 RbR - 的 取 代 基 取 代 一 次 或 多 次 ； 上述的 烷基和 C^6烷基彼此独立地任选被 1个或 2个独立选自烷基， 烯 基，炔基，鹵素， -N02，-CN,鹵代烷基， -ORa，-OC(0)Ra，-NRaRb，-N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2Ra, -SRa， -S(0)Rc, -S(0)2Rc， -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb， -(C 亚烷基) -N02， -(C1-6亚烷基) -CN， -(C1-6亚烷基 )-ORa, -(C1-6 亚烷基 )-OC(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -NRaRb， -(Cw亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra， -(C1-6 亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra, -(C1-6亚烷基) -SRa, -(C1-6亚烷基) -S(0)Re, -(C1-6亚烷 基)- S(0)2Rc, -(d.6亚烷基) -S(0)2NRaRb， -(C1-6亚烷基 )-C(0)Ra, -(C】—6亚烷 基) -C(0)ORa， 或 -(C1-6亚烷基) -C(0)NRaRb的基团取代； C2,10炔基， 被 C1-6 烷基取代的 C2-1。炔基， - d.3烷基 -NHC(0)-C2-1。炔基， -C1-3烷基 -C(O)-C2-10 炔基， -C1-3烷基 -C(S)-C2-10炔基， -C1-3烷基 -C(O)O-C2-10炔基， -C1-3烷基 -OC(0)-C2-1。炔基， -C1-3烷基 -NHC(0)-C2-1Q炔基， -C1 -3烷基 -( (0)>¾-( 2-10炔 基， -Cw烷基 -S(0)-C2-1Q块基， -d.3烷基 -S(0)2-C2-1Q炔基， -C1-3烷基 -S(O)2NH-C2-10 炔基， -Cw 烷基 -NHS(0)2-C2.1() 炔基， 或者 -Cw 烷基 -C(=NH)-C2.1()炔基，上述的 C2_1()炔基可以任选地在可以被取代的位置被独立 地选 自 卤 素 、 RaO-和 RbR -的取代基取代一次或 多 次； 上述的 CL3烷基和 ^6烷基彼此独立地任选被 1个或 2个独立选自烷基， 烯 基，炔基，鹵素， -N02， -CN,鹵代烷基， -ORa， -OC(0)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C(0)Ra， -N(Rb)S(0)2Ra, -SRa， -S(0)Rc, -S(0)2Rc， -S(0)2NRaRb， -C(0)Ra， -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N02， -(C1-6亚烷基) -CN, -(C1-6亚烷基 )-ORa， -(C1-6 亚烷基 )-OC(0)Ra， 亚烷基) -NRaRb， -(C1-6亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra, -(C,-6 亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra, -(C1-6亚烷基) -SRa， -(d.6亚烷基) -SfC RC, -(C!— 6亚烷 基) -S(0)2RC, -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRARB, -(C 6亚烷基) -C(0)RA， -( .6亚烷 基) -C(0)ORa, 或 -(C1-6亚烷基) -C(0)NRaRb的基团取代；
R3选自： 氢，烷基，烯基，炔基， -(C1-6亚烷基) -N02， -(C1-6亚烷基) -CN， -(d.6亚烷基 )-ORa， -(d.6亚烷基) -OC(0)Ra， -(d.6亚烷基) -NRaRb, -(C^亚 烷基) -N(Rb)C(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra, -(C1-6亚烷基) -SRa, -(C1-6 亚烷基) -S(0)Rc， -(C1-6亚垸基) -S(0)2Rc， -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb， -(C1-6 亚烷基) -C(0)Ra, -(d— 6亚烷基) -C(0)ORa， 或 -(C1-6亚烷基) -C(0)NRaRb;
R4选自： 氢，烷基，烯基，炔基， -(C1-6亚烷基) -N02， -(C1-6亚烷基) -CN, -(C1-6亚烷基 )-ORa， -(C1-6亚烷基 )-OC(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -NRaRb, -(C1-6亚 烷基) -N(Rb)C(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra, -(C1-6亚烷基) -SRa， -(C1-6 亚烷基) -S(0)Rc， -(C1-6亚烷基) -S(0)2Rc， -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb， -(C1-6 亚烷基) -C(0)Ra， -(d.6亚烷基) -C(0)ORa, 或 -(C1-6亚烷基) -C(0)NRaRb;
在每次出现时彼此独立地选自：烷基，烯基，炔基，卤素， -N02， -CN, 卤代烷基， -ORa， -0-(C1-6亚烷基) -NRaRb， -OC(0)Ra， -NRaRb， -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2Ra, -SRa， -S(0)Rc， -S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N02， -(C1-6亚烷基) -CN, -(C1-6亚烷基 )-ORa, -(C1-6 亚烷基 )-OC(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -NRaRb， -(C1-6亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra， -(C1-6 亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra, -(C!— 6亚烷基) -SRa， -(C1-6亚烷基) -S(0)Re， -(C1-6亚烷 基) -S(0)2Rc， -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb， -(C1-6亚垸基) -C(0)Ra, -(C1-6亚烷 基 )-C(0)ORa, 或 -(Cw亚烷基) -C(0)NRaRb; 或者芳基， 杂芳基， 环烷基， 环 烯基， 杂环， 芳基烷基， 杂芳基烷基， 环烷基烷基， 环烯基烷基， 或杂环烷 基； 其中芳基、 杂芳基、 环烷基、 环烯基和杂环部分中的每一个， 作为取代 基或取代基的一部分， 独立地是未被取代的或是被 1、 2、 3、 4或 5个如由 Rz表示的取代基取代的；
ml是 0、 1、 2、 3或 4，
n是 0、 1、 2、 3或 4，
条件是 ml + n < 4,
Z2在每次出现时彼此独立地选自：烷基，烯基，炔基，卤素， -N02， -CN, 卤代烷基， -ORa, -OC(0)Ra, -NRaRb， -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2Ra， -SRa， -S(0)Rc, -S(0)2Rc， -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra， -C(0)ORa， -C(0)NRaRb, -(C1-6 亚烷基) -N02， -(C1-6亚烷基) -CN， -(C1-6亚烷基 )-ORa, -(C1-6亚烷基 )-OC(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -NRaRb， -(C1-6亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra， _(C 亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra, -(C1-6亚烷基) -SRa， -(C1-6亚烷基) -S(0)Rc， -(C1-6亚烷基) -S(0)2Rc， -(C1-6亚烷 基) -S(0)2NRaRb, -(C1-6亚烷基) -C(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -C(0)ORa, 或 -(C1-6亚 烷基) -C(0)NRaRb;
m2是 0、 1或 2，
Z3在每次出现时彼此独立地选自：烷基，烯基，炔基，卤素， -N02， -CN, 卤代烷基， -ORa, -OC(0)Ra， -NRaRb， -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2Ra, -SRa, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb， -C(0)Ra, -C(0)ORa， -C(0)NRaRb, -(C1-6 亚烷基) -N02, -(C1-6亚烷基) -CN， -(Ci.6亚烷基 )-ORa， -(C1-6亚烷基 )-OC(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -NRaRb， -(C1-6亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra， -(d.6亚烷基) -SRa， -(Cw亚烷基) -S(0)Rc， -(C1-6亚烷基) -S(0)2Rc, -(C1-6亚烷 基) -S(0)2NRaRb， -(C1-6亚烷基) -C(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -C(0)ORa， -(C1-6亚烷 基) -C(0)NRaRb, -C(0)N(Rb)-芳基， -C(0)N(Rb)-杂芳基， _C(0)N(Rb)-环烷基， -C(0)N(Rb)-环烯基， -C(0)N(Rb)-杂环， 芳基烷基 -C(0)N(Rb)-， 杂芳基烷基 -C(0)N(Rb)-, 环烷基烷基 -C(0)N(Rb)-， 环烯基烷基 -C(0)N(Rb)-， 杂环 -烷基 -C(0)N(Rb) -， -N(Rb)C(0)-芳基， -N(Rb)C(0)-杂芳基， -N(Rb)C(0)-环烷基， -N(Rb)C(0)-环烯基， -N(Rb)C(0)-杂环， 芳基烷基 -N(Rb)C(0)-， 杂芳基烷基 -N(Rb)C(0)-, 环烷基烷基 -N(Rb)C(0)-， 环烯基烷基 -N(Rb)C(0)-， 或杂环-烷 基 -N(Rb)C(0)-;其中芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环部分中的每一个， 作为取代基或取代基的一部分， 独立地是未被取代的或是被 1、 2、 3、 4或 5 个如由 RZ表示的取代基取代的；
m3是 0、 1、 2、 3、 4或 5，
Rd在每次出现时彼此独立地选自： 氢或烷基， 其任选被 1或 2个独立地 选自 -OH , -0(烷基）， 卤素， -C(O) (烷基）， -C(0)0(烷基）， -C(0)NH2 , -C(0)N(H) (烷基)， -C(0)N (烷基 )2， 环烷基， 环烯基， 杂环， 芳基， 和杂芳基 的取代基取代；
Rz在每次出现时彼此独立地选自：烷基，烯基，炔基，卤素， -N02， -CN, 卤代烷基， -ORa, -OC(0)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2Ra, -SRa, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -S(0)2N aRb, -C(0) a, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -(C1-6 亚烷基) -N02， -(C1-6亚烷基) -CN， -(C1-6亚烷基 )-ORa， -(C1-6亚烷基 )-OC(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -NRaRb， -(C1-6亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra， -(C1-6亚烷基) -SRa， -(C1-6亚烷基) -S(0)Rc, -(C1-6亚烷基) -S(0)2Rc, -(C1-6亚烷 基) -S(0)2NRaRb, -(C1-6亚烷基) -C(0)Ra, -(C!.6亚烷基) -C(0)ORa, 或 -(C1-6亚 烷基) -C(0)NRARB; 和 /或， RZ在每次出现时彼此独立地选自： -(C 亚烷基) - 芳基、 -(Q«亚烷基) -杂芳基、 -(Q«亚烷基) -环烷基、 -(Q ^亚烷基) -环烯基和 -(0).6亚烷基) -杂环（例如 3、 4、 5、 6、 7或 8元含 1或 2个 0和 /或 1、 2或 3个 N杂原子的饱和环， 包括单环、 二环、 螺环等， 如吗啉或派嗪） ， 任选 地， 所述芳基、 杂芳基、 环烷基、 环烯基和杂环可以彼此独立地被选自以下 的基团取代：烷基，烯基，炔基，卤素， -N02, -CN,卤代烷基， -ORa， -OC(0)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C(0)Ra， -N(R )S(0)2Ra, -SRa， -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N02, -(C1-6亚烷基) -CN， -(d.6亚烷基 )-ORa， -(C1-6亚烷基 )-OC(0)Ra， -(d.6亚烷基) -NRaRb， -(C1-6亚 烷基) -N(Rb)C(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra， -(C] -6亚烷基) -SRa, -(C1 -6 亚烷基) -S(0)Rc， -(C1-6亚烷基) -S(0)2Rc, -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb， -(C1-6 亚烷基 )-C(0)Ra, -(d.6亚烷基) -C(0)ORa， 或 -(d.6亚烷基) -C(0)NRaRb;
Ra在每次出现时彼此独立地选自： 氢， 烷基， 或卤代烷基；
Rb在每次出现时彼此独立地选自： 氢， 烷基， 或卤代烷基；
RC在每次出现时彼此独立地选自： 氢， 烷基， 或卤代烷基。 在根据本发明的上述方面中， 进一步提供了以下具体的实施方案。 这些 实施方案可以彼此相互组合而构成本发明的上述方面中的实施方案。
一种实施方案中， 所述式 (I-A)的化合物是式 (I-B)或式 (I-C)的化合物：
Figure imgf000042_0001
(I-B) 或 （l-C)
其中， R R2， R3, R4 , L1 ? L2, Zi , Z2, Z3, ml , m2, 和 m3是如上文所 定义的。
在一种实施方案中， ml不为 0 , 优选地为 1。
在一种实施方案中， n = 0。
在一种实施方案中， 和1 2彼此独立地，相同地或不同地，选自：氢 （当 或 L2不存在时)， -C(0)-， -C(S)-， -C(0)0-， -OC(0)-， -NHC(O)-, - C(0)NH -， -S(0)-， -S(0)2-， -S(0)2NH- , -NHS(0)2-， 或 -C(=NH) -。
在一种实施方案中， L1和 L2彼此独立地， 相同地或不同地， 选自： 不 存在， 氢， C2-1。烯基， 被 C1-6烷基取代的 C2-1。烯基， -C1-3烷基 -NHC(O)-C2-10 烯基， -Cw烷基 -c(o)-c2-1。烯基， -C1-3烷基 -C(S)-C2-1。烯基， -C1-3烷基 -C(0)0-C2-1。烯基， -Cw烷基 -OC(0)-C2-1。晞基， -C1-3烷基 -NHC(0)-C2-1。烯基， -C1-3烷基 -C(0)NH-C2-1。烯基， -C1-3烷基 -S(0)-C2-1。烯基， -C1-3烷基 -S(O)2-C2-10 烯基， -C1-3烷基 -S(0)2NH-C2-1Q烯基， -C1-3烷基 -NHS(0)2-C2-K)烯基，或者 -C1-3 烷基 -C(=NH)-Cw。烯基；上述的 CWQ烯基可以任选地在可以被取代的位置被 独立地选自 素、 RAO-和 R ^-的取代基取代一次或多 次； 上述的 Cw烷基和 C^6烷基彼此独立地任选被 1个或 2个独立选自烷基， 烯 基，炔基，卤素， -N02, -CN,卤代烷基， -ORa, -OC(0)Ra， -NRaRb, -N( b)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2 a, -SRa, -S(0)Rc, -S(0)2Rc， -S(0)2NRaRb， -C(0)Ra, -C(0)ORa， -C(0)NRaRb, -(C 亚烷基) -N02， -(C 亚烷基) -CN, -(C 亚烷基 )-ORa， -(C1-6 亚烷基 )-OC(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -NRaRb， -(C1-6亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra, -(C1-6 亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra， -(C1-6亚烷基) -SRa， -(C1-6亚烷基) -S(0)Rc, -(C1-6亚烷 基) -S(0)2Rc， -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb， -(C1-6亚烷基) -C(0)Ra， -(C1-6亚烷 基) -C(0)ORa， 或 -(( 1-6亚烷基) -C(0)NRaRb的基团取代； 。
在一种实施方案中， R3选自：氢，或 -C1-1()烷基， -C2-10烯基， -C2-1o炔基。 在一种实施方案中， 选自： 氢，或 -C1-10烷基， -C2-1。烯基， -C2-1o炔基。 在一种实施方案中， Z 2和 ¾在每次出现时彼此独立地选自： -C1-10 烷基， -C2-10烯基， -C2-10炔基， 卤素， -N02, -CN, 卤代 Cwo烷基， -ORa, -OC(0)Ra， -NRaRb, -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2Ra, -SRa, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)ORa， -C(0)NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N02， -(C1-6 亚烷基) -CN， -(C1-6亚垸基 )-ORa, -(C1-6亚烷基 )-OC(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -NRaRb， -(C1-6亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra， -(C1-6亚烷基) -SRa, -(C1-6亚烷基) -S(0)Rc， -(C1-6亚烷基) -S(0)2Rc， -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb, -(C1-6 亚烷基) -C(0)Ra, -(d.6亚烷基) -C(0)ORa， 或 -(C1-6亚烷基) -C(0)NRaRb; 或者 选自苯基， 5或 6元杂芳基， C3-8环烷基， 杂环， 苄基， C3-8环烷基 d_10 烷基， 或杂环 -Cw。烷基； 或者 ¾选自 -NHC(O)-苯基， -NHC(0)-5或 6元杂 芳基， -NHC(0)-C3-8环烷基， -NHC(O)-杂环， -NHC(O)-苄基， C3-8环烷基 C1-10 烷基 -C(0)NH-，或杂环 -Cw。垸基 -C(0)NH-，上述基团任选地进一步被烷基， 烯基， 炔基， 卤素， -N02, -CN, 卤代烷基， 烷氧基取代；
在一种实施方案中， ml , m2和 m3彼此独立地是 0, 1或 2。
在一种实施方案中， Ra在每次出现时彼此独立地选自：氢或 C1-10烷基； 在一种实施方案中， RB在每次出现时彼此独立地选自：氢或 CM。坑基； 在一种实施方案中， Rc在每次出现时彼此独立地选自：氢或 CMo烷基。 在一种实施方案中， m3不为 0， 且 Z3中的至少一个选自： -C(0)N(Rb)- 芳基， -C(0)N(Rb)-杂芳基， -C(0)N(Rb)-环烷基， -C(0)N(Rb)-环烯基， -C(0)N(Rb)-杂环， 芳基烷基 -C(0)N(Rb) -， 杂芳基烷基 -C(0)N(Rb) -， 环烷基烷 基 -C(0)N(Rb) -，环烯基烷基 -C(0)N(Rb) -，杂环 -烷基 -C(0)N(Rb) -， -N(Rb)C(0)- 芳基， -N(Rb)C(0)-杂芳基， -N(Rb)C(0)-环烷基， -N(Rb)C(0)-环烯基， -N(Rb)C(0)_杂环， 芳基烷基 -N(Rb)C(0)-， 杂芳基烷基 -N(Rb)C(0)-， 环烷基烷 基 -N(Rb)C(0)-， 环烯基烷基 -N(Rb)C(0)-， 或杂环 -烷基 -N(Rb)C(0)-; 其中芳 基、 杂芳基、 环烷基、 环烯基和杂环部分中的每一个， 作为取代基或取代基 的一部分， 独立地是未被取代的或优选地是被 1、 2、 3、 4或 5个如由 1^表 示的取代基取代的； 其中至少一个 RZ选自： -(CG_6亚烷基) -芳基、 -(C 6亚烷 基) -杂芳基、 -(Q«亚烷基) -环烷基、 -(C (^亚烷基) -环烯基和 -(0>_6亚烷基) -杂 环 （其余的 RZ如上所定义） ， 任选地， 所述芳基、 杂芳基、 环烷基、 环烯 基和杂环可以彼此独立地被选自以下的基团取代：烷基，烯基，炔基， 卤素， -N02, -CN,卤代烷基， -ORa， -OC(0)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2Ra, -SRa, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N02， -(C1-6亚烷基) -CN , -(C1-6亚烷基 )-ORa , -(C1-6亚烷 基) -OC(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra， -(C1-6亚烷 基) -N(Rb)S(0)2Ra, -(C1-6亚烷基) -SRa, -(C1-6亚烷基) -S(0)Rc， -(C1-6亚烷 基) -S(0)2Rc, -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb, -(C1-6亚烷基) -C(0)Ra， -(C1-6亚烷 基) -C(0)ORa, 或 -(C1-6亚烷基) -C(0)NRaRb。
在本发明化合物的第二个方面中， 本发明提供了： 式 (I)的化合物， 或者 其药学上的活性代谢物、 药用可接受的溶剂化物、 药用可接受的盐、 药用可 接受的酯、 或药用可接受的前体药物， 或者其互变异构形式， 或者其同位素 取代 如， ¾代替1 H, 和 18F代替 19F ) :
Figure imgf000044_0001
W选自 H, d_6烷基（上述的 d_6烷基任选被 1个或 2个独立选自烷基， 烯基， 炔基， 卤素， -N02， -CN, 卤代烷基， -ORa, -OC(0)Ra, -NRaRb， -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2Ra, -SRa, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)O a, -C(0)NRaRb, -(Cw亚烷基) -N02, -(C1-6亚烷基) -CN, -(C1-6亚烷 基）-ORa， -(C1-6亚烷基）-OC(0)Ra， -(C1-6 亚烷基）-NRaRb， -(C1-6 亚烷 基) -N(Rb)C(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra， -(C1-6亚烷基) -SRa， -(C1-6亚 烷基) -S(0)Rc, -(C1-6亚烷基) -S(0)2Rc, -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb， -(C1-6亚烷 基) -C(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -C(0)ORa, 或 -(C 亚烷基) -C(0)NRaRb的基团取 代； Ra在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Cwo烷基； Rb在每次出现时彼 此独立地选自： 氢或 Cwo烷基； Re在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Cwo 烷基） ， -(NH-CO)n-L-L3, -(CO-NH)n-L-L3， 和 -(NH-CO)n-NH-L-L3，
其中
L为键， 亚烷基， 或 C2-3亚浠基，
为任选地被 1、 2或 3个选自以下的取代基取代的（¾.8环烷基，芳基， 或杂芳基： 卤素， 氨基， C1-6烷基， C 6烷氧基， 卤代 C1-6烷基（上述的 C1-6 烷基， C1-6烷氧基， 卤代 C1-6烷基中的 C1-6烷基任选被 1个或 2个独立选自 烷基，烯基，炔基， 卤素， -N02, -CN, 卤代烷基， -ORa， -OC(0)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2Ra， -SRa, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -(d.6亚烷基) -N02, -(d.6亚烷基) -CN， -(d.6亚烷 基）-ORa， -(C1-6 亚烷基）-OC(0)Ra , -(C1-6 亚烷基）-NRaRb , -(C1-6 亚烷 基) -N(Rb)C(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra， -(C1-6亚烷基) -SRa， -(C1-6亚 烷基) -S(0)Rc， -(Cw亚烷基) -S(0)2Rc， -(d— 6亚烷基) -S(0)2NRaRb, -(C1-6亚烷 基) -C(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -C(0)ORa， 或 -(C1-6亚烷基) -C(0)NRaRb的基团取 代； Ra在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Cwo烷基； Rb在每次出现时彼 此独立地选自： 氢或 CWQ烷基； Re在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 CWO 烷基） ， 和 /或
为任选地被 1、 2或 3个选自以下的取代基取代的 C3_8环烷基，芳基， 或杂芳基： -(C。_6亚烷基) -芳基， -(C (^亚烷基) -杂芳基， -(c 6亚烷基) -环烷基， -(C (^亚烷基) -环烯基和 -(C。-6亚烷基) -杂环（例如 3、 4、 5、 6、 7或 8元含 1 或 2个 0和 /或 1、 2或 3个 N杂原子的饱和环， 包括单环、 二环、 螺环等， 如吗啉或哌1秦） , 其中任选地上述芳基、 杂芳基、 环烷基、 环烯基和杂环可 以彼此独立地被选自以下的基团取代：烷基，烯基，炔基，卤素， -N02， -CN, 卤代烷基， -ORa, -OC(0)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C(0)Ra， -N(Rb)S(0)2Ra， -SRa, -S(0)Rc， -S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -(C1-6 亚烷基) -N02, - (C1-6亚烷基) -CN， -(C1-6亚烷基 )-ORa, -(C1-6亚烷基 )-OC(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra, -( — 6亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra， -(C1-6亚烷基) -SRa， -(C1-6亚烷基) -S(0)Re, -(C1-6亚烷基) -S(0)2Rc， -(C1-6亚烷 基) -S(0)2NRaRb， -(C1-6亚烷基) -C(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -C(0)ORa, 或 -(C1-6亚 烷基) -C(0)NRaRb; Ra在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Cwo烷基； Rb在 每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Cwo烷基； Re在每次出现时彼此独立地 选自： 氢或 d_1Q烷基； n为整数 0或 1 ,
X选自 H, 卤素， 和 C1-6烷基 (上述的 C1-6烷基任选被 1个或 2个独立 选自烷基， 烯基， 炔基， 卤素， -N02， -CN, 卤代烷基， -ORa, -OC(0)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C(0)Ra， -N(Rb)S(0)2Ra, -SRa, -S(0)Rc， -S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra， -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N02， -(C^亚烷基) -CN， -(C1-6亚烷基 )-ORa, -(C1-6亚烷基 )-OC(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -NRaRb， -(C1-6亚 烷基) -N(Rb)C(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra, -(C1-6亚烷基) -SRa， -(C1-6 亚烷基) -S(0)Rc， -(Ci-6亚烷基) -S(0)2Re, -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb, -(C1-6 亚烷基) -C(0)Ra, -(Ci-6亚烷基) -C(0)ORa， 或 -(C1-6亚烷基) -C(0)NRaRb的基 团取代； Ra在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 C1-10烷基； Rb在每次出现 时彼此独立地选自： 氢或 Cwo烷基； Re在每次出现时彼此独立地选自： 氢 或 CWQ烷基） ，
R^。R2彼此独立地， 相同地或不同地， 选自 H， C(O)和 S(0)2;
Li和 L2彼此独立地， 相同地或不同地， 选自任选地被 C1-3烷基取代的 CM烯基， 和 Cw烷基 -NHC(0)-C2_3烯基， 其中 "任选地被 C1-3烷基取代的 C2_3婦基"和 "Cw烷基 -NHC(0)-CM烯基" 中所述的 C1-3烷基任选被 1个或 2个独立选自烷基，烯基，炔基，卤素， -N02， -CN,卤代烷基， -ORa, -OC(0)Ra， -NRaRb， -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2Ra， -SRa, -S(0)Rc, -S(0)2Rc， -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra， -C(0)ORa， -C(0)NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N02， -(C1-6亚烷基) -CN， -(Cw亚烷基 )-ORa， -(C1-6亚烷基 )-OC(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -NRaRb， -(C1-6亚 烷基) -N(Rb)C(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra, -(C1-6亚烷基) -SRa, -(C1-6 亚烷基) -S(0)Rc, -(Ci-6亚烷基) -S(0)2Rc， -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb， -(C1-6 亚烷基) -C(0)RA， -(C1-6亚烷基) -C(0)ORA, 或 -(C 亚烷基) -C(0)NRARB的基 团取代； Ra在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Cwo烷基； Rb在每次出现 时彼此独立地选自： 氢或 。烷基； Re在每次出现时彼此独立地选自： 氢 或 — 10烷基；
前提是当 1^为11时， ！^不存在， 以及当 R2为 H时， L2不存在。 在根据本发明的上述方面中， 进一步提供了以下具体的实施方案。 在一种实施方案中， W选自 H，乙基， _(NH-CO)n-L-L3，-(CO-NH)n-L-L3， 和 -(NH-CO)n-NH-L-L3, 其中 L为键或亚乙浠基， L3为任选地被 1或 2个选 自 F， C1, 氨基， 曱氧基， 和 CF3的取代基取代的环丙基， 苯基， 萘基， 异 噁唑基或苯并 [d][l, 3]二氧杂环戊烯基， n为整数 1。
在一种实施方案中， X选自 H， F， CI, 和曱基。
在一种实施方案中， 和 彼此独立地， 相同地或不同地， 选自 H, C(O)和 S(0)2; 1^和1^2彼此独立地， 相同地或不同地， 选自 C2_3烯基， 和曱 基 -NHC(O)-乙烯基； 前提是当 为 H时， 1^不存在， 以及当 R2为 H时， L2不存在。
在一种实施方案中， W选自 H，乙基， -(NH-CO)n-L-L3, -(CO-NH)n-L-L3， 和 -(NH-CO)n-NH-L-L3， 其中 L为键或亚乙烯基， L3为任选地被 1或 2个选 自 F， Cl， 氨基， 曱氧基， 和 CF3的取 取代的环丙基， 苯基， 萘基， 异 噁峻基或苯并 [d][l, 3]二氧杂环戊烯基， n为整数 1， X选自 H, F, C1, 和曱 基， 和 彼此独立地， 相同地或不同地， 选自 H, C(O)和 S(0)2; ！^和 L2彼此独立地， 相同地或不同地， 选自 CM烯基， 和曱基 -NHC(O)-乙烯基； 前提是当 1^为11时， ！^不存在， 以及当 R2为 H时， L2不存在。 在本发明化合物的第三个方面中， 本发明提供了选自以下的化合物， 或 者其药学上的活性代谢物、 药用可接受的溶剂化物、 药用可接受的盐、 药用 可接受的酯、 或药用可接受的前体药物， 或者其互变异构形式， 或者其同位 素取代形式（包括但不局限于， 例如， ¾代替1 H， 和 18F代替 19F ) :
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
U OOO/ lOZlD/lDd 0ΐ·69ΐ/ 0Ζ OAV
Figure imgf000049_0001
U OOO/ lOZlD/lDd 0ΐ·69ΐ/ 0Ζ OAV
Figure imgf000050_0001
U OOO/ lOZlD/lDd 0ΐ·69ΐ/ 0Ζ OAV
Figure imgf000051_0001
U OOO/ lOZlD/lDd 0ΐ·69ΐ/ 0Ζ OAV
Figure imgf000052_0001
在本发明化合物的第三个方面中， 本发明还提供了选自以下的化合物， 或者其药学上的活性代谢物、 药用可接受的溶剂化物、 药用可接受的盐、 药 用可接受的酯、 或药用可接受的前体药物， 或者其互变异构形式， 或者其同 位素取代形式 （包括但不局限于， 例如， ¾代替1 H， 和 18F代替 19F ) ：
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000053_0001
在本发明化合物的第四个方面中， 本文还描述了 Btk的不可逆抑制剂。 进一步描述了与 Btk上的半胱氨酸残基形成共价键的 Btk的不可逆抑制剂。 本文进一步描述了其它酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，其中该其它酪氨酸激酶 通过具有可与不可逆抑制剂形成共价键的半胱氨酸残基 (包括 Cys 481残基)， 与 Btk具有同源性 (此类酪氨酸激酶在本文中被称作 "Btk酪氨酸激酶半胱氨 酸同系物"：)。 本文还描述了在酪氨酸激酶的活性位点附近具有可接近的半胱 氨酸残基的酪氨酸激酶 (在本文中被称作 "可接近的半胱氨酸激酶"或 ACK)的 不可逆抑制剂。
在下文的相关部分中， 本文还描述了此类不可逆抑制剂的合成方法， 在 疾病（包括其中 Btk的不可逆抑制为患有该疾病的患者提供治疗益处的疾病） 的治疗中使用此类不可逆抑制剂的方法。 进一步描述了包含 Btk的不可逆抑 制剂的药物制剂。
在进一步的或替代的实施方案中， 相对于 Itk， 本发明化合物是 Btk的 选择性不可逆抑制剂。 在进一步的或替代的实施方案中， 相对于 Lck, 本发 明化合物是 Btk的选择性不可逆抑制剂。 在进一步的或替代的实施方案中， 相对于 ABL, 本发明化合物是 Btk的选择性不可逆抑制剂。在进一步的或替 代的实施方案中， 相对于 CMET， 本发明化合物是 Btk的选择性不可逆抑制 剂。 在进一步的或替代的实施方案中， 相对于 EGFR, 本发明化合物是 Btk 的选择性不可逆抑制剂。 在进一步的或替代的实施方案中， 相对于 Lyn， 本 发明化合物是 Btk的选择性不可逆抑制剂。 许多动物模型对于建立用于治疗任一前述疾病的不可逆 Btk抑制剂化 合物的治疗有效剂量的范围是有用的。
例如，用于治疗自身免疫性疾病的不可逆 Btk抑制剂化合物的剂量可以 在患类风湿关节炎的小鼠模型中评价。 在此模型中， 在 Balb/c系小鼠中通过 给予抗胶原蛋白抗体和脂多糖诱导关节炎。参见 Nandakumar等 (2003)， Am. J. Pathol 163:1827-1837。
在其它实例中，用于治疗 B细^^曾生性疾病的不可逆 Btk抑制剂的剂量 可以在例如通 i± 与小鼠的异种移植模型中检测，其中人 B细胞淋巴瘤细胞 (例如 Ramos细胞)被植入到免疫缺陷 '〗、鼠 (例如"棵"鼠)体内， 参见例如 Pagd 等 (2005)， Clin Cancer Res 11(13):4857-4866» 用于治疗血栓栓塞疾病的动物模型也是已知的。
用于任一前述疾病的化合物的治疗效力可以在治疗过程期间被优化。例 如， 被治疗的受治疗者能经受诊断评估， 以将疾病症状或病理的緩解与通过 给予给定剂量的不可逆 Btk抑制剂获得的体内 Btk活性的抑制相联系。 本领 的体内活性。例如， 由于活化的 Btk在酪氨酸 223(Y223)和酪氨酸 551(Y551) 被磷酸化， 因此 Ρ-Υ223或 P-Y551-阳性细胞的磷酸特异性免疫细胞化学染 色可以用于检测或定量测定细胞群中 Bkt的激活情况 (例如通过 FACS分析染 色的相对于未染色细胞)。 参见例如 Nisitani等（1999), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:2221-2226。 因此， 给予受治疗者的 Btk抑制剂化合物的量可以根据 需要增加或降低以维持最佳的 Btk抑制水平，用于治疗受治疗者的疾病状态。
用于合成本文描述的化合物的起始原料可以被合成或可以从商业来源 获得， 例:^但不 P艮于 Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin)、 Bachem (Torrance, California)或 Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.)。本文描述的化合 物，和其它相关具有不同取代基的化合物可以使用本领域技术人员已知的技 术和原料合成， 例如所述的例如在 March 的 《ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY》 第四版， （Wiley 1992); Carey和 Sundberg的 《 ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY》 第四版， A卷和 B卷 (Plenum 2000, 2001); Green 和 Wuts的 PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 》 第三版， (Wiley 1999); Fieser和 Fieser的 《Reagents for Organic Synthesis》第 1-17卷 (John Wiley and Sons, 1991); 《Rodd's Chemistry of Carbon Compounds 》 第 1-5卷和补充本 (Elsevier Science Publishers, 1989); 《 Organic Reactions 》 第 1-40卷 (John Wiley and Sons, 1991); 以及 Larock的《 Comprehensive Organic Transformations)) (VCH Publishers Inc., 1989) (通过引用将其全部结合到本文 中）。 用于合成本文描述的化合物的其它方法可以参见国际专利申请公布第 WO 01/01982901号； Arnold等， Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2167-2170; Burchat等， Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1687-1690。制备本文公开的化合物的一般方法可以来自本领域已知的 反应 , 并且该反应可以通过由本领域技术人员所认为适当的试剂和条件修改， 以引入本文提供的分子中的各种部分。 实施例中的合成方法可以作为指引利 用。
如果需要，反应产物可以使用常规技术分离和纯化，包括但不限于过滤、 蒸馏、 结晶、 色谙等方法。 这些产物可以使用常规方法表征， 包括物理常数 和图谱数据。
本文描述的化合物可以使用本文描述的合成方法制备为单一异构体或 异构体混合物。
本文描述的化合物可以具有一个或多个立构中心，并且每一个中心可以 存在 R或 S构型。本文提供的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和 差向异构体的形式， 及其合适的混合物。 如果需要， 立体异构体可以通过本 领域已知的方法获得， 例如通过手性色谱柱分离立体异构体。
利用已知的方法， 例如通过色谱法和 /或分级结晶， 可以基于物理化学 性质差异， 将非对映异构体的混合物分离为它们的单独的非对映异构体。 在 一个实施方式中，对映异构体可以通过手性柱色谱分离。在其它实施方式中， 可以通过与适当的光学活性化合物 (例如醇)反应， 将对映异构体的混合物转 化为非对映异构体的混合物而分离对映异构体， 分离出非对映异构体并转化 (例如水解)单独的非对映异构体为相应的纯的对映异构体。所有这些异构体， 包括非对映异构体、对映异构体及其混合物被认为是本文描述的组合物的组 成部分。
本文描述的方法和制剂包括使用 N-氧化物、 结晶形式 (也可以认为是多 晶型）、 或本文描述的化合物的药用可接受的盐， 以及这些具有相同类型活 性的化合物的活性代谢物。在一些情况下，化合物可以作为互变异构体存在。 所有互变异构体都包括在本文提供的化合物的范围内。 另外， 本文描述的化 合物能以非溶剂化物和溶剂化物的形式存在于药用可接受的溶剂如水、 乙醇 等中。 本文提出的化合物的溶剂化形式也被认为在此公开。
可以通过用还原剂例如但不限于硫、 二氧化硫、 三苯基膦、 硼氢化锂、 硼氢化钠、 三氯化磷、 三溴化物等， 在 0°C至 80°C下和合适的惰性有机溶剂 中， 例如但不限于乙腈、 乙醇、 二噁烷水溶液等中处理， 从 N-氧化物制备 非氧化形式。 在一些实施方式中， 将本文描述的化合物制成前体药物。 "前体药物" 是指剂， 其在体内转化为母体药物。 前体药物经常是有用的， 因为， 在一些 情况下， 它们可以是比母体药物更容易给予。 它们可以例如通过口服给药而 被生物利用， 而母体药物则不可以。 所述前体药物在药用组合物中也可以具 有比母体药物改善的溶解度。 前体药物的实例是 (不限于)将本文描述的化合 物， 其作为酯给予 (所述"前体药物")以促进被传送穿过细胞膜， 其中水溶解 性不利于此转移， 但是其然后被代谢水解为羧酸、 活性实体， 一旦进入到细 胞内， 水溶解性是有益的。 前体药物的进一步的实例可以是连接于酸基的短 肽 (聚氨基酸)， 其中肽被代谢以显示活性部分。 在某些实施方式中， 在体内 给药时， 前体药物被化学转化为化合物的生物、 药物或治疗活性形式。 在某 些实施方式中，前体药物通过一个或多个步骤或方法被酶代谢为化合物的生 物、 药物或治疗活性形式。 为生产前体药物， 药物活性化合物被修饰， 以使 该活性化合物在体内给药时再生。所述前体药物可以被设计为改变药物的代 谢稳定性或转运特性， 以掩盖副作用或毒性， 从而改善药物的作用或改变药 物的其它特性或性质。 基于对药效方法和药物体内代谢的知识， 一旦药物活 性化合物是已知的， 本领域技术人员就能设计出化合物的前体药物 (参见例 如《Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach》 Oxford University Press, New York, 第 388-392页； Silverman (1992)《The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action》 Academic Press, Inc., San Diego, 第 352-401页 , Saulnier等 (1994)，《Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters)) 第 4卷， 第 1985页）。
本文描述的化合物的前体药物形式， 其中所述前体药物在体内代谢， 产 生如前所述的、 包括在权利要求的范围内的衍生物。 在一些情况下， 本文所 述的一些化合物可以是其它 ^"生物或活性的化合物的前体药物。
前体药物经常是有用的， 因为在一些情况下， 与母体药物相比它们可以 被更容易地给药。 它们可以例如通过口服给药而被生物利用， 而其母体药物 则不可以。 在药用组合物中， 相对于母体药物该前体药物也可以具有改善的 溶解度。 前体药物可以被设计为可逆的药物衍生物， 作为改性剂使用以增强 药物转运至特定位点组织。 在一些实施方式中， 前体药物的设计增加了有效 的水溶解性。 参见例如 Fedorak等， Am. J. Physiol, 269:G210-218 (1995); McLoed等， Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus等， Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen等， Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula等， J. Pharm. Sd.， 64:181-210 (1975)； T. Higuchi和 V. Stella的《Pro-drugs as Novel Delivery Systems》 the A.C.S. Symposium Series的第 14卷； 和 Edward B. Roche的 《 Carriers in Drug Design》 American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, 在此通过引用将其全部结合到本文中。
本文描述的化合物包括同位素标记的化合物，其与那些本文所述的提供 的各种分子式和结构相等， 但事实上一个或多个原子、 被具有原子不同原子 量或质量数与自然界中通常发现的原子置换。可以被引入至这些化合物的同 位素的实例包括， 氢、 碳、 氮、 氧、 氟和氯的同位素， 例如分别为 2H、 、 13C、 14C、 15N、 180、 170、 35S、 18F、 36CL 某些同位素标记的本文描述的化 合物， 例如那些其中的放射性同位素， 如 3H和 14C被引入， 可以用于测定 药物和 /或底物组织分布。 再者， 用同位素如氘， 即 2H的取代， 由于更大的 代谢的稳定性， 能获得某些治疗优点， 例如增加的体内半衰期或减少需要剂 量。
在另外的或进一步的实施方式中，将本文描述的化合物给予有需要的生 物体后在其体内代谢产生代谢物， 所产生的代谢物然后用于产生期望的效果， 包括期望的治疗效果。
本文描述的化合物可以被制成和 /或被用作药用可接受的盐。 药用可接 受的盐的类型包括但不限于： （1)酸加成盐、通过将化合物的游离碱形式与药 用可接受的无机酸反应形成， 所述无机酸如盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 硝酸、 磷 酸、 偏磷酸等； 或与有机酸反应形成， 所述有机酸如乙酸、 丙酸、 己酸、 环 戊烷丙酸、 羟基乙酸、 丙酮酸、 乳酸、 丙二酸、 琥珀酸、 苹果酸、 马来酸、 反丁烯二酸、 三氟乙酸、 酒石酸、 柠檬酸、 苯甲酸、 3-(4-羟基苯曱酰基)苯 曱酸、 肉桂酸、 扁桃酸、 甲烷磺酸、 乙烷磺酸、 1,2-乙二磺酸、 2-羟基乙磺 酸、 苯磺酸、 甲苯横酸、 2-萘礒酸、 4-曱基双环 -[2.2.2]辛 -2-烯 -1-甲酸、 葡庚 糖酸、 4,4'-亚曱基双 -(3-羟基 -2-烯 -1-曱酸)、 3-苯基丙酸、 三曱基乙酸、 叔丁 基乙酸、 十二烷基硫酸、 葡糖酸、 谷氨酸、 羟基萘酸、 水杨酸、 硬脂酸、 粘 康酸等； （2) 盐， 其在母体化合物中的酸性质子被金属离子置换时形成， 例 如碱金属离子 (例如锂、 钠、 钾）、 碱土金属离子 (例如锾或钙)或铝离子； 或 与有机碱配位。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三曱胺、 N-曱基葡萄糖胺， 等等。 可接受的无机碱包括氢氧化铝、 氢氧化钙、 氢氧化 钾、 碳酸钠、 氢氧化钠等。
药用可接受的盐的相应的平衡离子可以使用各种方法分析和鉴定，所述 方法包括但不限于离子交换色谱、 离子色语、 毛细管电泳、 电感耦合等离子 体、 原子吸收光 i普、 质谱或它们的任何组合。
使用以下技术的至少一种回收所述盐： 过滤、 用非溶剂沉淀接着过滤、 溶剂蒸发， 或水溶液的情况下使用冻干法。
应该理解，提及的药用可接受的盐包括溶剂加入形式或其晶体形式， 尤 其是溶剂化物或多晶型。 溶剂化物包含化学计量的或非化学计量的溶剂量， 并且可以在与药用可接受的溶剂如水、 乙醇等结晶的过程期间形成。 当溶剂 是水时形成水合物， 或当溶剂是醇时形成醇化物。 本文描述的方法中， 本文 描述的化合物的溶剂化物可以被方便地制备或形成。 另外， 本文提供的化合 物能以非溶剂化物及溶剂化物形式存在。 通常， 溶剂化物形式认为与非溶剂 化物形式等价， 用于本文提供的化合物和方法的目的。
应该理解，提及的盐包括溶剂加入形式或其晶体形式， 特别是溶剂化物 或多晶型。 溶剂化物包含化学计量的或非化学计量的溶剂量， 并且可以在与 药用可接受的溶剂如水、 乙醇等结晶的过程期间形成。 当溶剂是水时形成水 合物， 或当溶剂是醇时形成醇化物。 多晶型包括化合物的相同元素组成的不 同晶体堆积排列。 多晶型通常具有不同的 X射线衍射图、 红外光 "普、 熔点、 密度、 硬度、 晶体形状、 光学和电学性 ^：、 稳定性和溶解性。 各种因素如再 结晶溶剂、 结晶速率和储存温度可以导致单一的单晶体形式为主。
本文描述的化合物可以是各种形式， 包括但不限于无定形、球形和纳米 颗粒形式。 另外， 本文描述的化合物包括结晶形式， 也称为多晶型。 多晶型 包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。 多晶型通常具有不同的 X 射线衍射图、 红外光谱、 熔点、 密度、 硬度、 晶体形状、 光学和电学性质、 稳定性和溶解性。 各种因素如再结晶溶剂、 结晶速率和储存温度可以导致单 一的结晶形式为主。
筛选和表征药用可接受的盐、 多晶型和 /或溶剂化物可以使用多种技术 完成， 所述技术包括但不限于热分析、 X射线衍射、 光谱、 蒸汽吸着和显 i 镜方法。 热分析方法着重于热化学降解或热物理过程， 其包括但不限于多晶 型变换， 并且这些方法用于分析多晶型之间的关系， 测定失重， 以发现玻璃 化转变温度， 或者用于赋形剂相容性研究。 这些方法包括但不限于差示扫描 量热法 (DSC)、 调制差示扫描量热法 (MDCS)、 热重量分析法 (TGA)、 以及热 重量和红外分析 (TG/IR)。 X射线衍射方法包括但不限于单晶体和粉末衍射计 和同步加速器源。 使用的各种光谱技术包括但不限于 Raman、 FTIR、 UVIS 和 NMR (液体和固体状态)。 各种显微镜技术包括但不限于偏振光显微镜检 术、 扫描电子显微镜检术 (SEM)与能量分散 X射线分析 (EDX)、 环境扫描电 子显微镜检术与 EDX (在气体或水蒸汽气氛下）、 IR 显微镜检术和拉曼 (Raman)显微镜检术。
在整个此说明书之中 ,基团及其取代基可以由本领域技术人员进行选择， 以提供稳定的部分和化合物。
本文描述了用于治疗病症的方法、 组合物、 用途和药物， 包括对需要的 患者施用 ACK的抑制剂。 在一些实施方案中， ACK是 Btk或 Btk同系物。 在进一步的实施方案中， ACK是 Blk或 Blk同系物。在更进一步的实施方案 中， ACK是通过具有可与抑制剂形成共价键的半胱氨酸残基 (包括 Cys 481 残基)， 与 Btk具有同源性的酪氨酸激酶。
本文描述的方法 (其包括使用药物组合物治疗疾病或病症， 或使用化合 物形成用于治疗疾病或病症的药物）包括对需要的个体施用包含治疗有效量 的一种或多种本文描述的 Btk抑制剂化合物的组合物。 不受限于理论， Btk 信号在各种造血细胞功能例如 B细胞受体激活中发挥的不同作用，显示小分 子 Btk抑制剂对于治疗多种受造血系多种细胞类型影响或影响造血系多种细 胞类型的疾病或降低其风险是有用的， 该疾病包括例如自身免疫疾病、 异种 免疫状况或疾病、 炎症性疾病、 癌症 (例如 B细胞增生性疾病）和血栓栓塞病 症。 在一些实施方案中， 是治疗自身免疫疾病或状况的方法， 其包括对需要 的患者施用本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所述的化合物）中的 任一种 Btk (或 Btk同系物)抑制剂的药物制剂。 此类自身免疫疾病或状况包 括但不限于类风湿性关节炎、 4艮屑病性关节炎、 骨关节炎、 斯蒂尔病、 青少 年关节炎、 狼疮、 糖尿病、 重症肌无力、 桥本氏甲状腺炎、 Ord's曱状腺炎、 格雷夫斯氏病、 干燥综合征、 多发性硬化、 格林-巴利综合征、 急性播散性 脑脊髓炎、 阿狄森病、 斜视眼阵挛-肌阵挛综合征、 强直性脊柱炎、 抗磷脂 抗体综合征、 再生障碍性贫血、 自身免疫性肝炎、 腹腔病、 肺出血肾炎综合 征、 特发性血小板减少性紫癜、 视神经炎、 硬皮病、 原发性胆汁性肝硬化、 莱特尔综合征、 高安氏动脉炎、 颞动脉炎、 温型自身免疫性溶血性贫血、 韦 格纳肉芽肿、 银屑病、 普秃、 贝赛特氏症、 慢性疲劳、 家族性自主神经机能 异常、 子宫内膜异位症、 间质性膀胱炎、 神经性肌强直、 硬皮病和外阴痛。 在一些实施方案中， 自身免疫疾病选自类风湿性关节炎或狼疮。
在一些实施方案中， 是治疗异种免疫疾病或状况的方法， 其包括对需要 的患者施用本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所述的化合物）中的 任一种 Btk (或 Btk同系物)抑制剂的药物制剂。 此类异种免疫状况或疾病包 括但不限于移植物抗宿主病、 移植、 输血、 过敏性反应、 ***反应（例如对 植物花粉、 乳胶、 药物、 食物、 昆虫毒、 动物毛发、 动物皮屑、 尘螨或蟑螂 腮片的***反应）、 I型超敏反应、变应性结膜炎、变应性鼻炎和特应性皮炎。
在一些实施方案中， 是治疗癌症的方法， 其包括对需要的患者施用本发 明化合物 （例如上文第一至第三方面中所述的化合物） 中的任一种 Btk (或 Btk同系物)抑制剂的药物制剂。 此类癌症， 例如 B细胞增生性疾病， 包括但 不限于弥漫性大 B细胞淋巴瘤、 滤泡性淋巴瘤、 慢性淋巴细胞性淋巴瘤、 慢 性淋巴细胞性白血病、 B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤 /瓦氏 巨球蛋白血症、 脾边缘区淋巴瘤、 浆细胞性骨髓瘤、 浆细胞瘤、 结外边缘区 B细包淋巴瘤、 结边缘区 B细胞淋巴瘤、 套细包淋巴瘤、 纵隔 (胸腺)大 B细 胞淋巴瘤、 血管内大 B细胞淋巴瘤、 原发性渗出性淋巴瘤、 伯基特淋巴瘤 / 白血病和淋巴瘤样肉芽肿病。
在一些实施方案中， 是治疗肥大细胞增多症的方法， 其包括对需要的患 者施用本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所述的化合物）中的任一 种 Btk (或 Btk同系物)抑制剂的药物制剂。 肥大细胞增多症包括但不限于以 活动过度的肥大细胞为特征的疾病。
在一些实施方案中， 是治疗骨质疏松症或骨吸收障碍的方法， 其包括对 需要的患者施用本发明化合物 （例如上文第一至第三方面中所述的化合物） 中的任一种 Btk (或 Btk同系物)抑制剂的药物制剂。 骨吸收障碍包括但不限 于骨的佩吉特氏病 (Paget's disease). 骨质疏松症和癌症继发的骨变化， 例如 在骨髓瘤中出现的和来自乳腺癌的转移。
在一些实施方案中， 是治疗炎症性疾病的方法， 其包括对需要的患者施 用本发明化合物 （例如上文第一至第三方面中所述的化合物） 中的任一种 Btk (或 Btk同系物)抑制剂的药物制剂。 炎症性疾病包括但不限于哮喘、 炎 症性肠病、 阑尾炎、 睑炎、 细支气管炎、 支气管炎、 滑嚢炎、 ***、 胆管 炎、 胆嚢炎、 结肠炎、 结膜炎、 膀胱炎、 泪腺炎、 皮炎、 皮肌炎、 脑炎、 心 内膜炎、 子***、 肠炎、 小肠结肠炎、 上髁炎、 ***、 筋膜炎、 纤维 组织炎、 胃炎、 胃肠炎、 肝炎、 化脓性汗腺炎、 喉炎、 乳腺炎、 脑膜炎、 脊 髓炎、 心肌炎、 肌炎、 腎炎、 ***、 ***、 骨炎、 耳炎、 胰腺炎、 腮腺 炎、 心包炎、腹膜炎、 咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、 直肠炎、 ***炎、 肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、 口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、 扁桃腺炎、 葡萄膜炎、 ***炎、 血管炎和外阴炎。
在一些实施方案中， 是治疗血栓栓塞疾病的方法， 其包括对需要的患者 施用本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所述的化合物）中的任一种 Btk (或 Btk同系物)抑制剂的药物制剂。 血栓栓塞疾病包括但不限于心肌梗 塞、 心绞痛（包括不稳定心绞痛）、 血管成形术或主动永冠状动脉分流术后的 再阻塞或再狭窄、 中风、 一过性局部缺血、 周围动脉闭塞性疾病、 肺动脉栓 塞和深静脉血栓形成。 此外， 本文描述的 Btk抑制剂化合物可用来抑制一小亚组的其它酪氨酸 激酶， 这些酪氨酸激酶通过具有可与该抑制剂形成共价键的半胱氨酸残基 (包括 Cys 481残基)， 与 Btk具有同源性。 因此， 也预期 Btk以外的酪氨酸 激酶亚组在许多健康状况中成为有用的治疗靶标， 这些健康状况包括： • 自身免疫疾病， 包括但不限于类风湿性关节炎、 银屑病性关节炎、 骨 关节炎、 斯蒂尔病、 青少年关节炎、 狼疮、 糖尿病、 重症肌无力、 桥本氏曱 状腺炎、 Ord's曱状腺炎、 格雷夫斯氏病、 干燥综合征、 多发性硬化、 格林- 巴利综合征、 急性播散性脑脊髓炎、 阿狄森病、斜视眼阵挛-肌阵挛综合征、 强直性脊柱炎、 抗磷脂抗体综合征、 再生障碍性贫血、 自身免疫性肝炎、 腹 腔病、 肺出血肾炎综合征、 特发性血小板减少性紫癜、 视神经炎、 硬皮病、 原发性胆汁性肝硬化、 莱特尔综合征、 高安氏动脉炎、 颞动脉炎、 温型自身 免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿、银屑病、普禿、贝赛特氏症、慢性疲劳、 家族性自主神经机能异常、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、神经性肌强直、 硬皮病和外阴痛。
• 异种免疫状况或疾病， 包括但不限于移植物抗宿主病、 移植、 输血、 过敏性反应、 ***反应 (例如对植物花粉、 乳胶、 药物、 食物、 昆虫毒、 动 物毛发、 动物皮屑、 尘螨或蟑螂腮片的***反应）、 I型超敏反应、 变应性结 膜炎、 变应性鼻炎和特应性皮炎。
• 炎症性疾病， 包括但不限于哮喘、 炎症性肠病、 阑尾炎、 睑炎、 细支 气管炎、 支气管炎、 滑嚢炎、 ***、 胆管炎、 胆嚢炎、 结肠炎、 结膜炎、 膀胱炎、 泪腺炎、 皮炎、 皮肌炎、 脑炎、 心内膜炎、 子***、 肠炎、 小 肠结肠炎、 上髁炎、 ***、 筋膜炎、 纤维组织炎、 胃炎、 胃肠炎、 肝炎、 化脓性汗腺炎、 喉炎、 乳腺炎、 脑膜炎、 脊髓炎、 心肌炎、 肌炎、 肾炎、 卵 巢炎、 ***、 骨炎、 耳炎、 胰腺炎、 腮、腺炎、 心包炎、 腹膜炎、 咽炎、 胸 膜炎、 静脉炎、 局限性肺炎、 肺炎、 直肠炎、 ***炎、 腎盂肾炎、 鼻炎、 输卵管炎、 鼻窦炎、 口腔炎、 滑膜炎、 肌腱炎、 扁桃腺炎、 葡萄膜炎、 *** 炎、 血管炎和外阴炎。
• 癌症， 例如 B细胞增生性疾病， 其包括但不限于弥漫性大 B细胞淋 巴瘤、 滤泡性淋巴瘤、 慢性淋巴细胞性淋巴瘤、 慢性淋巴细胞性白血病、 B 细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤 /瓦氏巨球蛋白血症、脾边缘区 淋巴瘤、 浆细胞性骨髓瘤、 浆细胞瘤、 结外边缘区 B细胞淋巴瘤、 结边缘区 B细^淋巴瘤、 套细胞淋巴瘤、 纵隔 (胸腺)大 B细胞淋巴瘤、 血管内大 B细 胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤 /白血病和淋巴瘤样肉芽肿病。 • 血栓栓塞病症， 包括但不限于心肌梗塞、 心绞痛（包括不稳定性心绞 痛）、 血管成形术或主动脉冠状动脉旁路术后的再闭塞或再狹窄、 中风、 短 暂缺血、 外周动脉闭塞障碍、 肺栓塞和深静脉血栓形成。
•肥大细胞增多症， 包括但不限于以活动过度的肥大细胞为特征的疾病。 • 骨吸收障碍， 包括但不限于骨的佩吉特氏病、 骨质疏松症和癌症继发 的骨变化， 例如在骨髓瘤中出现的和来自乳腺癌的转移。
上述各种状况的症状、 诊断试验和预后试验包括例如 "Harrison' s Principles of Internal Medicine©",第 16版， 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey 等， （2006) , Cytojournal 3(24)和"修订的欧美淋巴瘤" ("Revised European American Lymphoma"(REAL))分类*** (参见例如国家癌症研究所 (National Cancer Institute)维护的网站)。
对于确立治疗任何前述疾病的抑制剂（包括 Btk抑制剂化合物)的治疗有 效剂量的范围， 许多动物模型是有用的。 同样地， 例如， 治疗自身免疫疾病 的抑制剂化合物的剂量， 可以在类风湿性关节炎的小鼠模型中评估。 在这一 模型中， 在 Balb/c小鼠中， 通过施用抗胶原蛋白抗体和脂多糖诱发关节炎。 参见 Nandakumar等，（2003)， Am. J. Pathol 163:1827-1837。在另一个实例中 , 治疗 B细胞增生性疾病的抑制剂的剂量，可以在例如人向小鼠的异种移植模 型中检测，其中人的 B细胞淋巴瘤细胞 (例如 Ramos细胞)被植入到免疫缺陷 小鼠（例如 "棵"鼠）中， 如在例如 Pagel 等， (2005) , Clin Cancer Res 11(13):4857-4866中描述的。 治疗血栓栓塞病症的动物模型也是已知的。
在一个实施方案中，化合物对前述疾病之一的治疗功效在治疗过程期间 被优化。 例如， 被治疗的个体任选地经历诊断评估， 以将疾病症状或病理学 的緩解与通过施用指定剂量的 Btk抑制剂而达到的体内 Btk活性的抑制关联 起来。 细胞试脸被用来测定在 Btk抑制剂存在或缺乏时 Btk的体内活性。 例 如， 因为激活的 Btk在酪氨酸 223(Y223)和酪氨酸 551(Υ551)处被磷酸化， Ρ-Υ223或 P Y551-阳性细胞的磷酸特异性免疫细胞化学染色被用来检测或量 化细胞群落中 Bkt的激活 (例如， 通过对比染色 /未染色细胞的 FACS分析)。 参见例如 Nisitani等， （1999), Proc. Natl. Acad. Sci, USA 96:2221-2226。 因 此， 对个体施用的 Btk抑制剂化合物的量任选地根据需要增加或减少， 以便 于保持对治疗该个体的疾病状态最佳的 Btk抑制水平。 另一方面， 是调节（包括不可逆地抑制) Btk或其它酪氨酸激酶的活性的 方法，其中该其它酪氨酸激酶通过具有可与至少一种本文描述的不可逆抑制 剂形成共价键的半胱氨酸残基 (包括 Cys 481残基)， 与 Btk具有同源性， 在 哺乳动物中， 包括对哺乳动物至少施用一次有效量的至少一种具有上述第一 至第三方面 （优选第二、 三方面， 更优选第三方面） 中的任一种结构的化合 物。 另一方面， 是在哺乳动物中调节（包括不可逆地抑制) Btk 活性的方法， 包括对哺乳动物至少施用一次有效量的至少一种具有上述第一至第三方面 (优选第二、 三方面， 更优选第三方面） 中的任一种结构的化合物。 另一方 面， 是治疗 Btk依赖的或 Btk介导的状况或疾病的方法， 包括对哺乳动物至 少施用一次有效量的至少一种具有上述第一至第三方面（优选第二、三方面， 更优选第三方面） 中的任一种结构的化合物。
在一个实施方案中， 不可逆的 Btk抑制剂化合物选择性且不可逆地抑制 其靶酪氨酸激酶的激活形式 (例如， 酪氨酸激酶的磷酸化形式)。 例如， 激活 的 Btk在酪氨酸 551 处被转磷酸化。 因此， 在这些实施方案中， 不可逆的 Btk抑制剂在细胞中仅在靶激酶被信号事件激活时抑制靶激酶。 例如， 本发 明化合物能够调节 /抑制 Btk的 Tyr551和 /或 Tyr223残基的磷酸化。
一般地， 在本文描述的方法中使用的不可逆抑制剂化合物， 在诸如无细 胞生化试验或细胞功能试验等体外试验中识别或表征。此类试 -验对测定不可 逆抑制剂化合物的体外 IC50是有用的。
例如， 在一些实施方案中， 在一定浓度范围的候选抑制剂化合物的缺乏 或存在下温育激醉后， 使用无细胞激酶试验来测定激酶活性。 如果候选化合 物实际上是抑制剂， 则用不含抑制剂的介质重复洗涤将不会恢复激酶活性。 参见例如 J. B, Smaill等 （1999), J. Med. Chem. 42(10): 1803-1815o 此外， 激 酶和候选抑制剂之间共价复合物的形成， 是激晦抑制的有用指标， 其可以通 过许多方法 (例如质谱法)轻易地测定。
在一些实施方案中， 本文描述的抑制剂用于制造任何前述状况 (例如， 自身免疫疾病、 炎症性疾病、 ***反应病症、 B细胞增生性疾病或血栓栓塞 病症)的治疗药物。 在一个实施方案中，抑制剂化合物选择性抑制其靶酪氨酸激酶的激活形 式 (例如， 酪氨酸激酶的磷酸化形式)。 例如， 激活的 Btk在酪氨酸 551处被 转磷酸化。 因此， 在这些实施方案中， Btk抑制剂在细胞中仅在靶激酶被信 号事件激活时抑制靶激酶。例如，本发明化合物能够调节 /抑制 Btk的 Tyr551 和 /或 Tyr223残基的磷酸化。
在进一步的实施方案中， 本发明化合物不可逆地抑制 Btk, 而且被用来 治疗患有布鲁顿酪氨酸激酶依赖的或布鲁顿酪氨酸激酶介导的状况或疾病 的患者， 该状况或疾病包括但不限于癌症、 自身免疫和其它炎症性疾病。 联合治疗
本文描述的 Btk抑制剂组合物， 也可以与其它因对要治疗的状况的治疗 价值而被选择的熟知的治疗试剂联合使用。 一般而言， 本文描述的组合物， 在使用联合治疗的实施方案中， 和其它药剂不必在同一药物组合物中施用， 已确定的方案进行初始施用， 然后基于观察到的效果修改剂量、 施用模式和 施用次数。
在某些情况下， 至少一种本文描述的 Btk抑制剂化合物与另一种治疗剂 联合施用是合适的。 仅作为实例， 如果患者接受一种本文描述的 Btk抑制剂 化合物时经历的副作用之一是恶心 , 那么抗恶心剂与初始治疗剂联合施用是 合适的。 或者， 仅作为实例， 一种本文描述的化合物的治疗有效性通过施用 佐剂而增强（即佐剂自身具有的治疗益处极小， 但当与另一种治疗剂联合时， 对患者的总体治疗益处得到增强）。 或者， 仅作为实例， 通过施用一种本文 描述的化合物和也具有治疗益处的另一种治疗剂 (也包括治疗方案)， 患者经 历的益处增加。 无论如何， 不管被治疗的疾病、 病症或状况如何， 患者经历 的总体益处， 在一些实施方案中， 是两种治疗剂的简单累加， 或者在其它实 施方案中， 患者经历了协同益处。
使用的化合物的特定选择，将取决于主治医师的诊断和他们对患者状况 和适当的治疗方案的判断。 化合物任选地同时 (例如同时、 基本同时或在同 一治疗方案内）或相继施用， 这取决于疾病、 病症或状况的性盾， 患者的状 况， 和使用的化合物的实际选择。 治疗方案期间， 施用次序和各治疗剂的重 复施用次数的确定， 基于被治疗的疾病和患者状况的评估。
当药物在治疗组合中使用时， 治疗有效剂量可以变化。 实验测定联合治 疗方案中使用的药物和其它药剂的治疗有效剂量的方法在文献中描述。例如, 节律给药的使用在文献中已有广泛描述， 即提供更频繁、 更低的剂量， 目的 是使毒副作用最小化。 联合治疗进一步包括周期性治疗， 其在不同的时间开 始和停止， 以辅助患者的临床治疗。
对于本文描述的联合治疗，联合施用的化合物的剂量当然将取决于使用 的联合药物的类型、 使用的具体药物、 所治疗的疾病或状况等等而变化。 另 外， 当与一种或多种生物活性剂共同施用时， 本文提供的化合物可以与生物 活性剂同时施用或相继施用。 如果相继施用， 主治医师将决定与生物活性剂 联合施用蛋白质的适当顺序。
无论如何， 多种治疗剂（其中一种是本发明化合物 （例如上文第一至第 三方面中所述的化合物））任选地以任何次序施用或甚至同时施用。 如果同 时施用，多种治疗剂任选地以单一的一体形式提供，或者以多种形式提供 (仅 作为实例， 作为单一丸剂或作为两种分开的丸剂）。 一种治疗剂可以以多个 剂量给予， 或者两种都可以作为多个剂量给予。 如果不是同时施用， 多个剂 量间的时间可以从多于零周到少于四周不等。 另外， 组合方法、 组合物和制 剂并不限于仅两种药剂的使用； 也设想了多重治疗组合的使用。
可以理解， 治疗、 预防或改善寻求緩解的状况的给药方案可以依照多种 因素加以修改。 这些因素包括个体患有的病症， 以及个体的年龄、 体重、 性 别、 饮食和医疗状况。 因此， 实际使用的给药方案可以广泛变化， 并因此可 以偏离本文阐述的给药方案。
构成本文公开的联合治疗的药剂可以是组合剂型， 或者是打算基本同时 施用的分开剂型。 构成联合治疗的药剂也可以相继施用， 通过要求两步施用 的方案施用任一治疗化合物。 两步施用方案可以要求活性剂的相继施用， 或 者分开的活性剂的间隔施用。 多个施用步骤之间的时间段可以从数分钟到数 小时不等， 取决于各药剂的性质， 例如药剂的效能、 溶解度、 生物利用度、 血浆半衰期和动力学特征。靶分子浓度的生理节奏变化也可以决定最佳剂量 间隔。 另外，本文描述的化合物还任选地与向患者提供额外或协同益处的程序 联合使用。仅作为实例， 患者期待在本文描述的方法中找到治疗和 /或预防益 处 ,在该方法中本文公开的化合物的药物组合物和 /或与其它治疗剂的组合与 基因检测联合， 以确定个体是否是已知与某些疾病或状况相关的突变基因的 携带者。
在一些实施方案中， 本文描述的化合物和联合治疗在疾病或状况发生之 前、期间或之后施用，而且包含化合物的组合物的施用时间可以变化。因此， 举例来说， 化合物可以被用作预防剂， 而且可以对具有发展状况或疾病的倾 向的个体连续施用， 目的是预防疾病或状况的发生。 化合物和组合物可以在 症状发作期间或在症状发作后尽可能快地对个体施用。化合物的施用可以在 症状发作的最初 48小时内、 症状发作的最初 6小时内、 或症状发作的 3小 时内开始。 初始施用可以通过任何实用的途径， 例如静月永内注射、 团注、 5 分钟到约 5小时内的输液、丸剂、胶嚢、透皮贴片、 口腔递送等，或其组合。 检测到或怀疑疾病或状况发作后， 化合物应当在可行的最短时间内施用， 而 且施用治疗疾病所需的一段时间， 例如约 1个月到约 3个月。 对各个个体， 治疗长度可以变化， 而且长度可以使用已知的标准确定。 例如， 化合物或包 含该化合物的制剂可以施用至少 2周、 约 1个月到约 5年、 或约 1个月到约 3年。
与抑制剂化合物联合使用的示范治疗剂
在一些实施方案中， 当个体患有或有风险患有自身免疫疾病、 炎症性疾 病或***反应疾病时， 使用 Btk抑制剂化合物与一种或多种以下治疗剂的任 何组合： 免疫抑制剂（例如他克莫司、 环孢菌素、 雷帕霉素、 曱氨蝶呤、 环 磷酰胺、 ^琉唑嘌呤、 巯基嘌呤、 麦考酚酯或 FTY720)、 糖皮质激素 (例如泼 尼松、醋酸可的松、***龙、 曱泼尼龙、***、倍他米松、 曲安西龙、 倍氯米松、醋酸氟氢可的松、醋酸脱氧皮质酮、醛固酮)、非 体抗炎药物 (例 如水杨酸盐、 芳基链烷酸、 2-芳基丙酸、 N-芳基邻氨基苯曱酸、 昔康类、 昔 布类或磺苯胺)、 Cox-2-特异性抑制剂 (例如伐地昔布、塞来昔布或罗非昔布)、 来氟米特、 金硫葡萄糖、 硫代苹果酸金、 aurofm、 柳氮磺吡啶、 羟基氯喹、 米诺环素、 TNF-α结合蛋白（例如英利昔单抗、 依那西普或阿达木单抗)、 阿 巴西普、 阿那白滞素、 干扰素 -β、 干扰素 -γ、 白细胞介素 -2、 ***反应疫苗、 抗组胺药、 抗白三浠药、 β-激动剂、 茶碱、 抗胆碱药或其它选择性激酶抑制 剂 (例如 ρ38抑制剂、 Syk抑制剂、 PKC抑制剂）。
在又一些其它的实施方案中，当个体患有或有风险患有 B细胞增生性疾 病 (例如浆细胞性骨髓瘤）时， 用 Btk抑制剂化合物与一种或多种其它抗癌剂 的任何组合治疗该个体。在一些实施方案中，一种或多种抗癌剂是促凋亡剂。 抗癌剂的实例包括但不限于以下任一种： 棉盼、 根纳三思 (genasense)、 多酚 E、 Chlorofusin, 全反式维甲酸 (ATRA)、 苔藓虫素、 肿瘤坏死因子相关的凋 亡诱导配体 (TRAIL：)、 5-氮杂 -2，-脱氧胞苷、 全反式维曱酸、 多柔比星、 长春 新碱、 依托泊苷、 吉西他滨、 伊马替尼 (Gleevec®)、 格尔德霉素、 17-N-烯丙 基氨基 -17-去曱氧基格尔德霉素 (17 AAG)、夫拉平度、 LY294002、硼替佐米、 曲妥珠单抗、 BAY 11-7082、 PKC412或 PD184352, Taxol™, 也称作 "紫杉 醇"， 是一种熟知的抗癌药物， 它通过增强和稳定微管的形成起作用， 以及 Taxol™的类似物例如 TaxotereTM。具有基本的紫杉烷骨架作为共同结构特征 的化合物， 由于稳定了微管， 也已显示具有将细胞滞留在 G2-M期的能力， 而且可用于与本文描述的化合物联合治疗癌症。
与 Btk抑制剂化合物联合使用的抗癌剂的进一步实例包括有丝***原激 活的蛋白激酶信号的抑制剂，例如 U0126、 PD98059、 PD 184352、 PD0325901、 ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素或 LY294002; Syk抑制剂； mTOR抑制剂； 和抗体 (例如美罗华 (rituxan))。
在进一步的实施方案中， 与 Btk抑制剂化合物联合使用的其它抗癌剂包 括阿霉素、 放线菌素 D、 博来霉素、 长春碱、 顺铂、 阿西维辛； 阿柔比星； 盐酸阿考达唑； 阿克罗宁； 阿多来新； 阿地白介素； 六甲蜜胺； 安波霉素； 醋酸阿美蒽醌； 氨鲁米特； 安吖啶； 阿那曲唑； 安曲霉素； 天冬酰胺酶； 曲 林菌素； 阿扎胞苷； 阿扎替派； 阿佐霉素； 巴马司他； 苯佐替派； 比卡鲁胺； 盐酸比生群； 二曱磺酸双奈法德； 比折来新； 硫酸博来霉素； 布喹那钠； 溴 匹立明； 白消安； 放线菌素 C; 卡普睾酮； 卡醋胺； 卡贝替姆； 卡铂； 卡莫 司汀； 盐酸卡柔比星； 卡折来新； 西地芬戈； 苯丁酸氮芥； 西罗霉素； 克拉 屈滨； 曱磺酸克立那托； 环磷酰胺； 阿糖胞苷； 达卡巴嗪； 盐酸柔红霉素； 地西他滨； 右奥马铂； 地扎胍宁； 曱磺酸地扎胍宁； 地吖醌； 多柔比星； 盐 酸多柔比星； 屈洛昔芬； 拧檬酸屈洛昔芬； 丙酸屈他雄酮； 达佐霉素； 依达 曲沙； 盐酸依氟鸟氨酸； 依沙芦星； 恩洛铂； 恩普氨酯； 依匹哌啶； 盐酸表 柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑； 依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维 A胺； 氟尿苷； 磷酸氟达拉滨； 氟尿嘧 氟西他滨； 磷喹酮； 福司曲星钠； 吉西 他滨； 盐酸吉西他滨； 羟基脲； 盐酸伊达比星； 异环磷酰胺； 伊莫福新； 白 细胞介素 Π(包括重组的白细胞介素 II或 rIL2)、 干扰素 a-2a; 干扰素 a-2b; 干扰素 α-ηΐ; 干扰素 α-η3; 干扰素 β-l a; 干扰素 γ-l b; 异丙铂； 盐酸依立 替康； 醋酸兰瑞肽； 来曲唑； 醋酸亮丙瑞林； 盐酸利阿唑； 洛美曲索钠； 洛 莫司汀； 盐酸洛索蒽醌； 马索罗酚； 美登素； 盐酸氮芥； 醋酸曱地孕酮； 醋 酸美仑孕酮； 美法仑； 美诺立尔； 疏基嘌呤； 曱氨蝶呤； 甲氨蝶呤钠； 氯苯 氨啶； 美妥替哌； 米丁度胺； 米托克星； 丝裂红素； 米托洁林； 米托马星； 丝裂霉素； 丝裂帕菌素； 米托坦； 盐酸米托蒽醌； 麦考酚酸； 诺考达唑； 诺 拉霉素； 奥马铂； 奥昔舒仑； 培门冬酶； 培利霉素； 戊氮芥； 硫酸培洛霉素； 培磷酰胺； 哌泊溴烷； 哌泊舒凡； 盐酸吡罗蒽醌； 普卡霉素； 普洛美坦； 卟 吩姆钠； 泊非霉素； 泼尼莫司汀； 盐酸丙卡巴肼； 嘌罗霉素； 盐酸嘌罗霉素； 吡唑呋喃菌素； 利波腺苷； 罗谷亚胺； 沙芬戈； 盐酸沙芬戈； 司莫司汀； 辛 曲秦； 磷乙酰天冬氨酸钠； 司帕霉素； 盐酸锗螺胺； 螺莫司汀； 螺铂； 链黑 菌素；链佐星；磺氯苯脲； 他利霉素； 替可加兰钠； 替加氟； 盐酸替洛蒽醌； 替莫泊芬； 替尼泊苷； 替罗昔隆； 睾内酯； 硫咪嘌呤； 硫鸟嘌呤； 塞替派； 噻唑呋林； 替拉扎明； 神檬酸托瑞米芬； 醋酸曲托龙； 磷酸曲西立滨； 三曱 曲沙； 三曱曲沙葡糖醛酸盐； 曲普瑞林； 盐酸妥布氯唑； 乌拉莫司汀； 乌瑞 替派； 伐普肽； 维替泊芬； 硫酸长春碱； 硫酸长春新碱； 长春地辛； 硫酸长 春地辛； 石克酸长春匹定； 硫酸长春甘酯； 石克酸长春罗新； 酒石酸长春瑞滨； 疏酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁； 盐酸佐柔比星。
在又一些其它的实施方案中， 与 Btk抑制剂化合物联合使用的其它抗癌 剂包括： 20-表 -1,25二羟基维生素 D3; 5-乙炔基尿嘧啶； 阿比特龙； 阿柔比 星； 酰基富烯； 腺环戊醇； 阿多来新； 阿地白介素； ALL-TK拮抗剂； 六曱 蜜胺； 氨莫司汀； 2,4 二氯苯氧乙酸； 氨碑汀； 氨基酮戊酸； 氨柔比星； 安 吖啶； 阿那格雷； 阿那曲唑； 穿心莲内酯； 血管生成抑制剂； 拮抗剂 D; 拮 抗剂 G; 安雷利克斯； 抗背部化形态发生蛋白 -1; 抗雄激素， ***癌； 抗 ***； 抗瘤酮； 反义寡核苷酸； 甘氨酸阿非科林； 凋亡基因调节剂； 凋亡 调节剂； 脱嘌呤核酸； ara-CDP-DL-PTBA; 精氨酸脱氨酶； 9-[2-曱氧基 -4- (甲 基磺酰基 )苯基氨基] -N，5-二曱基 -4-吖啶曱酰胺 (asulacrine); 阿他美坦； 阿莫司 丁； axinastatin 1 ; axinastatin 2; axinastatin 3; 阿扎司琼； 阿扎毒素； 重氮酪氨酸； 浆果赤霉素 111 †生物； 巴兰醇 (balanol); 巴马司他； BCR/ABL 拮抗剂； 苯并绿素类； 苯曱酰基星孢菌素； β内酰胺衍生物； β-alethine; 贝 塔克拉霉素 (betaclamycin) Β; 白桦脂酸； bFGF抑制剂； 比卡鲁胺； 比生群； 二氮丙 基精胺； 双奈法德； 二枸橼酸环己噻 酯 A; 比折来新； 布福雷 (breflate); 溴匹立明； 布度钛； 丁硫氨酸亚砜胺； 卡泊三醇； 钙感光蛋白 C (calphostin C); 喜树碱衍生物； 金丝雀痘 IL-2; 卡培他滨； 曱酰胺-氨基-三 唑；羧基酰胺基***； CaRest M3; CARN 700;软骨源的抑制剂；卡折来新； 酪蛋白激酶抑制剂 (ICOS); 栗精胺； 天蚕抗菌肽 B; 西曲瑞克； 绿素类； 磺 胺氯喹喔啉； 西卡前列素； 顺式卟啉； 克拉屈滨； 氯米芬类似物； 克霉唑； 考利丝霉素 (collismycin) A;考利丝霉素 B;考布他汀 A4;考布他汀类似物； conagenin; crambescidin 816; 克立那托； 自念珠藻环肽 8; 自念珠藻环肽 A 衍生物； curacin A; 环成 ¾J昆； 环柏 (cycloplatam); 赛可霉素 (cypemycin); 阿糖胞苷十八烷基碑酸钠； 细胞裂解因子； 磷酸己烷雌盼； 达昔单抗； 地西 他滨； 脱氢的环羧酚酸肽 (dehydrodidemnin) B; 地洛瑞林； ***； 右异 环磷酰胺； 右雷佐生； 右维拉帕米； 地吖醌； 膜海鞘素 B; 3,4-二羟基苯并 氧肟酸 (didox); 二乙基去曱精胺； 二氢 -5-氮杂胞苷； 9-二草霉素； 二苯基螺 莫司汀； 二十二烷醇； 多拉司琼； 去氧氟尿苷； 屈洛昔芬； 屈***盼； 多卡 霉素 (duocarmycin) SA; 依布石西； 依考莫司汀； 依地福新； 依决洛单抗； 依 氟鸟氨酸； 榄香烯； 乙嘧替氟； 表柔比星； 爱普列特； 雌莫司汀类似物； 雌 激素激动剂；***拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦； 法倔唑； 法扎拉滨； 芬维 A胺； 非格司亭； 非那雄胺； 夫拉平度； 氟卓斯汀； 荧蒽固 酮； 氟达拉滨； 盐酸氟道诺霉素；福酚美克； 福美坦； 福司曲星； 福莫司汀； 得克萨菲啉礼； 硝酸镓； 加洛他滨； 加尼瑞克； 明胶醇抑制剂； 吉西他滨； 谷胱甘肽抑制剂； 氨基磺酸 1，7 庚烷二基酯 (hepsulfam); 细胞生长因子 (heregulin); 六亚曱基二乙酰胺； 金丝桃素； 伊班膦酸； 伊达比星； 艾多昔 芬； 伊决孟酮； 伊莫福新； 伊洛马司他； 咪唑并吖啶酮； 咪喹莫特； 免疫刺 激肽； *** -1受体抑制剂； 干扰素激动剂； 干扰素； 白细胞介 素； 碘苄胍； 碘多柔比星； 甘薯醇， 4-; 伊罗普拉； 伊索拉定； 异邦格唑 (isobengazole);异高软海绵 B( isohomohalicondrin B );伊他司琼； jasplakinolide; 海天牛提取物 F ( kahalalide F ) ； 三乙酸片螺素 -N; 兰瑞肽； 雷那霉素 (leinamycin); 来格司亭； 石克酸香菇多糖； leptolstatin; 来曲唑； 白血病抑制 因子； 白细胞 α干扰素； 亮丙瑞林 +*** +孕酮； 亮丙瑞林； 左旋咪唑； 利 阿唑； 线形聚胺类似物； 亲脂性二糖肽； 亲脂性铂化合物； lissoclinamide 7; 洛铂； 蚯蚓磷脂； 洛美曲索； 氯尼达明； 洛索蒽醌； 洛伐他汀； 洛索立宾； 勒托替康； 得克萨菲啉镥； l-((R)-5-羟基己基)可可碱 (lysofylline); 裂解肽； 美坦新； 甘露糖苷酶素 A ( mannostatin A ) ； 马立马司他； 马索罗酚； 乳腺 丝氨酸蛋白酶抑制蛋白（maspin); 基质溶解素抑制剂； 基质金属蛋白酶抑制 剂； 美诺立尔； 美巴龙； 美替瑞林； 曱石克氨酸酶； 曱氧氯普胺； MIF抑制剂； 米非司酮； 米替福新； 米立司亭； 错配的双链 RNA; 米托胍腙； 二溴卫矛 醇； 丝裂霉素类似物； 米托萘胺； mitotoxin成纤维细胞生长因子-皂草素； 米托蒽醌； 莫法罗汀； 莫拉司亭； 单克隆抗体， 人绒毛膜***； 单磷 酰基脂质 A+分支杆菌细胞壁 sk; 莫哌达醇； 多药抗药性基因抑制剂； 基于 多肿瘤抑制剂 1的治疗； 芥抗癌剂； mycaperoxide B; 分技杆菌细胞壁提取 物； myriaporone; N-乙酰基地那林； N-取代笨曱酰胺； 那法瑞林； nagrestip; 纳洛酮 +镇痛新； napavin; 萘萜二醇； 那托司亭； 奈达铂； 奈莫柔比星； 奈 立膦酸； 中性肽链内切酶； 尼鲁米特； 尼沙霉素 (nisamycin); —氧化氮调节 剂； 硝基氧抗氧化剂； nitrullyn; 06-苄基鸟嘌呤； 奥曲肽； okicenone; 寡核 苷酸； 奥那司酮； 昂丹司琼； 昂丹司琼； 双氯非那胺 (oracin); 口服的细胞因 子诱导剂； 奥马铂； 奥沙特隆； 奥沙利铂； 奥克萨霉素 (oxaunomycin); 帕劳 胺； 棕榈酰根瘤菌素； 帕米膦酸； 人参三醇； 帕诺米芬； 六配位儿茶胺铁螯 合剂副菌铁素 (parabactin); 帕折普汀；培门冬酶；培得星； 戊聚糖聚硫酸钠； 喷司他丁； 盘托唾 (pentrozole); 潘氟隆； 培磷酰胺； 紫苏子醇； 吩嗪霉素 (phenazinomycin); 乙酸苯酯； 磷酸酶抑制剂； 毕西巴尼； 盐酸匹鲁卡品； 吡 柔比星； 吡曲克辛； placetin A; placetin B; 纤溶酶原激活剂的抑制剂； 铂复 合物; 铂化合物； 铂-三胺复合物； 卟吩姆钠； 泊非霉素； ***； 丙基二- 吖啶酮； ***素 J2; 蛋白晦体抑制剂； 基于蛋白 A的免疫调节剂； 蛋白 激酶 C抑制剂； 蛋白激酶 C抑制剂， 微藻； 蛋白酪氨酸磷酸酵抑制剂； 嘌 呤核苷磷酸化酶抑制剂； 羟基茜草素； 吡唑啉吖啶； 吡醇羟乙酯化血红蛋白 聚氧乙烯共轭物； raf拮抗剂； 雷替曲塞； 雷莫司琼； ras法呢基蛋白转移酶 抑制剂； ras抑制剂； ras-GAP抑制剂；去曱基瑞替普汀；依替膦酸铼 Re 186; 根霉素；核酶； RII维 A胺；罗谷亚胺；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克； rubiginone Bl ; ruboxyl; 沙芬戈； saintopin; SarCNU; ^直醇 (sarcophytol) A; 沙格司 亭； Sdi l模拟物； 司莫司汀； 衰老源的抑制剂 1; 有义寡核苷酸； 信号转导 抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白； 西佐喃； 索布佐生；硼卡钠； 苯乙酸钠； solverol; 生长调节素结合蛋白； 索纳明； 膦门冬酸； 斯拜可霉素 (spicamycin) D; 螺莫司汀； 脾脏五肽； CD-螺环缩酮前体 δ-内酯 1 ; 鲨胺； 干细胞抑制剂；干细胞***抑制剂； stipiamide;基质溶解素抑制剂； sulfmosine; 强效的血管活性肠肽拮抗剂； sumdista; 舒拉明； 苦马豆碱； 合成的糖胺聚 糖； 他莫司汀； 他莫昔芬曱碘化物； 牛磺莫司汀； 他扎罗汀； 替可加兰钠； 替加氟； tellurapyrylium; 端粒酶抑制剂； 替莫泊芬； 替莫唑胺； 替尼泊苷； 十氧化四氯； 四氮胺 (tetrazomine); 唐松草碱； p塞可拉林； 血小板生成素； 血小板生成素模拟物； 胸腺法新； 胸腺生成素受体激动剂； 胸腺曲南； 促曱 状腺激素； 乙基锡初紫红素； 替拉扎明； 二氯钛浠； topsentin; 托瑞米芬； 全能干细胞因子； 翻译抑制剂； 维曱酸； 三乙酰基尿苷； 曲西立滨； 三曱曲 沙； 曲普瑞林； 托烷司琼； 妥罗雄脲； 酪氨酸激酶抑制剂； 酪氨酸碑酸化抑 制剂 (tyrphostins); UBC抑制剂； 乌苯美司； 泌尿生殖窦源的生长抑制因子； 尿激酶受体拮抗剂； 伐普肽； variolin B; 载体***， 红细胞基因治疗； 维拉 雷瑣； 藜芦胺； verdins; 维替泊芬； 长春瑞滨； 长春磷汀； 维他辛 (vitaxin); 伏氯唑； 扎诺特隆； 折尼铂； 亚苄维 C; 和净司他丁斯酯。
可以与 Btk抑制剂化合物联合使用的又一些其它的抗癌剂包括烷化剂、 抗代谢物、 天然产物或激素， 例如氮芥 (例如氮芥、 环磷酰胺、 苯丁酸氮芥 等)、 烷基磺酸酯 (例如白消安)、 亚硝基脲 (例如卡莫司汀、 洛莫司汀等)或三 氮烯 (氨烯咪胺等)。 抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物 (例如曱氨蝶 呤)、或嘧啶类似物 (例如阿糖胞苷)、 嘌呤类似物 (例如疏基嘌呤、石充鸟嘌呤、 喷司他丁）。
可以与 Btk 抑制剂化合物联合使用的又一些其它的抗癌剂包括 anti-CD20 (如利妥昔单抗 (rituximab)、 ocrelizumab, ofatumumab) , anti-CD68 等抗体药物。
在与 Btk抑制剂化合物的联合中有用的天然产物的实例， 包括但不限于 长春花生物碱 (例如长春灭瘟碱、 长春新碱)、 表鬼臼毒素 (例如依托泊苷）、 抗生素 (例如柔红霉素、 多柔比星、 博来霉素)、 酶 (例如 L-天冬酰胺酶)或生 物反应调节剂 (例如干扰素 α)。
与 Btk抑制剂化合物联合使用的烷化剂的实例， 在一些实施方案中， 包 括但不限于氮芥 (例如氮芥、 环磷酰胺、 苯丁酸氮芥、 美法仑等)、 乙烯亚胺 和甲基三聚氰胺 (例如六甲基三聚氰胺、塞替派)、烷基横酸酯 (例如白消安)、 亚硝基脲 (例如卡莫司汀、 洛莫司汀、 司莫司汀、 链佐星等)或三氮烯 (氨烯咪 胺等)。 抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物 (例如甲氨蝶呤)、 或嘧啶类 似物 (例如氟尿嘧啶、 氟尿苷、 阿糖胞苷)、 嘌呤类似物 (例如巯基嘌呤、 硫鸟 嘌呤、 喷司他丁)。
在与 Btk抑制剂化合物的联合中有用的激素和拮抗剂的实例包括但不限 于肾上腺皮质类固醇 (例如***)、 孕酮 (例如己酸羟孕酮、 醋酸曱地孕酮、 醋酸曱羟孕酮）、*** (例如己烯雌酚、炔雌醇)、抗*** (例如他莫昔芬)、 雄激素 (例如丙酸睾酮、 氟曱睾酮）、 抗雄激素 (例如氟他胺)、 ***释 放激素类似物 (例如亮丙瑞林)。 可以在本文描述的方法和组合物中用于治疗 或预防癌症的其它药剂包括铂配位络合物 (例如顺铂、 卡铂)、 蒽醌 (例如米托 蒽醌)、 取代的脲 (例如羟基脲)、 曱基肼衍生物 (例如丙卡巴肼)、 腎上腺皮质 抑制剂 (例如米托坦、 氨鲁米特)。
通过由于稳定了微管将细胞滞留在 G2-M期而起作用， 且在一些实施方 案中与 Btk抑制剂化合物联合使用的抗癌剂， 其实例不受限地包括市售的药 物和开发中的药物。
当个体患有或有风险患有血栓栓塞病症 (例如中风)时， 在一些实施方案 中， 用 Btk抑制剂化合物与一种或多种其它抗血栓栓塞剂的任何组合治疗该 个体。 抗血栓栓塞剂的实例包括但不限于以下任一种： 血栓溶解剂（例如阿 替普酶、 阿尼普酶、 链激酶、 尿激酶或组织纤溶酶原激活物）、 肝素、 亭扎 肝素、华法林、达比加群 (例如达比加群酯)、因子 Xa抑制剂（例如磺达肝素、 draparinux, 利伐沙班、 DX-9065a、 奥米沙班、 LY517717或 YM150)、 因子 Vila抑制剂、 噻氯匹定、 氯吡格雷、 CS-747(普拉格雷、 LY640315)、 希美加 群或 BIBR 1048。 药物组合物 /制剂
以常规方式使用一种或多种生理学上可接受的载体配制药物组合物 , 该 载体包括赋形剂和辅料， 其便利了将活性化合物加工为可药学使用的制剂。 适合的制剂取决于选择的施用途径。 本文描述的药物组合物的概述在例如 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第十九版 (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E.， Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. , Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. 和 Lachman, L.编， Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第 七版 (Lippincott Williams & Wilkinsl999)中可找到。
本文使用的药物组合物是指本发明化合物（例如上文第一至第三方面中 所述的化合物） ， 与其它化学成分例如载体、 稳定剂、 稀释剂、 分散剂、 悬 浮剂、增稠剂和 /或赋形剂的混合物。药物组合物便利了化合物对生物体的施 用。 在本文提供的治疗方法或用途的实践中， 治疗有效量的本文描述的化合 物在药物组合物中对患有待治疗的疾病、 病症或状况的哺乳动物施用。 优选 地， 该哺乳动物是人。 化合物在一些实施方案中单独使用， 或作为混合物的 成分与一种或多种治疗剂联合使用。
本文描述的药物制剂在一些实施方案中通过多种施用途径对个体施用， 包括但不限于口月 、 肠胃夕卜 (例如静脉内、 皮下、 肌肉内）、 鼻内、 口腔、 局 部、 直肠或透皮施用途径。 本文描述的药物制剂包括但不限于水性液体分散 剂、 自乳化^:剂、 固溶体、 脂质体^ ^剂、 气雾剂、 固体剂型、 粉末、 即 释制剂、 控释制剂、 速溶制剂、 片剂、 胶嚢、 丸剂、 延释 (delayed release)制 剂、緩释 (extended release)制剂、 脉沖式释放的制剂、 多颗粒制剂、 和混合的 即释和控释制剂。
包含本文描述的化合物的药物组合物任选地以常规方式制备， 例如， 仅 作为实例， 通过常规的混合、 溶解、 制粒、 包糖衣、 研细粉、 乳化、 封装胶 嚢、 包封或压制过程手段。
在进一步的实施方案中， 药物组合物包含至少一种本文描述的化合物， 例如上文第一至第三方面中所述的 4匕合物， 以游离酸或游离碱形式、 或以药 用可接受的盐形式作为活性成分。 另外， 本文描述的方法和药物组合物包括 这些化合物的具有同类型活性的 N-氧化物、 晶体形式 (也称作多晶型）以及活 性代谢物的使用。 在一些情况下， 化合物作为互变异构体存在。 所有的互变 异构体都包括在本文介绍的化合物范围内。
此外， 本文描述的化合物可以以非溶剂化物的形式存在， 也可以与例如 水、 乙醇等药用可接受的溶剂组成溶剂化物的形式存在。 本文介绍的化合物 的溶剂化物形式也被认为是在本文中公开的。
"载体 "或"载体材料"包括药学中的赋形剂，而且基于与本发明化合物（例 如上文第一至第三方面中所述的化合物）的相容性以及所需剂型的释放特征 性质而选择。 示范的载体材料包括例如粘合剂、 悬浮剂、 崩解剂、 填充剂、 表面活性剂、 增溶剂、 稳定剂、 润滑剂、 湿润剂、 稀释剂等。 参见例如， Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第十九版 (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E.， Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. 和 Lachman, L.编， Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 和 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第 七版 (Lippincott Williams & Wilkinsl999)。
"可测量的血清浓度，，或 "可测量的血浆浓度，，描述血清或血浆浓度， 典型 地以施用后吸收到血流中的每 ml、 dl或 1血清中的 mg、 g或 ng治疗剂来 测量。 本文使用的可测量的血浆浓度典型地以 ng/ml或 g/ml测量。 "药效学 "是指决定在作用部位相对于药物浓度观察到的生物反应的因 素。 "药代动力学"是指决定在作用部位达到和保持适当药物浓度的因素。
本文使用的"稳定状态"是当在一个给药间隔内药物施用量等于药物排 除量时导致平台期或恒定的血浆药物暴露。 剂型
此外， 本文描述的包含本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所述 的化合物） 的药物组合物， 在一些实施方案中， 被配制为任何合适的剂型， 包括但不限于水性口服分散剂、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆剂、 悬浮液等， 供待治疗的患者口服摄入， 固体口服剂型、 气雾剂、 控释制剂、 速溶制剂、 泡腾制剂、 冻干制剂、 片剂、 粉末、 丸剂、 糖衣剂、 胶嚢、 延释制剂、 缓释 制剂、 脉冲释放制剂、 多颗粒制剂、 和混合的即释和控释制剂。
本文描述的药物固体剂型，任选地包含本文描述的化合物和一种或多种 药用可接受的添加剂，例如相容的载体、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、 甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、 润滑剂、 着色剂、稀释剂、增溶剂、 润湿剂、 增塑剂、 稳定剂、 渗透促进剂、 湿润剂、 抗泡沫剂、 抗氧化剂、 防 腐剂、 或其一种或多种组合。 在又一些其它方面， 使用标准包衣程序， 例如 在 Remington's Pharmaceutical Sciences， 第 20版 (2000)中描述的那些， 围绕 本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所述的化合物）的制剂提供薄膜 包衣。 在一个实施方案中， 本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所述 的化合物）的一些或全部颗粒被包衣。 在另一个实施方案中， 本发明化合物 (例如上文第一至第三方面中所述的化合物） 的一些或全部颗粒被 1嚢化。 在又一个实施方案中， 本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所述的化 合物） 的颗粒未被^ ί敖嚢化也未被包衣。
供口服使用的药物制剂可以如下获得： 将一种或多种固体赋形剂与一种 或多种本文描述的化合物混合， 任选地研磨得到的混合物， 加入合适的辅料 后 (如果需要的话)加工颗粒混合物， 以获得片剂或糖锭芯。 合适的赋形剂包 括例如填充剂，例如糖， 包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇； 纤维素制剂， 例如玉米淀粉、 小麦淀粉、 水稻淀粉、 土豆淀粉、 明胶、 黄蓍胶、 曱基纤维 素、 微晶纤维素、 羟丙基曱基纤维素、 羧甲基纤维素钠； 或其它， 例如： 聚 乙烯吡咯烷酮 (PVP或聚维酮)或磷酸钙。 如果需要的话， 可以加入崩解剂， 例如交联的交联羧曱纤维素钠、 聚乙烯吡咯烷酮、 琼脂、 或者藻酸或其盐例 如藻酸 )。
糖锭芯具有合适的包衣。 为这一目的， 可以使用浓缩的糖溶液， 其可以 任选地包含***胶、 滑石、 聚乙烯吡咯烷酮、 卡波姆凝胶、 聚乙二醇、 和 /或二氧化钛、漆溶液、 以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。 染料或颜料可以 加入到片剂或糖锭包衣中， 以识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制造的推入配合式胶嚢、 以及由明 胶和增塑剂例如甘油或山梨糖醇制造的密封软胶嚢。推入配合式胶嚢可以包 含与填充剂例如乳糖、 粘合剂例如淀粉、 和 /或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁、 以及任选的稳定剂混合的活性成分。 在软胶嚢中， 活性化合物可以溶解或悬 浮在合适的液体例如脂肪油、 液体石蜡或液体聚乙二醇中。 另夕卜， 可以加入 稳定剂。 供口服施用的所有制剂应当处于适合此类施用的剂量。
在一些实施方案中， 本文公开的固体剂型可以处于片剂（包括混悬片剂、 速溶片剂、咀嚼崩解片剂、快速崩解片剂、 泡腾片剂或嚢片）、 丸剂、粉末 (包 括无菌包装的粉末、可分配的粉末或泡腾粉末)、胶嚢 (包括软胶嚢或硬胶嚢， 例如用动物源的明胶或植物源的 HPMC制造的胶嚢、 或"撒布胶嚢")、 固体 分散剂、 固溶体、 生物溶蚀剂型、 控释制剂、 脉冲释放剂型、 多颗粒剂型、 小丸剂、 颗粒或气雾剂形式。 在其它实施方案中， 药物制剂处于粉末形式。 在又一些其它的实施方案中， 药物制剂处于片剂形式， 包括但不限于速溶片 剂。 此外， 本文描述的药物制剂可以作为单一胶嚢或多胶嚢剂型施用。 在一 些实施方案中， 药物制剂以两或三或四个胶嚢或片剂施用。
在一些实施方案中， 固体剂型例如片剂、 泡腾片剂和胶嚢， 通过将本发 明化合物（例如上文第一至第三方面中所述的化合物）的颗粒与一种或多种 药物赋形剂混合形成大量共混组合物来制备。 当这些大量共混组合物被称作 均质时， 是指本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所述的化合物）的 颗粒均勾分散地遍布在组合物中，使得该组合物可被轻易细分成等效的单位 剂型， 例如片剂、 丸剂和胶嚢。 个体单位剂量也可以包含薄膜包衣， 其在口 月 聂入时或与稀释剂接触时崩解。 这些制剂可以通过常规药理学技术制造。 常规药理学技术包括例如下列方法之一或其组合： （1) 干混， （2) 直接 压制， （3)碾磨， (4) 干法或非水法制粒， （5) 湿法制粒， 或 (6) 融合。 参见 例如， Lachman等， The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)。 其 它方法包括例如喷雾干燥、 锅包衣、 熔融制粒、 制粒、 流化床喷雾干燥或包 衣 (例如沃斯特包衣法)、 切向包衣、 顶部喷雾、 制片、 挤出等。
本文描述的药物固体剂型可以包含本文描述的化合物和一种或多种药 用可接受的添加剂， 例如相容的载体、 粘合剂、 填充剂、 悬浮剂、 调味剂、 甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、 润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、 润湿剂、 增塑剂、 稳定剂、 渗透促进剂、 湿润剂、 抗泡沫剂、 抗氧化剂、 防 腐剂、 或其一种或多种组合。 在又一些其它方面， 使用标准包衣程序， 例如 在 Remington's Pharmaceutical Sciences， 第 20版 (2000)中描述的那些， 围绕 本发明化合物（例如上文第一至笫三方面中所述的化合物）的制剂提供薄膜 包衣。 在一个实施方案中， 本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所述 的化合物）的一些或全部颗粒被包衣。 在另一个实施方案中， 本发明化合物 (例如上文第一至第三方面中所述的化合物） 的一些或全部颗粒被微嚢化。 在又一个实施方案中， 本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所述的化 合物 ) 的颗粒未被 嚢化也未被包衣。
供在本文描述的固体剂型中使用的合适的载体， 包括但不限于***胶、 明胶、 胶态二氧化硅、 甘油磷酸钙、 乳酸弓、 麦芽糊精、 甘油、 硅酸镁、 酪 蛋白酸钠、 大豆卵嶙脂、 氯化钠、 磷酸三钙、 磷酸氢二钾、 硬脂酰乳酸钠、 卡拉胶、 单甘油酯、 二甘油酯、 预胶化淀粉、 羟丙基曱基纤维素、 羟丙基曱 基纤维素醋酸酯硬脂酸酯、 蔗糖、 敖晶纤维素、 乳糖、 甘露醇等。
供在本文描述的固体剂型中使用的合适的填充剂， 包括但不限于乳糖、 碳酸钙、 磷酸钙、 磷酸氢钙、 硫酸钙、 微晶纤维素、 纤维素粉末、 右旋糖、 葡萄糖结合剂、 葡聚糖、 淀粉、 预胶化淀粉、 羟丙基曱基纤维素 (HPMC)、 羟丙基曱基纤维素邻苯二曱酸酯、 羟丙曱基纤维素醋酸酯硬脂酸酯 (HPMCAS)、 蔗糖、 木糖醇、 乳糖醇、 甘露醇、 山梨糖醇、 氯化钠、 聚乙二 醇等。
为了将本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所述的化合物）从固 体剂型基质中尽可能有效率地释放出来， 在制剂中经常使用崩解剂， 特别是 当剂型是用粘合剂压制的时。 当水分被吸收到剂型中时， 崩解剂通过膨月长或 毛细作用， 帮助破裂剂型基质。 供在本文描述的固体剂型中使用的合适的崩 解剂， 包括但不限于天然淀粉例如玉米淀粉或土豆淀粉， 预胶化淀粉例如
National 1551或 Amijel®, 或欺基乙酸淀粉钠例如 Promogel®或 Explotab®, 纤维素例如木制品， 曱基结晶纤维素例如 Avicel®、 Avicel® PH101、 Avicel® PH102、 Avicel® PH105、 Elcema® P100、 Emcocel®、 Vivacel®、 Ming Tia® 和 Solka-Floc®, 曱基纤维素， 交联羧甲纤维素， 或交联的纤维素例如交联 的羧曱基纤维素钠 (Ac-Di-Sol®)、 交联的羧曱基纤维素或交联的交联羧曱纤 维素， 交联的淀粉例如羧基乙酸淀粉钠， 交联的聚合物例如交联聚维酮， 交 联的聚乙烯吡咯烷酮， 藻酸盐例如藻酸或藻酸的盐例如藻酸钠， 粘土例如 Veegum® HV(硅酸镁铝）， 胶例如琼脂、 瓜尔豆胶、 槐豆胶、 刺梧桐胶、 果 胶或黄蓍胶， 羧基乙酸淀粉钠， 膨润土， 天然海绵， 表面活性剂， 树脂例如 阳离子交换树脂，柑橘渣，十二烷基硫酸钠，十二烷基硫酸钠与淀粉的组合， 等等。
粘合剂给予了固体口服剂型制剂粘结性： 对粉末填充的胶嚢制剂， 它们 有助于可以被填充到软或硬壳胶嚢中的填塞体的形成， 而对片剂制剂， 它们 确保片剂在压制后保持完整， 而且在压制或填充步驟前帮助保证共混的均匀 度。 在本文描述的固体剂型中适合用作粘合剂的材料， 包括但不限于羧曱基 纤维素，曱基纤维素 (例如 Methocel®),羟丙基曱基纤维素 (例如 Hypromellose USP Pharmacoat-603, 羟丙基甲基纤维素醋酸酯硬脂酸酯 (Aqoate HS-LF和 HS) , 羟乙基纤维素， 羟丙基纤维素（例如 Klucel®) , 乙基纤維素（例如 Ethocel®), 和； ί敖晶纤维素 (例如 Avicel®), ； ί敖晶右旋糖， 直链淀粉， 硅酸镁 铝， 多糖酸， 膨润土， 明胶， 聚乙浠吡咯綻酮 /醋酸乙烯酯共聚物， 交联聚维 酮， 聚维酮，淀粉，预胶化淀粉，黄蓍胶，糊精，糖例如蔗糖 (例如 Dipac®)、 葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、 山梨糖醇、木糖醇 (例如 Xylitab®)、 乳糖， 天然或合成的胶例如***胶、黄蓍胶、达瓦树胶、 isapol皮的胶浆， 淀粉， 聚乙烯吡咯烷酮 (例如 Povidone® CL、 Kollidon® CL、 Polyplasdone® XL- 10 和 Povidone ® K-12), 落叶松***半乳聚糖， Veegum®, 聚乙二醇， 蜡， 藻酸钠， 等等。
一般而言， 在粉末填充的明胶胶嚢制剂中使用 20-70%的粘合剂水平。 无论是直接压制、 湿法制粒、 碾压还是使用其它赋形剂（例如自身可充当适 度的粘合剂的填充剂）， 片剂制剂中的粘合剂使用水平是变化的。 本领域中 熟练的配制者可以为制剂确定粘合剂水平，但最高达 70%的粘合剂使用水平 在片剂制剂中是常见的。
供在本文描述的固体剂型中使用的合适的润滑剂或助流剂， 包括但不限 于硬脂酸， 氢氧化钙， 滑石， 玉米淀粉， 硬脂富马酸钠， 碱金属和碱土金属 盐例如铝盐、钙盐、镁盐、锌盐，硬脂酸，硬脂酸钠， 硬脂酸镁，硬脂酸锌， 蜡， Stearowet®, 硼酸， 苯曱酸钠， 醋酸钠， 氯化钠， 亮氨酸， 聚乙二醇或 甲氧基聚乙二醇例如 Carbowax™、 PEG 4000、 PEG 5000、 PEG 6000, 丙二 醇， 油酸钠， 山嵛酸甘油酯， 棕榈酸硬脂酸甘油酯， 苯曱酸甘油酯， 十二烷 基硫酸镁或十二烷基疏酸钠， 等等。
供在本文描述的固体剂型中使用的合适的稀释剂， 包括但不限于糖（包 括乳糖、 蔗糖和右旋糖)、 多糖（包括葡萄糖结合剂和麦芽糊精)、 多元醇（包 括甘露醇、 木糖醇和山梨糖醇)、 环糊精等。
术语"非水溶性稀释剂 "代表在药物制剂中典型地使用的化合物， 例如磷 酸钙、 硫酸 4弓、 淀粉、 改性淀粉和微晶纤维素、 以及微纤维素 (例如具有的 密度为约 0.45 g/cm3, 例如 Avicel、 粉末纤维素)和滑石。
供在本文描述的固体剂型中使用的合适的湿润剂， 包括例如油酸、 单硬 脂酸甘油酯、 失水山梨糖醇单油酸酯、 失水山梨糖醇单月桂酸酯、 油酸三乙 醇胺、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯、 季铵化合物 (例如 Polyquat 10®)、 油酸钠、 十二烷基硫酸钠、 硬脂酸镁、 多 库酯钠、 甘油三乙酸酯、 维生素 E TPGS等。
供在本文描述的固体剂型中使用的合适的表面活性剂， 包括例如十二烷 基硫酸钠、 失水山梨糖醇单油酸酯、 聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、 聚山 梨醇酯、 polaxomers、 胆盐、 单硬脂酸甘油酯、 环氧乙烷和环氧丙烷共聚物 例如 Pluronic® (BASF)， 等等。
供在本文描述的固体剂型中使用的合适的悬浮剂， 包括但不限于聚乙烯 吡咯烷酮， 例如聚乙烯吡咯烷酮 K12、 聚乙烯吡咯烷酮 Κ17、 聚乙烯吡咯坑 酮 Κ25或聚乙烯吡咯烷酮 Κ30; 聚乙二醇， 例如聚乙二醇可具有从约 300 到约 6000、 或约 3350到约 4000、 或约 7000到约 5400的分子量； 乙烯基吡 咯烷酮 /醋酸乙烯酯共聚物 (S630); 羧曱基纤维素钠； 曱基纤维素； 羟丙基甲 基纤维素； 聚山梨醇酯 -80; 羟乙基纤维素； 藻酸钠； 树胶， 例如黄蓍胶和 ***胶； 瓜尔豆胶； 黄原胶类包括黄原胶； 糖； 纤维素材料， 例如羧曱基 纤维素钠、 甲基纤维素、 羧曱基纤维素钠、 羟丙基甲基纤维素、 羟乙基纤维 素； 聚山梨醇酯 -80; 藻酸钠； 聚乙氧基失水山梨糖醇单月桂酸酯； 聚乙氧 基失水山梨糖醇单月桂酸酯； 聚维酮等。
供在本文描述的固体剂型中使用的合适的抗氧化剂， 包括例如丁羟曱苯 (ΒΗΤ)、 抗坏血酸钠和生育酚。
应当意识到，在本文描述的固体剂型中使用的添加剂之间存在相当大的 重叠。 因此， 上面列出的添加剂应当仅被认为是示范性的， 并没有限制本文 描述的固体剂型中可以包含的添加剂的类型。本领域技术人员依照所需的特 定性质， 可以轻易地确定此类添加剂的量。
在其它实施方案中， 药物制剂的一层或多层被增塑。 说明性地， 增塑剂 一般是高沸点的固体或液体。 合适的增塑剂可以添加包衣组合物的约 0.01% 到约 50%重量比 (w/w：)。增塑剂包括但不限于邻苯二曱酸二乙酯、柠檬酸酯、 聚乙二醇、 甘油、 乙酰化甘油酯、 甘油三乙酸酯、 聚丙二醇、 聚乙二醇、 柠 檬酸三乙酯、 癸二酸二丁酯、 硬脂酸、 油脂剂、 硬脂酸盐和蓖麻油。
压制的片剂是通过压制上面描述的制剂的大量共混物而制备的固体剂 型。 在各种实施方案中， 被设计为在口中溶解的压制片剂将包含一种或多种 调味剂。 在其它实施方案中， 压制片剂将包含围绕最终的压制片剂的薄膜。 在一些实施方案中， 薄膜包衣可以提供本发明化合物（例如上文第一至第三 方面中所述的化合物）从制剂中的延释。 在其它实施方案中， 薄膜包衣有助 于患者的依从性 (例如 Opadry®包衣或糖包衣)。 薄膜包衣包括 Opadry®, 典 型地为约 1%到约 3%的片重范围。在其它实施方案中，压制的片剂包含一种 或多种赋形剂。
通过例如将上面描述的本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所述 的化合物）的制剂的大量共混物放置到胶嚢内部， 可以制备胶嚢。 在一些实 施方案中， 制剂（非水性悬浮液和溶液)被放置在明胶软胶嚢中。 在其它实施 方案中， 制剂被放置在标准明胶胶嚢或非明胶胶嚢例如包含 HPMC 的胶嚢 中。 在其它实施方案中， 制剂被放置在撒布胶嚢中， 其中胶嚢可以被整个吞 下或者胶嚢可以在食用前被打开并将内容物撒布到食物上。在一些实施方案 中， 治疗剂量被分到多个 (例如二、 三或四个)胶嚢中。 在一些实施方案中， 制剂的全部剂量以一个胶嚢的形式递送。
在各种实施方案中， 本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所述的 化合物）的颗粒和一种或多种赋形剂干混并压制成块， 例如片剂， 其具有的 硬度足以提供在口服施用后少于约 30分钟、 少于约 35分钟、 少于约 40分 钟、 少于约 45分钟、 少于约 50分钟、 少于约 55分钟、 或少于约 60分钟内 基本崩解从而将制剂释放到胃肠液中的药物组合物。
另一方面， 剂型可以包括微嚢化的制剂。 在一些实施方案中， 微嚢化材 料中存在一种或多种其它相容的材料。示范的材料包括但不限于 pH调节剂、 溶蚀促进剂、 抗泡沫剂、 抗氧化剂、 调味剂、 和载体材料例如粘合剂、 悬浮 剂、 崩解剂、 填充剂、 表面活性剂、 增溶剂、 稳定剂、 润滑剂、 湿润剂和稀 释剂。
对本文描述的微嚢化有用的材料， 包括与本发明化合物（例如上文第一 至第三方面中所述的化合物）相容的材料， 其足以隔离本发明化合物（例如 上文第一至第三方面中所述的化合物）和其它不相容的赋形剂。 与本发明化 合物（例如上文第一至第三方面中所述的化合物）相容的材料， 是在体内延 迟本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所述的化合物）的释放的那些。
对延迟包含本文描述的化合物的制剂的释放有用的示范的微嚢化材料， 包括但不限于羟丙基纤维素醚 (HPC)例如 Klucel®或 Nisso HPC,低取代的羟 丙基纤维素醚 (L-HPC), 羟丙基曱基纤维素醚 (HPMC)例如 Seppifilm-LC、 Pharmacoat®、 Metolose SR、 Methocel®-E、 Opadry YS、
Figure imgf000083_0001
Benecel MP824和 Benecel MP843 , 曱基纤维素聚合物例如 Methocel®-A， 羟丙基曱 基纤维素醋酸酯硬脂酸酯 Aqoat (HF-LS、 HF-LG、 HF-MS)和 Metolose®, 乙 基纤维素 (EC)及其混合物例如 E461、 Ethocel®、 Aqualon®-EC、 Surelease®, 聚乙烯醇 (PVA)例如 Opadry AMB, 羟乙基纤维素例如 Natrosol®, 羧甲基纤 维素 (CMC)和羧曱基纤维素的盐例如 Aqualon®-CMC， 聚乙烯醇和聚乙二醇 的共聚物例如 Kollicoat IR®, 单甘油酯 (Myverol), 三甘油酯 (KLX)， 聚乙二 醇， 改性食物淀粉， 丙烯酸聚合物和丙烯酸聚合物与纤维素醚的混合物例如 Eudragit® EPO、 Eudragit® L30D-55、 Eudragit® FS 30D Eudragit® L100-55. Eudragit® LI 00、 Eudragit® SI 00、 Eudragit® RD100、 Eudragit® El 00、 Eudragit® LI 2.5、 Eudragit® SI 2.5、 Eudragit® NE30D和 Eudragit® NE 40D, 纤维素醋酸酯邻苯二甲酸酯， sepiflms例如 HPMC和硬脂酸的混合物， 环糊 精， 以及这些材料的混合物。
在又一些其它的实施方案中， 增塑剂例如聚乙二醇例如 PEG 300、 PEG 400、 PEG 600、 PEG 1450、 PEG 3350和 PEG 800， 硬脂酸， 丙二醇， 油酸 和甘油三乙酸酯被并入到微嚢化材料中。 在其它实施方案中， 对延迟药物组 合物的释放有用的微嚢化材料来自 USP或国家处方集 (NF)。在又一些其它的 实施方案中， 微嚢化材料是 Klucel。 在又一些其它的实施方案中， 微嚢化材 料是 methoceL
嚢化的本发明化合物 （例如上文第一至第三方面中所述的化合物） ， 可以通过本领域普通技术人员已知的方法配制。此类已知方法包括例如喷雾 干燥法、 旋转盘-溶剂法、 热熔法、 喷雾冷却法、 流化床、 静电沉积、 离心 挤出、旋转悬浮分离、液-气或固-气界面聚合、压力挤出或喷雾溶剂萃取浴。 除了这些以外， 还可以使用数种化学技术， 例如复合凝聚、 溶剂蒸发、 聚合 物间不相容、 液体介质中的界面聚合、 原位聚合、 液中干燥、 和在液体介质 中去溶剂化。 此外， 也可以使用其它方法例如碾压、 挤出 /滚圓、 凝聚或纳米 颗粒包衣。
在一个实施方案中， 本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所述的 化合物）的颗粒， 在被配制成以上形式中的一种之前被微嚢化。 在又一个实 施方案中 , 一些或大多数颗粒在被进一步配制之前通过使用标准包衣程序包 衣， 例如在 Remington's Pharmaceutical Sciences, 第 20版 (2000)中描述的那 些。
在其它实施方案中， 本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所述的 化合物） 的固体剂量制剂被增塑（包衣)了一层或多层。 说明性地， 增塑剂一 般是高沸点的固体或液体。 合适的增塑剂可以添加包衣组合物的约 0.01%到 约 50%重量比 (w/w：)。 增塑剂包括但不限于邻苯二曱酸二乙酯、 柠檬酸酯、 聚乙二醇、 甘油、 乙酰化甘油酯、 甘油三乙酸酯、 聚丙二醇、 聚乙二醇、 柠 檬酸三乙酯、 癸二酸二丁酯、 硬脂酸、 油脂剂、 硬脂酸盐和蓖麻油。
在其它实施方案中， 包括本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所 述的化合物）的制剂的粉末， 可以被配制为包含一种或多种药物赋形剂和调 味剂。这样的粉末可以通过例如将制剂和任选的药物赋形剂混合形成大量共 混组合物来制备。另外的实施方案还包括悬浮剂和 /或湿润剂。这一大量共混 物被均勾细分成单位剂量包装或多剂量包装单位。
在又一些其它的实施方案中， 泡腾粉末也依照 ^MH 内容制备。 已经使 用泡腾盐来将药物分散在水中供口服施用。 泡腾盐是在干燥的混合物中包含 药剂的颗粒或粗粉， 通常由碳酸氢钠、杵檬酸和 /或酒石酸组成。 当本文描述 的组合物的盐加入到水中时，酸和碱反应释放二氧化碳气体，从而导致了"泡 腾，，。 泡腾盐的实例包括例如以下成分： 碳酸氢钠或碳酸氢钠和碳酸钠的混 合物、柠檬酸和 /或酒石酸。 任何导致二氧化碳释放的酸碱组合， 都可以用于 代替碳酸氢钠和柠檬酸与酒石酸的组合，只要成分适合药用，并且得到的 pH 约 6.0或更高。
在其它实施方案中， 本文描述的包含式 (A)的化合物的制剂是固体分散 剂。 生产此类固体分散剂的方法是本领域已知的， 而且包括但不限于例如美 国专利号 4,343,789、 5,340,591、 5,456,923、 5,700,485、 5,723,269、 和美国公 开申请 2004/0013734， 其各自特地并入作为参考。 在又一些其它的实施方案 中， 本文描述的制剂是固溶体。 固溶体同时并入了物质与活性剂和其它赋形 剂， 使得加热混合物导致了药物溶解， 然后冷却得到的组合物， 以提供固体 共混物， 其可以被进一步配制或直接加入到胶嚢中或压制成片剂。 生产此类 固溶体的方法是本领域已知的，而且包括但不限于例如美国专利号 4, 151 ,273、 5,281,420和 6,083,518, 其各自特地并入作为参考。
包括本文描述的制剂（其包含本发明化合物 （例如上文第一至第三方面 中所述的化合物））的药物固体口服剂型， 可以被进一步配制， 以提供式 (A) 的化合物的控释。 控释是指本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所述 的化合物）在延长的时间段内从其并入的剂型中依照所需特征释放。 控释特 征包括例如持续释放、 延长释放、 脉沖释放和延迟释放特征。 相对于即释组 合物， 控释组合物允许药剂在延长的时间段内依照预定特征对个体递送。 此 类释放速率可以在延长的时间段提供药剂的治疗有效水平，从而与常规的快 速释放剂型相比， 在提供更长的药理反应时期的同时使副作用最小化。 此类 更长的反应时期提供了相应的短效即释制剂无法达到的许多固有益处。
在一些实施方案中， 本文描述的固体剂型可以被配制为肠溶衣延释口服 剂型， 即， 如本文描述的药物组合物的口服剂型， 其利用肠溶衣影响在胃肠 道的小肠中的释放。 肠溶衣剂型可以是压制或模制或挤出的片剂 /模 (包衣或 未包衣的）， 包含活性成分和 /或其它组合物成分的颗粒、 粉末、 小丸、 珠或 颗粒， 它们自身包衣或未包衣。 肠溶衣口服剂型还可以是胶嚢（包衣或未包 衣的）， 包含固体载体或组合物的小丸、珠或颗粒， 它们自身包衣或未包衣。
本文使用的术语 "延释 "是指这样的递送， 其使得幹放可以在肠道中的一 些一般可预测的位置完成， 该位置比如果无延释改变时释放会完成的位置更 居于远端。 在一些实施方案中， 延迟释放的方法是包衣。 任何包衣应当以足 够的厚度应用， 使得整个包衣不在 pH低于约 5的胃肠液中溶解， 但在 pH 约 5及以上确实溶解。 可以预期， 显示 pH依赖的溶解度特征的任何阴离子 聚合物， 可以在本文描述的方法和组合物中用作肠溶衣， 以实现对下胃肠道 的递送。 在一些实施方案中， 本文描述的聚合物是阴离子羧酸聚合物。 在其 它实施方案中， 聚合物及其相容的混合物， 以及它们的一些性质， 包括但不 限于：
紫胶虫胶， 也叫做纯化虫胶， 是由昆虫的树脂分泌物获得的精制产物。 这一包衣在 pH >7的介质中溶解；
丙烯酸聚合物。 丙烯酸聚合物的性能 (主要是它们在生物流体中的溶解 度)可以基于取代的程度和类型而变化。 合适的丙烯酸聚合物的实例包括曱 基丙烯酸共聚物和曱基丙烯酸铵共聚物。 Eudragit 系列 E、 L、 S、 RL、 RS 和 NE (Rohm Pharma)可作为在有机溶剂、水性分散剂或干粉中溶解的而得到。 Eudragit系列 RL、 NE和 RS在胃肠道中是不溶的， 但是可渗透的， 而且主 要用于靶向结肠。 Eudragit系列 E在胃中溶解。 Eudragit系列 L、 L-30D和 S 在胃中是不溶的， 而在肠中溶解；
纤维素衍生物。 合适的纤维素衍生物的实例是： 乙基纤维素； 纤维素的 部分醋酸酯与邻苯二甲酸酐的反应混合物。 基于取代的程度和类型， 性能可 以变化。 纤维素醋酸酯邻苯二曱酸酯 (CAP)在 pH >6溶解。 Aquateric (FMC) 是基于水性的体系，而且是颗粒 <1 Mm的喷雾干燥的 CAP假胶乳。 Aquateric 中的其它成分可以包括 Pluronics, Tweens和乙酰化单甘油酯。 其它合适的 纤维素衍生物包括： 纤维素醋酸酯偏苯三酸酯 (Eastman) ; 曱基纤维素 (Pharmacoat, Methocel); 羟丙基曱基纤维素邻苯二曱酸酯 (HPMCP); 羟丙基 曱基纤维素琥珀酸酯 (HPMCS); 和羟丙基曱基纤维素醋酸酯琥珀酸酯 (例如 AQOAT (Shin Etsu))„ 基于取代的程度和类型， 性能可以变化。 举例来说， HPMCP例如 HP-50、 HP-55、 HP-55S、 HP-55F级是合适的。 基于取 «的程 度和类型， 性能可以变化。 例如， 合适级别的羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀 酸酯包括但不限于 AS-LG(LF), 其在 pH 5溶解； AS-MG(MF), 其在 pH 5.5 溶解； 和 AS-HG(HF), 其在更高的 pH溶解。 这些聚合物作为颗粒或细粉提 供， 用于水性分散剂；
聚乙烯基醋酸酯邻苯二曱酸酯 (PVAP)。 PVAP在 pH >5溶解， 而且它对 水汽和胃液可渗透的少得多。
在一些实施方案中， 包衣可以而且通常确实包含增塑剂和其它可能的包 衣赋形剂例如着色剂、 滑石和 /或硬脂酸镁， 这些是本领域熟知的。合适的增 塑剂包括拧檬酸三乙酯 (Citroflex 2)、 甘油三乙酸酯 (三醋酸甘油酯)、 柠檬酸 乙酰基三乙酯 (Citroflec A2)、 Carbowax 400 (聚乙二醇 400)、邻苯二甲酸二乙 酯、 柠檬酸三丁酯、 乙酰化单甘油酯、 甘油、 脂肪酸酯、 丙二醇和邻苯二曱 酸二丁酯。 特别地， 阴离子羧酸丙烯酸聚合物通常将包含 10-25%重量比的 增塑剂， 特别是邻苯二甲酸二丁酯、 聚乙二醇、 柠檬酸三乙酯和甘油三乙酸 酯。 使用常规的包衣技术例如喷雾或锅包衣来应用包衣。 包衣厚度必须足以 确保口服剂型在到达肠道中的所需局部递送部位前保持完整。
除了增塑剂以外， 着色剂、 防粘剂、 表面活性剂、 抗泡沫剂、 润滑剂 (例 如棕榈蜡或 PEG)也可以加入到包衣中， 以溶解或分散包衣材料， 并改善包 衣性能和包衣产物。
在其它实施方案中， 本文描述的包含式 (A)的化合物的制剂使用脉冲剂 型递送。脉冲剂型能够在可控的延迟时间后在预定的时间点或在特定位点提 供一个或多个即释脉沖。 包括本文描述的制剂（其包含本发明化合物 （例如 上文第一至第三方面中所述的化合物））的脉沖剂型， 可以使用本领域已知 的各种脉沖制剂施用。例如，此类制剂包括但不限于在美国专利号 5,011,692、 5,017,381、5,229,135和 5,840,329中描述的那些，其各自特地并入作为参考。 适合与本制剂一起使用的其它脉冲释放的剂型， 包括但不限于例如美国专利 号 4,871,549、 5,260,068, 5,260,069. 5,508,040, 5,567,441和 5,837,284， 其 全都特地并入作为参考。 在一个实施方案中， 控释剂型是脉冲释放的固体口 服剂型， 其包含至少两组颗粒 (即， 多颗粒)， 这些颗粒各自包含本文描述的 制剂。 当被哺乳动物摄入时， 第一组颗粒提供本发明化合物（例如上文第一 至第三方面中所述的化合物） 的基本立即的剂量。 第一组颗粒可以未包衣， 或者包含包衣和 /或密封剂。第二组颗粒包括包衣颗粒，其在所述制剂中包含 总剂量的约 2%到约 75%、约 2.5%到约 70%、或约 40%到约 70%重量比的本 发明化合物（例如上文第一至第三方面中所述的化合物） ， 与一种或多种粘 合剂混合。 包衣包含药用可接受的成分， 其量足以在摄入后在第二剂量释放 前提供约 2小时到约 Ί小时的延迟。合适的包衣包括一种或多种可差异降解 的包衣， 例如， 仅作为实例， pH敏感的包衣 (肠溶衣)， 例如单独的或与纤维 素衍生物例如乙基纤维素共混的丙烯酸树脂 (例如 Eudragit® EPO、 Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D Eudragit® LI 00-55, Eudragit® LI 00、 Eudragit® S100、 Eudragit® RD100、 Eudragit® E100、 Eudragit® LI 2.5 , Eudragit® S12.5、 Eudragit® NE30D. Eudragit® NE 40D®), 或非肠溶衣， 其具有变化的厚度， 以提供包含本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所述的化合物）的制 剂的差异释放。
许多其它类型的控释***是本领域普通技术人员已知的， 而且适合与本 文描述的制剂一起使用。 此类递送***的实例包括例如基于聚合物的***， 例如聚乳酸和聚羟基乙酸、 聚酐和聚己内酯； 多孔基质； 为脂质的基于非聚 合物的***， 包括 醇例如胆固醇、 胆固醇酯和脂肪酸， 或中性脂肪例如单 -、 二-和三甘油酯； 水凝胶释放***； 硅橡胶***； 肽基***； 蜡包衣， 生 物溶蚀剂型， 使用常规粘合剂压制的片剂， 等等。 参见例如 Liberman等， Pharmaceutical Dosage Forms,第 2版，第 1卷， 209-214页（1990); Singh等， Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 第 2版, 751-753页 (2002); 美国 专利号 4,327/725、 4,624,848, 4,968,509、 5,461,140、 5,456,923、 5,516,527, 5,622,721 5,686,105、 5,700,410、 5,977,175、 6,465,014和 6,932,983， 其各 自特地并入作为参考。
在一些实施方案中， 提供药物制剂， 其包含本发明化合物（例如上文第 一至第三方面中所述的化合物）的颗粒和至少一种分散剂或悬浮剂， 供对个 体口服施用。该制剂可以是供悬浮的粉末和 /或颗粒， 而且当与水混合时获得 基本均勾的悬浮液。
供口服施用的液体制剂剂型可以是水性悬浮液， 其选自包括但不限于药 用可接受的水性口服分散剂、 乳液、 溶液、 酏剂、 凝胶和糖浆的组。 参见例 如 Singh等， Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 第 2版， 754-757 页 (2002)。 除了式 (A)的化合物的颗粒以外， 该液体剂型还可以包含添加剂， 例如： (a)崩解剂； （b) 剂； （c) 湿润剂； （d) 至少一种防腐剂、 （e)增稠 剂、 （f)至少一种甜味剂， 和 (g) 至少一种调味剂。 在一些实施方案中， 水性 剂可以进一步包含结晶抑制剂。
本文描述的水性悬浮液和分散剂可以保持在均匀状态， 如 USP 药剂师 药典 (2005版， 905章）中所定义的， 至少保持 4小时。 均匀性应当通过跟测 定整个组合物的均勾性一致的取样方法测定。 在一个实施方案中， 水性悬浮 液可以通过持续不到 1分钟的物理振荡， 重悬为均匀悬浮液。 在另一个实施 方案中， 水性悬浮液可以通过持续不到 45秒的物理振荡， 重悬为均匀悬浮 液。在又一个实施方案中，水性悬浮液可以通过持续不到 30秒的物理振荡， 重悬为均匀悬浮液。 在又一个实施方案中， 不需要振荡来保持均匀的水性分 散剂。
在水性悬浮液和分散剂中使用的崩解剂的实例， 包括但不限于淀粉例如 天然淀粉， 例如玉米淀粉或土豆淀粉， 预胶化淀粉例如 National 1551 或 Amijel®, 或羧基乙酸淀粉钠例如 Promogel®或 Explotab®; 纤维素例如木制 品，甲基结晶纤维素例如 Avicel®、 Avicel® PH 101、 Avicel® PH102、 Avicel® PHI 105、 Elcema® P100、 Emcocel®、 Vivacel®、 Ming Tia®和 Solka-Floc®， 曱基纤维素， 交联羧曱纤维素， 或交联的纤维素例如交联的羧曱基纤维素钠 (Ac-Di-Sol®). 交联的羧曱基纤维素或交联的交联羧曱纤维素； 交联的淀粉 例如羧基乙酸淀粉钠； 交联的聚合物例如交联聚维酮； 交联的聚乙烯吡咯烷 酮； 藻酸盐例如藻酸或藻酸的盐例如藻酸钠； 粘土例如 Veegum® HV (硅酸 锾铝)； 胶例如琼脂、 瓜尔豆胶、 槐豆胶、 刺梧桐胶、 果胶或黄蓍胶； 羧基 乙酸淀粉钠； 膨润土; 天然海绵； 表面活性剂； 树脂例如阳离子交换树脂； 柑橘渣； 十二烷基硫酸钠； 十二烷基硫酸钠与淀粉的组合； 等等。
在一些实施方案中， 适合本文描述的水性悬浮液和分散液的分散剂， 是 本领域已知的，而且包括例如亲水聚合物、电解质、 Tween® 60或 80、 PEG, 聚乙烯吡咯烷酮 (PVP; 商业上称作 Plasdone®)和基于碳水化合物的分散剂， 例如羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚 (例如 HPC、 HPC-SL和 HPC-L)、 羟丙 基曱基纤维素和羟丙基曱基纤维素醚 (例如 HPMC K100.HPMC K4M.HPMC K15M和 HPMC K100M)、 羧甲基纤维素钠、 曱基纤维素、 羟乙基纤维素、 羟丙基曱基纤维素邻苯二甲酸酯、 羟丙基甲基纤维素醋酸酯硬脂酸酯、 非晶 态纤维素、 硅酸镁铝、 三乙醇胺、 聚乙婦醇 (PVA)、 聚乙烯吡咯烷酮 /醋酸乙 烯酯共聚物 (Plasdone®, 例如 S-630)、 4-(1, 1,3,3-四甲基丁基) -苯酚与环氧乙 烷和甲醛的聚合物 (也称作泰洛沙泊）、 泊洛沙姆 (例如 Pluronics F68®、 F88® 和 F108®， 其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)； 和 poloxamines (例如 Tetronic 908®， 也称作 Poloxamine 908®， 其是四官能的嵌段共聚物， 源自 环氧丙烷和环氧乙烷向乙二胺的相继加成 (BASF Corporation, Parsippany, N.J.))。 在其它实施方案中， 分散剂选自不包含以下试剂中的一种的组： 亲水 聚合物； 电解质； Tween® 60或 80; PEG; 聚乙烯吡咯烷酮 (PVP); 羟丙基 纤维素和羟丙基纤维素醚 (例如 HPC、 HPC-SL和 HPC-L); 羟丙基曱基纤维 素和羟丙基甲基纤维素醚 (例如 HPMC K100、 HPMC K4M、 HPMC K15M. HPMC K100M和 Pharmacoat® USP 2910 (Shin-Etsu)); 羧曱基纤维素钠； 曱 基纤维素； 羟乙基纤维素； 羟丙基甲基纤维素邻苯二曱酸酯； 羟丙基曱基纤 维素醋酸酯硬脂酸酯；非晶态纤维素；硅酸镁铝；三乙醇胺；聚乙烯醇 (PVA); 4- (1,1,3，3-四甲基丁基) -苯酚与环氧乙烷和曱醛的聚合物； 泊洛沙姆 (例如 Pluronics F68®、 F88®和 F108®， 其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)； 或 poloxamines (例： ^口 Tetronic 908®, 也尔作 Poloxamine 908®)。
适合本文描述的水性悬浮液和分散液的湿润剂， 是本领域已知的， 而且 包括但不限于十六醇、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯 (例 如可商业购买的 Tweens®, 例如 Tween 20®和 Tween 80® (ICI Specialty Chemicals))和聚乙二醇 (例如 Carbowaxs 3350®和 1450®以及 Carbopol 934® (Union Carbide))、 油酸、 单硬脂酸甘油酯、 失水山梨糖醇单油酸酯、 失水山 梨糖醇单月桂酸酯、 三乙醇胺油酸酯、 聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、 聚 氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯、 油酸钠、 十二烷基硫酸钠、 多库酯钠、 甘 油三乙酸酯、 维生素 E TPGS、 牛磺胆酸钠、 二曱基硅油、 磷脂酰胆碱等。
对于本文描述的水性悬浮液或分散液合适的防腐剂包括例如山梨酸钾、 尼泊金酯 (例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)、 苯甲酸及其盐、 对羟基苯曱酸的 其它酯例如尼泊金丁酯、 醇例如乙醇或苯曱醇、 酴类化合物例如苯酚、 或季 铵化合物例如苯扎氯铵。本文使用的防腐剂以足以抑制微生物生长的浓度并 入到剂型中。
对于本文描述的水性悬浮液或分散液合适的增稠剂包括但不限于曱基 纤维素、黄原胶、羧曱基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、 Plasdon®
5- 630、 卡波姆、 聚乙烯醇、 藻酸盐、 ***胶、 壳聚糖及其组合。 增稠剂 的浓度将取决于选择的用剂和所需的粘度。
适合本文描述的水性悬浮液或分散液的甜味剂的实例， 包括例如*** 胶糖浆、 安赛蜜 K：、 阿力甜、 茴香、苹果、 阿斯巴甜、香蕉、 巴伐利亚奶油、 浆果、 黑加仑、 奶油糖果、 柠檬酸钙、 樟脑、 焦糖、 樱桃、 樱桃奶油、 巧克 力、 肉桂、 泡泡糖、 措橘、 柑橘潘趣酒（citrus punch)、 甜橘奶油、 棉花糖、 可可、 可乐、 冷樱桃、 冷柑橘、 甜蜜素、 cylamate、 右旋糖、 桉树、 丁香酚、 果糖、水果潘趣酒 (fruit punch)、姜、甘草亭酸、甘草 (欧亚甘草)糖浆、 葡萄、 葡萄柚、 蜂蜜、 异麦芽酮糖醇、 柠檬、 酸橙、 柠檬奶油、 甘草酸单铵盐 (MagnaSweet®), 麦芽朌、 甘露醇、 枫树、 药蜀葵、 薄荷醇、 薄荷奶油、 混 合浆果、 新橙皮苷 DC、 纽甜、 橙子、 梨、 桃、 胡椒薄荷、 胡椒薄荷奶油、 Prosweet®粉末、 覆盆子、 沙士、 朗姆酒、 糖精、 黄樟素、 山梨糖醇、 绿薄 荷、 绿薄荷奶油、 草莓、 草莓奶油、 甜菊糖、 三氯蔗糖、 蔗糖、 糖精钠、 糖 精、 阿斯巴甜、 安赛蜜钾、甘露醇、 talin、 三氯蔗糖、 山梨糖醇、 瑞士奶油、 塔格糖、橘子、 奇异果甜蛋白、 百果糖、香草、 胡桃、 西瓜、 野樱桃、冬青、 木糖醇， 或这些调味成分的任何组合， 例如茴香-薄荷醇、 樱桃-茴香、 肉桂- 橙子、 樱桃-肉桂、 巧克力-薄荷、 蜂蜜-柠檬、 柠檬-酸橙、 柠檬-薄荷、 薄荷 醇-桉树、 橙子-奶油、 香草-薄荷， 及其混合物。 在一个实施方案中， 水性液 体^:液可以包含浓度范围为水性 液体积的约 0.001%到约 1.0%的甜味 剂或调味剂。 在另一个实施方案中， 水性液体^液可以包含浓度范围为水 性分散液体积的约 0.005%到约 0.5%的甜味剂或调味剂。 在又一个实施方案 中，水性液体分散液可以包含浓度范围为水性分散液体积的约 0.01%到约 1.0% 的甜味剂或调味剂。
除了上面列出的添加剂以夕卜， 液体制剂还可以包含本领域常用的惰性稀 释剂例如水或其它溶剂、 增溶剂和乳化剂。 示范的乳化剂是乙醇， 异丙醇， 碳酸乙酯， 乙酸乙酯， 苯曱醇， 苯曱酸苯甲酯， 丙二醇， 1,3-丁二醇， 二甲 基曱酰胺， 十二烷基 υ酸钠， 多库酯钠， 胆固醇， 胆固醇酯， 牛磺胆酸， 磷 脂酰胆碱，油例如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油， 甘油， 四氢糠醇， 聚乙二醇， 失水山梨糖醇的脂肪酸酯， 或这些物质的混合 物， 等等。
在一些实施方案中， 本文描述的药物制剂可以是自乳化药物递送*** (SEDDS)。 乳液是不互溶的一个相在另一个相中的分散液， 通常为小液滴的 形式。一般地，乳液通过剧烈的机械分散生成。和乳液或微乳液相反， SEDDS 加入到过量的水中时不需任何外部机械分散或振荡， 即可自发形成乳液。 SEDDS 的一个优点是仅需温和混合来让小液滴遍布在溶液中。 此外， 水或 水相可以在施用前不久加入， 这确保了不稳定的或疏水性的活性成分的稳定 性。 因此， SEDDS 为疏水活性成分的口服和肠胃外递送提供了有效的递送 ***。 SEDDS 可以提供疏水活性成分的生物利用度的改善。 生产自乳化剂 型的方法是本领域已知的， 而且包括但不限于例如美国专利号 5,858,401、 6,667,048和 6,960,563, 其各自特地并入作为参考。 应当会意识到，在本文描述的水性^液或悬浮液中使用的上面列出的 添加剂之间存在重叠， 因为指定添加剂经常被领域中的不同从业者进行不同 的分类， 或者针对数种不同功能中的任一种进行使用。 因此， 上面列出的添 加剂应当仅被认为是示范性的， 而不是限制本文描述的制剂中可以包含的添 加剂的类型。 本领域技术人员依照所需的特定性质， 可以轻易地确定此类添 加剂的量。
鼻内制剂
鼻内制剂是本领域已知的， 而且在例如美国专利号 4,476,116、 5,116,817 和 6,391,452中描述， 其各自特地并入作为参考。 依照本领域熟知的这些和 其它技术制备的包含本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所述的化合 物）的制剂， 使用苯曱醇或其它合适的防腐剂、 氟碳化合物和 /或其它本领域 已知的增溶剂或分散剂， 在盐水中被制备为溶液。 参见例如 Ansd, H. C.等， Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems , 第六版 (1995)。优选 地， 这些组合物和制剂使用合适的无毒的药用可接受的成分制备。 这些成分 是熟悉鼻腔剂型制备的技术人员已知的， 而且其中一些可以在本领域的标准 参考书 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY,第 21版， 2005 中找到。 合适的载体的选择高度依赖于所需鼻腔剂型的确切性 质， 例如溶液、 悬浮液、 软膏或凝胶。 除了活性成分以外， 鼻腔剂型一般还 包含大量水。还可以存在少量其它成分，例如 pH调节剂、乳化剂或分散剂、 防腐剂、 表面活性剂、 胶凝剂或缓冲剂以及其它稳定剂和增溶剂。 鼻腔剂型 应当与鼻腔分泌物等渗。
对于通过吸入施用， 本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所述的 化合物）可以处于气雾剂、 雾或粉末形式。 本文描述的药物组合物以气雾剂 喷雾表现形式， 从增压包装或喷雾器中使用合适的喷射剂方便地递送， 该喷 射剂例如是二氯二氟甲烷、 三氯氟甲烷、 二氯四氟乙烷、 二氧化碳或其它合 适的气体。 在增压气雾剂的情况下， 通过提供一个阀来递送定量， 可以决定 剂量单位。 在吸入器或吹入器中使用的 (例如， 仅作为实例）明胶的胶嚢和药 盒， 可以被配制为包含本文描述的化合物与合适的粉末基质例如乳糖或淀粉 的粉末混合物。 口腔制剂
包含本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所述的化合物）的口腔 制剂， 可以使用本领域已知的多种制剂施用。 例如， 此类制剂包括但不限于 美国专利号 4,229,447、 4,596,795、 4,755,386和 5,739,136, 其各自特地并入 作为参考。 另外， 本文描述的口腔剂型可以进一步包含生物可溶蚀 (可水解） 的聚合物载体，该聚合物载体也用于将剂型粘附至口腔粘膜。制备口腔剂型， 以便于在预定的时间段内逐步溶蚀，其中实质上自始至终提供本发明化合物 (例如上文第一至第三方面中所述的化合物） 的递送。 如本领域技术人员将 意识到的，口腔药物递送避免了口服药物施用所遇到的缺点，例如緩慢吸收、 活性剂被胃肠道中存在的流体降解和 /或肝脏中的首过失活。对于生物可溶蚀 (水解)的聚合物载体， 将意识到， 实际上可以使用任何此类载体， 只要不危 害所需药物释放特征即可， 而且载体与本发明化合物（例如上文第一至第三 方面中所述的化合物）和可能在口腔剂量单位中存在的任何其它成分相容。 一般地， 聚合物载体包含粘附在口腔粘膜的湿表面上的亲水 (水可溶的和水 可膨胀的）聚合物。 本文中有用的聚合物载体的实例包括丙烯酸聚合物和共 聚物， 例如称作"卡波姆"的那些 (Carbopol®, 可从 B.F. Goodrich获得， 是一 种这样的聚合物)。 其它成分也可以被并入到本文描述的口腔剂型中， 包括 但不限于崩解剂、 稀释剂、 粘合剂、 润滑剂、 调味剂、 着色剂、 防腐剂等。 对于口腔或舌下施用， 组合物可以采取以常规方式配制的片剂、 锭剂或凝胶 的形式。
透皮制剂
本文描述的透皮制剂可以使用本领域已描述过的多种装置施用。 例如， 此类装置包括但不限于美国专利号 3,598，122、3,598,123、3，710，795、 3,731,683、 3,742,951、 3,814,097、 3,921,636、 3,972,995、 3,993,072, 3,993,073、 3,996,934, 4,031,894、 4,060,084、 4,069,307、 4,077,407、 4,201,211 4,230,105, 4,292,299、 4,292,303、 5,336,168、 5,665,378、 5,837,280、 5,869,090、 6,923,983、 6,929,801 和 6,946,144, 其各自特地全文并入作为参考。
本文描述的透皮剂型可以并入某些本领域常规的药用可接受的赋形剂。 在一个实施方案中， 本文描述的透皮制剂包含至少三种成分： （1) 本发明化 合物（例如上文第一至第三方面中所述的化合物）的制剂；（2)渗透促进剂； 和 (3) 水性佐剂。 另外， 透皮制剂可以包含另外的成分， 例如但不限于胶凝 剂、 乳膏和软膏基质等。 在一些实施方案中， 透皮制剂可以进一步包含织造 或非织造的背衬材料， 以增强吸收并防止透皮制剂从皮肤上移除。 在其它实 施方案中， 本文描述的透皮制剂可以保持饱和或过饱和状态， 以促进向皮肤 中的扩散。
适合本文描述的化合物的透皮施用的制剂， 可以使用透皮递送装置和透 皮递送贴片， 而且可以是亲脂性乳液或緩冲的水性溶液，溶解和 /或分散在聚 合物或粘合剂中。 此类贴片可以被构造为供药剂的连续、 脉冲或按需递送。 更进一步地， 本文描述的化合物的透皮递送可以通过离子电渗贴片等手段完 成。 此外， 透皮贴片可以提供本发明化合物（例如上文第一至第三方面中所 述的化合物）的可控递送。 通过使用控速膜， 或通过将化合物捕获在聚合物 基质或凝胶内，可以减慢吸收速率。相反，可以使用吸收促进剂来增加吸收。 吸收促进剂或载体可以包括可吸收的药用可接受的溶剂， 以协助穿过皮肤。 例如， 透皮装置为绷带形式， 其包含背衬部分； 储层， 其包含化合物， 任选 地包含载体； 任选的控速屏障， 以在延长的时间段内以受控的预定速率向宿 主的皮肤递送化合物； 和将该装置固定在皮肤上的工具。
可注射的制剂
适合肌肉内、 皮下或静脉内注射的包含本发明化合物（例如上文第一至 第三方面中所述的化合物）的制剂， 可以包括生理学上可接受的无菌水性或 非水性溶液、 分散液、 悬浮液或乳液， 以及供重配成无菌的可注射溶液或分 散液的无菌粉末。 合适的水性和非水性载体、 稀释剂、 溶剂或运载体的实例 包括水、 乙醇、 多元醇 (丙二醇、 聚乙二醇、甘油、克列莫佛 (cremophor)等)、 其合适的混合物、 植物油 (例如橄榄油)和可注射的有机酯例如油酸乙酯。 例 如， 通过使用包衣例如卵磷脂， 在分散液情况下通过保持所需颗粒大小， 以 及通过使用表面活性剂， 可以保持适当的流动性。 适合皮下注射的制剂还可 以包含添加剂例如防腐剂、 湿润剂、 乳化剂和分散剂。 通过各种抗细菌剂和 抗真菌剂例如尼泊金酯、 氯丁醇、 苯酚、 山梨酸等， 可以确保阻止微生物的 生长。 也可能需要包含等渗剂例如糖、 氯化钠等。 可注射的药物形式的延长 吸收可以通过使用诸如单硬脂酸铝和明胶等吸收延迟剂引起。
对于静脉内注射，本文描述的化合物可以被配制到水性溶液中，优选地， 生理学上相容的缓冲液例如 Hank's溶液、 Ringer's溶液或生理盐水緩冲液中。 对于经粘膜施用， 在制剂中使用适合被渗透的屏障的渗透剂。 此类渗透剂是 本领域公知的。 对于其它肠胃外注射， 适当的制剂可以包括水性或非水性溶 液， 优选地包含生理学上相容的緩沖液或赋形剂。 此类赋形剂是本领域公知 的。
肠胃外注射可以包括团注或连续输注。供注射的制剂可以存在于单位剂 型例如安瓿中或添加了防腐剂的多剂量容器中。本文描述的药物组合物可以 处于适合肠胃外注射的形式， 如在油性或水性运载体中的无菌悬浮液、 溶液 或乳液， 而且可以包含配制用剂例如悬浮剂、稳定剂和 /或分散剂。 供肠胃外 施用的药物制剂包括水可溶形式的活性化合物的水性溶液。 此外， 活性化合 物的悬浮液可以被制备成适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或运载 体包括脂肪油例如芝麻油， 或合成的脂肪酸酯例如油酸乙酯或三甘油酯， 或 脂质体。 水性注射悬浮液可以包含增加悬浮液粘度的物质， 例如羧曱基纤维 素钠、 山梨糖醇或葡聚糖。 任选地， 悬浮液还可以包含合适的稳定剂或增加 化合物溶解度的用剂， 以允许制备高度浓缩的溶液。 或者， 活性成分可以处 于粉末形式， 供在使用前用合适的运载体例如无菌无热原水重配。
其它制剂
在某些实施方案中， 可以使用对药物化合物的递送***， 例如脂质体和 乳液。 在某些实施方案中， 本文提供的组合物还可以包含粘膜粘附聚合物， 选自例如羧曱基纤维素、 卡波姆 (丙烯酸聚合物)、 聚 (甲基丙烯酸甲酯)、 聚 丙烯酰胺、 聚卡波非、 丙烯 丙烯酸丁酯共聚物、 藻酸钠和葡聚糖。
在一些实施方案中， 本文描述的化合物可以局部施用， 而且可以被配制 到多种可局部施用的组合物中， 例如溶液、 悬浮液、 洗液、 凝胶、 糊剂、 药 棒、 香膏、 乳膏或软膏中。 此类药物化合物可以包含增溶剂、 稳定剂、 张力 增强剂、 緩冲液和防腐剂。
本文描述的化合物还可以被配制到直肠组合物例如灌肠剂、 直肠凝胶、 直肠泡沫、 直肠气雾剂、 栓剂、 胶状栓剂或保留灌肠剂中， 其包含常规栓剂 基质例如可可脂或其它甘油酯， 以及合成的聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、
PEG等。 在组合物的栓剂形式中， 首先融化的是低熔点蜡， 例如但不限于脂 肪酸甘油酯的混合物， 任选地与可可脂联合。
给药方法和治疗方案的实例
本文描述的化合物， 在一些实施方案中， 用于制备供抑制 Btk或其同系 物或供治疗至少部分受益于 Btk或其同系物的抑制的疾病或状况的药物。 另 外， 在需要此类治疗的个体中治疗本文描述的任何疾病或状况的方法， 包括 以治疗有效量对所述个体施用药物组合物， 该药物组合物包含至少一种本发 明化合物（例如上文第一至第三方面中所述的化合物）或其药用可接受的盐、 药用可接受的 N-氧化物、 药学活性代谢物、 药用可接受的前药、 或药用可 接受的溶剂化物。
在其它实施方案中， 施用包含本文描述的化合物的组合物， 以供预防性 和 /或治疗性治疗。在治疗应用中 ,对已患有疾病或状况的患者施用该组合物， 其施用量足以治愈或至少部分阻止疾病或状况的症状。对这一应用有效的量 将取决于疾病或状况的严重程度和进程， 先前的治疗， 患者的健康状况、 体 重和对药物的应答， 以及治疗医师的判断。
在预防应用中， 对易感或有风险患有特定疾病、 病症或状况的患者施用 包含本文描述的化合物的组合物。 这样的量被定义为"预防有效量或剂量"。 在这一应用中， 精确的量也取决于患者的健康状态、 体重等。 当在患者中使 用时， 对这一应用有效的量将取决于疾病、 病症或状况的严重程度和进程， 先前的治疗， 患者的健康状况和对药物的应答， 以及治疗医师的判断。
在一些实施方案中， 对患者定期施用激酶抑制剂， 例如一日三次、 一日 两次、 一日一次、 每隔一天一次或每 3天一次。 在其它实施方案中， 对患者 间断地施用激酶抑制剂， 例如一日两次接着一日一次接着一日三次； 或每星 期的前两天； 或一星期的第一、 第二和第三天。 在一些实施方案中， 间断给 药与定期给药是同样有效的。 在进一步的或替代的实施方案中， 仅在患者表 现出特定症状时， 例如疼痛发作、 或发热发作、 或炎症发作、 或皮肤病发作 时， 施用激酶抑制剂。
在患者的状况不改善的情况下， 根据医生的自由裁量， 化合物的施用可 以长期施用， 即一个延长的时间段， 包括患者生命的整个持续时间内， 目的 是改善或者控制或限制患者的疾病或状况的症状。
在患者的状态确实改善的情况下， 根据医生的自由裁量， 化合物的施用 可以连续给予； 或者， 施用的药物剂量可以暂时减少或暂时中止某个长度的 时间（即"休药期"；)。 休药期的长度可以在 2天和 1年之间变化， 包括， 仅作 为实例， 2天、 3天、 4天、 5天、 6天、 7天、 10天、 12天、 15天、 20天、 28天、 35天、 50天、 70天、 100天、 120天、 150天、 180天、 200天、 250 天、 280天、 300天、 320天、 350天或 365天。 休药期期间的剂量减少可以 为约 10%-约 100%， 包括，仅作为实例，约 10%、约 15%、约 20%、约 25%、 约 30%、 约 35%、 约 40%、 约 45%、 约 50%、 约 55%、 约 60%、 约 65%、 约 70%、 约 75%、 约 80%、 约 85%、 约 90%、 约 95%或约 100%。
一旦患者状况发生改善， 如果必要的话， 施用维持剂量。 随后， 剂量或 施用频率或二者同时可以才艮据症状的变化减少到疾病、病症或状况的改善得 以保持的水平。 但是， 当症状有任何复发时患者可能需要长期的间断治疗。
对应于此量的指定药剂的量将取决于例如特定的化合物、 疾病或状况及 其严重程度、 需要治疗的个体或宿主的特性 (例如体重)等因素而变化， 而且 依照该病例的特定情况进行确定， 所述情况包括例如施用的具体药剂、 施用 途径、 所治疗的状况和所治疗的个体或宿主。 但是， 一般而言， 对成人治疗 使用的剂量典型地在每天约 0.02到约 5000 mg或每天约 1到约 1500 mg的 范围内。 所需剂量可以方便地存在于单一剂量中或作为分开的剂量存在， 所 述分开的剂量同时 (或在短时间段内）或以适当间隔施用， 例如每天二、 三、 四或更多次亚剂量。
本文描述的药物组合物可以处于适合精确剂量的单一施用的单位剂型 中。 在单位剂型中， 制剂被分成包含适量的一种或多种化合物的单位剂量。 单位剂量可以是包含离散量的制剂的包装的形式。 非限制性实例是包装的片 剂或胶嚢， 和小瓶或安瓿中的粉末。 水性悬浮组合物可以包装在不可再次密 封的单剂量容器中。或者，可以使用可再次密封的多剂量容器，在该情况下， 组合物中典型包含防腐剂。 仅作为实例， 供肠胃外注射的制剂可以存在于包 括但不限于安瓿的单位剂型中， 或添加了防腐剂的多剂量容器中。 前述范围仅是提示性的， 因为对于独立的治疗方案， 变量数目 4艮大， 而 且距离这些推荐值的相当大的偏移并非不常见的。 此类剂量可以改变， 取决 于许多变量，不限于使用的化合物的活性、所治疗的疾病或状况、施用模式、 独立个体的需求、 所治疗的疾病或状况的严重程度， 和从业者的判断。
此类治疗方案的毒性和治疗效果 , 可以通过标准药学程序在细胞培养或 实验动物中测定，包括但不限于 LD50值 (群体的 50%致死剂量)和 ED50值 (群 体的 50%治疗有效剂量)的测定。 有毒和治疗效果之间的剂量比率是治疗指 数， 而且它可以表示成 LD50值和 ED50值之间的比率。 显示高治疗指数的 中使用的剂量范围。 此类化合物的剂量优选地位于包括 ED50值、 具有最小 毒性的循环浓度范围内。 剂量可以在这一范围内变化， 这取决于使用的剂型 和利用的施用途径。
增加选择性的给药策略
本文描述了选择性针对一种或多种 ACK (包括 Btk、 Btk同系物和 Btk 激酶半胱氨酸同系物）的激酶抑制剂。 在一些实施方案中， 本文描述的抑制 剂也可逆地与其它激酶 (在一些实施方案中， 其中一些也是 ACK)结合。 作为 增强选择性特征的手段， 此类抑制剂这样配制 (配方包括抑制剂的化学修饰， 在药物组合物中使用赋形剂， 及其组合)， 使得相对于非 ACK, 其药代动力 学特征更有利于增强抑制剂对 ACK的选择性。 仅作为实例， ACK被配制为 具有短的血浆半衰期。 在其它实施方案中， ACK被配制为具有延长的血浆 半衰期。
在一个实施方案中， 是选择性且不可逆地与选自 Btk、 Btk同系物和 Btk 激酶半胱氨酸同系物的蛋白酪氨酸激酶结合的激醇抑制剂， 其中该激酶抑制 剂可逆且非选择性地与大量蛋白酪氨酸激酶结合， 而且进一步地其中该激酶 抑制剂的血浆半衰期小于约 4小时。 在这样一个实施方案中， 激酶抑制剂选 择性且不可逆地与 Btk、 Jak3、 Blk、 Bmx、 Tec和 Itk中的至少一种结合。 在 一个进一步的实施方案中， 激酶抑制剂选择性且不可逆地与 Btk结合。 在一 个进一步的实施方案中， 激酶抑制剂选择性且不可逆地与 Jak3 结合。 在一 个进一步的实施方案中， 激酶抑制剂选择性且不可逆地与 Tec结合。 在一个 进一步的实施方案中， 激酶抑制剂选择性且不可逆地与 Btk和 Tec结合。 在 一个进一步的实施方案中， 激酶抑制剂选择性且不可逆地与 Blk结合。 在一 个进一步的实施方案中， 激酶抑制剂可逆且非选择性地与大量 src家族蛋白 激酶抑制剂结合。 在一个进一步的实施方案中， 激酶抑制剂的血浆半衰期小 于约 3小时。 在一个进一步的实施方案中， 激酶抑制剂的血浆半衰期小于约 2小时。
在一个实施方案中， 是选择性且不可逆地与选自 Btk、 Btk同系物和 Btk 激酶半胱氨酸同系物的蛋白酪氨酸激酶结合的激晦抑制剂， 其中该激酶抑制 剂可逆且非选择性地与大量蛋白酪氨酸激酶结合， 而且进一步地其中该激酶 抑制剂的血浆半衰期大于约 12小时。 在这样一个实施方案中， 激醉抑制剂 选择性且不可逆地与 Btk、 Jak3、 Blk、 Bmx、 Tec和 Itk中的至少一种结合。 在一个进一步的实施方案中， 激酶抑制剂选择性且不可逆地与 Btk结合。 在 一个进一步的实施方案中， 激酶抑制剂选择性且不可逆地与 Jak3 结合。 在 一个进一步的实施方案中， 激醉抑制剂选择性且不可逆地与 Tec结合。 在一 个进一步的实施方案中， 激酶抑制剂选择性且不可逆地与 Btk和 Tec结合。 在一个进一步的实施方案中， 激酶抑制剂选择性且不可逆地与 Blk结合。 在 一个进一步的实施方案中， 激酵抑制剂可逆且非选择性地与大量 src家族蛋 白激酶抑制剂结合。 在一个进一步的实施方案中， 激酶抑制剂激酶抑制剂的 血浆半衰期大于约 16小时。
在此类给药方法的另一方面， 是包含任何前述 ACK抑制剂和药用可接 受的赋形剂的药物制剂。 在一些实施方案中， 此类药物制剂配制为用于选自 口服施用、 肠胃外施用、 口腔施用、 鼻腔施用、 局部施用或直肠施用的施用 途径。 在某些实施方案中， 药物制剂被配制为供口服施用。
在此类给药方法的另一方面， 是治疗类风湿性关节炎的方法， 包括对个 体施用任何前述选择性且不可逆地与 Btk和 Tec结合的 ACK抑制剂。
在此类给药策略的一个进一步的方面，是治疗 B细胞增生性疾病或肥大 细胞增生性疾病的方法， 包括对需要的患者施用任何前述 ACK抑制剂的药 物组合物。
在此类给药策略的一个进一步的方面，是治疗类风湿性关节炎或状况的 方法， 包括对需要的患者施用任何前述 ACK抑制剂的药物组合物。 在此类 给药策略的一个进一步的方面，是治疗以活动过度的 B细胞为特征的疾病的 方法， 包括对需要的患者施用任何前述 ACK抑制剂的药物组合物。 在此类 给药策略的一个进一步的方面，是治疗以活动过度的肥大细胞为特征的疾病 的方法， 包括对需要的患者施用任何前述 ACK抑制剂的药物组合物。 在此 类给药策略的一个进一步的方面，是治疗以活动过度的 B细胞和活动过度的 肥大细胞为特征的疾病的方法， 包括对需要的患者施用任何前述 ACK抑制 剂的药物组合物。 在使用此类给药策略的任一前述治疗方法中， 药物组合物 一日施用一次或比一日一次更不频繁地施用。
试剂盒 /制品
为了在本文描述的治疗应用中使用， 本文还描述了试剂盒和制品。 此类 试剂盒可以包括载体、 包装或容器， 其被分隔以接纳一个或多个容器例如小 瓶、 管子等， 各个容器包含在本文描述的方法中使用的一种单独的元件。 合 适的容器包括例如瓶子、 小瓶、 注射器和试管。 容器可以由诸如玻璃或塑料 等多种材料构成。
本文提供的制品包含包装材料。 供包装药物产品使用的包装材料， 包括 例如美国专利号 5,323,907、 5,052,558和 5,033,252。 药物包装材料的实例包 括但不限于泡罩包装、 瓶子、 管子、 吸入器、 泵、 袋子、 小瓶、 容器、 注射 器、 瓶子和适合所选制剂和预期的施用和治疗模式的任何包装材料。 大量本 文提供的化合物和组合物的制剂被考虑作为对任何受益于 Btk的抑制或其中 Btk是症状或起因的中介物或贡献者的疾病、 病症或状况的多种治疗。
举例来说， 容器可以包括一种或多种本文描述的化合物， 任选地在组合 物中或与另一种药剂联合， 如本文公开的。 容器任选地具有无菌接入口（例 如容器可以是静脉内溶液袋或带有可被皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。 此类试剂盒任选地包含化合物， 以及识别描述或标签或与其在本文描述的方 法中的用途相关的说明书。
试剂盒典型地将包括一个或多个额外容器，各自含有从商业和使用者的 角度期望供使用本文所述化合物的一种或多种各种材料 (例如试剂 , 任选地 以浓缩形式， 和 /或装置)。 此类材料的非限制性实例包括但不限于緩冲液、 稀释剂、 过滤器、 针头、 注射器； 托架 (carrier) 包装、 容器、 小瓶和 /或管 子标签——该标签列出了内容物和 /或使用说明，以及带有使用说明的包装插 入物。 典型地也将包括一套说明书。
标签可以在容器上或与容器关联。 当形成标签的字母、 数字或其它字符 附着、 模塑或铭刻于容器自身时， 标签可以在容器上； 当它存在于托座或也 支撑容器的托架内时， 例如作为包装***物， 标签可以与容器关联。 标签可 以用来指示内容物被用于的具体治疗应用。标签还可以指示内容物的使用说 明， 例如用于本文描述的方法中。
在某些实施方案中， 药物组合物可以存在于包装或分配器装置中， 其可 以包含一个或多个包含本文提供的化合物的单位剂型。 包装可以例如包含金 属箔或塑料薄膜， 例如泡罩包装。 包装或分配器装置可以附有供施用的说明 书。 包装或分配器还可以附有与容器关联的、 为管理药物制造、 使用或销售 的政府枳勾规定的形式的通知，该通知反映出该药物形式被该机构 4比准供人 或兽医施用。 此类通知， 举例来说， 可以是经美国食品和药品管理局批准用 于处方药的标签， 或批准的产品***物。 在相容的药物载体中配制的包含本 文提供的化合物的组合物还可以制备， 放置在适当容器中， 并标注供治疗指 出的病症。
实施例
以下具体的非限制性实施例将被解释为仅仅是说明性的，并不以任何方 式限制本公开。 虽然无需进一步详细描述， 但是可以相信本领域技术人员能 基于本文的描述， 完全利用本公开。
化合物的合成
在以下合成方案中， 使用如下所写：
Boc: 叔丁氧基羰基；
Et: 乙基；
rt/RT: 室温（25°C ) ；
Me: 曱基；
DIEA: 二异丙基乙胺；
DCM: 二氯甲烷；
TFA: 三氟乙酸； THF: 四氢呋喃；
HATU: 1- [双 (二曱基 ^)亚曱基 ]-1Η-1,2,3-***并 [4,5-b] 吡啶鎗 3- 氧化物六氟磚酸盐 1 -[Bis(dimethylamino)methylene]- 1 H- 1 ,2,3-triazolo[4,5-b] pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate
DMF: 二甲基甲醜胺。 合成方案 I
步骤 1 :
Figure imgf000103_0001
yield: 58%
间苯二胺（ 0.500 g, 4.62 mmol ) , (Boc)20 ( 0.92 mL, 4.02 mmol )和三乙 胺（ 1.4 mL, 9.98 mmol )加至已经降温到 0°C的 1，4-二氧六环和水的混合溶 剂体系中 （30 mL, 2:l V/V )。 该反应体系在 0°C下搅拌 1小时后， 恢复至室 温继续搅拌 10个小时。 反应液经减压浓缩得到黄色油状物， 该油状物被乙 酸乙酯溶解后， 依次用饱和碳酸氢钠溶液、 饱和食盐水洗涤， 最终有 目用 硫酸镁干燥， 过滤并减压浓缩。 浓缩物用硅胶柱层析纯化（正已烷： 乙酸乙 酯 = 10:1〜8:1~4:1〜2:1〜1:1 )得到化合物 2 ( 0.56 g， 产率： 58% )为白色固体。
步骤 2:
Figure imgf000103_0002
yield: 89%
化合物 2 (0.352 g, 1.69 mmol)和 2-氯 -5-硝基嘧啶（ 0.270 g, 1.69 mmol ) 先溶于 12 mL乙腈中。 然后在该溶液中加入碳酸钾（ 0.702 g， 5.08 mmol ) 。 整个反应体系在室温下搅拌 3个小时后， 将反应溶剂用减压旋蒸去除后， 浓 缩物用乙酸乙酯溶解后， 依次用水、 饱和食盐水洗涤。 最终有机相用石克酸钠 干燥后， 减压浓缩， 以硅胶柱层析纯化（正己烷： 乙酸乙酯 =
4:1〜3:1~2:1~1:1~1 :3 )得到产物 3 (0.50 g, 产率： 89% )为黄色固体。
步骤 3:
Figure imgf000104_0001
yield: 100%
化合物 3 ( 0.500 g, 1.51 mmol )和钯碳 ( 0.16g质量分数： 5% )加入一 个 25ml的两口烧瓶中， 在保持緩慢搅拌下 10 ml曱醇加入该反应体系中。 整个反应体系中的空气被氮气替换后， 一个充有足够氢气的氢气球被接到该 体系上， 而后反应体系里面的氮气被气球中的氢气置换（三次）。 反应体系 在室温下保持搅拌 3个小时后终止反应，反应液用砂芯漏斗滤去残留钯碳得 到棕色滤液。 滤液浓缩后， 以硅胶柱层析纯化（正己烷： 乙酸乙酯 = 1 :1〜1:2~1 :4〜1 :6 )得到产物 4 ( 0.45 g,产率： 100% ) 为黄色固体。
步骤 4:
Figure imgf000104_0002
3-三氟曱基苯甲酸（ 0.500 g， 2.63 mmol ) 于 5 mL氯化亚砜中， 该 反应体系升温至 80°C保持搅拌回流 1个小时后， 降温至室温。反应液在保持 緩慢搅拌下加入 10ml曱苯后， 减压旋蒸浓缩至浅黄色油状物。 该浓缩物用 15ml二氯曱烷溶解后， 在此溶液中加入 5-氨基 -2-曱基苯曱酸（ 0.478 g， 3.16 mmol )和二异丙基乙胺 ( 0.1 mL )，该反应体系在室温下搅拌过夜后析出大 量白色固体。 反应液减压浓缩后用 ^于乙酸乙酯中， 依次用饱和氯化铵溶 液和饱和食盐水洗涤， 最终有机相用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 以硅胶柱 层析纯化得到产物 5 ( 0.68 g, 产率： 80% ) 为白色固体。
步骤 5:
BocHN、
Figure imgf000104_0003
化合物 4 ( 0.263 g, 0.813 mmol )分散于 3 mL氯化亚砜中， 该反应体系 升温至 8CTC搅拌回流 1个小时后， 恢复至室温。 5ml曱苯在保持緩慢搅拌下 加入反应液中， 反应液减压浓缩得到褐色油状物， 该浓缩物用 5 mL二氯曱 烷溶解后，加入化合物 5 ( 0.270 g， 0.894 mmol )和二异丙基乙胺（ 0.1 mL )。 最终的反应体系室温搅拌过夜， 反应液减压浓缩至固体， 该残留物溶于乙酸 乙酯后依次用饱和碳酸氢钠溶液、 饱和食盐水洗涤。 最终有 ί^目以无水 υ酸 镁干燥后减压浓缩， 浓缩物用硅胶柱层析纯化（正己烷： 乙酸乙酯 =
2:1~1:1~1:2〜1:4)得到化合物 6 (0.451 g,产率： 92%) 为黄色固体。
Figure imgf000105_0001
化合物 6 ( 0.278 g， 0.458 mmol ) 于 2 mL二氯曱烷中， 在保持搅拌 下 2mL三氟乙酸慢慢的滴入反应体系中。 最终的反应体系在室温下保持搅 拌 1小时后， 减压浓缩得到固状物。 该残留物用乙酸乙酯溶解后依次用 10% 氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤。最终有机相以无水^ ^酸镁干燥后减压浓缩， 浓缩物用硅胶柱层析纯化（正己烷： 乙酸乙酯 =1:1〜1:2~1:4)得到产物 7 (0.193 g, 产率： 83%) 为白色固体。 合成方案 II：
Figure imgf000105_0002
化合物 7( 0.080 g， 0.16 mmol )分散于 THF和水的混合溶剂中（ 4 mL， 1:1 V/V) , 然后加入二异丙基乙胺（ 27 |oL, 0.16 mmol) 。 在保持緩慢搅拌下， 丙烯酰氯（ 13 μ , 0.16 mmol )緩慢的滴入反应体系中。 反应液在室温下搅拌 2个小时后， 减压浓缩， 残留物用乙酸乙酯溶解后依次用 10%的柠檬酸溶液 和饱和食盐水洗涤。 最终有机相以无水 酸镁干燥后减压浓缩， 浓缩物用硅 胶柱层折純化（正己烷： 乙酸乙酯 =1:1 1:2)得产物 8(80mg,产率： 89%) 为白色粉末状固体。 合成方案 III
步骤 1:
KOH, H20/Dioxane
H2N COOH + (Boc)20 ― BocHN COOH
RT
9
甘氨酸（ 1.00 g, 13.3 mmol )溶解于氢氧化钾水溶液和 1， 4-二氧六环的 混合溶剂中 （40mL， 1:1 V/V)。 （Boc)20(3.7 mL, 16.0 mmol)加入到该反应溶 液中。 反应体系常温搅拌 12小时后， 反应液减压浓缩， 浓缩物用乙酸乙酯 溶解后， 依次用 10%硫酸氢钠溶液、 饱和食盐水洗涤。 最终有机相以无水石克 酸钠 减压浓缩得到粗产物 9 ( 2.33 g,产率： 100%) 为类白色固体。
Figure imgf000106_0001
化合物 7( 0.090 g, 0.177 mmol )， Boc保护的甘氨酸 9(0.032 g， 0.213 mmol) 和 HATU(0.101 g, 0.266 mmol)溶于 3 mL DMF中，在保持緩' f曼搅拌下加入二 异丙基乙胺 (44^,0.266mmol)。 反应液在室温下保持搅拌 2小时后， 溶剂 用减压旋蒸去除后， 残留物溶于乙酸乙酯， 然后依次用饱和碳酸氢钠溶液和 饱和食盐水洗涤。 最终的有机相以无水硫酸镁干燥后， 过滤， 减压浓缩， 以 硅胶柱层析纯化（正己烷： 乙酸乙酯 =1:1〜1:2~1:4)得到产物10(0.1068， 产率： 90%) 为白色固体。
步骤 3:
Figure imgf000107_0001
化合物 10 ( 0.102 g, 0.154 mmol )分散于 2 mL二氯曱浣中， 在保持搅拌 下将 2 mL三氟乙酸慢慢的滴入反应体系中。 最终的反应体系在室温下保持 搅拌 1小时后，减压浓缩得到固状物。该残留物用乙酸乙酯溶解后依次用 10% 氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤。 最终有机相以无水硫酸镁干燥后， 减压浓 缩， 真空干燥过夜后得到产物 11 ( 0.080 g,产率： 92% )为白色固体。
Figure imgf000107_0002
化合物 11 ( 0.050 g, 0.089 mmol ) ^于 THF和水的混合溶剂中（ 2 mL， 1 :1 V/V ), 然后加入二异丙基乙胺（ 18 μΐ^, 0.11 mmol )。在保持緩慢搅拌下， 丙烯酰氯（ 14 nL, 0.18 mmol )緩慢的滴入反应体系中。 反庶液在室温下搅拌 2个小时后，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解后依次用饱和碳酸氢钠溶液、 饱和食盐水洗涤。 最终有机相以无水硫酸镁干燥后减压浓缩， 浓缩物用硅胶 柱层析纯化（正己烷： 乙酸乙酯 = 1 :2~1 :4〜1 :8〜100%EA )得产物 12( 43 mg, 产率： 79% ) 为白色固体。
合成方案 IV
步骤一
Figure imgf000107_0003
13
将 2-氨基 -4-硝基苯酚（ 1.00 g, 6.49 mmol )溶于 20 mL乙醇中， 随后加 入 (Boc)20 ( 2.98 mL, 13.0 mmol )。 反应溶液在室温下搅拌过夜， 减压浓缩 后用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠分液， 有机相用饱和食盐水洗涤， 无水^ <酸镁 干燥， 浓缩后柱层析（正己烷： 乙酸乙酯 = 3: 1 )得白色固体 1.22 g, 产率 为 74%。
步驟二
Figure imgf000108_0001
将化合物 13 ( 0.678 g, 2.67 mmol ) ， N，N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐（ 1.06 g， 6.68 mmol )，碳酸钾（ 0.737 g， 5.34 mmol )和 KI ( 0.040 g， 0.267 mmol ) 分散于 5 mL DMF中， 升温至 90°C搅拌过夜。 反应液用乙酸乙酯和饱和碳 酸氢钠溶液分液后， 有机相用饱和食盐水洗涤， 无水 ¾酸镁干燥， 减压浓缩 柱层 = 20: 1 )得白色固体 0.73 g, 产率为 81%。
Figure imgf000108_0002
将化合物 14 ( 0.386 g, 1.14 mmol )和 10%钯碳 0.050 g ^ft于于 6 mL 曱醇中， 反应体系在氢气氛围中室温下过夜， 减压浓缩后用乙酸乙酯和饱和 碳酸氢钠溶液分液， 有机相用饱和食盐水洗涤后， 无水硫酸镁干燥， 减压浓 缩柱层析（二氯曱烷： 甲醇 = 20: 1 )得白色固体 0.24 g， 产率为 67%。
Figure imgf000108_0003
15 16
将化合物 15 ( 0.208 g, 0.673 mmol ) , 2-氯 -5-硝基嘧啶（ 0.108 g， 0.673 mmol )和碳酸钾（ 0.279 g， 2.02 mmol ) 于 5 mL乙腈中， 反应液在室 温下搅拌 3小时， 减压浓缩后用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液分液。 有^ 目 用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 减压浓缩后柱层析（二氯曱烷： 曱醇 = 20: 1 )得黄色固体 0.24 g， 产率为 83%。
步骤五
Figure imgf000109_0001
将化合物 16 ( 0.240 g， 0.555 mmol )和 10%钯碳 0.30 g 于 6 mL曱 醇中， 反应体系在氢气氛围保护下室温过夜， 过滤后减压浓缩柱层析（正己 烷： 乙酸乙酯 = 10: 1 )得浅黄色固体 0.18 g， 产率为 80%。
Figure imgf000109_0002
将化合物 17 ( 0.178 g， 0.444 mmol ) ,化合物 18 ( 0.172 g, 0.533 mmol ) 和 HATU( 0.253 g, 0.666 mmol )分散于 4 mL DMF中，随后加入 DIEA( 0.22 mL, 1.3 mmol )。 该反应液在室温下搅拌 5小时， 用乙酸乙酯和饱和碳酸氢 钠分液， 有机相用饱和食盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥， 浓缩后柱层析（二 氯甲烷： 曱醇 = 10: 1 )得浅黄色固体 0.20 g， 产率为 63%。
步骤七
Figure imgf000109_0003
将化合物 19( 0.144 g， 0.203 mmol )分散于 2 mL DCM和 2 mL TFA中， 反应在室温下搅拌 2小时后， 减压浓缩得椋黄色油状物。 将该油状物溶于 3 mL THF和 0.3 mL水的混合溶剂中， 随后加入丙烯酰氯（ 0.033 mL, 0.406 mmol )和 DIEA ( 0.071 mL， 0.406 mmol ) 。 反应液在室温下进行 2小时， 减压浓缩， 用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液分液， 有机相用饱和食盐水洗涤 后， 无水^ <酸镁干燥， 浓缩后柱层析（二氯曱烷： 甲醇 = 10: 1 )得白色固 体 0.060 g， 产率为 45%。 Btk的体外抑制活性分析
在无细胞激酶测定中，可用如下所述的方法或类似方法测定本发明化合 物的 Btk IC5()。
使用时间分辨焚光共振育 ¾量转移 (time-resolved fluorescence resonance energy transfer) (TR-FRET)方法测定 Btk激酶活性。 使用％孔测定板， 在 50 反应体积中进行测定。 将激酶、 抑制剂、 ATP (在激酶的 Km)和 1 μΜ肽 底物 (生物素 -AVLESEEELYSSARQ-NH2)在反应緩沖液 (ρΗ 7.4)中孵育 1 小 时， 所述反应緩沖液由 20 mM Tris、 50 mM NaCK MgCl2 (5-25 mM, 取决于 激酶)、 MnCl2 (0-10 mM)、 1 mM DTT、 0.1 mM EDTA、 0.01%牛血清白蛋白、 0.005%吐温 -20和 10% DMSO组成。 通过加入 25 的 lx Lance緩冲液 (Perkin-Elmer)中的 1.2当量的 EDTA (相对于二价阳离子)猝灭反应物。 在 25 体积中力 p入链霉亲和素 -APC (Perkin-Elmer)和 Eu标记的 p-Tyrl00抗体 (Perkin-Elmer)的 lx Lance緩冲液， 分别得到终浓度为 100 nM和 2.5 nM， 将 该混合物温育 1小时。使用多模式读板仪 (multimode plate reader), 330 nm的 激发波长 ( ^)及 615 nm和 665 nm的检测波长 (λΕπι)下测量 TR-FRET信号。 通过 665 nm与 615 nm下的荧光比确定活性。 对每一种化合物， 测定了不同 浓度化合物下的酶活性。 阴性对照反应在缺少抑制剂情况下进行 (做六个一 式两份）， 并且用两个无酶对照来确定基线荧光水平。 使用程序 Batch (Kuzmic等 (2000)， Anal. Biochem. 286:45-50)拟合获得 IC50。
按照上述合成方案 I、 II和 III, 合成本发明的实施例化合物 1-37。 具体 合成步骤和实施例化合物的表征如下表所示。在 Btk的体外抑制活性分析中， 测定了本发明的实施例化合物 1-37的 IC5o值， 并且在下表中， 按照 IC50值 所处区间给出 IC50值， 其中" +++"代表 IC50< 100nM; "++"代表 100nM< IC50 <1000nM; "+"代表 1000nM< IC5Q <10000nM。
表 1 实施例化合物的合成和 Btk IC50值
Figure imgf000110_0001
HRMS(ESI) m/z
calculated for
按照合成
C29H24F3N603 (M+H)+： +++
HN . 方案 II合成
z CO 561.1862, found :
561.1859
F 类似于实
施例 1 , 但
在合成方 HRMS(ESI) m/z
calculated for
案 II步骤 1
C30H26F3N6O3 (M+H)+： +++ 中用 丁 -2- 575.2018, found：
浠酰氯代 575.2015
替丙烯酰
氣
类似于实
施例 1 , 但
在合成方 HRMS(ESI) m/z
calculated for
案 II步骤 1
C28H24F3N604S (M+H)+： +++ 中用 乙烯 597.1532, found：
磺酰氯代 597.1516
替丙烯酰
Figure imgf000111_0001
氯
HRMS(ESI) m/z
按照合成 calculated for
方案 ΠΙ合 C31H27F3N704 (M+H)+： +++
HN-1 HN、CO 618.2077, found：
成
618.2086 F
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
U OOO/ lOZlD/lDd 0ΐ·69ΐ/ 0Ζ OAV
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
IC^OOO/t-IOZMD/XDd 0 69I請 Z ΟΛ\
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
Tf1-000/M0ZN3/X3d 0T/,69l/M0Z OAV
Figure imgf000120_0001
9 (αοεαο 'z丽 oos)"a麵 H, ΐε^000/Μ0ΣΝ3/Χ3<Ι 0 69I/ 0Z OAV
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
抑制 Btk的 Tyr551残基的磷酸化
在 12孔板的每个孔中， 50万的 Ramos细胞在 1毫升的 RPMI-1640和 10%的 FBS培养基中培育过夜。 加入不同浓度的化合物 1 , 培育 1小时后， 加入针对人 IgM的抗体（最终浓度 80ng/ml ) ， 培育 3-5分钟。 离心后， 细 胞在 50微升的 SDS緩冲液中煮沸裂解。 通过蛋白印迹法分析 Btk激酶 551 位的 Tyr残基的磷酸化程度。实验结果（见图 1和 2 )表明化合物 1抑制 Y551 磷酸化的 IC5。值为 36nM。 药物组合物的制备 (剂型）
为了说明性目的， 下面描述的组合物被介绍为含有本文描述的化合物； 在此类药物组合物中任选地使用任何本文描述的化合物。
肠胃外组合物
为了制备适合通过注射施用的肠胃外药物组合物， 100 mg 实施例中制 备的化合物的水溶性盐在 DMSO中溶解，然后与 10 mL 0.9%无菌盐水混合。 将混合物并入到适合通过注射施用的剂量单位形式中。
口服组合物
为了制备供口服递送的药物组合物， 100 mg 实施例中制备的化合物与 750 mg淀粉混合。将混合物并入到适合口服施用的口 剂量单位中，例如明 胶硬胶嚢中。
舌下 (硬锭剂)组合物
为了制备供口腔递送的药物组合物， 例如硬锭剂， 100 mg 实施例中制 备的化合物与 420 mg与 1.6 mL轻玉米糖浆、 2.4 mL蒸馏水和 0.42 mL薄荷 提取物混合的糖粉混合。 混合物温和地共混， 并倒入模具中， 以形成适合口 腔施用的锭剂。
吸入组合物
为了制备供吸入递送的药物组合物， 20 mg实施例中制备的化合物 与 50 mg无水柠檬酸和 100 mL 0.9%氯化钠溶液混合。 将混合物并入到适合吸 入施用的吸入递送单位例如喷雾器中。
直肠凝胶组合物
为了制备供直肠递送的药物组合物， 100 mg 实施例中制备的化合物与 2.5 g曱基纤维素（1500 mPa)、 100 mg尼泊金曱酯、 5 g甘油和 100 mL纯净 水混合。 然后将得到的凝胶混合物并入到适合直肠施用的直肠递送单位例如 注射器中。
局部凝胶组合物
为了制备局部凝胶药物组合物， 100 mg 实施例中制备的化合物与 1.75 g 羟丙基纤维素、 10 mL丙二醇、 10 mL肉豆蔻酸异丙酯和 100 mL纯化的醇 USP混合。然后将得到的凝胶混合物并入到适合局部施用的容器例如管子中。 眼用溶液组合物
为了制备眼用溶液药物组合物， lOO mg 实施例中制备的化合物与 0.9 g NaCl在 lOO mL纯净水中混合， 并使用 0.2微米过滤器过滤。 然后将得到的 等渗溶液并入到适合眼部施用的眼部递送单位例如滴眼液容器中。
可以理解的是， 本文描述的实施例和实施方式仅用于举例说明的目的， 括在本文申请的精神和范围和随附的权利要求书的范围内。本文引用的所有 出版物、 专利和专利申请都通过引用全部结合到本文中用于所有的目的。

Claims

权 利 要 求
1. 一种式 (I-A)的化合物， 或者其药学上的活性代谢物、 药用可接受的溶剂 化物、 药用可接受的盐、 药用可接受的酯、 或药用可接受的前体药物， 或者其互变异构形式； 或者其同位素取代形式：
Figure imgf000125_0001
其中，
1^和1 2彼此独立地， 相同地或不同地， 选自
氢 （当 1^或1^2不存在时)， -C(0)-, -C(S)-，-C(0)0-，-OC(0)-, -N(Rd)C(0)-， -C(0)N(Rd) -， -S(O)-, -S(0)2-， -S(0)2N(Rd)-, -N(Rd)S(0)2-，或 -C(=NRd)-;
L1和 L2彼此独立地， 相同地或不同地， 选自:
不存在；
氢；
C2-10婦基，
被 Cw烷基取代的 Cw。烯基，
-C1-3烷基 -NHC(0)-C2-
Figure imgf000125_0002
-C1-3烷基 -C(O)-C2-10 ^
-C1-3； 基- C(S)-C2-1。婦
-C1-3烷基 -C(O)O-C2-10
-c1-3烷基 -oc(o)-c2— 10
Figure imgf000125_0003
-C1-3烷基 -NHC(0)-C2-1。烯基，
-C1-3垸基 -C(0)NH-C2.1()烯基，
-C1-3烷基 -S(0)-C2.1Q烯基，
-C1-3烷基 -s(o)2-c2.1()烯基，
-C1-3烷基 -S(0)2NH- C2-1。烯基， -C1-3烷基 -NHS(0)2-C2-K)烯基， 或者
-C1-3烷基 -C(=NH)-C2.1()烯基，
上述的 C2_1Q烯基可以任选地在可以被取代的位置被独立地选自卤素、
Rao-和 Rbj sr-的取代基取代一次或多次；
上述的 d.3烷基和 (^_6烷基彼此独立地任选被 1个或 2个独立选自烷基， 烯基， 炔基， 卤素， -N02, -CN, 卤代烷基， -ORa， -OC(0)Ra， -NRaRb， -N(Rb)C(0)Ra， -N(Rb)S(0)2Ra, -SRa， -S(0) c, -S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N02， -(C1-6亚烷基) -CN， -(d.6亚烷基 )-ORa, -(d.6亚烷基 )-OC(0)Ra， -(( 1-6亚烷基) -NRaRb, -(C1-f 亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra, -(C1-6亚垸基) -N(Rb)S(0)2Ra, -(C1-6亚烷基) -SRa， -(d— 6亚烷基) -S(0)Rc, -(C1-6亚烷基) -S(0)2Rc, -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb， -(C!— 6亚烷基) -C(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -C(0)ORa，或 -(C1-6亚烷基) - C NRaR1 的基团取代；
或者
。2-10块基，
被 d_6烷基取代的 。炔基，
-C1-3烷基 -NHC(O)-C2-10炔基，
-C1-3烷基 -C(O)-C2-10炔基，
-c1-3烷基 -c(s)-c2-1。炔基，
-c1-3烷基 -c(o)o-c2_1()炔基，
-c1-3烷基 -oc(o)-c2-1。炔基，
-C1-3烷基 -NHC(0)-CwQ炔基，
-C1-3烷基 -C(0)NH-C2.1()炔基，
-C1-3烷基 -s(o)-c2-1。炔基，
-c1-3垸基 -s(o)2-c2-1。炔基，
-C1-3烷基 -S(0)2NH-C2.1Q炔基，
-Cw烷基 -NHS(0)2-Cw。炔基， 或者
-C1-3烷基 -C(=NH)-C2_1()炔基，
上述的 。炔基可以任选地在可以被取代的位置被独立地选自卤素、 RO-和 RbR -的取代基取代一次或多次；
上述的 .3烷基和 (^_6烷基彼此独立地任选被 1个或 2个独立选自烷基， 烯基， 炔基， 卤素， -N02, -CN, 卤代烷基， -ORa, -OC(0)Ra, -NRaRb, -N( b)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2Ra, -SRa, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -S(0)2NRa b, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb， -(C1-6亚烷基) -N02， -(C1-6亚烷基) -CN， -(C1-6亚烷基 )-ORa, -(C1-6亚烷基 )-OC(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -NRaRb， -(C1-6 亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra， -(C1-6亚烷基) -SRa, -(C1-6亚烷基) -S(0)Rc， -(C1-6亚烷基) -S(0)2Rc, -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb， -(C1-6亚烷基) -C(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -C(0)ORa，或 -(C1-6亚烷基) -C(0)NRaRb 的基团取代；
R3选自： 氢， 烷基， 烯基， 炔基， -(C1-6亚烷基) -N02, -(C1-6亚烷基) -CN, -(C1-6亚烷基 )-ORa, -(C1-6亚烷基 )-OC(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -NRaRb， -(C1-6 亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra， -(C1-6亚烷基) -SRa, -(C1-6亚烷基) -S(0)Rc, -(C1-6亚烷基) -S(0)2Rc, -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb, -(C1-6亚烷基) -C(0)Ra， -( -6亚烷基) -C(0)ORa,或 -(C1-6亚烷基) -C(0)NRaRb;
R4选自： 氢， 烷基， 烯基， 炔基， -( _6亚烷基) -N02, -(C^亚烷基) -CN, -(C1-6亚烷基 )-ORa， -(C1-6亚烷基 )-OC(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -NRaRb， -(C1-6 亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra， -(( 1-6亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra， -((：1-6亚烷基) -SRa， -(C1-6亚烷基) -S(0)Rc, -(C1-6亚烷基) -S(0)2Rc, - (C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb， -(C1-6亚烷基) -C(0)Ra, -(d— 6亚烷基) -C(0)ORa,或 -(C1-6亚烷基 )-C(0)NRaRb; 在每次出现时彼此独立地选自：烷基，烯基，炔基， 卤素， -N02, -CN, 卤代烷基， -ORa, -0-(C1-6亚烷基) -NRaRb， -OC(0)Ra, -NRaRb， -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2Ra, -SRa, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)N aRb, -(C1-6亚烷基) -N02， -(C1-6亚烷基) -CN， -(C1-6亚烷基 )-ORa， -(C1-6亚烷基 )-OC(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -NRaRb， -(C1-6亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra, -(C1-6亚烷基) -SRa， -(C1-6亚烷基) -S(0)Rc， -(Ci-6亚烷基) -S(0)2Rc， -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb， -(C1-6亚烷基) -C(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -C(0)ORa, 或 -(C1-6亚烷基) -C(0)NRaRb; 或者
芳基， 杂芳基， 环烷基， 环烯基， 杂环， 芳基烷基， 杂芳基烷基， 环烷 基烷基， 环烯基烷基， 或杂环烷基； 其中芳基、 杂芳基、 环烷基、 环烯 基和杂环部分中的每一个， 作为取代基或取代基的一部分， 独立地是未 被取代的或是被 1、 2、 3、 4或 5个如由 Rz表示的取代基取代的； ml是 0、 1、 2、 3或 4，
n是 0、 1、 2、 3或 4，
条件是 ml + n≤4, Z2在每次出现时彼此独立地选自：烷基，烯基，炔基， 卤素， -N02， -CN, 卤代烷基， -ORa, -OC(0)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2Ra, -SRa， -S(0)Rc, -S(0)2Rc， -S(0)2NRaRb， -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -(C1-6 亚烷基) -N02， -(C 亚烷基) -CN, -( .6亚烷基 )-ORa， -(C 亚烷
基) -OC(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -NRaRb， -(C1-6亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra, -(C1-6 亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra, -(C1-6亚烷基) -SRa, -(C1-6亚烷基) -S(0)Re， -(C1-6 亚烷基) -S(0)2Rc, -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb, -(C1-6亚烷基) -C(0)Ra, -(C1-6 亚烷基) -C(0)ORa， 或 -(C!.6亚烷基 )-C(0)NRaRb;
m2是 0、 1或 2，
Z3在每次出现时彼此独立地选自：烷基，烯基，炔基， 卤素， -N02, -CN, 卤代烷基， -ORa， -OC(0)Ra, -NRaRb， -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2Ra， -SRa， -S(0)Rc， -S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb， -(C1-6 亚烷基) -N02, -(Cw亚烷基) -CN, -(C1-6亚烷基 )-ORa, -(C1-6亚烷
基) -OC(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -NRaRb， -(C1-6亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra， -(C1-6 亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra， -(C1-6亚烷基) -SRa, -(C1-6亚烷基) -S(0)Rc, -(C1-6 亚烷基) -S(0)2Rc， -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb, -(C1-6亚烷基) -C(0)Ra， -(C1-6 亚烷基) -C(0)ORa, 或 -(C1-6亚烷基) -C(0)NRaRb; 或者
-C(0)N(Rb)-芳基， -C(0)N(Rb)-杂芳基， -C(0)N(Rb)-环烷基， -C(0)N(Rb)- 环浠基， -C(0)N(Rb)-杂环，芳基烷基 -C(0)N(Rb)-，杂芳基烷基 -C(0)N(Rb)-， 环烷基烷基 -C(0)N(Rb)-，环烯基烷基 -C(0)N(Rb)-，杂环 -烷基 -C(0)N(Rb)-， -N(Rb)C(0)-芳基， -N(Rb)C(0)-杂芳基， -N(Rb)C(0)-环烷基， -N(Rb)C(0)- 环烯基， -N(Rb)C(0)-杂环，芳基烷基 -N(Rb)C(0)-，杂芳基烷基 -N(Rb)C(0)-， 环烷基烷基 -N(Rb)C(0)-， 环烯基烷基 -N(Rb)C(0)-， 或杂环 -烷基
-N(Rb)C(0)-; 其中芳基、 杂芳基、 环烷基、 环烯基和杂环部分中的每一 个，作为取代基或取代基的一部分，独立地是未被取代的或是被 1、 2、 3、 4或 5个如由 Rz表示的取代基取代的；
m3是 0、 1、 2、 3、 4或 5,
Rd在每次出现时彼此独立地选自： 氢或烷基， 其任选被 1或 2个独立地 选自 -OH, -0(烷基)， 卤素， -C(0)(烷基)， -C(0)0(烷基)， -C(0)NH2, -C(0)N(H) (烷基)， -C(0)N (烷基 )2, 环烷基， 环浠基， 杂环， 芳基， 和杂 芳基的取代基取代； Rz在每次出现时彼此独立地选自：烷基，烯基，炔基， 卤素， -N02, -CN, 卤代烷基， -ORa, -OC(0)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2Ra, -SRa， -S(0)Rc， -S(0)2Rc， -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra， -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -(C1-6 亚烷基) -N02, -(C1-6亚烷基) -CN， -(C1-6亚烷基 )-ORa, -(C1-6亚烷
基) -OC(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra, -(C1-6 亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra， -(C^亚烷基) -SRa， -(d— 6亚烷基) -S(0)Rc， -(C1-6 亚烷基) -S(0)2Rc, -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb, -(C1-6亚烷基 )-C(0)Ra, -(C1-6 亚烷基) -C(0)ORa，或 -(Cw亚烷基) -C(0)NRaRb; -(C0-6亚烷基) -芳基、 -(C0_6 亚烷基) -杂芳基、 -(C。_6亚烷基) -环烷基、 -(C (^亚烷基) -环烯基和 -(C。-6亚 烷基) -杂环， 其中任选地所述芳基、 杂芳基、 环烷基、 环烯基和杂环可以 彼此独立地被选自以下的基团取代： 烷基， 烯基， 炔基， 卤素， -N02， -CN,卤代烷基， -ORa, -OC(0)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2Ra, -SRa, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N02, -(C1-6亚烷基) -CN， -(C1-6亚烷基 )-ORa, -( .6亚烷 基) -OC(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -NRaRb， -(C1-6亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra， -(C1-6 亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra， -(C1-6亚烷基) -SRa， -(C1-6亚烷基) -S(0)Rc, -(C1-6 亚烷基) -S(0)2Rc, -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb, -(C1-6亚烷基) -C(0)Ra, -(C1-6 亚烷基) -C(0)ORa, 或 -(C1-6亚烷基) -C(0)NRaRb;
Ra在每次出现时彼此独立地选自： 氢， 坑基， 或卤代烷基；
Rb在每次出现时彼此独立地选自： 氢， 烷基， 或卤代烷基；
Rc在每次出现时彼此独立地选自： 氢， 烷基， 或卤代烷基； 其中
m3不为 0，且 Z3中的至少一个选自： -C(0)N(Rb)-芳基， -C(0)N(Rb)-杂芳基， -C(0)N(Rb)-环烷基， -C(0)N(Rb)-环烯基， -C(0)N(Rb)-杂环， 芳基烷基 -C(0)N(Rb)-, 杂芳基烷基 -C(0)N(Rb)-， 环烷基烷基 -C(0)N(Rb) -， 环烯基 烷基 -C(0)N(Rb) -， 杂环 -烷基 -C(0)N(Rb) -， -N(Rb)C(0)-芳基， -N(Rb)C(0)- 杂芳基， -N(Rb)C(0)-环烷基， -N(Rb)C(0)-环烯基， -N(Rb)C(0)-杂环， 芳 基烷基 -N(Rb)C(0)-， 杂芳基烷基 -N(Rb)C(0)-， 环烷基烷基 -N(Rb)C(0)-， 环烯基烷基 -N(Rb)C(0)-， 或杂环 -烷基 -N(Rb)C(0)-; 其中芳基、 杂芳基、 环烷基、环烯基和杂环部分中的每一个，作为取代基或取代基的一部分， 独立地是被 1、 2、 3、 4或 5个如由 RZ表示的取代基取代的； 其中至少 一个 RZ选自： -(CM亚烷基) -芳基、 -(C 亚烷基) -杂芳基、 -(C (^亚烷基) - 环烷基、 -(C 6亚烷基) -环烯基和 -(Q«亚烷基) -杂环，任选地，所述芳基、 杂芳基、环烷基、环烯基和杂环可以彼此独立地被选自以下的基团取代： 烷基，烯基，炔基，卤素， -N02， -CN,卤代烷基， -ORa， -OC(0)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2Ra， -SRa, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N02， -(C1-6亚烷基) -CN， -(C1-6亚烷基 )-ORa, -(C1-6亚烷基 )-OC(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -NRaRb， -(C1-6 亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra, -(d— 6亚烷基) -SRa， -(C1-6亚烷基) -S(0)Rc, -(C1-6亚烷基) -S(0)2Rc, -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb, -(C1-6亚烷基) -C(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -C(0)ORa，或 -(C1-6亚烷基) -C(0)NRaRb。
2. 根据前述权利要求中任一项的化合物， 或者其药学上的活性代谢物、 药 用可接受的溶剂化物、 药用可接受的盐、 药用可接受的酯、 或药用可接 受的前体药物， 或者其互变异构形式； 或者其同位素取代形式， 其中所 -A)的化合物是式 (I-B)或式 (I- C)的化合物：
Figure imgf000130_0001
(l-C)
3. 根据前述权利要求中任一项的化合物， 或者其药学上的活性代谢物、 药 用可接受的溶剂化物、 药用可接受的盐、 药用可接受的酯、 或药用可接 受的前体药物， 或者其互变异构形式； 或者其同位素取代形式， 其中 n = 0;
R R2彼此独立地， 相同地或不同地， 选自：
氢（当！^或 L2不存在时)， -C(O)-, -C(S)-， -C(0)0-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-， -S(0)-， -S(0)2-， -S(0)2NH-， -NHS(0)2-， 或 -C(=NH)-; L1和 L2彼此独立地， 相同地或不同地， 选自：
不存在；
氢；
C2-i。婦基，
被 C 烷基取代的 c2-1。烯基，
-C1-3烷基 -NHC(0)-C: 基:
-C1-3烷基 -C(O)-C2-10;)烯烯基基
烯基基
-C1.3坑基 -C(S)-C2-io ^
-c1-3烷基 -c(o)o-c2-1
-c1-3烷基 -oc(o)-c2-1
-C1-3烷基 -NHC(0)-C2-1。烯基，
-C1-3烷基 -C(0)NH-C2.1()烯基，
-C1-3烷基 -s(o)-c2— 10烯基，
Figure imgf000131_0001
-C1-3 ¾-S(O)2NH-C2-10烯基，
-C1-3烷基 -NHS(0)2-Cwo烯基， 或者
-C1-3烷基 -C(=NH)-C2-1。烯基，
上述的 。烯基可以任选地在可以被取代的位置被独立地选自卤素、 RO-和 RbRW-的取代基取代一次或多次；
上述的 d.3烷基和 烷基彼此独立地任选被 1个或 2个独立选自烷基， 烯基， 炔基， 卤素， -N02， -CN, 卤代烷基， -ORa, -OC(0)Ra, -NRa b, -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2Ra, -SRa， -S(0)Rc, -S(0)2Rc， -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, - (C1-6亚烷基) -N02， -(C1-6亚烷基) -CN, -(C1-6亚烷基 )-ORa, -(( 1-6亚烷基) -OC(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -NRaRb， -(C1-( 亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra， -(C1-6亚烷基) -SRa， -(C1-6亚烷基) -S(0)Rc, -(C1-6亚烷基) -S(0)2Rc， -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb， -(C1-6亚烷基) -C(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -C(0)ORa，或 -(C1-6亚烷基) -C C NRaRt 的基团取代；
R3选自： 氢， 或 -C H)烷基， -Cw。烯基， -C2.1Q炔基；
R4选自： 氢， 或 -Cw。烷基， -C2-1。烯基， -C2.1Q炔基； z1 ? z2和 z3在每次出现时彼此独立地选自：
-Cwo烷基， -C2-10烯基， -C2-10炔基， 卤素， -N02， -CN, 卤代 Cwo烷基， -ORa, -OC(0)Ra,撒 aRb， -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2Ra， -SRa, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb, -C(0) a, -C(0)ORa, - C(0)NRaRb, -(C1-6亚烷 基) -N02, -(C1-6亚烷基) -CN， -(C1-6亚烷基 )-ORa, -(C1-6亚烷基 )-OC(0)Ra， -(d.6亚烷基) -NRaRb， -(d.6亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra， -(C1-6亚烷
基) -N(Rb)S(0)2Ra, -(C1-6亚烷基) -SRa， -(d_6亚烷基) -S(0)Rc, -(C^亚烷 基) -S(0)2Rc, -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb， -(C1-6亚烷基 )-C(0)Ra， -(C1-6亚 烷基) -C(0)ORa, 或 -(C1-6亚烷基) -C(0)NRaRb; 或者
选自苯基， 5或 6元杂芳基， C3_s环坑基， 杂环，苄基， 环烷基 Cwo 烷基， 或杂环 -Cwo烷基； 或者
Z3选自 -NHC(O)-苯基， -NHC(0)-5或 6元杂芳基， -NHC(0)-C3-8环垸基， -NHC(O)-杂环， -NHC(O)-苄基， C3-8环烷基 。烷基 -C(0)NH -， 或杂环 -Cwo烷基 -C(0)NH-，上述基团任选地进一步被烷基，烯基，炔基， 卤素， -N02， -CN, 卤代烷基， 烷氧基取代；
ml和 m2彼此独立地是 0， 1或 2;
m3是 1或 2;
Rd是氢；
Ra在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 烷基；
Rb在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Cwo烷基；
Rc在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 CM0烷基。
4. 式 (I)的化合物， 或者其药学上的活性代谢物、 药用可接受的溶剂化物、 药用可接受的盐、 药用可接受的酯、 或药用可接受的前体药物， 或者其 互变异构形式； 或者其同位素取代形式：
Figure imgf000132_0001
其中，
W选自 H, d.6烷基 (上述的 C 6烷基任选被 1个或 2个独立选自垸基， 烯 基，炔基，卤素， -N02， -CN,卤代烷基， -ORa, -OC(0)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2Ra, -SRa, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb, -C(。)Ra， -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N02， -(C1-6亚烷基) -CN， -(C1-6亚烷基 )-ORa， -(C1-6 亚烷基 )-OC(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra， -(C1-6 亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra， -( .6亚烷基) -SRa, -((^6亚烷基) -S(0)Re, -(C1-6亚烷 基) -S(0)2Rc, -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb, -(C1-6亚烷基) -C(0)Ra, -(C1-6亚烷 基) -C(0)ORa， 或 -((^6亚烷基) -C(0)NRaRb的基团取代； Ra在每次出现时彼 此独立地选自： 氢或 1Q烷基； Rb在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Cwo 烷基； Rc在每次出现时彼此独立地选自：氢或 C1-10烷基）， -(NH-CO)n-L-L3， -(CO-NH)n-L-L3， 和 -(NH-CO)n-NH-L-L3 ,
L为键， C1-3亚烷基， 或 C2.3亚烯基，
L3为任选地被 1、 2或 3个选自以下的取代基取代的 C3.8环烷基， 芳基， 或杂芳基： 卤素， C,.6烷基， 垸氧基， 卤代 烷基（上述的 C^6烷基， 烷氧基， 卤代 C 6烷基中的 d_6烷基任选被 1个或 2个独 立选自烷基，烯基，炔基，卤素， -N02, -CN,卤代烷基， -ORa, -OC(0)Ra， -NRaRb, -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2Ra, -SRa, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra， -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N02， -(C1-6 亚烷基) -CN, -(C1-6亚烷基 )-ORa, -(C1-6亚烷基 )-OC(0)Ra, -(C1-6亚烷 基) -NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra， -(C1-6 亚烷基) -SRa， -((^1-6亚烷基) -S(0)Rc， -(Cw
Figure imgf000133_0001
-(C1-6亚烷 基) -S(0)2NRaRb， -(C1-6亚烷基) -C(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -C(0)ORa， 或 -(C1-6 亚烷基) -C(0)NRaRb的基团取代； Ra在每次出现时彼此独立地选自： 氢 或 。烷基； Rb在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 CwQ烷基； Rc在 每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Cwo烷基） ,
n为整数 0或 1 ,
X选自 H, 卤素， 和 C^6烷基 (上述的 烷基任选被 1个或 2个独立选自 烷基，烯基，炔基， 卤素， -N02， -CN, 卤代烷基， -ORa, -OC(0)Ra， -NRaRb, -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2Ra, -SRa， -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, 亚烷基) -N02， -(d.6亚烷基) -CN， -(C^亚烷 基) -ORa， -(C1-6亚烷基 )-OC(0)Ra, -(d.6亚烷基) -NRaRb， -(C^亚烷
基) -N(Rb)C(0)Ra， -(Ci-6亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra， -(Ci-6亚烷基) -SRa, -(C1-6亚 烷基) -S C Re, -(C1-6亚烷基) -S(0)2RE， -(CM亚烷基) -S(0)2NRARB， -(C^亚烷 基) -C(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -C(0)ORa， 或 -(C1-6亚烷基) -C(0)NRaRb的基团取 代； Ra在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 。烷基； Rb在每次出现时彼 此独立地选自： 氢或 Cw。烷基； Re在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 烷基） ， 1^和 彼此独立地， 相同地或不同地， 选自 H， C(O)和 S(0)2;
1^和1^2彼此独立地， 相同地或不同地， 选自任选地被 Cw烷基取代的 C2-3 烯基， 和 CM烷基 -NHC(0)-C2-3烯基， 其中 "任选地被 C1-3烷基取代的 C2_3 烯基" 和 "C1-3烷基 -NHC(0)-C2-3烯基" 中所述的 C1-3烷基任选被 1个或 2 个独立选自烷基，烯基，炔基，卤素， -N02， -CN,卤代烷基， -ORa, -OC(0)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C(0)Ra， -N(Rb)S(0)2Ra, -SRa, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -(d.6亚烷基) -N02, -(C1-6亚烷基) -CN, -(C1-6亚烷基 )-ORa, -(C1-6亚垸基 )-OC(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -NRaRb, -(C1-6亚 烷基) -N(Rb)C(0)Ra， -(Ci.6亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra， -((^.6亚烷基) -SRa， -(C1-6 亚烷基) -S(0)Rc, -(C1-6亚烷基) -S(0)2Rc, -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb, -(C1-6 亚烷基) -C(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -C(0)ORa, 或 -(C1-6亚烷基) -C(0)NRaRb的基 团取代； Ra在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Cwo烷基； Rb在每次出现 时彼此独立地选自： 氢或 Cw。烷基； Re在每次出现时彼此独立地选自： 氢 或 C1-10烷基；
前提是当 R1为H时， 1^不存在， 以及当 R2为 H时， L2不存在。
5. 式 (I)的化合物， 或者其药学上的活性代谢物、 药用可接受的溶剂化物、 药用可接受的盐、 药用可接受的酯、 或药用可接受的前体药物， 或者其 互变异构形式； 或者其同位素取代形式：
Figure imgf000134_0001
其中，
W选自 H， ^6烷基（上述的 C1-6烷基任选被 1个或 2个独立选自烷基， 烯 基，炔基，卤素， -N02， -CN,卤代烷基， -ORa, -OC(0)Ra, -NRaRb， -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2Ra, -SRa， - S(0)Rc, -S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)ORa， -C(0)NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N02， -(C1-6亚烷基) -CN， -(C1-6亚烷基 )-ORa, -(C1-6 亚烷基 )-OC(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra， -(C1-6 亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra， -(C1-6亚烷基) -SRa, -(C1-6亚烷基) -S(0)Rc， -(C1-6亚烷 基) -S(0)2Re， -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb, -(d.6亚烷基) -C(0)Ra, -(C^亚烷 基) -C(0)ORa, 或 -(C1-6亚烷基) -C(0)NRaRb的基团取代； Ra在每次出现时彼 此独立地选自： 氢或 Cw。烷基； Rb在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Cwo 烷基； Rc在每次出现时彼此独立地选自：氢或 d— 10烷基）， -(NH-CO)n-L-L3,
-(CO-NH)n-L-L3， 和 -(NH-CO)n-NH-L-L3 ,
其中
L为键， C1-3亚烷基， 或 C2-3亚烯基，
L3为任选地被 1、 2或 3个选自以下的取代基取代的 C3_8环烷基， 芳基， 或杂芳基：
卤素、 氨基、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 卤代 C1-6烷基（J:i£ C , 烷氧基，卤代 d—6烷基中的 <^—6烷基任选被 1个或 2个独立选自烷基, 婦基, 炔基, 卤素, -NO 2, -CN, 卤代烷基, -ORa, -OC(0)R°, -NRaRb, -N(Rb)C(0)Ra，- 8(0)21^，- SR° , -S(0)Rc , -S(0)2Rc， -S(0)2NRaRb，- C(0)Ra , -C(0)OR°， -C(0)NRaRb, -(C 亚烷基) -N02, -(C 亚烷基) -CN， -(C,.6 亚烷基 )-ORa， -(d.6 M). -OC(0)Ra , -(d—6亚烷基) -NRaRb, -(C^亚烷 )-N(Rb)C(0)It , -(d—6亚烷基)- N(Rb)S(。)2Ra , -(C 亚烷基) -SRa , -(C】—6 亚烷基) -S(0)Rc , -((^.6亚烷基) -S(0)2Rc， -(d.6亚烷基) -S(0)2NRaRb， -( —6 亚烷基) -C(0)Ra， -(d—6亚烷基)- C(0)ORa, 或 亚烷基 )-C(0)NRaRb的 基团取代; 在每次出现时彼此独立地选自: 氢或 d.u)烷基; Rb在每次 出现时彼此独立地选自: 氢或 烷基; Re在每次出现时彼此独立地选 自: 氢或 d.w烷基) 、 -(C0-6亚烷基) -芳基、 -(C0-6亚烷基) -杂芳基、 -(C0-6 亚烷基) -环烷基、 -(C (^亚烷基) -环浠基和 -(C (^亚烷基) -杂环 "壬选地, 所述芳基、 杂芳基、 环烷基、 环烯基和杂环可以彼此独立地被选自以下 的基团取代: 垸基, 烯基, 炔基, 卤素， -N02, -CN, 卤代烷基， -ORA, -OC(0)Ra， -NRaRb, -NiR^CiO)^ , -N(Rb)S(0)2R -SRa， -S(0)Rc , -S(0)2Rc , -S(0)2NRaRb， -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb , -(d-6亚烷基 )-N02, -(d.6 亚烷基) -CN， -(d—6亚烷基 )-O ， -( .6 JE S)-0C(0)I , 亚烷 基) - ， - (d-6亚烷基) -N(Rb)C(0)Ra , 亚烷基) -N( )S(0)2Ra , -(d.6 亚烷基) -SRA， -(C!-6亚烷基) -S(0)RC, -(d.6亚烷基) -S(0)2RC, -(C 亚烷 基) -S(0)2NRaRb， -(d—6亚烷基) -C(0)Ra， -(d.6亚烷基) -C(0)ORa， 或 -(d-6 亚烷基) -C(。)NRaRb； Ra在每次出现时彼此独立地选自: ' Cwo烷基; Rb在每次出现时彼此独立地选自: 氢或 Cwo烷基; Re在每次出现时彼此 独立地选自: 氢或 d.w烷基) ； n为整数 0或 1 , X选自 H, 卤素， 、上述的 烷基任选被 1个或 2个独立选自 烷基, 諦基, 炔基, 卤素， -N02， -CN, 卤代烷基, -ORa， -OC(0)Ra， -NE°R -N(Rb)C(0)lC , -N(Rb)S(0)2Ra , -SE°， -S(0)Rc , - S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb , -C(0)Ra , -C(0)ORa, -C(0)NBaRb, -(Cw亚烷基) -N02, -(C 亚烷基) -CN， -(d—6亚烷 基) -Oi , -(d—6亚烷基 )-OC(0)Ra， -(d—6亚烷基) -NRaRb, -(d-6亚烷
基)- N(Rb)C(。)Ra , -(C 亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra , -(C 亚烷基)- SRa， -(C^亚烷 基) -S(0)Rc， -(C!-6亚烷基)- S(0)2Rc, -(Cw亚烷基) -S(0)2NRaRb， -(<^6亚烷 基) -C(0)Ra， -(Cw亚烷基) -C(0)ORa， ^-(C,.6 MM:M). -C(0)NFaRb的基团取代; Ra在每次出现时彼此独立地选自: 氢或 烷基; 在每次出现时彼此独 立地选自: 氢或 烷基; Rc在每次出现时彼此独立地选自: 氨或 C】-】0烷 ) ，
1^和 彼此独立地， 相同地或不同地， 选自 H, C(O)和 S(0)2;
！^和！^彼此独立地， 相同地或不同地， 选自任选地被 d_3烷基取代的 C2.3 浠基， 和 _3烷基 -NHC(0)-CM烯基， 其中 "任选地被 Cw烷基取代的 C2— 3 烯基" 和 "d.3烷基- NHC(0)-CM烯基" 中所述的 烷基任选被 1个或 2 个独立选自烷基，烯基，炔基，卤素， -N02， -CN,卤代烷基， -ORa, -OC(0)Ra, -NRaRb， -N( b)C(0)Ra, -N(Rb)S(0)2Ra, -S a, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -(C1-6亚烷基) -N02， -(C1-6亚烷基) -CN， -( .6亚烷基 )-ORa, -(d.6亚烷基 )-OC(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -NRaRb， -(d.6亚 垸基) -N(Rb)C(0)Ra， -(C1-6亚烷基) -N(Rb)S(0)2Ra, -(C1-6亚烷基) -SRa， -(C1-6 亚烷基) -S(0)Rc, -(C1-6亚烷基) -S(0)2Rc, -(C1-6亚烷基) -S(0)2NRaRb, -(C1-6 亚烷基) -C(0)Ra, -(C1-6亚烷基) -C(0)ORa， 或 -(C1-6亚烷基) -C(0)NRaRb的基 团取代； Ra在每次出现时彼此独立地选自： 氢或 Cwo烷基； Rb在每次出现 时彼此独立地选自： 氢或 d.u)烷基； Re在每次出现时彼此独立地选自： 氢 或 Cwo统基；
前提是当 1^为11时， ！^不存在， 以及当 为 11时， L2不存在。
6. 根据权利要求 4的化合物， 或者其药学上的活性代谢物、 药用可接受的 溶剂化物、 药用可接受的盐、 药用可接受的酯、 或药用可接受的前体药物， 或者其互变异构形式； 或者其同位素取代形式， 其中
W选自 H， 乙基， -(NH-CO)n-L-L3， -(CO-NH)n-L-L3,和 -(NH-CO)n-NH-L-L3， 其中
L为键或亚乙烯基， L3为任选地被 1或 2个选自 F， CI, 氨基， 甲氧基， 和 CF3的取代基取 代的环丙基， 苯基， 萘基， 异噁嗤基或苯并 [d][l，3]二氧杂环戊烯基， n为整数 1。
7. 根据权利要求 4或 5的化合物， 或者其药学上的活性代谢物、 药用可接 受的溶剂化物、 药用可接受的盐、 药用可接受的酯、 或药用可接受的前体药 物， 或者其互变异构形式； 或者其同位素取代形式， 其中
X选自 H， F, Cl， 和曱基。
8. 根据权利要求 4或 5的化合物， 或者其药学上的活性代谢物、 药用可接 受的溶剂化物、 药用可接受的盐、 药用可接受的酯、 或药用可接受的前体药 物， 或者其互变异构形式； 或者其同位素取代形式， 其中
和 彼此独立地， 相同地或不同地， 选自 H, C(O)和 S(0)2;
L p L2彼此独立地， 相同地或不同地， 选自（^3烯基， 和曱基 -NHC(O)-乙 烯基；
前提是当 1^为11时， 不存在， 以及当 R2为 H时， L2不存在。
9. 根据权利要求 4的化合物， 或者其药学上的活性代谢物、 药用可接受的 溶剂化物、 药用可接受的盐、 药用可接受的酯、 或药用可接受的前体药物， 或者其互变异构形式； 或者其同位素取代形式， 其中
W选自 H， 乙基， -(NH-CO)n-L-L3， -(CO-NH)n-L-L3，和 -(NH-CO)n-NH-L-L3， 其中
L为键或亚乙烯基，
L3为任选地被 1或 2个选自 F, C1, 氨基， 曱氧基， 和 CF3的取代基取 代的环丙基， 苯基， 萘基， 异噁嗤基或苯并 [d][l，3]二氧杂环戊烯基， n为整数 1 ,
X选自 H, F, C1, 和甲基，
和 彼此独立地， 相同地或不同地， 选自 H, C(O)和 S(0)2;
L2彼此独立地， 相同地或不同地， 选自 烯基， 和曱基 -NHC(O)-乙 烯基；
前提是当 为11时， 1^不存在， 以及当 为11时， L2不存在。
10. 一种选自以下的化合物，或者其药学上的活性代谢物、药用可接受的溶 剂化物、 药用可接受的盐、 药用可接受的酯、 或药用可接受的前体药物， 或 者其互变异构形式； 或者其同位素取代形式：
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000138_0002
Figure imgf000138_0003
Figure imgf000139_0001
U OOO/ lOZlD/lDd 0ΐ·69ΐ/ 0Ζ OAV 6£t
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000140_0002
U OOO/ lOZlD/lDd 0ΐ·69ΐ/ 0Ζ OAV
Figure imgf000141_0001
U OOO/ lOZlD/lDd 0ΐ·69ΐ/ 0Ζ OAV
Figure imgf000142_0001
U OOO/ lOZlD/lDd 0ΐ·69ΐ/ 0Ζ OAV
11. 一种选自以下的化合物， 或者其药学上的活性代谢物、 药用可接 受的溶剂化物、 药用可接受的盐、 药用可接受的酯、 或药用可接受的前体药 物， 或 其同位素取代形式：
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000144_0001
12. 如权利要求 1-11中任一项所述的化合物，其中所述盐是与酸或碱形 成的盐， 其中所述酸包括无机酸如盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸、 偏磷 酸； 有机酸如乙酸、 丙酸、 己酸、 环戊烷丙酸、 羟基乙酸、 丙酮酸、 乳酸、 丙二酸、 琥珀酸、 苹果酸、 马来酸、 反丁烯二酸、 三氟乙酸、 酒石酸、 柠檬 酸、 苯曱酸、 3-(4-羟基苯甲酰基)苯曱酸、 肉桂酸、 扁桃酸、 甲烷磺酸、 乙 烷磺酸、 1,2-乙二磺酸、 2-羟基乙磺酸、 苯磺酸、 曱苯磺酸、 2-萘磺酸、 4- 曱基双环 -[2.2.2]辛 -2-浠 -1-甲酸、 葡庚糖酸、 4，4'-亚曱基双 -(3-羟基 -2-烯 -1-曱 酸)、 3-苯基丙酸、 三甲基乙酸、 叔丁基乙酸、 十二烷基石克酸、 葡糖酸、 谷氨 酸、 羟基萘酸、 水杨酸、 硬脂酸、 粘康酸； 有机碱如乙醇胺、 二乙醇胺、 三 乙醇胺、 三甲胺、 N-曱基葡萄糖胺； 和无机碱如氢氧化铝、 氢氧化钙、 氢氧 化钾、 碳酸钠、 氢氧化钠。
13. 如权利要求 1-1 1 中任一项所述的化合物， 其中该化合物与 Btk的 Cys 481残基或另一种酪氨酸激酶的同源对应位置的半胱氨酸残基形成共价 键。
14. 如权利要求 1-11中任一项所述的化合物，其中该化合物与 Btk的氨 基酸残基形成共价键。
15. 如权利要求 1-11中任一项所述的化合物，其中该化合物是 Btk的不 可逆抑制剂。
16. 如权利要求 1-11中任一项所述的化合物，其中该化合物与激酶结合 时， 激酶催化结构域采用非活性状态的构象， 例如 DFG-out构象。
17. 如权利要求 1-11 中任一项所述的化合物， 其中该化合物能够抑制 Btk的 Tyr551和 /或 Tyr223残基的磷酸化。
18. 一种药用组合物， 其包含治疗有效量的权利要求 1-17中任一项的 化合物和药用可接受的赋形剂。
19. 如权利要求 18所述的药物组合物， 其配制用于选自口服施用、 肠 胃外施用、 口腔施用、 鼻腔施用、 局部施用或直肠施用的施用途径。
20. 一种治疗或预防自身免疫疾病或状况、异种免疫疾病或状况、癌症、 肥大细胞增多症、 骨质疏松症或骨吸收障碍、 炎症性疾病的方法， 包括向需 要的患者施用治疗或预防有效量的如权利要求 1-17 中任一项所述的化合物 或者其药学上的活性代谢物、 药用可接受的溶剂化物、 药用可接受的盐、 药 用可接受的酯、 或药用可接受的前体药物， 或者其互变异构形式， 或者其同 位素取代形式， 或者如权利要求 18-19中任一项所述的药物组合物。
21. 一种治疗或预防自身免疫疾病或状况、异种免疫疾病或状况、癌症、 肥大细胞增多症、 骨质疏松症或骨吸收障碍、 炎症性疾病的方法， 该方法包 括：
与用于治疗或预防自身免疫疾病或状况、 异种免疫疾病或状况、 癌症、 肥大细胞增多症、 骨质疏松症或骨吸收障碍、 炎症性疾病的至少一种其它的 药物试剂一起， 或者
与用于克服在治疗或预防自身免疫疾病或状况、 异种免疫疾病或状况、 癌症、 肥大细胞增多症、 骨质疏松症或骨吸收障碍、 炎症性疾病过程中的副 作用的至少一种其它的药物试剂，
联合地向需要的患者施用治疗或预防有效量的如权利要求 1-17 中任一 项所述的化合物或者其药学上的活性代谢物、 药用可接受的溶剂化物、 药用 可接受的盐、 药用可接受的酯、 或药用可接受的前体药物， 或者其互变异构 形式， 或者其同位素取代形式， 或者如权利要求 18-19中任一项所述的药物 组合物。
22. 权利要求 20或 21的方法， 其中该方法是治疗癌症的方法， 并且 在联合地向需要的患者施用的情况下， 所述至少一种其它的药物试剂是抗体 药物如 anti-CD20或 anti-CD68。
23. 权利要求 1-17中任一项所述的化合物或者其药学上的活性代谢物、 药用可接受的溶剂化物、 药用可接受的盐、 药用可接受的酯、 或药用可接受 的前体药物， 或者其互变异构形式， 或者其同位素取代形式， 或者如权利要 求 18-19中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗或预防以下疾病或状况 的药物中的用途： 自身免疫疾病或状况、 异种免疫疾病或状况、 癌症、 肥大 细胞增多症、 骨质疏松症或骨吸收障碍、 炎症性疾病。
24. 权利要求 1-17中任一项所述的化合物或者其药学上的活性代谢物、 药用可接受的溶剂化物、 药用可接受的盐、 药用可接受的酯、 或药用可接受 的前体药物， 或者其互变异构形式， 或者其同位素取代形式， 或者如权利要 求 18-19中任一项所述的药物组合物， 与抗体药物如 anti-CD20或 anti-CD68 联合地， 在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
PCT/CN2014/000431 2013-04-19 2014-04-21 激酶抑制剂及治疗相关疾病的方法 WO2014169710A1 (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310138411.2 2013-04-19
CN201310138411.2A CN104109127B (zh) 2013-04-19 2013-04-19 激酶抑制剂及治疗相关疾病的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014169710A1 true WO2014169710A1 (zh) 2014-10-23

Family

ID=51706138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2014/000431 WO2014169710A1 (zh) 2013-04-19 2014-04-21 激酶抑制剂及治疗相关疾病的方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN104109127B (zh)
WO (1) WO2014169710A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113075317A (zh) * 2021-03-24 2021-07-06 日照市市场监管检验检测中心 一种茶叶中赤霉素含量的检测方法
WO2022140246A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105399685B (zh) * 2014-09-16 2018-05-22 深圳微芯生物科技有限责任公司 作为选择性jak3和/或jak1激酶抑制剂的芳杂环化合物的制备方法及其应用
WO2017063103A1 (en) * 2015-10-12 2017-04-20 Peking University Shenzhen Graduate School Novel inhibitors and probes for kinases and uses thereof
CN109422696B (zh) * 2017-09-04 2020-10-30 北京睿熙生物科技有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
CN113234026A (zh) * 2021-03-28 2021-08-10 北京大学深圳研究生院 具有b淋巴细胞酪氨酸激酶抑制活性的化合物及其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007022380A2 (en) * 2005-08-15 2007-02-22 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
WO2008008234A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-17 Targegen, Inc. 2-amino-5-substituted pyrimidine inhibitors
CN103073508A (zh) * 2011-10-25 2013-05-01 北京大学深圳研究生院 激酶抑制剂及治疗相关疾病的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008533166A (ja) * 2005-03-16 2008-08-21 ターゲジェン インコーポレーティッド ピリミジン化合物および使用法
AR063946A1 (es) * 2006-09-11 2009-03-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
ES2444777T3 (es) * 2009-06-12 2014-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de nicotinamida útiles como moduladores de quinasas

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007022380A2 (en) * 2005-08-15 2007-02-22 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
WO2008008234A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-17 Targegen, Inc. 2-amino-5-substituted pyrimidine inhibitors
CN103073508A (zh) * 2011-10-25 2013-05-01 北京大学深圳研究生院 激酶抑制剂及治疗相关疾病的方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022140246A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
CN113075317A (zh) * 2021-03-24 2021-07-06 日照市市场监管检验检测中心 一种茶叶中赤霉素含量的检测方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104109127A (zh) 2014-10-22
CN104109127B (zh) 2019-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102656173B (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
JP6458018B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのプリノン化合物
US9193735B2 (en) Inhibitors of Bruton&#39;s tyrosine kinase
US9533991B2 (en) Inhibitors of Bruton&#39;s tyrosine kinase
US9273051B2 (en) Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
TW201546061A (zh) 布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑
WO2014169710A1 (zh) 激酶抑制剂及治疗相关疾病的方法
WO2016019237A2 (en) Inhibitors of bruton&#39;s tyrosine kinase
JP2009523724A (ja) チロシンキナーゼ阻害剤およびその使用方法
KR20230074132A (ko) Olig2 억제제를 사용하는 조합 요법

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14785877

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

DPE1 Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 14785877

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1