CN109422696B - 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种可抑制Btk的通式(I)化合物，其中所有变量如本文所定义。该化合物可用于治疗自身免疫性疾病、异种免疫性疾病、癌症或血栓栓塞疾病。还公开了包含式(I)化合物的药用组合物。本发明提供能够以共价结合方式、例如以共价可逆的方式抑制布鲁顿酪氨酸激酶活性的化合物。

Description

布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
技术领域
本发明涉及抑制布鲁顿(Bruton’s)酪氨酸激酶(Btk)活性的化合物，特别地，本发明还涉及以共价可逆方式抑制布鲁顿酪氨酸激酶活性的化合物。本发明的化合物可以用于治疗与B细胞有关的疾病。
背景技术
“分子靶向治疗”，是以一些参与肿瘤细胞分化增殖过程的关键酶作为药物筛选靶点来治疗癌症的方法，其已成为当今抗癌药物研发的重要领域。近年来，蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK) 信号通道的研究已成为热点，人们对PTKs与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡的关系已经有较多的了解，干扰或阻断酪氨酸激酶通路的策略已经用于肿瘤的治疗，因此研发高抑制活性的PTKs抑制剂已成为开发新的抗肿瘤药物的一个重要方法。
在PTK中，布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，Btk) 属于非受体型酪氨酸激酶Tec家族的一员。Btk在连接细胞表面B细胞受体(B-cell receptor，BCR)刺激至下游细胞内应答的B细胞信号传导途径中扮演至关重要的角色，是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物。因此和B细胞相关的许多人类疾病都与Btk的过量表达有关。研究证明通过阻断酪氨酸激酶的运作可破坏肿瘤细胞的传递，从而达到抑制肿瘤的目的，由此Btk抑制剂是一个有效地阻止 B细胞介导的治疗方法。临床上主要用来治疗X-连锁丙种球蛋白血症 (XLA)、慢性淋巴白血病(CLL)、弥漫性巨B细胞淋巴瘤等，另外有研究证实，Btk还是自身免疫性疾病、异种免疫性疾病、炎性疾病和血栓栓塞疾病的治疗靶点。
其中，最成功的Btk抑制剂是由本申请的发明人之一开发的依鲁替尼(ibrutinib)(参见文献1和2)。该药物被FDA定为“突破性”新药，研究开发前景广阔。然而仍需开发更多的Btk抑制剂。
另外，根据抑制剂与酪氨酸激酶的结合方式的不同，酪氨酸激酶抑制剂可以分为可逆型和不可逆型。目前的小分子酪氨酸激酶抑制剂多属于可逆型抑制剂，通常这些可逆抑制剂与酪氨酸激酶的结合域的结合是通过较弱的、可逆的作用力，如氢键、范德华力和疏水作用等来实现的。这种较弱和可逆性的作用力存在选择性差、药效不够强烈和持久以及易引发耐药性等缺点。另一方面，不可逆性酪氨酸激酶抑制剂以共价键与酪氨酸激酶上ATP结合域进行结合，从而使靶点永久性失活。由于其独特的作用机制，不可逆性酪氨酸激酶抑制剂可以有效地解决可逆性酪氨酸激酶抑制剂的上述缺点。但与此同时，这类基于不可逆共价键结合的抑制剂也带来了更多的因“脱靶作用”而造成的毒副作用的担忧(参见文献3)。
本申请的发明人中的一些在此前的专利申请中报道了一种针对 Btk的(氨基苯基氨基)嘧啶基苯甲酰胺类抑制剂(参见文献4)，其属于不可逆共价抑制剂。
针对Btk的可逆共价抑制药物迄今尚不存在。若能够开发出针对 Btk的可逆共价抑制剂，则可能兼顾上述两种抑制剂的优点，即同时具有高药效、不易耐药性和低毒性的特点。
现有技术文献
文献1：CN101610676A；
文献2：Zhengying Pan等，ChemMedChem 2007，2，58–61；
文献3：郭建军等，中国药理学通报，2015，31(6)，749-754；
文献4：WO2013060098A1
发明内容
发明要解决的课题
本发明的课题在于提供一种针对布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的高效激酶抑制剂化合物。进一步地，本发明还提供以共价结合方式、尤其是共价可逆方式抑制激酶(尤其是布鲁顿酪氨酸激酶)活性的化合物。
用于解决课题的手段
在本发明的一个方面中，提供了一种式(I)的化合物，或其药学上可或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001398517440000031
其中，
W选自H、C1-6烷基、-(NH-CO)n-L-L3、-(CO-NH)n-L-L3，
其中，
L为键、C1-3亚烷基或C2-3亚烯基，
L3为C3-8环烷基如
Figure BDA0001398517440000032
芳基如苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基，
或杂芳基如
Figure BDA0001398517440000041
所述C3-8环烷基、芳基或杂芳基任选地被下述取代基取代：卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基-杂环基-C1-3烷基，
n为0或1，
X选自H、卤素如F和Cl或C1-6烷基如甲基，
R为任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代的氨基、C1-6烷基、 C3-8环烷基、芳基或杂芳基：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C2-6炔基-C1-3烷基-(CO-NH)-。
在一种优选的实施方案中，W选自-(NH-CO)n-L-L3、-(CO-NH) n-L-L3，其中，
L为键，
L3为任选地被1、2或3个选自F、Cl、Br、氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、CF3或
Figure BDA0001398517440000042
的取代基取代的环丙基、苯基、萘基，
n为1。
在另一种优选的实施方案中，X选自H、F、Cl或甲基。
在另一种优选的实施方案中，R为任选地被1、2或3个选自F、 Cl、Br、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氨基、乙氨基、甲氧基、乙氧基、乙炔基-丙基-(CO-NH)-的取代基取代的氨基、环丙基、异丙基、叔丁基、苯基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基。
在另一种优选的实施方案中，R为任选地被1、2或3个选自F、羟基、氨基、甲基、甲氨基、乙炔基-丙基-(CO-NH)-的取代基取代的氨基、环丙基、异丙基、叔丁基、苯基、呋喃基、咪唑基、噻吩基。在本发明的另一个方面中，提供了一种化合物，其选自：
Figure BDA0001398517440000051
Figure BDA0001398517440000061
Figure BDA0001398517440000071
在本发明的另一个方面中，本发明化合物用于抑制布鲁顿酪氨酸激酶活性。
在本发明的另一个方面中，本发明化合物能够以共价结合方式抑制布鲁顿酪氨酸激酶活性。
在本发明的另一个方面中，本发明化合物能够与布鲁顿酪氨酸激酶上的氨基酸残基形成可逆共价键。
在本发明的另一个方面中，提供了一种药用组合物，其包含有效量的上述本发明化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
在本发明的另一个方面中，提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病或状况的药物中的用途：自身免疫性疾病、异种免疫性疾病、炎症疾病、癌症、血栓栓塞疾病。
发明的效果
本发明的化合物能够以共价结合方式抑制布鲁顿酪氨酸激酶活性。进一步地，本发明还提供了以共价可逆方式抑制布鲁顿酪氨酸激酶活性的化合物。
附图说明
[图1]表示布鲁顿酪氨酸激酶活性抑制率。
[图2]表示DMSO、化合物RPG41和依鲁替尼的Western blot检测图。其中，“5min”、“10min”表示荧光探针与稀释后激酶化合物的孵育相应时间时的情况；“BTK”所对应的条带示出SDS-PAGE 后用BTK进行Western Blot检测时各上样孔的BTK含量；1X、3X、 5X和10X表示在将激酶和化合物孵育15min后进行稀释的稀释倍数。
具体实施方式
除非另外定义，所有本文使用的科技术语都具有与要求保护的主题所属领域的技术人员一般理解相同的含义。标准化学术语的定义可以在文献著作中找到，包括Carey和Sundberg的《ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY》第四版A卷(2000)和B卷(2001)，PlenumPress，New York。
“C1-6烷基”是指碳原子为1-6的烷基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，包括所有可能的异构形式，例如正丙基和异丙基，正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，等等。“C1-6烷基”包括其中所含的全部子范围，例如C1-2烷基、C1-3烷基、C1-4烷基、C1-5烷基、C2-5烷基、C3-5烷基、C4-5烷基、C3-4烷基、C3-5烷基和C4-5烷基。“C1-3亚烷基”包括亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚异丙基。“C2-3烯基”包括乙烯基(-CH＝CH2)、丙烯基(-CH＝CHCH3)和异丙烯基 (-C(CH3)＝CH2)。芳族基团是指平面环具有离域的π电子***并且含有4n+2个π电子，其中n是整数。芳族基团可以由五、六、七、八、九或多于九个环原子构成。芳族基团可以是任选取代的。芳族基团包括“芳基”(环原子仅仅由碳原子构成)和“杂芳基”(环原子由碳原子和选自例如氧、硫和氮的杂原子构成)。“芳基”和“杂芳基”包括单环或稠环多环(即共用相邻的环原子对的环)基团。“芳基”的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。
“杂芳基”的实例包括：
Figure BDA0001398517440000091
Figure BDA0001398517440000092
等。
“C3-8环烷基”是指非芳族基团的、仅含有碳和氢的并且环原子数为3-8个碳原子的单环或多环基团，并且其可以是饱和的、部分不
饱和的或完全不饱和的。C3-8环烷基的实例包括以下部分：
Figure BDA0001398517440000093
Figure BDA0001398517440000094
等。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。“C1-6烷氧基”是指(C1-6烷基)O- 基团，其中C1-6烷基如本文中定义。“卤代C1-6烷基”是指卤素-(C1-6烷基)-基团，其中C1-6烷基如本文中定义。卤代C1-6烷基包括全卤代 C1-6烷基，其中C1-6烷基中的全部氢原子被卤素代替，如-CF3、 -CH2CF3、-CF2CF3、-CH2CH2CF3等。
C1-6烷基氨基是指经C1-6取代的氨基，取代基可以是1个或2个，例如CH3-NH-，CH3-CH2-NH-，(CH3)2N-，其中通过氨基连接到化合物的主体结构上。
C1-6烷基-杂环基-C1-3烷基是指被C1-6烷基-杂环基取代的C1-3烷基，其中通过C1-3烷基连接到化合物的主体结构上。所述杂环基是指含至少一个选自含有氮原子、氧原子和或硫原子的杂原子的单环、二环或螺环的环系。杂环基可以为3、4、5、6、7或8元环。单环的杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷、1,3-二氮杂环己烷、1,4-二氮杂环己烷等。
C2-6炔基-C1-3烷基-(CO-NH)-是指被C2-6炔基-C1-3烷基取代的 (CO-NH)-，其中通过(CO-NH)-连接到化合物的主体结构上。
术语“炔基”是指含2-10个碳原子和至少一个C-C三键的直链或支链烃基团。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基，1-丙炔基， 2-丙炔基，1,1-二甲基丙-2-炔基等。
术语“键”是指当通过键连接的原子被视作更大的子结构中的组成部分时，介于两个原子、或两个部分之间的化学键。
本文使用的术语“药学上可接受的”，当涉及制剂、组合物或成分时，是指对被治疗的受治疗者的一般健康状况没有持久的不利影响或不损失化合物的生物活性或性质，并且相对无毒性。
本文使用的术语“布鲁顿酪氨酸激酶”，是指来自智人(Homo sapiens)的布鲁顿酪氨酸激酶，其已公开在例如美国专利第6326469 号(GenBank登录号NP 000052)。
本文使用的术语“有效量”或“治疗有效量”，是指给予的药物或化合物的足够量，其将在一定程度上减轻被治疗的疾病或病症的一种或多种症状。结果可以是缩小和/或减轻征兆、症状或疾病原因或任意其它期望的生物***的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是所需提供以使疾病的临床症状显著减轻、而不产生过度的毒副作用的组合物量，所述组合物包括本文公开的化合物。对任意个体情况适合的“有效量”可以使用例如逐步增大剂量研究等技术来确定。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。本文公开的化合物的“有效量”是有效达到所期望的药理效果或治疗改善而没有过度的毒副作用的量。可以理解的是，“有效量”或“治疗有效量”在受治疗者之间可以不同，原因在于化合物的新陈代谢、受治疗者年龄、体重、一般状况、被治疗的疾病、被治疗疾病的严重程度以及开处方医生的判断的不同。仅举例来说，治疗有效量可以是通过常规实验方法来确定，包括但不限于逐步增大剂量临床试验。
本文使用的术语激酶的“抑制”、“抑制的”或“抑制剂”，是指磷酸转移酶活性被抑制。
本文中，提到对激酶或激酶活性的“共价可逆”抑制或相似表述时，表示化合物与激酶上的氨基酸残基以可逆形式形成共价键，从而抑制激酶活性。
本文中所述的自身免疫性疾病包括但不限于类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病、青少年关节炎、狼疮、糖尿病、重症肌无力症、桥本甲状腺炎、奥德甲状腺炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎综合征、多发性硬化症、传染性神经元炎、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病、视性眼阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泻、古德帕斯彻综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征、高安动脉炎、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病、银屑病、全身脱毛、贝赫切特病、慢性疲劳、家族性自主神经功能异常、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、神经肌强直、硬皮病和外阴痛。
本文中所述的异种免疫性疾病包括但不限于移植物抗宿主病、移植、输血、过敏反应、***反应(例如对植物花粉、乳胶、药物、食物、昆虫毒、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼的***反应)、I 型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和特应性皮炎。
本文中所述的炎性疾病包括但不限于哮喘、炎性肠病、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、粘液囊炎、***、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子***、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、***、筋膜炎、纤维织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、***、***、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、直肠炎、***炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎、***炎、血管炎和外阴炎。
本文中所述的癌症例如B细胞增生性疾病包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、***边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病和淋巴瘤样肉芽肿病。
本文中所述的血栓栓塞疾病包括但不限于心肌梗塞、心绞痛(包括不稳定心绞痛)、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞或再狭窄、中风、一过性局部缺血、周围动脉闭塞性疾病、肺动脉栓塞和深静脉血栓形成。
对每一个以上提及的疾病的症状、诊断测定和预后测定是本领域已知的。参见例如《Harrison′s Principles of Internal》第16版，2004 年，The McGraw-HillCompanies，Inc.Dey等(2006)，Cytojournal 3(24) 和《Revised European AmericanLymphoma》(REAL)分类***(参见例如国家癌症研究所(National Cancer Institute)的运营网站)。
许多动物模型对于建立用于治疗任一前述疾病的共价可逆Btk抑制剂化合物的治疗有效剂量的范围是有用的。
用于任一前述疾病的化合物的治疗效力可以在治疗过程期间被优化。例如，被治疗的受治疗者能经受诊断评估，以将疾病症状或病理的缓解与通过给予给定剂量的共价可逆Btk抑制剂获得的体内Btk 活性的抑制相联系。本领域已知的细胞分析可以用于确定在可逆Btk 抑制剂存在或不存在时的Btk的体内活性。例如，由于活化的Btk在酪氨酸223(Y223)和酪氨酸551(Y551)被磷酸化，因此P-Y223 或P-Y551-阳性细胞的磷酸特异性免疫细胞化学染色可以用于检测或定量测定细胞群中Bkt的激活情况(例如通过FACS分析染色的相对于未染色细胞)。参见例如Nisitani等(1999)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96：2221-2226。因此，给予受治疗者的Btk抑制剂化合物的量可以根据需要增加或降低以维持最佳的Btk抑制水平，用于治疗受治疗者的疾病状态。
用于合成本文描述的化合物的起始原料可以被合成或可以从商业来源获得，例如但不限于Aldrich Chemical Co.(Milwaukee， Wisconsin)、Bachem(Torrance，California)或Sigma Chemical Co. (St.Louis，Mo.)。本文描述的化合物，和其它相关具有不同取代基的化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和原料合成，例如所述的例如在March的《ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY》第四版， (Wiley 1992)；Carey和Sundberg的《ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY》第四版，A卷和B卷(Plenum 2000，2001)；Green 和Wuts的《PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS》第三版(Wiley 1999)；Fieser的《Reagentsfor Organic Synthesis》第 1-17卷(John Wiley and Sons，1991)；《Rodd′s Chemistryof Carbon Compounds》第1-5卷和补充本(Elsevier Science Publishers，1989)；《Organic Reactions》第1-40卷(John Wiley and Sons，1991)；以及Larock的《Comprehensive Organic Transformations》(VCH Publishers Inc.，1989)(通过引用将其全文并入本文中)。用于合成本文描述的化合物的其它方法可以参见国际专利申请公布第WO 01/01982901号；Arnold等，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 10(2000)2167-2170；Burchat等，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 12(2002)1687-1690。制备本文公开的化合物的一般方法可以来自本领域已知的反应，并且该反应可以通过由本领域技术人员所认为适当的试剂和条件修改，以引入本文提供的分子中的各种部分。以下的合成方法可以作为指引利用。
如果需要，反应产物可以使用常规技术分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等方法。这些产物可以使用常规方法表征，包括物理常数和图谱数据。
本文描述的化合物可以使用本文描述的合成方法制备为单一异构体或异构体混合物。
本文描述的化合物可以具有一个或多个立构中心，并且每一个中心可以存在R或S构型。本文提供的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体的形式，及其合适的混合物。如果需要，立体异构体可以通过本领域已知的方法获得，例如通过手性色谱柱分离立体异构体。
利用已知的方法，例如通过色谱法和/或分级结晶，可以基于物理化学性质差异，将非对映异构体的混合物分离为它们的单独的非对映异构体。在一个实施方式中，对映异构体可以通过手性柱色谱分离。在其它实施方式中，可以通过与适当的光学活性化合物(例如醇)反应，将对映异构体的混合物转化为非对映异构体的混合物而分离对映异构体，分离出非对映异构体并转化(例如水解)单独的非对映异构体为相应的纯的对映异构体。所有这些异构体，包括非对映异构体、对映异构体及其混合物被认为是本文描述的组合物的组成部分。
本文描述的方法和制剂包括使用N-氧化物、结晶形式(也可以认为是多晶型)、或本文描述的化合物的药用可接受的盐，以及这些具有相同类型活性的化合物的活性代谢物。在一些情况下，化合物可以作为互变异构体存在。所有互变异构体都包括在本文提供的化合物的范围内。另外，本文描述的化合物能以非溶剂化物和溶剂化物的形式存在于药用可接受的溶剂如水、乙醇等中。本文提出的化合物的溶剂化形式也被认为在此公开。
可以通过用还原剂例如但不限于硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物等，在0℃至80℃下和合适的惰性有机溶剂中，例如但不限于乙腈、乙醇、二烷水溶液等中处理，从N-氧化物制备非氧化形式。
在一些实施方式中，将本文描述的化合物制成前体药物。“前体药物”指将在体内转化为活性药物的物质。前体药物经常是有用的，因为，在一些情况下，它们可以比母体药物更容易给予。它们可以例如通过口服给药而被生物利用，而母体药物则不可以。所述前体药物在药用组合物中也可以具有比母体药物改善的溶解度。前体药物的实例是(不限于)将本文描述的化合物，其作为酯给予(所述“前体药物”)以促进被传送穿过细胞膜，其中水溶解性不利于此转移，但是其然后被代谢水解为羧酸、活性实体，一旦进入到细胞内，水溶解性是有益的。前体药物的进一步的实例可以是连接于酸基的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以显示活性部分。在某些实施方式中，在体内给药时，前体药物被化学转化为化合物的生物、药物或治疗活性形式。在某些实施方式中，前体药物通过一个或多个步骤或方法被酶代谢为化合物的生物、药物或治疗活性形式。为生产前体药物，药物活性化合物被修饰，以使该活性化合物在体内给药时再生。所述前体药物可以被设计为改变药物的代谢稳定性或转运特性，以掩盖副作用或毒性，从而改善药物的作用或改变药物的其它特性或性质。基于对药效方法和药物体内代谢的知识，一旦药物活性化合物是已知的，本领域技术人员就能设计出化合物的前体药物(参见例如《Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A BiochemicalApproach》Oxford University Press，New York，第388-392页；Silverman(1992)《TheOrganic Chemistry of Drug Design and Drug Action》Academic Press， Inc.，SanDiego，第352-401页，Saulnier等(1994)，《Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters》第4卷，第1985页)。
本文描述的化合物的前体药物形式，其中所述前体药物在体内代谢，产生如前所述的、包括在权利要求的范围内的衍生物。在一些情况下，本文所述的一些化合物可以是其它衍生物或活性的化合物的前体药物。
前体药物经常是有用的，因为在一些情况下，与母体药物相比它们可以被更容易地给药。它们可以例如通过口服给药而被生物利用，而其母体药物则不可以。在药用组合物中，相对于母体药物该前体药物也可以具有改善的溶解度。前体药物可以被设计为可逆的药物衍生物，作为改性剂使用以增强药物转运至特定位点组织。在一些实施方式中，前体药物的设计增加了有效的水溶解性。参见例如Fedorak等， Am.J.Physiol，269：G210-218(1995)；McLoed等，Gastroenterol，106： 405-413(1994)；Hochhaus等，Biomed.Chrom.，6：283-286(1992)； J.Larsen and H.Bundgaard，Int.J.Pharmaceutics，37，87(1987)；J.Larsen 等，Int.J.Pharmaceutics，47，103(1988)；Sinkula等，J.Pharm.Sd.，64： 181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella的《Pro-drugs as Novel Delivery Systems》theA.C.S.Symposium Series的第14卷；和Edward B.Roche 的《Carriers in Drug Design》American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，在此通过引用将其全文并入本文中。
本文描述的化合物包括同位素标记的化合物，其与那些本文所述的提供的各种分子式和结构相等，但事实上一个或多个原子被具有不同原子量或质量数的原子置换。可以被引入至这些化合物的同位素的实例包括，氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl。某些同位素标记的本文描述的化合物，例如那些其中的放射性同位素，如3H和14C被引入，可以用于测定药物和/或底物组织分布。再者，用同位素如氘，即2H 的取代，由于更大的代谢的稳定性，能获得某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或减少需要剂量。
在另外的或进一步的实施方式中，将本文描述的化合物给予有需要的生物体后在其体内代谢产生代谢物，所产生的代谢物然后用于产生期望的效果，包括期望的治疗效果。
本文描述的化合物可以被制成和/或被用作药用可接受的盐。药用可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐、通过将化合物的游离碱形式与药用可接受的无机酸反应形成，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；或与有机酸反应形成，所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4′- 亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；(2)盐，其在母体化合物中的酸性质子被金属离子置换时形成，例如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如镁或钙)或铝离子；或与有机碱配位。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡萄糖胺，等等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
药用可接受的盐的相应的平衡离子可以使用各种方法分析和鉴定，所述方法包括但不限于离子交换色谱、离子色谱、毛细管电泳、电感耦合等离子体、原子吸收光谱、质谱或它们的任何组合。
使用以下技术的至少一种回收所述盐：过滤、用非溶剂沉淀接着过滤、溶剂蒸发，或水溶液的情况下使用冻干法。
应该理解，提及的药用可接受的盐包括溶剂加入形式或其晶体形式，尤其是溶剂化物或多晶型。溶剂化物包含化学计量的或非化学计量的溶剂量，并且可以在与药用可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程期间形成。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。本文描述的方法中，本文描述的化合物的溶剂化物可以被方便地制备或形成。另外，本文提供的化合物能以非溶剂化物及溶剂化物形式存在。通常，溶剂化物形式认为与非溶剂化物形式等价，用于本文提供的化合物和方法的目的。
本文描述的化合物可以是各种形式，包括但不限于无定形、球形和纳米颗粒形式。另外，本文描述的化合物包括结晶形式，也称为多晶型。多晶型包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解性。各种因素如再结晶溶剂、结晶速率和储存温度可以导致单一的结晶形式为主。
筛选和表征药用可接受的盐、多晶型和/或溶剂化物可以使用多种技术完成，所述技术包括但不限于热分析、X射线衍射、光谱、蒸汽吸着和显微镜方法。热分析方法着重于热化学降解或热物理过程，其包括但不限于多晶型变换，并且这些方法用于分析多晶型之间的关系，测定失重，以发现玻璃化转变温度，或者用于赋形剂相容性研究。这些方法包括但不限于差示扫描量热法(DSC)、调制差示扫描量热法(MDCS)、热重量分析法(TGA)、以及热重量和红外分析(TG/IR)。 X射线衍射方法包括但不限于单晶体和粉末衍射计和同步加速器源。使用的各种光谱技术包括但不限于Raman、FTIR、UVIS和NMR(液体和固体状态)。各种显微镜技术包括但不限于偏振光显微镜技术、扫描电子显微镜技术(SEM)与能量分散X射线分析(EDX)、环境扫描电子显微镜技术与EDX(在气体或水蒸汽气氛下)、IR显微镜检术和拉曼(Raman)显微镜技术。
本文中的载体包括药学领域的常规稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂，必要时可以加入香味剂、甜味剂等。本发明药物可以制成片剂、粉剂、粒剂、胶囊、口服液及注射用药等多种形式，上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本文使用的IC50是指在测量例如抑制Btk这样的效应的分析中获得最大效应的50％抑制时的特定测试化合物的量、浓度或剂量。
本文使用的GI50是指“达到对细胞增殖最大抑制的50％时的浓度 (theconcentration for 50％of maximal inhibition of cell proliferation)”。在整个说明书之中，基团及其取代基可以由本领域技术人员进行选择，以提供稳定的化合物。
实施例
以下具体的非限制性实施例将被解释为仅仅是说明性的，并不以任何方式限制本发明。虽然无需进一步详细描述，但是可以相信本领域技术人员能基于本文的描述，完全利用本发明。
化合物的合成
在以下的合成方案中，使用如下缩写：
Boc：叔丁氧基羰基；
Et3N/TEA：三乙胺；
Dioxane：1,4-二氧六环；
RT：室温；
CH3CN：乙腈；
K2CO3：碳酸钾；
SOCl2：二氯亚砜；
DCM：二氯甲烷；
DIEA：N,N-二异丙基乙胺；
HATU：2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；
DMF：二甲基甲酰胺；
TFA：三氟乙酸
步骤1：
Figure BDA0001398517440000191
将间苯二胺1(0.500g，4.62mmol)和(Boc)2O(0.92mL，4.0mmol) 置于1,4-二氧六环和水的混合溶液(30mL，体积比2：1)中，反应液随后降温至0度，加入三乙胺(1.4mL，10mmol)。最终反应液在0度下搅拌1小时后，自然恢复至室温，在室温下继续搅拌10小时。之后，反应液被减压浓缩并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，浓缩最终有机相并用柱层析分离(正己烷：乙酸乙酯＝ 4：1)得化合物2(0.48g，产率：58％)为白色固体。
步骤2：
Figure BDA0001398517440000192
将嘧啶化合物3(0.352g，1.69mmol)和化合物2(0.270g，1.69mmol) 混合于12mL乙腈中，随后加入碳酸钾(0.702g，5.08mmol)。反应液在室温下搅拌3小时后，减压浓缩，并在水和乙酸乙酯中分液。有机相用饱和食盐水洗涤后再用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得粗产品，为黄色固体。将该粗产品和5％Pd/C置于10mL甲醇中，将体系排净空气后，在氢气氛围下室温搅拌5小时，过滤，滤液浓缩后柱层析分离(正己烷：乙酸乙酯＝1：1)得到化合物5(0.400g，两步产率：78％)，为黄色固体。
步骤3：
Figure BDA0001398517440000201
将3-(三氟甲基)苯甲酸6(0.500g，2.63mmol)置于5mL SOCl2中，反应液在搅拌下加热至回流保持1小时，随后自然降温至室温，加入15mL干燥的甲苯稀释后，反应液真空浓缩得到油状残留物。该残留物溶解于20mL二氯甲烷后，在搅拌下加入7(0.478g，3.16mmol)，随后加入0.2mL三乙胺。最终反应液在室温下搅拌过夜后，减压浓缩，用饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯分液，有机相用饱和食盐水洗涤后再用无水硫酸镁干燥。最终有机相减压浓缩后柱层析分离(正己烷：乙酸乙酯＝1：1)得到化合物8(0.70g，产率：82％)为白色固体。
步骤4：
Figure BDA0001398517440000202
将羧酸8(0.263g，0.813mmol)置于3mL SOCl2中，反应液在搅拌下升温至回流并保持1小时后，自然冷却至室温，加入10mL干燥甲苯后减压浓缩得油状残留物。将该油状物溶解于5mL二氯甲烷，随后加入5(0.270g，0.894mmol)和DIEA(0.10mL,0.61mmol)。反应液在室温下搅拌5小时，减压浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯分液，有机相用饱和食盐水洗涤后再用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到粗产品，为白色固体。将该粗产品溶于2mL三氟乙酸和2mL二氯甲烷的混合溶液中，室温搅拌3小时后减压浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯分液，有机相用饱和食盐水洗涤后再用无水硫酸镁干燥，柱层析分离 (正己烷：乙酸乙酯＝1：1)得到化合物10(0.30g，产率：72％)，为黄色固体。
步骤5：
Figure BDA0001398517440000211
将化合物10(0.607g，1.20mmol)，2-氰基乙酸(0.204g，2.40mmol) 和HATU(0.912g，3.60mmol)溶于4mL DMF中，随后加入TEA(0.50 mL，3.6mmol)。该反应体系在室温下搅拌过夜。随后，反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，并用无水硫酸镁干燥后浓缩，经柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝1：2)分离得到化合物11(0.48g，产率： 70％)，为白色固体。
步骤6：
Figure BDA0001398517440000212
将化合物11(0.150g，0.262mmol)，醛R-CHO(0.785mmol)分散于3mL甲醇中，随后加入哌啶(0.048mL，0.52mmol)，该反应置于封管中并在室温下搅拌过夜。反应液减压浓缩后用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩，经柱层析分离(正己烷：乙酸乙酯＝2：1)得到产物RPG-36～ RPG-39，RPG-42～RPG-47(产率：51％～80％)。
合成方案II：
步骤1：
Figure BDA0001398517440000221
将化合物11(0.100g，0.175mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛12(0.046mL，0.35mmol)溶于5mL甲苯中，反应加热至90℃搅拌3小时后，自然冷却。溶剂减压旋干后，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后再用无水硫酸镁干燥。最终有机相减压浓缩后，经柱层析分离(正己烷：乙酸乙酯＝1：2)得到产物RPG-35(0.089g，产率：81％)，为白色固体。
合成方案III：
步骤1：
Figure BDA0001398517440000222
将化合物11(0.100g，0.175mmol)，醛13(0.349mmol)和哌啶 (0.032mL，0.35mmol)分散于3mL乙醇中，该反应液于封管中加热至110℃，2小时后反应液自然冷却至室温，减压浓缩后以乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)分离得到产物14(产率： 61％，70％)，为白色固体。
步骤2：
Figure BDA0001398517440000231
将化合物14(0.150mmol)置于TFA和二氯甲烷的混合溶液中，室温下搅拌3小时，反应液减压浓缩旋干，用乙酸乙酯和2N NaOH溶液分液。有机相用饱和食盐水洗涤后，再用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后经柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到产物RPG-40，RPG-41(产率：83％，90％)，为白色固体。
合成方案IV：
步骤1：
Figure BDA0001398517440000232
将化合物RPG-49(0.080g，0.132mmol)，5-乙炔酸(0.017ml，0.16 mmol)和HATU(0.075g，0.20mmol)置于2mL DMF中，随后加入 TEA(0.055mL，0.40mmol)。该反应于室温下搅拌过夜，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭后，加乙酸乙酯萃取，有机相以饱和食盐水洗涤后，再用无水硫酸镁干燥，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得产物RPG-50 (0.056g，产率：60％)，为浅黄色固体。
试验例1：对Btk和OCI-LY7细胞株的体外抑制活性分析
在无细胞激酶测定中，可用如下所述的方法或类似方法测定本发明化合物对Btk的半抑制浓度(IC50)和对OCI-LY7细胞株(其为B 细胞淋巴瘤细胞株)的半抑制浓度(GI50)。
使用时间分辨荧光共振能量转移(time-resolved fluorescence resonanceenergy transfer)(TR-FRET)方法测定Btk激酶活性。使用96孔测定板，在50μL反应体积中进行测定。将激酶、抑制剂、 ATP(在激酶的Km)和1μM肽底物(生物素 -AVLESEEELYSSARQ-NH2)在反应缓冲液(pH 7.4)中孵育1小时，所述反应缓冲液由20mM Tris、50mM NaCl、MgCl2(5-25mM，取决于激酶)、MnCl2(0-10mM)、1mM DTT、0.1mM EDTA、0.01％牛血清白蛋白、0.005％吐温-20和10％DMSO组成。通过加入25μL的 1x Lance缓冲液(Perkin-Elmer)中的1.2当量的EDTA(相对于二价阳离子)淬灭反应物。在25μL体积中加入链霉亲和素-APC(Perkin-Elmer)和Eu标记的p-Tyr100抗体(Perkin-Elmer)的1x Lance 缓冲液，分别得到终浓度为100nM和2.5nM，将该混合物温育1小时。使用多模式读板仪(multimode platereader)，在330nm的激发波长 (λEx)及615nm和665nm的检测波长(λEm)下测量TR-FRET信号。通过665nm与615nm下的荧光比确定活性。对每一种化合物，测定了不同浓度化合物下的酶活性。阴性对照反应在缺少抑制剂情况下进行(做六个一式两份)，并且用两个无酶对照来确定基线荧光水平。使用程序Batch Ki(Kuzmic等(2000)，Anal.Biochem.286：45-50) 拟合获得IC50。
按照上述合成方案I、II、III和IV，合成本发明的实施例化合物 RPG-35～RPG-54。实施例化合物的表征如下表1所示。在对Btk的体外抑制活性分析中，测定了本发明的实施例化合物RPG-35～RPG-54 的IC50值，在针对OCI-LY7细胞株的分析中，测定了本发明的实施例化合物RPG-35～RPG-54的GI50值。并且在下表1中，给出了具体的IC50和GI50值。
表1实施例化合物的表征和Btk IC50值和OCI-LY7GI50值
Figure BDA0001398517440000251
Figure BDA0001398517440000261
Figure BDA0001398517440000271
Figure BDA0001398517440000281
试验例2：化合物的共价可逆抑制活性(抑制率试验)
使用均相时间分辨荧光技术HTRF(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence)方法检测激酶活性，最终反应体积20μL。反应缓冲液为HTRF酪氨酸激酶试剂盒(Cisbio，货号：62TK0PEC)的1×kinase buffer++1mM DTT+5mM MgCl2+50nM Supplement Enzymaticbuffer，取1.0ngBtk激酶和下表所示浓度的各化合物或0.5％二甲亚砜(作为对照)混合，室温孵育30分钟后，取出一部分混合物，用1×反应缓冲液2×稀释后，加入1μM试剂盒所提供底物和20μM三磷酸腺苷，反应1小时后按照HTRF酪氨酸激酶试剂盒说明书中记载的步骤加入检测试剂终止，酶标仪(Perkin Elmer Envision)读取数据。以加入 0.5％二甲亚砜的试样作为对照，以其在同等孵育时间下的激酶活性为 100％，对经各化合物处理后的激酶活性进行归一化处理，计算出各化合物的激酶抑制率，如表2 和图1所示。
表2 布鲁顿酪氨酸激酶活性抑制率百分比％
Figure BDA0001398517440000282
试验表明，化合物RPG41对布鲁顿酪氨酸激酶活性的抑制率随反应体系的稀释而降低，这是因为稀释使其与激酶解离从而降低了对激酶的抑制作用，体现出共价可逆结合活性；而对比化合物依鲁替尼抑制率基本无变化。
试验例3：化合物的共价可逆抑制活性(荧光探针结合试验)
反应缓冲液为1×PBS(Phosphate Buffer Saline，GIBCO,货号 C10010500CP)，反应体积为20μL。取1480ng Btk激酶和1％二甲亚砜或1μM浓度的依鲁替尼或RPG41分别混合，孵育15分钟后，取出适量体积，用1×PBS分别稀释1×、3×、5×、10×，稀释后体积为 9uL，加入已报道的共价荧光探针【Scientific Reports,2015,5,16136】 1μL，使探针终浓度为0.5μM，反应体积为10μL，反应5分钟、15 分钟后加入同等反应体积的2X loading buffer终止反应。最终反应体积20μL。然后用1X loading buffer将1X，3X，5X，10X样品分别稀释10X，3.33X，2X，1X，使各处理的酶浓度统一均为3.33ng/μL，各取10μL上样，SDS-PAGE电泳后进行荧光扫描，用Btk单克隆抗体(CST，货号8547)进行Western blot检测，验证电泳上样的样品中酶浓度是否均一。结果如图2所示，BTK的Western blot条带均一，说明上样的Btk激酶浓度一致；1％DMSO处理的Btk条带显示较强荧光，说明荧光探针成功标记Btk；而化合物RPG41的泳道中，随稀释倍数的增加，条带的荧光强度逐渐增强，说明化合物RPG41随混合液的稀释而从激酶上解离，稀释倍数越大，RPG41解离的越多，导致可以与荧光探针结合的Btk激酶越多，因此相应的条带荧光就越强，体现出化合物的共价可逆结合活性；而对比化合物依鲁替尼基本无荧光，说明依鲁替尼与激酶共价结合后并未发生解离。
可以理解的是，本文描述的实施例和实施方式仅用于举例说明的目的，并且据此所作出的各种修改或改变可以给本领域技术人员做出启示，并且包括在本文申请的精神和范围和随附的权利要求书的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请都通过引用全文并入本文中以用于所有的目的。

Claims (12)

1.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002567539170000011
其中，
W选自H、C1-6烷基、-(NH-CO)n-L-L3、-(CO-NH)n-L-L3，
其中，
L为键、C1-3亚烷基、或C2-3亚烯基，
L3为任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代的C3-8环烷基、苯基或萘基：卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基-杂环基-C1-3烷基，所述杂环基为氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、1,3-二氮杂环己烷基、1,4-二氮杂环己烷基，
n为0或1，
X选自H、卤素或C1-6烷基，
R为任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代的氨基、C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡咯基或吡啶基：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C2-6炔基-C1-3烷基-(CO-NH)-。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，
W选自-(NH-CO)n-L-L3、-(CO-NH)n-L-L3，
其中，
L为键，
L3为任选地被1、2或3个选自F、Cl、Br、氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、CF3或
Figure FDA0002567539170000012
的取代基取代的环丙基、苯基、萘基，
n为1。
3.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，X选自H、F、Cl或甲基。
4.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R为任选地被1、2或3个选自F、Cl、Br、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氨基、乙氨基、甲氧基、乙氧基、乙炔基-丙基-(CO-NH)-的取代基取代的氨基、环丙基、异丙基、叔丁基、苯基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基。
5.如权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R为任选地被1、2或3个选自F、Cl、Br、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氨基、乙氨基、甲氧基、乙氧基、乙炔基-丙基-(CO-NH)-的取代基取代的氨基、环丙基、异丙基、叔丁基、苯基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基。
6.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R为任选地被1、2或3个选自F、羟基、氨基、甲基、甲氨基、乙炔基-丙基-(CO-NH)-的取代基取代的氨基、环丙基、异丙基、叔丁基、苯基、呋喃基、咪唑基、噻吩基。
7.一种化合物，其选自：
Figure FDA0002567539170000021
Figure FDA0002567539170000031
Figure FDA0002567539170000041
8.权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制布鲁顿酪氨酸激酶活性的药物中的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其中，所述化合物或其药学上可接受的盐能够以共价结合方式抑制布鲁顿酪氨酸激酶活性。
10.如权利要求8或9所述的用途，其中，所述化合物或其药学上可接受的盐能够与布鲁顿酪氨酸激酶上的氨基酸残基形成可逆共价键。
11.一种药用组合物，其包含治疗有效量的权利要求1～7中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
12.权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病或状况的药物中的用途：自身免疫性疾病、异种免疫性疾病、炎症疾病、癌症、血栓栓塞疾病。
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